JP7212763B2 - ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤 - Google Patents

ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、ある特定のスルタム化合物、これらを含む医薬組成物、これらを作製する方法、並びにＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用と関連する疾病状態、障害及び状態のための方法を含む、これらを使用する方法に関する。
ＫＥＡＰ１は、抗酸化応答の制御因子であるＮｒｆ２と相互作用することが示されており、これは酸化ストレスの改善にとって重要である。Ｎｒｆ２活性化は、調整された抗酸化剤応答及び抗炎症応答につながるため望ましい。ただし、ＫＥＡＰ１はＮｒｆ２活性化を抑制する。そのため、ＫＥＡＰ１が有するＮｒｆ２との相互作用の阻害といった点に関心が存在している。
より詳細には、赤血球系転写因子２－関連転写因子２（ＮＲｆ２）は、Ｎｅｈ１（Ｎｒｆ２－ＥＣＨ相同性）～Ｎｅｈ７の７つの機能性ドメインを含む塩基性ロイシンジッパー型転写因子である。Ｎｅｈ１は、Ｎｒｆ２に小筋腱膜線維肉腫（Ｍａｆ）タンパク質、他の転写パートナー及びＤＮＡと相互作用させることを可能とするＣＮＣ－ｂＺＩＰドメインであり、一方でＮｅｈ３、Ｎｅｈ４及びＮｅｈ５は、Ｎｒｆ２標的遺伝子発現を増強させる他の活性化補助因子と結合する。Ｎｅｈ２はＤＬＧ及びＥＴＧＥとして公知である２つの重要なモチーフを含む。これは、Ｎｅｆ２とその負の制御因子であるＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１）間の相互作用には必須なものである。
ＫＥＡＰ１は、Ｃｕｌｌｉｎ型Ｅ３ユビキチンリガーゼの基質アダプタであり、基本条件下にてＮｒｆ２と結合し、Ｎｒｆ２のユビキチン化及びプロテアソーム分解を介してＮｒｆ２の転写活性を阻害する。ＫＥＡＰ１ホモ二量体のＫＥＬＣＨドメインは、細胞基質のＮｒｆ２－Ｎｅｈ２ドメインのＥＴＧＥ及びＤＬＧモチーフに結合する。酸化ストレス下では、ＫＥＡＰ１システイン残基のチオール修飾により、ＫＥＡＰ１内の立体構造的変化及びＫＥＡＰ１からのＮｒｆ２解離が生じ、これはＮｒｆ２のユビキチン化及びプロテアソーム分解を阻害する。次いでＮｒｆ２は核内に移動し、抗酸化剤遺伝子のプロモータ内のＡＲＥ（抗酸化剤応答配列）と結合することで抗酸化応答を誘発する。更に近年、Ｎｒｆ２は炎症誘発性サイトカイン遺伝子のプロモータ領域（ＡＲＥの有無にかかわらず）と結合し、ＲＮＡのＰｏｌ ＩＩ動員を阻害し、これによりサイトカイン遺伝子発現の阻害を生じることが明らかになっている。加えて、Ｎｒｆ２は、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達、炎症及びアポトーシスに関与する経路を負に調節する。酸化ストレス及び炎症は、多くの疾患に関して一般的な特徴である。Ｎｒｆ２シグナル伝達経路は、その多くが免疫疾患に関連している６００超の遺伝子を制御することで、抗酸化剤及び抗炎症応答において重要な役割を果たす。発症前データ及び臨床データは、神経疾患、腎臓疾患、心臓血管疾患、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患及び炎症性腸疾患において、経路を標的化する治療可能性を示している。Ｎｒｆ２因子はパーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１２，１４４６，１０９－１１８）及びフリードライヒ運動失調症を含む他の神経疾患の治療にも有用であり得る。
クリニックでは、フマル酸ジメチルは、ＫＥＡＰ１におけるシステイン残基の頑強な修飾を介して（他の標的間で）Ｎｒｆ２を活性化可能である共有結合性小分子であり、多発性硬化症（ＭＳ）を治療する目的で米国では認可されている。ＫＥＡＰ１を共有結合的に修飾することにより、Ｎｒｆ２経路を標的とする別の小分子であるバルドキソロンメチルは、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に治療効果を示している（Ａｌｅｋｓｕｎｅｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０，３３５，２－１２）。ただし、その第ＩＩＩ相治験は有害事象を理由に終了した（Ｃｈｉｎ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１４，３９，４９９－５０８）。腎臓に悪影響を及ぼす複数の疾患の発症と進行を阻害するよう機能する生理的過程の制御に関して、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２ ＡＲＥ経路の役割を支持している証拠は増えてきている（Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１３，８４，１０９０－１０９５）。
ＣＫＤの第ＩＩＩ相治験に関して、バルドキソロンメチルの使用終了にも関わらず、この薬物は、肺動脈性肺高血圧症患者における現在進行中の臨床治験に使用されている＜ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３６９７０＞（２０１７年１１月２０日にアクセス）。Ｎｒｆ２活性化は、心筋の修復及び心臓リモデリングに関与し、かつアテローム性動脈硬化（Ｎｉｔｕｒｅ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１４，６６，３６－４４）、心筋梗塞、及び心不全（Ｈｏｗｄｅｎ，Ｒ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１３，１－１０）、急性冠症候群、心筋梗塞、不整脈、駆出率が保たれた心不全及び糖尿病性心筋症（Ｊｉａｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１６，２０，１４１３－１４２４）を含むがこれに限定されない心臓血管疾患の治療に有用であり得る。
ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用の調節は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における介入治療及び予防戦略のための魅力的なアプローチである（Ｄａｖｉｅｓ，Ｔ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，３９９１－４００６）。肺における低Ｎｒｆ２活性は、おそらく変更された正のＮｒｆ２制御因子と負のＮｒｆ２制御因子間の平衡状態のため、ＣＯＰＤの病態生理に貢献していることをエビデンスは示唆している（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，１６，２７）。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、野生型の同腹子のうちの一匹と比較すると、気管支肺胞洗浄時により明白な炎症状態及び好中球エラスターゼ活性を示し、タバコの煙に対する更に高い感受性、又はエラスターゼにより誘発された肺気腫を呈示する。対照的に、肺におけるＫＥＡＰ１欠失により、マウス内ではＮｒｆ２シグナル伝達が活性化され、タバコの煙により誘発された急性酸化ストレス及び炎症が弱毒化される（Ｂｏｕｔｔｅｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１１，１７，３６３－３７１）。ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用を標的とする分子は、ＣＯＰＤ及び例えば喘息、肺線維症（Ｃｈｏ，Ｈ－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，２４４，４３－５６，Ａｄｅｎｕｇａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０３，（３－４），４５２－４５６）、及びタバコの煙により誘発された肺気腫（Ｉｉｚｕｋａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｅｌｌｓ，２００５，１０（１２）１１１３－１１２５）といった他の呼吸器疾患を治療し得る。
クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、遺伝的に影響されやすい環境変化及び基礎環境における腸内細菌叢に対する不適切な免疫応答である。実験モデル及び臨床研究の両方からのデータの蓄積は、酸化ストレス及びＮｒｆ２シグナル伝達機能不全は、ＩＢＤの発症に寄与することを示す。
血中活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化傷害の増加は、ＵＣ又はＣＤのいずれかを抱える患者の腸粘膜にて見られている（Ｃｒａｃｏｗｓｋｉ，Ｊ－Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２，９７，９９－１０３；Ｈａｔｓｕｇａｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０，４５，４８８－５００）。一方で、腸粘膜抗酸化剤のレベルは、対照群と比較するとＩＢＤ患者では減少している（Ｒｅｚａｉｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００７，５２，２０１５－２０２１；Ｋｒｕｉｄｅｎｉｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，１６，１９９７－２０１５；Ｃａｔａｒｚｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１１，１７，１６７４－８４）。抗酸化剤レベル及び酸化ストレスバイオマーカーは通常、疾患重症度及びＩＢＤ患者における小腸炎症の程度と相関している。グルタチオン、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、パラオキソナーゼ－１及びメタロチオネインを含む、ＩＢＤにて減少した抗酸化剤の多くは、Ｎｒｆ２によって制御される。
ゲノムワイド関連研究は、酸化ストレス応答に関与する遺伝子（例えば、ＧＰＸ１、ＧＰＸ４、ＰＡＲＫ７、ＢＡＣＨ２、ＰＲＤＸ５、ＡＤＯ、ＳＬＣ２２Ａ４、ＬＲＲＫ２、ＮＯＤ２、ＣＡＲＤ９、ＨＳＰＡ６、ＤＬＤ、ＵＴＳ２及びＰＥＸ１３）に対しＩＢＤ関連一塩基多型（ＳＮＰｓ）と関連し（Ｋｈｏｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７４（７３５１），３０７－３１７）、その多くはＮｒｆ２標的遺伝子又はＮｒｆ２シグナル伝達の制御因子である。
こうした知見の延長線上に、Ｎｒｆ２遺伝子プロモータにおける変異がＮｒｆ２発現を減少させ、日本人の人口におけるＵＣの素因となっている（Ａｒｉｓａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏ－Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８，５５，３９４－３９７）。加えて、ＩＢＤ分野にて最も強力な疫学上の知見は、喫煙はＵＣの発症に対して保護的であり（Ｃｏｐｅ，Ｇ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８７，６，１８９－１９３）、その影響はタバコの煙、一酸化炭素（ＣＯ）といった顕著な成分によるＮｅｆ２活性化に関連している（Ｏｎｙｉａｈ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ２０１４，５（２），２２０－２２４）。
発症前データは、Ｎｒｆ２が腸内統合性を保護し、かつ腸内細菌叢に対する耐性を保持しているという点で重要な役割を果たすことを示している。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、野生型のマウスと比較して実質的に腺窩の欠損を有しており、ＤＳＳ誘発大腸炎に更に罹患しやすいことが明らかとなった。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスにおける大腸炎重症度の増加は、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ－１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ－キノリンレダクターゼ－１（ＮＱＯ１）、ＵＤＰ－グルコロシル転移酵素１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）及びグルタチオンＳ－トランスフェラーゼＭｕ－１（ＧＳＴＭ１）を含む抗酸化剤／第ＩＩ相の解毒酵素の発現の減少並びにＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ｉＮＯＳ及びＣＯＸ－２を含む炎症誘発性遺伝子の発現の増加に関連することが明らかとなった（Ｋｈｏｒ，Ｔ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，６６（２４），１１５８０－１１５８４）。加えて、腸内細菌叢はＮｒｆ２を活性化し、ＨＯ－１といったＮｒｆ２標的遺伝子の誘発を引き起こす。Ｎｒｆ２活性化／ＨＯ－１誘発により、細菌排除が増強された状態で、ＩＬ－１０ノックアウトマウスにて腸内細菌叢誘導大腸炎が予防される（Ｏｎｙｉａｈ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１３，１４４，７８９－７９８）。更に近年、非共有結合性ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２小分子タンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）阻害剤は、インビトロでのストレス誘発細胞損傷に対してヒト大腸細胞を保護し、マウスでのＤＳＳ誘発大腸炎を回復させることを示した（Ｌｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６，６，２６５８５）。同様の分子は、マウスにおいてＬＰＳ誘発血清サイトカイン（ＴＮＦａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７）を弱めることもまた示した（Ｊｉａｎｇ，Ｚ－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（１６），６４１０－６４２１）。
酸化ストレスによりＧＩ管中の粘膜層の損傷及び細菌侵入が生じ、その後免疫応答を刺激してＩＢＤを開始する。Ｎｒｆ２は酸化傷害及びＩＢＤにおける炎症誘発性応答に対して保護することで、粘膜ホメオスタシスを維持することができる。したがって、Ｎｒｆ２シグナル伝達の薬理学的活性化はヒトＩＢＤの介入治療のために効果的戦略を表し得る（Ａｌｍｅｎｉｅｒ，Ｈ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｅｉｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｅ４，２０１２，１３３５－１３４４）。
ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用はまた、乾癬といった皮膚疾患（Ｋａｄａｍ，Ｄ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１０，２５（４），３８８－３９２）及び加齢黄斑変性（Ｓｃｈｉｍｅｌ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１１，１７８，２０３２－２０４３）、フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）（Ｂｉｔａｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ，２０１２，５３（９），５８０６－５８１３）、ぶどう膜炎及び他の炎症性眼症状といった炎症性眼疾患にも関連づけられている。Ｎｒｆ２活性化は、概して酸化ストレス関連炎症性疾患の治療に有望である可能性がある。加えて、本明細書においても「ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２阻害剤」と短く言及されているＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用阻害剤は、他の疾患に対して治療候補として想定されている（Ａｂｅｄ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ，２０１５，５（４），２８５－２９９）。こうした阻害剤は、Ｉ型糖尿病（Ａｌｅｋｓｕｎｅｓ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０，３３３（１），１４０－１５１）、ＩＩ型糖尿病（Ｂｉｔａｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１１，３０１（６），Ｅ１１１９－１１２９；Ｒｏｃｈｅｔｔｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ２０１４，１８４０（９），２７０９－２７２９，Ｂｈａｋｋｉｙａｌａｋｓｈｍｉ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１５，９１，１０４－１１４）及びインスリン抵抗性（Ｈｏｕｓｔｉｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４０（７０８６）９４４－９４８）、敗血症誘導急性腎臓傷害及び急性腎臓傷害（上記に記載されたＳｈｅｌｔｏｎ，２０１３を参照されたい）、妊娠高血圧腎症（Ｋｗｅｉｄｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｎａｔｏｍｙ，２０１４，１９６，２６８－２７７）、急性高山病（Ｌｉｓｋ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，６３，２６４－２７３）、皮膚炎及び放射線による局所影響（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１０，２４（１０），１０４５）、放射線暴露による免疫抑制（Ｋｉｍ，Ｊ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１４，１２４，７３０－７４１）、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｓｈｉｍｏｚｏｎｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，８４，６２－７０；Ｃｈｏｗｄｒｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，４８，３５７－３７１）、ウイルス性肝炎、硬変、及びアセトアミノフェン誘発の肝疾患といった毒素により誘導される肝臓疾患（上記に記載されたＨｏｗｄｅｎ，２０１３を参照されたい）の治療における使用を想定している。
本発明の実施形態は、化合物、これらを含有する医薬組成物、これらの作製及び精製方法、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２阻害物質としてのこれらの使用方法、並びにＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用と関連する病状、障害、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。本発明の更なる実施形態は、本発明の化合物又は本発明の活性薬剤を用いる、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用と関連する疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって、
Figure 0007212763000001
 式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
Ｒ１５は、ＣＨ３又はＣｌであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000002
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＣ３～Ｃ４シクロアルキル、及び－ＯＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
ＨｅｔＢは、
Figure 0007212763000003
 からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｖは、Ｏ又はＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１６は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763000004
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000005
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000006
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２１はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって、
（ａ）部分
Figure 0007212763000007
 であって、式中、ＲはＣＨ２、ＮＲ３８及びＯからなる群から選択され、ｍは０若しくは１であり、ｐは０若しくは１である、部分；又は
（ｂ）部分
Figure 0007212763000008
 を形成し、
Ｒ２２’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルＮ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763000009
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル；
Figure 0007212763000010
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000011
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル
Figure 0007212763000012
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000013
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000014
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２６はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ただし、ＨｅｔＡが
Figure 0007212763000015
 である場合、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000016
 ではない、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能なその塩。
式（Ｉ）の例示的な実施形態は、
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸
（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；及び
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸
（＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」を幅広い非限定的意味で用いる。
具体的な使用例において特に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。アルキル基の例としてメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 0007212763000017
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
用語「ペルハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンに置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。「ペルハロアルキル」基、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であると見なされるであろう基が挙げられる。
当業者は、上に列挙又は例示したシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、及びこれらの定義された用語の範囲内の更なる化学種を選択してもよいことを理解するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。かかる一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て当該式の範囲内であると見なされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、鏡像異性体型の１つ以上、ジアステレオマー型の１つ以上及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、多形体、及びこれらの混合物のいずれか１つを指すことを意図する。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は２つ以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いた）、反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは造影技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置で用いるに有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖又は分岐しているかにかかわらず、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満たす脂肪鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基のそれぞれが独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基のそれぞれはＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されるであろう。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含されることがある。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合、中性媒体）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に既知であるので、これに関連する更なる例を本明細書には提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；及びこのような選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～Ｃ３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、無毒であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬上許容できる好ましい塩とは、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものでなければならない。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を生成し得る。
薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基的特徴である少なくとも１つの窒素を含んでもよく、そのため薬学的に許容可能な所望の塩を、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法によって調製することができる（例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば酢酸、フェニル酢酸、プロパン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、ａ－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）、本明細書に例示されるような酸の任意の相溶性混合物、並びに、均等物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによる）。
式（Ｉ）の化合物がカルボン酸部分を含有するため、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の薬学的に許容可能な塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン（例えば、ベンジルアミン）、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、Ｎ－メチル－グルカミン及びトロメタミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
単独であろうと、組み合わせであろうと、本発明の薬学的に許容可能な塩を含む本発明の化合物（総じて「活性剤」）は、本発明の方法においてＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２阻害剤として有用である。ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用を調節するこのような方法は、少なくとも１種の有効量の本発明の化学化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２阻害剤は、本明細書に記載されたようなＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断されたか、又はそれらに罹患している対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は病状」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断されたか、又はそれらに罹患している患者を治療するために、本明細書において記載された活性薬剤を用いる方法に関する。本明細書において用いられる用語「処置する」又は「処置」は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的で、本発明の活性剤又は組成物を患者に投与することを意味することを意図している。処置は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾病、疾患又は状態あるいは疾病、疾患又は状態などの１つ以上の症状を、逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。用語「阻害物質」（複数可）とは、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用を低下させる、予防する、不活性化する、鈍化させる、又は下方制御する化合物を意味する。
本発明に従った治療方法において、そのような疾患、障害、又は医学的状態に罹患している、又はそれらを有すると診断された対象に、本発明による有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量若しくは用量を常用法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例を挙げると、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ又はモダリティに必要とされるもの）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
患者の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防的治療又は維持的治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期的な断続的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本発明の１種若しくは２種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物とは別々に同時投与してもよく、本発明の活性薬剤と別々に同時投与してもよく、又はこのような剤を本発明に係る医薬組成物に含めてもよい。例示的実施形態において、追加の有効成分は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている、又は発見されているもの、例えば、特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な、別のＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２阻害物質又は化合物である。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種若しくは２種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
標的の阻害について述べる場合、「有効量」とは、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に影響するだけの十分な量を意味する。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が調合されることが想定される。本発明の医薬組成物は本発明による少なくとも１種の活性薬剤を有効量で含む。
医薬組成物で一般に使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬組成物に添加される、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において、対象の投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、薬学的に許容可能な賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つ用に処方され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に配合されてもよい。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態でか、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物を調製するために、活性剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように処方されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらと適合し得る薬学的に許容可能な賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。経口用液状賦形剤の説明例としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は、崩壊剤の例である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、ハード及びソフトゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を、適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液として、又は非経口的に許容される油として提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。具体的な輸液投薬量は、医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％となる濃度で、薬剤を医薬担体と混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では別法として、鼻又は口経路を介し、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいたもの）などとして、活性薬剤を吸入により投与してもよい。
更なる実施形態において、本発明は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
本発明の方法の特定の実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
本発明の他の実施形態は、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用が対象に存在する場合、本発明の化合物から選択される有効量の少なくとも１つの化合物にＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２を曝露することを含む、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用を調節するための方法を提供する。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であり、
Figure 0007212763000018
 式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
Ｒ１５は、ＣＨ３又はＣｌであり、
Ｒ１３はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000019
 からなる群から選択され
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＣ３～Ｃ４シクロアルキル、及び－ＯＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
ＨｅｔＢは、
Figure 0007212763000020
 からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｖは、Ｏ又はＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１６は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763000021
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000022
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000023
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２１はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって、
（ａ）部分
Figure 0007212763000024
 であって、式中、ＲはＣＨ２、ＮＲ３８及びＯからなる群から選択され、ｍは０若しくは１であり、ｐは０若しくは１である、部分；又は
（ｂ）部分
Figure 0007212763000025
 を形成し、
Ｒ２２’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル
Figure 0007212763000026
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル
Figure 0007212763000027
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000028
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763000029
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000030
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763000031
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２６はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ただし、ＨｅｔＡが
Figure 0007212763000032
 である場合、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000033
 ではない。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000034
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000035
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000036
 であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000037
 であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000038
 であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000039
 であり、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000040
 であり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000041
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000042
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000043
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000044
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ２ペルハロアルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000045
 であり、Ｒ４は、ＣＦ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000046
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000047
 であり、Ｒ４がは、Ｃ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000048
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000049
 であり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763000050
 であり、Ｒ４は、ＣＦ３であり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＸはＮである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＸはＣＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＱはＮである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＱはＣＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＭはＮである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＭはＣＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１５はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１５はＣｌである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１３はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000051
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＮである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000052
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000053
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000054
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000055
 でありＲ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000056
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨであり、Ｒ１５はＣｌである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000057
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、ＸはＮである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000058
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、ＸはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000059
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、ＸはＮであり、Ｒ１５はＣｌである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000060
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、ＸはＣＨであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000061
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、ＸはＣＨであり、Ｒ１５はＣｌである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000062
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000063
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000064
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000065
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000066
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000067
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000068
 であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000069
 を形成しており、式中、ＲはＣＨ２又はＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000070
 であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000071
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000072
 であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000073
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000074
 であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000075
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４はＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000076
 であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000077
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000078
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000079
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000080
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000081
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000082
 であり、Ｒ４はＣＨＦ２であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨであり、ＱはＣＨであり、ＭはＣＨであり、ＷはＮであり、Ｒ２４はＨであり、Ｒ２１はＨであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000083
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000084
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000085
 であり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000086
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３であり、Ｒ２４はＯＣ２～Ｃ４アルキル又は
Figure 0007212763000087
 で置換されたＯＣ２～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000088
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000089
 であり、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ＸはＣＨであり、ＱはＣＨであり、ＭはＣＨであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000090
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000091
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000092
 であり、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、ＸはＣＨであり、ＱはＣＨであり、ＭはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000093
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
ＨｅｔＡは
Figure 0007212763000094
 であり、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763000095
 であり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ１０はＨであり、ＸはＣＨであり、ＱはＣＨであり、ＭはＮであり、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763000096
 を形成しており、式中、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、シクロプロピル及びシクロブチルのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１８は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763000097
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１８は、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１８は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２４は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763000098
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２４は、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２５は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763000099
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２５は、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２５は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸
（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；及び
（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の追加の実施形態は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；及び
（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；及び
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸
（＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド ［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
及び
これらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の更なる例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で使用される略語及び頭字語は、表１に列挙されるものを含む。
Figure 0007212763000100
Figure 0007212763000101
本発明の方法において有用な例示的な化合物は、当該化合物を調製するための例示的な合成スキーム（「スキーム」）及び特定の実施例を参照することによって以下に記載される。式（Ｉ）の化合物
Figure 0007212763000102
 は、スキームに従って合成される。限定としてではないが、例示として、本発明による化合物は、スキーム１～１２によって与えられる以下の一般的な調製手順に従って調製される。本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基を、適宜保護して又は保護せずに反応スキームを通して保持させて所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択できることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて保持され、かつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な場合がある、又は望ましい場合がある。
特に明記されない限り、変数は式（Ｉ）を参照してスキーム１～１２で定義したとおりである。反応温度、保護基ＰＧ、脱離基ＬＧ、及び置換基Ｒ３５に関する以下の一般的な特徴は、適用可能な限りスキーム１～１２の全てについてのものである。
温度又は温度範囲が記載されていない場合、反応は室温で行われるものと理解すべきである。
以下のスキームにおけるＰＧという用語は、アセチル（Ａｃ）、又はｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などの保護基を表す。
アルコールをアセチルとして保護する条件としては、（ｉ）約０℃～約室温の範囲の温度で、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下での、塩化アセチルによるアルコールの処理が挙げられ、ここでＤＭＡＰが任意選択的に添加されてもよい。又は（ｉｉ）約０℃～約室温の範囲の温度で、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下での、無水酢酸によるアルコールの処理を含む。この場合、ＤＭＡＰが任意選択的に添加されてもよい。これらの条件は、「アセチル保護条件」と呼ばれる。アセチル基を除去する条件としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で炭酸カリウムなどの塩基を使用することが挙げられる。これらの脱保護条件は、「アセチル基脱保護条件」と呼ばれる。
アルコールを保護するための他の条件には、約０℃～約室温の範囲の温度で、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、イミダゾール、２，６－ルチジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンの存在下でＴＢＳ－Ｃｌ又はＴＢＳ－ＯＴｆとアルコールを結合させることによる、ＴＢＳエーテルとしての保護によるものがある。この場合、ＤＭＡＰが任意選択的に添加されてもよい。これらの条件は、「ＴＢＳ保護基条件」と呼ばれる。ＴＢＳ基は、（ｉ）約０℃～約７０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ若しくはＤＭＦなどの溶媒中のＴＢＡＦ、又は（ｉｉ）約０℃～約室温の範囲の温度で、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、水若しくはそれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中のＨＣＩ若しくはＣＳＡ、によって除去される。これらの脱保護条件は、「ＴＢＳ基脱保護条件」と呼ばれる。
Ｒ３５は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
ＬＧという用語は、脱離基を指す。脱離基の例としては、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭ及びＯＴが挙げられる。
異性体が純粋である試料が所望される場合、スキーム１に従って合成された化合物の異性体混合物は、キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣによって分離することができる。
Figure 0007212763000103
スキーム１に示されるように、化合物ＩＩは、化合物ＩＩＩａ’～ｄ’（ＨｅｔＢＨ）のうちの１つを光延反応条件下でカップリングさせることによって化合物ＩＶに変換される。この光延反応は、溶媒のほぼ室温～ほぼ還流温度の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中、トリフェニルホスフィン又は固体支持トリフェニルホスフィンの存在下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレートを用いて実施される。これらの条件は、「光延反応条件」と呼ばれる。スキーム１０ａ及びスキーム１２ａに示されるように、化合物ＩＩＩａ’が作製され、スキーム１０ｂ及びスキーム１２ｂに示されるように化合物ＩＩＩｂ’が作製され、スキーム１０ｃに示されるように化合物ＩＩＩｃ’が作製され、スキーム１０ｄに示されるように化合物ＩＩＩｄ’が作製される。化合物Ｖは、アルキル化反応において化合物ＩＩＩａ～’ｄ（ＨｅｔＢＨ）のうちの１つとカップリングさせることによって化合物ＩＶに変換される。このアルキル化反応は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を使用することによって行われる。代替的には、スキーム３ｂに示されるように化合物ＩＶが作製される。化合物ＩＶは、溶媒のほぼ室温～ほぼ還流温度の範囲の温度で、水、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨの水溶液を使用して、加水分解反応条件下で化合物（Ｉ）に変換される。これらの条件は、「塩基性加水分解反応条件」と呼ばれ、化合物ＶＩ（ＰＧはＡｃ）は、アセチル基脱保護条件下で化合物ＩＩに変換される。代替的には、スキーム３ｂに示されるように化合物ＩＩが作製される。化合物ＶＩ（ＰＧはＴＢＳである）を、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの溶媒によって提供される反応媒体中、添加剤として、ＤＭＦの有無に関わらず塩化チオニルなどの塩素化剤で処理することによって化合物Ｖに変換して、化合物Ｖを得る。化合物ＶＩは、スキーム２、スキーム３ｂ及びスキーム４に示されるように作製される。
Figure 0007212763000104
スキーム２に示されるように、化合物ＶＩＩａは、２工程の過程によって化合物ＶＩＩｂに変換される。この２工程の過程における第１の工程は、約０℃～約１５℃の範囲の温度での、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中のＬｉＡｌＨ４などの還元剤による、ベンジルアルコール（図示せず）へのベンゾエートＶＩＩａの還元である。この２段階プロトコルにおける第２の工程は、ＴＢＳ保護条件下でＴＢＳエーテルとしてベンジルアルコールを保護するものである。化合物ＶＩＩｂは、約－７８℃などの低温で、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ｎ－ブチルリチウムなどの試薬で化合物ＶＩＩＢを最初に処理することにより化合物ＩＸに変換され、次いで、この有機リチウム中間体（構造は図示せず）を、化合物ＶＩＩＩａ（スキーム４及びスキーム９に示されるように作製）又はＶＩＩＩｂ（スキーム５に示されるように作製）で処理して、化合物ＩＸを形成する。化合物ＩＸは、ほぼ室温～反応溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、アセトニトリルなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、添加剤であるＤＢＵ及びトリフルオロメタンスルホンアミドの存在下でトリクロロアセトニトリルを使用して、シリルケテンアセタールＸとカップリングさせることにより、化合物ＩＸを化合物ＶＩに変換する。代替的には、このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、化合物Ｘ及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ又はＴｉＣｌ４などの試薬を使用することによって達成することもできる。スキーム８に示されるように、化合物ＸＩＶもまた異なるＨｅｔＡ基により作製される。
Figure 0007212763000105
スキーム３ａに示されるように、ほぼ室温～溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、１，４－ジオキサンと水の混合物などの溶媒によって提供される反応媒体において、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基添加剤の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒と化合物ＸＩＩとをパラジウム触媒カップリングすることにより、ＨｅｔＡ－Ｂｒ（ＸＩａ又はＸＩｂ）は化合物ＸＩＶに変換される。化合物ＸＩＩＩを使用する場合、化合物ＸＩａ（スキーム６及びスキーム７に示されるように作製される）又はＸＩｂ（スキーム５に示されるように作製される）は、ほぼ室温～溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、ＤＭＦ又はＤＭＡなどの溶媒によって提供される反応媒体中、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物又はＰ（ｏ－ｔｏｌ）３などの添加剤、及び酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下で、ヘルマンパラダサイクル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒で処理される。
Figure 0007212763000106
スキーム３ｂに示されるように、化合物ＸＩＶ（スキーム３ａに示されるように作製された）は、ロジウム触媒共役付加反応を用いて化合物ＸＶと結合することによって化合物ＩＩに変換される。この共役付加反応は、ほぼ室温～溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、１，４－ジオキサン、水、ＴＨＦ、イソプロパノール又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、又はＫＯＨなどの塩基の存在下で、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２などのロジウム触媒を用いて達成される。これらの反応条件は、本明細書では「ロジウム触媒による共役付加反応条件」と称される。化合物ＸＩＶを、ロジウム触媒による共役付加反応条件下で化合物ＸＶＩを用いて化合物ＶＩに変換する。化合物ＶＩＩｂは、ほぼ室温～溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、又は１，４－ジオキサンなどの溶媒によって提供される反応媒体中、ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、ＫＯＡｃなどの添加剤での処理により化合物ＸＶＩに変換される。
Figure 0007212763000107
スキーム４に示すように、化合物ＸＶＩＩは、３工程の過程によって化合物ＸＶＩＩＩに変換される。第１の工程では、化合物ＸＶＩＩは、約０℃～約５０℃の範囲の温度で、メタノール又はエタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中、塩化チオニルなどの試薬を使用して、エステル（構造は図示せず）に変換される。第２の工程では、工程１で形成されたエステル基は、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬で還元（構造は図示せず）することによって、対応するアルコールに変換される。第３の工程では、工程２で形成されたアルコールを、アセチル保護条件を用いて化合物ＸＶＩＩＩに変換する。約１２０℃の温度で、ＤＭＦなどの溶媒により提供した反応媒体中、化合物ＸＩＩＩ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、トリエチルアミン及びＴＢＡＢなどの添加剤を用いて化合物ＸＶＩＩＩを化合物ＸＩＸに変換する。化合物ＸＩＸは、ロジウム触媒による共役付加反応条件を用いて化合物ＸＸと結合することによって化合物ＶＩに変換される。
Figure 0007212763000108
スキーム５に示されるように、化合物ＸＸＩは、約室温～約６５℃の温度でヒドラジン水溶液で処理することによって化合物ＸＸＩＩに変換される。化合物ＸＸＩＩは、ＬＸＸＶＩＩなどの酸無水物との環化反応によって化合物ＸＩｂに変換される。代替的には、化合物ＸＸＩＩを、約室温～約１４０℃の温度で、プロパン酸などの溶媒によって提供される反応媒体中でＲ４ＣＯ２Ｈ（ＬＸＸＶＩＩＩ）で処理して、ＸＩｂを得る。化合物ＸＩｂは、約７０℃～１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、又は１，４－ジオキサンなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ビス（ピラコラート）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＫＯＡｃで処理することにより、化合物ＸＸに変換される。化合物ＸＩｂは、約１００℃～１１０℃の温度で、１，４－ジオキサンと水との混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＡｃなどの塩基で処理することにより、化合物ＸＸＩＩＩに変換される。化合物ＸＸＩＩＩを、（ｉ）約－７８℃の温度で、ジクロロメタン、ＭｅＯＨ、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、オゾン処理し、続いてトリフェニルホスフィン又はジメチルスルフィドを添加することで、又は（ｉｉ）１，４－ジオキサンと水との混合物などの溶媒、続いて過ヨウ素酸ナトリウムなどの溶媒によって提供される反応媒体中でＯｓＯ４処理することでで、又は（ｉｉｉ））１，４－ジオキサンと水との混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下で、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ処理することで、化合物ＶＩＩＩｂへと変換される。
Figure 0007212763000109
スキーム６に示されるように、化合物ＸＸＩＶは、約１５０℃の温度で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及び水又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、水酸化セシウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、Ｒ３６－ＬＧ（ＬＸＸＶＩ）で処理することによって化合物ＸＸＶへと変換される。ここでＲ３６は、－Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又は－Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキルであり、ＬＧは上記に定義されている。化合物ＸＸＸＶは、（ｉ）酢酸などの溶媒によって提供される反応媒体中、酢酸ナトリウムの存在下での臭素とのハロゲン化反応、又は（ｉｉ）酢酸などの溶媒によって提供される反応媒体中、ＮＢＳとのハロゲン化反応により、化合物ＸＸＶＩへと変換される。化合物ＸＸＶＩは、ＤＭＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でＲ１－ＬＧ（ＬＸＸＩＸ）でアニリンをアルキル化することによって化合物ＸＸＶＩＩに変換される。ここでＬＧは、上記で定義したように脱離基である。化合物ＸＸＶＩＩは、約０℃の温度～約室温の温度で、アセトン、エタノール、水、酢酸、塩化アンモニウム水溶液、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中、鉄又は亜鉛でニトロ基を還元することによって化合物ＸＸＶＩＩＩへと変換される。代替的には、この還元は、水素ガス雰囲気下、エタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ラニーニッケルなどのニッケル－アルミニウム合金から誘導された大部分のニッケルから構成された細粒固体である触媒を使用して水素化することによって達成される。化合物ＸＸＶＩＩＩは、水、酢酸、若しくはメタノールなどの溶媒、又はこれらの混合物によって提供される反応媒体中、硫酸水溶液又はＨＣｌ水溶液などの酸の存在下で硝酸ナトリウムで環化することにより、化合物ＸＩａへと変換される。
Figure 0007212763000110
スキーム７に示されるように、化合物ＸＸＩＸは、約５０℃～約１５０℃の範囲の温度で、エタノール又はアセトニトリルなどの溶媒によって提供される反応媒体の有無にかかわらず、トリエチルアミンなどの塩基の有無に関わらず、４～４８時間の間の範囲の時間にわたってフッ素原子をＲ１－ＮＨ２（ＬＸＸＸ）で置換することによって化合物ＸＸＶへと変換される。化合物ＸＸＶは、臭素化反応、ニトロ基還元反応、及び環化反応を含む３工程の過程によって化合物ＸＩａへと変換される。これらの反応の条件は、以下のスキーム６に記載される通りである：臭素化反応の条件は、ＸＸＶからＸＸＶＩへの変換に記載される通りであり、ニトロ基条件は、ＸＸＶＩＩからＸＸＶＩＩＩへの変換に記載される通りであり、環化反応条件は、ＸＸＶＩＩＩのＸＩａへの変換に記載される通りである。代替的には、化合物ＸＸＶは、同様の３工程の過程を用いて化合物ＸＩａへと変換される。ここで、反応工程の順序はニトロ基還元反応、次いで環化反応、続いて臭素化反応である。
Figure 0007212763000111
スキーム８に記載されるように、化合物Ｌは、２工程の過程によって化合物ＬＩへと変換される。第１の工程では、約１１０℃の温度で、メタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中、Ｒ９－ＮＨ２（ＬＸＸＸＩ）によって塩素原子が置換される。第２の工程では、第１の工程で生成されたアニリン（構造は図示せず）を、酢酸などの溶媒によって提供される反応媒体中で臭素で処理して、化合物ＬＩを得る。約６５℃の温度で、ＣｕＩ及びトリエチルアミンなどの添加剤の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用して約１．５時間、３，３－ジエトキシプロパ－１－イン（構造は図示せず）と結合することによって化合物ＬＩＩへと変換される。化合物ＬＩＩは、約６５℃の温度で、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＴＢＡＦなどの試薬で処理することによって化合物ＬＩＩＩへと変換される。化合物ＬＩＩＩは、１，４－ジオキサンなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＨＣｌなどの酸を用いて化合物ＬＩＶへと変換される。化合物ＬＩＶは、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（構造は図示せず）などの試薬で化合物ＸＩＶへと変換される。
Figure 0007212763000112
スキーム９に示されるように、化合物ＸＩＶは、約－７８℃～約１５℃の温度で、ジクロロメタン、ＭｅＯＨ、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、オゾン処理し、続いてトリフェニルホスフィン又はジメチルスルフィドを添加することにより、化合物ＶＩＩＩａへと変換される。
Figure 0007212763000113
スキーム１０ａに示されるように、化合物ＬＶａは、ＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物によって提供される反応媒体中で炭酸カリウムなどの塩基を使用して、アミン試薬ＬＶＩａと結合することによって、化合物ＬＶＩＩａへと変換される。これらの条件は、「スルホンアミド形成反応条件」と呼ばれる。化合物ＬＶＩＩａは、２工程の過程を介して化合物ＩＩＩａ’へと変換される。この２工程の過程の第１の工程は、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基を除去して遊離アミンを生成することである（遊離アミン構造は図示せず）。この第１の工程において、化合物ＬＶＩＩａは、ジクロロメタンなどの溶媒によって提供される反応媒体中でＴＦＡで処理される。これらの条件は、「ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基除去条件」と呼ばれる。この２工程プロセスの第２の工程では、工程１で生成された遊離アミンは、ＴＨＦ又はトルエンのおおよその還流温度から約１６０℃までの範囲の温度で、トルエン、ＤＭＳＯ、又はＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡなどの塩基で処理することによってＩＩＩａ’へと環化される。これらの条件は、「塩基環化条件」と呼ばれる。この反応を化合物ＬＶＩａ（式中、ＺはＮ－Ｃｂｚである）で実施する場合、化合物ＩＩＩａ’のＣｂｚ基は、約室温～約５０℃の範囲の温度から、ＭｅＯＨなどの溶媒中、Ｈ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの水素化分解条件を使用して除去することができる。これらの条件は、「Ｃｂｚ保護基除去条件」と呼ばれる。次いで、このＣｂｚ除去から生成される遊離アミンを、約室温～約５０℃の温度範囲で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：１）などの溶媒混合物中、３７％ＨＣＨＯ及びＮａＢＨ３ＣＮ水溶液で処理することによってメチル化することができる。ここでＺはＮＭｅである。
Figure 0007212763000114
スキーム１０ｂに示されるように、スルホンアミド形成反応条件を使用して、アミン試薬ＬＶＩｂ（スキーム１１に示されるように作製済）と結合することにより、化合物ＬＶＩＩｂへと変換される。化合物ＬＶＩＩｂは、２工程の過程を介して化合物ＩＩＩｂへと変換される。この第１の工程では、化合物ＬＶＩＩｂは、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基除去条件に供される。この２工程の過程の第２工程では、工程１で生成された遊離アミンは、塩基環化条件を用いてＩＩＩｂ’へと環化される。
Figure 0007212763000115
スキーム１０ｃに示されるように、スルホンアミド形成反応条件を用いてアミン試薬ＬＶＩｃと結合することにより、化合物ＬＶｃを化合物ＬＶＩＩｃへと変換する。化合物ＬＶＩＩｃは、約８０℃～約１１０の温度範囲で、２～４０時間の時間範囲にわたり、ＤＭＳＯ又は水、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基で処理することによって、化合物ＩＩＩｃ’へと変換される。これらの条件は、「代替的な塩基環化条件」と呼ばれる。アミン試薬、ＬＶＩｃでは、Ｒ２２及びＲ２３がそれらが結合している炭素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成するとき、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンの窒素原子は、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ基などの保護基で保護される。次いで、この保護基は、「ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基の除去条件」を使用して、化合物ＩＩＩｃ’が形成された後に除去することができる。
Figure 0007212763000116
スキーム１０ｄに示されるように、スルホンアミド形成反応条件を使用して、アミン試薬ＬＶＩｄと結合することにより、化合物ＬＶｄを化合物ＬＶＩＩｄへと変換する。化合物ＬＶＩＩは、代替的な塩基環化条件を用いて化合物ＩＩＩ’へと変換される。
Figure 0007212763000117
スキーム１０ｅに示されるように、化合物ＬＶｄは、スルホンアミド形成反応条件を使用して、アミン試薬ＸＸＸｅと結合することにより化合物ＣＸＸへと変換される。化合物ＣＸＸは、ＰＧがＣｂｚである場合、Ｃｂｚ保護基除去条件を用いて保護基（ＰＧ）を除去することによって化合物ＣＸＸＩへと変換される。化合物ＣＸＸＩは、代替の塩基環化条件を用いて化合物ＩＩＩ’ｄへと変換される。
Figure 0007212763000118
スキーム１１に記載されるように、化合物ＬＸは、ＴＨＦ、エーテル、ヘキサン、トルエン、及びこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、化合物ＬＸをＬＤＡなどの塩基で処理し、次いでアルキルハライド試薬Ｒ２０－ＬＧ（ＬＸＸＸＩＩ）を添加することによって化合物ＬＸＩへと変換される。化合物ＬＸＩは、水素雰囲気下で、メタノール及びアンモニア水溶液などの溶媒混合物によって提供される反応媒体中で、ラニーニッケルなどのニッケル－アルミニウム合金から誘導された、大部分がニッケルから構成される細粒固体である触媒を使用して、化合物ＬＶＩｂへと変換される。
Figure 0007212763000119
スキーム１２ａに示されるように、化合物ＬＸＸは、約０℃の温度で、アセトニトリルなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＨＢＦ４及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルで処理することにより化合物ＬＸＸＩへと変換される。上記の括弧内に示される化合物ＬＸＸＩは単離されておらず、ＳＯ２ガスでバブリングすることで飽和された酢酸などの溶媒によって提供される反応媒体中にＬＸＸＩを含有する反応溶液を、ＣｕＣｌの別個の溶液に添加することによって、化合物ＬＸＸＩＩへと変換される。化合物ＬＸＸＩＩは、スルホンアミドを形成する反応条件を使用して化合物ＬＸＸＩＩを化合物ＬＶＩａと結合させる２工程の過程を用いて化合物ＬＸＸＸＩＶへと変換される。次いで、この生成物をｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基の除去条件に供して、化合物ＬＸＸＸＩＶを得る。化合物ＬＸＸＸＩＶは、塩基触媒による環化条件又は代替塩基触媒による環化条件を用いて化合物ＬＸＸＩＩＩへと変換される。化合物ＬＸＸＩＩＩは、パラジウム触媒によるシアノ化反応により、Ｒ２６が－ＣＮである化合物ＩＩＩａ’へと変換される。このシアノ化反応は、約１１０℃～約１４０℃の温度で、３～１６時間にわたって、ＤＭＦ又はＤＭＡなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、Ｘ－Ｐｈｏｓの添加の有無に関わらず、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒と、シアン化亜鉛と、添加剤として亜鉛とを使用して達成される。これらの条件は、「パラジウム触媒によるシアノ反応条件」と呼ばれる。
Figure 0007212763000120
スキーム１２ｂに示されるように、化合物ＬＸＸＩＶは、スルホンアミド形成反応条件を使用して化合物ＬＸＸＩＶを化合物ＬＶＩｂ（スキーム１１に示されるように作製）と結合させる２工程の過程を用いて化合物ＬＸＸＸＩＩＩへと変換される。次いで、この生成物をｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基除去条件に供して、化合物ＬＸＸＸＩＩＩを提供する。化合物ＬＸＸＸＩＩＩは、塩基触媒による環化条件又は代替塩基触媒による環化条件を用いて化合物ＬＸＸＶへと変換される。化合物ＬＸＸＶは、パラジウム触媒によるシアノ反応条件を使用して、Ｒ１８が－ＣＮである化合物ＩＩＩｂ’へと変換される。
Figure 0007212763000121
スキーム１３に示されるように、化合物ＸＣは、おおよそ室温～溶媒のおおよその還流温度の範囲の温度で、水、ジオキサン、ＴＨＦ又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＨＣｌ水溶液などの酸性加水分解条件に供することにより、化合物ＸＣＩへと変換される。化合物ＸＣＩは、約１５ｐｓｉ～約５０ｐｓｉの圧力範囲であるＣＯ雰囲気下で、おおよそ室温～おおよそ還流温度の範囲の温度にて、ＭｅＯＨなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、ｄｃｃｐ・２ＨＢＦ４などの添加剤を用いてカルボニル化条件下で化合物ＸＣＩＩへと変換される。化合物ＸＣＩＩは、おおよそ室温～溶媒のおおよその還流温度の範囲の温度で、トルエンなどの溶媒によって提供される反応媒体中でＰＯＢｒ３で処理することによって、ＸＣＩＩＩへと変換される。化合物ＸＣＩＩＩは、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬で還元することにより、化合物ＸＣＩＶへと変換される。化合物ＸＣＩＶは、ＴＢＳ保護基条件に供することによって化合物ＸＣＶへと変換される。
Figure 0007212763000122
スキーム１４に示されるように、化合物ＸＣＶＩは、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬により還元することにより、化合物ＸＣＶＩＩへと変換される。化合物ＸＣＶＩＩは、ＸＣＶＩＩをＴＢＳ保護基条件に供することで化合物ＸＣＶＩＩＩへと変換する。
Figure 0007212763000123
スキーム１５に示されるように、化合物ＸＶＩＩは、約０℃～約５０℃の範囲の温度で、メタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、塩化チオニルを使用して化合物ＸＣＩＸへと変換される。ＸＣＩＸは、約０℃～約３０℃の範囲の温度でＴＨＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬で還元することによって、化合物Ｃへと変換される。化合物Ｃは、ＣをＴＢＳ保護基条件に供することによって化合物ＣＩへと変換される。化合物ＣＩは、約１５ｐｓｉ～約５０ｐｓｉの圧力範囲、ＣＯ雰囲気下、約室温～約１００℃の範囲の温度で、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＴＥＡなどの塩基の存在下でＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２などの触媒を用いる、カルボニル化条件下で化合物ＣＩＩへと変換される。化合物ＣＩＩは、約－７８℃～約－５０℃の範囲の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒によって提供される反応媒体中にてＤＩＢＡＬ－Ｈで処理することにより、ＣＩＩＩへと変換される。
Figure 0007212763000124
スキーム１６に示されるように、化合物ＣＶＩＩＩは、使用される条件及びＲ２４置換基の選択に応じて、いくつかの異なる経路を介して化合物ＣＩＶから調製される。例えば、化合物ＣＩＶは２段階の反応によって化合物ＣＶへと変換される。第１の工程では、化合物ＸＸＸａ又はＸＸＸｂは、ｔＢｕＯＫを使用する場合にはｔ－ブタノール又はＮａＯＨを使用する場合にはＴＨＦなどの溶媒によって提供された反応媒体中で、ｔＢｕＯＫ又はＮａＨで処理される。次いでこの第１工程からの生成物を、約室温～約１００℃の範囲の温度で、ＤＭＳＯなどの溶媒によって提供される反応媒体中の化合物ＣＩＶからなる溶液に添加する。代替的には、化合物ＣＩＶは、異なる２工程の過程によって化合物ＣＶへと変換される。第１の工程では、化合物ＸＸＸａ又はＸＸＸｂは、ｔＢｕＯＫを使用する場合にはｔ－ブタノール又はＮａＯＨを使用する場合にはＴＨＦなどの溶媒によって提供された反応媒体中で、ｔＢｕＯＫ又はＮａＨで処理される。次いでこの第１の工程からの生成物は、約室温～約還流温度の範囲の温度で、ＮａＨ、Ｐｄ２ｄｂａ３、ラセミ体２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルなどの試薬を用いるパラジウム触媒条件下で、トルエンなどの溶媒中の化合物ＣＩＶからなる溶液に添加される。代替的には、化合物ＣＩＶは、約室温～約１００℃の範囲の温度で、ＤＭＳＯなどの溶媒によって提供される反応媒体中の化合物ＸＸＸｃ又はＸＸＸｄで化合物ＣＩＶを処理することにより、化合物ＣＶへと変換される。化合物ＣＶは、光延反応条件下で化合物ＩＩと結合することによって化合物ＣＶＩＩへと変換される。代替的には、化合物ＣＶは、アルキル化反応において化合物Ｖと結合することによって化合物ＣＶＩＩへと変換される。このアルキル化反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、又はこれらの混合物などの溶媒によって提供される反応媒体中で、化合物ＣＶを水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＫ２ＣＯ３などの塩基で処理することによって行われる。次いで化合物Ｖをこの混合物に添加して、化合物ＣＶＩＩを得る。これらの条件は、「アルキル化反応条件」と呼ばれる。化合物ＣＩＶは、光延反応条件下で化合物ＣＩＶをＩＩと結合させることによって、化合物ＣＶＩへと変換される。代替的には、化合物ＣＩＶは、アルキル化反応条件下で化合物Ｖと結合することによって化合物ＣＶＩへと変換される。化合物ＣＶＩは、化合物ＣＩＶを化合物ＣＶへと変換する上記の条件を用いてＣＶＩＩへと変換される。化合物ＣＶＩＩは、塩基性加水分解反応条件下で化合物ＣＶＩＩＩへと変換される。代替的には、加水分解は、ほぼ室温～溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭなどの溶媒によって提供される反応媒体中でＴＦＡを使用し、酸性条件下で実施される。これらの条件は、「酸性加水分解条件」と呼ばれる。Ｒ３５がＢｎである場合、水素化条件は、おおよそ室温～溶媒のおおよそ還流温度の温度範囲で、エタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、触媒としてＰｄ／Ｃを使用し、及びシクロヘキサジエンを使用する移動水素化条件などの、ベンジル基の除去のための水素化条件が用いられる。代替的には、ベンジル基は、Ｈ２ガスの雰囲気下で、約室温～約５０℃の温度範囲で溶媒としてメタノールなどの反応媒体中で１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ又は１０％Ｐｄ／Ｃを使用して除去される。ここで、この反応は連続反応フラスコ又は水素化連続フローリアクタ内で実施されてよい。ベンジル基を除去する上記の条件は、「ベンジル脱保護条件」と呼ばれる。化合物ＸＸＸｂ及びＸＸＸｃが使用されるとき、保護基ＰＧがＴＢＳである場合にはＴＢＳ脱保護条件を用い、ＰＧがベンジルである場合にはベンジル保護基条件を用いてＰＧを除去する。
Figure 0007212763000125
Figure 0007212763000126
Figure 0007212763000127
スキーム１９に示されるように、化合物ＣＶＩＩＩは、重要な中間体ＣＸＸ及びＣＸＸＩを介して進行する経路によって化合物ＣＩＶから調製される。化合物ＣＩＶは、２段階のシーケンスによって化合物ＣＸＸへと変換される。第１の工程ではヘック反応条件を使用し、化合物ＣＩＶ（式中、Ｒ２９はハロである）は、約１２０℃の温度にて、ＤＭＦなどの溶媒によって提供された反応媒体中で、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート、酢酸パラジウムなどの触媒、トリエチルアミン及び２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの添加剤を使用して、化合物ＣＩＶ（式中、Ｒ２９は（ＣＨ３）３（Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨである（構造は図示せず））へと変換される。第２の工程では、化合物ＣＩＶ（式中、Ｒ２９は、（ＣＨ３）３（Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－は、おおよそ室温にて、メタノールなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、炭素上パラジウムなどの触媒を用いて約５０ｐｓｉの圧力で、水素ガスの雰囲気下にて化合物ＣＩＶ（式中、Ｒ２９は（ＣＨ３）３（Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（化合物ＣＸＸ））へと還元される。化合物ＣＸＸは、２段階のシーケンスによって化合物ＣＸＸＩに変換される。第１の工程では、化合物ＣＸＸ及び化合物ＩＩ（スキーム１に示される）は、スキーム１で上述したような光延反応条件下で結合される。第２の工程では、ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基は、スキーム１０ａで上述した反応条件下で除去される。化合物ＣＸＸＩは、Ｒ２４置換基に応じて２工程反応シーケンス又は３工程反応シーケンスのいずれかによって化合物ＣＶＩＩＩへと変換される。Ｒ２４置換基が一級アミド（置換基ＡＡ）、二級シクロブチル置換アミド（置換基ＢＢ）、又はエタノールアミンアミド基（置換基ＣＣ）を含有する場合、２工程反応シーケンスが使用される。２工程反応シーケンスの第１の工程では、アミド結合は、約室温の温度で、ＤＭＦなどの溶媒によって提供される反応媒体中で、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡなどの添加剤の存在下で適切なアミンを用いて形成される。２工程反応シーケンスの第２の工程では、スキーム１６に記載されるように、Ｒ３５酸性保護基は、塩基性加水分解条件下（Ｒ３５＝メチル）、又は水素化条件下（Ｒ３５＝Ｂｎ）で除去される。この例において、Ｒ２４置換基がＮ－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）プロピオンアミド基（置換基ＤＤ）である場合、３工程反応シーケンスが続く。この３段階反応シーケンスは、上記２段階反応シーケンスに、これに続けて、置換基ＤＤの末端ＮＨ２が脱保護される第３の工程を追加することからなる。スキーム１０ａに記載のｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ保護基除去条件下でのＢｏｃ基の脱保護。
以下の例は、本発明の態様及び種々の好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
反応混合物を室温で磁気撹拌した。溶液が「乾燥される」場合、それらは概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥される。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（２．５ｃｍ×７．５ｃｍ、２５０μｍ又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ、２５０μｍの予めシリカゲルでコーティング済のプレート）を用いて実施された。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromatography、ＦＣＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲル（ＳｉＯ２）上でＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ ＮＨ３で溶出させることで実施した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
個々の化合物について記載したように高性能液体クロマトグラフィーを実施した。一部の場合では、逆相ＨＰＬＣと併せて酸性ＨＰＬＣにより化合物の精製を行った。逆相ＨＰＬＣは流速８０ｍＬ／分とし、まず５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．０５％ＴＦＡ含有）からなる移動相を１分間保持することにより開始し、次いで６分間にわたる、５～９９％のＡＣＮのグラジエントに変更して、９９％ＡＣＮを３分間保持した。以下の末端キャップされたカラムを使用した：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（孔径１３０Å、表面積１８５ｍ２／ｇ、炭素量１８％）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（孔径１００Å、表面積４４０ｍ２／ｇ、炭素量１９％）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｍａｘ Ｃ１８（孔径１００Å、表面積４７５ｍ２／ｇ、炭素量１１～１９％）、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（孔径１００Å、表面積３４０ｍ２／ｇ、炭素量１６％）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ（孔径１１０Å、表面積３７５ｍ２／ｇ、炭素量１４％）。
以下の固定相カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘセルロース－２、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）を使用して、個々の化合物について記載したようにＳＦＣを実施した。使用される移動相は、個々の実験書の書面に記載されており、通常、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）などの、様々量のＣＯ２及びアルコール溶媒から構成される。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場での化学シフト（ｐｐｍ）又は溶媒中の残留プロチウムへの化学シフト（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）ｏｒ ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）のいずれかを用いて作成した。
より正確な説明を提供するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。
収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。パーセントとして示す試薬濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
中間体１：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000128
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。Ｋ２ＣＯ３（２２．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０８ｇ、２３３．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（３３．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６．５時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、１：０～１：１、グラジエント溶離）により精製することで、白色固体として標題化合物を得た（６０ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ，３８９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９０．１［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。２０％ ＴＦＡのＤＣＭ（１６５ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させ、トルエン（６４５ｍＬ）に再溶解した。ＴＥＡ（１１９．１ｍＬ、８５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（３１ｇ、８２％（９５％純度））を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
中間体２：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000129
７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドエナンチオマー（中間体１、３１ｇ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１４．６ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，３Ｈ）。
中間体３：（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000130
中間体２（１５．２ｇ）に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１５．２ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
中間体４：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000131
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。水（１７ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加した。Ｋ２ＣＯ３（３．６７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（５．２５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（８．９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４ｖ／ｖ、８０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．５０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＴＥＡ（２０ｍＬ、１４３．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを残渣に添加した。得られた溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（４．７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ，２３９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
中間体５：２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000132
工程Ａ：２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１３．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、１－（アミノメチル）シクロプロパノール（５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に加温しながら１２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、黄色油として標題化合物（１０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ，２６２．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、０℃にて何回かに分けて、２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に調整した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：４、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（４．３ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓ，２２６．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
中間体６：８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000133
工程Ａ：２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド。約０～５℃の内部温度を保ちながら、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（８９．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を、１－（アミノメチル）シクロプロパノール（６８．５ｇ、４１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３６ｇ、９８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３Ｌ）とＨ２Ｏ（４００ｍＬ）との混合物に滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×１、３００ｍＬ×２）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル／エタノール、９：３：１～３：１：０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、続いてＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中で粉砕して、標題化合物を得た（４２ｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ，２７６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、１５２ｍＬ）の水溶液を、２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（４２．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８００ｍＬ）混合物に添加し、この溶液を９５℃で４０時間、Ｎ２下で撹拌した。黒褐色の懸濁液を得た。混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを、ｐＨが約７になるまで溶液に添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ、次いで５００ｍＬｘ６）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：１～１：４、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で０．５時間粉砕して標題化合物（２１．５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ，２４０．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４１．３。［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）０．８６－０．９３（ｍ，２Ｈ）０．６９－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
中間体７：２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド。
Figure 0007212763000134
工程Ａ：２－フルオロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド。３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（３０．０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリド（３８．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（４０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ４Ｓ，２６１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド。２－フルオロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｇ）、ｔ－ＢｕＯＫ（４７．０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間スパージし、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に酸性化し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）へと注いだ。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を石油エーテル／酢酸エチル（４：１、５０ｍＬ）を用いて粉砕して濾過し、減圧下で乾燥させて、黄色固体として標題化合物を得た（２３．６ｇ、６２％）。標題化合物の第２の部分を得るため、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮乾固させて標題化合物の第２の部分を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離剤：１０％～４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））を使用して分取ＨＰＬＣによりこれを精製し、純粋生成物を得た。生成物を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥させて乾燥状態とし、標題化合物（６．３５ｇ）を黄色固体として得た。この実験から得られた全ての化合物は、３０．０ｇであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．２７分，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４Ｓ ２４１．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体８：７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000135
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を、－７８℃でジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノピロリジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（５．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色油として標題化合物（５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート。ラネーニッケル（１ｇ）を、Ａｒ下でｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び２５％ ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、標題化合物を黄色油として得た（７５０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（アミノメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で水層を抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（５．５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ，３８９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ：２－クロロ－Ｎ－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させて黄色油として標題化合物を得た（４ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ，２８９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（９．１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を２－クロロ－Ｎ－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を１６０℃で６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉカラム、１５０×２５ｍｍ×５μｍ（溶離剤：１５％～３５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０５％ ＮＨ３含有））を用いて分取ＨＰＬＣにより残渣を精製し、標題化合物を得た。生成物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物をドライアイス／アセトンを使用して凍結させ、次いで凍結乾燥させて乾燥状態とし、標題化合物（２．９ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６８（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
中間体９：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000136
工程Ａ：５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（２９．０ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（２５．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に滴下し、溶液の温度を０℃～５℃に維持した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。この得られた混合物を０℃で更に２時間撹拌し、溶液を得た。溶液を撹拌させながら、塩化銅（Ｉ）（１８．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）と酢酸（２００ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却し、ＳＯ２ガスを１時間溶液（１．３Ｍ超）にバブリングして、別の第２の溶液を調製した。次いで溶液１を、０℃、Ｎ２雰囲気下にて溶液２へと滴下した。この得られた混合物を室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ×２）。濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製（溶離剤：石油エーテル）して、茶色油として標題化合物（２４．５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（５－ブロモ－２－クロロピリジン）－３－スルホニルアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８．１ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２４．５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）で処理した。この得られた混合物を０℃で２．５分間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～７：３、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物を得た（３１ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓ，４６７．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（６９．０ｍＬ、９９５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この得られた混合物を室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。これを次いで減圧下で濃縮乾固して、標題化合物（３５ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ，３６７．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－ブロモ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ、８８１ｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３５ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた溶液を１３０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（１９ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ，３３１．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。Ｚｎ（ＣＮ）２（１６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２３．０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（９０６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒで更に５分間スパージし、次いで１４０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１：１）によって精製して、褐色の固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ，２７８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000137
７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシドエナンチオマー（Ｉｎｔｅｒｍｄｉａｔｅ ９，３０．０ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０μｍ ２５０×５０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＮＨ３）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１２．９ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ，２７８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．００（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．４９（ｍ，６Ｈ）。
中間体１１：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000138
中間体１０に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出エナンチオマーは、（＊Ｓ）（１３．１ｇ、４３％）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ，２７８．０８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．４９（ｍ，６Ｈ）。
中間体１２：６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000139
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）－１，３－オキサジナン－３－カルボキシレート。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（８．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－１，３－オキサジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。この状態で固体を濾液から絞り出した。エチルエーテルを添加し、スラリーを室温で撹拌し、固体を濾別して標題化合物を固体として得た（１６．５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ，３９１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９２．０［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（１６５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）－１，３－オキサジネン－３－カルボキシレート（２３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。２．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２７０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（５０．０ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、白色固体として標題化合物を得た（１８．０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ，２５５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．３８（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３：（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000140
６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド エナンチオマー（中間体１２、１８ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（８．２５ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ，２５５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４：（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000141
中間体１３に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（８．２５ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ，２５５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５：エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000142
工程Ａ：メチル６－クロロ－３－メチルピコリネート。ＳＯＣｌ２（９０．１ｇ、７５７．６ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－メチルピコリン酸（６５．０ｇ、３７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、２０～３０℃で０．５時間、更に５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機留分を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として標題化合物（１３３．０ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール。メチル６－クロロ－３－メチルピコリネート（６５．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、０℃、Ｎ２下にて、ＮａＢＨ４（７９．５ｇ、２．１ｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、２０分間撹拌した。次いで、反応物を２０～３０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）を１５分にわたって滴下し、沸騰を観察した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させ、標題化合物を黄色油として得た（１０４．０ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチルアセテート。塩化アセチル（２１３．８ｇ、２．０９ｍｏｌ）を、６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（１１０．０ｇ、６９７．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５３ｇ、３．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、２４時間にわたって４０℃まで徐々に温めた。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：１～５０：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（９５．０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート。ＤＭＦ（５００ｍＬ）を６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）酢酸メチル（５６．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１１２ｇ、１．１２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（５６．７７ｇ、５６１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（７８．４０ｇ、２４３．２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２２．４０ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．０７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物をＮ２で１０分間スパージし、１２０℃に加熱し、この温度にてＮ２雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機部分を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、６０：１～１５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、緑色油として標題化合物（４７ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４，２６３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ Ｈ），５．２４（ｓ，２ Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２ Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３ Ｈ）。
中間体１６：５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。
Figure 0007212763000143
工程Ａ：Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリン。エチルアミン（２１０ｍＬ、３．２２ｍｏｌ）を、１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（５０．０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、精製することなく赤色油の残渣（５７．０ｇ、９８％）を次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：４－ブロモ－Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリン。この反応シーケンスの２つのバッチを並行して実施した。ＮＢＳ（２３．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリン（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）混合物に、１５℃で一度に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。２つの並行バッチからの反応混合物を合わせた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。有機相をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、赤色固体として標題化合物を得た（７０．０ｇ、９７％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：４－ブロモ－Ｎ１－エチル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。Ｆｅ（３２．３ｇ、５７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物中、４－ブロモ－Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリン（５０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６２．１ｇ、１．１６ｍｏｌ）の混合物に、５０℃で一度に添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させ、標題化合物を赤色固体として得た（４２．０ｇ、９４％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。４－ブロモ－Ｎ１－エチル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（４２．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中混合物に、ＮａＮＯ２（１３．９ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の水（１０．９ｍＬ）溶液を１０℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に添加した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、褐色固体として標題化合物（２５．０ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３，２３９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，３Ｈ）。
中間体１７：エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000144
５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体１６、１３．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、エチルプロ－２－ペノエート（６．５１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、７．０８ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）の、ＤＭＦ（６５ｍＬ）中混合物をＮ２でスパージし、次いでＮ２下で１３０℃にて１２時間加熱した。残渣を水（２００ｍＬ）へと注ぎ、１０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～３：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（１３．０ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２，２５９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８：（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール。
Figure 0007212763000145
反応物の２つのバッチを並行して実施した。ＬｉＡｌＨ４（４．７４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、メチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエート（２６．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下で１０分間にわたって添加した。反応混合物を１５℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（４．７５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（４．７５ｍＬ）、及び水（１４．２ｍＬ）を順次添加することによってクエンチした。水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、この有機溶媒留分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。２つのバッチからの濾液を合わせて減圧下で濃縮乾固し、白色固体として標題化合物を得た（４２．０ｇ、９２％）。これを精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１９：（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。
Figure 0007212763000146
ＴＢＳＣｌ（８９．９６ｇ、５９６．８ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（８０．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５４．２ｇ、７９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）溶液に添加し、反応混合物をＮ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル）により残渣を精製し、標題化合物（１０６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
中間体２０：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート。
Figure 0007212763000147
工程Ａ：５－ブロモ－２－メチルベンジルアセテート。塩化アセチル（１０．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、０℃で３０分間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、淡黄色油として標題化合物（２６．０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート。Ｂ２Ｐｉｎ２（３２．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１５．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－メチルベンジルアセテート（２６．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に順次添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、白色固体として標題化合物（５．０ｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体２１：エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。
Figure 0007212763000148
工程Ａ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。この反応シーケンスの５つのバッチを並行して実施した。［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１．３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（中間体１７、７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（中間体２０、１５．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．５１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中混合物に添加した。混合物を１１０℃でＮ２下で１２時間撹拌した。５つのバッチの反応混合物を合わせて濾過し、減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２：１）によって精製して、黄色油として標題化合物を得た（３０．０ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７０．４ｍｇ、６．２９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで水及びＤＣＭに溶解した。得られた二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を発泡体として得た（１．１４ｇ、９６％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３８１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000149
エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）アクリレート（中間体１７、１３．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、オゾンを－７８℃で４５分間バブリングした。反応混合物を１５℃に温め、溶液を通して酸素をバブリングすることによって、オゾンを反応混合物からパージした。Ｍｅ２Ｓ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）によって精製して、黄色固体として標題化合物（５．６ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ，１８９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２３：４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン。
Figure 0007212763000150
ヒドラジン水和物（８７．４ｇ、１．７５ｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（３２．５０ｇ、１７１．０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で６日間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ、３Ｍ）及び水（７０ｍＬ）を混合物に添加し、懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、この固体を減圧下で乾燥させて白色固体として標題化合物を得た（２８．９ｇ、８４％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ）。
中間体２４：７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000151
ＴＦＡＡ（１５１．５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン（中間体２３、１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、混合物を２４時間加熱還流して、Ｎ２雰囲気下で加熱した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物を得た（１３．０ｇ、９３．８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），２．７９（ｓ，３ Ｈ）。
中間体２５：エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000152
工程Ａ：エチル（Ｅ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体２４、１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１０．７ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．８ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液をＮ２で１０分間スパージした後、次いで混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で５８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水（５０ｍＬ×４）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、６：１）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物（１０．７ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２ Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。反応の８つのバッチを並行して実施した。エチル（Ｅ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（中間体２０、２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（３２９．５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７０８．４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間スパージし、８０℃、Ｎ２雰囲気下で２５時間撹拌した。反応物の８つのバッチを合わせた。得られた混合物を濾過して固体を除去し、濾液を収集した。濾液を減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１５：１～８：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色ガムとして標題化合物（１８．０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３ Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），５．０７（ｓ，２ Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．８６（ｓ，３ Ｈ），２．３１（ｓ，３ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｃ：エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。反応物の２つのバッチを並行して実施した。エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（８．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２５℃で撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）を上記溶液に加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応物の２つのバッチを合わせ、得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチした。エタノールを減圧下で除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、８：１～４：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、黄色ガムとして標題化合物を得た（１０．０ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），４．６７（ｓ，２ Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．８５（ｓ，３ Ｈ），２．２９（ｓ，３ Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）。
中間体２６：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000153
エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートエナンチオマー（中間体２５、１６ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ，移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（８．０４ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
中間体２７：エチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000154
中間体２６に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（７．９４ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２８：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000155
工程Ａ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体２４、３８．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３６．３ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８６．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。この得られた混合物をアルゴンで更に５分間スパージし、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、褐色固体として標題化合物（３３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３ ２２７．１ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）の蒸留Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物をＮａＩＯ４（７５．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、灰色固体として標題化合物（２２ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ，２２９．１ｍ／ｚ；ｆｏｕｎｄ ２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
中間体２９：５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。
Figure 0007212763000156
工程Ａ：Ｎ－シクロプロピル－３－メチル－２－ニトロアニリン。反応の３つのバッチを並行して実施した。１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１０ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパミン（１８．４０ｇ、３２２．３ｍｍｏｌ、２２．３３ｍＬ）及びＴＥＡ（１３．０５ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を１１２℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、３つのバッチからの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮乾固して、黄色固体として標題化合物を得た（３５ｇ、９４％）。これを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：４－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－メチル－２－ニトロアニリン。ＮＢＳ（３０．７９ｇ、１７２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ－シクロプロピル－３－メチル－２－ニトロアニリン（３５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中混合物に２０℃で添加し、反応物を２０℃で６時間撹拌した。反応物を水（１０００ｍＬ）へと注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させ、赤色固体として標題化合物を得た（４６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２，２７０．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。ラネーニッケル（８．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－メチル－２－ニトロアニリン（３０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中混合物を、室温でＨ２（５０ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、赤色固体として標題化合物を得た（２１ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２，２４０．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。ＮａＮＯ２（７．７６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、４－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加し、反応物を０～１０℃で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬ×２）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：１～３：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、灰色固体として標題化合物（８．４ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３，２５１．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
中間体３０：８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000157
７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体２４、１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理した。この得られた混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで８０℃で３６時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、５０：１～５：１、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、白色固体として標題化合物（１．１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３１：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000158
塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体２１、２．９４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）溶液に添加した。５滴のＤＭＦを溶液に添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を油として得た（３．０５ｇ、９９％）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２，３９９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000159
工程Ａ：エチル（Ｅ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を、５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体２９、１．２５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、及びエチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（１．３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を９０℃まで加熱し、４．５時間撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を収集してブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～２０％酢酸エチル／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物（９８０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２，２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（９０７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（９８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を９５℃で２時間撹拌した。次いで、追加の（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（９０５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、次いで水及び酢酸エチルで希釈した。得られた二相混合物を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物（１．２ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３９３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。標題化合物（１．２ｇ、９７％）は、エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエートを使用した、中間体３１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２，４１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：５－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。
Figure 0007212763000160
工程Ａ：２－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロアニリン。２－アミノ－３－ニトロフェノール（２０．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロアセテート（４９．８ｇ、３２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７．１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流コンデンサ下で、Ａｒ下で１００℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：４０％ ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、黄色油として標題化合物（１４．６ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．２５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロアニリン。２－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロアニリン（１４．６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１８２ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（９．３６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、続いて臭素（４．０５ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて空気下で２０分間撹拌した。水（１８０ｍＬ）を添加し、沈殿物を真空濾過により回収し、風乾した。この黄色固体を真空下で更に乾燥させ、標題化合物を得た（１５．３ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ７Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３，２８４．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．２６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン。０℃の４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロアニリン（１５．３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中、６０％の分散液、２．６０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にてＡｒ下で４５分間、撹拌した。次いでヨードメタン（３．７１ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）へと注いだ。混合物を濾過し、沈殿物を水で洗浄して風乾し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（１５．７ｇ）。これを更に精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３，２９８．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：４－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（１５．７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に亜鉛（１０．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にてＡｒ下で１６時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を得た。残渣を減圧下でトルエンにより２回濃縮して残存ＡｃＯＨを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、赤色油として標題化合物（６．３４ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ，２６８．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．１６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：５－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。４－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（６．３４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（１０％水溶液、２４ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を６分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過した。回収した褐色固体を水（２回）で洗浄し、風乾した。続いて真空下でこれを更に乾燥させて標題化合物を得た（６．７１ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ，２７９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ）。
中間体３４：５－ブロモ－７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。
Figure 0007212763000161
工程Ａ：２－シクロプロポキシ－６－ニトロアニリン。水酸化セシウム一水和物（１６．０８ｇ、９５．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、２－アミノ－３－ニトロフェノール（１４．７１ｇ、９５．４４ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルブロミド（２１．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物を、５００ｍＬの高圧フラスコに入れスクリューキャップをしてアルゴンで１分間フラッシュした。次いでこれを封止し、１５０℃で撹拌した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、追加のシクロプロピルブロミド（２４．４４ｇ、２０２．０ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴンを３０秒間溶液に通してバブリングさせ、次いで反応容器を再密封し、１５０℃で撹拌した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、反応混合物を９週間静置した。次いで、反応混合物を水（４００ｍＬ）へと注ぎ、５：１のジエチルエーテル：ＤＣＭ（６００ｍＬ）を添加した。黒色エマルションを形成し、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土に通して濾過して、有機層及び水層を分離させた。濾液の水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（１×６００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル、９５：５～７０：３０、グラジエント溶離）により残渣を精製した。不純物が依然として存在したため、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル、９５：５～８０：２０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（２．２２ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３，１９４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－６－ニトロアニリン。臭素（１．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を６分間かけて滴下しながら、４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－６－ニトロアニリン（２．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２３ｍＬ）、及び酢酸ナトリウム（１．４０５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１０～１５℃で撹拌した。冷却浴を直ちに取り外し、反応物を室温で撹拌した。２．５時間後、反応物を水（９０ｍＬ）を用いて３～４分間にわたり処理してこれを濾過した。濾過ケーキを水（２×２５ｍＬ）を用いて洗浄して減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た（２．９２ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３，２７２．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７３．０，２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８０（ｔｔ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１ Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，５ Ｈ）。
工程Ｃ：４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン。ＮａＨ（鉱油中の６０．８％分散液、０．４５１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加しながら、４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－６－ニトロアニリン（２．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４１ｍＬ）からなる溶液を０℃でアルゴン下で撹拌した。反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に維持しながら、ＭｅＩ（１．６０５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応物を０℃で更に４０分間撹拌し、次いで６分間かけて水（６０ｍＬ）で滴下処理した。０℃の状態のまま撹拌をおよそ３０分で止め、次いで反応混合物を濾過した。濾過ケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル、１００：０～８０：２０、グラジエント溶離）によって精製し、標題化合物を得た（１．５４ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３，２８６．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８７．１，２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔｔ，Ｊ＝５．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ：４－ブロモ－６－シクロプロポキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。鉄粉末（１．４７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を一度に添加しながら、４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（１．５１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２６ｍＬ）からなる溶液を室温で撹拌した。反応物を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０ Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。得られたエマルションを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機溶媒留分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ，２５６．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５７．０，２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｅ：５－ブロモ－７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。０℃の４－ブロモ－６－シクロプロポキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．３９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を水（４．９ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に含む濃厚スラリーに、この濃い混合物を定期的にスパチュラで撹拌しながら、シリンジを用いて亜硝酸ナトリウム（０．５３６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の水（４．９ｍＬ）溶液を断続的な細流として４分かけて滴下して、当該スラリーを処理した。混合物をスパチュラで断続的に撹拌し、０℃で更に１０分間振盪させ、この時点で軽く撹拌させている混合物に反応物を希釈した。０℃で３５分後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、氷浴中で冷却させて濾過した。濾過ケーキを水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（１．３１ｇ、９０％）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，２６７．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６８．０，２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
中間体３５：エチル（Ｅ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000162
工程Ａ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン。３－フルオロ－２－ニトロトルエン（６．９２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（４．４５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）からなる溶液を、アルゴン下で密封管内にて１５０℃まで加熱した。４時間後、反応物を室温まで冷却して合わせ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（８０ｍＬ）との間で分配した。有機溶媒留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固させて７ｍｏｌ％のＥｔＯＡｃ（９．３６ｇ、１０２％）が混入している標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，２０６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．２４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン。Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン（９．２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（９０ｍＬ）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（７．９３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で４分間撹拌し、次いで室温まで温めた。３時間後、反応物を減圧下で濃縮して、３５ｇの透明な橙赤色油を得た。１０ Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を透明な橙赤色の油に何回かに分けて添加し、次いで反応混合物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層（ｐＨ～１４）をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒留分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、標題化合物を得た（１２．１ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２，２８４．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８５．０，２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン（１１．７１ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２３ｍＬ）、及び鉄粉末（１１．４８ｇ、２０５．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、３３．７ｇの黒色油を得た。次いで、３ Ｍ ＮａＯＨ（１３３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）を残渣に添加し、得られたエマルションをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これによりいくらかの有機溶媒留分が得られ、これを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固して標題化合物を得た（９．６ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２，２５５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５５．１，２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、均圧添加漏斗を介して５分かけて滴下しながら、４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（９．３４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１１０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）を含有する溶液を０℃で撹拌した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。残存溶液を氷上（３００ｍＬ）を注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３を用いてｐＨ約７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。これらの抽出により複数の有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。２つの異なる一連の条件を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。第１のカラムは、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル、８０：２０～６０：４０グラジエント溶離を使用し、第２のカラムは溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル、９０：１０～７５：２５、グラジエント溶離を使用して標題化合物を得た（３．９ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３，２６５．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６６．０，２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ：エチル（Ｅ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（０．８９４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で８０℃で撹拌した。６０時間後、反応物を室温まで冷却し、０．５ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）と１：１ ＥｔＯＡｃ：ジエチルエーテル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機溶媒留分を分離し、０．５ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル、６０：４０～８０：２０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、２．９ｇの標題化合物を得た。ただし、これは一部不純物を含んでいた。標題化合物を更に精製するため、２００ｍＬのジエチルエーテル内で約１０分間加熱還流させ、これを室温まで冷却して濾過した。減圧下で濾液を濃縮乾固させ、標題化合物を得た（２．４９ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２，２８５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
中間体３６：２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000163
工程Ａ：２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（４．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。２時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×２）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮し、２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ，３０４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－クロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミドをＤＭＦ（２０ｍＬ）中に再度溶解し、ＫｔＯＢｕ（５．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加して混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することによりｐＨを最大３～４に調整した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて標題化合物（tile compound）を得た（３．２０ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ，２７０．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．５２（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，４Ｈ）。
中間体３７：８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000164
工程Ａ：２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（２．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。２時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した（６０ｍＬ×２）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮させて標題化合物を得た（４．３０ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ，３２０．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（４．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解し、ＫｔＯＢｕ（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃まで２時間加熱した。次いで混合物を冷却し、５Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより混合物のｐＨを５に調整した。酢酸エチルを溶液に添加した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせて濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た（１．７０ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ，２８４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体３８：７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000165
２，２－ジフルオロ酢酸無水物（３４．５０ｇ、１９７．９ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン（中間体２３、２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。最初に反応物の還流を開始し、この固体を黄色に変えた。ただし、５分以内ではこの反応は均質なものであった。この反応混合物を５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、続いて溶液のｐＨが７～８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物（２．５０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ２Ｎ３，２６２．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３９：（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000166
７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドエナンチオマー（中間体８、２．９ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％イソプロパノール）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．３ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。
中間体４０：（＊Ｒ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000167
中間体３９に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１．２５ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ，２５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。
中間体４１：５－ブロモ－２－メチルチオフェン。
Figure 0007212763000168
ピバロイルクロリド（１１９ｍＬ、９６６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（８７．８ｇ、４３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４３ｍＬ、１．７５モル）、及びジクロロメタン（８００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、４時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製（溶離剤：石油エーテル）して、黄色固体として標題化合物（１６０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
中間体４２：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート。
Figure 0007212763000169
５－ブロモ－２－メチルベンジルピバレート（中間体４１、４０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、４，４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５３．５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５．１ｇ、５６１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで９０℃で４時間加熱した後、これを室温まで冷却した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１）によって残渣を精製し、ＳＡＮＰＯＮＴ Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍカラムを用いる分取ＨＰＬＣ（溶離剤：５０～９５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ＴＦＡ））により更に精製し、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
中間体４３：Ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）シラン。
Figure 0007212763000170
１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６４ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４５．０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素下で９０℃にて４時間撹拌した。珪藻土パッドに通して混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（４．００ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
中間体４５：３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000171
工程Ａ：３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体３８、４０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４０．９ｇ、３０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９７．２ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中混合物に、２５℃で添加した。混合物を８０℃まで加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌した。褐色の懸濁液を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、この水性懸濁液をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。生成物を石油エーテル（３００ｍＬ）を用いて粉砕し、これを濾過して真空下で乾燥させ、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た（３０ｇ、８９％）。
工程Ｂ：３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（２．１１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）中に３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（３０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を含んでなる溶液に２５℃で添加し、次いでＮａＩＯ４（９２．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、次いでこれを濾過して濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を水で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。石油エーテル（５００ｍＬ）を用いて残渣を粉砕し、次いで溶媒を濾別し、固体を真空オーブン内で乾燥させてオフホワイト色の固体として標題化合物を得た（２０．６ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ，２１１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
中間体４６：５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン。
Figure 0007212763000172
工程Ａ：（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（９．４０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を、エチル５－ブロモ－２－メチルニコチネート（２０．２ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて０℃で添加した。この得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：０～４：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、油として標題化合物（１４．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン。ＴＢＳＣｌ（１４．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を、（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１３ｇ、６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（１３．１ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、このパッドを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：０～１０：１、グラジエント溶離）によってこれを精製して、標題化合物（１６．８ｇ）を得た。尚も純粋ではない生成物（１６．８ｇ）を、（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１４．２ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）から調製した別のバッチと合わせ、合計で３５．４ｇを得た。これを酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：０～１０：１、グラジエント溶離）で残渣を更に精製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ，２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離剤：５０％～９９％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））を用いた分取ＨＰＬＣにより更に精製し、標題化合物を得た。生成物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（２６ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮＯＳｉ，３１５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
中間体４７：２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン。
Figure 0007212763000173
工程Ａ：４－ヨード－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン。濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１，４－ジオキサン：水（１：１、４００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（１００ｇ、４２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、次いでこれを室温まで冷却した。次いで、反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、濾過により固体を単離した。濾過ケーキをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、これを減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た（７９ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ６Ｈ６ＩＮＯ，２３４．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート。４－ヨード－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５９．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３５．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を２Ｌの水素化ボトルに添加した。得られた混合物をＮ２下で５分間パージし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及びｄｃｐｐ・２ＨＢＦ４（３１．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃にて３６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を濾過により単離した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（５８ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：メチル２－ブロモ－５－メチルイソニコチネート。ＰＯＢｒ３（２２２．３ｇ、７７５．４ｍｍｏｌ）を、５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート（４５．０ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１２０℃で１５時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物をメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１３．０ｇ）から調製した別のバッチと合わせ、得られた混合物を氷／水（５００ｍＬ）へと注いだ。得られた溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）でｐＨ＝８に調整し、次いで溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：１～２０：１、グラジエント溶離）によって生成物を精製して、黄色固体として標題化合物（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（５．９２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、メチル２－ブロモ－５－メチルイソニコチネート（１８ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、白色固体として標題化合物（１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ，２００．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｅ：２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン。ＴＢＳＣｌ（７．７６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）メタノール（８．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（８．０８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）メタノール（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から調製した別のバッチと合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ＳＡＮＰＯＮＴ Ｃ１８、２５０ｍｍ×８０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離剤：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した残渣を得た。所望の生成物を含んだ留分を収集し、水（２５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物をドライアイス／アセトンを用いて凍結させた。次いでこれを凍結乾燥させて乾燥状態とし、白色固体として標題化合物を得た（１０ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮＯＳｉ ３１５．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
中間体４８：メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000174
工程Ａ：５－（ヒドロキシ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２８、２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート（中間体４２、３．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、トリ（１－ナフチル）ホスフィン（１０６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びパラジウムＩＩ塩化パラジウム（２８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２４時間加熱後、反応混合物を冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．９０ｇ、５０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：５－（クロロ－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。５－（ヒドロキシ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（１．８０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．５０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。２４時間後、反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液にゆっくりと添加し、ジエチルエーテルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．４０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，４５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。５－（クロロ－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（１．１０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（１．６１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）中混合物に、臭化インジウム（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４，５１９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオ（trifluo）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ナトリウムメトキシド（１．０ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２５％ ｗ／ｗ）のメタノール（１．０ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２５％ ｗ／ｗ）溶液を、メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、標題化合物を得た（６３０ｍｇ、９９％）。この化合物の代替的な生成は、中間体４８の工程Ａ～Ｉの生成に記載されている。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４，４３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
中間体４９：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000175
工程Ａ：（３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体１９、０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）シラン（中間体４５、１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、及びトリ－１－ナフチルホスフィン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を反応容器に投入し、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、この反応物にアルゴンを通して５分間バブリングすることで脱気した。次いでこの反応物を７５℃で余熱したブロック内で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで珪藻土で濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（０．９ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：７－（（３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（１．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（７．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（７．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８６ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物（７．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳｉ，４６５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．２９－－０．２２（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、７－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（７．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物（６．０ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，５３１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によって精製することで、標題化合物（４．６，９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３，４１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
中間体５０：メチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000176
工程Ａ：（４－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（２．０Ｍ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン（中間体４７、２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、－７８℃にて窒素下で滴下した。この反応物を－７８℃で２分間撹拌して、リチオ反応混合物（lithiate reaction mixture）を調製した。３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２８、１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物へと滴下した。得られた反応混合物を－７８℃で５分撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物（１．０ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：７－（（４－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物（１．０ｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳｉ，４８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間室温で撹拌した。反応物を濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物（０．５ｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．１４－０．０７（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｄ：メチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によって精製することで、標題化合物（２８０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
中間体５１：メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000177
工程Ａ：（５－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（中間体４６、４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃にて窒素下で滴下した。この反応混合物を－７８℃で２分間撹拌して、リチオ反応混合物を調製した。１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（中間体２２、２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物に滴下した。この反応物を－７８℃で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（４．０ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。トリクロロアセトニトリル（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温にて窒素下で１時間撹拌した。次いで（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を反応に添加し、続いてトリフルオロメタンスルホンアミド（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて窒素下で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（１．５ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５１０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦをＴＨＦ（６０ｍＬ）に含有する溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（１．８ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，３９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
中間体５２：２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン。
Figure 0007212763000178
ヒドラジン水和物（４７．０ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルピリジン（２３．３９ｇ、９８．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、３Ｍ）及び水（６０ｍＬ）を混合物に添加し、懸濁液を２５℃で４５分間撹拌した。固体を濾過して水で洗浄し、この固体を減圧下で乾燥させて白色固体として標題化合物を得た（２０．４ｇ、８３％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ６Ｈ８ＩＮ３，２４９．０５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，３Ｈ）。
中間体５３：７－ヨード－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000179
ＴＦＡＡ（５３．０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を、２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン（中間体５２、２０．４ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物にゆっくりと添加した。混合物を窒素雰囲気下で２２時間６０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。この残渣をＤＣＭ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ５ Ｆ３ ＩＮ３，３２７．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５４：７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000180
工程Ａ：４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン。ヒドラジン水和物（３９１ｍＬ、８．０４ｍｏｌ）を４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（２４０ｇ、１．３ｍｏｌ）に添加し、白色懸濁液を６０℃で７時間加熱した。白色懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた白色沈殿物を濾過することで収集した。固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて粉砕して、白色固体として標題化合物を得た（２５５ｇ、収率９９．７％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３，２０３．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。シクロプロパンカルバルデヒド（２８．５ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン（７０．０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）溶液に添加し、淡黄色混合物を３０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１７５ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（１．６２ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）、及びオキサン（２５５．５ｇ、４１５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた黄色溶液を更に３時間、３０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを８に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過した。得られた固体ケーキを減圧下で乾燥させて、固体として標題化合物を得て（４８ｇ、収率５２％）、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３，２５３．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５：メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000181
工程Ａ：３－シクロプロピル－８－メチル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体５４、４８．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２５．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２１．６ｇ、５７３．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７２０ｍＬ）中、混合物を脱気して窒素で３回パージし、次いでその懸濁液を８５℃で１２時間、窒素下で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を珪藻土で濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た（３８．０ｇ、８０％、８０％純度）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３，１９９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。オスミウム酸カリウム（２．４４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、３－シクロプロピル－８－メチル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（３３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８２５ｍＬ）からなる溶液に添加した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム（１１３．３ｇ、５３０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土のプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで得られた残渣にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して希釈し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。生成物をＤＣＭ／ヘキサン（５０ｍＬ／２５０ｍＬ）を用いて粉砕し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によりこれを更に精製し、標題化合物を得た（２０．９ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ，２０１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）シラン（中間体４３、６．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、及びトリ－１－ナフチルホスフィン（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。このフラスコを排気し、窒素を再充填した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）をアルゴンで脱気し、次いでシリンジを介して添加した。アルゴンを反応混合物に通して１分間バブリングし、次いで反応物を還流コンデンサ及び窒素下で、７５℃の予熱したブロック内で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで珪藻土で濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを用いて乾燥充填、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（０．６６ｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４３７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノールを調製するために使用した代替方法を以下に示す。２－メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１６２、５．０５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を窒素下の氷浴中で冷却し、懸濁液を得た。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ、１７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下し、反応物を氷浴から取り出し、室温まで３０分間温めた。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を使用し、シリンジを用いて、３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒド（中間体１６３、５．３４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。懸濁液を２時間撹拌して橙色溶液にし、次いで水及び酢酸エチルで希釈した。得られた二相混合物を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（５．９９ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４３７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：７－（（３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（０．５９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（０．７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを用いて乾燥充填、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ３ＯＳｉ，４５５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－ぺン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、７－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２６７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（１１４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物（１９７ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，５２１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１ Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。追加でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３．５時間室温で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、９４％）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，４０７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000182
工程Ａ：１－シクロプロピル－４－メチル－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体２９、１７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１８．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに添加し、次いでこれを排気し、窒素を再充填した。１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を窒素で１０分間バブリングし、次いで固体試薬に添加した。反応混合物を還流凝縮器及び窒素下で１００℃まで４時間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を収集してブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成物を精製し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（２．１ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３，１９９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド。オスミウム酸カリウム（２．２２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、１－シクロプロピル－４－メチル－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）からなる溶液に添加した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１０３ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られ、これらをブラインで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、残渣を得た。次いでこの残渣をヘキサン（１００ｍＬ）と２時間撹拌して濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（２１．２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ，２０１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（５－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（中間体４６、４．０５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液に窒素下で滴下し、これを－７８℃に冷却して、リチオ反応混合物を調製した。別のフラスコで、１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（２．８１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）と混合し、得られた懸濁液を撹拌し、加熱して溶液を形成した。全ての固体が溶解した後、この１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド溶液を室温まで冷却し、次いで、リチオ反応混合物に流れとして添加した。次いで反応混合物を－７８℃の冷浴から外し、３０分間室温まで温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを用いて乾燥充填、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（１．９６ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４３８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。トリクロロアセトニトリル（０．９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１．９１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２２ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温にて窒素下で１時間撹拌した。次いで（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（４．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、続いてトリフルオロメタンスルホンアミド（１．２８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて窒素下で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（１．５ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５２２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦをＴＨＦ（２９ｍＬ）中に含有する溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（０．７７ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，１０Ｈ）。
中間体５７：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリアルデヒド。
Figure 0007212763000183
工程Ａ：メチル６－クロロ－３－メチルピコリネート。塩化チオニル（２０８ｇ、１．７５ｍｏｌ）を、６－クロロ－３－メチルピコリン酸（２００ｇ、１．１７ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を６５℃に温めた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）を添加した。水層を酢酸エチルで２度抽出し、これらの抽出物によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を暗褐色固体として得た（２１０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ）３．９５（ｓ，３ Ｈ）２．５３（ｓ，３ Ｈ）。
工程Ｂ：（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール。水素化ホウ素ナトリウム（２５７ｇ、６．７９ｍｏｌ）を、メチル６－クロロ－３－メチルピコリネート（２１０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を６６℃に温めた。３０分後、混合物を室温まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）に滴下した。得られた溶液を６６℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、二相混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。これによりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して淡黄色油として標題化合物を得た（１４０ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．０７－７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ），４．５７（ｓ，２ Ｈ），２．１２（ｓ，３ Ｈ）。
工程Ｃ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロ－３－メチルピリジン。ＴＢＳＣｌ（３６．８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を、（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（３５ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３０．２ｇ、４４４ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に添加した。１６時間後、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（ｗ／１％トリエチルアミン）／酢酸エチル（５０：１～５：１）、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、無色の液体として標題化合物（５８ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮＯＳｉ，２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ）４．７５（ｓ，２ Ｈ）２．３６（ｓ，３ Ｈ）０．８７（ｓ，９ Ｈ）０．０７（ｓ，６ Ｈ）。
工程Ｄ：メチル６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリネート。２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロ－３－メチルピリジン（６５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６．６ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３５０ｍＬ）及びＤＭＦ（３５０ｍＬ）中に含有する混合物を、８０℃にて、一酸化炭素の５０ｐｓｉ雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。これによりいくつかの有機留分が得られ、これらを合わせＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル（１％のトリエチルアミンを含む））によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（６０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ）４．８８（ｓ，２ Ｈ）３．９７（ｓ，３ Ｈ）２．４７（ｓ，３ Ｈ）０．８８（ｓ，９ Ｈ）０．０７（ｓ，６ Ｈ）。
工程Ｅ：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリナルデヒド。１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈのジクロロメタン（２６４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）溶液を、メチル６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリネート（６８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン（１．５Ｌ）中混合物に、－６０℃未満の内部温度を維持した速度で滴下した。２分後、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。飽和酒石酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、得られた二相混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２度抽出し、この混合物によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（３３．１ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉ，２６５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．０３（ｓ，１ Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ）４．９１（ｓ，２ Ｈ）２．５０（ｓ，３ Ｈ）０．９０（ｓ，９ Ｈ）０．０９（ｓ，６ Ｈ）。
中間体５８：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。
Figure 0007212763000184
工程Ａ：１－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロベンゼン。ジエチルアミノサルファ－トリフルオリド（３２．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、３－クロロ－２－ニトロベンズアルデヒド（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（１２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．１１（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン。１－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（１０ｍＬ）を２０ｍＬの密封管に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（２．１ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２ ２４２．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン。Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により得られた残渣を精製し、標題化合物（２．１ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．０５－０．０４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン。Ｚｎ（３．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した（１回）。減圧下で濾液を濃縮乾固し、標題生成物を得た（１．８ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２ ２９０．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。ＮａＮＯ２（５．７ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を、４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１８．３ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）の、０℃（氷／水）混合物に添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１）によって精製して、標題化合物（６．２ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３ ３０１．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（Ｅ）－エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）アクリレート。５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、得られた混合物を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄＣｌ２（４８４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで撹拌して１００℃で１６時間温めた後、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～５：１、グラジエント溶離）により得られた残渣を精製し、黒色固体として標題化合物（２．０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ３２１．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。（Ｅ）－エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（５．６ｍＬ、１．０Ｍ、５．６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物をＮ２で５分間スパージした後、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／水（ｗ／０．０５％ ＮＨ３）、３：７～７：３、グラジエント溶離）により精製した。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（５１０ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４４３．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．３９（ｍ，４Ｈ）。
中間体５９：２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000185
工程Ａ：３－（ニトロメチル）オキセタン－３－オール。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）をオキセタン－３－オン（１０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＯ２（２５ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させた後、濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１５ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール。乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０重量％、０．９５ｍｍｏｌ）を、３－（ニトロメチル）オキセタン－３－オール（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。得られた混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物を得た（８ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２－クロロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（７．３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（７ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ ２７８．０１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（６．５ｇ）及びＤＭＳＯ（２４ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を、９５℃で２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却して水（２０ｍＬ）で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）、１：９９～１：４グラジエント溶離）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を得た。生成物を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（２．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ ２４２．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，２Ｈ）。
中間体６０：エチル３－（４－ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。
Figure 0007212763000186
工程Ａ：３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン。１－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロベンゼン（９．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（３０ｍＬ、エタノール中３３％純度）を１００ｍＬ密封管に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て（１０ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン。ＮＢＳ（８．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、食塩水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（１３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン。Ｚｎ（２２．３ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１２．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３６．５ｇ、６８２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、５０：１～１０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（９．５ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。ＮａＮＯ２（７．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）からなる溶液を、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（９．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２３．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）からなる０℃の（氷／水）混合物に添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（５．０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｅ：（Ｅ）－エチル３－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に窒素を更に５分間スパージし、次いで１００℃で窒素下で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した（１００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１：２、グラジエント溶離）により精製して、標題化合物を得た（２．３ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ２８１．１ｍ／ｚ ２８１．９。
工程Ｆ：エチル３－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。（Ｅ）－エチル３－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（８８５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１．８ｍＬ、１Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）水溶液を封止管に加え、得られた混合物を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。混合物をＡｒで２０分間スパージし、次いで［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で２０分間スパージした。得られた混合物を室温で１６時間、Ａｒ下で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～０：１、ジクロロメタン／メタノール、２０：１、イソクラティック）により精製し、標題化合物を得た（３７８．７ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４０３．１７ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体６１：５‘－メチル－２‘，３‘－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４‘－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１‘，１‘－ジオキシド。
Figure 0007212763000187
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイルシクロプロピル）カルバメート。ピリジン（１１．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、１－（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７０．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＨＣＯ３（２４．６ｇ、３１１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５００ｍＬ）の混合物に、１０分間かけて滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調整し、次いで得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させてこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題化合物を得た（４０．１ｇ、８０％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）カルバメート。ＴＦＡＡ（４７．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイルシクロプロピル）カルバメート（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１８０ｍＬ）の溶液に１時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌させた後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２２．５ｇ、８２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）（メチル）カルバメート。鉱油中の水素化ナトリウム（１５．０ｇ、６０％純度、３７５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）カルバメート（２２．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）の０℃（氷／水）溶液に部分的に添加した。得られた混合物を、ヨードメタン（３４．７ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理し、次いで徐々に温めながら室温まで１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（２３．０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（アミノメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート。ラネーニッケル（２ｇ）を、Ａｒ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）（メチル）カルバメート（２３ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）、及び２５％ ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）の混合物を含む１Ｌの丸底フラスコに添加した。得られた反応混合物を、室温、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）で１５時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物を得た（２５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．８６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（アミノメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（２０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の０℃混合物に滴下した。混合物を、室温まで徐々に加温しながら１２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３０ｇ）を得た。これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ ３７５．１ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３９８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｆ：２－クロロ－Ｎ－（（１－（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（３０．０ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（３５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て（３０ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ ２７５．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：５’－メチル－３’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（３０．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を２－クロロ－Ｎ－（（１－（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を１６０℃で２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル：石油エーテル（１：１０、８０ｍＬ）を用いて粉砕した。懸濁液を濾過により単離し、濾過ケーキを酢酸エチル：石油エーテル（１：３０，３０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（３．５８ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ ２３９．１ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．５７（ｍ，４Ｈ）。
中間体６２：（２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール。
Figure 0007212763000188
（５－ブロモ－２－クロロフェニル）メタノール（１５．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、４，４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２７．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．９６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで１００℃で１６時間撹拌した後室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０．０４％ ＮＨ３含有ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ及びＨ２Ｏ、１：５～１：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥させて乾燥状態とし、標題生成物を白色固体として得た（６．８ｇ）。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２０：１～０：１）により白色固体（６．８ｇ）を更に精製して、標題化合物を得た（４．０ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８ＢＣｌＯ３ ２６８．１ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２５１．０［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体６３：（Ｓ＊）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000189
工程Ａ：２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド。２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の０℃溶液を入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＨＢＦ４（７．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（５．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）でバブリングした。次いで上記２－クロロ－５－メチルピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を０℃で滴下することで処理した。得られた混合物を、室温まで徐々に温めながら４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、水（２Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１０：１、グラジエント溶離）により精製し、標題化合物を得た（３ｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の０℃混合物に滴下した。得られた混合物を、減圧下で濃縮乾固させる前に、室温まで徐々に温めながら２時間撹拌した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３．５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ ４０３．１，ｆｏｕｎｄ ４２６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：２－クロロ－５－メチル－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（５．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる０℃溶液に添加した。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て（３．１ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ ３０３．１，ｆｏｕｎｄ ３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－メチル－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３．０ｇ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を１６０℃で２時間撹拌して温めた後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～３：１、グラジエント溶離）により精製し、標題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ ２６７．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（Ｓ＊）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、移動相：４０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３））により分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３７０ｍｇ）は、＊Ｓ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．４９（ｍ，６Ｈ）と示された。
中間体６４：（Ｓ＊）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000190
工程Ａ：２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－アミン。Ｆｅ（１５．２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－フルオロ－３－ニトロピリジン（１２ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２００ｍＬ）からなる溶液に部分的に添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した後、室温まで冷却して減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た（１１ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ５Ｈ４ＣｌＦＮ２ １４６．０，ｆｏｕｎｄ １４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－スルホニル クロリド。ＨＢＦ４（５９．２ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－アミン（４０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３００ｍＬ）の０℃混合物を含有する１Ｌの三口丸底フラスコに滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（３０．３ｇ、３０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００ｍＬ）を、１Ｌの三口丸底フラスコに添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間、ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）でバブリングし、続いて０℃で２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温めながら４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～９：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３０ｇ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる溶液を、２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリド（３０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２８．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）からなる０℃の混合物に滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温めながら２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により精製し、標題化合物（３５ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ ４０７．１，ｆｏｕｎｄ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程Ｄ：２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（４０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て（１７ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ ３０７．１，ｆｏｕｎｄ ３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（５０．０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１７ｇ）及びＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）からなる溶液に室温で滴下した。得られた混合物を１６０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これはＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～３：１、グラジエント溶離）をより精製し、標題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓ ２７１．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、移動相：３０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３））により精製分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５．２ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓ ２７１．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，６Ｈ）。
中間体６５：８－フルオロ－２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ］［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，１’－シクロプロパン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000191
工程Ａ：２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ベンゼンスルホンアミド。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（アミノメチル）シクロプロパノール（３．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）を添加した。この混合物に、炭酸カリウム（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間室温で撹拌した後、混合物を酢酸エチル／水との間に分配し、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～１：０）グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３Ｓ ２６３．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８－フルオロ－２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ］［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，１’－シクロプロパン］１’，１’－ジオキシド。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（９３８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、水中３Ｍ溶液）、及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、２０時間撹拌させた。反応物を冷却し、体積を約半分まで減少させ、水に注ぎ、酢酸エチル（５Ｘ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～１：０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（３６５ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ３Ｓ ２４３．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６：８－フルオロ－２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ］［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000192
標題化合物（８２０ｍｇ、３４％）は、工程Ａにおいて、１－（アミノメチル））シクロプロパノールの代わりに３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールを使用し、中間体６５において記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓ ２５９．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６７：７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000193
工程Ａ：２，６－ジクロロピリジン－３－スルホニル クロリド。ＳＯＣｌ２（３６５ｇ、３．０７ｍｏｌ）を、０～５℃に冷却したＨ２Ｏ（１．６Ｌ）に滴下し、０～１５℃で１６時間撹拌した。第２のフラスコに、２，６－ジクロロピリジン－３－アミン（１００ｇ、６１３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（７４５ｇ、７．３６ｍｏｌ、３６％純度）を加えた。この混合物に、０℃でＮａＮＯ２（５０．８ｇ、７３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）溶液を添加した。添加後、橙色の懸濁液を０℃で０．５時間撹拌した。ＣｕＣｌ（６．０７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を第１のフラスコに添加し、続いて、第２のフラスコから０～５℃で懸濁液を直接滴下した。懸濁液を０～５℃で１時間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られ、これらをブライン（２回）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た（９４．１ｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ５Ｈ２Ｃｌ３ＮＯ２Ｓ ２４４．９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オール（１８．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２．０ｇ、３０４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物に、０～５℃の反応温度を保ちながら、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで懸濁液を抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、０：１～１：３、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（６３．１ｇ、８６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ ２９６．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（６１．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．２Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１．８ｇ、５１９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。懸濁液を水（３Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、１：９～２：３、グラジエント溶離）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１８．５ｇ、４０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ ２６０．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６８：７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000194
工程Ａ：４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－４－カルボニトリル。テトラヒドロ－４Ｈ－４－オン（５０．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液にＴＭＳＣＮ（４９．５ｇ、４９９ｍｍｏｌ）、続いてＢＦ３．Ｅ２Ｏ（７４．４ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏの添加中、反応物の内部温度を１０℃未満に維持した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、０：１～３：７、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（５６．４ｇ、８８．８％）。
工程Ｂ：４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール。ＬＡＨ（１９．０ｇ、４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（５６．４ｇ、４４３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃にて滴下した。反応物を２０℃まで温め、続いてＨ２Ｏ（１９ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（１９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１９ｍＬ）を添加した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得て（４３．６ｇ、７４．９％）、これを精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ．２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（３０．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５．２ｇ、３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中混合物に、０～５℃の内部温度を保ちながら、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（６３．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１５℃で１３時間撹拌した。懸濁液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、０：１～３：７、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４５．４ｇ、５８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ ３４０．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１４．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．８０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１．５時間撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し洗浄した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１、５０ｍＬ）の３０ｍＬ混合物中で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル及び酢酸エチル（５：１、２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（１０．７ｇ、４８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ ３０４．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｍ，４Ｈ）。
中間体６９：メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000195
標題化合物（７６０ｍｇ、７３％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりにメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８）を使用し、かつ（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６８）を使用し、実施例１１に記載のものと同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，７２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
中間体７１：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000196
工程Ａ：（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。メタノール（２４ｍＬ）とＴＨＦ（２４ｍＬ）との１：１混合物中の、メチル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４５、２．６４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬｉＯＨ水溶液（４２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、冷却し、ｐＨを１ Ｍ ＨＣｌで約５に調整した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄した。水性濾液を酢酸エチルで抽出し（４回）、いくつかの留分を得てこれを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。沈殿物及び抽出物からの残渣を合わせ、標題化合物を得た（２．４８ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下で、フラスコに（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．１７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて室温で更に２４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～１：０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（５４０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３，５１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，７Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
中間体７２：８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000197
工程Ａ：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド。４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１４．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ、４：１）溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２６．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで６－ブロモ－２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（２３．１ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２７．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓ ３９９．７ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：７’－ブロモ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（７．９１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１４．１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）からなる溶液に０℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した後室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、混合物を１ Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化し、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて生成物を得た（１０．０８ｇ、７９％）。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×７μｍカラム；溶離剤：１０％～４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））により生成物（８．２８ｇ）を精製し、標題化合物を得た（７．１３ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ ３６３．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。Ｃｓ２ＣＯ３（６．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で７’－ブロモ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）エタノール（２．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓプレ触媒Ｇ３（０．６４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２．１ｇ、６９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ ４１１．５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体７３：７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000198
０℃に冷却した２－ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（２．００ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５８ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２分間撹拌し、次いで室温まで温め、更に４５分間撹拌した。次いで、７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４［－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’、１’ジオキシド（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、中間体６８）を固体として一度に添加し、反応物を更に１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約７に調整した。水層を酢酸エチル（５Ｘ）で抽出し、いくつかの有機留分を得てこれを合わせ、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール、１：０～９：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．００ｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ ３９７．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体７４：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000199
工程Ａ：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート。Ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（４７７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（８５．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体１２４）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで１２０℃で３時間加熱しながら撹拌してから室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：５、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（８０５ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９６．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート。（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート（８０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％、０．１８９ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：５、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（７８０．５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９８．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＩＡＤ（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１、２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパンノエート（２．７５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．０２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌させた後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：３、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（６．１ｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ ８１５．３２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
中間体７５：（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000200
標題化合物（４．３ｇ）は、工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用し、中間体４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ，２３９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７６：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000201
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－フルオロフェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７ｇ、８１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）の混合物に何回かに分けて添加した。１６時間後、硫酸ナトリウムを添加し、懸濁液を珪藻土に通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色油として標題化合物（２８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：２－フルオロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド。Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－フルオロフェニル）スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌのメタノール（８１ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中混合物に溶解した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮乾固して、白色固体として標題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した（１９．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６－９．０５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。２つの異なるスケールで以下の反応物を３回実行した：５ｇの２－フルオロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を２回使用し、１回は１３．２ｇを使用した。１３．２ｇスケールの反応の詳細を提供する。２－フルオロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１３．２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）を含む溶液を、この溶液に窒素を５分間通してバブリングすることによって脱気した。混合物を１６０℃に温めた。６時間後、溶液を室温まで冷却した。この時点で、冷却された反応混合物を、更なる処理のために上記で言及した２つの追加の反応混合物と組み合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（４：１、４０ｍＬ）の混合物を用いて粉砕し、懸濁液を得た。濾過により固体を単離し、次いで乾燥させ、エナンチオマーの混合物として標題化合物を得た（５．７３ｇ）。異性体の混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％メタノール、７５％ ＣＯ２（ｗ／０．３％ ｉＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２．１６ｇ）は、（＊Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５１（ｍ，６Ｈ）と示された。
中間体７７：（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000202
工程Ａ：２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（７．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。１０分間後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この溶液を、塩化銅（５．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）と酢酸（５０ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物にＳＯ２を０℃で１時間バブリングすることによって脱気した。４時間後、混合物を室温まで温め、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。２０分後、水性部分を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色油として標題化合物（３ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。標題化合物（１．６ｇ）は、工程Ａにおいて、２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリドの代わりに２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、工程Ｂにおいて４Ｍ ＨＣｌメタノールの代わりにジクロロメタン中ＴＦＡを使用し、中間体７６における調製に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ，２６７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。工程Ｂからの３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍ ５×２５ｃｍ、移動相：４０％エタノール、６０％ ＣＯ２（ｗ／０．１％ ＮＨ３））によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３７０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ，２６７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．４９（ｍ，６Ｈ）。
中間体７８：（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000203
工程Ａ：２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－アミン。鉄（１５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－フルオロ－３－ニトロピリジン（１２ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２００ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて添加した。混合物を８０℃まで温めた。３０時間後、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、濾液を中性ｐＨにした。水層を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、白色固体として標題化合物を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した（１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ５Ｈ４ＣｌＦＮ２，１４６．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。標題化合物（１１ｇ）は、工程Ａにおいて、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミンの代わりに２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－アミンを使用し、中間体７７に記載のものと同様の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓ，２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。工程Ｂにおいて調製された３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ １０μｍ ５×２５ｃｍ、移動相：３０％エタノール、７０％ ＣＯ２（ｗ／０．１％ ＮＨ３））によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５．２２ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓ，２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，６Ｈ）。
中間体７９：（＊Ｒ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000204
中間体７８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４．９５ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓ，２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４９（ｍ，６Ｈ）。
中間体８０：８’－フルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000205
標題化合物（２．２ｇ）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールを使用し、中間体７８に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ３Ｓ，２４４．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
中間体８１：４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド。
Figure 0007212763000206
標題化合物（２３８ｍｇ）は、工程Ａにおいて、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールの代わりに１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを使用し、中間体７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３Ｓ，２２７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
中間体８２：４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド。
Figure 0007212763000207
標題化合物（１３９ｍｇ）は、工程Ａにおいて、１－（アミノメチル）シクロパノールの代わりに１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを使用し、中間体５に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ，２２８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
中間体８３：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000208
工程Ａ：（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド。２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１１．２ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３３ｍＬ）中混合物を１５０℃まで温めた。２．５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル）によって残渣を精製して、標題化合物（５．５ｇ、３３％）を得た。純粋ではない生成物留分を濃縮し、ジクロロメタンを用いて粉砕し、濾過して固体を収集して、標題化合物の追加の部分を得た（５．４ｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ，２５６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．１９－１．９１（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（５．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０４ｍＬ）中撹拌スラリーに添加した。３０分後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル）によって残渣を精製して、標題化合物（１．５ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ，２３８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
中間体８４：（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000209
標題化合物（１．７ｇ）は、工程Ａにおいて、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノールの代わりに（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを使用し、中間体８３に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ，２３８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体８５：（＊Ｓ）－９－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000210
工程Ａ：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－カルバモイルピペラジン－１，４－ｄｉカルボキシレート。ＮＨ４ＨＣＯ３（９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（３３ｇ、９１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２５．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４６２ｍＬ）からなる溶液に添加した。１４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た（３６ｇ）。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５，３６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－シアノピペラジン－１，４－ジカルボキシレート。以下の反応を２つの異なるスケールで２回実行した：１度は４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートを１０ｇ使用した後、残りの回では２６ｇを使用した。２６ｇのスケールの反応の詳細を提供する。ＴＦＡＡ（１９．５ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を、４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２６ｇ、７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２６０ｍＬ）からなる氷水冷溶液に添加した。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら２時間撹拌した。次いで１０ｇの４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートを出発物質として上記されたものと同様の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～２：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、淡黄色油として標題化合物を得た（２６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，３４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２４－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（アミノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート。以下の反応を２つの異なるスケールで２回実行した：４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノピペラジン－１，４－ジカルボキシレートを用い、２回目には４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノピペラジン－１，４－ジカルボキシレートを１６ｇ使用した。１６ｇの反応の詳細を以下に示す。ＮａＢＨ４（１７．５ｇ、４６３ｍｍｏｌ）を、４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１６ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びＣｏＣｌ２（２２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３４７ｍＬ）からなる氷水冷溶液に何回かに分けて添加した。混合物を室温に放温した。２時間後、混合物を、１０ｇの４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノピペラジン－１，４－ジカルボキシレートを出発物質として上記の通りの反応混合物と合わせた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水を残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、いくつかの有機留分を得た。これらの留分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を暗黄色の油として得た（２１ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４，３４９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート。Ｋ２ＣＯ３（５．４４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１１．５ｇ）、ＴＨＦ（１２４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３１ｍＬ）の混合物に添加した。５分後、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（６．９６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。２時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、多数の有機留分を得た。これらの留分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１８ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ，５２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５４７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：ベンジル３－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート ２，２，２－トリフルオロアセテート。ＴＦＡ（２０．０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を、４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１３．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）からなる溶液に添加した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として標題化合物を得て（１４．５ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ，４２４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：ベンジル６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－９Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－９－カルボキシレート５，５－ジオキシド。Ｃｓ２ＣＯ３（４３．８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ベンジル３－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（１４．５ｇ）及びＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を１６０℃に温めた。６時間後、この混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色油として標題化合物を得た（４．５ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ，３８８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ベンジル６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－９Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－９－カルボキシレート５，５－ジオキシド（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２．０ｇ、１０重量％，１．４ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物を室温でＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。１時間後、懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、白色固体として標題化合物を得た（２．５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ，２５４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：（＊Ｓ）－９－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＮａＢＨ３ＣＮ（３．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２．５ｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）からなる氷水冷溶液に何回かに分けて添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。これによりいくつかの有機留分が得られ、これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ中５％～２５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．０５％ ＮＨ３））により残渣を精製し、桃色固体のラセミ混合物として標題化合物を得た（９００ｍｇ、３３％）。これを更に７５０ｍｇのラセミ混合物（合計１．６ｇ）と合わせた。分取液体クロマトグラフィー（不規則なベアシリカ、ジクロロメタン中５％メタノール、０．５％ ＮＨ４ＯＨ）により第２の精製を行い、ラセミ混合物として標題化合物を得た（１．４ｇ）。異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ ＣＯ２及び２０％エタノール）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（６２５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ，２６８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８６：（＊Ｒ）－９－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000211
中間体８５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（６５０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ，２６８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８７：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000212
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２７ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）からなる懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物（３．０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，４０９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３１０．１［Ｍ－１００］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、０℃でｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この得られた混合物を室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮乾固させた。ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４ｍｏｌ）をトルエン（３３ｍＬ）中の残渣に添加した。得られた溶液を還流温度で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物（２．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ，２７３．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４２ｍＬ）の混合物に添加した。混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（５２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒで更に５分間スパージし、次いで１１０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、褐色固体として標題化合物を得た（１．７ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ，２６４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５ ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
中間体８８：（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000213
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２７ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）からなる懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物（３．０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，４０９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３１０．１［Ｍ－１００］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｓ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下した。この得られた混合物を室温まで徐々に温めながら、１６時間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮乾固させた。ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４ｍｏｌ）をトルエン（３３ｍＬ）中の残渣に添加した。得られた溶液を１３０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物（２．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ，２７３．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド。Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４２ｍＬ）の混合物に添加した。混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（５２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒで更に５分間スパージし、次いで１１０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、褐色固体として標題化合物を得た（１．７ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ，２６４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，Ｊ＝１２．７，１１．４，８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
中間体８９：（＊Ｓ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000214
（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－５，５－ジオキシド（中間体１３、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解した。室温で、Ｎ－クロロスクシンイミド（３１４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物（２００ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ，２８９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９０．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体９０：エチル３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000215
工程Ａ：１－シクロプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体２９、１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４，４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この得られた混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物（１５０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ３Ｏ２，２９９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９９．０［Ｍ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。１－シクロプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２５８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（中間体１５、１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。
この後、反応物を室温まで冷却し、次いで水及び酢酸エチルで希釈した。得られた二相混合物を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１：（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド。
Figure 0007212763000216
工程Ａ：（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール。（Ｒ）－２－エチルオキシラン（６．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）及び２８％のＮＨ３水溶液（１００ｍＬ、７２７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの三口丸底フラスコに添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固して、黄色油として標題化合物を得た（８ｇ）。これを精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）ピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロピリジン－３－スルホニル（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）からなる溶液を、（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（８．０ｇ、）、Ｋ２ＣＯ３（２４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の０℃の混合物に滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、黄色油として標題化合物を得た（２０ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ ２６４．０３ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２０ｇ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）からなる０℃の溶液に何回かに分けて添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離剤：５％～３５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））を用いて、分取酸性ＨＰＬＣにより物質を精製し、標題化合物を得た（６ｇ）。生成物は不純物を含有しており、石油エーテル：酢酸エチル（３０：１、１００ｍＬ）を用いて粉砕し、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して減圧下で乾燥させ、白色固体として標題化合物を得た（５．６７ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ ２２８．０６ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体９２：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000217
工程Ａ：１－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロベンゼン。ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（３２．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、３－クロロ－２－ニトロベンズアルデヒド（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）からなる０℃の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、黄色油として標題化合物（１２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．１１（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン。１－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（１０ｍＬ）を２０ｍＬの密封管に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。その時点にて、反応混合物を水（６０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、赤色油として標題化合物を得た（２．１ｇ、９０％）。
工程Ｃ：４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン。Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、黄色固体として標題化合物を得た（２．１ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．０５－０．０４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン。Ｚｎ（３．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）－２－ニトロアニリン（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．６０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮乾固し、黄色固体として標題生成物を得た（１．８ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２ ２９０．０２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。ＮａＮＯ２（５．７ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を、４－ブロモ－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１８．３ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）からなる、０℃の混合物に添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、褐色油として標題化合物を得た（６．２ｇ、７５％）。
工程Ｆ：（Ｅ）－エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの三口丸底フラスコに添加し、混合物を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄＣｌ２（４８４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで撹拌して１００℃で１６時間温めた後、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、黒色固体として標題化合物を得た（２．０ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ３２１．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。（Ｅ）－エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５．６ｍＬ、１．０ Ｍ、５．６ｍｍｏｌ）水溶液及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２３０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。物質は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２５０×５０ｍｍ、１０μｍカラム（溶離剤：３０％～７０％（ｖ／ｖ）、ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０５％ ＮＨ３））を用いて分取塩基性ＨＰＬＣにより精製され、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４４３．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．３９（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｈ：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（５０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．５ｍＬ）及び２滴のＤＭＦ中に含有する溶液に、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，４６１．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９３：５’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000218
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイルシクロプロピル）カルバメート。ピリジン（１１．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７０．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＨＣＯ３（２４．６ｇ、３１１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５００ｍＬ）からなる混合物に、１０分かけて滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、次いで得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、白色固体として標題化合物を得た（４０．１ｇ、８０％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４２（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ），５．７１（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２ Ｈ），１．４６－１．４５（ｍ，９ Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２ Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）カルバメート。ＴＦＡＡ（４７．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイルシクロプロピル）カルバメート（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１８０ｍＬ）からなる溶液に、１時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、淡黄色固体として標題化合物を得た（２２．５ｇ、８２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．６３（ｓ，９ Ｈ），１．２８（ｓ，２ Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，１ Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，１ Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）（メチル）カルバメート。鉱油中の水素化ナトリウム（１５．０ｇ、６０％純度、３７５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）カルバメート（２２．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）からなる０℃の溶液に部分的に添加した。得られた混合物を、０℃で滴下してヨードメタン（３４．７ｇ、２４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温まで徐々に温めながら１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２３．０ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（アミノメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート。アルゴンで脱気した、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノシクロプロピル）（メチル）カルバメート（２３ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）、及び２５％ ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）の混合物を入れた１Ｌの丸底フラスコにラネーニッケル（２ｇ）を、添加した。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で室温で１５時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物を得た（２５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．８６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる溶液を、０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（１－（アミノメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（２０ｇ、）、Ｋ２ＣＯ３（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温めながら１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として標題化合物を得た（３０ｇ）。これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ ３７５．１０ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３９８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｆ：２－クロロ－Ｎ－（（１－（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（３０．０ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバメート（３５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）からなる０℃の溶液に添加した。混合物を室温まで徐々に加温しながら２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物（３０ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ ２７５．０５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：５’－メチル－３’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（３０．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を２－クロロ－Ｎ－（（１－（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ）及びＤＭＳＯ（６０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。混合物を１６０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これを酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）を用いて粉砕した。懸濁液を濾過により単離し、濾過ケーキを酢酸エチル（３Ｘ）：石油エーテル（１：３０）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（３．５８ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ ２３９．０７ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．５７（ｍ，４Ｈ）。
中間体９４：２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド。
Figure 0007212763000219
０℃に冷却した２，５－ジクロロピリジン－３－アミン（５０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でフルオロホウ酸（７１．６ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ、４０％純度）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．３ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液はジアゾニウム塩溶液であった。別個のフラスコ中で、内部温度を７℃未満に保ちながらＨ２Ｏ（５００ｍＬ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）に滴下し、次いで溶液を１５℃で１６時間撹拌した。ＣｕＣｌ（７３４ｕＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで予め調製したジアゾニウム塩溶液を０℃で滴下した（ジアゾニウム塩溶液は、追加中－５℃に維持された）。反応物を０℃で１時間撹拌した。灰色懸濁液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により物質を精製して、黄色油として標題化合物を得た（６５．０ｇ、収率８１．７％）。
中間体９５：３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000220
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（中間体９４、３８．３ｇ、１７９ｍＬ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３５．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（４０．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した反応混合物に添加した。２０℃まで温めた後、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。黄色懸濁液を得た。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル、３：１、１％のＥｔ３Ｎを有する）により物質を精製して、黄色固体として標題化合物を得た（５５．０ｇ、収率７６％）。
工程Ｂ：２，５－ジクロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２，５－ジクロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２８．８ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で再び濃縮した。物質をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、固体を濾過により収集して、白色固体のＴＦＡ塩として標題化合物を得た（４０．０ｇ、収率７０％）。
工程Ｃ：３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。２，５－ジクロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミドのＴＦＡ塩（４０．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（８９．２ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により物質を精製した。生成物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、固体を濾過により収集して、標題化合物を得た（３０ｇ）。
中間体９６：８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000221
工程Ａ：２，５－ジクロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オール（３５．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ、そのＨＣｌ塩）のＴＨＦ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を加えた。２，５－ジクロロピリジン－３－スルホニルクロリド（中間体９４、９０．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した反応混合物に添加し、次いで反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。黄色溶液を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物を得た（６６．０ｇ、収率６０％）。
工程Ｂ：８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２，５－ジクロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３３．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、１１１ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。透明な溶液を得た。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、固体を濾過により回収して、白色固体として標題化合物を得た（３０．０ｇ、収率５１％、純度９８％）。
中間体９７：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000222
工程Ａ：６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（２２．２ｍＬ、水中４０重量％、１４５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（２０．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（１４．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００ｍＬ）を、別個のフラスコ内で合わせた。この混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間、ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）でバブリングした。酢酸混合物中の塩化銅（Ｉ）を０℃に冷却し、次いで上記６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を滴下し処理した。この混合物を室温へと徐々に温めながら、１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１０：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、褐色液体として標題化合物を得て（１１．４ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。０℃に冷却したＫ２ＣＯ３（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を入れた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１１．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：２、グラジエント溶離）により物質を精製し、黄色油として標題化合物（１０．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓ ４６７．０３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６９．８［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（１１．４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、予め０℃まで冷却したｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．７０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる溶液を含む１００ｍＬの丸底フラスコに滴下した。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて褐色液体として標題化合物を得て（８．３ｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ ３６６．９８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－ブロモ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（４２．２ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（８．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いでＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、黄色固体として標題化合物（７．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ ３３１．００ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド。２－ブロモ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（７．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３１０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコにＺｎ（ＣＮ）２（５．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物をアルゴンで更に５分間パージし、室温まで冷却する前に１４０℃で３時間加熱した。懸濁液を珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）へと注ぎ、濾過水混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～３：７、グラジエント溶離）により、緑色固体として標題化合物を得た（５．６ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ ２７８．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９８：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000223
７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９７）で２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ（溶離剤：ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、４０％～４０％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２）により精製して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１．９７４ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ ２７８．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，３Ｈ）。
中間体９９：（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000224
中間体９８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１．９ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ ２７８．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，３Ｈ）。代替的には、１Ｈ ＮＭＲは、ＤＭＳＯ－ｄ６中で実施され、データは以下の通りである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．４５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１００：３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000225
工程Ａ：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート。ＨＢＦ４（１１．７ｍＬ、水中４０重量％、７６．２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物に滴下した。１０分後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリド。塩化銅（Ｉ）（７．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５０ｍＬ）を０℃に冷却し、０℃で１時間、ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）でバブリングした。次いで２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液で、０℃、Ｎ２雰囲気下にて滴下処理した。この反応混合物を徐々に温めて室温にしながら、１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：０）によりこれを更に精製して、褐色液体として標題化合物を得た（１２．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＫ２ＣＯ３（１７．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１６ｍＬ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリド（１２ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して生成物を得て、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：０～３：２、グラジエント溶離）によりこれを精製し、茶色の液体として標題化合物を得た（１２ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ ４５７．１０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５７．９［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（１８．２ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この混合物を室温まで徐々に加温しながら１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して生成物（１４ｇ）を褐色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ ３５７．０５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。ＤＩＰＥＡ（４８．０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１４ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１、グラジエント溶離）により物質を精製し、黄色固体として標題化合物（７．２ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ ３２１．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０１：（＊Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000226
３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１００、７．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、ＯＤ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ（溶離剤：ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中２０％～２０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により精製して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３．０ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ ３２１．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
中間体１０２：（＊Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000227
中間体１０１に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（３．６ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ ３２１．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，６Ｈ）。
中間体１０３：エチル（Ｅ）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000228
工程Ａ：４－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン。４－ブロモ－２－フルオロピリジン（３３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（９１ｍＬ、１８７６ｍｍｏｌ）のエマルションを室温で１６時間撹拌した。４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８１ｍＬ）及び水（１６５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を収集して水（２００ｍＬ）で洗浄し、白色固体として標題化合物を得た（３４ｇ、９７％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：Ｎ’－（４－ブロモピリジン－２－イル）アセトヒドラジド。無水酢酸（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した４－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン（３３．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７．７ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として標題化合物を得た（３７．６ｇ、９１％％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：７－ブロモ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。Ｎ’－（４－ブロモピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（３７．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の酢酸（３８０ｍＬ）溶液を１００℃で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でトリチウム化した。固体を水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、淡い黄色固体として標題化合物を得た（３１ｇ、９０％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：エチル（Ｅ）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。７－ブロモ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．１ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を収集した。固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た（５．１２ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２，２３１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１０４：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000229
エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５、４８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦをＤＣＭ（６ｍＬ）中に含有する溶液に、塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，４３９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０５：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000230
工程Ａ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（中間体２０、１．８９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、エチル（Ｅ）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（中間体１０３、５０１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０７．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）中混合物に、１Ｍ水酸化カリウム（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で一晩加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濃縮した。残渣を水、酢酸エチル、及びブラインで希釈した。得られた二相混合物を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４，３９５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで水及びＤＣＭに溶解した。得られた二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した（２５９ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，３５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２６０ｍｇ、収率９５％）は、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５）の代わりに、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、中間体１０４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２，３７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０６：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000231
工程Ａ：４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン。４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０００ｍＬ）、及びヒドラジン水和物（３００ｍＬ）を、窒素雰囲気下で合わせ、７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで２０００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、標題化合物を得た（９０ｇ、収率８５％）。これを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、及びシクロプロパンカルバルデヒド（９．９６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で合わせ、室温で３０分間撹拌した。続いてヨードベンゼンジアセタート（４７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで反応物に３００ｍＬの水を加えてクエンチした。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。得られた二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを１：３の比率でＤＣＭ／ヘキサンにより再結晶化させ、橙色の固体（２０ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＮ３，２５１．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル（Ｅ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。無水ＤＭＦ（７ｍＬ）を、窒素雰囲気下、７ブロモ－３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１．２５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。アクリル酸エチル（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、次いで珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を収集してブライン及び水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ ２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１４９ｍｇ、収率５４％）は、エチル（Ｅ）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレートの代わりに、エチル（Ｅ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレートを使用した、中間体１０５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４，４３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：エチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。標題化合物（１９３ｍｇ、収率９３％）は、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、中間体１０５工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３９３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１８６ｍｇ、収率９２％）は、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５）の代わりに、エチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエートを使用した、中間体１０４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２，４１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０７：エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000232
標題化合物（５３．２ｍｇ、収率１１８％）は、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエート（中間体９０）を使用した、中間体１０５工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。反応は、室温で反応物を実施する代わりに、５０℃に加熱された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８：（Ｒ／Ｓ）－エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000233
工程Ａ：（Ｅ）－エチル３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。（Ｅ）－エチル３－（６－（アクセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（中間体１５、３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体１６、４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（６８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、Ｎ２下で８０℃まで１６時間加熱した後、これを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いで酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～１：１、グラジエント溶離）により物質を精製して、黄色油として標題化合物を得た（３．９ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ ４２２．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｅ）－エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート。（Ｅ）－エチル３－（６－（アクセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を、１００ｍＬの三口丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して油として標題生成物を得た（３．６ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ ３８０．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）－エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。ラネーニッケル（３．０ｇ）を、（Ｅ）－エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（３．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温でＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離剤：５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ含有））を用いて、分取酸性ＨＰＬＣにより物質を精製し、標題化合物を得た（２．１２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ ３８２．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１０９：４－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン。
Figure 0007212763000234
４－ブロモ－２－フルオロピリジン（５０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４１４ｍＬ、８．５４ｍｏｌ）を含有する混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、固体を水で洗浄した。洗浄した固体を減圧下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（５０．５ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１１０：７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000235
ＴＦＡＡ（７５８ｍＬ、５．３８ｍｏｌ）を、撹拌中の固体である４－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン（中間体１０９、５０．５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を５０℃で撹拌した。１６時間後、混合物を水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨを７～８にした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。次いで減圧下で乾燥させ、白色固体として標題化合物を得た（６２．８ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ７Ｈ３ＢｒＦ３Ｎ３，２６４．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１１１：７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000236
標題化合物（３．０５ｇ）は、ＴＦＡＡの代わりにプロパン酸を使用し、中間体２４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３，２３９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
中間体１１２：エチル（Ｅ）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000237
７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１１１、１．０５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３３８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）中混合物に窒素をバブリングして通すことでこの混合物を脱気した。次いで、混合物を１２５℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで珪藻土に通して濾過した。濾液を、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製するため珪藻土上に吸収させ、標題化合物を得た（４９４ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２，２５９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
中間体１１３：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000238
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（アゼチジン－２－イルメチル）カルバメート（９．２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。５分後、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（１７．９ｇ、８９％）。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ，３６１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６１．７［Ｍ－ＣＯ２ｔ－Ｂｕ］－。
工程Ｂ：Ｎ－（アゼチジン－２－イルメチル）－２－クロロピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（１７．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７．９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温まで温めた。１５時間後、ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで反応混合物を濃縮して黄色油として標題化合物を得た（１０．５ｇ、９６％）。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。Ｃｓ２ＣＯ３（３８．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（アゼチジン－２－イルメチル）－２－クロロピリジン－３－スルホンアミド（１０．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を１３０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、白色固体として標題化合物（４．３５ｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ，４４９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）。７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（２．０５ｇ）を示した（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ，４４９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１４：（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000239
中間体１１３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２．０９ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ，４４９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１５：エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000240
工程Ａ：エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（中間体１５、３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体１６、４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物に窒素ガスを通してバブリングすることによって、この混合物を脱気した。５分後、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（６８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を８０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色油として標題化合物（３．９ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４，４２２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート。エチル（Ｅ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を水上に注いだ。水部分を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、油として標題化合物を得た（３．６ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（３．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（３０ｍＬ）中のラネーニッケル（３ｇ）との混合物を、水素ガス雰囲気下で、室温で撹拌した。３６時間後、懸濁液を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固させ、標題化合物を得た（３．５ｇ）。これを、同様の方法で調製した標題化合物の第２のバッチと合わせた（２ｇ）。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離剤：５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％のギ酸））により５．５ｇの標題化合物を精製し、純粋な生成物を得た（３．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１１６：（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000241
中間体７６に記載のキラル分離による第２の溶出異性体（２．１６ｇ）は（＊Ｒ）と示された。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，６Ｈ）。
中間体１１７：（＊Ｒ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。
Figure 0007212763000242
中間体７７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２８９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ，２６７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．５２（ｍ，６Ｈ）。
中間体１１８：５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール。
Figure 0007212763000243
標題化合物（８４ｇ）は、工程Ａにおいて、エチルアミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用し、工程Ｂにおいて、溶媒として酢酸の代わりにＤＭＦを使用し、工程Ｃにおいて鉄の代わりにＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを使用し、工程Ｄにおいて、酢酸／水の代わりにアセトニトリル／水を使用し、工程Ｄにおいて、添加剤として４－メチルベンゼンスルホン酸水和物を使用し、中間体１６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
中間体１１９：１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000244
標題化合物（３４．３ｇ）は、工程Ａにおいて、７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの代わりに５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル（中間体１１８）を使用し、塩基としてＫ３ＰＯ４の代わりにトリエチルアミンを使用し、溶媒としてジオキサン／水の代わりにエタノールを使用し、中間体２８に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ，２１５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２０：６－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチルピリジン。
Figure 0007212763000245
工程Ａ：６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。各バッチについて、３０ｇの６－ブロモ－３－メチルピコリン酸を出発物質として、この反応物を２バッチで行った。テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－３－メチルピコリン酸（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。次いで、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ガス発生が止まるまで水（５００ｍＬ）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、１時間撹拌した。この時点で、２つのバッチを合わせた。合わせた混合物を酢酸エチルで抽出し、いくつかの有機留分を得た。これらの留分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、無色の油として標題化合物を得た（５０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチルピリジン。氷冷した、（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３７．２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液にＴＢＳＣｌ（５６ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間かけて室温まで温め、懸濁液を形成した。固体は珪藻土に通して濾過することで除去される。濾液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、無色の油として標題化合物（３０ｇ、３７％）を得た。
中間体１２１：（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン。
Figure 0007212763000246
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート。ｔｅｒｔ－ブタノール（１９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、イソブチルクロリド（２０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に５分間かけて滴下した。次いでトリエチルアミン（４０ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を滴下してゆっくりと添加した。追加のＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、続いてＤＭＡＰ（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物が二相になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、各層を均質にした。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留（浴温度１２５℃、ヘッド温度８５～９０℃、収集フラスコの氷水冷却を伴う）によって精製し、無色透明の液体として標題化合物を得た（１８．３ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン。１．６Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したジイソプロピルアミン（５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、クロロトリメチルシラン（４．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを冷浴から取り外し、室温まで温めた。１．５時間後、混合物を氷水及びヘキサンの溶液に注いだ。層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、黄色油として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
中間体１２２：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000247
工程Ａ：３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。撹拌棒を装備したバイアルに、３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、（中間体１１０、８．９８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９．６３ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．４１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８８ｍＬ）及び蒸留水（１６ｍＬ）を添加した。窒素ガスを１０分間バブリングすることによって溶液の脱気を行い、次いでバイアルに蓋をし、１００℃に加熱した砂浴に入れた。１時間後、バイアルを熱砂浴から外し、室温まで放冷した。混合物をエーテルとブラインの間で分配した。層を分離して有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル）により残渣を精製し、標題化合物（５．７４ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３，２１３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。室温で窒素で加圧した（under positive pressure of nitrogen）３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（５．７２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及び蒸留水（４０ｍＬ）溶液に、オスミウムテトロキシド（ｔｅｒｔ－ブタノール溶液中２．５重量％、１４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続けて直ちに過ヨウ素酸ナトリウム（１７ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を添加し、白色のｐｐｔを形成させた。１８時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルと水との間で分配した。ブラインを加え、水性部分をＤＣＭで３回抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル）により残渣を精製し、白色発泡体を得た。発泡体を最小限のＤＣＭに溶解させた後、白色固体が溶液から沈殿するまでヘキサンを添加した。白色固体を真空濾過して分離し、標題化合物を得た（３．２３ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ，２１５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：５－（ヒドロキシ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。還流凝縮器及びアルゴンガス入口を取り付けたオーブン乾燥したフラスコに、３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート（中間体４２、３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（１０６ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、トリ（１－ナフチル）ホスフィン（１６９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８６ｍＬ）を添加した。反応物を７５℃に設定した砂浴中で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温まで放冷し、追加の２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート、炭酸カリウム、塩化パラジウム、及びトリ（１－ナフチル）ホスフィンを添加した。反応物を７５℃に設定した砂浴中で加熱した。６時間後、反応物を室温まで冷却し、混合物をエーテルと水との間で分配した。層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～酢酸エチル）により残渣を精製し、標題化合物（２．５ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：５－（クロロ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。窒素の正圧下にて、バイアルに５－（ヒドロキシ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（１．３５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３９ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．２０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、混合物をＤＣＭと蒸留水との間で分配した。水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで最大ｐＨ７に調整した。層を分離した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、減圧下で乾燥乾固し、標題化合物を得た（１．４０ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，４３９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。アルゴン下のフラスコに、５－（クロロ（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（１．４０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８２ｍＬ）、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（０．９７０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）及びインジウム（ＩＩＩ）ブロミド（２２８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール及びインジウム（ＩＩＩ）ブロミドのそれぞれについて更に同量を添加した。４日後、混合物をヘキサン－ＤＣＭ（１：１）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～酢酸エチル）により明るい橙色の残渣を精製し、淡橙色の発泡体として標題化合物（４３８ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４，５０５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２３：３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール。
Figure 0007212763000248
工程Ａ：３－（ベンジルオキシ）プロピル－４－メチルベンゼンスルホネート。３－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．２ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を２０℃で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２回）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１、グラジエント溶離）により精製し、褐色油として標題化合物を得た（１８ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，７Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール。鉱油中の水素化ナトリウム（６．０ｇ、６０％純度、０．１５ｍｍｏｌ）を、プロパン－１，３－ジオール（１７．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）からなる溶液に、０℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、２時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、次いで３－（ベンジルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１８．０ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）からなる溶液を添加した。この混合物を、８０℃で１２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１、グラジエント溶離）により精製し、黄色固体として標題化合物（９．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
中間体１２４：７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000249
工程Ａ：６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（３２．０ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（３０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を調製した。別の１Ｌの三口丸底フラスコに、塩化銅（Ｉ）（２２．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間、ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）をバブリングして硫黄溶液を調製した。このとき、６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を０℃まで冷却したものを、０℃まで冷却した硫黄溶液に滴下した。得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、１２時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した後、次いで酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、水（２Ｘ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２４ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（４８ｇ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５．０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に加温しながら１２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（５．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝６に調整し、懸濁液を形成させた。懸濁液の固体を濾過により単離し、濾過ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄してから減圧下で乾燥させて生成物（７．０ｇ）を得た。これを７－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド（１４ｇ）の別のバッチと合わせ、生成物２１ｇを得た。この生成物は後で精製される。次いで、２１ｇの生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過により固体を単離した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、灰色固体として標題化合物を得た（１８．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ ３４８．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
中間体１２５：７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’［１，ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド。
Figure 0007212763000250
Ｎ２下で、０℃に冷却した（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（６５５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１６４ｍｇ、油中６０％分散液、４．１ｍｍｏｌ）を２バッチで添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、混合物を更に５０分撹拌した。次いで、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４［－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体１２４）、トリス（ジベンジリデンアセトオン）ジパラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビナフタレン］－２－イル－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、４８ｍＬのねじ蓋キャップした圧力容器に、Ｎ２下でシリンジを介してこの溶液を移した。反応物を１００℃まで１８時間加熱した。その後、反応物を室温まで放冷し、０．１５ｍＬのＡｃＯＨを加えた。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ＤＣＭ、０：１～１：１０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（２０２ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ ４３３．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体１２６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１’，１’ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。
Figure 0007212763000251
Ｎ２下、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、７－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体６８）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（４回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００～１：１０、グラジエント溶離）により残渣を精製して、標題化合物（３８２ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
中間体１２７：７－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド。
Figure 0007212763000252
Ｎ２下、４８ｍＬのスクリューキャップ締めされた圧力容器に、７’－クロロ－２’，３－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、中間体６７）、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（５９５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ Ｐｄ（０）プレ触媒Ｇ３（１４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ブライン／水の５０／５０混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００～３：２０、グラジエント溶離）により残渣を精製して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、４４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ ３５３．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２８：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000253
工程Ａ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（６０．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、中間体２４）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（５７．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３６ｇ、６４１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を再びＡｒで更に５分間スパージし、次いで、１１０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４２ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３ ２２７．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．３６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２１ｇ、９２ｍｍｏｌ）１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（蒸留水、７００ｍＬ）からなる溶液に添加した。ＮａＩＯ４（５９ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過してＨ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～３：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ ２２９．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８０．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０５ｍｍｏｌ）を、－１５℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル－（（５－ヨード－２－メチルベンジル）オキシ）ジメチルシラン（２７．８ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した後、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（１６ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温しながら２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～２：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２４ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ ４６５．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（４３１μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び１，２－ジクロロエタン（５ｍＬからなる溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（４．６５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、２７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ５９１．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＴＢＡＦ（７．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２．１５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．３ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４７７．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；溶離剤：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、３５％～３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（５６１ｍｇ、４３％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４７７．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
中間体１２９：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000254
工程Ａ：（５－ヨード－２－メチルフェニル）メタノール。テトラヒドロフラン錯体（２７６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２７６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した５－ヨード－２－メチル安息香酸（６０．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで５０℃で３時間加熱した後に０℃に冷却した。この混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を用いて滴下処理し、室温まで徐々に温めながら更に１時間撹拌させ、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（５５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヨード－２－メチルベンジル）オキシ）ジメチルシラン。ＴＢＳＣｌ（３７．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した（５－ヨード－２－メチルフェニル）メタノール（５５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０．６ｇ、４４９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（６００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、１６時間撹拌した。反応混合物を７５℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。上記の手順中に形成した固体を濾過により単離し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０、グラジエント溶離）により精製して、標題化合物を得た（６７ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－ビニルベンジル）オキシ）シラン。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヨード－２－メチルベンジル）オキシ）ジメチルシラン（６７．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（５０．０ｇ、３７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｇ、５６１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却して水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出から複数の有機留分を得て、これをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１：０、グラジエント溶離）によって残渣を精製して、標題化合物を得た（４２．１ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンザルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２．９１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－ビニルベンジル）オキシ）シラン（４２．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物をＮａＩＯ４（１０２ｇ、４７７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、次いで室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過することで単離し、濾過ケーキを酢酸エチル（３回）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１：０～１０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３４．７ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｅ：２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン。２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルピリジン（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（３４５ｍＬ、７．１１ｍｏｌ）を含む１Ｌの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過することで単離し、濾過ケーキを３回水で洗浄した後、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（５０．２ｇ、９６％）。
工程Ｆ：３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（５０２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン（５０．２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を７５℃で３２時間加熱した後、室温に冷却した。溶液のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に調整した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを３回水で洗浄した後、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た（５６．８ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６Ｆ２ＩＮ３ ３０９．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｇ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、４３．６ｍｍｏｌ）を、－２０℃まで冷却させた３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１２．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）からなる溶液へ滴下した。混合物を－２０℃で１時間撹拌した。この時には、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンザルデヒド（９．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる溶液を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に加温しながら１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１，グラジエント溶離）により精製し、標題化合物を得た（５ｇ）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓｉ ４４７．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：７－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。ＳＯＣｌ２（３．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（２７．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（２３ｍＬ）及びジクロロメタン（１８０ｍＬ）からなる溶液に°滴下した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１８．５ｇ）。
工程Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＩｎＢｒ３（３．０６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、７－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１７．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（８１．２８ｇ、３７５．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２００ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。得られた混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで、室温、Ｎ２下で３日間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの別のバッチと合わせ、有機及び水部分を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～３：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２３ｇ）。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－ＴＲＩＡＲＴ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４０ｍｍ×７μｍカラム、溶離剤：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ含有））によりこの物質を更に精製して、標題化合物を得た（７．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，９Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），－０．０２－－０．０９（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（２８．３ｍＬ、ＴＨＦ中１ Ｍ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（８．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：３、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（５．４ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４５９．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｋ：（＊Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－４－（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）ベンゾフラン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：ＩＰＡ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中３５％～３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２、）で分離した。第１の溶出異性体（２．４６ｇ、３７％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ ４５９．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
中間体１３０：エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000255
３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、中間体２５）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（１．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物が均質となった後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌させた。次いで反応混合物を飽和重炭酸塩へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０、グラジエント溶離）によりこれを精製して、標題化合物を得た（１４５０ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ６５６．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３１：７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000256
工程Ａ：２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－アミン。ＮＣＳ（３２．９ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（３５．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５０ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を３５℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～４：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４５ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｆｏｒ Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２ １７６．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ １７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（５６．０ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（４３．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて０℃で更に２時間撹拌して、２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を調製した。別のフラスコ中で、塩化銅（Ｉ）（３６．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（３００ｍＬ）を合わせ、０℃に冷却した。次いで、この塩化銅／酢酸を、０℃に冷却した上記２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液で処理した。得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。次いでフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１：０～１：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、黄色油として標題化合物を得た（３９．５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド。０℃に冷却したＫ２ＣＯ３（２８．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に、１－（アミノメチル）シクロプロパノール（４．３０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（１８．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水に注ぎ、酢酸エチル（５Ｘ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１２ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ ３１０．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）。
工程Ｄ：７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２，６－ジクロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド（１１．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８０ｍＬ）からなる溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１０．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間加熱した後に室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１：０～３：２、グラジエント溶離）によりこれを精製した。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＰＲＥＰＬ－Ｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍカラム；溶離剤、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．０４％ ＮＨ３及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）１０％～４３％、グラジエント溶離）によりこの生成物を更に精製し、標題生成物を得た（２．３ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ ２７４．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３２：７’－クロロ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000257
標題化合物（８．４８ｇ、６３％）は、工程Ｃにおける１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールの代わりに４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを使用した、中間体１３１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ ３１８．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，４Ｈ）。
中間体１３３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。
Figure 0007212763000258
標題化合物（４５０ｍｇ、９３％）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－ピペリジン）－１－カルボキシレートを使用し、７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６８）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３２）を使用した、中間体１２６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ ５１１．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ－ｂｏｃ］＋。
中間体１３４：８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000259
標題化合物（１４０５ｍｇ、５１％）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用し、７’－クロロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６８）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３２）を使用した、中間体１２６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ ３９７．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３５：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000260
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、中間体１２８、工程Ｅ）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、３５％～３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）によって分離した。第２の溶出異性体（５３５ｍｇ、４１％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４７７．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
中間体１３６：８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２メタノン、３－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド。
Figure 0007212763000261
標題化合物（２７４ｍｇ、４２％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ，３６７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３７：８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２メタノン、３－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド。
Figure 0007212763000262
標題化合物（５１２ｍｇ、４１％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ，３５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３８：７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000263
標題化合物（２５０ｍｇ、７１％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ，３９７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３９：ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000264
標題化合物（２．４８ｇ、９９％）は、工程Ａにおいて、メチル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１）を使用し、中間体７１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４２１．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
中間体１４０：８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000265
工程Ａ：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジン－３－スルホンアミド。Ｋ２ＣＯ３（２６．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１４．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ、４：１）からなる溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、６－ブロモ－２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（２３．１ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温までゆっくりと加温し、１２時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（２７．８ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓ ３９９．７ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３ Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：７’－ブロモ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（７．９１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１４．１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）溶液に何回かに分けて添加した。次いで、この混合物を１００℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ＝６に調整した。得られた懸濁液を濾過により単離し、濾過ケーキを石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（１０．０８ｇ）。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×７μｍカラム；溶離剤：１０％～４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））によりこの固体を更に精製して標題化合物を得た（７．１３ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ ３６３．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。Ｃｓ２ＣＯ３（６．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で７’－ブロモ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－１－イル）エタノール（２．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓプレ触媒Ｇ３（０．６４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（３０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を９５℃で１６時間加熱した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製して、標題化合物を得た（２．１ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ ４１１．５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４１：メチル（＊Ｒ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000266
工程Ａ：（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール。テトラヒドロフラン錯体（２５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２５０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した５－ブロモ－２－メチル安息香酸（４５．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この混合物を５０℃で２時間加熱した後、室温に放冷した。次いで、混合物を０℃に更に冷却し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノールの別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し（２Ｘ）、これらの抽出によりいくつかの有機留分を得た。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物（８７．８ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５－ブロモ－２－メチルベンジルピバレート。ピバロイルクロリド（１１９ｍＬ、９６６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（８７．８ｇ、４３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４３ｍＬ、１．７５モル）、及びジクロロメタン（８００ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル、イソクラティック溶離）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１６０ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート。５－ブロモ－２－メチルベンジルピバレート（４０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５３．５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５．１ｇ、５６１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）を混合し、Ｎ２で５分間スパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に更に５分間Ｎ２をスパージし、次いで９０℃で４時間加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。この物質を、別のバッチの２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレートと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、イソクラティック溶離）により精製して生成物を得た（１２０ｇ）。これを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＳＡＮＰＯＮＴ Ｃ１８，２５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍカラム、溶離剤：５０％～９５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＴＦＡ））により更に精製し、白色固体として標題化合物を得た（７７．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（３６．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（３４．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８３．０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（７０ｍＬ）を混合し、Ａｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＡｒで更に５分間スパージし、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの別のバッチと合わせ、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～３：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４８．４ｇ）。
工程Ｅ：８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）、及び蒸留Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）からなる溶液に添加した。次いで、ＮａＩＯ４（７２．３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この懸濁液を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒドの別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られ、これらを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～３：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４５．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ ２２９．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：５－（ヒドロキシ（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（２５．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルピバレート（４４．５４ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（１－ｎａｐ）３（１８．４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７．２ｇ、５５９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６００ｍＬ）を混合し、Ａｒで５分間スパージして、続いてＰｄＣｌ２（３．９６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで、室温まで冷却する前に７５℃で１時間加熱した。懸濁液を、５－（ヒドロキシ（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレートの２つの更なるバッチに合わせこれを濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄した（２回）。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：３、グラジエント溶離）により残渣を精製して標題化合物を得た（６１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｇ：５－（クロロ（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート。塩化チオニル（１１７ｍＬ、１．６１ｍｏｌ）を、５－（ヒドロキシ（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（６１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（７４ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｈ：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。５－（クロロ（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－２－メチルベンジルピバレート（６９．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（７４．３ｇ、４２６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１Ｌ）、及びＩｎＢｒ３（１０．５４ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を混合し、Ａｒで５分間スパージし、次いでＡｒ下で室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られ、これらを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：１～３：１、グラジエント溶離）により残渣を精製して標題化合物を得た（３１ｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４ ５１９．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｉ：メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ナトリウムメトキシド（３７．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、１６２ｍｍｏｌ）を、メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの別のバッチと合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１００：１～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製して標題化合物を得た（２１ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｊ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離剤：ＩＰＡ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、３５％～３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第２の溶出異性体（８．５ｇ、３９％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４３５．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４２：メチル（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000267
標題化合物（２３０ｍｇ、９１％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、メチル（＊Ｒ）３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３２）を使用し、実施例１１に記載のものと同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，７３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１４．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４３：メチル（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000268
標題化合物（７２６ｍｇ、９３％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、メチル（＊Ｒ）３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、実施例１１に記載のものと同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６９１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４４：８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロピシロ（psiro）［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000269
標題化合物（６６７ｍｇ、６１％）は、工程Ｃにおける２－（ピペリジン－１－イル）エタノールの代わりに、２－（ピロリジン－１－イル）エタノールを使用した，中間体１４０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ ３９７．５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ）。
中間体１４５：メチル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000270
メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート異性体（中間体４８）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離剤：ＩＰＡ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中３５％～３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（８．５ｇ、３９％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４３５．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１４６：７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000271
工程Ａ：６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド。ＨＢＦ４（３２．０ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（３０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌して、６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を形成した。別のフラスコ中で、塩化銅（Ｉ）（２２．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２０ｍＬ）を合わせ、０℃に冷却した。ＳＯ２ガス（＞１．３Ｍ）を混合物にバブリングし、これを０℃で１時間維持した。このとき、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボレート溶液を滴下した。得られた混合物を徐々に温めて室温にしながら、１２時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した（１回）。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌して次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、水（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１０：１、グラジエント溶離）により精製して標題化合物を得た（２４ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（４８ｇ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却した４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５．０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に滴下した。この反応混合物を、室温まで徐々に温めながら１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１：１、グラジエント溶離）により精製して標題化合物を得た（３５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（５．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを１ Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝６に調整した。懸濁液を濾過により単離し、濾過ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて生成物（７．０ｇ）を得、これを標題化合物（１４ｇ）の別のバッチと合わせて、標題化合物２１ｇを得た。次いで、生成物（２１ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過により懸濁液を単離した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（１８．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ ３４８．０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ：７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。鉱油中の水素化ナトリウム（５．２０ｇ、６０％純度、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－モルホリノエタノール（１４．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５０ｍＬ）からなる溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら０．５時間撹拌した後、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１８ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｓ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した後、酢酸（８ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（８．０ｇ、３８％）。混合物を標題化合物の別のバッチと組み合わせ、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過により懸濁液を単離した。濾過ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、これを減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た（１４．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ ３９９．５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，４Ｈ）。
中間体１４７：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリアルデヒド。
Figure 0007212763000272
工程Ａ：４－ヨード－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン。濃ＨＣｌ（１２Ｍ、４００ｍＬ、４．８０モル）を、２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（２００ｇ、８４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を１６時間撹拌した後、濾過により単離した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（１１６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ６Ｈ６ＩＮＯ ２３４．９５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート。４－ヨード－５－メチルピリジン－２（１ Ｈ）－オン（６０．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７０．５７ｇ、５１０．６ｍｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに添加し、得られた混合物をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で処理した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（６．８８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びｄｃｐｐ・ＢＦ４（３１．２６ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で４８時間ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却した。混合物をメチル５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレートの別のバッチと組み合わせ、次いで濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）に注ぎ、混合物のｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ＝５に調整した。次いで混合物を濾過し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（３４ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ９ＮＯ３ １６７．０６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル２－クロロ－５－メチルイソニコチネート。メチル５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート（６８ｇ）を、ＰＯＣｌ３（６００ｇ、３．９１ｍｏｌ）を入れた１Ｌ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、室温で冷却し、減圧下で濃縮乾固した。混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（３８ｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２ １８５．０２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）メタノール。ＮａＢＨ４（１１．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を、メチル２－クロロ－５－メチルイソニコチネート（２８．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（４０７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）からなる溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、次いで混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２１ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ １５７．０３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－５－メチルピリジン。ＴＢＳＣｌ（２６．１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を、（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）メタノール（２１．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（２７．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（３５ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮＯＳｉ ２７１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチル－２－ビニルピリジン。４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－５－メチルピリジン（３５．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ（ビニル）ボレート（３４．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８２．０ｇ、３８６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．７１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に５分間Ｎ２でスパージし、次いでＮ２雰囲気下で、９０℃で１３時間撹拌及び加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）により物質を２つのバッチで精製して、標題化合物を得た（バッチ１：２２ｇ、収率６５％；バッチ２：１０ｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮＯＳｉ ２６３．１７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（５５９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチル－２－ビニルピリジン（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物をＮａＩＯ４（２６．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。次いでこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドを通して濾過し、このパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。物質を同じ化合物の別のバッチと合わせ、ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によりこれを精製して、標題化合物を得た（５．９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉ ２６５．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。
中間体１４８：３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000273
工程Ａ：２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン。２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルピリジン（２３．４ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（４７ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱し、次いで、室温に放冷した。３Ｎ ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過することで単離し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（２０．４ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ６Ｈ８ＩＮ３ ２４９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（１８．９ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン（２６．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌し、次いで、室温に放冷した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物のｐＨを８に調整した。得られた二相混合物を分離し、有機層を水及びブラインで抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。生成物をヘキサン及び酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過して標題化合物を得た（２９．６ｇ、収率８８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６Ｆ２ＩＮ３ ３０８．９６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，３Ｈ）。
中間体１４９：３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000274
工程Ａ：Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン。５０００ｍＬの圧力タンク反応器に、３－クロロ－６－メチルピリダジン（２００ｇ、１．５６ｍｏｌ）及びＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ、３０％重量）を入れた。得られた溶液を、１１０℃で一晩加熱した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１０００ｍＬの石油エーテルで洗浄し、減圧下のオーブン中で乾燥させて、標題化合物（２１０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：４－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピラダジン－３－アミン。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されした５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（２１０ｇ、１．７１ｍｏｌ）、酢酸（２１００ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１４０ｇ、１．７１ｍｏｌ）、及び臭素（８０９ｇ、５．０６ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を２０００ｍＬ添加することにより反応物をクエンチした。溶液のｐＨを、追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＝９に調整した後、次いでこの溶液を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（ジクロロメタン／メタノール、４０：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（６４ｇ、２工程で収率１９％）。
工程Ｃ：４－（３，３－ジエトキシプロ－１－ピン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン。２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（１０ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（２５．１２ｇ、２４８．２５ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジエトキシプロパ－１－イン（７．６４ｇ、５９．６１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液をＮ２で５分間スパージした。次いで、ジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスファン）（１．７４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（９４０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。この後、反応混合物を室温に放冷した。次いで反応物を４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル、１：２）により物質を精製して、標題化合物を得た（９．９ｇ、収率８０％）。
工程Ｄ：６－（ジエトキシメチル）－３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（１０ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１００ｍＬ）を入れた後、溶液を０℃に冷却した。次に、ＫＯｔＢｕ（１．８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。得られた溶液を１時間撹拌した。次いで２００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取塩基性ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ－１、Ｃ１８シリカゲル、移動相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３０／７０をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝４０／７０）に増加させる）により物質を精製し、標題化合物を得た（６．０ｇ、収率６０％）。
工程Ｅ：３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、０℃まで冷却した６－（ジエトキシメチル）－３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（１０ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を入れた。６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。得られた溶液を４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝９に調節した。得られた水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（６．０ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ １７５．０７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
中間体１５０：ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000275
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６．５２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌させ、次いで水（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５０ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（６．８ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ ４０５．１１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３０５．９［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。ｔ－ＢｕＯＫ（４．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－３－スルホンアミド）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（７０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで放冷し、１１０℃で減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：３、グラジエント溶離）により物質を精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ ３６９．１４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
中間体１５１：ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000276
標題化合物（６．３ｇ、収率５５％）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを使用した、中間体１５０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ ３４１．１０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８６．１［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
中間体１５２：ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000277
標題化合物（８．３ｇ、収率６７％）は、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリドを使用した、中間体１５０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ ３８３．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
中間体１５３：ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000278
標題化合物（３．８ｇ、収率６２％）は、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを使用した、中間体１５０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ ３５５．１２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３００．１［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
中間体１５４：（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000279
工程Ａ：３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０５ｇ、７３８ｍｍｏｌ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（６０．５ｇ、７０３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（７３．２ｇ、７３８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液に添加した。１６時間後、ｐＨが７になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。これによりいくつかの有機留分が得られ、これらを合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）により残渣を精製して、標題化合物を得た（４５ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０９－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－３－オール。３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（２０．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＬＡＨ（７．５７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。３時間後、水（７．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）、次いで水（７．６ｍＬ）を順次滴下した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の液体として標題化合物を得た（１５ｇ）。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：２－クロロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２５．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、３－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（３００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）混合物中溶液に０℃で添加した。混合物を室温に放温した。１６時間後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮させ、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。これにより多数の有機留分が得られ、これらを合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１６．７ｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ，２９２．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２－クロロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．４５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を８０℃に温めた。１時間後、混合物を室温まで冷却した後、ｐＨが７になるまで４Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドエナンチオマー（４ｇ）の混合物を得た。これを、２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドエナンチオマー（２．９ｇ）の追加バッチと合わせた。異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ １０μｍ ２５０×５０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２及び４０％メタノール（ｗ／０．１％ ＮＨ３））によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（２．８ｇ）を示した（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ，２５６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５５：（＊Ｒ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000280
中間体１５４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２．８ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ，２５６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５６：（＊Ｓ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000281
標題化合物（２．６ｇ）は、工程Ｃにおける２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、中間体１５４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ，２７０．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５７：（＊Ｒ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000282
中間体１５６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２．８ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ，２７０．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
中間体１６０：メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000283
塩化チオニル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１、４００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（４２０ｍｇ）。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６１：メチル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000284
標題化合物（４２０ｍｇ）は、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４５）を使用した、中間体１６０に記載の同様の条件を用いて調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６２：３－シクロプロピル－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。
Figure 0007212763000285
シクロプロパンカルバルデヒド（６．９ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を、２－ヒドラジニル－４－ヨード－３－メチルピリジン（中間体５２、２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。フェニル－ｌ３－ヨードンジアセテート（３１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を２分間かけて少しずつ添加した後、反応物を氷浴から取り出し、一晩室温に温めた。混合物は、一晩撹拌しながら溶液とした。反応物をＤＣＭ及び水で希釈した。得られた二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＤＣＭとヘキサンとの混合物を使用して、標題化合物を沈殿させた（１８．４ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０ＩＮ３，２９９．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
中間体１６３：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンゾアルデヒド。
Figure 0007212763000286
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－ビニルベンジル）オキシ）シラン。（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、７５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（６５ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１５０ｇ、７０７ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、得られた混合物をアルゴンで５分間スパージした。次にこの反応物を１１０℃で一晩加熱した。翌日、反応物を室温まで放冷し、懸濁液を濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（５０ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，９Ｈ），０．０８－－０．０３（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンゾアルデヒド。ジオキシドジオキソオスミウム二水和物（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－ビニルベンジル）オキシ）シラン（中間体１６３、工程Ａ、１１０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に添加した。過ヨウ素酸ナトリウム（２７０ｇ、１２６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で３分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、次いで分取塩基性ＨＰＬＣ（ＳＡＮＰＯＮＴ Ｃ１８、アセトニトリル－水、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して標題化合物を得た（８２．７ｇ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０３－－０．１０（ｍ，６Ｈ）。
中間体１６４：７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド。
Figure 0007212763000287
Ｅｔ３Ｎ（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）に５－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加した。混合物にＮ２を５分間スパージし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３０７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４４０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃、ＣＯ雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で１６時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固して標題生成物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）によりこれを精製し、黄色固体として標題化合物を得た（１．３８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ２ ２２７．０５ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６－１０．０３（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６５：８－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド。
Figure 0007212763000288
８－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド（１．４ｇ、収率５０％）は、工程Ａにおいて、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、中間体３６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４ ＦＮＯ４Ｓ，２８７．０６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４５（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，４Ｈ）。
中間体１６６：８’－フルオロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000289
８’－フルオロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（３５０ｍｇ、収率２４．４％）は、工程Ａにおいて、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに、２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、中間体３６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ ＦＮ２Ｏ４Ｓ，２８８．０６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．１５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６７：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。
Figure 0007212763000290
エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート異性体（実施例２８、工程Ｃ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２．４２ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４０３．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出異性体は、（＊Ｒ）とし示されたが、この中間体は更に使用されなかった。
中間体１６８：メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000291
工程Ａ：１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド。オスミウムテトロキシド（０．４０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（中間体１７、１．０ｇ、３．８６ｍｃｍｏｌ）の、撹拌しているジオキサン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．６１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を、全ての固体が溶解するまで添加した。層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５００ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ，１８９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（２．０Ｍ、３．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、－７８℃にて、６－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチルピリジン（中間体１２０、１．２５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍｌ）溶液（１４ｍＬ）に滴下した。反応物を－７８℃で２分間撹拌して、リチオ反応混合物を調製した。１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（７５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物に滴下した。反応混合物を－７８℃で５分撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物を精製し、標題化合物を得た（８００ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。トリクロロアセトニトリル（０．４９ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２２ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を窒素下、室温にて１時間撹拌した。次に、（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（０．７６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を反応に加え、続いてトリフルオロメタンスルホンアミド（２６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、窒素下、室温にて３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物を精製して標題化合物を得た（６００ｍｇ、６３％）。これを更に精製することなく次に繰り越して使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５１０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦをＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含有する溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物を精製し、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，３９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６９：メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000292
工程Ａ：（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（２．０Ｍ、３．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、－７８℃にて、５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（中間体４６、４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）溶液に滴下した。反応物を－７８℃で２分間撹拌して、リチオ反応混合物を調製した。３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン７－ジカルバルデヒド（中間体２８、２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物に滴下した。反応混合物を－７８℃で５分撹拌した。次いで反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成物を精製し、標題化合物を得た（３．０ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．８２－０．７０（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：７－（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（３．０３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１５ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物を精製し、標題化合物を得た（１１．６ｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳｉ，４８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（２３．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を、７－（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１１．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１９ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（５．０ｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５５０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで２度抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、分取酸性ＨＰＬＣ（水中０．０５％ ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）により更に精製し、標題化合物を得た（３．８ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１７０：メチル（＊Ｓ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000293
工程Ａ：（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。Ｎ－ブチルリチウム（２．０Ｍ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン（中間体４７、２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、窒素下、－７８℃で滴下した。この反応物を－７８℃で２分間撹拌した。３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２８、１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物へと滴下した。この反応物を－７８℃で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（１．０ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（１．０ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳｉ，４８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（０．５ｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．１４－０．０７（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｄ：メチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することで、標題化合物（２８０ｍｇ、収率７１％）を得た。このラセミ混合物を実施例５８７の調製に使用した。これを中間体１７０ラセミ体と示す。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．５ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤＨ ２＊２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。（＊Ｒ）と示された第２の溶出異性体は単離されなかった。第１の溶出異性体（５７３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７１：メチル（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000294
工程Ａ：（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、５．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン（中間体４７、１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、窒素下にて－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で２分撹拌した。１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（中間体２２、１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチオ反応混合物に滴下した。この反応物を－７８℃で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（１．２ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。トリクロロアセトニトリル（０．７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１４ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温にて窒素下で１時間撹拌した。次に、（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－ぺン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、続いてトリフルオロメタンスルホンアミド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下にて、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、純粋ではない混合物として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（１．３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５１０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），－０．０６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）及び３滴のＤＭＦ中に含有する溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（０．６ｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，３９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ ２＊２５ｃｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ｉＰｒＯＨ、０．１％ ＤＥＡ、固定相：ＩＧ ２＊２５ｃｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ、０．１％ ＤＥＡ）によって精製及び分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２６９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，３９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７２：エチル（＊Ｒ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000295
工程Ａ：エチル（Ｅ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。７－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体２４、７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（７．３５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７．９５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに加え、次いで１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で５分間スパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で更に５分間スパージした後、次いで９０℃で撹拌した。１６時間後、混合物を室温まで放冷した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出し、多くの有機留分を得た。留分を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～５：１）により残渣を精製して、褐色固体として標題化合物を得た（７．０ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２，２９９．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（Ｅ）－３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。（Ｅ）－エチル３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（６．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（中間体４６、９．３４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．８１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物を窒素で５分間スパージした後、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１．１６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で一晩撹拌した。１６時間後、この混合物を、室温まで放冷した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～２：１）により残渣を精製して、褐色固体として標題化合物を得た（６．０ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５３４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ラネーニッケル（５．０ｇ、水中５．０ｇ）を、エチル（Ｅ）－３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。１６時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、このパッドを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、標題生成物（５．２ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：エチル（＊Ｓ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＴＦＡ（６ｍＬ）及びエチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５．２ｇ）を１００－ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を室温でで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、多数の有機留分を得た。留分を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油として生成物（４．６ｇ）を得た。この物質を、上記と同様の方法で作製した第２のバッチ（２ｇ）と合わせた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラム（１０μｍ、溶離剤：１０％～４５％（ｖ／ｖ）水（ｗ／０．０５％ ｖ／ｖ添加アンモニア）中ＣＨ３ＣＮ）を使用する分取ＨＰＬＣによりこの物質を精製した。純粋留分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、粘性のある油として標題化合物（４．３ｇ、５１％）を得た。このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、ＥｔＯＨ－ＣＯ２、２５％ＮＨ３水溶液を０．１％含有）により更に精製し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．６２ｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４２２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７３：エチル（＊Ｓ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000296
中間体１７２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１．７２ｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４２２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７４：エチル（Ｅ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アクリレート。
Figure 0007212763000297
工程Ａ：Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン。５Ｌの圧力タンク反応器に、３－クロロ－６－メチルピリダジン（７５ｇ、５８０ｍｍｏｌ）及び３０％メチルアミン／メタノール溶液（１．５Ｌ）を充填した。得られた溶液を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１０：１ジクロロメタン：メタノール）により残渣を精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（５５ｇ、７７％）。
工程Ｂ：４－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピラダジン－３－アミン。１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（３６ｇ、２９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（４００ｍＬ）を入れた。この後、臭素（１４１ｇ、８８０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、６５℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、次いでジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈した。アンモニア水溶液（最大８００ｍＬ）を添加することにより、溶液のｐＨを８～９に調整した。得られた混合物を、Ｎａ２ＳＯ３溶液（６００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）で順次洗洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物を得た（７．９ｇ、１３％）。
工程Ｃ：４－（３，３－ジエトキシプロ－１－ピン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン。２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、次いで４－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（７．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－イン（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、６５℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物を得た（７．７ｇ、７９％）。
工程Ｄ：６－（ジエトキシメチル）－３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン。５００ｍＬの丸底フラスコに、４－（３，３－ジエトキシプロプ－１－イン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（７．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、６５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、その後水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル、２：１）によって残渣を精製して褐色油として標題化合物を得た（３．８ｇ、４９％）。
工程Ｅ：３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－ｃカルバルデヒド。２５０－ｍＬの三口丸底フラスコに、６－（ジエトキシメチル）－３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を入れた。続いてこれに塩化水素（４０ｍＬ、６Ｎ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって水層のｐＨを８～９に調整した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、これにより多数の有機層を得た。これらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて黄色固体として標題化合物を得た（２．２ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｆ：エチル（Ｅ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アクリレート。２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、０℃でＮａＨ（油中６０％分散液、０．６ｇ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃の５％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することでクエンチした。室温へと温めた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、これにより多数の有機層が得られた。これらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル、２：１）によって残渣を精製して、淡黄色固体として標題化合物を得た（２．０ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２，２４５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７５：メチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000298
工程Ａ：エチル（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＴＢＤＰＳＣｌ（３．３３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２７、３．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（１．７５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、このパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１～５：１）により残渣を精製して、白色固体として標題化合物を得た（５．２ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，６５９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化リチウム一水和物（３７８ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）からなる溶液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、これにより多数の有機層を得た。これらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて白色固体として標題化合物を得た（３．０ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，６３１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン。（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３８５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。テトラヒドロフランを窒素流で蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈した。（Ｒ）４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（３０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１：０～３：１）によって残渣を精製して、白色固体として標題化合物を得た（８６０ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓｉ，７９０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－（（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン。ＫＨＭＤＳ（７５９μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（５００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）からなる溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した後、ヨードメタン（４４９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で４時間撹拌した後、－７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温めた後、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、これにより多数の有機層を得た。これらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０～３：１）により残渣を精製して、白色固体のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（４２０ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓｉ，８０４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。過酸化水素（２７５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（９６９μＬ、水中１Ｍ、０．９６９ｍｍｏｌ）を、０℃の、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－（（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（３９０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で２６時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした（０．６ｍＬ）。この混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、ｐＨを５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、これにより多数の有機層を得れた。これらを合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて無色の油として標題化合物を得た（３３０ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，６４５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：メチル（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．５０ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を、（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）溶液に室温で滴下した。反応混合物を６時間撹拌し、次いでＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いでジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：０～１：１）により残渣を精製し、標題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，６５９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：メチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＴＢＡＦ（０．２９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を、室温で、メチル（３＊Ｒ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル（９０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：０～１：１）により残渣を精製して、白色固体として異性体の混合物を得た（１０２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍイソクラティック移動相：２５％ ＣＯ２、７５％ ＭｅＯＨ（ｗ／０．１％ＮＨ３水溶液））で更に精製して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５０．１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７６：メチル（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000299
中間体１７５に記載のキラルＳＦＣからの第２の溶出異性体（８１．１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７７：７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000300
標題化合物（５４ｍｇ、１５％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ ３５７．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７８：８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000301
標題化合物（５１０ｍｇ、９５％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－モルホリノエタン－１－オールを使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ ３６９．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７９：７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000302
標題化合物（２３４ｍｇ、３６％）は、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した、中間体２５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ ３３９．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５［オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000303
工程Ａ：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート。Ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（４７７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（８５．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体１２４）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで、１２０℃で３時間加熱しながら撹拌してから室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：５）によって残渣を精製して、黄色固体として標題化合物（８０５ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９６．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート。（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート（８０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％、０．１８９ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの水素化ボトルに加え、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。これをｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエートの別のバッチと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：５、グラジエント）により精製して、標題化合物を得た（７８１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．１０（ｍ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．４７（ｓ，２ Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４ Ｈ），１．３４（ｓ，９ Ｈ）。
中間体１８１：８’－メチル－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000304
標題化合物（２３０ｍｇ、７９％）は、工程Ｃにおいて、２－（ピロリジン－１－イル）エタノールの代わりに、１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用した、中間体７２に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ ４２５．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，５Ｈ）。
中間体１８２：７’－（２－アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000305
標題化合物（２１４ｍｇ、３２％）は、７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）の代わりに、７’－クロロ－８’メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１）を使用し、２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（アゼチジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した、中間体１２７に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ ３３９．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８３：７’－（２－ｈｙｄｒオキシエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000306
工程Ａ：７’－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。鉱油中の水素化ナトリウム（８６０ｍｇ、６０％純度、２１．５ｍｍｏｌ）を、２－（ベンジルオキシ）エタノール（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に０℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら０．５時間撹拌した後、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ、中間体１２４）、ｏ－ｔｏｌ－ＢｉＮＡＰ（２３０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、過剰なＮａＨを酢酸（１．３ｍＬ）でｐＨ６にクエンチした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：２、グラジエント）により精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、５８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ ４２０．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を、７’－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（２．５ｇ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を、５０ｐｓｉの水素下、１２時間、室温で撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥させて、尚も純粋ではない生成物（２．０ｇ）を得て、１０：１の石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ）で粉砕し、得られた懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して減圧下にて乾燥させ、標題化合物を得た（１．７ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓ ３３０．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
中間体１８４：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000307
工程Ａ：（３－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。Ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で、５－ブロモ－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体２９、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に滴下して加えた。３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒド（中間体１６３、３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をリチオ反応物に滴下した。次に、反応物をドライアイス／アセトン浴から外し、室温まで３時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（２．４６ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４３７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。トリクロロアセトニトリル（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（４．２４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、窒素下、室温で５０分間撹拌した。次に、（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を反応に加え、続いてトリフルオロメタンスルホンアミド（２．７２ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、室温で４５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（４．８２ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，５２１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４．８２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、不純物としてＴＢＡＦを含む標題化合物を得た（４．８４ｇ、収率１２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，４０７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．８７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた二相混合物を分離し、この水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した（１．８ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２，４２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８５：メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000308
工程Ａ：（５－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。Ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、７．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で、５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（中間体４６、４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（４７ｍｌ）溶液に滴下した。８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２８、２．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶解し、リチオ反応物に滴下した。反応物を５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（３ｇ、収率６３％）。この手順を５回繰り返して、合計１５ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（（５－（（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。塩化チオニル（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１５ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（１１．６ｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳｉ，４８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（（１－メトキシ－２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（２４ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、７－（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１８ｍＬ）溶液に添加した。臭化インジウム（ＩＩＩ）（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（５ｇ、収率３８％）を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた二相混合物を分離し、この水層をでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（３．８ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１８６：メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000309
中間体１８４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１．９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，４０７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８７：７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000310
工程Ａ：３－（ベンジルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート。３－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．２ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。これらの有機溶媒留分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固して生成物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１、グラジエント溶離）により精製し、褐色油として標題化合物を得た（１８ｇ、９３％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，７Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール。鉱油中の水素化ナトリウム（６．０ｇ、６０％純度、０．１５ｍｍｏｌ）を、プロパン－１，３－ジオール（１７．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）の溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら２時間撹拌した後、３－（ベンジルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１８．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）からなる溶液で０℃で処理した。混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。これらの有機溶媒留分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、生成物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１、グラジエント溶離）により精製し、黄色固体として標題化合物を得た（９ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：７’－（３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。鉱油中の水素化ナトリウム（４６０ｍｇ、６０％純度、１１．５ｍｍｏｌ）を、３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）の溶液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら０．５時間撹拌した後、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１２４、１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｏ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ（１３０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで酢酸（０．７ｍＬ）でクエンチした（混合物のｐＨを６に調整した）。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て、これを同じ化合物の別のバッチと合わせた。次いでＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：３）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１．０ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓ，４９２．１９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。７’－（３－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた反応混合物を、室温、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、黄色固体として標題生成物を得た（８５０ｍｇ、１０４％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ，４０２．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８８：メチル（＊Ｓ）－３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000311
工程Ａ：（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。５－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルピリジン（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、中間体４６）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の－６５℃の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。得られた混合物を－６５℃で５分間撹拌した後、－６５℃で１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体５６工程Ｂ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して処理した。得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分を得て、これらをブライン（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル１：０～０：１、グラジエント）により精製し、標題化合物を得た（１．８ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ ４３８．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＢＵ（０．１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリクロロアセトニトリル（０．８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２５ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、室温にて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＴｆ２Ｎ（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、及びＴｆ２Ｎ（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液の別のバッチで処理した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌し、飽和でクエンチした。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：２、グラジエント）により精製し、標題化合物を得た（１．７ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ ５２２．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍｍｏｌ）を、メチル３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分を得た。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル、１００％）によって精製して、標題化合物を得た（５８０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３ ４０８．２２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（＊Ｓ）メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍ １５０×５０ｍｍ、移動相：（７５％ＣＯ２、２５％ ＥｔＯＨ（２５％ＮＨ３水溶液を０．１％含有））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（９．５ｇ、３８％）は、＊Ｓと示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｅ：（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．５２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８．０ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得て（６００ｍｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２ ４２６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８９：メチル（＊Ｒ）－３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000312
工程Ａ：（＊Ｒ）メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート異性体（中間体１８８、工程Ｃ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍ １５０×５０ｍｍ、移動相：（７５％ ＣＯ２、２５％ ＥｔＯＨ（２５％ＮＨ３水溶液を０．１％含有））によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（９．５ｇ、３８％）は、＊Ｒと示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：メチル（＊Ｒ）－３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。標題化合物（４８０ｍｇ）は、工程Ｅにおいて、（＊Ｓ）メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、（＊Ｒ）メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを使用した、中間体１８８に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２ ４２６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９０：８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000313
標題化合物（２３．５ｇ、６０％）は、工程Ｃにおいて、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドの代わりに、２－クロロ－５－メチルピリジン－３－スルホニルクロリドを使用した、中間体５９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ ２５６．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３５－４．４９（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１９１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000314
工程Ａ：（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。１．３Ｍｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのＴＨＦ（３０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）溶液を、３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１２９、工程Ｆ、１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴下した。１時間後、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド（中間体１４７、９．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、次いで混合物を室温まで温めた。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により残渣を精製して、黄色油として標題化合物を得た（７．５ｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４４８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。ＳＯＣｌ２（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、氷水冷した（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（６．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を入れた三口丸底フラスコに１００ｍＬ滴下した。４０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することで、この混合物をｐＨ８とし、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により残渣を精製して、黄色油として標題化合物を得た（５ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳｉ，４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＩｎＢｒ３（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、７－（（４－（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及び（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（中間体１２１、２３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中混合物を、室温で撹拌した。５０時間後、追加の（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ぺン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（中間体１２１、１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＩｎＢｒ３（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間後、この混合物を水に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２：１）により残渣を精製して、黄色油として標題化合物を得た（９００ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５７４．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（９００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。４時間後、この混合物を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により残渣を精製して、黄色油として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３，４６０．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000315
ＳＯＣｌ２（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９１、４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３，４７８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９３ ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000316
標題化合物（３５０ｍｇ）は、工程Ａにおいて、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリナルデヒドの代わりに、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリナルデヒド（中間体５７）を使用し、中間体１９１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３，４６０．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９４ ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000317
標題化合物（３２０ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９３）を使用した、中間体１９２に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３，４７８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９５ メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000318
標題化合物（３３０ｍｇ）は、工程Ａにおいて、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリナルデヒドの代わりに６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリナルデヒド（中間体５７）を使用し、工程Ｃにおいて（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシランの代わりに、（（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシランを使用し、中間体１９１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３，４１８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９６ メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000319
標題化合物（３５０ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９５）を使用した、中間体１９２に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２，４３６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000320
工程Ａ：（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。標題化合物は、３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの代わりに、７－ヨード－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体５３）を使用した、中間体１９１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４６６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物は、工程Ｂにおいて、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノールの代わりに、（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノールを使用し、かつ（（１－メトキシ－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシランの代わりに、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（中間体１２１）を使用し、かつ溶媒としてアセトニトリルの代わりにジクロロエタンを使用した、実施例１７記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５９２．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物は、工程Ｄにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、中間体１９１記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４７８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000321
標題化合物（７００ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１９７）を使用した、中間体１９２に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，４９６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９９：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000322
工程Ａ：３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５５、工程Ｅ、４．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。次いでこれを室温まで冷却し、１ Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６に調整した。有機溶媒を減圧下で除去し、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を黄色固体として得た（２．２ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ ３９３．４８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：ベンジル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。臭化ベンジル（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（４ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によりこれを精製して、黄色油として標題化合物を得た（３３０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ ４８３．６０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ベンジル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ（ｗ／２５％ＮＨ３水溶液０．１％））により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（９８０ｍｇ、４５％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ ４８３．６０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２００：ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。
Figure 0007212763000323
中間体１９９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１．０ｇ、４４％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ ４８３．６０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０１：７’－ブロモ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000324
標題化合物（８．２ｇ）は、工程Ａにおいて、４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールを使用し、中間体７２の工程Ａ及び工程Ｂに記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ ３１８．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０２：７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。
Figure 0007212763000325
工程Ａ：２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エタノール。２－ブロモエタノール（５．１０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を４－フルオロピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残渣に添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（４．５ｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１４ＦＮＯ １４７．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ １４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド。２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エタノール（９２２ｍｇ、６．２５モル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を、７’－ブロモ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体２０１、８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＪｏｓｉＰｈｏｓプレ触媒Ｇ３（１１６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に５分間Ｎ２でスパージし、次いで、１００℃で１８時間加熱しながら撹拌してから室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分を得た。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～０：１、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ ３８５．２ｍ／ｚ；３８６．２ ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０３：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000326
工程Ａ：３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（３５．１ｇ）は、メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートの代わりに、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例１７、工程Ｂ）を使用して、実施例３３０工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ベンジル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３５．１ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中に含有する、撹拌している混合物に、臭化ベンジル（９．９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を追加のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）により濾液を精製して、標題化合物を黄色油として得た（３７．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，７Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート及びベンジル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ベンジル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートエナンチオマーの混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；溶離剤：エタノール及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中３５％～３５％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（１２．４ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，７Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）及び第２の溶出異性体（１２．。５ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，７Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１．０ｇ）は、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例１７工程Ｃに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２ ５２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０４：ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。
Figure 0007212763000327
標題化合物（１．０ｇ）は、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２０３、工程Ｃ：第２の溶出異性体）を使用し、実施例１７工程Ｃに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２ ５２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007212763000328
工程Ａ：メチル（Ｅ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。５－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体３３、６．７１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液に、メチルアクリレート（１０．９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１．４７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５４２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応容器を排気し、Ａｒを再充填し、１００℃に２４時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、２時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を水（２回）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、グラジエント溶離）により、尚もある程度不純物を含む褐色固体として標題化合物を得た（３．２９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３，２８３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（脱イオン、４ｍＬ）の混合物中のメチル（Ｅ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（３２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（２８８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２８．５ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応容器を真空にし、Ａｒを再充填した。混合物を９５℃に５０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインの間で分配した（各２５ｍＬ）。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、淡褐色発泡体として標題化合物を得た（３３４ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４，４０５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。メチル３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（２７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０７３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。水相をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して標題化合物（２６０ｍｇ、９１％）を薄茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３，４２３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１ｄ－：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３、８３．６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３９．６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエートのＤＭＦ（０．３０Ｍ、１．０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。反応混合物を濾過し、最小体積のＭｅＯＨで洗浄した。分取ＨＰＬＣ（１０～９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）により濾液を精製し、クリーム色の粉末として標題化合物（５４ｍｇ、２３％）と、そのトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．９０（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，５Ｈ），４．０６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．２３（ｍ，７Ｈ）。
実施例２：（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000329
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例１、４５．６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３：（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000330
実施例２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例４：３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007212763000331
工程Ａ：メチル（Ｅ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート。５－ブロモ－７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体３４、１．２１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド水和物（０．１３４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（１．４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（０．８１ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０．２９６ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（７．５ｍＬ）を含む混合物を、アルゴン下、密封管中で１２０℃まで加熱した。３時間後、反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１（２×４０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出により複数の有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、０．１Ｍ ＨＣｌ（１×４０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、９０：１０～２０：８０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．０４ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３，２７３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。メチル（Ｅ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（１８０．９ｍｇ、０．６６１９ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシメチル－４－メチルフェニルボロン酸（１６３．８ｍｇ、０．９８６８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン下、６０℃で６０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（６ｍＬ）の間で分配した。有機層及び水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）で抽出した。これらの抽出により複数の有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、６０：４０～０：１００、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１６８ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４，３９５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．７７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（１６２．５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．７ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で約１０秒間室温で処理し、続いてＤＭＦ（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。３５分後、反応物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を一度に添加した。０℃で５分後、この混合物を１０分間室温で温め、水層をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で抽出した。これらの抽出により複数の有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させて標題化合物（１８３ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３，４１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、５４．７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５２ｍＬ）を含む溶液を、ＮａＨ（鉱油中、６０．８％分散液、１３．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）で室温で一度に処理した。次いで直ちに０℃に冷却し、アルゴン下で１０分間撹拌した。次いで反応物を、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５６ｍＬ）溶液で２分間滴下処理し、０℃で２０分間撹拌した。次いでこの反応物を１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。これらの抽出により複数の有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固させて標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（１２７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．９１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９１ｍＬ）を含む混合物を６０℃で４０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、ＴＦＡ（０．０６８ｍＬ）を用いてｐＨを約２に調整し、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍカラム；１０～９０％ ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ含有）によりこれを精製し、凍結乾燥後、標題化合物とそのトリフルオロ酢酸塩を得た（８５．２ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５：（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000332
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３０ｍｇ、４４％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔｔ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例６：（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000333
実施例５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２６．１ｍｇ、３９％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例７：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000334
工程Ａ：エチル３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５、１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５、９７．７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。３時間後、酢酸エチルを添加し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製するため、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）といった珪藻土上に吸収させ、標題化合物を得た（２０５ｍｇ、１０６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２０５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。１８時間後、水を添加し、次いでｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを加え、得られた二相混合物を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をキラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ３００グラム、イソクラティック移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000335
実施例７に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（５３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000336
工程Ａ：エチル（＊３Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（６０１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、６９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９、５６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６９１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、室温で添加した。３０分後、追加のトリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１７０ｍｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製するため、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）といった珪藻土上に吸収させ、尚も不純物を含む標題化合物を得た。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）により残渣を更に精製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーから得られる純粋な留分を収集し、減圧下で濃縮させ、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して標題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，４Ｈ），４．９３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル（＊３Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．０１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を含む混合物を室温で撹拌した。２時間後、追加の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。６時間後、水を添加した。次いでｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）による精製のため、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）といった珪藻土上に吸収させた。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーから得られる純粋な留分を収集し、減圧下で濃縮させ、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、異性体の混合物（９３４ｍｇ、９６％）を得た。異性混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000337
実施例９に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４４９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．０８（ｍ，４Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．０４（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．１４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000338
工程Ａ：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル（Ｅ）－３－１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリレート（中間体３５、１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（９３４ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３０ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１７．０ｍＬ）及び水（７．００ｍＬ）に添加した。［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（２５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間にわたって室温で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＤＣＭ、１：１）により残渣を精製し、無色の油として標題化合物を得た（１．１５ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，４０７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。Ｎ２下の反応容器に、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９、１７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．００ｍＬ）を添加した。次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＤＣＭ、１：１）により残渣を精製して、標題化合物を無色固体として得た（２６０ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む反応容器に、１Ｍ ＮａＯＨ（３．７０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．７０ｍＬ）及びエタノール（０．４０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、続いて２Ｍ ＨＣｌでｐＨを約３～５に調整した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離して、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させ、白色発泡体として標題化合物を得た（２４５ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000339
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例１１、２４５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＭｅＯＨ）により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（９９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１．５Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000340
実施例１２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１００ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４：３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000341
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎ－ＢｕＬｉ（０．７００ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、４７２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、－７８℃（２０ｍＬ）で滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（中間体２２、２９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を４時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）により残渣を精製して、標題化合物を無色固体として得た（４５０ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－クロロアセトニトリル（３９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７．６０ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（４３８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（３２．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。次いで、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．３１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）により残渣を精製して、標題化合物を無色固体として得た（２５０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２，４１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１０分後、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮させた。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（３Ｍ、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで２４時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部分及び水部分を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（２４ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．３３（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000342
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エナンチオマー（実施例１４，２４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000343
実施例１５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出エナンチオマー（７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000344
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｎ－ＢｕＬｉ（２．９５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、１．７８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）に、－７８℃で滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２２、１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を４時間かけて室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して標題化合物を得た（１．６０ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０ Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４６５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。２，２，２－クロロアセトニトリル（１．２９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８０．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１．６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（９６．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、別の部分として（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（９６．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（１．２０ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８ Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，５４９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．３１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た（４００ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，４５３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１０分後、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３１９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した残渣に、ＬｉＯＨ（ａｑ）（３Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して標題化合物を得た（１５０ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000345
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸エナンチオマー（実施例１７、１５０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（６８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000346
実施例１８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出エナンチオマー（５３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸 及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007212763000347
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）を、（Ｒ））－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下０℃で添加した。１０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３１、０．７ｍＬ、ＤＭＦ中０．４Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温まで２．５時間温めた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ）の追加部分を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により濾液を精製した。分取酸性ＨＰＬＣから得られた純粋留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態として、トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た（１０８．２ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000348
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例２０，１０８．２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000349
実施例２１に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000350
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を、窒素下、０℃で、（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１２、７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３２、０．７５ｍＬ、ＤＭＦ中０．４Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温まで一晩温めた。混合物を濾過し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により濾液を精製した。分取酸性ＨＰＬＣから得られた純粋留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（１０４．７ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，０．５Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，０．５Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，０．５Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，０．５Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，０．５Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，０．５Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１．５Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，０．５Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，０．５Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，１．５Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１．５Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１．５Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．６９（ｓ，１．５Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000351
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例２３、１０４．７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３４ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000352
実施例２４に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（３６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２６：（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000353
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１２２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７、８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１０７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／ＤＣＭ、グラジエント溶離）によりこれを精製し、副生成物としてトリフェニルホスフィンオキシド、及び残存溶媒を含む、標題化合物を得た（５５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。次いで減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。少量のＤＭＦを添加して溶液を形成し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこの反応物を精製した。分取塩基性ＨＰＬＣから得られた純粋留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態とし、標題化合物を得た（８８．２ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000354
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２５４ｍｇ、８５ｇ）は、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７）の代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体８）を使用し、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー用に、（０～２０％酢酸エチル／ＤＣＭ、グラジエント溶離）の代わりに、（０～８０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）を使用し、実施例２６の工程Ａに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２５４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで窒素流の下で濃縮してＴＨＦを除去した。ｐＨが４になるまで、１Ｍ水性ＨＣｌ溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこの生成物を精製した。分取塩基性ＨＰＬＣから得られた純粋留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態とし、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000355
工程Ａ：７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。２，２－ジフルオロ酢酸無水物（３４．５０ｇ、１９７．９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－メチルピリジン（中間体２３、２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。最初に反応物の還流を開始し、この固体を黄色に変えた。ただし、５分以内ではこの反応は均質なものであった。この反応混合物を５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、続いてｐＨが約７～８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物（２．５ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ２Ｎ３，２６１．０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル（Ｅ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、エチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（２．６６ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（７０５ｍｇ、０．９６ｍｍｌ）との錯体（１：１）、を１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で１５分間スパージした。次いで混合物を９０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温まで放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液に水を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、赤褐色固体として標題化合物（１．５８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ６Ｆ２Ｎ３Ｏ２，２８１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（１．５８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（１．４１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中スラリーに順次添加した。この反応混合物を９５℃に加熱した。４５分後、反応物を室温まで放冷し、酢酸エチル／水の混合物を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、黄色発泡体として標題化合物（１．８０ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３，４０３．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：エチル３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９、８８２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８６８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．４０ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４。７０－４．６０（ｍ，１ Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９，９．７，４．９Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，４ Ｈ），３．３８－３．０７（ｍ，４ Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．７，５．５Ｈｚ，１ Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３ Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３ Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，１ Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，１ Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３ Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，３ Ｈ）。
工程Ｅ：３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．２７ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．２，４．２Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000356
３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例２８，１．２７ｇ）の４つのジアステレオマーの混合物を、２つのキラル分離法を用いて分離した。４つのジアステレオマーの混合物を、最初にキラル分離法Ｉ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＥｔＯＨ）に供し、実施例２９及び実施例３０、並びに２種類の残りのジアステレオマーの混合物（実施例３１及び実施例３２）を得た。実施例３１及び実施例３２の混合物は、その後キラル分離法ＩＩ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）を使用して分離し、実施例３１及び実施例３２を得た。キラル分離法による異性体の分離、溶出の順序及び示された立体化学を、以下の表２に示す。立体化学的構成が、例えば（＊Ｒ，＊Ｓ）として記載される場合、第１の配置（＊Ｒ）は、３－プロパン炭素における配置に対応し、第２の配置（＊Ｓ）は、スルタムにおける立体化学に対応する。（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例２９）についての特性評価は、以下の通りである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007212763000357
実施例３０：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000358
標題化合物（３５１ｍｇ）は実施例２９及び表２に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000359
標題化合物（１９９ｍｇ）は実施例２９及び表２に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，５．８，３．６Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000360
標題化合物（２６０ｍｇ）は実施例２９及び表２に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３：３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000361
工程Ａ：エチル３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体３０、５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、エチル（Ｚ）－３－（６－（アセトキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（中間体１５、２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びプロパン－２－オール（０．０８ｍＬ）の混合物に、Ｎ２を１５分間スパージした。次いで混合物を９５℃に加熱した。１時間後、この反応物を室温まで放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液にブラインを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、赤褐色固体として標題化合物（１２５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４，４６４．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３９０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、透明な油として標題化合物（７００ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：エチル３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９、２５３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相混合物を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物（５１０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．８，１６．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｑｔ，Ｊ＝１５．２，５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４７７ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔｔ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000362
３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例３３）の４つのジアステレオマーの混合物を、２つのキラル分離法を用いて分離した。４つのジアステレオマーの混合物を、最初にキラル分離法ＩＩＩ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＥｔＯＨ）に供し、実施例３４及び実施例３５、並びに２種類の残りのジアステレオマーの混合物（実施例３６及び実施例３７）を得た。実施例３６及び実施例３７の混合物は、その後キラル分離法ＩＶ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）を使用して分離し、実施例３６及び実施例３７を得た。キラル分離法、溶出の順序、及び指定された立体化学を、以下の表３に示す。立体化学配置が、例えば（＊Ｒ，＊Ｓ）として記載される場合、第１の配置（＊Ｒ）は、３－プロパン炭素における配置に対応し、第２の配置（＊Ｓ）は、スルタムにおける立体化学に対応する。（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］－チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（２６４ｍｇ）についての特性評価は、以下の通りである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007212763000363
実施例３５：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000364
標題化合物（１１４ｍｇ）は実施例３４及び表３に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３６：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000365
標題化合物（９５ｍｇ）は実施例３４及び表３に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３７：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000366
標題化合物（１２８ｍｇ）は実施例３４及び表３に記載されるように得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３８：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000367
工程Ａ：７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。１．３Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体のＴＨＦ（８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）溶液を、－２０℃の、７－ヨード－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体５３、３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下した。１５分後、グリニャール溶液を、カニューレにより、－２０℃の６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド（中間体５７、２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。２０分後、浴温度が－１０℃まで上昇したうちに、メタノール（５ｍＬ）を添加した。２０分後、丸底フラスコを冷却浴から外し、室温まで温めた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを７に調整し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、これによりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、黄色油を得た。油をジクロロメタン（４４ｍＬ）に溶解し、次いで氷水浴で冷却した。次に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。丸底フラスコを冷却浴から外し、４５分かけて室温まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応混合物のｐＨを７～８に調整した。次いで混合物を水に注ぎ、この水層をジクロロメタンで抽出し、これによりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３．８７ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳｉ，４８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ）－０．０６（ｓ，３Ｈ），－０．０９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。三臭化インジウム（１５１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（１．３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン（７．５ｍＬ）中混合物に添加した。１６時間後、酢酸エチル及び飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、得られた二相混合物を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾固して残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により残渣を精製し、他の副生成物を含む標題化合物を得た（４０６ｍｇ）。この物質を、特性評価に関する更なる精製なしに次の工程で取り上げた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５５０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。１ Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を、純粋ではないメチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（４０６ｍｇ）の、撹拌しているＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。５分後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離して有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して残渣を得た。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、３０×２５０ｍｍで精製し、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水で溶出させた。純粋留分を合わせ、凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末として標題化合物を得た（１９７ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：メチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を、メチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１９７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１６０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に一度に添加した。１２時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離して有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して残渣を得た。３回の連続したクロマトグラフィーステップ：最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）、最後にＲＰ－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、５μｍ、５０×２５０ｍｍ、溶離剤：２０ｍＭ ＮＨ３水溶液－アセトニトリル）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。メチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びメタノール（３ｍＬ）を含有する混合物を６０℃で撹拌した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨを４～５にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、これによりいくつかの有機溶媒留分を得た。これを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮乾固して、３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（２４５ｍｇ）の混合物を得た。これらの異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１１５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000368
実施例３８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１１２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000369
工程Ａ：メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５５、１４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１７４ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。２ Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離して水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により生成物（３５ｍｇ）を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000370
３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（実施例４０）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ（ｗ／０．１％ジエチルアミン））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．０２（ｍ，９Ｈ）。
実施例４２：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000371
実施例４１に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．９０（ｍ，５Ｈ），４．９８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９－０．９５（ｍ，９Ｈ）。
実施例４３：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000372
工程Ａ：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５６、０．６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１．１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、次いでこれを室温まで放冷した。ＰＨが約６になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。次いでＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）によって精製した。このような分取酸性ＨＰＬＣから生成物を含有する留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（２４１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000373
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例４３）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ（ｗ／０．１％ジエチルアミン））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．２６（ｍ，１１Ｈ）。
実施例４５：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000374
実施例４４に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（５４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．９３－２．３６（ｍ，８Ｈ），１．６３－１．２６（ｍ，１１Ｈ）。
実施例４６：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000375
工程Ａ：メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８、６３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、７’－クロロ－２，２，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６８、６１８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）及びＤＭＦ（７．５ｍＬ）を添加した。混合物が均質になったらなら、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：１酢酸エチル／ＤＣＭ）により残渣を精製し、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，７２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下の反応容器に、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタン－１－オール（１０１μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．０ｍＬ、これはＮ２で３０分間事前にパージ済）を添加した。次いで、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄｇ３（１１．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、反応混合物を更に５分間Ｎ２でパージした。次いで反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。その後、反応物を冷却して酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物を得た（７５ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，８１６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。フラスコに、メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２ Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃に加熱し、６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで約４に調整した。これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４回）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，８０２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，４Ｈ），１．６９－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ）。
実施例４７：（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000376
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸エナンチオマー（実施例４６、４０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，８０２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．３７（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000377
実施例４７に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，８０２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000378
標題化合物（２０ｍｇ、３０％）は、工程Ｂにおいて、２－モルホリノエタン－１－オールの代わりに３－（（２－（トリメチルｌシリル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールを使用し、実施例４６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，７４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３７（ｓ，４Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０：（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000379
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸エナンチオマー（実施例４９）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ ＣＯ２、２５％ ＥｔＯＨ）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，７４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１：（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000380
実施例５０に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，７４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000381
工程Ａ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１３３ｍＬ）及びＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３ｇ、収率９３％）。これを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６６９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。水酸化リチウム（０．６５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。次いで、ｐＨが４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000382
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（実施例５２、２．５ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３０×１５０ｍｍ、移動相：３５％エタノール、６５％ ＣＯ２）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．２ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，７Ｈ）。
実施例５４：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000383
実施例５３に記載のキラルＳＦＣによる異性体分離からの第２の溶出異性体（１．１ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０７（ｍ，６Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．３２（ｍ，１０Ｈ）。
実施例５５：（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000384
工程Ａ：メチル３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体５０、４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７．２ｍＬ）及びＤＭＦ（７．２ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、収率 ８６％）。これを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（１６６ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、メチル３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（６５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ｐＨが４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（１８８ｍｇ、収率３０％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例５６：（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000385
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例５５、２８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％の、９０／１０、ｖ／ｖ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，７Ｈ）。
実施例５７：（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000386
実施例５６に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（５８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，７Ｈ）。
実施例５８：（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000387
工程Ａ：メチル３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５１、１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＢＡＤ（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４１ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、室温で１０分間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２．４ｇ、収率９８％）。これを更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。水酸化リチウム（０．４４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、メチル３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ｐＨが約３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（２．２５ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６３４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000388
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（実施例５８，２．２５ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．０１ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，８Ｈ）。
実施例６０：（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000389
実施例５９に記載のキラルＳＦＣによる異性体分離からの第２の溶出異性体（１．０４ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，８Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000390
工程Ａ：メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５１、１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４１ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（０．４５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが約６になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。次いでＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、グラジエント溶離）により生成物を精製し、標題化合物を得た（２．３５ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000391
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸異性体（実施例６１、２．３５ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．１ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６３：（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000392
実施例６２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１．１ｇ）を（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４：（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000393
エチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２７、２４０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－５ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１３７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１４９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮させた。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、混合物のｐＨを約３～４に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２，グラジエント溶離）により精製して標題化合物を得た（１８０ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000394
標題化合物（２４０ｍｇ、８２％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体５８）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000395
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例６５）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（７８ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000396
標題化合物（１９０ｍｇ、収率９０％）は、工程Ｂにおいて、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．７６（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例６８：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000397
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例６５）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第２の溶出異性体（７２ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６９：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000398
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例６７）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６３ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000399
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例６７）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（７０ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１：３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000400
標題化合物（２０２ｍｇ、収率９８％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体６０）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．００－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３９－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２：（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000401
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例７１）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（８８ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例７３：（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000402
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例７１）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（８２ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例７４：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000403
標題化合物（３６０ｍｇ、収率９３％）は、工程Ｂにおいて、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１’－ジオキシド（中間体７）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000404
標題化合物（３５１ｍｇ）は、工程Ｂにおいて、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、５’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６１）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000405
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例７４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（１４５ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７７：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000406
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例７４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１３７ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000407
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５－メチル－１－，１’ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７５）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１１６ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７９：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000408
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５－メチル－１－，１’ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７５）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（１３４ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例８０：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000409
標題化合物（２６０ｍｇ、８８％）は、工程Ｂにおいて、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに（＊Ｒ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４０）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，１．５Ｈ），０．６９（ｓ，１．５Ｈ），０．６７－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｄｔｄ，Ｊ＝６．９，４．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８１：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000410
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例８０）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１０４ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000411
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例８０）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（１０７ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，．２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３：３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000412
工程Ａ：エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下の２０ｍＬバイアルに、エチル（Ｅ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、中間体２５、工程Ａ）、（２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（２８８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られ、これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：１酢酸エチル／ＤＣＭ）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３，４４１．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：標題化合物（１５３ｍｇ、８９％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．９４（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８４：（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000413
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８３）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６９ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．７５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８５：（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000414
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８３）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（６９ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．７５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000415
標題化合物（６８ｍｇ、２２％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例８３、工程Ａ）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、２’３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７：（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000416
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキシリドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８６）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２７ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000417
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキシリドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８６）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（２８ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９：３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000418
標題化合物（５１ｍｇ、３１％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例８３、工程Ａ）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体６３）を使用した、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ）１．６３－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
実施例９０：（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000419
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８９）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２７ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
実施例９１：（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000420
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例８９）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（２４ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
実施例９２：３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000421
標題化合物（１２５ｍｇ、６５％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例８３、工程Ａ）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体６４）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例９３：（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000422
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例９２）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（７０ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例９４：（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000423
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例９２）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第２の溶出異性体（５５ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例９５：３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000424
標題化合物（１２０ｍｇ、８４％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例８３、工程Ａ）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６３６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６：（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000425
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例９５）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４４ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６３６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９７：（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000426
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例９５）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（４０ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６３６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８：（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000427
標題化合物（５３１ｍｇ、８９％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、８－フルオロ－２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，１’－シクロプロパン］１，１－ジオキシド（中間体６５）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ５Ｓ，６１８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．２２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９：（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000428
標題化合物（１２３ｍｇ、４３％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに８－フルオロ－２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体６６）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６３４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000429
標題化合物（２１２ｍｇ、７６％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに７’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリジオ［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６７）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０１：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000430
バイアルに、（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例１００）、２－アミノエタン－１－オール（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れた。バイアル瓶をマイクロ波反応器で１３０℃に１．５時間加熱した。反応物を冷却し、１．０ｍＬのメタノールで希釈して逆相ＨＰＬＣ（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有５～７０％ＭｅＣＮ－水）によりこれを精製し、凍結乾燥後に白色粉末として標題化合物を得た（２３ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０２：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000431
標題化合物（１１ｍｇ、２１％）は、２－アミノエタン－１－オールの代わりに、３－アミノプロパン－１－オールを使用した、実施例１０１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２ Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．９６（ｓ，１ Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．２８（ｓ，２ Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，４ Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．９Ｈｚ，１ Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．８２（ｓ，３ Ｈ），２．３０（ｓ，３ Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，２ Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，２ Ｈ），０．５３（ｓ，２ Ｈ）。
実施例１０３：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000432
バイアルに、（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’、１’ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例１００）、エタン－１，２－ジオール（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れた。バイアル瓶をマイクロ波反応器で１３０℃に１．５時間加熱した。反応物を冷却し、１．０ｍＬのメタノールで希釈して逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／水（ｗ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）、５：９５～７０：３０、グラジエント）によりこれを精製し、凍結乾燥後に標題化合物を得た（８．５ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０４：３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000433
工程Ａ：エチル３－（４－クロロ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１５０ｍｇ、１８％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、エチル３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例８３、工程Ａ）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６）を使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６６３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ－４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下、スクリューキャップ締めされた９ｍＬの圧力容器に、エチル３－（４－クロロ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍＬ）を添加した。Ｎ２を２０分間この混合物に通してバブリングさせた。次いで７２時間１１０℃に加熱した。この反応物を冷却し、飽和重炭酸溶液に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～３０：１０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（４３ｍｇ、９０％）は、工程Ｃにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ－４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000434
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド－［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１０４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１７．５ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０６：（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000435
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１０４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第２の溶出異性体（１０．４ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０７：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000436
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。バイアルに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例１００）、３－メトキシプロパン－１－アミン（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をし、次いでマイクロ波反応器内で１１０℃に１時間加熱した。反応物を冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１００～７０：３０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（５４ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７１６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２０ｍＬバイアルに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、１ Ｍ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌し、続いてｐＨを３～５まで調整した。次いで反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（４９ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０８：（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000437
標題化合物（４４ｍｇ、８６％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに３－（メチルアミノ）プロパン－１－オールに使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９：（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000438
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロパンオキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。窒素下、９ｍＬのスクリューキャップ圧力バイアルに、（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１００）、プロパン－１，３－ジオール（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄｇ３（６．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を添加した。窒素を１０分間、反応混合物に通してバブリングさせた。次いで１８時間９０℃に加熱した。この反応物を冷却して酢酸エチル／水の間で分配し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１００～７０：３０、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ，７１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２０ｍＬシンチレーションバイアルに、エチル（＊Ｓ）－３－（－３－（（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、１ Ｍ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）及びエタノール（０．０６ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、続いてｐＨを３～５に調整した。次いで反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ，６８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１１０：（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000439
標題化合物（３６ｍｇ、９７％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに２－（メチルアミノ）エタン（ethyan）－１－オールを使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１１：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000440
標題化合物（６９ｍｇ、９３％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに２－モルホリノエタン－１－アミンを使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．００－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１２：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000441
標題化合物（６５ｍｇ、８４％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミンを使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，７２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000442
標題化合物（３５ｍｇ、９１％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりにブタン－１－アミンを使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６７２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．４８－０．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１４：３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000443
工程Ａ：メチル－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１３３ｍｇ、１００％）は、工程Ａにおいて、３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに３－アミノプロパン－１－オールを使用し、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例１００）の代わりに、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾオ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）を使用し、実施例１０７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２０ｍＬシンチレーションバイアルに、メチル－３－（３－（（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（水中２．０Ｍ溶液、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を入れた。反応物を７５℃で６時間加熱し、続いて室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨを約４に調節した。次いでこの混合物を水で更に希釈し、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７４６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．２４（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１５：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000444
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ、２５０×２１．２ｍｍ、６５％ ＣＯ２、３５％ ＭｅＯＨ）によって分離した。第１の溶出異性体（１４ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７４６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000445
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１５）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ、２５０×２１．２ｍｍ、６５％ ＣＯ２、３５％ ＭｅＯＨ）によって分離した。第２の溶出異性体（１９ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７４６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７：３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000446
標題化合物（１１０ｍｇ、８６％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（Ｒ）－３－アミノブタン－１－オールを使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１．５Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，８Ｈ）。
実施例１１８：３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000447
標題化合物（１１０ｍｇ、８６％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（Ｓ）－３－アミノブタン－１－オールを使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１．５Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７３－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，８Ｈ）。
実施例１１９：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000448
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１７）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）により分離した。第１の溶出異性体（３１ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000449
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１７）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）により分離した。第２の溶出異性体（３１ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000450
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１８）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）により分離した。第１の溶出異性体（３６ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000451
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１１８）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５＊２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）により分離した。第２の溶出異性体（３１ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000452
標題化合物（７６ｍｇ、８７％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（Ｓ）－３－アミノブタン－１－オールを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３６）の代わりにメチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７７４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，６Ｈ）１．２０－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000453
標題化合物（１１３ｍｇ、６９％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（Ｒ）－３－アミノ－２－メチルブタン－２－オールを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３６）の代わりにメチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７８８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，９Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，９Ｈ）。
実施例１２５：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000454
標題化合物（６１ｍｇ、５０％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オールを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３６）の代わりにメチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７７２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．１７（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１２６：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000455
工程Ａ：ベンジル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エチオキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエート。標題化合物（１３０ｍｇ、５９％）は、工程Ｂにおいて、エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１、工程Ａ）の代わりに、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドを使用し、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，９０４．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，９０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ベンジル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エチルオキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエート（８５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、１．０ｍＬ／分の流量で５０℃の温度で２０分間、カーボンカートリッジ上に２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２を装着した水素化フローシステムを通して連続的に流した。水素化フローシステムからの溶出液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに収集し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空オーブン内で６０℃で２４時間乾燥させ、標題化合物を得た（３０ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，７Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１２７：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000456
標題化合物（１３０ｍｇ、８３％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドを使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，９Ｈ）。
実施例１２８：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000457
工程Ａ：（＊Ｒ）－３－（２’－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸。メチル（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体７４）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液に溶解させた。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ／ＭｅＣＮに溶解し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを２回繰り返し、最終残渣を真空オーブン内で６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を生成した（１１８ｍｇ、収率１１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ，７６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｎ２下の１５ｍＬ丸底フラスコに、（＊Ｒ）－３－（２’－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’、１’ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ）及びＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、続いてエタノールアミン（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２４時間室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０：１００～１０：９０、グラジエント）により精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，８０２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２０ｍＬシンチレーション中、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＬｉＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ、２ Ｍ）及び水（０．３４ｍＬ）を添加した。この混合物を２４時間４０℃まで加熱した。次いでこの反応物を室温にまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約４．０に調整し、酢酸エチルで抽出した（４回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣を１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤、ＭｅＣＮ／水（ｗ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）、５：９５～７０：３０、グラジエント）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３５ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ，７８８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．２１（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１２９：３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000458
工程Ａ：エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。窒素下の２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（４７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、続いてＬＤＡ（０．４３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中、２．０Ｍの溶液）を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をそのままの反応物に添加した。反応物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで温めた。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン：０：１００～１：１、グラジエント）により残渣を精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２０ｍＬシンチレーションバイアルに、エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．２ｍＬ）及びＴＨＦ（２．２ｍＬ）を入れた。この混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、１ＭのＨＣＩ水溶液を用いて反応混合物のｐＨを約４に調整し、次いで酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μＭ、２５０×２１．２ｍｍ、５０％ ＣＯ２／５０％ｉ－ＰｒＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（１２７ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000459
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１２９）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μＭ ２５０×２１．２ｍｍ、溶離剤８０％ ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ）によって分離した。第１の溶出異性体（６７ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１：（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000460
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１２９）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μＭ ２５０×２１．２ｍｍ、溶離剤８０％ ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ）によって分離した。第２の溶出異性体（４３ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３２：３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。
Figure 0007212763000461
工程Ａ：エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。窒素下、２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、続いてＬＤＡ（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０ Ｍ溶液）を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．１９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をそのままの反応物に添加した。反応物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで温めた。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１００～１：１酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（５，８－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパノエート。窒素下、２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、続いてＬＤＡ溶液（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）を滴下した。反応物を－７８℃で更に１時間撹拌した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで室温まで温めた。次いでクエンチ済の反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１００～１：１酢酸エチル／ヘキサン、勾配）により精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６８４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。２０ｍＬバイアルに、エチル３－（５，８ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパノエート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を入れた。この混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、１ＭのＨＣＩ水溶液を用いて反応混合物のｐＨを約４に調整し、次いで酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（７３ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３：（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。
Figure 0007212763000462
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸異性体（実施例１３２）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、溶離剤７５％ ＣＯ２／２５％ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離した。第１の溶出異性体（２６ｍｇ）は、＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３４：（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。
Figure 0007212763000463
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸異性体（実施例１３２）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、溶離剤７５％ ＣＯ２／２５％ ｉ－ＰｒＯＨ）によって分離した。第２の溶出異性体（３０ｍｇ）は、＊Ｓと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３５：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000464
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１３、７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、氷で冷却され、撹拌されている混合物に窒素下で添加した。３０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３１、１２３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで２．５時間温めた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により濾液を精製して標題化合物を得た（１１０．５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000465
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１３５）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、３００グラム、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３７：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000466
実施例１３６に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３８：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000467
標題化合物（１１１ｍｇ、収率６２％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１４）に使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000468
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１３８）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、３００グラム、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４０：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000469
実施例１３９に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（３８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓ，５９０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５７（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４１：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000470
標題化合物（１２０．６ｍｇ、収率６７％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000471
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１４１）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、３００グラム、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，５Ｈ）。
実施例１４３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000472
実施例１４２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（３８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４４：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000473
標題化合物（９９．８ｍｇ、収率５６％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000474
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１４４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、３００グラム、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４６：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000475
実施例１４５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．２４（ｍ，５Ｈ）。
実施例１４７：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000476
標題化合物（３４．４ｍｇ、収率５０％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８４）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８：（＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000477
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１４７）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４９：（＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000478
実施例１４８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０：（Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000479
標題化合物（１１ｍｇ、収率４４％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８２）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ，５６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，３Ｈ）１．１５－１．０８（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５１：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000480
標題化合物（２６．６ｍｇ、収率４７％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８１）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ，５６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５２：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000481
標題化合物（３４．１ｍｇ、収率５９％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８３）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000482
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１５２）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５４：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000483
実施例１５３に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５５：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000484
標題化合物（１５．５ｍｇ、収率１１％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000485
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例１５５）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５７：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000486
実施例１５６に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７７－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５８：（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000487
標題化合物（８ｍｇ、収率５％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８１）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）により異性体の混合物を分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ，５６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５９：（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000488
実施例１５８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ，５６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６０：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000489
標題化合物（２４ｍｇ、収率４２％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８２）を使用し、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ，５３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１６１：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000490
標題化合物（２３．６ｍｇ、収率４１％収）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８１）を使用し、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエート．の代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ，５３４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１６２：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000491
標題化合物（９．９ｍｇ、収率１１％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１）を使用し、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ，５３５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ ３Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000492
標題化合物（４ｍｇ、収率７％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＭｅＯＨ）により異性体の混合物を分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ，５４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６４：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000493
実施例１６３に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ，５４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６５：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000494
標題化合物（７ｍｇ、収率１３％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８３）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０５）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＭｅＯＨ）により異性体の混合物を分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ，５４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．３６－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６６：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000495
実施例１６５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ，５４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．３７－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６７：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000496
標題化合物（２００ｍｇ、収率７５％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０６）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６８：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000497
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例１６７）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（８９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６９：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000498
実施例１６８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（８５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７０：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000499
標題化合物（１５ｍｇ）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用して、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエート（中間体９２）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＭｅＯＨ）により異性体の混合物を分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000500
実施例１７０に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000501
標題化合物（１５ｍｇ）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエート（中間体９２）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ｉＰｒＯＨ）により異性体の混合物を分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５０．２、ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．３１（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７３：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000502
実施例１７２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．３２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．００（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７４：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000503
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート。エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１０７、４５．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１、３３．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４９．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４６．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によりこれを精製し、トリフェニルホスフィンオキシド不純物を含む標題化合物を得た（６４ｍｇ、収率９２％）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ／Ｓ）－エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（６３．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た（４４．５ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ，５７６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７５：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000504
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（実施例１７４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７６：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000505
実施例１７５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７７：（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000506
標題化合物（４４．６ｍｇ、収率１９．８％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－９－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８５）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０４）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４１－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７８：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000507
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１７７）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ｉＰｒＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７９：（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000508
実施例１７８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８０：（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000509
標題化合物（５７ｍｇ、収率２５％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－９－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８６）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０４）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．９５－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４１－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８１：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000510
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１８０）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ（ｗ／０．３％ ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８２：（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000511
実施例１８１に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８３：（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000512
標題化合物（１２３ｍｇ、収率５７％）は、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、５－メチルスピロ［２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－４，１’－シクロプロパン］１，１－ジオキシド（中間体９３）を使用し、かつエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１０４）を使用した、実施例１３５に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３４－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８４：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000513
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１８３）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、エナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９３（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８５：（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000514
実施例１８４に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（５１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８６：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000515
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１６９．２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９、１３２．３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６２．２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＡＤ（１４１．９ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２０９．５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＰＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して標題化合物を得た（１８５ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８７：（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000516
標題化合物（１１７ｍｇ、収率８４％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２７）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８８：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000517
標題化合物（１１５ｍｇ、収率８１％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１）を使用し、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５）を使用し、かつＤＢＡＤの代わりにＤＩＡＤを使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000518
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１８８）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９０：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000519
実施例１８９に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（５５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９１：（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000520
標題化合物（２１５ｍｇ、収率５７％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体９５）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製された。分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．３７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１９２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000521
（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例１９１）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１０２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000522
実施例１９２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１１０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000523
標題化合物（７１ｍｇ、収率４９％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製された。加えて、５０℃で加水分解反応を行い、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９５：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000524
標題化合物（１１９ｍｇ、収率８５％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体９６）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製され、加水分解反応は５０℃で進行させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000525
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２９３．６ｍｇ、収率９１％）は、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－３－クロロ－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８８）を使用し、かつエチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６）を使用した、実施例１７４の工程Ａに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６９２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＭＡ（１．４ｍＬ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１９５．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６５．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄｇ２（２２．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉末（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。窒素を１分間、反応混合物に通してバブリングした。次いで混合物を１時間１２０℃に加熱した。その後、反応物を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（１６４ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６８３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（４２ｍｇ、収率２７％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、実施例１８６工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製され、０℃の温度で加水分解反応を開始させ、室温までゆっくりと温めた。分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）によりこれを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６５５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９７：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000526
標題化合物（６８．６ｍｇ、収率７３％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例１９６、工程Ａで調製）を使用した実施例１８６工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６６４．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９８：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000527
標題化合物（１０２．４ｍｇ、収率６０％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１０１）を使用した実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製され、加水分解反応は５０℃まで加熱され、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）によりこれを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000528
標題化合物（６８．３ｍｇ、収率４７％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに（＊Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１０２）を使用した実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製され、加水分解反応は５０℃まで加熱され、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）によりこれを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２００：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000529
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（９７９．６ｍｇ、収率７８％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体９６）を使用した、実施例１８６の工程Ａに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６６３．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（８７．１ｍｇ、収率４３％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、実施例１９６工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（７ｍｇ、収率８％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用した、実施例１８６工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製し、加水分解反応を一晩進行させ、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）によりこれを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，２Ｈ）。標題化合物に加えて、（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸もまた、この反応において生成され、その特性評価は、以下実施例２０１の記載において示されている。
実施例２０１：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000530
実施例２００の工程Ｃに記載の実験中に、標題化合物（６２．８ｍｇ、収率２９％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000531
標題化合物（２２ｍｇ、収率７％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９８）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、１等量の塩基を用いて０～５０℃で加水分解反応を進行させ、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）によりこの標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000532
実施例２０２の工程Ｃに記載の実験中に、標題化合物（４０ｍｇ、収率１３％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６７１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３６（ｍ，５Ｈ）。
実施例２０４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000533
標題化合物（７９ｍｇ、収率２６％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９９）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、１等量の塩基を用い、０～５０℃で加水分解反応を進行させ、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）によりこの標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０５：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000534
実施例２０４の工程Ｃに記載の実験中に、標題化合物（５３ｍｇ、収率１７％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６７１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４４（ｍ，５Ｈ）。
実施例２０６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000535
標題化合物（９７ｍｇ、収率５２％）は、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシドの代わりに（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体８８）を使用し、エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエートの代わりにエチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６）を使用した、実施例１７４に記載の同様の条件を用いて調製された。加えて、加水分解反応を室温で実施し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０７：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000536
標題化合物（１５６ｍｇ、収率６０％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル ５，５－ジオキシド（中間体８７）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこの標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６３９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０８：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000537
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６，１４５．８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、１５３．２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１２７．５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１６０．９ｍｇ）及びＤＢＡＤ（１２８．２ｍｇ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１５５．８ｍｇ）、ＤＢＡＤ（１４６．１ｍｇ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（２５７．４ｍｇ）、ＤＢＡＤ（２５６．３ｍｇ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得て（２６３．２ｍｇ）、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２６３ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。この後、反応物を酢酸エチルで希釈し、得られた二相混合物を分離した。ｐＨが３～４になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を水層に添加した。次いでＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（７２．３ｍｇ、２９％収率）を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０９：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000538
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、７０．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５．７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下０℃にて添加した。１０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３２、０．７５ｍＬ、ＤＭＦ中０．４ Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温まで一晩温めた。混合物を濾過して濾液を濃縮し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）により濾液を精製して標題化合物を得た（６４．４ｍｇ、３８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，１．５Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，０．５Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１０：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000539
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例２０９）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１９．９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１１：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000540
実施例２１０に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１９．７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１２：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000541
標題化合物（１１２．５ｍｇ、収率６４％）は、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３）を使用した、実施例２０９に記載の同様の条件を用いて調製された。異性体の混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１３：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000542
実施例２１２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２１４：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000543
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７、７１．７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で０℃で添加した。１０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３２、０．７５ｍＬ、ＤＭＦ中０．４ Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温まで一晩温めた。１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により濾液を精製し、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１５：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000544
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例２１４）の混合物を、キラルＳＦＣによって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２４．２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１６：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000545
実施例２１５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２４．９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１７：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000546
標題化合物（４２．７ｍｇ、収率１８％）は、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用した実施例２０９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000547
標題化合物（８７ｍｇ、収率５０％）は、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９）を使用した、実施例２０９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．０１－４．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１９：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000548
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例２１８）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２０：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000549
実施例２１９に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２１：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000550
標題化合物（５５．２ｍｇ、収率３１．４％）は、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４０）を使用した、実施例２０９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２２：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000551
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例２２１）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２３：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000552
実施例２２２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２４：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000553
標題化合物（８２．７ｍｇ、収率４８％）は、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、５’－メチル－２’，３’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体９３）を使用した、実施例２１４に記載の同様の条件を用いて調製し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、０．０５％ ＴＦＡ含有）によりこの標題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．８２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２５：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000554
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例２２４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２６：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000555
実施例２２５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（３０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２７：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000556
標題化合物（３６．４ｍｇ、収率８７％）は、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，－４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，－４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７）を使用した、実施例４３に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000557
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸異性体（実施例２２７）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、移動相：８５％ ＣＯ２、１５％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２２９：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000558
実施例２２８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２３０：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000559
標題化合物（８２．６ｍｇ、収率９７％）は、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体１０６の合成、工程Ｅにおいて調製）を使用し、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、８’－フルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体８０）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、加水分解反応を５０℃で進行させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５Ｓ，５９１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．５７－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３１：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000560
標題化合物（２２３ｍｇ、収率７１．６％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用した、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこの標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．０４（ｍ，８Ｈ），０．６０－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３２：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000561
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例２３１）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１０５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．２８（ｍ，７Ｈ），０．６４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３３：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000562
実施例２３２に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（１２０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３４：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000563
標題化合物（１９６ｍｇ、収率７１％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル６，７，７ａ，８，９，１９－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３）を使用した、実施例１１に記載の同様の条件を用いて調製し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこの標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．６１－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２３５：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000564
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例２３４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１００ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３６：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000565
実施例２３５に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（９８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．２３（ｍ，７Ｈ），０．６７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３７：（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000566
標題化合物（１２９ｍｇ、収率９１％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７）を使用し、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１０８）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、加水分解反応を一晩進行させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ，５７７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３８：（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000567
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例２３７）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ，５７７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３９：（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000568
実施例２３８に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ，５７７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７７（ｍ，４Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４０：（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000569
標題化合物（１１８ｍｇ、収率８５％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１０８）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製し、加水分解反応を一晩中進行させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ，５７８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４１：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000570
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例２４０）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ，５７８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．００（ｍ，１Ｈ），５．００－４．７５（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４２：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000571
実施例２４１に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓ，５７８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．７４（ｍ，４Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４３：（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000572
標題化合物（６３ｍｇ、収率３３％）は、（＊Ｓ）－７ａ－メチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５）を使用し、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１０８）を使用した、実施例１８６に記載の同様の条件を用いて調製され、加水分解反応は一晩中進行された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ，５６２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000573
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例２４３）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３９（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４５：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000574
実施例２４４に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４６：３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007212763000575
メチル３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１、工程Ｂ、１１２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、９９．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂（１８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（０．１０８ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）に順次添加した。反応混合物を空気下にて室温で１８時間撹拌した。トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂の第２の部分及びＤＩＡＤ（上記と同量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂の第３の部分及びＤＩＡＤ（上記と同量）を添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。次いで反応混合物を油浴で９０℃で８０分間加熱した。反応混合物のｐＨを１ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に調整し、次いで反応混合物を濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０～９０％ ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）により残渣を精製し、標題化合物及びそのトリフルオロ酢酸塩を得た（７２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．９０（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４１（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１２．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４７：（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000576
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸異性体（実施例２４６、６７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２０ｍｇ、３６％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７－６．８４（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４８：（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000577
実施例２４７に記載のキラルＳＦＣによる異性体の分離からの第２の溶出異性体（２２ｍｇ、３９％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．８３（ｍ，６Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４９：３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007212763000578
（Ｒ）４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１、７５．３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３９．６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエートのＤＭＦ溶液（実施例１、工程Ｃ、１．０ｍＬ、０．３０Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で４０分間撹拌した。ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、１．０Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、混合物を６０℃の油浴中で３０分間加熱した。反応混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０～９０％ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）によりこれを精製し、白色粉末として、標題化合物及びそのトリフルオロ酢酸塩（９４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５０：（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000579
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸塩（実施例２４９，９２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３６ｍｇ、４４％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－６．８６（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５１：（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000580
実施例２５０に記載のキラルＳＦＣにより分離された混合物からの第２の溶出異性体（３４ｍｇ、４２％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－６．８５（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４，Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５２：３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000581
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を、０℃に冷却した２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９、７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１０分後、エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート（中間体３１、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。２時間後、追加の水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水、０．０５％ ＮＨ４ＯＨ含有）により濾液を精製して標題化合物を得た（１４ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ，５７７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５３：３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000582
工程Ａ：エチル（Ｅ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート。７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１１０、４４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３７２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（１７２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（７ｍＬ）を含有する混合物を密封管に入れ、マイクロ波反応器内で１５０℃で加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、この混合物を珪藻土に通して濾過した。ヘキサンを添加し、有機溶液を水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して５５ｍｇの７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンから出発する、別個の小規模反応からの有機層と合わせた。合わせた有機層を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）による精製のために珪藻土上へ吸収させ、標題化合物を得た（４０７ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２，２８５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（２８３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（中間体２０、５８３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中スラリーに順次添加した。この反応容器を９５℃まで加熱した。４５分後、酢酸エチル、ヘキサン、及び半飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。二相の混合物を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１００ｍｇのエチル（Ｅ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレートから出発する、別個の小規模反応からの有機層と合わせた。珪藻土を添加し、スラリーを減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により固体を精製し、標題化合物を得て（４０８ｍｇ）、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４，４４９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３９０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に室温で添加した。１８時間後、混合物を酢酸エチル、ヘキサン、及び水の間で分配した。層を分離して有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。次いで珪藻土上に吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）による精製で、黄色発泡体として標題化合物を得た（２１９ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４０７．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：エチル３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７２５ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７５、８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に室温で添加した。２時間後、追加のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７２５ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ）を添加した。２０分後、この混合物を珪藻土に通して濾過し、次いで濾液を珪藻土上に吸収した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）による精製で、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１３７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨが３～４になるまで、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ含有アセトニトリル－水）によってこれを精製した。分取塩基性ＨＰＬＣから得られた純粋な留分を収集し、減圧下で濃縮させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３～４に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して標題化合物（４７ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000583
３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２５３，４７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000584
実施例２５４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５６：３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000585
標題化合物（１１８ｍｇ、７７％）は、工程Ｄにおける（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１）を使用した、実施例２５３に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５７：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000586
３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２５６）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５８：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000587
実施例２５７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５９：３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000588
標題化合物（８６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２０（ｍ，６Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６０：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000589
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２５９，８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２２（ｍ，６Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６１：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000590
実施例２６０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２０（ｍ，６Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000591
標題化合物（４９ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１３）を使用し、工程Ｂにおいて、：固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨとするキラルＳＦＣ分離条件を用いる、実施例７に記載のものと同様の条件で調製した。標題化合物は第１の溶出異性体であり、（＊Ｓ，＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000592
実施例２６２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４５ｍｇ）は、（＊Ｒ，＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６４：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000593
標題化合物（９２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６５：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000594
標題化合物（１０９ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８３）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000595
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２６５，９８ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６７：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000596
実施例２６６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６８：３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000597
標題化合物（１１８ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８２）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６９：（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000598
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２６８，１００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７０：（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000599
実施例２６９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７１：３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000600
標題化合物（１３９ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８。２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000601
３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２７１，１２１ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＡ ２×１５ｃｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．００（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000602
実施例２７２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000603
標題化合物（６３ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８４）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件及び６０％ ＣＯ２及び４０％ ＭｅＯＨのイソクラティック移動相を用いたキラルＳＦＣを用いて調製した。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｔ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000604
実施例２７４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７６：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000605
標題化合物（４２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１４）を使用し、工程Ｂにおいて、固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）とするキラルＳＦＣ分離条件を用いる、実施例７に記載のものと同様の条件で調製し、２種のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７７：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000606
実施例２７６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７８：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000607
工程Ａ：エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（Ｅ）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）アクリレート（中間体１１２、２４８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート（中間体２０、８３４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２のジオキサン（５．２ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィーにより精製するために珪藻土上に吸収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４，４２３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。エチル３－（３－（アセトキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２７９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。２４時間後、混合物を水及び酢酸エチルの間で分配した。層を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製するため珪藻土上に吸収させ、標題化合物を得て（１７８ｍｇ、７１％）、更なる特性評価を行うことなく、次の工程へと移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３８１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。代替的には、標題化合物は、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテートの代わりに（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸を使用し、塩基としては水酸化カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、上記工程Ａに記載されるものと同様の条件を使用しても調製され得る。
工程Ｃ：エチル３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１７６ｍｇ）は、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体８３）用い、かつエチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエートを用いて、実施例７工程Ａに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓ，６０１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１３２ｍｇ）は、エチル３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、エチル３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例７工程Ｂに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ，５７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000608
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２７８，１２６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＬＵＸ－ＣＥＬ－４、２×２５ｃｍ；移動相：４０％メタノール、１０％アセトニトリル、５０％ ＣＯ２）により分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（６１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．００（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．７９（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８０：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000609
実施例２７９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８１：３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000610
標題化合物（５０ｍｇ）は、工程Ｃにおける（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を用いて、実施例２７８に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの質量計算値、５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７－１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000611
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２８１，４５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相：５０％メタノール、５０％ ＣＯ２）により分離して、２種類つのジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000612
実施例２８２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８４：３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000613
標題化合物（１３２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン １，１－ジオキシド（中間体８１）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１０（ｍ，６Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８５：（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000614
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２８４，９８ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相：４５％エタノール、５５％ ＣＯ２）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８６：（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000615
実施例２８５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，５Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８７：３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000616
標題化合物（９６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８８：（＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000617
３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２８７，８９ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相：４５％エタノール、５５％ ＣＯ２）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得る。第１の溶出異性体（４３ｍｇ）は実施例２６であり、（＊Ｓ）であることが示された。第２の溶出異性体は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８９：３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000618
標題化合物（１７１ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２９０：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000619
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２８９，１１７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ２×２５ｃｍ；移動相：４０％メタノール、６０％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２９１：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000620
実施例２９０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．０４（ｍ，６Ｈ）。
実施例２９２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000621
標題化合物（９３ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１３）を使用し、工程Ｂの後に、固定相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２，５０％ ＥｔＯＨ）とするキラルＳＦＣ条件を使用し、実施例７に記載のものと同様の条件で調製し、２種のジアステレオ異性体を得た。第１の溶出異性体）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８－１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000622
実施例２９２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（９４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000623
標題化合物（１０１ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１４）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件、及び実施例２９２に記載のキラルＳＦＣ条件を使用し調製し、工程Ｂ後に２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000624
実施例２９４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１０３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９６：３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000625
標題化合物（９２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４）を使用し、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりにエチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１１５）を使用し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの代わりにジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレートを使用し、実施例７に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ，５７５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８－１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９７：（＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000626
３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例２９６，６８ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２×２５ｃｍ；移動相：３５％エタノール、６５％ ＣＯ２）により分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ，５７５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１－１１．８２（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９８：（＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000627
実施例２９７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ，５７５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000628
標題化合物（１１３ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７６）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１－１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，５Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６－０．９７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３００：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000629
標題化合物（１０７ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１６）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６－１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．７１（ｓ，４Ｈ），２．２７－２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０１：３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000630
標題化合物（１０８ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用し、実施例２９６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．４８（ｍ，９Ｈ）。
実施例３０２：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000631
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例３０１，９９ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ３×２５ｃｍ、移動相：４５％メタノール、５５％ ＣＯ２）により分離して２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，３Ｈ，ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｔ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０３：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000632
実施例３０２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０４：３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000633
標題化合物（９６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３）を使用し、実施例３０１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１０－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．４５（ｍ，９Ｈ）。
実施例３０５：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000634
３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸異性体（実施例３０４，８９ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ３×２５ｃｍ、移動相：４５％エタノール、５５％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０６：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000635
実施例３０５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓ，５８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０７：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000636
標題化合物（８２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７７）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７９－０．７８（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０８：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000637
標題化合物（１４２ｍｇ）は、工程Ａにおけいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１７）を使用し、工程Ｂにおいてエタノールを共溶媒として使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．７１－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000638
標題化合物（１８１ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７８）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ４Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．３６（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１０：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000639
標題化合物（２５０ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７９）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ４Ｎ６Ｏ４Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１１：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000640
標題化合物（６８ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、８’－フルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体８０）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１２：（＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000641
標題化合物（９３４ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体９）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，４Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．０８（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．１２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１３：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000642
工程Ａ：メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（２０４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８、２２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１６２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）中混合物に添加した。一晩撹拌した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）による精製のため、混合物をシリカゲル上に直接充填し、標題化合物を得た（３５２ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６５７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。メチル２，２－ジメチル－３－［４－メチル－３－［（８－メチル－１，１－ジオキソ－スピロ［３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，１’－シクロプロパン］－２－イル）メチル］フェニル］－３－［８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエート（３５２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンでフラッシュした。ヨウ化リチウム（２９１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、塩基性逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｎＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこれを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１４：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000643
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例３１３，２１５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２×２５ｃｍ；移動相：３０％エタノール－ＤＣＭ（４：１）、７０％ ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１５：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000644
実施例３１４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（７０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１６：３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000645
標題化合物（１５７ｍｇ）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５）を使用し、実施例６１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１７：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000646
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例３１６，１５０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２×２５ｃｍ；移動相：３０％エタノール－ＤＣＭ（４：１）、７０％ ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１８：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000647
実施例３１７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１９：３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000648
工程Ａ：メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。２５％のナトリウムメトキシドのメタノール（１ｍＬ）溶液を、メチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２２、４３８ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加した。２時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固して、黄褐色油として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１５０ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりにメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３２０：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000649
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例３１９，１４６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２×２５ｃｍ；移動相：４５％エタノール、５５％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２１：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000650
実施例３２０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２２：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000651
標題化合物（１８６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりにメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３１９、工程Ａ）を使用し、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６）を使用し、実施例２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２３：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000652
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例３２２，７５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２×２５ｃｍ；移動相：４０％エタノール、６０％ ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２４：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000653
実施例３２３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２５：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000654
工程Ａ：２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。標題化合物（９０ｍｇ）は、工程Ｄにおいて、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１４６）を用いる、実施例３８に記載の同様の条件を用いて調製された。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（８５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：２０％エタノール（ｗ／０．１％水酸化アンモニウム）、８０％ ＣＯ２、）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ３Ｎ７Ｏ８Ｓ，８０３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈはクロロホルムと一致）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，４Ｈは水と一致）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２６：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000655
実施例３２５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ３Ｎ７Ｏ８Ｓ，８０３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２７：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000656
工程Ａ：（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、－７８℃に冷却した６－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチルピリジン（中間体１２０、３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。３０秒後、１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を添加した。２分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、フラスコを冷却浴から取り外した。室温に達した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐｇｏｌｄ Ｃ１８カラム、０．０５％ ｖ／ｖ ＴＦＡを含有させた水－アセトニトリルで溶出）により残渣を精製し、標題化合物を得た（６０８ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４５２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＢＵ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、トリクロロアセトニトリル（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及び（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（６０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に添加した。１時間後、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロ－１－ペン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（中間体２０、１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホンイミド（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を順に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾過した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製するため珪藻土上に吸収させ、標題化合物を得た（３６８ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ５０Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，５７８．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３６８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。２時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。層を分離した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾過した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製するため珪藻土上に吸収させ、標題化合物を得た（２６６ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３，４６４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５７－０．４０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。標題化合物（３７２ｍｇ）は、メチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ａ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを使用し、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１４６）を使用した、実施例３８工程Ｄに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ７Ｏ８Ｓ，８４５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，５Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１１Ｈ），０．６６－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’ｚ，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３４４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に添加した。溶液を５０℃で加熱した。３時間後、追加のＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、ｐＨを４～５に調整した。水部分を酢酸エチルで抽出して複数の有機抽出物を得て、これを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、溶離剤：２０ｍＭアンモニア水溶液－アセトニトリル）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２２１ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ７Ｏ８Ｓ，７８９．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－３．６２（ｍ，１２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２８：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000657
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（実施例３２７，１９７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ；移動相：４０％エタノール（ｗ／０．１％アンモニア－メタノール）、６０％ ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（９４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ７Ｏ８Ｓ，７８９．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．６５－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２９：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000658
実施例３２８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（９７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ７Ｏ８Ｓ，７８９．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，７Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，４Ｈ），０．６５－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３０：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000659
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）メタノール。３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（中間体１４９、１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）シラン（中間体４３、３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐ（１－ｎａｐ）３（９４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄＣｌ２（２０２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を更に５分間、Ｎ２でスパージし、次いで１１０℃で１６時間加熱した後に室温まで冷却させ、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。水部分を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物によりいくつかの有機溶媒留分が得られ、これらを合わせ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～２：１、グラジエント溶離）により物質を精製して、標題化合物を得た（１．４１ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ ４１１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（０．３７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）メタノール（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（２０ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びＴｉＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ、３．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬｘ３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１、グラジエント溶離）により物質を精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ４９５．２９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１ Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、次いで混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１、グラジエント溶離、次いでジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により物質を精製し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ ３８１．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．５７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（３２０ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２ ３９９．１７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１９２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した後、これを室温まで放冷してＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１、グラジエント溶離、次いでジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により物質を精製し、標題化合物を得た（３９０ｍｇ、収率６８％）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ ６０３．２５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３９０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を７５℃で２時間加熱した後、これを室温まで放冷してＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。１Ｎ ＨＣｌを用いて水性相のｐＨをｐＨ＝６～７に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３００ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ ５８９．２４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，７Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．５０（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｇ：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中３５％～３５％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（８９．６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ ５８９．２４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３１：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000660
実施例３３０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体を、分取酸性ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍカラム，移動相：２６％～５６％（ｖ／ｖ） ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））により更に精製し、標題化合物（３５．７ｍｇ）を得た。また、これは（＊Ｒ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ ５８９．２４と示された。ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３２：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000661
工程Ａ：（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、－１０℃に冷却した３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１４８、１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）からなる溶液を含む２５０ｍＬの三口丸底フラスコに滴下した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド（中間体１４７、９．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる溶液を滴下した。得られた混合物を１６時間、室温まで徐々に温めながら撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１、グラジエント溶離）により物質を精製して、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓｉ；４４８．２１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。ＳＯＣｌ２（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（６．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる溶液を含む、１００ｍＬの三口丸底フラスコに滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、水（５０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（５ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳｉ；４６６．１８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＩｎＢｒ３（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、７－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（中間体２７１、２３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる溶液を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を室温で５０時間撹拌した。混合物を（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＩｎＢｒ３（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で更に処理した。得られた混合物を室温で３０時間撹拌させ、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～２：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（９００ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ ５７４．３２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（９００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる溶液を含む、３０ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌させ、次いで水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（酢酸エチル）により物質を精製して、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３ ４６０．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９１の調製において記載される。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（４８０ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２ ４７８．１９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９２の調製において記載される。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）を３０ｍＬ丸底フラスコに加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌させ、次いで室温まで放冷し、水（２０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２６０ｍｇ、収率８４％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６８２．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及び３滴のＭｅＯＨからなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで追加の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（３００ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６４０．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）とからなる溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで１ Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ＝６に調整した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで分取酸性ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８，１５０×４０ｍｍ×１０μｍカラム、移動相：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２％ ＨＣＯＯＨ含有））によりこれを精製して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中３０％～３０％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４７．５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３３：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000662
実施例３３２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４５．５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000663
工程Ａ：（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２５．４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を、０℃の３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（中間体１４８、６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）からなる溶液を含む５００ｍＬの三口丸底フラスコに滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド（中間体５７、６．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を１６時間、室温まで徐々に温めながら撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。物質を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、２０ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（４．３ｇ、収率４２％）。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：３）により物質を精製して、標題化合物の第２のバッチを得た（１．９ｇ、収率５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓｉ ４４８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。ＳＯＣｌ２（０．５７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、０℃の（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）からなる溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、滴下して添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いでこの溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９まで調整し、次いで水（４０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、７３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳ ４６６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＩｎＢｒ３（２２８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．８７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）からなる溶液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌させ、次いで水（３０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（４６０ｍｇ、３７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ ５３２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を、メチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）により物質を精製して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３ ４１８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９５の調製において記載される。
工程Ｅ：メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．１７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ベンジル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２ ４３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９６の調製において記載される。
工程Ｆ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１６８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで放冷し、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（５００ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６４０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。（メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）へと注ぎ、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝５～６に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：３２％～６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２％ ＨＣＯＯＨ含有）により物質を精製して、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、３９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程Ｆ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中４０％～４０％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２）により分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（７６．４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３５：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000664
実施例３３４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（７１．９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ ６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３６：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000665
工程Ａ：ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＳＯＣｌ２（１．８５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）をベンジル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１、４．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を同じ化合物の別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させ、標題化合物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２ ５２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，６Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル ２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５０、４１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を３０ｍＬ管に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで放冷し、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（９５０ｍｇ、９２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ８６２．３ｌ；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（ｔｅｒｔ－ブチル２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド）（９５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５重量％）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気（１５ｐｓｉ、バルーン）下で室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題化合物を得た（８５０ｍｇ、９２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７７２．２９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ＮＨ３）中４５％～４５％（ｖ／ｖ） 超臨界ＣＯ２）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３３０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７７２．２９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸）（３１０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム、移動相：３０％～３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ＮＨ３））により物質を精製し、標題化合物を得た（５０．３ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６７２．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５２－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３７：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000666
工程Ａ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。実施例３３６、工程Ｄに記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２９０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７７２．２９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（２９０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２％ ＨＣＯＯＨ含有））により物質を精製して、標題化合物を得た（１１７．１ｍｇ、４５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６７２．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３８：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000667
工程Ａ：３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（７００ｍｇ、収率９３％）は、ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５１）を使用した、実施例３３６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４４．２６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジンｅ－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ＩＰＡ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ＮＨ３）中４０％～４０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体は（＊Ｓ）；分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ））によりこれを更に精製し、標題化合物を得た（３００ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４４．２６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ））により物質を精製して、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、４７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６４４．２０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３９：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000668
工程Ａ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。実施例３３８、工程Ｂに記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３９０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４４．２６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３７０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２４４．８ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６４４．２０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４０：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000669
工程Ａ：３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（６００ｍｇ、３８％収率）は、ｔｅｒｔ－ブチル２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５２）を使用した、実施例３３６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７８６．３０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、移動相：ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中４５％～４５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（２２０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７８６．３０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（２２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：３３％～６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０５％ ＨＣｌ））により物質を精製して、標題化合物を得た（１００．６ｍｇ、４８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ ６８６．２５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６－９．２５（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４１：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000670
工程Ａ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。実施例３４０、工程Ｂに記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２２０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ。Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７８６．３０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（２２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍカラム、移動相：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０５％ ＨＣｌ））により物質を精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ ６８６．２５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３－９．３３（ｍ，１Ｈ），９．２２－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４２：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000671
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３６，工程Ａ、１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５３、６７１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。物質を同じ化合物の別のバッチと合わせ、ＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：７）によりこれを精製して、標題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ８４８．９３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。Ｔｅｒｔ－ブチル２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を５０ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。物質を同じ化合物の別のバッチと合わせ、標題生成物を得た（１．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７５８．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：３０％～３０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（５００ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７５８．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）及び（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（５００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２２５％ ＨＣＯＯＨ含有））により物質を精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６５８．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４３：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000672
工程Ａ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。実施例３４２、工程Ｃに記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５５０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ７５８．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）及び（＊Ｒ）－３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（５３０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２％ ＨＣＯＯＨ含有））によって物質を精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍカラム、移動相：２３％～５３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．２％ ＨＣＯＯＨ含有））によりこれを更に精製して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、３６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ ６５８．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４４：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000673
工程Ａ：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート。Ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（４７７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（８５．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、７’－ブロモ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体１２４）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで１２０℃で３時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル１０：１～１：５、グラジエント）により残渣を精製し、黄色固体として標題化合物を得た（８０５ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９６．１ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート。（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）アクリレート（８０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％、０．１８９ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの水素化容器に添加した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮乾固し、乾燥して標題生成物を得た。これを、ｔｅｒｔブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３ｂ］１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエートの追加バッチと合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：５、グラジエント）によりこれを精製して標題化合物を得た（７８１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ ３９８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＩＡＤ（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、中間体１４１）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート（２．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．０２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる溶液に滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１０：１～１：３、グラジエント溶離）によりこれを精製して標題化合物を得た（２．０６ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ ８１５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：（＊Ｒ）－３－（２’－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）からなる溶液に室温で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（１．１０ｇ、９８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ ７５９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（２，２－ジメチル－４，１２－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１１－ジアザテトラデカン－１４－イル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を、（＊Ｒ）－３－（２’－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸（１．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）からなる溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。これを、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（２，２－ジメチル－４，１２－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１１－ジアザテトラデカン－１４－イル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートと追加のバッチで合わせた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル１０：１～０：１０、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５８Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ ９４５．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ９４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（２，２－ジメチル－４，１２－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１１－ジアザテトラデカン－１４－イル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（２，２－ジメチル－４，１２－ジオキソ－３，８ジオキサ－５，１１－ジアザテトラデカン－１４－イル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２７ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、１ Ｎ ＨＣｌでｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固して生成物を得た（４６７ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ ９３１．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ９３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２，２－ジメチル－４，１２－ジオキソ－３，８－ジオキサ－５，１１－ジアザテトラデカン－１４－イル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）からなる溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。これを、（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸の追加のバッチと合わせ、これを減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ，４μｍカラム；溶離剤：１７％～３７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨＣｌ水溶液（０．００６Ｎ））により更に精製し、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）中に懸濁し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（８．７ｍｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ８Ｓ ８３１．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４５：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000674
標題化合物（２．０４ｇ）は、工程Ｃにおいて、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４１）の代わりに、（＊Ｓ）－メチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４３）を使用した、実施例３４４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ ８１５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３ Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１ Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１ Ｈ），４．５２－４．２１（ｍ，２ Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，２ Ｈ），３．６０－３．３４（ｍ，６ Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，５ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），２．０７（ｓ，１ Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，４ Ｈ），１．３６（ｓ，１２ Ｈ），１．２９（ｓ，３ Ｈ）。
実施例３４６：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000675
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）メタノール。３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（中間体１４９、１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）シラン（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐ（１－ｎａｐ）３（９４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄＣｌ２（２０２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を更に５分間、Ｎ２でスパージし、次いで１１０℃で１６時間撹拌及び加熱した後に室温まで冷却させ、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られ、これらをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～２：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．４１ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ ４１１．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（６８２μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）メタノール（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１０１μＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（３０ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（５５８μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を室温で更に１．５時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（６００ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４７Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ５３７．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（２．２３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらをブラインで洗浄し（３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２２２ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ ４２３．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（２００ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２ ４１１．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１８０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、中間体１４５）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、１００％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ６Ｏ７Ｓ ８０２．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３６０ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍカラム；溶離剤：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））によりこれを精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４６．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中５０％～５０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（３６ｍｇ、２４％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４６．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，６Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４７：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000676
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例３４６）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中５０％～５０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第２の溶出異性体（３８ｍｇ、２５％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ ７４６．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４８：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000677
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、実施例３４６、工程Ｄ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１８２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、中間体７２）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を混合し、８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却して水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（２９０ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ７Ｓ ８１６．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム；溶離剤：２０％～４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））によりこれを精製し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓ ７６０．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’メチル－１－，１’ジオキシド－７－－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、５０％～５０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（２９ｍｇ、２３％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓ ７６０．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．３８（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４９：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000678
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’メチル－１－，１’ジオキシド－７－－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例３４８）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ中（ｗ／０．１％ ＮＨ３）、５０％～５０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第２の溶出異性体（３３ｍｇ、２７％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓ ７６０．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
実施例３５０：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000679
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２１０ｍｇ、実施例３４６，工程Ｄ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１７５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、中間体１３６）、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）からなる混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物（３６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６Ｓ ７７２．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）からなる溶液に滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離剤：３０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））を使用して分取ＨＰＬＣにより残渣を精製し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７１６．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、４５％～４５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（２５ｍｇ、２５％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７１６．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，７Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５１：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000680
実施例３５０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２４ｍｇ、２４％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７１６．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５２：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000681
工程Ａ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（０．３７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）メタノール（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例３４６、工程Ａ）、ＤＢＵ（３６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（２０ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びＴｉＣｌ４（３．６４ｍＬ、ジクロロメタン中１ Ｍ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で更に１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：１～０：１、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ４９５．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し（３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、５：１～０：１、（グラジエント）、次いで、ジクロロメタン／エタノール１０：１、アイソクラチック）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ ３８１．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．５７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得て（３２０ｍｇ）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２ ３９９．２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｍｇ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１４１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、中間体１３７）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を混合し、８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物を得た（３００ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７１６．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。次いで、得られた混合物を７５℃で１時間撹拌した後室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（３Ｘ）。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６～７に調整し、減圧下で濃縮乾固させた。分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍカラム；溶離剤：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により残渣を精製し、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ ７０２．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３）中、５０％～５０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）により分離した。第１の溶出異性体（４２ｍｇ、３０％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ ７０２．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５３：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000682
実施例３５２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３６ｍｇ、２７％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ ７０２．３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000683
工程Ａ：６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール。ボランテトラヒドロフラン錯体（２１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２１９ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－メチルピコリン酸（２５．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌した後、０℃まで冷却し、続いて０℃でＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を滴下した。反応物を、室温に徐々に温めながら更に１時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（２２．５ｇ、９８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロ－３－メチルピリジン。ＴＢＳＣｌ（２５．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（２２．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１９．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４００ｍＬ）からなる０℃の溶液に添加した。この反応混合物を徐々に温めて室温にしながら、２．５時間撹拌した。濾過により懸濁液を単離した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し（３回）、濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１：０～９：１、グラジエント）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２２．９ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．８４（ｍ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチル－６－ビニルピリジン。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロ－３－メチルピリジン（２２．９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（２２．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４．２ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却して水（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～５：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１７．３ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－メチル－６－ビニルピリジン（１７．３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物をＮａＩＯ４（４１．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ）で何回かに分けてゆっくりと処理し、次いで室温で６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過により単離し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（３Ｘ）。濾液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～９：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（７．３ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉ ２６５．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｅ：（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、３３．０ｍｍｏｌ）を、３－（ジフルオロメチル）－７－ヨード－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ、中間体１４８）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピコリンアルデヒド（６．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液を０℃で滴下することにより処理した。この混合物を徐々に温めて室温にしながら１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、２０ｍＬ）を用いて粉砕し、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、３Ｘ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（４．３ｇ、４４％）。濾液を減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル；１：０～２：３、グラジエント）によりこれを精製し、第２のバッチの標題化合物を得た（１．９ｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓｉ ４４８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン。ＳＯＣｌ２（０．５７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８～９に調整し、水（４０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２．２ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳ ４６６．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＩｎＢｒ３（５０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１０．２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）からなる溶液にＮ２下で添加した。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～３：２、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（１．３ｇ、４８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ ５７４．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＢＡＦ（４．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．３ｇ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３ ４６０．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９３の調製において記載される。
工程Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３５０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（３２０ｍｇ、８８％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２ ４７８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。標題化合物である、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを調製する代替手順が、中間体１９４の調製において記載される。
工程Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２３０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、中間体７２）、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を混合し、８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３２０ｍｇ、７８％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ ８５３．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｋ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。（ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート）（３２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌを混合し、室温で２４時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させた。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム；溶離剤：２５％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．０５％ ＨＣｌ））により残渣を精製し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ ７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｌ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５；溶離剤：２５％～２５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中（ｗ／０．１％ ＮＨ３）μｍ）により分離された。第１の溶出異性体（６０ｍｇ、３０％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ ７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．００（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５５：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000684
実施例３５４、工程Ｌに記載されるように分離された３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物はまた、（＊Ｒ）と示される第２の溶出異性体を提供した。ただし、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、溶離剤１５％～４５％（ｖ／ｖ）水及びＡＣＮ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））による更なる精製が必要とされており、これにより標題化合物（２９ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ ７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000685
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１８５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１４０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、中間体１３６）、Ｋ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を混合し、８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分を単離させ、これらを合わせブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ８０９．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。（ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、６０ミリモル）中の４ Ｎ ＨＣｌ及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を混合し、室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍカラム；溶離剤：１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ））によりこれを精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７５３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；溶離剤：２５％～２５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＮＨ３含有））により分離された。第１の溶出異性体（７８ｍｇ、３８％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７５３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例３５７：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000686
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、実施例３５６に記載のキラルＳＦＣによって分離したものであった。工程Ｃはまた、（＊Ｒ）と示された第２の溶出異性体（７４ｍｇ、３５％）も提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７５３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例３５８：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000687
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１６３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、中間体１３７）、Ｋ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を混合し、８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３５０ｍｇ、９５％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７９５．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。（ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート）（３５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌ及び１，４－ジオキサン（１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を混合して、室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させた。逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍカラム；溶離剤：１３％～４３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ含有））により残渣を精製し、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７３９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７Ｈ－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム、溶離剤：３０％～３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ（ｗ／０．１％ＮＨ３３）／Ｈ２Ｏ）により分離した。第１の溶出異性体（５９ｍｇ、３０％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７３９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，２Ｈ）。
実施例３５９：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000688
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体の混合物は、実施例３５８に記載のキラルＳＦＣによって分離した。工程Ｃはまた、（＊Ｒ）と示された第２の溶出異性体（６９ｍｇ、３３％）も提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ ７３９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６０：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000689
標題化合物（７８ｍｇ、４８％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１２５）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７）の代わりに、ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１３９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４５Ｆ５Ｎ６Ｏ７Ｓ，８３６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例３６１：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000690
標題化合物（９７ｍｇ、５５％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに３－アミノシクロブタン－１－オールを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７７２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１７（ｍ，８Ｈ）。
実施例３６２：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000691
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８－メチル－７－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例３６４）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５＊２１．２ｍｍ、移動相：６８％ ＣＯ２、３２％（７０％ｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（ｗ／０．３％ ｉ ＰｒＮＨ２））により分離した。第１の溶出異性体（２１ｍｇ）は、＊Ｒ／＊Ｒと示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．５５（ｍ，８Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，１３Ｈ）。
実施例３６３：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000692
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物（実施例３６４）は、実施例３６２に記載のキラルＳＦＣによって分離され、＊Ｒ／＊Ｓと示された第２の溶出異性体（２０ｍｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，１３Ｈ）。
実施例３６４：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000693
標題化合物（６５ｍｇ、５７％）は、工程Ａにおいて３－アミノプロパン－１－オールの代わりに１－モルホリノプロパン－２－アミンを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６５：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000694
標題化合物（１４２ｍｇ、５８％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに２－モルホリノエタン－１－アミンを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりにメチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８１５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，９Ｈ）。
実施例３６６：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000695
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－４－（２－（（２’－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼキセピン］－７’－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。標題化合物（２４４ｍｇ、９７％）は、工程Ａにおいて３－アミノプロパン－１－オールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりにメチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５９Ｆ３Ｎ８Ｏ８Ｓ，９２８．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，９２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－４－（２－（（２－（５－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－１’、１’ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼキシン］－７’－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）の５０／５０溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ビス－ＴＦＡ－塩として２７５ｍｇの標題化合物（９９％）を得た。これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓ．２ＴＦＡ，８２８．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１１３ｍｇ、５２％）は、工程Ｂにおいて、メチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例１１４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓ，８１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，８Ｈ）。
実施例３６７：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000696
標題化合物（９３ｍｇ、７９％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－アミンを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，８１３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１１（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３６８：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000697
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－４－（２－（（２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン］４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。標題化合物（４１７ｍｇ、１０８％）は、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１２６）を使用し、工程Ａにおいてベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ベンジル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１３９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ６０Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓ，９９１．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，９９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル＿エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン］４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（３６７ｍｇ、９７％）は、工程Ｂにおいてベンジル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エチオキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－４－（２－（（２’－（５－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン］４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、実施例１２６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５４Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓ，９０１．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，９０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル＿エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン］４，４，’ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）、１０：９０～７０：３０、グラジエント）により精製し、標題化合物を得た（２１３ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８０１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．４７－２．３５（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６９：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000698
標題化合物（１１５ｍｇ、６５％）は、工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１２６）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１３３）を使用し、実施例３６８に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８１４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．３４（ｍ，８Ｈ），１．３３－１．００（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３７０：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000699
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（６４５ｍｇ、４４％）は、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８５６．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。還流コンデンサを取り付けた２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエート（８０ｍｇ ０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃に３時間加熱し、次いでこれを冷却して減圧下で溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有）、１０：９０～７０：３０、グラジエント）により残渣を精製して、標題化合物を得た（５５ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７１：（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000700
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２３０ｍｇ、５９％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１２７）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，８１２．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｓ，８Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１５４ｍｇ、７２％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７５６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７２：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000701
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２４４ｍｇ、５６％）は、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３６）を使用し、工程Ａにおいてベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，８２６．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１９０ｍｇ、８４％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７７０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７３：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000702
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１３３ｍｇ、３２％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，８１２．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７５６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ），０．６０－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000703
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。標題化合物（１８３ｍｇ、５８％）は工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３６）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，８０８．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。標題化合物（９７ｍｇ、５７％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，７５２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７５：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000704
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。標題化合物（５７ｍｇ、１８％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，７９４．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。標題化合物（２９ｍｇ、５５％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，７３８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．１５（ｍ，９Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７６：３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000705
標題化合物（６５ｍｇ、５７％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－アミンを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４２）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５２Ｆ３Ｎ７Ｏ８Ｓ，８２７．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．０８（ｍ，１４Ｈ）。
実施例３７７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000706
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。標題化合物（７０ｍｇ、２３％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５６Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ，８３８．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。標題化合物（３５ｍｇ、５４％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ，７８２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．１５（ｓ，５Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，７Ｈ）。
実施例３７８：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000707
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（１５９ｍｇ、４５％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３８）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８５６．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１０５ｍｇ、７２％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．０３（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．５６（ｍ，８Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７９：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000708
工程Ａ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。標題化合物（２１１ｍｇ、４６％）は、工程Ａにおいて、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５８Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ，８５２．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。標題化合物（１４２ｍｇ、７６％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ，７９６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８０：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000709
標題化合物（１２５ｍｇ、５５％）は、工程Ａにおいて、３－アミノプロパン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－アミンを使用し、メチル３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体６９）の代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１４３）を使用し、実施例１１４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，７８３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２２－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，９Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８１：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000710
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６０、１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５４、６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を含む混合物を、８０℃で撹拌した。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、無色の油として標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。この材料を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２０８）の、撹拌しているジオキサン水（１：１、３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を６５℃まで温めた。６時間後、反応物を室温まで冷却した。ｐＨが５になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。これにより多数の有機留分が得られた。これらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン－メタノール）、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８，１５０×２５ｍｍｘ ５μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ中３８％～６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．２２５％ギ酸））により残渣を精製し、標題化合物を得た（２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000711
標題化合物（６７ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに（＊Ｒ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５５）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８３：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000712
標題化合物（５７ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに（＊Ｓ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５６）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８４：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000713
標題化合物（９７ｍｇ）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに（＊Ｒ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５７）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000714
標題化合物（４２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６１）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８６：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000715
標題化合物（４１ｍｇ）は、工程Ａにおいて、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６１）を使用し、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ｆｕｒａｎ－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５５）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８７：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000716
標題化合物（７６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６１）を使用し、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５６）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８８：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000717
標題化合物（１８ｍｇ）は、工程Ａにおいて、メチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｒ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６１）を使用し、（＊Ｓ）－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｒ）－８’－メチル－２’，３’，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１５７）を使用し、実施例３８１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８９：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000718
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例２６４、８６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（４１ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９０：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000719
実施例３８９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９１：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000720
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５５、２０１．７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］、１’，１’－ジオキシド（中間体６、１３１．８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液を室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１８３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２１２．９ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨを３～４とし、次いでＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＦＣＣ（０～５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により物質を精製し、分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル－水）により精製した。分取酸性ＨＰＬＣから得られた純粋留分を収集し、凍結乾燥させて乾燥状態として標題化合物を得た（１２５．１ｍｇ、４３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９２：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000721
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例３９１）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（５９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２２－０．９２（ｍ，６Ｈ），０．５７－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９３：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000722
実施例３９２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２２－０．９２（ｍ，６Ｈ），０．５５－０．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９４：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000723
標題化合物（２００ｍｇ、収率５５％）は、メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５６）を使用した、実施例３９１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９５：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000724
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸異性体（実施例３９４）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（７５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．０７（ｍ，１２Ｈ），０．４９－０．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９６：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000725
実施例３９５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．２３（ｍ，１２Ｈ），０．４８－０．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９７：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000726
標題化合物（４８０ｍｇ、９３％収率）は、メチル３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、エチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体３２工程Ｂ）を使用し、かつ８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２）を使用した、実施例３９１に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９８：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000727
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例３９７）の混合物を、キラルＳＦＣ（１回目の分離：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ、２回目の分離：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１８８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２１（ｍ，９Ｈ）。
実施例３９９：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000728
実施例３９８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１９１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．１４（ｍ，７Ｈ）。
実施例４００：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸。
Figure 0007212763000729
工程Ａ：エチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエート。エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例１１，工程Ａ、２１８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で室温で一度に処理し、バイアルを数分間密封し撹拌した。次いで反応物をＤＭＦ（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、空気（密封）下、室温で５５分間撹拌した。次いで溶液を６ｍＬの１ Ｍ ＮａＨＣＯ３及び４ｍＬのＤＣＭで処理し、１０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（４ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、透明な黄色油として標題化合物（２１１ｍｇ、９２％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２，４２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。バイアル瓶に、３Å分子シーブ（１ビーズ、２分間ヒートガンで真空下で新たに活性化）、（Ｒ）６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、６３．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）を投入した。溶液を、正のアルゴン圧（キャップ済）下で１０分間撹拌し、次いで空気下、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０．８％分散液）（１３．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を直ちに密封し、氷浴にかけ、正のアルゴン圧下で１０分間撹拌した。次いでエチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノエートのＤＭＦ（０．５３ｍＬ、０．４６ Ｍ、０．２４４ｍｍｏｌ）溶液を２分間にわたって滴下することで処理した。反応混合物を氷浴にかけ１．５時間撹拌し、次いで氷浴から取り出し、室温で４０分間撹拌した。この反応物を１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明の黄色油として得た（１４６ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸 トリフルオロアセテート。エチル３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（１４６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、を入れた。得られた混合物を空気（キャップ済）下、室温で３０分間撹拌し、次いで６０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を０．７５ｍＬの１ Ｍ ＨＣｌ、１ｍＬの１ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４及び５ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１×２ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸を得た。Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１０～９０％ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）により化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として、３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸を得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０１：（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007212763000730
トリフルオロ酢酸塩としての３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸の異性混合物（実施例４００、１４０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４４ｍｇ、３１％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．５０－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０２：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007212763000731
実施例４０１に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ、２９％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０３：３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸及びそのトリフルオロ酢酸
Figure 0007212763000732
工程Ａ：メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。バイアルに、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、５７．５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５２ｍＬ）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０．８％分散液）（１１．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を用いて、この溶液を空気下にて室温で一度に処理した。反応物を直ちに封止し、氷浴にかけ正のアルゴン圧下で１０分間撹拌した。次いでメチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）プロパノエートのＤＭＦ（０．４４８ｍＬ、０．４６Ｍ、０．２０６ｍｍｏｌ）溶液を２分間にわたって滴下して処理した。反応混合物を氷浴で２０分間撹拌した。この反応物を１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明黄色油として得た（１４２ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸トリフルオロアセテート。メチル３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１ Ｍ）（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．８２ｍＬ）、及びＴＨＦ（０．８２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、空気（キャップ済）下、６０℃で４０分間撹拌した。次いで室温まで冷却し、４．３当量のＴＦＡ（６８ｕＬ）でｐＨを約２にし、ＭｅＯＨを用いて容量を３ｍＬにした。０．４５ ｕｍシリンジフィルタを通して濾過し、３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸を得た。Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１０～９０％ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）により、この化合物を精製して、トリフルオロ酢酸塩として、３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸を得た（８４ｍｇ、５６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０４：（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007212763000733
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸トリフルオロアセテート異性体（実施例４０３，７９ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２８ｍｇ、３５％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝３．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０５：（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007212763000734
実施例４０４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３１ｍｇ、３９％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，５Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０６：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000735
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール。ｎＢｕＬｉ（２．９５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、１．７８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン７－ピリジンカルバルデヒド（中間体２８、１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を４時間かけて室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（１．６０ｇ、６０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０ Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ，４６５．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（１．２９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８０．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１．６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（９６．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、別の部分として（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．３８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（９６．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（１．２０ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，５４９．２６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．３１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でこれを精製して標題化合物を得た（４００ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，４５３．１４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、撹拌している混合物に添加した。１０分後、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３１９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の残渣にＬｉＯＨ（３ Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、１ ＭＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを最大３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（１５０ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０７：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000736
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例４０６、１５０ｍｇ）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＺ Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（６８ｍｇ）は、９＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０８：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000737
実施例４０７に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（５３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８７．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０９：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000738
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（１１１ｍｇ、２３．４％収率）は、工程Ｄにおいて、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６）を使用した、実施例４０６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（１０６ｍｇ）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＣ ２×２５ｃｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（４４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，６Ｈ）。
実施例４１０：（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000739
実施例４０９に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（４２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１４：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000740
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１４６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、８’－フルオロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１６６、１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１５２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中混合物に合わせた。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣に添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを最大３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（３５ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ Ｆ４Ｎ５Ｏ６Ｓ，６６３．１８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１５：（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000741
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、５１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、８フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド（中間体１６４、３５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びエチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中混合物に添加した。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９４．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６９０．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１００ｍｇ）に添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（６３ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６６２．１８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１６：（３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000742
ＬＤＡ（０．７９６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０ Ｍ、０．７９６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートに滴下した。（実施例４１５工程Ａ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中２５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）。得られた混合物を０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．０５６３ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間かけて室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣に添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを最大３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％エタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（５１ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３２Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６７６．２０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９２（ｍ，５Ｈ）。
実施例４１７：３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000743
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（中間体１１５、３８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、残渣とＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の８－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド（中間体１６４、４３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）からなる混合物に添加した。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣に添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを最大３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（４４ｍｇ、４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６Ｓ，６２３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１８：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000744
３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸（４４ｍｇ、実施例４１７）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６Ｓ，６２３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１９：（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000745
実施例４１８に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（２１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６Ｓ，６２３．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２０：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000746
３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２３ｍｇ、収率１０％）は、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７）が工程Ｃにて使用された、実施例１４に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４１ Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４７．２８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１２－１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，１Ｈ）。３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２３ｍｇ）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４１ Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４７．２８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２１：（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000747
実施例４２０に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４１ Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４７．２８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２２：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000748
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８、２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを得た。（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体１０、１４２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）の混合物を撹拌し、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をピリジン（２ｍＬ）へと再度溶解した。ヨウ化リチウム（３０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸を得た（９４ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（９４ｍｇ）の異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ ２×２５ｃｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（４１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，９Ｈ）。
実施例４２３：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000749
実施例４２２に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（３５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．２１（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４２４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000750
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８、２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを得た。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体１１、１４２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１６時間加熱し、次いで混合物を濃縮した。残渣をピリジン（２ｍＬ）に再溶解し、ヨウ化リチウム（３０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸を得た（１００ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（１００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：１５～２４％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２）により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（５５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例４２５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000751
実施例４２４に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（３５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８１．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３２（ｍ，９Ｈ）．３．５０－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例４２６：（Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007212763000752
工程Ａ：（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎＢｕＬｉ（０．７００ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、３１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（中間体１６４、２２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を４時間かけて室温まで温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た（３２９ｍｇ、７１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，４６３．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル（Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－クロロアセトニトリル（２６６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５ｕＬ，０．０３３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（３２９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（２９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（０．２５７ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）に溶解し、これを２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（２５０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３，４５１．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）の混合物を撹拌し、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の残渣にＬｉＯＨ（３ Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４６ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６７１．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ ２×２５ｃｍ、移動相：２０％メタノール（０．１％ＮＰＡ）／ＣＯ２）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６７１．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．９１（ｍ，５Ｈ），６．４９－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．３０（ｍ，６Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６１－０．７４（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４２７：（Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007212763000753
実施例４２６に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（１２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６７１．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，５Ｈ），６．４９－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，６Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６０－０．７４（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４２８：（Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007212763000754
工程Ａ：（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール。ｎ－ＢｕＬｉ（４．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（（５－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体１９、２．９３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（中間体１１９、２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を４時間かけて室温まで温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（２．６０ｇ、６１．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，４５２．２６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）．，０．００（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。２，２，２－トリクロロアセトニトリル（１．０８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２０．３μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１．０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで（（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（１．１９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（８７．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（１．０４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）に溶解し、これを２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して標題化合物を得た（３９４ｍｇ、３１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２，４４０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３９４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌して加熱した。混合物を濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の残渣にＬｉＯＨ（３Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３－（１－（シクロプロピルメチル）－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６７１．２２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、移動相：３０％メタノール（０．２％ＮＰＡ）／ＣＯ２）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６０．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．２２（ｍ，１３Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４２９：（Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007212763000755
実施例４２８に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（１３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６０．２７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，１３Ｈ），０．６８－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３０：（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000756
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体４８、２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを得た。４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１－ジオキシド（中間体８２、７８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）との混合物を撹拌し、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の残渣にＬｉＯＨ（３ Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加して、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸を得た（３８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３１．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（３８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（６１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３１．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４３１：（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000757
実施例４３０に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（５６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３１．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４３２：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000758
塩化チオニル（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びエチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの混合物に添加した。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣に添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで混合物のｐＨを約３～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（７２ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．１９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３３：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000759
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、５１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の、８－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド（中間体１６５、３５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びエチル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９４．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ，６９０．２１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を－７８℃に冷却した。次いで、ＬＤＡ（１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、ヘキサン／ＴＨＦ中、１ Ｍ）を添加した。次いで反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、続いてＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３０１ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いでアセトン／ドライアイス浴から取り外し、室温まで温めた。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、濃縮させた。分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して標題化合物を得た（３５ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２８ Ｆ６Ｎ４Ｏ６Ｓ，６９８．６４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３４：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000760
工程Ａ：エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。１，４－ジオキサン（５６ｍＬ）及び水（脱イオン化水、２７ｍＬ）の混合物中のエチル（Ｅ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アクリレート（中間体１７４、２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（２．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２０７ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応容器を真空にし、水素を再充填した。混合物を油浴中で９５℃で５０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインの間で分配した（各２５ｍＬ）。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、淡褐色発泡体として標題化合物を得た（２．７０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，３６７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、２９３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４２３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（０．６５ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を、添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５９８ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３５：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000761
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体の混合物（実施例４３４、５９８ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、イソクラティック移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２７６ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３６：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000762
実施例４３５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３００ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３７：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000763
工程Ａ：エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例４３４、工程Ａ、４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７５、２９３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４２３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓ，５８８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（０．６５ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。、ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を、添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６００ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３８：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000764
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体の混合物（実施例４３７、６００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２７６ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３９：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000765
実施例４３８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２９３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５６０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４４０：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000766
工程Ａ：エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例４３４、工程Ａ、４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２、２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．００（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピラダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（０．６５ｍＬ）からなる混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を、添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６１２ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの質量計算値、５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，３Ｈ），８．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３６－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４１：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000767
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸（実施例４４０，６１２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、イソクラティック移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２９１ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの質量計算値、５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４２：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000768
実施例４４１に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２９９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４３：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000769
工程Ａ：エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例４３４、工程Ａ、４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３、２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６００ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓの質量計算値、６０２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２９－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．１２（ｍ，８Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．２ｍＬ）及びエタノール（０．５８ｍＬ）からなる混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を、添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５６０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，２Ｈ），８．２９－８．００（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）。
実施例４４４：（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000770
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸（実施例４４３，５１６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、イソクラティック移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２６９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４５：（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000771
実施例４４４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２６６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ，５７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４６：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000772
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のエチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２、３５７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６３０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６３８．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．３３－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６ Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）及びエタノール（０．０６ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５９５ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000773
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体の混合物（実施例４４６，５９５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：６２％ ＣＯ２、３８％ ＭｅＯＨ（０．３％ ｉＰｒＮＨ２））によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２９７ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４８：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000774
実施例４４６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２９８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８４－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４９：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000775
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、５５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体４、４５７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（８２０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（８２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２．０ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７７８ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５０：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000776
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体の混合物（実施例４４９、７７８ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３７４ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000777
実施例４５０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３８９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，５９６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑｔ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５２：３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000778
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート。炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．３７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）からなる混合物に添加した。次いで、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色固体として標題化合物（４００ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，４２５．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：１０，１０－ジフルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド。２０％ ＴＦＡのＤＣＭ（３．２７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－クロロピリジン）－３－スルホンアミド）メチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ，２８９．０ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．２７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：エチル３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２５、３６４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１０，１０－ジフルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，３］－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（９．８ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５００ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６９２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６．７ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４５８ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000779
３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例４５２、４５８ｍｇ）の４種類のジアステレオマーの混合物を、２つのキラル分離法を用いて分離した。４種類のジアステレオマーの混合物を、最初にキラル分離法Ｖ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）に供し、実施例４５５及び実施例４５６、並びに２種類の残りのジアステレオマーの混合物を得た（実施例４５３及び実施例４５４）。実施例４５３及び実施例４５４の混合物を、その後キラル分離法ＶＩ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）を使用して分離して、実施例４５３及び実施例４５４を得た。キラル分離法、溶出の順序、及び指定された立体化学を、以下の表５に示す。立体化学配置が、例えば（＊Ｓ、＊Ｒ）として記載される場合、第１の配置（＊Ｓ）は、３－プロパン炭素における配置に対応し、第２の配置（＊Ｒ）は、スルタムにおける立体化学に対応する。（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例４５３，７８ｍｇ）についての特性評価は、以下の通りである。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007212763000780
実施例４５４：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000781
実施例４５３及び表５に記載のように標題化合物（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２２ ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５５：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000782
実施例４５３及び表５に記載のように標題化合物（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５６：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000783
実施例４５３及び表５に記載のように標題化合物（９７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓ，６６４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５７：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000784
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、５５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１４、４８８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブラインを用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（８５０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（８５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（８００ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５８：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000785
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４５７、８００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３３１ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５９：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000786
実施例４５８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３７２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｑｄ，Ｊ＝９．３，８．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６０：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000787
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，１０，１１－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１３、４４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（８．７ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７８０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（７８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７２０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６１：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000788
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４６０、７２０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３３１ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６２：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000789
実施例４６１に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３８６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６３：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000790
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアジアゼピン１，１－ジオキシド（中間体９１、３９７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（８．７ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７３０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｔ，Ｊ＝２６．７，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（７５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６５０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000791
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４６３，６５０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（３１３ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６５：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000792
実施例４６４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２９７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６６：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000793
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のエチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２，３－ジヘキサスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７、３３５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３ Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（５５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８．１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５００ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５９８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000794
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４６６、５００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１９９ｍｇ）は、分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ２４ｇ、移動相：９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ～８５％のＤＣＭ、１５％のＭｅＯＨのグラジェント）により更に精製し、（＊Ｓ）と示された異性体（１７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５９８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６８：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000795
実施例４６７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ，５９８．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６９：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000796
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１，１－ジオキシド（中間体５９、３３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（７．０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５４０ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（５４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４８０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，５９９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７０：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000797
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４６９，４８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ，イソクラティック移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２２３ｍｇ）は、分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ２４ｇ、移動相：９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ～８５％のＤＣＭ、１５％のＭｅＯＨのグラジェント）により更に精製し、（＊Ｓ）と示された異性体（２１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，５９９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000798
実施例４７０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，５９９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７２：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000799
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１，１－ジオキシド（中間体５、２２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１３ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１６．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，５Ｈ），０．６０－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（５５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．３ｍＬ）及びエタノール（０．０５ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５２０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７３：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000800
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例４７２，５２０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２５４ｍｇ）は、分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ～８０％のＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨのグラジェント）により更に精製し、（＊Ｓ）と示された異性体（２３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７４：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000801
実施例４７３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５８３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７５：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000802
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（３４７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８，工程Ｃ、４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７ａメチル－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体３９、３２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５００ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６３８．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３８．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．２ｍＬ）及びエタノール（０．０５ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４４０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000803
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例４７５、４４０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、イソクラティック移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１９５ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７７：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000804
実施例４７６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６１０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７８：３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000805
工程Ａ：エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体２、１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３１１ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６５７．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］－チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１ ＭＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）及びエタノール（０．０３ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２９６ｍｇ、９９％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９４％ ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２８６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７９：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000806
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例４７８，２８６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（１２４ｍｇ）は、分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ）を用いて更に精製し、（＊Ｓ）と示されたジアステレオマー（１１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例４８０：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000807
実施例４７９に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（１３０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４８１：（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000808
工程Ａ：エチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（１４９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３工程Ｂ、１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５、９６．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（５．８ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７０（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．７ｍＬ）及びエタノール（０．０２ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２３０ｍｇ、９６％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９５％ ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２２０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４８２：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000809
３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例４８１，２２０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１００ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７２－０．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８３：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000810
実施例４８２に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（１００ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．７９（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８４：３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000811
工程Ａ：エチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］１，１－ジオキシド（中間体７、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３１０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３ Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）及びエタノール（０．０３ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２９２ｍｇ、９８％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２８４ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８５：（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000812
３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例４８４，２９２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（１００ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８６：（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000813
実施例４８５に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（１００ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８７：３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000814
工程Ａ：エチル３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７７、９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６７１．９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８７－１．３６（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。エチル３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びエタノール（０．０１ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１３６ｍｇ、９５％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１２６ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４８８：（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000815
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（実施例４８７，１２６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：３０％ ＣＯ２、７０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（４４ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８９：（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000816
実施例４８８に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（４７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９０：３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000817
工程Ａ：エチル３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１７、１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１８０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６７１．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。エチル３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びエタノール（０．０２ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１６２ｍｇ、９４％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１５２ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４９１：（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000818
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（実施例４９０，１５２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：３０％ ＣＯ２、７０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（５５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４９２：（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000819
実施例４９１に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（５８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９３：３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000820
工程Ａ：エチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１，１－ジオキシド（中間体５９、８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．９［Ｍ］＋。
工程Ｂ：３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びエタノール（０．０１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５３ｍｇ、７９％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４３ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６１８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９４：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000821
３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例４９３、４３ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：３０％ ＣＯ２、７０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（２１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６１８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９５：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000822
実施例４９４に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（２２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６１８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９６：３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000823
工程Ａ：エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７８、１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２００ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６７５．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．８［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，４Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１８０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９７：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000824
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］－チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例４９６，１８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（７８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，５．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９８：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000825
実施例４９７に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（８０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ，０Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９９：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000826
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７７、２３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３８０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５２．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．４ｍＬ）及びエタノール（０．０３ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３４８ｍｇ、９６％）。これを分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ ＭｅＯＨ）により更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３３８ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１８．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５００：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000827
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例４９９、３３８ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１５７ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000828
実施例５００に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１４５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０２：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000829
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１７、２６４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５２．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５２．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２３－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びエタノール（０．０４ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４２８ｍｇ、９９％）。これを分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ ＭｅＯＨ）により更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４１８ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０３：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000830
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例５０２，４１８ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、イソクラティック移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１７４ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０４：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000831
実施例５０３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１７４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０５：３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000832
工程Ａ：エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＬＤＡ（１．０７ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中、エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例４９６、工程Ａ、１．２０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に－７８℃で滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．４４ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６８９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１ ＭＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びエタノール（０．０５ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１００ｍｇ、９５％）。分取ＬＣ（固定相：不規則なベアシリカ４０ｇ、移動相：９７％ ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１００ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０６：（３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000833
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例５０５，１００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：３０％ ＣＯ２、７０％ ＭｅＯＨ）によって分離して２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（４０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５０７：（３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000834
実施例５０６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６１．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０８：３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000835
工程Ａ：エチル３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、８’－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１，１－ジオキシド（中間体８０、４１１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１３ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７００ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９１－０，８８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６５７ｍｇ、９８％）。分取ＬＣ（固定相：不規則、１５－４０μｍ ５０ｇ Ｍｅｒｃｋ ４０ｇ、移動相：０．４％Ｈ２Ｏ，９５％ ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）によりこの発泡体を更に精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５３７ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２０．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０９：（＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000836
３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例５０８、５３７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー（２３３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２０．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１０：（＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000837
実施例５０９に記載のキラル分離からの第２の溶出エナンチオマー（２２５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２０．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１１：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000838
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体１６７、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７８、４７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１４ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５６．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（５５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７．７ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５０４ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１２：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000839
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（中間体１６７、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－フルオロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７９、４７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１４ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６００ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．４ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６２８．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１３：（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000840
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体７７、９０１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９２３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２７ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．３ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３２－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：エチル（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ＬＤＡ（２．９１ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１ Ｍ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１５０ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６９８．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル（３＊Ｓ）－３－（８エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６ Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を含む混合物を５０℃で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１１３ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例５１４：（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000841
工程Ａ：エチル（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＬＤＡ（２．９１ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１Ｍ、２．９１ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例５１３、工程Ａ、１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に－７８℃で滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２００ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６８４．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．７ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１１３ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５６．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１５：（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000842
工程Ａ：エチル（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－３－メチル－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１１７、９０１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９２３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２７ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．４ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７８－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：エチル（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ＬＤＡ（３．１３ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１ Ｍ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３００ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６９８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル（３＊Ｓ）－３－（８エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．３ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１３３ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６７０．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３３（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１３（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１６：（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000843
工程Ａ：（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ＬＤＡ（３．１３ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１Ｍ、３．１３ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例５１５、工程Ａ、１．４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に－７８℃で滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７０ｍｇ、５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６８４．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．９ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３３ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
実施例５１７：（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000844
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ＬＤＡ（２．９１ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１Ｍ、２．９１ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例５１３、工程Ａ、１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に－７８℃で滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間かけて室温に温めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、減圧下で濃縮乾固した。分取酸性ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（８０ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６８４．８；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．７ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３９ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ，６５６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１８：３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000845
工程Ａ：エチル３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（３０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、エチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（実施例３３、工程Ｂ、３６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体１５２、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３４３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１１ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６９２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９２．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］－チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４８７ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５１９：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000846
３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例５１８、４８７ｍｇ）の４種類のジアステレオマーの混合物を、２つのキラル分離法を用いて分離した。４種類のジアステレオマーの混合物を、キラル分離法ＶＩＩ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＥｔＯＨ）に供し、実施例５１９及び実施例５２０、並びに２種類の残りのジアステレオマーの混合物（実施例５２１及び実施例５２２）を得た。実施例５２１及び実施例５２２の混合物を、その後キラル分離法ＶＩＩＩ：キラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＥｔＯＨ）を使用して分離して、実施例５２１及び実施例５２２を得た。キラル分離法、溶出の順序、及び指定された立体化学を、以下の表６に示す。立体化学配置が、例えば、（＊Ｓ，＊Ｒ）として記載される場合、第１の形配置（＊Ｓ）は、３－プロパン炭素及び第２の形態における配置に対応し、第２の配置（＊Ｒ）は、スルタムにおける立体化学に対応する。（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例５１９，９２ｍｇ）についての特性評価は、以下の通りである。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007212763000847
実施例５２０：（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000848
実施例５１９及び表６に記載のように標題化合物を得た（１２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｈ，Ｊ＝７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２１：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000849
実施例５１９及び表６に記載のように、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５２２：（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000850
実施例５１９及び表６に記載のように、標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５２３：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000851
工程Ａ：エチル－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、３６８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８工程Ｃ、４２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２，２’，３，３’，５’，６’－ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］１，１－ジオキシド（中間体１６５、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の、撹拌している、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６８０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６７２．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨが３～４になるまで１ ＭＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６２４ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５２４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000852
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例５２３、６２４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：エチルピリジン５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ，移動相：５０％ ＣＯ２，５０％ ＭｅＯＨ）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２６１ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５２５：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000853
実施例５２４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２５８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，４ Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１ Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１ Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．２Ｈｚ，３ Ｈ），３．５２（ｓ，１ Ｈ），３．４８（ｓ，１ Ｈ），３．４０（ｓ，２ Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．４Ｈｚ，１ Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．０Ｈｚ，１ Ｈ），２．７６（ｓ，３ Ｈ），２．２４（ｓ，３ Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１ Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例５２６：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000854
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４３７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、８’－フルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体８０、３０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７８０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．０８（ｍ，５Ｈ），０．５７－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（７８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２．４ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７３７ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ），０．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例５２７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000855
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例５２６、７３７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：エチルピリジン５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ，移動相：５５％ ＣＯ２，４５％ ＭｅＯＨ）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３０９ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２８：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000856
実施例５２７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３０７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６０１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２９：３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000857
工程Ａ：エチル３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８工程Ｃ、１．２１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１，１－ジオキシド（中間体９６、９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（４５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．８０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４６．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，４Ｈ），０．６２－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を含有する混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、油として標題化合物を得た（３００ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３０：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000858
３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例５２９，３００ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１５０ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３１：（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000859
実施例５３０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１５０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１８．１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３２：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000860
工程Ａ：エチル－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（２０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８，工程Ｃ、３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、８’－フルオロ－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１６６、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で合わせた。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６７３．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）を含む混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３３：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000861
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸異性体（実施例５３２，５５０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２３３ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，５Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３４：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000862
実施例５３３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２２８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５３５：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000863
工程Ａ：エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８、工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１，１－ジオキシド（中間体６、４２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１４ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２５．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ），０．５３－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（７７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１．３ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７２０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５９７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．４６（ｓ，２Ｈ）。
実施例５３６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000864
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例５３５，７２０ｍｇ）の混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（３４９ｍｇ）と示された（＊Ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５９７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５３７：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000865
実施例５３６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３３９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，５９７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３８：（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000866
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（３０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２６、３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、４２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（５３０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝２１．５，７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝１５．１，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．２７－１．０８（ｍ，６Ｈ），０．６４－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。エチル（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７．６ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４８３ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．４０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３９：３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000867
工程Ａ：エチル３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（４５３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８，工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体８７、４０２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１８ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４９．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｑ，Ｊ＝１９．７，７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０．６ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６９２ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４０：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000868
３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例５３９，６９２ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（３３０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝１３．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４１：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000869
実施例５４０に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（３３０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４２：３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000870
工程Ａ：エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＢＡＤ（４５３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８，工程Ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－３－カルボニトリル５，５－ジオキシド（中間体８８、４０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５２１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（１８ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７９０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６４９．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７７－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，３，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２１．６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４３：（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000871
３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例５４２，７３０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：４０％ ＣＯ２、６０％ ＭｅＯＨ（０．６％ギ酸））によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（３６７ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４４：（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000872
実施例５４３に記載のキラル分離からの第２の溶出ジアステレオマー（３６５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ，６２１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４５：（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000873
工程Ａ：エチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、メチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７５、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２．２ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１００ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（９７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｓ，２Ｈ）。
実施例５４６：（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000874
工程Ａ：エチル（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、メチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７６、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加した。二相の混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（７０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４３．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（４７ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．６５－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４７：３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド。
Figure 0007212763000875
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例２８９，１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと酢酸エチルとの間で分配した（各２５ｍＬ）。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（９０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例５４８：（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド。
Figure 0007212763000876
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド（実施例５４７，８５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（３２ｍｇ、３２ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４９：（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド。
Figure 0007212763000877
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド（実施例５４７，８５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％ ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第２の溶出ジアステレオマー（３６ｍｇ、３６ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５１：３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000878
工程Ａ：エチル３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、エチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノエート（実施例２８工程Ｃ、１．２１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、８’－クロロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体９６、９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（４５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１．８０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，４Ｈ），０．６２－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：エチル３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６７７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］－ホスフィン（４２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５１．３ｍＬ）を含む混合物を、この反応混合物に窒素を１５分間通してバブリングすることによって脱気した。次いで反応混合物を一晩１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（６００ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３７．２［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。エチル３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．３ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（３５５ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６８（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４１－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５５２：（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000879
３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例５５１，３４４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマー（１５６ｍｇ、２６ｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９３（ｍ，４Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５５３：（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000880
３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例５５１，３４４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：４５％ ＣＯ２、５５％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第２の溶出ジアステレオマー（１５８ｍｇ、２７ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６２６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｑ，Ｊ＝３．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｑ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５５４：（２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。
Figure 0007212763000881
工程Ａ：メチル（２Ｓ，３＊Ｒ））－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、メチル（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７５、１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。１時間後、酢酸エチル及び水を添加して二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン水溶液を用いて順次洗浄した。有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２４０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．６２－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸。メチル（２ Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．１０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ｐＨが３～４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、水及びブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残渣を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２２５ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝５．７，４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例５５５：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000882
工程Ａ：メチル（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１６８、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１３９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（１５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。水酸化リチウム（１１１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが約６になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（８０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６３４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｄ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（８０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２５ｍｇ、１７％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６３４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５５６：（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000883
実施例５５５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２８ｍｇ、１９ｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ，６３４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５５７：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000884
工程Ａ：メチル（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１６８、１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６６２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（１８１ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが約６になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、白色発泡体として標題化合物を得た（２２０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（２２０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＥｔＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（５４ｍｇ、２２％）は、（＊Ｓ）と示された。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：６５％ ＨＣＯＯＮＨ４ ０．６ｇ／Ｌ ｐＨ＝３．５、３５％ ＡＣＮから、２５％ ＨＣＯＯＮＨ４ ０．６ｇ／Ｌ ｐＨ＝３．５，７５％ ＡＣＮまでのグラジエント）、続いて更なる逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：７５％ ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、２５％ ＡＣＮから、３５％ ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％ ，６５％ ＡＣＮまでのグラジエント）により更に精製して、標題化合物（２２ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５８：（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000885
実施例５５７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５４ｍｇ、２２％）は、（＊Ｒ）と示された。これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：６５％ ＨＣＯＯＮＨ４ ０．６ｇ／Ｌ ｐＨ＝３．５、３５％ ＡＣＮから２５％ ＨＣＯＯＮＨ４ ０．６ｇ／Ｌ ｐＨ＝３．５、７５％ ＡＣＮまでのグラジエント）により更に精製し、標題化合物を得た（４３ｍｇ、１８％）。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５９：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000886
工程Ａ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１３３ｍＬ）及びＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．９ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６３９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。水酸化リチウム（０．８３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが３～４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６０：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000887
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例５５９、２．５ｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２×２５ｃｍ、移動相：２０％ ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、８０％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１．１７ｍｇ、４７％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000888
実施例５６０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１．１９ｍｇ、４８％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６２：（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000889
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｓ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７３、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３００ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝２１．３，１０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６３：（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000890
工程Ａ：エチル（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｓ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７３、２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（２１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．６５－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（３５９ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝５．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５６４：（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000891
工程Ａ：エチル（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｒ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７２、２０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３２０ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（３００ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，４Ｈ）。
実施例５６５：（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000892
工程Ａ：エチル（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。エチル（＊Ｒ）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７２、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３００ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、エチル（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１６．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｓ，２Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ）。
実施例５６６：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000893
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５、２３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６２５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝３４．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。ヨウ化リチウム（３４２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（１４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５０℃で６時間加熱した。減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（３４２ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ），０．４５（ｓ，２Ｈ）。
実施例５６７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000894
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（実施例５６６，３１７ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６５％ ＣＯ２、３５％ ｉＰｒＯＨ）によって分離して、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１２９ｍｇ、３３％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６８：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000895
実施例５６７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１２８ｍｇ、３３％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ，６１１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６９：（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000896
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６９、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３６、１５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率７９％収）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（１９０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１２－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７０：（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000897
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（１８４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（７７ｍｇ、２９％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，５Ｈ）。
実施例５７１（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000898
実施例５７０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（９０ｍｇ、３４％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例５７２：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000899
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６９、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，５Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ／Ｓ）－メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７３：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000900
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸異性体（実施例５７２、１４４ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：６０％ ＣＯ２、４０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４１ｍｇ、２１％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝３．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５７４：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000901
実施例５７３に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４０ｍｇ、２０％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７５：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000902
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、４３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流の下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（８００ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８３．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。水酸化リチウム（１７０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（８００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（６８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６６９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000903
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例５７５、６７５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ、移動相：３５％エタノール、６５％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２７５ｍｇ、４０％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６６９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７７：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000904
実施例５７６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２６０ｍｇ、３８％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６６９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝２１．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７８：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000905
工程Ａ：メチル（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１４６、８１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６４１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（５５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１．１ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，７９８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。水酸化リチウム（２８９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１１００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，７８４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１０Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７９：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000906
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例５７８，６７５ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ（２×２５ｃｍ）、移動相：３０％エタノール、７０％ ＣＯ２）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２７７ｍｇ、２６％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，７８４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８０：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000907
実施例５７９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２６０ｍｇ、２４％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，７８４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８１：３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000908
工程Ａ：メチル（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体４９、６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、７’－（２－モルホリノエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１４６、８１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６４１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（５５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（１．１ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，７９８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。水酸化リチウム（２８９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｒ／Ｓ）－メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１１００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（４２０ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６８５．２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８２：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000909
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（４２０ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ（２×２５ｃｍ）、移動相：３０％エタノール、７０％ ＣＯ２）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（１９９ｍｇ、２１％）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６８５．２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８３：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000910
実施例５８２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２０３ｍｇ、２２％）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ，６８５．２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８４：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000911
工程Ａ：メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６９、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、２４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（２５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を窒素流下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（４８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，５Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（１１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（４５６ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（Ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８５：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000912
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸異性体（実施例５８４、４５６ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、移動相：３５％メタノール、６５％ ＣＯ２、０．２％ＮＰＡ）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２１０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８６：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000913
実施例５８５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２１５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，５Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８７：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000914
工程Ａ：メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（ＲＳ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７０ラセミ体、４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、３３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（３１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（５３０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．６２－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、（Ｒ／Ｓ）－メチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（４８９ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６８－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８８：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000915
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸異性体（実施例５８７，４８９ｍｇ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（２４２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５８９：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000916
実施例５８８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６７４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５９０：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000917
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７０、１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７、１８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２１８ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７７１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を、メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２１８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４２Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７５７．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，８Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９１：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000918
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７０、２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体３７、２０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（２１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７０２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を、メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，６８８．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９２：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000919
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７０、１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３６、１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（減圧下で乾燥）によりこれを精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（２１８ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７８５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を、メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（１５５ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７７１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｑ，Ｊ＝１３．７，５．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９３：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000920
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１７０、１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１４４、２０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（減圧下で乾燥）によりこれを精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８１５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，５Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、メチル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得て標題化合物を得た（２０６ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８０１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，５Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５９４：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000921
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。メチル（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１７１、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体６、１２７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ，６１８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。水酸化リチウム（８５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、メチル（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが約６になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＤＣＭを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），０．５９－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９５：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000922
工程Ａ：３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。メチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１７１、工程Ｂ、１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）及び３滴のＤＭＦ中に含有する溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１ Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，３８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｄ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ベンジル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。（ブロモメチル）ベンゼン（０．１５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固して化合物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３，４７２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）－ベンジル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４７０ｍｇ）の混合物を精製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２＊２５ｃｍ、移動相：７５％ ＣＯ２、２５％ ＥｔＯＨ）によって分離して２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（２２６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３，４７２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出異性体は（＊Ｒ）として示されたが、この中間体はそれ以上使用されなかった。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２’－（（２－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－メチルピリジン－４－イル）メチル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。（＊Ｓ）－ベンジル３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５３、２１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりこれを精製し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓ，８０９．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（＊Ｓ）－３－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。Ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－２’－（（２－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－メチルピリジン－４－イル）メチル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３１ｍＬ）溶液を、５０℃で、Ｈ－ｃｕｂｅ（登録商標）などの連続フロー水素化装置における水素化還元状態に供した（２０％のＰｄ（ＯＨ）２／カーボンカートリッジ、流量＝１ｍＬ／分）。物質をシステムに通しおよそ４０分間循環させた。この時点で全ての出発物質が消費された。溶媒を除去し、残渣（２００ｍｇ、９０％）を更に精製することなく次の工程を行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ７Ｏ７Ｓ，７１９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＦＡ（７ｍＬ）を、（＊Ｓ）－３－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓ，６１９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１３．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例５９６：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000923
標題化合物（３６ｍｇ、６３％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）の代わりに、７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１７７）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ，７６０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１９（ｍ，０．５Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，０．５Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９７：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000924
標題化合物（２５０ｍｇ、５５％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１７８）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７７２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９８：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000925
標題化合物（４５ｍｇ、５１％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）の代わりに、７’－（２－１（ピロリジン－１－イル）エトキシ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１７９）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７４２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，７Ｈ），０．９７－０．９３（ｓ，２Ｈ），０．６１－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９９：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000926
工程Ａ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（８６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、中間体７１）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４，’ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５［オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパノエート（９５３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、中間体１８０）、ＰＰｈ３（６５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と、１：１ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）／ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）混合物とからなる溶液に、ＤＩＡＤ（０．５６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～７０：３０、グラジエント）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１２２５ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５２Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ，８９１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，１９Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（２’－（５－（３－ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸。ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１’，１－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＭｅＣＮ／ＤＣＭの１：１混合物に溶解し、減圧下でこれを除去して標題化合物を得た（５６１ｍｇ、１０５％）。この物質を更に精製することなく、次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，６Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｃ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）－３－（２－－（５－（３－ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸（１６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１～１５：８５、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（４６ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８３４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（３９ｍｇ、９５％）は、工程Ｂにおいて、ベンジル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エチオキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエートの代わりに、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例１２６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７４４．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６００：（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000927
工程Ａ：（＊Ｓ）ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２１４ｍｇ、６８％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２）の代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１８１）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体７１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５９Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８８４．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（１１５ｍｇ、５７％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例３７０に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８２８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．２１（ｍ，２０Ｈ）。
実施例６０１：（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000928
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例６００）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９０％ ＣＯ２、１０％ ＥｔＯＨ（ｗ／０．３％ｉ ＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（４５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８２８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，１４Ｈ）。
実施例６０２：（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000929
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体（実施例６００）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９０％ ＣＯ２、１０％ ＥｔＯＨ（ｗ／０．３％ｉ ＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第２の溶出異性体（４３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８２８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．１５（ｍ，１４Ｈ）。
実施例６０３：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000930
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（実施例３７６）異性体の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＭｅＯＨ（ｗ／０．３％ｉ ＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。（＊Ｓ）と示された第２の溶出異性体は単離されなかった。第１の溶出異性体（４０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．１１（ｍ，１４Ｈ）。
実施例６０４：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000931
標題化合物（４４ｍｇ、５９％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）の代わりに、７’－（２－アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１８２）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７４２．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．１４（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ），０．５９－０．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０５：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000932
工程Ａ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（＊Ｓ）－３－（２’－（５－（３－ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－１’，１’－ジオキシド－２，２，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－７’－イル）プロパン酸（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例５９９、工程Ｂ）、及びＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８．０ｍＬ）に、シクロブチルアミン（１０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～１：０、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（２０４ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８８８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（９０ｍｇ、４９％）は、工程Ｂにおいて、ベンジル（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エチオキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］プロパノエートの代わりに、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例１２６に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，７９８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０６：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000933
工程Ａ：メチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。ＤＩＡＤ（０．０８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物中の、メチル（＊Ｓ）－３－（３－ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、中間体１４５）、７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、中間体１８３）及びＰＰｈ３（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、室温で添加した。４５分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸塩へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、０：１～１：０、グラジエント）により残渣を精製して、標題化合物を得た（１１４ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ，７４７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。メチル（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを～５．０に調整し、酢酸エチルで抽出した（４回）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）、０：１～７０：３０、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ，７３３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．４，５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，５Ｈ），１．１８（ｓ，４Ｈ）。
実施例６０７：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000934
工程Ａ：（＊Ｓ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。（＊Ｓ）－メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６０、２５０ｍｇ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）からなる溶液を、７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１８７、２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）からなる０℃（氷／水）混合物に滴下した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌させ、次いで水（２０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。これらの有機溶媒留分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、生成物を得た。ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～５：１、グラジエント溶離）によりこれを精製し、灰色固体として標題化合物を得た（２００ｍｇ、４７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ，８１９．３１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）からなる混合物へと添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させ、１ Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でｐＨ＝３－４に調整した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで分取酸性ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離剤：５０％～６４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））によりこれを精製し、白色固体として標題化合物を得た（８１．１ｍｇ、６７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ，８０５．３０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，９Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０８：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000935
工程Ａ：（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１８７、１８５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、（＊Ｒ）－メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１６１２１０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によりこれを精製し、黄色固体として標題化合物を得た（２６５ｍｇ、７０％）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ，８１９．３１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。（＊Ｒ）－メチル３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２６５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６～７まで調整し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５ｍｌｘ２）。これらの有機溶媒留分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させ、分取酸性ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離剤：５０％～６４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）））により精製し、白色固体として標題化合物を得た（１２０．２ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ，８０５．３０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，９Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０９：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000936
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１３５、２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４［－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’ジオキシド（中間体１３４、２３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、室温で２分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１６４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分液漏斗に移した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄して無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、標題化合物（３００ｍｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８５６．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４２９．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。標題化合物（２００ｍｇ、３４％）は、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートを使用し、実施例６５８に記載の同様の条件を用いて調製された。この混合物をアセトニトリル及び水を用いて処理して凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩（３２０ｍｇ、９９％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ，８００．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０１．３［Ｍ＋Ｈ］２＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，８Ｈ）。
実施例６１０：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000937
工程Ａ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。標題化合物（６７０ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９６）を使用し、かつ８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用した、実施例６４２工程Ａに記載の同様の反応条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。ＮａＯＨ（５８５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びメチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（９４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン－水（１：１、１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で撹拌した。５時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで３ Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、ｐＨを２～３に調整した。この混合物を水へと注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０×４０×１０μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ中３０％～８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ））により残渣を精製した。純粋留分を凍結乾燥させて乾燥させ、エナンチオマーの混合物として白色固体の標題化合物を得た（４６０ｍｇ、５０％）。この混合物を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、溶離剤：２０％メタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣによって更に精製し、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（１６０．１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６２８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000938
実施例６１０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１８０．５ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６２８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１２：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000939
標題化合物（８９ｍｇ、１５％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－１５ジオキシド（中間体５９）を使用し、実施例６２４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ ６１８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例６１３：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000940
標題化合物（１２７ｍｇ、２２％）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、（＊Ｒ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８９）を使用し、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－１５ジオキシド（中間体５９）を使用し、実施例６２４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ ６１８．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例６１４：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000941
標題化合物（２７６ｍｇ、６０％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１９０）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６５９．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１５：（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000942
標題化合物（２７０ｍｇ、６２％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１２８）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．１８（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000943
標題化合物（２３４ｍｇ、５４％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６２７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000944
標題化合物（２２０ｍｇ、４６％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１９０）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１２９）を使用し、実施例３７０に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．１７（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１８：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000945
工程Ａ：メチル３－（３－（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８６、６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７ｍＬ）に溶解した。７’－クロロ－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３１、４６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。この後、反応物を室温まで放冷し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈して得られた二相混合物を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により物質を精製し、標題化合物を得た（５９３．７ｍｇ、６３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ，６６３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル３－（３－（（７’－クロロ－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－アミン（５７４．６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）を合わせ、マイクロ波反応器内で１３０℃で１時間加熱した。この後、反応物を室温まで放冷し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈して得られた二相混合物を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により物質を精製し、標題化合物を得た（６１０ｍｇ、８９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５５Ｎ７Ｏ５Ｓ，７６９．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパンノエート（６１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１９６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を合わせ、７５℃まで３時間加熱した。この後、反応物を室温まで放冷し、１ Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４へと酸性化させた。二相混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した（４１０ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓ，７５５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１９：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000946
工程Ａ：メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８６、２０９．７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１９０、１４６．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２９．６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（１９４ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりこれを精製し、残存溶媒を含む標題化合物を得た（３８０ｍｇ、１１４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６４５．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３３２．３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムヒドロキシド３０水和物（２．０９７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で３．５時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温まで放冷させ、１ Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ３～４に酸性化させた。二相混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで３回洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によって精製して標題化合物を得た（１７３．４ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝３４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２０：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000947
標題化合物（９７．３ｍｇ、３５．５％）は、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用した、実施例６１９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２１：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000948
標題化合物（９５．８ｍｇ、３０．７％）は、メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８４）を使用し、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体５９）を使用した、実施例６１９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ，６１７．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．０７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２２：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000949
標題化合物（９７．３ｍｇ、３５．５％）は、メチル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８４）を使用した、実施例６１９に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓ，６３１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２３：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000950
標題化合物（２７７ｍｇ、４２％）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、（＊Ｒ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８９）を使用し、実施例６２４に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓ ６３２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２４：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000951
工程Ａ：（＊Ｓ）－メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体１８８）、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体１９０）、Ｋ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を４０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌してから室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（６７０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ ６４６．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）－メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）との溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、１ Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）、１６％～４６％、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を得た（３４３ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓ ６３２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，４Ｈ）。
実施例６２５：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000952
標題化合物（１５０ｍｇ、２３％）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、（＊Ｒ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８９）を使用し、実施例６２８に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ６Ｓ ７２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２６：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000953
実施例６２７に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（２４０．８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋と示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２７：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000954
標題化合物（５０．５ｍｇ）は、工程Ａにおいて、２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１９０）を使用し、実施例６１０に記載のものと同様の反応条件を用い、続いて工程Ｂにおいて、以下のキラル分離条件（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ、溶離剤：４０％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を使用して調製し、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（１６３．９ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，６４２．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２８：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000955
工程Ａ：（＊Ｓ）－メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート。（＊Ｓ）－メチル３－（５－（クロロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体１８８）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体１３７）、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を、４０ｍＬフラスコに添加した。得られた懸濁液を８０℃で６時間撹拌し、室温に冷却して水（３０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し（１Ｘ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、生成物（７００ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓ ７４３．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸。ｎ－Ｂｕ４ＮＯＨ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）－メチル３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１，２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの有機留分が得られた。これらを合わせ、ブラインで洗浄し（３Ｘ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）、１２％～４２％、グラジエント）により精製した。この単離生成物を、（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－５－リル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸の別のバッチと合わせ、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ６Ｓ ７２９．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２９：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000956
標題化合物（２４ｍｇ）は、実施例６３０工程Ａからの第１の溶出異性体の代わりに、実施例６３０工程Ａからの第２の溶出異性体を使用した、実施例６３０工程Ｂに記載の同様の反応条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６５９．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３０：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000957
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ２’－（（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－１－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－オキソプロピル）－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート １’，１’－ジオキシド。ＤＩＡＤ（１６２ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１９７、２５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５３、２２３ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２２２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジクロロメタン中（１０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下した。混合物を３時間にわたって室温までゆっくりと加熱させ、その後これを水へと注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸカラム、１５０×３０ｍｍ×５μｍ、溶離剤：Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ）中６６％～９６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により残渣を精製し、エナンチオマーの混合物として標題化合物を得た。この混合物を、キラル固定相（Ｒｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：５０％イソプロパノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣにより精製し、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（１２０ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８１５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出異性体（１１０ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ，８１５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。実施例ＤＫ ５１８、工程Ａからの第１の溶出異性体（１６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液とを、ジオキサン－アセトニトリル（３：１，８ｍＬ）中に含有する混合物を、室温で撹拌した。２４時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ、溶離剤：５０％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣによって精製し、凍結乾燥により濃縮乾固させた後に白色固体として標題化合物を得た（４３ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ，６５９．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000958
実施例６３１に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３０．４ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ，６４１．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，６Ｈ）。
実施例６３２：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000959
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２’－（（６－（１－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。標題化合物（４９０ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９６）を使用し、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート １’，１’－ジオキシド（中間体１５３）を使用した、実施例６４２工程Ａに記載の同様の反応条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７５５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。標題化合物（４００ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２’－（（６－（１－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシドを使用した、実施例６４２工程Ｂに記載の同様の反応条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ，６５５．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ＴＨＦ水（１：１，４ｍＬ）中にＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びメチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、７５℃で撹拌した。６時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで１ Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することでｐＨを６～７に調整した。この混合物を水へと注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳカラム、１５０×３０×５μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）中１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により残渣を精製し、エナンチオマーの混合物として標題化合物を得た（１９０ｍｇ、５４％）。この混合物を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ、溶離剤：５０％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣにより精製して２種類の異性体を得た。これらの異性体は両方とも、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ（溶離剤：水（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）中１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により更に精製した。第１の溶出異性体（３５ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ，６４１．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
実施例６３３：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000960
実施例６３４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（８７．２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４２Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７５７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ）。
実施例６３４：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007212763000961
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。標題化合物（５００ｍｇ）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１９８）を使用し、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７）を使用した、実施例６４２工程Ａに記載の同様の反応条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，８１３．２ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。Ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン－アセトニトリル（１：１，１０ｍＬ）中、ジオキサン（２０ｍＬ）中の、４Ｍ ＨＣｌ溶液を含む混合物を、室温で撹拌した。１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ（溶離剤：水（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）中２５％～５５％（ｖ／ｖ）のＣＨ３ＣＮ）により残渣を精製して、エナンチオマーの混合物を得た。この混合物を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ、溶離剤：５０％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣによって更に精製し、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（８８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４２Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓ，７５７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３５：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000962
実施例６３６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５７．６ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ，７３９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３６：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000963
標題化合物（５８．６ｍｇ）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７）を使用し、実施例６４０に記載の類似の反応条件を用いて調製し、続いてキラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：５０％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％のアンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いたＳＦＣにより分離した。第１の溶出異性体（５８．６ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ，７３９．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３７：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000964
実施例６３８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ，７５３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３８：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000965
標題化合物（５０．５ｍｇ）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３６）が使用し、実施例６４０に記載の類似の反応条件及びキラル分離条件を用いて調製した。実施例６３８は、第１の溶出異性体であり、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ，７５３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３９：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000966
実施例６４０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４３．９ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７８３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４０：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000967
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。標題化合物（３４０ｍｇ）は、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３４）を使用した、実施例６４２工程Ａに記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５５Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，８３９．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌ溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の、撹拌しているジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、添加した。２０時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで４ Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を添加した。６０時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳカラム、１５０×３０×５μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）中１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により残渣を精製した。純粋留分を凍結乾燥させて乾燥状態とし、エナンチオマー（１４０ｍｇ）の混合物として標題化合物を得た。この混合物を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、溶離剤：３５％イソプロパノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（４２．２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７８３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４１：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000968
実施例６４２に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４１．７ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４２：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000969
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。アセトニトリル（８ｍＬ）中にＴｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９２、２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体７２、１５５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、８０℃で撹拌した。１６時間後、この混合物を室温まで冷却し、次いで水へと注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（３５０ｍｇ、７６％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，８５３．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート。Ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）及び５滴のメタノール、からなる混合物を室温で撹拌した。１６時間後、追加の、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（３００ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，８１１．４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。ジオキサン：水（比率１：１、８ｍｍｏｌ）中にメチル３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（３３０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、６０℃で撹拌した。８時間後、混合物を室温まで放冷し、１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより、ｐＨを６に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８，１５０×４０ｍｍ×１０μｍカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ）中２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋留分を凍結乾燥させて乾燥させ、エナンチオマーの混合物として標題化合物の黄色固体を得た（１４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物を、キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、溶離剤：３５％エタノール（ｗ／０．１％ ｖ／ｖ ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣにより分離し、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（４５ｍｇ）に、更なる分取ＨＰＬＣ精製（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０×４０ｍｍ×１０μｍのカラム、溶離剤：Ｈ２Ｏ（ｗ／０．２％ ＨＣＯＯＨ）中２０％～５０％（ｖ／ｖ） ＣＨ３ＣＮ）を行い、凍結乾燥後に白色粉末として標題化合物（３０．１ｍｇ）を得た。この化合物は（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７９７．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４３：（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000970
実施例６４４に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３４．２ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７８３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４４：（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000971
標題化合物（２４．２ｍｇ）は、工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（クロロメチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９４）を使用し、実施例６４０に記載のものと同様の反応条件を用いて調製した。続いて工程Ｂにおいて、キラル固定相（Ｒｅｇｉｓ（Ｓ，）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ カラム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：５０％エタノール（ｗ／０．１％ｖ／ｖ２５％アンモニア水溶液）：ＣＯ２）を用いるＳＦＣにより分離し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ（溶離剤：水（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）中２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ）により更に精製を行った。第１の溶出異性体は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ，７８３．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４５：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000972
実施例６４６に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（４１ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．００（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．６４（ｍ，７Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，１１Ｈ）。
実施例６４６：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000973
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例６５１）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％イソプロパノール（ｗ／０．１％ ＤＥＡ））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（４８ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．０７（ｍ，１１Ｈ）。
実施例６４７：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000974
実施例６４８に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（６３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，９Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，３Ｈ）。
実施例６４８：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000975
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸異性体（実施例６５２）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ、移動相：５０％ ＣＯ２、５０％イソプロパノール（ｗ／０．１％ ＤＥＡ））によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６３ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．８０（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，９Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６４９：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000976
実施例６５０に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（５８ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．８１（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，９Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，３Ｈ）。
実施例６５０：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000977
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例６５３）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のエナンチオマーを得た。第１の溶出異性体（６２ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，９Ｈ），１．０３－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６５１：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000978
標題化合物（１２７ｍｇ、３７％収率）は、ｔｅｒｔ－ブチル ８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５３）を使用した、実施例６５３に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ，６３０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．０８（ｍ，１１Ｈ）。
実施例６５２：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸。
Figure 0007212763000979
標題化合物（１５０ｍｇ、３９％収率）は、ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート １’，１’－ジオキシドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５０）を使用した、実施例６５３に記載の同様の条件を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５Ｓ，６４４．３．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．１６（ｍ，１１Ｈ）。
実施例６５３：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000980
工程Ａ：Ｔｅｒｔ－ブチル２’－（５－（１－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド。メチル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１８４、３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３．５ｍＬ）に溶解した。Ｔｅｒｔ－ブチル８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（中間体１５２、２８１．７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。この後、反応物を室温まで放冷し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈して得られた二相混合物を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（５２４．１ｍｇ、９２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓ，７７２．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（３－（（１－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸。ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２’－（５－（１－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－２－メチルベンジル）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－１－カルボキシレート１’，１’－ジオキシド（５１６ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を７５℃で８時間撹拌した。追加の２ Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。追加の２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で更に一晩撹拌した。この後、反応物を室温まで放冷し、１ Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４へと酸性化させた。二相混合物を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく次に繰り越して使用した（４４０ｍｇ、８７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ，７５８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。ＤＣＭ（６ｍＬ）中２０％ ＴＦＡの溶液を３－（３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温で１．２５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで減圧下でＥｔＯＡｃから３倍濃縮した。分取酸性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水（０．０５％ ＴＦＡ含有））により物質を精製し、標題化合物を得た（１６４ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓ，６５８．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．３９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．１４（ｍ，１１Ｈ）。
実施例６５４：（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000981
実施例６５５に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（３８ｍｇ）は、（＊Ｒ／＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２３－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５５：（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000982
実施例６５７に記載のキラル分離における第２のピークを、キラルＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）により更に精製して、２種類の異性体を得た。第１の溶出異性体（４２ｍｇ）は、（＊Ｒ／＊Ｓ）と示された。：ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５６：（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000983
実施例６５７に記載のキラル分離における、第１のピークからの第２の溶出異性体（３７ｍｇ）は、（＊Ｓ／＊Ｒ）と示された。ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５７：（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000984
工程Ａ：メチル３－（５－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。メチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１８５、５１１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（中間体９５、５０７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４９４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で１分間撹拌した。ＤＢＡＤ（４３８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した後、５０℃で３０分間撹拌した。追加の３－クロロ－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン５，５－ジオキシド（２５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ）、ＤＢＡＤ（３００ｍｇ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、４８％ 収率）。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，７０５．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（５－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メチル３－（５－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＰＨが４になるまで１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出によりいくつかの有機溶媒留分が得られた。これらを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、標題化合物を得た。これを更に精製することなく使用した（４１７ｍｇ、１０６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ，６９１．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（５－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＤＭＡ（３ｍＬ）を、３－（５－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸（４１７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４４．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５３．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉末（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。アルゴンを反応混合物に１分間通してバブリングした。次いで反応物を１２０℃で２時間加熱した。この後、反応物を室温まで放冷した。次いでこれを濾過し、分取塩基性ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、アセトニトリル－水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によりこれを精製して標題化合物を得た（２８５ｍｇ、６９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。３－（５－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸異性体の混合物を、最初にキラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｂ、移動相：７０％ ＣＯ２、３０％ ＭｅＯＨ）、次いでキラルＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ、移動相：８０％ ＣＯ２、２０％ ＭｅＯＨ）によって分離し、２つのピーク、第１の溶出異性体（＊Ｓ／＊Ｓ）及び第２の溶出異性体（＊Ｓ／＊Ｒ）を得た。第１の溶出異性体（３５ｍｇ）は、ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ，６８２．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５８：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000985
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。標題化合物（２００ｍｇ、３４％）は、工程Ａにおいて、８’－メチル－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２’，３，３’，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシドの代わりに、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７）を使用し、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体１３５）を使用し、実施例１２６に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，８１２．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，４０７．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。還流コンデンサを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間加熱し、次いでこれを冷却して減圧下で溶媒を除去した。混合物を酢酸エチル／ヘキサンで処理し、沈殿した物質を真空下で乾燥させて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（１８０ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，７５６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５９：（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000986
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸異性体（実施例６１８）の混合物を、キラルＳＦＣ（ＩＣ、移動相：５５％ ＣＯ２、４５％ ＥｔＯＨ（ｗ／０．３％ ｉＰｒＮＨ２））により分離し、２種類のジアステレオマーを得た。第１の溶出異性体（１３１ｍｇ）は、（＊Ｓ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓ，７５５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，１１Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６６０：（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000987
実施例６５９に記載のキラル分離からの第２の溶出異性体（１５３ｍｇ）は、（＊Ｒ）と示された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓ，７５５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．２２－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，１４Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６１：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000988
工程Ａ：（＊Ｓ）－ベンジル３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート。７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（４３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体２０２）を、（＊Ｓ）－ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２０３、６２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～０：１、グラジエント溶離）により残渣を精製し、標題化合物を得た（７００ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５０Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ ８７８．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ８７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３５ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、（＊Ｓ）－ベンジル３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（７００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を７５℃で１２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。これらの抽出によりいくつかの留分が得られた。これらを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）／Ｈ２Ｏ； ２８％～５８％（ｖ／ｖ）、グラジエント）により残渣を精製し、標題化合物を白色固体として得た（３２１ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４４Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ ７８８．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．０２（ｍ，６Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，９Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６２：（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000989
標題化合物（３５０ｍｇ、６２％）は、工程Ａにおいて、（＊Ｓ）－ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエートの代わりに、（＊Ｒ）－ベンジル３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパノエート（中間体２０４）を使用し、実施例６６１に記載のものと同様の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４４Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ ７８８．３ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．０４（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，８Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６３：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000990
工程Ａ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート。ＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体１９９、４００ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（４１５ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２ ５０２．０５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４１５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、８’－メチル－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］１’，１’－ジオキシド（中間体１３７、３２１ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を合わせ、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した（５×３ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮乾固させて標題化合物を得た（６７７ｍｇ）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５４Ｎ６Ｏ６Ｓ ８１９．０２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，８１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（６７７ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を加え合わせ、得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で３時間撹拌した。この後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ×３）。濾液を減圧下で濃縮乾固し、同じ化合物の別のバッチと合わせ、分取酸性ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍカラム、溶離剤：２５～５５％ ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））によりこれを精製し、標題化合物を白色固体として得た（３４３．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７２８．９０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８６（ｍ，４Ｈ），０．６３－０．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６６４：（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 0007212763000991
標題化合物（３２６．１ｍｇ）は、ベンジル（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの代わりにベンジル（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体２００）を使用し、実施例６６３に記載のものと同様の条件を用いて調製し、最終化合物は、分取酸性ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム、溶離剤：２５～５５％のＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（ｗ／０．２２５％ ＨＣＯＯＨ））により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ ７２８．９０；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，７２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例６６５：（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸。
Figure 0007212763000992
スキーム１に記載のとおりに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓ，６０４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ，６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
生物学的アッセイ。
ＨＥＫ細胞におけるＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ及び細胞ベースの活性を用い、結合能を評価した。
ＡＲＥアッセイは、シグナルがＡＲＥのＮｒＦ２活性化に比例するルシフェラーゼレポーター細胞株を利用する。細胞株はＰｒｏｍｅｇａから市販されており、ミニマルプロモーターの上流にあるＡＲＥ応答配列を含有するベクター（ｐＧＬ４．１１）でＨＥＫ２９３細胞に安定的にトランスフェクトすることにより調製された。プロモーターは、ｌｕｃ２ ｆｉｒｅｌｙルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動する。化合物によりＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２の結合を妨害すると、Ｎｒｆ２は核に移動し、ＡＲＥに結合してルシフェラーゼの転写を活性化する。
ＡＲＥアッセイで使用する材料は、以下の通りである：Ｇｌｏ－応答ＡＲＥ－ｌｕｃ２Ｐ ＨＥＫ２９３細胞株及びＯｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。ダルベッコ改変イーグル培地（（ＤＭＥＭ）、低グルコース、ＧｌｕｔａＭＡＸ、ピルビン酸）、ウシ胎児血清（認証済、加熱不活性化）、ハイグロマイシンＢ、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。ペニシリン、ストレプトマイシン溶液（１００ｘ）及び０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＤＭＳＯはＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。
ＡＲＥアッセイのプロトコルは以下の通りである。細胞は、１週間に２回継代することで、増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、ｐ－ｓ）中で２０％～９０％間の培養密度で維持した。アッセイの１日前に、細胞をトリプシン処理し、計数して生存細胞数を測定し、２５０，０００個／ｍＬでアッセイ培地（ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ、ｐ－ｓ）に再懸濁した。ＰＤＬコーティングした３８４ウェルの固体白色組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２０１－９０６）に、１００％ ＤＭＳＯによりウェル当たり５０００個の細胞を播種した。低コントロールには１００％ ＤＭＳＯを使用した。コントロール化合の１１点の段階希釈物を各プレートに含ませた。Ｅｃｈｏ音響ディスペンサ（Ｌａｂｓｃｙｔｅ Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して、化合物をｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０ Ｖ底３８４ウェルプレート）にスポットした。スポットサイズは２４０ｎＬとした。
アッセイの日に、予めスポットしておいたプレートに、Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して１ウェル当たり６０ｍＬのアッセイ培地を加え、２倍の化合物ストックを作製した。化合物及び培地をＪａｎｕｓで混合し、細胞播種に由来する２０ｍＬのアッセイ培地を入れておいた細胞プレートに２０ｍＬの２倍の化合物ストックを添加した。化合物（最終）の最大用量は、典型的には２０ｍＭ又は２ｍＭであり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。プレートを組織培養インキュベーターに戻して２４時間置いた。
翌日、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬の製造業者のプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定した。プレートをインキュベーターから取り出し、３０分間室温まで平衡化させた。Ｃｏｍｂｉを使用して、ウェル毎にＯｎｅ－Ｇｌｏ試薬（室温に平衡化済）を添加した。オービタルシェーカ上でプレートを３分間混合した。発光プロトコル（１秒間隔）を使用して、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒマルチプレートリーダ（Ｃａｒｙ，ＮＣ）で発光を読み取った。
４ＰＬ非線形回帰モデルを使用して、用量反応データをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒで分析した。生の発光数及び正規化値をデータ分析に使用した。
ＡＲＥアッセイで試験した化合物の結果を、得られた結果の平均として表４に示す。
Ｔｈｅ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの影響を計測することで、リガンド結合親和性を測定する蛍光ベースアッセイ（Ｔｆ）である（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ ２０１０，６，４２９－４０．）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫＤ）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔｍ）の中点がより高温側にシフトする。融点のシフトはΔＴｍとして記載しこのシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴｍ値のランク付けとして、又は用量反応曲線から推定されるＫＤ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
ＫＥＡＰ１ ＫＥＬＣＨ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイコンストラクトの詳細は、以下の通りである：ヒトＫＥＡＰ １のＫｅｌｃｈドメイン（３２１－６２４ ａａ）をアッセイに使用した。タンパク質は、使用前に、切断された６Ｈｉｓタグを有する大腸菌で発現させた。
３－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８－ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質（ＫＥＡＰ Ｋｅｌｃｈ）及び化合物の溶液を、３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ＤＣ２００タイプ）を積層し、蒸発を防いだ。
参照ウェルには、化合物を非含有のＫＥＡＰ Ｋｅｌｃｈを含有させ、アッセイ条件は以下の通りとした：１．１μＭ（０．０３７ｍｇ／ｍＬ）ＫＥＡＰ Ｋｅｌｃｈ、８０μｍの１，８－ＡＮＳ、２５ｍＭのＰＩＰＥＳ、ｐＨ ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００２％ Ｔｗｅｅｎ－２０。
結合親和性は、以下に掲載するタンパク質アンフォールディングの熱力学的パラメータを使用して、既報のように推定した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，４４，５２５８－６６）。
ΔＨ（Ｔｍ）＝５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣｐ（Ｔｍ）＝４ｋｃａｌ／ｍｏｌ
参照ＫＥＡＰ ＫｅｌｃｈＴｍ：４９．５＋／－０．４
得られた結果の平均として、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒアッセイデータを表４に示す。
Figure 0007212763000993
Figure 0007212763000994
Figure 0007212763000995
Figure 0007212763000996
Figure 0007212763000997
Figure 0007212763000998
Figure 0007212763000999
 ＊非定型用量反応曲線、結合親和性は報告されておらず、ＮＴは、化合物がアッセイにおいて試験されなかったことを意味する。
〔実施の態様〕
（１） 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であって、
Figure 0007212763001000
 式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
Ｒ１５は、ＣＨ３又はＣｌであり、
Ｒ１３はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763001001
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＣ３－Ｃ４シクロアルキル、及び－ＯＣ１－Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
ＨｅｔＢは、
Figure 0007212763001002
 からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｖは、Ｏ又はＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１６は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001003
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001004
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001005
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２１はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって、
（ａ）部分
Figure 0007212763001006
 であって、式中、ＲはＣＨ２、ＮＲ３８及びＯからなる群から選択され、ｍは０若しくは１であり、ｐは０若しくは１である、部分；又は
（ｂ）部分
Figure 0007212763001007
 を形成し、
Ｒ２２’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001008
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル；
Figure 0007212763001009
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001010
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001011
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001012
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001013
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２６はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ただし、ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001014
 である場合、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763001015
 ではない、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
（２） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001016
 である、実施態様１に記載の化合物。
（３） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001017
 である、実施態様１に記載の化合物。
（４） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001018
 であり、Ｒ１がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001019
 であり、Ｒ１がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（６） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001020
 であり、Ｒ１がＣ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（７） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001021
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（８） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001022
 であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（９） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001023
 である、実施態様１に記載の化合物。
（１０） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001024
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（１１） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001025
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（１２） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001026
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（１３） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001027
 であり、Ｒ４がＣＦ３である、実施態様１に記載の化合物。
（１４） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001028
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（１５） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001029
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（１６） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001030
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ７がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（１７） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001031
 であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（１８） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001032
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（１９） ＸがＮである、実施態様１に記載の化合物。
（２０） ＸがＣＨである、実施態様１に記載の化合物。
（２１） Ｒ１５がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（２２） Ｒ１５がＣｌである、実施態様１に記載の化合物。
（２３） Ｒ１３がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（２４） Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（２５） Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（２６） Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（２７） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001033
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮである、実施態様１に記載の化合物。
（２８） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001034
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（２９） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001035
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（３０） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001036
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（３１） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001037
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨである、実施態様１に記載の化合物。
（３２） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001038
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣｌである、実施態様１に記載の化合物。
（３３） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001039
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＮである、実施態様１に記載の化合物。
（３４） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001040
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（３５） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001041
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣｌである、実施態様１に記載の化合物。
（３６） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001042
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、実施態様１に記載の化合物。
（３７） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001043
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣｌである、実施態様１に記載の化合物。
（３８） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001044
 からなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
（３９） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001045
 からなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
（４０） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001046
 である、実施態様１に記載の化合物。
（４１） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001047
 である、実施態様１に記載の化合物。
（４２） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001048
 である、実施態様１に記載の化合物。
（４３） ＨｅｔＢが、
Figure 0007212763001049
 である、実施態様１に記載の化合物。
（４４） ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001050
 であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001051
 を形成しており、ＲはＣＨ２又はＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である、実施態様１に記載の化合物。
（４５） ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001052
 であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001053
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である、実施態様１に記載の化合物。
（４６） ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001054
 であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001055
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１である、実施態様１に記載の化合物。
（４７） ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001056
 であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001057
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４はＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（４８） ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001058
 であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001059
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（４９） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001060
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001061
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001062
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（５０） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001063
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001064
 であり、Ｒ４がＣＨＦ２であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＣＨであり、ＷがＮであり、Ｒ２４がＨであり、Ｒ２１がＣＨ３であり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001065
 を形成している、実施態様１に記載の化合物。
（５１） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001066
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001067
 であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001068
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３であり、Ｒ２４はＯＣ２－Ｃ４アルキル又は
Figure 0007212763001069
 で置換されたＯＣ２－Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５２） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001070
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001071
 であり、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001072
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（５３） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001073
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001074
 であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001075
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（５４） ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001076
 であり、ＨｅｔＢが
Figure 0007212763001077
 であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
Figure 0007212763001078
 を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、実施態様１に記載の化合物。
（５５） Ｒ１が、シクロプロピル及びシクロブチルのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５６） Ｒ１８が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763001079
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５７） Ｒ１８が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５８） Ｒ１８が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５９） Ｒ２４が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763001080
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６０） Ｒ２４が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６１） Ｒ２４が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６２） Ｒ２５が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
Figure 0007212763001081
 のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６３） Ｒ２５が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６４） Ｒ２５が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（６５） 化合物であって、
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸
（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物。
（６６） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（６７） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（６８） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（６９） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（７０） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（７１） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（７２） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（７３） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（７４） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（７５） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（７６） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（７７） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（７８） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（７９） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（８０） 前記化合物が、
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（８１） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（８２） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８３） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８４） 前記化合物が、
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８５） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８６） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８７） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８８） 前記化合物が、
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（８９） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９０） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９１） 前記化合物が、
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９２） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９３） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９４） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９５） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９６） 前記化合物が、
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩である、実施態様６５に記載の化合物。
（９７） 前記化合物が、
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
これらの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
（９８） 実施態様１に記載の有効量の少なくとも１つの化合物を含む、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療するための医薬組成物。
（９９） ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療するための医薬組成物であって、
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
（＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
（＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
（＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸、
からなる群から選択される、有効量の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
（１００） ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含み、
Figure 0007212763001082
 式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
Ｒ１５は、ＣＨ３又はＣｌであり、
Ｒ１３はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、
Figure 0007212763001083
 からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、－ＯＣ３～Ｃ４シクロアルキル、及び－ＯＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
ＨｅｔＢは、
Figure 0007212763001084
 からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｖは、Ｏ又はＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１６は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001085
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001086
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001087
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２１はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって、
（ａ）部分
Figure 0007212763001088
 であって、式中、ＲはＣＨ２、ＮＲ３８及びＯからなる群から選択され、ｍは０若しくは１であり、ｐは０若しくは１である、部分；又は
（ｂ）部分
Figure 0007212763001089
 を形成し、
Ｒ２２’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001090
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル；
Figure 0007212763001091
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１－Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001092
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され；
Ｒ２５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
Figure 0007212763001093
 ＯＣ１～Ｃ６アルキル；
－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001094
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ１～Ｃ６アルキル；
ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
Figure 0007212763001095
 からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ２６はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ただし、ＨｅｔＡが
Figure 0007212763001096
 である場合、ＨｅｔＢは
Figure 0007212763001097
 ではない、方法。
（１０１） ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用に関連している疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、実施態様６５に記載の有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
（１０２） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態が、ＭＳ、ＰＤ、ＡＤ、ＡＬＳ、ＣＫＤ、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全及び糖尿病性心筋症、ＣＯＰＤ、喘息、肺線維症、喫煙誘発肺気腫、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ、乾癬、加齢黄斑変性、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、敗血症により誘発された急性腎傷害、急性腎障害、妊娠高血圧腎症、急性高山病、皮膚炎及び放射線による局所影響、放射線暴露による免疫抑制、非アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、及びアセトアミノフェン誘発の肝疾患といった毒素により誘導される肝臓疾患、からなる群から選択される、実施態様１００に記載の方法。
（１０３） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態が、ＩＢＤ、ＣＤ及びＵＣからなる群から選択される、実施態様１０２に記載の方法。
（１０４） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態がＣＤである、実施態様１０３に記載の方法。
（１０５） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態がＵＣである、実施態様１０３に記載の方法。
（１０６） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態が、ＭＳ、ＰＤ、ＡＤ、ＡＬＳ、ＣＫＤ、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全及び糖尿病性心筋症、ＣＯＰＤ、喘息、肺線維症、喫煙誘発肺気腫、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ、乾癬、加齢黄斑変性、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、敗血症により誘発された急性腎傷害、急性腎傷害、妊娠高血圧腎症、急性高山病、皮膚炎及び放射線による局所影響、放射線暴露による免疫抑制、非アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、及びアセトアミノフェン誘発の肝疾患といった毒素により誘導される肝臓疾患、からなる群から選択される、実施態様１０１に記載の方法。
（１０７） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態が、ＩＢＤ、ＣＤ及びＵＣからなる群から選択される、実施態様１０１に記載の方法。
（１０８） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態がＣＤである、実施態様１０１に記載の方法。
（１０９） 前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態がＵＣである、実施態様１０１に記載の方法。

Claims (92)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であって、
    Figure 0007212763001098
     式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
    ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
    Ｒ１５は、ＣＨ３又はＣｌであり、
    Ｒ１３はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    ＨｅｔＡは、
    Figure 0007212763001099
     からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル及びＣ３～Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    ＨｅｔＢは、
    Figure 0007212763001100
     からなる群から選択され、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
    Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｖは、Ｏ又はＮ（ＣＨ３）であり、
    Ｒ１６は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｒ１８は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ ；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
    Figure 0007212763001101
     ＯＣ１～Ｃ６アルキル；ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    Figure 0007212763001102
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、ＯＣ１～Ｃ６アルキル；－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    Figure 0007212763001103
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであって、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換された、Ｃ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
    Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２１はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合している炭素と一緒になって、（ａ）部分
    Figure 0007212763001104
     であって、式中、ＲはＣＨ２、ＮＲ３８及びＯからなる群から選択され、ｍは０若しくは１であり、ｐは０若しくは１である、部分；又は、（ｂ）部分
    Figure 0007212763001105
     を形成し、
    Ｒ２４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ ；Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
    Figure 0007212763001106
     ＯＣ１～Ｃ６アルキル；ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル；
    Figure 0007212763001107
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、ＯＣ１～Ｃ６アルキル；－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    Figure 0007212763001108
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであって、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換された、Ｃ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
    Ｒ２５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ４アルキル；Ｃ１～Ｃ４ペルハロアルキル；
    Figure 0007212763001109
     ＯＣ１～Ｃ６アルキル；ＯＣ１～Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    Figure 0007212763001110
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、ＯＣ１～Ｃ６アルキル；－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７、Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    Figure 0007212763001111
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、－Ｎ（Ｒ３８）Ｃ１～Ｃ６アルキル；並びに、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであって、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換された、Ｃ１～Ｃ４アルキル；からなる群から選択され、
    Ｒ２６は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２７が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３６及びＲ３７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ３８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
  2. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001112
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001113
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001114
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001115
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001116
     であり、Ｒ４がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  7. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001117
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001118
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001119
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001120
     であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ２ペルハロアルキルであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001121
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  13. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１５がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１５がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１３がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  20. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001122
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  21. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001123
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  22. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001124
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  23. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001125
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  24. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001126
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  25. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001127
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  26. ＨｅｔＢが、
    Figure 0007212763001128
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であって、
    Figure 0007212763001129
     式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
    ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
    Ｒ １５ は、ＣＨ ３ 又はＣｌであり、
    Ｒ １３ はＨ、Ｆ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ １４ はＨ、Ｆ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    ＨｅｔＡは、
    Figure 0007212763001130
     からなる群から選択され、
    Ｒ １ は、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ３ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ４ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキル及びＣ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ７ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ８ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ９ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ １０ は、Ｈ、－ＯＣ ３ －Ｃ ４ シクロアルキル、及び－ＯＣ １ －Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    ＨｅｔＢが、
    Figure 0007212763001131
     であり、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ ２ 、ＮＨ及びＮ（ＣＨ ３ ）からなる群から選択され、
    Ｔは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ １６ は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ １７ は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ ２５ は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ ；Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル；Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル；Ｃ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキル；
    Figure 0007212763001132
     ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル；ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ３ ＯＨ、－Ｎ（Ｒ ３６ ）Ｒ ３７ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、
    Figure 0007212763001133
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル；－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｎ（Ｒ ３６ ）Ｒ ３７ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、
    Figure 0007212763001134
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル；並びに、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであって、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキル；からなる群から選択され、
    Ｒ ２６ はＨ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル及びＣ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ２７ が、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ３６ 及びＲ ３７ は、Ｈ及びＣ １ ～Ｃ ４ アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ ３８ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、化合物。
  28. 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であって、
    Figure 0007212763001135
     式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
    ＸがＮであるとき、Ｑ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＱがＮであるとき、Ｘ及びＭのそれぞれはＣＨであり、
    ＭがＮであるとき、Ｘ及びＱのそれぞれはＣＨであり、
    Ｒ １５ は、ＣＨ ３ 又はＣｌであり、
    Ｒ １３ はＨ、Ｆ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ １４ はＨ、Ｆ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    ＨｅｔＡは、
    Figure 0007212763001136
     からなる群から選択され、
    Ｒ １ は、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、及びシクロプロピル又はシクロブチルで一置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ３ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ４ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキル及びＣ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ７ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ８ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ ９ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ １０ は、Ｈ、－ＯＣ ３ －Ｃ ４ シクロアルキル、及び－ＯＣ １ －Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    ＨｅｔＢが、
    Figure 0007212763001137
     であり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｒ １８ は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、及びＣ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ １９ は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ ；Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル；Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル；Ｃ １ ～Ｃ ４ ペルハロアルキル；
    Figure 0007212763001138
     ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル；ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ３ ＯＨ、－Ｎ（Ｒ ３６ ）Ｒ ３７ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、
    Figure 0007212763001139
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、ＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル；－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであって、ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｎ（Ｒ ３６ ）Ｒ ３７ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、
    Figure 0007212763001140
     からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換された－Ｎ（Ｒ ３８ ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル；並びに、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルであって、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＯＨからなる群から選択される置換基で一置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキル；からなる群から選択され、
    Ｒ ２０ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、化合物。
  29. ＨｅｔＢが、
    Figure 0007212763001141
     である、請求項１に記載の化合物。
  30. ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001142
     であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001143
     を形成しており、ＲはＣＨ２又はＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である、請求項１に記載の化合物。
  31. ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001144
     であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001145
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である、請求項１に記載の化合物。
  32. ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001146
     であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001147
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
  33. ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001148
     であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001149
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４はＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  34. ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001150
     であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001151
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  35. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001152
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001153
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001154
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  36. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001155
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001156
     であり、Ｒ４がＣＨＦ２であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＣＨであり、ＷがＮであり、Ｒ２４がＨであり、Ｒ２１がＣＨ３であり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ１３がＣＨ３であり、Ｒ１４がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001157
     を形成している、請求項１に記載の化合物。
  37. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001158
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001159
     であり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001160
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３であり、Ｒ２４はＯＣ２－Ｃ４アルキル又は
    Figure 0007212763001161
     で置換されたＯＣ２－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  38. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001162
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001163
     であり、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＣＨであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001164
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  39. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001165
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001166
     であり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001167
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  40. ＨｅｔＡが
    Figure 0007212763001168
     であり、ＨｅｔＢが
    Figure 0007212763001169
     であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨであり、ＭがＮであり、Ｒ１５がＣＨ３であり、Ｒ２２及びＲ２３が、それらが結合している炭素と一緒になって部分
    Figure 0007212763001170
     を形成しており、ＲはＯであり、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｒ１３はＣＨ３であり、Ｒ１４はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｒ１８が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
    Figure 0007212763001171
     のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  42. Ｒ１８が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  43. Ｒ１８が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  44. Ｒ２４が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
    Figure 0007212763001172
     のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  45. Ｒ２４が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  46. Ｒ２４が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｒ２５が、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３６）Ｒ３７及び
    Figure 0007212763001173
     のいずれか１つで置換されたＯＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  48. Ｒ２５が、ＯＨ及びＣＨ３のいずれか１つで置換されたＮＨＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  49. Ｒ２５が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＨのいずれか１つで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  50. 化合物であって、
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸
    （３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    ３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物。
  51. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  54. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  55. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  57. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  58. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  59. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  60. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  61. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  62. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  63. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  64. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  65. 前記化合物が、
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  66. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  67. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  68. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  69. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  70. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  71. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  72. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  73. 前記化合物が、
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  74. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  75. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  76. 前記化合物が、
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  77. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  78. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  79. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  80. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  81. 前記化合物が、
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
  82. 前記化合物が、
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；及び
    これらの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  83. 請求項１に記載の有効量の少なくとも１つの化合物を含む、疾患若しくは障害に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療するための医薬組成物。
  84. 疾患若しくは障害に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療するための医薬組成物であって、
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチ－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（３－（（７’－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル－２，２’－ジメチル－３－（８－メチル－３－トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）３－（４－（ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリジ［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２，（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－クロロ－３－（（１’，１’－ジオキソイドスピロ［ベンゾ［ｂ］］オキセチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－４，１’－シクロプロパン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ（シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１．４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－ヒドロキシ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３，－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－シアノ－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－メトキシプロポキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（－３－（（７’－（（３－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－（（７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（ブチルアミノ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４［トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－３－（３－（（７’－（（（＊Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （３＊Ｒ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（５，８－ジメチル－３）－（トリフルオロメチル）－［１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－［３－［（５，５－ジオキソ－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン－６－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［３－［（４，４－ジメチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－（１－エチル－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－９－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（ｔ＊ｒｉフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（３－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－４－エチル－８－メチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－３－（トリフルオロメチル）－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－シアノ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－２－カルバモイル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（（５’－メチル－１’，１’－ジオキシド－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｓ）－５，５－－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－エチル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼト［２，１－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）－エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’－（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｒ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（Ｓ－１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（（１－モルホリノプロパン－２－イル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（７－シクロプロポキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ＊）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（６－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ＊）－３－（７－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｓ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ＊）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－１０，１０－ジフルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７ａ，８，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｄ］ピリド［２，３－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，１－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－７ａ－メチル－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１，１－ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（６－（（（Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－メチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｓ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－フルオロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （３＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｒ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－エチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（（＊Ｓ）－３－メチル－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（６－（（３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｓ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（（＊Ｒ）－３－クロロ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン－４，４’－ピラン］－２（３Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（８’－クロロ－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（８’－フルオロ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（４－メチル－３－（（７’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７ａ，８，９，１０－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］チアジアゼピン－６（７Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２＊Ｓ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２＊Ｒ，３＊Ｒ）－２－メチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（（＊Ｓ）－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパンアミド；
    ３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（８’－カルバモイル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （２Ｓ，３＊Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（７’－メトキシ－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－７’－（２－モルホリノエトキシ）－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’，（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（＊Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－シクロブチルアミノ－３－オキソプロピル）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－ヒドロキシエトキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（（７’－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）－１’，１’－ジオキシド－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（６－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（５－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［オキセタン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（６－メチル－５－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－６－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［アゼチジン－３，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ／Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［ピペリジン－４，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｒ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（５－（（（＊Ｓ）－３－シアノ－５，５－ジオキシド－７，７ａ，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジピリド［２，１－ｄ：２’，３’－ｆ］［１，２，５］チアジアゼピン－６－イル）メチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（（（Ｓ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－（（７’－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）プロパン酸；
    （＊Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （＊Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシド－７’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；及び
    （＊Ｒ）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（５－メチル－４－（（８’－メチル－１’，１’－ジオキシドスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸、
    からなる群から選択される、有効量の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  85. 前記疾患又は前記医学的状態が、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全及び糖尿病性心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺線維症、喫煙誘発肺気腫、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、加齢黄斑変性、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、敗血症により誘発された急性腎傷害、急性腎障害、妊娠高血圧腎症、急性高山病、皮膚炎及び放射線による局所影響、放射線暴露による免疫抑制、非アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、及び毒素により誘導される肝臓疾患、からなる群から選択される、請求項８３に記載の組成物。
  86. 前記疾患又は前記障害が、ＩＢＤ、ＣＤ及びＵＣからなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
  87. 前記疾患又は前記障害がＣＤである、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記疾患又は前記障害がＵＣである、請求項８６に記載の組成物。
  89. 前記疾患又は前記障害が、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全及び糖尿病性心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺線維症、喫煙誘発肺気腫、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、加齢黄斑変性、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、敗血症により誘発された急性腎傷害、急性腎傷害、妊娠高血圧腎症、急性高山病、皮膚炎及び放射線による局所影響、放射線暴露による免疫抑制、非アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、及び毒素により誘導される肝臓疾患、からなる群から選択される、請求項８４に記載の組成物。
  90. 前記疾患又は前記障害が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）からなる群から選択される、請求項８４に記載の組成物。
  91. 前記疾患又は前記障害がクローン病（ＣＤ）である、請求項８４に記載の組成物。
  92. 前記疾患又は前記障害が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項８４に記載の組成物。
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