KR20180135962A - RORγt 조절제로서의 6-아미노피리딘-3-일 티아졸 - Google Patents

RORγt 조절제로서의 6-아미노피리딘-3-일 티아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
Figure pct01689
(I)
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

RORγt 조절제로서의 6-아미노피리딘-3-일 티아졸
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 참고로 본 명세서에 포함되는, 2016년 4월 27일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/328,074호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 티아졸 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t(RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체이며, Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다 (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al.(2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인, IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). 이러한 조사결과와 일치하게도, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
RORγt 결손 마우스는 학습된 무력감에 대하여 내성을 나타냈다. RORγt 억제제 SR1001 또는 항 인터루킨-17A 항체에 의한 치료는 Th17 의존성 학습된 무력감을 감소시켰다 (Beurel, E., Harrington, L. E., Jope, R. S. (2013) "Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice." Biol Psychiatry 73(7): 622-30). 주요 우울 장애를 가진 인간 환자에서, 말초혈 림프구 RORγt mRNA 발현 및 말초 Th17 세포는 모두 대조군과 비교하여 증가된 것으로 밝혀졌다 (Chen, Y., et al. (2011). "Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells." Psychiatry Research 188(2): 224-230).
비만 당뇨병 마우스에 RORγ 역작용제 SR1555를 투여하면, 체지방량의 현저한 감소를 동반한 음식 섭취량이 약간 감소되어, 체중이 감소되고 인슐린 감수성이 개선되었다 (Chang, M. R. et al. (2015) "Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORγ." Mol Pharmacol. 88(1): 48-56). 또한, Rorγ-/- 마우스는 비만 상태에서 고혈당 및 인슐린 저항성으로부터 보호된다 (Meissburger, B. et al. (2011) "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma." EMBO Mol Med. 3(11): 637―651).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙 (ustekinumab) (스텔라라 (Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 IL-23 만을 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), 추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체가 만성 건선 환자에서 고 레벨의 효능을 갖는 것으로 입증되었기 때문에, 이러한 가설을 강하게 지지한다 (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서의 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다 (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(1-6)알킬,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이며; 여기서 상기 -C(1-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 사이클로부틸기 또는 2개 이하의 사이클로프로필기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00061
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
및
Figure pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
및
Figure pct00111
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(1-6)알킬,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
이며; 여기서 상기 -C(1-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 사이클로부틸기 또는 2개 이하의 사이클로프로필기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
및
Figure pct00127
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
, 및
Figure pct00170
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-6)알킬,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
이며; 여기서 상기 -C(3-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
및
Figure pct00191
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
및
Figure pct00234
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-6)알킬,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
또는
Figure pct00248
이며; 여기서 상기 -C(3-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
, ,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
및
Figure pct00255
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
또는
Figure pct00283
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
및
Figure pct00296
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-6)알킬,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
또는
Figure pct00310
이며; 여기서 상기 -C(3-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
및
Figure pct00315
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 H, -C(1-6)알킬,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
또는
Figure pct00343
이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
A4는 H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
및
Figure pct00356
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-6)알킬,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
또는
Figure pct00370
이며; 여기서 상기 -C(3-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
및
Figure pct00377
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 C(4-6)알킬,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
이며; 여기서 상기 C(4-6)알킬은 1개의 -OH 기로 임의로 치환되고;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
및
Figure pct00392
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(2-5)알킬,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
또는
Figure pct00400
이고; 여기서 상기 -C(2-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며; 상기 -C(2-5)알킬은 2개 이하의 사이클로프로필기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
및
Figure pct00407
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 C(4-5)알킬,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
이며; 여기서 상기 C(4-5)알킬은 1개의 -OH 기로 임의로 치환되고;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
및
Figure pct00422
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
또는
Figure pct00435
이고; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
및
Figure pct00442
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
, -CH(CH3)C(CH3)2OH 또는 -C(CH3)2CH2OH이며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
및
Figure pct00457
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
또는
Figure pct00470
이며; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
및
Figure pct00477
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
, -CH(CH3)C(CH3)2OH 또는 -C(CH3)2CH2OH이며;
A4는 -H 또는 -CH3이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
및
Figure pct00492
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
또는
Figure pct00505
이며; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
및
Figure pct00512
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
및
Figure pct00519
이며;
A4는 H이고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
또는
Figure pct00532
이며; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
및
Figure pct00537
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
A3는 -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
및
Figure pct00544
이며;
A4는 H이고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
또는
Figure pct00557
이며; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00558
인 고리를 형성하고;
A3는 -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
및
Figure pct00565
이며;
A4는 H이고;
A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-5)알킬,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
또는
Figure pct00578
이며; 여기서 상기 -C(3-5)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00626
Figure pct00627
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00730
Figure pct00731
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 포도상구균감염증 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종, 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 대사증후군인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 인터루킨-17의 생성의 억제를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인터루킨-17의 생성을 억제시키는 방법이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 모든 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b )" (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메카니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강(buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에 관한 화학식I로 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
일부의 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 컬럼 바이알 HPLC 또는 SFC를 사용하여 분할될 수 있다. 경우에 따라서는, 1H NMR에 의해 관측될 수 있는 화합물의 회전 이성질체가 존재할 수 있으며, 이는 1H NMR 스펙트럼에서 복합 다중선 및 피크 적분을 가져온다.
절대 배열이 알려진 키랄 중심은 표준 순위 결정 규칙 절차(standard sequence-rule procedure)에 의해 배정되고, 필요한 경우 적절한 로칸트(locant)가 앞에 붙는 접두사 R 및 S로 표시된다. 절대 배열이 아닌 상대 배열이 알려진 키랄 중심은 필요한 경우 적절한 로칸트가 앞에 붙는 접두사 R* 및 S*로 임의로 표시된다. 이들 접두사는 가장 낮은 로칸트를 갖는 키랄성 중심이 키랄성 R을 갖는다는 임의의 가정 하에, 표준 순위 결정 규칙 절차에 의해 배정된다. 화합물이 절대 배열이 알려진 키랄 중심 및 상대 배열이 알려져 있지만 절대 배열이 알려져 있지 않은 입체적으로 관련성이 없는 키랄 중심의 세트를 포함하면, R* 및 S*는 후자를 나타내는데 사용된다. (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11―30).
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pct00761
Figure pct00762
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
본 발명의 화합물은 반응 도식 1 내지 3에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 티아졸 고리에 대한 3-피리딜기의 커플링은 적절한 리간드, 용매, 첨가제 및 온도를 사용하여 팔라듐 촉매 작용의 존재 하에서 티아졸 유도체 B-I에 대한 5-브로모피리딘 빌딩 블록 C-I의 커플링에 의해 달성되어, 5-(3-피리딜)-치환된 티아졸 A-I이 생성될 수 있다 (반응 도식 1). 대안적으로, 5-(3-피리딜)-치환된 티아졸 A-II는 적절한 리간드, 용매, 첨가제 및 온도를 사용하여 팔라듐 촉매 작용의 존재 하에서 티아졸 에스테르 B-III에 대한 5-브로모피리딘 빌딩 블록 C-I의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 그 다음에 용매, 예컨대 THF 중에서의 시약, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드를 사용한 후속 에스테르 가수분해 및 용매, 예컨대 DMF 중에서의 시약, 예컨대 HATU 및 DIPEA를 사용한 아미드 결합 형성에 의해, 5-(3-피리딜)-치환된 티아졸 A-I을 얻는다. 대안적으로, 그 후에 용매, 예컨대 EtOH 중에서의 아민을 사용한 에스테르 A-II의 직접 아미노분해에 의해, 5-(3-피리딜)-치환된 티아졸 A-I을 얻는다. 아민의 하이드로클로라이드 염을 사용하는 경우, 직접 아미노분해는 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 행해진다. 경우에 따라서는, 용매, 예컨대 EtOH 및 수중에서의 시약, 예컨대 DIPEA를 사용한 에스테르 A-II의 가수분해에 의해, 대응하는 카르복실산을 얻은 다음에, 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 염화옥살릴 및 DMF를 사용하여 대응하는 산염화물로 전환시켰다. 이어서, 아미드 결합 형성을 용매, 예컨대 DCM 중에서 DIPEA의 존재 하에 아민을 사용하여 행하여, 치환된 티아졸 A-I을 얻을 수 있었다.
반응 도식 1
Figure pct00763
2-아미노-5-브로모피리딘 C-I의 제법은 반응 도식 2에 나타낸다. 2-아미노-5-브로모피리딘 C-I은 마이크로파 조건 하에서의 아민을 사용한 5-브로모-2-클로로피리딘 C-II의 직접 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 아민의 하이드로클로라이드 염을 사용하는 경우, 직접 아미노화는 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 행해진다. 마이크로파 조건 하에서의 아민을 사용한 2-브로모피리딘 C-III의 직접 아미노화에 의해, 중간체 C-IV를 얻는다. 대안적으로, 중간체 C-IV는 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서의 아민의 하이드로클로라이드 염을 사용한 2-클로로피리딘 C-V의 직접 아미노화, 또는 염기, 예컨대 NaHCO3의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 DMSO 중에서의 아민의 하이드로클로라이드 염을 사용한 2-플루오로피리딘 C-VI의 직접 아미노화에 의해 제조된다. 또한, 2-아미노피리딘 C-IV는 시약, 예컨대 Pd2(dba)3를 사용한 2-브로모피리딘 C-III 또는 2-클로로피리딘 C-V의 팔라듐 매개 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 시약, 예컨대 NBS 또는 브롬을 사용한 브롬화에 의해, 2-아미노-5-브로모피리딘 C-I을 얻는다.
반응 도식 2
Figure pct00764
티아졸 유도체 B-I의 제법은 반응 도식 3에 나타낸다. B-I은 2-(알콕시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 B-II를 출발물질로 하여, 아미드 결합 형성, 에스테르 가수분해 및 제2 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법을 포함한 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 B-III는 적절한 용매 및 온도에서 아민을 사용하여 직접 아미노분해를 행하여, B-I이 얻어질 수 있다. 티아졸 B-I은 또한 B-II로부터, 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 tert-부탄올 및 TsCl을 사용하여 tert-부틸 에스테르 B-IV를 형성하여 제조될 수 있다. 그 후에, 티아졸 고리의 2-위치에서의 후속 선택적 에스테르 가수분해 및 아미드 결합 형성에 의해, B-V를 얻는다. 대안적으로, B-V는 B-IV로부터, 적절한 용매 및 온도에서 아민을 사용한 직접 아미노분해에 의해 형성될 수 있다. 시약, 예컨대 TFA를 사용한 후속 에스테르 가수분해, 이어서 아미드 결합 형성에 의해, B-I을 얻는다.
반응 도식 3
Figure pct00765
중간체
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1
5-브로모- N -사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00766
CEM 마이크로파 바이알의 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (250 mg, 0.960 mmol)과 사이클로헥산아민 (571 mg, 5.76 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1:1 포화 중탄산나트륨 수용액 / 수용액에 부어, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 다시 용해시켜, FCC (10% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 A
N -((1 r ,3 r )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00767
표제 화합물을 메틸 1-(아미노메틸)사이클로부탄올 대신에 (1r,3r)-3-아미노사이클로부탄올을 사용하여, 중간체 73: 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 2: 단계 B
N -((1 r ,3 r )-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00768
N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (300 mg, 1.0 mmol, 중간체 2: 단계 A), TBSCl (220 mg, 1.5 mmol) 및 DCM (15 mL)의 용액에, 이미다졸 (330 mg, 4.9 mmol)을 첨가하여, 이러한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (20 mL)을 반응물에 첨가한 후에, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0 내지 5% DCM / MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3
5-브로모- N -사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00769
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4
5-브로모- N -사이클로헥실-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00770
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 5
5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)- N -(3,3,3-트라이플루오로프로필)피리딘-2-아민
Figure pct00771
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 6
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(3,3,3-트라이플루오로프로필)피리딘-2-아민
Figure pct00772
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 7
5-브로모- N -사이클로부틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00773
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 사이클로부탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 8
5-브로모- N -사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00774
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 사이클로펜탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 9
5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴
Figure pct00775
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로니코티노니트릴을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 10
5-브로모- N -사이클로헥실-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00776
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 11
5-브로모- N -아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00777
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12
5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)-4-메틸니코티노니트릴
Figure pct00778
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-메틸니코티노니트릴을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 13: 단계 A
( S )- tert -부틸 4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00779
실온에서 오븐 건조된 마이크로파 바이알에서 DCM (2 mL) 중의 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 (0.82 mL, 5.0 mmol) 및 트라이메틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)의 용액에, XtalFluor-E® (860 mg, 3.8 mmol) 및 (S)-1-Boc-2-메틸피롤리딘-4-온 (1.9 mL DCE 중의 500 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 90분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 서서히 켄칭(quenching)하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응물을 DCM (3x)으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트(Celite)®로 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0 내지 20% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 B
( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00780
(S)-tert-부틸 4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 3.6 mmol, 중간체 13: 단계 A)를 0℃에서 HCl (1,4-다이옥산 중의 4 M, 15 mL) 및 1,4-다이옥산 (3.5 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음에, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14
5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴
Figure pct00781
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로아이소니코티노니트릴을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 15
5-브로모- N -사이클로헥실-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00782
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 16
5-브로모- N -사이클로헥실-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
Figure pct00783
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메톡시)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 17
( R )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00784
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 (R)-1-사이클로프로필에탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 18
( S )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00785
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 (S)-1-사이클로프로필에탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 19
5-브로모- N -사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00786
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 사이클로펜탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 20
( S )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00787
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 (S)-1-사이클로프로필에탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 21
( R )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00788
표제 화합물을 사이클로헥산아민 대신에 (R)-1-사이클로프로필에탄아민을 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 22
5-브로모- N -네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00789
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 사이클로헥산아민 대신에 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 23
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -네오펜틸피리딘-2-아민
Figure pct00790
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 사이클로헥산아민 대신에 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 24
5-브로모- N -(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00791
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 사이클로헥산아민 대신에 1-사이클로프로필프로판-1-아민을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 25
5-브로모- N -(다이사이클로프로필메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00792
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 사이클로헥산아민 대신에 다이사이클로프로필메탄아민을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 26
5-브로모- N -사이클로헥실-4-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00793
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(메톡시)피리딘을 사용하여, 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 27
5-브로모- N -(3,3-다이플루오로사이클로헥실)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00794
5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 0.770 mmol), 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 (395 mg, 2.30 mmol), DIPEA (0.53 mL, 3.1 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL)의 용액을 CEM 마이크로파 바이알에서 배합하여, 마이크로웨이브에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1:1 포화 중탄산나트륨 수용액/수용액에 부어, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (10% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 28
5-브로모- N -(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00795
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 29
5-브로모- N -(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00796
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 30
5-브로모- N -(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00797
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 31
5-브로모- N -(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00798
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 32
5-브로모- N -(6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00799
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 33
5-브로모- N -(3,3-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00800
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 34
5-브로모- N -(스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00801
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 대신에 스피로[3.3]헵탄-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 5-브로모-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 35: 단계 A
N -사이클로헥실-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00802
100 mL 둥근 바닥 플라스크의 2-브로모-4-메틸피리딘 (500 mg, 2.91 mmol), 사이클로헥산아민 (348 mg, 3.51 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.030 mmol), BINAP (91 mg, 0.15 mmol), NaOt-Bu (563 mg, 5.86 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 조반응 혼합물을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 35: 단계 B
5-브로모- N -사이클로헥실-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00803
둥근 바닥 플라스크의 N-사이클로헥실-4-메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 1.05 mmol, 중간체 35: 단계 A), NBS (185 mg, 1.04 mmol) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, FCC (5% EtOAc / 석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 36
5-브로모- N -사이클로헥실-4-사이클로프로필피리딘-2-아민
Figure pct00804
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-4-메틸피리딘 대신에 2-브로모-4-사이클로프로필피리딘을 사용하여, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 37
5-브로모- N -사이클로헥실-4-아이소프로필피리딘-2-아민
Figure pct00805
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-4-메틸피리딘 대신에 2-브로모-4-아이소프로필피리딘을 사용하여, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 38
5-브로모- N -사이클로헥실-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00806
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-4-메틸피리딘 대신에 2-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘을 사용하여, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 39: 단계 A
N -사이클로헥실-4-에톡시피리딘-2-아민
Figure pct00807
환류 냉각기가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크의 2-클로로-4-에톡시피리딘 (200 mg, 1.3 mmol), 사이클로헥산아민 (152 mg, 1.47 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol), BINAP (40 mg, 0.064 mmol), NaOt-Bu (244 mg, 2.53 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 조반응 혼합물을 농축 건조시켜, 적색 오일로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
중간체 39: 단계 B
5-브로모- N -사이클로헥실-4-에톡시피리딘-2-아민
Figure pct00808
50 mL 둥근 바닥 플라스크의 N-사이클로헥실-4-에톡시피리딘-2-아민 (154 mg, 0.676 mmol, 중간체 39: 단계 A), NBS (123 mg, 0.676 mmol) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, FCC (5% EtOAc / 석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 40
5-브로모- N -사이클로헥실-4-에틸피리딘-2-아민
Figure pct00809
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-4-에톡시피리딘 대신에 2-클로로-4-에틸피리딘을 사용하여, 중간체 39에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 41: 단계 A
N -( tert -부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00810
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 나트륨 tert-부톡사이드 (1.40 g, 14.6 mmol), BINAP (427 mg, 0.690 mmol) 및 Pd2(dba)3 (312 mg, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 이러한 혼합물에, THF (15.0 mL, THF를 사용하기 1시간 전에 N2로 스파징하였음) 중의 tert-부틸아민 (1.00 g, 13.7 mmol) 및 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1.50 g, 6.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후에 바이알을 캡핑하여, 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이어서 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 오렌지색 오일을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 41: 단계 B
5-브로모- N -( tert -부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00811
질소 하에서의 300 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (3.0 g, 14 mmol, 중간체 41: 단계 A), NBS (1.9 g, 11 mmol) 및 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 포화 중탄산염 수용액에 부어, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (10% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 42
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00812
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 43
( R )-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00813
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 44
( S )-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00814
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 45
5-브로모- N -(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00815
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 2-사이클로프로필프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 46
5-브로모- N -(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00816
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-메틸사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 47
5-브로모- N -(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00817
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 2,2-다이플루오로사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 48
5-브로모- N -(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00818
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 2-사이클로프로필프로판-2-아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 49
( S )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00819
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (S)-1-트라이플루오로메틸-프로필아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 50
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -( tert -펜틸)피리딘-2-아민
Figure pct00820
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 tert-아밀아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 51
5-브로모- N -( tert -펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00821
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 tert-아밀아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 52
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민
Figure pct00822
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄-1-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 53
( S )-5-브로모- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00823
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (S)-1-트라이플루오로메틸-프로필아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 54
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00824
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메탄아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 55
5-브로모- N -(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00825
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로판-1-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 56
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민
Figure pct00826
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄-1-아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 57
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00827
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 58
5-브로모- N -(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00828
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 59
5-브로모- N -( tert -부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00829
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 60
( S )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00830
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하고, tert-부틸아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 61: 단계 A
2-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00831
환류 냉각기가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크의 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴 (250 mg, 0.996 mmol), 사이클로헥산아민 (119 mg, 1.20 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol), BINAP (32 mg, 0.051 mmol), NaOt-Bu (193 mg, 2.00 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 용액을 N2 분위기 하에 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 조반응 혼합물을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 61: 단계 B
5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00832
2-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴 (100 mg, 0.371 mmol, 중간체 61: 단계 A), 브롬 (1 mL) 및 아세트산 (12 mL)의 용액을 N2 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 수용액 (10 mL)의 용액에 부어, 아세트산에틸 (2 × 20 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (5% EtOAc / 석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 62: 단계 A
에틸 ( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00833
5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸) 피리딘-2-아민 (870 mg, 3.0 mmol, 중간체 19), (S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (720 mg, 2.7 mmol, 중간체 73, 단계 A), Pd(OAc)2 (67 mg, 0.30 mmol), PCy3 ·HBF4 (220 mg, 0.60 mmol), 피발산 (122 mg, 1.20 mmol), K2CO3 (1.66 g, 12.0 mmol) 및 DMA (10 mL)를 Ar 하에 20 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 이어서, FCC (10 내지 50% 석유 에테르 / EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 62: 단계 B
칼륨 ( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실산.
Figure pct00834
t-BuOK (140 mg, 1.2 mmol)를 25 mL 둥근 바닥 플라스크의 (S)-에틸 5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (540 mg, 1.1 mmol, 중간체 62: 단계 A), H2O (0.5 mL) 및 THF (2 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O (20 mL)로 희석시켜, 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 수층을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 63: 단계 A
4-(트라이플루오로메틸)- N -(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리딘-2-아민
Figure pct00835
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 나트륨 tert-부톡사이드 (357 mg, 3.70 mmol), BINAP (111 mg, 0.180 mmol) 및 Pd2(dba)3 (81 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, THF (3.9 mL) 중의 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민 (464 mg, 3.60 mmol) 및 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (400 mg, 1.77 mmol)의 용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL) 수용액과 EtOAc (30 mL)에 분배하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색-오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 63: 단계 B
5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)- N -(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리딘-2-아민
Figure pct00836
표제 화합물을 N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 4-(트라이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리딘-2-아민 (중간체 63: 단계 A)을 사용하여, 중간체 41: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 64: 단계 A
N -(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00837
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 2,2-다이플루오로사이클로펜탄-1-아민·HCl (400 mg, 2.40 mmol) 및 NaHCO3 (213 mg, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 DMSO (2 mL, 첨가하기 전에 1시간 동안 질소로 스파징하였음) 중의 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (203 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 140℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 (20 mL) 수용액과 EtOAc (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (2 × 15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 64: 단계 B
5-브로모- N -(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00838
표제 화합물을 N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 N-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 64: 단계 A)을 사용하여, 중간체 41: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 65: 단계 A
2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00839
질소 하에서의 3구 200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-브로모-2-옥소프로판산 (5 g, 30 mmol) 및 무수 1,4-다이옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (4.1 g, 31 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고, 수용액을 아세트산에틸 (4 × 100 mL)로 추출하였다. 수층을 진한 HCl로 pH 약 2로 산성화시켰다. 침전물 형성 (약 20분) 후에, 수성 혼합물을 아세트산에틸 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 65: 단계 B
에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00840
N2 하에서의 200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (2.5 g, 12 mmol, 중간체 65: 단계 A) 및 DMF (65 mL)를 첨가하였다. 일단 산이 용액 상태가 되면, PyBOP (9.7 g, 19 mmol) 및 메틸모르폴린 (2.9 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 4-플루오로피페리딘 (2.3 g, 16 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (1x), 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 80% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 65: 단계 C
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00841
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (0.76 g, 2.6 mmol, 중간체 65: 단계 B) 및 톨루엔 (13 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 톨루엔 (5 mL) 중의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (473 mg, 5.31 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, K2CO3 (0.73 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하여, 그 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시켜, 아세트산에틸 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세정한 다음에, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 80% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 66: 단계 A
4- tert -부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트
Figure pct00842
2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (2.0 g, 9.9 mmol, 중간체 65: 단계 A), tert-BuOH (18 mL, 190 mmol) 및 피리딘 (5 mL)을 포함하는 N2 하에서의 둥근 바닥 플라스크를 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음에, TsCl (4.4 g, 23 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산칼륨 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 30분간 교반하였다. 그 후에 혼합물을 에테르 (3 × 100 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 5% 포화 K2CO3 수용액 (2 × 100 mL) 및 염수 중의 5% 포화 K2CO3 수용액 (1 × 100 mL)으로 세정하였다. 그 후에 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0 내지 80% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 66: 단계 B
tert -부틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00843
표제 화합물을 에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 (중간체 66: 단계 A)를 사용하여, 실시예 65, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 66: 단계 C
2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00844
1:1 TFA:DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.3 mmol, 중간체 66: 단계 B)의 용액을 1시간 동안 정치시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 고 진공 하에 하룻밤 동안 두어, 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 66: 단계 D
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00845
2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (806 mg, 3.30 mmol, 중간체 66: 단계 C)을 포함하는 질소 하에서의 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF (20 mL), 이어서 PyBOP (2.6 g, 5.0 mmol) 및 메틸모르폴린 (1.10 g, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, (S)-2-메틸피페리딘 (491 mg, 4.90 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸에 부어, 물 (3X) 및 염수 (1X)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 50% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 67
( S) -4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00846
표제 화합물을 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13: 단계 B)를 사용하여, 중간체 66: 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 68
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸아제티딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00847
표제 화합물을 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 66: 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 69
( S )- N -2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00848
표제 화합물을 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 중간체 66: 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 70: 단계 A
에틸-4-((1 s, 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00849
N2 하에서의 200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (6.0 g, 30 mmol, 중간체 65, 단계 A) 및 메틸 THP (70 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 첨가하였다 (4.4 g, 33 mmol). 그 다음에 무수 포스폰산프로필 용액 (≥50%, EtOAc 중의 중량% 기준)을 첨가한 (28 mL, 44 mmol) 후에, DIPEA (16 mL, 95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1X)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 70: 단계 B
4-((1 s, 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00850
N2 하에서의 2구 200 mL 플라스크에, 에틸-4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (9.5 g, 34 mmol, 중간체 70, 단계 A), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (13.3 g, 149 mmol) 및 EtOH (100 mL)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, EtOAc (5X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1X)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 10% DCM / MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 71
4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(3-하이드록시-3-메틸부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00851
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 72: 단계 A
4-( tert -부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산
Figure pct00852
실온에서 2분간에 걸쳐서 THF (50 mL) 중의 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 (5.0 g, 19 mmol, 중간체 66: 단계 A)의 용액에, LiOH 수용액 (21 mL, 1 M, 21 mmol)을 적가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜, 잔류물을 1 M HCl 수용액으로 pH 6으로 산성화시키고, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 72: 단계 B
tert -부틸 2-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00853
N2 하에서의 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 (6.0 g, 20 mmol, 중간체 72: 단계 A), 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 (4.4 g, 24 mmol), HATU (9.0 g, 24 mmol), DIPEA (7.7 g, 60 mmol) 및 DMF (30 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 72: 단계 C
2-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)카르바모일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00854
tert-부틸 2-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바모일)티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 2.8 mmol, 중간체 72: 단계 B)를 1:1 TFA:DCM (20 mL)에 용해시켜, 1시간 동안 정치시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 고 진공 하에 하룻밤 동안 두어, 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 72: 단계 D
( S )- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00855
2-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바모일)티아졸-4-카르복실산 (500 mg, 1.6 mmol, 중간체 72: 단계 C)을 포함하는 N2에서의 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF (10 mL), 이어서 PyBOP (1.3 g, 2.5 mmol) 및 메틸모르폴린 (0.55 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, DMF (5.0 mL) 중의 (S)-2-메틸피페리딘 (244 mg, 2.52 mmol)을 첨가하여, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 아세트산에틸에 부어, 물 (3X) 및 염수 (1X)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 50% 아세트산에틸 / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 A
에틸 ( S )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00856
표제 화합물을 4-플루오로피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 중간체 65: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 73: 단계 B
칼륨 ( S )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00857
(S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (7.5 g, 28 mmol, 중간체 73: 단계 A), 칼륨 t-부톡사이드 (3.44 g, 311 mmol), THF (160 mL) 및 H2O (4 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (30 mL)로 희석시켜, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. 수층을 수집하고, 동결 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 C
( S )- N -((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00858
N2 하에서의 300 mL 둥근 바닥 플라스크에, EDC·HCl (4.9 g, 26 mmol), 1-(아미노메틸)사이클로부탄올 (1.3 g, 13 mmol), 칼륨 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (3.6 g, 13 mmol, 중간체 73: 단계 B), HOBt (3.5 g, 26 mmol), DIPEA (6.8 mL, 39 mmol) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 아세트산에틸 (200 mL)로 희석하였다. 이러한 혼합물을 H2O (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 물질을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 74
4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((1 r ,3 r )-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00859
표제 화합물을 1-(아미노메틸)사이클로부탄올 대신에 (1r,3r)-3-(메틸설포닐)사이클로부탄아민을 사용하여, 중간체 73: 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 75
( S )- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00860
표제 화합물을 1-(아미노메틸)사이클로부탄올 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여, 중간체 73: 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
하기 중간체는 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
중간체 76: 단계 A
2-메틸-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로판니트릴
Figure pct00861
아세톤 (2 mL, 27.1 mmol), 요오드화아연 (173 mg, 0.54 mmol) 및 DCM (55 mL)을 포함하는 플라스크에, 시안화트라이메틸실릴 (4.4 mL, 35.2 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, 층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 76: 단계 B
tert -부틸 (2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 )카르바메이트
Figure pct00862
보란-d3 (7 mL, 7 mmol, THF 중의 1 M)를 포함하는 밀봉관에, 2-메틸-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로판니트릴 (1.3 g, 7 mmol, 중간체 76: 단계 A)을 첨가하여, 얻어진 용액을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2의 발생이 멈출 때까지 물을 첨가하였다. 그 후에 혼합물을 60℃로 가온시켜, THF를 N2 기류 하에 제거하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 1 N HCl 수용액 (3 mL), 이어서 진한 HCl (1 mL)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, THF (8 mL)로 희석시켜, 10 M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 그 다음에, Boc 무수물 (1.5 mL, 7 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조물질을 FCC (0 내지 60% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 76: 단계 C
1-아미노-2-메틸프로판-1,1-d 2 -2-올 하이드로클로라이드
Figure pct00863
tert-부틸 (2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d2)카르바메이트 (1.2 g, 6.4 mmol, 중간체 76: 단계 B), TFA (5.9 mL, 76 mmol) 및 DCM (22 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시킨 다음에, DCM / MeOH에 용해시켰다. 그 후에 HCl (1.8 mL, 7.0 mmol, 1,4-다이옥산 중의 4 M)을 첨가하여, 얻어진 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc / 헥산에 현탁시켜, N2 기류 하에 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체를 헥산으로 린스하였다. 그 후에 고체를 MeOH에 용해시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 76: 단계 D
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00864
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-1,1-d2-2-올 하이드로클로라이드 (중간체 76: 단계 C)를 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 77: 단계 A
2-(메틸-d 3 )-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로판니트릴-3,3,3-d 3
Figure pct00865
표제 화합물을 아세톤 대신에 아세톤-d6를 사용하여, 중간체 76: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 77: 단계 B
2-(아미노메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d 6 -2-올 하이드로클로라이드
Figure pct00866
2-(메틸-d3)-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로판니트릴-3,3,3-d3 (11.64 g, 71.3 mmol, 중간체 77: 단계 A)를 0 내지 5℃에서 THF (150 mL) 중의 LAH (5.4 g, 142.5 mmol, THF 중의 1 M)의 현탁엑에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 그 후에 용액을 0℃로 냉각시켜, 물 (5.4 mL), 15% NaOH 수용액 (5.4 mL) 및 물 (16 mL)을 연속적으로 적가하였다. 혼합물을 20분간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 다음에, 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 THF로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합해, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 THF로 희석시킨 후에, HCl (12.5 mL, 50 mmol, 1,4-다이옥산 중의 4 M)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 농축 건조시켰다. EtOAc를 잔류물에 첨가하여, 생성물을 응고시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세정하여, MeOH에 용해시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 77: 단계 C
( S )- N -(2-하이드록시-2-(메틸-d 3 )프로필-3,3,3-d 3 )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00867
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-(아미노메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d6-2-올 하이드로클로라이드 (중간체 77: 단계 B)를 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 78
( S )- N -((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00868
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 79
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00869
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13: 단계 B)를 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 80
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00870
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13: 단계 B)를 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 81
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00871
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13: 단계 B)를 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 82
(4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00872
표제 화합물을 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 83
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)- N -메틸티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00873
표제 화합물을 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-메틸-2-(메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 84
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)- N -메틸티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00874
표제 화합물을 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 85
N -(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)- N -메틸-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00875
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-메틸-3-(메틸아미노)부탄-2-올을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 86
( S )-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)- N -(옥세탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00876
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 옥세탄-3-아민을 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 87
( S )-(2-(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00877
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-다이옥사이드를 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 88
( S )-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00878
표제 화합물을 단계 A에서 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하고, 단계 B에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 중간체 70에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 89
5-브로모- N -(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00879
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-사이클로부틸에탄-1-아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 90
5-브로모- N -(1-사이클로프로필프로필)-4-다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00880
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-사이클로프로필프로판-1-아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 91
5-브로모- N -(1-메틸사이클로부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00881
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 1-메틸사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 92
5-브로모- N -(다이사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00882
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 다이사이클로프로필메탄아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 93
에틸 ( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00883
N2 하에서의 300 mL 스크루 캡 압력 용기에, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (6.5 g, 21.0 mmol, 중간체 46), 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (4.3 g, 14.1 mmol, 중간체 109: 단계 A), 탄산칼륨 (3.9 g, 28.2 mmol) 및 DMF (150 mL, 1시간 동안 N2로 퍼징함)를 첨가하였다. 이러한 혼합물에 비스(트라이-t-부틸포스핀)Pd (0), (1.4 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 캡핑하여, 8시간 동안 130℃로 가열하였다. 그 후에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 포화 중탄산염 수용액에 부었다. 수층을 아세트산에틸 (3X)로 추출한 후에, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 조잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, FCC (0 내지 80% 아세트산에틸 / 헥산)로 정제하여, 감압 하에 용매를 제거한 후에 황갈색 폼상(foamy) 고체를 얻었다.
중간체 94
에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00884
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 95
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00885
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 91)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 96
에틸 4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00886
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 97
에틸 5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00887
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 20)을 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 98
에틸 5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00888
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 99
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00889
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 100
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00890
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 101: 단계 A
( E/Z )-2-(2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)비닐)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00891
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-(2-옥소에틸)프탈이미드 (6 g, 31.7 mmol), tert-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (8.7 mL, 37.9 mmol) 및 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 DBU (5.4 mL, 36.1 mmol)를 적가하여, 얻어진 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M H2SO4 수용액 (50 mL)으로 세정하여, 수층을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 물 (50 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 FCC (0 내지 5% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 101: 단계 B1
2-((1 S* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00892
오븐 건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, (Z)-2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)비닐)아이소인돌린-1,3-다이온 (4.28 g, 14.11 mmol, 중간체 101: 단계 A) 및 무수 벤젠 (71 mL)을 첨가하여, 얻어진 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, Et2Zn (212 mL, 212 mmol, 헥산 중의 1 M), 이어서 CH2I2 (17 mL, 212 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음에, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N H2SO4 수용액 (100 mL)과 헥산 (100 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 물 (100 mL), 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세정한 다음에, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 10% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 101: 단계 B2
2-((1 R* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00893
오븐 건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, (Z)-2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)비닐)아이소인돌린-1,3-다이온 (4.28 g, 14.11 mmol, 중간체 101: 단계 A) 및 무수 벤젠 (71 mL)을 첨가하여, 얻어진 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, Et2Zn (212 mL, 212 mmol, 헥산 중의 1 M), 이어서 CH2I2 (17 mL, 212 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음에, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N H2SO4 수용액 (100 mL)과 헥산 (100 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 물 (100 mL), 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세정한 다음에, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 10% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 101: 단계 C
트랜스-(1 R* ,2 R* )-2-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )사이클로프로판-1- 아민
Figure pct00894
200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 (4.53 g, 14.27 mmol, 중간체 101: 단계 B2), DCM (55 mL) 및 EtOH (11 mL)를 첨가하였다. 그 다음에, 하이드라진 수화물 (4.16 mL, 85.62 mmol)을 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 용액을 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 101: 단계 D
N -((1 R* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00895
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 트랜스-(1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-아민 (중간체 101: 단계 C)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 101: 단계 E
시스-(1 S* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-아민
Figure pct00896
표제 화합물을 2-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 대신에 2-((1S*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 (중간체 101: 단계 B1)을 사용하여, 중간체 101: 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 101: 단계 F1
N -((1 R* ,2* S )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00897
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 시스-(1*S,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-아민 (중간체 101: 단계 E)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 웰크(Whelk) O1 (S,S), 5 μm, 250 × 21.1 mm, 이동상: 22% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 78% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체).
중간체 101: 단계 F2
N -((1 S* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00898
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 시스-(1S*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-아민 (중간체 101: 단계 E)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 웰크 O1 (S,S), 5 μm, 250 × 21.1 mm, 이동상: 22% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 78% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체).
중간체 101: 단계 G1
N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00899
표제 화합물을 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 중간체 101: 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍(Chiralpak) AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 7.5% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 92.5% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체).
중간체 101: 단계 G2
N -((1 S *,2 S *)-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00900
표제 화합물을 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 중간체 101: 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 7.5% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 92.5% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체).
중간체 102
에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00901
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 103
에틸 4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00902
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 104: 단계 A
( R )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00903
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로-2-부틸아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 104: 단계 B
에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00904
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 104: 단계 A)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 105
트랜스- N -((1 R* ,2 R* )-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00905
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 트랜스-(1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-아민 (중간체 101: 단계 C)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 106
에틸 ( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00906
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 107
에틸 ( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00907
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 108: 단계 A
에틸 ( S )-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00908
표제 화합물을 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 중간체 70: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 108: 단계 B
에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00909
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 108: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 109: 단계 A
에틸 ( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00910
표제 화합물을 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 13: 단계 B)를 사용하여, 중간체 70: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 109: 단계 B
에틸 4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00911
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 110
에틸 ( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00912
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 111
2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00913
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 수산화암모늄 용액 (2.8 mL, 21.6 mmol, H2O 중의 30%) 및 Et2O (2.77 mL)를 첨가하였다. 그 다음에, 2,2-비스(트라이플루오로메틸)옥시란 (1 mL, 8.3 mmol)을 서서히 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. Et2O (10 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 Et2O (15 mL)로 추출한 다음에, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 저온에서 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 112
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00914
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 [1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸]메탄아민을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 113
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00915
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 [1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민 HCl을 사용하고, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 114
5-브로모- N -((1-메틸사이클로프로필)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00916
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (1-메틸사이클로프로필)메탄아민 HCl을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 115
( R )-5-브로모- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00917
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸아민 대신에 (R)-1-트라이플루오로메틸-프로필아민을 사용하여, 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 116
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00918
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 117
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00919
에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.6 mmol, 중간체 70: 단계 A), (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (1.25 g, 3.92 mmol, 중간체 60), 피발산 (146 mg, 1.43 mmol), K2CO3 (1.97 g, 14.3 mmol), 4Å 분자체 (2.0 g) 및 DMA (25 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분간 스파징한 다음에, Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol), PCy3·HBF4 (260 mg, 0.707 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 추가로 5분간 스파징한 다음에, 95℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 물로부터 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 118: 단계 A
N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00920
2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.40 mmol), (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 (633 mg, 3.61 mmol) 및 t-BuONa (693 mg, 7.22 mmol)를 t-아밀-OH (10 mL)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 Ar로 5분간 스파징한 후에, SPhos-Pd-G3·DCM (103 mg, 0.119 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 Ar로 추가로 5분간 스파징한 후에, 95℃에서 15시간 동안 교반한 다음에, 물 (20 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (0 내지 20% 아세트산에틸 / 석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 118: 단계 B
5-브로모- N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00921
NBS (235 mg, 1.32 mmol)를 N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (440 mg, 1.65 mmol, 중간체 118: 단계 A) 및 MeCN (30 mL)으로 이루어진 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (0 내지 10% 아세트산에틸 / 석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 119
( S )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00922
표제 화합물을 단계 A에서 1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 대신에 (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민을 사용하여, 중간체 118에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 120
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00923
표제 화합물을 단계 A에서 1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 대신에 4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 118에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 121: 단계 A
( R )-4-(다이플루오로메틸)- N -(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00924
2-클로로-4-(다이플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 12 mmol) 및 (R)-3-메틸부탄-2-아민 (4.3 g, 49 mmol)을 30 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 180℃에서 16시간 동안, 200℃에서 추가로 16시간 동안 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (0 내지 10% 아세트산에틸 / 석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 121: 단계 B
( R )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00925
NBS (1.52 g, 8.54 mmol)를 (R)-4-(다이플루오로메틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (1.83 g, 8.54 mmol, 중간체 121: 단계 A) 및 다이클로로메탄 (30 mL)으로 이루어진 0℃ (빙수) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (30 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (0 내지 10% 아세트산에틸 / 석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 122
( R )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(3,3-다이메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00926
표제 화합물을 단계 A에서 (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 (R)-3,3-다이메틸부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 121에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 123
( S )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(3,3-다이메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00927
표제 화합물을 단계 A에서 (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 121에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 124
( S )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00928
표제 화합물을 단계 A에서 (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 (S)-3-메틸부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 121에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 125
5-브로모- N -(사이클로부틸메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00929
표제 화합물을 단계 A에서 (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 사이클로부틸메탄아민을 사용하여, 중간체 121에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 126
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실산
Figure pct00930
에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (1.01 g, 2.08 mmol, 중간체 107)를 EtOH 및 물 (13 mL, 1:1 v/v)로 희석시킨 후에, DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하여, 현탁액을 80℃에서 3시간 동안교반하였다. 이 후에, 용액을 냉긱시켜, 이의 pH를 1.0 N HCl 수용액으로 pH 4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합해, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 127: 단계 A
( S )- N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00931
t-아밀 알코올 (40 mL) 중의 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 9.6 mmol), (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 (2.2 g, 13 mmol) 및 NaOt-Bu (2.77 g, 28.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징한 후에, SPhos Pd G3 (250 mg, 0.289 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켜, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0 내지 5% EtOAc / 석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 127: 단계 B
( S )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00932
N-브로모석신이미드 (1.60 g, 8.99 mmol)를 MeCN (25 mL) 중의 (S)-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2.40 g, 9.02 mmol, 중간체 127: 단계 A)의 용액에 조금씩 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시킨 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (2 내지 20% EtOAc / 석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 128
에틸 5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00933
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 127: 단계 B) 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 129
에틸 5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00934
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 127: 단계 B) 및 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 130
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00935
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 127: 단계 B) 및 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 131
5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민
Figure pct00936
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 대신에 1-메틸사이클로부탄-1-아민을 사용하여, 중간체 127에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 132
N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00937
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 133
칼륨 (S)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00938
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸) 피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131)을 사용하여, 중간체 62에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 134
( S )- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00939
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 B)를 사용하여, 중간체 72, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 135
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00940
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 136
에틸 ( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00941
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸) 피리딘-2-아민 및 (S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 중간체 62, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 137
( R )-5-브로모- N -(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00942
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 대신에 (R)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민을 사용하여, 중간체 127에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 138
( R )-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00943
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에탄아민 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 127에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 139
N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00944
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A) 및 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 140
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00945
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A) 및 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 141
칼륨 ( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00946
표제 화합물을 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 중간체 73: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 142
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00947
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 141)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 143
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00948
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 144
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00949
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 145
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00950
표제 화합물을 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 144)를 사용하여, 중간체 73: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 146
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00951
표제 화합물을 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 73: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 147
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00952
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 146)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 148
에틸 5-(6-((( R )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00953
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 137) 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 149
에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00954
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 138) 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 73: 단계 A)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 150
에틸 ( S )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00955
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 73: 단계 A)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 22)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 151
에틸 ( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00956
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 73: 단계 A)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 23)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 152
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00957
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 153
칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00958
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 152)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 154
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00959
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 155
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00960
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 154)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 156
칼륨 (S)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00961
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 157
칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00962
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 158
에틸 4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00963
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 159
칼륨 4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00964
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 158)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 160
에틸 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00965
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 중간체 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 161
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00966
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 160)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 162
칼륨 ( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00967
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 110)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 163
칼륨 ( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00968
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 164
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00969
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 130)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 165
칼륨 4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00970
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 62, 단계 A) 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 130)를 사용하여, 중간체 62, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 166
( R )-4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00971
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 167
( S )-4-((1 s, 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00972
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s,)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 70: 단계 A)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00973
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 5-브로모-N-사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.3 mmol, 중간체 1) 및 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (130 mg, 0.40 mmol, 중간체 65: 단계 C)를 첨가하였다. 이러한 혼합물에, 피발산 (16 mg, 0.21 mmol), KOAc (77 mg, 0.84 mmol), 아세트산팔라듐(II) (5.0 mg, 0.022 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (19 mg, 0.044 mmol)을 이 순서대로 첨가한 다음에, 별도의 플라스크에서 90분간 질소로 스파징한 부티로니트릴 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 / 수용액 (1:1)에 부어, 아세트산에틸 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.6; m/z 실측치, 572.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 5.00 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 0.5H), 4.84 - 4.76 (m, 0.5H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.10 - 1.60 (m, 8H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (s, 10.5H), 1.11 - 1.04 (m, 0.5H).
실시예 2
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00974
EDC·HCl (327 mg, 1.71 mmol)을 실온에서 N2 하에서의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 (74 mg, 0.80 mmol), 칼륨 (S)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.80 mmol, 중간체 62: 단계 B), HOBt (220 mg, 1.7 mmol), DIPEA (450 uL, 2.5 mmol) 및 THF (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 반응물에 첨가한 다음에, 아세트산에틸 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 519.6; m/z 실측치, 520.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.14 - 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.38 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 4H).
실시예 3
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00975
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (242 mg, 0.75 mmol, 중간체 3), 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (237 mg, 0.72 mmol, 중간체 65: 단계 C), 피발산팔라듐 (44 mg, 0.14 mmol), 탄산세슘 (232 mg, 0.71 mmol) 및 DMF (10.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 캡핑하여, 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 18시간 후에 LC/MS에 의해 생성물이 존재하지 않았으므로, 추가로 0.2 당량의 피발산팔라듐을 첨가하여, 반응물을 추가로 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 / 물의 1:1 혼합물에 부어, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.6; m/z 실측치, 572.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.31 (m, 6H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 4
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00976
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 1)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.7; m/z 실측치, 568.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 12.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 20.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 29.2, 6.6 ㎐, 2H), 4.62 (d, J = 13.4 ㎐, 0.5H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 4.0 ㎐, 0.5H), 3.46 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.25 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.07 - 2.80 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.81 - 1.35 (m, 8H), 1.33 - 1.03 (m, 14H).
실시예 5
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00977
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.7; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1.5H), 4.49 - 4.45 (m, 0.4H), 3.95 (s, 0.4H), 3.67 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 6.3, 1.4 ㎐, 2.6H), 2.98 (t, J = 13.4 ㎐, 0.6H), 2.82 - 2.76 (m, 0.6H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.35 (m, 7H), 1.35 - 1.07 (m, 14H).
실시예 6
5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00978
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 4)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.48 ― 1.37 (m, 8H), 1.12 (s, 6H).
실시예 7
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-6-((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00979
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피리딘-2-아민 (중간체 5)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.5; m/z 실측치, 585.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 0.5H), 4.82 - 4.79 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.05 - 1.65 (m, 5H), 1.30 (s, 6H).
실시예 8
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00980
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피리딘-2-아민 (중간체 6)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.5; m/z 실측치, 585.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.20 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.72 (q, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 5H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 5H), 1.32 (s, 6H).
실시예 9
5-(6-(사이클로부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00981
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로부틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 7)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 543.6; m/z 실측치, 544.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 5H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.63 (m, 9H), 1.31 (s, 6H).
실시예 10
5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00982
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 8)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 5H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.61 (m, 9H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 11
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00983
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 0.3H), 4.51 - 4.46 (m, 0.7H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 14H).
실시예 12
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-(아이소프로필아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00984
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 11)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 531.6; m/z 실측치, 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.95 - 4.74 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 5H), 1.96 - 1.63 (m, 5H), 1.38 - 1.19 (m, 12H).
실시예 13
5-(6-((3,3-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00985
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 27)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 - 8.42 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 8H), 1.78 - 1.48 (m, 3H), 1.30 (s, 6H).
실시예 14
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00986
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 15)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 6.85 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.57 - 3.31 (m, 5H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.92 - 1.62 (m, 7H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 15
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(3-하이드록시-3-메틸부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00987
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 71)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H34F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 603.7; m/z 실측치, 603.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 6H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.31 - 1.17 (m, 3H).
실시예 16
5-(6-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00988
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 28)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 579.6; m/z 실측치, 580.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 0.5H), 4.83 - 4.81 (m, 0.5H), 4.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.7 ㎐, 6H).
실시예 17
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00989
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 72: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C28H36F3N5O4S2에 대한 질량 계산치, 627.8; m/z 실측치, 628.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 20.1 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 16.1, 7.9 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1.5H), 4.47 (d, J = 13.6 ㎐, 0.4H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 0.4H), 3.68 (s, 1H), 3.37 (d, J = 13.2 ㎐, 0.6H), 3.22 - 3.07 (m, 4H), 2.94 (t, J = 13.3 ㎐, 0.6H), 2.79 (t, J = 13.3 ㎐, 0.4H), 2.42 (dd, J = 9.8, 5.4 ㎐, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 0.99 (m, 15H).
실시예 18
5-(6-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00990
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 29)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 0.5H), 4.85 - 4.78 (t, J = 7.7 ㎐, 1.5H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 5H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.96 - 1.70 (m, 7H), 1.66 - 1.56 (q, J = 14.3, 12.1 ㎐, 2H), 1.32 (s, 6H).
실시예 19
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00991
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.36 (m, 5H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 20
5-(6-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00992
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 30)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 593.6; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.28 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 0.5H), 4.83 - 4.80 (m, 0.5H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 5H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 5H), 1.32 (s, 6H).
실시예 21
5-(6-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00993
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 31)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 579.6; m/z 실측치, 580.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 0.5H), 4.84 - 4.80 (m, 0.5H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 5H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 5H), 1.32 (s, 6H).
실시예 22
5-(6-((6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00994
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(6,6-다이플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 33)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 619.6; m/z 실측치, 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 0.5H), 4.82 - 4.78 (m, 0.5H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 5H), 2.77 - 2.51 (m, 6H), 2.12 -2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.32 (s, 6H).
실시예 23
5-(6-((3,3-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00995
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 32)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 0.5H), 4.81 - 4.78 (m, 0.5H), 4.22 (s, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 5H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.11 - 1.63 (m, 11H), 1.50 - 1.31 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
실시예 24
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-(스피로[3.3]헵탄-2-일아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00996
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 34)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 583.7; m/z 실측치, 584.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 0.5H), 4.83 - 4.77 (m, 0.5H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 5H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 9H), 1.31 (s, 6H).
실시예 25
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸아제티딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00997
표제 화합물을 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸아제티딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 68)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1.3H), 4.60 - 4.43 (m, 1.3H), 4.28 - 4.22 (m, 0.7H), 4.12 - 3.93 (m, 0.8H), 3.65 (s, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 1.98 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.12 (m, 16H).
실시예 26
5-(6-((2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00998
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 47)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.89 (s, 0.5H), 4.79 (s, 0.5H), 4.40 (s, 1H), 3.94 (t, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 5H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 7H), 1.64 - 1.41 (m, 3H), 1.31 (s, 6H).
실시예 27
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00999
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 8)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 19.3 ㎐, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.9 ㎐, 0.4H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 0.4H), 3.54 - 3.38 (m, 2.6H), 2.98 (t, J = 13.3 ㎐, 0.5H), 2.79 (t, J = 13.3 ㎐, 0.4H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.37 (m, 11H), 1.31 (s, 6H), 1.25 - 1.08 (m, 4H).
실시예 28
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01000
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 8)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 72: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O4S2에 대한 질량 계산치, 613.7; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.90 (s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.5 ㎐, 0.4H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 0.4H), 3.37 (d, J = 13.3 ㎐, 0.6H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 13.1 ㎐, 0.6H), 2.79 (t, J = 13.4 ㎐, 0.4H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.03 (m, 15H).
실시예 29
( R )-5-(6-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01001
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 0.5H), 4.84 - 4.75 (m, 0.5H), 3.92 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.92 - 1.63 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 9H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.58 - 0.50 (m, 2H), 0.37 - 0.33 (m, 1H), 0.30 - 0.27 (m, 1H).
실시예 30
( S )-5-(6-((1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01002
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.01 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 0.5H), 4.83 - 4.75 (m, 0.5H), 3.92 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 9H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.55 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 1H), 0.31 - 0.27 (m, 1H).
실시예 31
5-(6-((( R* )-2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01003
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 47)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 254 nm에서 용출을 모니터링하여 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 12% EtOH + 0.2% TEA, 88% CO2, 첫 번째 용출 피크). MS (ESI): C27H34F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 603.7; m/z 실측치, 604.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 22.5 ㎐, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.89 (br s, 0.5H), 4.49 - 4.38 (m, 1.5H), 3.93 (s, 0.5H), 3.55 - 3.36 (m, 2.5H), 2.95 (t, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 2.85 - 2.69 (m, 0.5H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 0.99 (m, 23H).
실시예 32
5-(6-((( S *)-2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01004
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 47)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 254 nm에서 용출을 모니터링하여 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 12% EtOH + 0.2% TEA, 88% CO2, 두 번째 용출 피크). MS (ESI): C27H34F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 603.7; m/z 실측치, 604.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.87 (br s, 0.5H), 4.49 - 4.38 (m, 1.5H), 3.95 (s, 0.5H), 3.53 - 3.36 (m, 2.5H), 3.04 - 2.90 (m, 0.5H), 2.79 (t, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 1.00 (m, 23H).
실시예 33
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01005
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 42)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.19 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 1H), 5.18 - 4.79 (m, 2.6H), 4.45 (d, J = 12.6 ㎐, 0.4H), 4.00 (d, J = 18.6 ㎐, 0.4H), 3.55 - 3.40 (m, 2.6H), 3.03 - 2.95 (m, 0.5H), 2.81 (t, J = 13.8 ㎐, 0.5H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.01 (m, 18H).
실시예 34
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01006
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 15)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미도)프로파노에이트 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.7; m/z 실측치, 550.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.25-10.00 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 4.81 (s, 0.6H), 4.38 (d, J = 13.5 ㎐, 0.7H), 4.14 (s, 0.8H), 3.63 (d, J = 13.6 ㎐, 0.7H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.19 (t, J = 13.0 ㎐, 0.6H), 2.85 (t, J = 12.7 ㎐, 0.5H), 2.03 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.14 (m, 21H).
실시예 35
5-(6-((( R* )-2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01007
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 47)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 254 nm에서 용출을 모니터링하여 키랄 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IA, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 10% EtOH + 0.2% TEA, 90% CO2, 첫 번째 용출 피크). MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.14 (dd, J = 8.5, 5.1 ㎐, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.71 - 3.30 (m, 4.5H), 3.07 (s, 1.5H), 2.31 - 0.78 (m, 20H).
실시예 36
5-(6-((( S* )-2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01008
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 47)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 254 nm에서 용출을 모니터링하여 키랄 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IA, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 10% EtOH + 0.2% TEA, 90% CO2, 두 번째 용출 피크). MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 1H), 6.72 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.16 (dd, J = 19.2, 9.1 ㎐, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.67 - 3.29 (m, 4.5H), 3.08 (s, 1.5H), 2.36 - 0.73 (m, 20H).
실시예 37
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01009
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 20)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.7; m/z 실측치, 536.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1.5H), 4.44 (d, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 3.55 - 3.31 (m, 3.5H), 2.99 (t, J = 13.1 ㎐, 0.5H), 2.79 (t, J = 13.0 ㎐, 0.5H), 2.00 (d, J = 27.5 ㎐, 1H), 1.76 - 1.23 (m, 14H), 1.15 (dd, J = 22.5, 7.0 ㎐, 4H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 2H), 0.39 - 0.26 (m, 2H).
실시예 38
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01010
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 8)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.40 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.35 (m, 4H), 2.20 - 1.41 (m, 12H), 1.40 - 1.19 (m, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 39
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01011
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.4 ㎐, 0.4H), 3.96 (s, 0.4H), 3.57 - 3.32 (m, 3.6H), 2.98 (t, J = 13.3 ㎐, 0.6H), 2.79 (t, J = 13.3 ㎐, 0.4H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.05 (m, 18H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.64 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.22 (m, 2H).
실시예 40
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01012
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 5H), 2.14 - 1.99 (m, 1.6H), 1.99 - 1.45 (m, 2.4H), 1.40 - 1.17 (m, 12H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.23 (m, 2H).
실시예 41
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01013
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 19)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.7; m/z 실측치, 536.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 2H), 4.97 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.89 (s, 0.5H), 4.44 (d, J = 12.6 ㎐, 0.5H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 0.5H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.37 (d, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 3.05 - 2.92 (m, 0.5H), 2.79 (t, J = 13.0 ㎐, 0.5H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.38 (m, 11H), 1.30 (s, 6H), 1.21-1.09 (m, 4H).
실시예 42
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01014
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 19)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 19.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.02 - 6.37 (m, 2H), 4.94 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 4H), 2.15 - 1.41 (m, 13H), 1.32 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 43
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01015
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 20)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 19.4 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.00 - 6.57 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 7.4, 2.2 ㎐, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 5H), 2.13 - 1.50 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 11H), 1.06 - 0.88 (m, 2H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.40 - 0.23 (m, 2H).
실시예 44
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01016
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 19)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 6.91 - 6.56 (m, 2H), 4.97 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 0.3H), 4.58 - 4.44 (m, 0.7H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 2.71 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 1.59 (m, 8H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.15 (m, 9H).
실시예 45
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01017
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 43)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 6.72 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 5.20 - 4.79 (m, 2.6H), 4.46 (d, J = 13.3 ㎐, 0.4H), 4.03 (s, 0.4H), 3.51 - 3.47 (m, 2.6H), 3.01 (t, J = 13.3 ㎐, 0.6H), 2.81 (t, J = 13.2 ㎐, 0.4H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.03 (m, 18H).
실시예 46
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01018
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 19)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 6.91 - 6.64 (m, 2H), 4.97 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.68 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.07 (h, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.86 - 1.38 (m, 14H), 1.32 (s, 6H).
실시예 47
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01019
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.08 - 4.82 (m, 2.6H), 4.45 (d, J = 13.6 ㎐, 0.4H), 3.98 (s, 0.4H), 3.57 - 3.39 (m, 2.6H), 2.98 (t, J = 13.2 ㎐, 0.6H), 2.80 (t, J = 13.2 ㎐, 0.4H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.03 (m, 18H).
실시예 48
5-(6-((( R )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01020
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 17)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.97 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 3.67 - 3.31 (m, 5H), 2.13 - 1.47 (m, 4H), 1.38 - 1.20 (m, 12H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
실시예 49
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01021
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 73: 단계 C)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 551.6; m/z 실측치, 552.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 3.75 - 3.32 (m, 5H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 1.45 (m, 9H), 1.35 - 1.16 (m, 6.2H), 1.09 (d, J = 6.5 ㎐, 0.8H), 1.02 - 0.85 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 2H), 0.42 - 0.22 (m, 2H).
실시예 50
5-(6-((( R )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01022
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 21)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.04 - 6.52 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 5H), 2.14 - 1.45 (m, 5H), 1.37 - 1.19 (m, 11H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 1H), 0.62 - 0.43 (m, 2H), 0.41 - 0.22 (m, 2H).
실시예 51
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01023
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 551.6; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.40 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.85 - 1.59 (s, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 9H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.21 (m, 2H).
실시예 52
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01024
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 1.5H), 1.98 - 1.81 (m, 1.5H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (s, 10H), 1.36 - 1.19 (m, 8H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 53
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01025
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 8)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 551.6; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.83 - 1.57 (m, 7H), 1.56 - 1.39 (m, 6H), 1.32 (s, 7H).
실시예 54
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01026
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 43)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.6; m/z 실측치, 568.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.15 - 4.85 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 0.3H), 4.20 - 4.15 (m, 0.7H), 3.68 - 3.40 (m, 4H), 2.13 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.50 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).
실시예 55
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01027
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 20)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 6.91 - 6.62 (m, 2H), 4.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.68 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 9H), 0.97 - 0.91 (m, 1H), 0.62 - 0.43 (m, 2H), 0.40 - 0.21 (m, 2H).
실시예 56
( S )-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01028
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 45)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.13 - 1.44 (m, 5H), 1.40 - 1.19 (m, 15.2H), 1.11 (d, J = 6.6 ㎐, 0.8H), 0.58 - 0.37 (m, 4H).
실시예 57
5-(4-시아노-6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01029
N2 하에서의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 (100 mg, 0.36 mmol, 중간체 14), 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (130 mg, 0.40 mmol, 중간체 65: 단계 C), 헥사키스(아세테이토)트라이팔라듐 (17 mg, 0.075 mmol), n-부틸다이-1-아다만틸포스핀 (26 mg, 0.075 mmol), 피발산 (15 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) 및 DMA (5 mL)를 첨가한 후에, 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시켜, 아세트산에틸 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (3 × 10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (prep-HPLC)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H33FN6O3S에 대한 질량 계산치, 528.6; m/z 실측치, 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.29 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 4H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 1.13 (s, 6H).
실시예 58
5-(5-시아노-6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01030
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴 (중간체 9)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33FN6O3S에 대한 질량 계산치, 528.6; m/z 실측치, 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 5H), 1.51 - 1.23 (m, 5H), 1.18 - 1.08 (m, 7H).
실시예 59
5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01031
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-3-메톡시피리딘-2-아민 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36FN5O4S에 대한 질량 계산치, 533.7; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.86 (br s, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.51 - 1.23 (m, 5H), 1.21 - 1.02 (m, 7H).
실시예 60
5-(5-시아노-6-(사이클로헥실아미노)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01032
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-2-클로로-4-메틸니코티노니트릴 (중간체 12)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H35FN6O3S에 대한 질량 계산치, 542.7; m/z 실측치, 543.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44-8.38 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 6H), 1.66 - 1.36 (m, 5H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 7H).
실시예 61
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01033
표제 화합물을 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 대신에 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F2N5O4S2에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.02 - 6.73 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 3.64 - 3.29 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H).
실시예 62
5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01034
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 569.6; m/z 실측치, 570.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 - 6.98 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 6H), 1.47 - 1.23 (m, 5H), 1.11 (s, 6H).
실시예 63
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01035
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-메톡시피리딘-2-아민 (중간체 26)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36FN5O4S에 대한 질량 계산치, 533.3; m/z: 실측치, 534.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.86 (br s, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.51 - 1.23 (m, 5H), 1.21 - 1.02 (m, 7H).
실시예 64
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-사이클로프로필피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01036
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-사이클로프로필피리딘-2-아민 (중간체 36)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C28H38FN5O3S에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 543.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.92 - 4.63 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 1.11 (m, 7H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H).
실시예 65
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-아이소프로필피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01037
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-아이소프로필피리딘-2-아민 (중간체 37)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C28H40FN5O3S에 대한 질량 계산치, 545.3; m/z 실측치, 545.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.17 (m, 5H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.48 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.14 - 1.11 (m, 6H), 1.10 - 1.07 (m, 6H).
실시예 66
5-(6-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01038
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (중간체 38)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 535.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.10 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 1.12 (s, 6H).
실시예 67
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01039
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-메틸피리딘-2-아민 (중간체 35: 단계 B)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H37FN4O3S에 대한 질량 계산치, 516.7; m/z 실측치, 517.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 3.75 - 3.13 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 68
5-(5-시아노-6-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01040
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)-4-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴 (중간체 61: 단계 B)을 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H32F4N6O3S에 대한 질량 계산치, 596.6; m/z 실측치, 597.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 4H), 3.28 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.96 - 1.58 (m, 10H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 69
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-에톡시피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01041
N2 하에서의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-N-사이클로헥실-4-에톡시피리딘-2-아민 (200 mg, 0.68 mmol, 중간체 39: 단계 B), 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (250 mg, 0.75 mmol, 중간체 65: 단계 C), 헥사키스(아세테이토)트라이팔라듐 (31 mg, 0.14 mmol), n-부틸다이-1-아다만틸포스핀 (49 mg, 0.14 mmol), 피발산 (28 mg, 0.27 mmol), K2CO3 (376 mg, 2.72 mmol) 및 DMA (5 mL)를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 수층을 아세트산에틸 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H38FN5O4S에 대한 질량 계산치, 547.3; m/z 실측치, 547.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.26 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 5H), 1.48 - 1.25 (m, 6H), 1.23 - 1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 70
5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-에틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01042
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-에톡시피리딘-2-아민 대신에 5-N-사이클로헥실-4-에틸피리딘-2-아민 (중간체 40)을 사용하여, 실시예 69에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H38FN5O3S에 대한 질량 계산치, 531.3; m/z:실측치, 531.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.57 (m, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 71
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01043
5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸) 피리딘-2-아민 (150 mg, 0.50 mmol, 중간체 19), (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol, 중간체 73, 단계 C), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.049 mmol), PCy3 ·HBF4 (37 mg, 0.10 mmol), 피발산 (20 mg, 0.20 mmol), K2CO3 (277 mg, 2.10 mmol) 및 DMAc (3 mL)를 5 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (20 mL)에 부었다. 얻어진 혼합물을 H2O (10 mL × 2)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치 533.2, m/z 실측치 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3-d) δ 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.23 - 2.01 (m, 7H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 6H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 1H).
실시예 72
5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((1 r ,3 r )-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01044
표제 화합물을 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-((1r,3r)-3-(메틸설포닐)사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 74)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O4S2에 대한 질량 계산치, 581.7; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 - 9.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 6.78 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.38 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 ㎐, 1H).
실시예 73
( S )-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01045
표제 화합물을 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 75)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F2N5O4S에 대한 질량 계산치, 535.6; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 - 8.81 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.16 - 6.78 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 4H), 4.26 - 3.97 (m, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.01 - 1.40 (m, 12H), 1.10 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 0.90 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 74
5-(6-(사이클로펜틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 s )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01046
표제 화합물을 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-((1r,3r)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 2: 단계 B)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 519.6; m/z 실측치, 520.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 - 9.10 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 5H), 1.72 - 1.36 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 0.87 (d, J = 6.0 ㎐, 1H).
실시예 75
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-사이클로프로필피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01047
표제 화합물을 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 72: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-사이클로프로필피리딘-2-아민 (중간체 36)을 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C30H41N5O4S2에 대한 질량 계산치, 599.3; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.86 - 8.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.93 - 4.44 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 1.95 - 1.12 (m, 17H), 1.05 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 3H), 0.76 - 0.59 (m, 2H).
실시예 76
( S )-5-(6-(사이클로헥실아미노)-4-사이클로프로필피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01048
표제 화합물을 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-사이클로헥실-4-사이클로프로필피리딘-2-아민 (중간체 36)을 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C29H41N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.3; m/z 실측치, 540.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.13 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.31 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 1.53 (m, 9H), 1.48 - 1.19 (m, 10H), 1.16 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H).
실시예 77
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01049
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (90 mg, 0.29 mmol, 중간체 46), (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (91 mg, 0.29 mmol, 중간체 69), 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (30 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol) 및 DMF (2.0 mL, 2시간 동안 N2로 스파징함)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 24시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산염 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 1:1 DMSO:MeOH에 용해시켜, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 0.3H), 4.25 - 4.16 (m, 0.7H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 8H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 78
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01050
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.6; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.55 (d, J = 9.2 ㎐, 0.7H), 5.32 - 5.30 (m, 0.3H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 0.2H), 4.19 - 4.14 (m, 0.8H), 3.74 - 3.36 (m, 4H), 2.17 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 12H), 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 79
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01051
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.2; m/z 실측치, 539.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.13 (s, 1H), 7.64 ― 7.55 (m, 1H), 6.67 ― 6.60 (s, 1H), 5.00 ― 4.77 (m, 1H), 4.74 ― 4.63 (m, 1H), 4.34 ― 4.21 (m, 1H), 3.52 ― 3.43 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.02 ― 1.96 (s, 1H), 1.84 ― 1.67 (m, 2H), 1.49 ― 1.40 (m, 13H), 1.35 ― 1.23 (m, 8H).
실시예 80
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01052
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.2; m/z 실측치, 541.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 ― 8.12 (m, 1H), 7.67 ― 7.54 (m, 1H), 6.69 ― 6.59 (s, 1H), 4.99 ― 4.81 (m, 1.5H), 4.55 ― 4.41 (m, 0.5H), 4.01 ― 3.87 (m, 0.5H), 3.51 ― 3.45 (dd, J = 6.2, 1.3 ㎐, 2H), 3.44 ― 3.35 (m, 0.5H), 3.02 ― 2.70 (m, 1H), 2.08 ― 1.91 (m, 1H), 1.72 ― 1.57 (m, 2H), 1.50 ― 1.42 (s, 10H), 1.36 ― 1.28 (m, 8H), 1.23 ― 1.04 (m, 4H).
실시예 81
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01053
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.89 (br s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.3 ㎐, 0.4H), 3.94 (br s, 0.4H), 3.55 - 3.36 (m, 2.6H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.04 (m, 18H).
실시예 82
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01054
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 579.6; m/z 실측치, 580.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.37 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 - 1.23 (m, 14H).
실시예 83
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01055
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 563.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 ― 8.10 (s, 1H), 7.57 ― 7.42 (m, 1H), 6.68 ― 6.60 (s, 1H), 5.01 ― 4.39 (m, 2H), 4.20 ― 3.71 (m, 2H), 3.60 ― 3.37 (m, 2H), 2.68 ― 2.42 (m, 1H), 2.22 ― 1.97 (m, 1H), 1.92 ― 1.73 (m, 1H), 1.49 ― 1.44 (s, 9H), 1.39 ― 1.27 (m, 9H).
실시예 84
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01056
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.62 ― 7.56 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.06 ― 4.99 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.17 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.82 ― 1.71 (m, 2H), 1.67 ― 1.61 (m, 2H), 1.47 ― 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.00 (s, 9H).
실시예 85
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01057
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.08 ― 5.00 (m, 1H), 4.73 ― 4.45 (m, 1H), 4.14 ― 3.81 (m, 2H), 3.56 ― 3.42 (m, 2H), 3.20 ― 3.11 (m, 2H), 2.62 ― 2.50 (m, 1H), 2.17 ― 2.00 (m, 1H), 1.93 ― 1.80 (m, 1H), 1.37 ― 1.28 (m, 9H), 1.01 (s, 9H).
실시예 86
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01058
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 555.7; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 ― 8.15 (m, 1H), 7.63 ― 7.55 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.08 ― 5.01 (m, 1H), 4.93 ― 3.41 (m, 4H), 3.22 ― 3.13 (m, 2H), 3.02 ― 2.74 (m, 1H), 2.08 ― 1.96 (m, 1H), 1.69 ― 1.62 (m, 1H), 1.57 ― 1.50 (m, 2H), 1.44 ― 1.35 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.00 (s, 9H), 1.59 ― 1.58 (m, 2H).
실시예 87
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01059
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 ― 7.54 (m, 1H), 6.67 ― 6.62 (m, 1H), 5.25 ― 5.11 (m, 1H), 4.36 ― 4.16 (m, 1H), 3.58 ― 3.39 (m, 4H), 3.23 ― 3.09 (m, 2H), 2.27 ― 2.15 (m, 1H), 2.09 ― 2.05 (m, 1H), 1.95 ― 1.88 (m, 1H), 1.78 ― 1.75 (m, 1H), 1.58 ― 1.48 (m, 1H), 1.32 ― 1.29 (m, 6H), 1.25 ― 1.23 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.01 ― 0.98 (m, 9H).
실시예 88
( S )-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01060
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.7; m/z 실측치, 550.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.73 ― 7.60 (m, 1H), 6.91 ― 6.60 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.93 ― 4.38 (m, 1H), 3.91 ― 3.31 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.89 ― 2.86 (m, 2H), 2.48 ― 2.38 (m, 1H), 1.70 ― 1.59 (m, 1H), 1.57 ― 1.40 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 ㎐, 12H), 1.17 ― 1.09 (m, 3H), 0.53 ― 0.46 (m, 2H), 0.44 ― 0.39 (m, 2H).
실시예 89
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01061
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.90 - 6.66 (m, 2H), 5.03 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.06 - 1.01 (m, 3H).
실시예 90
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01062
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.6; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.84 - 6.60 (m, 2H), 4.82 - 4.48 (m, 3H), 4.13 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 3H).
실시예 91
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01063
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 6.95 - 6.63 (m, 2H), 4.96 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.90 - 4.38 (m, 2H), 3.94 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.09 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 3H).
실시예 92
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01064
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.01 - 6.67 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 4H).
실시예 93
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-( tert -펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01065
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(tert-펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.7; m/z 실측치, 536.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 6.90 - 6.60 (m, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 3H).
실시예 94
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-( tert -펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01066
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(tert-펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.6; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 6.81 - 6.56 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
실시예 95
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-( tert -펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01067
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(tert-펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.7; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 6.90 - 6.61 (m, 2H), 4.94 - 4.42 (m, 2H), 3.90 - 3.29 (m, 3H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.17 - 1.09 (m, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 3H).
실시예 96
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-( tert -펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01068
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(tert-펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 523.6; m/z 실측치, 524.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.00 - 6.62 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 3H).
실시예 97
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01069
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.7; m/z 실측치, 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 6.91 - 6.61 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.30 (m, 12H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H).
실시예 98
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-( tert -펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01070
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 51)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.6; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 0.89 - 0.85 (m, 3H).
실시예 99
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01071
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 52)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 605.6; m/z 실측치, 606.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.72 - 4.32 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.70 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 4H), 1.32 (s, 6H).
실시예 100
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01072
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 52)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H27F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 629.6; m/z 실측치, 630.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.79 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 3.77 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.71 - 2.40 (m, 5H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 6H), 1.31 - 1.25 (m, 1H).
실시예 101
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01073
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 593.6; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.93 - 4.36 (m, 4H), 3.49 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 3H).
실시예 102
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01074
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 617.6; m/z 실측치, 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.92 - 4.43 (m, 3H), 4.14 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.33 (d, J = 3.5 ㎐, 6H), 1.29 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 3H).
실시예 103
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-( tert -펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01075
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 51)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.40 (d, J = 2.3 ㎐, 6H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.33 (d, J = 2.5 ㎐, 6H), 1.29 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
실시예 104
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01076
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 52)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 593.6; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.61 ― 7.52 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.40 ― 4.11 (m, 1H), 3.59 ― 3.43 (m, 4H), 2.70 ― 2.61 (m, 2H), 2.50 ― 2.40 (m, 2H), 2.11 ― 2.04 (m, 3H), 2.01 ― 1.92 (m, 2H), 1.80 ― 1.72 (m, 1H), 1.59 ― 1.51 (m, 1H), 1.33 ― 1.30 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 105
( S )-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01077
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.7; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 6.88 - 6.64 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.60 - 3.33 (m, 4H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 12H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.53 - 0.48 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H).
실시예 106
( S )-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01078
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.6; m/z 실측치, 572.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.01 ― 7.96 (m, 1H), 7.57 ― 7.49 (m, 1H), 6.81 ― 6.56 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.69 ― 4.48 (m, 1H), 4.09 ― 3.80 (m, 2H), 3.55 ― 3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.47 ― 3.41 (m, 1H), 2.61 ― 2.49 (m, 1H), 2.06 ― 1.99 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.17 ― 1.13 (m, 1H), 0.53 ― 0.48 (m, 2H), 0.44 ― 0.40 (m, 2H).
실시예 107
( S )-5-(6-((2-사이클로프로필프로판-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01079
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 45)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 ― 7.47 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.70 ― 4.45 (m, 1H), 4.14 ― 3.78 (m, 2H), 3.56 ― 3.43 (m, 2H), 2.60 ― 2.47 (m, 1H), 2.18 ― 2.00 (m, 1H), 1.94 ― 1.79 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 ― 1.31 (m, 12H), 1.30 ― 1.25 (m, 2H), 0.54 ― 0.47 (m, 2H), 0.44 ― 0.38 (m, 2H).
실시예 108
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(6-( tert -펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01080
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 51)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 555.7; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.95 - 4.44 (m, 2H), 3.95 - 3.34 (m, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.18 - 1.09 (m, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 3H).
실시예 109
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-( tert -펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01081
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 51)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 4H), 2.13 (s, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H).
실시예 110
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01082
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H25F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 603.5; m/z 실측치, 604.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.58 - 5.32 (m, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.49 - 3.80 (m, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.29 - 1.26 (m, 1H).
실시예 111
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01083
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.20 (m, 1H), 7.61 ― 7.52 (m, 1H), 6.76 ― 6.73 (m, 1H), 5.11 ― 4.96 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.44 ― 4.14 (m, 1H), 3.59 ― 3.38 (m, 4H), 2.10 ― 1.88 (m, 4H), 1.80 ― 1.61 (m, 2H), 1.58 ― 1.50 (m, 1H), 1.34 ― 1.30 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 112
N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01084
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 595.6; m/z 실측치, 596.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 ― 8.22 (m, 1H), 7.65 ― 7.58 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.98 ― 4.92 (m, 1H), 4.91 ― 4.42 (m, 2H), 3.98 ― 3.39 (m, 3H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 2.97 ― 2.76 (m, 1H), 2.14 ― 2.05 (m, 1H), 1.68 ― 1.50 (m, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.21 ― 1.18 (m, 1H), 1.12 ― 1.01 (m, 5H).
실시예 113
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01085
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 23)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 523.2; m/z 실측치, 524.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 6.99 - 6.65 (m, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.01 - 0.98 (m, 9H).
실시예 114
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01086
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 66: 단계 D)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 23)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.3; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 6.92 - 6.62 (m, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.91 - 4.39 (m, 1H), 3.92 - 3.33 (m, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 0.99 (s, 9H).
실시예 115
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01087
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 23)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 6.89 - 6.57 (m, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.16 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.00 (s, 9H).
실시예 116
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01088
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 23)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 6.87 - 6.63 (m, 2H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.06 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 0.99 (s, 9H).
실시예 117
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01089
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 54)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.2; m/z 실측치, 608.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 4H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 4H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 118
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01090
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 54)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H29F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.78 - 4.44 (m, 1H), 4.15 - 3.78 (m, 4H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 9H).
실시예 119
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01091
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 54)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 619.2; m/z 실측치, 620.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.76 (br s, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H).
실시예 120
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01092
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 55)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 595.2; m/z 실측치, 596.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 1H), 4.42 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 6H), 2.08 - 1.73 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 121
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01093
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 55)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 631.2; m/z 실측치, 632.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.43 (m, 4H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 6H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.20 (s, 6H).
실시예 122
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01094
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 55)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 607.2; m/z 실측치, 608.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.07 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.63 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.19 (s, 6H).
실시예 123
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01095
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 56)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 6.99 - 6.62 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 124
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01096
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 56)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.2; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.84 - 6.53 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.77 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.71 - 2.40 (m, 5H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 6H), 1.26 - 1.22 (m, 1H).
실시예 125
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01097
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 57)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 593.2; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 2.08 - 1.73 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H).
실시예 126
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01098
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 57)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H27F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.78 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
실시예 127
5-(6-((2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01099
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 64: 단계 B)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 1H).
실시예 128
5-(6-((( S* )-1-사이클로프로필프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01100
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH (0.3% iPrNH2), 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 부분입체 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.2; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 3.67 - 3.33 (m, 5H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.14 - 1.48 (m, 5H), 1.38 - 1.21 (m, 9H), 1.12-1.07 (m, 1H), 1.06 - 0.81 (m, 4H), 0.64 - 0.52 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.37 - 0.25 (m, 2H).
실시예 129
5-(6-((( R* )-1-사이클로프로필프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01101
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH (0.3% iPrNH2), 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 부분입체 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.2; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.90 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 1H), 3.67 - 3.18 (m, 5H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.13 - 1.48 (m, 5H), 1.37 - 1.17 (m, 9H), 1.13 - 0.79 (m, 5H), 0.62 - 0.41 (m, 2H), 0.38 - 0.24 (m, 2H).
실시예 130
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01102
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 31AC: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% 아이소프로필아민, 75% CO2, 25% MeOH, 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 1.95 - 1.52 (m, 5H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.18 (m, 7H), 1.11 - 0.84 (m, 5H), 0.62 - 0.51 (m, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 1H), 0.37 - 0.23 (m, 2H).
실시예 131
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( R* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01103
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% 아이소프로필아민, 75% CO2, 25% MeOH, 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.13 - 1.51 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 4H), 1.32 - 1.18 (m, 7H), 1.04 - 0.80 (m, 5H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 1H), 0.37 - 0.24 (m, 2H).
실시예 132
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01104
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 58)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23-8.21 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 0.3H), 4.24 - 4.14 (m, 0.7H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2.3H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 0.7H).
실시예 133
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01105
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 73: 단계 C)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.03 - 6.60 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 1.3H), 3.76 - 3.52 (m, 2.7H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.23 - 1.49 (m, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.18 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 134
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01106
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 73: 단계 C)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 2.5H), 3.49 - 3.34 (m, 1.5H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.21 - 1.48 (m, 10H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2.3H), 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 0.7H).
실시예 135
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01107
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.5; m/z 실측치, 586.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.90 - 6.52 (m, 2H), 5.04 - 4.71 (m, 2.3H), 4.55 - 4.46 (m, 0.7H), 4.20 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.00 (m, 1H), 1.85 (d, J = 35.4 ㎐, 1H), 1.46 - 1.21 (m, 12H).
실시예 136
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01108
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 562.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 6.76 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.68 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 7H), 1.32 (s, 6H).
실시예 137
4-(( 1 s ,4 s )-7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-카르보닐)-5-(6-(( 다이사이클로프로필메틸 )아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01109
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 25)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C28H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.7; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.24 (q, J = 7.5 ㎐, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.61 - 0.28 (m, 8H).
실시예 138
( S )-5-(6-((다이사이클로프로필메틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01110
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 25)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 601.6; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.96 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 0.3H), 4.52 - 4.45 (m, 0.7H), 4.20 - 3.79 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.65 - 2.45 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 9H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.61 - 0.28 (m, 8H).
실시예 139
( S )-5-(6-((다이사이클로프로필메틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01111
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 25)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.6; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.68 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.13 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.47 (s, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.64 - 0.27 (m, 8H).
실시예 140
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01112
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70: 단계 B)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 551.6; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H).
실시예 141
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01113
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 0.3H), 4.51 - 4.47 (m, 0.7H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.84 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 9H).
실시예 142
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01114
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 18)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 0.2H) 4.51 - 4.46 (m, 0.8H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 3H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 2.23 - 1.81 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 12H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 2H), 0.41 - 0.24 (m, 2H).
실시예 143
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01115
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 545.6; m/z 실측치, 546.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 6.90 - 6.34 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 0.3H), 4.58 - 4.46 (m, 0.7H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.46 - 1.44 (m, 10.5H), 1.41 - 1.17 (m, 7.5H).
실시예 144
5-(4-다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01116
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 1AB, 단계 D)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 6.96 - 6.62 (m, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2.5H), 4.43 (d, J = 12.8 ㎐, 0.5H), 3.95 - 3.87 (m, 0.5H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.38 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.06 - 2.90 (m, 0.5H), 2.82 - 2.77 (m, 0.5H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 4H), 1.31 (s, 7H), 1.20 - 1.10 (m, 4H).
실시예 145
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01117
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.6; m/z 실측치, 550.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 0.7H), 8.04 (s, 0.3H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.06 - 6.60 (m, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 2H), 4.39 - 4.36 (m, 0.3H), 4.26 - 4.15 (m, 0.7H), 3.65 - 3.35 (m, 4H), 2.13 - 1.48 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 146
( S )-5-(5-시아노-6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01118
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴 (중간체 9)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34N6O3S에 대한 질량 계산치, 510.2; m/z 실측치, 511.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.88 (m, 1H), 7.63 ― 7.54 (m, 1H), 5.29 ― 5.23 (m, 1H), 4.39 ― 3.96 (m, 2H), 3.72 ― 3.21 (m, 4H), 2.39 ― 2.30 (m, 1H), 2.12 ― 2.06 (m, 1H), 2.03 ― 1.98 (m, 1H), 1.94 ― 1.86 (m, 1H), 1.82 ― 1.75 (m, 3H), 1.70 ― 1.65 (m, 1H), 1.64 ― 1.57 (m, 1H), 1.47 ― 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.31 ― 1.29 (m, 6H), 1.28 ― 1.25 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 147
( S )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01119
N2 하에서의 오븐 건조된 바이알에, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (62 mg, 0.18 mmol, 중간체 69), 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피리딘-2-아민 (84 mg, 0.18 mmol, 중간체 63: 단계 B), K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol), 피발산 (7 mg, 0.07 mmol), 다이-(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (20 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3 (25 mg, 0.030 mmol)를 주입하였다. 바이알을 비우고, N2로 2회 다시 채운 후에, 부티로니트릴 (1.1 mL, 첨가하기 전에 1시간 동안 N2로 스파징함)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 린스하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol), 피발산 (7.4 mg, 0.07 mmol), 다이-(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (20.4 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3 (25 mg, 0.03 mmol)를 첨가하여 반응 조건에 다시 처하게 하였다. 바이알을 비우고, N2로 다시 채운 후에, 부티로니트릴 (1.1 mL, 첨가하기 전에 1시간 동안 N2로 스파징함)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 (15 mL)로 켄칭하여, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (0 내지 10% MeOH / DCM), 이어서 염기성 HPLC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 579.6; m/z 실측치, 580.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 ― 8.23 (m, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 1H), 7.43 ― 7.34 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.99 ― 6.94 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.42 ― 4.15 (m, 1H), 3.59 ― 3.45 (m, 3H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.96 ― 1.92 (m, 1H), 1.80 ― 1.73 (m, 1H), 1.58 ― 1.54 (m, 1H), 1.33 ― 1.31 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.19 ― 1.16 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.86 ― 0.82 (m, 2H).
실시예 148
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜)- N -((1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01120
N2 하에서의 마이크로파 바이알에, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (131 mg, 0.28 mmol, 중간체 106), (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (105 mg, 1.4 mmol) 및 EtOH (1.33 mL)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 495.6; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 ― 7.98 (m, 1H), 7.37 ― 7.29 (m, 1H), 6.99 ― 6.61 (m, 2H), 4.92 ― 4.84 (s, 1H), 4.29 ― 4.17 (m, 2H), 3.82 ― 3.29 (m, 4H), 1.47 ― 1.43 (m, 9H), 2.72 ― 2.59 (s, 1H), 1.96 ― 1.71 (m, 3H), 1.64 ― 1.49 (m, 1H), 1.34 ― 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.24 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.03 ― 0.99 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 149
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01121
N2 하에서의 마이크로파 바이알에, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (131 mg, 0.28 mmol, 중간체 106), 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl (183 mg, 1.4 mmol), DIPEA (0.27 mL, 1.54 mmol) 및 EtOH (1.33 mL)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 507.6; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 ― 7.93 (m, 1H), 6.95 ― 6.58 (m, 2H), 4.92 ― 4.86 (s, 1H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.43 ― 4.16 (m, 1H), 4.16 ― 4.09 (m, 3H), 3.60 ― 3.22 (m, 3H), 2.09 ― 2.03 (m, 2H), 1.97 ― 1.72 (m, 3H), 1.55 ― 1.49 (m, 1H), 1.47 ― 1.41 (s, 9H), 1.24 ― 1.18 (m, 2H), 1.01 ― 0.90 (m, 1H).
실시예 150
4-((1 s, 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)아미노)-3-피리딜)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01122
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 116)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H25F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 593.5; m/z 실측치, 594.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.16 (s, 1H), 7.35 ― 7.28 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.74 ― 6.67 (s, 1H), 5.39 ― 5.32 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.02 ― 4.92 (m, 1H), 4.72 ― 4.63 (s, 1H), 4.49 ― 4.27 (m, 3H), 4.25 ― 4.14 (m, 2H), 3.87 ― 3.74 (m, 2H), 3.31 ― 3.26 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 1.80 ― 1.69 (s, 2H), 1.68 ― 1.53 (m, 2H), 1.51 ― 1.42 (m, 4H), 1.42 ― 1.38 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 151
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01123
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 588.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.06 (s, 1H), 7.18 ― 7.11 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.61 (m, 2H), 4.88 ― 4.58 (m, 4H), 4.53 ― 4.46 (m, 1H), 4.15 ― 4.08 (m, 1H), 2.42 ― 2.06 (m, 3H), 2.02 ― 1.94 (m, 1H), 1.87 ― 1.78 (m, 1H), 1.76 ― 1.70 (m, 2H), 1.69 ― 1.66 (s, 2H), 1.65 ― 1.56 (m, 2H), 1.51 ― 1.38 (m, 6H), 1.07 ― 1.00 (m, 3H).
실시예 152
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01124
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 588.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.06 (s, 1H), 7.20 ― 7.14 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.61 (m, 2H), 4.96 ― 4.59 (m, 4H), 4.53 ― 4.45 (m, 1H), 4.13 ― 4.09 (m, 1H), 2.42 ― 2.06 (m, 3H), 2.01 ― 1.92 (m, 1H), 1.85 ― 1.77 (m, 2H), 1.76 ― 1.71 (m, 3H), 1.65 ― 1.55 (m, 2H), 1.51 ― 1.38 (m, 6H), 1.07 ― 1.00 (m, 3H).
실시예 153
4-(1 s, 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01125
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 588.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.07 (s, 1H), 7.16 ― 7.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.94 ― 6.62 (m, 2H), 4.93 ― 4.65 (m, 3H), 4.24 ― 4.13 (m, 2H), 4.06 ― 3.98 (m, 2H), 3.59 ― 3.49 (m, 2H), 2.04 ― 1.94 (m, 3H), 1.72 ― 1.56 (m, 5H), 1.53 ― 1.39 (m, 6H), 1.07 ― 1.00 (m, 3H).
실시예 154
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01126
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 635.7; m/z 실측치, 636.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.06 (s, 1H), 7.68 ― 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.91 ― 6.60 (m, 2H), 4.86 ― 4.61 (m, 2H), 4.32 ― 4.18 (m, 1H), 4.08 ― 3.99 (s, 1H), 1.57 ― 1.54 (m, 3H), 3.22 ― 3.12 (m, 4H), 2.48 ― 2.25 (m, 4H), 2.00 ― 1.94 (m, 1H), 1.66 ― 1.59 (m, 1H), 1.49 ― 1.36 (m, 6H), 1.06 ― 1.00 (m, 3H).
실시예 155
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01127
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 100)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H27F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.17 (s, 1H), 7.39 ― 7.32 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.81 ― 6.76 (s, 1H), 5.16 ― 5.09 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.87 ― 4.63 (m, 2H), 4.46 ― 4.35 (m, 2H), 4.24 ― 4.13 (m, 3H), 3.87 ― 3.74 (m, 2H), 3.40 ― 3.34 (s, 1H), 2.02 ― 1.91 (m, 1H), 1.78 ― 1.54 (m, 4H), 1.50 ― 1.38 (m, 5H), 1.07 ― 0.99 (m, 3H).
실시예 156
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01128
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 100)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H27F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 607.6; m/z 실측치, 608.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.17 (s, 1H), 7.40 ― 7.33 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.80 ― 6.76 (s, 1H), 5.15 ― 5.07 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.88 ― 4.62 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 4.25 ― 4.12 (m, 3H), 3.87 ― 3.73 (m, 2H), 3.36 ― 3.29 (s, 1H), 2.01 ― 1.90 (m, 1H), 1.80 ― 1.67 (m, 2H), 1.65 ― 1.49 (m, 3H), 1.48 ― 1.40 (m, 4H), 1.06 ― 0.99 (m, 3H).
실시예 157
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01129
N2 하에서의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (377 mg, 0.55 mmol, 중간체 101: 단계 D) 및 무수 THF (3.1 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, AcOH (47.4 μL, 0.83 mmol), 이어서 TBAF (0.83 mL, 0.83 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (15 mL)와 EtOAc (25 mL)에 분배하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 황색 오일로서의 트랜스 사이클로프로필 이성질체의 혼합물을 얻었다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 20% EtOH + 0.3% iPrNH2, 80% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C22H24F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.5; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.21 ― 7.10 (m, 1H), 7.01 ― 6.59 (m, 2H), 4.98 ― 4.88 (m, 2H), 4.29 ― 4.15 (m, 1H), 3.65 ― 3.31 (m, 3H), 2.93 ― 2.86 (m, 1H), 2.09 ― 1.99 (m, 1H), 1.95 ― 1.71 (m, 2H), 1.58 ― 1.49 (m, 1H), 1.43 ― 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.30 ― 1.23 (m, 2H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 ― 0.96 (m, 2H).
실시예 158
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01130
표제 화합물을 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 20% EtOH + 0.3% iPrNH2, 80% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C22H24F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.5; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.19 ― 7.08 (m, 1H), 7.03 ― 6.60 (m, 2H), 4.99 ― 4.83 (m, 2H), 4.33 ― 4.15 (m, 1H), 3.64 ― 3.30 (m, 3H), 2.94 ― 2.87 (m, 1H), 2.08 ― 2.01 (m, 1H), 1.95 ― 1.72 (m, 3H), 1.58 ― 1.49 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.28 ― 1.24 (m, 1H), 1.23 ― 1.21 (m, 2H), 1.02 ― 0.96 (m, 2H).
실시예 159
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((3 R* ,4 R* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01131
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-4-아미노테트라하이드로-3-푸란올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 럭스(Lux) 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 15% EtOH + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C23H26F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 563.5; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.80 ― 7.72 (m, 1H), 6.99 ― 6.56 (m, 2H), 5.08 ― 4.88 (m, 2H), 4.63 ― 4.42 (m, 2H), 4.40 ― 4.14 (m, 2H), 4.09 ― 4.02 (dd, J = 10.2, 4.5 ㎐, 1H), 3.90 ― 3.84 (m, 1H), 3.76 ― 3.69 (m, 1H), 3.60 ― 3.33 (m, 2H), 2.09 ― 1.72 (m, 4H), 1.60 ― 1.49 (m, 1H), 1.44 ― 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.25 ― 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.05 ― 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 160
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((3 S* ,4 S* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01132
표제 화합물을 실시예 159에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 15% EtOH + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C23H26F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 563.5; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.77 ― 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.61 (m, 2H), 5.00 ― 4.81 (m, 2H), 4.64 ― 4.55 (m, 1H), 4.52 ― 4.46 (m, 1H), 4.37 ― 4.15 (m, 2H), 4.10 ― 4.04 (dd, J = 10.3, 4.5 ㎐, 1H), 3.90 ― 3.85 (m, 1H), 3.76 ― 3.70 (m, 1H), 3.60 ― 3.38 (m, 2H), 2.09 ― 1.74 (m, 4H), 1.58 ― 1.52 (m, 1H), 1.43 ― 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.24 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.09 ― 1.05 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 161
5-(6-((1-사이클로부틸에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01133
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1.3H), 4.50 - 4.47 (m, 0.7H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.41 - 1.23 (m, 9H), 1.13 (dd, J = 6.3, 2.3 ㎐, 3H).
실시예 162
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((3 R* ,4 R* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01134
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-4-아미노테트라하이드로-3-푸란올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 15% EtOH + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 7.99 (m, 1H), 7.82 ― 7.74 (m, 1H), 7.01 ― 6.59 (m, 2H), 5.03 ― 4.95 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.85 ― 4.68 (s, 1H), 4.62 ― 4.41 (m, 2H), 4.39 ― 3.83 (m, 4H), 3.75 ― 3.70 (m, 1H), 3.58 ― 3.32 (m, 2H), 2.09 ― 2.01 (m, 1H), 1.99 ― 1.87 (m, 2H), 1.80 ― 1.72 (m, 1H), 1.66 ― 1.50 (m, 2H), 1.23 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 0.99 (m, 4H).
실시예 163
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01135
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 90)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% iPrNH2, 75% CO2, 25% EtOH / iPrOH (50/50), 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.91 - 6.61 (m, 2H), 4.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.30 ― 3.23 (m, 1H), 1.87 - 1.37 (m, 10H), 1.32 - 1.26 (m, 7H), 1.06 - 0.83 (m, 4H), 0.61 - 0.51 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H), 0.37 - 0.24 (m, 2H).
실시예 164
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( R* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01136
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 90)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% iPrNH2, 75% CO2, 25% EtOH / iPrOH (50/50), 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.91 - 6.61 (m, 2H), 4.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.30 ― 3.23 (m, 1H), 1.87 - 1.37 (m, 10H), 1.32 - 1.26 (m, 7H), 1.06 - 0.83 (m, 4H), 0.61 - 0.51 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H), 0.37 - 0.24 (m, 2H).
실시예 165
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((3 S* ,4 S* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01137
표제 화합물을 실시예 162에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 15% EtOH + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 7.99 (m, 1H), 7.83 ― 7.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.60 (m, 2H), 5.03 ― 4.96 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.84 ― 4.70 (s, 1H), 4.61 ― 4.42 (m, 2H), 4.28 ― 4.13 (m, 2H), 4.08 ― 4.02 (m, 1H), 3.89 ― 3.83 (m, 1H), 3.74 ― 3.70 (m, 1H), 3.58 ― 3.38 (m, 2H), 2.10 ― 1.49 (m, 7H), 1.21 ― 1.17 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.01 (m, 4H).
실시예 166
5-(6-((( S* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01138
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 90)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% iPrNH2, 82% CO2, 18% iPrOH, 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.04 - 6.56 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.65 - 3.18 (m, 4H), 2.12 - 1.45 (m, 7H), 1.40 - 1.18 (m, 9H), 1.07 - 0.83 (m, 5H), 0.62 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.23 (m, 2H).
실시예 167
5-(6-((( R* )-1-사이클로프로필)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01139
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 90)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 0.3% iPrNH2, 82% CO2, 18% iPrOH, 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.03 - 6.58 (m, 2H), 4.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.18 (m, 4H), 2.16 - 1.49 (m, 7H), 1.40 - 1.16 (m, 9H), 1.07 - 0.80 (m, 5H), 0.61 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 2H).
실시예 168
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01140
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 91)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 557.2; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.70 - 4.49 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 - 1.16 (m, 9H).
실시예 169
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2[1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필))티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01141
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 91)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.2; m/z 실측치, 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 6.90 - 6.52 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.54 (s, 5H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 9H), 0.96 - 0.78 (m, 1H).
실시예 170
N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01142
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 103)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 595.6; m/z 실측치, 596.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.17 (s, 1H), 7.39 ― 7.28 (m, 1H), 6.76 ― 6.71 (m, 1H), 5.28 ― 5.12 (m, 1H), 4.88 ― 4.74 (m, 1H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 4.27 ― 4.14 (m, 3H), 3.90 ― 3.73 (m, 2H), 3.60 ― 3.31 (m, 3H), 2.12 ― 2.05 (m, 1H), 1.98 ― 1.88 (m, 2H), 1.79 ― 1.50 (m, 3H), 1.26 ― 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.07 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 171
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2[1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S* )-1-사이클로부틸에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01143
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% iPrNH2, 85% CO2, 15% MeOH, 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.82 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.62 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.70 (m, 5H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 172
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2[1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( R* )-1-사이클로부틸에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01144
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% iPrNH2, 85% CO2, 15% MeOH, 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C27H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.82 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 173
( S )-5-(4-다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N- (2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01145
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 91)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.2; m/z 실측치, 522.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.01 - 6.50 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 1H), 3.64 - 3.30 (m, 4H), 2.35 - 1.83 (m, 10H), 1.83 - 1.49 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 174
N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01146
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 103)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 595.6; m/z 실측치, 596.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.16 (s, 1H), 6.79 ― 6.75 (m, 1H), 4.87 ― 4.76 (m, 1H), 4.41 ― 4.31 (m, 2H), 4.26 ― 4.14 (m, 3H), 3.91 ― 3.84 (m, 1H), 3.77 ― 3.72 (m, 1H), 3.60 ― 3.31 (m, 2H), 2.13 ― 2.06 (m, 1H), 1.98 ― 1.87 (m, 2H), 1.79 ― 1.70 (m, 1H), 1.64 ― 1.50 (m, 2H), 1.26 ― 1.23 (m, 3H), 1.09 ― 0.99 (m, 4H).
실시예 175
5-(6-((( S* )-1-사이클로부틸에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01147
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% iPrNH2, 85% CO2, 15% MeOH / iPrOH (50/50), 두 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.2; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 11H), 1.15 - 1.08 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H).
실시예 176
5-(6-((( R* )-1-사이클로부틸에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01148
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로부틸에틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.5% iPrNH2, 85% CO2, 15% MeOH / iPrOH (50/50), 첫 번째 용출 피크)로 정제를 행하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. MS (ESI): C26H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 553.2; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.74 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.36 (m, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 1.45 (m, 7H), 1.43 - 1.19 (m, 11H), 1.18 - 1.06 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 1H).
실시예 177
( S )-5-(6-((다이사이클로프로필메틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01149
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 92)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 583.2; m/z 실측치, 584.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 6.95 - 6.32 (m, 2H), 4.90 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 2.24 - 1.79 (m, 2H), 1.43 - 1.17 (m, 9H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.63 - 0.21 (m, 8H).
실시예 178
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((다이사이클로프로필메틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01150
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 70)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 92)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C28H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 6.88-6.63 (m, 2H), 4.88 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.24 (q, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.59 - 0.29 (m, 8H).
실시예 179
( S )-5-(6-((다이사이클로프로필메틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01151
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(다이사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 92)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.00 - 6.59 (m, 2H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.60 - 0.27 (m, 8H).
실시예 180
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-(메틸-d 3 )프로필-3,3,3-d 3 )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01152
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d3)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 77)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26D6F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.2; m/z 실측치, 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 4H), 2.13 - 1.68 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 10H), 1.32 - 1.07 (m, 3H).
실시예 181
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 )-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01153
표제 화합물을 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d2)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 76)를 사용하고, 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30D2F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 529.2; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 0.25H), 4.24 - 4.16 (m, 0.75H), 3.66 - 3.34 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.28-1.22 (m, 2.5H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 0.5H).
실시예 182
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(시스 - 4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01154
스크루 캡핑된 바이알에, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.28 mmol, 중간체 93), 시스-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 하이드로클로라이드 (197 mg, 1.4 mmol), 에탄올 (3.0 mL) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, FCC (0 내지 100% 아세트산에틸 / DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 3H), 4.23 - 3.68 (m, 6H), 2.68 - 2.46 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 1.87 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 3H).
실시예 183
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((3 R* ,4 R* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01155
표제 화합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% 메탄올, 0.3% iPrNH2)로 실시예 182의 정제에 의해 분리하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1.2H), 4.55 - 4.45 (m, 1.8H), 4.20 (dd, J = 8.9, 7.5 ㎐, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1.8H), 3.85 - 3.70 (m, 1.2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 0.3H), 1.09 (d, J = 6.2 ㎐, 0.7H).
실시예 184
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((3 S* ,4 S* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01156
표제 화합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% 메탄올, 0.3% iPrNH2)로 실시예 182의 정제에 의해 분리하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1.2H), 4.55 - 4.45 (m, 1.8H), 4.20 (dd, J = 8.9, 7.5 ㎐, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1.8H), 3.85 - 3.70 (m, 1.2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 0.3H), 1.09 (d, J = 6.2 ㎐, 0.7H).
실시예 185
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01157
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 3H), 4.28 - 3.70 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 1.87 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H).
실시예 186
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01158
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 3H), 4.28 - 3.70 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 1.87 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H).
실시예 187
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01159
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드를 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 609.2; m/z 실측치, 610.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.22 - 6.61 (m, 3H), 5.02 - 4.82 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 0.7H), 3.49 - 3.28 (m, 1.3H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.51 - 2.23 (m, 4H), 2.13 - 1.72 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 188
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01160
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (1r,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.60 (m, 2H), 5.01 - 4.84 (m, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.30 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 0.7H), 3.49 - 3.29 (m, 1.3H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.13 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 189
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -((S)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01161
스크루 캡핑된 바이알에, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol, 중간체 95), (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (105 mg, 1.0 mmol) 및 에탄올 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조잔류물을 DCM에 다시 용해시키고, FCC (0 내지 100% 아세트산에틸 / DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 547.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.69 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 5H), 1.34 - 1.22 (m, 9H).
실시예 190
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S -1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01162
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (3R,3S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H24F7N5O4S에 대한 질량 계산치, 599.1; m/z 실측치, 600.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.52 (m, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 0.25H), 4.53 - 4.44 (m, 1.75H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 5.5H), 1.17 (d, J = 6.5 ㎐, 0.5H).
실시예 191
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01163
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (1r,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H24F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 583.1; m/z 실측치, 584.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.55 (m, 2H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.82 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 2.3H), 4.54 - 4.46 (m, 0.7H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 ㎐, 2.3H), 1.31 - 1.15 (m, 0.7H).
실시예 192
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01164
표제 화합물을 (rac)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 대신에 3-아미노티에탄-1,1-다이옥사이드를 사용하고, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 182에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H22F7N5O4S2에 대한 질량 계산치, 617.1; m/z 실측치, 618.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 6.92 - 6.56 (m, 2H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.78 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2.3H), 4.55 - 4.45 (m, 0.7H), 4.23 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.74 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 3H), 1.24 (d, J = 17.1 ㎐, 2.5H), 0.87 (dd, J = 16.5, 9.8 ㎐, 0.5H).
실시예 193
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01165
표제 화합물을 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 97)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.93 - 6.53 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 0.3H), 4.58 - 4.45 (m, 0.7H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.69 - 2.45 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 15H), 1.03 - 0.80 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.22 (m, 2H).
실시예 194
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01166
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 97)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.93 - 6.53 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 0.3H), 4.58 - 4.45 (m, 0.7H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.69 - 2.45 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 15H), 1.03 - 0.80 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.22 (m, 2H).
실시예 195
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01167
표제 화합물을 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 4.17 - 3.77 (m, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 1.77 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 12H).
실시예 196
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01168
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 0.3H), 4.55 - 4.44 (m, 0.7H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 3H), 1.56 (d, J = 13.5 ㎐, 3H), 1.41 - 1.19 (m, 12H).
실시예 197
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01169
표제 화합물을 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.2; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.92 - 6.54 (m, 2H), 5.03 - 4.71 (m, 2.3H), 4.56 - 4.44 (m, 0.7H), 4.17 - 4.01 (m, 2.3H), 3.96 - 3.77 (m, 0.7H), 2.71 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.46 - 1.18 (m, 15H).
실시예 198
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01170
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.2; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.92 - 6.54 (m, 2H), 5.03 - 4.71 (m, 2.3H), 4.56 - 4.44 (m, 0.7H), 4.17 - 4.01 (m, 2.3H), 3.96 - 3.77 (m, 0.7H), 2.71 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.46 - 1.18 (m, 15H).
실시예 199
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01171
표제 화합물을 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 564.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.03 - 6.62 (m, 2H), 5.01 - 4.82 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 0.3H), 4.26 - 4.03 (m, 1.7H), 3.65 - 3.46 (m, 1.4H), 3.43 - 3.35 (m, 0.6H), 2.13 - 1.49 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 11H), 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 200
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01172
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 564.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.03 - 6.62 (m, 2H), 5.01 - 4.82 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 0.3H), 4.26 - 4.03 (m, 1.7H), 3.65 - 3.46 (m, 1.4H), 3.43 - 3.35 (m, 0.6H), 2.13 - 1.49 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 11H), 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 201
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((1 R ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01173
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 98)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.2; m/z 실측치, 588.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 16.1, 8.1 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.99 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 0.3H), 4.52 - 4.43 (m, 0.7H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 1.41 - 1.21 (m, 7H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 2H), 0.41 - 0.23 (m, 2H).
실시예 202
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01174
표제 화합물을 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 98)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 4.18 - 3.71 (m, 3H), 3.43 ― 3.38 (m, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.44 - 1.21 (m, 15H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.23 (m, 2H).
실시예 203
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01175
표제 화합물을 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필에틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 98)를 사용하여, 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 0.3H), 4.53 - 4.44 (m, 0.7H), 4.19 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.66 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 1.80 (m, 2H), 1.47 - 1.18 (m, 14H), 1.06 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.22 (m, 2H).
실시예 204
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01176
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 104: 단계 B) 를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.37 ― 7.27 (m, 1H), 7.02 ― 6.64 (m, 2H), 4.92 ― 4.71 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 4.24 ― 4.13 (m, 3H), 3.89 ― 3.73 (m, 2H), 3.62 ― 3.32 (m, 3H), 2.04 ― 1.90 (m, 3H), 1.83 ― 1.50 (m, 3H), 1.23 ― 1.18 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.00 (m, 4H).
실시예 205
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01177
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 104: 단계 B)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 562.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 1H), 7.03 ― 6.64 (m, 2H), 4.92 ― 4.72 (m, 2H), 4.71 ― 4.55 (m, 2H), 4.28 ― 4.17 (m, 1H), 3.62 ― 3.31 (m, 2H), 2.51 ― 2.38 (m, 4H), 2.22 ― 2.16 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 2.04 ― 1.84 (m, 3H), 1.81 ― 1.71 (m, 1H), 1.67 ― 1.49 (m, 2H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.00 (m, 4H).
실시예 206
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01178
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 104: 단계 B)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.6; m/z 실측치, 550.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.35 ― 7.27 (m, 1H), 7.03 ― 6.64 (m, 2H), 4.91 ― 4.72 (m, 2H), 4.31 ― 4.16 (m, 2H), 3.83 ― 3.64 (m, 2H), 3.61 ― 3.33 (m, 2H), 2.57 ― 2.50 (m, 1H), 2.03 ― 1.85 (m, 3H), 1.81 ― 1.72 (m, 1H), 1.67 ― 1.49 (m, 2H), 1.35 ― 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.01 (m, 4H).
실시예 207
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01179
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 104: 단계 B)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 1H), 7.05 ― 6.65 (m, 2H), 4.91 ― 4.70 (m, 2H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 4.28 ― 4.13 (m, 3H), 3.90 ― 3.73 (m, 2H), 3.63 ― 3.30 (m, 3H), 2.04 ― 1.90 (m, 3H), 1.81 ― 1.52 (m, 3H), 1.24 ― 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.02 (m, 3H), 1.01 ― 0.97 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 208
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01180
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.06 (s, 1H), 7.40 ― 7.35 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.89 ― 6.65 (m, 2H), 4.95 ― 4.64 (m, 3H), 4.46 ― 4.36 (m, 2H), 4.24 ― 4.19 (m, 1H), 4.15 ― 4.10 (m, 2H), 1.56 ― 1.49 (m, 1H), 3.87 ― 3.74 (m, 2H), 3.49 ― 3.44 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 1.80 ― 1.68 (m, 2H), 1.66 ― 1.57 (m, 1H), 1.48 ― 1.40 (m, 5H), 1.06 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 209
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01181
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.06 (s, 1H), 7.41 ― 7.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.89 ― 6.65 (m, 2H), 4.95 ― 4.64 (m, 3H), 4.48 ― 4.36 (m, 2H), 4.24 ― 4.19 (m, 1H), 4.15 ― 4.10 (m, 2H), 3.87 ― 3.74 (m, 2H), 3.51 ― 3.46 (m, 1H), 2.02 ― 1.94 (m, 1H), 1.80 ― 1.68 (m, 2H), 1.66 ― 1.57 (m, 1H), 1.52 ― 1.38 (m, 6H), 1.07 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 210
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01182
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,2S)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 588.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.07 (s, 1H), 7.34 ― 7.29 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.90 ― 6.65 (m, 2H), 4.94 ― 4.65 (m, 3H), 4.19 ― 4.12 (m, 2H), 4.08 ― 4.02 (m, 1H), 3.90 ― 3.87 (m, 1H), 2.32 ― 2.23 (m, 1H), 2.13 ― 2.06 (m, 1H), 2.01 ― 1.93 (m, 1H), 1.91 ― 1.83 (m, 1H), 1.81 ― 1.77 (m, 1H), 1.75 ― 1.70 (m, 2H), 1.65 ― 1.58 (m, 2H), 1.49 ― 1.38 (m, 6H), 1.07 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 211
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01183
표제 화합물을 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-((1R*,2S*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 101: 단계 F1)를 사용하여, 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 7.99 (m, 1H), 7.52 ― 7.44 (m, 1H), 7.01 ― 6.65 (m, 2H), 4.82 ― 4.71 (m, 2H), 4.37 ― 4.16 (m, 1H), 3.77 ― 3.34 (m, 3H), 2.99 ― 2.83 (m, 2H), 2.03 ― 1.83 (m, 3H), 1.81 ― 1.72 (m, 1H), 1.66 ― 1.62 (m, 1H), 1.57 ― 1.49 (m, 1H), 1.23 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.16 ― 1.11 (m, 1H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.02 ― 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.80 ― 0.75 (m, 1H).
실시예 212
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01184
표제 화합물을 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-((1S*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 101: 단계 F2)를 사용하여, 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.52 ― 7.43 (m, 1H), 7.01 ― 6.65 (m, 2H), 4.82 ― 4.72 (m, 2H), 4.37 ― 4.17 (m, 1H), 3.77 ― 3.35 (m, 3H), 2.94 ― 2.82 (m, 2H), 2.03 ― 1.73 (m, 4H), 1.67 ― 1.61 (m, 1H), 1.56 ― 1.50 (m, 1H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.17 ― 1.12 (m, 1H), 1.07 ― 1.01 (m, 4H), 0.82 ― 0.76 (m, 1H).
실시예 213
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01185
표제 화합물을 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 101: 단계 G1)를 사용하여, 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 8.00 (m, 1H), 7.18 ― 7.08 (m, 1H), 7.01 ― 6.66 (m, 2H), 4.81 ― 4.72 (m, 2H), 4.31 ― 4.16 (m, 1H), 3.64 ― 3.19 (m, 4H), 2.94 ― 2.86 (m, 1H), 2.09 ― 2.04 (m, 1H), 2.03 ― 1.86 (m, 3H), 1.80 ― 1.71 (m, 1H), 1.66 ― 1.50 (m, 2H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.01 ― 0.95 (m, 2H).
실시예 214
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01186
표제 화합물을 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-((1S*,2S*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 101: 단계 G2)를 사용하여, 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.20 ― 7.10 (m, 1H), 7.00 ― 6.65 (m, 2H), 4.85 ― 4.73 (m, 2H), 4.27 ― 4.16 (m, 1H), 3.65 ― 3.23 (m, 4H), 2.94 ― 2.87 (m, 1H), 2.03 ― 1.85 (m, 4H), 1.79 ― 1.59 (m, 2H), 1.56 ― 1.50 (m, 1H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.01 ― 0.96 (m, 2H).
실시예 215
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)아미노)-3-피리딜)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01187
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 563.5; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.02 (m, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 1H), 6.98 ― 6.63 (m, 2H), 4.99 ― 4.89 (m, 2H), 4.48 ― 4.41 (m, 1H), 4.40 ― 4.35 (m, 1H), 4.25 ― 4.14 (m, 3H), 3.89 ― 3.83 (m, 1H), 3.78 ― 3.73 (m, 1H), 3.60 ― 3.26 (m, 3H), 2.10 ― 2.05 (m, 1H), 1.96 ― 1.87 (m, 1H), 1.80 ― 1.78 (m, 1H), 1.68 ― 1.52 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.24 ― 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.03 ― 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 216
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((2 R* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01188
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC (고정상: 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 14% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 86% CO2, 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체), 이어서 두 번째의 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 10% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 90% CO2, 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체)로 분리하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 6.66 (m, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 2H), 4.32 - 3.98 (m, 3H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 9H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 217
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((2 S* ,3 S* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01189
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 시용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 14% i-PrOH + 0.3% i-PrNH2, 86% CO2, 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체), 이어서 두 번째의 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 10% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 90% CO2, 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체)로 분리하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.06 - 6.66 (m, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 2H), 4.35 - 3.87 (m, 3H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.29 - 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 218
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((2 R* ,3 S* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01190
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 14% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 86% CO2, 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체), 이어서 두 번째의 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 15% i-PrOH + 0.3% iPrNH2, 85% CO2)로 분리하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.68 (m, 2H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 4.30 - 3.99 (m, 3H), 3.61 - 3.33 (m, 2H), 2.07 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 6H), 1.22 - 1.20 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 219
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01191
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 14% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 86% CO2, 세 번째로 용출되는 부분입체 이성질체). MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.6; m/z 실측치, 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.66 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 4.33 - 3.86 (m, 3H), 3.62 - 3.33 (m, 2H), 2.08 - 1.75 (m, 5H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 220
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01192
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.39 ― 7.28 (m, 1H), 7.04 ― 6.63 (m, 2H), 4.96 ― 4.89 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.84 ― 4.71 (m, 1H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 4.25 ― 4.14 (m, 3H), 3.91 ― 3.74 (m, 2H), 3.60 ― 3.30 (m, 3H), 2.10 ― 1.92 (m, 3H), 1.83 ― 1.71 (m, 1H), 1.67 ― 1.50 (m, 2H), 1.23 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.02 ― 0.98 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 221
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)아미노)-3-피리딜)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01193
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치 559.6; m/z 실측치, 560.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.07 (s, 1H), 7.37 ― 7.31 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.91 ― 6.60 (m, 2H), 5.01 ― 4.90 (m, 2H), 4.70 ― 4.56 (m, 3H), 4.21 ― 4.16 (m, 1H), 2.51 ― 2.39 (m, 4H), 2.21 ― 2.16 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 1.79 ― 1.69 (m, 3H), 1.51 ― 1.39 (m, 8H).
실시예 222
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01194
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 574.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.05 (s, 1H), 7.41 ― 7.35 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.62 (m, 2H), 4.94 ― 4.88 (m, 1H), 4.84 ― 4.55 (m, 4H), 4.15 ― 4.08 (m, 1H), 2.51 ― 2.39 (m, 4H), 2.25 ― 2.18 (m, 1H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 1.81 ― 1.69 (m, 4H), 1.66 ― 1.56 (m, 1H), 1.46 ― 1.41 (m, 4H), 1.07 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 223
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01195
표제 화합물을 N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 트랜스-N-((1R*,2R*)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로프로필)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 105)를 사용하여, 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H24F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.5; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.19 ― 7.09 (m, 1H), 6.98 ― 6.63 (m, 2H), 4.99 ― 4.87 (m, 2H), 4.31 ― 4.16 (m, 1H), 3.64 ― 3.28 (m, 4H), 2.94 ― 2.86 (m, 1H), 2.08 ― 2.04 (m, 1H), 1.96 ― 1.87 (m, 1H), 1.79 ― 1.50 (m, 2H), 1.43 ― 1.40 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.27 ― 1.26 (m, 1H), 1.23 ― 1.20 (dd, J = 6.3, 2.5 ㎐, 2H), 1.02 ― 0.96 (m, 2H).
실시예 224
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01196
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 574.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 6.89 - 6.62 (m, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 1H), 2.31 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 5H), 1.70 - 1.69 (s, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 7H).
실시예 225
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01197
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 588.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 - 8.06 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.90 - 6.64 (m, 2H), 4.89 - 4.64 (m, 3H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 5H), 1.07 - 1.01 (m, 3H).
실시예 226
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01198
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 548.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.05 (s, 1H), 7.38 ― 7.32 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.62 (m, 2H), 5.01 ― 4.90 (m, 2H), 4.70 ― 4.64 (m, 1H), 4.31 ― 4.21 (m, 2H), 1.63 ― 1.53 (m, 2H), 3.83 ― 3.65 (m, 2H), 2.56 ― 2.46 (s, 1H), 1.81 ― 1.72 (m, 2H), 1.48 ― 1.43 (m, 4H), 1.43 ― 1.39 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.35 ― 1.30 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 227
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01199
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 562.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.05 (s, 1H), 7.40 ― 7.34 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.90 ― 6.64 (m, 2H), 4.94 ― 4.87 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.84 ― 4.62 (m, 2H), 4.28 ― 4.16 (m, 2H), 3.83 ― 3.65 (m, 2H), 2.60 ― 2.52 (s, 1H), 2.02 ― 1.91 (m, 1H), 1.75 ― 1.69 (m, 2H), 1.66 ― 1.49 (m, 3H), 1.47 ― 1.39 (m, 4H), 1.34 ― 1.30 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.07 ― 1.00 (m, 3H).
실시예 228
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -((3 R* ,4 R* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01200
N2 하에서의 마이크로파 바이알에, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (178 mg, 0.33 mmol, 중간체 116), cis-4-아미노테트라하이드로-3-푸란올 HCl (244 mg, 1.66 mmol), DIPEA (0.31 mL, 0.82 mmol) 및 EtOH (1.58 mL)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 75% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C24H25F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 593.5; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.16 (s, 1H), 7.86 ― 7.79 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.74 ― 6.68 (s, 1H), 5.25 ― 5.17 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.02 ― 4.91 (m, 1H), 4.69 ― 4.46 (m, 4H), 4.22 ― 4.16 (m, 1H), 1.49 ― 1.45 (m, 3H), 4.10 ― 4.04 (m, 1H), 3.90 ― 3.85 (m, 1H), 3.76 ― 3.70 (m, 1H), 1.86 ― 1.61 (m, 5H), 1.42 ― 1.38 (m, 3H), 1.22 ― 1.20 (d, J = 6.1 ㎐, 1H).
실시예 229
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-((2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01201
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,2S)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.30 ― 7.20 (m, 1H), 7.02 ― 6.66 (m, 2H), 4.95 ― 4.72 (m, 2H), 4.27 ― 4.15 (m, 2H), 4.08 ― 4.01 (m, 1H), 3.87 ― 3.80 (s, 1H), 3.61 ― 3.29 (m, 2H), 2.33 ― 2.23 (m, 1H), 2.12 ― 2.03 (m, 2H), 2.02 ― 1.82 (m, 4H), 1.81 ― 1.75 (m, 2H), 1.66 ― 1.50 (m, 3H), 1.23 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.01 ― 0.98 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 230
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필)아미노)-3-피리딜)- N -((1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필)-4-)(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01202
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 104: 단계 B)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.43 ― 7.35 (m, 1H), 7.01 ― 6.67 (m, 2H), 4.91 ― 4.83 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.72 (m, 1H), 4.28 ― 4.08 (m, 2H), 3.63 ― 3.37 (m, 2H), 2.02 ― 1.85 (m, 3H), 1.83 ― 1.73 (m, 1H), 1.66 ― 1.50 (m, 2H), 1.32 ― 1.28 (m, 9H), 1.27 ― 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.23 ― 1.18 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.10 ― 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 231
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01203
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.29 ― 7.22 (m, 1H), 7.00 ― 6.66 (m, 2H), 4.94 ― 4.72 (m, 2H), 4.25 ― 4.14 (m, 2H), 4.08 ― 4.01 (m, 1H), 3.89 ― 3.79 (s, 1H), 3.61 ― 3.30 (m, 2H), 2.32 ― 2.24 (m, 1H), 2.11 ― 2.06 (m, 1H), 2.01 ― 1.84 (m, 4H), 1.81 ― 1.75 (m, 2H), 1.65 ― 1.51 (m, 3H), 1.28 ― 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.23 ― 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.02 ― 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 232
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01204
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 623.7; m/z 실측치, 624.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.23 ― 7.12 (m, 1H), 7.02 ― 6.66 (m, 2H), 4.90 ― 4.84 (m, 1H), 4.83 ― 4.69 (m, 1H), 4.30 ― 4.17 (m, 2H), 3.61 ― 3.30 (m, 2H), 3.22 ― 3.11 (m, 4H), 2.48 ― 2.39 (m, 2H), 2.35 ― 2.25 (m, 2H), 2.03 ― 1.85 (m, 3H), 1.83 ― 1.71 (m, 1H), 1.65 ― 1.50 (m, 2H), 1.23 ― 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (m, 3H), 1.02 ― 0.99 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 233
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01205
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 1H), 7.01 ― 6.66 (m, 2H), 4.91 ― 4.85 (m, 1H), 4.84 ― 4.70 (m, 1H), 4.70 ― 4.56 (m, 2H), 4.26 ― 4.17 (m, 1H), 3.60 ― 3.31 (m, 2H), 2.50 ― 2.39 (m, 4H), 2.17 ― 2.09 (s, 1H), 2.04 ― 1.84 (m, 3H), 1.80 ― 1.71 (m, 1H), 1.64 ― 1.50 (m, 2H), 1.23 ― 1.19 (m, 2H), 1.07 ― 0.99 (m, 4H).
실시예 234
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01206
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.6; m/z 실측치, 550.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.02 (m, 1H), 7.34 ― 7.27 (m, 1H), 7.01 ― 6.67 (m, 2H), 4.87 ― 4.81 (m, 1H), 4.81 ― 4.72 (m, 1H), 4.31 ― 4.17 (m, 2H), 3.84 ― 3.65 (m, 2H), 3.61 ― 3.34 (m, 2H), 2.51 ― 2.42 (m, 1H), 2.03 ― 1.85 (m, 3H), 1.81 ― 1.72 (m, 1H), 1.65 ― 1.50 (m, 2H), 1.35 ― 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.23 ― 1.20 (dd, J = 6.3, 4.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.01 (m, 4H).
실시예 235
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((2 R* ,3 S* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01207
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 5% MeOH + 0.3% iPrNH2, 95% CO2), 이어서 두 번째의 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 8% 혼합물 EtOH/iPrOH 50/50 v/v + 0.3% iPrNH2, 92% CO2)로 분리하였다. MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.16 (m, 1H), 7.39 ― 7.32 (m, 1H), 6.64 ― 6.60 (m, 1H), 4.87 ― 4.83 (s, 1H), 4.23 ― 4.14 (m, 2H), 4.05 ― 3.97 (m, 1H), 3.61 ― 3.35 (m, 2H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.47 ― 1.44 (m, 9H), 1.91 ― 1.85 (m, 1H), 1.77 ― 1.71 (m, 1H), 1.54 ― 1.51 (m, 1H), 1.28 ― 1.26 (m, 3H), 1.25 ― 1.23 (m, 5H), 1.22 ― 1.20 (m, 1H), 1.12 ― 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 236
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((2 S* ,3 S* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01208
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 5% MeOH + 0.3% iPrNH2, 95% CO2), 이어서 두 번째의 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 8% 혼합물 EtOH/iPrOH 50/50 v/v + 0.3% iPrNH2, 92% CO2)로 분리하였다. MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.13 (s, 1H), 7.38 ― 7.30 (m, 1H), 6.68 ― 6.58 (s, 1H), 4.93 ― 4.81 (m, 1H), 4.30 ― 4.06 (m, 2H), 3.92 ― 3.84 (m, 1H), 3.61 ― 3.36 (m, 2H), 2.09 ― 2.03 (m, 1H), 1.46 ― 1.45 (m, 9H), 1.92 ― 1.84 (m, 1H), 1.80 ― 1.69 (m, 1H), 1.54 ― 1.50 (m, 1H), 1.34 ― 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.28 ― 1.26 (m, 2H), 1.25 ― 1.20 (m, 4H), 1.13 ― 1.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 237
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((2 R* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01209
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 5% MeOH + 0.3% iPrNH2, 95% CO2). MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.16 (s, 1H), 7.38 ― 7.30 (m, 1H), 6.63 ― 6.61 (m, 1H), 4.87 ― 4.83 (s, 1H), 4.24 ― 4.05 (m, 2H), 3.92 ― 3.86 (m, 1H), 3.60 ― 3.37 (m, 2H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.47 ― 1.44 (m, 9H), 1.93 ― 1.87 (m, 1H), 1.77 ― 1.70 (m, 1H), 1.55 ― 1.50 (m, 1H), 1.36 ― 1.29 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.27 ― 1.23 (m, 5H), 1.14 ― 1.09 (m, 1H), 1.10 ― 1.04 (d, J = 6.3 ㎐, 1H).
실시예 238
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01210
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 5% MeOH + 0.3% iPrNH2, 95% CO2). MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.16 (m, 1H), 7.40 ― 7.31 (m, 1H), 6.64 ― 6.61 (m, 1H), 4.87 ― 4.83 (s, 1H), 4.25 ― 4.14 (m, 2H), 4.05 ― 3.97 (m, 1H), 3.76 ― 3.36 (m, 3H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.47 ― 1.44 (m, 9H), 1.92 ― 1.85 (m, 1H), 1.79 ― 1.69 (m, 1H), 1.53 ― 1.51 (m, 1H), 1.28 ― 1.26 (m, 3H), 1.25 ― 1.23 (m, 4H), 1.12 ― 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.09 ― 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 239
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01211
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노-테트라하이드로-푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.37 ― 7.27 (m, 1H), 7.03 ― 6.67 (m, 2H), 4.93 ― 4.85 (m, 1H), 4.82 ― 4.71 (s, 1H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 4.30 ― 4.09 (m, 3H), 3.89 ― 3.74 (m, 2H), 3.62 ― 3.29 (m, 3H), 2.04 ― 1.88 (m, 3H), 1.81 ― 1.52 (m, 3H), 1.24 ― 1.21 (dd, J = 6.3, 3.6 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.02 (m, 3H), 1.00 ― 0.97 (m, 1H).
실시예 240
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티에탄-3-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01212
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 595.6; m/z 실측치, 596.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.06 - 6.64 (m, 2H), 4.95 - 4.72 (m, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 4H).
실시예 241
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01213
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 108: 단계 B)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 591.6; m/z 실측치, 592.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.08 (s, 1H), 7.45 ― 7.38 (m, 1H), 6.94 ― 6.65 (m, 2H), 4.93 ― 4.40 (m, 3H), 4.11 ― 4.05 (m, 1H), 3.94 ― 3.31 (m, 1H), 3.00 ― 2.75 (m, 1H), 2.09 ― 1.94 (m, 2H), 1.67 ― 1.48 (m, 5H), 1.44 ― 1.33 (m, 1H), 1.31 ― 1.27 (m, 9H), 1.19 ― 1.08 (m, 3H), 1.06 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 242
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01214
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.04 (s, 1H), 7.46 ― 7.41 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.90 ― 6.68 (m, 2H), 4.87 ― 4.25 (m, 4H), 4.11 ― 4.05 (m, 1H), 2.00 ― 1.94 (m, 2H), 1.81 ― 1.71 (m, 2H), 1.64 ― 1.52 (m, 3H), 1.48 ― 1.42 (m, 4H), 1.32 ― 1.30 (s, 3H), 1.30 ― 1.28 (m, 6H), 1.06 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 243
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( R* )-2,3-다이하이드록시-3-메틸부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01215
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-아미노-3-메틸-2,3-부탄다이올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 20% iPrOH / EtOH 50/50 v/v + 0.5% iPrNH2, 80% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C25H34F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.15 (m, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 1H), 6.64 ― 6.60 (m, 1H), 4.89 ― 4.84 (s, 1H), 4.30 ― 4.17 (m, 1H), 3.87 ― 3.81 (m, 1H), 3.64 ― 3.59 (m, 1H), 3.46 ― 3.35 (m, 2H), 1.46 ― 1.44 (m, 9H), 3.13 ― 3.04 (m, 1H), 2.10 ― 1.96 (m, 2H), 1.94 ― 1.72 (m, 2H), 1.55 ― 1.49 (m, 1H), 1.33 ― 1.30 (s, 3H), 1.28 ― 1.26 (s, 3H), 1.23 ― 1.19 (m, 3H), 1.11 ― 1.08 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 244
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( S* )-2,3-다이하이드록시-3-메틸부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01216
표제 화합물을 실시예 243에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 20% iPrOH / EtOH 50/50 v/v + 0.5% iPrNH2, 80% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C25H34F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 557.6; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.15 (m, 1H), 7.74 ― 7.63 (m, 1H), 6.66 ― 6.59 (m, 1H), 4.92 ― 4.84 (s, 1H), 1.47 ― 1.44 (m, 9H), 4.37 ― 4.17 (m, 1H), 3.88 ― 3.82 (m, 1H), 3.65 ― 3.60 (m, 1H), 3.51 ― 3.46 (m, 1H), 3.42 ― 3.32 (m, 2H), 2.08 ― 2.01 (m, 1H), 1.95 ― 1.87 (m, 1H), 1.77 ― 1.70 (m, 1H), 1.64 ― 1.50 (m, 2H), 1.32 ― 1.29 (s, 3H), 1.27 ― 1.26 (s, 3H), 1.24 ― 1.20 (m, 3H), 1.10 ― 1.06 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 245
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01217
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 B)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 613.6; m/z 실측치, 614.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 8.00 (m, 1H), 7.42 ― 7.34 (m, 1H), 6.94 ― 6.56 (m, 2H), 4.88 ― 4.46 (m, 3H), 4.11 ― 3.77 (m, 3H), 2.66 ― 2.47 (m, 1H), 2.21 ― 2.05 (m, 1H), 2.02 ― 1.94 (m, 1H), 1.93 ― 1.84 (m, 1H), 1.65 ― 1.56 (m, 1H), 1.38 ― 1.34 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.33 ― 1.29 (m, 9H), 1.27 ― 1.25 (m, 1H), 1.08 ― 1.02 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 246
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01218
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 109: 단계 B)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 613.6; m/z 실측치, 614.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 8.01 (m, 1H), 7.39 ― 7.33 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.94 ― 6.56 (m, 2H), 4.84 ― 4.47 (m, 3H), 4.11 ― 3.79 (m, 3H), 2.64 ― 2.48 (m, 1H), 2.21 ― 2.05 (m, 1H), 2.03 ― 1.93 (m, 1H), 1.90 ― 1.79 (m, 1H), 1.38 ― 1.34 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.33 ― 1.30 (m, 9H), 1.30 ― 1.26 (m, 2H), 1.08 ― 1.02 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 247
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01219
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 108: 단계 B)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 591.6; m/z 실측치, 592.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 ― 8.07 (s, 1H), 7.47 ― 7.40 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.60 (m, 2H), 4.94 ― 4.40 (m, 3H), 4.12 ― 4.05 (m, 1H), 3.94 ― 3.31 (m, 1H), 2.99 ― 2.74 (m, 1H), 2.12 ― 2.05 (m, 1H), 2.02 ― 1.93 (m, 1H), 1.68 ― 1.39 (m, 6H), 1.31 ― 1.27 (m, 9H), 1.21 ― 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.12 ― 1.01 (m, 5H).
실시예 248
4-(1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01220
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.05 (s, 1H), 7.48 ― 7.42 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.95 ― 6.64 (m, 2H), 4.92 ― 4.66 (m, 3H), 4.31 ― 4.24 (m, 1H), 4.12 ― 4.05 (m, 1H), 2.03 ― 1.92 (m, 2H), 1.83 ― 1.73 (m, 2H), 1.67 ― 1.51 (m, 3H), 1.49 ― 1.42 (m, 4H), 1.32 ― 1.28 (m, 9H), 1.07 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 249
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐]티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01221
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 아제티딘-3-일메탄올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 - 8.12 (m, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (s, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.43 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 2H), 1.09 - 0.89 (m, 1H).
실시예 250
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-(3-하이드록시아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01222
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-하이드록시아제티딘 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 511.6; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 - 8.11 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (s, 9H), 1.24 - 1.20 (dd, J = 6.3, 3.5 ㎐, 2H), 1.08 - 0.90 (dd, J = 8.5, 6.5 ㎐, 1H).
실시예 251
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -((1 s ,3 R )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01223
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-3-아미노-사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 9H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.10 - 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 252
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(시스-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01224
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노-사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.04 - 6.63 (m, 2H), 4.88 - 4.70 (m, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 3.61 - 3.35 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.80 - 1.49 (m, 7H), 1.23 - 1.19 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 4H).
실시예 253
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(3-메틸옥세탄-3-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01225
N2 하에서의 마이크로파 바이알에, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol, 중간체 107), 3-메틸-3-옥세탄아민 (47.4 μL, 1.03 mmol) 및 EtOH (0.98 mL)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 21시간 동안 교반하였다. 추가의 분취량의 3-메틸-3-옥세탄아민 (95 μL, 2.06 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 분취량의 3-메틸-3-옥세탄아민 (95 μL, 2.06 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.11 (s, 1H), 7.55 ― 7.43 (m, 1H), 6.65 ― 6.59 (m, 1H), 5.06 ― 4.97 (m, 1H), 4.95 ― 4.88 (m, 2H), 4.58 ― 4.51 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.24 ― 4.13 (m, 1H), 3.60 ― 3.31 (m, 2H), 2.08 ― 1.99 (m, 1H), 1.93 ― 1.82 (m, 2H), 1.77 ― 1.70 (m, 3H), 1.56 ― 1.45 (m, 1H), 1.45 ― 1.41 (s, 9H), 1.22 ― 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.07 ― 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 254
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01226
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O4S2에 대한 질량 계산치, 587.7; m/z 실측치, 588.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 ― 8.06 (s, 1H), 7.41 ― 7.33 (m, 1H), 6.66 ― 6.58 (s, 1H), 5.12 ― 5.05 (s, 1H), 4.29 ― 4.11 (m, 2H), 3.60 ― 3.27 (m, 2H), 3.18 ― 3.08 (m, 4H), 2.44 ― 2.34 (m, 2H), 2.32 ― 2.19 (m, 2H), 2.11 ― 2.02 (m, 1H), 1.91 ― 1.65 (m, 2H), 1.54 ― 1.45 (m, 1H), 1.44 ― 1.38 (s, 9H), 1.21 ― 1.18 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.06 ― 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 255
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)- N -((3 S* ,4 S* )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01227
표제 화합물을 실시예 228에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 75% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C24H25F6N5O4S에 대한 질량 계산치, 593.5; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.19 (s, 1H), 7.82 ― 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.76 ― 6.72 (s, 1H), 4.99 ― 4.89 (m, 2H), 4.69 ― 4.45 (m, 4H), 4.23 ― 4.17 (m, 1H), 4.11 ― 4.05 (dd, J = 10.3, 4.4 ㎐, 1H), 3.91 ― 3.86 (m, 1H), 3.77 ― 3.71 (m, 1H), 2.25 ― 2.16 (m, 1H), 1.82 ― 1.65 (m, 4H), 1.49 ― 1.40 (m, 7H).
실시예 256
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01228
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 110)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.6; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 ― 7.97 (m, 1H), 7.41 ― 7.34 (m, 1H), 6.90 ― 6.53 (m, 2H), 4.90 ― 4.84 (s, 1H), 4.71 ― 4.47 (m, 1H), 4.11 ― 3.81 (m, 3H), 1.48 ― 1.44 (m, 9H), 2.65 ― 2.46 (m, 1H), 2.11 ― 2.05 (m, 1H), 1.99 ― 1.89 (m, 1H), 1.70 ― 1.60 (m, 1H), 1.38 ― 1.34 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.33 ― 1.29 (m, 9H).
실시예 257
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01229
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 110)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.6; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 ― 7.98 (m, 1H), 7.40 ― 7.32 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.90 ― 6.53 (m, 2H), 4.90 ― 4.84 (s, 1H), 4.62 ― 4.46 (m, 1H), 4.11 ― 3.77 (m, 3H), 1.70 ― 1.60 (m, 1H), 2.62 ― 2.47 (m, 1H), 2.19 ― 2.05 (m, 1H), 1.98 ― 1.86 (m, 1H), 1.48 ― 1.43 (s, 9H), 1.38 ― 1.34 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.32 ― 1.28 (m, 9H).
실시예 258
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01230
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 ― 8.14 (s, 1H), 7.38 ― 7.28 (m, 1H), 6.65 ― 6.60 (m, 1H), 4.96 ― 4.91 (m, 1H), 4.71 ― 4.55 (m, 2H), 4.24 ― 4.10 (m, 1H), 3.64 ― 3.33 (m, 2H), 2.51 ― 2.39 (m, 4H), 2.18 ― 2.13 (m, 1H), 2.10 ― 1.70 (m, 3H), 1.57 ― 1.49 (m, 1H), 1.47 ― 1.42 (s, 9H), 1.25 ― 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.09 ― 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 259
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -(옥세탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01231
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-옥세탄아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 511.6; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 ― 8.15 (s, 1H), 7.76 ― 7.62 (m, 1H), 6.66 ― 6.59 (m, 1H), 5.30 ― 5.20 (m, 1H), 5.04 ― 4.97 (m, 2H), 4.94 ― 4.87 (s, 1H), 4.71 ― 4.64 (m, 2H), 4.26 ― 4.16 (m, 1H), 3.65 ― 3.32 (m, 2H), 2.12 ― 2.04 (m, 1H), 1.96 ― 1.72 (m, 2H), 1.58 ― 1.48 (m, 1H), 1.47 ― 1.43 (s, 9H), 1.26 ― 1.24 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.10 ― 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 260
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티에탄-3-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01232
N2 하에서의 마이크로파 바이알에, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol, 중간체 107), 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드 HCl (171 mg, 1.03 mmol), DIPEA (196 μL, 1.14 mmol) 및 EtOH (0.98 mL)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 분취량의 DIPEA (500 μL, 2.91 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 분취량의 3-아미노티에탄 1,1-다이옥사이드 HCl (171 mg, 1.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H28F3N5O4S2에 대한 질량 계산치, 559.6; m/z 실측치, 560.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.12 (s, 1H), 7.99 ― 7.91 (m, 1H), 6.67 ― 6.60 (m, 1H), 4.95 ― 4.91 (s, 1H), 4.91 ― 4.83 (m, 1H), 4.65 ― 4.54 (m, 2H), 4.25 ― 4.15 (m, 3H), 3.66 ― 3.31 (m, 2H), 2.11 ― 2.03 (m, 1H), 1.96 ― 1.71 (m, 2H), 1.59 ― 1.50 (m, 1H), 1.49 ― 1.43 (s, 9H), 1.26 ― 1.24 (m, 2H), 1.11 ― 1.05 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 261
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01233
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3-아미노옥세탄-3-일)메탄올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 ― 8.14 (s, 1H), 7.84 ― 7.74 (m, 1H), 6.65 ― 6.61 (m, 1H), 4.98 ― 4.93 (s, 1H), 4.91 ― 4.85 (m, 2H), 4.69 ― 4.65 (m, 2H), 4.22 ― 4.14 (m, 3H), 1.77 ― 1.73 (m, 1H), 3.57 ― 3.20 (m, 3H), 2.10 ― 2.04 (m, 1H), 1.91 ― 1.85 (m, 1H), 1.56 ― 1.47 (m, 1H), 1.47 ― 1.44 (s, 9H), 1.24 ― 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.09 ― 1.05 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 262
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01234
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (1-아미노사이클로부틸)메탄올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.14 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.62 - 3.34 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (s, 9H), 1.24 - 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.12 - 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 263
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01235
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-아미노-사이클로프로판메탄올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.32 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.06 - 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.03 - 1.00 (s, 4H).
실시예 264
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01236
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 111)을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H27F8N5O3S에 대한 질량 계산치, 617.6; m/z 실측치, 618.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 6.93 - 6.49 (m, 3H), 4.94 - 4.87 (s, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H), 3.61 - 3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.24 - 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 - 0.99 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 265
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01237
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 509.6; m/z 실측치, 510.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 ― 7.98 (m, 1H), 7.66 ― 7.54 (m, 1H), 7.00 ― 6.61 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.30 ― 4.18 (m, 1H), 3.60 ― 3.32 (m, 4H), 2.97 ― 2.87 (m, 1H), 1.47 ― 1.44 (m, 9H), 2.36 ― 2.22 (m, 1H), 1.93 ― 1.85 (m, 1H), 1.79 ― 1.49 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 266
N -(1,1-다이듀테리오-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01238
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-1,1-d2-2-올 HCl (중간체 76: 단계 C)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28D2F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 565.6; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.04 - 6.64 (m, 2H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 267
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01239
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.04 - 6.65 (m, 2H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.38 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.64 - 3.35 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 9H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 4H).
실시예 268
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01240
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 - 8.12 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 - 1.20 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 1H).
실시예 269
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01241
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 523.6; m/z 실측치, 524.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.01 - 6.60 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.29 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 270
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01242
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 523.6; m/z 실측치, 524.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.00 - 6.60 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 271
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01243
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 111)을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F9N5O3S에 대한 질량 계산치, 635.5; m/z 실측치, 636.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 9H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.61 - 3.29 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 272
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01244
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.6; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.04 - 6.64 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 2H), 3.64 - 3.34 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 9H), 1.24 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 4H).
실시예 273
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸]메틸아미노]-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01245
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 112)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 625.6; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 8.02 (m, 1H), 7.58 ― 7.47 (m, 1H), 6.93 ― 6.53 (m, 2H), 5.04 ― 4.93 (m, 1H), 4.77 ― 4.45 (m, 1H), 4.14 ― 3.86 (m, 2H), 3.86 ― 3.80 (m, 2H), 3.58 ― 3.41 (m, 2H), 2.64 ― 2.48 (m, 1H), 2.40 ― 2.29 (m, 2H), 2.15 ― 1.96 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.35 ― 1.31 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 274
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸]메틸아미노]-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01246
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 112)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.6; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.62 ― 7.51 (m, 1H), 7.03 ― 6.62 (m, 2H), 5.01 ― 4.93 (m, 1H), 4.37 ― 4.17 (m, 1H), 3.87 ― 3.80 (m, 2H), 3.61 ― 3.37 (m, 4H), 2.39 ― 2.27 (m, 2H), 2.08 ― 2.06 (m, 1H), 2.04 ― 1.95 (m, 4H), 1.94 ― 1.72 (m, 2H), 1.59 ― 1.50 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 275
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01247
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 113)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 612.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 ― 7.45 (m, 1H), 6.88 ― 6.55 (m, 2H), 5.11 ― 5.05 (m, 1H), 4.74 ― 4.46 (m, 1H), 4.11 ― 3.80 (m, 2H), 3.68 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.56 ― 3.40 (m, 2H), 2.65 ― 2.48 (m, 1H), 2.19 ― 2.06 (m, 1H), 1.98 ― 1.86 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 ― 1.31 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.09 ― 1.03 (m, 2H), 0.90 ― 0.84 (m, 2H).
실시예 276
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01248
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-((1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 113)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 ― 7.98 (m, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 1H), 6.98 ― 6.65 (m, 2H), 5.09 ― 5.02 (m, 1H), 4.36 ― 4.16 (m, 1H), 3.71 ― 3.65 (m, 2H), 3.58 ― 3.37 (m, 4H), 2.04 ― 2.00 (m, 1H), 1.95 ― 1.74 (m, 2H), 1.58 ― 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 ― 1.01 (m, 3H), 0.89 ― 0.84 (m, 2H).
실시예 277
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-[6-[(1-메틸사이클로프로필)메틸아미노]-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01249
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 114)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 67)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 ― 7.45 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.13 ― 5.05 (m, 1H), 4.75 ― 4.43 (m, 1H), 4.14 ― 3.75 (m, 2H), 3.56 ― 3.42 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.62 ― 2.48 (m, 1H), 2.19 ― 2.01 (m, 1H), 1.98 ― 1.83 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.34 ― 1.31 (m, 6H), 1.31 ― 1.27 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.51 ― 0.47 (m, 2H), 0.42 ― 0.38 (m, 2H).
실시예 278
N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-[6-[(1-메틸사이클로프로필)메틸아미노]-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01250
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 114)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 ― 7.53 (m, 1H), 6.66 ― 6.59 (m, 1H), 5.17 ― 5.05 (m, 1H), 4.36 ― 4.14 (m, 1H), 3.61 ― 3.40 (m, 4H), 3.24 ― 3.15 (m, 2H), 2.11 ― 1.86 (m, 3H), 1.80 ― 1.69 (m, 1H), 1.58 ― 1.49 (m, 1H), 1.34 ― 1.28 (m, 6H), 1.25 ― 1.23 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.13 ― 1.09 (m, 1H), 0.51 ― 0.46 (m, 2H), 0.41 ― 0.35 (m, 2H).
실시예 279
5-(6-((( S* )-2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01251
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 64: 단계 B)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 15% EtOH / iPrOH 50/50 v/v + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 1H).
실시예 280
5-(6-((( R* )-2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01252
표제 화합물을 실시예 279에 기재된 바와 같이 제조하였다. 순수한 부분입체 이성질체를 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 15% EtOH / iPrOH 50/50 v/v + 0.3% iPrNH2, 85% CO2, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체). MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 1H).
실시예 281
5-[5-시아노-6-(사이클로헥실아미노)-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01253
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴 (중간체 9)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34N6O3S에 대한 질량 계산치, 510.7; m/z 실측치, 511.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 4.39 - 3.96 (m, 2H), 3.72 - 3.21 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.31 - 1.29 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 282
N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(트라이플루오로메틸)-6-[[(1 R )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01254
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 115)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 ― 8.19 (m, 1H), 7.62 ― 7.52 (m, 1H), 6.79 ― 6.74 (m, 1H), 4.92 ― 4.84 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.40 ― 4.16 (m, 1H), 3.59 ― 3.43 (m, 4H), 2.07 ― 1.90 (m, 4H), 1.81 ― 1.72 (m, 1H), 1.67 ― 1.63 (m, 1H), 1.58 ― 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.08 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 283
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01255
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.66 (m, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.31 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.69 (m, 7H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.25 - 1.00 (m, 3H).
실시예 284
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-1-하이드록시프로판-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01256
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.24 - 1.02 (m, 3H).
실시예 285
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01257
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.01 - 6.66 (m, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.62 - 3.31 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.70 (m, 7H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 3H).
실시예 286
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 )-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01258
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-1,1-d 2 -2-올 HCl (중간체 76: 단계 C)을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26D2F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 551.2; m/z 실측치, 552.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.02 - 6.66 (m, 2H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 6H), 1.25 - 1.03 (m, 3H).
실시예 287
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01259
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.66 (m, 2H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 3.63 - 3.32 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (m, 3H), 1.24 - 1.01 (m, 3H).
실시예 288
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01260
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.15 - 6.62 (m, 3H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.61 - 3.29 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 1.53 (m, 9H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.24 - 0.98 (m, 3H).
실시예 289
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01261
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하고, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.15 - 6.61 (m, 3H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.60 - 3.30 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 1.48 (m, 10H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.25 - 0.98 (m, 3H).
실시예 290
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(-트랜스 - 2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01262
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 3.5, 1.3 ㎐, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 7H).
실시예 291
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01263
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, 실시예 290의 SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.1 mm, 이동상: 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 75% CO2). MS (ESI): C24H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.93 - 6.62 (m, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 7H).
실시예 292
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01264
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, 실시예 290의 SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.1 mm, 이동상: 25% iPrOH + 0.3% iPrNH2, 75% CO2). MS (ESI): C24H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.92 - 6.61 (m, 2H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.27 - 4.01 (m, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 7H).
실시예 293
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01265
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 117)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 7H).
실시예 294
5-(6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01266
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 118, 단계 B)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.49 - 8.36 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.16 - 6.80 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 3.97 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 1.99 - 1.42 (m, 4H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.07 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 1H).
실시예 295
5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01267
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 119)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.36 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.22 - 6.82 (m, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 3.96 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.02 - 1.40 (m, 4H), 1.20 - 1.03 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.58 - 0.43 (m, 2H), 0.40 - 0.26 (m, 1H).
실시예 296
( S)- 5-(4-다이플루오로메틸)-6-((4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01268
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 120)를 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 577.2; m/z 실측치, 578.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.35 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 1.97 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 7H), 1.10 (s, 6H), 1.07 - 0.87 (m, 3H).
실시예 297
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-3-메틸부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01269
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 121)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치 523.2; m/z 실측치, 524.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 ― 8.03 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05 ― 6.69 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 4.29 ― 3.99 (m, 1H), 3.97 ― 3.87 (m, 1H), 3.52 ― 3.23 (m, 4H), 2.02 ― 1.41 (m, 5H), 1.14 (s, 6H), 1.11 ― 0.94 (m, 6H), 0.93 ― 0.85 (m, 6H).
실시예 298
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01270
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(3,3-다이메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 122)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.3; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, t = 80℃) δ 8.19 - 8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 - 6.64 (m, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 2H), 3.48 - 3.23 (m, 4H), 2.02 - 1.35 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 1.11 - 0.94 (m, 6H), 0.92 (s, 9H).
실시예 299
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01271
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(3,3-다이메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 123)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.3; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.12 - 6.76 (m, 3H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 2.00 - 1.38 (m, 4H), 1.16 - 0.96 (m, 12H), 0.89 (s, 9H).
실시예 300
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-3-메틸부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01272
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 124)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 523.2; m/z 실측치, 524.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.33 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.20 - 6.73 (m, 3H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.04 - 1.36 (m, 5H), 1.18 - 1.00 (m, 12H), 0.93 - 0.84 (m, 6H).
실시예 301
( S )-5-(6-((사이클로부틸메틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01273
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(사이클로부틸메틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 125)을 사용하고, (S)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 69)를 사용하여, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.2; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 6.76 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.22 - 3.95 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 6H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 1H), 1.14 - 0.88 (m, 9H).
실시예 302
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01274
1,1′-카르보닐다이이미다졸 (14 mg, 0.087 mmol)을 DMF (0.3 mL) 중의 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실산 (40 mg, 0.079 mmol, 중간체 126)의 용액에 첨가하여, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 유지하였다. 이 후에, 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 (14 mg, 0.095 mmol), 이어서 DIPEA (0.016 mL, 0.095 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 MeOH로 희석시켜, 여과하고, 분취용 HPLC (XBridge C18, MeCN / 물, 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H27F3N8O3S에 대한 질량 계산치, 552.2; m/z 실측치, 552.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 회전 이성질체의 혼합물) δ 11.37 ― 11.22 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 9.24 (t, J = 6.1 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 9.19 (t, J = 6.2 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 8.05 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 7.22 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 6.94 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 4.50 ― 4.40 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.38 ― 4.22 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 4.07 ― 3.97 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.58 ― 3.50 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 3.43 ― 3.32 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.02 ― 1.45 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 1.41 (s, 두 회전 이성질체의 9H), 1.10 (d, J = 6.3 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 0.94 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 303
( S )- N -((1 H -테트라졸-5-일)메틸)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01275
표제 화합물을 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 대신에 1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일메탄아민을 사용하여, 실시예 302에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H26F3N9O2S에 대한 질량 계산치, 537.2; m/z 실측치, 538.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 테트라졸 프로톤은 관찰되지 않음) δ 9.60 (t, J = 6.0 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 9.55 (t, J = 6.0 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 8.06 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 8.06 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.23 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 6.95 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 4.86 ― 4.74 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 4.44 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 4.06 ― 3.98 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.58 ― 3.51 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.43 ― 3.34 (m, 두 회전 이성질체의 1H 및 부 회전 이성질체의 1H), 2.01 ― 1.83 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 1.79 ― 1.66 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.64 ― 1.57 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.54 ― 1.46 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.41 (s, 두 회전 이성질체의 9H), 1.10 (d, J = 6.2 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 0.95 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 304
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01276
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 138) 및 N-((S)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 139)를 사용하여, 중간체 62, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 564.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 ― 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.10 ― 6.77 (m, 2H), 5.02 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.19 ― 3.87 (m, 2H), 3.47 ― 3.33 (m, 2H), 2.05 ― 1.81 (m, 2H), 1.77 ― 1.42 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.22 ― 1.17 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.13 ― 1.08 (m, 2H), 1.07 ― 1.00 (m, 1H).
실시예 305
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01277
표제 화합물을 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 대신에 5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 302에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 553.2; m/z 실측치, 553.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 10.17 (br s, 주 회전 이성질체의 1H), 10.05 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 8.15 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 8.00 (t, J = 6.2 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 7.82 (t, J = 6.2 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 6.651 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.645 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.99 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 4.97 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.67 ― 4.52 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 4.27 ― 4.18 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.18 ― 4.10 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 3.61 ― 3.55 (m, 두 부 회전 이성질체의 2H), 3.37 ― 3.29 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.27 ― 3.18 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 2.10 ― 1.43 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 1.46 (s, 두 회전 이성질체의 9H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.03 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 306
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01278
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, (R)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 138) 및 N-((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 132)를 사용하여, 중간체 62, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 564.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.13 ― 6.81 (m, 2H), 5.06 ― 4.94 (m, 1H), 4.71 (br. s, 1H), 4.24 ― 3.82 (m, 2H), 2.07 ― 1.49 (m, 4H), 1.46 ― 1.36 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.17 ― 1.06 (m, 10H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 307
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -메틸-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01279
표제 화합물을 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 대신에 메틸아민 수용액 (40% w/w, 5 당량)을 사용하고, DIPEA를 제외시켜, 실시예 302에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C21H26F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 469.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.96 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.95 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.14 (appar q, J = 5.1 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 7.13 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.10 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.08 ― 7.03 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 6.02 (br s, NH), 4.68 ― 4.61 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.23 ― 4.16 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.79 ― 3.72 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.63 ― 3.50 (m, 두 회전 이성질체의 1H, 부 회전 이성질체의 1H), 3.10 ― 3.04 (m, 두 회전 이성질체의 3H), 2.12 ― 2.04 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.03 ― 1.77 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 1.75 ― 1.68 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.63 ― 1.55 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.52 (s, 두 회전 이성질체의 9H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 308
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01280
표제 화합물을 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 대신에 암모니아수 (33% w/w, 5 당량)를 사용하고, DIPEA를 제외시켜, 실시예 302에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C20H24F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 8.18 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 7.12 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.04 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.64 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.63 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 5.97 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 5.93 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.95 (s, 두 회전 이성질체의 1H), 4.34 ― 4.27 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.25 ― 4.17 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.64 ― 3.52 (m, 두 부 회전 이성질체의 2H), 3.52 ― 3.45 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.44 ― 3.38 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 2.10 ― 1.49 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 1.46 (s, 두 회전 이성질체의 9H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.09 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 309
( S )-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -에틸-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01281
표제 화합물을 5-(아미노메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 하이드로클로라이드 대신에 에틸아민 (5 당량)을 사용하고, DIPEA를 제외시켜, 실시예 302에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H28F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.98 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.96 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.14 (t, J = 6.0 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 7.10 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.07 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.05 (t, J = 5.9 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 5.92 (br s, NH), 4.62 ― 4.55 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.23 ― 4.16 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.75 ― 3.68 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.63 ― 3.47 (m, 두 회전 이성질체의 3H, 부 회전 이성질체의 1H), 2.12 ― 2.03 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.03 ― 1.77 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 1.74 ― 1.68 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.62 ― 1.55 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.52 (s, 부 회전 이성질체의 9H), 1.52 (s, 주 회전 이성질체의 9H), 1.31 (t, J = 7.3 ㎐, 두 회전 이성질체의 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H).
실시예 310
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01282
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 128) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 8.85 (br s, 부 회전 이성질체의 1H), 8.58 (br s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.91 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.87 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.24 (d, J = 7.1 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 7.19 (d, J = 7.0 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 7.03 ― 6.72 (m, 두 회전 이성질체의 CHF2), 6.94 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.92 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.72 ― 4.64 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 4.64 ― 4.58 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 4.52 ― 4.45 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.24 ― 4.17 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.72 ― 3.55 (m, 두 회전 이성질체의 2H + 부 회전 이성질체의 1H), 3.49 ― 3.43 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.26 (br s, OH), 2.55 ― 2.41 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 2.15 ― 2.05 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.05 ― 1.89 (m, 두 회전 이성질체의 1H + 부 회전 이성질체의 1H), 1.89 ― 1.79 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.75 ― 1.68 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.64 ― 1.55 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.39 ― 1.28 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H), 0.88 ― 0.80 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.79 ― 0.70 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.65 ― 0.58 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.46 ― 0.39 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 311
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01283
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 128) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 9.45 (br s, 부 회전 이성질체의 1H), 9.16 (br s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.89 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.86 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.43 ― 7.36 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 7.00 ― 6.72 (m, CHF2 두 회전 이성질체), 6.97 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.96 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.80 (br s, OH), 4.65 ― 4.57 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.24 ― 4.15 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.14 ― 4.04 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 3.79 ― 3.71 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.63 ― 3.47 (m, 두 회전 이성질체의 2H + 부 회전 이성질체의 1H), 2.15 ― 2.05 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.04 ― 1.89 (m, 두 회전 이성질체의 1H + 부 회전 이성질체의 1H), 1.89 ― 1.80 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.75 ― 1.69 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.64 ― 1.56 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.41 ― 1.33 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.33 ― 1.29 (m, 두 회전 이성질체의 9H), 1.26 (d, J = 6.3 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H), 0.89 ― 0.81 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.81 ― 0.72 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.66 ― 0.59 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.46 ― 0.38 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 312
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01284
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 128) 및 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 10.05 (br s, 부 회전 이성질체의 1H), 9.86 (br s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.92 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.91 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.40 (d, J = 9.1 ㎐, 두 회전 이성질체의 1H), 7.03 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.02 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 6.98 ― 6.72 (m, 두 회전 이성질체의 CHF2), 6.94 (br s, OH), 4.65 ― 4.57 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.23 ― 4.16 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.14 ― 4.07 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 3.86 ― 3.80 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.63 ― 3.52 (m, 두 회전 이성질체의 1H + 부 회전 이성질체의 1H), 3.46 ― 3.35 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.16 ― 2.06 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.06 ― 1.92 (m, 두 회전 이성질체의 1H + 부 회전 이성질체의 1H), 1.92 ― 1.82 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.77 ― 1.71 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 1.66 ― 1.59 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 1.43 ― 1.36 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.35 ― 1.29 (m, 두 회전 이성질체의 9H), 1.27 (d, J = 6.3 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.13 (d, J = 6.4 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H), 0.91 ― 0.84 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.83 ― 0.75 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.68 ― 0.60 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.47 ― 0.40 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 313
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01285
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 129) 및 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 8.16 (br s, 두 회전 이성질체의 1H), 7.92 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.90 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.35 (d, J = 9.2 ㎐, 두 회전 이성질체의 1H), 6.92 ― 6.63 (m, CHF2 두 회전 이성질체), 6.90 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.89 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 4.84 ― 4.75 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.54 ― 4.46 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.22 ― 4.05 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 4.05 ― 3.95 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 3.88 ― 3.78 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 3.78 ― 3.68 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.92 (br s, OH), 2.71 ― 2.51 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.24 ― 2.15 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 2.11 (qd, J = 13.9, 5.4 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 1.38 (d, J = 6.5 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.35 ― 1.24 (m, 10H 두 회전 이성질체 + 부 회전 이성질체의 3H), 0.86 ― 0.79 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.77 ― 0.69 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.65 ― 0.57 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.46 ― 0.38 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 314
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01286
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 129) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 8.95 (br s, 두 회전 이성질체의 1H), 7.92 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.90 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.43 ― 7.36 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 6.95 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.94 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 6.91 ― 6.63 (m, CHF2 두 회전 이성질체), 4.96 ― 4.88 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 4.54 ― 4.45 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.28 ― 4.17 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.13 ― 3.97 (m, 두 회전 이성질체의 2H), 3.89 ― 3.79 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 3.59 (br s, 두 회전 이성질체의 1H), 3.37 (br s, OH), 2.72 ― 2.51 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.21 (td, J = 16.1, 15.3, 6.9 ㎐, 부 회전 이성질체의 1H), 2.11 (qd, J = 13.8, 5.1 ㎐, 주 회전 이성질체의 1H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 1두 회전 이성질체의 3H), 0.89 ― 0.81 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.80 ― 0.73 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.66 ― 0.59 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.46 ― 0.39 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 315
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01287
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 129) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 609.2; m/z 실측치, 610.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 9.05 (br s, 두 회전 이성질체의 1H), 7.93 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 7.92 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 7.20 ― 7.13 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 6.96 (s, 부 회전 이성질체의 1H), 6.95 (s, 주 회전 이성질체의 1H), 6.94 ― 6.62 (m, CHF2 두 회전 이성질체), 4.86 ― 4.41 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 4.27 ― 4.16 (m, 주 회전 이성질체의 1H), 4.10 ― 3.92 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 3.90 ― 3.80 (m, 부 회전 이성질체의 1H), 3.58 (br s, 두 회전 이성질체의 1H), 2.80 ― 2.54 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 2.54 ― 2.41 (m, 두 회전 이성질체의 4H), 2.26 ― 2.06 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.38 (d, J = 6.5 ㎐, 주 회전 이성질체의 3H), 1.38 ― 1.31 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 1.23 (d, J = 6.6 ㎐, 부 회전 이성질체의 3H), 0.89 ― 0.82 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.80 ― 0.72 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.67 ― 0.59 (m, 두 회전 이성질체의 1H), 0.46 ― 0.38 (m, 두 회전 이성질체의 1H).
실시예 316
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01288
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 130) 및 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (t, J = 54.7 ㎐, 1H), 4.68 (t, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.08 (dq, J = 9.1, 6.7 ㎐, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.72 ― 3.61 (m, 1H), 1.88 ― 1.70 (m, 4H), 1.59 ― 1.46 (m, 4H), 1.36 ― 1.28 (m, 10H), 0.87 ― 0.79 (m, 1H), 0.77 ― 0.70 (m, 1H), 0.65 ― 0.58 (m, 1H), 0.45 ― 0.38 (m, 1H).
실시예 317
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01289
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 130) 및 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (t, J = 54.7 ㎐, 1H), 4.68 (t, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.63 (t, J = 4.3 ㎐, 1H), 4.08 (dq, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 3.69 ― 3.60 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 1.88 ― 1.72 (m, 4H), 1.58 ― 1.47 (m, 4H), 1.37 ― 1.27 (m, 10H), 0.87 ― 0.80 (m, 1H), 0.78 ― 0.70 (m, 1H), 0.65 ― 0.58 (m, 1H), 0.45 ― 0.39 (m, 1H).
실시예 318
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01290
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 130) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치 585.2; m/z 실측치, 586.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.7 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.64 (m, 2H), 4.64 ― 4.58 (m, 1H), 4.46 ― 4.40 (m, 1H), 3.89 ― 3.78 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.52 ― 2.41 (m, 4H), 1.86 ― 1.60 (m, 4H), 1.56 ― 1.45 (m, 4H), 1.32 ― 1.23 (m, 1H), 0.86 ― 0.77 (m, 1H), 0.74 ― 0.66 (m, 1H), 0.64 ― 0.57 (m, 1H), 0.45 ― 0.37 (m, 1H).
실시예 319
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( R )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01291
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 149) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2, m/z 실측치, 548.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.00 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.58 (m, 2H), 5.02 ― 4.86 (m, 2H), 4.70 ― 4.54 (m, 2H), 4.29 ― 4.15 (m, 1H), 3.61 ― 3.27 (m, 2H), 2.50 ― 2.39 (m, 4H), 2.11 ― 1.87 (m, 3H), 1.82 ― 1.70 (m, 1H), 1.59 ― 1.48 (m, 1H), 1.45 ― 1.36 (m, 3H), 1.25 ― 1.20 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 320
5-(6-((( R )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01292
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 5-(6-(((R)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 148) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.06 ― 7.98 (m, 1H), 7.37 ― 7.28 (m, 1H), 7.06 ― 6.62 (m, 2H), 5.01 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.54 (m, 2H), 4.41 ― 4.15 (m, 2H), 3.62 ― 3.28 (m, 2H), 2.55 ― 2.36 (m, 4H), 2.19 ― 1.70 (m, 4H), 1.59 ― 1.48 (m, 1H), 1.32 ― 1.19 (m, 2H), 1.18 ― 1.06 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.82 ― 0.69 (m, 1H), 0.64 ― 0.51 (m, 2H), 0.47 ― 0.34 (m, 1H).
실시예 321
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01293
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)-피리딘-2-아민 및 (S)-에틸 4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 N-((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 132)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 ― 8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 ― 6.77 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.73 ― 4.66 (m, 1H), 4.04 ― 3.84 (m, 2H), 3.29 ― 3.18 (m, 2H), 2.28 ― 2.18 (m, 2H), 2.05 ― 1.90 (m, 3H), 1.85 ― 1.74 (m, 3H), 1.68 ― 1.55 (m, 1H), 1.50 ― 1.40 (m, 4H), 1.15 ― 1.04 (m, 11H), 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 322
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01294
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)-피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 N-((S)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 139)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 ― 7.78 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 ― 6.74 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.16 ― 4.01 (m, 1H), 3.98 ― 3.85 (m, 1H), 3.52 ― 3.26 (m, 2H), 2.36 ― 2.27 (m, 2H), 2.07 ― 1.67 (m, 7H), 1.55 ― 1.45 (m, 4H), 1.23 ― 1.17 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.14 ― 1.09 (m, 2H), 1.06 ― 0.99 (m, 1H).
실시예 323
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01295
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 HCl 및 DMF 대신에, 칼륨 (S)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 133), 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl 및 THF를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 519.2; m/z 실측치, 520.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.17 ― 9.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 ― 6.77 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.07 ― 5.00 (m, 1H), 4.54 ― 4.41 (m, 1H), 4.36 ― 4.14 (m, 1H), 4.06 ― 3.96 (m, 1H), 3.30 ― 3.24 (m, 2H), 2.44 ― 2.35 (m, 2H), 2.29 ― 2.19 (m, 2H), 2.18 ― 2.09 (m, 2H), 2.07 ― 1.90 (m, 3H), 1.88 ― 1.76 (m, 3H), 1.73 ― 1.56 (m, 1H), 1.54 ― 1.41 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 324
( S )-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01296
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 (S)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 134)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O4S2에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 ― 6.75 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.26 ― 4.13 (m, 2H), 4.04 ― 3.95 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11 ― 3.02 (m, 2H), 2.29 ― 2.13 (m, 4H), 2.12 ― 1.90 (m, 5H), 1.87 ― 1.74 (m, 3H), 1.69 ― 1.59 (m, 1H), 1.54 ― 1.37 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 325
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01297
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 135)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 ― 8.02 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 ― 6.74 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.80 ― 4.71 (m, 1H), 4.61 ― 4.24 (m, 1H), 4.02 ― 3.80 (m, 3H), 2.65 ― 2.53 (m, 2H), 2.30 ― 2.21 (m, 2H), 2.09 ― 1.97 (m, 2H), 1.91 ― 1.75 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.24 ― 1.20 (m, 3H), 1.18 ― 1.11 (m, 9H)
실시예 326
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01298
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-((S)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 140)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 8.01 ― 7.95 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 ― 6.76 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.76 ― 4.68 (m, 1H), 4.50 ― 4.25 (m, 1H), 4.03 ― 3.76 (m, 3H), 2.65 ― 2.54 (m, 2H), 2.31 ― 2.20 (m, 2H), 2.08 ― 1.97 (m, 2H), 1.88 ― 1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.18 ― 1.08 (m, 9H).
실시예 327
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01299
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에, 에틸 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 136) 및 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl을 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 555.2; m/z 실측치, 556.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 ― 9.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 ― 7.38 (m, 1H), 7.05 ― 6.70 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.02 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.38 (m, 1H), 4.34 ― 4.22 (m, 2H), 4.11 ― 3.98 (m, 1H), 3.94 ― 3.78 (m, 1H), 2.61 ― 2.52 (m, 2H), 2.41 ― 2.33 (m, 2H), 2.27 ― 2.17 (m, 2H), 2.14 ― 2.06 (m, 2H), 2.03 ― 1.93 (m, 2H), 1.86 ― 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.22 ― 0.97 (m, 3H).
실시예 328
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01300
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 142)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F4N5O4S2에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.82 ― 8.65 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 ― 6.66 (m, 2H), 4.67 ― 3.82 (m, 4H), 3.39 ― 3.24 (m, 2H), 3.19 ― 3.13 (m, 2H), 2.69 ― 2.53 (m, 2H), 2.38 ― 2.23 (m, 4H), 2.20 ― 2.13 (m, 2H), 2.10 ― 2.01 (m, 2H), 1.94 ― 1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 ― 1.07 (m, 3H).
실시예 329
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01301
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 143)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H35F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 ― 6.69 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (br s 1H), 4.05 (br s 1H), 3.96 ― 3.86 (m, 1H), 2.31 ― 2.19 (m, 2H), 2.08 ― 1.98 (m, 2H), 1.89 ― 1.75 (m, 2H), 1.49 (s, 5H), 1.44 ― 1.22 (m, 6H), 1.20 ― 1.09 (m, 9H).
실시예 330
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 r ,3 R )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01302
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 HCl 및 DMF 대신에, 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 145), 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 HCl 및 THF를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 531.2; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 ― 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.38 (m, 2H), 4.32 ― 4.21 (m, 1H), 3.97 ― 3.87 (m, 1H), 2.40 ― 2.32 (m, 2H), 2.26 ― 2.15 (m, 2H), 2.14 ― 2.06 (m, 2H), 2.04 ― 1.95 (m, 2H), 1.84 ― 1.74 (m, 2H), 1.48 ― 1.24 (m, 9H), 1.22 ― 1.08 (m, 2H).
실시예 331
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((1-메틸사이클로부틸)아미노)피리딘-3-일)- N -(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01303
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로부틸)피리딘-2-아민 (중간체 131) 및 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 147)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H33F2N5O4S2에 대한 질량 계산치, 593.2, m/z 실측치 594.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 ― 6.82 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.46 ― 4.44 (m, 1H), 4.25 ― 4.13 (m, 1H), 3.98 ― 3.96 (m, 1H), 3.37 ― 3.31 (m, 2H), 3.11 ― 3.02 (m, 2H), 2.29 ― 2.15 (m, 4H), 2.10 ― 1.95 (m, 4H), 1.86 ― 1.75 (m, 2H), 1.48 ― 1.26 (m, 9H), 1.24 ― 1.12 (m, 2H).
실시예 332
5-(6-((( R )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( R )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01304
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 137) 및 N-((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 132)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 ― 8.06 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 1H), 7.19 ― 6.76 (m, 2H), 4.75 ― 4.67 (m, 1H), 4.56 ― 4.42 (m, 1H), 4.26 ― 3.87 (m, 2H), 3.45 ― 3.36 (m, 1H), 3.32 ― 3.23 (m, 1H), 2.01 ― 1.54 (m, 3H), 1.50 ― 1.38 (m, 1H), 1.20 ― 1.09 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.70 ― 0.60 (m, 1H), 0.58 ― 0.46 (m, 2H), 0.39 ― 0.27 (m, 1H).
실시예 333
5-(6-((( R )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(( S )-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01305
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로펜틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에, (R)-5-브로모-N-(1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 137) 및 N-((S)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 139)를 사용하여, 중간체 62: 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H32F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 ― 7.81 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.11 ― 6.77 (m, 2H), 4.61 ― 4.46 (m, 2H), 4.18 ― 3.88 (m, 2H), 3.47 ― 3.30 (m, 2H), 2.04 ― 1.81 (m, 2H), 1.77 ― 1.40 (m, 2H), 1.22 ― 1.15 (m, 10H), 1.13 ― 1.01 (m, 3H), 0.71 ― 0.62 (m, 1H), 0.59 ― 0.45 (m, 2H), 0.44 ― 0.35 (m, 1H).
실시예 334
5-[6-(2,2-다이메틸프로필아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01306
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 150)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 555.7; m/z 실측치, 556.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 12H), 1.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 9H).
실시예 335
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01307
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.66 - 3.33 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 12H), 1.12 (d, J = 6.3 ㎐, 1H).
실시예 336
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01308
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.14 (s, 1H), 7.49 ― 7.41 (dd, J = 9.3, 3.5 ㎐, 1H), 6.69 ― 6.63 (s, 1H), 5.19 ― 5.04 (m, 1H), 4.27 ― 4.16 (m, 1H), 4.15 ― 4.05 (m, 1H), 3.41 ― 3.36 (m, 1H), 2.55 ― 2.38 (m, 1H), 2.13 ― 1.99 (m, 1H), 1.96 ― 1.82 (m, 1H), 1.80 ― 1.69 (m, 1H), 1.59 ― 1.48 (m, 1H), 1.46 ― 1.42 (s, 9H), 1.32 ― 1.12 (m, 13H).
실시예 337
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01309
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1s,3s)-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 11H), 1.26 - 1.22 (m, 2H).
실시예 338
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01310
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.38 - 4.07 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.05 (m, 10H).
실시예 339
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01311
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 527.6; m/z 실측치, 528.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 16H), 1.30 - 1.09 (m, 4H).
실시예 340
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-2-메틸-프로필)- N -메틸-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01312
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.27 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.43 (m, 5H), 3.28 (s, 1H), 2.14 - 1.49 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 9H).
실시예 341
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-1,2-다이메틸프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01313
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-메틸부탄-2-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H34F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.28 - 3.97 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 2.12 - 1.67 (m, 5H), 1.55 - 1.43 (m, 10H), 1.29 - 1.19 (m, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 6H).
실시예 342
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(2-하이드록시-1,1,2-트라이메틸-프로필)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01314
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노-2,3-다이메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H36F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 555.7; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.00 - 4.63 (m, 2H), 4.34 - 4.14 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 16H), 1.29 - 1.21 (m, 9H).
실시예 343
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-(2,2-다이메틸프로필아미노)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01315
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 151)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.7; m/z 실측치, 538.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.03 - 6.58 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (m, 1H), 4.34 - 4.00 (m, 2H), 3.64 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.73 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 1.47 (m, 4H), 1.31 - 1.20 (m, 12H), 1.01 - 0.96 (m, 9H).
실시예 344
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-(2,2-다이메틸프로필아미노)-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01316
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 151)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H37F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.7; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.01 - 6.60 (m, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.63 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.10 - 1.47 (m, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 12H), 1.03 - 0.95 (m, 9H).
실시예 345
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(2 R )-2,3-다이하이드록시프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01317
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-3-아미노프로판-1,2-다이올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 529.6; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 5H), 3.29 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 10H), 1.22 - 0.94 (m, 4H).
실시예 346
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01318
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 513.6; m/z 실측치, 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 2H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 10H), 1.37 - 1.07 (m, 7H).
실시예 347
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[시스-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01319
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 3.63 - 3.33 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 10H), 1.32 - 1.05 (m, 4H).
실시예 348
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01320
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 541.6; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.26 (m, 2H), 2.18 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.02 (m, 3H).
실시예 349
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-[(3 R )-3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01321
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.03 (m, 1H), 6.60 ― 6.52 (m, 1H), 5.02 ― 4.93 (m, 1H), 4.56 ― 4.39 (m, 1H), 4.36 ― 4.21 (m, 1H), 4.19 ― 4.00 (m, 3H), 3.81 ― 3.64 (m, 2H), 3.53 ― 3.37 (m, 2H), 3.19 ― 2.99 (s, 1H), 2.06 ― 1.90 (m, 3H), 1.88 ― 1.78 (m, 1H), 1.51 ― 1.42 (m, 1H), 1.41 ― 1.34 (s, 9H), 1.23 ― 1.11 (m, 3H).
실시예 350
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-[(3 S )-3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01322
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.11 (m, 1H), 6.70 ― 6.61 (m, 1H), 5.18 ― 5.06 (s, 1H), 4.63 ― 4.47 (m, 1H), 4.48 ― 4.36 (m, 1H), 4.32 ― 4.05 (m, 3H), 3.91 ― 3.79 (m, 1H), 3.79 ― 3.69 (m, 1H), 3.67 ― 3.44 (m, 2H), 3.44 ― 3.33 (m, 1H), 2.18 ― 1.97 (m, 3H), 1.97 ― 1.84 (m, 1H), 1.70 ― 1.50 (m, 1H), 1.50 ― 1.41 (s, 9H), 1.31 ― 1.19 (m, 3H).
실시예 351
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01323
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.15 (s, 1H), 7.40 ― 7.33 (m, 1H), 6.70 ― 6.64 (m, 1H), 5.14 ― 5.01 (s, 1H), 4.30 ― 4.00 (m, 4H), 3.41 ― 3.34 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.37 ― 2.22 (m, 1H), 2.16 ― 2.02 (m, 2H), 1.97 ― 1.85 (m, 2H), 1.82 ― 1.70 (m, 3H), 1.70 ― 1.61 (m, 1H), 1.59 ― 1.42 (s, 10H), 1.29 ― 1.06 (m, 4H).
실시예 352
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01324
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.6; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.17 (m, 1H), 7.75 ― 7.60 (m, 1H), 6.72 ― 6.64 (m, 1H), 5.00 ― 4.90 (m, 1H), 4.29 ― 4.20 (m, 2H), 4.20 ― 4.12 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.05 ― 3.95 (m, 1H), 3.68 ― 3.57 (m, 1H), 3.47 ― 3.36 (m, 1H), 2.12 ― 2.07 (m, 1H), 2.01 ― 1.87 (m, 1H), 1.84 ― 1.73 (m, 1H), 1.67 ― 1.60 (m, 2H), 1.54 ― 1.47 (s, 9H), 1.34 ― 1.07 (m, 3H).
실시예 353
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S* )-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01325
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 90% CO2, 10% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C23H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.6; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 ― 7.99 (m, 1H), 7.76 ― 7.62 (m, 1H), 6.62 ― 6.54 (s, 1H), 5.08 ― 4.97 (s, 1H), 4.14 ― 3.82 (m, 3H), 3.51 ― 3.20 (m, 3H), 2.02 ― 1.90 (m, 1H), 1.88 ― 1.75 (m, 1H), 1.71 ― 1.59 (m, 1H), 1.49 ― 1.31 (m, 10H), 1.18 ― 0.91 (m, 4H).
실시예 354
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R* )-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01326
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 90% CO2, 10% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C23H27F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 567.6; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 ― 8.02 (m, 1H), 7.76 ― 7.63 (m, 1H), 6.60 ― 6.55 (m, 1H), 5.03 ― 4.91 (m, 1H), 4.16 ― 4.01 (m, 2H), 3.99 ― 3.83 (m, 1H), 3.52 ― 3.41 (m, 2H), 3.34 ― 3.21 (m, 1H), 2.02 ― 1.91 (m, 1H), 1.84 ― 1.72 (m, 1H), 1.70 ― 1.61 (m, 1H), 1.48 ― 1.32 (m, 10H), 1.14 ― 0.99 (m, 4H).
실시예 355
N -(2-아미노-2-메틸-프로필)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01327
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H33F3N6O2S에 대한 질량 계산치, 526.6; m/z 실측치, 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.15 (s, 1H), 7.72 ― 7.62 (m, 1H), 6.69 ― 6.62 (s, 1H), 5.12 ― 5.01 (m, 1H), 4.37 ― 4.08 (m, 1H), 3.67 ― 3.27 (m, 4H), 2.13 ― 2.01 (m, 1H), 2.00 ― 1.85 (m, 1H), 1.83 ― 1.69 (m, 1H), 1.60 ― 1.40 (m, 11H), 1.30 ― 1.10 (m, 10H).
실시예 356
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1-메틸아제티딘-3-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01328
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-메틸아제티딘-3-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F3N6O2S에 대한 질량 계산치, 524.6; m/z 실측치, 525.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 ― 8.07 (m, 1H), 7.54 ― 7.39 (m, 1H), 6.58 ― 6.52 (m, 1H), 4.91 ― 4.80 (m, 1H), 4.69 ― 4.54 (m, 1H), 4.21 ― 4.07 (m, 1H), 3.70 ― 3.57 (m, 2H), 3.43 ― 3.24 (m, 2H), 3.09 ― 2.95 (m, 1H), 2.34 ― 2.25 (m, 3H), 2.06 ― 1.93 (m, 1H), 1.90 ― 1.77 (m, 2H), 1.70 ― 1.63 (m, 1H), 1.53 ― 1.32 (m, 10H), 1.19 ― 0.97 (m, 3H).
실시예 357
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01329
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.16 (s, 1H), 7.67 ― 7.54 (m, 1H), 6.67 ― 6.63 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.94 ― 4.88 (s, 1H), 4.28 ― 4.18 (m, 1H), 4.18 ― 4.09 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.87 ― 3.69 (m, 2H), 1.63 ― 1.58 (m, 2H), 3.47 ― 3.37 (m, 1H), 2.12 ― 2.03 (m, 2H), 1.97 ― 1.85 (m, 1H), 1.82 ― 1.72 (m, 1H), 1.50 ― 1.46 (s, 9H), 1.46 ― 1.44 (s, 3H), 1.28 ― 1.23 (m, 2H).
실시예 358
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( S* )-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01330
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% 혼합물 ACN / MeOH 90 / 10 v/v). MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 581.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.11 (m, 1H), 7.76 ― 7.66 (m, 1H), 6.69 ― 6.61 (s, 1H), 5.09 ― 4.99 (m, 1H), 4.60 ― 4.27 (s, 1H), 4.25 ― 4.10 (m, 1H), 3.85 ― 3.62 (m, 2H), 3.62 ― 3.30 (m, 2H), 2.13 ― 1.99 (m, 1H), 1.97 ― 1.80 (m, 2H), 1.79 ― 1.67 (m, 1H), 1.64 ― 1.36 (m, 12H), 1.31 ― 1.04 (m, 3H).
실시예 359
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(( R* )-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01331
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250 × 20mm, 이동상: 90% CO2, 10% 혼합물 ACN / MeOH 90 / 10 v/v). MS (ESI): C24H29F6N5O3S에 대한 질량 계산치, 581.6; m/z 실측치, 581.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.08 (m, 1H), 7.83 ― 7.66 (m, 1H), 6.70 ― 6.59 (s, 1H), 5.11 ― 5.01 (s, 1H), 4.78 ― 4.48 (s, 1H), 4.31 ― 4.10 (m, 1H), 3.86 ― 3.72 (m, 1H), 3.72 ― 3.59 (m, 1H), 3.60 ― 3.28 (m, 2H), 2.12 ― 1.98 (m, 1H), 1.98 ― 1.80 (m, 1H), 1.80 ― 1.66 (m, 1H), 1.66 ― 1.35 (s, 13H), 1.25 ― 1.04 (m, 3H).
실시예 360
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카르보닐]티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01332
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.6; m/z 실측치, 538.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 ― 8.13 (s, 1H), 6.65 ― 6.59 (m, 1H), 5.00 ― 4.93 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.70 (m, 1H), 4.24 ― 4.08 (m, 2H), 4.05 ― 3.88 (m, 3H), 3.72 ― 3.62 (m, 1H), 3.51 ― 3.42 (m, 2H), 2.12 ― 1.86 (m, 5H), 1.82 ― 1.71 (m, 1H), 1.48 ― 1.42 (s, 9H), 1.29 ― 1.20 (m, 3H).
실시예 361
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01333
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.15 (s, 1H), 7.21 ― 7.09 (m, 1H), 6.67 ― 6.61 (m, 1H), 5.03 ― 4.95 (s, 1H), 4.70 ― 4.57 (m, 1H), 4.53 ― 4.44 (s, 1H), 4.25 ― 4.08 (m, 1H), 3.64 ― 3.50 (m, 1H), 3.38 ― 3.31 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 2.43 ― 2.29 (m, 1H), 2.25 ― 2.00 (m, 3H), 1.99 ― 1.92 (s, 1H), 1.92 ― 1.79 (m, 2H), 1.77 ― 1.66 (m, 2H), 1.66 ― 1.56 (m, 1H), 1.55 ― 1.48 (m, 1H), 1.48 ― 1.42 (s, 9H), 1.28 ― 1.20 (m, 3H).
실시예 362
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01334
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-2-아미노프로판-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 513.6; m/z 실측치, 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 ― 8.05 (s, 1H), 7.40 ― 7.27 (m, 1H), 6.61 ― 6.54 (m, 1H), 5.04 ― 4.92 (m, 1H), 4.19 ― 4.01 (m, 2H), 3.70 ― 3.45 (m, 2H), 3.33 ― 3.25 (dd, J = 7.3, 5.2 ㎐, 1H), 3.03 ― 2.86 (m, 1H), 2.04 ― 1.90 (m, 2H), 1.87 ― 1.72 (m, 1H), 1.70 ― 1.59 (m, 1H), 1.48 ― 1.33 (s, 10H), 1.28 ― 0.94 (m, 6H).
실시예 363
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(2 S )-2,3-다이하이드록시프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01335
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-3-아미노프로판-1,2-다이올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 529.6; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.12 (m, 1H), 7.94 ― 7.81 (m, 1H), 6.69 ― 6.61 (m, 1H), 5.18 ― 5.10 (m, 1H), 4.30 ― 4.08 (m, 1H), 3.95 ― 3.86 (m, 2H), 3.69 ― 3.58 (m, 4H), 3.55 ― 3.49 (m, 1H), 3.41 ― 3.33 (m, 1H), 2.08 ― 2.00 (m, 1H), 1.94 ― 1.81 (m, 1H), 1.76 ― 1.68 (m, 1H), 1.54 ― 1.40 (m, 10H), 1.27 ― 1.02 (m, 4H).
실시예 364
(5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)(( S )-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct01336
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.15 (m, 1H), 6.67 ― 6.60 (m, 1H), 4.90 ― 4.86 (s, 1H), 4.50 ― 4.36 (m, 1H), 4.34 ― 4.10 (m, 2H), 3.98 ― 3.79 (m, 2H), 3.64 ― 3.46 (m, 2H), 2.15 ― 2.01 (m, 2H), 1.97 ― 1.89 (m, 1H), 1.84 ― 1.76 (m, 1H), 1.66 ― 1.61 (s, 2H), 1.61 ― 1.50 (m, 4H), 1.49 ― 1.45 (s, 9H), 1.30 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 365
(5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(( S* )-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)(( S )-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct01337
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 셀룰로스-2, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% 혼합물 ACN / MeOH 90 / 10 v/v). MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 539.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.11 (dd, J = 3.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.68 ― 6.58 (m, 1H), 5.10 ― 4.98 (s, 1H), 4.58 ― 4.24 (m, 1H), 4.25 ― 4.11 (m, 1H), 3.92 ― 3.75 (m, 2H), 3.62 ― 3.43 (m, 2H), 2.81 ― 2.55 (s, 1H), 2.17 ― 1.81 (m, 5H), 1.79 ― 1.55 (m, 1H), 1.52 ― 1.38 (m, 13H), 1.26 ― 1.01 (m, 3H).
실시예 366
(5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(( R* )-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-4-일)-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct01338
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 세룰로스-2, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% 혼합물 ACN / MeOH 90 / 10 v/v). MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 539.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 ― 8.10 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.67 ― 6.59 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 5.11 ― 5.00 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.43 ― 4.29 (m, 1H), 4.29 ― 4.13 (m, 2H), 3.94 ― 3.76 (m, 2H), 3.60 ― 3.45 (m, 2H), 2.15 ― 1.68 (m, 6H), 1.58 ― 1.41 (m, 13H), 1.26 ― 1.06 (m, 3H).
실시예 367
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01339
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 ― 8.13 (m, 1H), 7.94 ― 7.86 (m, 1H), 6.69 ― 6.64 (m, 1H), 5.16 ― 5.06 (m, 1H), 4.61 ― 4.48 (m, 1H), 4.48 ― 4.40 (s, 1H), 4.24 ― 4.09 (m, 1H), 3.66 ― 3.37 (m, 2H), 2.92 ― 2.73 (m, 1H), 2.23 ― 2.09 (m, 2H), 2.07 ― 2.03 (s, 1H), 1.98 ― 1.71 (m, 5H), 1.57 ― 1.42 (m, 10H), 1.30 ― 1.08 (m, 4H).
실시예 368
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01340
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 537.6; m/z 실측치, 538.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.11 (m, 1H), 6.67 ― 6.58 (m, 1H), 5.01 ― 4.80 (m, 7H), 4.44 ― 4.34 (m, 2H), 4.25 ― 4.08 (m, 1H), 3.65 ― 3.44 (m, 2H), 2.14 ― 2.03 (m, 1H), 2.03 ― 1.90 (m, 1H), 1.84 ― 1.74 (m, 1H), 1.62 ― 1.53 (m, 1H), 1.51 ― 1.40 (s, 9H), 1.29 ― 1.02 (m, 3H).
실시예 369
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(트랜스-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01341
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.13 (s, 1H), 7.52 ― 7.38 (m, 1H), 6.66 ― 6.58 (m, 1H), 4.98 ― 4.89 (s, 1H), 4.25 ― 4.00 (m, 3H), 3.63 ― 3.31 (m, 3H), 2.29 ― 2.12 (m, 2H), 2.11 ― 1.98 (m, 1H), 1.95 ― 1.83 (m, 1H), 1.80 ― 1.70 (m, 2H), 1.57 ― 1.41 (m, 10H), 1.29 ― 1.00 (m, 4H).
실시예 370
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01342
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 525.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.12 (s, 1H), 7.52 ― 7.37 (m, 1H), 6.67 ― 6.58 (m, 1H), 4.98 ― 4.87 (m, 1H), 4.26 ― 4.01 (m, 3H), 3.63 ― 3.31 (m, 2H), 2.27 ― 2.13 (m, 2H), 2.10 ― 2.00 (m, 1H), 1.94 ― 1.84 (m, 1H), 1.80 ― 1.69 (m, 2H), 1.57 ― 1.48 (m, 2H), 1.27 ― 1.20 (m, 3H), 1.48 ― 1.43 (m, 9H), 1.07 ― 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 371
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01343
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 525.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.13 (s, 1H), 7.53 ― 7.38 (m, 1H), 6.67 ― 6.60 (m, 1H), 5.01 ― 4.91 (s, 1H), 4.27 ― 4.00 (m, 3H), 3.62 ― 3.29 (m, 2H), 2.28 ― 2.12 (m, 2H), 2.12 ― 1.97 (m, 1H), 1.97 ― 1.81 (m, 1H), 1.81 ― 1.66 (m, 2H), 1.60 ― 1.48 (m, 2H), 1.48 ― 1.41 (s, 9H), 1.27 ― 1.21 (m, 3H), 1.07 ― 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 372
[5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-[(3 R ,4 R )-3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01344
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 543.6; m/z 실측치, 543.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 ― 8.08 (m, 1H), 6.70 ― 6.62 (m, 1H), 5.15 ― 4.88 (m, 2H), 4.63 ― 4.31 (m, 3H), 4.24 ― 4.10 (m, 2H), 4.05 ― 3.78 (m, 2H), 1.81 ― 1.70 (m, 1H), 3.62 ― 3.39 (m, 2H), 2.13 ― 2.00 (m, 1H), 1.99 ― 1.83 (m, 1H), 1.49 ― 1.41 (m, 10H), 1.28 ― 1.18 (m, 3H).
실시예 373
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -[(3 R )-테트라하이드로푸란-3-일]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01345
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H30F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 525.6; m/z 실측치, 525.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.15 (s, 1H), 7.41 ― 7.29 (m, 1H), 6.67 ― 6.60 (m, 1H), 5.04 ― 4.97 (m, 1H), 4.77 ― 4.67 (m, 1H), 4.25 ― 4.08 (m, 1H), 4.08 ― 3.98 (m, 1H), 3.98 ― 3.90 (m, 1H), 3.90 ― 3.80 (m, 2H), 3.46 ― 3.29 (m, 1H), 2.44 ― 2.30 (m, 1H), 2.11 ― 1.82 (m, 4H), 1.80 ― 1.68 (m, 1H), 1.58 ― 1.49 (m, 1H), 1.49 ― 1.41 (s, 9H), 1.27 ― 1.04 (m, 3H).
실시예 374
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01346
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 107)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H32F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 539.6; m/z 실측치, 539.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.13 (s, 1H), 7.20 ― 7.09 (m, 1H), 6.70 ― 6.63 (m, 1H), 5.19 ― 5.11 (m, 1H), 4.27 ― 4.08 (m, 2H), 4.06 ― 3.98 (m, 2H), 3.59 ― 3.50 (m, 2H), 3.37 ― 3.32 (m, 1H), 2.11 ― 1.98 (m, 4H), 1.94 ― 1.82 (m, 1H), 1.77 ― 1.60 (m, 3H), 1.56 ― 1.48 (m, 1H), 1.48 ― 1.42 (s, 9H), 1.27 ― 1.06 (m, 3H).
실시예 375
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(트랜스-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01347
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.01 (m, 1H), 7.47 ― 7.34 (m, 1H), 6.95 ― 6.73 (m, 1H), 4.86 ― 4.72 (m, 2H), 4.32 ― 4.01 (m, 3H), 3.61 ― 3.53 (dd, J = 7.9, 6.1 ㎐, 1H), 3.49 ― 3.19 (m, 2H), 2.29 ― 2.14 (m, 2H), 2.11 ― 1.83 (m, 3H), 1.83 ― 1.71 (m, 1H), 1.69 ― 1.48 (m, 4H), 1.28 ― 1.17 (m, 3H), 1.09 ― 0.94 (m, 4H).
실시예 376
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01348
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.01 (m, 1H), 7.52 ― 7.40 (m, 1H), 6.78 ― 6.75 (m, 1H), 5.09 ― 5.02 (m, 1H), 4.85 ― 4.71 (s, 1H), 4.31 ― 3.99 (m, 3H), 3.60 ― 3.53 (m, 1H), 3.47 ― 3.29 (m, 1H), 2.27 ― 2.15 (m, 2H), 2.09 ― 1.86 (m, 4H), 1.81 ― 1.70 (m, 2H), 1.68 ― 1.48 (m, 3H), 1.27 ― 1.18 (m, 3H), 1.08 ― 0.96 (m, 4H).
실시예 377
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01349
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.58 ― 7.42 (m, 1H), 6.81 ― 6.73 (m, 1H), 5.25 ― 5.16 (m, 1H), 4.84 ― 4.73 (s, 1H), 4.27 ― 4.07 (m, 3H), 3.60 ― 3.53 (m, 1H), 3.44 ― 3.31 (m, 1H), 2.26 ― 2.14 (m, 2H), 2.08 ― 1.87 (m, 3H), 1.80 ― 1.69 (m, 2H), 1.68 ― 1.48 (m, 3H), 1.27 ― 1.18 (m, 4H), 1.07 ― 0.97 (m, 4H).
실시예 378
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01350
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 587.6; m/z 실측치, 587.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (br d, J = 13.2 ㎐, 1H), 2.20 - 1.81 (m, 8H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 3H).
실시예 379
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(시스-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01351
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.83 ― 7.75 (m, 1H), 6.81 ― 6.74 (m, 1H), 4.85 ― 4.72 (m, 2H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.40 ― 4.16 (m, 1H), 3.63 ― 3.36 (m, 2H), 2.57 ― 2.44 (m, 1H), 2.36 ― 2.14 (m, 3H), 2.11 ― 1.84 (m, 4H), 1.82 ― 1.73 (m, 1H), 1.69 ― 1.50 (m, 3H), 1.24 ― 1.20 (m, 2H), 1.08 ― 1.02 (m, 4H).
실시예 380
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01352
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AS-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 7.99 (m, 1H), 7.98 ― 7.90 (m, 1H), 6.82 ― 6.72 (m, 1H), 5.40 ― 5.27 (m, 1H), 4.86 ― 4.71 (m, 1H), 4.60 ― 4.47 (m, 2H), 4.36 ― 4.08 (m, 1H), 3.63 ― 3.30 (m, 3H), 2.32 ― 2.12 (m, 3H), 2.08 ― 1.83 (m, 4H), 1.81 ― 1.71 (m, 1H), 1.68 ― 1.57 (m, 1H), 1.28 ― 1.13 (m, 4H), 1.10 ― 0.96 (m, 4H).
실시예 381
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01353
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 키랄팍 AS-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.99 ― 7.91 (m, 1H), 6.86 ― 6.71 (m, 1H), 5.51 ― 5.37 (m, 1H), 4.86 ― 4.72 (m, 1H), 4.58 ― 4.46 (m, 2H), 4.40 ― 4.08 (m, 1H), 3.72 ― 3.30 (m, 3H), 2.34 ― 2.11 (m, 2H), 2.09 ― 1.83 (m, 4H), 1.81 ― 1.70 (m, 1H), 1.70 ― 1.57 (m, 1H), 1.57 ― 1.47 (m, 1H), 1.28 ― 1.13 (m, 4H), 1.10 ― 0.96 (m, 4H).
실시예 382
N -(1-아세틸아제티딘-3-일)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01354
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 1-(3-아미노아제티딘-1-일)에탄-1-온 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H29F5N6O3S에 대한 질량 계산치, 588.6; m/z 실측치, 588.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.74 ― 7.62 (m, 1H), 6.93 ― 6.65 (m, 2H), 5.25 ― 5.15 (m, 1H), 4.92 ― 4.74 (m, 2H), 4.57 ― 4.51 (m, 1H), 4.46 ― 4.38 (m, 1H), 4.26 ― 3.99 (m, 3H), 3.61 ― 3.31 (m, 2H), 2.10 ― 1.93 (m, 3H), 1.93 ― 1.90 (s, 3H), 1.82 ― 1.73 (m, 1H), 1.68 ― 1.51 (m, 2H), 1.26 ― 1.17 (m, 2H), 1.08 ― 0.96 (m, 4H).
실시예 383
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -(1-메틸설포닐아제티딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01355
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F5N6O4S2에 대한 질량 계산치, 624.8; m/z 실측치, 624.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 1H), 6.80 ― 6.73 (m, 2H), 5.07 ― 4.98 (m, 1H), 4.92 ― 4.73 (m, 2H), 4.26 ― 4.17 (m, 3H), 4.16 ― 4.08 (m, 2H), 3.62 ― 3.31 (m, 2H), 2.98 ― 2.93 (m, 3H), 2.11 ― 2.01 (m, 1H), 2.01 ― 1.88 (m, 2H), 1.83 ― 1.74 (m, 1H), 1.69 ― 1.52 (m, 2H), 1.28 ― 1.21 (m, 2H), 1.07 ― 0.97 (m, 4H).
실시예 384
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01356
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 573.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.06 ― 7.98 (m, 1H), 6.78 ― 6.73 (m, 1H), 5.11 ― 5.03 (m, 1H), 4.91 ― 4.73 (m, 7H), 4.42 ― 4.37 (m, 2H), 4.26 ― 4.18 (m, 1H), 3.62 ― 3.44 (m, 2H), 2.13 ― 2.03 (m, 1H), 2.00 ― 1.92 (m, 2H), 1.90 ― 1.75 (m, 2H), 1.71 ― 1.54 (m, 2H), 1.28 ― 1.22 (m, 2H), 1.06 ― 0.97 (m, 4H).
실시예 385
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(3-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01357
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 573.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 ― 7.98 (m, 1H), 6.78 ― 6.72 (m, 1H), 5.21 ― 5.09 (m, 1H), 4.93 ― 4.73 (m, 3H), 4.63 ― 4.53 (m, 2H), 4.47 ― 4.41 (m, 2H), 4.27 ― 4.15 (m, 1H), 3.70 ― 3.41 (m, 2H), 2.98 ― 2.89 (m, 2H), 2.13 ― 2.03 (m, 1H), 2.01 ― 1.75 (m, 4H), 1.73 ― 1.52 (m, 2H), 1.28 ― 1.19 (m, 2H), 1.06 ― 0.92 (m, 4H).
실시예 386
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(트랜스-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01358
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.02 (m, 1H), 7.44 ― 7.32 (m, 1H), 6.79 ― 6.70 (m, 1H), 5.00 ― 4.85 (m, 2H), 4.32 ― 4.02 (m, 3H), 3.62 ― 3.31 (m, 2H), 3.25 ― 3.15 (m, 1H), 2.28 ― 2.15 (m, 2H), 2.10 ― 2.00 (m, 1H), 1.97 ― 1.86 (m, 1H), 1.82 ― 1.72 (m, 1H), 1.68 ― 1.61 (m, 2H), 1.60 ― 1.49 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (m, 3H), 1.29 ― 1.20 (m, 3H), 1.02 ― 0.96 (m, 1H).
실시예 387
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01359
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH). MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.00 (m, 1H), 7.49 ― 7.36 (m, 1H), 6.77 ― 6.68 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 5.23 ― 5.11 (m, 1H), 5.02 ― 4.87 (m, 1H), 4.35 ― 4.12 (m, 2H), 4.13 ― 4.03 (m, 1H), 3.61 ― 3.53 (m, 1H), 3.53 ― 3.43 (m, 1H), 3.41 ― 3.30 (m, 1H), 2.27 ― 2.14 (m, 2H), 2.10 ― 1.98 (m, 1H), 1.98 ― 1.83 (m, 2H), 1.82 ― 1.71 (m, 2H), 1.68 ― 1.49 (m, 2H), 1.44 ― 1.36 (m, 3H), 1.26 ― 1.21 (m, 2H), 1.01 ― 0.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 388
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01360
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH). MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.57 ― 7.44 (m, 1H), 6.76 ― 6.66 (m, 1H), 5.60 ― 5.43 (m, 1H), 5.03 ― 4.85 (m, 1H), 4.32 ― 4.08 (m, 3H), 3.62 ― 3.52 (m, 1H), 3.52 ― 3.42 (m, 1H), 3.42 ― 3.31 (m, 1H), 2.28 ― 2.12 (m, 2H), 2.11 ― 1.98 (m, 1H), 1.98 ― 1.83 (m, 1H), 1.83 ― 1.68 (m, 2H), 1.69 ― 1.47 (m, 2H), 1.44 ― 1.36 (m, 3H), 1.27 ― 1.17 (m, 3H), 1.03 ― 0.96 (m, 1H).
실시예 389
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(시스-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01361
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.82 ― 7.72 (m, 1H), 6.79 ― 6.71 (m, 1H), 5.00 ― 4.81 (m, 2H), 4.64 ― 4.50 (m, 2H), 4.25 ― 4.15 (m, 1H), 3.63 ― 3.38 (m, 2H), 2.45 ― 2.35 (m, 1H), 2.33 ― 2.25 (m, 1H), 2.22 ― 2.13 (m, 1H), 2.06 ― 1.91 (m, 2H), 1.83 ― 1.72 (m, 1H), 1.61 ― 1.52 (m, 3H), 1.44 ― 1.38 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.27 ― 1.21 (m, 3H), 1.09 ― 1.04 (m, 1H).
실시예 390
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01362
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH). MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 8.00 (m, 1H), 7.96 ― 7.89 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.74 ― 6.66 (m, 1H), 5.61 ― 5.45 (m, 1H), 5.02 ― 4.87 (m, 1H), 4.57 ― 4.35 (m, 2H), 4.23 ― 3.98 (m, 1H), 3.60 ― 3.49 (m, 1H), 3.44 ― 3.35 (m, 1H), 2.34 ― 2.12 (m, 3H), 2.10 ― 1.86 (m, 4H), 1.79 ― 1.71 (m, 1H), 1.68 ― 1.49 (m, 1H), 1.42 ― 1.35 (m, 3H), 1.28 ― 1.17 (m, 3H), 1.09 ― 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 391
5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01363
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 시스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH). MS (ESI): C23H26F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 547.5; m/z 실측치, 547.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.97 ― 7.88 (m, 1H), 6.75 ― 6.67 (m, 1H), 5.53 ― 5.38 (m, 1H), 5.03 ― 4.86 (m, 1H), 4.60 ― 4.46 (m, 2H), 4.40 ― 4.13 (m, 1H), 3.63 ― 3.47 (m, 1H), 3.46 ― 3.36 (m, 1H), 2.33 ― 2.20 (m, 2H), 2.20 ― 2.11 (m, 1H), 2.09 ― 1.81 (m, 4H), 1.81 ― 1.62 (m, 1H), 1.59 ― 1.48 (m, 1H), 1.43 ― 1.36 (m, 3H), 1.27 ― 1.18 (m, 3H), 1.10 ― 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 392
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01364
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 TsOH를 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 573.9 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 6.81 ― 6.74 (m, 1H), 5.54 ― 5.42 (m, 1H), 4.85 ― 4.59 (m, 4H), 4.44 ― 4.33 (m, 1H), 4.32 ― 4.17 (m, 1H), 4.16 ― 4.04 (m, 1H), 3.94 ― 3.86 (m, 1H), 3.66 ― 3.55 (m, 1H), 3.54 ― 3.42 (m, 1H), 3.36 ― 3.27 (m, 1H), 2.11 ― 2.02 (m, 1H), 2.00 ― 1.84 (m, 4H), 1.83 ― 1.74 (m, 1H), 1.71 ― 1.52 (m, 2H), 1.29 ― 1.19 (m, 2H), 1.08 ― 0.93 (m, 4H).
실시예 393
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(3-메틸설포닐아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01365
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.48 mmol, 중간체 104: 단계 B), DIPEA (0.3 mL, 1.7 mmol), 물 (2 mL) 및 EtOH (2 mL)를 첨가하여, 반응물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 내용물을 실온으로 냉각시키고, pH를 1 M 염산 수용액으로 약 4로 조절하였다. 그 다음에 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하여, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 그 후에 조물질을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음에, 염화옥살릴 (60 μL, 0.67 mmol) 및 DMF (8 uL)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 25분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 45분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 그 후에 조물질을 DCM (5 mL)에 다시 용해시킨 다음에, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 후에, 3-메틸설포닐아제티딘 (78.7 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 5분간 교반한 다음에, 내용물을 실온으로 가온시켜, 3일간 교반하였다. 그 후에 반응 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 내용물을 분액깔때기에 옮기고, 아세트산에틸로 3회 추출하여, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 클로로포름에 용해시켜, FCC (0 내지 100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H28F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 609.6; m/z 실측치, 609.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 7.99 (m, 1H), 6.80 ― 6.71 (m, 1H), 5.22 ― 5.14 (m, 1H), 5.11 ― 4.94 (m, 2H), 4.85 ― 4.72 (m, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.23 ― 4.09 (m, 2H), 3.61 ― 3.49 (m, 1H), 3.47 ― 3.39 (m, 1H), 2.99 ― 2.93 (m, 3H), 2.12 ― 2.01 (m, 1H), 2.00 ― 1.89 (m, 2H), 1.86 ― 1.74 (m, 1H), 1.69 ― 1.49 (m, 2H), 1.27 ― 1.16 (m, 3H), 1.07 ― 0.94 (m, 4H).
실시예 394
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01366
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 575.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.00 (m, 1H), 7.16 ― 7.04 (m, 1H), 6.82 ― 6.75 (m, 1H), 5.34 ― 5.24 (m, 1H), 4.86 ― 4.74 (m, 1H), 4.28 ― 4.13 (m, 2H), 4.06 ― 3.97 (m, 2H), 3.59 ― 3.51 (m, 3H), 3.45 ― 3.31 (m, 1H), 2.09 ― 1.85 (m, 6H), 1.81 ― 1.72 (m, 1H), 1.71 ― 1.49 (m, 4H), 1.24 ― 1.19 (m, 2H), 1.07 ― 1.00 (m, 4H).
실시예 395
[5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]-2-(모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01367
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 모르폴린을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 561.6; m/z 실측치, 561.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 8.00 (m, 1H), 6.80 ― 6.72 (m, 1H), 5.23 ― 5.11 (m, 1H), 4.84 ― 4.71 (m, 1H), 4.52 ― 4.27 (m, 2H), 4.25 ― 4.16 (m, 1H), 3.89 ― 3.74 (m, 6H), 3.64 ― 3.39 (m, 2H), 2.10 ― 2.01 (m, 1H), 2.01 ― 1.83 (m, 3H), 1.82 ― 1.73 (m, 1H), 1.69 ― 1.50 (m, 2H), 1.23 ― 1.20 (m, 2H), 1.06 ― 0.99 (m, 4H).
실시예 396
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01368
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 7.99 (m, 1H), 7.35 ― 7.23 (m, 1H), 6.75 ― 6.62 (m, 1H), 5.01 ― 4.92 (m, 1H), 4.26 ― 4.11 (m, 2H), 4.09 ― 4.00 (m, 1H), 4.00 ― 3.92 (s, 1H), 3.63 ― 3.51 (m, 1H), 3.38 ― 3.27 (m, 1H), 2.33 ― 2.21 (m, 1H), 2.13 ― 1.98 (m, 2H), 1.99 ― 1.81 (m, 3H), 1.81 ― 1.69 (m, 3H), 1.67 ― 1.57 (m, 1H), 1.57 ― 1.48 (m, 1H), 1.48 ― 1.43 (s, 9H), 1.24 ― 1.18 (m, 2H), 1.03 ― 0.96 (m, 1H).
실시예 397
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01369
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 7.97 (m, 1H), 7.36 ― 7.25 (m, 1H), 6.74 ― 6.62 (m, 1H), 5.03 ― 4.93 (m, 1H), 4.26 ― 4.10 (m, 2H), 4.10 ― 4.01 (m, 1H), 4.02 ― 3.95 (s, 1H), 3.61 ― 3.52 (m, 1H), 3.38 ― 3.27 (m, 1H), 2.32 ― 2.21 (m, 1H), 2.13 ― 2.00 (m, 2H), 1.98 ― 1.81 (m, 3H), 1.81 ― 1.67 (m, 3H), 1.67 ― 1.57 (m, 1H), 1.57 ― 1.48 (m, 1H), 1.48 ― 1.42 (m, 9H), 1.24 ― 1.19 (m, 2H), 1.03 ― 0.96 (m, 1H).
실시예 398
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01370
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 575.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.22 ― 7.08 (m, 1H), 6.82 ― 6.74 (m, 1H), 5.19 ― 5.09 (m, 1H), 4.84 ― 4.73 (s, 1H), 4.69 ― 4.58 (m, 1H), 4.53 ― 4.44 (m, 1H), 4.26 ― 4.15 (m, 1H), 3.62 ― 3.51 (m, 1H), 3.42 ― 3.28 (m, 1H), 2.42 ― 2.31 (m, 1H), 2.23 ― 2.01 (m, 4H), 2.01 ― 1.67 (m, 6H), 1.67 ― 1.47 (m, 3H), 1.29 ― 1.18 (m, 2H), 1.07 ― 0.96 (m, 4H).
실시예 399
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01371
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 575.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 ― 8.00 (m, 1H), 7.22 ― 7.11 (m, 1H), 6.83 ― 6.73 (m, 1H), 5.23 ― 5.16 (m, 1H), 4.86 ― 4.72 (s, 1H), 4.69 ― 4.58 (m, 1H), 4.53 ― 4.44 (m, 1H), 4.26 ― 4.09 (m, 1H), 3.61 ― 3.52 (m, 1H), 3.42 ― 3.27 (m, 1H), 2.42 ― 2.30 (m, 1H), 2.27 ― 2.15 (m, 2H), 2.15 ― 2.01 (m, 2H), 2.01 ― 1.67 (m, 6H), 1.67 ― 1.47 (m, 3H), 1.29 ― 1.18 (m, 2H), 1.07 ― 0.97 (m, 4H).
실시예 400
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 R ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01372
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 507.6; m/z 실측치, 507.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 ― 7.98 (m, 1H), 7.49 ― 7.36 (m, 1H), 6.76 ― 6.62 (m, 1H), 5.11 ― 5.01 (s, 1H), 4.71 ― 4.51 (m, 2H), 4.30 ― 4.07 (m, 1H), 3.64 ― 3.52 (m, 1H), 3.40 ― 3.11 (m, 2H), 2.53 ― 2.36 (m, 4H), 2.13 ― 1.99 (m, 1H), 1.99 ― 1.82 (m, 2H), 1.82 ― 1.68 (m, 1H), 1.68 ― 1.49 (m, 1H), 1.49 ― 1.41 (d, J = 9.1 ㎐, 9H), 1.32 ― 1.17 (m, 2H), 1.04 ― 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 401
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01373
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F2N5O4S에 대한 질량 계산치, 523.6; m/z 실측치, 523.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 7.97 (m, 1H), 7.47 ― 7.33 (m, 1H), 6.75 ― 6.60 (m, 1H), 5.05 ― 4.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 4.27 ― 4.08 (m, 3H), 4.08 ― 3.97 (s, 1H), 3.90 ― 3.83 (m, 1H), 3.80 ― 3.73 (m, 1H), 3.63 ― 3.53 (m, 1H), 3.44 ― 3.25 (m, 1H), 2.11 ― 1.98 (m, 1H), 1.96 ― 1.83 (m, 1H), 1.81 ― 1.69 (m, 1H), 1.67 ― 1.50 (m, 1H), 1.50 ― 1.42 (s, 9H), 1.27 ― 1.22 (m, 3H), 1.01 ― 0.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 402
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01374
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F2N5O4S에 대한 질량 계산치, 523.6; m/z 실측치, 523.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 7.98 (m, 1H), 7.47 ― 7.36 (m, 1H), 6.76 ― 6.59 (m, 1H), 5.05 ― 4.96 (s, 1H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 4.26 ― 4.09 (m, 3H), 4.09 ― 4.00 (s, 1H), 3.90 ― 3.82 (m, 1H), 3.81 ― 3.73 (m, 1H), 3.62 ― 3.52 (m, 1H), 3.38 ― 3.26 (m, 1H), 2.11 ― 2.00 (m, 1H), 1.99 ― 1.82 (m, 1H), 1.82 ― 1.70 (m, 1H), 1.59 ― 1.49 (m, 1H), 1.49 ― 1.42 (m, 9H), 1.31 ― 1.18 (m, 3H), 1.02 ― 0.96 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 403
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01375
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 65% CO2, 35% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 507.6; m/z 실측치, 507.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 7.98 (m, 1H), 7.57 ― 7.42 (m, 1H), 6.75 ― 6.60 (m, 1H), 5.00 ― 4.88 (s, 1H), 4.27 ― 3.95 (m, 3H), 3.63 ― 3.52 (m, 1H), 3.43 ― 3.26 (m, 1H), 2.28 ― 2.12 (m, 2H), 2.11 ― 1.99 (m, 1H), 1.99 ― 1.82 (m, 1H), 1.81 ― 1.67 (m, 1H), 1.67 ― 1.49 (m, 2H), 1.48 ― 1.42 (s, 9H), 1.25 ― 1.17 (m, 5H), 1.00 ― 0.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 404
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01376
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 65% CO2, 35% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C24H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 507.6; m/z 실측치, 508.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 7.97 (m, 1H), 7.57 ― 7.42 (m, 1H), 6.78 ― 6.59 (m, 1H), 4.99 ― 4.89 (s, 1H), 4.28 ― 4.03 (m, 3H), 3.62 ― 3.52 (m, 1H), 3.42 ― 3.29 (m, 1H), 2.28 ― 2.11 (m, 2H), 2.11 ― 1.99 (m, 1H), 1.96 ― 1.83 (m, 2H), 1.81 ― 1.68 (m, 2H), 1.59 ― 1.49 (m, 2H), 1.49 ― 1.41 (s, 9H), 1.28 ― 1.17 (m, 3H), 1.01 ― 0.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 405
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01377
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 70% CO2, 30% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 573.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 ― 8.04 (s, 1H), 7.59 ― 7.48 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 6.82 ― 6.74 (m, 1H), 5.18 ― 5.09 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.86 ― 4.72 (m, 1H), 4.70 ― 4.61 (m, 1H), 4.21 ― 4.05 (m, 3H), 2.28 ― 2.11 (m, 2H), 2.03 ― 1.89 (m, 1H), 1.81 ― 1.67 (m, 3H), 1.67 ― 1.55 (m, 2H), 1.55 ― 1.37 (m, 7H), 1.23 ― 1.17 (m, 1H), 1.07 ― 0.99 (m, 3H).
실시예 406
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01378
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: 럭스 아밀로스 2, 5 μm, 250 × 21.2 mm, 이동상: 70% CO2, 30% i-PrOH (0.3% i-PrNH2)). MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 573.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 8.06 (s, 1H), 7.52 ― 7.45 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.79 ― 6.75 (m, 1H), 5.03 ― 4.95 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.85 ― 4.73 (m, 1H), 4.71 ― 4.62 (m, 1H), 4.22 ― 4.04 (m, 3H), 2.28 ― 2.13 (m, 2H), 2.04 ― 1.91 (m, 1H), 1.81 ― 1.68 (m, 3H), 1.68 ― 1.55 (m, 2H), 1.54 ― 1.37 (m, 7H), 1.23 ― 1.18 (m, 1H), 1.08 ― 0.99 (m, 3H).
실시예 407
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01379
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (S)-2-아미노부탄-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.6; m/z 실측치, 549.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 4H).
실시예 408
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01380
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (R)-2-아미노부탄-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 549.6; m/z 실측치, 549.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (s, 4H), 1.09 - 0.98 (m, 4H).
실시예 409
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -(1-메틸설포닐아제티딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01381
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-(메틸설포닐)아제티딘-3-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H27F5N6O4S2에 대한 질량 계산치, 610.6; m/z 실측치, 610.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 3H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 1H).
실시예 410
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01382
표제 화합물을 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 HCl 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 HCl을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 149에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 597.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.95 (br dd, J = 7.3, 15.8 ㎐, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.03 (br d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 5H), 1.96 (br s, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 3H), 1.38 - 1.34 (m, 2H).
실시예 411
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01383
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 153)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 574.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.13 - 6.82 (m, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.51 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.26 (m, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 1H).
실시예 412
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01384
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.03 - 8.71 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 3H), 4.17 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.8 ㎐, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 413
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01385
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 155)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.13 - 6.73 (m, 3H), 4.60 - 4.38 (m, 3H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 16H), 1.22 - 1.09 (m, 2H).
실시예 414
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01386
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 156)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.12 - 6.70 (m, 3H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 415
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01387
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 157)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 597.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 1.78 (m, 6H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 416
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01388
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 159)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 612.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.12 - 6.75 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.56 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 3.80 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.26 - 1.74 (m, 6H), 1.67 - 1.43 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 417
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(3 S ,4 R )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01389
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 601.6; m/z 실측치, 601.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.05 - 8.96 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 2H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.58 - 1.01 (m, 9H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.57 - 0.42 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 1H).
실시예 418
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01390
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 157)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 598.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.79 - 8.69 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.13 - 6.78 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.74 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 3.80 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.42 (m, 4H), 1.34 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 1H).
실시예 419
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01391
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 159)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 611.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 ― 7.63 (m, 1H), 7.10 ― 6.74 (m, 1H), 4.89 ― 4.76 (m, 2H), 4.89 ― 4.76 (m, 2H), 4.36 ― 4.22 (m, 1H), 4.18 ― 4.01 (m, 2H), 4.00 ― 3.78 (m, 2H), 2.65 ― 2.52 (m, 1H), 2.24 ― 2.02 (m, 1H), 2.00 ― 1.90 (m, 1H), 1.89 ― 1.75 (m, 1H), 1.70 ― 1.50 (m, 4H), 1.49 ― 1.38 (m, 1H), 1.25 ― 1.14 (m, 2H), 1.05 ― 0.98 (m, 1H), 0.97 ― 0.85 (m, 3H).
실시예 420
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01392
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 157)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 597.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.12 - 6.77 (m, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.73 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 ㎐, 1H).
실시예 421
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01393
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 157)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O4S2에 대한 질량 계산치, 645.6; m/z 실측치, 645.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 8.93 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.08 - 6.73 (m, 2H), 5.07 - 4.61 (m, 1H), 4.34 - 4.07 (m, 3H), 4.00 - 3.72 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 422
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01394
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 158)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 612.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.90 - 8.84 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 2H), 4.94 - 4.61 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 3.78 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 423
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01395
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 158)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.5; m/z 실측치, 586.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.12 - 6.79 (m, 2H), 4.94 - 4.60 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.80 (m, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 424
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01396
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 159)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 612.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.07 - 6.72 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.24 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.64 - 1.38 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 425
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01397
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 159)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 611.6; m/z 실측치, 611.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.07 - 6.73 (m, 2H), 4.86 - 4.55 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 426
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-1-(트라이플루오로메틸)프로필]아미노]-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01398
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 159)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F7N5O4S2에 대한 질량 계산치, 659.6; m/z 실측치, 659.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.06 - 6.72 (m, 2H), 4.87 - 4.63 (m, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 3H), 3.96 - 3.72 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 427
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01399
표제 화합물을 에틸 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 154)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H31F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 507.6; m/z 실측치, 508.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 - 6.76 (m, 3H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 15H), 1.20 - 1.07 (m, 5H).
실시예 428
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01400
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 110)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 531.6; m/z 실측치, 532.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 3H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.62 - 4.26 (m, 1H), 4.09 - 3.78 (m, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 ㎐, 1H).
실시예 429
5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -((1 r ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01401
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 110)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H29F4N5O3S에 대한 질량 계산치, 543.6; m/z 실측치, 544.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.46 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.11 - 3.72 (m, 2H), 2.62 - 2.36 (m, 5H), 2.18 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 430
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01402
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 161)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.11 - 6.74 (m, 3H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.23 (m, 16H), 1.21 - 1.06 (m, 2H).
실시예 431
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01403
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 162)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H31F4N5O4S2에 대한 질량 계산치, 605.7; m/z 실측치, 606.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.04 - 8.97 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11 - 6.72 (m, 3H), 4.72 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H).
실시예 432
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01404
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 163)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 521.6; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 3H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 433
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01405
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 161)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O4S2에 대한 질량 계산치 581.7; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 17H), 1.22 - 1.09 (m, 2H).
실시예 434
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01406
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 161)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.89 - 6.60 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.24 (m, 14H).
실시예 435
5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)-4-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01407
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 163)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H33F2N5O4S2에 대한 질량 계산치, 569.7; m/z 실측치, 570.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.08 - 9.02 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 3H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 436
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -(1,1-다이옥소티안-4-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01408
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 164)를 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H30F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 647.7; m/z 실측치, 648.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.53 - 1.28 (m, 7H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.24 (m, 1H).
실시예 437
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01409
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.6; m/z 실측치, 600.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.16 - 6.86 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 4H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 7H), 1.26 - 1.09 (m, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 1H).
실시예 438
4-((1 s , 4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01410
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 153)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,3R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 573.6; m/z 실측치, 574.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.13 - 6.80 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.12 (m, 13H).
실시예 439
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 R ,2 R )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01411
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.6; m/z 실측치, 600.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.17 - 6.87 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 7H), 1.27 - 1.07 (m, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.37 - 0.26 (m, 1H).
실시예 440
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-( tert -부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01412
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 155)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 질량 계산치, 533.6; m/z 실측치, 534.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 - 6.77 (m, 3H), 4.79 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 16H), 1.21 - 1.07 (m, 2H).
실시예 441
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,3 S )-3-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01413
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.6; m/z 실측치, 600.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 4H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 7H), 1.26 - 1.09 (m, 3H), 0.69 - 0.60 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 1H).
실시예 442
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(3 R ,4 S )-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01414
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H28F5N5O4S에 대한 질량 계산치, 601.6; m/z 실측치, 602.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.17 - 6.87 (m, 2H), 5.33 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 1.50 - 1.27 (m, 6H), 1.26 - 1.09 (m, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.25 (m, 1H).
실시예 443
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 R* ,2 R* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01415
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: AY, 250 × 30 mm, 10 μm, (용리액: EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유) 중의 30% (v/v) 초임계 CO2). MS (ESI): C26H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.6; m/z 실측치, 586.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.10 - 6.81 (m, 2H), 5.39 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 8H), 1.24 - 1.06 (m, 3H), 0.64 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.39 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 1H).
실시예 444
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-((( S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1 S* ,2 S* )-2-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01416
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 트랜스-2-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조한 후에, SFC 정제를 행하였다 (고정상: AY, 250 × 30 mm, 10 μm (용리액: EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유) 중의 30% (v/v) 초임계 CO2). MS (ESI): C26H28F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 585.6; m/z 실측치, 586.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.17 - 9.10 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.13 - 6.84 (m, 2H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.54 - 1.25 (m, 8H), 1.25 - 1.06 (m, 3H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 1H).
실시예 445
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01417
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 59)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (R)-4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 166)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.12 - 6.84 (m, 2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 1.62 - 1.17 (m, 12H), 1.16 - 1.06 (m, 8H).
실시예 446
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 S )-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01418
표제 화합물을 5-브로모-N-사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 167)를 사용하여, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C25H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 575.6; m/z 실측치, 576.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.14 - 6.81 (m, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 1.53 - 1.28 (m, 11H), 1.19 - 1.04 (m, 9H).
실시예 447
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01419
표제 화합물을 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C22H24F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 571.5; m/z 실측치, 571.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.08 - 6.74 (m, 2H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 3.74 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 448
4-[(2 S )-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]- N -테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01420
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 598.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.86 - 8.80 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.10 - 6.73 (m, 2H), 5.06 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 3.76 (m, 5H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
실시예 449
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -((1 R ,3 S )-3-하이드록시사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01421
표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 대신에 (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하고, 에틸 (S)-5-(6-(tert-부틸아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 158)를 사용하여, 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C24H26F7N5O3S에 대한 질량 계산치, 597.6; m/z 실측치, 597.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.19 - 9.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 2H), 5.06 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.94 - 4.65 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.01- 3.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 3H),1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.24 - 1.03 (m, 3H), 0.96 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 450
5-[4-(다이플루오로메틸)-6-[[(1 S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]아미노]-3-피리딜]-2-(3-메틸설포닐아제티딘-1-카르보닐)티아졸-4-일]-[(2 S )-2-메틸피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct01422
표제 화합물을 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 393에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H26F5N5O4S2에 대한 질량 계산치, 595.1; m/z 실측치, 595.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 5.11 - 4.94 (m, 3H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 1H).
실시예 451
4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-[6-[[(1 S )-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로-에틸]아미노]-4-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시사이클로펜틸]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01423
표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-2-카르복실산 대신에 칼륨 4-((1R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-(((S)-1-사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복실레이트 (중간체 165)를 사용하고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 대신에 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 사용하여, 중간체 72: 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C27H30F5N5O3S에 대한 질량 계산치, 599.6; m/z 실측치, 600.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.18 - 6.87 (m, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 8H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.57 - 0.45 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 1H).
본 발명의 하기 실시예는 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
실시예 452
N -(2-하이드록시-2-(메틸-d 3 )프로필-3,3,3-d 3 )-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01424
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-(2-하이드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d3)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 77: 단계 C)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 453
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01425
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 78)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 454
4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01426
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 79)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 455
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)- N -(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01427
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 80)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 456
( S )-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-(네오펜틸아미노)피리딘-3-일)- N -(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01428
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-네오펜틸피리딘-2-아민 (중간체 23)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 81)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 457
(4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct01429
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 60)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)티아졸-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메탄온 (중간체 82)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 458
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(4-(다이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)- N -메틸티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01430
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 49)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-N-메틸티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 83)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 459
4-((1 s ,4 s )-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-5-(6-( tert -부틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)- N -메틸티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01431
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(tert-부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 41: 단계 B)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 84)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 460
N -(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)- N -메틸-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01432
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 53)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-메틸-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 85)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 461
5-(6-((( S )-1-사이클로프로필프로필)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)- N -(옥세탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01433
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-(1-사이클로프로필프로필)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 24)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-N-(옥세탄-3-일)티아졸-2-카르복스아미드 (중간체 86)를 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 462
(2-(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)-6-((( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-3-일)티아졸-4-일)(( S )-2-메틸피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct01434
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 (S)-5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 44)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-(2-(2,2-다이옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온 (중간체 87)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 463
( S )-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)-5-(6-(네오펜틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct01435
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-메틸사이클로부틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-N-네오펜틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (중간체 22)을 사용하고, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 대신에 (S)-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-4-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온 (중간체 88)을 사용하여, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다 (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 으로 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일(1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt (전장 인간) 리포터 분석:
하기에 나타낸 3개의 유사한 리포터 분석 프로토콜을 이용하여, 전장 인간 RORγt에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 세 가지 모두 유사한 데이터를 제공하며, 서로 교환하여 사용할 수 있다.
조건 A
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션(co-transfection)하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 8.6% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 35000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.1% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 1x 패시브 라이시스 버퍼 (Passive Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 루미네센스를 75 μL/웰 반딧불이 루시페라아제 완충제, 이어서 75 μL/웰 레닐라 루시페라아제 완충제의 첨가 후에, BMG LUMIstar OPTIMA 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 B
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 35,000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 50 μL 글로 라이시스 버퍼 (Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 50 μL 듀얼 글로 시약 (Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 50 μL 스톱 앤 글로 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 C
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 8750개의 세포/웰로 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 42.6 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 12.5 ng pCMV-BD-ROR + 5 ng pFR-Luc 리포터 및 0.125 ng pRL-CMV 리포터 + 25 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 글로 라이시스 버퍼 (Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 20 μL 듀얼 글로 시약 (Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 20 μL 스톱 앤 글로 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다. 전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pct01436
Figure pct01437
Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
Figure pct01442
Figure pct01443
Figure pct01444
Figure pct01445
Figure pct01446
Figure pct01447
Figure pct01448
Figure pct01449
비교 데이터
본 발명의 6-아미노-피리딘-3-일 티아졸 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-피리딘-3-일 티아졸 및 5-아미노-피리딘-3-일 티아졸 유사체와 비교하여, 예상 밖의 우수한 RORγt 조절 활성을 나타내는 것으로 입증된다.
[표 2]
Figure pct01450
표 2는 본 발명의 실시예 146의 6-아미노-피리딘-3-일 티아졸 화합물을 비교예 1의 2-아미노-피리딘-4-일 티아졸 및 비교예 2의 5-아미노-피리딘-3-일 티아졸인 2개의 유사 화합물과 비교한 것이다. 본 발명의 화합물은 비교예 1과 비교하여, RORγt 리포터 분석 활성이 7.2배 향상되고, 비교예 2와 비교하여, RORγt 리포터 분석 활성이 3.6배 향상되어 놀라울 정도로 우수하다. 서모플루오르® 결합 분석에서 동일 화합물과 비교하는 경우, 본 발명의 화합물, 실시예 146은 또한, 비교예 1과 비교하여, RORγt 서모플루오르® 결합 분석 활성이 14배 향상되고, 비교예 2와 비교하여, RORγt 서모플루오르® 결합 분석 활성이 27배 향상되어 놀라울 정도로 우수하다.
게다가, 본 발명의 6-아미노-피리딘-3-일 티아졸 화합물은 표 3에 나타낸 바와 같이, 6-설폰아미노 유사체와 비교하여, 예상 밖의 우수한 RORγt 조절 활성을 나타내는 것으로 입증된다.
[표 3]
Figure pct01451
따라서, 실시예 12의 화합물은 0.85 μM의 바람직한 IC50을 나타내는 것으로 입증되었다. 대조적으로, 6-설폰아미노 유사체는 6 μM보다 큰 IC50을 나타내므로, 바람직하지 않은 RORγt 조절 활성으로 인해 치료 약물로서 개발하기에 부적합한 것으로 입증되었다. 서모플루오르® 결합 분석에서 동일 화합물과 비교하는 경우, 실시예 12의 화합물은 또한, 비교예 3과 비교하여, RORγt 서모플루오르® 결합 분석 활성이 800배 이상 향상되어 놀라울 정도로 우수하다.
비교 화합물 예의 합성
비교 중간체 1
4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴
Figure pct01452
바이알에 2,4-다이브로모-니코티노니트릴 (300 mg, 1.11 mmol) 및 사이클로헥실아민 (0.64 mL, 5.56 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL), 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헥산 = 0/100 내지 25/75)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
비교 중간체 2
3-브로모-5-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴
Figure pct01453
바이알에 3,5-다이브로모-4-시아노피리딘 (500 mg, 1.85 mmol), Pd(OAc)2 (42 mg, 0.19 mmol), XantPhos (214 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (1.51 g, 4.63 mmol) 및 사이클로헥실아민 (0.21 mL, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배기시켜, 질소로 2회 다시 채운 다음에, 1,4-다이옥산 (7.1 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (25 mL)과 EtOAc (40 mL)에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (40 mL)로 추출한 다음에, 유기물을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (100% DCM)로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
비교 중간체 3
N -(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드
Figure pct01454
플라스크에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (0.52 g, 2.17 mmol), NaH (광유 중의 60%, 209 mg, 4.3 mmol) 및 DMF (8.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 그 온도에서 20분간 교반하였다. 그 후에, 0℃에서 염화아이소프로필설포닐 (310 mg, 2.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 그 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 빙수 (15 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
비교예 1
( S )-5-(3-시아노-2-(사이클로헥실아미노)피리딘-4-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01455
질소 하에서의 오븐 건조된 바이알에, (S)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (46 mg, 0.15 mmol, 중간체 69), 4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴 (41 mg, 0.15 mmol, 비교 중간체 1), K2CO3 (81 mg, 0.59 mmol), 피발산 (6 mg, 0.059 mmol) 및 부티로니트릴 (0.91 mL, 첨가하기 전에 1시간 동안 질소로 스파징함)을 주입하였다. 혼합물을 30분간 질소로 스파징한 다음에, 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (7.5 mg, 0.015 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2분간 질소로 스파징하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하여, 수상을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 염기성 HPLC로 정제하여, 황색 무정형 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H34N6O3S에 대한 질량 계산치, 510.7; m/z 실측치, 511.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 ― 8.26 (m, 1H), 7.60 ― 7.51 (m, 1H), 6.69 ― 6.63 (m, 1H), 5.16 ― 5.10 (m, 1H), 4.34 ― 4.25 (m, 1H), 4.06 ― 3.96 (m, 1H), 3.73 ― 3.57 (m, 2H), 3.52 ― 3.45 (m, 2H), 2.20 ― 1.72 (m, 9H), 1.70 ― 1.62 (m, 2H), 1.48 ― 1.38 (m, 2H), 1.35 ― 1.29 (m, 9H), 1.27 ― 1.23 (m, 2H).
비교예 2
( S )-5-(4-시아노-5-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01456
표제 화합물을 4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)니코티노니트릴 대신에 3-브로모-5-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 (비교 중간체 2)을 사용하여, 비교예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C26H34N6O3S에 대한 질량 계산치, 510.7; m/z 실측치, 511.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 1H), 7.59 ― 7.50 (m, 1H), 4.53 ― 4.49 (m, 1H), 4.46 ― 4.25 (m, 1H), 3.78 ― 3.68 (m, 1H), 3.67 ― 3.60 (m, 1H), 3.53 ― 3.45 (m, 3H), 2.19 ― 2.06 (m, 3H), 2.00 ― 1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.90 ― 1.79 (m, 3H), 1.71 ― 1.66 (m, 1H), 1.64 ― 1.59 (m, 1H), 1.47 ― 1.37 (m, 2H), 1.33 ― 1.31 (m, 9H), 1.30 ― 1.22 (m, 3H).
비교예 3
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(6-((1-메틸에틸)설폰아미도)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct01457
표제 화합물을 5-브로모-2-(사이클로헥실아미노)아이소니코티노니트릴 대신에 N-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 (비교 중간체 3)를 사용하여, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C23H29F4N5O5S2에 대한 질량 계산치, 595.2; m/z 실측치, 596.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.29 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.64 (br s, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.13 (s, 6H).
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN PHARMACEUTICA NV <120> 6-AMINOPYRIDIN-3-YL THIAZOLES AS MODULATORS OF ROR-GAMMA-T <130> PRD3409WOPCT <140> <141> <150> 62/328,074 <151> 2016-04-27 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc caaggcaggg 660 ctcaatgggg cctcatgcca ccttgaatac agccctgagc ggggcaaggc tgagggcaga 720 gagagcttct atagcacagg cagccagctg acccctgacc gatgtggact tcgttttgag 780 gaacacaggc atcctgggct tggggaactg ggacagggcc cagacagcta cggcagcccc 840 agtttccgca gcacaccgga ggcaccctat gcctccctga cagagataga gcacctggtg 900 cagagcgtct gcaagtccta cagggagaca tgccagctgc ggctggagga cctgctgcgg 960 cagcgctcca acatcttctc ccgggaggaa gtgactggct accagaggaa gtccatgtgg 1020 gagatgtggg aacggtgtgc ccaccacctc accgaggcca ttcagtacgt ggtggagttc 1080 gccaagaggc tctcaggctt tatggagctc tgccagaatg accagattgt gcttctcaaa 1140 gcaggagcaa tggaagtggt gctggttagg atgtgccggg cctacaatgc tgacaaccgc 1200 acggtctttt ttgaaggcaa atacggtggc atggagctgt tccgagcctt gggctgcagc 1260 gagctcatca gctccatctt tgacttctcc cactccctaa gtgccttgca cttttccgag 1320 gatgagattg ccctctacac agcccttgtt ctcatcaatg cccatcggcc agggctccaa 1380 gagaaaagga aagtagaaca gctgcagtac aatctggagc tggcctttca tcatcatctc 1440 tgcaagactc atcgccaaag catcctggca aagctgccac ccaaggggaa gcttcggagc 1500 ctgtgtagcc agcatgtgga aaggctgcag atcttccagc acctccaccc catcgtggtc 1560 caagccgctt tccctccact ctacaaggag ctcttcagca ctgaaaccga gtcacctgtg 1620 gggctgtcca agtgacctgg aagagggact ccttgcctct ccctatggcc tgctggccca 1680 cctccctgga ccccgttcca ccctcaccct tttcctttcc catgaaccct ggagggtggt 1740 ccccaccagc tctttggaag tgagcagatg ctgcggctgg ctttctgtca gcaggccggc 1800 ctggcagtgg gacaatcgcc agagggtggg gctggcagaa caccatctcc agcctcagct 1860 ttgacctgtc tcatttccca tattccttca cacccagctt ctggaaggca tggggtggct 1920 gggatttaag gacttctggg ggaccaagac atcctcaaga aaacaggggc atccagggct 1980 ccctggatga atagaatgca attcattcag aagctcagaa gctaagaata agcctttgaa 2040 atacctcatt gcatttccct ttgggcttcg gcttggggag atggatcaag ctcagagact 2100 ggcagtgaga gcccagaagg acctgtataa aatgaatctg gagctttaca ttttctgcct 2160 ctgccttcct cccagctcag caaggaagta tttgggcacc ctacccttta cctggggtct 2220 aaccaaaaat ggatgggatg aggatgagag gctggagata attgttttat gggatttggg 2280 tgtgggacta gggtacaatg aaggccaaga gcatctcaga catagagtta aaactcaaac 2340 ctcttatgtg cactttaaag atagacttta ggggctggca caaatctgat cagagacaca 2400 tatccataca caggtgaaac acatacagac tcaacagcaa tcatgcagtt ccagagacac 2460 atgaacctga cacaatctct cttatccttg aggccacagc ttggaggagc ctagaggcct 2520 caggggaaag tcccaatcct gagggaccct cccaaacatt tccatggtgc tccagtccac 2580 tgatcttggg tctggggtga tccaaatacc accccagctc cagctgtctt ctaccactag 2640 aagacccaag agaagcagaa gtcgctcgca ctggtcagtc ggaaggcaag atcagatcct 2700 ggaggacttt cctggcctgc ccgccagccc tgctcttgtt gtggagaagg aagcagatgt 2760 gatcacatca ccccgtcatt gggcaccgct gactccagca tggaggacac cagggagcag 2820 ggcctgggcc tgtttcccca gctgtgatct tgcccagaac ctctcttggc ttcataaaca 2880 gctgtgaacc ctcccctgag ggattaacag caatgatggg cagtcgtgga gttggggggg 2940 ttgggggtgg gattgtgtcc tctaagggga cgggttcatc tgagtaaaca taaaccccaa 3000 cttgtgccat tctttataaa atgattttaa aggcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3054 <210> 2 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic TurboTEV protease cleavage site peptide" <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic Construct polypeptide used in the Thermofluor assay" <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01458
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, 사이클로프로필, OCF3 또는 OCHF2이고;
    R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 또는 OCF3이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없으며;
    A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct01459
    ,
    Figure pct01460
    ,
    Figure pct01461
    ,
    Figure pct01462
    ,
    Figure pct01463
    ,
    Figure pct01464
    및
    Figure pct01465
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    A3는 H, -C(1-6)알킬,
    Figure pct01466
    ,
    Figure pct01467
    , -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3,
    Figure pct01468
    ,
    Figure pct01469
    ,
    Figure pct01470
    ,
    Figure pct01471
    ,
    Figure pct01472
    ,
    Figure pct01473
    ,
    Figure pct01474
    ,
    Figure pct01475
    ,
    Figure pct01476
    ,
    Figure pct01477
    ,
    Figure pct01478
    ,
    Figure pct01479
    ,
    Figure pct01480
    ,
    Figure pct01481
    ,
    Figure pct01482
    ,
    Figure pct01483
    ,
    Figure pct01484
    ,
    Figure pct01485
    ,
    Figure pct01486
    ,
    Figure pct01487
    ,
    Figure pct01488
    ,
    Figure pct01489
    ,
    Figure pct01490
    ,
    Figure pct01491
    ,
    Figure pct01492
    또는
    Figure pct01493
    이며, 여기서 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 -NH2 기, 1개 또는 2개의 -OH 기로 임의로 치환되고, 추가로 6개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있으며;
    A4는 -H 또는 -CH3이거나;
    A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct01494
    ,
    Figure pct01495
    ,
    Figure pct01496
    ,
    Figure pct01497
    ,
    Figure pct01498
    ,
    Figure pct01499
    ,
    Figure pct01500
    ,
    Figure pct01501
    ,
    Figure pct01502
    ,
    Figure pct01503
    ,
    Figure pct01504
    ,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    및
    Figure pct01508
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
    A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(1-6)알킬,
    Figure pct01509
    ,
    Figure pct01510
    ,
    Figure pct01511
    ,
    Figure pct01512
    ,
    Figure pct01513
    ,
    Figure pct01514
    ,
    Figure pct01515
    ,
    Figure pct01516
    또는
    Figure pct01517
    이며; 여기서, 상기 -C(1-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 -C(1-6)알킬은 1개의 사이클로부틸기 또는 2개 이하의 사이클로프로필기로 독립적으로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A5는 -C(4-6)사이클로알킬, -C(3-6)알킬,
    Figure pct01518
    ,
    Figure pct01519
    ,
    Figure pct01520
    ,
    Figure pct01521
    ,
    Figure pct01522
    ,
    Figure pct01523
    ,
    Figure pct01524
    ,
    Figure pct01525
    ,
    Figure pct01526
    ,
    Figure pct01527
    ,
    Figure pct01528
    ,
    Figure pct01529
    ,
    Figure pct01530
    또는
    Figure pct01531
    이고; 여기서, 상기 -C(3-6)알킬 및 -C(4-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 H, -C(1-3)알킬, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 또는 -OCHF2이되; 단, R2는 R1이 H인 경우에, H가 될 수 없는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct01532
    ,
    Figure pct01533
    ,
    Figure pct01534
    ,
    Figure pct01535
    ,
    Figure pct01536
    ,
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    ,
    Figure pct01539
    ,
    Figure pct01540
    ,
    Figure pct01541
    ,
    Figure pct01542
    ,
    Figure pct01543
    및
    Figure pct01544
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    ,
    Figure pct01548
    및
    Figure pct01549
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제3항에 있어서,
    Figure pct01550

    Figure pct01551

    Figure pct01552

    Figure pct01553

    Figure pct01554

    Figure pct01555

    Figure pct01556

    Figure pct01557

    Figure pct01558

    Figure pct01559

    Figure pct01560

    Figure pct01561

    Figure pct01562

    Figure pct01563

    Figure pct01564

    Figure pct01565

    Figure pct01566

    Figure pct01567

    Figure pct01568

    Figure pct01569

    Figure pct01570

    Figure pct01571

    Figure pct01572

    Figure pct01573

    Figure pct01574

    Figure pct01575

    Figure pct01576

    Figure pct01577

    Figure pct01578

    Figure pct01579

    Figure pct01580

    Figure pct01581

    Figure pct01582

    Figure pct01583

    Figure pct01584

    Figure pct01585

    Figure pct01586

    Figure pct01587

    Figure pct01588

    Figure pct01589

    Figure pct01590

    Figure pct01591

    Figure pct01592

    Figure pct01593

    Figure pct01594

    Figure pct01595

    Figure pct01596

    Figure pct01597

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제3항에 있어서,
    Figure pct01598

    Figure pct01599

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서,
    Figure pct01600

    Figure pct01601

    Figure pct01602

    Figure pct01603

    Figure pct01604

    Figure pct01605

    Figure pct01606

    Figure pct01607

    Figure pct01608

    Figure pct01609

    Figure pct01610

    Figure pct01611

    Figure pct01612

    Figure pct01613

    Figure pct01614

    Figure pct01615

    Figure pct01616

    Figure pct01617

    Figure pct01618

    Figure pct01619

    Figure pct01620

    Figure pct01621

    Figure pct01622

    Figure pct01623

    Figure pct01624

    Figure pct01625

    Figure pct01626

    Figure pct01627

    Figure pct01628

    Figure pct01629

    Figure pct01630

    Figure pct01631

    Figure pct01632

    Figure pct01633

    Figure pct01634

    Figure pct01635

    Figure pct01636

    Figure pct01637

    Figure pct01638

    Figure pct01639

    Figure pct01640

    Figure pct01641

    Figure pct01642

    Figure pct01643

    Figure pct01644

    Figure pct01645

    Figure pct01646

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제5항에 있어서,
    Figure pct01647

    Figure pct01648

    Figure pct01649

    Figure pct01650

    Figure pct01651

    Figure pct01652

    Figure pct01653

    Figure pct01654

    Figure pct01655

    Figure pct01656

    Figure pct01657

    Figure pct01658

    Figure pct01659

    Figure pct01660

    Figure pct01661

    Figure pct01662

    Figure pct01663

    Figure pct01664

    Figure pct01665

    Figure pct01666

    Figure pct01667

    Figure pct01668

    Figure pct01669

    Figure pct01670

    Figure pct01671

    Figure pct01672

    Figure pct01673

    Figure pct01674

    Figure pct01675

    Figure pct01676

    Figure pct01677

    Figure pct01678

    Figure pct01679

    Figure pct01680

    Figure pct01681

    Figure pct01682

    Figure pct01683

    Figure pct01684

    Figure pct01685

    Figure pct01686

    Figure pct01687

    Figure pct01688

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  13. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 질환은 우울증 및 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  25. 제14항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  26. 제14항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  27. 제15항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 방법.
  28. 제15항에 있어서, 상기 질환은 대사증후군인 방법.
  29. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  30. 건선성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  31. 인터루킨-17의 생성의 억제를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인터루킨-17의 생성을 억제시키는 방법.
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