KR20160068956A - RORyT의 퀴놀리닐 조절제 - Google Patents

RORyT의 퀴놀리닐 조절제 Download PDF

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크리스티 에이. 레오나르드
켄트 바르베이
제임스 피. 에드워즈
케빈 디. 크로이터
데이비드 에이. 쿠머
우마 마하루프
레이첼 니시무라
모드 어반스키
하리하란 벤케이트산
아이후아 왕
로날드 엘. 올린
크레이그 알. 우즈
앤 푸리에
지아후 슈
맥스웰 디. 커밍스
켈리 맥클루어
버지니아 타니스
버지니아 타니스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00602
화학식 (I)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

RORyT의 퀴놀리닐 조절제{QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 퀴놀린 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t (RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체 및 Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다 (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인, IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). 이러한 조사결과와 일치하게도, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙(ustekinumab)(스텔라라(Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 다만 IL-23을 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566), 추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 만성 건선 환자에서 고 레벨의 효능을 갖는 것으로 입증된 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체로서 이러한 가설을 강하게 지지한다 (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서의 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다 (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 아제티디닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C(1-6)알킬,
Figure pct00002
, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, NA3A4, NHC(1-4)알킬Q, NHCOC(1-4)알킬Q, C(O)NA3A4, CO2C(CH3)3, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, O-C(3-6)사이클로알킬, O-(N-메틸)-피롤리디닐, O-(N-메틸)-아제티디닐, O-(N-메틸)-아지리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, OC(O)C(1-4)알킬 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니고, CH2-피라지닐도 아니고, CH2-피리다질도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, CO2C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다질이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 모두 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A4는 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00003
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
qc는 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
qd는 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, 페닐, CO2C(CH3)3, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2-사이클로프로필, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2 포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00005
이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2 는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, C(1-3)알킬 (CH3 포함), OC(1-3)알킬 (OCH3 포함) CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00007
화학식 I
상기 식에서,
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 아제티디닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C(1-6)알킬,
Figure pct00008
, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, NA3A4, NHC(1-4)알킬Q, NHCOC(1-4)알킬Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, O-C(3-6)사이클로알킬, O-(N-메틸)-피롤리디닐, O-(N-메틸)-아제티디닐, O-(N-메틸)-아지리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니고, CH2-피라지닐도 아니고, CH2-피리다질도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, CO2C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다질이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 모두 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A4는 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00009
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
qc는 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
qd는 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, 페닐, CO2C(CH3)3, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2-사이클로프로필, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2 포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00011
이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2 는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, C(1-3)알킬 (CH3 포함), OC(1-3)알킬 (OCH3 포함) CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피페리디닐, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 퀴놀리닐은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬 (CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, C(1-6)알킬 (C(1-4)알킬 포함),
Figure pct00013
, 1-메틸 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐 (N-C(1-2)알킬-피페리디닐 포함), N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이며; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴은 C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬 (CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬 (CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 1-메틸 피라졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니고, CH2-피라지닐도 아니고, CH2-피리다질도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다질이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬 (C(O)CH3 포함), CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 모두 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A4는 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00014
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
qc는 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
qd는 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬 (C(O)CH3 포함) 또는 페닐이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, CH2NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 티오페닐, 1-메틸-인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00016
이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2 는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬 (C(O)CH3 포함), SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬 (C(O)CH3 포함), C(O)NH2, C(1-4)알킬 (CH3 및 CH2CH3 포함), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(C(1-4)알킬)2 (N(CH3)2 포함), -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬 (SCH3 포함), OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬 (CO2C(CH3)3 포함), OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C(1-4)알킬,
Figure pct00018
, 1-메틸-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸-피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬-이미다졸릴이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬 (SCH3 포함), OC(1-4)알킬 (OC(1-3)알킬 포함) OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬) (NH(C(1-2)알킬) 포함), N(C(1-4)알킬)2 (N(C(1-2)알킬)2 포함), 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬 (CH3 포함), 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 이니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)CH3, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬 (CH3 포함), 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 모두 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A4는 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00019
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
qc는 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
qd는 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)CH3 또는 페닐이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없고;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OC(1-4)알킬CF3 (OCH2CF3 포함), OCH2CH2OC(1-4)알킬 (OCH2CH2OCH3 포함), CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NA1A2 (C(O)NHCH3 포함), N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2 (N(CH3)CH2CH2NA1A2 포함), OC(2-4)알킬NA1A2 (OCH2CH2NA1A2 포함), OC(1-4)알킬 (OC(1-3)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 1-메틸-인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00021
이며; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 1개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이며;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 (C(O)C(1-2)알킬 포함) 또는 OC(1-4)알킬 (OCH3 포함)이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
Ra는 H, F, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함) 또는 OH이며;
Rb는 C(1-4)알킬 (CH3 포함), C(O)CH3 또는 페닐이고;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이며;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C(1-4)알킬 (CH3 포함),
Figure pct00023
, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일 (1-에틸 이미다졸-5-일 및 1-메틸 이미다졸-5-일 포함)이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬-이미다졸-5-일 (1-메틸 이미다졸-5-일 포함)은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피란-4-일이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 사이클로헥실은 F, CO2C(CH3)3 및 CH3, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-다이메틸-피라졸-5-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리미딘-2-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)CH3, CO2C(CH3)3 및 CH3, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되고;
여기서,
A3는 H 또는 C(1-4)알킬 (CH3 포함)이며;
A4는 H, C(1-4)알킬 (CH3 포함), CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00024
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OCH3, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일 또는 이미다졸-1-일이며;
qc는 H, F 또는 CF3이고;
qd는 CH2CF3이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 페닐 또는
Figure pct00026
이고; 여기서, 상기 이미다졸-2-일 또는 피라졸-4-일은 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함)이고;
A2는 H, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), C(1-4)알킬OC(1-4)알킬 (CH2CH2OCH3 포함), C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 페닐 또는 옥사졸릴이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 또는 N(CH3)2로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, CH3,
Figure pct00028
, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 1,3,5-트라이메틸-피라졸-4-일, 티아졸-5-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, N-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1,2-다이메틸-이미다졸-5-일 또는 1-메틸-이미다졸-5-일이고;
R3는 OH이며;
R4는 H이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, C(1-2)알킬, OH, N(CH3)OCH3, OCH3, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니며;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 1-메틸-사이클로프로필, 옥세타닐, 3-메틸-옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-다이메틸-피라졸-5-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 사이클로헥실, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리미딘-2-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필 및 사이클로헥실은 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 CH3이고;
A4는 CH3, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00029
또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, 피라졸-1-일 또는 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일이고;
qc는 H, F 또는 CF3이며;
qd는 CH2CF3이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없고;
R7은 Cl, -CN, CF3, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, NA1A2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-메틸 피라졸-4-일, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 페닐 또는
Figure pct00031
이며;
A1은 C(1-2)알킬이고;
A2는 C(1-2)알킬, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00032
인 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OH, OCH3, F이고;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이며;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 CH3, CF3, Cl 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 1개 이하의 추가의 CH3로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴 및 티아졸릴은 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, CH3, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-4-일, 1,3,5-트라이메틸-피라졸-4-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, N-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1,2-다이메틸-이미다졸-5-일 또는 1-메틸-이미다졸-5-일이고;
R3는 OH이며;
R4는 H이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, C(1-2)알킬, OCH3, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니며;
R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 1-메틸-사이클로프로필, 옥세타닐, 3-메틸-옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-다이메틸-피라졸-5-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 사이클로헥실, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리미딘-2-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필 및 사이클로헥실은 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
여기서,
A3는 H 또는 CH3이고;
A4는 CH3, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
Figure pct00033
, C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나,
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
여기서,
qb는 H, F, CF3, SO2CH3, 피라졸-1-일 또는 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일이고;
qc는 H, F 또는 CF3이며;
qd는 CH2CF3이되;
단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없고;
R7은 Cl, CF3, CH2CH3, 사이클로프로필, OCH3, 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 아제티딘-1-일, 페닐 또는
Figure pct00035
이며;
R8은 H 또는 CH3이고;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 포도상구균감염증 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00058
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메커니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 (buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I에 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I로 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게는, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
일부의 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Å 옹스트롬
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
Ac2O 무수 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Boc tert-부틸옥시 카르보닐
BHT 부틸화 하이드록시톨루엔
Bn 벤질
br 브로드
Bu 부틸
n-BuLi n-부틸 리튬
d 이중선
dba 다이벤질리덴아세톤
CDI 1,1'-카르보닐다이이미다졸
DCC 다이사이클로헥실카르보다이이미드
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
데스-마틴 페리오디난
(Dess-Martin periodinane) 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로- 1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DIAD 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIPEA 다이아이소프로필에틸 아민
DMA 다이메틸아세트아미드
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPA 다이페닐 포스포릴 아지드
dppf (다이페닐포스피노)페로센
이튼 시약(Eaton's Reagent) 메탄설폰산 중의 7.7 wt% 오산화인 용액
EDCI N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보 다이이미드 하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
Et 에틸
Et2O 다이에틸 에테르
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에틸 알코올
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
한츠슈 에스테르(Hantzsch ester) 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이 메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N ', N'- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 칠중선
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
휘니그 염기(Hunig's base) N,N-다이아이소프로필에틸아민
㎐ 헤르츠
i-PrOH 아이소프로필 알코올
KHMDS 칼륨 비스(트라이메틸실릴) 아미드
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
LDA 리튬 다이아이소프로필아미드
m 다중선
M 몰 농도(몰/리터)
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
멜드럼산(Meldrum's acid) 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
MeOH 메탄올
㎒ 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
MTBE 메틸 삼차 부틸 에테르
m/z 질량 대 전하 비
NBS N-브로모석신이미드
nm 나노미터
NaOiPr 나트륨 아이소프로폭사이드
NMR 핵자기 공명
Ph 페닐
PPA 폴리인산
ppm 백만분율
Pr 프로필
q 사중선
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TEA 트라이에틸아민
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UV 자외선
X-Phos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라 이아이소프로필바이페닐
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
반응 도식 1은 다양한 방법에 의한 화학식 IV의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린의 제법을 설명한다. 경로 1에 예시된 바와 같이, 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 II는 문헌[W.T. Gao, et al., Synthetic Communications 2010, 40, 732]에 기재된 바와 같이, 쉽게 입수할 수 있는 6-브로모 또는 6-요오도아닐린과 멜드럼산의 축합 반응에 의해 제조된 다음에, 이어서 이튼 시약 또는 PPA의 존재 하에 가열될 수 있다. 한츠슈 에스테르, 예컨대 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트의 존재 하에 에탄올 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 치환된 알데히드와 축합에 의해, 치환된 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 III (여기서, R6는 C(1-4)알킬Q이고, Q는 상기에서 정의한 바와 같다)를 얻을 수 있다. 용매, 예컨대 아세토니트릴을 사용하거나 사용하지 않고서 80 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인의 존재 하에서의 퀴놀린 III의 후속 가열에 의해, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV (여기서, R5 및 R7은 Cl이다)을 얻을 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 IV의 2-Cl과 나트륨 알콕사이드의 치환 반응은 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 중에서 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 고온에서 행하여 (Alan Osborne et.al. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 (1993) 181―184 and J. Chem . Research (S), 2002, 4), 치환된 퀴놀린 IV (여기서, R6는 C(1-4)알킬Q이고, R5 및 R7은 Cl 또는 O알킬이거나, R5 및 R7은 모두 O알킬이다)를 얻을 수 있다.
대안적으로, 경로 2에 나타낸 바와 같이, 6-할로아닐린은 80 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인 중에서 치환된 말론산 V와 축합하여, 6-할로퀴놀린 IV (여기서, R6는 C(1-4)알킬Q, 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 포화 헤테로 고리 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 옥세탄-3-일 또는 테트라하이드로푸라닐 또는 4H-티오피란-4-일)이고, R5 및 R7은 모두 Cl이다)를 얻을 수 있다. 말론산 V는 상업적으로 입수될 수 있거나, 문헌[Ramachary, Dhevalapally B. et al, European Journal of Organic Chemistry 2008 (6) 975 -993]에 기재된 조건 하에 케톤을 멜드럼산 및 한츠슈 에스테르, 예컨대 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트에 첨가하여 제조될 수 있다. 위치 2 및/또는 4에서의 염소의 O알킬로의 치환은 상술한 바와 같이 행해져, 화학식 IV (여기서, R5 및 R7은 Cl 또는 O알킬이거나, R5 및 R7은 모두 O알킬이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다.
경로 3에서, 메틸 2-아미노벤조에이트 VI은 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 공지된 절차를 이용하여 대응하는 치환된 카르복실산으로부터 염화티오닐 또는 염화옥살릴로 처리하여 얻어진 산염화물 VII로 아실화를 행하여, 아미드 중간체 VIII을 생성할 수 있다. 그 다음에 아미드는 추가로, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드, 또는 리튬 (LiHMDS) 또는 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (KHMDS)로 처리하여 고리화될 수 있다. 얻어진 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 III의 2,4-다이클로로퀴놀린으로의 전환은 상술한 바와 같이, 환류 옥시염화인 중에서 행해진 다음에, 이어서 NaO알킬로 처리하여, 화학식 IV (여기서, R6는 OQ 또는 C(1-4)알킬Q이고, R5 및 R7은 Cl 또는 O알킬이거나, R5 및 R7은 모두 O알킬이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다.
경로 4는 퀴놀린 C-3 위치에 산소 결합 치환기를 포함시키는 대체 경로를 예시한다. 중간체 아미드 IX는 염소화 용매 중에서 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재 하에 브로모아세틸 브로마이드를 할로아닐린 VI에 첨가하여 제조될 수 있다. 그 다음에, 브롬은 염기성 조건 하에 치환된 하이드록실 친핵체로 치환되어, 화학식 VIII (여기서, R6는 OQ이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 상술한 바와 같이, 염기, 예컨대 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드를 이용한 고리화, 이어서 퀴놀린 2 및 4-위치에서의 클로라이드 첨가의 순차 단계 후에, 나트륨 알콕사이드에 의한 클로라이드 치환 반응에 의해, 화학식 IV (여기서, R6는 OQ이고, R5 및 R7은 Cl 또는 O알킬이거나, R5 및 R7은 모두 O알킬이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다.
화학식 IV의 6-할로퀴놀린의 2 및 4-위치의 염소는 또한 경로 5에 나타낸 바와 같이, 치환된 아민으로 치환될 수 있다. 따라서, 2-Cl 및/또는 4-Cl 원자(들)와 일차 또는 이차 알킬 아민 시약의 친핵성 치환 반응은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 80 내지 100℃의 온도에서 2,4-다이클로로퀴놀린 IV를 과량의 아민 시약과 함께 가열하여 수행되어, 할로퀴놀린 IV (여기서, R5 또는 R7은 Cl 또는 NA3A4이거나, R5 또는 R7은 모두 NA3A4이다)을 얻을 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00059
퀴놀린의 C3-위치에 트라이알킬실릴기를 포함하는 6-할로퀴놀린의 합성은 반응 도식 2에 기재되어 있다. 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 II는 옥시염화인을 사용하여, 2,4-다이클로로퀴놀린 X (여기서, R5 및 R7은 Cl (경로 1)이다)로 변환될 수 있다. 퀴놀린 2-위치의 염소를 치환하도록 상술한 NaO알킬로 처리한 다음에, 강염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드로 탈양성자화하여, 3-리티오 퀴놀린 중간체를 얻고, 포르밀화 시약, 예컨대 다이메틸포름아미드로 트랩하여, 중간체 알데히드를 얻을 수 있으며, 환원 시약, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜, 6-할로퀴놀린 XI를 얻을 수 있다. 일차 알코올 작용기를 트라이알킬실릴 클로라이드 시약으로 보호하여, 보호된 6-할로퀴놀린 XII을 얻는다. 경로 2는 2,4-다이클로로퀴놀린 X을 출발 물질로 하는 대체 시퀀스를 설명한다. 상술한 바와 같이, 퀴놀린 X의 포르밀화에 이어서, 환원시킨 다음에, 트라이알킬실릴 클로라이드로 처리하여, 2,4-다이클로로퀴놀린 XII (여기서, R5 및 R7은 Cl이다)을 얻을 수 있다. 상술한 바와 같이, 2-Cl 기와 NaO알킬의 최종 치환 반응에 의해, 할로퀴놀린 XII (여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬이다)을 얻을 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00060
반응 도식 3은 퀴놀린 코어의 C3-위치에 메틸아미노 작용기를 포함하는 6-할로퀴놀린 IV의 합성을 설명한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 상술한 바와 같이, 2,4-다이클로로퀴놀린 X의 3-위치에 알데히드를 부착시킨 다음에, 환원시켜, 중간체 3-하이드록시메틸퀴놀린을 얻을 수 있으며, 추가로 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염화티오닐로 염소화하여, 대응하는 화학식 XIII (여기서, R6는 CH2Cl이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다. 일치환 또는 이치환된 아민 시약에 의한 치환 반응에 의해, 화학식 IV (여기서, R6는 CH2NA3A4이다)의 퀴놀린을 얻는다. 대안적으로, 화학식 IV의 3-메틸퀴놀린은 용매, 예컨대 사염화탄소 또는 벤젠 (경로 2) 중에서 N-브로모석신이미드 및 라디칼 개시제, 예컨대 아조비스아이소부티로니트릴 (AIBN) 또는 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴) (ABCN)로 처리하여, 브로모메틸 퀴놀린 XIV으로로 변환될 수 있다. 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서의 브롬 원자와 일치환 또는 이치환된 아민 시약의 치환 반응에 의해서도, 6-할로퀴놀린 IV (여기서, R6는 CH2NA3A4이다)을 얻을 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00061
반응 도식 4는 퀴놀린 3-위치에 에스테르를 포함하는 중간체 퀴놀론 XVI로의 루트 (경로 1 및 2)를 요약한다. 4-하이드록시퀴놀론 XVI는 적절한 용매, 예컨대 알코올 중에서 염기, 예컨대 나트륨 알콕사이드의 존재 하에 할로아닐린 VI (Z = Br 또는 I)를 다이알킬말로네이트 XV와 축합하여 합성될 수 있다 (경로 1). 대안적으로, 4-하이드록시퀴놀론 XVI는 할로아닐린 VI로부터, 먼저 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 XVII과 커플링시켜 아미드 XVIII을 얻은 다음에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 나트륨 알콕사이드와 고리화하여, 2단계로 제조될 수 있다 (경로 2).
경로 3에 나타낸 바와 같이, 퀴놀론 에스테르 XVI는 용매, 예컨대 아세토니트릴을 사용하거나 사용하지 않고서 80 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인으로 염소화하여, 화학식 XIX (여기서, R5 및 R7은 Cl이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다. 2-Cl 치환기는 상술한 바와 같이, 추가로 나트륨 알콕사이드로 치환되어, 6-할로퀴놀린 XX (여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬이다)를 얻을 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00062
반응 도식 5는 화학식 IV (여기서, R6는 아미드 또는 치환된 아민이다)의 6-할로퀴놀린을 생성하는데 사용되는 방법을 설명한다. 당업계에 공지된 조건을 사용하여, 용매, 예컨대 물, 테트라하이드로푸란 또는 알코올(류) (또는 이들의 혼합물) 중에서의 퀴놀린 XX의 에스테르 작용기와 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨의 비누화 반응에 이어서, 커플링 시약, 예컨대 EDCI, DCC 또는 HATU에 의한 아미드 결합 형성에 의해, 6-할로퀴놀린 IV (여기서, R6는 CONA3A4이다)를 얻을 수 있을 것이다 (경로 1). 화학식 XX의 에스테르의 염기 가수분해에 의해, 중간체 카르복실산을 생성한 다음에, 고온에서 t-부탄올과 같은 용매 중에서 DPPA 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민으로 처리하여, 중간체 BOC 보호된 아민을 얻을 수 있으며, 추가로 산, 예컨대 염산 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 화학식 XLIII의 3-아미노퀴놀린을 얻을 수 있다 (경로 2). 화학식 XLIII의 아미노기는 추가로, 치환된 카르복실산 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU로 처리하여, 6-할로퀴놀린 IV (여기서, R6는 NHCOC(1-4)알킬Q이다)를 제공하도록 변화될 수 있다. 3-아미노퀴놀린 XLIII은 또한 당업계에 주지된 절차를 이용하여, 치환된 알데히드 또는 케톤 및 시아노수소화붕소나트륨 또는 트라이아세톡시보로하이드라이드에 의한 환원적 아미노화 또는 치환된 브로마이드 또는 아이오다이드에 의한 알킬화에 의해 화학식 IV (여기서, R6는 NA3A4 또는 NHC(1-4)알킬Q이다)의 화합물을 얻기 위해 확대될 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00063
반응 도식 6은 퀴놀린의 C-6 위치의 할로겐을 에스테르로 전환하는데 사용되는 방법을 예시한다. 출발 물질인 6-할로퀴놀린 IV는 US4710507 A1, 1987에 기재된 바와 같이, -50 내지 -78℃의 범위의 온도에서 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이산화탄소로 켄칭(quenching)한 다음에, 이어서 요오드화메틸로 처리하여, 메틸 에스테르 XXI를 얻을 수 있다.
반응 도식 6
Figure pct00064
반응 도식 7은 화학식 XXVI의 아릴 케톤에 대한 합성 경로 (경로 1 내지 5)를 요약한다. 경로 1에서, 바인렙 (Weinreb) 아미드 XXIII는 카르복실산 XXII 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI의 존재 하에 제조될 수 있다. 아미드 XXIII는 추가로 THF 또는 다이클로로메탄 중에서, 상업적으로 얻어지거나, R2Z XXV (Z = Br 또는 I)를 유기 금속 시약, 예컨대 i-PrMgCl 또는 EtMgCl로 처리하여 예비 형성될 수 있는 그리냐르 시약, 예컨대 R2MgX (X는 Br 또는 Cl이다) XXIV로 처리되어, 케톤 XXVI (여기서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)를 얻을 수 있다. 경로 2에 나타낸 바와 같이, 알데히드 XXVII은 또한 그리냐르 시약으로 처리하여, 중간체 알코올 XXVIII을 얻을 수 있다. 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서 고온에서의 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의한 후속 산화에 의해, 케톤 XXVI를 얻을 수 있다. 고 비점 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기로서의 K3PO4 및 촉매로서의 (Ph3P)2PdCl2를 사용한 아릴보론산 XXIX과 산염화물 XXX의 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 이용한 경로 3을 사용하여, 케톤 XXVI를 얻을 수도 있다. 경로 4에서, 아릴 케톤 XXVI (여기서, R2는 트라이아졸릴이다)은 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조된 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 을 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드 XXVII과의 반응에 의해 이차 알코올 XXVIII을 얻어, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의해 산화를 행하여 제조될 수 있다. 경로 5는 대칭 케톤 XXVI (여기서, R1 및 R2는 동일하다)의 제법을 예시한다. 예시된 바와 같이, 산성 양성자 XXXI (Y = R1 또는 R2)를 포함하는 아릴기 또는 헤테로아릴기는 0 내지 -78℃의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 탈양성자화된 다음에, 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가되어, 아릴 케톤 XXVI (여기서, R1 및 R2는 동일하다)를 얻을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 XXXII은 또한 상술한 바와 같이 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가하기 전에 n-부틸리튬을 사용하여 리튬/할로겐 교환을 통해 리튬 치환(lithiation)되어, 대칭 케톤 XXVI를 얻을 수 있다.
반응 도식 7
Figure pct00065
반응 도식 8은 케토퀴놀린 XXXIII 및 XXXV의 합성에 관한 루트를 예시한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 0 내지 -78℃의 온도에서 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV를 n-BuLi으로 처리한 후에, 알데히드 XXVII을 첨가하여, 화학식 I (R2는 H이고, R3는 OH이다)의 이차 알코올 퀴놀린을 얻는다. 케토퀴놀린 XXXIII로의 산화는 고온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서의 데스-마틴 페리오디난 또는 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서의 MnO2로 달성될 수 있다. 대안적으로, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV는 -78℃에서 n-BuLi로 처리된 다음에, DMF로 켄칭되어, 퀴놀린 카르복스알데히드 XXXIV를 얻을 수 있다. 그 다음에 케토퀴놀린 XXXV (여기서, Y는 R1 또는 R2이다)는 알데히드 XXXIV를 아릴 할라이드 XXXII (Y = R1 또는 R2이고, Z = Br 또는 I이다)와 i-PrMgCl.LiCl (또는 n-BuLi)의 반응 혼합물에 첨가한 다음에, MnO2로 산화에 의한 2단계 과정으로 얻어질 수 있다 (경로 2). 수소화붕소나트륨에 의한 케토퀴놀린 XXXV의 환원 반응은 화학식 I (여기서, R2는 H이고, R3는 OH이다)의 이차 알코올의 추가 방법을 제공할 수 있다.
반응 도식 8
Figure pct00066
반응 도식 9는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 방법을 예시한다 (경로 1 내지 4). 경로 1에 예시된 바와 같이, 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV는 -78℃에서 케톤 XXVI과 미리 혼합한 다음에, n-BuLi가 첨가될 수 있거나, 케톤 XXVI를 첨가하기 전에 -78℃에서 n-BuLi로 미리 처리하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다.
경로 2는 케토퀴놀린 XXXV (Y는 R1 또는 R2이다)를, 시판용이거나 상술한 바와 같이 아릴 할라이드 XXXII과 에틸 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드의 할로겐-금속 교환에 의해 제조될 수 있는 그리냐르 시약 XXXVI로 처리한 화학식 I의 삼차 알코올의 생성을 예시한다. 유사하게는, 경로 3에 나타낸 바와 같이, 유기 금속 시약, 예컨대 n-BuLi 를 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 아릴 할라이드 XXXII에 첨가한 후에, 케토퀴놀린 XXXV를 첨가하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이고, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 경로 4는 케토퀴놀린 XXXIII을 -78 내지 -40℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로피란에 가용화된 알킬 리튬으로 처리하여, 화학식 I (여기서, R2는 알킬이고, R3는 OH이다)의 퀴놀린을 얻음으로써, R2 알킬기를 포함시키는데 사용될 수 있는 방법을 설명한다.
케토퀴놀린 XXXIII은 또한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 보호된 알키닐 리튬, 예컨대 TMS-리튬아세틸라이드로 처리된 다음에, 극성 알코올 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서의 염기, 예컨대 KOH로 탈보호되어, 화학식 I (여기서, R2는 아세틸렌이고, R3는 OH이다) (경로 5)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 9
Figure pct00067
반응 도식 10은 일반식 I (여기서, R6는 다이알킬아민 (CH2NA3A4)이다)의 화합물을 생성하는 추가의 시퀀스를 나타낸다. 화학식 XXXVII의 삼차 알코올은 상술한 바와 같이, 6-할로퀴놀린 XII로부터 제조된 다음에, 플루오라이드 시약, 예컨대 테트라-부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호되어, C3-위치에 일차 알코올을 얻을 수 있다. 이러한 일차 알코올 중간체는 상술한 바와 같이, 염화티오닐을 사용하여 퀴놀린 벤질 클로라이드 XXXVIII으로 변환될 수 있다. 아민, 예컨대 치환된 피페리딘, 아지리딘, 모르폴린, 피페라진 등에 의한 염소 원자의 치환에 의해, 일반식 I (여기서, R6는 CH2NA3A4이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 10
Figure pct00068
반응 도식 11은 R7 또는 R5, 또는 R5 및 R7 위치의 염소가 질소, 산소, 황 또는 알킬기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 방법을 예시한다. 경로 1 및 4에서, 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과, 고온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF 중에서의 NaO(알킬) 또는 NaS(알킬), 예컨대 NaOMe, NaSMe, NaOEt 또는 NaOiPr, 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의 치환된 하이드록시 시약, 예컨대 2-메톡시에탄올의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (여기서, R5는 Cl이고, R7은 O(알킬), O(CH2)2OCH3 또는 S(알킬)이다)의 화합물 및 화학식 I (여기서, R5 및 R7은 O(알킬) 또는 S(알킬)이다)의 화합물을 얻는다. 마찬가지로, 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 Et2NCHO, 또는 DMF 중에서의 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과, 일차 또는 이차 알킬 아민, 헤테로사이클릭 아민, 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (경로 2) (여기서, R5 및 R7은 Cl 또는 NA1A2 (여기서, A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)이다)의 퀴놀린을 얻는다. 환상 아미드는 부흐발트 (Buchwald) 팔라듐 촉매 커플링 조건을 이용하여 도입하여, 화학식 I (여기서, R7은 아제티딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온과 같은 고리이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)의 위치 2 및 4의 염소의 알킬기로의 치환은 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 Zn(알킬)2를 사용하여 행하여, 화학식 I 의 2-알킬 및 2,4-다이알킬퀴놀린을 얻을 수 있다 (경로 3). 2,4-다이클로로퀴놀린 I의 2-위치의 염소의 메틸설폰으로의 치환은 90 내지 110℃의 고온 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 메탄설핀산을 사용하여 행해질 수 있다 (경로 5).
반응 도식 11
Figure pct00069
화학식 I (여기서, R1 및 R2는 동일하다)의 화합물은 또한 반응 도식 12에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 퀴놀린 메틸 에스테르 XXI은 염화란탄의 존재 또는 부재 하에서 과량의 YLi 또는 YMgBr로 처리되어, 화학식 I의 대칭 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 12
Figure pct00070
반응 도식 13은 퀴놀린 2 및 4-위치에 트라이플루오로메틸기를 도입하는 경로를 설명한다. 문헌[Tetrahedron Letters (1986) 27, 1423 ― 1424 및 JMC (2009) 52, 7289-7300]에 기재된 바와 같이 제조된 출발 물질인 아닐린 XXXIX는 WO2010/112826에 기재된 바와 같이, 에탄올과 같은 알코올 용매 중에서 알킬 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 및 피페리딘과 같은 염기와 함께 가열하여, 화학식 XX (R5 및 R7은 CF3이다)의 퀴놀린 에스테르로 전환될 수 있다. 그 다음에 화학식 XX의 퀴놀린 에스테르를 상술한 바와 같이 추가로 변화시켜, 화학식 I (여기서, R6는 CO2알킬이고, R5 및 R7은 CF3이다)의 퀴놀린을 얻을 수 있을 것이다.
반응 도식 13
Figure pct00071
반응 도식 14는 화학식 I의 화합물의 퀴놀린 3-위치를 변화시키는데 사용되는 합성 방법을 요약한다. 화학식 I (여기서, R6는 벤질옥시이다)의 화합물의 팔라듐 촉매 수소화에 의해, 중간체 퀴놀린-3-올 XL을 얻을 수 있다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 퀴놀린-3-올 XL은 다이알킬아조다이카르복실레이트, 예컨대 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트, 및 트라이아릴 포스핀, 예컨대 트라이페닐포스핀의 존재 하에서의 치환 반응 (미츠노부 반응(Mitsunobu reaction))에 의해 치환되어, 화학식 I (여기서, R6는 OQ이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 퀴놀린-3-올 XL은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 트라이플루오로메탄설폰산을 사용하여 대응하는 트라이플레이트 XLI로 전환될 수 있다(경로 2). 용매 혼합물, 예컨대 1,4-다이옥산/물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서의 트라이플레이트 XLI과 화학식 R6B(OR)2의 유기 붕소 시약의 팔라듐 촉매 크로스 커플링에 의해, 화학식 I (여기서, R6는 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 탄소환 또는 복소환(예를 들어, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 1-((트라이플루오로메틸)설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4,4-다이플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일, 사이클로펜텐-1-일 등) 등이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 이중 결합은 팔라듐 촉매 수소화로 환원되어, 화학식 I (여기서, R6는 치환 또는 비치환된 포화 탄소환 또는 복소환이다)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 14
Figure pct00072
반응 도식 15는 화학식 I (여기서, R5 및 R7은 추가로 변형된다)의 화합물의 합성을 상세히 기술한다. 경로 1에서, 고온에서 Zn, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 및 리간드, 예컨대 dppf 또는 X-Phos의 존재 하에서 Zn(CN)2에 의한 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)의 시안화에 의해, 화학식 I의 2-CN 및 2,4-다이CN 퀴놀린을 얻을 수 있다.
2,4-다이클로로퀴놀린 I은 또한 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여, 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스테르와 스즈키(Suzuki) 팔라듐 촉매 크로스 커플링 반응을 행하여, 화학식 I (여기서, R7은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다) (경로 2)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 15
Figure pct00073
반응 도식 16은 용매 혼합물, 예컨대 다이클로로메탄 및 다이메틸포름아미드 중에서 삼브롬화인의 존재 하에 화학식 XLII의 퀴놀린을 3-클로로벤조일 퍼옥사이드로 처리하여, 화학식 I (여기서, R6는 4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드이다)의 화합물을 제조할 수 있는 추가의 방법을 설명한다.
반응 도식 16
Figure pct00074
반응 도식 17에 예시된 바와 같이, R5 만이 염소인 화학식 I의 화합물은 또한 스즈키 반응 조건 하에 알킬보론산 또는 에스테르 (경로 1)로 처리하거나, 나트륨 알콕사이드 (경로 2)로 처리하거나, 상술한 조건을 이용하여 시안화아연 (경로 3)으로 처리하여 치환되어, 화학식 I (여기서, R5는 알킬, O(알킬) 또는 CN이고, R7은 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 17
Figure pct00075
반응 도식 18에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 삼차 알코올은 염기, 예컨대 NaH로 처리되고, DMF 중에서 MeI로 알킬화되어, 화학식 I (여기서, R3는 OMe이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 18
Figure pct00076
화학식 I (여기서, R3는 NH2이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 19에 예시된다. 케티민 XLIII은 환류 THF 중에서 케톤 XXVI과 2-메틸프로판-2-설핀아미드의 Ti(OEt)4 매개 축합에 의해 제조될 수 있다. -78℃ 에서 케티민 XLIII과 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV의 반응 혼합물에 n-BuLi를 첨가한 후에, MeOH 중에서 HCl로 tert-부탄설피닐기를 분해하여, 화학식 I 의 삼차 아민을 유리시킨다.
대안적으로, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물은 수소화나트륨으로 처리한 후에, 무수 아세트산 또는 염화아세틸을 첨가하고, 실온에서 24 내지 72시간에 걸쳐서 교반하여, R3가 OAc인 중간체 아세테이트를 얻을 수 있다. 그 다음에 아세테이트를 메탄올 중의 암모니아 용액과 배합하고, 60 내지 85℃로 가열하여, 화학식 I (여기서, R3는 NH2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 19
Figure pct00077
반응 도식 20에 나타낸 바와 같이, 화학식 I (여기서, R7은 CN이다)의 퀴놀린은 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 US20080188521에 기재된 바와 같이 가수분해되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONH2이다)의 화합물을 얻을 수 있거나 (경로 1), HCl과 같은 강산으로 처리하여 CN을 카르복실산 XLIV로 전환할 수 있다 (경로 2). 일단 생성된 산은 추가로 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서 적절한 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU를 사용하여 치환된 아민에 커플링되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONA1A2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 20
Figure pct00078
화학식 I (여기서, R7은 아미노알킬아미노메틸렌 또는 아미노알콕시메틸렌이다)의 화합물의 합성은 반응 도식 21에 나타낸 바와 같이, 2-메틸퀴놀린으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 2-메틸퀴놀린의 브롬화는 국제 특허 출원 공개 제WO2010151740호에 기재된 바와 같이, 고온에서 아세트산 중에서의 N-브로모석신이미드로 행하여, 메틸브로마이드 중간체 XLV를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 절차를 이용한 염기성 조건 하에서의 브로마이드의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (여기서, R7은 -CH2NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 -CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2 (경로 1), 또는 CH2OC(2-3)알킬NA1A2 (경로 2)이고, A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 21
Figure pct00079
화학식 I (여기서, R1, R2 또는 R6는 피리딜이거나 이를 포함한다)의 화합물은 주위 온도 내지 40℃에서 염소화 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여, 화학식 I의 피리딜-N-옥사이드를 생성할 수 있다.
R8이 H 또는 CH3인 화학식 IV의 화합물의 전구체는 메틸-2-니트로벤조에이트 XLVI로부터, 먼저, 용매, 예컨대 메탄올 중에서 라니 니켈의 존재 하에 니트로기의 수소화에 이어서, 다이클로로메탄 중의 N-브로모석신이미드의 브롬화에 의해, 메틸-2-아미노벤조에이트 VI (반응 도식 22)를 얻음으로써 제조될 수 있다. 메틸-2-아미노벤조에이트 VI는 상술한 바와 같이, 화학식 IV의 화합물로 변환될 수 있다.
반응 도식 22
Figure pct00080
화학식 I (여기서, R6는 -OCH2CF3이다)의 화합물은 반응 도식 23에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화학식 XL의 화합물을 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로 처리하여, 화학식 I (R6는 -OCH2CF3이다)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 23
Figure pct00081
화학식 XXI (여기서, R6는 -CH2Br 또는 -CH2OTBS이다)의 화합물은 반응 도식 24에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 옥시염화인의 존재 하에서의 4-아미노 벤조에이트와 말론산 V (R6 = CH3)의 축합 반응을 개시하고, 이어서 상술한 바와 같이 NaO알킬로 처리하여, 화학식 XXI (R6 = CH3)의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서 라디칼 개시제, 예컨대 아조비스아이소부티로니트릴의 존재 하에 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모석신이미드에 의한 벤질 할로겐화에 의해, 화학식 XXI (R6 = CH2Br)의 화합물을 얻는다. 벤질 브로마이드의 벤질 알코올에로의 전환 반응은 용매 혼합물, 예컨대 물/다이옥산 중에서 시약, 예컨대 황산은으로 행한 후에, 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 이미다졸의 존재 하에 알코올 작용기를 tert-부틸클로로다이메틸실란 (TBSCl)로 보호하여, 화학식 XXI (R6 = CH2OTBS)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 24
Figure pct00082
화학식 I (여기서, R1 및 R2는 동일하고, R6는 ―CH2NA3A4이다)의 화합물도 반응 도식 25에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXI [R6 = CH2OSi(알킬)3]의 화합물을 과량의 YLi 또는 YMgBr로 처리하여, 화학식 XXXVII의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산으로 처리한 후에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 시약, 예컨대 염화티오닐로 염소화하여, 화학식 XXXVIII의 화합물을 얻는다. 요오드화칼륨을 첨가하거나 첨가하지 않고서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 염소 원자를 아민으로 치환하여, 일반식 I (여기서, R6는 ―CH2NA3A4이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 25
Figure pct00083
화학식 I (여기서, R1 및 R2는 동일하고, R6는 ―CH2NA3A4이다)의 화합물도 반응 도식 26에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. XXI (R6 = CH2Br)의 브롬 원자를 다이알릴아민으로 치환하여, XLVII을 얻는다. 과량의 YLi 또는 YMgBr을 첨가하여, 화학식 XLVIII의 화합물을 얻는다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 1,3-다이메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트라이온으로 알릴기를 제거한 다음에, 표준 커플링 조건을 이용한 아미드 결합 형성에 의해, 화학식 I (R6 = CH2NA3A4)의 화합물을 얻었다.
반응 도식 26
Figure pct00084
일반식 XXXIII의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 유도된 유기 리튬 또는 유기 마그네슘 중간체와 일반 구조식 XXIII의 아미드의 커플링에 의해 생성될 수 있다 (반응 도식 27).
반응 도식 27
Figure pct00085
일반식 I (여기서, R2는 N-아실- 또는 설포닐-아제티디닐 또는 N-아실- 또는 설포닐-피페리디닐이다)의 화합물은 반응 도식 28에 상세히 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 I (R2 = N-Boc-아제티딘-3-일 또는 N-Boc-피페리딘-4-일)의 N-Boc 보호된 화합물은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리되어, Boc 보호기가 제거된다. 각각, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 시약, 예컨대 무수 아세트산/산염화물 또는 설포닐 클로라이드에 의한 아실화 또는 설포닐화에 의해, 화학식 I (R2는 N-아실- 또는 설포닐-아제티디닐, 또는 N-아실- 또는 설포닐-피페리디닐이다)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 28
Figure pct00086
일반식 I (여기서, R7은 알킬 또는 사이클로알킬이다)의 화합물은 반응 도식 29에 상세히 기술한 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 다이메틸아세트아미드 중에서의 6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,3-다이온 (5-브로모이사토산 무수물)과 3-알킬/사이클로알킬-3-옥소프로파노에이트 (XLIX, 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 전처리됨)의 커플링에 이어서, 상술한 바와 같이 옥시염화인으로 염소화하여, 일반식 XIX (R5 = Cl, Z = Br)의 화합물을 얻는다. 에스테르 작용기를 시약, 예컨대 DIBAL-H로 환원시켜, 일반식 XIX의 화합물을 얻는다. 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 시약, 예컨대 메탄 설포닐클로라이드를 사용하여 알코올 작용기를 대응하는 알킬 클로라이드로 변환시켜, 일반식 XIII의 화합물을 얻는다. 일반식 I의 화합물은 상술한 바와 같이, 알킬 클로라이드를 아민으로 치환하고, 삼차 알코올을 생성함으로써 합성될 수 있다.
반응 도식 29
Figure pct00087
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
중간체 1: 단계 a
6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00088
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, POCl3 (30 mL) 중의 4-브로모아닐린 (10.0 g, 58.13 mmol, 100%) 및 프로판다이오산 (6.4 g, 61.50 mmol)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물/얼음 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3x100 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:50-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-카르발데히드
Figure pct00089
-78℃에서 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 20 mL THF, 이어서 n-BuLi (5.24 mL, 13.1 mmol, 헥산 중의 2.5 M) 중의 비스(프로판-2-일)아민 (1.44 g, 14.23 mmol, 100%)의 용액을 주입하였다. 30분 후에, 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (3.3 g, 11.92 mmol, 중간체 1: 단계 a)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 N,N-다이메틸포름아미드 (1.04 g, 14.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 10 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3x50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/석유 에테르 (100:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 c
(6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)메탄올
Figure pct00090
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-카르발데히드 (1.5 g, 4.92 mmol, 중간체 1: 단계 b)의 용액을 주입하였다. 그 후에 NaBH3CN (930 mg, 14.80 mmol)을 첨가하여, 얻어진 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 아세트산에틸/석유 에테르 (1:4)로 용리되는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(클로로메틸)퀴놀린
Figure pct00091
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 (6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일) 메탄올 (650 mg, 2.12 mmol, 중간체 1: 단계 c) 및 염화티오닐 (2.5 g, 21.2 mmol)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)로 용리되는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 e
4-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸)모르폴린
Figure pct00092
질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL) 중의 모르폴린 (88.4 mg, 1.01 mmol), 수소화나트륨 (44.3 mg, 1.11 mmol, 60%) 및 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(클로로메틸)퀴놀린 (300 mg, 0.92 mmol, 중간체 1: 단계 d)의 용액을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3 × 20 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00093
n-BuLi (57.9 mL, 헥산 중의 2.59 M, 150 mmol)를 6분간에 걸쳐서 2개의 부분으로 미세 스트림으로 첨가하면서, 140 mL THF 중의 다이아이소프로필아민 (22.1 mL, 157 mmol)의 용액을 -68℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 얻어진 담황색 균일한 용액을 아세톤/드라이아이스욕으로부터 제거하여, 주위 조건에서 9분간 교반한 다음에, 다시 -68℃로 냉각시켜, THF (30 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠 (15.6 mL, 143 mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 빠르게 적가하였다. 그 다음에 반응물을 냉수욕에서 추가로 6분간 교반한 다음에, 담황색 반응물을 약 8분간에 걸쳐서 빠르게 THF (30 mL) 중의 트라이플루오로아세트산에틸 (18.7 mL, 157 mmol)의 용액으로 적하 처리하였다 (내부 온도가 -47℃로 상승하였음). 그 다음에 담황색 반응물을 아세톤/드라이아이스욕이 만료되는(15시간) 동안에 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 황색 균일한 용액을 5 M NH4Cl 수용액 (2 × 50 mL)으로 세정하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 투명한 암황색 오일로서의 조(crude) 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
1-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00094
DMSO (6.2 mL) 중의 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (6.67 g, 24.6 mmol, 중간체 2: 단계 a)의 용액을 NaN3 (1.76 g, 27.0 mmol)로 처리하여, 95℃에서 1시간 동안 공기 하에 (약하게 캡핑됨) 교반하였다. 그 후에 다갈색 불투명한 반응물을 빙욕 상에서 실온으로 냉각시켜, EtOAc (49 mL)로 희석하고, ~30초간에 걸쳐서 SnCl2·이수화물 (6.66 g, 29.5 mmol)로 여러 부분으로 나눠 처리한 다음에, 물 (1.33 mL, 73.8 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 무거운 황백색 입자를 포함하는 불그스름한 용액을 무수 Na2SO4 (~6 g; ~40 mmol; ~400 mmol 물 용량)로 처리하여, 수분간 격렬하게 교반하였다. 그 후에 혼합물을 셀라이트(Celite)® 베드를 통해 여과하고, 탁한 오렌지색 여과액을 헵탄 내지 50% DCM/헵탄 그래디언트(gradient)를 사용하여 드라이 로드 (dry load) 플래시 크로마토그래피(~60 g 실리카 겔)로 분석하여, 정치 시에 결정화되는 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 c
에틸 6-브로모-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00095
1-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (0.416 g, 1.55 mmol, 중간체 2: 단계 b), 에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.286 g, 1.55 mmol), 피페리딘 (0.153 mL, 1.55 mmol), 및 EtOH (0.5 mL)의 혼합물을 30분간 130℃로 마이크로파 반응기에서 가열하였다 (바이오티지(Biotage)® 개시제). 균일한 호박색 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 2% 내지 50% DCM)로 분석하여, 투명한 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
tert -부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00096
4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1.10 M, 45.6 mL, 50.1 mmol)를 9분간에 걸쳐서 적가하면서, THF (70 mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (10.4 g, 48.7 mmol)의 용액을 아르곤 하에 약 -70℃에서 교반하였다. 그 다음에 반응물을 냉수욕으로부터 즉시 제거하여, 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 균일한 황색 반응물을 실온에서 2일간 정치시킨 후에, 5 M NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, MTBE (25 mL)에 분배하였다. 수층을 MTBE (25 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)로 분석하여, 투명한 무색 걸쭉한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 b
tert -부틸 4-((4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00097
sec-BuLi (사이클로헥산 중의 1.42 M, 15.5 mL, 22.0 mmol)를 9분간에 걸쳐서 적가하면서, tert-부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.24 g, 10.5 mmol, 중간체 3: 단계 a), N,N,N ',N',N"-펜타메틸다이에틸렌트라이아민 (4.59 mL, 22.0 mmol), 및 KOtBu (THF 중의 1.02 M, 21.6 mL, 22.0 mmol)의 반투명한 용액을 -70℃ (내부 온도)에서 교반하였다. 추가로 20분간 교반한 후에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.66 mL, 22.0 mmol)를 5분간에 걸쳐서 적가하여, 추가로 10분간 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, MTBE (1 × 20 mL, 1 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M NaH2PO4 수용액 (2 × 25 mL)으로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 투명한 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 c
tert -부틸 4-(4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00098
DCM (22 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.45 g, 11.0 mmol, 중간체 3: 단계 b) 및 TEMPO (51.5 mg, 0.329 mmol)의 용액을 빙욕 중에서 교반하면서 1 M NaHCO3 수용액 (3.84 mL, 3.84 mmol) 중의 KBr (131 mg, 1.10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 다음에 NaOCl (수중의 0.89 M, 6.15 w/w% 클로록스 (Clorox)® 표백제, 13.6 mL, 12.1 mmol)을 4분간에 걸쳐서 적가하였다 (내부 온도는 14℃ 미만으로 유지되었음). 빙욕 중에서 30분간 교반한 후에, 수층을 CHCl3 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 5 M NaCl 수용액 (40 mL)으로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 투명한 암황색 걸쭉한 오일로서의 조 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 3: 단계 d
tert -부틸 4-(4-아미노-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00099
DMSO (2.25 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.67 g, 9.10 mmol, 중간체 3: 단계 c)의 용액을 200 mL 용량의 둥근 바닥 압력 플라스크에서 1분간 암모니아로 버블링한 다음에, 밀폐시켜, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, MTBE (20 mL)와 1 M NaHCO3 수용액 (20 mL)에 분배하여, 수층을 MTBE (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 드라이 로드 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 50% 아세톤)로 분석하여, 걸쭉한 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 e
( Z )-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
Figure pct00100
m-자일렌 (20 mL) 중의 에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (20 g, 108 mmol)의 용액을 실온에서 한 번에 피페리딘 (9.66 mL, 97.8 mmol)으로 처리하였다. 반응물은 즉시 고온 상태로 되고, 이것을 30분간 공기 하에 (가열 맨틀 170℃) 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 단경로 비그럭스 (Vigreaux) 미량 증류 장치 (microdistillation apparatus)를 통해 진공 증류하고, ~5" 비그럭스 컬럼을 통해 진공 재증류하여, 투명한 아주 옅은 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 f
tert -부틸 4-(3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00101
DMF (2.4 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-아미노-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.964 g, 2.36 mmol, 중간체 3: 단계 d) 및 (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (0.665 g, 2.98 mmol, 중간체 3: 단계 e)의 용액을 트라이부틸아민 (0.618 mL, 2.60 mmol)으로 처리하여, 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 다이에틸 에테르 (8 mL)와 1 M NaH2PO4 수용액 (8 mL)에 분배하였다. 유기층을 1 M NaH2PO4 수용액 (8 mL)으로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20개의 컬럼 체적에 대하여 헵탄 중의 0 내지 50% 아세톤)로 분석하여, 투명한 연호박색 걸쭉한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 a
4-하이드록시-6-요오도퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00102
4-요오도아닐린 (13.1 g, 59.7 mmol)과 멜드럼산 (8.61 g, 59.7 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 질소 가스류를 반응물에 15분간 날려 보내, 아세톤을 제거하였다. 그 다음에 얻어진 진한 반고체를 가열 블록으로부터 제거하여, 이튼 시약 (7.4 w/w% P2O5, 88.1 mL, 68.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 물 (180 mL)을 계속 이어지게 서서히 주입하면서, 반응물을 빙욕 중에서 교반하였다. 반응물을 빙욕 중에서 ~15분간 교반한 다음에, 여과하였다. 갈색 필터 케이크를 물 (2 × 25 mL)로 세정하여, 110℃에서 공기 건조시켜, 담갈색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 b
2,4-다이클로로-6-요오도-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00103
피리딘 (50 mL) 중의 4-하이드록시-6-요오도퀴놀린-2(1H)-온 (7.20 g, 25.1 mmol, 중간체 4: 단계 a), 테트라하이드로-2H-피란-4-카르발데히드 (3.20 g, 28.0 mmol), 및 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (7.06 g, 27.9 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 130℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 잔류물을 POCl3 (23.5 mL, 252 mmol)로 처리하여, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, DCM (75 mL)으로 희석하여, 빙수 (50 mL)를 한 번에 주입하면서 빙욕 중에서 교반하였다. 진한 용액을 빙욕 중에서 수분간 교반한 다음에, 실온에서 30분간 교반하였다. 수층을 물 (100 mL)과 DCM (40 mL)에 분배하고, 유기층을 합해, 물 (2 × 100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 등용매 용리)로 2회 정제하여, 걸쭉한 암황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 c
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00104
2,4-다이클로로-6-요오도-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린 (3.59 g, 8.51 mmol, 중간체 4: 단계 b), 나트륨 메톡사이드 (4.61 g, 85.3 mmol), 및 톨루엔 (85 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세정하였다. 합한 여과액을 농축시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5:
tert -부틸 4-(4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
n-BuLi (헥산 중의 1.63 M, 0.97 mL, 1.58 mmol)를 2.5분간에 걸쳐서 적가하면서, THF (5.6 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린 (692 mg, 1.66 mmol, 중간체 4: 단계 c)의 용액을 아르곤 하에 약 -70℃에서 교반하였다. 추가로 1분간 교반한 후에, THF (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (538 mg, 1.98 mmol)의 용액을 45초간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 냉수욕 중에서 1시간 동안 교반하고, 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 조건에서 20분간 교반한 다음에, 5 M NH4Cl 수용액 (0.5 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (18개의 컬럼 체적에 대하여 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc)로 분석하여, 황백색 결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 a
메틸 5-요오도-2-(2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00106
POCl3 (2.58 g, 27.8 mmol)를 3분간에 걸쳐서 적가하는 동안에, 피리딘 (25 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-요오도벤조에이트 (7.02 g, 25.3 mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 (3.76 g, 26.1 mmol)의 용액을 아르곤 하에 약 -40℃에서 교반하였다. 냉수욕을 즉시 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물 (75 mL)로 희석하여, DCM (75 mL)으로 추출하였다. 합한 오렌지색 유기층을 6 M HCl 수용액 (50 mL), 1 M HCl 수용액 (50 mL), 및 2 M K3PO4 수용액 (50 mL)으로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 b
4-하이드록시-6-요오도-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00107
나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.01 M, 37.2 mL, 37.6 mmol)를 6분간에 걸쳐서 적가하면서, THF (179 mL) 중의 메틸 5-요오도-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조에이트 (7.21 g, 17.9 mmol, 중간체 6: 단계 a)의 용액을 아르곤 하에 드라이아이스/아세톤욕 상에서 교반하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음에, 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 조건에서 100분간 교반하였다. LCMS에 의하면, 반응물이 단지 몇 % 밖에 전환되지 않은 채로 멈춰 있음을 나타내므로, 반응물을 다시 약 -70℃로 냉각시켜, 추가의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.01 M, 16.8 mL, 17.0 mmol)를 4분간에 걸쳐서 적하 처리하여, 15분간 교반하고, 냉수욕을 제거하여, 반응물을 주위 조건 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 15시간 후에 LCMS에 의하면, ~2:1:1 비율의 메틸 5-요오도-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조에이트 / 5-요오도-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 / 표제 화합물을 나타내었다. 따라서, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (톨루엔 중의 0.52 M, 15.5 mL, 8.05 mmol)를 3분간에 걸쳐서 적가하면서, 반응물을 드라이아이스/아세톤욕 중에서 다시 냉각시키고, 냉수욕을 즉시 제거하여, 반응물을 주위 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의하면, 표제 화합물로의 더 이상의 전환은 나타나지 않으므로, 반응물을 6 M HCl 수용액 (21 mL, 126 mmol)으로 켄칭하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 불순한 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 6: 단계 c
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)퀴놀린
Figure pct00108
매우 불순한 4-하이드록시-6-요오도-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (7.74 g 조질 상태, "20.9 mmol", 중간체 6: 단계 b)과 POCl3 (19.4 mL, 208 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, DCM (100 mL)에 용해시키고, 빙욕 중에서 ~10 분간 교반한 다음에, 빙수 (100 mL)로 한 번에 처리하였다. 이것을 빙욕 중에서 ~45분간 교반한 다음에, 얻어진 슬러리를 셀라이트® 베드를 통해 여과하였다. 투명한 진한 오렌지색 층의 여과액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 드라이 로드 플래시 크로마토그래피 (13개의 컬럼 체적에 대하여 헵탄 중의 0 내지 30% EtOAc)로 분석하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 d
4- 클로로 -6- 요오도 -2- 메톡시 -3-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)퀴놀린
Figure pct00109
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린 (0.734 g, 1.80 mmol, 중간체 6: 단계 c), 나트륨 메톡사이드 (0.972 g, 18.0 mmol), 및 톨루엔 (18 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 필터 케이크를 톨루엔 (2 × 3 mL)으로 세정하였다. 합한 여과액을 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7:
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00110
다이클로로메탄 (13.2 mL) 중의 페닐(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (743 mg, 3.29 mmol)와 트라이에틸아민 (1.10 mL, 7.90 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 빙욕 중에서 1분간에 걸쳐서 Ac2O (0.373 mL, 3.95 mmol)로 적하 처리하여, 얻어진 반투명한 혼합물을 빙욕으로부터 즉시 제거하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 1 M HCl 수용액 (8 mL), 이어서 1 M NaOH 수용액 (8 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 정치 시에 결정화되는 반투명한 베이지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8:
6-브로모-3-메톡시-2-페닐퀴놀린
Figure pct00111
KOH 펠릿 (0.775 g, ~15 w/w% 물, ~11.8 mmol), 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드 (2.31 g, 11.6 mmol), 및 무수 EtOH (36 mL)의 혼합물을 2-메톡시-1-페닐에탄온 (1.67 mL, 12.1 mmol)으로 처리하고, 용해되지 않은 KOH가 함유된 진한 용액을 95℃에서 15분간 교반하였다. 진한 균일한 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1시간 이내에 결정화가 완료된 것으로 보였다. 그 다음에 반응물을 물 (36 mL)과 진탕시키고, 여과하여, 등적색 필터 케이크를 물 (36 mL)로 세정하였다. 필터 케이크를 110℃에서 공기 건조시켜, 적갈색 미결정으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 a
6-브로모-2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린
Figure pct00112
옥시염화인 (500 mL) 중의 4-브로모아닐린 (77 g, 450 mmol)과 2-메틸말론산 (53 g, 450 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 처음에, 혼합물은 백색 슬러리이었으며, 그 다음에 균일한 적색 용액으로 되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 대부분의 옥시염화인을 회전 증발에 의해 제거하였다. 걸쭉한 적색 잔류물을 얼음 (1 L)에 서서히 부었다. 황색 고체가 부서지고, 여과에 의해 수집하였다. 수집한 고체를 빙수욕에서 냉각시킨 500 mL 플라스크에 주입하였다. 진한 암모니아 수용액을 (리트머스 시험지법에 의해) pH가 8 내지 9가 될 때까지 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 20분간 교반하여, 여과하였다. 고체를 물 (500 mL)로 린스한 다음에, 수집하였다. 수집한 고체를 건조시킨 다음에, 아세토니트릴 (500 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 15분간 초음파 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴 (200 mL)로 린스하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 b
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린
Figure pct00113
나트륨 메톡사이드 (151 g, 2.80 mol)를 교반하면서 톨루엔 (750 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린 (67.8 g, 233 mmol, 중간체 9: 단계 a)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (500 mL)을 첨가한 다음에, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄 (200 mL)으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조고체를 얻고, 아세토니트릴로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 a
6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드
Figure pct00114
오버헤드 교반기, 클라이젠 (Claisen) 어댑터, 질소 버블러, 60 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1L 3구 플라스크에, 시린지를 통해 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산 (45 g, 235.5 mmol), 다이클로로메탄 (540 mL) 및 DMF (0.910 mL, 11.77 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액에 염화옥살릴 (24.51 mL, 282.56 mmol)을 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 여과하여, 투명한 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색을 띤 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
N -메톡시- N -메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00115
오버헤드 교반기, 클라이젠 어댑터, 질소 버블러, 125 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1L 3구 플라스크에, 6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드 (49.3 g, 235.2 mmol, 중간체 10: 단계 a), 다이클로로메탄 (493 mL), 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (25.63 g, 258.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시킨 후에, 첨가 온도가 16℃를 초과하지 않도록 다이아이소프로필에틸아민 (90.263 mL, 517.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 반응물을 분액 깔때기로 옮겨, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 100 mL), 이어서 물 (100 mL)로 세정한 후에, 황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 여과하였다. 용매를 제거하여, 갈색을 띤 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 c
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00116
오버헤드 교반기, 질소 버블러 및 열전대가 부착된 3L 4구 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (47.96 g, 297.9 mmol), 이어서 THF (537 mL)를 첨가하였다. 이러한 실온 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 [THF 중의 1.3 M] (246.8 mL, 320.8 mmol) (첨가 온도를 16.6 내지 25℃로 유지하였음)를 첨가하여, 희뿌연 현탁액을 얻고, 반응물을 60분간 교반한 다음에, 빙욕에서 5.3℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에, THF (268.3 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (53.66 g, 229.14 mmol, 중간체 10: 단계 b)의 용액을 첨가하여 (첨가 온도 5.3 내지 5.6℃), 오렌지색 혼합물을 얻었다. 첨가 후에, 반응물을 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, THF (200 mL)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 빙욕으로 4℃로 냉각시켜, 2N HCl 수용액으로 pH =7로 조심스럽게 켄칭하고, 켄칭 온도가 12℃에 이르렀다. 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL)로 희석하고, 분상하여, 유기층을 염수 (2 × 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 제거하였다. 고온 에테르를 첨가한 다음에, 현탁액을 여과하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 a
(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00117
-55℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 22.5 mL, 56.3 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (400 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (5.00 g, 60.2 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 황백색 슬러리를 -45℃에서 20분간 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 2,6-다이메틸-피리딘-3-카르발데히드 (8.33 g, 61.7 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후에, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 서서히 가온시켰다. 45분 후에, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (300 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL, 과량의 고체 염화나트륨 함유)으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 농축시켰다. 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 20분간 초음파 처리하고, 그 동안에 백색 고체가 부서져 나왔다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 에테르 (100 mL)를 수집된 고체에 첨가하여, 혼합물을 재차 초음파 처리하였다. 20분 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여, 미분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00118
건조 1,4-다이옥산 (225 mL) 중에 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (9.8 g, 44.9 mmol, 중간체 11: 단계 a)과 이산화망간 (18.8 g, 184 mmol)을 함유하는 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 2 cm의 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 린스하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 a
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00119
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 참조문헌인 특허 출원 공개 제WO2008/98104호에 따라 제조하였다. 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (9 g, 108.3 mmol)을 포함하는 2L 플라스크에, THF (1500 mL)를 첨가하여, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 이러한 무색 균일한 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 45 mL, 112.5 mmol)을 적가하여, 즉시 암갈색 점성 혼합물을 얻었다. 혼합물을 -10 내지 -20℃로 60분간 유지한 다음에, 2,4-다이메틸티아졸-5-카르발데히드의 THF 용액 (17.2 g, 200 mL THF 중의 121.8 mmol)을 캐뉼러를 통해 도입하였다. 일단 알데히드를 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc로 여러 부분으로, 7 × 400 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 (10% 아세톤-DCM, 50% 아세톤으로 증가 및 10% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 b
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00120
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (10.5 g, 46.8 mmol, 중간체 12: 단계 a)을 포함하는 500 mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (400 mL)을 첨가하고, 내용물을 가온시켜, 균일한 용액을 생성하였다. 활성화 MnO2 (18 g, 207 mmol)를 첨가하여, 암갈색을 띤 혼합물을 N2의 분위기 하에 알루미늄 가열 맨틀에서 가열 환류시켰다. 1.5시간 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여 따뜻한 THF로 린스하였다. 얻어진 연한 오렌지색 용액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (25% 아세톤-DCM)을 통과시켜, 연한 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 a
3-( 사이클로프로필메틸 )-4- 하이드록시 -6-요오도퀴놀린-2( H )-온
Figure pct00121
피리딘 (23 mL) 중에 4-하이드록시-6-요오도퀴놀린-2(1H)-온 (2.0 g, 7.0 mmol, 중간체 4: 단계 a), 사이클로프로필카르복스알데히드 (0.52 mL, 7.0 mmol), 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (1.9 g, 7.0 mmol)를 함유하는 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이에틸 에테르 (30 mL)를 첨가한 다음에, 혼합물을 농축시켜, 고체 잔류물을 얻었다. 고체를 다이에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시킨 다음에, 5분간 초음파 처리하였다. 고체를 페이퍼를 통한 여과에 의해 수집하여, 다이에틸 에테르로 린스하였다. 세정된 고체를 50℃의 고 진공 하에 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 b
2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메틸)-6-요오도퀴놀린
Figure pct00122
아세토니트릴 (20 mL) 중에 3-(사이클로프로필메틸)-4-하이드록시-6-요오도퀴놀린-2(H)-온 (1.47 g, 4.00 mmol, 중간체 13: 단계 a)과 옥시염화인 (3.0 mL, 32 mmol)을 함유하는 혼합물을 100℃로 가열하였다. 3시간 후에, 플라스크를 23℃로 냉각시켜, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 얼음 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 포화 암모니아 수용액을 리트머스 시험지법에 의해 pH가 10이 될 때까지 적가하였다. 2상 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (4 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 5% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 c
4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-6-요오도-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00123
나트륨 메톡사이드 (1.7 g, 31 mmol)를 교반하면서 톨루엔 (31 mL) 중의 2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메틸)-6-요오도퀴놀린 (1.19 g, 3.15 mmol, 중간체 13: 단계 b)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하였다. 18시간 후에, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 5% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 a
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00124
0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체의 용액 (THF 중의 1.3 M, 10.6 mL, 13.8 mmol)을 건조 THF (50 mL) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (3.12 g, 13.8 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 30분 후에, 0℃에서 THF (28.5 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (1.38 g, 12.5 mmol)의 용액을 그리냐르 용액에 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 후에, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 아세트산에틸로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00125
1,4-다이옥산 (12 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (0.300 g, 1.16 mmol, 중간체 14: 단계 a)과 이산화망간 (0.506 g, 5.83 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하여, 농축시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15:
6-브로모-3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00126
둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린 (2.86 g, 9.98 mmol, 중간체 9: 단계 b), N-브로모석신이미드 (2.84 g, 15.9 mmol), 1,1'-아조비스 (시아노사이클로헥산카르보니트릴) (0.97 g, 3.9 mmol)을 주입하고, 헤드 스페이스를 5분간 질소로 퍼징하였다. 탈산소화된 CCl4 (50 mL, 용매를 30분간 아르곤으로 퍼징하여, 탈산소화를 행하였음)를 혼합물에 첨가하여, 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 실리카 겔 (15 g), DCM 및 EtOAc를 첨가하고, 용매를 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 10% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16:
1-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00127
다이클로로메탄 (14 mL) 중에 6-브로모-3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (1.0 g, 2.7 mmol, 중간체 15) 및 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올 (0.70 g, 4.1 mmol)을 함유하는 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하여, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (8 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 20% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 a
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00128
다이클로로메탄 (10 mL) 중에 6-브로모-3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (0.75 g, 2.1 mmol, 중간체 15) 및 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진 (0.63 g, 3.1 mmol)을 함유하는 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (30 mL)에 용해시켰다. 용액을 연속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (6 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 20% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00129
헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.270 mL, 0.680 mmol)을 드라이아이스―아세톤으로 냉각된 (―78℃), 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린 (300 mg, 0.663 mmol, 중간체 17: 단계 a)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 1분 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드 (170 mg, 0.999 mmol, 중간체 72)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 5분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후에, 물 (5 mL) 및 아세트산에틸 (25 mL)을 순서대로 첨가하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 a
2-( tert -부틸)말론산
Figure pct00130
THF (50 mL) 중의 다이에틸 2-(tert-부틸)말로네이트 (4.3 g, 20 mmol)와 NaOH (3 M 수용액, 20 mL, 60 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 얼음을 잔류물에 첨가하여, 3 N HCl 수용액을 첨가하여, 수용액을 산성화하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기물을 합해, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 b
6-브로모-3-( tert -부틸)-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00131
옥시염화인 (20 mL) 중의 4-브로모아닐린 (3.1 g, 18 mmol)과 2-(tert-부틸)말론산 (2.89 g, 18 mmol, 중간체 18: 단계 a)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반한 다음에, 80℃로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 대부분의 옥시염화인을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, 포화 NH4OH 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 9 내지 10으로 조절하였다. 수용액을 DCM으로 2회 추출하고, 유기물을 합해, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (10-50% DCM/헵탄)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 a
2-사이클로헥실말론산
Figure pct00132
THF (50 mL) 중의 다이메틸 2-사이클로헥실말로네이트 (5 g, 23.3 mmol)와 NaOH (3 M 수용액, 23.3 mL, 70 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 얼음을 잔류물에 첨가하여, 3 N HCl 수용액을 첨가하여, 수용액을 산성화하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기물을 합해, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-사이클로헥실퀴놀린
Figure pct00133
옥시염화인 (20 mL) 중의 4-브로모아닐린 (3.44 g, 20 mmol)과 2-사이클로헥실말론산 (3.72 g, 20 mmol, 중간체 19: 단계 a)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반한 다음에, 80℃로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 대부분의 옥시염화인을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, 포화 NH4OH 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 9 내지 10으로 조절하였다. 수용액을 DCM으로 2회 추출하고, 유기물을 합해, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (20-50% DCM/헵탄)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 a
아이소프로필 2-아이소프로폭시아세테이트
Figure pct00134
아이소프로판올 용액 (403 mL, 5.3 mol)에, 나트륨 금속 (4.67 g, 203 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음에, 브로모아세트산에틸 (20 mL, 177 mmol)을 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음에, 잔류물을 물 (250 mL)에 용해하여, EtOAc (3 × 125 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 냉수 (2 × 150 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 b
6-브로모-4-하이드록시-3-아이소프로폭시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00135
THF (109 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (3.74 g, 15.6 mmol) 및 아이소프로필 2-아이소프로폭시아세테이트 (3 g, 18.7 mmol, 중간체 20: 단계 a)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 46.8 mL, 46.8 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 50분간 교반하고, 그 동안에 오렌지색으로 되었다. 그 다음에 추가의 KHMDS (THF 중의 1 M, 15.6 mL, 15.6 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH (60 mL)를 반응 혼합물에 첨가하여, 용액을 10분간 교반하였다. 용액을 농축 건조시킨 다음에, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켜, 1 N HCl 수용액으로 ~pH 3으로 산성화하였더니, 침전물이 나타났다. 침전물을 여과하여 제거하고, 수세하여, 공기 건조시켜, 점성 오렌지색 고체를 얻었다. 조생성물을 FCC (0.5-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린
Figure pct00136
POCl3 (12.8 mL, 138 mmol) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-아이소프로폭시퀴놀린-2(1H)-온 (3.43 g, 11.5 mmol, 중간체 20: 단계 b)의 혼합물을 25분간 105℃로 가열한 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM으로 희석하여, 6 N KOH 수용액 (45 mL)과 얼음의 혼합물에 부은 다음에, 30분간 교반하였다. 그 다음에 6 N KOH 수용액을 더 첨가하여, 혼합물의 pH를 ~pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 부어, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM (140 mL)으로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조물질을 1% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하여 정제한 다음에, 여과액을 농축 건조시켜, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 a
6-브로모-3-에톡시-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00137
THF (146 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5 g, 20.9 mmol) 및 에틸 에톡시아세테이트 (3.46 mL, 25 mmol)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 62.6 mL, 62.6 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 50분간 교반하였다. 그 다음에 KHMDS (THF 중의 1 M, 20.8 mL, 20.8 mmol)를 첨가한 다음에, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. MeOH (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하여, 용액을 10분간 교반하였다. 용액을 농축 건조시킨 다음에, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켜, 1 N HCl 수용액으로 ~pH 3으로 산성화하였더니, 침전물이 나타났다. 침전물을 여과하여 제거하고, 수세하여, 공기 건조시켜, 적색을 띤 오렌지색 점성 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (0.5-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 핑크색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린
Figure pct00138
POCl3 (5.7 mL, 61.3 mmol) 중의 6-브로모-3-에톡시-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (1.45 g, 5.1 mmol, 중간체 21: 단계 a)의 혼합물을 5시간 동안 105℃로 가열한 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM으로 희석하여, 6 N KOH 수용액 (31 mL)과 얼음의 혼합물에 부은 다음에, 30분간 교반하였다 (pH >10). 혼합물을 분액 깔때기에 부어, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM (100 mL)으로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 1% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하여 정제한 다음에, 여과액을 농축 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 a
4-클로로- N -메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00139
피리딘 (27.6 mL, 343 mmol)을 DCM (400 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (16.7 g, 172 mmol)에 첨가하였다. 그 다음에 4-클로로벤조일 클로라이드 (20 mL, 156 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 1 N HCl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 무색 액체로서의 조 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 22: 단계 b
(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00140
에틸마그네슘 브로마이드 (다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 21.5 mL, 64.4 mmol)를 질소 분위기 하에 빙욕에서 몇 분간에 걸쳐서 시린지를 통해 THF (100 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (10.4 g, 64.4 mmol)의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 첨가 시에 백색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여, 20분간 교반한 다음에, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (10.7 g, 53.6 mmol, 중간체 22: 단계 a)를 첨가하기 전에 다시 빙욕 중에서 냉각시켰다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜, THF를 제거하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 상을 분리하여, 수상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 수세한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 조생성물을 EtOAc:헵탄 (1:1, 150 mL)의 혼합물로 트리튜레이션하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-브로모아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00141
DCM (88 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (7 g, 29.2 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (5 mL, 29.2 mmol)을 첨가하여, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 브로모아세틸 브로마이드 (2.6 mL, 29.2 mmol)를 5분간에 걸쳐서 적가하여, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켜, 브로모아세틸 브로마이드 (1.3 mL, 14.6 mmol)를 첨가한 다음에, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켜, 브로모아세틸 브로마이드 (0.26 mL, 2.92 mmol)를 첨가한 다음에, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분액 깔때기에 부어, 포화 NaHCO3 수용액 (75 mL), 물 (75 mL), 및 염수 (75 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 녹갈색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (1-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 b
메틸 5-브로모-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00142
THF (43 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에탄올 (1.9 mL, 25.6 mmol)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 25.6 mL, 25.6 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 메틸 5-브로모-2-(2-브로모아세트아미도)벤조에이트 (3 g, 8.55 mmol, 중간체 23: 단계 a)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (75 mL)에 용해시키고, 물 (75 mL), 이어서 염수 (75 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 c
6-브로모-4-하이드록시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00143
THF (28 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도)벤조에이트 (2.06 g, 5.57 mmol, 중간체 23: 단계 b)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 5.6 mL, 5.57 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 35분간 교반하였다. KHMDS (THF 중의 1 M, 5.6 mL, 5.57 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. KHMDS (THF 중의 1 M, 5.6 mL, 5.57 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeOH (50 mL)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N HCl 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 3으로 조절하였다. 그 다음에 혼합물을 농축 건조시켜, 황색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (1-30% EtOAc/DCM)로 정제하여, 복숭아색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린
Figure pct00144
POCl3 (2.3 mL, 24.4 mmol) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-2(1H)-온 (807 mg, 2.03 mmol, 중간체 23: 단계 c)의 혼합물을 2시간 동안 105℃로 가열한 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM으로 희석하여, 6 N KOH 수용액과 얼음의 혼합물에 부은 다음에, 30분간 교반하였다. 그 다음에 6 N KOH 수용액을 더 첨가하여, 혼합물의 pH를 ~pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 부어, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM (75 mL)으로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 1% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하여 정제한 다음에, 여과액을 농축 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 a
6-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00145
THF (43 mL) 중의 사이클로프로판메탄올 (2.08 mL, 25.6 mmol)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 25.6 mL, 25.6 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 메틸 5-브로모-2-(2-브로모아세트아미도)벤조에이트 (3 g, 8.55 mmol, 중간체 23: 단계 a)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. KHMDS (THF 중의 1 M, 8.5 mL, 8.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 45분간 교반하였다. KHMDS (THF 중의 1 M, 8.5 mL, 8.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeOH (80 mL)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N HCl 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 3으로 조절하였다. 그 다음에 슬러리를 농축 건조시켜, 점성 황색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린
Figure pct00146
POCl3 (2.4 mL, 26 mmol) 중의 6-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (673 mg, 2.17 mmol, 중간체 24: 단계 a)의 혼합물에, 다이아이소프로필에틸아민 (860 μL, 4.99 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 용액을 DCM으로 희석시켜, 6 N KOH 수용액과 얼음의 혼합물에 부어, 30분간 교반하였다. 그 다음에 6 N KOH 수용액을 더 첨가하여, 혼합물의 pH를 ~pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 부어, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM (35 mL)으로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 1% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하여 정제한 다음에, 여과액을 농축 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25:
(2,4- 다이클로로 -3- 아이소프로폭시퀴놀린 -6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메탄온
Figure pct00147
1,4-다이옥산 (4.1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (115 mg, 0.3 mmol, 실시예 172)의 용액에, 이산화망간 (117 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 1.25시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 THF, 이어서 EtOAc로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26:
6-브로모-4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00148
톨루엔 (30 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (1 g, 2.98 mmol, 중간체 20: 단계 c)의 혼합물에, NaOMe (1.61 g, 29.8 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 22시간 동안 100℃로 가열하였다 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27:
(4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00149
표제 화합물을 중간체 25에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 대신에, (4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 156)을 사용하여 제조하였다.
중간체 28:
(4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00150
1,4-다이옥산 (4.9 mL) 중의 (4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (181 mg, 0.36 mmol, 실시예 155)의 용액에, 산화망간 (140 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다 얻어진 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. 추가의 이산화망간 (140 mg, 1.61 mmol)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 이산화망간 (140 mg, 1.61 mmol)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 THF, 이어서 EtOAc로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시킨 다음에, 다시 상기 반응 조건에 처하게 하였다. 1,4-다이옥산 (4.9 mL) 중의 조물질의 용액에, 이산화망간 (140 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 이산화망간 (140 mg, 1.61 mmol)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 THF, 이어서 EtOAc로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, FCC (0.5-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 a
메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모벤조에이트
Figure pct00151
0℃에서 DCM (241 mL) 중의 메틸-2-아미노-5-브로모벤조에이트 (15 g, 62.6 mmol)의 용액에, 벤질옥시아세틸 클로라이드 (12.5 mL, 75.1 mmol), 이어서 Et3N (20 mL, 144 mmol)을 적가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL), 이어서 물 (200 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조고체를 MeOH (90 mL)로 트리튜레이션하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 b
3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00152
THF (198 mL) 중의 메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모벤조에이트 (15 g, 39.7 mmol, 중간체 29: 단계 a)의 용액에, KHMDS (THF 중의 1 M, 119 mL, 119 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40분간 교반한 다음에. 추가의 KHMDS (19.8 mL, 19.8 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물 (225 mL)로 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 1 N HCl 수용액으로 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 표제 화합물 중 일부가 용액으로부터 침전되어, 여과에 의해 수집하였다. 그 다음에 수층을 EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기물을 이전에 수집한 고체와 합해, 초음파 처리하였다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 c
3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00153
아세토니트릴 (119 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (12.4 g, 35.8 mmol, 중간체 29: 단계 b)의 현탁액에, POCl3 (10 mL, 107.5 mmol), 이어서 2,6-루티딘 (6.26 mL, 53.7 mmol)을 적가하였다. 현탁액을 4시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여, MeOH로 린스하고, 진공 하에 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 d
3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00154
톨루엔 (183 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (7 g, 18.3 mmol, 중간체 29: 단계 c)의 혼합물에, NaOMe (9.87 g, 182.7 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 16.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 NaOMe (1.97 g, 36.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 15분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM, 이어서 THF로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 30:
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00155
MeOH (97 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.56 g, 4.61 mmol, 실시예 168)의 용액에, 10% Pd/C (246 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시킨 다음에, 1.5시간 동안 수소 분위기 하에 두었다. 그 다음에 혼합물을 N2로 플러싱하여, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조시킨 다음에, DCM을 첨가하여, 용액을 농축 건조시켰다. 얻어진 고체를 오븐에서 건조시켰다. 그 다음에 고체를 FCC (15% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 31:
4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00156
MeOH (88 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (2.28 g, 4.42 mmol, 실시예 169)의 용액에, 10% Pd/C (235 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시킨 다음에, 2.5시간 동안 수소 분위기 하에 두었다. 그 다음에 혼합물을 N2로 플러싱하여, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 MeOH, 이어서 THF로 린스하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 32:
메틸 3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00157
-78℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 5.37 mL, 6.6 mmol)를 THF (11.5 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (2.5 g, 6.6 mmol, 중간체 29: 단계 d)의 교반 용액에 적가하였다. 추가로 1분 후에, 드라이아이스 펠릿 1개를 진한 용액에 첨가하여, 플라스크를 재빨리 다시 밀폐시키고, 배기시켜, 질소로 플러싱하였다. 5분 후에, 얻어진 황색 용액을 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 조건 하에 15분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 빙욕에 옮겨, 요오도메탄 (410 μL, 6.6 mmol) 및 DMSO (6.6 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 0℃에서 5분간 교반한 다음에, 회전 증발시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 Na2CO3 (700 mg, 6.6 mmol) 및 요오도메탄 (820 μL, 13.2 mmol)으로 처리하여, 40℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 DCM (65 mL)으로 희석하고, 물 (2 × 75 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (1-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 33:
6-(비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00158
MeOH (117 mL) 중의 [3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올 (3.04 g, 5.87 mmol, 실시예 75)의 용액에, 10% Pd/C (313 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시킨 다음에, 2.5시간 동안 수소 분위기 하에 두었다. 그 다음에 혼합물을 N2로 플러싱하여, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 MeOH로 린스하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-15% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 비결정성 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔 (4x)과 공비 혼합하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켜, 복숭아색 고체 (소량의 MeOH 함유)로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 a
에틸 6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00159
EtOH (24.5 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5 g, 20.9 mmol) 및 다이에틸 말로네이트 (3.2 mL, 20.9 mmol)의 용액에, NaOEt (EtOH 중의 21% 용액, 8.2 mL, 21.9 mmol)를 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 EtOH를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 16시간 동안 140℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 다이에틸 에테르로 세정한 다음에, 물 (50 mL)에 용해시켜, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 1 N HCl 수용액을 첨가하여, ~pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 산성화 동안에 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 b
에틸 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00160
POCl3 (7.2 mL, 77.5 mmol) 중의 에틸 6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.42 g, 7.75 mmol, 중간체 34: 단계 a)의 용액을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 그 다음에 잔류물을 DCM (35 mL)에 용해시켜, 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 ~pH 10 내지 11로 염기성화한 다음에, EtOAc (2 × 75 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 물 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체를 얻었다.
중간체 34: 단계 c
에틸 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00161
톨루엔 (31 mL) 중의 에틸 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.07 g, 3.07 mmol, 중간체 34: 단계 b)의 혼합물에, NaOMe (346 mg, 6.28 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃로 가열하여, 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 60℃로 가열하여, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하여, 15분간 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM, 이어서 THF로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 담황색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 d
6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00162
THF (14.5 mL), iPrOH (5.8 mL) 및 물 (5.8 mL) 중의 에틸 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (598 mg, 1.74 mmol, 중간체 34: 단계 c)의 용액에, LiOH (364 mg, 8.68 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 1.75시간 동안 45℃로 가열시킨 다음에, 46시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 1 N HCl 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 2 내지 3으로 조절하였다. 유기물을 진공 하에 제거한 다음에, 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 e
(6- 브로모 -4- 클로로 -2-메톡시퀴놀린-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00163
DMF (28.4 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (945 mg, 2.84 mmol, 중간체 34: 단계 d), EDCI (832 mg, 4.25 mmol) 및 HOBt (581 mg, 4.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 피롤리딘 (1.16 mL, 13.9 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (50 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 연갈색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 a
메틸 5-요오도-2-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00164
0℃에서 DCM (29.5 mL) 중의 메틸 5-요오도안트라닐레이트 (1.5 g, 5.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (892 mg, 10.6 mmol)의 용액에, 메틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트 (587 μL, 5.3 mmol)를 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 크림색 혼합물을 0℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)을 첨가하여, 2상 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 크림색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 b
메틸 4-하이드록시-6-요오도-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00165
THF (29.3 mL) 중의 메틸 5-요오도-2-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)벤조에이트 (1.88 g, 4.98 mmol, 중간체 35: 단계 a)의 용액에, NaOMe (MeOH 중의 25% 용액, 11.4 mL, 49.8 mmol)를 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 걸쭉한 크림색 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 1 N HCl 수용액을 첨가하여, ~pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 산성화 동안에, 혼합물은 투명한 용액으로 된 다음에, 고체가 ~pH 3에서 부서져 나왔다. 현탁액을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 여과하여, 고체를 수세하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 c
메틸 2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00166
POCl3 (19.7 mL, 211.8 mmol) 중의 메틸 4-하이드록시-6-요오도-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (7.31 g, 21.2 mmol, 중간체 35: 단계 b)의 용액을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 그 다음에 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시켜, 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 6 N NaOH 수용액을 첨가하여 ~pH 10 내지 11로 염기성화한 다음에, DCM (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 물 (100 mL), 이어서 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 d
메틸 4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00167
톨루엔 (6.5 mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.65 mmol, 중간체 35: 단계 c)의 혼합물에, NaOMe (74 mg, 1.34 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하여, 15분간 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM, 이어서 THF로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 e
4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00168
THF (3.4 mL), iPrOH (1.35 mL) 및 물 (1.35 mL) 중의 메틸 4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (153 mg, 0.41 mmol, 중간체 35: 단계 d)의 용액에, LiOH (85 mg, 2.03 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 70분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 1시간 동안 45℃로 가열시킨 다음에, 20시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 1 N HCl 수용액을 첨가하여, pH를 ~pH 2 내지 3으로 조절하였다. 유기물을 진공 하에 제거한 다음에, 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 35: 단계 f
(4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00169
DMF (3.9 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (148 mg, 0.39 mmol, 중간체 35: 단계 e), HOBt (79.2 mg, 0.58 mmol) 및 트라이에틸아민 (107 μL, 0.77 mmol)의 혼합물에, 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-HCl (367 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, EDCI (114 mg, 0.58 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (15 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 고체를 얻었다. 조물질을 FCC (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 36:
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00170
-78℃에서 THF (6.6 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol, 중간체 35: 단계 e) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (88 mg, 0.34 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.85 M, 320 μL, 0.59 mmol)를 적가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 ~pH 2로 산성화한 다음에, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. EtOAc를 물 (15 mL)로 역추출하였다. 수층을 합해, 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 ~pH 5로 염기성화하고, NaCl로 포화시켰다. 그 다음에 수층을 2-메틸-THF (4 × 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 37:
4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00171
-78℃에서 THF (9.8 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (300 mg, 0.83 mmol, 중간체 35: 단계 e) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (223 mg, 1.03 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.85 M, 959 μL, 1.77 mmol)를 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL), 물 (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 ~pH 2로 산성화한 다음에, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 그 다음에 수층을 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 ~pH 5로 염기성화하고, NaCl로 포화시켰다. 그 다음에 수층을 2-메틸-THF (4 × 40 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 단계 a
3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판산
Figure pct00172
둥근 바닥 플라스크 중의 4-브로모아닐린 (241.6 g, 1.41 mol)과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (203.4 g, 1.41 mol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 고체가 약 70℃에서 용융되기 시작하였다. 1시간 후에, 용융된 고체가 다시 응고되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 아세트산에틸 (200 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸을 증발에 의해 제거하여, 잔류물을 다이에틸 에테르 (300 mL)에 현탁시켜, 초음파 처리하여, 여과하였다. 필터 케이크를 최소량의 다이에틸 에테르로 세정하여, 고 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 단계 b
6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00173
절차 A:
3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판산 (중간체 38: 단계 a, 50.0 g, 194 mmol)과 이튼 시약 (100 mL)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 얼음/물 혼합물 (200 mL)에 부었다. 얻어진 슬러리를 30분간 초음파 처리하여, 여과하였다. 수집한 고체를 고 진공 하에 건조시킨 다음에, 에탄올 (100 mL)에 현탁시켜, 초음파 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
절차 B:
문헌 [Synthetic Communications 2010, 40, 732]에 기재된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모아닐린 (30.0 g, 174 mmol)과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (25.1 g, 174 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하여, 주위 온도로 냉각시켜, 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 얻었다. 아세톤 부산물을 진공 하에 제거하여, 건조 고체로서의 중간 생성물을 얻었다. 이튼 시약 (100 mL)을 고체에 첨가한 다음에, 하룻밤 동안 70℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 부어, 갈색 침전물을 여과하여, 물로 린스하였다. 갈색 침전물을 에탄올로 트리튜레이션한 다음에, 여과하여, 연갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 단계 c
tert -부틸 4-(2-(6-브로모-2,4-다이하이드록시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00174
피리딘 (7.9 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (1.05 g, 4.37 mmol, 중간체 38: 단계 b) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.99 g, 4.37 mmol)의 용액에, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘카르복실레이트 (1.11 g, 4.37 mmol)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, Et2O로 희석하였다. 에테르를 디캔테이션한 다음에, 잔류물을 농축 건조시켜, 고체를 얻었다. 다이에틸 에테르를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 고체를 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2-(피페리딘-4-일)에틸)퀴놀린
Figure pct00175
아세토니트릴 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(6-브로모-2,4-다이하이드록시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.36 g, 3.01 mmol, 중간체 38: 단계 c)의 현탁액에, POCl3 (0.84 mL, 9.04 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 현탁액을 여과한 다음에, MeOH를 고체에 첨가하여, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜, 고체를 얻었다. 고체를 DCM에 현탁시켜, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 진한 NH4OH 수용액을 적가하여, pH를 중화하였다. 그 다음에 혼합물을 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: 단계 e
tert -부틸 4-(2-(6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00176
DCM (4.2 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2-(피페리딘-4-일)에틸)퀴놀린 (490 mg, 1.26 mmol, 중간체 38: 단계 d)의 용액에, 4-(다이메틸아미노)피리딘 (31 mg, 0.25 mmol) 및 Et3N (350 μL, 2.52 mmol), 이어서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (331 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 38: 단계 f
tert -부틸 4-(2-(6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00177
톨루엔 (4 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (616 mg, 1.26 mmol, 중간체 38: 단계 e)의 용액에, NaOMe (341 mg, 6.31 mmol)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 39:
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트
Figure pct00178
CH2Cl2 (15 mL) 중의 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (750 mg, 1.61 mmol, 중간체 30)의 현탁액에, 피리딘 (390 μL, 4.84 mmol)을 첨가하였더니, 반응물이 용액이 되었다. 용액을 0℃로 냉각시켜, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (683 mg, 2.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 빙욕을 제거하여, 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (683 mg, 2.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl 수용액 (20 mL)과 얼음의 혼합물에 부은 다음에, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 물, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 수층을 합해, EtOAc로 역추출하였다. EtOAc 층을 합해, 물, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. CH2Cl2 및 EtOAc 층을 합쳐, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 FCC (0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 40:
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00179
다이아이소프로필에틸아민 (0.850 mL, 4.93 mmol)을 DCM (25 mL) 중의 6-브로모-3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (0.900g, 2.46 mmol, 중간체 15) 및 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.490 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하여, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% EtOAc-헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 41:
3-((4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00180
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘을 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 42:
(3-((4-( 1H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00181
1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (0.24 g, 0.49 mmol, 실시예 175)과 이산화망간 (0.217 g, 2.49 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, THF 및 EtOAc로 세정하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 43:
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00182
표제 화합물을 (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 대신에 (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 176)을 사용하여, 중간체 42의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 44:
6-브로모-4-클로로-3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00183
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 45:
6-브로모-4-클로로-3-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00184
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 46:
6-브로모-4-클로로-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00185
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 47:
6-브로모-4-클로로-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00186
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 48:
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00187
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 49:
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00188
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 40의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 50: 단계 a
6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00189
DIPEA (62 mL, 360 mmol)를 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (43.0 g, 180 mmol, 중간체 38: 단계 b)과 옥시염화인 (250 mL)의 혼합물에 주의 깊게 첨가하였다 (발연 관찰됨). 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 빙수 (200 mL)에 서서히 부었다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 NaOH 수용액로 pH = 8로 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50: 단계 b
6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00190
나트륨 메톡사이드 (50.1 g, 928 mmol)를 톨루엔 (200 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (32 g, 116 mmol, 중간체 50: 단계 a)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (200 mL)에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 아세트산에틸로 린스하고, 여과하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50: 단계 c
6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르발데히드
Figure pct00191
질소 인렛, 자석 교반기, 및 고무 격막을 갖춘 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (60 mL) 및 다이아이소프로필아민 (58.5 mL, 416 mmol)을 주입하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 160 mL, 400 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 10분간 교반하고, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 이러한 새로 제조한 LDA 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 30분간에 걸쳐서 건조 THF (1.6 L) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (36.0 g, 130 mmol, 중간체 50: 단계 b)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 갈색 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 건조 DMF (16 mL, 200 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액 (400 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (500 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
중간체 50: 단계 d
(6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메탄올
Figure pct00192
0℃에서 NaBH4 (6.08 g, 160 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-카르발데히드 (24 g, 80 mmol, 중간체 50: 단계 c)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켜, 0.5시간 동안 교반하여, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (300 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50: 단계 e
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)퀴놀린
Figure pct00193
클로로트라이아이소프로필실란 (0.57 g, 2.98 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 (6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메탄올 (0.600 g, 1.98 mmol, 중간체 50: 단계 d)과 이미다졸 (0.405 g, 5.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50: 단계 f
(4-클로로-2-메톡시-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00194
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.6 mL, 1.51 mmol)을 건조 THF (22 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)퀴놀린 (0.800 g, 1.66 mmol, 중간체 50: 단계 e)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (6 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (0.32 g, 1.51 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후에, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 2시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50: 단계 g
(4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00195
TBAF (0.42 mL, 0.42 mmol, THF 중의 1 M)를 THF (17 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (0.25 g, 0.42 mmol, 중간체 50: 단계 f)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 a
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00196
-50℃에서 n-BuLi 용액 (0.73 mL, 1.8 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (12 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.83 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (4 mL)에 용해된 2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴알데히드 (0.350 g, 2.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -50℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 b
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00197
표제 화합물을 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 대신에 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (중간체 51: 단계 a)을 사용하여, 중간체 14: 단계 b의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 52:
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00198
표제 화합물을 (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 대신에 (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 177)을 사용하여, 중간체 42의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 53: 단계 a
N -메톡시- N -메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-카르복스아미드
Figure pct00199
DCM (8.3 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (5.2 g, 39.9 mmol)의 용액에, CDI (7.12 g, 43.9 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반한 후에, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.29 g, 43.9 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3 M NaOH 수용액으로 켄칭하여, 물과 DCM에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 53: 단계 b
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄온
Figure pct00200
표제 화합물을 N-메톡시-N,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (중간체 53: 단계 a)를 사용하여, 중간체 64: 단계 b의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 54: 단계 a
6-브로모-3-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00201
반응을 80℃에서 3.5시간 동안 행하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 중간체 56: 단계 a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4,4-다이플루오로사이클로헥산카르발데히드 대신에, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카르발데히드를 사용하여 제조하였다.
중간체 54: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-((테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00202
6-브로모-3-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)퀴놀린-2,4-다이올 (3.72 g, 10.5 mmol, 중간체 54: 단계 a), 포스포릴 트라이클로라이드 (5.5 mL, 59 mmol), 및 CH3CN (25 mL)의 불균일 혼합물을 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였더니, 그 동안에 투명한 용액으로 되었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 수세하여, 하룻밤 동안 공기 하에 건조시켰다. 고체를 DCM에 용해시켜, FCC (실리카 겔, 헵탄 중의 20% 내지 80% DCM)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 54: 단계 c
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00203
표제 화합물을 중간체 56: 단계 c에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)퀴놀린 (중간체 56: 단계 b) 대신에, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)퀴놀린 (중간체 54: 단계 b)을 사용하여 제조하였다.
중간체 55: 단계 a
tert -부틸 3-(하이드록시(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00204
―50℃에서 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액 (9.60 mL, 24.0 mmol)을 건조 THF (100 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (2.00 g, 24.0 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물이 첨가 시에 불균일하게 황색으로 되었다. 15분 후에, 건조 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (4.45 g, 24.0 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물이 균일해지고, 0℃로 서서히 가온시켰다. 물 (10 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)과 아세트산에틸 (300 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (14 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 아세트산에틸로 하고, 5% 메탄올-아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 폼 (foam)으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 55: 단계 b
tert -부틸 3-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00205
데스-마틴 페리오디난 (10.9 g, 25.7 mmol)을 건조 다이클로로메탄 (86 mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (4.60 g, 17.1 mmol, 중간체 55: 단계 a)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 18시간 후에, 등량의 물, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 함유하는 혼합물을 첨가하였다 (200 mL). 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩하여 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 a
6-브로모-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00206
4,4-다이플루오로사이클로헥산카르발데히드 (1.01 g, 6.84 mmol), 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (1.65 g, 6.85 mmol, 중간체 38: 단계 b), 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (1.82 g, 7.20 mmol), 및 피리딘 (30 mL)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 대부분의 피리딘을 진공 중에서 제거한 후에, 고체가 침전되었다. 피리딘 (12 mL) 및 Et2O (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여, Et2O로 세정하고, 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)퀴놀린
Figure pct00207
6-브로모-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)퀴놀린-2,4-다이올 (2.98 g, 8.01 mmol, 중간체 56: 단계 a), 포스포릴 트라이클로라이드 (5.0 mL, 54 mmol), 및 CH3CN (20 mL)의 불균일 혼합물을 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였더니, 그 동안에 투명한 용액으로 되었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 백색 고체가 침전되었다. 소량의 물을 첨가하여, 고체를 용해시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 물을 잔류물에 서서히 첨가하였다. 침전된 황백색 고체를 여과하고, 수세하여, 하룻밤 동안 공기 하에 건조시켰다. 고체를 DCM에 용해시켜, FCC (실리카 겔, 100% DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 c
6-브로모-4-클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00208
톨루엔 (27 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)퀴놀린 (1.31 g, 3.20 mmol, 중간체 56: 단계 b) 및 NaOMe (1.64 g, 30.4 mmol)의 불균일 혼합물을 15시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 40 내지 80% DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 57: 단계 a
tert -부틸 3-((1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00209
-78℃에서 n-BuLi 용액 (2.0 mL, 5 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (35 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (0.88 g, 5.1 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (12 mL)에 용해된 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 5.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 4 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 57: 단계 b
tert -부틸 3-(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00210
1,4-다이옥산 (28 mL) 중의 tert-부틸 3-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 1.4 mmol, 중간체 57: 단계 a) 및 이산화망간 (0.843 g, 9.70 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, THF, DCM, 및 EtOAc로 세정하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 58: 단계 a
tert -부틸 3-(하이드록시(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00211
표제 화합물을 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 대신에 tert-부틸-3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 14: 단계 a의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 58: 단계 b
tert -부틸 3-(2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00212
실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (3.32 g, 7.82 mmol)을 DCM (15.6 mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.520 g, 1.56 mmol, 중간체 58: 단계 a)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 30 mL로 희석하여, Na2S2O3 4 g을 함유하는 포화 NaHCO3 수용액 20 mL로 처리하였다. 10분간 교반한 후에, 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨, 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 59: 단계 a
6-브로모-2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린
Figure pct00213
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (2.0 g, 5.57 mmol, 중간체 69: 단계 d)을 포함하는 플라스크에, MeOH (125 mL)를 첨가하여, 현탁액을 초음파 처리하고 가온시켜 균일하게 되도록 해야 했다 그 다음에, 고체 NaOMe (635 mg, 11.4 mmol, 97% 순도)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 45℃로 가열시킨 다음에, 실온에서 18시간 동안 두었다. 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체를 얻었다. 고체를 물과 CHCl3 (40 mL)에 분배하여, 수층을 추가로 CHCl3 (4 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (90% 헥산-CHCl3, 30% 헥산으로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 59: 단계 b
(2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00214
6-브로모-2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (505 mg, 1.42 mmol, 중간체 59: 단계 a)을 포함하는 플라스크에, THF (15 mL)를 첨가하여, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.68 mmol, 1.7 mmol)를 도입하였다. 2분 후에, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (208 mg, 1.68 mmol, 2 mL THF 중)를 도입하였다. 반응 온도를 20분간에 걸쳐서 -30℃로 점차로 상승시킨 후에, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 35 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1% MeOH-DCM, 10% MeOH로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 59: 단계 c
(2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00215
(2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (350 mg, 0.88 mmol, 중간체 59: 단계 b)을 포함하는 플라스크에, THF (25 mL)를 첨가하여, 균일한 용액을 얻었다. 그 다음에, 이산화망간 (300 mg, 3.45 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 이 때에 TLC에 의하면, 반응이 완료되었다. 셀라이트®를 통해 여과하고, THF로 린스하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, NMR에 의하면, 순수한 것으로, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 60: 단계 a
(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00216
표제 화합물을 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 대신에 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드를 사용하여, 중간체 14: 단계 a의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 60: 단계 b
(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00217
표제 화합물을 tert-부틸 3-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (중간체 60: 단계 a)을 사용하여, 중간체 57: 단계 b의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 61: 단계 a
(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00218
표제 화합물을 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카르발데히드를 사용하여, 중간체 14: 단계 a의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 61: 단계 b
(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00219
표제 화합물을 tert-부틸 3-(하이드록시(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (중간체 61: 단계 a)을 사용하여, 중간체 58: 단계 b의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 62:
(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄온
Figure pct00220
-78℃에서 n-BuLi 용액 (4.0 mL, 10 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (70 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (1.77 g, 10.2 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (25 mL)에 용해된 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (1.76 g, 10.1 mmol, 중간체 53: 단계 a)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 6 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 6% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 63: 단계 a
tert -부틸 3-( 하이드록시(6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00221
0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중의 2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)을 건조 THF (12 mL) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (0.68 g, 3.0 mmol) 의 용액에 시린지로 적가하였다. 30분 후에, 0℃에서 THF 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (0.505 g, 2.73 mmol)의 용액을 그리냐르 용액에 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 후에, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 아세트산에틸로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 63: 단계 b
tert -부틸 3-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
표제 화합물을 tert-부틸 3-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(하이드록시(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 63: 단계 a)를 사용하여, 중간체 57: 단계 b의 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 64: 단계 a
N -메톡시- N ,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드
Figure pct00223
DCM (8.3 mL) 중의 2,6-다이메틸아이소니코틴산 (1.00 g, 6.61 mmol)의 용액에, CDI (1.18 g, 7.27 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반한 후에, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.71 g, 7.3 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3 M NaOH 수용액으로 켄칭하여, 물과 DCM에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 64: 단계 b
(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00224
-50℃에서 n-BuLi 용액 (3.8 mL, 9.5 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (48 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.83 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (12 mL)에 용해된 N-메톡시-N,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드 (0.97 g, 5.0 mmol, 중간체 64: 단계 a)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -50℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 65:
(4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00225
(4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (570 mg, 1.52 mmol, 실시예 158)을 포함하는 플라스크에, 1,4-다이옥산 (20 mL), 이어서 활성화 MnO2 (500 mg, 5.75 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 95℃로 가열하였다. 2시간 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, THF로 린스하고, 농축 건조시켜, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 사용하였다.
중간체 66: 단계 a
2-아이소부틸말론산
Figure pct00226
EtOH (50 mL) 및 물 (20 mL) 중의 다이에틸 2-아이소부틸말로네이트 (10.0 g, 46.23 mmol)와 NaOH (9.2 g, 231.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음에, 2 N HCl 수용액 (25 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 66: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소부틸퀴놀린
Figure pct00227
0℃에서 2-아이소부틸말론산 (6.41 g, 40.01 mmol, 중간체 66: 단계 a)과 4-브로모아닐린 (6.88 g, 40.01 mmol)의 혼합물에, POCl3 (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 66: 단계 c
6-브로모-4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00228
실온에서 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소부틸퀴놀린 (5 g, 15.0 mmol, 중간체 66: 단계 b)을 포함하는 플라스크에, 톨루엔 (100 mL), 이어서 고체 NaOMe (9 g, 166.6 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 톨루엔 (125 mL)으로 린스하였다. 용출액을 농축시키고, 조물질을 실리카 겔 (90% 헥산-DCM, 50% DCM으로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 처음에 무색 점성 검으로서의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 Et2O 및 헥산에 용해시키고, 농축 건조시켜, 백색 고체를 얻었다.
중간체 66: 단계 d
(4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00229
(4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (925 mg, 2.4 mmol, 실시예 157)을 포함하는 플라스크에, 1,4-다이옥산 (75 mL), 이어서 활성화 이산화망간 (800 mg, 9.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 THF로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 (100% DCM, 3% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 67: 단계 a
6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로필퀴놀린
Figure pct00230
실온에서 환류 냉각기가 부착된 플라스크에, POCl3를 주입한 다음에, 2-아이소프로필말론산 (10 g, 68.4 mmol), 이어서 4-브로모아닐린 (12 g, 69.7 mmol)을 첨가하였다. 불균일 혼합물을 알루미늄 맨틀에서 100℃로 가열하여, 약 10분 후에 연한 갈색 균일 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 20시간 후에, 과량의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 그 다음에 조물질을 0℃로 미리 냉각시킨 1 L 플라스크의 얼음 칩 (약 500 g)에 부었다. DCM (약 200 mL)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 교반하면서, 6 M KOH 수용액을 조심스럽게 첨가하여, 내용물을 pH = 10이 되게 하였다. 중화 과정을 전체에 걸쳐서 0℃로 유지하였다. 유기상을 분리하고, 수성 부분을 DCM (3 × 250 mL)으로 세정하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 처음에 실리카 겔 플러그 (100% DCM)를 통과시켜, 용출액을 농축시켰다. 얻어진 물질을 CH3CN으로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 67: 단계 b
6-브로모-4-클로로-3-아이소프로필-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00231
6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로필퀴놀린 (12 g, 37.6 mmol, 중간체 67: 단계 a)을 포함하는 플라스크에, 톨루엔 (300 mL)을 첨가하여, 실온에서 이러한 균일한 용액에 고체 NaOMe (18 g, 333.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 알루미늄 맨틀에서 환류 하에 (118℃) 8시간 동안 교반한 다음에, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 톨루엔 (300 mL)으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 68: 단계 a
6-브로모-2,4-다이클로로-3-사이클로펜틸퀴놀린
Figure pct00232
실온에서 환류 냉각기 및 드리에리트 (Drierite)® 건조관이 부착된 플라스크에, POCl3 (150 mL)를 주입하였다. 2-사이클로펜틸말론산 (10 g, 58.1 mmol)을 첨가한 다음에, 4-브로모아닐린 (10.3 g, 59.8 mmol)을 첨가하였다. 일단 걸쭉한 불균일 혼합물을 가열 환류시켜, 균일한 담황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 그 다음에 조물질을 0℃로 미리 냉각시킨 1 L 플라스크의 얼음 칩 (약 500 g)에 부었다. DCM (약 200 mL)을 첨가하여, 용액을 0℃에서 교반하면서, 10 M KOH 수용액 (약 300 mL)을 pH = 9가 되게 조심스럽게 첨가하였다. 중화 과정을 전체에 걸쳐서 0℃로 유지하였다. 유기상을 분리하고, 수성 부분을 DCM (3 × 250 mL)으로 세정하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 짧은 실리카 겔 컬럼 (20% 톨루엔-DCM)을 통과시키고, 용출액을 농축시켰다. 물질을 하룻밤 동안 MeOH로 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 68: 단계 b
6-브로모-4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00233
실온에서 6-브로모-2,4-다이클로로-3-사이클로펜틸퀴놀린 (5 g, 14.5 mmol, 중간체 68: 단계 a)을 포함하는 플라스크에, 톨루엔 (300 mL), 이어서 고체 NaOMe (6.93 g, 128.3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에 5시간 동안 교반한 다음에, 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 톨루엔 (300 mL)으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 황백색 고체를 얻었다. 실리카 겔 (90% 헥산-DCM, 70% DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 68: 단계 c
(4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00234
(4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (500 mg, 1.3 mmol, 실시예 159)을 포함하는 플라스크에, THF (25 mL), 이어서 활성화 MnO2 (500 mg, 4.44 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 가열 환류시켰다. 60분 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 추가의 THF로 린스하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 a
4,4,4-트라이플루오로부타노일 클로라이드
Figure pct00235
4,4,4-트라이플루오로부티르산 (20.0 g, 137 mmol), 다이클로로메탄 (275 mL), 및 염화옥살릴 (12.4 mL, 145 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여, 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 DMF (1.06 mL, 13.7 mmol)를 첨가하여, 내용물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 그 다음에 빙욕을 제거하여, 내용물을 실온으로 가온시켰다. 가스 발생이 DMF의 첨가 직후에 발견되고 (상당하나, 격심하지 않음), 빙욕을 제거한 후에 적정한 속도로 계속되며, 반응물을 실온으로 가온시켜, 1시간 30분간 교반한 후에 중단되었다. 후속 반응에서와 마찬가지로, 표제 화합물 용액을 사용하였다.
중간체 69: 단계 b
메틸 5-브로모-2-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)벤조에이트
Figure pct00236
메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (26.0 g, 113 mmol), 트라이에틸아민 (18.9 mL, 136 mmol), 및 다이클로로메탄 (400 mL)을 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 내용물을 빙수욕 중에서 0℃로 냉각시킨 다음에, 다이클로로메탄 중의 4,4,4-트라이플루오로부타노일 클로라이드 (137 mmol, 중간체 69: 단계 a)의 용액을 약 15분간에 걸쳐서 캐뉼러를 삽입하여 반응 용기에 주입하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 빙욕을 제거하고, 내용물을 서서히 실온으로 가온시킨 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 내용물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 c
6-브로모-4-하이드록시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00237
메틸 5-브로모-2-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)벤조에이트 (20.04 g, 56.59 mmol, 중간체 69: 단계 b)와 THF (350 mL)를 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 그 다음에 포타슘 헥사메틸다이실라잔 (KHMDS, 톨루엔 중의 0.5 M, 340 mL, 170 mmol)을 15분간에 걸쳐서 첨가하였다. 내용물을 약 6시간 동안 교반하여, 황갈색 불균일 혼합물을 얻었다. 반응 혼합물에 탈이온수 (약 50 mL), 이어서 1 M NaOH 수용액 (약 100 mL)을 첨가하여, 반응 내용물을 균일해질 때까지 교반하였다. 그 다음에 용액을 분액 깔때기에 옮겨, 수상을 분리하였다. 유기상을 0.5 M NaOH 수용액으로 추출하고, 염기성 수층을 큰 에를렌마이어 플라스크에서 배합하였다. 합한 수층을 6 M HCl 수용액으로 (약 pH 4로) 산성화함과 동시에, 황갈색 침전물을 생성시키고, 불균일한 수성 혼합물을 빙수욕 중에서 0℃로 냉각시켜 이를 수집하고, 침전물을 부흐너 깔때기 상에 수집하여, 탈이온수로 린스하였다. 침전물을 공기 건조시킨 다음에, 추가로 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린
Figure pct00238
6-브로모-4-하이드록시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (15.5 g, 48.1 mmol, 중간체 69: 단계 c)과 POCl3 (135 mL, 1.44 mol)를 둥근 바닥 플라스크에서 배합하여, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 냉각시켜, 과량의 옥시염화인을 감압 증류에 의해 제거하였다. 진한 조물질을 클로로포름에 용해시키고, 빙수욕에서 0℃로 냉각시킨 다음에, 잔류 옥시염화인을 탈이온수 및 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 그 다음에 용액을 분액 깔때기에 옮겨, 유기층을 분리하여, 수층을 클로로포름으로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 e
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린
Figure pct00239
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (4.93 g, 13.7 mmol, 중간체 69, 단계 d), 톨루엔 (700 mL), MeOH (70 mL) 및 NaOMe (2.23 g, 41.2 mmol)를 질소 하에 배합하여, 65℃로 가열하고. 그 온도를 2일간 유지하였다. 그 다음에 반응 내용물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 및 포화 염화암모늄 수용액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리한 다음에, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 70:
(2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00240
(2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (505 mg, 1.25 mmol, 실시예 162)을 포함하는 플라스크에, 1,4-다이옥산 (30 mL), 이어서 이산화망간 (475 mg, 5.5 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 내용물을 셀라이트®를 통해 여과하여, THF로 린스하고, 용출액을 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 (1% MeOH-DCM, 5% MeOH로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 71:
메틸 2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00241
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (1.00 g, 2.79 mmol, 중간체 69: 단계 d)과 THF (15 mL)를 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하여, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.74 mL, 2.79 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, 그 온도에서 추가로 2분간 교반하였다. 그 다음에 몇 조각의 드라이아이스를 반응 용기에 첨가하여, 내용물을 드라이아이스 아세톤욕에서 5분간 교반한 다음에, 상기 욕을 제거하여, 내용물을 약 2시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 그 다음에 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 재냉각시킨 후에, 요오드화메틸 (0.52 mL, 8.4 mmol) 및 탄산나트륨 (295 mg, 2.79 mmol)을 첨가한 다음에, 빙수욕을 제거하여, 내용물을 1시간 동안 40℃로 가온시켰다. DMSO (3 mL)를 첨가하여, 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 및 아세트산에틸로 희석한 다음에, 분액 깔때기에 옮겼다. 수층을 분리하여, 유기층을 탈이온수로 3회 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% 헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 72:
N -메톡시- N ,1-다이메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00242
THF (260 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (12.9 g, 155 mmol)의 용액을 ―45℃로 냉각시켰다. 온도를 ―35℃ 미만으로 유지하여, n-BuLi (62.1 mL, 헥산 중의 2.5 M, 155 mmol)를 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 ―45℃로 냉각시키면서 30분간 교반한 다음에, 표면 하의 CO2( g ) 기류로 2시간 동안 처리하였다. -35℃ 슬러리를 N2( g )로 5분간 플러싱한 후에, 염화티오닐 (11.8 mL, 163 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.25시간에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온시켰다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (18.14 g, 186 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (68.3 mL, 396 mmol)의 첨가 후에, 15시간 동안 교반하였다. 그 다음에 탄산나트륨 수용액 (500 mL, 10 wt%)을 첨가하여, 층을 혼합하고, 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (250 mL, 이어서 125 mL)으로 세정하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 농축물을 아세트산에틸 (225 mL)에 용해시키고, MgSO4로 처리하여, 실리카 겔 패드 (115 g)를 통해 여과하였다. 실리카 겔 패드를 추가의 아세트산에틸 (800 mL)로 세정하였다. 용리제를 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 a
메틸 2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00243
POCl3 (10 mL) 중의 메틸 4-아미노벤조에이트 (1.0 g, 6.6 mmol)와 2-메틸말론산 (860 mg, 7.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 처음에 백색 슬러리이었으며, 그 다음에 균일한 적색 용액으로 되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 대부분의 POCl3를 진공 하에 증발에 의해 제거하였다. 걸쭉한 적색 시럽 잔류물을 얼음/물 (50 mL)에 서서히 부었다. 혼합물로부터 침전된 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 빙수욕에서 냉각된 100 mL 플라스크에 주입하였다. 암모니아 수용액 (약 20 mL)을 pH 약 8 내지 9가 될 때까지 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 흡인 여과하고, 물 (50 mL)로 린스하여, 건조시켰다. 고체를 CH3CN (10 mL)에 현탁시켜, 실온에서 15분간 초음파 처리하고, 여과하여, CH3CN (10 mL)으로 린스한 다음에, 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 b
메틸 4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00244
나트륨 메톡사이드 (1.38 g, 25.6 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (860 mg, 3.2 mmol, 중간체 73: 단계 a)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (50 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 c
메틸 3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00245
CCl4 (20 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (300 mg, 1.13 mmol, 중간체 73: 단계 b)의 교반 용액에, NBS (201 mg, 1.13 mmol) 및 AIBN (18.5 mg, 0.113 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, DCM (20 mL)으로 희석시킨 다음에, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 아세트산에틸 = 20:1로 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 74: 단계 a
메틸 4-클로로-3-((다이알릴아미노)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00246
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 다이알릴 아민을 사용하고, 6-브로모-3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 대신에 메틸 3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 c)를 사용하여, 중간체 40에 대하여 기재된 방법과 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 74: 단계 b
(4-클로로-3-((다이알릴아미노)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00247
THF (50 mL)를 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (1.37 g, 7.87 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다 (투명한 용액). 혼합물을 -78℃에서 3분간 드라이아이스욕에 침지시킨 다음에, n-BuLi (3 mL, 7.5 mmol, THF 중의 2.5 M)를 서서히 적가하였다. 20분간 교반한 후에, THF (25 mL + 7 mL (이동을 정량화하기 위함)) 중의 메틸 4-클로로-3-((다이알릴아미노)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 74: 단계 a, 1.2 g, 3.3 mmol)의 투명한 용액을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 농축 건조시켰다. 조생성물을 FCC (DCM 중의 0 내지 15% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 75:
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00248
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진을 사용하여, 중간체 40에 대하여 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 76:
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00249
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진을 사용하여, 중간체 40에 대하여 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 77:
N -((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -메틸에탄아민
Figure pct00250
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여, 중간체 40에 대하여 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
중간체 78: 단계 a
4-시아노- N -메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00251
2-메틸테트라하이드로푸란 (1.61 L) 중의 4-시아노벤조산 (164.3 g, 1.094 mol)과 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (106.8 g, 1.094 mol)의 혼합물을 프로필포스폰산 무수물 (977 mL, 아세트산에틸 중의 50%, 1.642 mol)로 처리한 다음에, 15℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필에틸아민 (377 mL, 2.189 mol)을 첨가하였더니, 40℃의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 45℃에서 45분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 탄산나트륨 수용액 (3 L 전체 체적 중의 323 g)을 첨가하였더니, 32℃의 발열 및 약간의 오프 가스 발생이 관찰되었다. 고체를 여과에 의해 제거하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (1 L)롤 세정하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진한 황갈색 고체로 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 55℃에서 MTBE (650 mL)에 용해시킨 다음에, 교반 하에 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각시켜, 고체를 여과를 통해 분리하고, 냉각 3/1 헵탄/MTBE (400 mL)로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 78: 단계 b
4-(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00252
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.8 mL, 2.0 mmol)을 건조 탈산소화된 THF (14 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (0.964 g, 2.20 mmol, 중간체 40)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (4 mL)중의 4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.13 g, 0.50 mmol, 중간체 78: 단계 a)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79: 단계 a
메틸 4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00253
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 1,4-다이옥산 / H2O (100 mL / 100 mL) 중의 메틸 3-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (16 g, 46.6 mmol, 중간체 73: 단계 c)의 용액에, Ag2SO4 (14.4 g, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 염수 (150 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반한 다음에, 아세트산에틸 (5×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (3×50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79: 단계 b
메틸 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00254
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DMF (120 mL) 중의 tert-부틸클로로다이메틸실란 (15 g, 100 mmol)의 용액에, 이미다졸 (14 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 다음에, DMF (80 mL) 중의 메틸 4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (28 g, 100 mmol, 중간체 79: 단계 a)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, H2O (200 mL)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (5 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, H2O (50 mL × 3) 및 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79: 단계 c
(3-((( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00255
-70℃에서 N2 하에 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 n-BuLi (12 mL, 26 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (5.22 g, 30 mmol)의 용액에 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 N2 하에 30분간 교반한 후에, THF (20 mL) 중의 메틸 3-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4-클로로-2- 메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.95 g, 10 mmol, 중간체 79: 단계 b)의 용액을 적가하여, -60℃에서 N2 하에 2시간 동안 연속 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 수용액 (1 N, 20 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음에, 아세트산에틸 (2 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, H2O (3 × 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79: 단계 d
(4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00256
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 염화메틸렌 (10 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (5.56 g, 1 mmol, 중간체 79: 단계 c)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, FCC (실리카 겔, DCM / MeOH = 100 / 1 내지 5 / 1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79: 단계 e
(4-클로로-3-(클로로메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00257
(4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.586 g, 3.69 mmol, 중간체 79: 단계 d)을 테트라하이드로푸란 (18 mL)에 용해시켰다. 염화티오닐 (2.6 mL, 35.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축 건조시켜, 정제없이 사용하였다.
중간체 80: 단계 a
에틸 6-브로모-2-사이클로프로필-4-하이드록시퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00258
공기 냉각기가 부착된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.6 g, 10.2 mmol) 및 DMA (42 mL)를 첨가하였다. 그 다음에 수소화나트륨 (413 mg, 10.3 mmol)을 10분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이러한 혼합물에, DMA (18 mL) 중의 6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,3-다이온 (3 g, 12.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 다음에, 물 200 mL를 첨가하여, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물 (100 mL)로 세정하였다. 두 번째로 얻어진 침전물을 다음날에 여과액으로부터 수집하여, 물 (100 mL)로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다. 조 침전물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 80: 단계 b
에틸 6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00259
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 6-브로모-2-사이클로프로필-4-하이드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.0 g, 5.9 mL, 중간체 80: 단계 a) 및 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 이러한 용액에, POCl3 (1.7 mL, 18.3 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 65 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 얼음 (100 mL)과 암모니아수 (28-30%, 100 mL)의 혼합물에 적가하였다. 그 다음에 생성물을 아세트산에틸 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (황산나트륨), 진공 중에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 아세트산에틸 / 헥산, 120 g 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 80: 단계 c
(6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필퀴놀린-3-일)메탄올
Figure pct00260
질소 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.35 g, 3.8 mmol, 중간체 80: 단계 b), 및 다이클로로메탄 (15 mL)을 첨가하였다. 용액을 10 ℃로 냉각시킨 다음에, DCM 중의1.0 M DIBAL 용액 (11.4 mL)을 적가하였다. 반응물을 10 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 20% 주석산나트륨칼륨 수용액 (150 mL)에 부었다. 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반한 다음에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 DCM으로 2회 추출하하여, 합한 추출물을 물과 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 여과하여, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 80: 단계 d
6-브로모-4-클로로-3(클로로메틸)-2-사이클로프로필퀴놀린
Figure pct00261
질소 하에 200 mL 둥근 바닥 플라스크에, (6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필퀴놀린-3-일)메탄올 (1.2 g, 3.8 mmol, 중간체 80: 단계 c) 및 톨루엔 (25 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시킨 다음에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.63 mL, 8.1 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 8.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반한 다음에, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 LC/MS로 체크하였더니, 원하는 클로라이드 생성물로 약 50% 전환되고, 나머지는 설포네이트 중간체인 것으로 나타났다. 그 다음에, 1 당량의 고체 LiCl (161 mg, 3.80 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (150 mL)과 아세트산에틸 (150 mL)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸 (100 mL)로 한 번 더 추출한 다음에, 유기층을 합해, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 80: 단계 e
6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필-3-((4-트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00262
200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-4-클로로-3(클로로메틸)-2-사이클로프로필퀴놀린 (1.1 g, 3.3 mmol, 중간체 80: 단계 d), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (630 mg, 3.3 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민 (1.7 mL, 9.9 mmol) 및 DCM (32 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의하면, 생성물로 약 60% 전환되었음을 나타냈으며, 그리하여 추가의 0.25 당량의 아민 및 염기를 첨가하여 (157 mg, 0.830 mmol), 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (150 mL)에 부어, DCM (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25% 아세트산에틸/헥산으로 용리됨)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 81:
4-(4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00263
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (200 mg, 0.560 mmol, 중간체 69: 단계 e)을 포함하는 25 mL 2구 플라스크에, THF (12 mL)를 첨가하여, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.25 mL, 0.63 mmol)를 적가하여, 암갈색 혼합물을 얻었다. 2분 후에, 4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (155 mg, 2 mL THF 중의 0.79 mmol, 중간체 78: 단계 a)를 도입하였더니, 용액이 진한 녹색으로 되었다. 10분 후에, 반응 혼합물을 빙수욕에 넣었더니, 용액이 담황색으로 변하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간, 이어서 실온에서 15분간 교반하고, 이 때에 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 호박색 검을 얻었다. 실리카 겔 (50% 헥산-DCM, 10% 헥산-DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 82:
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00264
표제 화합물을 중간체 31에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 대신에, (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (실시예 228)을 사용하여 제조하였다.
중간체 83: 단계 a
4-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00265
헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 0.91 mL, 1.46 mmol)을 드라이아이스―아세톤으로 냉각된 (―78℃), 테트라하이드로푸란 (18 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (500 mg, 1.32 mmol, 중간체 29: 단계 d)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 5분 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (351 mg, 1.85 mmol, 중간체 78: 단계 a)의 용액을 시린지로 적가하였다. 플라스크를 THF (2 mL)로 린스하고, 반응물에도 첨가하였다. 15분 후에, 플라스크를 드라이아이스-아세톤욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 30분간 넣었다. 그 다음에, 빙수욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 이어서 물 (35 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 크림색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 83: 단계 b
4-((4-클로로-3-하이드록시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00266
표제 화합물을 중간체 31에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 대신에, 4-((3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 229)을 사용하여 제조하였다.
중간체 84:
4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00267
표제 화합물을 중간체 31에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 대신에, (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 230)을 사용하여 제조하였다.
중간체 85:
tert -부틸 3-((4-클로로-2-에틸-3-하이드록시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00268
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 3-((3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.09 mmol, 실시예 232), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.21 mmol) 및 THF (21 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 질소로 스파징한 다음에, Et2Zn (톨루엔 중의 15 wt%, 2.26 mL, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 50분간 교반하고, 추가의 Et2Zn (톨루엔 중의 15 wt%, 2.26 mL, 2.51 mmol)을 첨가하여, 65℃에서 50분간 연속 교반하였다. LCMS로 모니터링할 때에 출발 물질이 여전히 잔류하였으므로, 추가의 Et2Zn (톨루엔 중의 15 wt%, 2.26 mL, 2.51 mmol)을 첨가하여, 65℃에서 60분간 연속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 그 다음에 수층을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 담황색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 86: 단계 a
6-요오도-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00269
6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (8.0 g, 28 mmol), 3,3,3-트라이플루오로프로판알 (7.1 g, 6 mmol) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5 피리딘다이카르복실레이트 (7.06 g, 27.9 mmol)를 N2 하에 반응 용기에서 배합한 후에, 피리딘 (186 mL, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 내용물을 60℃로 가열시켜, 그 온도를 2일간 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 감압 하에 제거하였다. 내용물을 EtOAc에 용해시킨 다음에, 10% HCl 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 다음에 유기상을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 86: 단계 b
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린
Figure pct00270
6-요오도-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린-2,4-다이올 (5.0 g, 13 mmol, 중간체 86: 단계 a), 아세토니트릴 (100 mL) 및 옥시염화인 (3.7 mL, 39 mmol)을 N2 하에 반응 용기에서 배합하여, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 추가의 옥시염화인 (3.7 mL, 39 mmol)을 첨가하여, 내용물을 4시간 동안 80℃로 재가열한 후에, 내용물을 실온으로 서서히 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 추가의 옥시염화인 (3.7 mL, 39 mmol)을 첨가하여, 내용물을 약 6시간 동안 80℃로 재가열하였다. 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 용매 및 과량의 옥시염화인을 감압 하에 제거하였다. 그 다음에 조물질을 클로로포름에 용해시켜, 잔류 옥시염화인을 포화 염화암모늄 수용액, 탈이온수 및 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 내용물을 클로로포름을 함유하는 분액 깔때기에 옮겨, 유기상을 분리하고, 수상을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 86: 단계 c
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린
Figure pct00271
질소 하에 반응 용기에, 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린 (5.01 g, 11.9 mmol, 중간체 86: 단계 b), 톨루엔 (600 mL) 및 MeOH (60 mL, 11.9 mmol), 이어서 NaOMe (1.93 g, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 내용물을 65℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응 내용물을 EtOAc 및 NH4Cl (포화 수용액)을 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리한 다음에, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 헥산 / DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 87: 단계 a
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00272
n-BuLi (2.1 mL, 헥산 중의 2.5 M, 5.2 mmol)를 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (2.0 g, 5.3 mmol, 중간체 29: 단계 d) 및 THF (50 mL)로 이루어진 -50℃ 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -50℃에서 20분간 교반한 다음에, -50℃에서 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (730 mg, 5.28 mmol)와 THF (15 mL)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄: 메탄올 (5:1, 50 mL × 10)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 87: 단계 b
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄온
Figure pct00273
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (1.5 g, 3.4 mmol, 중간체 87: 단계 a), MnO2 (3.0 g, 34 mmol) 및 다이클로로메탄 (50 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 다이클로로메탄 (100 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 88
4-클로로-6-((1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00274
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (410 mg, 0.771 mmol, 실시예 246), 메탄올 (20 mL) 및 습윤 Pd/C (40 mg, 10 wt.%)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2 (1 atm, 벌룬) 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 a
Figure pct00275
메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트메틸 3-메틸-2-니트로벤조에이트 (45.0 g, 230 mmol), 메탄올 (1 L) 및 라니 (Raney) Ni (5 g)을 2 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2 (1 atm, 벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (500 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 b
메틸 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤조에이트
Figure pct00276
N-브로모석신이미드 (38.5 g, 216 mmol)를 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트 (32.4 g, 196 mmol, 중간체 89: 단계 a) 및 다이클로로메탄 (300 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물 (200 mL)에 부어, 수상을 다이클로로메탄 (200 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 c
메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모-3-메틸벤조에이트
Figure pct00277
Et3N (25.5 mL, 183 mmol)을 메틸 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤조에이트 (15 g, 61 mmol, 중간체 89: 단계 b), 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (15 mL, 95 mmol) 및 다이클로로메탄 (200 mL)으로 이루어진 0℃ (빙수욕) 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)에 부었다. 수상을 다이클로로메탄 (200 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 d
3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시-8-메틸퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00278
KHMDS (176 mL, THF 중의 1 M, 176 mmol)를 메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모-3-메틸벤조에이트 (23 g, 59 mmol, 중간체 89: 단계 c) 및 톨루엔 (350 mL)으로 이루어진 50℃ 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 1 N HCl 수용액 (300 mL)에 부어, 수상을 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 e
3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린
Figure pct00279
POCl3 (25.5 g, 166 mmol) 및 2,6-루티딘 (9.7 mL, 83 mmol)을 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시-8-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (20.0 g, 55.5 mmol, 중간체 89: 단계 d) 및 ACN (350 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 물 (300 mL)에 부어, 수상을 다이클로로메탄 (600 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조 표제 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 f
3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린
Figure pct00280
3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (4.0 g, 10 mmol, 중간체 89: 단계 e), 나트륨 메톡사이드 (5.40 g, 100 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 다이클로로메탄 (150 mL)으로 희석시켜, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 THF (30 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조 표제 생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 g
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00281
n-BuLi (1.02 mL, 헥산 중의 2.5 M, 2.55 mmol)를 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린 (1.0 g, 2.5 mmol, 중간체 89: 단계 f) 및 THF (50 mL)로 이루어진 -70℃ 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반한 다음에, -70℃에서 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (352 mg, 2.55 mmol)와 THF (15 mL)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄: 메탄올 (5:1, 50 mL × 10)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 89: 단계 h
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄온
Figure pct00282
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (2.0 g, 4.4 mmol, 중간체 89: 단계 g), MnO2 (3.8 g, 44 mmol) 및 다이클로로메탄 (100 mL)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 다이클로로메탄 (100 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 90
4- 클로로 -6-((1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)( 하이드록시 )(1,3,5- 트라이메틸 -1 H -피라졸-4-일)메틸)-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-3-올
Figure pct00283
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (600 mg, 1.10 mmol, 실시예 247), MeOH (50 mL) 및 습윤 Pd/C (60 mg, 10 wt.%)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2 (1 atm, 벌룬) 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다.
실시예 1a: (4-클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00284
THF (40 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (1.27 g, 3.14 mmol, 중간체 56: 단계 c)의 용액을 N2로 10분간 퍼징하여, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.1 mL, 3.4 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 10분간 교반한 후에, THF (5 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (645 mg, 2.98 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액, 이어서 THF 5 mL를 모두 캐뉼러로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 - 78℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (수용액)을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 오일을 얻었다. 실온에서 수시간 동안 정치시킨 후에, 약간의 고체가 침전되었다. 소량의 DCM을 첨가하여, 백색 고체를 여과하고, Et2O로 세정하여, 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30 - 100% EtOAc/ 헵탄)로 정제하여, 더 많은 라세미체 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 9.09 ㎐, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 2.13 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 3H), 1.57 ― 1.68 (m, 1H), 1.46 - 1.60 (m, 2H); MS m/e 542.1 [M+H]+.
실시예 1a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 1b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.91 (m, 5H), 1.30 - 1.43 (m, 2H); MS m/e 542.3 [M+H]+ 및 실시예 1c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체, 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50-60% Et2O-DCM)로 정제됨)). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 2.05 (m, 2H), 1.60 - 1.91 (m, 5H), 1.28 - 1.45 (m, 2H); MS m/e 542.3 [M+H]+.
실시예 2a: 4-((4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)테트라하이드로-2 H -티오피란 1,1-다이옥사이드
Figure pct00285
(4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (726 mg, 1.39 mmol, 실시예 163), 3-클로로퍼벤조산 (약 77%, 1.24 g, 5.54 mmol)과 DCM (70 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의하면, 주 피크가 MS m/e 572 [M+H]+로 나타났다.
혼합물에 트라이브로모포스핀 (DCM 중의 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)을 적가하였더니, 첨가 종료 시에 백색 현탁액이 형성되었다. 그 다음에 DMF (10 mL)를 첨가하여, 현탁액을 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, 1 M K2CO3 (수용액)를 첨가하여, 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 1 M K2CO3 (수용액)로 세정하고, 수층을 DCM으로 역추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 30 - 100% EtOAc, DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 556.0 [M+H]+.
실시예 2a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 그 다음에, 거울상 이성질체를 추가로 플러그 실리카 겔 컬럼 (0-4% MeOH-DCM) 상에서 정제하였다. 실시예 2b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.07 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 2.87 (d, J = 7.09 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.72 - 1.86 (m, 2H); MS m/e 556.2 [M+H]+ 및 실시예 2c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.56 ㎐, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.07 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.07 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 2.87 (d, J = 7.09 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 2.14 (m, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 2H); MS m/e 556.2 [M+H]+.
실시예 3: (4- 클로로페닐 )(2,4- 다이클로로 -3-( 모르폴리노메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00286
질소의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(모르폴린-4-일메틸)퀴놀린 (180 mg, 0.48 mmol, 100%, 중간체 1: 단계 e)의 용액을 주입하였다. 그 다음에 -78℃에서 n-BuLi (0.23 mL, 0.58 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 5-[(4-클로로페닐)카르보닐]-1-메틸-1H-이미다졸 (116 mg, 0.53 mmol, 중간체 22: 단계 b)을 이 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 그 다음에 반응물을 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 아세트산에틸 3×50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (1#-워터스 (Waters) 2767-1): 컬럼, 선파이어 (SunFire) Prep C18, 5 μm, 19×150mm; 이동상, 0.05% TFA 중의 물 및 CH3CN (46% CH3CN 내지 90% 이하 10분간, 100% 이하 2분간, 46% 이하 2분간)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물인 트라이플루오로아세트산염을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.60-8.57 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 5.37 (s, 3H), 4.64 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.19-3.98 (m, 4H); MS (ES, m/z) 517 [M+H]+.
실시예 4a: 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00287
iPrMgCl (THF 중의 2.01 M, 0.212 mL, 0.426 mmol)을 1분간에 걸쳐서 적가하면서, THF (1.9 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린 (161.8 mg, 0.387 mmol, 중간체 4: 단계 c)의 용액을 아르곤 하에 빙욕 상에서 교반하고, 추가로 7분간 교반한 다음에, 반응물을 드라이아이스/CH3CN 욕으로 옮겼다. 분리된 바이알에서, LaCl3-2LiCl (THF 중의 0.5 M, 0.775 mL, 0.387 mmol)를 아르곤 하에 THF (1.9 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (81.2 mg, 0.351 mmol, 중간체 7)의 용액에 첨가하고, 이것을 드라이아이스/CH3CN 욕에서 8분간 교반된 약 -50℃ 그리냐르 용액에 1분간에 걸쳐서 적가하였다. 드라이아이스/CH3CN 욕에서 추가로 1분간 교반한 후에, 반응물을 빙욕으로 옮겨, 0℃에서 20분간 교반한 다음에, 한 번에 5 M NH4Cl 수용액 (0.128 mL)으로 켄칭하여, 건조시키고 (Na2SO4), 셀라이트®를 통해 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 드라이 로드 플래시 크로마토그래피 (EtOAc 등용매 용리)로 분석하여, 출발 물질 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온으로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 이것을 추가로 C18 HPLC (전체에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유한 20% 내지 100% CH3CN 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 2 M K2CO3 수용액으로 중화시키고, 농축시켜, 유기 용매를 제거하였다. 그 다음에 수층을 DCM으로 추출하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 6.82 ㎐, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 4.62 - 4.76 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 11.12 ㎐, 2H), 3.83 (t, J = 15.41 ㎐, 1H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (qd, J = 2.53, 13.31 ㎐, 1H), 2.89 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.76 (t, J = 11.87 ㎐, 1H), 2.51 - 2.66 (m, 1H), 2.05 (s, ~1.5H), 2.04 (s, ~1.5H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.62 - 1.74 (m, 1H), 1.28 - 1.57 (m, 7H); MS m/e 523.2 [M+H]+.
실시예 4a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 100% CH3CN)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 4b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 1H), 7.53 (t, J = 6.82 ㎐, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 4.68 (t, J = 13.39 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 11.12 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 14.15 ㎐, 1H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.76 (t, J = 11.62 ㎐, 1H), 2.50 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (s, ~1.5H), 2.03 (s, ~1.5H), 1.95 (dt, J = 7.71, 14.91 ㎐, 1H), 1.66 (t, J = 15.66 ㎐, 1H), 1.29 - 1.59 (m, 7H); MS m/e 523.2 [M+H]+; 및 실시예 4c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.27 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 1H), 7.53 (t, J = 6.82 ㎐, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 4.67 (t, J = 13.39 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 10.61 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 14.40 ㎐, 1H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.01 - 3.16 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.70 - 2.81 (m, 1H), 2.50 - 2.65 (m, 1H), 2.04 (s, ~1.5H), 2.04 (s, ~1.5H), 1.86 - 1.99 (m, 1H), 1.56 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.55 (m, 7H); MS m/e 523.2 [M+H]+.
실시예 5a: 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00288
무수 아세트산을 약 1분간에 걸쳐서 적가하면서, TEA (0.0733 mL, 0.527 mmol) 및 DCM (9.6 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피페리딘-4-일)메탄올 (232 mg, 0.479 mmol, 실시예 171)의 용액을 아르곤 하에 약 0℃에서 교반하였다. 반응물을 약 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 1 M NaH2PO4 수용액 (1 × 8 mL), 물 (2 × 8 mL), 및 2 M K2CO3 수용액 (1 × 3 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, ~0.5H), 8.06 (s, ~0.5H), 7.74 (dd, J = 4.04, 8.59 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 9.85 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.75 (d, J = 13.64 ㎐, ~0.5H), 4.57 (d, J = 13.1 ㎐, ~0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.89 - 3.98 (m, ~2.5H), 3.66 - 3.77 (m, ~0.5H), 3.28 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, ~1.5H), 3.23 (s, ~1.5H), 3.11 - 3.21 (m, ~0.5H), 2.96 (m, ~0.5H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 2.56 - 2.68 (m, ~0.5H), 2.37 - 2.52 (m, ~1.5H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.03 (s, ~1.5H), 1.98 (s, ~1.5H), 1.93 - 2.00 (m, 1H), 1.10 - 1.60 (m, 7H); MS m/e 527.2 [M+H]+.
실시예 5a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 헵탄 중의 20% EtOH, 이어서 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 5b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, ~0.5H), 8.06 (s, ~0.5H), 7.75 (dd, J = 4.04, 9.09 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.59, 14.15 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.75 (d, J = 13.1H, ~0.5 ㎐), 4.58 (d, J = 13.2 ㎐, ~0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.89 - 3.98 (m, ~2.5H), 3.69 ― 3.75 (m, ~0.5H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, ~1.5H), 3.23 (s, ~1.5H), 3.12 - 3.20 (m, ~0.5H), 2.93 - 3.10 (m, ~0.5H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 2.56 - 2.67 (m, ~0.5H), 2.38 - 2.52 (m, ~1.5H), 2.21 - 2.37 (m, 1H), 2.03 (s, ~1.5H), 2.01 (s, ~1.5H), 1.93 ― 2.00 (m, 1H), 1.14 - 1.58 (m, 7H); MS m/e 527.2 [M+H]+; 및 실시예 5c : (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, ~0.5H), 8.07 (s, ~0.5H), 7.75 (dd, J = 4.04, 8.59 ㎐, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, ~0.5H), 4.57 (d, J = 13.0 ㎐, ~0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.86 - 4.01 (m, ~2.5H), 3.68 - 3.78 (m, ~0.5H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, ~1.5H), 3.23 (s, ~1.5H), 3.10 - 3.21 (m, ~0.5H), 2.93 - 3.02 (m, ~0.5H), 2.90 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.56 - 2.67 (m, ~0.5H), 2.38 - 2.52 (m, ~1.5H), 2.21 ― 2.36 (m, 1H), 2.02 (s, ~1.5H), 2.01 (s, ~1.5H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.14 - 1.58 (m, 7H); MS m/e 527.2 [M+H]+.
실시예 6a: (4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00289
CH3SO2Cl (0.0178 mL, 0.229 mmol)을 약 1분간에 걸쳐서 적가하면서, TEA (0.0334 mL, 0.24 mmol) 및 DCM (0.88 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피페리딘-4-일)메탄올 (106 mg, 0.219 mmol, 실시예 171)의 용액을 아르곤 하에 약 0℃에서 교반하였다. 빙욕이 만료되는 동안에, 용액을 약 0℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 9:1 EtOAc/MeOH (8 mL)와 물 (8 mL)에 분배하고, 유기층을 물 (1 × 8 mL), 1 M NaH2PO4 수용액 (1 × 8 mL), 및 2 M K2CO3 수용액 (1 × 3 mL)으로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 합한 수층을 5 M K2CO3 수용액으로 염기성이 되게 하고, 9:1 EtOAc/MeOH (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (d, J = 2.53 ㎐, 3H), 3.71 ― 3.79 (m, 1H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.73 - 2.82 (m, 4H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.29 ― 2.42 (m, 2H), 1.91 ― 2.04 (m, 1H), 1.19 - 1.60 (m, 7H); MS m/e 563.3 [M+H]+.
실시예 6a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 헵탄 중의 50% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 6b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89 - 3.99 (m, 3H), 3.75 (d, J = 11.12 ㎐, 1H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 4H), 2.58 (td, J = 3.03, 11.87 ㎐, 1H), 2.28 - 2.43 (m, 2H), 1.92 ― 2.04 (m, 1H), 1.20 - 1.60 (m, 7H); MS m/e 563.3 [M+H]+; 및 실시예 6c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.07 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.12 ㎐, 3H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 4H), 2.58 (td, J = 3.03, 11.87 ㎐, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 2H), 1.91 - 2.05 (m, 1H), 1.17 - 1.59 (m, 7H); MS m/e 563.3 [M+H]+.
실시예 7a: 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00290
각각의 시약을 1.0 당량 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린 (중간체 4: 단계 c) 대신에 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린 (중간체 6: 단계 d)를 사용하여, 실시예 4a에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 6.82 ㎐, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 4.62 - 4.76 (m, 1H), 4.01 - 4.15 (m, 5H), 3.69 - 3.85 (m, 2H), 3.57 (t, J = 11.12 ㎐, 2H), 3.01 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.83 (m, 1H), 2.49 - 2.66 (m, 3H), 2.06 (s, ~1.5H), 2.05 (s, ~1.5H), 1.61 - 1.76 (m, 1H), 1.43 - 1.52 (m, 3H), 1.28 - 1.43 (m, 2H); MS m/e 509.1 [M+H]+.
실시예 7a를 키랄 HPLC (키랄팍 AS, 95% CH3CN, 5% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 7b : (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 7.07 ㎐, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.07 ㎐, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 4.68 (t, J = 14.40 ㎐, 1H), 4.03 - 4.14 (m, 5H), 3.69 - 3.89 (m, 2H), 3.57 (t, J = 11.12 ㎐, 2H), 3.01 - 3.16 (m, 1H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.65 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.61 - 1.76 (m, 1H), 1.46 (d, J = 11.62 ㎐, 3H), 1.30 - 1.42 (m, 2H); MS m/e 509.2 [M+H]+; 및 실시예 7c : (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (d, J = 7.07 ㎐, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.07 ㎐, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 4.69 (t, J = 14.40 ㎐, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 5H), 3.65 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (t, J = 11.12 ㎐, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.76 (t, J = 11.87 ㎐, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 3H), 2.05 (s, ~1.5H), 2.05 (s, ~1.5H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.64 (m, 3H), 1.23 - 1.50 (m, 2H); MS m/e 509.2 [M+H]+.
실시예 8: 에틸 6-( 하이드록시다이(피리딘-3-일)메틸 )-2,4- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -3-카르복실레이트·TFA
Figure pct00291
n-BuLi (0.577 mL, 헥산 중의 1.59 M, 0.917 mmol)를 적가하면서, -70℃ (내부 온도)에서 THF (6 mL) 중의 에틸 6-브로모-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.318 g, 0.764 mmol, 중간체 2: 단계 c) 및 다이(피리딘-3-일)메탄온 (0.155 g, 0.841 mmol)의 불투명한 황색 슬러리를 아르곤 하에 교반하였다. 반응물을 -70℃에서 30분간 교반한 다음에, 냉수욕으로부터 제거하여, 11분간에 걸쳐서 0℃로 가온시켰다. 그 다음에 균일한 암갈색 용액을 1 M HCl (aq) (1 mL)로 켄칭하여, 1 M NaHCO3 수용액 (3 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc (1 × 4 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 ― 100% EtOAc)로 분석하고, 추가로 C18 HPLC (전체에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유한 물 중의 20 ― 100% CH3CN)로 정제하여, 동결 건조 후에, 담황색 검으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, J = 2.02 ㎐, 2H), 8.76 (dd, J = 1.01, 5.22 ㎐, 2H), 8.40 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 5.56, 8.08 ㎐, 2H), 4.48 (q, J = 7.41 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.33 ㎐, 3H); MS m/e 522.2 [M+H]+.
실시예 9: 1-(4-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00292
실온에서 DCM (1 mL) 및 TEA (0.0299 mL, 0.215 mmol) 중의 (6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-3-일)(피페리딘-1-일)메탄온과 (2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)메탄온의 약 1:1 혼합물 (총 94.1 mg, 총 0.165 mmol, 실시예 165)을 무수 아세트산으로 적하 처리하여, 45분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, EtOAc (3 mL)와 1 M NaHCO3 수용액 (3 mL)에 분배하여, 수층을 EtOAc (1 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물과 1-(4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온의 약 1:1 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 MeOH (2.8 mL)에 용해시켜, 실온에서 7분간 교반하면서, NaBH4 (19.6 mg, 0.519 mmol)로 처리하여, (2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)메탄온 부산물을 환원시켜, 순수한 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 더욱 용이하게 분리할 수 있었다. 반응물을 HOAc (0.2 mL), 이어서 1 M NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 켄칭하여, CHCl3 (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 ― 10% MeOH)로 분석하고, 추가로 C18 HPLC (전체에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유한 20% CH3CN 내지 100% CH3CN 그래디언트)로 정제하여, 동결 건조 후에, 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. 이것을 DCM (3 × 2 mL)과 2 M K2CO3 수용액에 분배하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (회전장애 이성질 현상을 갖는 4개의 부분입체 이성질체)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.40-8.51 (m, "0.82H"), 8.28-8.18 (m, "1.18H"), 7.79-7.84 (m, "0.15H"), 7.62-7.73 (m, "0.59H"), 7.54-7.59 (m, "0.26H"), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.51-4.71 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, "1.44H"), 3.65-3.76 (m, "1.66H"), 3.35 (s, "0.70H"), 3.29 (s, "1.10H"), 3.27 (s, "0.49H"), 3.26 (s, "0.71H"), 3.12-3.23 (m, "2.42H"), 2.90-3.03 (m, "0.58H"), 2.58-2.68 (m, "0.63H"), 2.37-2.57 (m, "2.14H"), 2.28-2.37 (m, "0.63H"), 2.16-2.27 (m, "0.61H"), 2.03 (s, "0.71H"), 2.01 (s, "0.52H"), 1.96 (s, "0.74H"), 1.96 (s, "1.03H"), 1.70 (br. s, 4H), 1.08-1.48 (m, 4H); MS m/e 612.3 [M+H]+.
실시예 10: (2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(3- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00293
n-BuLi (헥산 중의 1.60 M, 0.121 mL, 0.194 mmol)를 30초간에 걸쳐서 적가하면서, THF (2.2 mL) 중의 6-브로모-3-메톡시-2-페닐퀴놀린 (61 mg, 0.194 mmol, 중간체 8)의 황색 용액을 아르곤 하에 약 -70℃에서 교반하였다. 얻어진 진한 용액을 추가로 1.5분간 냉수욕에서 교반한 다음에, 1분간에 걸쳐서 THF (0.8 mL) 중의 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (43.8 mg, 0.197 mmol, 중간체 12: 단계 b)의 용액으로 처리하였다. 추가로 3분 후에, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 조건 하에 1분간 교반한 다음에, 빙욕에 옮겨, 0℃에서 45분간 교반하였다. 그 다음에 황색 균일 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (0.060 mL)으로 켄칭하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.66, 7.96 ㎐, 2H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS m/e 458.1 [M+H]+.
실시예 11a: 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00294
―78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 2.0 mL, 3.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린 (1.0 g, 3.5 mmol, 중간체 9: 단계 b)의 교반 용액에 적가하였다. 5분 후에, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (814 mg, 3.5 mmol, 중간체 7)의 용액을 적가하였다. 5분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 90분 후에, 물 (10 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 23℃에서 5분간 교반하였다. 반포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 헥산으로 하고, 100% 아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): C25H27ClN2O3에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 40%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, *는 회전 이성질체 피크를 나타냄) δ ppm 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (t, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.05* (s, 3H), 2.04* (s, 3H), 1.71 - 1.30 (m, 4H); MS (ESI): C25H27ClN2O3에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, *는 회전 이성질체 피크를 나타냄) δ 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 6.1 ㎐, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.05* (s, 3H), 2.04* (s, 3H), 1.72 - 1.29 (m, 4H); MS (ESI): C25H27ClN2O3에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+이었다.
실시예 12a: (4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00295
―78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.28 mL, 0.70 mmol)을 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린 (200 mg, 0.70 mmol, 중간체 9: 단계 b)의 교반 용액에 적가하였다. 2분 후에, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (166 mg, 0.768 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 3분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 23℃로 가온시켰다. 20분 후에, 물 (5 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)에 부었다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (3 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI): C22H22ClN5O2에 대한 질량 계산치, 423.1; m/z 실측치, 423.9 [M+H]+. (4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올 20%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 12b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI): C22H22ClN5O2에 대한 질량 계산치, 423.1; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 12c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): C22H22ClN5O2에 대한 질량 계산치, 423.1; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+이었다.
실시예 13a: (4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00296
―78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.47 mL, 1.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린 (300 mg, 1.0 mmol, 중간체 9: 단계 b)의 교반 용액에 적가하였다. 2분 후에, 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (233 mg, 1.05 mmol, 중간체 12: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 5분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 60분 후에, 물 (5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (3 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 40% 아세트산에틸―헥산으로 하고, 90% 아세트산에틸―헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI): C20H20ClN5O2S에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5μm, 250 × 30mm, 이동상: 75% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 25%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 13b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI): C20H20ClN5O2S에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 13c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): C20H20ClN5O2S에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.0 [M+H]+이었다.
실시예 14a: (4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00297
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.32 mL, 0.80 mmol)을 건조 THF (6 mL) 중의 4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (300 mg, 0.80 mmol, 중간체 13: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 1분 후에, 건조 THF (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (174 mg, 0.803 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 가온시켰다. 2분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.86 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H); MS (ESI): C25H26ClN5O2에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. (4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5μm, 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 20%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.87 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H); MS (ESI): C25H26ClN5O2에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.87 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H); MS (ESI): C25H26ClN5O2에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+이었다.
실시예 15a: 1-(4-((4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00298
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.21 mL, 0.54 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (200 mg, 0.54 mmol, 중간체 13: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 1분 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (124 mg, 0.54 mmol, 중간체 7)의 용액을 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 가온시켰다. 2분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 물 (5 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)에 부었다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 90% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H31ClN2O3에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1-(4-((4-클로로-3-(사이클로프로필메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 65% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 35%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 15b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.74 - 1.23 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 0.48 - 0.28 (m, 4H); MS (ESI): C28H31ClN2O3에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 15c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (dd, J = 6.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.74 - 1.29 (m, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 4H); MS (ESI): C28H31ClN2O3에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+이었다.
실시예 16: 1-((4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00299
에테르 중의 메틸리튬 용액 (1.6 M, 0.300 mL, 0.480 mmol)을 드라이아이스―아세톤으로 냉각된, 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 1-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올 (200 mg, 0.441 mmol, 중간체 16)의 교반 용액에 적가하였다. 1분 후에, 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.180 mL, 0.450 mmol)을 시린지로 적가하였다. 1분 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (148 mg, 0.580 mmol, 중간체 14: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 5분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후에, 물 (20 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H26ClF6N5O3에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.0 [M+H]+.
실시예 17a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00300
헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액 (0.260 mL, 0.650 mmol)을 드라이아이스―아세톤으로 냉각된, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (120 mg, 0.686 mmol)의 용액에 적가하였다. 30초 후에, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (157 mg, 0.325 mmol, 중간체 17: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 3분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 45분 후에, 물 (20 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 불순한 표제 화합물을 얻었다. 0.2% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴-물로 용리되고, 합한 분획을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하는 RP-HPLC에 의한 추가의 정제에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.65 (s, 8H), 2.24 (s, 3H); MS (ESI): C26H30ClF3N8O2에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.1 [M+H]+. (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 30 mm, 이동상: 85% CO2, 0.2% 아이소프로필아민을 함유하는 아이소프로판올 15%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 17b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 8H), 2.33 (s, 3H); MS (ESI): C26H30ClF3N8O2에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 17c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 8H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI): C26H30ClF3N8O2에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.1 [M+H]+이었다.
실시예 18: (4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00301
―78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 0.65 mL, 1.0 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-메틸퀴놀린 (0.3 g, 1.0 mmol, 중간체 9: 단계 b)의 교반 현탁액에 적가하였다. 3분 후에, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (294 mg, 1.15 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후에, 물 (5 mL) 및 아세트산에틸 (25 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.36 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI): C22H18ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.0 [M+H]+.
실시예 19: (3- 클로로페닐 )[2,4- 다이클로로 -3-(1- 메틸에틸 )퀴놀린-6-일]피리딘-3-일메탄올·TFA
Figure pct00302
-78℃에서 THF (20 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로필퀴놀린 (640 mg, 2.01 mmol, 중간체 67: 단계 a) 및 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (481 mg, 2.21 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.63 mL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-80% EtOAc/헵탄), 이어서 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.50 (d, J = 7.6 ㎐, 6H), 3.93 - 4.16 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 9.11 (s, 1H). MS (ESI): C24H19Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 456.8 [M+H]+.
실시예 20: [4-클로로-3-(1-메틸에틸)-2-피리미딘-5-일퀴놀린-6-일](3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00303
1,4-다이옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (3-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에틸)퀴놀린-6-일]피리딘-3-일메탄올 (80 mg, 0.15 mmol, 실시예 19), 피리미딘-5-일보론산 (23 mg, 0.18 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.015 mmol) 및 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-6% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J = 7.1 ㎐, 6H), 3.40 (dt, J = 14.3, 7.3 ㎐, 1H), 3.72 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 4H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 8.87 (s, 2H), 9.32 (s, 1H). MS (ESI): C28H22Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 500.1; m/z 실측치, 500.9 [M+H]+.
실시예 21: (3- 클로로페닐 )(2,4- 다이클로로 -3- 메틸퀴놀린 -6-일)피리딘-3- 일메탄올 ·TFA
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예 19에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로필퀴놀린 대신에, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린 (중간체 9: 단계 a)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 9.09 (br. s., 1H). MS (ESI): C22H15Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 428.0; m/z 실측치, 428.9 [M+H]+.
실시예 22: (4-클로로-3-메틸-2-피리미딘-5-일퀴놀린-6-일)(3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00305
1,4-다이옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-메틸퀴놀린-6-일)피리딘-3-일메탄올 (80 mg, 0.16 mmol, 실시예 21), 피리미딘-5-일보론산 (24 mg, 0.19 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3 (44 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-6% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 4H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.59 (br. s., 2H), 8.99 (s, 2H), 9.32 (s, 1H). MS (ESI): C26H18Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 472.1; m/z 실측치, 472.8 [M+H]+.
실시예 23: [4-클로로-3-(1-메틸에틸)-2-티오펜-3-일퀴놀린-6-일](3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 20에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 피리미딘-5-일보론산 대신에, 티오펜-3-일보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J = 7.1 ㎐, 6H), 3.64 (quin, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.95 (s, 1H). MS (ESI): C28H22Cl2N2OS에 대한 질량 계산치, 504.1; m/z 실측치, 504.9 [M+H]+.
실시예 24: [4-클로로-3-메틸-2-(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)퀴놀린-6-일](3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 22에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 피리미딘-5-일보론산 대신에, (1-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.54 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.59 (br. s., 1H). MS (ESI): C30H22Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 524.1; m/z 실측치, 524.8 [M+H]+.
실시예 25: [4-클로로-3-메틸-2-(1-메틸-1 H -인다졸-6-일)퀴놀린-6-일](3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 22에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 피리미딘-5-일보론산 대신에, (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 7.20 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 9.1 ㎐, 2H). MS (ESI): C30H22Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 524.1; m/z 실측치, 524.8 [M+H]+.
실시예 26: (3- tert -부틸-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(3- 클로로페닐 )피리딘-3- 일메탄올 ·TFA
Figure pct00309
-78℃에서 THF (20 mL) 중의 6-브로모-3-(tert-부틸)-2,4-다이클로로퀴놀린 (666 mg, 2 mmol, 중간체 18: 단계 b) 및 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (479 mg, 2.2 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.63 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 층을 분리하고, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-80% EtOAc/헵탄), 이어서 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.78 (s, 9H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 9.07 (s, 1H). MS (ESI): C25H21Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.8 [M+H]+.
실시예 27: {3- tert -부틸-4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]퀴놀린-6-일}(3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올·TFA
Figure pct00310
1,4-다이옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (3-tert-부틸-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올 (80 mg, 0.14 mmol, 실시예 26), (E)-스티릴보론산 (25 mg, 0.17 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-100% EtOAc/헵탄), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + TFA)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.69 - 1.81 (m, 9H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.28 - 8.43 (m, 2H), 8.71 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.93 (s, 1H). MS (ESI): C33H28Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 538.2; m/z 실측치, 539.2 [M+H]+.
실시예 28: (3- tert -부틸-2,4- 다이푸란 -2- 일퀴놀린 -6-일)(3- 클로로페닐 )피리딘-3-일메탄올·TFA
Figure pct00311
표제 화합물을 실시예 27에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (E)-스티릴보론산 대신에, 푸란-2-일보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.21 (m, 9H), 6.40 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.48 (br. s., 1H), 6.55 - 6.69 (m, 1H), 6.85 - 7.01 (m, 2H), 7.07 (br. s., 1H), 7.29 (br. s., 3H), 7.49 (s, 1H), 7.55 - 7.77 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 8.80 (br. s., 2H). MS (ESI): C33H27ClN2O3에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.2 [M+H]+.
실시예 29: (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-사이클로헥실퀴놀린-6-일)피리딘-3-일메탄올·TFA
Figure pct00312
-78℃에서 THF (31 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-사이클로헥실퀴놀린 (710 mg, 1.98 mmol, 중간체 19: 단계 b) 및 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (474 mg, 2.18 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.61 mL, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 층을 분리하고, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-80% EtOAc/헵탄), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.52 (m, 3H), 1.58 - 1.83 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 2.26 - 2.53 (m, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.12 - 8.25 (m, 2H), 8.80 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H). MS (ESI): C27H23Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 496.8 [M+H]+.
실시예 30: (4-클로로-3-사이클로헥실-2-피리미딘-5-일퀴놀린-6-일)(3-클로로페닐)피리딘-3-일메탄올
Figure pct00313
1,4-다이옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-사이클로헥실퀴놀린-6-일)피리딘-3-일메탄올 (85 mg, 0.14 mmol, 실시예 29), 피리미딘-5-일보론산 (20 mg, 0.16 mmol), PdCl2(dppf) (10 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3 (38 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.08 - 1.31 (m, 3H), 1.68 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H), 2.32 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 1H), 7.19 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.63 (m, 2H), 8.86 (s, 2H), 9.28 - 9.38 (m, 1H). MS (ESI): C31H26Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 540.1; m/z 실측치, 540.9 [M+H]+.
실시예 31: [2-아제티딘-1-일-3-(벤질옥시)-4-클로로퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA
Figure pct00314
밀폐관에 (3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (200 mg, 0.36 mmol, 실시예 167), 아제티딘 (20.4 mg, 0.36 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 한 방울의 아제티딘을 첨가하여, 용기를 밀폐시켜, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 아제티딘 (한 방울)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 5회 수세하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.83 (m, 1H), 7.70 ― 7.66 (m, 1H), 7.56 ― 7.52 (m, 2H), 7.45 ― 7.39 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.56 (t, J = 7.8 ㎐, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.55 ― 2.46 (m, 2H). MS (ESI): C30H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 579.2; m/z 실측치, 580.2 [M+H]+.
실시예 32: {3-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸]-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00315
DCM (1.7 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(2-(피페리딘-4-일)에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (50 mg, 0.089 mmol, 실시예 174)의 용액에, Et3N (14 μL, 0.098 mmol)을 첨가하여, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 무수 아세트산 (9 μL, 0.094 mmol)을 적가하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.1% TFA)로 정제하였다. 산성 분획을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하여, 중화시켰다. 유기물을 농축 건조시켜, 1/1 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.78 ― 8.75 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.40 ― 4.33 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 ― 3.78 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 ― 2.97 (m, 1H), 2.92 ― 2.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 ― 1.74 (m, 2H), 1.58 ― 1.51 (m, 1H), 1.50 ― 1.44 (m, 2H), 1.27 ― 0.92 (m, 3H). MS (ESI): C30H31ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+.
실시예 33: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA
Figure pct00316
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (40 mg, 0.067 mmol, 중간체 39), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (23 mg, 0.1 mmol), PdCl2(dppf) (5 mg, 0.007 mmol) 및 K2CO3 (9 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 스파징하였다. 이러한 혼합물에 1,4-다이옥산 (1.1 mL) 및 물 (0.17 mL)을 첨가하여, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시켜, 여과하고, 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.06 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.69 (m, 1H), 7.05 ― 7.01 (m, 1H), 5.84 ― 5.78 (m, 1H), 4.19 ― 4.09 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 ― 3.79 (m, 1H), 3.75 ― 3.63 (m, 4H), 3.55 ― 3.40 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.90 ― 2.74 (m, 1H), 2.64 ― 2.51 (m, 1H). MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.2 [M+H]+.
실시예 34a: [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00317
THF (0.7 mL) 중의 6-(비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-올 (150 mg, 0.35 mmol, 중간체 33), 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 (103 μL, 1.05 mmol) 및 PPh3 (276 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 초음파 처리하여, 시약을 혼합하였다. 초음파 처리하면서, DIAD (218 μL, 1.05 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분간 초음파 처리하였다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 ― 8.12 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.30 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.37 ― 4.30 (m, 1H), 4.25 ― 4.20 (m, 1H), 4.14 ― 4.11 (m, 4H), 3.99 ― 3.93 (m, 1H), 3.88 ― 3.81 (m, 1H), 3.42 ― 3.39 (m, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.16 ― 2.09 (m, 1H), 2.02 ― 1.91 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 34b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.44 (d, J = 1.9 ㎐, 6H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 34c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 ― 8.10 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.35 (m, 1H), 6.27 ― 6.23 (m, 2H), 4.35 ― 4.30 (m, 1H), 4.22 ― 4.19 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 ― 4.09 (m, 1H), 3.98 ― 3.94 (m, 1H), 3.86 ― 3.82 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (d, J = 2.2 ㎐, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.15 ― 2.08 (m, 1H), 2.03 ― 1.98 (m, 1H), 1.97 ― 1.91 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+이었다.
실시예 35: (4-클로로-2,3-다이메톡시퀴놀린-6-일)[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00318
THF (0.8 mL) 중의 6-(비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-올 (175 mg, 0.41 mmol, 중간체 33), 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올 (57 μL, 0.67 mmol) 및 PPh3 (161 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 초음파 처리하여, 시약을 혼합하였다. 초음파 처리하면서, DIAD (127 μL, 0.61 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분간 초음파 처리하였다. 추가의 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올 (52 μL, 0.61 mmol), PPh3 (161 mg, 0.61 mmol) 및 DIAD (127 μL, 0.61 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 15분간 연속하였다. HPLC에 의해, 2개의 주 생성물, 원하는 사이클로프로필 생성물 및 메틸 에테르 부산물이 나타났다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.36 (s, 6H). MS (ESI): C22H24ClN5O3에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+.
실시예 36a: {4-클로로-2-메톡시-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00319
THF (0.94 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (200 mg, 0.47 mmol, 중간체 31), 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (71 μL, 0.7 mmol) 및 PPh3 (185 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 초음파 처리하여, 시약을 혼합하였다. 초음파 처리하면서, DIAD (146 μL, 0.7 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분간 초음파 처리하였다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 탁한 백색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.31 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.50 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.53 ― 1.52 (m, 3H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.5 [M+H]+. {4-클로로-2-메톡시-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 5 μM 250x30mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 36b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 36c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.96 (m, 1H), 4.81 - 4.79 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이었다.
실시예 37a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00320
THF (1.88 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (200 mg, 0.47 mmol, 중간체 31), 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 (87 μL, 0.7 mmol) 및 PPh3 (185 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 DIAD (146 μL, 0.7 mmol)를 적가하여, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 30분간 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.30 (m, 1H), 6.97 ― 6.91 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.27 ― 4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.72 ― 3.69 (m, 2H), 3.69 ― 3.65 (m, 4H), 3.62 ― 3.58 (m, 1H), 2.86 ― 2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 ― 2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI): C27H31ClN6O4에 대한 질량 계산치, 538.2; m/z 실측치, 539.1 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 37c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.31 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.71 ― 3.67 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.87 ― 2.83 (m, 2H), 2.61 ― 2.56 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): C27H31ClN6O4에 대한 질량 계산치, 538.2; m/z 실측치, 539.1 [M+H]+이었다.
실시예 38a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00321
밀폐관에 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA (182 mg, 0.31 mmol, 실시예 42), 아제티딘 (107 μL, 1.55 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1.6 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 20 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 크림색 폼을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 6H). MS (ESI): C26H29ClN6O2에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2)), 이어서 FCC (0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 38b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.19 (m, 1H), 7.01 ― 6.97 (m, 2H), 6.95 ― 6.91 (m, 1H), 4.69 ― 4.63 (m, 1H), 4.32 ― 4.28 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.42 ― 2.34 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H29ClN6O2에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 38c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.97 (m, 2H), 6.95 ― 6.91 (m, 1H), 4.69 ― 4.63 (m, 1H), 4.32 ― 4.27 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 ― 2.34 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H29ClN6O2에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+이었다.
실시예 39: [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00322
-40℃에서 THF (18.3 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린 (288 mg, 0.77 mmol, 중간체 23: 단계 d) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (196 mg, 0.77 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의1.23 M, 624 μL, 0.77 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 624 μL, 0.77 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.87 ― 8.85 (m, 1H), 8.33 ― 8.30 (m, 1H), 8.24 ― 8.22 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.90 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.67 (m, 1H), 6.73 ― 6.71 (m, 1H), 4.58 ― 4.51 (m, 2H), 3.63 (s, 3H). MS (ESI): C22H14Cl2F6N4O2에 대한 질량 계산치, 550.0; m/z 실측치, 552.9 [M+H]+.
실시예 40: [2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA
Figure pct00323
-40℃에서 THF (18 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린 (263 mg, 0.76 mmol, 중간체 24: 단계 b) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (193 mg, 0.76 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 616 μL, 0.76 mmol)를 적가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 542 μL, 0.67 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 ― 8.17 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.94 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.60 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.01 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.43 ― 1.36 (m, 1H), 0.68 ― 0.63 (m, 2H), 0.40 ― 0.34 (m, 2H). MS (ESI): C24H19Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+.
실시예 41: [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00324
-40℃에서 아르곤 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 447 μL, 0.55 mmol)를 THF (1 mL) 중의 1-메틸-1,2,3-트라이아졸 (46 mg, 0.55 mmol)의 교반 슬러리에 적가하였다. -40℃에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 THF (1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (104 mg, 0.27 mmol, 중간체 25)의 용액으로 적하 처리하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 부어, DCM (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 등갈색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (1-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.23 ― 8.20 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.80 ― 4.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.44 ― 1.41 (m, 6H). MS (ESI): C21H22Cl2N6O2에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+.
실시예 42: [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00325
-40℃에서 THF (10.7 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (150 mg, 0.45 mmol, 중간체 20: 단계 c) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (97 mg, 0.45 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 364 μL, 0.45 mmol)를 적가하였다. 얻어진 적황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 추가의 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 91 μL, 0.11 mmol) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (22 mg, 0.1 mmol, 중간체 11: 단계 b)을 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (4 mL), 물 (25 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 ― 8.08 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.83 ― 4.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.47 ― 1.44 (m, 6H). MS (ESI): C23H23Cl2N5O2에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+.
실시예 43: [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00326
-40℃에서 THF (17.8 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (250 mg, 0.75 mmol, 중간체 20: 단계 c) 및 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (166 mg, 0.75 mmol, 중간체 12: 단계 b)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 607 red orangeL, 0.75 mmol)를 적가하였다. 얻어진 적갈색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 추가의 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 152 red orangeL, 0.19 mmol) 및 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (41.5 mg, 0.19 mmol, 중간체 12: 단계 b)을 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (25 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C21H21Cl2N5O2S에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.0 [M+H]+.
실시예 44: (1-아세틸피페리딘-4-일)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]페닐메탄올·TFA
Figure pct00327
-40℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 364 μL, 0.45 mmol)를 THF (8 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (150 mg, 0.45 mmol, 중간체 20: 단계 c)의 교반 용액에 적가하였다. -40℃에서 5분간 교반한 후에, 혼합물을 THF (3 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (104 mg, 0.45 mmol, 중간체 7)의 용액으로 적하 처리하였다. 플라스크를 THF (3 mL)로 린스한 다음에, 반응물에 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 -40℃에서 15분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.36 ― 8.31 (m, 1H), 7.93 ― 7.88 (m, 1H), 7.74 ― 7.66 (m, 1H), 7.56 ― 7.51 (m, 2H), 7.38 ― 7.32 (m, 2H), 7.25 ― 7.22 (m, 1H), 4.79 ― 4.73 (m, 1H), 4.71 ― 4.63 (m, 1H), 3.89 ― 3.79 (m, 1H), 3.30 ― 3.20 (m, 1H), 3.17 ― 3.05 (m, 2H), 2.83 ― 2.75 (m, 1H), 2.68 ― 2.56 (m, 1H), 2.09 ― 2.06 (m, 3H), 1.78 ― 1.70 (m, 1H), 1.52 ― 1.47 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H28Cl2N2O3에 대한 질량 계산치, 486.1; m/z 실측치, 487.0 [M+H]+.
실시예 45: (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00328
-40℃에서 THF (16 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린 (250 mg, 0.67 mmol, 중간체 23: 단계 d) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (147 mg, 0.67 mmol, 중간체 22: 단계 b)의 현탁액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 542 μL, 0.67 mmol)를 적가하였다. 얻어진 진한 황갈색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 542 μL, 0.67 mmol)를 첨가하여,혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (6 mL), 물 (25 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 연한 오렌지색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.67 ― 8.64 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.39 (m, 2H), 7.29 ― 7.26 (m, 2H), 6.77 ― 6.74 (m, 1H), 4.58 ― 4.50 (m, 2H), 3.67 (s, 3H). MS (ESI): C22H15Cl3F3N3O2에 대한 질량 계산치, 515.0; m/z 실측치, 516.8 [M+H]+.
실시예 46: (2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA
Figure pct00329
-40℃에서 THF (7.4 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린 (100 mg, 0.31 mmol, 중간체 21: 단계 b) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (80 mg, 0.31 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 253 μL, 0.31 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 253 μL, 0.31 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (1.5 mL), 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.90 - 8.87 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (s, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (s, 3H), 1.56 - 1.53 (m, 3H). MS (ESI): C22H17Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 498.0 [M+H]+.
실시예 47: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00330
-40℃에서 THF (18.5 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린 (250 mg, 0.78 mmol, 중간체 21: 단계 b) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (172 mg, 0.78 mmol, 중간체 22: 단계 b)의 현탁액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 633 μL, 0.78 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (9 mL), 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (5-100% EtOAc/헥산), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.57 ― 8.53 (s, 1H), 8.12 ― 8.10 (m, 1H), 8.05 ― 8.00 (m, 2H), 7.61 ― 7.58 (m, 1H), 7.42 ― 7.38 (m, 2H), 7.30 ― 7.27 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.70 ― 6.68 (s, 1H), 4.28 ― 4.22 (m, 2H), 3.66 ― 3.64 (s, 3H), 1.57 ― 1.53 (m, 3H). MS (ESI): C22H18Cl3N3O2에 대한 질량 계산치, 461.0; m/z 실측치, 462.0 [M+H]+.
실시예 48: [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA
Figure pct00331
-40℃에서 THF (21 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (300 mg, 0.9 mmol, 중간체 20: 단계 c) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (229 mg, 0.9 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 728 μL, 0.9 mmol)를 적가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 728 μL, 0.9 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (25 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.91 - 8.87 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (s, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 6H). MS (ESI): C23H19Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 510.1; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+.
실시예 49a: (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00332
-40℃에서 THF (5.3 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (75 mg, 0.22 mmol, 중간체 20: 단계 c) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (49.4 mg, 0.22 mmol, 중간체 22: 단계 b)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 182 μL, 0.22 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 182 μL, 0.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL), 물 (10 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.62 - 6.58 (s, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (s, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 6H). MS (ESI): C23H20Cl3N3O2에 대한 질량 계산치, 475.1; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+. (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 OD-H 컬럼, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH + 0.2% iPrNH2), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 OJ-H 컬럼, 이동상: 87% CO2, 13% iPrOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 ― 8.15 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.60 (m, 1H), 7.51 ― 7.48 (m, 1H), 7.36 ― 7.30 (m, 4H), 6.51 ― 6.47 (m, 1H), 4.79 ― 4.74 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.01 ― 2.97 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C23H20Cl3N3O2에 대한 질량 계산치, 475.1; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 ― 8.15 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.59 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 1H), 7.36 ― 7.30 (m, 4H), 6.53 ― 6.47 (m, 1H), 4.80 ― 4.74 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 ― 3.01 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C23H20Cl3N3O2에 대한 질량 계산치, 475.1; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+이었다.
실시예 50a: 1-({4-클로로-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시퀴놀린-3-일}옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00333
단계 A. (3-(2-(벤질옥시)-2-메틸프로폭시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올. THF (1.57 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (335 mg, 0.79 mmol, 중간체 31), 2-벤질옥시-2-메틸프로판-1-올 (214 μL, 1.18 mmol) 및 PPh3 (310 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 초음파 처리하여, 시약을 혼합하였다. 초음파 처리하면서, DIAD (245 μL, 1.18 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분간 초음파 처리하였다. 추가의 2-벤질옥시-2-메틸프로판-1-올 (214 μL, 1.18 mmol), PPh3 (310 mg, 1.18 mmol) 및 DIAD (245 μL, 1.18 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 45분간 연속하였다. 추가의 2-벤질옥시-2-메틸프로판-1-올 (214 μL, 1.18 mmol), PPh3 (310 mg, 1.18 mmol) 및 DIAD (245 μL, 1.18 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 1시간 동안 연속하였다. 추가의 2-벤질옥시-2-메틸프로판-1-올 (214 μL, 1.18 mmol), PPh3 (310 mg, 1.18 mmol) 및 DIAD (245 μL, 1.18 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 30분간 연속하였다. 추가의 2-벤질옥시-2-메틸프로판-1-올 (214 μL, 1.18 mmol), PPh3 (310 mg, 1.18 mmol) 및 DIAD (245 μL, 1.18 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 1시간 동안 연속하였다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM)로 2회 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C32H34ClN5O4에 대한 질량 계산치, 587.2; m/z 실측치 588.2 [M+H]+.
단계 B. MeOH (88 mL) 중의 (3-(2-(벤질옥시)-2-메틸프로폭시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (216 mg, 0.37 mmol, 단계 A)의 용액에, 10% Pd/C (235 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시킨 다음에, 21.5시간 동안 수소 분위기 하에 두었다. 그 다음에 혼합물을 N2로 플러싱하여, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 MeOH로 린스하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 그 다음에 잔류물을 H-큐브 (cube)를 이용하여, 반응 조건에 다시 따르게 하였다. 용액을 H-큐브를 1mL/min으로 40℃에서 3시간 동안 통과시켰다. 용액을 농축 건조시켜, 잔류물을 FCC (1-40% 아세토니트릴/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+. 1-({4-클로로-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시퀴놀린-3-일}옥시)-2-메틸프로판-2-올을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μM 250 x 20 mm, 이동상: 65% CO2, 35% iPrOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 50b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.41 (d, J = 3.5 ㎐, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 50c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 ― 8.00 (m, 1H), 7.83 ― 7.81 (m, 1H), 7.36 ― 7.33 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.24 ― 3.21 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.41 (d, J = 3.9 ㎐, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+이었다.
실시예 51a: (4-클로로-2-메톡시-3-{[1-메틸피페리딘-3-일]옥시}퀴놀린-6-일)[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00334
표제 화합물을 실시예 34에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 3-하이드록시-1-메틸-피페리딘을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H33ClN6O3에 대한 질량 계산치, 524.2; m/z 실측치, 525.3 [M+H]+. (4-클로로-2-메톡시-3-{[1-메틸피페리딘-3-일]옥시}퀴놀린-6-일)[비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 아키랄 SFC (고정상: 시아노 6 μM 150 × 21.2 mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH (0.3% iPrNH2)), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250 × 20mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 51b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 ― 8.07 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 ― 7.37 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.48 ― 4.41 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.46 ― 3.44 (m, 6H), 3.15 ― 3.09 (m, 1H), 3.08 ― 2.99 (m, 1H), 2.71 ― 2.62 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.36 ― 2.29 (m, 3H), 2.17 ― 2.00 (m, 2H), 1.95 ― 1.86 (m, 1H), 1.64 ― 1.59 (m, 2H). MS (ESI): C27H33ClN6O3에 대한 질량 계산치, 524.2; m/z 실측치, 525.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 51c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 ― 8.14 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.29 (m, 1H), 6.20 ― 6.10 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.2 ㎐, 6H), 3.09 ― 3.01 (m, 1H), 2.68 ― 2.61 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 ― 2.26 (m, 6H), 2.13 ― 2.04 (m, 2H), 1.94 ― 1.85 (m, 2H), 1.65 ― 1.55 (m, 2H). MS (ESI): C27H33ClN6O3에 대한 질량 계산치, 524.2; m/z 실측치, 525.2 [M+H]+이었다.
실시예 52: {4-클로로-2-메톡시-3-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00335
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 3-하이드록시-1-메틸-피페리딘을 사용하여 제조하였다. 정제를 아키랄 SFC (고정상: 시아노 6 μM 150 × 21.2 mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH (0.3% iPrNH2))를 사용하여 행하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 6.29 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.45 - 3.44 (m, 6H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H). MS (ESI): C27H33ClN6O3에 대한 질량 계산치, 524.2; m/z 실측치, 525.2 [M+H]+.
실시예 53a: [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00336
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 테트라하이드로-3-푸란-메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 4H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 53b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 4H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 53c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.15 ― 4.12 (m, 4H), 4.06 ― 4.01 (m, 1H), 4.00 ― 3.96 (m, 1H), 3.94 ― 3.86 (m, 2H), 3.82 ― 3.77 (m, 1H), 3.75 ― 3.68 (m, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.85 ― 2.79 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.17 ― 2.10 (m, 1H), 1.85 ― 1.78 (m, 1H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+이었다.
실시예 54: 1-({6-[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸]-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일}옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00337
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 2-메틸-1,2-프로판다이올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 1.42 - 1.41 (m, 6H). MS (ESI): C25H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.1 [M+H]+.
실시예 55a: [4-클로로-2-메톡시-3-(옥세탄-2-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00338
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 2-하이드록시메틸옥세탄을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 ― 8.14 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.30 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.19 ― 5.12 (m, 1H), 4.76 ― 4.66 (m, 2H), 4.41 ― 4.30 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 2.89 ― 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(옥세탄-2-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 55b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 ― 8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.36 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.18 ― 5.12 (m, 1H), 4.75 ― 4.66 (m, 2H), 4.39 ― 4.28 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 3.41 ― 3.37 (m, 1H), 2.87 ― 2.79 (m, 2H), 2.36 (s, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 55c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 ― 8.10 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 ― 7.36 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.19 ― 5.12 (m, 1H), 4.75 ― 4.66 (m, 2H), 4.39 ― 4.29 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.86 ― 2.77 (m, 2H), 2.36 (s, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+이었다.
실시예 56a: {4-클로로-3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00339
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 ― 8.15 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.32 (m, 1H), 6.18 ― 6.11 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.32 ― 4.17 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.29 ― 2.26 (m, 6H), 2.21 ― 2.14 (m, 1H), 1.65 ― 1.55 (m, 1H), 1.39 ― 1.30 (m, 1H). MS (ESI): C25H26ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+. {4-클로로-3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 56b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 ― 8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.38 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.31 ― 4.17 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.55 ― 3.47 (m, 1H), 3.44 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.21 ― 2.11 (m, 1H), 1.37 ― 1.28 (m, 2H). MS (ESI): C25H26ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 56c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 ― 8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.37 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.30 ― 4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.73 ― 3.56 (m, 1H), 3.44 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.21 ― 2.12 (m, 1H), 1.36 ― 1.29 (m, 2H). MS (ESI): C25H26ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+이었다.
실시예 57a: [4-클로로-3-(1-사이클로프로필에톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00340
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 알파-메틸사이클로프로판 메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 ― 8.11 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.35 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91 ― 3.83 (m, 1H), 3.44 ― 3.42 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.49 ― 1.46 (m, 3H), 1.22 ― 1.16 (m, 1H), 0.54 ― 0.42 (m, 2H), 0.21 ― 0.13 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O3에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. [4-클로로-3-(1-사이클로프로필에톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 57b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.36 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.94 ― 3.84 (m, 1H), 3.47 ― 3.44 (m, 6H), 3.00 ― 2.97 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.55 ― 0.41 (m, 2H), 0.22 ― 0.12 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O3에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 57c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 ― 8.09 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.36 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.91 ― 3.84 (m, 1H), 3.46 ― 3.44 (m, 6H), 3.25 ― 3.20 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.54 ― 0.42 (m, 2H), 0.22 ― 0.13 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O3에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+이었다.
실시예 58: {4-클로로-3-[(1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-일)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00341
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, (1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI): C27H30ClN7O3에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.1 [M+H]+.
실시예 59: [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일옥시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00342
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 4-하이드록시테트라하이드로피란을 사용하여 제조하였다. 정제를 FCC (0-10% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA) 및 아키랄 SFC (고정상: 시아노 6 μM 150 × 21.2 mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH (0.3% iPrNH2))에 의해 행하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 4H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+.
실시예 60: [4-클로로-2-메톡시-3-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00343
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 3-옥세탄메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 2H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.32 (s, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+.
실시예 61: {4-클로로-2-메톡시-3-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00344
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 1-메틸사이클로프로판메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 0.62 - 0.59 (m, 2H), 0.48 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O3에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+.
실시예 62: {4-클로로-3-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00345
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, (3,5-다이메틸-4-아이속사졸릴) 메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.41 (s, 6H), 2.40 ― 2.38 (m, 6H), 2.29 (s, 6H). MS (ESI): C27H29ClN6O4, 536.2; m/z 실측치, 537.3 [M+H]+.
실시예 63: {4-클로로-2-메톡시-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-6-일}[비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00346
표제 화합물을 실시예 34a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 대신에, 3-메틸-3-옥세탄메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.76 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.51 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 1.55 ― 1.53 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+.
실시예 64: [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00347
표제 화합물을 실시예 35에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올 대신에, 사이클로프로판메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.21 (s, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H). MS (ESI): C25H28ClN5O3에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+.
실시예 65a: {4-클로로-2-메톡시-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00348
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H31ClN6O3에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.6 [M+H]+. {4-클로로-2-메톡시-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 5 μM 250 × 30 mm, 이동상: 67% CO2, 33% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 65b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 4H). MS (ESI): C27H31ClN6O3에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.2 [M+H]+이었다.
실시예 66a: [4-클로로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00349
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 2-피리미딘메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.01 ― 7.98 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.32 (m, 1H), 7.31 ― 7.29 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 ― 6.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): C26H24ClN7O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.5 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 5 μM 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 66b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): C26H24ClN7O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+이었다.
실시예 67a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00350
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H31ClN6O3에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.6 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 67b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 4H). MS (ESI): C27H31ClN6O3, 522.2; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+이었다.
실시예 68a: [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00351
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 사이클로프로판메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.28 (m, 1H), 6.97 ― 6.91 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.38 ― 1.28 (m, 1H), 0.65 ― 0.59 (m, 2H), 0.36 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 68b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.36 - 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 68c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 3H), 4.00 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.36 - 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+이었다.
실시예 69a: [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일옥시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00352
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 4-하이드록시테트라하이드로피란을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.28 (m, 1H), 6.96 ― 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.59 ― 4.53 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.08 ― 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53 ― 3.46 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.00 ― 1.90 (m, 4H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 69b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 4H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 69c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 4H). MS (ESI): C26H28ClN5O4에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이었다.
실시예 70a: {4-클로로-2-메톡시-3-[2-(메틸설포닐)에톡시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00353
THF (1.88 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (200 mg, 0.47 mmol, 중간체 31), 2-(메틸설포닐)에탄올 (68 μL, 0.7 mmol) 및 PPh3 (185 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 DIAD (146 μL, 0.7 mmol)를 적가하여, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 30분간 교반하였다. 추가의 2-(메틸설포닐)에탄올 (68 μL, 0.7 mmol), PPh3 (185 mg, 0.7 mmol) 및 DIAD (146 μL, 0.7 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 동안 연속 교반하였다. 그 다음에 반응물을 초음파 분산기 (sonicator)에 넣고, 2-(메틸설포닐)에탄올 (136 μL, 1.4 mmol), PPh3 (370 mg, 1.4 mmol) 및 DIAD (292 μL, 1.4 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20분간 초음파 처리하였다. 추가의 2-(메틸설포닐)에탄올 (136 μL, 1.4 mmol), PPh3 (370 mg, 1.4 mmol) 및 DIAD (292 μL, 1.4 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 1시간 동안 연속하였다. 추가의 2-(메틸설포닐)에탄올 (136 μL, 1.4 mmol), PPh3 (370 mg, 1.4 mmol) 및 DIAD (292 μL, 1.4 mmol)를 첨가하여, 초음파 처리를 1시간 동안 연속하였다. 반응물을 농축 건조시켜, FCC (1-10% MeOH/DCM)로 2회 정제하여, 담황색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.36 (m, 1H), 6.97 ― 6.94 (m, 3H), 4.57 ― 4.54 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.53 ― 3.50 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.22 ― 3.20 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI): C24H26ClN5O5S에 대한 질량 계산치, 531.1; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+. {4-클로로-2-메톡시-3-[2-(메틸설포닐)에톡시]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2)), 이어서 FCC (0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 70b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): C24H26ClN5O5S에 대한 질량 계산치, 531.1; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+이었다.
실시예 71a: {4-클로로-3-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00354
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, (3,5-다이메틸-4-아이속사졸릴) 메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 ― 6.92 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 ― 2.34 (m, 9H). MS (ESI): C27H27ClN6O4에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.2 [M+H]+. {4-클로로-3-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 71b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 ― 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.32 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.39 ― 2.37 (m, 6H). MS (ESI): C27H27ClN6O4에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 71c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.33 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.39 ― 2.37 (m, 6H). MS (ESI): C27H27ClN6O4에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.0 [M+H]+이었다.
실시예 72a: {4-클로로-3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00355
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.32 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.30 ― 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 ― 2.10 (m, 1H), 1.64 ― 1.57 (m, 1H), 1.35 ― 1.26 (m, 1H). MS (ESI): C25H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 515.2; m/z 실측치, 516.2 [M+H]+. {4-클로로-3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2쌍의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 쌍은 실시예 72b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.29 ― 4.19 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20 ― 2.10 (m, 1H), 1.65 ― 1.59 (m, 1H), 1.35 ― 1.27 (m, 1H). MS (ESI): C25H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 515.2; m/z 실측치, 516.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 쌍은 실시예 72c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.32 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.29 ― 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 ― 2.09 (m, 1H), 1.63 ― 1.58 (m, 1H), 1.35 ― 1.27 (m, 1H). MS (ESI): C25H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 515.2; m/z 실측치, 516.0 [M+H]+이었다.
실시예 73a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1,3-티아졸-2-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00356
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 1,3-티아졸-2-일메탄올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C25H23ClN6O3S에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1,3-티아졸-2-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 73b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI): C25H23ClN6O3S에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 73c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.31 (m, 1H), 6.95 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI): C25H23ClN6O3S에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+이었다.
실시예 74a: {4-클로로-3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00357
표제 화합물을 실시예 37a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 대신에, N,N-다이메틸에탄올아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C25H29ClN6O3에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. {4-클로로-3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 . μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2)), 이어서 FCC (0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 74b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.30 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 ― 6.94 (m, 2H), 4.23 ― 4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 2.82 ― 2.77 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (ESI): C25H29ClN6O3에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+이었다.
실시예 75: [3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00358
-78℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 18.9 mL, 23.2 mmol)를 THF (40 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (5.13 g, 27.8 mmol)의 교반 슬러리에 적가하였다. 20분간 교반한 후에, 슬러리를 2분간에 걸쳐서 THF (20 mL) 중의 메틸 3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.32 g, 9.28 mmol, 중간체 32)의 용액으로 적하 처리하였다. 그 다음에 플라스크를 THF (10 mL)로 린스하여, 이미다졸 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 드라이아이스/아세톤욕에서 10분간 교반한 다음에, 냉수욕으로부터 제거하고, 20분간 교반한 다음에, 빙욕에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 농축시켜, THF를 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (300 mL)과 DCM (250 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.55 (m, 2H), 7.42 ― 7.34 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.32 (s, 6H). MS (ESI): C28H28ClN5O3에 대한 질량 계산치, 517.2; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+.
실시예 76a: [4-클로로-2-메톡시-3-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00359
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 3-피리딘메탄올을 사용하고, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 30)을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 76b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 ― 8.81 (m, 1H), 8.73 ― 8.71 (m, 1H), 8.61 ― 8.59 (m, 1H), 8.06 ― 8.04 (m, 1H), 7.93 ― 7.90 (m, 2H), 7.85 ― 7.82 (m, 1H), 7.70 ― 7.67 (m, 1H), 7.53 ― 7.49 (m, 2H), 7.36 ― 7.33 (m, 1H), 6.52 ― 6.51 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.29 ― 3.27 (m, 1H). MS (ESI): C27H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.5 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 76c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 ― 8.81 (m, 1H), 8.73 ― 8.71 (m, 1H), 8.61 ― 8.59 (m, 1H), 8.06 ― 8.04 (m, 1H), 7.93 ― 7.89 (m, 2H), 7.85 ― 7.81 (m, 1H), 7.71 ― 7.67 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 2H), 7.36 ― 7.33 (m, 1H), 6.53 ― 6.51 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.26 ― 3.24 (m, 1H). MS (ESI): C27H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.5 [M+H]+이었다.
실시예 77a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00360
표제 화합물을 실시예 38a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA 대신에, [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 41)을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H28ClN7O2에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH + (0.3% iPrNH2)), 이어서 FCC (0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 77b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 ― 7.97 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 ― 4.63 (m, 1H), 4.32 ― 4.27 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.42 ― 2.34 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). MS (ESI): C24H28ClN7O2에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+이었다.
실시예 78a: {4-클로로-2-메톡시-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00361
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 30)을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C26H24ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 548.1; m/z 실측치, 549.0 [M+H]+. {4-클로로-2-메톡시-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μ.M 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 78b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 ― 8.79 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.89 (m, 1H), 7.82 ― 7.79 (m, 1H), 7.68 ― 7.65 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.39 ― 6.36 (m, 1H), 4.75 ― 4.72 (m, 2H), 4.71 ― 4.64 (m, 1H), 4.51 ― 4.48 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.54 ― 1.51 (m, 3H). MS (ESI): C26H24ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 548.1; m/z 실측치, 549.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 78c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 ― 8.79 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.38 ― 6.34 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 ― 4.71 (m, 2H), 4.50 ― 4.47 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.53 ― 1.50 (m, 3H). MS (ESI): C26H24ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 548.1; m/z 실측치, 549.2 [M+H]+이었다.
실시예 79a: [4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(2- 메톡시에톡시 )퀴놀린-6-일](1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00362
표제 화합물을 실시예 37a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 대신에, 2-메톡시에탄올을 사용하고, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 30)을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 79b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): C24H22ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 79c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 - 8.80 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C24H22ClF3N4O4에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+이었다.
실시예 80a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00363
-40℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 1.1 mL, 1.35 mmol)를 THF (1 mL) 중의 1-메틸-1,2,3-트라이아졸 (112 mg, 1.35 mmol)의 교반 슬러리에 적가하였다. 추가로 30분간 교반한 후에, 혼합물을 THF (5 mL) 중의 (4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (252 mg, 0.67 mmol, 중간체 27)의 용액으로 적하 처리하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 부어, DCM (4 × 60 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (1-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.74 ― 4.67 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H25ClN6O3에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 80b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H25ClN6O3에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 80c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H25ClN6O3에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+이었다.
실시예 81a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00364
톨루엔 (3.1 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA (182 mg, 0.31 mmol, 실시예 42)의 혼합물에, NaOMe (168 mg, 3.1 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 81b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 3H), 3.95 - 3.93 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 6H). MS (ESI): C24H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 81c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.14 - 4.13 (m, 3H), 3.95 - 3.93 (m, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 6H). MS (ESI): C24H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+이었다.
실시예 82a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00365
밀폐관에 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA (185 mg, 0.31 mmol, 실시예 43), 아제티딘 (107 μL, 1.56 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1.6 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 20 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 6H). MS (ESI): C24H27ClN6O2S에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 크로마실 (Kromasil) 5-아미코트 (Amycoat) 5 μM 250 × 30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH + (0.2% Et3N))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 82b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). MS (ESI): C24H27ClN6O2S에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 82c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36 - 1.33 (m, 6H). MS (ESI): C24H27ClN6O2S에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+이었다.
실시예 83: (4-클로로-2-메톡시-3-{[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00366
-78℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.85 M, 116 μL, 0.21 mmol)를 THF (3 mL) 중의 (4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메탄온 (107 mg, 0.21 mmol, 중간체 35: 단계 f)의 교반 용액에 적가하였다. -78℃에서 5분간 교반한 후에, 혼합물을 THF (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (46 mg, 0.21 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액으로 적하 처리하였다. 플라스크를 THF (1 mL)로 린스하고, THF를 반응물에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM)로 정제하여, 크림색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 3H), 3.97 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (ESI): C28H28ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.2 [M+H]+.
실시예 84a: (1-아세틸피페리딘-4-일)[4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]페닐메탄올
Figure pct00367
톨루엔 (3 mL) 중의 (1-아세틸피페리딘-4-일)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]페닐메탄올·TFA (179 mg, 0.3 mmol, 실시예 44)의 혼합물에, NaOMe (161 mg, 2.98 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 17시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체를 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 ― 8.18 (m, 1H), 7.76 ― 7.71 (m, 1H), 7.63 ― 7.57 (m, 1H), 7.54 ― 7.50 (m, 2H), 7.36 ― 7.30 (m, 2H), 7.24 ― 7.21 (m, 1H), 4.74 ― 4.68 (m, 1H), 4.68 ― 4.64 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 ― 3.79 (m, 1H), 3.14 ― 3.04 (m, 1H), 2.80 ― 2.72 (m, 1H), 2.63 ― 2.53 (m, 1H), 2.20 ― 2.18 (m, 1H), 2.06 ― 2.04 (m, 3H), 1.70 ― 1.57 (m, 1H), 1.51 ― 1.41 (m, 1H), 1.38 ― 1.36 (m, 6H), 1.35 ― 1.24 (m, 1H). MS (ESI): C27H31ClN2O4에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.1 [M+H]+. (1-아세틸피페리딘-4-일)[4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]페닐메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 84b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.71 (m, 1H), 7.63 ― 7.57 (m, 1H), 7.55 ― 7.50 (m, 2H), 7.36 ― 7.30 (m, 2H), 7.24 ― 7.20 (m, 1H), 4.74 ― 4.68 (m, 1H), 4.68 ― 4.63 (m, 1H), 4.10 ― 4.08 (m, 3H), 3.87 ― 3.78 (m, 1H), 3.13 ― 3.04 (m, 1H), 2.80 ― 2.72 (m, 1H), 2.63 ― 2.53 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.07 ― 2.04 (m, 3H), 1.73 ― 1.56 (m, 2H), 1.51 ― 1.41 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.34 ― 1.29 (m, 1H). MS (ESI): C27H31ClN2O4에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 84c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 ― 8.18 (m, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.57 (m, 1H), 7.55 ― 7.50 (m, 2H), 7.36 ― 7.30 (m, 2H), 7.25 ― 7.19 (m, 1H), 4.74 ― 4.68 (m, 1H), 4.68 ― 4.63 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.87 ― 3.78 (m, 1H), 3.14 ― 3.03 (m, 1H), 2.80 ― 2.72 (m, 1H), 2.63 ― 2.53 (m, 1H), 2.24 ― 2.22 (m, 1H), 2.06 ― 2.04 (m, 3H), 1.71 ― 1.56 (m, 2H), 1.51 ― 1.41 (m, 1H), 1.38 ― 1.36 (m, 6H), 1.36 ― 1.30 (m, 1H). MS (ESI): C27H31ClN2O4에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.1 [M+H]+이었다.
실시예 85a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00368
톨루엔 (2.4 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올·TFA (139 mg, 0.23 mmol, 실시예 43)의 혼합물에, NaOMe (127 mg, 2.4 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 5.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체를 얻었다. 조물질을 염기성 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H24ClN5O3S에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH), 이어서 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 85b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 ― 8.06 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.43 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.73 ― 4.66 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 ― 3.63 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H24ClN5O3S에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 85c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.43 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.73 ― 4.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H24ClN5O3S에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.0 [M+H]+이었다.
실시예 86a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00369
톨루엔 (2.6 mL) 중의 (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (133 mg, 0.26 mmol, 실시예 45)의 혼합물에, NaOMe (97 mg, 1.8 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O3에 대한 질량 계산치, 511.1; m/z 실측치, 512.9 [M+H]+.
[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 86b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.48 (m, 1H), 7.35 ― 7.28 (m, 5H), 6.37 ― 6.34 (m, 1H), 4.51 (q, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.13 ― 4.05 (m, 1H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O3에 대한 질량 계산치, 511.1; m/z 실측치, 512.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 86c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.49 (m, 1H), 7.36 ― 7.28 (m, 5H), 6.37 ― 6.34 (m, 1H), 4.55 ― 4.47 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O3에 대한 질량 계산치, 511.1; m/z 실측치, 512.0 [M+H]+이었다.
실시예 87a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00370
밀폐관에 [2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA (112 mg, 0.18 mmol, 실시예 40), 아제티딘 (61 μL, 0.88 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (0.92 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 15 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250 × 21 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH + 0.2% Et3N)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 87b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 7.93 ― 7.85 (m, 2H), 7.68 ― 7.61 (m, 2H), 7.41 ― 7.34 (m, 1H), 7.34 ― 7.28 (m, 1H), 6.39 ― 6.28 (m, 1H), 4.35 ― 4.30 (m, 4H), 3.82 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.43 ― 2.35 (m, 2H), 1.35 ― 1.30 (m, 1H), 0.68 ― 0.62 (m, 2H), 0.38 ― 0.32 (m, 2H). MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 87c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 7.92 ― 7.85 (m, 2H), 7.68 ― 7.62 (m, 2H), 7.40 ― 7.34 (m, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 1H), 6.39 ― 6.28 (m, 1H), 4.35 ― 4.29 (m, 4H), 3.82 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.43 ― 2.34 (m, 2H), 1.34 ― 1.29 (m, 1H), 0.67 ― 0.61 (m, 2H), 0.37 ― 0.32 (m, 2H). MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.0 [M+H]+이었다.
실시예 88a: [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00371
톨루엔 (2.1 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA (112 mg, 0.21 mmol, 실시예 40)의 혼합물에, NaOMe (115 mg, 2.1 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 투명한 무색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C25H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.0 [M+H]+. [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 88b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.85 ― 8.82 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.48 ― 7.46 (m, 1H), 6.41 ― 6.37 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.41 ― 3.39 (m, 1H), 1.37 ― 1.28 (m, 1H), 0.64 ― 0.59 (m, 2H), 0.36 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 88c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.85 ― 8.82 (m, 1H), 8.07 ― 8.04 (m, 1H), 7.90 ― 7.85 (m, 1H), 7.82 ― 7.79 (m, 1H), 7.69 ― 7.64 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.14 ― 4.11 (m, 3H), 4.00 ― 3.96 (m, 2H), 3.44 ― 3.41 (m, 3H), 3.41 ― 3.38 (m, 1H), 1.37 ― 1.28 (m, 1H), 0.65 ― 0.58 (m, 2H), 0.36 ― 0.30 (m, 2H). MS (ESI): C25H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.0 [M+H]+이었다.
실시예 89a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00372
밀폐관에 [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (86 mg, 0.13 mmol, 실시예 39), 아제티딘 (54 μL, 0.78 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (0.82 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H20ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 571.1; m/z 실측치, 572.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 89b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 ― 8.80 (m, 1H), 7.96 ― 7.93 (m, 1H), 7.89 ― 7.84 (m, 1H), 7.73 ― 7.68 (m, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.39 ― 4.33 (m, 2H), 4.33 ― 4.28 (m, 4H), 3.45 ― 3.42 (m, 3H), 3.42 ― 3.40 (m, 1H), 2.47 ― 2.41 (m, 2H). MS (ESI): C25H20ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 571.1; m/z 실측치, 572.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 89c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 ― 8.80 (m, 1H), 7.95 ― 7.92 (m, 1H), 7.89 ― 7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 ― 7.43 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.39 ― 4.33 (m, 2H), 4.33 ― 4.28 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.42 ― 3.39 (m, 1H), 2.47 ― 2.41 (m, 2H). MS (ESI): C25H20ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 571.1; m/z 실측치, 572.0 [M+H]+이었다.
실시예 90a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00373
밀폐관에 (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (133 mg, 0.26 mmol, 실시예 45), 아제티딘 (89 μL, 1.29 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1.35 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 4H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 2H). MS (ESI): C25H21Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 536.1; m/z 실측치, 537.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250 × 21 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH + 0.2% Et3N)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 90b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 4H), 6.44 - 6.32 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H). MS (ESI): C25H21Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 536.1; m/z 실측치, 537.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 90c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H). MS (ESI): C25H21Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 536.1; m/z 실측치, 537.0 [M+H]+이었다.
실시예 91a: (4-클로로-3-에톡시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00374
톨루엔 (3.5 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA (176 mg, 0.35 mmol, 실시예 46)의 혼합물에, NaOMe (191 mg, 3.5 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에, 온도를 80℃로 상승시켜, 3시간 동안 연속 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H20ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.0 [M+H]+. (4-클로로-3-에톡시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 HPLC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 다이셀 (Daicel) 컬럼, 이동상: 85/12/3 헵탄/에탄올/메탄올 (6 N 암모니아 함유)), 이어서 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×21 mm, 이동상: 90% CO2, 10% EtOH + 0.2% Et3N)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 91b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 3H). MS (ESI): C23H20ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 91c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 - 8.80 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.33 - 6.30 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.47 - 1.43 (m, 3H). MS (ESI): C23H20ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.0 [M+H]+이었다.
실시예 92a: (4-클로로-3-에톡시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00375
톨루엔 (3.1 mL) 중의 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-에톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (143 mg, 0.31 mmol, 실시예 47)의 혼합물에, NaOMe (167 mg, 3.1 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 80℃로 가열하여, 17.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 6.46 - 6.44 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.12 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (s, 1H), 1.47 - 1.43 (m, 3H). MS (ESI): C23H21Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 459.0 [M+H]+. (4-클로로-3-에톡시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 HPLC (고정상: 키랄팍 AD-H 20 μM 다이셀 컬럼, 이동상: 1/1 MeOH/EtOH), 이어서 실리카 플러그 (5% MeOH/DCM 또는 50% EtOAc/DCM)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 92b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 3H). MS (ESI): C23H21Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 92c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 3H). MS (ESI): C23H21Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.0 [M+H]+이었다.
실시예 93a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00376
밀폐관에 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA (151 mg, 0.3 mmol, 실시예 48), 아제티딘 (100 μL, 1.48 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1.55 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 폼을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제히여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 531.2; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 HPLC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 다이셀 컬럼, 이동상: 75/22/3 헵탄/에탄올/메탄올 (7 N 암모니아 함유)), 이어서 염기성 HPLC로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 93b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.85 - 8.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 531.2; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 93c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.85 - 8.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.39 - 6.37 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 531.2; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+이었다.
실시예 94a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00377
밀폐관에 (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (110 mg, 0.23 mmol, 실시예 49a), 아제티딘 (78 μL, 1.15 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 100℃ 오일욕에서 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후에, 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 × 10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H26Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 HPLC (C-18 컬럼, 이동상: 1/1 아세토니트릴/물 + 2% 중탄산암모늄), 이어서 키랄팍 AD 20 μM 다이셀 컬럼 (이동상: 1/1 EtOH/MeOH) 상에서의 키랄 분리로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 94b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H26Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 94c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C26H26Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+이었다.
실시예 95a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00378
톨루엔 (2 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올·TFA (125 mg, 0.2 mmol, 실시예 48)의 혼합물에, NaOMe (108 mg, 2 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 45분간 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 80℃로 가열하여, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 506.1; m/z 실측치, 507.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 아키랄 SFC (고정상: Whelko-1 컬럼, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH + 0.2% iPrNH2), 이어서 키랄 SFC (고정상: IC 컬럼, 이동상: 88% CO2, 12% iPrOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 95b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C24H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 506.1; m/z 실측치, 507.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 95c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C24H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 506.1; m/z 실측치, 507.0 [M+H]+이다.
실시예 96: [2,4-다이메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00379
톨루엔 (1.6 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (86 mg, 0.16 mmol, 실시예 39)의 혼합물에, NaOMe (84 mg, 1.56 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI): C24H20F6N4O4에 대한 질량 계산치, 542.1; m/z 실측치, 543.0 [M+H]+.
실시예 97: (4-클로로-2,3-다이메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00380
톨루엔 (1.6 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (86 mg, 0.16 mmol, 실시예 39)의 혼합물에, NaOMe (84 mg, 1.56 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). MS (ESI): C22H18ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+.
실시예 98a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00381
톨루엔 (1.6 mL) 중의 [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (86 mg, 0.16 mmol, 실시예 39)의 혼합물에, NaOMe (84 mg, 1.56 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 - 8.80 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 6.44 - 6.42 (m, 1H), 4.52 (q, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O3에 대한 질량 계산치, 546.1; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+.
[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 98b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O3에 대한 질량 계산치, 546.1; m/z 실측치, 547.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 98c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 4.53 (q, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.41 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O3에 대한 질량 계산치, 546.1; m/z 실측치, 547.0 [M+H]+이었다.
실시예 99a: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00382
톨루엔 (3.2 mL) 중의 (4-클로로페닐)[2,4-다이클로로-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (189 mg, 0.32 mmol, 실시예 49a)의 혼합물에, NaOMe (173 mg, 3.2 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 45분간 60℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 80℃로 가열하여, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하고, 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 황갈색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+. [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 OD-H 컬럼, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH + 0.2% iPrNH2), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 OJ-H 컬럼, 이동상: 87% CO2, 13% iPrOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 99b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C24H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 99c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 ― 8.01 (m, 1H), 7.79 ― 7.75 (m, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 2H), 7.34 ― 7.29 (m, 4H), 6.47 ― 6.44 (m, 1H), 4.71 ― 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.18 ― 3.11 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). MS (ESI): C24H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+이었다.
실시예 100a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00383
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.2 mL, 0.5 mmol)을 건조 탈산소화된 THF (12 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (0.24 g, 0.55 mmol, 중간체 40)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (4 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (0.13 g, 0.50 mmol, 중간체 14: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후에, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 1시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-7% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 614.1 (M+H).
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC [키랄팍 IC 컬럼, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 2-프로판올 (0.3% 다이아이소프로필아민 함유)]로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 100b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (d, J = 10.9 ㎐, 2H), 2.20 (t, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.04―1.90 (m, 1H), 1.80―1.78 (m, 2H), 1.70―1.47 (m, 2H); MS m/e 614.1 (M+H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 100c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.02 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 2.19 (t, J = 11.9 ㎐, 2H), 1.99―1.97 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.73―1.46 (m, 2H); MS m/e 614.1 (M+H)이었다.
실시예 101a: (3-((4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00384
표제 화합물을 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (중간체 41) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 22: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 577.5 (M+H)+.
(3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 60% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 40%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 101b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.49―7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.35―7.28 (m, 4H), 6.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.23 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.18―4.11 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 2.45―2.34 (m, 2H), 2.13―2.04 (m, 2H), 2.02―1.95 (m, 2H); MS m/e 577.5 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 101c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.36―7.28 (m, 4H), 6.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.23 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.18―4.10 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 2.42―2.37 (m, 2H), 2.10―2.07 (m, 2H), 2.1―1.94 (m, 2H); MS m/e 577.5 (M+H)+이었다.
실시예 102a: 1-(4-((3-((4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00385
표제 화합물을 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (중간체 41) 및 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 7)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 588.6 (M+H)+. 1-(4-((3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 55% CO2, 45% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 102b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31―8.29 (m, 1H), 7.78―7.74 (m, 1H), 7.70―7.65 (m, 1H), 7.57―7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.36―7.31 (m, 2H), 7.24―7.22 (m, 1H), 6.23―6.22 (m, 1H), 4.72―4.66 (m, 1H), 4.20―4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86―3.80 (m, 3H), 3.17―2.97 (m, 3H), 2.79―2.74 (m, 1H), 2.62―2.54 (m, 1H), 2.42―2.38 (m, 3H), 2.17―1.89 (m, 7H), 1.74―1.25 (m, 4H); MS m/e 588.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 102c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.30 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.79―7.73 (m, 1H), 7.70―7.65 (m, 1H), 7.54―7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.36―7.31 (m, 2H), 7.25―7.19 (m, 1H), 6.25―6.23 (m, 1H), 4.73―4.66 (m, 1H), 4.16―4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90―3.78 (m, 3H), 3.17―3.00 (m, 3H), 2.82―2.71 (m, 1H), 2.66―2.50 (m, 1H), 2.44―2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.15―1.90 (m, 7H), 1.56―1.27 (m, 4H); MS m/e 588.6 (M+H)+이었다.
실시예 103a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00386
표제 화합물을 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 575.1 (M+H)+. (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 103b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.86―7.80 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.01―6.91 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.03 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.8 ㎐, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.80―1.78 (m, 2H), 1.59―1.57 (m, 2H); MS m/e 577.5 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 103c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.85―7.79 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.99―6.91 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.03 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.8 ㎐, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.80―1.78 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H); MS m/e 577.5 (M+H)+이었다.
실시예 104a: (3-((4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00387
-45℃에서 n-BuLi 용액 (0.3 mL, 0.75 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (4 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (65.6 mg, 0.789 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 40℃에서 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (2 mL)에 용해된 (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (189 mg, 0.395 mmol, 중간체 42)을 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 1 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -40℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 7% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 562.6 (M+H)+.
(3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 30%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 104b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49―7.44 (m, 1H), 7.42―7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.23―6.21 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.19―4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.44―2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15―1.89 (m, 4H); MS m/e 562.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 104c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 1.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.43―7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.23―6.22 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.19―4.13 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.44―2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11―1.99 (m, 4H); MS m/e 562.6 (M+H)+이었다.
실시예 105a: (3-((4-(1 H -P피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00388
표제 화합물을 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (중간체 41) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 573.6 (M+H)+. (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 25%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 105b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.48―7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.04―6.95 (m, 2H), 6.93―6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.15―4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.14―2.98 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49―2.34 (m, 5H), 2.14―1.90 (m, 4H); MS m/e 573.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 105c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.85―7.83 (m, 1H), 7.48―7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.0―6.98 (m, 2H), 6.93―6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.16―4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.11―2.97 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44―2.38 (d, J = 2.9 ㎐, 5H), 2.08―1.90 (m, 4H); MS m/e 573.6 (M+H)+이었다.
실시예 106a:
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00389
표제 화합물을 (3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 대신에 (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 43)을 사용하여, 실시예 104a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 564.6 (M+H)+. (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 106b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78―7.70 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26―2.15 (m, 2H), 2.06―1.90 (m, 1H), 1.82―1.79 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H); MS m/e 564.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 106c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23―2.17 (m, 2H), 2.01―1.99 (m, 1H), 1.82―1.79 (m, 2H), 1.61―1.58 (m, 2H); MS m/e 564.6 (M+H)+이었다.
실시예 107a:
(4-클로로-3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00390
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (중간체 44) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 543.6 (M+H)+.
(4-클로로-3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 107b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.02―6.90 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.72―2.69 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00―1.91 (m, 4H); MS m/e 543.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 107c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10―8.06 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 0.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.02―6.90 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.72―2.69 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01―1.91 (m, 4H); MS m/e 543.6 (M+H)+이었다.
실시예 108a:
(4-클로로-3-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00391
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (중간체 45) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 525.6 (M+H)+.
(4-클로로-3-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 108b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.02―6.89 (m, 3H), 4.77―4.51 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.77―2.71 (m, 2H), 2.56―2.49 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.89―1.80 (m, 4H); MS m/e 525.6 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 108c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (dd, J = 2.3, 0.6 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.03―6.88 (m, 3H), 4.76―4.51 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.75―2.71 (m, 2H), 2.55―2.51 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 1.89―1.80 (m, 4H); MS m/e 525.6 (M+H)+이었다.
실시예 109a:
(4-클로로-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00392
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (중간체 46) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 515.2 (M+H)+.
(4-클로로-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 109b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (dd, J = 2.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.03―6.92 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (t, J = 12.0 ㎐, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/e 515.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 109c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13―8.02 (m, 1H), 7.92―7.76 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.06―6.89 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (t, J = 12.0 ㎐, 4H), 3.38 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/e 515.2 (M+H)+이었다.
실시예 110a:
(4-클로로-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00393
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (중간체 47) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 497.1 (M+H)+.
(4-클로로-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5μm, 250 × 20mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 110b 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (dd, J = 2.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 0.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.03―6.91 (m, 3H), 5.23―4.95 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78―3.71 (m, 2H), 3.46―3.31 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 497.1 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 110c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (dd, J = 2.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.02―6.91 (m, 3H), 5.23―4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81―3.67 (m, 2H), 3.49―3.34 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 497.1 (M+H)+이었다.
실시예 111:
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00394
-78℃에서 n-BuLi 용액 (0.306 mL, 0.765 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (8 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (139 mg, 0.794 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (4 mL)에 용해된 (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 43, 160 mg, 0.33 mmol)을 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 1 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하고, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.07―3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23―2.18 (m, 2H), 2.04―1.94 (m, 1H), 1.82―1.79 (m, 2H), 1.69―1.59 (m, 2H); MS m/e 577.2 (M+H)+.
실시예 112a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00395
표제 화합물을 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 10: 단계 c)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 614.1 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 25%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 112b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 0.6 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.42 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 2.19 (t, J = 11.8 ㎐, 2H), 1.99―1.96 (m, 1H), 1.80―1.77 (m, 2H), 1.60―1.56 (m, 2H); MS m/e 614.1 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 112c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.84―7.79 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.42 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 2.19 (t, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.04―1.90 (m, 1H), 1.80―1.78 (m, 2H), 1.64―1.57 (m, 2H); MS m/e 614.1 (M+H)+이었다.
실시예 113a:
(4-클로로-2-메톡시-3-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00396
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 48) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 563.3 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 113b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.03―6.97 (m, 2H), 6.97―6.92 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59―1.52 (m, 2H), 1.49―1.47 (m, 4H), 1.07 (s, 12H); MS m/e 563.3 (M+H)+이었다.
실시예 114a: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00397
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 49) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 11: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 547.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 114b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.98―6.92 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63―3.57 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.16 (dq, J = 16.3, 8.2 ㎐, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 547.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 114c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.00―6.93 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (br s, 2H), 3.52―3.49 (m, 2H), 3.22―3.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/e 547.2 (M+H)+이었다.
실시예 115:
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00398
SOCl2 (0.098 mL, 1.36 mmol)를 DCM (2.7 mL) 중의 (4-클로로-3-(하이드록시메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (중간체 50: 단계 g, 60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 그 다음에 4-(메틸설포닐)피페리딘 (22.2 mg, 0.136 mmol) 및 DIPEA (0.094 mL, 0.546 mmol)를 DCE (2.7 mL) 중의 상기로부터의 조 혼합물에 연속적으로 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물을 유리 염기로 전환시키고 (포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출함), 유기 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.00―6.92 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.14―3.12 (m, 2H), 2.80―2.79 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31―2.26(m, 2H), 2.09 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.83―1.81 (m, 2H). MS m/e 585.1 (M+H).
실시예 116a:
1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00399
표제 화합물을 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 7)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 590.2 (M+H)+.
1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 메탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 30%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 116b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.30―8.28 (m, 1H), 7.77―7.74 (m, 1H), 7.69―7.65 (m, 1H), 7.53―7.50 (m, 2H), 7.35―7.31 (m, 2H), 7.25―7.19 (m, 1H), 4.72―4.67 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86―3.81 (m, 3H), 3.14―3.06 (m, 1H), 3.04―3.02 (m, 2H), 2.78―2.74 (m, 1H), 2.63―2.53 (m, 1H), 2.22―2.13 (m, 3H), 2.05―2.04 (m, 3H), 1.98―1.95 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.71―1.64 (m, 1H), 1.61―1.54 (m, 2H), 1.48―1.23 (m, 3H); MS m/e 590.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 116c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.30―8.28 (m, 1H), 7.79―7.73 (m, 1H), 7.69―7.65 (m, 1H), 7.56―7.48 (m, 2H), 7.35―7.31 (m, 2H), 7.25―7.18 (m, 1H), 4.72―4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86―3.81 (m, 3H), 3.18―2.95 (m, 3H), 2.78―2.74 (m, 1H), 2.66―2.49 (m, 1H), 2.28―2.12 (m, 3H), 2.05―2.04 (m, 3H) 1.98―1.89 (m, 1H), 1.82―1.72 (m, 2H), 1.71―1.64 (m, 1H), 1.59―1.54 (m, 2H), 1.51―1.28 (m, 3H); MS m/e 590.2 (M+H)+이었다.
실시예 117a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00400
표제 화합물을 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 64: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 575.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 에탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 25%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 117b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (dd, J = 2.3, 0.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.03 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.22―2.17 (m, 2H), 2.05―1.88 (m, 1H), 1.80―1.77 (m, 2H), 1.6―1.54 (m, 2H); MS m/e 575.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 117c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.03 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.22―2.17 (m, 2H), 2.05―1.90 (m, 1H), 1.80―1.77 (m, 2H), 1.6―1.55 (m, 2H); MS m/e 575.2 (M+H)+이었다.
실시예 118: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00401
-78℃에서 n-BuLi 용액 (0.37 mL, 0.92 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (8 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (168 mg, 0.959 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 25분간 연속 교반하여, THF (6 mL)에 용해된 (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 52, 182 mg, 0.402 mmol)을 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하고, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 18시간 동안 교반한 후에, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물을 유리 염기로 전환시키고 (포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출함), 유기 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.62―3.59 (m, 2H), 3.49―3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.20―3.12 (m, 1H), 2.32 (s, 6H); MS m/e 549.2 (M+H)+.
실시예 119a:
(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((3-( 트라이플루오로메틸 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00402
-50℃에서 n-BuLi 용액 (0.37 mL, 0.92 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 THF (10 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (79.7 mg, 0.959 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, -50℃에서 추가로 30분간 연속 교반하여, THF (4 mL)에 용해된 (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 52, 182 mg, 0.402 mmol)을 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -50℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 7% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 536.1 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 20% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 119b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66―3.56 (m, 2H), 3.49―3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.23―3.08 (m, 1H), 2.28 (s, 3H); MS m/e 536.1 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 119c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63―3.59 (m, 2H), 3.49―3.45 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23―3.10 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); MS m/e 536.1 (M+H)+이었다.
실시예 120a: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00403
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 49) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 10: 단계 c)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 586 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 20% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 120b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.75―3.69 (m, 2H), 3.59―3.51 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26―3.22 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 120c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.75―3.69 (m, 2H), 3.55―3.52 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26―3.22 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+이었다.
실시예 121a: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00404
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 49) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 586 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 20% 아이소프로판올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 121b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.88 ―7.86 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.76―3.69 (m, 2H), 3.59―3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27―3.24 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 121c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91―7.86 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.77―3.7 (m, 2H), 3.59―3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32―3.19 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+이었다.
실시예 122a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00405
표제 화합물을 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (중간체 53: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 554.1 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 83% CO2, 17% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 122b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81―7.73 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 4.12―4.08 (m, 4H), 3.95―3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (td, J = 11.6, 2.0 ㎐, 1H), 3.34 (td, J = 12.0, 2.2 ㎐, 1H), 3.06―3.03 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55―2.46 (m, 1H), 2.23―2.17 (m, 2H), 2.03―1.92 (m, 2H), 1.81―1.78 (m, 2H), 1.68―1.52 (m, 2H), 1.52―1.37 (m, 1H), 1.06―1.03 (m, 1H); MS m/e 554.1 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 122c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81―7.74 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.12―4.08 (m, 4H), 3.94―3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.1 ㎐, 1H), 3.34 (td, J = 11.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.06―3.04 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.56―2.48 (m, 1H), 2.28 ―2.12 (m, 2H), 2.0―1.97 (m, 2H), 1.81―1.78 (m, 2H), 1.69―1.52 (m, 2H), 1.51―1.37 (m, 1H), 1.06―1.03 (m, 1H); MS m/e 554.1 (M+H)+이었다.
실시예 123a: 1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00406
TFA (0.441 mL, 5.75 mmol)를 DCM (5.8 mL) 중의 tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 178, 360 mg, 0.576 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. TEA (0.37 mL, 2.6 mmol) 및 Ac2O (0.20 mL, 2.1 mmol)를 DCM (10.7 mL) 중의 상기의 조 혼합물 (280 mg, 0.53 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 내지 6% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 567.2 (M+H)+.
1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 55% CO2, 45% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 123b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 7.79―7.77(m, 1H), 7.58―7.57 (m, 1H), 7.39―7.35 (m, 1H), 5.44 (s, 0.6H), 5.02 (s, 0.4H), 4.38―4.35 (m, 0.4H), 4.31―4.29 (m, 0.6H), 4.20―4.14 (m, 1H), 4.1―4.08 (m, 3.5H), 4.02―3.99 (m, 0.5H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.79―3.72 (m, 1H), 3.71―3.69 (m, 3H), 3.60―3.45 (m, 1H), 3.05―3.02 (m, 2H), 2.25―2.13 (m, 2H), 2.02―1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 1.8H), 1.82―1.77 (m, 3.2H), 1.66―1.47 (m, 2H); MS m/e 567.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 123c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 7.79―7.77 (m, 1H), 7.58―7.57 (m, 1H), 7.39―7.35 (m, 1H), 5.33 (s, 0.6H), 4.92 (s, 0.4H), 4.38―4.35 (m, 0.4H), 4.30―4.27 (m, 0.6 H), 4.24―4.12 (m, 1H), 4.11―4.08 (m, 3.5H), 4.02―3.99 (m, 0.5H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.79―3.73 (m, 1H), 3.71―3.69 (m, 3H), 3.56―3.41 (m, 1H), 3.09―2.96 (m, 2H), 2.25―2.13 (m, 2H), 2.02―1.96 (m, 1H), 1.83(s, 1.8H), 1.82―1.77 (s, 3.2H), 1.66―1.50 (m, 2H); MS m/e 567.2 (M+H)+이었다.
실시예 124a: 1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00407
TFA (0.396 mL, 5.17 mmol)를 DCM (5.2 mL) 중의 tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 179, 330 mg, 0.517 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) 및 Ac2O (0.10 mL, 1.2 mmol)를 DCM (5.6 mL) 중의 상기의 조 혼합물 (150 mg, 0.279 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 내지 6% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 580.2 (M+H)+.
1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5μm, 250 × 30mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 에탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 25%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 124b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.32―8.28 (m, 1H), 7.77―7.76 (m, 1H), 7.45―7.41 (m, 1H), 6.82―6.81 (m, 1H), 4.39―4.36 (m, 0.5H), 4.25―4.18 (m, 1H), 4.15―4.13 (m, 0.5H), 4.08 (s, 3H), 4.04―4.01 (m, 0.5H), 3.99―3.96 (m, 0.5H), 3.82 (s, 2H), 3.69―3.67 (m, 0.5H), 3.62―3.58 (m, 0.5H), 3.50―3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07―3.05 (m, 2H), 2.27―2.25(m, 3H), 2.24―2.16 (m, 2H), 2.05―1.92 (m, 1H), 1.85―1.83 (m, 3H), 1.81―1.79 (m, 2H), 1.61―1.58 (m, 2H); MS m/e 580.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 124c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.32―8.28 (m, 1H), 7.77―7.76 (m, 1H), 7.45―7.41 (m, 1H), 6.83―6.79 (m, 1H), 4.38―4.35 (m, 0.5H), 4.25―4.17 (m, 1H), 4.15―4.13 (0.5H), 4.08 (s, 3H), 4.04―4.01 (m, 0.5H), 3.99―3.96 (m, 0.5H), 3.82 (s, 2H), 3.69―3.66 (m, 0.5H), 3.61―3.58 (m, 0.5H), 3.47―3.44 (m, 1H), 3.13―3.12 (m, 3H), 3.07―3.05 (m, 2H), 2.26―2.24 (m, 3H), 2.23―2.18 (m, 2H), 2.03―1.94 (m, 1H), 1.84―1.83 (m, 3H), 1.83―1.79 (m, 2H), 1.63―1.56 (m, 2H); MS m/e 580.2 (M+H)+이었다.
실시예 125a: 1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00408
표제 화합물을 tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 180)을 사용하여, 실시예 123a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 631.1 (M+H)+.
1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 125b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.68―8.66 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 ㎐, 0.4H), 8.05 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 7.83―7.70 (m, 2H), 7.54―7.41 (m, 2H), 4.30―4.23 (m, 1H), 4.19―4.11 (m, 1H), 4.08―4.07 (m, 3H), 4.06―3.92 (m, 2H), 3.88―3.87 (m, 1H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.79―3.74 (m, 1H), 3.06―2.97 (m, 2H), 2.24―2.14 (m, 2H), 2.00―1.96 (m, 1H), 1.84 (s, 1.8H), 1.83―1.76 (m, 2H), 1.75 (s, 1.2H), 1.67―1.50 (m, 2H); MS m/e 631.1 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 125c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.68―8.66 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 8.05 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 7.81―7.78 (m, 1.6H), 7.73―7.72 (m, 0.4H), 7.53―7.42 (m, 2H), 4.30―4.22 (m, 1H), 4.18―4.11 (m, 1H), 4.08―4.07 (m, 3H), 4.06―3.92 (m, 3H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.79―3.74 (m, 1H), 3.06―2.96 (m, 2H), 2.22―2.16 (m, 2H), 2.01―1.96 (m, 1H), 1.84 (s, 1.8H), 1.80―1.76 (m, 2H), 1.74 (s, 1.2H), 1.65―1.49 (m, 2H); MS m/e 631.1 (M+H)+이었다.
실시예 126a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00409
표제 화합물을 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 60: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 628 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 25% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 126b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90―7.88 (m, 1H), 7.82―7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05―2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20―2.18 (m, 2H), 2.00―1.95 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.62―1.53 (m, 2H); MS m/e 628 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 126c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90―7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.03―2.99 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20―2.16 (m, 2H), 2.00―1.95 (m, 1H), 1.81―1.75 (m, 2H), 1.64―1.52 (m, 2H); MS m/e 628 (M+H)+이었다.
실시예 127a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00410
TFA (0.39 mL, 5.1 mmol)를 DCM (5.2 mL) 중의 tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 178, 320 mg, 0.512 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) 및 메틸설포닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.68 mmol)를 DCM (9.1 mL) 중의 상기의 조 혼합물 조 혼합물 (240 mg, 0.46 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 603.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 60% CO2, 40% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 127b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23―4.20 (m, 1H), 4.15―4.10 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61―3.59 (m, 1H), 3.58―3.52 (m, 1H), 3.05―3.03 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.25―2.15 (m, 2H), 2.01―1.94 (m, 1H), 1.81―1.79 (m, 2H), 1.61―1.56 (m, 2H); MS m/e 603.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 127c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.24―4.21 (m, 1H), 4.14―4.09 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63―3.60 (m, 1H), 3.58―3.52 (m, 1H), 3.05―3.03 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25―2.16 (m, 2H), 2.02―1.95 (s, 1H), 1.81―1.79 (m, 2H), 1.61―1.55 (m, 2H); MS m/e 603.2 (M+H)+이었다.
실시예 128a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00411
표제 화합물을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 61: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 618.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 30% 아이소프로판올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 128b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05―4.02 (dd, J = 11.6, 3.5 ㎐, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54―3.43 (m, 2H), 3.03―3.01 (m, 2H), 2.82―2.79 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.22―2.17 (m, 2H), 1.98―1.96 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.72―1.59 (m, 1H), 1.60―1.46 (m, 2H), 1.29―1.14 (m, 2H); MS m/e 618.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 128c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.32―8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85―7.80 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 5.3, 1.7 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04―4.02 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54―3.43 (m, 2H), 3.03―3.01 (m, 2H), 2.86―2.77 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.21―2.17 (m, 2H), 1.99―1.96 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.67―1.64 (m, 1H), 1.59―1.46 (m, 2H), 1.27―1.17 (m, 2H); MS m/e 618.2 (M+H)+이었다.
실시예 129a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00412
표제 화합물을 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 51: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 615 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 20% 아이소프로판올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 129b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.83―7.82 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.45―7.42 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.02―3.00 (m, 2H), 2.23―2.15 (m, 2H), 1.99―1.97 (m, 1H), 1.79―1.77 (m, 2H), 1.60―1.55 (m, 2H); MS m/e 615 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 129c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.76 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.84―7.83 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.02―3.00 (m, 2H), 2.21―2.17 (m, 2H), 2.00―1.95 (s, 1H), 1.84―1.72 (m, 2H), 1.64―1.49 (m, 2H); MS m/e 615 (M+H)+이었다.
실시예 130a: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00413
표제 화합물을 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (중간체 62)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 567.4 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 60% CO2, 40% 아이소프로판올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 130b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.09―4.04 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 11.6, 4.2 ㎐, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.54―3.50 (m, 1H), 3.35―3.30 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06―3.04 (m, 2H), 2.49―2.41 (m, 1H), 2.28―2.27 (m, 4H), 2.22―2.18 (m, 2H), 2.14―2.12 (m, 1H), 2.0―1.98 (m, 1H), 1.83―1.77 (m, 2H), 1.71―1.52 (m, 3H), 1.45―1.35 (m, 1H), 1.04―1.02 (m, 1H); MS m/e 567.4 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 130c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.09―4.05 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.9 ㎐, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55―3.48 (m, 1H), 3.35―3.30 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06―3.04 (m, 2H), 2.50―2.41 (m, 1H), 2.28―2.27 (m, 3H), 2.25―2.17 (m, 2H), 2.14―2.12 (m, 1H), 2.00―1.98 (m, 1H), 1.81―1.79 (m, 2H), 1.69―1.52 (m, 3H), 1.41―1.38 (m, 1H), 1.04―1.02 (m, 1H); MS m/e 567.4 (M+H)+이었다.
실시예 131a: 1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00414
표제 화합물을 tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 181)을 사용하여, 실시예 123a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 631 (M+H)+.
1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 80% CO2, 에탄올―아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 20%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 131b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.77 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 8.71―8.68 (m, 0.4H), 8.18 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 7.95―7.93 (m, 1H), 7.81―7.79 (m, 1H), 7.67―7.61 (m, 1H), 7.49―7.43 (m, 1H), 4.27―4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.06―3.99 (m, 2H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.80―3.68 (m, 2H), 3.05―2.97 (m, 2H), 2.25―2.13 (m, 2H), 2.00―1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 1.8H), 1.82―1.77 (m, 2H), 1.76 (s, 1.2H), 1.64―1.49 (m, 2H); MS m/e 631 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 131c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 0.6H), 8.69 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 8.18 (d, J = 2.1 ㎐, 0.4H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 0.6H), 7.95―7.93 (m, 1H), 7.81―7.79 (m, 1H), 7.68―7.61 (m, 1H), 7.49―7.46 (m, 1H), 4.28―4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.06―3.99 (m, 2H), 3.82―3.81 (m, 2H), 3.81―3.78 (m, 1H), 3.64 (s, 0.4H), 3.55 (s, 0.6H), 3.06―2.99 (m, 2H), 2.24―2.14 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.83 (s, 1.8H), 1.82―1.76 (m, 3.2H), 1.62―1.52 (m, 2H); MS m/e 631 (M+H)+이었다.
실시예 132a: (4-클로로-3-아이소프로필-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00415
6-브로모-4-클로로-3-아이소프로필-2-메톡시퀴놀린 (1.0 g, 3.18 mmol, 중간체 67: 단계 b)을 포함하는 플라스크에, THF (25 mL)를 첨가하여, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.5 mL, 3.75 mmol)를 적가하여, 혼합물을 -78℃에서 2분간 교반한 다음에, 4 mL THF 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (800 mg, 3.7 mmol, 중간체 11: 단계 b)을 도입하였다. 5분 후에, 반응 혼합물을 0℃ 욕에 옮겼다. 25분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (2% MeOH-DCM, 5% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 - 1.34 (d, J = 7 ㎐, 6H). MS (ESI): 화학식: C24H26ClN5O2에 대한 질량 계산치, 451.2, m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. (4-클로로-3-아이소프로필-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 5 μm 250×30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 정제하여, 키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 132b 및 키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 132c를 얻었다.
실시예 133a: (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00416
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (250 mg, 3.01 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (20 mL)를 첨가하여, 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -45℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.2 mL, 3 mmol)를 적가하여, 불투명한 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 -45℃에서 20분간 교반한 다음에, 3 mL THF 중의 (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (848 mg, 2.21 mmol, 중간체 66: 단계 d)의 균일 용액을 -45℃에서 도입하였다. 10분 후에, 반응 용기를 빙수욕에 넣었다. 40분 후에 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (4 × 30 mL) 및 EtOAc:THF (1:1, 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (100% DCM, 5% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.80 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 0.95 (dd, J = 6.7, 1.5 ㎐, 6H). MS (ESI): C25H28ClN5O2에 대한 질량 계산치, 465.2: m/z 실측치 466.0 [M+H]+. 라세미체를 키랄팍 OD-H 컬럼, 80% 헵탄/20% 에탄올을 사용한 키랄 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 133b 및 키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 133c를 얻었다.
실시예 134a: (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00417
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (275 mg, 3.31 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (10 mL)를 첨가하여, 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -45℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.4 mL, 3.5 mmol)를 적가하여, 불투명한 백색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 -43℃에서 20분간 교반한 다음에, 3 mL THF 중의 (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (550 mg, 1.48 mmol, 중간체 65)의 균일 용액을 도입하였다. 10분 후에, 그 때 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후에 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (4 × 30 mL) 및 EtOAc:THF (1:1, 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (5% MeOH-DCM, 10% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황갈색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.85 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). MS (ESI): C23H27ClN6O2에 대한 질량 계산치, 454.2, m/z 실측치 455.0 [M+H]+. 라세미체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, MeOH/iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 혼합물 30%)로 분리하여, 키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 134b 및 키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 134c를 얻었다.
실시예 135a: (4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00418
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (200 mg, 2.41 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (15 mL)를 첨가하여, 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -45℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol)를 적가하여, 불투명한 백색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 -45℃에서 25분간 교반한 다음에, THF (3 mL) 중의 (4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (475 mg, 1.24 mmol, 중간체 68: 단계 c)의 용액을 도입하였다. 10분 후에, -45℃ 욕을 빙수욕으로 교체하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc:THF (2:1, 3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (3% MeOH-DCM, 10% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 연한 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 3.86에서 3H 단일선을 포함하는 4H), 3.32 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 6H), 1.75 - 1.69 (m, 2H). MS (ESI): C24H27ClN6O2에 대한 질량 계산치, 466.2 : m/z 실측치 467.1 [M+H]+. 라세미체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm 250×20 mm, 이동상: 70% CO2: 30% EtOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 135b 및 키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 135c를 얻었다.
실시예 136a: (4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00419
6-브로모-4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린 (중간체 68: 단계 b, 500 mg, 1.47 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (12 mL)를 첨가하여, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.690 mL, 1.73 mmol)를 적가하여, 혼합물을 -78℃에서 3분간 교반하였다. 그 다음에, (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (370 mg, 1.71 mmol, 3 mL THF 중, 중간체 11: 단계 b)을 도입하였다. 온도를 5분 후에 0℃로 상승시켰다. 25분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (2% MeOH-DCM, 5% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.94 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 5H), 1.74 - 1.68 (m, 3H). MS (ESI): C26H28ClN5O2에 대한 질량 계산치, 477.2, m/z 실측치 478.1 [M+H]+. 거울상 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 5 μm 250 × 30 mm), 이동상: 70% CO2, 30% MeOH (0.3% iPrNH2)로 분리하여, 키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 136b 및 키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 136c를 얻었다.
실시예 137: (4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00420
실온에서 2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (210 mg, 0.43 mmol, 실시예 160)을 포함하는 플라스크에, MeOH (10 mL), 이어서 고체 나트륨 메톡사이드 (30 mg, 0.54 mmol, 97% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 농축시켰다. 조물질을 직접 실리카 겔 (2% MeOH-DCM, 8% MeOH로 증가됨) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 위치 이성질체 생성물의 혼합물을 얻었다. RP-HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI): C21H20ClF3N6O2에 대한 질량 계산치, 480.1; 실측치, 481.1 (M+H)+.
실시예 138: (2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00421
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (160 mg, 1.93 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (12 mL)를 첨가하여, 무색 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -43℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.72 mL, 1.8 mmol)를 첨가하여, 불투명한 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 -40℃에서 20분간 교반한 다음에, 5 mL THF 중의 (2-클로로-4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (350 mg, 0.88 mmol, 중간체 59: 단계 c)의 균일 용액을 -40℃에서 도입하였다. 반응 혼합물을 25분간에 걸쳐서 0℃로 서서히 가온시킨 다음에, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4 및 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 실리카 겔 (3% MeOH-DCM, 10% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황갈색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.22 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.89 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). MS (ESI): C21H20ClF3N6O2에 대한 질량 계산치, 480.1, 실측치, 481.1 (M+H)+.
실시예 139a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00422
(2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (150 mg, 0.28 mmol, 실시예 161), 아제티딘 (56.7 μL, 0.841 mmol), 및 DMF (7 mL)를 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 그 다음에 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮긴 다음에, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.6 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.15 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 4H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H).
[2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일]메탄올을 80% CO2 및 20% 메탄올의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 139b: MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.81 (q, J = 9.8 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 139c: MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.80 (q, J = 9.8 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.38 (p, J = 7.4 ㎐, 2H)이었다.
실시예 140a: [4-아제티딘-1-일-2-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00423
[2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-메탄올 (실시예 139a)의 합성으로부터의 조 반응 혼합물의 정제에 의해서도, 위치 이성질체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.6 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.13 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 4H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H).
[4-아제티딘-1-일-2-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 70% CO2 및 30% 메탄올의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 140b: MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.79 - 8.74 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 4H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 140c: MS (ESI): C25H20ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 4H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 2H)이었다.
실시예 141: [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00424
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (1.00 g, 2.79 mmol, 중간체 69: 단계 d), (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (0.602 g, 2.79 mmol, 중간체 11: 단계 b)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (30 mL)에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -40℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.74 mL, 2.79 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하였다. 내용물을 -40℃에서 약 45분간 교반한 다음에, 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 반응물을 그 온도에서 약 45분간 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리한 다음에, 수층을 EtOAc로 2회 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H18Cl2F3N5O에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.27 (dd, J = 2.1, 0.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 142a: [2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00425
[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (200 mg, 0.28 mmol, 실시예 141), 아제티딘 (82 μL, 1.2 mmol), 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 그 다음에 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮긴 다음에, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
[2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 75% CO2 및 25% 메탄올의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 142b: MS (ESI): C25H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.6 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 142c: MS (ESI): C25H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.6 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)이었다.
실시예 143a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00426
[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 141), 톨루엔 (2 mL), 및 나트륨 메톡사이드 (109 mg, 2.02 mmol)를 N2 분위기 하에 교반 막대 및 냉각기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 60℃로 가열시켜, 그 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, 10% HCl 수용액으로 중화시킨 다음에, 아세트산에틸으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 82% CO2 및 (MeOH / iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)) 혼합물 18%의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 143b: MS (ESI): C23H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 143c: MS (ESI): C23H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)이었다.
실시예 144: [2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00427
5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (359 mg, 1.85 mmol) 및 THF (10 mL)를 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 배합하여, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.74 mL, 2.79 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, 내용물을 -78℃에서 추가로 10분간 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중의 2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-카르복실레이트 (250 mg, 0.74 mmol, 중간체 71)를 캐뉼러를 삽입하여 반응 용기에 주입하여, 반응물을 -78℃에서 10분간 교반하였다. 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 약 30분간 연속 반응시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H20Cl2F3N5O에 대한 질량 계산치, 497.1; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.41 (d, J = 2.6 ㎐, 6H), 2.24 (d, J = 2.9 ㎐, 6H).
실시예 145: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)]메탄올
Figure pct00428
[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)]메탄올 (150 mg, 0.202 mmol, 실시예 144), 톨루엔 (2 mL), 및 나트륨 메톡사이드 (163 mg, 3.01 mmol)를 N2 분위기 하에 교반 막대 및 냉각기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 60℃로 가열시켜, 그 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, 중화시킨 다음에, 아세트산에틸으로 2회 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H23ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.35 - 8.22 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (q, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.41 (s, 6H), 2.25 (s, 6H).
실시예 146: (4-클로로-2-메톡시-3-{[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00429
-78℃에서 THF (6.9 mL) 중의 (4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메탄온 (125 mg, 0.25 mmol, 중간체 35: 단계 f) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (64 mg, 0.25 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.85 M, 136 μL, 0.25 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암황색 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (8 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). MS (ESI): C28H24ClF6N5O3에 대한 질량 계산치, 627.1; m/z 실측치, 628.0 [M+H]+.
실시예 147: 4-클로로- N -(사이클로프로필메틸)-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00430
DMF (3.9 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (177 mg, 0.35 mmol, 중간체 37), EDCI (103 mg, 0.53 mmol) 및 HOBt (72 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 사이클로프로판메틸아민 (154 μL, 1.72 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (15 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.68 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H). MS (ESI): C26H27ClN6O3에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.1 [M+H]+.
실시예 148: 4-클로로-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시-N,N-다이메틸퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00431
DMF (4.5 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (226 mg, 0.45 mmol, 중간체 37), EDCI (132 mg, 0.67 mmol) 및 HOBt (92 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 다이메틸아민 (THF 중의 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (20 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 이성질체의 1:1 혼합물) δ ppm 8.15 ― 8.03 (m, 1H), 7.88 ― 7.83 (m, 1H), 7.51 ― 7.37 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.96 ― 6.93 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96 ― 3.91 (m, 3H), 3.67 ― 3.61 (m, 1H), 3.20 ― 3.17 (m, 3H), 2.92 ― 2.90 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.40 ― 2.37 (m, 3H). MS (ESI): C24H25ClN6O3에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+.
실시예 149: 4-클로로- N -사이클로프로필-6-{하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00432
DMF (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (74 mg, 0.15 mmol, 중간체 36), EDCI (44 mg, 0.23 mmol) 및 HOBt (31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 사이클로프로필아민 (52 μL, 0.74 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (10 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.79 - 8.65 (m, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.73 (m, 2H). MS (ESI): C25H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 531.1; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+.
실시예 150: 4-클로로- N -사이클로프로필-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00433
DMF (3.2 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (144 mg, 0.32 mmol, 중간체 37), EDCI (93 mg, 0.48 mmol) 및 HOBt (65 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 사이클로프로필아민 (110 μL, 1.55 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (10 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.22 ― 8.16 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.20 ― 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 ― 6.93 (m, 1H), 6.90 ― 6.86 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.14 ― 4.12 (m, 3H), 3.96 ― 3.95 (m, 3H), 3.08 ― 3.02 (m, 1H), 2.56 ― 2.53 (m, 3H), 2.40 ― 2.29 (m, 3H), 1.00 ― 0.94 (m, 2H), 0.82 ― 0.77 (m, 2H). MS (ESI): C25H25ClN6O3에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+.
실시예 151: [4-클로로-2-메톡시-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00434
-78℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.85 M, 316 μL, 0.58 mmol)를 THF (7 mL) 중의 (6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (216 mg, 0.58 mmol, 중간체 34: 단계 e)의 교반 용액에 적가하였다. -78℃에서 5분간 교반한 후에, 혼합물을 THF (5 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (126 mg, 0.58 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액으로 적하 처리하였다. 플라스크를 THF (2 mL)로 린스하고, THF를 반응물에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL), 물 (25 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 이성질체의 1:1 혼합물) δ ppm 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.93 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 4H). MS (ESI): C26H27ClN6O3에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.1 [M+H]+.
실시예 152: 4-클로로-6-[(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-2-메톡시-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00435
DMF (3.1 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (158 mg, 0.31 mmol, 중간체 37), HOBt (64 mg, 0.47 mmol) 및 트라이에틸아민 (213 μL, 1.54 mmol)의 혼합물에, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민-HCl (213 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, EDCI (92 mg, 0.47 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 35분간 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (15 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI): C24H22ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 534.1; m/z 실측치, 535.0 [M+H]+.
실시예 153: {4-클로로-3-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00436
DMF (3.5 mL) 중의 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실산 (177 mg, 0.35 mmol, 중간체 37), HOBt (72 mg, 0.53 mmol) 및 트라이에틸아민 (238 μL, 1.72 mmol)의 혼합물에, 3,3-다이플루오로아제티딘-HCl (235 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, EDCI (103 mg, 0.53 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM (10 mL)과 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-7.5% MeOH/DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 ― 8.11 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 1H), 6.97 ― 6.92 (m, 3H), 4.62 ― 4.55 (m, 2H), 4.31 ― 4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI): C25H23ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 528.1; m/z 실측치, 529.0 [M+H]+.
실시예 154a: [4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00437
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 테트라하이드로피란-4-메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.28 (m, 1H), 6.96 ― 6.91 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 ― 3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 ― 3.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 ― 2.09 (m, 1H), 1.88 ― 1.85 (m, 1H), 1.85 ― 1.83 (m, 1H), 1.54 ― 1.45 (m, 2H). MS (ESI): C27H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 523.2; m/z 실측치, 524.1 [M+H]+.
[4-클로로-2-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 154b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 ― 7.30 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.06 ― 4.01 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 ― 3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 ― 2.10 (m, 1H), 1.89 ― 1.83 (m, 2H), 1.54 ― 1.48 (m, 2H). MS (ESI): C27H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 523.2; m/z 실측치, 524.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 154c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.33 ― 7.30 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.07 ― 4.01 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 ― 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 ― 2.11 (m, 1H), 1.90 ― 1.83 (m, 2H), 1.53 ― 1.47 (m, 2H). MS (ESI): C27H30ClN5O4에 대한 질량 계산치, 523.2; m/z 실측치, 524.1 [M+H]+이었다.
실시예 155: (4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00438
-40℃에서 질소 하에 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 369 μL, 0.45 mmol)를 THF (6 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린 (150 mg, 0.45 mmol, 중간체 26)의 교반 용액에 적가하였다. 5분간 교반한 후에, 용액을 THF (3 mL) 중의 2,6-다이메틸-3-포르밀피리딘 (63 mg, 0.45 mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 그 다음에 플라스크를 THF (2 mL)로 린스하여, 이미다졸 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 드라이아이스/아세톤욕에서 추가로 15분간 교반한 다음에, 아이스/아세톤욕을 제거하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제히여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.72 ― 4.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.40 ― 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C21H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+.
실시예 156: [4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일](1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00439
표제 화합물을 실시예 172에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 대신에, 6-브로모-4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린 (중간체 26)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C19H22ClN3O3에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.0 [M+H]+.
실시예 157: (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00440
6-브로모-4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린 (1.0 g, 3.04 mmol, 중간체 66: 단계 c)을 포함하는 플라스크에, THF (20 mL)를 첨가하여, 용액을 -75℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.3 mL, 3.25 mmol)를 적가하여, 2분 후에, 2,6-다이메틸니코틴알데히드 (450 mg, 3.33 mmol, 1 mL THF 중)를 도입하였다. 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐서 0℃로 서서히 가온시키고, 이 때에 내용물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (100% DCM, 5% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 20.8, 8.2 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.50 (d, J = 17.8 ㎐, 7H), 2.09 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). MS (ESI): C22H25ClN2O2에 대한 질량 계산치, 384.2, m/z 실측치 385.0 [M+H]+.
실시예 158: (4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00441
6-브로모-4-클로로-3-아이소부틸-2-메톡시퀴놀린 (중간체 66: 단계 c, 1.0 g, 3.04 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (30 mL)를 첨가하여, 용액을 -75℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.33 mL, 3.33 mmol)를 적가하였다. 4분 후에, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (400 mg, 3.22 mmol, 4 mL THF 중)를 도입하였다. 10분 후에, -75℃ 욕을 빙수욕으로 교체하여, 실온으로 서서히 가온시켰다. 75분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 트리튜레이션하고, 여과에 의해 수집하여, 밝은 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 ― 1.98 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.9 ㎐, 7H). MS (ESI): C20H24ClN3O2에 대한 질량 계산치, 정확한 질량: 373.2, m/z 실측치, 374.0 [M+H]+.
실시예 159: (4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00442
6-브로모-4-클로로-3-사이클로펜틸-2-메톡시퀴놀린 (1.0g, 2.94 mmol, 중간체 68: 단계 b)을 포함하는 플라스크에, THF (25 mL)를 첨가하여, 용액을 -45℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.3 mL, 3.25 mmol)을 적가하여, 혼합물을 -45℃에서 3분간 교반하였다. 그 다음에, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (450 mg, 3 mL THF 중의 3.62 mmol)를 도입하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. Et2O에 의한 트리튜레이션에 의해, 자유 유동성 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (p, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.84 (m, 8H). MS (ESI): C21H24ClN3O2에 대한 질량 계산치, 385.2, m/z 실측치 386.1 [M+H]+.
실시예 160: (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00443
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (111 mg, 1.34 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (10 mL)를 첨가하여, 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -45℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.5 mL, 1.25 mmol)를 적가하여, 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 -45℃에서 25분간 교반하였다. 미리 가온된 (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (470 mg, 7 mL THF 중의 1.17 mmol, 중간체 70)의 THF 용액을 -45℃에서 도입하였다. 반응 온도를 70분간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시킨 다음에, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (2% MeOH-DCM, 8% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황갈색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H17Cl2F3N6O에 대한 질량 계산치, 484.1, 실측치, 485.0 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.8 ㎐, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.05 (q, J = 9.6 ㎐, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
실시예 161: (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00444
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (0.504 g, 1.40 mmol, 중간체 69: 단계 d), (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.382 g, 1.50 mmol, 중간체 10: 단계 c)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (30 mL)에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 / 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.88 mL, 1.4 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하였다. 내용물을 -78℃에서 약 15분간 교반한 다음에, 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 그 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리한 다음에, 수층을 EtOAc로 2회 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 535.5 [M+H]+.
실시예 162: (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00445
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (2.0 g, 5.57 mmol, 중간체 69: 단계 d)을 포함하는 플라스크에, THF (40 mL)를첨가하여, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.8 mL, 7 mmol)를 적가하여, 얻어진 암갈색 혼합물을 -78℃에서 3분간 교반하였다. 그 다음에, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (830 mg, 6.69 mmol, 2 mL THF 중)를 도입하였다. 반응 온도를 40분간에 걸쳐서 0℃로 점차로 상승시킨 후에, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 35 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (10% CH3CN-DCM, 40% CH3CN + 2% MeOH로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H14Cl2F3N3O에 대한 질량 계산치, 403.1; 실측치, 404.0 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.07 (q, J = 9.7 ㎐, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 163:
(4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00446
표제 화합물을 실시예 1a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 6-브로모-4-클로로-3-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시퀴놀린 (중간체 56: 단계 c) 대신에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)퀴놀린 (중간체 54: 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 2.86 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.64 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 ― 1.98 (m, 2H); MS m/e 524.1 [M+H]+.
실시예 164: tert -부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00447
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (DCM 중의 0.5 M, 1.67 mL, 0.834 mmol)을 실온에서 1분간에 걸쳐서 교반하면서 아르곤 하에 에틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.09 M, 0.399 mL, 0.834 mmol)로 적하 처리하여, 얻어진 슬러리를 40℃에서 20분간 교반하였다. 이것을 실온에서 교반하면서 1분간에 걸쳐서 THF (1.6 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.334 mmol, 중간체 3: 단계 f)의 용액으로 재빠르게 적하 처리한 다음에, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온에서 5 M NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 켄칭하고, 1:1 THF/헵탄 (2 × 3 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 중의 0 ― 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물과 tert-부틸 4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 약 1:1 혼합물을 베이지색 폼으로서 얻었다. MS m/e 670.3 [M+H]+.
실시예 165: (6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-3-일)(피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00448
TFA (0.274 mL, 3.58 mmol) 및 DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 약 1:1 혼합물 (총 120 mg, 총 0.179 mmol, 실시예 164)을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 그 다음에 암황색 용액을 DCM (8 mL)으로 희석하고, 10 M NaOH 수용액 (0.35 mL)을 적가하면서, 실온에서 교반하였다. 하부 암황색 수층을 DCM (1 × 8 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켜, 표제 화합물과 (2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(피페리딘-1-카르보닐)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)메탄온의 약 1:1 혼합물을 베이지색 폼으로서 얻었다. MS (ESI): C27H29F6N5O2에 대한 질량 계산치, 569.2; m/z 실측치, 570.3 [M+H]+.
실시예 166a: 1-[4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00449
-40℃에서 질소 하에 MeLi (다이에틸 에테르 중의 1.6 M, 173 μL, 0.28 mmol)를 THF (7.9 mL) 중의 (4-클로로-3-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (91.5 mg, 0.24 mmol, 중간체 28)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 50분간 교반한 다음에, 추가의 MeLi를 첨가하여 (다이에틸 에테르 중의 1.6 M, 37 μL, 0.06 mmol), 반응물을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 추가의 MeLi를 첨가하여 (다이에틸 에테르 중의 1.6 M, 37 μL, 0.06 mmol), 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -40℃에서 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세토니트릴 / 드라이아이스욕을 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H25ClN2O3에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1-[4-클로로-2-메톡시-3-(1-메틸에톡시)퀴놀린-6-일]-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)에탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH + (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 166b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C22H25ClN2O3에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 166c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI): C22H25ClN2O3에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+이었다.
실시예 167: (3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00450
THF (100 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (2.57 g, 6.71 mmol, 중간체 29: 단계 c)의 용액을 -78℃로 냉각시켰더니, 그 동안에 백색 현탁액으로 되었다. 그 다음에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 5.87 mL, 9.39 mmol)를 적가하여, 얻어진 암적색 용액을 -78℃에서 10분간 교반하였다. 이러한 혼합물에, THF (30 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (2.23 g, 8.72 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액을 4분간에 걸쳐서 첨가하여, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2분간 교반하였다. 그 다음에 드라이아이스/아세톤욕을 빙욕으로 교체하여, 혼합물을 추가로 45분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (4% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H19Cl2F3N4O2에 대한 질량 계산치, 558.1; m/z 실측치, 559.0 [M+H]+
실시예 168: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00451
메탄올 (24.6 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.46 g, 4.4 mmol, 실시예 167)의 혼합물에, NaOMe (MeOH 중의 0.5 M, 8.8 mL, 4.4 mmol)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 8시간 동안 65℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 물을 첨가하여, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 약 pH 2로 산성화하였다. 그 다음에 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합해, 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 그 다음에 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C28H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 554.1; m/z 실측치, 555.2 [M+H]+.
실시예 169: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00452
-78℃에서 THF (189 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (3 g, 7.92 mmol, 중간체 29: 단계 d) 및 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (1.71 g, 7.92 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 7.09 mL, 8.72 mmol)를 적가하였다. 얻어진 적황색 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (75 mL), 물 (150 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 폼을 얻었다. 조물질을 FCC (0-100% 아세토니트릴/DCM)로 정제하여, 황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H26ClN5O3에 대한 질량 계산치, 515.2; m/z 실측치, 516.3 [M+H]+.
실시예 170: tert -부틸 4-((4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00453
0℃에서 아르곤 하에 iPrMgCl (THF 중의 2.06 M, 0.72 mL, 1.48 mmol)을 1.5분간에 걸쳐서 THF (4 mL; 3Å 분자체로 건조됨) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (0.257 g, 1.60 mmol)의 용액에 적가하였다. 17분간 교반한 후에, 0℃에서 THF (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.452 g, 0.899 mmol, 중간체 5) 및 LaCl3-2LiCl (THF 중의 0.5 M, 1.98 mL, 0.988 mmol)의 용액을 2분간에 걸쳐서 그리냐르 시약에 적가하여, 30분 후에 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 켄칭하였다. 수층을 DCM (1 × 5 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 ― 3.98 (m, 2H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.55 - 2.85 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.18 ― 2.26 (m, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 1.66 (br. s., 3H), 1.49 - 1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.29 - 1.38 (m, 1H), 1.13 - 1.23 (m, 2H); MS m/e 584.8 [M+H]+.
실시예 171: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00454
실온에서 DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-클로로-2-메톡시-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 0.692 mmol, 실시예 170)의 용액을 TFA (0.53 mL, 6.92 mmol)로 처리하여, 50분간 교반하였다. LCMS에 의해, 반응물이 50+% 전환 시에 정지되었음을 나타내어, 추가의 TFA (0.53 mL, 6.92 mmol)를 첨가하여, 반응물을 추가로 40분간 (총 90분간) 교반하였다. 그 다음에 반응물을 DCM (12 mL)으로 희석하여, 10 M NaOH 수용액을 pH 약 12 내지 13 (리트머스 시험지)이 되게 적가하면서, 빙욕에서 교반하고, 수층을 DCM (1 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 40℃ 미만에서 농축시켜, 황백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.42 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 ― 3.98 (m, 2H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (d, J = 12.13 ㎐, 1H), 3.01 (d, J = 12.13 ㎐, 1H), 2.89 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.75 (t, J = 11.37 ㎐, 1H), 2.55 (td, J = 3.28, 11.49 ㎐, 1H), 2.36 (t, J = 11.12 ㎐, 1H), 2.23 (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 1.79 (br. s., 3H), 1.51 ― 1.56 (m, 3H), 1.36 ― 1.49 (m, 1H), 1.14 - 1.26 (m, 2H); MS m/e 485.2 [M+H]+.
실시예 172: (2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00455
-40℃에서 THF (11 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-아이소프로폭시퀴놀린 (150 mg, 0.45 mmol, 중간체 20: 단계 c) 및 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (56 mg, 0.45 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 364 μL, 0.45 mmol)를 적가하였다. 얻어진 적황색 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 추가의 n-BuLi (헥산 중의 1.23 M, 182 μL, 0.23 mmol) 및 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (28 mg, 0.23 mmol)를 첨가하여, 용액을 -40℃에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL), 물 (20 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조물질을 FCC (0.5-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H19Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 6H).
실시예 173: tert -부틸 4-(2-(4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00456
THF (15 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (445 mg, 0.92 mmol, 중간체 38: 단계 f)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 747 μL, 1.2 mmol)를 적가하여, 얻어진 등적색 용액을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 이러한 혼합물에, THF (3 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (305 mg, 1.2 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3분간 교반하였다. 그 다음에 드라이아이스/아세톤욕을 빙욕으로 교체하여, 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H37ClF3N5O4에 대한 질량 계산치, 659.3; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+.
실시예 174: (4-클로로-2-메톡시-3-(2-(피페리딘-4-일)에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00457
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.17 mmol, 실시예 173)의 용액에, TFA (64 μL, 0.83 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하여, 0℃로 냉각시키고, 3 N NaOH 수용액을 적가하여, pH를 약 pH 8로 조절하였다. 층을 분리하여, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C28H29ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+.
실시예 175: (3-((4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00458
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 1.6 M, 0.52 mL, 0.83 mmol)을 건조 탈산소화된 THF (26 mL) 중의 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (0.40 g, 0.92 mmol, 중간체 41)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (6 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (0.104 g, 0.835 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후에, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 1시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-7% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 481.5 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.3, ㎐, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.22 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.16 ― 4.12 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.10 ― 3.07 (m, 2H), 2.43 ― 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 ― 2.05 (m, 2H), 2.05 ― 1.94 (m, 2H).
실시예 176: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00459
표제 화합물을 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 대신에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 40)을 사용하여, 실시예 175의 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 483.0 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06 ― 3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 ― 2.14 (m, 2H), 1.99 ― 1.96 (m, 1H), 1.80 ― 1.78 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.61 ― 1.54 (m, 2H).
실시예 177: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00460
표제 화합물을 3-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 대신에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 175의 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 454.9 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.62 ― 3.56 (m, 2H), 3.50 ― 3.42 (m, 5H), 3.18 ― 3.13 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 178: tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00461
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.8 mL, 2.0 mmol)을 건조 탈산소화된 THF (50 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (0.96 g, 2.2 mmol, 중간체 40)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (20 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.104 g, 0.835 mmol, 중간체 55: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 4 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후에, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 1시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-6% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.22 ― 4.18 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 ― 4.00 (m, 1H), 3.95 ― 3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 ― 3.59 (m, 1H), 3.40 ― 3.43 (m, 1H), 3.06 ― 3.03 (m, 2H), 2.23 ― 2.17 (m, 2H), 2.01 ― 1.92 (m, 1H), 1.81 ― 1.78 (m, 2H), 1.64 ― 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 179: tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00462
표제 화합물을 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 3-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 57: 단계 b)를 사용하여, 실시예 178의 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 638.2 (M+H)+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.7, 1H), 6.78 ― 6.73 (m, 1H), 4.21― 4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.9 ― 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 ― 3.51 (m, 1H), 3.43 ― 3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 ― 3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 ― 2.17 (m, 2H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 1.82 ― 1.78 (m, 2H), 1.63 ― 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 180: tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00463
표제 화합물을 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 3-(2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 58: 단계 b)를 사용하여, 실시예 178의 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 689.1 (M+H)+.
실시예 181: tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00464
표제 화합물을 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 3-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 63: 단계 b)를 사용하여, 실시예 178의 방법과 유사하게 제조하였다. MS m/e 689.1 (M+H)+.
실시예 182a: 1-((4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00465
에테르 중의 메틸리튬 용액 (1.6 M, 0.300 mL, 0.480 mmol)을 드라이아이스―아세톤으로 냉각된, 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 1-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올 (200 mg, 0.441 mmol, 중간체 16)의 교반 용액에 적가하였다. 1분 후에, 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.180 mL, 0.450 mmol)을 시린지로 적가하였다. 1분 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (148 mg, 0.580 mmol, 중간체 14: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 5분 후에, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후에, 물 (20 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H26ClF6N5O3에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.0 [M+H]+.
1-((4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올을 추가로 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μm, 250 mm × 21 mm; 이동상: 0.2% 아이소프로필아민을 함유하는 아이소프로판올 17%, 83% CO2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 182b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI): C28H26ClF6N5O3에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 182c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H); MS (ESI): C28H26ClF6N5O3에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.0 [M+H]+이었다.
실시예 183: N -((6-(비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카르복스아미드
Figure pct00466
다이클로로메탄 (1.9 mL, 20분간 아르곤으로 스파징됨)을 1,3-다이메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트라이온 (44.9 mg, 0.288 mmol), (4-클로로-3-((다이알릴아미노)메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (50 mg, 0.096 mmol, 중간체 74: 단계 b) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (55.5 mg, 0.048 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하고, 용매를 질소로 스파징하여 제거한 다음에, DMF (1.9 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에, 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산 (16.1 mg, 0.096 mmol), DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol) 및 HATU (36.5 mg, 0.096 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (30% 내지 70% 아세토니트릴 / 20 mmol NH4OH 수용액 12분간, 이어서 100% 아세토니트릴 6분간)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 6.57 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.82 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 3.40 (s, 6H), 2.64 ― 2.53 (m, 2H), 2.47 ― 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.06 ― 1.88 (m, 2H). MS (ESI): C28H30ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 591.0; m/z 실측치, 592.0 [M+H]+.
실시예 184: N -((6-(비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드
Figure pct00467
표제 화합물을 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산을 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복실산으로 교체하여, 실시예 183에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.96 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.41 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 1.46 ― 1.41 (m, 2H), 1.23 ― 1.17 (m, 2H). MS (ESI): C27H28ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 576.2; m/z 실측치, 576.9 [M+H]+.
실시예 185: N -((6-(비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-3,3,3-트라이플루오로프로판아미드
Figure pct00468
표제 화합물을 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산을 3,3,3-트라이플루오로프로판산으로 교체하여, 실시예 183에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.10 (q, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI): C25H26ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 550.2; m/z 실측치, 550.9 [M+H]+.
실시예 186: N -((6-( 비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일) ( 하이드록시 ) 메틸 )-4- 클로로 -2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드
Figure pct00469
표제 화합물을 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산을 4,4,4-트라이플루오로부탄산으로 교체하여, 실시예 183에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.82 ― 4.75 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.59 ― 2.45 (m, 4H), 2.34 (s, 6H). MS (ESI): C26H28ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 564.2; m/z 실측치, 564.9 [M+H]+.
실시예 187: 4-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00470
―78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.5 mL, 1.25 mmol)을 건조 탈산소화된 THF (24 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 (0.492 g, 1.12 mmol, 중간체 40)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후에, 건조 THF (4 mL) 중의 4-포르밀벤조니트릴 (0.164 g, 1.25 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후에, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 2시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 수상을 추가로 EtOAc로 추출하여, 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.62 (m, 2H), 7.58 ― 7.52 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.04 ― 3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.22 ― 2.16 (m, 2H), 1.99 ―1.94 (m, 1H), 1.83 ― 1.73 (m, 2H), 1.61 ― 1.53 (m, 2H). MS (ESI): C25H23ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 489.2; m/z 실측치, 490.0 [M+H]+.
실시예 188a: (4-클로로-2-메톡시-3-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00471
표제 화합물을 각각, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 대신에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)퀴놀린 (중간체 75) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
(4-클로로-2-메톡시-3-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 25% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 188b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.14 ― 4.08 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.5 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H23ClF6N8O2에 대한 질량 계산치, 652.1; m/z 실측치, 652.9 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 188c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.17 ― 4.01 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.5 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H23ClF6N8O2에 대한 질량 계산치, 652.1; m/z 실측치, 652.9 [M+H]+이었다.
실시예 189a: (4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00472
표제 화합물을 각각, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 대신에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)퀴놀린 (중간체 76) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
(4-클로로-2-메톡시-3-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 25% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 189b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.13 ― 4.10 (m, 7H), 4.00 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.12 (t, J = 5.5 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H23ClF6N8O2에 대한 질량 계산치, 652.1; m/z 실측치, 652.9 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 189c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.81 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.13 ― 4.10 (m, 7H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (t, J = 5.5 ㎐, 2H); MS (ESI): C28H23ClF6N8O2에 대한 질량 계산치, 652.1; m/z 실측치, 652.9 [M+H]+이었다.
실시예 190a: (4-클로로-2-메톡시-3-((메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00473
표제 화합물을 각각, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 대신에, N-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민 (중간체 77) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여, 실시예 100a에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
(4-클로로-2-메톡시-3-((메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 IC, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 30% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 190b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (q, J = 9.5 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ESI): C25H22ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 573.1; m/z 실측치, 574.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 190c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (q, J = 9.6 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ESI): C25H22ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 573.1; m/z 실측치, 574.1 [M+H]+이었다.
실시예 191a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00474
마이크로웨이브 바이알에, (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (370 mg, 0.603 mmol, 실시예 112a), Zn(CN)2 (230 mg, 1.96 mmol), Pd2dba3 (82.3 mg, 0.090 mmol), 아연 분말 (19.7 mg, 0.301 mmol), 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 59.2 mg, 0.121 mmol)을 주입하였다. 그 다음에 다이메틸아세트아미드 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분간 퍼징하여, 120 ℃에서 18시간 동안 예열된 알루미늄 블록에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 5% MeOH)에 의한 정제에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (럭스 (Lux) 5u 셀룰로오스(Cellulose)-4, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 88% CO2, 아이소프로필 아민을 함유하는 아이소프로판올 12%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 191b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.81 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.03 ― 3.01 (m, 2H), 2.27 ― 2.19 (m, 2H), 2.06 ― 1.94 (m, 1H), 1.82 ― 1.80 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.67 ― 1.50 (m, 2H); MS (ESI): C29H26F6N6O2에 대한 질량 계산치, 604.1; m/z 실측치, 604.8 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 191c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.04 ― 3.01 (m, 2H), 2.27 ― 2.19 (m, 2H), 2.07 ― 1.94 (m, 1H), 1.82 ― 1.80 (m, 2H), 1.67 ― 1.51 (m, 2H); MS (ESI): C29H26F6N6O2에 대한 질량 계산치, 604.1; m/z 실측치, 604.8 [M+H]+이었다.
실시예 192a: 4-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00475
0℃에서 iPrMgCl 용액 (0.44 mL, 0.86 mmol, 헥산 중의 1.96 M 용액)을 THF (2.5 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (150 mg, 0.932 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 추가로 35분간 연속 교반하였다. 그 다음에 별도의 플라스크에 준비된, THF (2 mL) 중의 LaCl3.2LiCl (1.07 mL, 0.643 mmol, THF 중의 0.6 M)과 (4-(4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴 (300 mg, 0.615 mmol, 중간체 78: 단계 b)의 혼합물을 상술한 그리냐르 용액에 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 1.5 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
4-((4-클로로-2-메톡시-3-((4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 90% CO2, 10% 메탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 192b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 ㎐, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.05 ― 2.99 (m, 2H), 2.22 ― 2.16 (m, 2H), 2.00 ― 1.95 (m, 1H), 1.81 ― 1.75 (m, 2H), 1.65 ― 1.52 (m, 2H); MS (ESI): C29H27ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 569.2; m/z 실측치, 569.9 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 192c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H); MS (ESI): C29H27ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 569.2; m/z 실측치, 569.9 [M+H]+이었다.
실시예 193: (4-클로로-2-메톡시-3-(((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00476
3,3,3-트라이플루오로프로필아민 (0.13 mL, 1.321 mmol)을 에탄올 중의 (4-클로로-3-(클로로메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (202.7 mg, 0.44 mmol, 중간체 79: 단계 e)의 현탁액에 첨가하였다. 트라이에틸아민 (0.13 mL, 0.935 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜, 에탄올을 제거하였다. 염화메틸렌과 물을 첨가하여, 층을 분리하고, 수층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 20 mM 수산화암모늄)로 정제하였다. 생성물 분획을 동결 건조시켜, 표제 화합물을 분리하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.33 (s, 6H); MS m/e 537.2 [M+H]+.
실시예 194: (4-클로로-2-메톡시-3-(((2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00477
2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 (242 mg, 1.35 mmol)를 에탄올 중의 (4-클로로-3-(클로로메틸)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (206.8 mg, 0.449 mmol, 중간체 79: 단계 e)의 현탁액에 첨가하였다. 트라이에틸아민 (0.19 mL, 1.37 mmol)과 요오드화칼륨 (14.9 mg, 0.09 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 85℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜, 에탄올을 제거하였다. 염화메틸렌과 물을 첨가하여, 층을 분리하고, 수층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/20 mM 수산화암모늄)로 정제하였다. 생성물 분획을 동결 건조시켜, 표제 화합물을 분리하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.25 (s, 1H); MS m/e 567.0 [M+H]+.
실시예 195: (4-클로로-2-메톡시-3-(((4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00478
표제 화합물을 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 대신에, 4,4,4-트라이플루오로부틸아민을 사용하여, 실시예 194의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.71 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H); MS m/e 551.0 [M+H]+.
실시예 196: (4-클로로-2-메톡시-3-((4-(3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00479
표제 화합물을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 대신에, 4-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]피페리딘을 사용하여, 실시예 193의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.40 (m, 2H), 6.49 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.25 ― 4.16 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (s,6H), 3.11 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 2.40 (td, J = 11.9, 2.4 ㎐, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.15 ― 2.08 (m, 2H), 2.06 ― 1.98 (m, 2H); MS m/e 643.2 [M+H]+.
실시예 197: (4-클로로-2-메톡시-3-(((1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00480
표제 화합물을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 대신에, 1,1,1-트라이플루오로-2-부틸아민을 사용하여, 실시예 193의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.30 ― 4.23 (m, 1H), 4.20 ― 4.14 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (d, J = 2.4 ㎐, 6H), 3.01 ― 2.93 (m, 1H), 2.31 (d, J = 1.5 ㎐, 6H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.53 ― 1.43 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); MS m/e 551.2 [M+H]+.
실시예 198: (4-클로로-2-메톡시-3-((메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00481
표제 화합물을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 대신에, N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민을 사용하여, 실시예 193의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.23 (q, J = 9.6 ㎐, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). MS m/e 537.2 [M+H]+.
실시예 199: ( R )-(4-클로로-2-메톡시-3-(((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00482
표제 화합물을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 대신에, (R)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로필아민을 사용하여, 실시예 193의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.20 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 6H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.7 ㎐, 3H); MS m/e 537.2 [M+H]+.
실시예 200: ( S )-(4-클로로-2-메톡시-3-(((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00483
표제 화합물을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 대신에, (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로필아민을 사용하여, 실시예 193의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H), 6.19 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.21 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.44 ― 3.39 (m, 6H), 3.29 ― 3.20 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.7 ㎐, 3H); MS m/e 537.2 [M+H]+.
실시예 201: (4-클로로-2-메톡시-3-(((3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00484
표제 화합물을 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 대신에, 3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산아민을 사용하여, 실시예 194의 방법과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.94 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.03 ― 3.99 (m, 2H), 2.50 (s, 6H, 잔류 용매 피크 속에 숨겨진 2개의 메틸 피크), 2.45 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (dd, J = 13.2, 3.0 ㎐, 1H), 1.97 ― 1.89 (m, 2H), 1.80 ― 1.75 (m, 2H), 1.34 ― 1.22 (m, 1H), 1.17 ― 1.07 (m, 1H), 1.03 ― 0.93 (m, 2H)
실시예 202: (R)-(4-클로로-2-메톡시-3-(((1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00485
표제 화합물을 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 대신에, (R)-1,1,1-트라이플루오로-2-부틸아민을 사용하여, 실시예 194의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.83 ― 7.77 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 6.7, 2.1 ㎐, 2H), 4.18 ― 4.06 (m, 2H), 4.06 ― 3.97 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.50 (s, 6H, 잔류 용매 피크 속에 숨겨진 2개의 메틸 피크), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.31 ― 2.20 (m, 6H), 1.67 ― 1.55 (m, 1H), 1.46 ― 1.36 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.4 ㎐, 3H)
실시예 203: (4-클로로-2-메톡시-3-((((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00486
표제 화합물을 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 대신에, (4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄아민을 사용하여, 실시예 194의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.14 ― 4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.73 ― 2.67 (m, 1H), 2.50 (s, 6H, 잔류 용매 피크 속에 숨겨진 2개의 메틸 피크), 2.27 (s, 6H), 1.86 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.45 ― 1.35 (m, 2H), 1.26 ― 1.17 (m, 1H), 0.97 (s, 1H)
실시예 204: (4-클로로-2-메톡시-3-(((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00487
표제 화합물을 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 대신에, 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여, 실시예 194의 방법과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 5.95 ― 5.92 (m, 2H), 4.06 ― 4.02 (m, 5H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.50 (s, 6H, 잔류 용매 피크 속에 숨겨진 2개의 메틸 피크), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.27 ― 2.23 (m, 6H), 1.31 - 1.27 (m, 6H)
실시예 205a: (4-클로로-2-사이클로프로필-3-((4-트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00488
6-브로모-4-클로로-2-사이클로프로필-3-((4-트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀론 (500 mg, 1.1 mmol, 중간체 80: 단계 e)을 함유하는 오븐 건조된 50 mL 2구 둥근 바닥 플라스크에, 탈산소화된 THF (3.5 mL, THF를 벤트로 30분간 아르곤을 용매에 통과시켜 탈산소화하여, 총 8.5 mL의 THF가 필요한 완전히 용해된 시약을 얻었음)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 (이 온도에 이르는 반응물을 위해 약 10분간이 주어졌음) 다음에, n-BuLi (0.45 mL, 1.1 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 1분간에 걸쳐서 첨가하고, 온도를 -78 ℃로 유지하였다. THF (3.5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (313 mg, 1.2 mmol, 중간체 14: 단계 b)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. -78 ℃에서 20분 후에, 드라이아이스/아세톤욕을 제거하여, 0 ℃ 빙욕으로 교체하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하여, 온도를 실온으로 서서히 가온시켰다. 그 다음에 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH (40 g의 실리카 겔 컬럼, 15 min 램프 (ramp), 30 min 런 (run))를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. (4-클로로-2-사이클로프로필-3-((4-트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올의 순수한 거울상 이성질체를 SFC (고정상: 키랄팍 OZ-H 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 10% EtOH + 0.2% TEA, 90% CO2, 용리를 240 nm에서의 흡광도에 따라 모니터링하였음)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 205b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.45 (m, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 1.12 - 0.95 (m, 2H), MS (ESI): C30H28ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 623.19; 실측치 m/z = 624.2 [M+H]+이고; 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 205c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.46 (m, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 1.12 - 0.95 (m, 2H), MS (ESI): C30H28ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 623.19; 실측치 m/z = 624.2 [M+H]+이었다.
실시예 206: 6-((1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00489
(4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (330 mg, 0.69 mmol, 실시예 137)을 함유하는 대형 마이크로웨이브 바이알에, 시안화아연 (169 mg, 1.44 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐렌 (X-Phos, 105 mg, 0.22 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (95 mg, 0.10 mmol), 및 아연 금속 (3 mg, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 DMA (아르곤으로 20분간 스파징됨)를 첨가하여, 바이알을 밀폐하여 배기시켰다. 혼합물을 125℃로 예열된 알루미늄 가열 맨틀에 넣었다. 3시간 후에, 내용물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, EtOAc-MeOH (10:1)로 린스하고, 연갈색 용출액을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 조물질을 직접 실리카 겔 (3% MeOH-DCM, 10% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서 정제하여, 미반응 출발 물질 및 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 125℃에서 추가로 3시간 동안 시안화 조건에 다시 따르게 한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc:MeOH (10:1)로 린스하였다. 용리제를 농축시켜, 실리카 겔 (3% MeOH-DCM, 10% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서 정제하여, 여전히 불순한 생성물을 얻었다. 그리하여, 이 물질을 RP-HPLC에 따르게 하여, 백색 고체로서의 표제 라세미 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD, 라세미체) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.03 ― 3.93 (m, 5H, 3.98에서 3H 단일선을 포함함), 3.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI): 화학식: C22H20F3N7O2에 대한 질량 계산치; 정확한 질량: 471.16, 실측치, 472.0 (M+H)+. 6-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AZ-H, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 0.4% 트라이에틸 아민, 80% CO2, 10% 에탄올)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 206b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 206c이었다.
실시예 207a: 4-((4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00490
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (900 mg, 5.59 mmol)을 함유하는 50 mL 2구 플라스크에, THF (30 mL)를 첨가하여, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 LiCl 복합체 (THF 중의 1.3 M, 4 mL, 5.2 mmol)를 첨가하여, 걸쭉한 백색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 0℃에서 10분간, 이어서 실온에서 10분간 교반한 다음에, 다시 10분간 0℃로 냉각시켰다. 총 30분 후에, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (중간체 69: 단계 e, 510 mg, 5 mL THF 중의 1.26 mmol)의 THF 용액을 도입하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 상승시켜. 4시간 후에, 혼합물을 물 (25 mL).로 켄칭하였다 켄칭된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 용출액을 EtOAc (5 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황갈색 고체를 얻었다. Et2O에 의한 트리튜레이션에 의해, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 라세미체) δ ppm 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.52 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (q, J = 10.1 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H). MS (ESI): 화학식: C24H18ClF3N4O2에 대한 질량 계산치; 정확한 질량: 486.11 실측치, 486.90 (M+H)+. 4-((4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250×20 mm, 이동상: 0.3% i-PrNH2 아민, 85% CO2, MeOH/i-PrOH 50/50 v/v의 혼합물 15%)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 207b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 207c이었다.
실시예 208a: 6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00491
[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (233 mg, 0.43 mmol, 실시예 98), 시안화아연 (105 mg, 0.87 mmol), 아연 분말 (24 mg, 0.35 mmol), X-Phos (45 mg, 0.093 mmol), 및 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)를 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 질소로 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (4.3 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 혼합물에 시린지로 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 1분간 버블링한 다음에, 혼합물을 예열된 120℃ 가열 블록에 넣어, 5.5시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 불완전하므로, 추가의 시안화아연 (105 mg, 0.87 mmol), X-Phos (45 mg, 0.093 mmol), 아연 분말 (24 mg, 0.35 mmol) 및 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 208b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 6.52 - 6.50 (m, 1H), 4.74 (q, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O3에 대한 질량 계산치, 537.1; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 208c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.41 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O3에 대한 질량 계산치, 537.1; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+이었다.
실시예 209a: 3-(사이클로프로필메톡시)-6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00492
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올 (실시예 217a)을 사용하여 제조하였다.
3-(사이클로프로필메톡시)-6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 209b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 0.67 - 0.63 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 0.38 - 0.34 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 4.26 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C26H22F3N5O3에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 209c: 1H NMR (600 ㎒, CD2Cl2) δ ppm 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H). MS (ESI): C26H22F3N5O3에 대한 질량 계산치, 509.2; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+이었다.
실시예 210a: 6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00493
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올 (실시예 213a)을 사용하여 제조하였다.
6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 210b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O3에 대한 질량 계산치, 537.1; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 210c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.74 (q, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O3에 대한 질량 계산치, 537.1; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+이었다.
실시예 211a: 6-[(4-시아노페닐)-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00494
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, 4-[[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴 (실시예 215a)을 사용하여 제조하였다.
6-[(4-시아노페닐)-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 211b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C25H18F3N5O3에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 211c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI): C25H18F3N5O3에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+이었다.
실시예 212a: 6-[(4-시아노페닐)-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00495
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, 4-[[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴 (실시예 214a)을 사용하여 제조하였다.
6-[(4-시아노페닐)-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 50% CO2, 50% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 212b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 0.66 - 0.62 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 2H). MS (ESI): C27H23N5O3에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 212c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 1H), 0.66 - 0.63 (m, 2H), 0.38 - 0.35 (m, 2H). MS (ESI): C27H23N5O3에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+이었다.
실시예 213a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00496
DMF (6.7 mL) 중의 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (622 mg, 1.34 mmol, 중간체 82) 및 Cs2CO3 (414 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (193 μL, 1.27 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (30 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 213b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O3에 대한 질량 계산치, 546.1; m/z 실측치, 547.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 213c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O3에 대한 질량 계산치, 546.1; m/z 실측치, 547.0 [M+H]+이었다.
실시예 214a: 4-[[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴
Figure pct00497
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-((4-클로로-3-하이드록시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 (중간체 83: 단계 b)을 사용하고, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다.
4-[[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH + 0.3% iPrNH2), 이어서 아키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 214b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H). MS (ESI): C26H23ClN4O3에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 214c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 0.64 - 0.57 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). MS (ESI): C26H23ClN4O3에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.0 [M+H]+이었다.
실시예 215a: 4-[[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴
Figure pct00498
표제 화합물을 실시예 213a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-((4-클로로-3-하이드록시-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 (중간체 83: 단계 b)을 사용하여 제조하였다.
4-[[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]벤조니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 85% CO2, MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 혼합물 15% + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 215b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 6.45 - 6.44 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 1H). MS (ESI): C24H18ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 502.1; m/z 실측치, 503.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 215c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 6.46 - 6.45 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 1H). MS (ESI): C24H18ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 502.1; m/z 실측치, 503.0 [M+H]+이었다.
실시예 216a: [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00499
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 84)을 사용하고, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.45 (m, 1H), 7.43 ― 7.42 (m, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 4H), 6.44 ― 6.41 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 1.36 ― 1.29 (m, 1H), 0.63 ― 0.59 (m, 2H), 0.35 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+.
[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 65% CO2, 35% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 216b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 ― 8.02 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 4H), 6.45 ― 6.42 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 1.35 ― 1.30 (m, 1H), 0.63 ― 0.59 (m, 2H), 0.35 ― 0.32 (m, 2H). MS (ESI): C25H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 216c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 ― 7.30 (m, 4H), 6.45 ― 6.43 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 1.36 ― 1.30 (m, 1H), 0.63 ― 0.59 (m, 2H), 0.35 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+이었다.
실시예 217a: [4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00500
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 82)을 사용하고, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다.
[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 217b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.35 ― 1.30 (m, 1H), 0.63 ― 0.59 (m, 2H), 0.35 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 217c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.49 (m, 1H), 7.49 ― 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.35 ― 1.29 (m, 1H), 0.64 ― 0.59 (m, 2H), 0.35 ― 0.31 (m, 2H). MS (ESI): C25H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.0 [M+H]+이었다.
실시예 218a: 6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00501
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올 (실시예 225a)을 사용하여 제조하였다.
6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 218b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.83 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.47 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.91 ― 3.83 (m, 3H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 218c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.23 ― 8.20 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.84 (m, 1H), 7.64 ― 7.61 (m, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.91 ― 3.83 (m, 2H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI): C24H17F6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+이었다.
실시예 219a: 6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸-퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00502
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, 1-[3-[[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]아제티딘-1-일]에탄온 (실시예 222)을 사용하여 제조하였다.
6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸-퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μM 250×20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 219b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.34 ― 8.21 (m, 1H), 8.01 ― 7.97 (m, 1H), 7.63 ― 7.60 (m, 1H), 7.33 ― 7.29 (m, 1H), 4.41 ― 4.34 (m, 3H), 4.29 ― 4.22 (m, 1H), 4.16 ― 4.11 (m, 1H), 4.09 ― 3.96 (m, 1H), 3.80 ― 3.74 (m, 1H), 3.73 ― 3.70 (m, 3H), 3.63 ― 3.49 (m, 1H), 3.12 ― 3.04 (m, 2H), 1.87 ― 1.81 (m, 3H), 1.40 ― 1.36 (m, 4H), 0.75 ― 0.70 (m, 2H), 0.47 ― 0.42 (m, 2H). MS (ESI): C25H28N6O3에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 219c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.34 ― 8.21 (m, 1H), 8.01 ― 7.97 (m, 1H), 7.62 ― 7.60 (m, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 1H), 4.44 ― 4.36 (m, 3H), 4.28 ― 4.20 (m, 1H), 4.18 ― 4.11 (m, 1H), 4.11 ― 3.96 (m, 1H), 3.81 ― 3.75 (m, 1H), 3.73 ― 3.70 (m, 3H), 3.62 ― 3.51 (m, 1H), 3.12 ― 3.04 (m, 2H), 1.87 ― 1.82 (m, 3H), 1.40 ― 1.36 (m, 4H), 0.76 ― 0.69 (m, 2H), 0.47 ― 0.41 (m, 2H). MS (ESI): C25H28N6O3에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+이었다.
실시예 220: (4-클로로-2-메톡시-8-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6 -일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00503
2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (255 mg, 1.10 mmol)를 4-클로로-6-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)(1,3,5-트라이메틸- 1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-3-올 (500 mg, 1.10 mmol, 중간체 90), Cs2CO3 (357 mg, 1.10 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 혼합물에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (ACN/물 + 0.05% NH3)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 얻어진 혼합물을 동결 건조시켜 건조시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.45 - 6.42 (m, 1H), 5.76 - 5.74 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (s, 3H); MS m/e 538.1 [M+H]+.
실시예 221: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-퀴놀릴]-비스(2,3-다이메틸이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00504
표제 화합물을 실시예 213a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, 6-(비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-올 (중간체 33)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 2.59 (s, 6H). MS (ESI): C23H23ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.0 [M+H]+.
실시예 222: 1-[3-[[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]아제티딘-1-일]에탄온
Figure pct00505
CH2Cl2 (3.4 mL) 중의 아제티딘-3-일(4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (147 mg, 0.34 mmol, 실시예 234)의 혼합물에, Et3N (239 μL, 1.72 mmol), 이어서 무수 아세트산 (131 μL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 46℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (6 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 희석하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 CH2Cl2 (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 백색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 ― 8.22 (m, 1H), 7.99 ― 7.95 (m, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.37 ― 7.34 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.28 ― 4.22 (m, 1H), 4.14 ― 4.00 (m, 1H), 3.97 ― 3.95 (m, 2H), 3.74 ― 3.71 (m, 4H), 3.57 ― 3.48 (m, 1H), 3.12 ― 3.06 (m, 2H), 1.89 ― 1.84 (m, 1H), 1.68 ― 1.63 (m, 2H), 1.43 ― 1.37 (m, 4H), 1.28 ― 1.23 (m, 1H), 0.73 ― 0.66 (m, 2H), 0.44 ― 0.36 (m, 2H). MS (ESI): C24H28ClN5O3에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+.
실시예 223a: 1-[3-[[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]아제티딘-1-일]에탄온
Figure pct00506
표제 화합물을 실시예 222에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 아제티딘-3-일(4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 대신에, 아제티딘-3-일(4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (실시예 237)을 사용하여 제조하였다.
1-[3-[[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-하이드록시-(3-메틸트라이아졸-4-일)메틸]아제티딘-1-일]에탄온을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 50% CO2, EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 혼합물 50%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 223b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.34 ― 8.25 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.35 (m, 1H), 4.77 ― 4.44 (m, 1H), 4.41 ― 4.25 (m, 1H), 4.25 ― 4.19 (m, 1H), 4.16 ― 4.11 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88 ― 3.81 (m, 2H), 3.80 ― 3.76 (m, 1H), 3.72 ― 3.70 (m, 3H), 3.58 ― 3.49 (m, 1H), 1.85 ― 1.79 (m, 3H). MS (ESI): C21H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 223c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.34 ― 8.24 (m, 1H), 7.82 ― 7.79 (m, 1H), 7.63 ― 7.54 (m, 1H), 7.39 ― 7.35 (m, 1H), 4.75 ― 4.37 (m, 1H), 4.27 ― 4.20 (m, 1H), 4.17 ― 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89 ― 3.82 (m, 2H), 3.82 ― 3.73 (m, 1H), 3.72 ― 3.67 (m, 3H), 3.61 ― 3.34 (m, 2H), 1.86 ― 1.82 (m, 3H). MS (ESI): C21H21ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+이었다.
실시예 224a: [2,4-다이에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00507
표제 화합물을 중간체 85에 대하여 기재된 절차를 사용하여, tert-부틸 3-((3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (실시예 231)을 사용하여 제조하였다.
[2,4-다이에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 아키랄 SFC (고정상: NH2 5 μM 150 × 30 mm, 이동상: 82% CO2, 18% MeOH + 0.3% iPrNH2), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5μm 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 224b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.85 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.51 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.77 ― 3.70 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.11 ― 3.04 (m, 4H), 1.40 ― 1.36 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). MS (ESI): C26H24F6N4O에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.3 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 224c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.89 (m, 1H), 7.88 ― 7.85 (m, 1H), 7.67 ― 7.63 (m, 1H), 7.54 ― 7.51 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.77 ― 3.70 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.12 ― 3.05 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.18 ― 1.15 (m, 3H). MS (ESI): C26H24F6N4O에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.3 [M+H]+이었다.
실시예 225a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00508
(2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (208 mg, 0.39 mmol, 실시예 231), 톨루엔 (3.9 mL) 및 메탄올 (0.97 mL)의 혼합물에, 나트륨 메톡사이드 (107 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL), 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA), 이어서 또 하나의 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + NH4OH)로 정제하여, 황색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
[4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 225b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (q, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 225c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.2 [M+H]+이었다.
실시예 226a: 2-에틸-6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00509
표제 화합물을 실시예 208a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 대신에, [4-클로로-2-에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올 (실시예 227a)을 사용하여 제조하였다.
2-에틸-6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH + 0.3% iPrNH2), 이어서 역상 HPLC (고정상: X-브릿지(Bridge)-C18 5μM 150 × 30 mm, 이동상: 70% NH4HCO3, 0.5% 내지 30% CH3CN에서 0% NH4HCO3 , 0.5% 내지 100% CH3CN으로의 그래디언트)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 226b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.85 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.98 ― 3.92 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.16 ― 3.12 (m, 2H), 1.44 ― 1.41 (m, 3H). MS (ESI): C25H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 519.1; m/z 실측치, 520.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 226c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 ― 8.73 (m, 1H),8.35 ― 8.33 (m, 1H), 8.14 ― 8.10 (m, 1H) 7.88 ― 7.85 (m, 1H), 7.71 ― 7.68 (m, 1H), 7.57 ― 7.54 (m, 1H), 7.50 ― 7.47 (m, 1H), 6.53 ― 6.51 (m, 1H), 4.15 ― 4.09 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.16 ― 3.12 (m, 2H), 3.98 ― 3.92 (m, 2H), 1.44 ― 1.41 (m, 3H). MS (ESI): C25H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 519.1; m/z 실측치, 520.0 [M+H]+이었다.
실시예 227a: [4-클로로-2-에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00510
표제 화합물을 중간체 85에 대하여 기재된 절차를 사용하여, tert-부틸 3-((3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (실시예 231)을 사용하여 제조하였다.
[4-클로로-2-에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μM 250×20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 227b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.29 ― 8.26 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.88 (m, 1H), 7.70 ― 7.67 (m, 1H), 7.54 ― 7.51 (m, 1H), 7.46 ― 7.41 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.96 ― 3.90 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 ― 3.08 (m, 2H), 1.41 ― 1.38 (m, 3H), MS (ESI): C24H19ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 528.1; m/z 실측치, 529.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 227c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.75 ― 8.73 (m, 1H), 8.27 ― 8.24 (m, 1H), 8.09 ― 8.04 (m, 1H) 7.88 ― 7.86 (m, 1H), 7.71 ― 7.66 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 2H), 6.57 ― 6.49 (m, 1H), 3.97 ― 3.90 (m, 2H), 3.54 ― 3.50 (m, 1H), 3.13 ― 3.08 (m, 2H), 3.40 (s, 3H),1.42 ― 1.38 (m, 3H). MS (ESI): C24H19ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 528.1; m/z 실측치, 529.0 [M+H]+이었다.
실시예 228: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00511
표제 화합물을 실시예 169에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 대신에, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.51 (m, 2H), 7.50 ― 7.44 (m, 2H), 7.40 ― 7.36 (m, 2H), 7.36 ― 7.31 (m, 1H), 7.17 ― 7.15 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.22 ― 6.19 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI): C28H22ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 554.1; m/z 실측치, 555.0 [M+H]+.
실시예 229: 4-((3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00512
0℃에서 THF (14 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (569 mg, 3.417 mmol)의 혼합물에, iPrMgCl-LiCl (THF 중의 1.3 M, 2.48 mL, 3.22 mmol)을 첨가하여, 백색 현탁액을 얻었다. 이러한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 빙수욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시켜, 0℃에서 추가로 10분간 교반하였다. 그 다음에, THF (8 mL) 중의 4-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴 (335 mg, 0.78 mmol, 중간체 83: 단계 a)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 THF (1.5 mL)로 린스하고, 반응물에도 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 빙수욕을 제거하여, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 그 다음에 수층을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 Et2O로 트리튜레이션하여, 여과하고, 공기 중에서 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.01 ― 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.65 (m, 2H), 7.56 ― 7.53 (m, 3H), 7.53 ― 7.52 (m, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 2H), 7.41 ― 7.34 (m, 3H), 6.45 ― 6.44 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): C29H23ClN4O3에 대한 질량 계산치, 510.2; m/z 실측치, 511.0 [M+H]+.
실시예 230: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00513
표제 화합물을 실시예 169에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 대신에, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 22: 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 ― 8.02 (m, 1H), 7.79 ― 7.77 (m, 1H), 7.55 ― 7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.45 (m, 1H), 7.40 ― 7.37 (m, 2H), 7.36 ― 7.33 (m, 2H), 7.33 ― 7.30 (m, 3H), 6.45 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.41 ― 3.40 (m, 3H), 3.08 (s, 1H). MS (ESI): C28H23Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 519.1; m/z 실측치, 520.0 [M+H]+.
실시예 231: (2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00514
표제 화합물을 실시예 161에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 대신에, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 14: 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.94 (m, 1H), 7.79 ― 7.74 (m, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 ― 7.10 (m, 1H), 6.18 ― 6.16 (m, 1H), 4.10 ― 4.03 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). MS (ESI): C22H14Cl2F6N4O에 대한 질량 계산치, 534.0; m/z 실측치, 534.9 [M+H]+.
실시예 232: tert -부틸 3-((3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00515
표제 화합물을 실시예 169에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 대신에, 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (중간체 29: 단계 c)을 사용하고, (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 대신에, tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 55: 단계 b)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.61 (m, 1H), 7.61 ― 7.59 (m, 2H), 7.47 ― 7.40 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.31 ― 4.26 (m, 1H), 3.97 ― 3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 ― 3.65 (m, 1H), 3.52 ― 3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI): C28H29Cl2N5O4에 대한 질량 계산치, 569.2; m/z 실측치, 570.1 [M+H]+.
실시예 233: tert -부틸 3-((4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00516
표제 화합물을 실시예 36a에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 4-클로로-6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 대신에, tert-부틸 3-((4-클로로-2-에틸-3-하이드록시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 85)을 사용하고, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 대신에, 사이클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.30 ― 4.24 (m, 1H), 4.09 ― 4.01 (m, 3H), 3.99 ― 3.95 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.0, 5.4 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 ― 3.63 (m, 1H), 3.50 ― 3.45 (m, 1H), 3.27 ― 3.21 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.74 ― 0.71 (m, 2H), 1.42 ― 1.41 (m, 9H), 0.42 ― 0.39 (m, 2H). MS (ESI): C27H34ClN5O4에 대한 질량 계산치, 527.2; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+.
실시예 234: 아제티딘-3-일(4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00517
CH2Cl2 (1.7 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (218 mg, 0.34 mmol, 실시예 233)의 혼합물에, TFA (0.26 mL, 3.4 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 (7 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 CH2Cl2 (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.37 ― 8.35 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 ― 7.37 (m, 1H), 4.22 ― 4.17 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 ― 3.69 (m, 1H), 3.53 ― 3.49 (m, 1H), 3.31 ― 3.26 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 1.28 ― 1.24 (m, 2H), 0.71 ― 0.67 (m, 2H), 0.41 ― 0.38 (m, 2H). MS (ESI): C22H26ClN5O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+.
실시예 235: tert -부틸 3-((2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00518
표제 화합물을 실시예 141에 대하여 기재된 절차를 사용하여, (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 대신에, tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 55: 단계 b)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 ― 7.49 (m, 1H), 4.25 ― 4.20 (m, 1H), 4.11 ― 4.05 (m, 2H), 4.05 ― 4.00 (m, 1H), 3.92 ― 3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 ― 3.59 (m, 1H), 3.51 ― 3.44 (m, 1H), 1.69 ― 1.65 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI): C23H24Cl2F3N5O3에 대한 질량 계산치, 545.1; m/z 실측치, 546.1 [M+H]+.
실시예 236: tert -부틸 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00519
톨루엔 (7.2 mL) 및 MeOH (1.8 mL) 중의 tert-부틸 3-((2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (393 mg, 0.72 mmol, 실시예 235)의 혼합물에, NaOMe (198 mg, 3.6 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 6.5시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 그 온도에서 15.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하여, 포화 NH4Cl 수용액 (35 mL), 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (35 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴 + 물 / NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 ― 7.35 (m, 1H), 4.26 ― 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 ― 3.96 (m, 1H), 3.93 ― 3.89 (m, 1H), 3.88 ― 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 ― 3.62 (m, 1H), 3.50 ― 3.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI): C24H27ClF3N5O4에 대한 질량 계산치, 541.2; m/z 실측치, 542.1 [M+H]+.
실시예 237: 아제티딘-3-일(4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00520
표제 화합물을 실시예 234에 대하여 기재된 절차를 사용하여, tert-부틸 3-((4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 236)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 ― 7.40 (m, 1H), 4.22 ― 4.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.87 ― 3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 ― 3.68 (m, 1H), 3.53 ― 3.48 (m, 1H), 3.30 ― 3.24 (m, 2H). MS (ESI): C19H19ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 441.1; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+.
실시예 238a: [4-(아제티딘-1-일)-2-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(2,6-다이메틸-3-피리딜)-(3-메틸트라이아졸-4-일)메탄올
Figure pct00521
[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일](2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (200 mg, 0.28 mmol, 실시예 141), 아제티딘 (82 μL, 1.2 mmol), 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 그 다음에 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮긴 다음에, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 4H), 3.98-3.80 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H). MS (ESI): C25H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.5 [M+H]+. 라세미체 [4-(아제티딘-1-일)-2-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(2,6-다이메틸-3-피리딜)-(3-메틸트라이아졸-4-일)메탄올을 75% CO2 및 25% 메탄올의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 1개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 238b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.00-3.77 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 2H). MS (ESI): C25H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.6 [M+H]+.
실시예 239: [4-(아제티딘-1-일)-2-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-비스(2,3-다이메틸이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00522
[2,4-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-6-일][비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)] 메탄올 (101 mg, 0.20 mmol, 실시예 144), 아제티딘 (27 μL, 0.41 mmol), 및 DMF (10 mL)를 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 그 다음에 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮긴 다음에, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.88-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.8 ㎐, 4H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.38 (p, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.23 (s, 6H). MS (ESI): C25H26ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 518.2; m/z 실측치, 519.2 [M+H]+.
실시예 240a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올
Figure pct00523
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (508 mg, 1.43 mmol, 중간체 69: 단계 e) 및 THF (30 mL)를 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 배합하여, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.99 mL, 1.58 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, 내용물을 -78℃에서 추가로 5분간 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.410 g, 1.61 mmol, 중간체 10: 단계 c)을 캐뉼러를 삽입하여 반응 용기에 주입하여, 반응물을 -78℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 약 45분간 연속 반응시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 / MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.24 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). MS (ESI): C23H17ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.1 [M+H]+. 라세미체 [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올을 80% CO2 및 20% MeOH / i-PrOH 50/50 v/v (+0.3% i-PrNH2))의 이동상을 사용하여 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250×20 mm)을 사용한 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 240b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.11 (d, J = 2.4 ㎐, 3H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.33 (d, J = 2.2 ㎐, 3H); MS (ESI): C23H17ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.1 [M+H]+; 및 실시예 240c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.32 (d, J = 2.2 ㎐, 3H); MS (ESI): C23H17ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.1 [M+H]+.
실시예 241a: (6-[ 하이드록시 -(3- 메틸이미다졸 -4-일)-[6-( 트라이플루오로메틸 )-3-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00524
질소 분위기 하에 교반 막대를 갖춘 건조 튜브에, [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올 (205 mg, 0.39 mmol, 실시예 240a), 시안화아연 (98 mg, 0.82 mmol), X-Phos (41 mg, 0.085 mmol), Zn 분말 (26 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.060 mmol), 이어서 DMA (2 mL)를 첨가하여, 미리 질소 기류로 탈기시켰다. 용기 및 내용물을 간단히 질소로 탈기시킨 다음에, 밀폐시켜, 미리 평형시킨 120℃ 반응 블록에 약 20시간 동안 두었다. 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기에 옮기고, 포화 염화암모늄 수용액, 이어서 탈이온수로 추출하였다. 그 다음에 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 탈이온수로 추출하였다. 그 다음에 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).MS (ESI): C24H17F6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 라세미체 6-[하이드록시-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 이동상: 90% CO2 및 MeOH / i-PrOH 50/50 v/v의 혼합물 10% (+0.3% i-PrNH2))을 사용하여, 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250×20 mm) 로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 241b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.36 (s, 3H); MS (ESI): C24H17F6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+; 및 실시예 241c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.85 (q, J = 9.8 ㎐, 2H), 3.36 (s, 3H); MS (ESI): C24H17F6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+.
실시예 242a: [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00525
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴놀린 (500 mg, 1.41 mmol, 중간체 69: 단계 e) 및 THF (30 mL)를 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 배합하여, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.00 mL, 1.55 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, 내용물을 -78℃에서 추가로 2분간 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중의 (4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄온 (0.34 g, 1.6 mmol, 중간체 22: 단계 b)을 캐뉼러를 삽입하여 반응 용기에 주입하여, 반응물을 -78℃에서 교반하여, 하룻밤 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 / MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.18 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 라세미체 [4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250×20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH (0.3% i-PrNH2)) 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 242b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+; 및 실시예 242c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS (ESI): C23H18Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+.
실시예 243a: [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올
Figure pct00526
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린 (500 mg, 1.203 mmol, 중간체 86: 단계 c)을 건조 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 THF에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 내용물을 -78℃에서 약 5분간 유지한 다음에, n-BuLi (530 μL, 헥산 중의 1.6 M, 1.32 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, -78℃에서 약 2분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.338 g, 1.32 mmol, 중간체 10: 단계 c)을 2분간에 걸쳐서 캐뉼러를 통해 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 드라이아이스 아세톤욕을 제거하여, 빙수욕으로 교체하였다. 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 후에, 실온으로 가온시켰다. 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-70% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 / MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H). MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+. 라세미체 [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 85% CO2, MeOH / i-PrOH 50/50 v/v의 혼합물 15% (+0.3% i-PrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 243b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82-8.77 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H); MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+; 및 실시예 243c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H); MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+.
실시예 244a: [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올
Figure pct00527
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린 (500 mg, 1.203 mmol, 중간체 86: 단계 c)을 건조 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 THF에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 내용물을 -78℃에서 약 5분간 유지한 다음에, n-BuLi (530 μL, 헥산 중의 1.6 M, 1.32 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, -78℃에서 약 2분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (0.338 g, 1.32 mmol, 중간체 14: 단계 b)을 2분간에 걸쳐서 캐뉼러를 통해 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 드라이아이스 아세톤욕을 제거하여, 빙수욕으로 교체하였다. 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 후에, 실온으로 가온시켰다. 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30-70% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 / MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H). MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+. 라세미체 [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(3-메틸이미다졸-4-일)-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2, i-PrOH의 혼합물 20% (+ 0.3% i-PrNH2)) 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 244b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 2H); MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+; 및 실시예 244c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 2H); MS (ESI): C24H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+.
실시예 245a: [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00528
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)퀴놀린 (500 mg, 1.203 mmol, 중간체 86: 단계 c)을 건조 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 THF에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 내용물을 -78℃에서 약 5분간 유지한 다음에, n-BuLi (530 μL, 헥산 중의 1.6 M, 1.32 mmol)를 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하여, 혼합물을 -78℃에서 약 2분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.292 g, 1.32 mmol, 중간체 22: 단계 b)을 2분간에 걸쳐서 캐뉼러를 통해 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음에, 드라이아이스 아세톤욕을 제거하여, 빙수욕으로 교체하였다. 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 후에, 실온으로 가온시켰다. 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30-70% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 / MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H). MS (ESI): C24H20Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+. 라세미체 [4-클로로-2-메톡시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-6-퀴놀릴]-(4-클로로페닐)-(3-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2, MeOH / i-PrOH 50/50 v/v의 혼합물 20% (+ 0.3% i-PrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다: 실시예 245b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H); MS (ESI): C24H20Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+; 및 실시예 245c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H); MS (ESI): C24H20Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+.
실시예 246: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00529
n-BuLi (1.5 mL, 헥산 중의 2.5 M, 3.7 mmol)를 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (642 mg, 3.67 mmol) 및 THF (25 mL)로 이루어진 -65℃ 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -65℃에서 20분간 교반한 다음에, -65℃에서 (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸- 4-일)메탄온 (800 mg, 1.83 mmol, 중간체 87: 단계 b)과 THF (10 mL)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄 : 메탄올 (5:1, 50 mL × 10)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 532.1 [M+H]+.
실시예 247: (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,2- 다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00530
n-BuLi (0.5 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.25 mmol)를 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (600 mg, 1.33 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 -70℃ 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반한 다음에, -70℃에서 (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시-8-메틸퀴놀린-6-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온 (600 mg, 1.33 mmol, 중간체 89: 단계 h)과 THF (15 mL)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄 : 메탄올 (5:1, 50 mL × 10)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 546.2 [M+H]+.
실시예 248: (4-클로로-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1,3,5-트라이메틸-1 H -피라졸-4-일)메탄올
Figure pct00531
2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (157 mg, 0.679 mmol)를 4-클로로-6-((1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)(1,3,5- 트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (300 mg, 0.679 mmol, 중간체 88), Cs2CO3 (221 mg,0.678 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 역상 분취용 HPLC (ACN/물 + 0.05% NH3)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 얻어진 혼합물을 동결 건조시켜 건조시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 5.71 (s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); MS m/e 524.2 [M+H]+.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다(Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 로서 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트 (Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일 (1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt 리간드 결합 도메인 (LBD) 리포터 분석, 또는 RORγt 전장 (full-length; FL) 리포터 분석을 이용하여, 화합물을 RORγt 기능적 조절에 대하여 평가하였다. 각 분석의 데이터는 화합물에 의한 RORγt 활성의 기능적 조절을 입증하는데 사용될 수 있다.
RORγt (LBD) 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, RORγt LBD에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 분석에 사용되는 세포를 2개의 구축물로 코트랜스펙션 (co-transfection)하였다. 제1 구축물, pBIND-RORγt LBD는 GAL4 단백질의 DNA 결합 도메인에 융합된 야생형 인간 RORγt LBD를 포함하였다. 제2 구축물, pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)은 반딧불이 (firefly) 루시페라아제의 다중 GAL4 반응성 DNA 요소 업스트림을 포함하였다. 백그라운드 대조군 (background control)을 형성하기 위해, 세포를 유사하게 2개의 구축물로 코트랜스펙션하지만, 제1 구축물에서 RORγt LBD의 AF2 아미노산 모티프를 LYKELF (서열 번호 5)에서 LFKELF (서열 번호 6)로 변경하였다. AF2 돌연변이는 RORγt LBD에 결합하는 공활성화 인자를 저지하므로, 반딧불이 루시페라아제의 전사를 저지하는 것으로 나타났다. 돌연변이체 구축물을 pBIND-RORγt-AF2로 지칭하였다.
리포터 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 또한 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt LBD 구축물의 경우, 야생형 인간 RORγt LBD를 코딩하는 pBIND-RORγt LBD, 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 pBIND 벡터 (Promega cat. No E245A)의 EcoRI 및 NotI 부위에 클로닝하였다. pBIND 벡터는 SV40 프로모터의 제어 하에서의 GAL4 DNA 결합 도메인 (GAL4 DBD) 및 레닐라 루시페라아제 유전자를 포함한다. 레닐라 루시페라아제 발현은 트랜스펙션 효율 및 세포 생존율의 컨트롤로서 작용한다. 백그라운드 대조군 구축물, pBIND-RORγt-AF2의 경우, RORγt LBD의 AF2 도메인을 퀵 체인지 (Quik Change) II 부위 특이적 돌연변이 유발 시스템 (Site Directed Mutagenesis System) (Stratagene Cat. No. 200519)을 사용하여 돌연변이시켰다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 7로 나타낸다. 야생형 RORγt LBD 및 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD의 아미노산 서열을 각각, 서열 번호 8 및 서열 번호 9로 나타낸다.
세포가 적어도 80% 컨플루언트 (confluent)를 나타내는 T-75 플라스크에서 퓨젠 (Fugene) 6 (Invitrogen Cat no. E2691)을 1:6 비율의 DNA: 퓨젠 6으로 사용하여, HEK293T 세포를 5 ㎍의 pBIND-RORγt LBD 또는 pBIND-RORγt LBD-AF2 및 5 ㎍ pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)로 일시적으로 트랜스펙션하여, 리포터 분석을 행하였다. 벌크 트랜스펙션한 지 24시간 후에, 세포를 5% 지질 저하된 FCS 및 Pen/Strep를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM에서 50,000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 6시간 후에, 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하여, 세포를 50 μL 1x 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 그 다음에 듀얼 (Dual) 글로 루시페라아제 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼 (Envision)에서 검침하였다. 최종적으로, 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 레닐라 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼에서 검침하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 루시페라아제 대 레닐라 루시페라아제의 비를 측정하여, 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 작용제 화합물은 RORγt에 의한 루시페라아제 발현을 증가시키며, 길항제 또는 역작용제 화합물은 루시페라아제 발현을 감소시킨다.
RORγt (전장 인간) 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, 전장 인간 RORγt에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 8.6% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 35000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.1% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 1x 패시브 라이시스 버퍼 (Passive Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 루미네센스를 75 μL/웰 반딧불이 루시페라아제 완충제, 이어서 75 μL/웰 레닐라 루시페라아제 완충제의 첨가 후에, BMG LUMIstar OPTIMA 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다. 전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
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[표 1] (계속)
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표 1에 나타낸 모든 데이터는 1개의 데이터 포인트의 값 또는 2개 이상의 데이터 포인트의 평균값이다. 2개 이상의 값이 표의 칸에 나타나 있는 경우에는, ~, > 또는 <와 같은 수식어를 갖는 값은 표의 칸의 좌측에 나타낸 값에 대하여 평균 계산에 포함되지 않을 것이다. *억제율(%)은 2 μM 화합물 농도로 나타낸 것이고, **억제율(%)은 1 μM 화합물 농도로 나타낸 것이며, ***억제율(%)은 0.67 μM 화합물 농도로 나타낸 것이다. "ND"로 표시된 화합물은 테스트되지 않았다.
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt <130> PRD-3314USNP <140> Application Number <141> 2014-10-15 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc 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atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Tyr Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated AF2 domain <400> 6 Leu Phe Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 7 <211> 786 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 7 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tcttcaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 8 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260 <210> 9 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 9 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Phe Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00548
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 아제티디닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C(1-6)알킬,
    Figure pct00549
    , 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
    R4는 H 또는 F이며;
    R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 아니고;
    R6는 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, NA3A4, NHC(1-4)알킬Q, NHCOC(1-4)알킬Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, O-C(3-6)사이클로알킬, O-(N-메틸)-피롤리디닐, O-(N-메틸)-아제티디닐, O-(N-메틸)-아지리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6는 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니고, CH2-피라지닐도 아니고, CH2-피리다질도 아니며;
    Q는 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, CO2C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다질이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실은 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 모두 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐은 CH3로 임의로 치환되며;
    여기서,
    A3는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A4는 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
    Figure pct00550
    또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나, A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00551

    Figure pct00552

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    여기서,
    qb는 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
    qc는 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
    qd는 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, 페닐, CO2C(CH3)3, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2-사이클로프로필, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이되;
    단, R6가 OCH2-Q이면, Q는 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
    R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
    Figure pct00553
    이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00554

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
    Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
    R8은 H, C(1-3)알킬, OC(1-3)알킬, CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
    R9은 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피페리디닐, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 퀴놀리닐이 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴이 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 H, C(1-6)알킬,
    Figure pct00555
    , 1-메틸-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬-이미다졸릴이며; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴이 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 1-메틸 피라졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R6가 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실이 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6가 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니고, CH2-피라지닐도 아니고, CH2-피리다질도 아니며;
    Q가 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다질이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실이 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 모두 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐이 CH3로 임의로 치환되며;
    여기서,
    A3가 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A4가 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
    Figure pct00556
    또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나, A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00557

    Figure pct00558

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    여기서,
    qb가 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
    qc가 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
    qd가 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬 또는 페닐이되;
    단, R6가 OCH2-Q이면, Q가 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
    R7이 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, CH2NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 티오페닐, 1-메틸-인다졸릴, 페닐 또는
    Figure pct00559
    이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00560

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F 또는 OH이고;
    Rb가 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
    R8이 H, CH3, OCH3 또는 F인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴이 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 H, C(1-4)알킬,
    Figure pct00561
    , 1-메틸-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸-피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬-이미다졸릴이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴이 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R6가 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이며; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실이 F, C(O)C(1-3)알킬, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6가 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
    Q가 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로헥실이 F, C(O)CH3, CO2C(CH3)3 및 C(1-4)알킬, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 피라졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 모두 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고; 상기 옥세타닐이 CH3로 임의로 치환되며;
    여기서,
    A3가 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A4가 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
    Figure pct00562
    또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나, A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00563

    Figure pct00564

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    여기서,
    qb가 H, F, CF3, SO2CH3, OC(1-4)알킬, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트라이아졸릴이고;
    qc가 H, F, CF3, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
    qd가 H, CH2CF3, C(1-4)알킬, C(O)CH3 또는 페닐이되;
    단, R6가 OCH2-Q이면, Q가 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
    R7이 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 1-메틸-인다졸릴, 페닐 또는
    Figure pct00565
    이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00566

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, F, OC(1-4)알킬 또는 OH이고;
    Rb가 C(1-4)알킬, C(O)CH3 또는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴이 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1 개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 H, C(1-4)알킬,
    Figure pct00567
    , 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸-피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, N-메틸설포닐-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬-이미다졸-5-일이 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일 및 아이속사졸릴이 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R6가 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피란-4-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 사이클로헥실이 F, CO2C(CH3)3 및 CH3, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되되; 단, R6가 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
    Q가 H, CF3, OH, SO2CH3, -CN, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-다이메틸-피라졸-5-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리미딘-2-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 사이클로헥실이 F, C(O)CH3, CO2C(CH3)3 및 CH3, 및 1개 이하의 추가의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 옥세타닐이 CH3로 임의로 치환되고;
    여기서,
    A3가 H 또는 C(1-4)알킬이며;
    A4가 H, C(1-4)알킬, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
    Figure pct00568
    또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나, A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00569

    Figure pct00570

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
    여기서,
    qb가 H, F, CF3, SO2CH3, OCH3, 피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일 또는 이미다졸-1-일이며;
    qc가 H, F 또는 CF3이고;
    qd가 CH2CF3이되;
    단, R6가 OCH2-Q이면, Q가 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
    R7이 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 페닐 또는
    Figure pct00571
    이고; 여기서, 상기 이미다졸-2-일 또는 피라졸-4-일이 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00572

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, F, OCH3 또는 OH이고;
    Rb가 CH3 또는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 페닐 또는 옥사졸릴이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐이 SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 또는 N(CH3)2로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 H, CH3,
    Figure pct00573
    , 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 1,3,5-트라이메틸-피라졸-4-일, 티아졸-5-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, N-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1,2-다이메틸 이미다졸-5-일 또는 1-메틸 이미다졸-5-일이고;
    R3가 OH이며;
    R4가 H이고;
    R5가 H, Cl, -CN, CF3, C(1-2)알킬, OH, N(CH3)OCH3, OCH3, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5가 H가 아니며;
    R6가 C(1-4)알킬-Q, OC(1-4)알킬-Q, C(O)NA3A4, C(O)OC(1-4)알킬, O-테트라하이드로피라닐, O-(N-메틸)-피페리디닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이되; 단, R6가 CH2-페닐도 아니고, CH2-피리디닐도 아니고, CH2-피리미디닐도 아니며;
    Q가 H, CF3, OH, SO2CH3, NA3A4, OC(1-4)알킬, 사이클로프로필, 1-메틸-사이클로프로필, 옥세타닐, 3-메틸-옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-다이메틸-피라졸-5-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 사이클로헥실, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리미딘-2-일이고; 여기서, 상기 사이클로프로필 및 사이클로헥실이 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
    여기서,
    A3가 H 또는 CH3이고;
    A4가 CH3, CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, C(1-3)알킬CF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)알킬CF3,
    Figure pct00574
    또는 C(0-1)알킬-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이거나, A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00575

    Figure pct00576

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    여기서,
    qb가 H, F, CF3, SO2CH3, 피라졸-1-일 또는 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일이고;
    qc가 H, F 또는 CF3이며;
    qd가 CH2CF3이되;
    단, R6가 OCH2-Q이면, Q가 OH도 될 수 없고, NA3A4도 될 수 없으며;
    R7이 Cl, -CN, CF3, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, NA1A2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-메틸 피라졸-4-일, OC(1-2)알킬, 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 페닐 또는
    Figure pct00577
    이고;
    A1이 C(1-2)알킬이며;
    A2가 C(1-2)알킬, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00578
    인 환을 형성할 수 있고;
    Ra가 H, OH, OCH3, F이며;
    R이 H인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐이 CH3, CF3, Cl 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 1개 이하의 추가의 CH3로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 H, CH3, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-4-일, 1,3,5-트라이메틸-피라졸-4-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-메틸설포닐-피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, 1,2-다이메틸-이미다졸-5-일 또는 1-메틸-이미다졸-5-일이고;
    R5가 H, Cl, -CN, CF3, C(1-2)알킬, OCH3, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5가 H가 아니며;
    R7이 Cl, CF3, CH2CH3, 사이클로프로필, OCH3, 피리미딘-5-일, 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 푸르-2-일, 아제티딘-1-일, 페닐 또는
    Figure pct00579
    이고;
    R8이 H 또는 CH3인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00580

    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    Figure pct00596

    Figure pct00597

    Figure pct00598

    Figure pct00599

    Figure pct00600

    Figure pct00601

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  22. 제12항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  23. 제12항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  24. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 또는 전신 홍반 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 상기 치료에 사용되는 화합물.
  26. (a) 염증성 장질환, (b) 류머티스성 관절염, (c) 건선, (d) 만성 폐쇄성 폐질환, (e) 건선성 관절염, (f) 강직성 척추염, (g) 호중구성 천식, (h) 스테로이드 내성 천식, (i) 다발성 경화증 또는 (j) 전신 홍반 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 상기 치료용 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
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