CN109415358B

CN109415358B - 作为RORγt调节剂的6-氨基吡啶-3-基噻唑

Info

Publication number: CN109415358B
Application number: CN201780040332.4A
Authority: CN
Inventors: S.戈德伯格; K.麦克鲁尔; V.M.塔尼斯; E.G.芬内玛; A.D.勒萨克; C.L.马丁; H.文卡特森; X.薛; C.R.伍兹
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2022-04-05
Anticipated expiration: 2037-04-26
Also published as: US20210188836A1; CA3022318A1; US20170313691A1; AR108344A1; IL262381A; ECSP18088146A; ES2906258T3; WO2017189661A1; CL2018003044A1; JP2019515924A; MX2018013143A; SV2018005772A; US20210198251A1; CN109415358A; SG11201809162XA; EA036318B1; CR20180505A; PE20190150A1; AU2017255525A1; US20230123208A1

Abstract

本发明包括式(I)的化合物。

其中：A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、R¹和R²在说明书中定义。本发明还包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。

Description

作为RORγt调节剂的6-氨基吡啶-3-基噻唑

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2016年4月27日提交的美国专利申请62/328,074的优先权，所述美国专利申请以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及被取代的噻唑化合物、其药物组合物和使用方法，所述被取代的噻唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

背景技术

视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在它们的表面上表达CCR6，以介导它们迁移至炎症部位，并且依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17and Th17Cells.”Annu Rev Immunol27:485-517.)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17family membersand inflammation.”Immunity21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol CellBiol82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”Nat RevImmunol6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人(2006).“Understanding theIL-23-IL-17immune pathway.”TrendsImmunol27(1):17-23.)。RORγt缺陷的小鼠是健康且繁殖正常的，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群显著减少，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptorRORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+Thelper cells.”Cell126(6):1121-33.)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature421(6924):744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen等人(2005).“IL-23 drives a pathogenic T cellpopulation that induces autoimmune inflammation.”JExpMed201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis andpromotes inflammation via IL-17andIL-6.”JClin Invest 116(5):1310-6.)。与这些发现相符，抗-IL23-特异性单克隆抗体阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人“Cutting edge:A critical functional role for IL-23inpsoriasis.”JImmunol185(10):5688-91)。

RORγT缺陷型小鼠表现出抗习得性无助。用RORγT抑制剂SR1001或抗白介素-17A抗体处理，降低了Th17-依赖的习得性无助(Beurel,E.,Harrington,L.E.,Jope,R.S.(2013)“Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior inmice.”Biol Psychiatry73(7):622-30)。在患有重度抑郁症的人类患者中，发现周边血液淋巴细胞RORγT mRNA表达和周边Th17细胞相对于对照组升高(Chen,Y.等人(2011).“Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients:Anovel insight from Th17 cells.”PsychiatryResearch188(2):224-230)。

向肥胖糖尿病小鼠施用RORγ反向激动剂SR1555导致食物摄取适度减少，伴有脂肪质量显著降低，导致体重减轻和胰岛素敏感性改善(Chang,M.R等人(2015)“AntiobesityEffect of a Small Molecule Repressor of RORγ.”MolPharmacol.88(1):48-56)。此外，Rorγ-/-小鼠被保护以免受肥胖症状态的高血糖和胰岛素耐受性(Meissburger,B等人(2011)“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated byretinoid-related orphan receptor gamma.”EMBO Mol Med.3(11):637–651)。

在人类中，许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎症性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17 in sputumcorrelates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33.；Fujino,S.,A.Andoh等人(2003).“Increased expression of interleukin 17in inflammatory bowel disease.”Gut 52(1):65-70.；Lock,C.,G.Hermans等人(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”NatMed8(5):500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin等人“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9.)。此外，人类基因研究已表明，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的敏感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn'sdisease.“World J Gastroenterol 16(14):1753-8.,Nunez,C.,B.Dema等人(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseand multiple sclerosis？”Genes Immun9(4):289-93.；；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide association studies.“Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人“Aregulatory variant in CCR6 isassociated with rheumatoid arthritis susceptibility.”NatGenet42(6):515-9.)。

Ustekinumab

是一种阻断IL-12和IL-23两者的抗-p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或系统治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(GarberK.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗-IL-17受体和抗-IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13):1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson等人“Anti-interleukin-17 monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9.)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗-IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,DiPadova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。

以上所有证据都支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。

发明内容

本发明包括式I的化合物：

其中

R¹为H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、环丙基、OCF₃或OCHF₂；

R²为H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂或OCF₃；前提条件是如果R¹为H，则R²可不为H；

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

其中所述-C_(1-6)烷基可任选被一个-NH₂基团、一个或两个–OH基团取代，并且可另外被至多六个氟原子取代；

A⁴为-H或-CH₃；

或者A³和A⁴可与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(1-6)烷基、

其中所述-C_(1-6)烷基和-C_(4-6)环烷基任选被至多三个氟原子取代；并且所述-C_(1-6)烷基独立地任选被一个环丁基、或至多两个环丙基基团取代；

以及其药学上可接受的盐。

具体实施方式

本发明包括式I的化合物：

其中

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(1-6)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

A⁴为H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-6)烷基、

其中所述-C_(3-6)烷基和-C_(4-6)环烷基任选被至多三个氟原子取代；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

R¹为H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或环丙基；

R²为H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃或-OCHF₂；前提条件是如果R¹为H，则R²可不为H；

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-6)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

A⁴为H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-6)烷基、

及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

或者A¹和A²可与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为H、-C_(1-6)烷基、

-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

A⁴为H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-6)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为C_(4-6)烷基、

其中所述C_(4-6)烷基任选被一个-OH基团取代；

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(2-5)烷基、

其中所述-C_(2-5)烷基和-C_(4-6)环烷基任选被至多三个氟原子取代；并且所述-C_(2-5)烷基独立地任选被至多两个环丙基基团取代；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为C_(4-5)烷基、

其中所述C_(4-5)烷基任选被一个-OH基团取代；

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

其中所述-C_(3-5)烷基和-C_(4-6)环烷基任选被至多三个氟原子取代；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为–CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

–CH(CH₃)C(CH₃)₂OH或-C(CH₃)₂CH₂OH；

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为–CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

–CH(CH₃)C(CH₃)₂OH或-C(CH₃)₂CH₂OH；

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

A³为–CH₂C(CH₃)₂OH、–CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

A⁴为H；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A³为–CH₂C(CH₃)₂OH、–CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

A⁴为H；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

A³为–CH₂C(CH₃)₂OH、–CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

A⁴为H；

A⁵为-C_(4-6)环烷基、-C_(3-5)烷基、

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣关节炎和牛皮癣。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是抑郁症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。

本发明的另一个实施方案是抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物。

定义

就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。

术语“受治疗者”是指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者是指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。

术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基基团可任选被一个OCH₃、一个OH或至多两个氟原子取代。

术语“C_(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C_(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。

药学上可接受的盐

药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。

使用方法

本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

由于RORγt是RORγ的N-端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。

当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。

对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。

可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。

本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。

本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。

多晶型物和溶剂化物

此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。

本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。

在另一个实施方案中，本发明涉及如式I中所描述的用作药物的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所描述的化合物用于制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物的用途。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗的方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如“DesignofProdrugs”H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985中。

此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括¹H、²H(D)和³H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。放射性标记的式I的化合物可包括选自³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自³H、¹¹C和¹⁸F。

本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变障碍足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。

当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，所述化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，其可通过1HNMR观察，从而导致在1HNMR光谱中复杂的多重峰和峰一体化。

其中绝对构型是已知的手性中心，通过使用标准顺序规则方法指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先。其中相对但不是绝对构型是已知的手性中心，通过前缀R*和S*任意标记，在必要时通过适当的位次优先。基于具有最低位次的手性中心具有手性R的任意假设，这些前缀通过标准顺序规则方法指定。当化合物包含具有已知绝对构型的手性中心和具有已知相对构型但未知绝对构型的立体无关的一组手性中心时，则R*和S*用于指定后者。(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。

在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如ProtectiveGroupsin OrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Pr otectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

缩写

在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。

Ac 乙酰基

ACN 乙腈

BINAP (±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二亚萘基

Boc 叔丁氧羰基

br 宽峰

Bu 丁基

Cy 环己基

d 双峰

dba 二亚苄基丙酮

DBU 1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EtOAc 乙酸乙酯

ESI 电喷射离子化

Et 乙基

FCC 快速柱色谱

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高压液相色谱法

i-Pr或iPr 异丙基

Hz 赫兹

LC 液相色谱法

LAH 氢化铝锂

m 多重峰

M 摩尔(摩尔/升)

Me 甲基

min 分钟

MHz 兆赫

μm 微米

Mm 毫米

MS 质谱法

N 正常的

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

nm 纳米

NMR 核磁共振

Piv 新戊酰/特戊酰(Me₃CO)

Pr 丙基

PyBOP (苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

q 四重峰

rt 室温

s 单峰

SFC 超临界流体色谱

Sphos 2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯

t 叔

t 三重峰

t-Bu 叔丁基

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

TEA 三乙胺

tert 叔

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

Ts 甲苯磺酰基

XantPhos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽

XtalFluor (二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐

一般方案：

本发明中式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的一般合成方法合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。

本发明的化合物可根据方案1-3制备。3-吡啶基基团与式I的化合物的噻唑环的偶联可通过使用适当的配体、溶剂、添加剂和温度，在钯催化剂的存在下，将5-溴吡啶砌块C-I与噻唑衍生物B-I偶联，以形成5-(3-吡啶基)-取代的噻唑A-I(方案1)。另选地，5-(3-吡啶基)-取代的噻唑A-II可通过使用适当的配体、溶剂、添加剂和温度，在钯催化的存在下，将5-溴吡啶砌块C-I与噻唑酯B-III的偶联来制备。随后的酯水解，使用在诸如THF的溶剂中的诸如叔丁醇钾的试剂，并且酰胺键的形成使用在诸如DMF的溶剂中的诸如HATU和DIPEA的试剂，于是提供了5-(3-吡啶基)-取代的噻唑A-I。另选地，用在诸如EtOH的溶剂中的胺直接氨解酯A-II随后提供了5-(3-吡啶基)-取代的噻唑A-I。当使用胺的盐酸盐时，在诸如DIPEA的碱的存在下，在诸如EtOH的适当溶剂中实现直接氨解。在一些情况下，使用在诸如EtOH和水的溶剂中的诸如DIPEA的试剂水解酯A-II提供相应的羧酸，然后使用在诸如DCM的溶剂中的诸如草酰氯和DMF的试剂将羧酸转换为相应的酰氯。然后，在DIPEA的存在下，使用在诸如DCM的溶剂中的胺可以获得酰胺键形成以提供取代的噻唑A-I。

方案1

2-氨基-5-溴吡啶C-I的制备示于方案2中。2-氨基-5-溴吡啶C-I可通过5-溴-2-氯吡啶C-II与胺在微波条件下的直接胺化来制备。另选地，当采用胺的盐酸盐时，在诸如乙腈的合适的溶剂中，在诸如DIPEA的碱的存在下实现直接胺化。在微波条件下，2-溴吡啶C-III与胺的直接胺化提供了中间体C-IV。另选地，中间体C-IV通过在诸如DIPEA的碱的存在下，在诸如乙腈的合适的溶剂中，2-氯吡啶C-V与胺的盐酸盐的直接胺化制备，或通过在诸如NaHCO₃的碱的存在下，在诸如DMSO的合适的溶剂中，2-氟吡啶C-VI与胺的盐酸盐的直接胺化制备。此外，2-氨基吡啶C-IV可通过使用诸如Pd₂(dba)₃的试剂的2-溴吡啶C-III或2氯吡啶C-V的钯介导的胺化制备。使用诸如NBS或溴的试剂溴化提供了2-氨基-5-溴吡啶C-I。

方案2

噻唑衍生物B-I的制备示于方案3中。B-I可通过涉及关于酰胺键形成、酯水解和第二酰胺键形成的标准方法的步骤，由2-(烷氧基羰基)噻唑-4-羧酸B-II开始制备。另选地，中间体B-III可在合适的溶剂和温度下与胺一起经历直接氨解以提供B-I。噻唑B-I也可通过在诸如吡啶的碱的存在下，使用叔丁醇和TsCl由B-II形成叔丁基酯B-IV来制备。随后在噻唑环和酰胺键形成的2-位处的选择性酯水解随后提供了B-V。另选地，B-V可在合适的溶剂和温度中，由B-IV与胺的直接氨解形成。随后使用诸如TFA的试剂的酯水解，接着是酰胺键形成，随后提供了B-I。

方案3

中间体

本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实施例仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。

中间体1

5-溴-N-环己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(250mg，0.960mmol)和环己胺(571mg，5.76mmol)在CEM微波小瓶中的溶液在140℃的微波中加热4小时。将反应混合物冷却，倾注到1:1的饱和含水碳酸氢钠/水溶液中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物重新溶于DCM中，并通过FCC(10％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体2：步骤A

N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体73：步骤C中所述，该标题化合物使用(1r,3r)-3-氨基环丁醇代替甲基1-(氨基甲基)环丁醇来制备。

中间体2：步骤B

N-((1r,3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷- 1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

向N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(300mg，1.0mmol，中间体2：步骤A)、TBSCl(220mg，1.5mmol)和DCM(15mL)的溶液中加入咪唑(330mg，4.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将水(20mL)加入到反应中，接着用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余物通过FCC(0-5％DCM/MeOH)纯化以提供标题化合物。

中间体3

5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体4

5-溴-N-环己基-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体5

5-溴-3-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用3,3,3-三氟丙-1-胺代替环己胺来制备标题化合物。

中间体6

5-溴-4-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用3,3,3-三氟丙-1-胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体7

5-溴-N-环丁基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用环丁胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体8

5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用环戊胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体9

5-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯烟酸腈代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体10

5-溴-N-环己基-3-甲氧基吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体11

5-溴-N-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用异丙胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体12

5-溴-2-(环己基氨基)-4-甲基烟酸腈

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-甲基烟酸腈代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体13：步骤A

(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在烘箱干燥的微波小瓶中，在室温下向三乙胺三氢氟酸盐(0.82mL，5.0mmol)和三甲胺(0.35mL，2.5mmol)在DCM(2mL)中的溶液中依次加入

(860mg，3.8mmol)和(S)-1-Boc-2-甲基吡咯烷基-4-酮(500mg，于1.9mLDCE中)。将反应在80℃下搅拌90分钟过夜，然后使其冷却至室温并在室温下搅拌过夜。接着将反应冷却至0℃，并且用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，并且在室温下搅拌15分钟。将反应用DCM(3x)萃取，经无水硫酸镁干燥，经

过滤，并且浓缩至干。将残余物通过FCC(0–20％EtOAc/己烷)纯化以提供棕色油状标题化合物。

中间体13：步骤B

(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐

将(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(790mg，3.6mmol，中间体13：步骤A)在0℃下溶于HCl(4M，于1,4-二氧六环中，15mL)和1,4-二氧六环(3.5mL)中，并且使所得的混合物升温至室温，然后在室温下搅拌90分钟。将反应浓缩至干以提供浅棕色固体状标题化合物。

中间体14

5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯异烟酸腈代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体15

5-溴-N-环己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体16

5-溴-N-环己基-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体17

(R)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用(R)-1-环丙基乙胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体18

(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用(S)-1-环丙基乙胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体19

5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用环戊胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体20

(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用(S)-1-环丙基乙胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体21

(R)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用(R)-1-环丙基乙胺代替环己胺以及5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体22

5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶以及新戊胺代替环己胺来制备标题化合物。

中间体23

5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶以及新戊胺代替环己胺来制备标题化合物。

中间体24

5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶以及1-环丙基丙烷-1-胺代替环己胺来制备标题化合物。

中间体25

5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶以及二环丙基甲胺代替环己胺来制备标题化合物。

中间体26

5-溴-N-环己基-4-甲氧基吡啶-2-胺

如中间体1中所述，使用5-溴-2-氯-4-(甲氧基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体27

5-溴-N-(3,3-二氟环己基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.770mmol)，3,3-二氟环己胺盐酸盐(395mg，2.30mmol)，DIPEA(0.53mL，3.1mmol)和乙腈(2.0mL)在CEM微波小瓶中混合并在微波中于140℃下加热4小时。将反应混合物冷却，倾注到1:1的饱和碳酸氢钠水溶液/水溶液中并用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过FCC(10％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体28

5-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用3,3-二氟环丁胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐来制备标题化合物。

中间体29

5-溴-N-(4,4-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用4,4-二氟环己胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体30

5-溴-N-(3,3-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用3,3-二氟环戊胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体31

5-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用3,3-二氟环丁胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体32

5-溴-N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体33

5-溴-N-(3,3-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体34

5-溴-N-(螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体27中所述，使用螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐代替3,3-二氟环己胺盐酸盐以及5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体35：步骤A

N—环己基-4-甲基吡啶-2-胺

在N₂气氛下，将2-溴-4-甲基吡啶(500mg，2.91mmol)、环己胺(348mg，3.51mmol)、Pd₂(dba)₃(28mg，0.030mmol)，BINAP(91mg，0.15mmol)、NaOtBu(563mg，5.86mmol)和甲苯(20mL)的混合物在100mL圆底烧瓶中加热至100℃持续4小时。将粗反应混合物浓缩至干以提供黄色固体状标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体35：步骤B

5-溴-N-环己基-4-甲基吡啶-2-胺

在室温下，将N-环己基-4-甲基吡啶-2-胺(200mg，1.05mmol，中间体35：步骤A)、NBS(185mg，1.04mmol)和DCM(10mL)的混合物在圆底烧瓶中搅拌过夜。浓缩该混合物，将残余物重新溶于DCM中，并通过FCC(5％EtOAc/石油醚)纯化以提供黄色固体状标题化合物。

中间体36

5-溴-N-环己基-4-环丙基吡啶-2-胺

如中间体35中所述，在步骤A中使用2-溴-4-环丙基吡啶代替2-溴-4-甲基吡啶来制备标题化合物。

中间体37

5-溴-N-环己基-4-异丙基吡啶-2-胺

如中间体35中所述，在步骤A中使用2-溴-4-异丙基吡啶代替2-溴-4-甲基吡啶来制备标题化合物。

中间体38

5-溴-N-环己基-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺

如中间体35中所述，在步骤A中使用2-溴-3-氟-4-甲基吡啶代替2-溴-4-甲基吡啶来制备标题化合物。

中间体39：步骤A

N-环己基-4-乙氧基吡啶-2-胺

在N₂气氛下，将2-氯-4-乙氧基吡啶(200mg，1.3mmol)、环己胺(152mg，1.47mmol)、Pd₂(dba)₃(12mg，0.013mmol)、BINAP(40mg，0.064mmol)、NaOt-Bu(244mg，2.53mmol)和甲苯(5mL)的混合物在配有回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加热至100℃持续4小时。将粗反应混合物浓缩至干以提供红色油状标题化合物，该标题化合物用于后续反应而无需进一步纯化。

中间体39：步骤B

5-溴-N-环己基-4-乙氧基吡啶-2-胺

在室温下，将N-环己基-4-乙氧基吡啶-2-胺(154mg，0.676mmol，中间体39：步骤A)、NBS(123mg，0.676mmol)和DCM(10mL)的混合物在50mL圆底烧瓶中搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，将残余物重新溶于DCM中，并通过FCC(5％EtOAc/石油醚)纯化以提供白色固体状标题化合物。

中间体40

5-溴-N-环己基-4-乙基吡啶-2-胺

如中间体39中所述，在步骤A中使用2-氯-4-乙基吡啶代替2-氯-4-乙氧基吡啶来制备标题化合物。

中间体41：步骤A

N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在N₂下向烘箱干燥的小瓶中加入叔丁醇钠(1.40g，14.6mmol)、BINAP(427mg，0.690mmol)和Pd₂(dba)₃(312mg，0.340mmol)。然后向该混合物中加入叔丁胺(1.00g，13.7mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.50g，6.63mmol)于THF中的溶液(15.0mL，THF在使用前用N₂曝气1小时)。然后将小瓶封盖并加热至120℃持续2小时。将反应倾注到饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干，提供黄色油，该黄色油用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体41：步骤B

5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在氮气下，向300mL圆底烧瓶中加入N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，14mmol，中间体41：步骤A)、NBS(1.9g，11mmol)和DCM(100mL)。将反应在室温下搅拌18小时，然后倾注到饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(10％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体42

5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1,1,1-三氟丙基-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体43

(R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(R)-1,1,1-三氟丙基-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体44

(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(S)-1,1,1-三氟丙基-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体45

5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用2-环丙基丙烷-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体46

5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-甲基环丁胺盐酸盐代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体47

5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用2,2-二氟环己胺盐酸盐代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体48

5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用2-环丙基丙烷-2-胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体49

(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(S)-1-三氟甲基丙胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体50

5-溴-4-(二氟甲基)-N-(叔戊基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用戊胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体51

5-溴-N-(叔戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用叔戊胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体52

5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-(三氟甲基)环丁烷-1-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体53

(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(S)-1-三氟甲基-l-丙胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体54

5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(1-(三氟甲基)环丁基)甲胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体55

5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体56

5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-(三氟甲基)环丁烷-1-胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体57

5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(1-(三氟甲基)环丙基)甲胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体58

5-溴-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体59

5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体60

(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶以及(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体61：步骤A

2-(环己胺)-4-(三氟甲基)烟酸腈

在N₂气氛下，将2-溴-4-(三氟甲基)烟酸腈(250mg，0.996mmol)、环己胺(119mg，1.20mmol)、Pd₂(dba)₃(10mg，0.011mmol)、BINAP(32mg，0.051mmol)、NaOt-Bu(193mg，2.00mmol)和甲苯(5mL)的溶液在配有回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中在100℃下加热4小时。将粗反应混合物浓缩至干以提供标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需纯化。

中间体61：步骤B

5-溴-2-(环己胺)-4-(三氟甲基)烟酸腈

在N₂中室温下，将2-(环己胺)-4-(三氟甲基)烟酸腈(100mg，0.371mmol，中间体61：步骤A)、溴(1mL)和乙酸(12mL)在50mL的圆底烧瓶中搅拌过夜。将反应混合物倾注到饱和Na₂S₂O₃水溶液中(10mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，经无水MgSO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过FCC(5％EtOAc/石油醚)纯化以提供标题化合物。

中间体62：步骤A

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸乙酯

在Ar下，将5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(870mg，3.0mmol，中间体19)、(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(720mg，2.7mmol，中间体73，步骤A)、Pd(OAc)₂(67mg，0.30mmol)、PCy₃·HBF₄(220mg，0.60mmol)、新戊酸(122mg，1.20mmol)、K₂CO₃(1.66g，12.0mmol)和DMA(10mL)加入20mL微波管中。将所得的混合物用Ar曝气5分钟，然后在120℃下在微波中搅拌1小时。将粗反应冷却至室温并浓缩至干以提供粗产物。通过FCC(10-50％石油醚/EtOAc)纯化，然后提供白色固体状标题化合物。

中间体62：步骤B

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸钾

将t-BuOK(140mg，1.2mmol)加入到在25mL的圆底烧瓶中的由(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(540mg，1.1mmol，中间体62：步骤A)、H₂O(0.5mL)和THF(2mL)组成的混合物中。在用H₂O(20mL)稀释，并用二氯甲烷(20mLx2)萃取之前，将所得的混合物在60℃下搅拌2小时。使用干冰/丙酮将水层冻结，然后冻干至干以提供白色固体状标题化合物。

中间体63：步骤A

4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-2-胺

在N₂下向烘箱干燥的小瓶中加入叔丁醇钠(357mg，3.70mmol)、BINAP(111mg，0.180mmol)和Pd₂(dba)₃(81mg，0.088mmol)。然后，加入1-(三氟甲基)环丙胺(464mg，3.60mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.77mmol)于THF(3.9mL)中的溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物在饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并且用EtOAc(2×25mL)进一步萃取水层。合并有机层，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干以提供黄橙色油状标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体63：步骤B

5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-2-胺

如中间体41：步骤B中所述，使用4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-2-胺(中间体63：步骤A)代替N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体64：步骤A

N-(2,2-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在N₂下，向烘箱干燥的小瓶中加入2,2-二氟环戊烷-1-胺·HCl(400mg，2.40mmol)和NaHCO₃(213mg，2.50mmol)。然后加入2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(203mg，1.20mmol)于DMSO(2mL，在加入之前用氮气曝气1小时)中的混合物，并将所得的混合物在140℃下搅拌20小时。使该混合物冷却至室温，并在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(20mL)进一步萃取水层。合并有机层，用水(2×15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干以提供棕色油状标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可采用。

中间体64：步骤B

5-溴-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41：步骤B中所述，使用N-(2,2-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体64：步骤A)代替N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体65：步骤A

2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸

在氮气下向3-颈的200mL圆底烧瓶中加入3-溴-2-丙酮酸(5g，30mmol)和无水1,4-二氧六环(50mL)。向该混合物中加入2-氨基-2-硫氧乙酸乙酯(4.1g，31mmol)，并且将混合物在50℃下加热1.5小时。将反应浓缩至干，将残余物溶于饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和水(100mL)中，并且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水溶液。水层用浓HCl酸化至pH～2。沉淀形成(～20分钟)后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干以提供红色固体状标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体65：步骤B

4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

在N₂下向200mL的圆底烧瓶中加入2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(2.5g，12mmol，中间体65：步骤A)和DMF(65mL)。一旦该酸在溶液中，就加入PyBOP(9.7g，19mmol)和甲基吗啉(2.9g，29mmol)。10分钟后，加入4-氟哌啶(2.3g，16mmol)，并且使反应在室温下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶于DCM中，并通过FCC(0-80％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体65：步骤C

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

向100-mL的圆底烧瓶中加入4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(0.76g，2.6mmol，中间体65：步骤B)和甲苯(13mL)。然后将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(473mg，5.31mmol)于甲苯(5mL)中的溶液加入到反应混合物中，之后加入K₂CO₃(0.73g，5.3mmol)。将反应加热至90℃，并使其在该温度下搅拌18小时。将反应冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用水洗涤，之后用盐水洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物溶于DCM中，并通过FCC(0-80％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体66：步骤A

2-乙基噻唑-2,4-二羧酸-4-叔丁酯

在N₂下，将包含2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(2.0g，9.9mmol，中间体65：步骤A)、叔丁醇(18mL，190mmol)和吡啶(5mL)的圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃，然后一次性加入TsCl(4.4g，23mmol)。经过1小时使反应逐渐温热至室温并且搅拌18小时。通过加入饱和碳酸钾水溶液(100mL)和水(100mL)来淬灭反应，并将混合物搅拌30分钟。然后将该混合物用醚(3×100mL)萃取，并且用5％饱和K₂CO₃水溶液(2×100mL)和5％饱和K₂CO₃在盐水中的水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层。然后将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过FCC(0-80％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体66：步骤B

2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸叔丁酯

如实施例65，步骤C中所述，使用2-乙基噻唑-2,4-二羧酸-4-叔丁酯(中间体66：步骤A)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体66：步骤C

2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸

使2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol，中间体66：步骤B)于1:1的TFA:DCM(20mL)中的溶液静置1小时。将反应浓缩至干，并且将残余物置于高真空下过夜以提供标题化合物，其用于下一步骤而无需纯化。

中间体66：步骤D

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在氮气下，向包含2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸(806mg，3.30mmol，中间体66：步骤C)的100mL圆底烧瓶中加入DMF(20mL)，之后加入PyBOP(2.6g，5.0mmol)和甲基吗啉(1.10g，10.9mmol)。10分钟后，加入(S)-2-甲基哌啶(491mg，4.90mmol)，并且使反应在室温下搅拌过夜。将反应倾注到乙酸乙酯中并用水(3X)和盐水(1X)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-50％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体67

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体66，步骤D中所述，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体13：步骤B)代替(S)-2-甲基哌啶来制备标题化合物。

中间体68

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体66：步骤D中所述，使用(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替(S)-2-甲基哌啶来制备标题化合物。

中间体69

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体66：步骤D中所述，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替(S)-2-甲基哌啶来制备标题化合物。

中间体70：步骤A

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

在N₂下，向200mL圆底烧瓶中加入2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(6.0g，30mmol，中间体65，步骤A)和甲基THP(70mL)。将该混合物冷却至0℃，然后加入(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4.4g，33mmol)。然后加入(28mL，44mmol)的丙基膦酸酐溶液(在EtOAc中，按重量计％，>50％)，之后加入DIPEA(16mL，95mmol)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌18小时。然后将反应倾注到饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(4X)萃取。将合并的有机层用盐水(1X)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干以提供标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体70：步骤B

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2- 甲酰胺

在N₂下，向2-颈的200mL烧瓶中加入4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(9.5g，34mmol，中间体70，步骤A)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(13.3g，149mmol)和EtOH(100mL)，并且将反应物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倾注到饱和碳酸氢钠水溶液中并用EtOAc(5X)萃取。将合并的有机层用盐水(1X)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-10％DCM/MeOH)纯化以提供标题化合物。

中间体71

4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用4,4-二氟哌啶代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及4-氨基-2-甲基丁-2-醇代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体72：步骤A

4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸

在室温下向2-乙基噻唑-2,4-二羧酸-4-叔丁酯(5.0g，19mmol，中间体66：步骤A)于THF(50mL)中的溶液中经过2分钟滴加LiOH(21mL，1M，21mmol)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。将反应浓缩至干，并将残余物用1MHCl水溶液酸化至pH6并冻干，以提供白色固体状标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体72：步骤B

2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸叔丁酯

在N₂下向250-mL圆底烧瓶中加入4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸(6.0g，20mmol，中间体72：步骤A)、4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐(4.4g，24mmol)、HATU(9.0g，24mmol)、DIPEA(7.7g，60mmol)和DMF(30mL)。使该混合物在室温下搅拌16小时，之后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物从EtOAc(50mL)中重结晶以提供白色固体状标题化合物。

中间体72：步骤C

2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸

将2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol，中间体72：步骤B)溶于1:1TFA:DCM(20mL)中，并使其静置1小时。将反应浓缩至干，并且将残余物置于高真空下过夜以提供标题化合物，其用于下一步骤而无需纯化。

中间体72：步骤D

(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在氮气下向包含2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰)噻唑-4-羧酸(500mg，1.6mmol)，中间体72：步骤C)的100mL圆底烧瓶中加入DMF(10mL)，之后加入和PyBOP(1.3g，2.5mmol)和甲基吗啉(0.55g，5.4mmol)。10分钟后，加入于DMF(5.0mL)中的(S)-2-甲基哌啶(244mg，2.52mmol)，并且使反应在50℃下搅拌过夜。然后将反应倾注到乙酸乙酯中并用水(3X)和盐水(1X)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体73：步骤A

(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体65：步骤B中所述，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替4-氟哌啶来制备标题化合物。

中间体73：步骤B

(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾

在60℃下将(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(7.5g，28mmol，中间体73：步骤A)、叔丁醇钾(3.44g，311mmol)、THF(160mL)和H₂O(4mL)的溶液搅拌2小时。将反应用H₂O(30mL)稀释并且用DCM(30mL×2)萃取。收集水层并冻干至干以提供黄色固体状标题化合物。

中间体73：步骤C

(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下向300mL圆底烧瓶中加入EDC·HCl(4.9g，26mmol)、1-(氨基甲基)环丁醇(1.3g，13mmol)、(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(3.6g，13mmol，中间体73：步骤B)、HOBt(3.5g，26mmol)、DIPEA(6.8mL，39mmol)和THF(100mL)。在用乙酸乙酯(200mL)稀释之前，在室温下搅拌所得的混合物16小时。将该混合物用H₂O(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过制备性HPLC纯化。将纯化过的材料悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮冷冻混合物，然后冻干至干以提供白色固体状标题化合物。

中间体74

4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((1r,3r)-3-(甲磺酰)环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体73：步骤C中所述，替换(1r,3r)-3-(甲磺酰)环丁烷代替1-(氨基甲基)环丁醇来制备标题化合物。

中间体75

(S)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体73：步骤C中所述，替换3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇代替1-(氨基甲基)环丁醇来制备标题化合物。

以下中间体可通过描述的规程来制备。

中间体76：步骤A

2-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈

向包含丙酮(2mL，27.1mmol)、碘化锌(173mg，0.54mmol)和DCM(55mL)的烧瓶中加入三甲基氰硅烷(4.4mL，35.2mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，分离各层，并且水层用DCM进一步萃取。将有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干以提供标题化合物。

中间体76：步骤B

(2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂)氨基甲酸叔丁酯

向包含硼烷-d₃(7mL，7mmol，1M于THF中)的密封管中加入2-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈(1.3g，7mmol，中间体76：步骤A)，并且将所得的溶液在65℃下搅拌15小时。使混合物冷却至室温，然后加入水直至H₂的发生停止。然后将该混合物温热至60℃，并且在N₂气流下移除THF。使溶液冷却至室温，然后加入1NHCl(3mL)水溶液，之后缓慢加入浓HCl(1mL)。将所得的混合物在60℃下搅拌6小时，然后冷却至室温，用THF(8mL)稀释，并用10MNaOH水溶液中和。然后，加入Boc-酸酐(1.5mL，7mmol)，并且将反应在室温下搅拌15小时。将该混合物用EtOAc稀释，分离各层，并且水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，并浓缩至干以提供粗产物。通过FCC(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗料以提供标题化合物。

中间体76：步骤C

1-氨基-2-甲基丙-1,1-d₂-2-醇盐酸盐

将(2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，6.4mmol，中间体76：步骤B)、TFA(5.9mL，76mmol)和DCM(22mL)的混合物在室温下搅拌15小时。该溶液被浓缩至干，然后溶于DCM/MeOH中。然后加入HCl(1.8mL，7.0mmol，4M于1,4-二氧六环中)，并且将所得的溶液浓缩至干。将残余物悬浮于EtOAc/己烷中并在N₂气流下剧烈搅拌。过滤混合物，并且用己烷冲洗固体。然后将固体溶于MeOH中并浓缩至干以提供标题化合物。

中间体76：步骤D

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及1-氨基-2-甲基丙-1,1-d₂-2-醇盐酸盐(中间体76：第C步)代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体77：步骤A

2-(甲基-d₃)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈-3,3,3-d₃

如中间体76：步骤A中所述，使用丙酮-d₆代替丙酮来制备标题化合物。

中间体77：步骤B

2-(氨基甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇盐酸盐

在0-5℃下，将2-(甲基-d₃)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈-3,3,3-d₃(11.64g，71.3mmol，中间体77：步骤A)加入到LAH(5.4g，142.5mmol，1M于THF)于THF(150mL)中的悬浮液中。使所得的悬浮液混合物温热至室温过夜。然后将溶液冷却至0℃，并且按顺序滴加水(5.4mL)、15％NaOH水溶液(5.4mL)和水(16mL)。使混合物经过20分钟温热至室温，然后通过

过滤，并且用THF洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。将残余物用THF稀释，然后加入HCl(12.5mL，50mmol，4M于1,4-二氧六环)，并且将所得的混合物浓缩至干。将EtOAc加入到残余物中，并且产物固化。通过过滤收集固体，用EtOAc洗涤，溶于MeOH中并浓缩至干以提供标题化合物。

中间体77：步骤C

(S)-N-(2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2- 甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及2-(氨基甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇盐酸盐(中间体77：步骤B)代替步骤B中1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体78

(S)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及1-(氨基甲基)环丙-1-醇代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体79

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体13：步骤B)代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及3-氨基-1-甲基环丁-1-醇代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体80

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体13：步骤B)代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体81

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2- 甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体13：步骤B)代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体82

(4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-基)(3-羟基-3-甲基杂氮环丁烷-1-基)甲酮

如中间体70中所述，在步骤B中使用3-甲基杂氮环丁-3-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体83

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N- 甲基噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，在步骤B中使用2-甲基-2-(甲氨基)丙-1-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体84

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，在步骤B中使用2-甲基-1-(甲氨基)丙-2-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体85

N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基哌啶代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及2-甲基-3-(甲基氨基)丁-2-醇代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体86

(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧杂环丁-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基哌啶代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及氧杂环丁-3-胺代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体87

(S)-(2-(2,2-二氧代-2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基哌啶代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体88

(S)-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

如中间体70中所述，使用(S)-2-甲基哌啶代替步骤A中的(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷以及硫代吗啉1,1-二氧化物代替步骤B中的1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物。

中间体89

5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-环丁基乙-1-胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体90

5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-环丙基丙烷-1-胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体91

5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用1-甲基环丁胺盐酸盐代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体92

5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用二环丙基甲胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体93

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

在N₂下，向300mL螺帽压力容器中加入5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.5g，21.0mmol，中间体46)、(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(4.3g，14.1mmol，中间体109：步骤A)、碳酸钾(3.9g，28.2mmol)和DMF(150mL，用N₂吹扫1小时)。向该混合物中加入双(三叔丁基膦)Pd(0)，(1.4g，2.7mmol)，并且将反应封盖并加热至130℃持续8小时。然后将反应冷却至室温并倾注到饱和碳酸氢盐水溶液中。水层用乙酸乙酯(3X)萃取，然后合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗残余物重新溶于DCM中，并在减压下移除溶剂后，通过FCC(0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供棕褐色泡沫状固体。

中间体94

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体95

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体91)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体96

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,- 三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体97

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体20)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体98

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体99

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体100

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2- 基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体101：步骤A

(E/Z)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮

向250mL圆底烧瓶中加入N-(2-氧代乙基)邻苯二甲酰亚胺(6g，31.7mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(8.7mL，37.9mmol)和DCM(100mL)。然后滴加DBU(5.4mL，36.1mmol)，并且将所得的黄色溶液在室温下搅拌1小时。用1MH₂SO₄水溶液(50mL)洗涤该溶液并用DCM(2×50mL)萃取水层。将有机层合并，用水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩至干。通过FCC(0-5％EtOAc/己烷)纯化粗残余物以提供黄色油状标题化合物。

中间体101：步骤B1

2-((1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮

向烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中加入(Z)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.28g，14.11mmol，中间体101：步骤A)和干燥苯(71mL)，并且将所得的溶液在冰浴中冷却至0℃。然后，加入Et₂Zn(212mL，212mmol，1M于己烷中)，之后加入CH₂I₂(17mL，212mmol)，并且使该混合物缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌21小时。将混合物在1NH₂SO₄水溶液(100mL)和己烷(100mL)之间分配。该层被分离并且有机层用水(100mL)洗涤，之后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-10％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。

中间体101：步骤B2

2-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮

中间体101：步骤C

反式-(1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙-1-胺

向200mL圆底烧瓶中加入2-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.53g，14.27mmol，中间体101：步骤2)、DCM(55mL)和EtOH(11mL)。然后加入水合肼(4.16mL，85.62mmol)，并将所得的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物通过

垫过滤，并将溶液浓缩至干。将粗料溶于DCM中，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干以提供黄色油状标题化合物。

中间体101：步骤D

N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以反式-(1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙-1-胺(中间体101：步骤C)代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体101：步骤E

顺式-(1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙-1-胺

如对于中间体101：步骤C所述，以2-((1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体101：步骤B1)代替2-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮来制备标题化合物。

中间体101：步骤F1

N-((1R*,2*S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例148所述，以顺式-(1*S,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙-1-胺(中间体101：步骤E)代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：WhelkO1(S,S)，5μm，250×21.1mm，流动相：22％iPrOH+0.3％iPrNH₂，78％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。

中间体101：步骤F2

N-((1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以顺式-(1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙-1-胺(中间体101：步骤E)代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：WhelkO1(S,S)，5μm，250×21.1mm，流动相：22％iPrOH+0.3％iPrNH₂,78％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。

中间体101：步骤G1

N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体101：步骤D中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：7.5％iPrOH+0.3％iPrNH₂，92.5％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。

中间体101：步骤G2

N-((1S*,2S*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体101：步骤D中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×30mm，流动相：7.5％iPrOH+0.3％iPrNH₂，92.5％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。

中间体102

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体103

4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体104：步骤A

(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替步骤A中的2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体104：步骤B

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体104：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体105

反式-N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

中间体106

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体107

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体108：步骤A

-(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体70：步骤A中所述，使用(S)-2-甲基哌啶代替(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷来制备标题化合物。

中间体108：步骤B

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体108：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体109：步骤A

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体70：步骤A中所述，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体13：步骤B)代替(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷来制备标题化合物。

中间体109：步骤B

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体110

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体111

2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

向25mL圆底烧瓶中加入氢氧化铵溶液(2.8mL，21.6mmol，30％于H₂O中)和Et₂O(2.77mL)。然后，缓慢加入2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷(1mL，8.3mmol)，并且在室温下将所得的混合物搅拌3.5小时。加入Et₂O(10mL)，并且分离各层。将水层进一步用Et₂O(15mL)萃取，然后将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在低温下浓缩至干以提供白色固体状标题化合物。

中间体112

5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用[1-(三氟甲基)环丁基]甲胺代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体113

5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺HCl代替叔丁胺以及2-溴-4-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-4-(三氟甲基)吡啶来制备标题化合物。

中间体114

5-溴-N-((1-甲基环丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(1-甲基环丙基)甲胺HCl代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体115

(R)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体41中所述，在步骤A中使用(R)-1-三氟甲基-l-丙胺代替叔丁胺来制备标题化合物。

中间体116

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体117

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

将4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.0g，3.6mmol，中间体70：步骤A)、(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(1.25g，3.92mmol，中间体60)、新戊酸(146mg，1.43mmol)、K₂CO₃(1.97g，14.3mmol)、

分子筛(2.0g)和DMA(25mL)加入到50mL圆底烧瓶中。将混合物用N₂曝气5分钟，然后用Pd(OAc)₂(80mg，0.36mmol)、PCy₃·HBF₄(260mg，0.707mmol)处理。将所得的混合物再用N₂曝气5分钟，然后在冷却到室温之前，在95℃下搅拌16小时，用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过制备性HPLC纯化。从水中冻干该产物以提供白色固体状标题化合物。

中间体118：步骤A

N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

将2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(500mg，2.40mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺(633mg，3.61mmol)，t-BuONa(693mg，7.22mmol)溶于叔戊基-OH(10mL)。将所得的混合物用Ar曝气5分钟，然后用SPhos-Pd-G3·DCM(103mg，0.119mmol)处理。将混合物再用Ar曝气5分钟，然后在用水(20mL)淬灭之前，在95℃下搅拌15小时，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过FCC(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供黄色油状标题化合物。

中间体118：步骤B

5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

将NBS(235mg，1.32mmol)分批加入到由N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(440mg，1.65mmol，中间体118：步骤A)和MeCN(30mL)组成的溶液中。在用水(20mL)淬灭之前，将所得的混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过FCC(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供黄色油状标题化合物。

中间体119

(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体118中所述，在步骤A中以(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺代替1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺来制备标题化合物。

中间体120

5-溴-4-(二氟甲基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体118中所述，在步骤A中以4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺来制备标题化合物。

中间体121：步骤A

(R)-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

将2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(2.0g，12mmol)和(R)-3-甲基丁-2-胺(4.3g，49mmol)加入到30mL微波管中。在冷却至室温之前，将所得的混合物在搅拌的同时，在180℃加热16小时以及在200℃下再加热16小时，并且在减压下浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过FCC(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供黄色油状标题化合物。

中间体121：步骤B

(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

将NBS(1.52g，8.54mmol)分批加入到由(R)-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(1.83g，8.54mmol，中间体121：步骤A)和二氯甲烷组成的0℃(冰/水)的溶液中。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其倾注到水(30mL)中并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过FCC(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供黄色油状标题化合物。

中间体122

(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体121中所述，在步骤A中以(R)-3,3-二甲基丁-2-胺代替(R)-3-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。

中间体123

(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体121中所述，在步骤A中以(S)-3,3-二甲基丁-2-胺代替(R)-3-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。

中间体124

(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

如中间体121中所述，在步骤A中以(S)-3-甲基丁-2-胺代替(R)-3-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。

中间体125

5-溴-N-(环丁基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体121中所述，在步骤A中以环丁基甲胺代替(R)-3-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。

中间体126

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸

在加入DIPEA(1.1mL，6.3mmol)之前，用EtOH和水(13mL，1:1v/v)稀释(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.01g，2.08mmol，中间体107)，并且该悬浮液在80℃下搅拌3小时。此后，使溶液冷却并且用1.0NHCl水溶液将其pH调节到pH4。将所得的混合物用EtOAc萃取三次，并且合并有机层，用无MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。

中间体127：步骤A

(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

在加入SPhosPdG3(250mg，0.289mmol)之前，将2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(2.0g，9.6mmol)、(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺(2.2g，13mmol)和NaOt-Bu(2.77g，28.9mmol)于叔戊醇(40mL)中的混合物用氩气曝气5分钟，并且该混合物再用氩气曝气5分钟。然后将该混合物在95℃下搅拌15小时。此后，使混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0–5％EtOAc/石油醚)纯化以提供标题化合物。

中间体127：步骤B

(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

向(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(2.40g，9.02mmol，中间体127：步骤A)于MeCN(25mL)的溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.60g，8.99mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物5小时。将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC(2–20％EtOAc/石油醚)纯化以提供标题化合物。

中间体128

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体127：步骤B)和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体129

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体127：步骤B)和(S)-4-(-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体130

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体127：步骤B)和4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体131

5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺

如中间体127中所述，在步骤A中以1-甲基环丁烷-1-胺代替(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺三氟乙胺来制备标题化合物。

中间体132

N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。

中间体133

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷- 1-羰基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体134

(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72，步骤B中所述，以(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体73：步骤B)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。

中间体135

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。

中间体136

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例62，步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替5-溴-N-环戊基l-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体137

(R)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

如中间体127中所述，在步骤A中以(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺代替(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺来制备标题化合物。

中间体138

(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

如中间体127中所述，在步骤A中以(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺来制备标题化合物。

中间体139

N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)和(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。

中间体140

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)和(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。

中间体141

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体73，步骤B中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体142

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基) 噻唑-2-甲酰胺

如中间体72，步骤B中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体141)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸制备标题化合物。

中间体143

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基) 噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。

中间体144

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如实施例62，步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟烷基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体145

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体73：步骤B中所述以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体144)代替(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体146

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体73，步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体147

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4- 基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72，步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体146)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。

中间体148

5-(6-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体137)和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体149

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体138)和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体73：步骤A)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体150

(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基) 噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体73：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体22)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体151

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体73：步骤A)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体23)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体152

中间体153

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体152)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体154

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯

如中间体93中所述，替换5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体155

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体154)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体156

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体157

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,- 三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体158

如中间体93中所述，替换(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤A)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体159

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体158)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体160

中间体161

如中间体62，步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体160)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体162

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体110)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体163

中间体164

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾

如中间体62：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体130)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体165

如中间体62：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中间体130)代替(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体62，步骤A)来制备标题化合物。

中间体166

(R)-4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基) 噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体167

(S)-4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基) 噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s,)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体70：步骤A)代替4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

实施例1

5-(6-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向烘箱干燥的小瓶中加入5-溴-N-环己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.3mmol，中间体1)和4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(130mg，0.40mmol，中间体65：步骤C)。向该混合物中按如下顺序加入新戊酸(16mg，0.21mmol)、KOAc(77mg，0.84mmol)、乙酸钯(II)(5.0mg，0.022mmol)和2-二环己膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基(19mg，0.044mmol)，之后加入在单独的烧瓶中用氮气曝气90分钟的丁腈(2mL)。将反应加热至120℃持续18小时。将反应冷却至室温，倾注到饱和碳酸氢钠水溶液/水溶液(1:1)中，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.6；m/z实测值为572.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),5.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.96-4.88(m,0.5H),4.84-4.76(m,0.5H),4.13-4.06(m,2H),3.65-3.54(m,1H),3.46(d,J＝6.3Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.10-1.60(m,8H),1.51-1.37(m,2H),1.30(s,10.5H),1.11-1.04(m,0.5H)。

实施例2

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)- 4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，在室温，向在25mL圆底烧瓶中的1-(氨基甲基)环丙醇(74mg，0.80mmol)，(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(400mg，0.80mmol，中间体62：步骤A)，HOBt(220mg，1.7mmol)，DIPEA(450uL,2.5mmol)和THF(5mL)的混合物中加入EDC·HCl(327mg,1.71mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。将饱和NH₄Cl水溶液(20mL)加入到该反应中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取该反应。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过制备性HPLC纯化以提供浅黄色固体状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为519.6；m/z实测值为520.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74-8.65(m,1H),8.01(s,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.14-6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.53(s,1H),4.26-4.16(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.48-3.41(m,4H),1.98-1.78(m,4H),1.73-1.38(m,8H),1.10(d,J＝6.5Hz,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,1H),0.63-0.52(m,4H)。

实施例3

5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向烘箱干燥的小瓶中加入5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(242mg，0.75mmol，中间体3)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(237mg，0.72mmol，中间体65：步骤C)、新戊酸钯(44mg，0.14mmol)、碳酸铯(232mg，0.71mmol)和DMF(10.0mL)。将反应盖封并在120℃下加热18小时。在18小时后，通过LC/MS检测，没有产物存在，于是添加附加的0.2当量的新戊酸钯，并且在120℃下将反应加热附加的24小时。将反应冷却，倾注到1:1的饱和碳酸氢钠水溶液/水的混合物中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.6；m/z实测值为572.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.59-7.55(m,1H),6.60(s,1H),5.01-4.86(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.75-3.31(m,6H),2.11-1.97(m,3H),1.95-1.55(m,7H),1.51-1.35(m,2H),1.31(s,9H)。

实施例4

(S)-5-(6-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体1)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为567.7；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δδ8.42(dd,J＝12.1,2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝20.5,2.4Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),5.02(dd,J＝29.2,6.6Hz,2H),4.62(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.12-4.04(m,1H),3.77(dd,J＝9.3,4.0Hz,0.5H),3.46(d,J＝6.3Hz,2H),3.25(d,J＝12.9Hz,1H),3.07-2.80(m,1H),2.14-1.98(m,3H),1.81-1.35(m,8H),1.33-1.03(m,14H)。

实施例5

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为567.7；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝15.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.91(d,J＝8.0Hz,1.5H),4.49-4.45(m,0.4H),3.95(s,0.4H),3.67(s,1H),3.47(dd,J＝6.3,1.4Hz,2.6H),2.98(t,J＝13.4Hz,0.6H),2.82-2.76(m,0.6H),2.11-1.95(m,3H),1.82-1.74(m,2H),1.71-1.35(m,7H),1.35-1.07(m,14H)。

实施例6

5-(6-(环己基氨基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环己基-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体4)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.89(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.80(s,1H),4.12(s,1H),3.74-3.63(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.27(d,J＝6.3Hz,2H),3.23-3.19(m,1H),1.94-1.88(m,4H),1.68(s,2H),1.48–1.37(m,8H),1.12(s,6H)。

实施例7

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-6-((3,3,3- 三氟丙基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-3-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺(中间体5)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为585.5；m/z实测值为585.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48-8.44(m,1H),7.87(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),5.37(s,1H),4.94-4.91(m,0.5H),4.82-4.79(m,0.5H),4.15-4.06(m,1H),3.85(q,J＝6.3Hz,2H),3.66-3.52(m,1H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.44-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.05-1.65(m,5H),1.30(s,6H)。

实施例8

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((3,3,3- 三氟丙基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺(中间体6)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为585.5；m/z实测值为585.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.58-7.53(m,1H),6.66(s,1H),5.20(t,J＝6.1Hz,1H),4.92-4.78(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.72(q,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.38(m,5H),2.53-2.44(m,2H),1.96-1.69(m,5H),1.32(s,6H)。

实施例9

5-(6-(环丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环丁基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体7)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为543.6；m/z实测值为544.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.56(s,1H),5.23(d,J＝6.9Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),4.22(q,J＝7.7Hz,1H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.60-3.34(m,5H),2.54-2.38(m,2H),2.02-1.63(m,9H),1.31(s,6H)。

实施例10

5-(6-(环戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体8)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.59-7.53(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.92-4.78(m,1H),4.08(q,J＝6.4Hz,1H),3.92(d,J＝13.0Hz,1H),3.62-3.34(m,5H),2.17-2.00(m,2H),1.98-1.61(m,9H),1.56-1.43(m,2H),1.31(s,6H)。

实施例11

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),6.59(s,1H),4.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.75-4.65(m,0.3H),4.51-4.46(m,0.7H),4.13-4.01(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.67(s,1H),3.56-3.44(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.22-1.97(m,3H),1.89(s,1H),1.80-1.75(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.51-1.15(m,14H)。

实施例12

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-(异丙基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体11)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为531.6；m/z实测值为532.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.58-7.53(m,1H),6.61(s,1H),4.95-4.74(m,2H),4.09-3.86(m,2H),3.60-3.34(m,5H),1.96-1.63(m,5H),1.38-1.19(m,12H)。

实施例13

5-(6-((3,3-二氟环己基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(3,3-二氟环己基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体27)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.45-8.42(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.56-7.52(m,1H),5.29(s,1H),4.94-4.90(m,1H),4.84-4.80(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.41-3.37(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.08-1.78(m,8H),1.78-1.48(m,3H),1.30(s,6H)。

实施例14

5-(6-(环己基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体15)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.58-7.54(m,1H),6.85-6.63(m,1H),6.60(s,1H),4.92-4.75(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.67(brs,1H),3.57-3.31(m,5H),2.06-2.01(m,2H),1.95(s,1H),1.92-1.62(m,7H),1.49-1.36(m,2H),1.31(s,9H)。

实施例15

5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N- (3-羟基-3-甲基丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)噻唑-2-甲酰胺(中间体71)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S的质量计算值为603.7；m/z实测值为603.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.97-7.93(m,1H),6.59(s,1H),4.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.77-3.74(m,2H),3.66-3.62(m,3H),3.54-3.51(m,2H),2.09-1.86(m,6H),1.83-1.76(m,4H),1.69-1.63(m,1H),1.55(s,1H),1.51-1.36(m,2H),1.33(s,6H),1.31-1.17(m,3H)。

实施例16

5-(6-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体28)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为579.6；m/z实测值为580.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.57-7.53(m,1H),6.61(s,1H),5.35(d,J＝6.0Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.93-4.91(m,0.5H),4.83-4.81(m,0.5H),4.24(d,J＝8.6Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),3.60-3.41(m,5H),3.14-3.06(m,2H),2.61-2.44(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.32(d,J＝1.7Hz,6H)。

实施例17

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体72：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₈H₃₆F₃N₅O₄S₂的质量计算值为627.8；m/z实测值为628.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝20.1Hz,1H),7.22(dd,J＝16.1,7.9Hz,1H),6.62(s,1H),4.92(d,J＝8.0Hz,1.5H),4.47(d,J＝13.6Hz,0.4H),4.26-4.21(m,1H),3.88(s,0.4H),3.68(s,1H),3.37(d,J＝13.2Hz,0.6H),3.22-3.07(m,4H),2.94(t,J＝13.3Hz,0.6H),2.79(t,J＝13.3Hz,0.4H),2.42(dd,J＝9.8,5.4Hz,2H),2.30(s,2H),2.08-1.97(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.71-0.99(m,15H)。

实施例18

5-(6-((4,4-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(4,4-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体29)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.57-7.53(m,1H),6.63(s,1H),4.94-4.87(m,0.5H),4.85-4.78(t,J＝7.7Hz,1.5H),3.99-3.88(m,2H),3.61-3.37(m,5H),2.23-2.07(m,4H),1.96-1.70(m,7H),1.66-1.56(q,J＝14.3,12.1Hz,2H),1.32(s,6H)。

实施例19

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.58(s,1H),4.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.72-3.36(m,5H),2.10-1.97(m,4H),1.97-1.82(m,2H),1.81-1.70(m,3H),1.68-1.62(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.35-1.17(m,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例20

5-(6-((3,3-二氟环戊基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(3,3-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体30)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为593.6；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.61(s,1H),5.28(d,J＝7.1Hz,1H),4.93-4.90(m,0.5H),4.83-4.80(m,0.5H),4.49-4.43(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.61-3.38(m,5H),2.71-2.55(m,1H),2.39-2.22(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.93-1.71(m,5H),1.32(s,6H)。

实施例21

5-(6-((3,3-二氟环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体31)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为579.6；m/z实测值为580.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.58(s,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),4.94-4.90(m,0.5H),4.84-4.80(m,0.5H),4.31-4.18(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.58-3.46(m,5H),3.16-3.00(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.97-1.72(m,5H),1.32(s,6H)。

实施例22

5-(6-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体33)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₇H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为619.6；m/z实测值为620.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.58-7.51(m,1H),6.56(s,1H),5.14(d,J＝6.6Hz,1H),4.94-4.89(m,0.5H),4.82-4.78(m,0.5H),4.26-4.20(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.77-2.51(m,6H),2.12-2.04(m,2H),1.90(s,5H),1.32(s,6H)。

实施例23

5-(6-((3,3-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(3,3-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体32)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J＝8.1Hz,1H),4.94-4.90(m,0.5H),4.81-4.78(m,0.5H),4.22(s,1H),3.94-3.89(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.45-2.40(m,1H),2.11-1.63(m,11H),1.50-1.31(m,1H),1.32(s,6H)。

实施例24

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-(螺[3.3]庚-2-基氨基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体34)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为583.7；m/z实测值为584.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.54(s,1H),5.14(d,J＝6.6Hz,1H),4.93-4.87(m,0.5H),4.83-4.77(m,0.5H),4.09-4.02(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.59-3.36(m,5H),2.58-2.50(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.93-1.64(m,9H),1.31(s,6H)。

实施例25

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体68)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),6.59(s,1H),4.91-4.87(m,1.3H),4.60-4.43(m,1.3H),4.28-4.22(m,0.7H),4.12-3.93(m,0.8H),3.65(s,1H),3.54-3.41(m,2H),2.55-2.40(m,1H),2.03(d,J＝11.7Hz,2H),1.98-1.53(m,3H),1.51-1.12(m,16H)。

实施例26

5-(6-((2,2-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.25-8.19(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.74(s,1H),5.10(t,J＝8.3Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.79(s,0.5H),4.40(s,1H),3.94(t,J＝15.1Hz,1H),3.59-3.33(m,5H),2.28-2.18(m,1H),2.10(s,1H),1.96(s,1H),1.92-1.72(m,7H),1.64-1.41(m,3H),1.31(s,6H)。

实施例27

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体8)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝19.3Hz,1H),7.60(brs,1H),6.64(s,1H),5.02(d,J＝7.0Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J＝13.9Hz,0.4H),4.11-4.05(m,1H),3.96(s,0.4H),3.54-3.38(m,2.6H),2.98(t,J＝13.3Hz,0.5H),2.79(t,J＝13.3Hz,0.4H),2.15-1.92(m,3H),1.82-1.37(m,11H),1.31(s,6H),1.25-1.08(m,4H)。

实施例28

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体8)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体72：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₄S₂的质量计算值为613.7；m/z实测值为614.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26-8.15(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.65(s,1H),5.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.90(s,0.6H),4.47(d,J＝13.5Hz,0.4H),4.27-4.20(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.88(s,0.4H),3.37(d,J＝13.3Hz,0.6H),3.23-3.06(m,4H),2.95(t,J＝13.1Hz,0.6H),2.79(t,J＝13.4Hz,0.4H),2.46-2.38(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.82-1.03(m,15H)。

实施例29

(R)-5-(6-((1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体17)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.60-7.52(m,1H),6.62(s,1H),5.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.93-4.85(m,0.5H),4.84-4.75(m,0.5H),3.92(d,J＝12.8Hz,1H),3.58-3.37(m,6H),1.96(s,1H),1.92-1.63(m,4H),1.38-1.22(m,9H),0.98-0.90(m,1H),0.58-0.50(m,2H),0.37-0.33(m,1H),0.30-0.27(m,1H)。

实施例30

(S)-5-(6-((1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.60-7.51(m,1H),6.62(s,1H),5.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.92-4.86(m,0.5H),4.83-4.75(m,0.5H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.58-3.36(m,6H),1.95(s,1H),1.90-1.68(m,4H),1.33-1.25(m,9H),0.98-0.90(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.38-0.34(m,1H),0.31-0.27(m,1H)。

实施例31

5-(6-(((R*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×21mm，流动相：12％EtOH+0.2％TEA，88％CO₂，第一洗脱峰)在254nm处监控洗脱液分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S的质量计算值为603.7；m/z实测值为604.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝22.5Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),6.75(s,1H),5.12(d,J＝9.1Hz,1H),4.89(brs,0.5H),4.49-4.38(m,1.5H),3.93(s,0.5H),3.55-3.36(m,2.5H),2.95(t,J＝13.2Hz,0.5H),2.85-2.69(m,0.5H),2.33-2.16(m,1H),2.14-0.99(m,23H)。

实施例32

5-(6-(((S*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250x21mm，流动相：12％EtOH+0.2％TEA，88％CO₂，第二洗脱峰)在254nm处监控洗脱液分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S的质量计算值为603.7；m/z实测值为604.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝15.9Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),6.74(s,1H),5.22-5.13(m,1H),4.87(brs,0.5H),4.49-4.38(m,1.5H),3.95(s,0.5H),3.53-3.36(m,2.5H),3.04-2.90(m,0.5H),2.79(t,J＝13.2Hz,0.5H),2.33-2.16(m,1H),2.15-1.00(m,23H)。

实施例33

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体42)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.32-8.19(m,1H),7.65-7.55(m,1H),6.80-6.69(m,1H),5.18-4.79(m,2.6H),4.45(d,J＝12.6Hz,0.4H),4.00(d,J＝18.6Hz,0.4H),3.55-3.40(m,2.6H),3.03-2.95(m,0.5H),2.81(t,J＝13.8Hz,0.5H),2.12-1.92(m,1H),1.74-1.01(m,18H)。

实施例34

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体15)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-2,2-二甲基-3-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)丙酸甲酯(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为549.7；m/z实测值为550.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ10.25-10.00(brs,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.05-6.75(m,2H),4.81(s,0.6H),4.38(d,J＝13.5Hz,0.7H),4.14(s,0.8H),3.63(d,J＝13.6Hz,0.7H),3.56-3.38(m,3H),3.19(t,J＝13.0Hz,0.6H),2.85(t,J＝12.7Hz,0.5H),2.03(d,J＝11.7Hz,2H),1.93-1.80(m,2H),1.79-1.14(m,21H)。

实施例35

5-(6-(((R*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIA，5μm，250×21mm，流动相：10％EtOH+0.2％TEA，90％CO₂，第一洗脱峰)在254nm处监控洗脱液分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.65-7.48(m,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),5.14(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),4.47-4.25(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.71-3.30(m,4.5H),3.07(s,1.5H),2.31-0.78(m,20H)。

实施例36

5-(6-(((S*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIA，5μm,250×21mm，流动相：10％EtOH+0.2％TEA，90％CO₂，第二洗脱峰)在254nm处监控洗脱液分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.65-7.48(m,1H),6.72(d,J＝4.6Hz,1H),5.16(dd,J＝19.2,9.1Hz,1H),4.47-4.25(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.67-3.29(m,4.5H),3.08(s,1.5H),2.36-0.73(m,20H)。

实施例37

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体20)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.7；m/z实测值为536.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.66-7.53(m,1H),6.62(s,2H),4.92(d,J＝7.6Hz,1.5H),4.44(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.90(s,0.5H),3.55-3.31(m,3.5H),2.99(t,J＝13.1Hz,0.5H),2.79(t,J＝13.0Hz,0.5H),2.00(d,J＝27.5Hz,1H),1.76-1.23(m,14H),1.15(dd,J＝22.5,7.0Hz,4H),0.99-0.90(m,1H),0.62-0.45(m,2H),0.39-0.26(m,2H)。

实施例38

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体8)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.61-7.55(m,1H),6.62(s,1H),5.12-5.02(m,1H),4.40-3.98(m,2H),3.64-3.35(m,4H),2.20-1.41(m,12H),1.40-1.19(m,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例39

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝15.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J＝13.4Hz,0.4H),3.96(s,0.4H),3.57-3.32(m,3.6H),2.98(t,J＝13.3Hz,0.6H),2.79(t,J＝13.3Hz,0.4H),2.10-2.01(m,1H),1.79-1.05(m,18H),0.99-0.90(m,1H),0.64-0.43(m,2H),0.43-0.22(m,2H)。

实施例40

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.49(m,1H),6.60(s,1H),5.02-4.98(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.65-3.32(m,5H),2.14-1.99(m,1.6H),1.99-1.45(m,2.4H),1.40-1.17(m,12H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H),0.97-0.93(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.42-0.23(m,2H)。

实施例41

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体19)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.7；m/z实测值为536.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.68-7.54(m,1H),6.81-6.64(m,2H),4.97(d,J＝7.0Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.44(d,J＝12.6Hz,0.5H),4.10-4.06(m,1H),3.90(s,0.5H),3.50-3.44(m,2H),3.37(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.05-2.92(m,0.5H),2.79(t,J＝13.0Hz,0.5H),2.21-1.98(m,3H),1.86-1.38(m,11H),1.30(s,6H),1.21-1.09(m,4H)。

实施例42

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体19)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝19.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.02-6.37(m,2H),4.94(t,J＝7.0Hz,1H),4.34-4.16(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.65-3.32(m,4H),2.15-1.41(m,13H),1.32(d,J＝1.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例43

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体20)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝19.4Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.00-6.57(m,2H),4.93(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),4.34-4.15(m,1H),3.65-3.33(m,5H),2.13-1.50(m,5H),1.38-1.20(m,11H),1.06-0.88(m,2H),0.60-0.45(m,2H),0.40-0.23(m,2H)。

实施例44

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体19)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),6.91-6.56(m,2H),4.97(d,J＝6.9Hz,1H),4.70-4.66(m,0.3H),4.58-4.44(m,0.7H),4.16-3.98(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.60-3.39(m,2H),2.71-2.44(m,1H),2.23-1.59(m,8H),1.59-1.43(m,2H),1.42-1.15(m,9H)。

实施例45

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体43)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),6.72(d,J＝13.6Hz,1H),5.20-4.79(m,2.6H),4.46(d,J＝13.3Hz,0.4H),4.03(s,0.4H),3.51-3.47(m,2.6H),3.01(t,J＝13.3Hz,0.6H),2.81(t,J＝13.2Hz,0.4H),2.04-1.93(m,1H),1.77-1.03(m,18H)。

实施例46

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体19)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.91-6.64(m,2H),4.97(d,J＝7.0Hz,1H),4.68(t,J＝4.5Hz,1H),4.28(t,J＝4.6Hz,1H),4.07(h,J＝6.5Hz,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.17-2.00(m,3H),1.86-1.38(m,14H),1.32(s,6H)。

实施例47

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝16.3Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.08-4.82(m,2.6H),4.45(d,J＝13.6Hz,0.4H),3.98(s,0.4H),3.57-3.39(m,2.6H),2.98(t,J＝13.2Hz,0.6H),2.80(t,J＝13.2Hz,0.4H),2.06-1.97(m,1H),1.75-1.03(m,18H)。

实施例48

5-(6-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体17)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17-8.14(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.61(s,1H),4.97(d,J＝7.3Hz,1H),4.37-4.16(m,1H),3.67-3.31(m,5H),2.13-1.47(m,4H),1.38-1.20(m,12H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H),0.98-0.90(m,1H),0.62-0.44(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。

实施例49

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体73：步骤C)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为551.6；m/z实测值为552.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.64-7.48(m,1H),6.60(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.75-3.32(m,5H),2.73-2.62(m,1H),2.25-1.45(m,9H),1.35-1.16(m,6.2H),1.09(d,J＝6.5Hz,0.8H),1.02-0.85(m,1H),0.63-0.44(m,2H),0.42-0.22(m,2H)。

实施例50

5-(6-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体21)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.97(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.04-6.52(m,2H),4.95-4.89(m,1H),4.36-4.15(m,1H),3.66-3.32(m,5H),2.14-1.45(m,5H),1.37-1.19(m,11H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),1.03-0.91(m,1H),0.62-0.43(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

实施例51

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为551.6；m/z实测值为552.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.61(s,1H),4.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.34(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.01(s,1H),1.85-1.59(s,4H),1.50-1.40(m,4H),1.38-1.22(m,9H),0.97-0.90(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.21(m,2H)。

实施例52

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.65-7.49(m,1H),6.63(s,1H),4.86(s,1H),4.33-4.18(m,1H),3.65-3.34(m,4H),2.12-1.99(m,1.5H),1.98-1.81(m,1.5H),1.78-1.70(m,1H),1.65-1.46(s,10H),1.36-1.19(m,8H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例53

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-环戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体8)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为551.6；m/z实测值为552.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.63-7.57(m,1H),6.63(s,1H),5.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(d,J＝5.2Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.15-1.98(m,3H),1.83-1.57(m,7H),1.56-1.39(m,6H),1.32(s,7H)。

实施例54

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体43)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为567.6；m/z实测值为568.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22-8.20(m,1H),7.59-7.50(m,1H),6.74-6.72(m,1H),5.15-4.85(m,2H),4.42-4.35(m,0.3H),4.20-4.15(m,0.7H),3.68-3.40(m,4H),2.13-1.72(m,4H),1.71-1.50(m,1H),1.43-1.39(m,3H),1.32(s,6H),1.25-1.17(m,3H)。

实施例55

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体20)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.91-6.62(m,2H),4.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(t,J＝4.7Hz,1H),4.28(t,J＝4.6Hz,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.45-3.35(m,1H),2.02(s,1H),1.83-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.49-1.40(m,4H),1.36-1.22(m,9H),0.97-0.91(m,1H),0.62-0.43(m,2H),0.40-0.21(m,2H)。

实施例56

(S)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体45)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.61-7.52(m,1H),6.81-6.79(m,1H),5.07(s,1H),4.35-4.14(m,1H),3.55-3.45(m,4H),2.13-1.44(m,5H),1.40-1.19(m,15.2H),1.11(d,J＝6.6Hz,0.8H),0.58-0.37(m,4H)。

实施例57

5-(4-氰基-6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向50mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈(100mg，0.36mmol，中间体14)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(130mg，0.40mmol，中间体65：步骤C)、六(乙酸)三钯(17mg，0.075mmol)、正丁基二-1-金刚烷基膦(26mg，0.075mmol)、叔戊酸(15mg，0.15mmol)、K₂CO₃(200mg，1.45mmol)和DMA(5mL)，并且然后该混合物在110℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过反相制备性HPLC纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃FN₆O₃S的质量计算值为528.6；m/z实测值为529.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40-8.33(m,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.97-4.85(m,1H),4.71(s,1H),3.82-3.62(m,2H),3.63-3.50(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.29(d,J＝6.2Hz,2H),1.91-1.83(m,4H),1.77-1.57(m,5H),1.38-1.18(m,5H),1.13(s,6H)。

实施例58

5-(5-氰基-6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈(中间体9)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃FN₆O₃S的质量计算值为528.6；m/z实测值为529.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),4.94-4.82(m,1H),4.69(s,1H),4.07-3.93(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.31(s,1H),3.28-3.27(m,2H),3.24-3.14(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.79-1.59(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.18-1.08(m,7H)。

实施例59

5-(6-(环己基氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-3-甲氧基吡啶-2-胺(中间体10)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆FN₅O₄S的质量计算值为533.7；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38-8.32(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91-4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.40-3.27(m,4H),3.20-3.09(m,1H),1.86(brs,3H),1.78-1.55(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.21-1.02(m,7H)。

实施例60

5-(5-氰基-6-(环己基氨基)4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-2-氯-4-甲基烟酸腈(中间体12)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅FN₆O₃S的质量计算值为542.7；m/z实测值为543.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44-8.38(m,1H),8.16(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.97-4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.07-3.91(m,1H),3.65(s,1H),3.53-3.43(m,2H),3.29-3.28(m,3H),2.28(s,3H),1.84-1.71(m,6H),1.66-1.36(m,5H),1.34-1.24(m,2H),1.20-1.06(m,7H)。

实施例61

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷- 3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例2中所述，以3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧代盐酸盐代替1-(氨基甲基)环丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₂N₅O₄S₂的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06-7.97(m,1H),7.85-7.74(m,1H),7.02-6.73(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.95-4.81(m,1H),4.70-4.55(m,2H),4.28-4.02(m,4H),3.64-3.29(m,2H),2.12-1.89(m,4H),1.84-1.65(m,5H),1.58-1.44(m,3H),1.25-1.18(m,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,1H)。

实施例62

5-(6-(环己基氨基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2- 羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(中间体16)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₄S的质量计算值为569.6；m/z实测值为570.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41-8.33(m,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.34-6.98(m,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.69(s,1H),3.94(brs,1H),3.74(brs,1H),3.68-3.58(m,1H),3.28-3.27(m,3H),3.19-3.11(m,1H),1.95-1.80(m,3H),1.78-1.56(m,6H),1.47-1.23(m,5H),1.11(s,6H)。

实施例63

5-(6-(环己基氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-4-甲氧基吡啶-2-胺(中间体26)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆FN₅O₄S的质量计算值为533.3；m/z实测值为534.1[M+H]⁺，¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38-8.31(m,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91-4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.28-3.27(m,3H),3.20-3.09(m,1H),1.86(brs,3H),1.78-1.55(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.21-1.02(m,7H)。

实施例64

5-(6-(环己基氨基)-4-环丙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-4-环丙基吡啶-2-胺(中间体36)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₈H₃₈FN₅O₃S的质量计算值为543.2；m/z实测值为543.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38-8.31(m,1H),7.82(s,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.92-4.63(m,2H),3.78-3.63(m,2H),3.56-3.44(m,1H),3.28(d,J＝6.3Hz,2H),3.22-3.12(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.58-1.50(m,3H),1.38-1.24(m,3H),1.23-1.13(m,3H),1.13-1.11(m,7H),0.96-0.88(m,2H),0.72-0.64(m,2H)。

实施例65

5-(6-(环己基氨基)-4-异丙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-4-异丙基吡啶-2-胺(中间体37)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₈H₄₀FN₅O₃S的质量计算值为545.3；m/z实测值为545.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38-8.32(m,1H),7.83(s,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.89-4.77(m,1H),4.75-4.65(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.51-3.17(m,5H),2.89-2.82(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.73-1.69(m,3H),1.60(s,3H),1.48-1.26(m,3H),1.25-1.15(m,3H),1.14-1.11(m,6H),1.10-1.07(m,6H)。

实施例66

5-(6-(环己基氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺(中间体38)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2；m/z实测值为535.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40-8.34(m,1H),7.76(s,1H),6.71(d,J＝6.9Hz,1H),4.94-4.74(m,1H),4.70(s,1H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.28(d,J＝6.3Hz,2H),3.26-3.17(m,1H),2.10(d,J＝2.2Hz,3H),1.86(s,3H),1.73(s,3H),1.63-1.60(m,3H),1.42(s,1H),1.38-1.22(m,4H),1.12(s,6H)。

实施例67

5-(6-(环己基氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-N-环己基-4-甲基吡啶-2-胺(中间体35：步骤B)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₇FN₄O₃S的质量计算值为516.7；m/z实测值为517.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41-8.34(m,1H),7.84(s,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.90-4.72(m,1H),3.75-3.13(m,9H),2.13(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.82-1.66(m,3H),1.66-1.50(m,3H),1.36-1.27(m,3H),1.25-1.14(m,3H),1.12(s,6H)。

实施例68

5-(5-氰基-6-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)- N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以5-溴-2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)烟酸腈(中间体61：步骤B)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₂F₄N₆O₃S的质量计算值为596.6；m/z实测值为597.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(s,1H),8.45-8.38(m,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.70(s,1H),4.10-3.96(m,1H),3.62-3.41(m,4H),3.28(d,J＝6.2Hz,2H),1.96-1.58(m,10H),1.53-1.45(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.12(s,6H)。

实施例69

5-(6-(环己基氨基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向50mL圆底烧瓶中加入5-溴-N-环己基-4-乙氧基吡啶-2-胺(200mg，0.68mmol，中间体39：步骤B)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(250mg，0.75mmol，中间体65：步骤C)、六(乙酸)三钯(31mg，0.14mmol)、正丁基二-1-金刚烷基膦(49mg，0.14mmol)、新戊酸(28mg，0.27mmol)、K₂CO₃(376mg，2.72mmol)和DMA(5mL)。然后将该混合物在110℃下搅拌6小时。用水(10mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过制备性HPLC纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₈FN₅O₄S的质量计算值为547.3；m/z实测值为547.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.27-8.20(m,1H),7.86(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.89-4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.73(s,2H),3.62-3.52(m,1H),3.27-3.26(m,3H),3.14-3.10(m,1H),1.90-1.82(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.48-1.25(m,6H),1.23-1.14(m,3H),1.12(s,6H)。

实施例70

5-(6-(环己基氨基)-4-乙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例69中所述，以5-N-环己基-4-乙基吡啶-2-胺(中间体40)代替5-溴-N-环己基-4-乙氧基吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)对于C₂₇H₃₈FN₅O₃S的质量计算值为531.3m/z实测值为531.8[M+H]⁺，¹HNMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ8.35(t,J＝6.2Hz,1H),7.83(s,1H),6.78(s,1H),6.43(s,1H),4.88-4.76(m,1H),4.70(s,1H),3.81-3.60(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.34(s,1H),3.28(d,J＝6.3Hz,2H),3.23-3.13(m,1H),2.50-2.43(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.79-1.69(m,3H),1.60-1.57(m,3H),1.36-1.27(m,3H),1.23-1.15(m,3H),1.12(s,6H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例71

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)- 4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

将5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.50mmol，中间体19)、(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)(210mg，0.65mmol，中间体73，步骤C)、Pd(OAc)₂(11mg，0.049mmol)、PCy₃·HBF₄(37mg，0.10mmol)、新戊酸(20mg，0.20mmol)、K₂CO₃(277mg，2.10mmol)和DMAc(3mL)加入到5mL的微波管中。将所得的混合物用Ar曝气5分钟，然后在冷却到室温并倾注到乙酸乙酯(20mL)之前，在120℃下，在微波中搅拌1小时。将所得的混合物用H₂O(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干以提供粗产物，该粗产物通过制备性HPLC纯化。将纯化过的产品悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮冷冻混合物，然后冻干至干以提供白色固体状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.06-7.95(m,1H),7.65-7.49(m,1H),7.04-6.72(m,1H),6.69-6.61(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.33-4.16(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.49-3.35(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.23-2.01(m,7H),1.99-1.85(m,2H),1.80-1.69(m,6H),1.58-1.44(m,3H),1.27-1.18(m,2H),1.04-0.96(m,1H)。

实施例72

5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((1r,3r)-3-(甲磺酰)环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，以4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((1r,3r)-3-(甲磺酰)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(中间体74)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂的质量计算值为581.7；m/z实测值为582.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41-9.27(m,1H),8.00(s,1H),7.39-7.29(m,1H),7.16-6.78(m,1H),6.73(s,1H),4.68-4.56(m,1H),4.25-4.12(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.88-3.77(d,J＝5.0Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),2.97(s,3H),2.76-2.62(m,4H),2.01-1.78(m,4H),1.75-1.38(m,8H),1.10(d,J＝6.0Hz,2H),0.87(d,J＝6.5Hz,1H)。

实施例73

(S)-5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3- 基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，以(S)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体75)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₂N₅O₄S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94-8.81(m,1H),8.01(s,1H),7.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.16-6.78(m,1H),6.73(s,1H),5.98-5.88(m,1H),4.55-4.36(m,4H),4.26-3.97(m,2H),3.70-3.42(m,4H),2.01-1.40(m,12H),1.10(d,J＝6.6Hz,2H),0.90(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例74

5-(6-(环戊基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3s)-3-羟基环丁基)-4- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，以N-((1r,3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体2：步骤)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为519.6；m/z实测值为520.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16-9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.15-7.01(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.04-5.00(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.21-3.98(m,3H),2.42-2.38(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.73(m,5H),1.72-1.36(m,7H),1.09(d,J＝6.5Hz,2H),0.87(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例75

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-环丙基吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4- 基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，以(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体72：步骤D)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-环己基-4-环丙基吡啶-2-胺-(中间体36)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₃₀H₄₁N₅O₄S₂的质量计算值为599.3；m/z实测值为600.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86-8.64(m,1H),7.82(s,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.93-4.44(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.37-3.21(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.95-2.74(m,1H),2.36-2.08(m,4H),1.95-1.12(m,17H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H),1.00-0.80(m,3H),0.76-0.59(m,2H)。

实施例76

(S)-5-(6-(环己基氨基)-4-环丙基吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2- 甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-环己基-4-环丙基吡啶-2-胺(中间体36)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)对于C₂₉H₄₁N₅O₃S的质量计算值为539.3；m/z实测值为540.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.13-8.01(m,1H),7.83(s,1H),6.34-6.26(m,1H),6.10(s,1H),4.48(s,1H),3.79-3.68(m,1H),3.31(d,J＝6.0Hz,2H),2.90-2.81(m,1H),2.06-1.53(m,9H),1.48-1.19(m,10H),1.16(s,6H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H),0.95-0.86(m,2H),0.74-0.63(m,2H)。

实施例77

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶- 3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向烘箱干燥的小瓶中加入5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90mg，0.29mmol，中间体46)、(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(91mg，0.29mmol，中间体69)、双(三叔丁基膦)钯(0)(30mg，0.06mmol)、碳酸钾(80mg，0.58mmol)和DMF(2.0mL，用N₂曝气2小时)。将小瓶封盖并在130℃下加热24小时。将反应冷却，倾注到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗残余物溶于1:1DMSO:MeOH中，并用反相HPLC纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.60-7.50(m,1H),6.50(s,1H),5.21(s,1H),4.35-4.27(m,0.3H),4.25-4.16(m,0.7H),3.65-3.37(m,4H),2.30-2.25(m,2H),2.19-1.83(m,8H),1.77-1.73(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.36-1.18(m,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例78

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为567.6；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.62-7.50(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.55(d,J＝9.2Hz,0.7H),5.32-5.30(m,0.3H),5.07-4.88(m,1H),4.59-4.50(m,0.2H),4.19-4.14(m,0.8H),3.74-3.36(m,4H),2.17-1.47(m,4H),1.45-1.21(m,12H),1.09(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例79

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.2；m/z实测值为539.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.13(s,1H),7.64–7.55(m,1H),6.67–6.60(s,1H),5.00–4.77(m,1H),4.74–4.63(m,1H),4.34–4.21(m,1H),3.52–3.43(d,J＝6.4Hz,2H),2.02–1.96(s,1H),1.84–1.67(m,2H),1.49–1.40(m,13H),1.35–1.23(m,8H)。

实施例80

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺)(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.2；m/z实测值为541.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28–8.12(m,1H),7.67–7.54(m,1H),6.69–6.59(s,1H),4.99–4.81(m,1.5H),4.55–4.41(m,0.5H),4.01–3.87(m,0.5H),3.51–3.45(dd,J＝6.2,1.3Hz,2H),3.44–3.35(m,0.5H),3.02–2.70(m,1H),2.08–1.91(m,1H),1.72–1.57(m,2H),1.50–1.42(s,10H),1.36–1.28(m,8H),1.23–1.04(m,4H)。

实施例81

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶- 3-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝15.7Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),6.53(s,1H),5.27(brs,1H),4.89(brs,0.6H),4.47(d,J＝13.3Hz,0.4H),3.94(brs,0.4H),3.55-3.36(m,2.6H),3.00-2.75(m,1H),2.35-2.06(m,5H),2.02-1.87(m,2H),1.74-1.04(m,18H)。

实施例82

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4- (三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为579.6；m/z实测值为580.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.37(d,J＝9.3Hz,1H),5.03-4.88(m,1H),4.67(s,1H),4.49(s,1H),3.55-3.45(m,2H),2.03(s,1H),1.65(s,3H),1.56-1.23(m,14H)。

实施例83

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.2；m/z实测值为563.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–8.10(s,1H),7.57–7.42(m,1H),6.68–6.60(s,1H),5.01–4.39(m,2H),4.20–3.71(m,2H),3.60–3.37(m,2H),2.68–2.42(m,1H),2.22–1.97(m,1H),1.92–1.73(m,1H),1.49–1.44(s,9H),1.39–1.27(m,9H)。

实施例84

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- (新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.62–7.56(m,1H),6.66(s,1H),5.06–4.99(m,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.17(d,J＝6.1Hz,2H),2.01(s,1H),1.82–1.71(m,2H),1.67–1.61(m,2H),1.47–1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.00(s,9H)。

实施例85

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-(新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.54–7.46(m,1H),6.66(s,1H),5.08–5.00(m,1H),4.73–4.45(m,1H),4.14–3.81(m,2H),3.56–3.42(m,2H),3.20–3.11(m,2H),2.62–2.50(m,1H),2.17–2.00(m,1H),1.93–1.80(m,1H),1.37–1.28(m,9H),1.01(s,9H)。

实施例86

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(新戊基氨基)-4- (三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为555.7；m/z实测值为556.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.25–8.15(m,1H),7.63–7.55(m,1H),6.67(s,1H),5.08–5.01(m,1H),4.93–3.41(m,4H),3.22–3.13(m,2H),3.02–2.74(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.57–1.50(m,2H),1.44–1.35(m,1H),1.31(s,6H),1.20(d,J＝6.7Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,2H),1.00(s,9H),1.59–1.58(m,2H)。

实施例87

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(新戊基氨基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.64–7.54(m,1H),6.67–6.62(m,1H),5.25–5.11(m,1H),4.36–4.16(m,1H),3.58–3.39(m,4H),3.23–3.09(m,2H),2.27–2.15(m,1H),2.09–2.05(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.78–1.75(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.32–1.29(m,6H),1.25–1.23(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,1H),1.01–0.98(m,9H)。

实施例88

(S)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，使用(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体48)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为549.7；m/z实测值为550.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.73–7.60(m,1H),6.91–6.60(m,2H),5.08(s,1H),4.93–4.38(m,1H),3.91–3.31(m,3H),2.96(s,2H),2.89–2.86(m,2H),2.48–2.38(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.57–1.40(m,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,12H),1.17–1.09(m,3H),0.53–0.46(m,2H),0.44–0.39(m,2H)。

实施例89

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07-8.01(m,1H),7.66-7.59(m,1H),6.90-6.66(m,2H),5.03(d,J＝9.8Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.28(s,1H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.65-1.54(m,3H),1.48-1.41(m,4H),1.31(s,6H),1.06-1.01(m,3H)。

实施例90

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为599.6；m/z实测值为600.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07-8.01(m,1H),7.53-7.46(m,1H),6.84-6.60(m,2H),4.82-4.48(m,3H),4.13-3.81(m,2H),3.57-3.44(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.16-1.94(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.24(d,J＝6.5Hz,1H),1.08-1.03(m,3H)。

实施例91

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.67-7.59(m,1H),6.95-6.63(m,2H),4.96(d,J＝9.8Hz,1H),4.90-4.38(m,2H),3.94-3.31(m,3H),2.99-2.75(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.68-1.50(m,5H),1.46-1.32(m,1H),1.31(s,6H),1.17(d,J＝6.9Hz,1H),1.09(d,J＝7.1Hz,2H),1.06-1.02(m,3H)。

实施例92

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.01-6.67(m,2H),4.92-4.87(m,1H),4.78(s,1H),4.39-4.18(m,1H),3.59-3.36(m,4H),2.09-1.85(m,4H),1.82-1.72(m,1H),1.68-1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,4H)。

实施例93

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(叔戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-(叔戊基)吡啶-2-胺(中间体50)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.7；m/z实测值为536.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04-8.01(m,1H),7.67-7.59(m,1H),6.90-6.60(m,2H),4.80-4.66(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.19(s,1H),1.87-1.80(m,2H),1.78-1.68(m,3H),1.45-1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.90-0.84(m,3H)。

实施例94

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(叔戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-(叔戊基)吡啶-2-胺(中间体50)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为559.6；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-7.96(m,2H),7.60-7.49(m,1H),6.81-6.56(m,2H),4.80(s,1H),4.68-4.50(m,1H),4.11-3.82(m,2H),3.56-3.42(m,2H),2.96(s,3H),2.90-2.86(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.40(s,6H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.21(d,J＝6.6Hz,1H),0.92-0.86(m,3H)。

实施例95

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(叔戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-(叔戊基)吡啶-2-胺(中间体50)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.7；m/z实测值为538.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07-8.01(m,1H),7.65-7.54(m,1H),6.90-6.61(m,2H),4.94-4.42(m,2H),3.90-3.29(m,3H),3.00-2.71(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.40(s,6H),1.31(s,6H),1.17-1.09(m,3H),0.90-0.84(m,3H)。

实施例96

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(叔戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(叔戊基)吡啶-2-胺(中间体50)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.6；m/z实测值为524.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-8.00(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.00-6.62(m,2H),4.77(s,1H),4.27-4.19(m,1H),3.60-3.32(m,4H),2.96(s,1H),2.90-2.87(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),0.91-0.86(m,3H)。

实施例97

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体48)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.7；m/z实测值为548.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.64-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),5.02(s,1H),4.73-4.65(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.09(s,1H),1.81-1.72(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.48-1.39(m,4H),1.33-1.30(m,12H),1.29-1.24(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.45-0.39(m,2H)。

实施例98

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- (叔戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(叔戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体51)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.6；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.67-7.59(m,1H),6.65(s,1H),4.82(s,1H),4.69(s,1H),4.21(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),2.22(s,1H),1.87-1.81(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.44-1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.89-0.85(m,3H)。

实施例99

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4- (三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如对于实施例77所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺(中间体52)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为605.6；m/z实测值为606.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.63-7.55(m,1H),6.64(s,1H),5.33(s,1H),4.72-4.32(m,2H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.70-2.40(m,4H),2.14-2.01(m,3H),1.82-1.64(m,4H),1.49-1.42(m,4H),1.32(s,6H)。

实施例100

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺(中间体52)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₇F₈N₅O₃S的质量计算值为629.6；m/z实测值为630.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.55-7.45(m,1H),6.64(s,1H),5.33-5.25(m,1H),4.79-4.43(m,1H),4.17-3.77(m,2H),3.57-3.43(m,2H),2.71-2.40(m,5H),2.17-2.04(m,3H),1.96-1.80(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.31-1.25(m,1H)。

实施例101

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为593.6；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.62-7.54(m,1H),6.77(s,1H),4.93-4.36(m,4H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.75(brs,2H),1.67-1.59(m,3H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.07-1.01(m,3H)。

实施例102

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₈N₅O₃S的质量计算值为617.6；m/z实测值为618.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.54-7.45(m,1H),6.76(s,1H),4.92-4.43(m,3H),4.14-3.81(m,2H),3.57-3.42(m,2H),2.62-2.47(m,1H),2.14-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,2H),1.33(d,J＝3.5Hz,6H),1.29(d,J＝6.6Hz,1H),1.08-1.02(m,3H)。

实施例103

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-(叔戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(叔戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体51)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.55-7.46(m,1H),6.64(s,1H),4.79(s,1H),4.68-4.46(m,1H),4.15-3.78(m,2H),3.56-3.43(m,2H),2.62-2.46(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.96-1.78(m,3H),1.40(d,J＝2.3Hz,6H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝2.5Hz,6H),1.29(d,J＝6.5Hz,1H),0.92-0.86(m,3H)。

实施例104

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- ((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺(中间体52)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为593.6；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.61–7.52(m,1H),6.63(s,1H),5.33(s,1H),4.40–4.11(m,1H),3.59–3.43(m,4H),2.70–2.61(m,2H),2.50–2.40(m,2H),2.11–2.04(m,3H),2.01–1.92(m,2H),1.80–1.72(m,1H),1.59–1.51(m,1H),1.33–1.30(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例105

(S)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体48)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.7；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-7.97(m,1H),7.62-7.53(m,1H),6.88-6.64(m,2H),5.04(s,1H),4.30-4.20(m,1H),3.60-3.33(m,4H),2.03-1.99(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.95-1.72(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.33-1.30(m,12H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),0.53-0.48(m,2H),0.44-0.40(m,2H)。

实施例106

(S)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体48)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.6；m/z实测值为572.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01–7.96(m,1H),7.57–7.49(m,1H),6.81–6.56(m,2H),5.06(s,1H),4.69–4.48(m,1H),4.09–3.80(m,2H),3.55–3.50(m,1H),3.48(s,4H),3.47–3.41(m,1H),2.61–2.49(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.32(s,9H),1.22(d,J＝6.6Hz,1H),1.17–1.13(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.44–0.40(m,2H)。

实施例107

(S)-5-(6-((2-环丙基丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体45)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.55–7.47(m,1H),6.80(s,1H),5.10(s,1H),4.70–4.45(m,1H),4.14–3.78(m,2H),3.56–3.43(m,2H),2.60–2.47(m,1H),2.18–2.00(m,1H),1.94–1.79(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34–1.31(m,12H),1.30–1.25(m,2H),0.54–0.47(m,2H),0.44–0.38(m,2H)。

实施例108

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(叔戊基氨基)-4- (三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(叔戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体51)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为555.7；m/z实测值为556.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23-8.14(m,1H),7.68-7.59(m,1H),6.66(s,1H),4.95-4.44(m,2H),3.95-3.34(m,3H),2.96-2.77(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.66-1.47(m,4H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.18-1.09(m,3H),0.89-0.84(m,3H).

实施例109

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(叔戊基氨基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体51)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17-8.14(m,1H),7.65-7.52(m,1H),6.64-6.61(m,1H),4.79(s,1H),4.27-4.17(m,1H),3.60-3.36(m,4H),2.13(s,1H),2.08-2.02(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.56-1.48(m,1H),1.41-1.38(m,6H),1.31(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,1H),0.90-0.86(m,3H)。

实施例110

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₅F₈N₅O₃S的质量计算值为603.5；m/z实测值为604.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.57-7.48(m,1H),6.73-6.65(m,1H),5.58-5.32(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.49-3.80(m,3H),3.58-3.43(m,2H),2.66-2.49(m,1H),2.21-2.04(m,2H),1.40-1.36(m,5H),1.33(d,J＝6.1Hz,6H),1.29-1.26(m,1H)。

实施例111

(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23–8.20(m,1H),7.61–7.52(m,1H),6.76–6.73(m,1H),5.11–4.96(m,1H),4.81(s,1H),4.44–4.14(m,1H),3.59–3.38(m,4H),2.10–1.88(m,4H),1.80–1.61(m,2H),1.58–1.50(m,1H),1.34–1.30(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,1H),1.07–1.02(m,3H)。

实施例112

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为595.6；m/z实测值为596.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.29–8.22(m,1H),7.65–7.58(m,1H),6.81(s,1H),4.98-4.92(m,1H),4.91-4.42(m,2H),3.98-3.39(m,3H),2.02-1.93(m,1H),2.97-2.76(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.68-1.50(m,6H),1.31(s,6H),1.21-1.18(m,1H),1.12-1.01(m,5H)。

实施例113

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体23)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.2；m/z实测值为524.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03-7.97(m,1H),7.64-7.53(m,1H),6.99-6.65(m,2H),5.05-4.95(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.60-3.35(m,4H),3.19-3.12(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.31(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),1.01-0.98(m,9H)。

实施例114

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- (2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体66：步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体23)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.3；m/z实测值为538.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.70-7.59(m,1H),6.92-6.62(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.91-4.39(m,1H),3.92-3.33(m,3H),1.86(s,1H),1.69-1.49(m,4H),3.00-2.74(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.43-2.31(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.30(s,6H),1.16(d,J＝6.8Hz,1H),1.11(d,J＝7.0Hz,2H),0.99(s,9H)。

实施例115

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体23)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03-7.96(m,1H),7.57-7.47(m,1H),6.89-6.57(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.69-4.46(m,1H),4.11-3.81(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.16(d,J＝5.9Hz,2H),2.61-2.49(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.22(d,J＝6.6Hz,1H),1.00(s,9H)。

实施例116

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体23)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.78-7.63(m,1H),6.87-6.63(m,2H),5.21-5.04(m,1H),4.70-4.63(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.06(d,J＝14.3Hz,1H),1.80-1.71(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.47-1.39(m,4H),1.30(s,6H),0.99(s,9H)。

实施例117

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺(中间体54)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.2；m/z实测值为608.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.24-8.19(m,1H),7.60-7.50(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.38-4.16(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.58-3.40(m,4H),2.37-2.29(m,2H),2.09-1.99(m,4H),1.98-1.96(m,1H),1.94-1.73(m,2H),1.56-1.51(m,1H),1.33-1.30(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例118

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺(中间体54)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₉F₈N₅O₃S的质量计算值为643.2；m/z实测值为644.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.54-7.46(m,1H),6.70(s,1H),5.06-4.99(m,1H),4.78-4.44(m,1H),4.15-3.78(m,4H),3.56-3.44(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.12-1.96(m,5H),1.90-1.76(m,1H),1.37-1.29(m,9H)。

实施例119

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4- (三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺(中间体54)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为619.2；m/z实测值为620.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.69(s,1H),5.21-5.13(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.84(d,J＝6.1Hz,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.36-2.27(m,2H),2.10(s,1H),2.08-1.95(m,4H),1.76(brs,2H),1.70-1.65(m,2H),1.48-1.41(m,4H),1.32(s,6H)。

实施例120

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((3,3,3-三氟- 2,2-二甲基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体55)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为595.2；m/z实测值为596.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.61-7.51(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.29-5.11(m,1H),4.42-4.14(m,1H),3.71-3.41(m,6H),2.08-1.73(m,4H),1.59-1.50(m,1H),1.33-1.30(m,6H),1.25(d,J＝6.3Hz,2H),1.20-1.17(m,6H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例121

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-((3, 3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体55)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₉F₈N₅O₃S的质量计算值为631.2；m/z实测值为632.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.56-7.47(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.77-4.43(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.96-3.77(m,1H),3.71-3.43(m,4H),2.63-2.47(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.31-1.25(m,1H),1.20(s,6H)。

实施例122

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- ((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体55)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S的质量计算值为607.2；m/z实测值为608.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.07(t,J＝6.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.38(s,1H),3.63(d,J＝6.4Hz,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.00(s,1H),1.81-1.62(m,4H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.19(s,6H)。

实施例123

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺(中间体56)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10-8.02(m,1H),7.60-7.49(m,1H),6.99-6.62(m,2H),5.22(s,1H),4.36-4.17(m,1H),3.59-3.36(m,4H),2.71-2.63(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例124

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-(三氟甲基) 环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)吡啶-2-胺(中间体56)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.2；m/z实测值为612.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08-8.03(m,1H),7.55-7.44(m,1H),6.84-6.53(m,2H),5.20(s,1H),4.77-4.46(m,1H),4.15-3.78(m,2H),3.56-3.44(m,2H),2.71-2.40(m,5H),2.18-2.01(m,3H),1.93-1.78(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.34-1.30(m,6H),1.26-1.22(m,1H)。

实施例125

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺(中间体57)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为593.2；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.62-7.51(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.31-5.17(m,1H),4.40-4.14(m,1H),3.75-3.41(m,6H),2.08-1.73(m,4H),1.59-1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H),1.07-1.01(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。

实施例126

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺(中间体57)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₇F₈N₅O₃S的质量计算值为629.2；m/z实测值为630.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.54-7.45(m,1H),6.68(s,1H),5.23-5.12(m,1H),4.78-4.42(m,1H),4.14-3.79(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.57-3.43(m,2H),2.62-2.47(m,1H),2.21-2.01(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.30(d,J＝6.2Hz,1H),1.08-1.04(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。

实施例127

5-(6-((2,2-二氟环戊基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体64：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.61-7.50(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.21-5.10(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.39-4.15(m,1H),3.57-3.39(m,4H),2.39-2.29(m,1H),2.27-2.13(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.32(s,6H),1.26-1.23(m,2H),1.15-1.09(m,1H)。

实施例128

5-(6-(((S*)-1-环丙基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm，流动相：90％CO₂，10％MeOH(0.3％iPrNH₂)，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.2；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.65-7.51(m,1H),6.60(s,1H),4.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.33-4.15(m,1H),3.67-3.33(m,5H),3.32-3.18(m,1H),2.14-1.48(m,5H),1.38-1.21(m,9H),1.12-1.07(m,1H),1.06-0.81(m,4H),0.64-0.52(m,1H),0.50-0.42(m,1H),0.37-0.25(m,2H)。

实施例129

5-(6-(((R*)-1-环丙基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250×20mm，流动相：90％CO₂，10％MeOH(0.3％iPrNH₂)，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.2；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.63-7.52(m,1H),6.60(s,1H),4.90(d,J＝7.7Hz,1H),4.34-4.14(m,1H),3.67-3.18(m,5H),3.32-3.18(m,1H),2.13-1.48(m,5H),1.37-1.17(m,9H),1.13-0.79(m,5H),0.62-0.41(m,2H),0.38-0.24(m,2H)。

实施例130

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-环丙基)氨基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体31AC：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAS-H，5μm，250×20mm，流动相：0.5％异丙胺，75％CO₂，25％MeOH，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.61(s,1H),4.90(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.30(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),1.95-1.52(m,5H),1.46-1.38(m,4H),1.32-1.18(m,7H),1.11-0.84(m,5H),0.62-0.51(m,1H),0.51-0.42(m,1H),0.37-0.23(m,2H)。

实施例131

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-环丙基)氨基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAS-H，5μm，250×20mm，流动相：0.5％异丙胺，75％CO₂，25％MeOH，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.62-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.29(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.33-3.20(m,1H),2.13-1.51(m,5H),1.47-1.41(m,4H),1.32-1.18(m,7H),1.04-0.80(m,5H),0.63-0.52(m,1H),0.52-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

实施例132

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1,1,1-三氟- 2-二甲基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1,1,1-三氟-2-二甲基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体58)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23-8.21(m,1H),7.59-7.52(m,1H),6.79(s,1H),4.94-4.92(m,1H),4.41-4.33(m,0.3H),4.24-4.14(m,0.7H),3.66-3.39(m,4H),2.10-2.03(m,1H),2.11-1.82(m,3H),1.82-1.62(m,6H),1.60-1.50(m,1H),1.41-1.27(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2.3H),1.13(d,J＝6.4Hz,0.7H)。

实施例133

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)- 4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体73：步骤C)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04-7.99(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.03-6.60(m,2H),4.84(s,1H),4.31-4.09(m,1.3H),3.76-3.52(m,2.7H),3.50-3.30(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.23-1.49(m,9H),1.46(s,9H),1.32-1.18(m,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例134

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)- 4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体73：步骤C)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.63-7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.90(s,1H),4.30-4.15(m,1H),3.74-3.50(m,2.5H),3.49-3.34(m,1.5H),2.90-2.75(m,1H),2.21-1.48(m,10H),1.45(s,9H),1.23(d,J＝6.3Hz,2.3H),1.09(d,J＝6.4Hz,0.7H)。

实施例135

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为585.5；m/z实测值为586.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝13.1Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),6.90-6.52(m,2H),5.04-4.71(m,2.3H),4.55-4.46(m,0.7H),4.20-3.77(m,2H),3.60-3.40(m,2H),2.71-2.47(m,1H),2.26-2.00(m,1H),1.85(d,J＝35.4Hz,1H),1.46-1.21(m,12H)。

实施例136

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为562.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.62-7.56(m,1H),6.76(d,J＝12.2Hz,2H),5.02-4.86(m,2H),4.68(t,J＝4.7Hz,1H),4.37(t,J＝4.6Hz,1H),3.49(d,J＝6.2Hz,2H),2.02(s,1H),1.83-1.60(m,4H),1.53-1.38(m,7H),1.32(s,6H)。

实施例137

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4- (三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体25)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₈H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为577.7；m/z实测值为578.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.63-7.57(m,1H),6.64(s,1H),4.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.30(s,1H),3.50-3.47(m,2H),3.24(q,J＝7.5Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.05-0.95(m,2H),0.61-0.28(m,8H)。

实施例138

(S)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体25)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为601.6；m/z实测值为602.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),6.64(s,1H),4.96(d,J＝7.9Hz,1H),4.72-4.64(m,0.3H),4.52-4.45(m,0.7H),4.20-3.79(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.23(q,J＝7.4Hz,1H),2.65-2.45(m,1H),2.23-1.98(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.43-1.21(m,9H),1.05-0.95(m,2H),0.61-0.28(m,8H)。

实施例139

(S)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体25)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为565.6；m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.32-4.17(m,1H),3.68-3.34(m,4H),3.26-3.19(m,1H),2.13-1.68(m,4H),1.63-1.47(s,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,1H),1.06-0.93(m,2H),0.64-0.27(m,8H)。

实施例140

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6- ((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70：步骤B)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为551.6；m/z实测值为552.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.51(s,1H),5.20(s,1H),4.69(s,1H),4.31(s,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.30-2.24(m,2H),2.16-2.14(m,2H),2.07-1.88(m,3H),1.76(s,2H),1.65-1.57(m,2H),1.54(s,3H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H)。

实施例141

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-((1- 甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.54-7.48(m,1H),6.51(s,1H),5.24(s,1H),4.69-4.66(m,0.3H),4.51-4.47(m,0.7H),4.12-4.01(m,1H),3.95-3.76(m,1H),3.58-3.41(m,2H),2.63-2.47(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.20-1.84(m,6H),1.55(s,3H),1.40-1.23(m,9H)。

实施例142

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1-环丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.53-7.49(m,1H),6.61(s,1H),5.03(d,J＝7.4Hz,1H),4.75-4.65(m,0.2H)4.51-4.46(m,0.8H),4.16-4.00(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.57-3.33(m,3H),2.65-2.46(m,1H),2.23-1.81(m,2H),1.37-1.28(m,12H),1.00-0.92(m,1H),0.62-0.44(m,2H),0.41-0.24(m,2H)。

实施例143

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为545.6；m/z实测值为546.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.02-7.99(m,1H),7.52-7.48(m,1H),6.90-6.34(m,2H),4.85(s,1H),4.72-4.61(m,0.3H),4.58-4.46(m,0.7H),4.09-4.00(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.55-3.43(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.46-1.44(m,10.5H),1.41-1.17(m,7.5H)。

实施例144

5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体1AB，步骤D)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.96-6.62(m,2H),5.03-4.83(m,2.5H),4.43(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.95-3.87(m,0.5H),3.50-3.46(m,2H),3.38(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.06-2.90(m,0.5H),2.82-2.77(m,0.5H),2.14-1.97(m,1H),1.73-1.49(m,3H),1.45-1.41(m,4H),1.31(s,7H),1.20-1.10(m,4H)。

实施例145

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为549.6；m/z实测值为550.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,0.7H),8.04(s,0.3H),7.60-7.50(m,1H),7.06-6.60(m,2H),5.02-4.79(m,2H),4.39-4.36(m,0.3H),4.26-4.15(m,0.7H),3.65-3.35(m,4H),2.13-1.48(m,5H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例146

(S)-5-(5-氰基-6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈(中间体9)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄N₆O₃S的质量计算值为510.2；m/z实测值为511.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.63-7.54(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.39-3.96(m,2H),3.72-3.21(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.82–1.75(m,3H),1.70–1.65(m,1H),1.64–1.57(m,1H),1.47–1.38(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,2H),1.31–1.29(m,6H),1.28–1.25(m,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例147

(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- ((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向烘箱干燥的小瓶中装入(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(62mg，0.18mmol，中间体69)、5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-2-胺(84mg，0.18mmol，中间体63：步骤B)、K₂CO₃(100mg，0.72mmol)、新戊酸(7mg，0.07mmol)、二(1-金刚烷基)正丁基膦(20mg，0.05mmol)和Pd₂(dba)₃(25mg，0.030mmol)。该小瓶被抽空并用N₂回充两次，然后加入丁腈(1.1mL，在加入之前，用N₂曝气1小时)，并且将反应在100℃下搅拌22小时。将反应冷却至室温，通过

过滤，用EtOAc冲洗并浓缩至干。通过加入K₂CO₃(100mg，0.72mmol)、新戊酸(7.4mg，0.07mmol)、二(1-金刚烷基)正丁基膦(20.4mg，0.05mmol)和Pd₂(dba)₃(25mg，0.03mmol)将残余物再经受反应条件。该小瓶被抽空并用N₂回充，然后加入丁腈(1.1mL，在加入之前，用N₂曝气1小时)，并且将混合物在100℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，然后用水(15mL)淬灭，并且用EtOAc(15mL)萃取。用EtOAc(20mL)进一步萃取水层，然后将有机物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过FCC(0-10％MeOH/DCM)纯化，之后通过碱性HPLC纯化，以提供淡黄色油状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为579.6；m/z实测值为580.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26–8.23(m,1H),7.60–7.50(m,1H),7.43–7.34(m,1H),6.99(s,1H),6.99–6.94(m,1H),5.71(s,1H),4.42–4.15(m,1H),3.59–3.45(m,3H),2.09–2.02(m,1H),1.96–1.92(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.58–1.54(m,1H),1.33–1.31(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.19–1.16(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,1H),0.86-0.82(m,2H)。

实施例148

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)- 4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向微波小瓶中加入(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(131mg，0.28mmol，中间体106)，(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(105mg，1.4mmol)和EtOH(1.33mL)，并将反应在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(20mL)和饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×15mL)进一步提取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供黄色油状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为495.6；m/z实测值为496.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05-7.98(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.99-6.61(m,2H),4.92-4.84(s,1H),4.29-4.17(m,2H),3.82-3.29(m,4H),1.47-1.43(m,9H),2.72-2.59(s,1H),1.96-1.71(m,3H),1.64-1.49(m,1H),1.34-1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.24-1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.03-0.99(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例149

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

在N₂下，向微波小瓶中加入(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(131mg，0.28mmol，中间体106)，3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl(183mg，1.4mmol)、DIPEA(0.27mL，1.54mmol)和EtOH(1.33mL)，并将反应在100℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(20mL)和饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×15mL)进一步提取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供黄色油状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.02-7.93(m,1H),6.95-6.58(m,2H),4.92-4.86(s,1H),4.63-4.49(m,2H),4.43-4.16(m,1H),4.16-4.09(m,3H),3.60-3.22(m,3H),2.09-2.03(m,2H),1.97-1.72(m,3H),1.55-1.49(m,1H),1.47-1.41(s,9H),1.24-1.18(m,2H),1.01-0.90(m,1H)。

实施例150

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3S,4R)-4-氨基-四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体116)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S的质量计算值为593.5；m/z实测值为594.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21-8.16(s,1H),7.35-7.28(d,J＝6.7Hz,1H),6.74-6.67(s,1H),5.39-5.32(d,J＝9.3Hz,1H),5.02-4.92(m,1H),4.72-4.63(s,1H),4.49-4.27(m,3H),4.25-4.14(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.31-3.26(d,J＝3.0Hz,1H),1.80-1.69(s,2H),1.68–1.53(m,2H),1.51–1.42(m,4H),1.42–1.38(d,J＝6.9Hz,3H)。

实施例151

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为588.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.06(s,1H),7.18–7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.61(m,2H),4.88–4.58(m,4H),4.53–4.46(m,1H),4.15–4.08(m,1H),2.42–2.06(m,3H),2.02–1.94(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.76–1.70(m,2H),1.69–1.66(s,2H),1.65–1.56(m,2H),1.51–1.38(m,6H),1.07–1.00(m,3H)。

实施例152

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R,3R)-3-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为588.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.06(s,1H),7.20–7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.61(m,2H),4.96–4.59(m,4H),4.53–4.45(m,1H),4.13–4.09(m,1H),2.42–2.06(m,3H),2.01–1.92(m,1H),1.85–1.77(m,2H),1.76–1.71(m,3H),1.65–1.55(m,2H),1.51–1.38(m,6H),1.07–1.00(m,3H)。

实施例153

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-氨基四氢吡喃代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为588.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.07(s,1H),7.16–7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.94–6.62(m,2H),4.93–4.65(m,3H),4.24–4.13(m,2H),4.06–3.98(m,2H),3.59–3.49(m,2H),2.04–1.94(m,3H),1.72–1.56(m,5H),1.53–1.39(m,6H),1.07–1.00(m,3H)。

实施例154

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₄S₂的质量计算值为635.7；m/z实测值为636.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.06(s,1H),7.68–7.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.60(m,2H),4.86–4.61(m,2H),4.32–4.18(m,1H),4.08–3.99(s,1H),1.57–1.54(m,3H),3.22–3.12(m,4H),2.48–2.25(m,4H),2.00–1.94(m,1H),1.66–1.59(m,1H),1.49–1.36(m,6H),1.06–1.00(m,3H)。

实施例155

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体100)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₆N₅O₄S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22–8.17(s,1H),7.39–7.32(d,J＝6.7Hz,1H),6.81–6.76(s,1H),5.16–5.09(d,J＝9.8Hz,1H),4.87–4.63(m,2H),4.46–4.35(m,2H),4.24–4.13(m,3H),3.87–3.74(m,2H),3.40–3.34(s,1H),2.02–1.91(m,1H),1.78–1.54(m,4H),1.50–1.38(m,5H),1.07–0.99(m,3H)。

实施例156

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体100)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₆N₅O₄S的质量计算值为607.6；m/z实测值为608.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22–8.17(s,1H),7.40–7.33(d,J＝6.7Hz,1H),6.80–6.76(s,1H),5.15–5.07(d,J＝9.7Hz,1H),4.88–4.62(m,2H),4.48–4.35(m,2H),4.25–4.12(m,3H),3.87–3.73(m,2H),3.36–3.29(s,1H),2.01–1.90(m,1H),1.80–1.67(m,2H),1.65–1.49(m,3H),1.48–1.40(m,4H),1.06–0.99(m,3H)。

实施例157

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2R*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向25mL圆底烧瓶中加入N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(377mg，0.55mmol，中间体101：步骤D)和干燥的THF(3.1mL)。向该溶液中加入AcOH(47.4μL，0.83mmol)，之后加入TBAF(0.83mL，0.83mmol)，并且将所得的溶液在室温下搅拌3小时。将混合物在盐水(15mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC0-100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物以提供黄色油状反式环丙基异构体的混合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×20mm，流动相：20％EtOH+0.3％iPrNH₂，80％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S的质量计算值为533.5；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.21–7.10(m,1H),7.01–6.59(m,2H),4.98–4.88(m,2H),4.29–4.15(m,1H),3.65–3.31(m,3H),2.93–2.86(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.95–1.71(m,2H),1.58–1.49(m,1H),1.43–1.38(d,J＝6.3Hz,3H),1.30–1.23(m,2H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.02–0.96(m,2H)。

实施例158

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2S*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例157中所述制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250x20mm，流动相：20％EtOH+0.3％iPrNH₂，80％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S的质量计算值为533.5；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.02(m,1H),7.19–7.08(m,1H),7.03–6.60(m,2H),4.99–4.83(m,2H),4.33–4.15(m,1H),3.64–3.30(m,3H),2.94–2.87(m,1H),2.08–2.01(m,1H),1.95–1.72(m,3H),1.58–1.49(m,1H),1.44–1.39(d,J＝6.7Hz,3H),1.28–1.24(m,1H),1.23–1.21(m,2H),1.02–0.96(m,2H)。

实施例159

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((3R*, 4R*)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：Luxamylose2，5μm，250x21.2mm，流动相：15％EtOH+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S的质量计算值为563.5；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.80–7.72(m,1H),6.99–6.56(m,2H),5.08–4.88(m,2H),4.63–4.42(m,2H),4.40–4.14(m,2H),4.09–4.02(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),3.90–3.84(m,1H),3.76–3.69(m,1H),3.60–3.33(m,2H),2.09–1.72(m,4H),1.60–1.49(m,1H),1.44–1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.25–1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.05–1.01(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例160

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((3S*, 4S*)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例159中所述制备标题化合物。通过SFC(固定相：Luxamylose2，5μm，250×21.2mm，流动相：15％EtOH+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S的质量计算值为563.5；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.77–7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.61(m,2H),5.00–4.81(m,2H),4.64–4.55(m,1H),4.52–4.46(m,1H),4.37–4.15(m,2H),4.10–4.04(dd,J＝10.3,4.5Hz,1H),3.90–3.85(m,1H),3.76–3.70(m,1H),3.60–3.38(m,2H),2.09–1.74(m,4H),1.58–1.52(m,1H),1.43–1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.24–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.09–1.05(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例161

5-(6-((1-环丁基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体89)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.52-7.46(m,1H),6.62(s,1H),4.73(d,J＝8.3Hz,1.3H),4.50-4.47(m,0.7H),4.16-4.00(m,1H),3.96-3.77(m,2H),3.57-3.41(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.16-1.98(m,3H),1.94-1.74(m,5H),1.41-1.23(m,9H),1.13(dd,J＝6.3,2.3Hz,3H)。

实施例162

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((3R*, 4R*)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：15％EtOH+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–7.99(m,1H),7.82–7.74(m,1H),7.01–6.59(m,2H),5.03–4.95(d,J＝9.8Hz,1H),4.85–4.68(s,1H),4.62–4.41(m,2H),4.39–3.83(m,4H),3.75–3.70(m,1H),3.58–3.32(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.99–1.87(m,2H),1.80–1.72(m,1H),1.66–1.50(m,2H),1.23–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–0.99(m,4H)。

实施例163

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-环丙基)氨基)- 4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体90)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：0.3％iPrNH₂，75％CO₂，25％EtOH/iPrOH(50/50)，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),4.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.30–3.23(m,1H),1.87-1.37(m,10H),1.32-1.26(m,7H),1.06-0.83(m,4H),0.61-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

实施例164

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-环丙基)氨基)- 4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体90)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：0.3％iPrNH₂，75％CO₂，25％EtOH/iPrOH(50/50)，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),4.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.30–3.23(m,1H),1.87-1.37(m,10H),1.32-1.26(m,7H),1.06-0.83(m,4H),0.61-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

实施例165

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((3S*, 4S*)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例162中所述制备标题化合物。通过SFC(固定相：Luxamylose2，5μm，250×21.2mm，流动相：15％EtOH+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–7.99(m,1H),7.83–7.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.98–6.60(m,2H),5.03–4.96(d,J＝9.7Hz,1H),4.84–4.70(s,1H),4.61–4.42(m,2H),4.28–4.13(m,2H),4.08–4.02(m,1H),3.89–3.83(m,1H),3.74–3.70(m,1H),3.58–3.38(m,2H),2.10–1.49(m,7H),1.21–1.17(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–1.01(m,4H)。

实施例166

5-(6-(((S*)-1-环丙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体90)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：0.3％iPrNH₂，82％CO₂，18％iPrOH，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00-7.96(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.04-6.56(m,2H),4.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.34-4.17(m,1H),3.65-3.18(m,4H),2.12-1.45(m,7H),1.40-1.18(m,9H),1.07-0.83(m,5H),0.62-0.40(m,2H),0.38-0.23(m,2H)。

实施例167

5-(6-(((R*)-1-环丙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体90)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：0.3％iPrNH₂，82％CO₂，18％iPrOH，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.96(m,1H),7.64-7.50(m,1H),7.03-6.58(m,2H),4.87(d,J＝8.2Hz,1H),4.35-4.16(m,1H),3.65-3.18(m,4H),2.16-1.49(m,7H),1.40-1.16(m,9H),1.07-0.80(m,5H),0.61-0.52(m,1H),0.52-0.42(m,1H),0.38-0.24(m,2H)。

实施例168

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基) 氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体91)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S的质量计算值为557.2；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.98(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.90-6.50(m,2H),5.18(s,1H),4.70-4.49(m,1H),4.17-3.98(m,1H),3.95-3.77(m,1H),3.61-3.38(m,2H),2.66-2.45(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.21-2.02(m,3H),2.01-1.83(m,3H),1.55(s,3H),1.41-1.16(m,9H)。

实施例169

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.[1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基))噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体91)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04-8.02(m,1H),7.62-7.59(m,1H),6.90-6.52(m,1H),5.17(s,1H),4.71-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,1H),2.97-2.88(m,2H),2.33-2.08(m,4H),2.01-1.86(m,2H),1.54(s,5H),1.48-1.42(m,3H),1.33-1.26(m,9H),0.96-0.78(m,1H)。

实施例170

N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体103)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3S,4R)-4-氨基四氢-呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₄S的质量计算值为595.6；m/z实测值为596.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23–8.17(s,1H),7.39–7.28(m,1H),6.76–6.71(m,1H),5.28–5.12(m,1H),4.88–4.74(m,1H),4.48–4.35(m,2H),4.27–4.14(m,3H),3.90–3.73(m,2H),3.60–3.31(m,3H),2.12–2.05(m,1H),1.98–1.88(m,2H),1.79–1.50(m,3H),1.26–1.22(d,J＝6.3Hz,3H),1.07–1.01(m,3H)。

实施例171

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.[1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-环丁基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体89)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×20mm，流动相：0.5％iPrNH₂，85％CO₂，15％MeOH，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.32(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.62-2.29(m,3H),2.10-1.97(m,2H),1.94-1.70(m,5H),1.48-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20-1.15(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例172

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.[1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-环丁基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体89)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×20mm，流动相：0.5％iPrNH₂，85％CO₂，15％MeOH，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.59(s,2H),2.43-2.31(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.96-1.69(m,5H),1.48-1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20-1.16(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例173

(S)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体91)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.2；m/z实测值为522.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03-7.99(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.01-6.50(m,2H),5.20(s,1H),4.36-4.17(m,1H),3.64-3.30(m,4H),2.35-1.83(m,10H),1.83-1.49(m,4H),1.31(s,6H),1.28-1.20(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例174

N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体103)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3R,4S)-4-氨基四氢-呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₆N₅O₄S的质量计算值为595.6；m/z实测值为596.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22–8.16(s,1H),6.79–6.75(m,1H),4.87–4.76(m,1H),4.41–4.31(m,2H),4.26–4.14(m,3H),3.91–3.84(m,1H),3.77–3.72(m,1H),3.60–3.31(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.98–1.87(m,2H),1.79–1.70(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.26–1.23(m,3H),1.09–0.99(m,4H)。

实施例175

5-(6-(((S*)-1-环丁基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体89)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×20mm，流动相：0.5％iPrNH₂，85％CO₂，15％MeOH/iPrOH(50/50)，第二洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.2；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),6.61(s,1H),4.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61-3.37(m,4H),2.45-2.29(m,1H),2.14-1.70(m,6H),1.66-1.50(m,1H),1.39-1.18(m,11H),1.15-1.08(m,4H),0.93-0.78(m,1H)。

实施例176

5-(6-(((R*)-1-环丁基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体89)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过手性SFC(固定相：ChiralpakIC，5μm，250×20mm，流动相：0.5％iPrNH₂，85％CO₂，15％MeOH/iPrOH(50/50)，第一洗脱峰)进行纯化以分离非对映体。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为553.2；m/z实测值为554.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.64-7.49(m,1H),6.61(s,1H),4.74(d,J＝7.9Hz,1H),4.34-4.15(m,1H),3.92-3.76(m,1H),3.65-3.36(m,4H),2.42-2.34(m,1H),2.13-1.45(m,7H),1.43-1.19(m,11H),1.18-1.06(m,4H),0.90-0.82(m,1H)。

实施例177

(S)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体92)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为583.2；m/z实测值为584.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝9.9Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),6.95-6.32(m,2H),4.90(d,J＝7.9Hz,1H),4.73-4.44(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.59-3.38(m,2H),3.28-3.15(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.24-1.79(m,2H),1.43-1.17(m,9H),1.05-0.95(m,2H),0.63-0.21(m,8H)。

实施例178

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4- (二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体70)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体92)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₈H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.61-7.58(m,1H),6.88-6.63(m,2H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.68(m,1H),4.25(t,J＝4.9Hz,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.24(q,J＝7.4Hz,1H),2.03-2.00(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.50-1.39(m,4H),1.32(s,6H),1.07-0.95(m,2H),0.59-0.29(m,8H)。

实施例179

(S)-5-(6-((二环丙基甲基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(二环丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体92)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.99-7.95(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.00-6.59(m,2H),4.90-4.87(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.65-3.33(m,4H),3.29-3.18(m,1H),2.11-1.70(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.32(d,J＝1.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.06-0.94(m,3H),0.60-0.27(m,8H)。

实施例180

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体77)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆D₆F₃N₅O₃S的质量计算值为533.2m/z实测值为534.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.65-7.51(m,1H),6.63(s,1H),4.89(s,1H),4.32-4.15(m,1H),3.63-3.34(m,4H),2.13-1.68(m,4H),1.65-1.45(m,10H),1.32-1.07(m,3H)。

实施例181

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基-1, 1-d₂)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体76)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺以及5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀D₂F₃N₅O₃的质量计算值为529.2m/z实测值为530.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.63(s,1H),4.88(s,1H),4.30-4.26(m,0.25H),4.24-4.16(m,0.75H),3.66-3.34(m,2H),2.09-2.04(m,1H),2.03-1.81(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.31(s,6H),1.28-1.22(m,2.5H),1.11(d,J＝6.4Hz,0.5H)。

实施例182

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-5- (6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

向螺旋封盖的小瓶中加入(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(150mg，0.28mmol，中间体93)，顺式-4-氨基四氢呋喃-3-醇盐酸盐(197mg，1.4mmol)，乙醇(3.0mL)和DIPEA(0.24mL，1.4mmol)。将小瓶封盖，并且将反应加热至80℃持续24小时。在减压下移除溶剂，将粗残余物重新溶于DCM中，并通过FCC(0-100％乙酸乙酯/DCM)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.76-7.66(m,1H),6.51(s,1H),4.73-4.42(m,3H),4.23-3.68(m,6H),2.68-2.46(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,6H),1.55(s,3H),1.41-1.22(m,3H)。

实施例183

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((3R*,4R*)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKIC，5μm，250x20mm，移动相：85％CO₂，15％乙醇，0.3％iPrNH₂)纯化实施例182以分离标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.76-7.71(m,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),4.69-4.56(m,1.2H),4.55-4.45(m,1.8H),4.20(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.94-3.86(m,1.8H),3.85-3.70(m,1.2H),2.60-2.50(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.19-2.02(m,3H),2.01-1.89(m,2H),1.55(s,3H),1.36-1.30(m,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,0.3H),1.09(d,J＝6.2Hz,0.7H)。

实施例184

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((3S*,4S*)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

实施例185

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)- 5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。

MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.26-7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63-4.34(m,3H),4.28-3.70(m,6H),3.20-3.10(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,2H),1.29-1.18(m,1H)。

实施例186

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)- 5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.26-7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63-4.34(m,3H),4.28-3.70(m,6H),3.20-3.10(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,2H),1.29-1.18(m,1H)。

实施例187

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S₂的质量计算值为609.2；m/z实测值为610.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.04(m,1H),7.22-6.61(m,3H),5.02-4.82(m,2H),4.30-4.17(m,2H),3.64-3.52(m,0.7H),3.49-3.28(m,1.3H),3.27-3.07(m,4H),2.51-2.23(m,4H),2.13-1.72(m,3H),1.60-1.52(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例188

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)- 3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(1r,3R)-3-氨基环丁-1-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.03(m,1H),7.35-7.22(m,1H),7.05-6.60(m,2H),5.01-4.84(m,2H),4.72-4.54(m,2H),4.30-4.08(m,1H),3.63-3.52(m,0.7H),3.49-3.29(m,1.3H),2.52-2.40(m,4H),2.13-1.48(m,4H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.30-1.18(m,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例189

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((S-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

向螺旋封盖的小瓶中加入4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(100mg，0.20mmol，中间体95)、(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(105mg，1.0mmol)和乙醇(2.0mL)。将小瓶封盖，并且将反应加热至80℃持续24小时。在减压下移除溶剂，将粗残余物重新溶于DCM中，并通过FCC(0-100％乙酸乙酯/DCM)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为547.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),6.52(s,2H),5.14(s,1H),4.69(t,J＝4.8Hz,1H),4.22(t,J＝4.5Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),2.30-2.22(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.85-1.69(m,2H),1.55-1.53(m,4H),1.49-1.38(m,5H),1.34-1.22(m,9H)。

实施例190

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(3R,3S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₄F₇N₅O₄S的质量计算值为599.1；m/z实测值为600.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08-8.03(m,1H),7.31-7.16(m,1H),6.96-6.52(m,2H),5.03-4.83(m,2H),4.71-4.64(m,0.25H),4.53-4.44(m,1.75H),4.42-4.36(m,1H),4.26-4.14(m,2H),4.13-3.97(m,1H),3.96-3.72(m,3H),3.00(s,1H),2.72-2.47(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.43-1.35(m,5.5H),1.17(d,J＝6.5Hz,0.5H)。

实施例191

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(1r,3R)-3-氨基环丁-1-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₄F₇N₅O₃S的质量计算值为583.1；m/z实测值为584.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08-8.04(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.92-6.55(m,2H),5.00-4.90(m,1H),4.82(d,J＝9.5Hz,1H),4.73-4.57(m,2.3H),4.54-4.46(m,0.7H),4.08-3.98(m,1H),3.92-3.78(m,1H),2.65-2.40(m,5H),2.23-2.02(m,1H),1.84(d,J＝4.4Hz,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,2.3H),1.31-1.15(m,0.7H)。

实施例192

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例182中所述，使用3-氨基硫杂环丁烷-1,1-二氧化物代替(rac)-4-氨基四氢呋喃-3-醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₂F₇N₅O₄S₂的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08-8.04(m,1H),7.68-7.64(m,1H),6.92-6.56(m,2H),5.03-4.87(m,2H),4.78(d,J＝9.6Hz,1H),4.73-4.59(m,2.3H),4.55-4.45(m,0.7H),4.23-3.98(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.65(s,2H),2.74-2.49(m,1H),2.25-2.00(m,1H),1.43-1.36(m,3H),1.24(d,J＝17.1Hz,2.5H),0.87(dd,J＝16.5,9.8Hz,0.5H)。

实施例193

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体97)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99-7.97(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.93-6.53(m,2H),4.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.72-4.66(m,0.3H),4.58-4.45(m,0.7H),4.17-3.98(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.69-2.45(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.44-1.18(m,15H),1.03-0.80(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

实施例194

如实施例189中所述，使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体97)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99-7.97(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.93-6.53(m,2H),4.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.72-4.66(m,0.3H),4.58-4.45(m,0.7H),4.17-3.98(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.69-2.45(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.44-1.18(m,15H),1.03-0.80(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

实施例195

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5- (6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.16-8.13(m,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.62-4.47(m,1H),4.17-3.77(m,3H),2.62-2.46(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.20-1.77(m,6H),1.56(s,3H),1.38-1.22(m,12H)。

实施例196

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5- (6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-((1-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.70-4.64(m,0.3H),4.55-4.44(m,0.7H),4.18-3.96(m,2H),3.95-3.74(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.21-2.01(m,3H),2.00-1.76(m,3H),1.56(d,J＝13.5Hz,3H),1.41-1.19(m,12H)。

实施例197

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5- (4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为599.2；m/z实测值为600.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07-8.03(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.92-6.54(m,2H),5.03-4.71(m,2.3H),4.56-4.44(m,0.7H),4.17-4.01(m,2.3H),3.96-3.77(m,0.7H),2.71-2.46(m,1H),2.24-1.97(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.46-1.18(m,15H)。

实施例198

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5- (4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为599.2；m/z实测值为600.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07-8.03(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.92-6.54(m,2H),5.03-4.71(m,2.3H),4.56-4.44(m,0.7H),4.17-4.01(m,2.3H),3.96-3.77(m,0.7H),2.71-2.46(m,1H),2.24-1.97(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.46-1.18(m,15H)。

实施例199

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.03-6.62(m,2H),5.01-4.82(m,2H),4.39-4.33(m,0.3H),4.26-4.03(m,1.7H),3.65-3.46(m,1.4H),3.43-3.35(m,0.6H),2.13-1.49(m,5H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.36-1.18(m,11H),1.07(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例200

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.03-6.62(m,2H),5.01-4.82(m,2H),4.39-4.33(m,0.3H),4.26-4.03(m,1.7H),3.65-3.46(m,1.4H),3.43-3.35(m,0.6H),2.13-1.49(m,5H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.36-1.18(m,11H),1.07(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例201

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用(1S,2R)-2-氨基环戊-1-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体98)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.2；m/z实测值为588.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.56(dd,J＝16.1,8.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.99(d,J＝7.4Hz,1H),5.02-4.97(m,0.3H),4.52-4.43(m,0.7H),4.37-4.20(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.25-1.87(m,4H),1.83-1.60(m,4H),1.41-1.21(m,7H),1.00-0.85(m,1H),0.62-0.46(m,2H),0.41-0.23(m,2H)。

实施例202

5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟- 2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例189中所述，使用5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体98)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.65-4.45(m,1H),4.18-3.71(m,3H),3.43–3.38(m,1H),2.65-2.44(m,1H),2.21-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.44-1.21(m,15H),1.00-0.90(m,1H),0.62-0.45(m,2H),0.42-0.23(m,2H)。

实施例203

如实施例189中所述，使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇以及5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体98)代替4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.75-4.65(m,0.3H),4.53-4.44(m,0.7H),4.19-3.73(m,3H),3.45-3.35(m,1H),2.66-2.44(m,1H),2.25-1.80(m,2H),1.47-1.18(m,14H),1.06-0.75(m,2H),0.63-0.45(m,2H),0.43-0.22(m,2H)。

实施例204

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)- 4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体104：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.02–6.64(m,2H),4.92–4.71(m,2H),4.49–4.36(m,2H),4.24–4.13(m,3H),3.89–3.73(m,2H),3.62–3.32(m,3H),2.04–1.90(m,3H),1.83–1.50(m,3H),1.23–1.18(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–1.00(m,4H)。

实施例205

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)- 3-羟基环丁基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体104：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及反式-3-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为562.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.36–7.27(m,1H),7.03–6.64(m,2H),4.92–4.72(m,2H),4.71–4.55(m,2H),4.28–4.17(m,1H),3.62–3.31(m,2H),2.51–2.38(m,4H),2.22–2.16(d,J＝4.2Hz,1H),2.04–1.84(m,3H),1.81–1.71(m,1H),1.67–1.49(m,2H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.00(m,4H)。

实施例206

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2- 羟基-1-甲基乙基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体104：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为549.6；m/z实测值为550.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.35–7.27(m,1H),7.03–6.64(m,2H),4.91–4.72(m,2H),4.31–4.16(m,2H),3.83–3.64(m,2H),3.61–3.33(m,2H),2.57–2.50(m,1H),2.03–1.85(m,3H),1.81–1.72(m,1H),1.67–1.49(m,2H),1.35–1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–1.01(m,4H)。

实施例207

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((3S,4R)- 4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体104：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.36–7.27(m,1H),7.05–6.65(m,2H),4.91–4.70(m,2H),4.47–4.36(m,2H),4.28–4.13(m,3H),3.90–3.73(m,2H),3.63–3.30(m,3H),2.04–1.90(m,3H),1.81–1.52(m,3H),1.24–1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–1.02(m,3H),1.01–0.97(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例208

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11–8.06(s,1H),7.40–7.35(d,J＝6.8Hz,1H),6.89–6.65(m,2H),4.95–4.64(m,3H),4.46–4.36(m,2H),4.24–4.19(m,1H),4.15–4.10(m,2H),1.56–1.49(m,1H),3.87–3.74(m,2H),3.49–3.44(d,J＝3.1Hz,1H),2.02–1.93(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.66–1.57(m,1H),1.48–1.40(m,5H),1.06–1.02(m,3H)。

实施例209

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.06(s,1H),7.41–7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.89–6.65(m,2H),4.95–4.64(m,3H),4.48–4.36(m,2H),4.24–4.19(m,1H),4.15–4.10(m,2H),3.87–3.74(m,2H),3.51–3.46(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.66–1.57(m,1H),1.52–1.38(m,6H),1.07–1.01(m,3H)。

实施例210

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(1S,2S)-反式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为588.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.07(s,1H),7.34–7.29(d,J＝5.3Hz,1H),6.90–6.65(m,2H),4.94–4.65(m,3H),4.19–4.12(m,2H),4.08–4.02(m,1H),3.90–3.87(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.13–2.06(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.81–1.77(m,1H),1.75–1.70(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.49–1.38(m,6H),1.07–1.01(m,3H)。

实施例211

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2S*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例157中所述，以N-((1R*,2S*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体101：步骤F1)代替N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–7.99(m,1H),7.52–7.44(m,1H),7.01–6.65(m,2H),4.82–4.71(m,2H),4.37–4.16(m,1H),3.77–3.34(m,3H),2.99–2.83(m,2H),2.03–1.83(m,3H),1.81–1.72(m,1H),1.66–1.62(m,1H),1.57–1.49(m,1H),1.23–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.16–1.11(m,1H),1.07–1.02(m,3H),1.02–1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.80–0.75(m,1H)。

实施例212

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2R*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例157中所述，以N-((1S*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体101：步骤F2)代替N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.52–7.43(m,1H),7.01–6.65(m,2H),4.82–4.72(m,2H),4.37–4.17(m,1H),3.77–3.35(m,3H),2.94–2.82(m,2H),2.03–1.73(m,4H),1.67–1.61(m,1H),1.56–1.50(m,1H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.17–1.12(m,1H),1.07–1.01(m,4H),0.82–0.76(m,1H)。

实施例213

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2R*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例157中所述，以N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

(中间体101：步骤G1)代替N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08–8.00(m,1H),7.18–7.08(m,1H),7.01–6.66(m,2H),4.81–4.72(m,2H),4.31–4.16(m,1H),3.64–3.19(m,4H),2.94–2.86(m,1H),2.09–2.04(m,1H),2.03–1.86(m,3H),1.80–1.71(m,1H),1.66–1.50(m,2H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.01–0.95(m,2H)。

实施例214

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2S*)-2-羟基环丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例157中所述，以N-((1S*,2S*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体101：步骤G2)代替N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.20–7.10(m,1H),7.00–6.65(m,2H),4.85–4.73(m,2H),4.27–4.16(m,1H),3.65–3.23(m,4H),2.94–2.87(m,1H),2.03–1.85(m,4H),1.79–1.59(m,2H),1.56–1.50(m,1H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.01–0.96(m,2H)。

实施例215

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)-N- ((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S的质量计算值为563.5；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11–8.02(m,1H),7.36–7.27(m,1H),6.98–6.63(m,2H),4.99–4.89(m,2H),4.48–4.41(m,1H),4.40–4.35(m,1H),4.25–4.14(m,3H),3.89–3.83(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.60–3.26(m,3H),2.10–2.05(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.80–1.78(m,1H),1.68–1.52(m,1H),1.44–1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.24–1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.03–1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例216

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((2R*, 3R*)-3-羟基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：14％iPrOH+0.3％iPrNH₂，86％CO₂，第一洗脱非对映体)，之后通过第二SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：10％iPrOH+0.3％iPrNH₂，90％CO₂，第二洗脱非对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.00(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.07-6.66(m,2H),4.85-4.67(m,2H),4.32-3.98(m,3H),3.60-3.34(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.28-1.20(m,9H),1.08-1.02(m,4H)。

实施例217

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((2S*, 3S*)-3-羟基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm,250×30mm，流动相：14％i-PrOH+0.3％i-PrNH₂，86％CO₂，第一洗脱非对映体)，之后通过第二SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm,250x30mm，流动相：10％iPrOH+0.3％iPrNH₂，90％CO₂，第一洗脱非对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.01(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.06-6.66(m,2H),4.83-4.68(m,2H),4.35-3.87(m,3H),3.60-3.35(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.36-1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.23-1.20(m,3H),1.08-1.02(m,4H)。

实施例218

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((2R*, 3S*)-3-羟基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：14％iPrOH+0.3％iPrNH₂，86％CO₂，第二洗脱非对映体)，之后通过第二SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×20mm，流动相：15％i-PrOH+0.3％iPrNH₂，85％CO₂)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09-8.01(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.03-6.68(m,2H),4.83-4.65(m,2H),4.30-3.99(m,3H),3.61-3.33(m,2H),2.07-1.75(m,4H),1.65-1.61(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.29-1.24(m,6H),1.22-1.20(m,3H),1.08-1.02(m,4H)

实施例219

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((2S*, 3R*)-3-羟基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：14％iPrOH+0.3％iPrNH₂，86％CO₂，第三洗脱非对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.6；m/z实测值为564.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.01(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.07-6.66(m,2H),4.84-4.65(m,2H),4.33-3.86(m,3H),3.62-3.33(m,2H),2.08-1.75(m,5H),1.67-1.62(m,1H),1.36-1.32(m,3H),1.30-1.25(m,4H),1.24-1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.08-1.02(m,4H)。

实施例220

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.02(m,1H),7.39–7.28(m,1H),7.04–6.63(m,2H),4.96–4.89(d,J＝9.8Hz,1H),4.84–4.71(m,1H),4.48–4.35(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.91–3.74(m,2H),3.60–3.30(m,3H),2.10–1.92(m,3H),1.83–1.71(m,1H),1.67–1.50(m,2H),1.23–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.02-0.98(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例221

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-3-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为559.6；m/z实测值为560.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10–8.07(s,1H),7.37-7.31(d,J＝7.1Hz,1H),6.91–6.60(m,2H),5.01–4.90(m,2H),4.70–4.56(m,3H),4.21–4.16(m,1H),2.51–2.39(m,4H),2.21–2.16(d,J＝4.5Hz,1H),1.79–1.69(m,3H),1.51–1.39(m,8H)。

实施例222

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-3-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为574.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.05(s,1H),7.41–7.35(d,J＝7.2Hz,1H),6.92–6.62(m,2H),4.94–4.88(m,1H),4.84–4.55(m,4H),4.15–4.08(m,1H),2.51–2.39(m,4H),2.25–2.18(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.81–1.69(m,4H),1.66–1.56(m,1H),1.46–1.41(m,4H),1.07–1.01(m,3H)。

实施例223

如实施例157中所述，以反式-N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体105)代替N-((1R*,2R*)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S的质量计算值为533.5；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.02(m,1H),7.19–7.09(m,1H),6.98–6.63(m,2H),4.99–4.87(m,2H),4.31–4.16(m,1H),3.64–3.28(m,4H),2.94–2.86(m,1H),2.08–2.04(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.79–1.50(m,2H),1.43–1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.27–1.26(m,1H),1.23–1.20(dd,J＝6.3,2.5Hz,2H),1.02–0.96(m,2H)。

实施例224

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,2R)-反式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为574.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.12-8.04(s,1H),7.29-7.27(m,1H),6.89-6.62(m,2H),4.99-4.90(m,2H),4.71-4.64(m,1H),4.23-4.14(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.81-3.78(m,1H),2.31-2.05(m,2H),1.92-1.71(m,5H),1.70-1.69(s,1H),1.65-1.59(m,1H),1.49-1.39(m,7H)。

实施例225

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,2R)-反式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为588.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11-8.06(s,1H),7.31-7.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.90-6.64(m,2H),4.89-4.64(m,3H),4.19-4.02(m,3H),3.82-3.78(m,1H),2.31-2.06(m,2H),2.01-1.84(m,2H),1.80-1.73(m,4H),1.66-1.57(m,2H),1.48-1.38(m,5H),1.07-1.01(m,3H)。

实施例226

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为548.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11–8.05(s,1H),7.38–7.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.88–6.62(m,2H),5.01–4.90(m,2H),4.70–4.64(m,1H),4.31–4.21(m,2H),1.63–1.53(m,2H),3.83–3.65(m,2H),2.56–2.46(s,1H),1.81–1.72(m,2H),1.48–1.43(m,4H),1.43–1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.35–1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例227

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为562.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.05(s,1H),7.40–7.34(d,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.64(m,2H),4.94–4.87(d,J＝9.8Hz,1H),4.84–4.62(m,2H),4.28–4.16(m,2H),3.83–3.65(m,2H),2.60–2.52(s,1H),2.02–1.91(m,1H),1.75–1.69(m,2H),1.66–1.49(m,3H),1.47–1.39(m,4H),1.34–1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.07–1.00(m,3H)。

实施例228

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R*,4R*)-4-羟基四氢呋喃- 3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向微波小瓶中加入4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(178mg，0.33mmol，中间体116)、顺式-4-氨基四氢-3-呋喃醇HCl(244mg，1.66mmol)、DIPEA(0.31mL，0.82mmol)和EtOH(1.58mL)，并且将反应在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(20mL)和饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×15mL)进一步提取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm,250×30mm，流动相：25％iPrOH+0.3％iPrNH₂，75％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S的质量计算值为593.5；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21–8.16(s,1H),7.86–7.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.74–6.68(s,1H),5.25–5.17(d,J＝9.3Hz,1H),5.02–4.91(m,1H),4.69–4.46(m,4H),4.22–4.16(m,1H),1.49–1.45(m,3H),4.10–4.04(m,1H),3.90–3.85(m,1H),3.76–3.70(m,1H),1.86–1.61(m,5H),1.42–1.38(m,3H),1.22–1.20(d,J＝6.1Hz,1H)。

实施例229

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1S,2S)- 2-羟基环戊基)-4-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,2S)-顺式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.30–7.20(m,1H),7.02–6.66(m,2H),4.95–4.72(m,2H),4.27–4.15(m,2H),4.08–4.01(m,1H),3.87–3.80(s,1H),3.61–3.29(m,2H),2.33–2.23(m,1H),2.12–2.03(m,2H),2.02–1.82(m,4H),1.81–1.75(m,2H),1.66–1.50(m,3H),1.23–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.01–0.98(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例230

5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)氨基)-3-吡啶基)-N-((1S)-2- 羟基-1,2-二甲基丙基)-4-)(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体104：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.43–7.35(m,1H),7.01–6.67(m,2H),4.91–4.83(d,J＝9.8Hz,1H),4.82–4.72(m,1H),4.28–4.08(m,2H),3.63–3.37(m,2H),2.02–1.85(m,3H),1.83–1.73(m,1H),1.66–1.50(m,2H),1.32–1.28(m,9H),1.27–1.23(t,J＝7.1Hz,1H),1.23–1.18(d,J＝6.3Hz,2H),1.10–1.07(d,J＝6.4Hz,1H),1.07–1.02(m,3H)。

实施例231

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)- 2-羟基环戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,2R)-顺式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.02(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.00–6.66(m,2H),4.94–4.72(m,2H),4.25–4.14(m,2H),4.08–4.01(m,1H),3.89–3.79(s,1H),3.61–3.30(m,2H),2.32–2.24(m,1H),2.11–2.06(m,1H),2.01–1.84(m,4H),1.81–1.75(m,2H),1.65–1.51(m,3H),1.28–1.24(t,J＝7.1Hz,1H),1.23–1.20(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.02–1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例232

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₄S₂的质量计算值为623.7；m/z实测值为624.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.23–7.12(m,1H),7.02–6.66(m,2H),4.90–4.84(m,1H),4.83–4.69(m,1H),4.30–4.17(m,2H),3.61–3.30(m,2H),3.22–3.11(m,4H),2.48–2.39(m,2H),2.35–2.25(m,2H),2.03–1.85(m,3H),1.83–1.71(m,1H),1.65–1.50(m,2H),1.23–1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(m,3H),1.02–0.99(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例233

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-((1r,3S)- 3-羟基环丁基)-4-[(2S)-2甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-3-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.36–7.27(m,1H),7.01–6.66(m,2H),4.91–4.85(m,1H),4.84–4.70(m,1H),4.70–4.56(m,2H),4.26–4.17(m,1H),3.60–3.31(m,2H),2.50–2.39(m,4H),2.17–2.09(s,1H),2.04–1.84(m,3H),1.80–1.71(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.23–1.19(m,2H),1.07–0.99(m,4H)。

实施例234

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2- 羟基-1-甲基乙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为549.6；m/z实测值为550.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.02(m,1H),7.34–7.27(m,1H),7.01–6.67(m,2H),4.87–4.81(m,1H),4.81–4.72(m,1H),4.31–4.17(m,2H),3.84–3.65(m,2H),3.61–3.34(m,2H),2.51–2.42(m,1H),2.03–1.85(m,3H),1.81–1.72(m,1H),1.65–1.50(m,2H),1.35–1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.23–1.20(dd,J＝6.3,4.3Hz,2H),1.08–1.01(m,4H)。

实施例235

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3S*)-3-羟基丁-2-基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250x30mm，流动相：5％MeOH+0.3％iPrNH₂，95％CO₂)之后通过第二SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x20mm，流动相：8％EtOH/iPrOH50/50v/v混合物+0.3％iPrNH₂，92％CO₂)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19–8.16(m,1H),7.39–7.32(m,1H),6.64–6.60(m,1H),4.87–4.83(s,1H),4.23–4.14(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.61–3.35(m,2H),2.09–2.02(m,1H),1.47–1.44(m,9H),1.91–1.85(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.54–1.51(m,1H),1.28–1.26(m,3H),1.25–1.23(m,5H),1.22–1.20(m,1H),1.12–1.09(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例236

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3S*)-3-羟基丁-2-基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：5％MeOH+0.3％iPrNH₂,95％CO₂)之后通过第二SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×20mm，流动相：8％EtOH/iPrOH50/50v/混合物+0.3％iPrNH₂，92％CO₂)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.22–8.13(s,1H),7.38–7.30(m,1H),6.68–6.58(s,1H),4.93–4.81(m,1H),4.30–4.06(m,2H),3.92–3.84(m,1H),3.61–3.36(m,2H),2.09–2.03(m,1H),1.46–1.45(m,9H),1.92–1.84(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.54–1.50(m,1H),1.34–1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.28–1.26(m,2H),1.25–1.20(m,4H),1.13–1.10(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例237

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3R*)-3-羟基丁-2-基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：5％MeOH+0.3％iPrNH₂，95％CO₂)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19–8.16(s,1H),7.38–7.30(m,1H),6.63–6.61(m,1H),4.87–4.83(s,1H),4.24–4.05(m,2H),3.92–3.86(m,1H),3.60–3.37(m,2H),2.09–2.02(m,1H),1.47–1.44(m,9H),1.93–1.87(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.55–1.50(m,1H),1.36–1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.27–1.23(m,5H),1.14–1.09(m,1H),1.10–1.04(d,J＝6.3Hz,1H)。

实施例238

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3R*)-3-羟基丁-2-基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralcelOD-H，5μm，250×30mm，流动相：5％MeOH+0.3％iPrNH₂，95％CO₂)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19–8.16(m,1H),7.40–7.31(m,1H),6.64–6.61(m,1H),4.87–4.83(s,1H),4.25–4.14(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.76–3.36(m,3H),2.09–2.02(m,1H),1.47–1.44(m,9H),1.92–1.85(m,1H),1.79–1.69(m,1H),1.53–1.51(m,1H),1.28–1.26(m,3H),1.25–1.23(m,4H),1.12–1.09(d,J＝6.4Hz,1H),1.09–1.06(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例239

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)- 4-羟基四氢呋喃-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.03–6.67(m,2H),4.93–4.85(m,1H),4.82–4.71(s,1H),4.47–4.36(m,2H),4.30–4.09(m,3H),3.89–3.74(m,2H),3.62–3.29(m,3H),2.04–1.88(m,3H),1.81–1.52(m,3H),1.24–1.21(dd,J＝6.3,3.6Hz,2H),1.08–1.02(m,3H),1.00–0.97(m,1H)。

实施例240

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S₂的质量计算值为595.6；m/z实测值为596.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.01(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.06-6.64(m,2H),4.95-4.72(m,3H),4.68-4.59(m,2H),4.32-4.16(m,3H),3.63-3.32(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.24-1.21(m,2H),1.09-1.00(m,4H)。

实施例241

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2- 羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体108：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₅N₅O₃S的质量计算值为591.6；m/z实测值为592.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.11–8.08(s,1H),7.45–7.38(m,1H),6.94–6.65(m,2H),4.93–4.40(m,3H),4.11–4.05(m,1H),3.94–3.31(m,1H),3.00–2.75(m,1H),2.09–1.94(m,2H),1.67–1.48(m,5H),1.44–1.33(m,1H),1.31–1.27(m,9H),1.19–1.08(m,3H),1.06–1.02(m,3H)。

实施例242

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1- (三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.09–8.04(s,1H),7.46–7.41(d,J＝9.2Hz,1H),6.90–6.68(m,2H),4.87–4.25(m,4H),4.11–4.05(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.81–1.71(m,2H),1.64–1.52(m,3H),1.48–1.42(m,4H),1.32–1.30(s,3H),1.30–1.28(m,6H),1.06–1.02(m,3H)。

实施例243

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R*)-2,3-二羟基-3-甲基丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以1-氨基-3-甲基-2,3-丁二醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×30mm，流动相：20％iPrOH/EtOH50/50v/v+0.5％iPrNH₂，80％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₄S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.19–8.15(m,1H),7.72–7.63(m,1H),6.64–6.60(m,1H),4.89–4.84(s,1H),4.30–4.17(m,1H),3.87–3.81(m,1H),3.64–3.59(m,1H),3.46–3.35(m,2H),1.46–1.44(m,9H),3.13–3.04(m,1H),2.10–1.96(m,2H),1.94–1.72(m,2H),1.55–1.49(m,1H),1.33–1.30(s,3H),1.28–1.26(s,3H),1.23–1.19(m,3H),1.11–1.08(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例244

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((S*)-2,3-二羟基-3-甲基丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例243所述制备标题化合物。将通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x30mm，流动相：20％iPrOH/EtOH50/50v/v+0.5％iPrNH₂，80％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₄S的质量计算值为557.6；m/z实测值为558.2[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.18–8.15(m,1H),7.74–7.63(m,1H),6.66–6.59(m,1H),4.92–4.84(s,1H),1.47–1.44(m,9H),4.37–4.17(m,1H),3.88–3.82(m,1H),3.65–3.60(m,1H),3.51–3.46(m,1H),3.42–3.32(m,2H),2.08–2.01(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.32–1.29(s,3H),1.27–1.26(s,3H),1.24–1.20(m,3H),1.10–1.06(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例245

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₇N₅O₃S的质量计算值为613.6；m/z实测值为614.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–8.00(m,1H),7.42–7.34(m,1H),6.94–6.56(m,2H),4.88–4.46(m,3H),4.11–3.77(m,3H),2.66–2.47(m,1H),2.21–2.05(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.65–1.56(m,1H),1.38–1.34(d,J＝6.4Hz,2H),1.33–1.29(m,9H),1.27–1.25(m,1H),1.08–1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例246

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体109：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₇N₅O₃S的质量计算值为613.6；m/z实测值为614.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–8.01(m,1H),7.39–7.33(d,J＝9.2Hz,1H),6.94–6.56(m,2H),4.84–4.47(m,3H),4.11–3.79(m,3H),2.64–2.48(m,1H),2.21–2.05(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.90–1.79(m,1H),1.38–1.34(d,J＝6.4Hz,2H),1.33–1.30(m,9H),1.30–1.26(m,2H),1.08–1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例247

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2- 羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体108：步骤B)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄F₅N₅O₃S的质量计算值为591.6；m/z实测值为592.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12–8.07(s,1H),7.47–7.40(d,J＝9.3Hz,1H),6.98–6.60(m,2H),4.94–4.40(m,3H),4.12–4.05(m,1H),3.94–3.31(m,1H),2.99–2.74(m,1H),2.12–2.05(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.68–1.39(m,6H),1.31–1.27(m,9H),1.21–1.18(d,J＝6.8Hz,1H),1.12–1.01(m,5H)。

实施例248

4-(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1- (三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.05(s,1H),7.48–7.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.95–6.64(m,2H),4.92–4.66(m,3H),4.31–4.24(m,1H),4.12–4.05(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.67–1.51(m,3H),1.49–1.42(m,4H),1.32–1.28(m,9H),1.07–1.01(m,3H)。

实施例249

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1- 羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例148中所述，以氮杂环丁烷-3-基甲醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18-8.12(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.94-4.86(s,1H),4.83-4.70(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.34-4.14(m,2H),4.06-3.97(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.61-3.44(m,2H),2.99-2.89(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.47-1.43(s,9H),1.24-1.21(m,2H),1.09-0.89(m,1H)。

实施例250

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基) 噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以3-羟基氮杂环丁烷HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₃N₅O₃S的质量计算值为511.6；m/z实测值为512.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17-8.11(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.99-4.85(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.55-4.43(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.61-3.43(m,2H),3.34-3.24(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.74(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.48-1.41(s,9H),1.24-1.20(dd,J＝6.3,3.5Hz,2H),1.08-0.90(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H)。

实施例251

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-3-氨基-环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.13(m,1H),7.42-7.28(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.24-4.09(m,3H),3.63-3.32(m,2H),2.95-2.84(m,2H),1.47-1.41(m,9H),2.52-2.45(m,1H),2.09-2.05(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.70(m,3H),1.57-1.48(m,1H),1.25-1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.10-1.03(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例252

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(顺式-2- 羟基环戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基-环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09-8.00(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.04-6.63(m,2H),4.88-4.70(m,2H),4.39-4.17(m,3H),3.61-3.35(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.01-1.89(m,4H),1.80-1.49(m,7H),1.23-1.19(m,2H),1.09-1.02(m,4H)

实施例253

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向微波小瓶中加入(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(100mg，0.21mmol，中间体107)、3-甲基-3-氧杂环丁胺(47.4μL，1.03mmol)和EtOH(0.98mL)，并且将反应在100℃下搅拌21小时。加入附加的3-甲基-3-氧杂环丁胺(95μL，2.06mmol)的等分试样，并且将混合物在100℃下搅拌6小时。加入附加的3-甲基-3-氧杂环丁胺(95μL，2.06mmol)的等分试样，并且将混合物在100℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，并且在EtOAc(20mL)和饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×15mL)进一步提取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.11(s,1H),7.55–7.43(m,1H),6.65–6.59(m,1H),5.06–4.97(m,1H),4.95–4.88(m,2H),4.58–4.51(d,J＝6.6Hz,2H),4.24–4.13(m,1H),3.60–3.31(m,2H),2.08–1.99(m,1H),1.93–1.82(m,2H),1.77–1.70(m,3H),1.56–1.45(m,1H),1.45–1.41(s,9H),1.22–1.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.07–1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例254

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)- 4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₄S₂的质量计算值为587.7；m/z实测值为588.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15–8.06(s,1H),7.41–7.33(m,1H),6.66–6.58(s,1H),5.12–5.05(s,1H),4.29–4.11(m,2H),3.60–3.27(m,2H),3.18–3.08(m,4H),2.44–2.34(m,2H),2.32-2.19(m,2H),2.11–2.02(m,1H),1.91-1.65(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.44-1.38(s,9H),1.21-1.18(d,J＝6.3Hz,2H),1.06–1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例255

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3S*,4S*)-4-羟基四氢呋喃- 3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例228所述制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×30mm，流动相：25％iPrOH+0.3％iPrNH₂，75％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S的质量计算值为593.5；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23–8.19(s,1H),7.82–7.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.76–6.72(s,1H),4.99–4.89(m,2H),4.69–4.45(m,4H),4.23–4.17(m,1H),4.11–4.05(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),3.91–3.86(m,1H),3.77–3.71(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.82-1.65(m,4H),1.49-1.40(m,7H)。

实施例256

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体110)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为559.6；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03-7.97(m,1H),7.41-7.34(m,1H),6.90-6.53(m,2H),4.90-4.84(s,1H),4.71-4.47(m,1H),4.11-3.81(m,3H),1.48-1.44(m,9H),2.65-2.46(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.38-1.34(d,J＝6.4Hz,2H),1.33-1.29(m,9H)。

实施例257

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体110)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为559.6；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03-7.98(m,1H),7.40-7.32(d,J＝9.2Hz,1H),6.90-6.53(m,2H),4.90-4.84(s,1H),4.62-4.46(m,1H),4.11–3.77(m,3H),1.70–1.60(m,1H),2.62–2.47(m,1H),2.19–2.05(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.48–1.43(s,9H),1.38–1.34(d,J＝6.5Hz,2H),1.32–1.28(m,9H)。

实施例258

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-3-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–8.14(s,1H),7.38–7.28(m,1H),6.65–6.60(m,1H),4.96–4.91(m,1H),4.71–4.55(m,2H),4.24–4.10(m,1H),3.64–3.33(m,2H),2.51–2.39(m,4H),2.18–2.13(m,1H),2.10–1.70(m,3H),1.57–1.49(m,1H),1.47–1.42(s,9H),1.25–1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.09–1.03(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例259

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氧杂环丁胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₃N₅O₃S的质量计算值为511.6；m/z实测值为512.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–8.15(s,1H),7.76–7.62(m,1H),6.66–6.59(m,1H),5.30–5.20(m,1H),5.04–4.97(m,2H),4.94–4.87(s,1H),4.71–4.64(m,2H),4.26–4.16(m,1H),3.65–3.32(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.96–1.72(m,2H),1.58–1.48(m,1H),1.47–1.43(s,9H),1.26–1.24(d,J＝6.4Hz,2H),1.10–1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例260

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3- 基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

在N₂下，向微波小瓶中加入(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(100mg，0.21mmol，中间体107)、3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物HCl(171mg，1.03mmol)、DIPEA(196μL，1.14mmol)和EtOH(0.98mL)，并且将反应在100℃下搅拌18小时。加入附加的DIPEA(500μL，2.91mmol)的等分试样，并且将混合物在100℃下搅拌6小时。加入3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物HCl(171mg，1.03mmol)的等分试样，并且将混合物在100℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，并且在EtOAc(20mL)和饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×15mL)进一步提取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物溶于DCM中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₃N₅O₄S₂的质量计算值为559.6；m/z实测值为560.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.12(s,1H),7.99–7.91(m,1H),6.67–6.60(m,1H),4.95–4.91(s,1H),4.91–4.83(m,1H),4.65–4.54(m,2H),4.25–4.15(m,3H),3.66–3.31(m,2H),2.11–2.03(m,1H),1.96–1.71(m,2H),1.59–1.50(m,1H),1.49–1.43(s,9H),1.26–1.24(m,2H),1.11–1.05(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例261

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3- 基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₄S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17–8.14(s,1H),7.84–7.74(m,1H),6.65–6.61(m,1H),4.98–4.93(s,1H),4.91–4.85(m,2H),4.69–4.65(m,2H),4.22–4.14(m,3H),1.77–1.73(m,1H),3.57–3.20(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.91–1.85(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.47–1.44(s,9H),1.24–1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.09–1.05(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例262

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[1-(羟甲基)环丁基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(1-氨基环丁基)甲醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.20-8.14(s,1H),7.56-7.47(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.97-4.90(s,1H),4.24-4.16(m,1H),3.94-3.89(d,J＝5.8Hz,2H),3.62-3.34(m,3H),2.37-2.30(m,4H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.47-1.44(s,9H),1.24-1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.12-1.07(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例263

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[1-(羟甲基)环丙基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以1-氨基-环丙烷甲醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18-8.14(s,1H),7.70-7.58(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.97-4.91(s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60-3.32(m,3H),2.09-2.05(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.47-1.44(s,9H),1.24-1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.06-1.03(d,J＝6.4Hz,1H),1.03-1.00(s,4H)。

实施例264

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体111)代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₇F₈N₅O₃S的质量计算值为617.6；m/z实测值为618.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-7.96(m,1H),7.84-7.72(m,1H),6.93-6.49(m,3H),4.94-4.87(s,1H),4.26-4.15(m,1H),4.09-3.99(m,2H),1.47-1.44(m,9H),3.61-3.28(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.97-1.73(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.24-1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.02-0.99(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例265

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为509.6；m/z实测值为510.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05–7.98(m,1H),7.66–7.54(m,1H),7.00–6.61(m,2H),4.89(s,1H),4.30–4.18(m,1H),3.60–3.32(m,4H),2.97–2.87(m,1H),1.47–1.44(m,9H),2.36–2.22(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.79–1.49(m,2H),1.31(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例266

N-(1,1-二氘代-2-羟基-2-甲基丙基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以1-氨基-2-甲基丙-1,1-d2-2-醇HCl(中间体76：步骤C)代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈D₂F₅N₅O₃S的质量计算值为565.6m/z实测值为566.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.00(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.04-6.64(m,2H),4.91-4.70(m,2H),4.39-4.16(m,1H),3.60-3.38(m,2H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.84(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.23-1.20(m,2H),1.08-1.02(m,4H)。

实施例267

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2- 羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09-8.01(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.04-6.65(m,2H),4.85-4.71(m,2H),4.38-4.16(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.64-3.35(m,2H),2.04-1.87(m,4H),1.82-1.72(m,1H),1.64-1.48(m,2H),1.32-1.28(m,9H),1.23-1.20(m,2H),1.08-1.02(m,4H)。

实施例268

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18-8.12(m,1H),6.64-6.60(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.65-4.52(m,2H),4.22-4.09(m,3H),3.61-3.42(m,2H),2.95-2.84(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.97-1.72(m,2H),1.61-1.57(m,3H),1.57-1.50(m,1H),1.45(s,9H),1.24-1.20(m,2H),1.09-1.00(m,1H)。

实施例269

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.6；m/z实测值为524.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06-7.97(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.01-6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.31-4.17(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.64-3.29(m,2H),2.11-2.05(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.31-1.27(m,9H),1.24-1.21(m,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例270

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.6；m/z实测值为524.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05-7.98(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.00-6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.27-4.17(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.63-3.32(m,2H),1.47-1.44(m,9H),2.09-2.05(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.31-1.28(m,9H),1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例271

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体111)代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₉N₅O₃S的质量计算值为635.5；m/z实测值为636.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15-8.11(m,1H),7.90-7.81(m,1H),6.64(s,1H),6.52(s,1H),4.95(s,1H),4.24-4.16(m,1H),1.48-1.44(m,9H),4.08-3.95(m,2H),3.61-3.29(m,2H),1.94-1.71(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.28-1.23(m,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例272

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2- 羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.6；m/z实测值为578.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.00(m,1H),7.45-7.34(m,1H),7.04-6.64(m,2H),4.88-4.71(m,2H),4.30-4.06(m,2H),3.64-3.34(m,2H),2.04-1.84(m,4H),1.83-1.71(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.33-1.27(m,9H),1.24-1.19(m,2H),1.10-1.01(m,4H)。

实施例273

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲基氨基]-3-吡啶基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺(中间体112)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S的质量计算值为625.6；m/z实测值为626.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–8.02(m,1H),7.58–7.47(m,1H),6.93–6.53(m,2H),5.04–4.93(m,1H),4.77–4.45(m,1H),4.14–3.86(m,2H),3.86–3.80(m,2H),3.58–3.41(m,2H),2.64–2.48(m,1H),2.40–2.29(m,2H),2.15–1.96(m,6H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.35–1.31(m,6H),1.23(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例274

5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲基氨基]-3-吡啶基]-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)吡啶-2-胺(中间体112)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.6；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.62–7.51(m,1H),7.03–6.62(m,2H),5.01–4.93(m,1H),4.37–4.17(m,1H),3.87–3.80(m,2H),3.61–3.37(m,4H),2.39–2.27(m,2H),2.08–2.06(m,1H),2.04–1.95(m,4H),1.94–1.72(m,2H),1.59–1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例275

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]-3-吡啶基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺(中间体113)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为612.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.55–7.45(m,1H),6.88–6.55(m,2H),5.11–5.05(m,1H),4.74–4.46(m,1H),4.11–3.80(m,2H),3.68(d,J＝5.7Hz,2H),3.56–3.40(m,2H),2.65–2.48(m,1H),2.19–2.06(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34–1.31(m,6H),1.23(d,J＝6.6Hz,1H),1.09–1.03(m,2H),0.90–0.84(m,2H)。

实施例276

5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]-3-吡啶基]-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2-胺(中间体113)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05–7.98(m,1H),7.60–7.50(m,1H),6.98–6.65(m,2H),5.09–5.02(m,1H),4.36–4.16(m,1H),3.71–3.65(m,2H),3.58–3.37(m,4H),2.04–2.00(m,1H),1.95–1.74(m,2H),1.58–1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.08–1.01(m,3H),0.89–0.84(m,2H)。

实施例277

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[6-[(1- 甲基环丙基)甲基氨基]-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-((1-甲基环丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体114)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中间体67)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.56–7.45(m,1H),6.65(s,1H),5.13–5.05(m,1H),4.75–4.43(m,1H),4.14–3.75(m,2H),3.56–3.42(m,2H),3.20(d,J＝5.0Hz,2H),2.62–2.48(m,1H),2.19–2.01(m,1H),1.98–1.83(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.34–1.31(m,6H),1.31–1.27(m,1H),1.16(s,3H),0.51–0.47(m,2H),0.42–0.38(m,2H)。

实施例278

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[6-[(1-甲基环丙基)甲基氨基]-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-((1-甲基环丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体114)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.62–7.53(m,1H),6.66–6.59(m,1H),5.17–5.05(m,1H),4.36–4.14(m,1H),3.61–3.40(m,4H),3.24–3.15(m,2H),2.11–1.86(m,3H),1.80–1.69(m,1H),1.58–1.49(m,1H),1.34–1.28(m,6H),1.25–1.23(m,2H),1.16(s,3H),1.13–1.09(m,1H),0.51–0.46(m,2H),0.41–0.35(m,2H)。

实施例279

5-(6-(((S*)-2,2-二氟环戊基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体64：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250x20mm，流动相：15％EtOH/iPrOH50/50v/v+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第二洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.59-7.49(m,1H),6.76(s,1H),5.22-5.08(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.38-4.17(m,1H),3.55-3.41(m,4H),2.09-2.02(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.91-1.72(m,4H),1.66-1.55(m,3H),1.32(s,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.21-1.13(m,1H)。

实施例280

5-(6-(((R*)-2,2-二氟环戊基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例279中所述制备标题化合物。通过SFC(固定相：ChiralpakAD-H，5μm，250×20mm，流动相：15％EtOH/iPrOH50/50v/v+0.3％iPrNH₂，85％CO₂，第一洗脱对映体)分离纯非对映体。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.61-7.51(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.19-5.10(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.38-4.15(m,1H),3.58-3.39(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.13(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.94-1.72(m,4H),1.61-1.52(m,3H),1.33-1.30(m,6H),1.25(d,J＝6.2Hz,2H),1.22-1.09(m,1H)。

实施例281

5-[5-氰基-6-(环己基氨基)-3-吡啶基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈(中间体9)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄N₆O₃S的质量计算值为510.7；m/z实测值为511.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.63-7.54(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.39-3.96(m,2H),3.72-3.21(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.70-1.65(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,2H),1.31-1.29(m,6H),1.28-1.25(m,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例282

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(三氟甲基)-6- [[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(R)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体115)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.24–8.19(m,1H),7.62–7.52(m,1H),6.79–6.74(m,1H),4.92–4.84(m,1H),4.78(s,1H),4.40–4.16(m,1H),3.59–3.43(m,4H),2.07–1.90(m,4H),1.81–1.72(m,1H),1.67–1.63(m,1H),1.58–1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J＝6.2Hz,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,1H),1.08–1.01(m,3H)。

实施例283

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R,2R)- 2-羟基环戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(1R,2R)-反式-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.12-8.04(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.00-6.66(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.27-4.13(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.62-3.31(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.15-1.69(m,7H),1.67-1.50(m,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.25-1.00(m,3H)。

实施例284

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11-8.03(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.00-6.65(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.33-4.17(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.62-3.34(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.62(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.24-1.02(m,3H)。

实施例285

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)- 2-羟基环戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.12-8.04(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.01-6.66(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.82-4.75(m,1H),4.27-4.13(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.76(d,J＝2.1Hz,1H),3.62-3.31(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.15-1.70(m,7H),1.68-1.50(m,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.24-0.99(m,3H)。

实施例286

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基-1,1-d₂)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及1-氨基-2-甲基丙-1,1-d₂-2-醇HCl(中间体76：步骤C)代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆D₂F₅N₅O3S的质量计算值为551.2m/z实测值为552.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13-8.02(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.02-6.66(m,2H),5.00-4.88(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.41-4.16(m,1H),3.65-3.35(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.97-1.73(m,3H),1.70-1.51(m,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.30(m,6H),1.25-1.03(m,3H)。

实施例287

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11-8.03(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.91-6.66(m,2H),5.01-4.89(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.29-4.13(m,2H),4.02(d,J＝11.9Hz,2H),3.63-3.32(m,4H),2.10-1.98(m,3H),1.96-1.71(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.44–1.39(m,3H),1.24-1.01(m,3H)。

实施例288

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)- 3-羟基环戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12-8.02(m,1H),7.15-6.62(m,3H),5.01-4.88(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.61-3.29(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.25-1.53(m,9H),1.51-1.48(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.24-0.98(m,3H)。

实施例289

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R,3R)- 3-羟基环戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯以及(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13-8.00(m,1H),7.15-6.61(m,3H),5.01-4.90(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.28-4.15(m,1H),3.60-3.30(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.25-1.48(m,10H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.25-0.98(m,3H)。

实施例290

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(-反式-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),6.89-6.64(m,2H),4.99-4.89(m,1H),4.74(d,J＝9.5Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.25-4.02(m,3H),3.08(dd,J＝3.5,1.3Hz,1H),2.28-2.15(m,2H),1.82-1.72(m,3H),1.58-1.49(m,3H),1.48-1.40(m,7H)。

实施例291

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过实施例290的SFC纯化(固定相：Luxamylose2，5μm，250×21.1mm，流动相：25％iPrOH+0.3％iPrNH₂，75％CO₂)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),6.93-6.62(m,2H),5.01-4.90(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.25-4.01(m,3H),3.13(s,1H),2.29-2.14(m,2H),1.84-1.71(m,3H),1.55-1.50(m,3H),1.49-1.40(m,7H)。

实施例292

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过实施例290的SFC纯化(固定相：Luxamylose2，5μm，250×21.1mm，流动相：25％iPrOH+0.3％iPrNH₂，75％CO₂)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),6.92-6.61(m,2H),5.02-4.89(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.27-4.01(m,3H),3.16(s,1H),2.29-2.14(m,2H),1.83-1.70(m,3H),1.57-1.50(m,3H),1.50-1.40(m,7H)。

实施例293

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,2S)-2-氨基环戊醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体117)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.2；m/z实测值为574.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.27-7.24(m,1H),6.89-6.64(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.79(d,J＝9.5Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.24-4.00(m,3H),3.74-3.69(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.94-1.69(m,5H),1.66-1.49(m,3H),1.48-1.39(m,7H)。

实施例294

5-(6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体118，步骤B)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49-8.36(m,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-6.80(m,2H),4.72-4.65(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.32-3.97(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.29-3.19(m,2H),1.99-1.42(m,4H),1.20-1.14(m,1H),1.11(s,6H),1.07(d,J＝6.2Hz,2H),0.98-0.90(m,1H),0.70-0.60(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.39-0.28(m,1H)。

实施例295

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2- 羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用(S)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体119)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50-8.36(m,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.22-6.82(m,2H),4.73-4.64(m,1H),4.57-4.42(m,1H),4.32-3.96(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.02-1.40(m,4H),1.20-1.03(m,9H),0.94(d,J＝6.4Hz,1H),0.70-0.59(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.40-0.26(m,1H)。

实施例296

(S)-5-(4-二氟甲基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2- 羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用5-溴-4-(二氟甲基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体120)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为577.2；m/z实测值为578.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.47-8.35(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.13-6.79(m,2H),4.70-4.65(m,1H),4.21-3.95(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.28-3.18(m,3H),3.12-2.93(m,2H),1.97-1.58(m,3H),1.52-1.32(m,7H),1.10(s,6H),1.07-0.87(m,3H)。

实施例297

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体121)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.2；m/z实测值为524.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19–8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.05–6.69(m,3H),4.46(s,1H),4.29–3.99(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.52–3.23(m,4H),2.02–1.41(m,5H),1.14(s,6H),1.11–0.94(m,6H),0.93–0.85(m,6H)。

实施例298

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体122)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.3；m/z实测值为538.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆,t＝80℃)δ8.19-8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.07-6.64(m,3H),4.45(s,1H),4.22-3.99(m,2H),3.48-3.23(m,4H),2.02-1.35(m,4H),1.14(s,6H),1.11-0.94(m,6H),0.92(s,9H)。

实施例299

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基- 2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体123)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.3；m/z实测值为538.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42-8.31(m,1H),7.94(s,1H),7.12-6.76(m,3H),4.68-4.63(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.29-3.19(m,3H),2.00-1.38(m,4H),1.16-0.96(m,12H),0.89(s,9H)。

实施例300

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体124)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为523.2；m/z实测值为524.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46-8.33(m,1H),7.96(s,1H),7.20-6.73(m,3H),4.72-4.64(m,1H),4.23-3.97(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.04-1.36(m,5H),1.18-1.00(m,12H),0.93-0.84(m,6H)。

实施例301

(S)-5-(6-((环丁基甲基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例71中所述，使用5-溴-N-(环丁基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体125)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体69)代替(S)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.2；m/z实测值为522.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43-8.31(m,1H),7.97(s,1H),7.34-7.26(m,1H),7.12-6.76(m,1H),6.73(s,1H),4.71-4.64(m,1H),4.22-3.95(m,1H),3.31-3.15(m,6H),2.57-2.52(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.87-1.77(m,3H),1.74-1.60(m,3H),1.58-1.40(m,1H),1.14-0.88(m,9H)。

实施例302

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺

将1,1'-羰基二咪唑(14mg，0.087mmol)加入到(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸(40mg，0.079mmol，中间体126)于DMF(0.3mL)的溶液中，并且将该溶液保持在室温1.5小时。此后，加入5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(14mg，0.095mmol)然后加入DIPEA(0.016mL，0.095mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该混合物用MeOH稀释，过滤并通过制备性HPLC(XBridgeC18，MeCN/水，0.05％TFA)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₃N₈O₃S的质量计算值为552.2；m/z实测值为552.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆,旋转异构体的混合物)δ11.37–11.22(m,2H旋转异构体两者),9.24(t,J＝6.1Hz,1H旋转异构体为主),9.19(t,J＝6.2Hz,1H旋转异构体为次),8.05(s,1H旋转异构体两者),7.22(s,1H旋转异构体两者),6.94(s,1H旋转异构体两者),4.50–4.40(m,1H旋转异构体为次),4.38–4.22(m,2H旋转异构体两者),4.07–3.97(m,1H旋转异构体为主),3.58–3.50(m,1H旋转异构体两者),3.43–3.32(m,1H旋转异构体两者),2.02–1.45(m,4H旋转异构体两者),1.41(s,9H旋转异构体两者),1.10(d,J＝6.3Hz,3H旋转异构体为主),0.94(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例303

(S)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)- 4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例302中所述，以1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲胺代替5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₆F₃N₉O₂S的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆,未观察到四唑质子)δ9.60(t,J＝6.0Hz,1H旋转异构体为主),9.55(t,J＝6.0Hz,1H旋转异构体为次),8.06(s,1H旋转异构体为主),8.06(s,1H旋转异构体为次),7.23(s,1H旋转异构体两者),6.95(s,1H旋转异构体两者),4.86–4.74(m,2H旋转异构体两者),4.44(s,1H旋转异构体为次),4.06–3.98(m,1H旋转异构体为主),3.58–3.51(m,1H旋转异构体为主),3.43–3.34(m,1H旋转异构体两者和1H旋转异构体为次),2.01–1.83(m,2H旋转异构体两者),1.79–1.66(m,1H旋转异构体两者),1.64–1.57(m,1H旋转异构体为次),1.54–1.46(m,1H旋转异构体为主),1.41(s,9H旋转异构体两者),1.10(d,J＝6.2Hz,3H旋转异构体为主),0.95(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例304

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体138)和N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体139)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆,80℃)δ8.09(s,1H),7.92–7.80(m,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.10–6.77(m,2H),5.02(d,J＝15.3Hz,1H),4.49(s,1H),4.19–3.87(m,2H),3.47–3.33(m,2H),2.05–1.81(m,2H),1.77–1.42(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.22–1.17(m,6H),1.15(s,3H),1.13-1.08(m,2H),1.07–1.00(m,1H)。

实施例305

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例302中所述，以5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐代替5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐来制备标题化合物MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₃N₇O₄S的质量计算值为553.2；m/z实测值为553.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ10.17(brs,1H旋转异构体为主),10.05(s,1H旋转异构体为次),8.15(s,1H旋转异构体两者),8.00(t,J＝6.2Hz,1H旋转异构体两者),7.82(t,J＝6.2Hz,1H旋转异构体为次),6.651(s,1H旋转异构体为次),6.645(s,1H旋转异构体为主),4.99(s,1H旋转异构体为次),4.97(s,1H旋转异构体为主),4.67–4.52(m,2H旋转异构体两者),4.27–4.18(m,1H旋转异构体为主),4.18–4.10(m,1H旋转异构体为次),3.61–3.55(m,2H旋转异构体均为次),3.37–3.29(m,1H旋转异构体为主),3.27–3.18(m,1H旋转异构体为主),2.10–1.43(m,4H旋转异构体两者),1.46(s,9H旋转异构体两者),1.22(d,J＝6.2Hz,3H旋转异构体为主),1.03(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例306

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体138)和N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体132)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10(d,J＝9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.13–6.81(m,2H),5.06–4.94(m,1H),4.71(br.s,1H),4.24–3.82(m,2H),2.07–1.49(m,4H),1.46–1.36(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.17–1.06(m,10H),1.04(d,J＝6.4Hz,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例307

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基-4-(2-甲基吡咯烷- 1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例302中所述，以含水的甲胺(40％w/w，5当量)代替5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐并且忽略DIPEA来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₁H₂₆F₃N₅O₂S的质量计算值为469.2；m/z实测值为469.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ7.96(s,1H旋转异构体为主),7.95(s,1H旋转异构体为次),7.14(明显q,J＝5.1Hz,1H旋转异构体为主),7.13(s,1H旋转异构体为次),7.10(s,1H旋转异构体为主),7.08–7.03(m,1H旋转异构体为次),6.02(brs,NH),4.68–4.61(m,1H旋转异构体为次),4.23–4.16(m,1H旋转异构体为主),3.79–3.72(m,1H旋转异构体为主),3.63–3.50(m,1H旋转异构体两者,1H旋转异构体为次),3.10–3.04(m,3H旋转异构体两者),2.12–2.04(m,1H旋转异构体两者),2.03–1.77(m,2H旋转异构体两者),1.75–1.68(m,1H旋转异构体为次),1.63–1.55(m,1H旋转异构体为主),1.52(s,9H旋转异构体两者),1.25(d,J＝6.2Hz,3H旋转异构体为主),1.11(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例308

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基) 噻唑-2-甲酰胺

如实施例302中所述，以氨水(33％w/w，5当量)代替5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐并且忽略DIPEA来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₀H₂₄F₃N₅O₂S的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ8.18(s,1H旋转异构体两者),7.12(s,1H旋转异构体为主),7.04(s,1H旋转异构体为次),6.64(s,1H旋转异构体为次),6.63(s,1H旋转异构体为主),5.97(s,1H旋转异构体为次),5.93(s,1H旋转异构体为主),4.95(s,1H旋转异构体两者),4.34–4.27(m,1H旋转异构体为次),4.25–4.17(m,1H旋转异构体为主),3.64–3.52(m,2H旋转异构体均为次),3.52–3.45(m,1H旋转异构体为主),3.44–3.38(m,1H旋转异构体为主),2.10–1.49(m,4H旋转异构体两者),1.46(s,9H旋转异构体两者),1.24(d,J＝6.3Hz,3H旋转异构体为主),1.09(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例309

(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-(2-甲基吡咯烷- 1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例302中所述，以乙胺(5当量)代替5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐并且忽略DIPEA来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₈F₃N₅O₂S的质量计算值为483.2；m/z实测值为484.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ7.98(s,1H旋转异构体为主),7.96(s,1H旋转异构体为次),7.14(t,J＝6.0Hz,1H旋转异构体为主),7.10(s,1H旋转异构体为次),7.07(s,1H旋转异构体为主),7.05(t,J＝5.9Hz,1H旋转异构体为次),5.92(brs,NH),4.62–4.55(m,1H旋转异构体为次),4.23–4.16(m,1H旋转异构体为主),3.75–3.68(m,1H旋转异构体为主),3.63–3.47(m,3H旋转异构体两者,1H旋转异构体为次),2.12–2.03(m,1H旋转异构体两者),2.03–1.77(m,2H旋转异构体两者),1.74–1.68(m,1H旋转异构体为次),1.62–1.55(m,1H旋转异构体为主),1.52(s,9H旋转异构体为次),1.52(s,9H旋转异构体为主),1.31(t,J＝7.3Hz,3H旋转异构体两者),1.26(d,J＝6.2Hz,3H旋转异构体为主),1.13(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次)。

实施例310

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((1r,3S)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体128)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.2；m/z实测值为574.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ8.85(brs,1H旋转异构体为次),8.58(brs,1H旋转异构体为主),7.91(s,1H旋转异构体为主),7.87(s,1H旋转异构体为次),7.24(d,J＝7.1Hz,1H旋转异构体为主),7.19(d,J＝7.0Hz,1H旋转异构体为次),7.03–6.72(m,CHF₂旋转异构体两者),6.94(s,1H旋转异构体为次),6.92(s,1H旋转异构体为主),4.72–4.64(m,1H旋转异构体两者),4.64–4.58(m,1H旋转异构体两者),4.52–4.45(m,1H旋转异构体为次),4.24–4.17(m,1H旋转异构体为主),3.72–3.55(m,2H旋转异构体两者加1H旋转异构体为次),3.49–3.43(m,1H旋转异构体为主),3.26(brs,OH),2.55–2.41(m,4H旋转异构体两者),2.15–2.05(m,1H旋转异构体两者),2.05–1.89(m,1H旋转异构体两者加1H旋转异构体为次),1.89–1.79(m,1H旋转异构体为主),1.75–1.68(m,1H旋转异构体为次),1.64–1.55(m,1H旋转异构体为主),1.39–1.28(m,1H旋转异构体两者),1.25(d,J＝6.3Hz,3H旋转异构体为主),1.04(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次),0.88–0.80(m,1H旋转异构体两者),0.79–0.70(m,1H旋转异构体两者),0.65–0.58(m,1H旋转异构体两者),0.46–0.39(m,1H旋转异构体两者)。

实施例311

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体128)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ9.45(brs,1H旋转异构体为次),9.16(brs,1H旋转异构体为主),7.89(s,1H旋转异构体为主),7.86(s,1H旋转异构体为次),7.43–7.36(m,1H旋转异构体两者),7.00–6.72(m,CHF₂旋转异构体两者),6.97(s,1H旋转异构体为次),6.96(s,1H旋转异构体为主),4.80(brs,OH),4.65–4.57(m,1H旋转异构体为次),4.24–4.15(m,1H旋转异构体为主),4.14–4.04(m,1H旋转异构体两者),3.79–3.71(m,1H旋转异构体为主),3.63–3.47(m,2H旋转异构体两者加1H旋转异构体为次),2.15–2.05(m,1H旋转异构体两者),2.04–1.89(m,1H旋转异构体两者加1H旋转异构体为次),1.89–1.80(m,1H旋转异构体为主),1.75–1.69(m,1H旋转异构体为次),1.64–1.56(m,1H旋转异构体为主),1.41–1.33(m,1H旋转异构体两者),1.33–1.29(m,9H旋转异构体两者),1.26(d,J＝6.3Hz,3H旋转异构体为主),1.11(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次),0.89–0.81(m,1H旋转异构体两者),0.81–0.72(m,1H旋转异构体两者),0.66–0.59(m,1H旋转异构体两者),0.46–0.38(m,1H旋转异构体两者)。

实施例312

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体128)和(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ10.05(brs,1H旋转异构体为次),9.86(brs,1H旋转异构体为主),7.92(s,1H旋转异构体为主),7.91(s,1H旋转异构体为次),7.40(d,J＝9.1Hz,1H旋转异构体两者),7.03(s,1H旋转异构体为次),7.02(s,1H旋转异构体为主),6.98–6.72(m,CHF₂旋转异构体两者),6.94(brs,OH),4.65–4.57(m,1H旋转异构体为次),4.23–4.16(m,1H旋转异构体为主),4.14–4.07(m,1H旋转异构体两者),3.86–3.80(m,1H旋转异构体为主),3.63–3.52(m,1H旋转异构体两者加1H旋转异构体为次),3.46–3.35(m,1H旋转异构体两者),2.16–2.06(m,1H旋转异构体两者),2.06–1.92(m,1H旋转异构体两者plus1H旋转异构体为次),1.92–1.82(m,1H旋转异构体为主),1.77–1.71(m,1H旋转异构体为次),1.66–1.59(m,1H旋转异构体为主),1.43–1.36(m,1H旋转异构体两者),1.35–1.29(m,9H旋转异构体两者),1.27(d,J＝6.3Hz,3H旋转异构体为主),1.13(d,J＝6.4Hz,3H旋转异构体为次),0.91–0.84(m,1H旋转异构体两者),0.83–0.75(m,1H旋转异构体两者),0.68–0.60(m,1H旋转异构体两者),0.47–0.40(m,1H旋转异构体两者)。

实施例313

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体129)和(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S的质量计算值为625.2；m/z实测值为626.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ8.16(brs,1H旋转异构体两者),7.92(s,1H旋转异构体为主),7.90(s,1H旋转异构体为次),7.35(d,J＝9.2Hz,1H旋转异构体两者),6.92–6.63(m,CHF₂旋转异构体两者),6.90(s,1H旋转异构体为次),6.89(s,1H旋转异构体为主),4.84–4.75(m,1H旋转异构体为次),4.54–4.46(m,1H旋转异构体为主),4.22–4.05(m,2H旋转异构体两者),4.05–3.95(m,1H旋转异构体为主),3.88–3.78(m,1H旋转异构体为次),3.78–3.68(m,1H旋转异构体两者),2.92(brs,OH),2.71–2.51(m,1H旋转异构体两者),2.24–2.15(m,1H旋转异构体为次),2.11(qd,J＝13.9,5.4Hz,1H旋转异构体为主),1.38(d,J＝6.5Hz,3H旋转异构体为主),1.35–1.24(m,10H旋转异构体两者加3H旋转异构体为次),0.86–0.79(m,1H旋转异构体两者),0.77–0.69(m,1H旋转异构体两者),0.65–0.57(m,1H旋转异构体两者),0.46–0.38(m,1H旋转异构体两者)。

实施例314

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体129)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S的质量计算值为625.2；m/z实测值为626.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ8.95(brs,1H旋转异构体两者),7.92(s,1H旋转异构体为主),7.90(s,1H旋转异构体为次),7.43–7.36(m,1H旋转异构体两者),6.95(s,1H旋转异构体为次),6.94(s,1H旋转异构体为主),6.91–6.63(m,CHF₂旋转异构体两者),4.96–4.88(m,1H旋转异构体为次),4.54–4.45(m,1H旋转异构体为主),4.28–4.17(m,1H旋转异构体为主),4.13–3.97(m,2H旋转异构体两者),3.89–3.79(m,1H旋转异构体为次),3.59(brs,1H旋转异构体两者),3.37(brs,OH),2.72–2.51(m,1H旋转异构体两者),2.21(td,J＝16.1,15.3,6.9Hz,1H旋转异构体为次),2.11(qd,J＝13.8,5.1Hz,1H旋转异构体为主),1.38(d,J＝6.4Hz,13H旋转异构体两者),0.89–0.81(m,1H旋转异构体两者),0.80–0.73(m,1H旋转异构体两者),0.66–0.59(m,1H旋转异构体两者),0.46–0.39(m,1H旋转异构体两者)。

实施例315

5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4- ((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体129)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为609.2；m/z实测值为610.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃,旋转异构体的混合物)δ9.05(brs,1H旋转异构体两者),7.93(s,1H旋转异构体为主),7.92(s,1H旋转异构体为次),7.20–7.13(m,1H旋转异构体两者),6.96(s,1H旋转异构体为次),6.95(s,1H旋转异构体为主),6.94–6.62(m,CHF₂旋转异构体两者),4.86–4.41(m,4H旋转异构体两者),4.27–4.16(m,1H旋转异构体为主),4.10–3.92(m,1H旋转异构体两者),3.90–3.80(m,1H旋转异构体为次),3.58(brs,1H旋转异构体两者),2.80–2.54(m,1H旋转异构体两者),2.54–2.41(m,4H旋转异构体两者),2.26–2.06(m,1H旋转异构体两者),1.38(d,J＝6.5Hz,3H旋转异构体为主),1.38–1.31(m,1H旋转异构体两者),1.23(d,J＝6.6Hz,3H旋转异构体为次),0.89–0.82(m,1H旋转异构体两者),0.80–0.72(m,1H旋转异构体两者),0.67–0.59(m,1H旋转异构体两者),0.46–0.38(m,1H旋转异构体两者)。

实施例316

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体130)和(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为601.2；m/z实测值为602.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.91(brs,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J＝54.7Hz,1H),4.68(t,J＝4.1Hz,1H),4.62(t,J＝4.0Hz,1H),4.08(dq,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.85(brs,1H),3.72–3.61(m,1H),1.88–1.70(m,4H),1.59–1.46(m,4H),1.36–1.28(m,10H),0.87–0.79(m,1H),0.77–0.70(m,1H),0.65–0.58(m,1H),0.45–0.38(m,1H)。

实施例317

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体130)和(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为601.2；m/z实测值为602.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.65(brs,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.82(t,J＝54.7Hz,1H),4.68(t,J＝4.1Hz,1H),4.63(t,J＝4.3Hz,1H),4.08(dq,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.69–3.60(m,1H),3.45(brs,1H),1.88–1.72(m,4H),1.58–1.47(m,4H),1.37–1.27(m,10H),0.87–0.80(m,1H),0.78–0.70(m,1H),0.65–0.58(m,1H),0.45–0.39(m,1H)。

实施例318

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体130)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为585.2；m/z实测值为586.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.65(brs,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(t,J＝54.7Hz,1H),4.71–4.64(m,2H),4.64–4.58(m,1H),4.46–4.40(m,1H),3.89–3.78(m,1H),3.06(brs,1H),2.52–2.41(m,4H),1.86–1.60(m,4H),1.56–1.45(m,4H),1.32–1.23(m,1H),0.86–0.77(m,1H),0.74–0.66(m,1H),0.64–0.57(m,1H),0.45–0.37(m,1H)。

实施例319

5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)- 3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体149)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.00(m,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.03–6.58(m,2H),5.02–4.86(m,2H),4.70–4.54(m,2H),4.29–4.15(m,1H),3.61–3.27(m,2H),2.50–2.39(m,4H),2.11–1.87(m,3H),1.82–1.70(m,1H),1.59–1.48(m,1H),1.45–1.36(m,3H),1.25–1.20(m,2H),1.00(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例320

5-(6-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((1r,3S)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以5-(6-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体148)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.2；m/z实测值为574.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06–7.98(m,1H),7.37–7.28(m,1H),7.06–6.62(m,2H),5.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.73–4.54(m,2H),4.41–4.15(m,2H),3.62–3.28(m,2H),2.55–2.36(m,4H),2.19–1.70(m,4H),1.59–1.48(m,1H),1.32–1.19(m,2H),1.18–1.06(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.82–0.69(m,1H),0.64–0.51(m,2H),0.47–0.34(m,1H)。

实施例321

5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体132)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2，m/z实测值为536.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.13–8.01(m,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.11–6.77(m,1H),6.67(s,1H),4.73–4.66(m,1H),4.04–3.84(m,2H),3.29–3.18(m,2H),2.28–2.18(m,2H),2.05–1.90(m,3H),1.85–1.74(m,3H),1.68–1.55(m,1H),1.50–1.40(m,4H),1.15–1.04(m,11H),0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例322

5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体139)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为535.2，m/z实测值为536.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆,80℃)δ8.01(s,1H),7.91–7.78(m,1H),7.20(s,1H),7.06–6.74(m,1H),6.72(s,1H),4.50(brs,1H),4.16–4.01(m,1H),3.98–3.85(m,1H),3.52–3.26(m,2H),2.36–2.27(m,2H),2.07–1.67(m,7H),1.55–1.45(m,4H),1.23–1.17(m,6H),1.16(s,3H),1.14–1.09(m,2H),1.06–0.99(m,1H)。

实施例323

5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体133)，反式-3-氨基环丁醇HCl和THF代替4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物HCl和DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为519.2m/z实测值为520.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17–9.12(m,1H),7.98(s,1H),7.45(s,1H),7.16–6.77(m,1H),6.68(s,1H),5.07–5.00(m,1H),4.54–4.41(m,1H),4.36–4.14(m,1H),4.06–3.96(m,1H),3.30–3.24(m,2H),2.44–2.35(m,2H),2.29–2.19(m,2H),2.18–2.09(m,2H),2.07–1.90(m,3H),1.88–1.76(m,3H),1.73–1.56(m,1H),1.54–1.41(m,4H),1.08(d,J＝6.2Hz,2H),0.86(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例324

(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和(S)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体134)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.13–6.75(m,1H),6.67(s,1H),4.26–4.13(m,2H),4.04–3.95(m,1H),3.31(s,3H),3.11–3.02(m,2H),2.29–2.13(m,4H),2.12–1.90(m,5H),1.87–1.74(m,3H),1.69–1.59(m,1H),1.54–1.37(m,4H),1.06(d,J＝6.4Hz,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例325

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体135)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.16–8.02(m,1H),7.98(s,1H),7.47(s,1H),7.07–6.74(m,1H),6.70(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.61–4.24(m,1H),4.02–3.80(m,3H),2.65–2.53(m,2H),2.30–2.21(m,2H),2.09–1.97(m,2H),1.91–1.75(m,2H),1.49(s,3H),1.24–1.20(m,3H),1.18–1.11(m,9H)

实施例326

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体140)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S的质量计算值为571.2；m/z实测值为572.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10–8.01(m,1H),8.01–7.95(m,1H),7.47(s,1H),7.07–6.76(m,1H),6.69(s,1H),4.76–4.68(m,1H),4.50–4.25(m,1H),4.03–3.76(m,3H),2.65–2.54(m,2H),2.31–2.20(m,2H),2.08–1.97(m,2H),1.88–1.77(m,2H),1.49(s,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.18–1.08(m,9H)。

实施例327

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体136)和反式-3-氨基环丁醇HCl代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为555.2；m/z实测值为556.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.16–9.03(m,1H),7.94(s,1H),7.49–7.38(m,1H),7.05–6.70(m,1H),6.65(s,1H),5.02(d,J＝5.1Hz,1H),4.62–4.38(m,1H),4.34–4.22(m,2H),4.11–3.98(m,1H),3.94–3.78(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.41–2.33(m,2H),2.27–2.17(m,2H),2.14–2.06(m,2H),2.03–1.93(m,2H),1.86–1.73(m,2H),1.46(s,3H),1.22–0.97(m,3H)。

实施例328

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体142)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₄N₅O₄S₂的质量计算值为617.2；m/z实测值为618.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆,80℃)δ8.82–8.65(m,1H),8.00(s,1H),7.20(s,1H),7.04–6.66(m,2H),4.67–3.82(m,4H),3.39–3.24(m,2H),3.19–3.13(m,2H),2.69–2.53(m,2H),2.38–2.23(m,4H),2.20–2.13(m,2H),2.10–2.01(m,2H),1.94–1.78(m,2H),1.52(s,3H),1.33–1.07(m,3H)。

实施例329

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体143)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.07(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.49(s,1H),7.13–6.69(m,2H),4.74(s,1H),4.48(brs1H),4.05(brs1H),3.96–3.86(m,1H),2.31–2.19(m,2H),2.08–1.98(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.49(s,5H),1.44–1.22(m,6H),1.20–1.09(m,9H)。

实施例330

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1r,3R)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体145)，反式-3-氨基环丁醇HCl和THF代替4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物HCl和DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为531.2；m/z实测值为532.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.11–6.79(m,1H),6.68(s,1H),5.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.50–4.38(m,2H),4.32–4.21(m,1H),3.97–3.87(m,1H),2.40–2.32(m,2H),2.26–2.15(m,2H),2.14–2.06(m,2H),2.04–1.95(m,2H),1.84–1.74(m,2H),1.48–1.24(m,9H),1.22–1.08(m,2H)。

实施例331

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-2-胺(中间体131)和4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体147)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₇H₃₃F₂N₅O₄S₂的质量计算值为593.2；m/z实测值为594.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.46(s,1H),7.09–6.82(m,1H),6.70(s,1H),4.46–4.44(m,1H),4.25–4.13(m,1H),3.98–3.96(m,1H),3.37–3.31(m,2H),3.11–3.02(m,2H),2.29–2.15(m,4H),2.10–1.95(m,4H),1.86–1.75(m,2H),1.48–1.26(m,9H),1.24–1.12(m,2H)。

实施例332

5-(6-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体137)和N-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体132)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.17–8.06(m,1H),8.03(s,1H),7.92–7.81(m,1H),7.19–6.76(m,2H),4.75–4.67(m,1H),4.56–4.42(m,1H),4.26–3.87(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.32–3.23(m,1H),2.01–1.54(m,3H),1.50–1.38(m,1H),1.20–1.09(m,10H),1.06(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,1H),0.70–0.60(m,1H),0.58–0.46(m,2H),0.39–0.27(m,1H)。

实施例333

5-(6-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体62：步骤A中所述，以(R)-5-溴-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中间体137)和N-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体139)代替5-溴-N-环戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆,80℃)δ8.06(s,1H),7.94–7.81(m,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.11–6.77(m,2H),4.61–4.46(m,2H),4.18–3.88(m,2H),3.47–3.30(m,2H),2.04–1.81(m,2H),1.77–1.40(m,2H),1.22–1.15(m,10H),1.13–1.01(m,3H),0.71–0.62(m,1H),0.59–0.45(m,2H),0.44–0.35(m,1H)。

实施例334

5-[6-(2,2-二甲基丙基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2- 二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6-(新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体150)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为555.7；m/z实测值为556.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),6.68-6.62(m,1H),4.39-4.15(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.65-3.38(m,2H),3.27-3.05(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.34-1.22(m,12H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H),1.01-0.94(m,9H)。

实施例335

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19-8.14(m,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.66-6.62(m,1H),4.32-4.03(m,2H),3.66-3.33(m,2H),2.32-2.19(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.33-1.21(m,12H),1.12(d,J＝6.3Hz,1H)。

实施例336

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18–8.14(s,1H),7.49–7.41(dd,J＝9.3,3.5Hz,1H),6.69–6.63(s,1H),5.19–5.04(m,1H),4.27–4.16(m,1H),4.15–4.05(m,1H),3.41–3.36(m,1H),2.55–2.38(m,1H),2.13–1.99(m,1H),1.96–1.82(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.59–1.48(m,1H),1.46–1.42(s,9H),1.32–1.12(m,13H)。

实施例337

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1s,3s)-3-氨基-1-甲基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.64(m,1H),5.09(s,1H),4.23-4.16(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.92(brs,1H),2.63-2.58(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.45-1.42(m,11H),1.26-1.22(m,2H)。

实施例338

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.97-7.87(m,1H),6.65(s,1H),5.21-5.10(m,1H),4.38-4.07(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.49-3.38(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.95-1.69(m,4H),1.65-1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.32-1.05(m,10H)。

实施例339

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18-8.13(m,1H),7.36-7.29(m,1H),6.68-6.62(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.27-4.08(m,2H),3.72(d,J＝5.7Hz,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.56-1.42(m,16H),1.30-1.09(m,4H)。

实施例340

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19-8.13(m,1H),6.69-6.58(m,1H),5.15-5.01(m,1H),4.27-3.89(m,2H),3.75-3.43(m,5H),3.28(s,1H),2.14-1.49(m,5H),1.44(s,9H),1.34-1.22(m,9H)。

实施例341

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-甲基丁-2-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₂S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.12-7.00(m,1H),6.64(s,1H),5.11-5.02(m,1H),4.28-3.97(m,2H),3.38(t,J＝6.7Hz,1H),2.12-1.67(m,5H),1.55-1.43(m,10H),1.29-1.19(m,6H),1.03-0.94(m,6H)。

实施例342

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙基)- 4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基-2,3-二甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S的质量计算值为555.7；m/z实测值为556.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝3.4Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),6.63(s,1H),5.00-4.63(m,2H),4.34-4.14(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.51-1.43(m,16H),1.29-1.21(m,9H)。

实施例343

5-[4-(二氟甲基)-6-(2,2-二甲基丙基氨基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2- 二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体151)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.7；m/z实测值为538.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06-7.94(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.03-6.58(m,2H),5.27-5.09(m,1H),4.34-4.00(m,2H),3.64-3.30(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.73-2.45(m,1H),2.38-1.47(m,4H),1.31-1.20(m,12H),1.01-0.96(m,9H)。

实施例344

5-[4-(二氟甲基)-6-(2,2-二甲基丙基氨基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2- 二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体151)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S的质量计算值为537.7；m/z实测值为538.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05-7.97(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.01-6.60(m,2H),5.32-5.20(m,1H),4.24-4.05(m,2H),3.63-3.31(m,2H),3.25-3.11(m,2H),2.76(s,1H),2.10-1.47(m,4H),1.36-1.18(m,12H),1.03-0.95(m,9H)。

实施例345

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₃₀F₃N₅O₄S的质量计算值为529.6；m/z实测值为530.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.87-7.72(m,1H),6.62-6.55(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.63-3.41(m,5H),3.29(t,J＝6.5Hz,1H),2.03-1.90(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.49-1.32(m,10H),1.22-0.94(m,4H)。

实施例346

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]- 4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为513.6；m/z实测值为514.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.12(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.31-4.07(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.41-3.27(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.58-1.41(m,10H),1.37-1.07(m,7H)。

实施例347

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[顺式-2-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-4-氨基四氢呋喃-3-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20-8.10(m,1H),7.79-7.65(m,1H),6.66(s,1H),5.19-5.06(m,1H),4.30-4.11(m,3H),3.63-3.33(m,2H),2.21-2.00(m,2H),1.98-1.83(m,3H),1.83-1.67(m,3H),1.67-1.58(m,1H),1.57-1.40(m,10H),1.32-1.05(m,4H)。

实施例348

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3- 基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₄S的质量计算值为541.6；m/z实测值为542.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.13-8.06(m,1H),7.91(s,1H),6.85(s,1H),4.48-4.33(m,2H),4.23-4.02(m,3H),3.89-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.64-3.26(m,2H),2.18-1.85(m,3H),1.83-1.72(m,1H),1.65-1.54(m,2H),1.47(s,9H),1.40-1.02(m,3H)。

实施例349

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例148中所述，以(R)-吡咯烷-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.03(m,1H),6.60–6.52(m,1H),5.02–4.93(m,1H),4.56–4.39(m,1H),4.36–4.21(m,1H),4.19–4.00(m,3H),3.81–3.64(m,2H),3.53–3.37(m,2H),3.19–2.99(s,1H),2.06–1.90(m,3H),1.88–1.78(m,1H),1.51–1.42(m,1H),1.41–1.34(s,9H),1.23–1.11(m,3H)。

实施例350

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例148中所述，以(S)-吡咯烷-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.11(m,1H),6.70–6.61(m,1H),5.18–5.06(s,1H),4.63–4.47(m,1H),4.48–4.36(m,1H),4.32–4.05(m,3H),3.91–3.79(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.67–3.44(m,2H),3.44–3.33(m,1H),2.18–1.97(m,3H),1.97–1.84(m,1H),1.70–1.50(m,1H),1.50–1.41(s,9H),1.31–1.19(m,3H)。

实施例351

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23–8.15(s,1H),7.40–7.33(m,1H),6.70–6.64(m,1H),5.14–5.01(s,1H),4.30–4.00(m,4H),3.41–3.34(t,J＝6.8Hz,1H),2.37–2.22(m,1H),2.16–2.02(m,2H),1.97–1.85(m,2H),1.82–1.70(m,3H),1.70–1.61(m,1H),1.59–1.42(s,10H),1.29–1.06(m,4H)。

实施例352

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N- (3,3,3-三氟-2-羟基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为567.6；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23–8.17(m,1H),7.75–7.60(m,1H),6.72–6.64(m,1H),5.00–4.90(m,1H),4.29–4.20(m,2H),4.20–4.12(q,J＝7.1Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.68–3.57(m,1H),3.47–3.36(m,1H),2.12–2.07(m,1H),2.01–1.87(m,1H),1.84–1.73(m,1H),1.67–1.60(m,2H),1.54–1.47(s,9H),1.34–1.07(m,3H)。

实施例353

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((S*)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：ChiralpakAD-H5μm250x30mm，流动相：90％CO₂，10％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为567.6；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05–7.99(m,1H),7.76–7.62(m,1H),6.62–6.54(s,1H),5.08–4.97(s,1H),4.14–3.82(m,3H),3.51–3.20(m,3H),2.02–1.90(m,1H),1.88–1.75(m,1H),1.71–1.59(m,1H),1.49–1.31(m,10H),1.18–0.91(m,4H)。

实施例354

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((R*)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：ChiralpakAD-H5μm250×30mm，流动相：90％CO₂，10％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S的质量计算值为567.6；m/z实测值为568.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06–8.02(m,1H),7.76–7.63(m,1H),6.60–6.55(m,1H),5.03–4.91(m,1H),4.16–4.01(m,2H),3.99–3.83(m,1H),3.52–3.41(m,2H),3.34–3.21(m,1H),2.02–1.91(m,1H),1.84–1.72(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.48–1.32(m,10H),1.14–0.99(m,4H)。

实施例355

N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以2-甲基丙烷-1,2-二胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₄H₃₃F₃N₆O₂S的质量计算值为526.6；m/z实测值为527.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22–8.15(s,1H),7.72–7.62(m,1H),6.69–6.62(s,1H),5.12–5.01(m,1H),4.37–4.08(m,1H),3.67–3.27(m,4H),2.13–2.01(m,1H),2.00–1.85(m,1H),1.83–1.69(m,1H),1.60–1.40(m,11H),1.30–1.10(m,10H)。

实施例356

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以1-甲基氮杂环丁烷-3-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₃N₆O₂S的质量计算值为524.6；m/z实测值为525.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14–8.07(m,1H),7.54–7.39(m,1H),6.58–6.52(m,1H),4.91–4.80(m,1H),4.69–4.54(m,1H),4.21–4.07(m,1H),3.70–3.57(m,2H),3.43–3.24(m,2H),3.09–2.95(m,1H),2.34–2.25(m,3H),2.06–1.93(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.70–1.63(m,1H),1.53–1.32(m,10H),1.19–0.97(m,3H)。

实施例357

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为582.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21–8.16(s,1H),7.67–7.54(m,1H),6.67–6.63(d,J＝2.5Hz,1H),4.94–4.88(s,1H),4.28–4.18(m,1H),4.18–4.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.87–3.69(m,2H),1.63–1.58(m,2H),3.47–3.37(m,1H),2.12–2.03(m,2H),1.97–1.85(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.50–1.46(s,9H),1.46–1.44(s,3H),1.28–1.23(m,2H)。

实施例358

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((S*)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：CHIRALCELOJ-H5μm250×20mm，流动相：90％CO₂，10％ACN/MeOH90/10v/v混合物)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为581.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18–8.11(m,1H),7.76–7.66(m,1H),6.69–6.61(s,1H),5.09–4.99(m,1H),4.60–4.27(s,1H),4.25–4.10(m,1H),3.85–3.62(m,2H),3.62–3.30(m,2H),2.13–1.99(m,1H),1.97–1.80(m,2H),1.79–1.67(m,1H),1.64–1.36(m,12H),1.31–1.04(m,3H)。

实施例359

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)- N-((R*)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：CHIRALCELOJ-H5μm250×20mm，流动相：90％CO₂，10％ACN/MeOH90/10v/v混合物)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S的质量计算值为581.6；m/z实测值为581.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18–8.08(m,1H),7.83–7.66(m,1H),6.70–6.59(s,1H),5.11–5.01(s,1H),4.78–4.48(s,1H),4.31–4.10(m,1H),3.86–3.72(m,1H),3.72–3.59(m,1H),3.60–3.28(m,2H),2.12–1.98(m,1H),1.98–1.80(m,1H),1.80–1.66(m,1H),1.66–1.35(s,13H),1.25–1.04(m,3H)。

实施例360

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为537.6；m/z实测值为538.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17–8.13(s,1H),6.65–6.59(m,1H),5.00–4.93(d,J＝7.0Hz,1H),4.76–4.70(m,1H),4.24–4.08(m,2H),4.05–3.88(m,3H),3.72–3.62(m,1H),3.51–3.42(m,2H),2.12–1.86(m,5H),1.82–1.71(m,1H),1.48–1.42(s,9H),1.29–1.20(m,3H)。

实施例361

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19–8.15(s,1H),7.21–7.09(m,1H),6.67–6.61(m,1H),5.03–4.95(s,1H),4.70–4.57(m,1H),4.53–4.44(s,1H),4.25–4.08(m,1H),3.64–3.50(m,1H),3.38–3.31(t,J＝6.7Hz,1H),2.43–2.29(m,1H),2.25–2.00(m,3H),1.99–1.92(s,1H),1.92–1.79(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.66–1.56(m,1H),1.55–1.48(m,1H),1.48–1.42(s,9H),1.28–1.20(m,3H)。

实施例362

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]- 4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-2-氨基丙-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为513.6；m/z实测值为514.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12–8.05(s,1H),7.40–7.27(m,1H),6.61–6.54(m,1H),5.04–4.92(m,1H),4.19–4.01(m,2H),3.70–3.45(m,2H),3.33–3.25(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),3.03–2.86(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.87–1.72(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.48–1.33(s,10H),1.28–0.94(m,6H)。

实施例363

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₃₀F₃N₅O₄S的质量计算值为529.6；m/z实测值为530.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18–8.12(m,1H),7.94–7.81(m,1H),6.69–6.61(m,1H),5.18–5.10(m,1H),4.30–4.08(m,1H),3.95–3.86(m,2H),3.69–3.58(m,4H),3.55–3.49(m,1H),3.41–3.33(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.76–1.68(m,1H),1.54–1.40(m,10H),1.27–1.02(m,4H)。

实施例364

(5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

如实施例148中所述，以3-甲基吡咯烷-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21–8.15(m,1H),6.67–6.60(m,1H),4.90–4.86(s,1H),4.50–4.36(m,1H),4.34–4.10(m,2H),3.98–3.79(m,2H),3.64–3.46(m,2H),2.15–2.01(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.84–1.76(m,1H),1.66–1.61(s,2H),1.61–1.50(m,4H),1.49–1.45(s,9H),1.30–1.02(m,3H)。

实施例365

(5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-((S*)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

如实施例148中所述，以3-甲基吡咯烷-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：LuxCellulose-2,5μm，250×30mm，流动相：50％CO₂，50％ACN/MeOH90/10v/v混合物)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为539.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.11(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),6.68–6.58(m,1H),5.10–4.98(s,1H),4.58–4.24(m,1H),4.25–4.11(m,1H),3.92–3.75(m,2H),3.62–3.43(m,2H),2.81–2.55(s,1H),2.17–1.81(m,5H),1.79–1.55(m,1H),1.52–1.38(m,13H),1.26–1.01(m,3H)。

实施例366

(5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-((R*)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

如实施例148中所述，以3-甲基吡咯烷-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：LuxCellulose-2,5μm，250×30mm，流动相：50％CO₂，50％ACN/MeOH90/10v/v混合物)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为539.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–8.10(t,J＝3.3Hz,1H),6.67–6.59(d,J＝2.9Hz,1H),5.11–5.00(d,J＝3.0Hz,1H),4.43–4.29(m,1H),4.29–4.13(m,2H),3.94–3.76(m,2H),3.60–3.45(m,2H),2.15–1.68(m,6H),1.58–1.41(m,13H),1.26–1.06(m,3H)。

实施例367

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,3S)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为540.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–8.13(m,1H),7.94–7.86(m,1H),6.69–6.64(m,1H),5.16–5.06(m,1H),4.61–4.48(m,1H),4.48–4.40(s,1H),4.24–4.09(m,1H),3.66–3.37(m,2H),2.92–2.73(m,1H),2.23–2.09(m,2H),2.07–2.03(s,1H),1.98–1.71(m,5H),1.57–1.42(m,10H),1.30–1.08(m,4H)。

实施例368

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为537.6；m/z实测值为538.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19–8.11(m,1H),6.67–6.58(m,1H),5.01–4.80(m,7H),4.44–4.34(m,2H),4.25–4.08(m,1H),3.65–3.44(m,2H),2.14–2.03(m,1H),2.03–1.90(m,1H),1.84–1.74(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.51–1.40(s,9H),1.29–1.02(m,3H)。

实施例369

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(反式-2-羟基环丁基)-4- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为526.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.22–8.13(s,1H),7.52–7.38(m,1H),6.66–6.58(m,1H),4.98–4.89(s,1H),4.25–4.00(m,3H),3.63–3.31(m,3H),2.29–2.12(m,2H),2.11–1.98(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.80–1.70(m,2H),1.57–1.41(m,10H),1.29–1.00(m,4H)。

实施例370

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羟基环丁基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm，流动相：85％CO₂，15％EtOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为525.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21–8.12(s,1H),7.52–7.37(m,1H),6.67–6.58(m,1H),4.98–4.87(m,1H),4.26–4.01(m,3H),3.63–3.31(m,2H),2.27–2.13(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.80–1.69(m,2H),1.57–1.48(m,2H),1.27–1.20(m,3H),1.48–1.43(m,9H),1.07–1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例371

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羟基环丁基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm，流动相：85％CO₂，15％EtOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为525.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.22–8.13(s,1H),7.53–7.38(m,1H),6.67–6.60(m,1H),5.01–4.91(s,1H),4.27–4.00(m,3H),3.62–3.29(m,2H),2.28–2.12(m,2H),2.12–1.97(m,1H),1.97–1.81(m,1H),1.81–1.66(m,2H),1.60–1.48(m,2H),1.48–1.41(s,9H),1.27–1.21(m,3H),1.07–1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例372

[5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3R,4R)-3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以(3R,4R)-4-氟代吡咯烷-3-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为543.6；m/z实测值为543.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17–8.08(m,1H),6.70–6.62(m,1H),5.15–4.88(m,2H),4.63–4.31(m,3H),4.24–4.10(m,2H),4.05–3.78(m,2H),1.81–1.70(m,1H),3.62–3.39(m,2H),2.13–2.00(m,1H),1.99–1.83(m,1H),1.49–1.41(m,10H),1.28–1.18(m,3H)。

实施例373

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-四氢呋喃-3-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S的质量计算值为525.6；m/z实测值为525.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21–8.15(s,1H),7.41–7.29(m,1H),6.67–6.60(m,1H),5.04–4.97(m,1H),4.77–4.67(m,1H),4.25–4.08(m,1H),4.08–3.98(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.90–3.80(m,2H),3.46–3.29(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.11–1.82(m,4H),1.80–1.68(m,1H),1.58–1.49(m,1H),1.49–1.41(s,9H),1.27–1.04(m,3H)。

实施例374

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体107)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S的质量计算值为539.6；m/z实测值为539.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21–8.13(s,1H),7.20–7.09(m,1H),6.70–6.63(m,1H),5.19–5.11(m,1H),4.27–4.08(m,2H),4.06–3.98(m,2H),3.59–3.50(m,2H),3.37–3.32(m,1H),2.11–1.98(m,4H),1.94–1.82(m,1H),1.77–1.60(m,3H),1.56–1.48(m,1H),1.48–1.42(s,9H),1.27–1.06(m,3H)。

实施例375

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(反式-2- 羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.01(m,1H),7.47–7.34(m,1H),6.95–6.73(m,1H),4.86–4.72(m,2H),4.32–4.01(m,3H),3.61–3.53(dd,J＝7.9,6.1Hz,1H),3.49–3.19(m,2H),2.29–2.14(m,2H),2.11–1.83(m,3H),1.83–1.71(m,1H),1.69–1.48(m,4H),1.28–1.17(m,3H),1.09–0.94(m,4H)。

实施例376

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2R*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.01(m,1H),7.52–7.40(m,1H),6.78–6.75(m,1H),5.09–5.02(m,1H),4.85–4.71(s,1H),4.31–3.99(m,3H),3.60–3.53(m,1H),3.47–3.29(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.09–1.86(m,4H),1.81–1.70(m,2H),1.68–1.48(m,3H),1.27–1.18(m,3H),1.08–0.96(m,4H)。

实施例377

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2S*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.01(m,1H),7.58–7.42(m,1H),6.81–6.73(m,1H),5.25–5.16(m,1H),4.84–4.73(s,1H),4.27–4.07(m,3H),3.60–3.53(m,1H),3.44–3.31(m,1H),2.26–2.14(m,2H),2.08–1.87(m,3H),1.80–1.69(m,2H),1.68–1.48(m,3H),1.27–1.18(m,4H),1.07–0.97(m,4H)。

实施例378

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(8-氧杂- 3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例148中所述，以8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为587.6；m/z实测值为587.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07-8.02(m,1H),7.28(s,1H),6.81-6.72(m,1H),5.20-5.05(m,2H),4.77(brs,1H),4.52-4.39(m,2H),4.37-4.29(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.62-3.51(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.22(brd,J＝13.2Hz,1H),2.20-1.81(m,8H),1.84-1.77(m,1H),1.68-1.53(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.06-0.98(m,3H)。

实施例379

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(顺式-2- 羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.83–7.75(m,1H),6.81–6.74(m,1H),4.85–4.72(m,2H),4.63–4.49(m,2H),4.40–4.16(m,1H),3.63–3.36(m,2H),2.57–2.44(m,1H),2.36–2.14(m,3H),2.11–1.84(m,4H),1.82–1.73(m,1H),1.69–1.50(m,3H),1.24–1.20(m,2H),1.08–1.02(m,4H)。

实施例380

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2R*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：ChiralpakAS-H，5μm，250×20mm，流动相：90％CO₂，10％MeOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.8[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–7.99(m,1H),7.98–7.90(m,1H),6.82–6.72(m,1H),5.40–5.27(m,1H),4.86–4.71(m,1H),4.60–4.47(m,2H),4.36–4.08(m,1H),3.63–3.30(m,3H),2.32–2.12(m,3H),2.08–1.83(m,4H),1.81–1.71(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.28–1.13(m,4H),1.10–0.96(m,4H)。

实施例381

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2S*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：ChiralpakAS-H，5μm，250×20mm，流动相：90％CO₂，10％MeOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.99–7.91(m,1H),6.86–6.71(m,1H),5.51–5.37(m,1H),4.86–4.72(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.40–4.08(m,1H),3.72–3.30(m,3H),2.34–2.11(m,2H),2.09–1.83(m,4H),1.81–1.70(m,1H),1.70–1.57(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.28–1.13(m,4H),1.10–0.96(m,4H)。

实施例382

N-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基] 氨基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以1-(3-氨基氮杂环丁-1-基)乙-1-酮HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₉F₅N₆O₃S的质量计算值为588.6；m/z实测值为588.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.74–7.62(m,1H),6.93–6.65(m,2H),5.25–5.15(m,1H),4.92–4.74(m,2H),4.57–4.51(m,1H),4.46–4.38(m,1H),4.26–3.99(m,3H),3.61–3.31(m,2H),2.10–1.93(m,3H),1.93–1.90(s,3H),1.82–1.73(m,1H),1.68–1.51(m,2H),1.26–1.17(m,2H),1.08–0.96(m,4H)。

实施例383

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2- 甲基吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲磺酰基氮杂环丁-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₅N₆O₄S₂的质量计算值为624.8；m/z实测值为624.8[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.68–7.59(m,1H),6.80–6.73(m,2H),5.07–4.98(m,1H),4.92–4.73(m,2H),4.26–4.17(m,3H),4.16–4.08(m,2H),3.62–3.31(m,2H),2.98–2.93(m,3H),2.11–2.01(m,1H),2.01–1.88(m,2H),1.83–1.74(m,1H),1.69–1.52(m,2H),1.28–1.21(m,2H),1.07–0.97(m,4H)。

实施例384

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(6-氧杂- 2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为573.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06–7.98(m,1H),6.78–6.73(m,1H),5.11–5.03(m,1H),4.91–4.73(m,7H),4.42–4.37(m,2H),4.26–4.18(m,1H),3.62–3.44(m,2H),2.13–2.03(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.90–1.75(m,2H),1.71–1.54(m,2H),1.28–1.22(m,2H),1.06–0.97(m,4H)。

实施例385

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3-氧杂- 6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为573.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05–7.98(m,1H),6.78–6.72(m,1H),5.21–5.09(m,1H),4.93–4.73(m,3H),4.63–4.53(m,2H),4.47–4.41(m,2H),4.27–4.15(m,1H),3.70–3.41(m,2H),2.98–2.89(m,2H),2.13–2.03(m,1H),2.01–1.75(m,4H),1.73–1.52(m,2H),1.28–1.19(m,2H),1.06–0.92(m,4H)。

实施例386

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(反式-2- 羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11–8.02(m,1H),7.44–7.32(m,1H),6.79–6.70(m,1H),5.00–4.85(m,2H),4.32–4.02(m,3H),3.62–3.31(m,2H),3.25–3.15(m,1H),2.28–2.15(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.68–1.61(m,2H),1.60–1.49(m,1H),1.44–1.39(m,3H),1.29–1.20(m,3H),1.02–0.96(m,1H)。

实施例387

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2R*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH)来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11–8.00(m,1H),7.49–7.36(m,1H),6.77–6.68(d,J＝14.9Hz,1H),5.23–5.11(m,1H),5.02–4.87(m,1H),4.35–4.12(m,2H),4.13–4.03(m,1H),3.61–3.53(m,1H),3.53–3.43(m,1H),3.41–3.30(m,1H),2.27–2.14(m,2H),2.10–1.98(m,1H),1.98–1.83(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.68–1.49(m,2H),1.44–1.36(m,3H),1.26–1.21(m,2H),1.01–0.95(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例388

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2S*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH)来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.8[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.57–7.44(m,1H),6.76–6.66(m,1H),5.60–5.43(m,1H),5.03–4.85(m,1H),4.32–4.08(m,3H),3.62–3.52(m,1H),3.52–3.42(m,1H),3.42–3.31(m,1H),2.28–2.12(m,2H),2.11–1.98(m,1H),1.98–1.83(m,1H),1.83–1.68(m,2H),1.69–1.47(m,2H),1.44–1.36(m,3H),1.27–1.17(m,3H),1.03–0.96(m,1H)。

实施例389

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(顺式-2- 羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.02(m,1H),7.82–7.72(m,1H),6.79–6.71(m,1H),5.00–4.81(m,2H),4.64–4.50(m,2H),4.25–4.15(m,1H),3.63–3.38(m,2H),2.45–2.35(m,1H),2.33–2.25(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.06–1.91(m,2H),1.83–1.72(m,1H),1.61–1.52(m,3H),1.44–1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.27–1.21(m,3H),1.09–1.04(m,1H)。

实施例390

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*, 2R*)-2-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH)来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08–8.00(m,1H),7.96–7.89(d,J＝6.7Hz,1H),6.74–6.66(m,1H),5.61–5.45(m,1H),5.02–4.87(m,1H),4.57–4.35(m,2H),4.23–3.98(m,1H),3.60–3.49(m,1H),3.44–3.35(m,1H),2.34–2.12(m,3H),2.10–1.86(m,4H),1.79–1.71(m,1H),1.68–1.49(m,1H),1.42–1.35(m,3H),1.28–1.17(m,3H),1.09–1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例391

5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*, 2S*)-3-羟基环丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以顺式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：75％CO₂，25％i-PrOH)来制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S的质量计算值为547.5；m/z实测值为547.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.97–7.88(m,1H),6.75–6.67(m,1H),5.53–5.38(m,1H),5.03–4.86(m,1H),4.60–4.46(m,2H),4.40–4.13(m,1H),3.63–3.47(m,1H),3.46–3.36(m,1H),2.33–2.20(m,2H),2.20–2.11(m,1H),2.09–1.81(m,4H),1.81–1.62(m,1H),1.59–1.48(m,1H),1.43–1.36(m,3H),1.27–1.18(m,3H),1.10–1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例392

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(6-氧杂- 3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例149中所述，以6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷TsOH代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为573.9[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),6.81–6.74(m,1H),5.54–5.42(m,1H),4.85–4.59(m,4H),4.44–4.33(m,1H),4.32–4.17(m,1H),4.16–4.04(m,1H),3.94–3.86(m,1H),3.66–3.55(m,1H),3.54–3.42(m,1H),3.36–3.27(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.00–1.84(m,4H),1.83–1.74(m,1H),1.71–1.52(m,2H),1.29–1.19(m,2H),1.08–0.93(m,4H)。

实施例393

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

向25mL圆底烧瓶中加入5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(0.25g，0.48mmol，中间体104：步骤B)、DIPEA(0.3mL，1.7mmol)、水(2mL)和EtOH(2mL)，并且将反应在80℃下搅拌2.5小时。将内容物冷却至室温，并且用1M盐酸水溶液将pH调节至大约4。然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将粗料提取至DCM(5mL)中，冷却至0℃，然后在氮气氛下加入草酰氯(60μL，0.67mmol)和DMF(8ul)。将反应溶液在0℃下搅拌25分钟，然后温热至室温并搅拌45分钟。然后在减压下浓缩反应溶液。然后将粗料重新溶于DCM(5mL)中，然后在氮气氛下冷却至0℃，之后加入3-甲磺酰基氮杂环丁烷(78.7mg，0.58mmol)和DIPEA(0.23mL，1.4mmol)。使内容物在0℃下搅拌5分钟，然后将内容物温热至室温并搅拌3天。然后将反应溶液再次冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。将内容物转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物溶于氯仿中并通过FCC(0-100％EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S₂的质量计算值为609.6；m/z实测值为609.8[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07–7.99(m,1H),6.80–6.71(m,1H),5.22–5.14(m,1H),5.11–4.94(m,2H),4.85–4.72(m,1H),4.59–4.49(m,2H),4.23–4.09(m,2H),3.61–3.49(m,1H),3.47–3.39(m,1H),2.99–2.93(m,3H),2.12–2.01(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.86–1.74(m,1H),1.69–1.49(m,2H),1.27–1.16(m,3H),1.07–0.94(m,4H)。

实施例394

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2- 甲基吡咯烷-1-羰基]-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为575.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10–8.00(m,1H),7.16–7.04(m,1H),6.82–6.75(m,1H),5.34–5.24(m,1H),4.86–4.74(m,1H),4.28–4.13(m,2H),4.06–3.97(m,2H),3.59–3.51(m,3H),3.45–3.31(m,1H),2.09–1.85(m,6H),1.81–1.72(m,1H),1.71–1.49(m,4H),1.24–1.19(m,2H),1.07–1.00(m,4H)。

实施例395

[5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(吗啉-4- 羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例148中所述，以吗啉代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为561.6；m/z实测值为561.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08–8.00(m,1H),6.80–6.72(m,1H),5.23–5.11(m,1H),4.84–4.71(m,1H),4.52–4.27(m,2H),4.25–4.16(m,1H),3.89–3.74(m,6H),3.64–3.39(m,2H),2.10–2.01(m,1H),2.01–1.83(m,3H),1.82–1.73(m,1H),1.69–1.50(m,2H),1.23–1.20(m,2H),1.06–0.99(m,4H)。

实施例396

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–7.99(m,1H),7.35–7.23(m,1H),6.75–6.62(m,1H),5.01–4.92(m,1H),4.26–4.11(m,2H),4.09–4.00(m,1H),4.00–3.92(s,1H),3.63–3.51(m,1H),3.38–3.27(m,1H),2.33–2.21(m,1H),2.13–1.98(m,2H),1.99–1.81(m,3H),1.81–1.69(m,3H),1.67–1.57(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.48–1.43(s,9H),1.24–1.18(m,2H),1.03–0.96(m,1H)。

实施例397

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–7.97(m,1H),7.36–7.25(m,1H),6.74–6.62(m,1H),5.03–4.93(m,1H),4.26–4.10(m,2H),4.10–4.01(m,1H),4.02–3.95(s,1H),3.61–3.52(m,1H),3.38–3.27(m,1H),2.32–2.21(m,1H),2.13–2.00(m,2H),1.98–1.81(m,3H),1.81–1.67(m,3H),1.67–1.57(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.48–1.42(m,9H),1.24–1.19(m,2H),1.03–0.96(m,1H)。

实施例398

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)- 3-羟基环戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为575.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.22–7.08(m,1H),6.82–6.74(m,1H),5.19–5.09(m,1H),4.84–4.73(s,1H),4.69–4.58(m,1H),4.53–4.44(m,1H),4.26–4.15(m,1H),3.62–3.51(m,1H),3.42–3.28(m,1H),2.42–2.31(m,1H),2.23–2.01(m,4H),2.01–1.67(m,6H),1.67–1.47(m,3H),1.29–1.18(m,2H),1.07–0.96(m,4H)。

实施例399

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)- 3-羟基环戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体102)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为575.9[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09–8.00(m,1H),7.22–7.11(m,1H),6.83–6.73(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.86–4.72(s,1H),4.69–4.58(m,1H),4.53–4.44(m,1H),4.26–4.09(m,1H),3.61–3.52(m,1H),3.42–3.27(m,1H),2.42–2.30(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.15–2.01(m,2H),2.01–1.67(m,6H),1.67–1.47(m,3H),1.29–1.18(m,2H),1.07–0.97(m,4H)。

实施例400

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环丁基)-4- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,3R)-3-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为507.6；m/z实测值为507.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06–7.98(m,1H),7.49–7.36(m,1H),6.76–6.62(m,1H),5.11–5.01(s,1H),4.71–4.51(m,2H),4.30–4.07(m,1H),3.64–3.52(m,1H),3.40–3.11(m,2H),2.53–2.36(m,4H),2.13–1.99(m,1H),1.99–1.82(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.68–1.49(m,1H),1.49–1.41(d,J＝9.1Hz,9H),1.32–1.17(m,2H),1.04–0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例401

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3- 基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₄S的质量计算值为523.6；m/z实测值为523.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–7.97(m,1H),7.47–7.33(m,1H),6.75–6.60(m,1H),5.05–4.96(d,J＝2.1Hz,1H),4.48–4.37(m,2H),4.27–4.08(m,3H),4.08–3.97(s,1H),3.90–3.83(m,1H),3.80–3.73(m,1H),3.63–3.53(m,1H),3.44–3.25(m,1H),2.11–1.98(m,1H),1.96–1.83(m,1H),1.81–1.69(m,1H),1.67–1.50(m,1H),1.50–1.42(s,9H),1.27–1.22(m,3H),1.01–0.93(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例402

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3- 基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₄S的质量计算值为523.6；m/z实测值为523.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–7.98(m,1H),7.47–7.36(m,1H),6.76–6.59(m,1H),5.05–4.96(s,1H),4.48–4.37(m,2H),4.26–4.09(m,3H),4.09–4.00(s,1H),3.90–3.82(m,1H),3.81–3.73(m,1H),3.62–3.52(m,1H),3.38–3.26(m,1H),2.11–2.00(m,1H),1.99–1.82(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.59–1.49(m,1H),1.49–1.42(m,9H),1.31–1.18(m,3H),1.02–0.96(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例403

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羟基环丁基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：65％CO₂，35％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为507.6；m/z实测值为507.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–7.98(m,1H),7.57–7.42(m,1H),6.75–6.60(m,1H),5.00–4.88(s,1H),4.27–3.95(m,3H),3.63–3.52(m,1H),3.43–3.26(m,1H),2.28–2.12(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.99–1.82(m,1H),1.81–1.67(m,1H),1.67–1.49(m,2H),1.48–1.42(s,9H),1.25–1.17(m,5H),1.00–0.94(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例404

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羟基环丁基)- 4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：65％CO₂，35％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–7.97(m,1H),7.57–7.42(m,1H),6.78–6.59(m,1H),4.99–4.89(s,1H),4.28–4.03(m,3H),3.62–3.52(m,1H),3.42–3.29(m,1H),2.28–2.11(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.96–1.83(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.59–1.49(m,2H),1.49–1.41(s,9H),1.28–1.17(m,3H),1.01–0.95(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例405

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：70％CO₂,30％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为573.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13–8.04(s,1H),7.59–7.48(d,J＝5.4Hz,1H),6.82–6.74(m,1H),5.18–5.09(d,J＝9.7Hz,1H),4.86–4.72(m,1H),4.70–4.61(m,1H),4.21–4.05(m,3H),2.28–2.11(m,2H),2.03–1.89(m,1H),1.81–1.67(m,3H),1.67–1.55(m,2H),1.55–1.37(m,7H),1.23–1.17(m,1H),1.07–0.99(m,3H)。

实施例406

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以反式-2-氨基环丁-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体99)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯，之后通过SFC纯化(固定相：Luxamylose2,5μm，250×21.2mm，流动相：70％CO₂,30％i-PrOH(0.3％i-PrNH₂))来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为573.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11–8.06(s,1H),7.52–7.45(d,J＝5.2Hz,1H),6.79–6.75(m,1H),5.03–4.95(d,J＝9.7Hz,1H),4.85–4.73(m,1H),4.71–4.62(m,1H),4.22–4.04(m,3H),2.28–2.13(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.81–1.68(m,3H),1.68–1.55(m,2H),1.54–1.37(m,7H),1.23–1.18(m,1H),1.08–0.99(m,3H)。

实施例407

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N- [(1S)-1-(羟甲基)丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-2-氨基丁-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为549.6；m/z实测值为549.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-7.99(m,1H),7.45-7.33(m,1H),6.71(s,1H),5.64-5.50(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.38-4.12(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.82-3.67(m,2H),3.63-3.32(m,2H),3.25-2.90(m,1H),2.69-2.14(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.82-1.60(m,3H),1.60-1.48(m,1H),1.43-1.34(m,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,2H),1.08-0.96(m,4H)。

实施例408

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N- [(1R)-1-(羟甲基)丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(R)-2-氨基丁-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为549.6；m/z实测值为549.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.42-7.30(m,1H),6.71(s,1H),5.54-5.40(m,1H),5.03-4.86(m,1H),4.32-4.14(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.84-3.68(m,2H),3.64-3.33(m,2H),3.08-2.85(m,1H),2.43-2.11(m,1H),2.11-1.83(m,2H),1.83-1.61(m,3H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.37(m,3H),1.25-1.20(m,2H),1.02(s,4H),1.09-0.98(m,4H)。

实施例409

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲磺酰基氮杂环丁-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₇F₅N₆O₄S₂的质量计算值为610.6；m/z实测值为610.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09-8.07(m,1H),7.66-7.54(m,1H),6.77-6.68(m,1H),5.19-5.06(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.36-4.17(m,3H),4.18-4.08(m,2H),3.63-3.48(m,1H),3.44-3.30(m,1H),2.96(s,3H),2.05(s,1H),2.00-1.88(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.72-1.47(m,2H),1.47-1.37(m,3H),1.26(s,2H),1.04-0.95(m,1H)。

实施例410

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例149中所述，以(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇HCl代替3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷HCl以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为597.8[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07-8.02(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.64(brs,1H),5.20(d,J＝9.3Hz,1H),4.95(brdd,J＝7.3,15.8Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.54-4.46(m,2H),4.03(brd,J＝13.2Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.24-2.08(m,5H),1.96(brs,1H),1.86-1.80(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.42-1.39(m,3H),1.38-1.34(m,2H)。

实施例411

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体153)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为574.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-6.82(m,2H),5.06-4.95(m,1H),4.51(d,J＝3.5Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),4.21-4.14(m,1H),4.03-3.97(m,1H),2.05-1.86(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.48-1.35(m,5H),1.33-1.26(m,6H),1.21-1.11(m,1H)。

实施例412

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体106)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δδ9.03-8.71(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.11-6.73(m,3H),4.17-3.92(m,2H),3.84(d,J＝10.8Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),3.27-3.23(m,1H),2.06-1.86(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.57-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J＝6.4Hz,2H),0.83(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例413

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体155)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δδ8.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.13-6.73(m,3H),4.60-4.38(m,3H),4.24-4.14(m,1H),3.99-3.84(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.63-1.51(m,1H),1.44-1.24(m,16H),1.22-1.09(m,2H)。

实施例414

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-2-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体156)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δδ8.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.12-6.70(m,3H),4.56-4.48(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.06-1.85(m,3H),1.85-1.67(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.04(d,J＝6.2Hz,2H),0.83(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例415

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体157)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为597.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(brs,1H),8.08(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-6.73(m,2H),5.09-4.97(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.33-4.23(m,2H),4.12-3.88(m,2H),2.69-2.54(m,1H),2.21-1.78(m,6H),1.70-1.47(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(s,3H)。

实施例416

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体159)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为612.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.84(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.12-6.75(m,2H),4.91-4.79(m,1H),4.56(d,J＝3.8Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.38-3.80(m,4H),2.68-2.54(m,2H),2.26-1.74(m,6H),1.67-1.43(m,3H),1.26-1.15(m,2H),1.06-1.02(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例417

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]噻唑-2- 甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为601.6；m/z实测值为601.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.05-8.96(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.08-3.85(m,3H),3.71-3.63(m,1H),3.56-3.49(m,1H),1.58-1.01(m,9H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.42(m,2H),0.35-0.25(m,1H)。

实施例418

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体157)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为598.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79-8.69(m,1H),8.09(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.13-6.78(m,2H),5.10-4.98(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.74-4.26(m,1H),4.23-3.80(m,4H),2.70-2.56(m,1H),2.35-2.07(m,1H),2.04-1.82(m,2H),1.73-1.42(m,4H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.11-1.01(m,1H)。

实施例419

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体159)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为611.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77-8.68(m,1H),8.03(s,1H),7.74–7.63(m,1H),7.10–6.74(m,1H),4.89–4.76(m,2H),4.89–4.76(m,2H),4.36–4.22(m,1H),4.18–4.01(m,2H),4.00–3.78(m,2H),2.65–2.52(m,1H),2.24–2.02(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.89–1.75(m,1H),1.70–1.50(m,4H),1.49–1.38(m,1H),1.25–1.14(m,2H),1.05–0.98(m,1H),0.97–0.85(m,3H)。

实施例420

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体157)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为597.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79-8.71(m,1H),8.09(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.12-6.77(m,2H),5.10-4.97(m,1H),4.73-4.26(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.04-3.80(m,3H),2.66-2.56(m,1H),2.31-2.06(m,1H),2.04-1.83(m,2H),1.72-1.54(m,3H),1.54-1.43(m,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(d,J＝6.0Hz,2H),1.07(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例421

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体157)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₄S₂的质量计算值为645.6；m/z实测值为645.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01-8.93(m,1H),8.04(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.08-6.73(m,2H),5.07-4.61(m,1H),4.34-4.07(m,3H),4.00-3.72(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.28-2.14(m,3H),2.13-2.00(m,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例422

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体158)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为612.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90-8.84(m,1H),8.07(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.13-6.79(m,2H),4.94-4.61(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.19-3.78(m,5H),3.43-3.38(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.30-2.06(m,1H),1.88-1.57(m,6H),1.21(d,J＝6.5Hz,2H),1.05(d,J＝6.0Hz,1H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例423

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体158)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为585.5；m/z实测值为586.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57-8.47(m,1H),8.07(s,1H),7.76-7.68(m,1H),7.12-6.79(m,2H),4.94-4.60(m,2H),4.37-4.26(m,1H),4.16-3.80(m,3H),3.55-3.39(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.28-2.06(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.26-1.14(m,5H),1.08(d,J＝6.5Hz,1H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例424

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体159)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为612.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.07-6.72(m,2H),4.88-4.73(m,1H),4.67-4.49(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.21-4.13(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.95-3.73(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.24-1.85(m,3H),1.84-1.69(m,3H),1.64-1.38(m,3H),1.15(d,J＝6.4Hz,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例425

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体159)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S的质量计算值为611.6；m/z实测值为611.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77-8.70(m,1H),8.01(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.07-6.73(m,2H),4.86-4.55(m,2H),4.30-4.21(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.98-3.76(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.24-2.00(m,1H),1.98-1.73(m,3H),1.67-1.48(m,4H),1.47-1.36(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例426

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)基噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体159)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₇N₅O₄S₂的质量计算值为659.6；m/z实测值为659.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.99-8.92(m,1H),8.01(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.06-6.72(m,2H),4.87-4.63(m,1H),4.31-4.03(m,3H),3.96-3.72(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.26-2.12(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.69(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例427

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体154)代替4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.09-6.76(m,3H),4.83-4.77(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.04-3.89(m,2H),3.50-3.35(m,2H),1.50-1.24(m,15H),1.20-1.07(m,5H)。

实施例428

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体110)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为531.6；m/z实测值为532.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57-8.47(m,1H),7.99(s,1H),7.11-6.73(m,3H),4.90-4.82(m,1H),4.62-4.26(m,1H),4.09-3.78(m,3H),3.54-3.40(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.30-2.06(m,1H),1.40(s,9H),1.21(d,J＝6.5Hz,2H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,1H)。

实施例429

5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(1R,3R)-3-氨基环丁-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体110)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S的质量计算值为543.6；m/z实测值为544.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01-7.94(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.90-6.46(m,2H),4.85(s,1H),4.72-4.55(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.11-3.72(m,2H),2.62-2.36(m,5H),2.18-1.98(m,1H),1.87(s,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J＝6.0Hz,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例430

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体161)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.11-6.74(m,3H),4.53-4.37(m,3H),4.21-4.13(m,1H),3.95-3.86(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.49-1.23(m,16H),1.21-1.06(m,2H)。

实施例431

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72，步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体162)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₁F₄N₅O₄S₂的质量计算值为605.7；m/z实测值为606.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04-8.97(m,1H),7.99(s,1H),7.11-6.72(m,3H),4.72-4.17(m,2H),4.16-4.01(m,1H),4.00-3.79(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.31-2.03(m,5H),1.40(s,9H),1.22(d,J＝6.0Hz,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,1H)。

实施例432

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]-4- [(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体163)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.11-6.73(m,3H),4.52-4.48(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.05-1.86(m,3H),1.85-1.68(m,4H),1.66-1.49(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J＝6.2Hz,2H),0.83(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例433

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体161)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂的质量计算值为581.7；m/z实测值为582.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.09-6.78(m,3H),4.48-4.41(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.52-1.24(m,17H),1.22-1.09(m,2H)。

实施例434

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体161)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.60(m,2H),4.86(s,1H),4.70(s,1H),4.20-4.14(m,1H),4.08-3.99(m,2H),2.33-2.22(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.94-1.57(m,8H),1.50-1.24(m,14H)。

实施例435

5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)- 4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72，步骤B中所述，以(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(中间体163)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₃F₂N₅O₄S₂的质量计算值为569.7；m/z实测值为570.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08-9.02(m,1H),7.98(s,1H),7.13-6.77(m,3H),4.28-4.15(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.33-3.29(m,3H),3.14-3.03(m,2H),2.30-2.15(m,2H),2.13-2.02(m,2H),2.00-1.72(m,3H),1.71-1.52(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J＝6.4Hz,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,1H)。

实施例436

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体164)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀F₅N₅O₄S₂的质量计算值为647.7；m/z实测值为648.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),4.56-4.42(m,2H),4.28-4.16(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.53-1.28(m,7H),1.27-1.08(m,3H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.36-0.24(m,1H)。

实施例437

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为599.6；m/z实测值为600.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.16-6.86(m,2H),4.57-4.40(m,4H),4.24-4.16(m,1H),4.02-3.95(m,1H),2.09-1.88(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.51-1.27(m,7H),1.26-1.09(m,3H),0.69-0.58(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.35-0.26(m,1H)。

实施例438

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体153)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,3R)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为573.6；m/z实测值为574.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-6.80(m,2H),5.08-4.93(m,1H),4.56-4.37(m,3H),4.18(s,1H),4.00(s,1H),2.04-1.85(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.60-1.12(m,13H)。

实施例439

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为599.6；m/z实测值为600.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.17-6.87(m,2H),4.83(d,J＝5.1Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.10-3.95(m,3H),2.00-1.80(m,2H),1.69-1.53(m,3H),1.52-1.28(m,7H),1.27-1.07(m,3H),0.69-0.58(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.37-0.26(m,1H)。

实施例440

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体155)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.09-6.77(m,3H),4.79(d,J＝4.9Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.06-3.89(m,3H),1.97-1.77(m,2H),1.66-1.50(m,3H),1.47-1.23(m,16H),1.21-1.07(m,2H)。

实施例441

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为599.6；m/z实测值为600.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),4.56-4.42(m,4H),4.24-4.17(m,1H),4.02-3.95(m,1H),2.08-1.89(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.52-1.27(m,7H),1.26-1.09(m,3H),0.69-0.60(m,1H),0.56-0.44(m,2H),0.35-0.25(m,1H)。

实施例442

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2- 三氟乙基]氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]噻唑-2- 甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₈F₅N₅O₄S的质量计算值为601.6；m/z实测值为602.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06-8.98(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.17-6.87(m,2H),5.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.58-4.42(m,2H),4.36-4.31(m,1H),4.21(brs,1H),4.03-3.96(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,1H),1.50-1.27(m,6H),1.26-1.09(m,3H),0.70-0.59(m,1H),0.56-0.44(m,2H),0.36-0.25(m,1H)。

实施例443

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及反式-2-氨基环丁-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐，之后通过SFC(固定相：AY,250×30mm，10μm，(洗脱液：30％(v/v)在含有0.1％NH₃的EtOH和H₂O中的超临界CO₂)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为585.6；m/z实测值为586.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.10-6.81(m,2H),5.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.16-4.04(m,2H),3.98-3.89(m,1H),1.95-1.78(m,2H),1.51-1.25(m,8H),1.24-1.06(m,3H),0.64-0.56(m,1H),0.52-0.39(m,2H),0.30-0.22(m,1H)。

实施例444

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及反式-2-氨基环丁-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐，之后通过SFC(固定相：AY,250×30mm，10μm(洗脱液：30％(v/v)在含有0.1％NH₃的EtOH和H₂O中的超临界CO₂)来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S的质量计算值为585.6；m/z实测值为586.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17-9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.13-6.84(m,2H),5.31-5.26(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.17-4.06(m,2H),4.00-3.93(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.54-1.25(m,8H),1.25-1.06(m,3H),0.66-0.57(m,1H),0.53-0.41(m,2H),0.32-0.23(m,1H)。

实施例445

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体59)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(R)-4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体166)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10-8.03(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.12-6.84(m,2H),5.09-4.95(m,1H),4.74(s,1H),4.48-4.39(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.93-3.84(m,1H),1.62-1.17(m,12H),1.16-1.06(m,8H)。

实施例446

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例3中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-环己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体167)代替4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为575.6；m/z实测值为576.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.11-8.00(m,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.14-6.81(m,2H),5.10-4.94(m,1H),4.73(s,1H),4.49-4.39(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.88(s,1H),1.53-1.28(m,11H),1.19-1.04(m,9H)。

实施例447

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₄F₇N₅O₃S的质量计算值为571.5；m/z实测值为571.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54-8.43(m,1H),8.05(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.08-6.74(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.85-4.55(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.18-3.74(m,3H),3.51-3.36(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.23-2.03(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.12(m,5H),1.05(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例448

4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-N-四氢吡喃-4-基噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体96)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为598.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86-8.80(m,1H),8.05(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.10-6.73(m,2H),5.06-4.58(m,1H),4.33-4.20(m,1H),4.17-3.76(m,5H),3.40-3.34(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.26-2.02(m,1H),1.79-1.63(m,4H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,1H)。

实施例449

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环丁基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例148中所述，以(1R,3R)-3-氨基环丁-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇以及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体158)代替(S)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S的质量计算值为597.6；m/z实测值为597.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19-9.10(m,1H),8.07(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.13-6.77(m,2H),5.06(d,J＝5.0Hz,1H),4.94-4.65(m,1H),4.55-4.44(m,1H),4.38-4.26(m,2H),4.20-4.08(m,1H),4.01-3.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.22-2.08(m,3H),1.90-1.79(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.24-1.03(m,3H),0.96(d,J＝7.3Hz,3H)。

实施例450

5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3- 甲磺酰基氮杂环丁烷-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲酮

如实施例393中所述，以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(中间体94)代替5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S₂的质量计算值为595.1；m/z实测值为595.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09-8.01(m,1H),6.75-6.69(m,1H),6.76-6.65(m,1H),5.11-4.94(m,3H),4.60-4.50(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.67-3.41(m,2H),3.07-2.95(m,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.20(m,2H),1.09-0.96(m,1H)。

实施例451

4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基] 氨基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]噻唑-2-甲酰胺

如中间体72：步骤B中所述，以4-((1R,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸钾(中间体165)代替4-(叔丁氧羰基)噻唑-2-羧酸以及(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇代替4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S的质量计算值为599.6；m/z实测值为600.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-6.87(m,2H),4.58-4.43(m,2H),4.11-3.94(m,3H),2.00-1.79(m,2H),1.70-1.53(m,3H),1.50-1.29(m,8H),1.25-1.10(m,3H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.36-0.27(m,1H)。

本发明的以下实施例可通过描述的方法制备。

实施例452

N-(2-羟基2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(6- (((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-N-(2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体77：步骤C)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例453

5-(6-(((S)-1-环丙基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(S)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体78)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例454

4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)噻唑-2-甲酰胺(中间体79)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例455

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-5- (6-(新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体80)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例456

(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中间体23)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体81)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例457

(4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1, 1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环-1-基)甲酮

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体60)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(中间体82)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例458

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1, 1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中间体49)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(中间体83)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例459

4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(叔丁基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(叔丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体41：步骤B)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及4-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(中间体84)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例460

N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(((S)- 1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体53)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中间体85)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例461

5-(6-(((S)-1-环丙基丙基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧杂环丁-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例77中所述，以5-溴-N-(1-环丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧杂环丁-3-基)噻唑-2-甲酰胺(中间体86)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例462

(2-(2,2-二氧代-2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6- (((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮

如实施例77中所述，以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中间体44)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-(2-(2,2-二氧代-2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮(中间体87)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

实施例463

(S)-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-5-(6-(新戊基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

如实施例77中所述，以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22)代替5-溴-N-(1-甲基环丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以及(S)-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮(中间体88)代替(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺可制备标题化合物。

体外生物学数据

测定法

是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)“High-densityminiaturizedthermalshiftassaysasageneralstrategyfordrugdiscovery.”JBiomolScreen6,429-40；以及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingThermoFluor。Biochemistry44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(K_D)理论阐释方面非常严格。

实验监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，平衡结合配体使解折叠转化的中点(T_m)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔT_m值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的K_D值的等级次序比较。

RORγt

测定构建体

就用于

测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQIDNO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,SanDiego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQIDNO:3)。用于

测定法中的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQIDNo:4示出。

实验是使用JanssenResearchandDiscovery，L.L.C.收购3-DimensionalPharmaceuticals，Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC200)以防止蒸发。

就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。通过用紫外光(HamamatsuLC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm6OD截止)。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,RoperScientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔含有RORγt，但无化合物，并且测定条件如下：

0.065mg/mL RORγt

60μM1,8-ANS

100mMHepes，pH7.0

10mMNaCl

2.5mMGSH

0.002％Tween-20

将标题化合物以预定剂量布置在母板(GreinerBio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，加入缓冲液中的蛋白质和染料，以获得3μL的最终测定体积，之后加入1μL硅油。

使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述的方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，和Todd,M.J.(2005)“Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusing

.”Biochemistry44,5258-66)，参数如下：

参考RORγtT_m:47.8℃

ΔH_(Tm)＝115kcal/mol

ΔC_p(Tm)＝3kcal/mol

基于细胞的生物学数据

RORγt(全长人)报告基因分析:

已使用下文所示三种类似的报告基因测定法方案来测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。所有三个方案提供类似的数据并且能够互换使用。

条件A

用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。在含有8.6％FBS的MEM培养基中以每孔35000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。温育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ngpCMV-BD-ROR加20ngpFR-Luc报告基因和0.5ngpRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS1.1％和DMSO0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。温育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μL1×被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10至15分钟。加入75μL/孔萤火虫荧光素酶缓冲液后，使用BMGLUMIstarOPTIMA酶标仪测量发光值，然后加入75μL/孔海肾荧光素酶缓冲液。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。

条件B

用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。温育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ngpCMV-BD-ROR加20ngpFR-Luc报告基因和0.5ngpRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS1.3％和DMSO0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用50μLGlo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用50μLDualGlo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入50μLStopandGlo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。

条件C

用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。温育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ngpCMV-BD-ROR加5ngpFR-Luc报告基因和0.125ngpRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS1.3％和DMSO0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用20μLGlo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用20μLDualGlo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入20μLStopandGlo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。

人Th17测定法

人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(MiltenyiBiotec)，使用CD4⁺T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4⁺T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×10⁵/100μL/孔的浓度加入到96-孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入到每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。将细胞温育1小时后，取50μLTh17细胞分化培养基加入到每孔。在分化培养基中抗体和细胞因子(R&D系统)的最终浓度为：3x10⁶/mL抗-CD3/CD28珠(利用人T细胞活化/扩增试剂盒来制备，MiltenyiBiotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mLIL1β，10ng/mLIL23，50ng/mLIL6，3ng/mLTGFβ以及20U/mLIL2。在37℃下以及5％CO₂中将细胞培养3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(MesoScaleDiscovery)通过使用

细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用SectorImager6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。

表1

ND：值未测定。*抑制％为3μM化合物浓度下示出的，**抑制％为2μM化合物浓度下示出的，***抑制％为1μM化合物浓度下示出的，****抑制％为0.33μM化合物浓度下示出的，*****抑制％为0.3μM化合物浓度下示出的，******抑制％为0.11μM化合物浓度下示出的。

比较数据

如表2中所示，相比于2-氨基-吡啶-3-基噻唑和5-氨基-吡啶-3-基噻唑类似物，本发明的6-氨基-吡啶-3-基噻唑化合物展示出出乎意料的优异的RORγt调节剂活性。

表2

表2比较了实施例146的本发明6-氨基-吡啶-3-基噻唑化合物与两个类似化合物，比较例1，其为2-氨基-吡啶-4-基噻唑和比较例2，其为5-氨基-吡啶-3-基噻唑。相比于比较例1，本发明的化合物在RORγ报告基因测定法活性上出乎意料地具有优异的7.2倍改善，并且相比于比较例2，在RORγ报告基因测定法活性上具有优异的3.6倍改善。当比较在

结合测定法中相同的化合物时，本发明的化合物实施例146，相比于比较例1，在RORγt

结合测定法活性上再次出乎意料地具有优异的14倍改善，并且相比于比较例2，在RORγt

结合测定法活性上具有优异的27倍改善。

此外，如表3所示，相比于6-磺胺类似物，本发明的6-氨基-吡啶-3-基噻唑化合物出乎意料地展示出优异的RORγt调节剂活性。

表3

因此，实施例12的化合物展示出期望的0.85μM的IC₅₀。相比之下，6-磺胺类似物展示出大于6μM的IC₅₀，由于不可取的RORγt调节剂活性，致使其不适于发展为治疗药物。当比较在

结合测定法中相同的化合物时，实施例12的化合物12相比于比较例3，在RORγt

结合测定法活性上再次出乎意料地具有优异的超过800倍的改善。

比较化合物实施例的合成

比较中间体1

4-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈

向小瓶中加入2,4-二溴烟酸腈(300mg，1.11mmol)和环己胺(0.64mL，5.56mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌5分钟。使该混合物在饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(25mL)进一步萃取水层。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC(EtOAc/己烷＝0/100至25/75)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物。

比较中间体2

3-溴-5-(环己胺)异烟酸腈

向小瓶中加入3,5-二溴-4-氰基吡啶(500mg，1.85mmol)、Pd(OAc)₂(42mg，0.19mmol)、XantPhos(214mg，0.37mmol)、Cs₂CO₃(1.51g，4.63mmol)和环己胺(0.21mL,1.85mmol)。将小瓶抽空并用氮气回充两次，然后加入1,4-二氧六环(7.1mL)，并且将所得的混合物在80℃下搅拌4.5小时。使混合物冷却至室温，然后在水(25mL)和EtOAc(40mL)之间分配。用EtOAc(40mL)进一步萃取水层，然后将有机物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC(100％DCM)纯化残余物以提供奶油色固体状标题化合物。

比较中间体3

N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺

向烧瓶中加入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.52g，2.17mmol)、NaH(60％于矿物油中，209mg，4.3mmol)和DMF(8.7mL)。将混合物冷却至0℃，并在该温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下滴加异丙基磺酰氯(310mg，2.17mmol)。使混合物温热至室温，并在该温度下再搅拌两小时。然后，将混合物倾注到冰水(15mL)中，并且通过过滤收集沉淀的固体以提供黄色固体状标题化合物。

比较例1

(S)-5-(3-氰基-2-(环己基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

在氮气下向烘箱干燥的小瓶中装入(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(46mg，0.15mmol，中间体69)、4-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈(41mg，0.15mmol，比较中间体1)、K₂CO₃(81mg，0.59mmol)、新戊酸(6mg，0.059mmol)和丁腈(0.91mL，在加入之前用氮气曝气1小时)。

该混合物用氮气曝气30分钟，然后加入双(叔丁基膦)钯(0)(7.5mg，0.015mmol)，并且将该混合物用氮气曝气2分钟。将所得的混合物在100℃下搅拌19小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，并且用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过碱性HPLC纯化粗产物以提供黄色无定形固体状标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄N₆O₃S的质量计算值为510.7；m/z实测值为511.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30–8.26(m,1H),7.60–7.51(m,1H),6.69–6.63(m,1H),5.16–5.10(m,1H),4.34–4.25(m,1H),4.06–3.96(m,1H),3.73–3.57(m,2H),3.52–3.45(m,2H),2.20–1.72(m,9H),1.70–1.62(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.35–1.29(m,9H),1.27–1.23(m,2H)。

比较例2

(S)-5-(4-氰基-5-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如比较例1中所述，使用3-溴-5-(环己基氨基)异烟酸腈(比较中间体2)代替4-溴-2-(环己基氨基)烟酸腈来制备标题化合物。MS(ESI)：对于C₂₆H₃₄N₆O₃S的质量计算值为510.7；m/z实测值为511.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),8.02–7.96(m,1H),7.59–7.50(m,1H),4.53–4.49(m,1H),4.46–4.25(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.67–3.60(m,1H),3.53–3.45(m,3H),2.19–2.06(m,3H),2.00–1.94(m,1H),1.92(s,1H),1.90–1.79(m,3H),1.71–1.66(m,1H),1.64–1.59(m,1H),1.47–1.37(m,2H),1.33–1.31(m,9H),1.30–1.22(m,3H)。

比较例3

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基乙基)磺酰胺基- 4)-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺

如实施例57中所述，以N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(比较中间体3)代替5-溴-2-(环己基氨基)异烟酸腈。MS(ESI)：对于C₂₃H₂₉F₄N₅O₅S₂的质量计算值为595.2；m/z实测值为596.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.23(s,1H),8.48(s,1H),8.43(t,J＝6.1Hz,1H),7.36(s,1H),4.95-4.83(m,1H),4.70(s,1H),3.95-3.82(m,1H),3.58-3.47(m,4H),3.29(d,J＝6.3Hz,2H),1.95-1.75(m,2H),1.64(brs,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),1.13(s,6H)。

尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。

Claims

1.一种式I的化合物

其中

R¹为H、-C_1-3烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、环丙基、OCF₃或OCHF₂；

R²为H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂或OCF₃；前提条件是如果R¹为H，则R²不为H；

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

、

；

A³为H、-C_1-6烷基、

、

、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

，其中所述-C_1-6烷基任选被一个-NH₂基团，一个或两个–OH基团取代，并且可另外被至多六个氟原子取代；

A⁴为-H或-CH₃；

A⁵为-C_4-6环烷基、-C_1-6烷基、

；其中所述-C_1-6烷基和-C_4-6环烷基任选被至多三个氟原子取代；并且所述-C_1-6烷基独立地任选被一个环丁基、或至多两个环丙基基团取代；

以及其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

A⁵为-C_4-6环烷基、-C_3-6烷基、

；其中所述-C_3-6烷基和-C_4-6环烷基任选被至多三个氟原子取代；

以及其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中：

R¹为H、-C_1-3烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或环丙基；

R²为H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃或-OCHF₂；前提条件是如果R¹为H，则R²不为H；

以及其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中：

A³和A⁴可与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

以及其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中：

A¹和A²与它们所连接的氮合在一起以形成选自以下的环：

、

以及其药学上可接受的盐。

6.一种化合物，所述化合物选自:

以及其药学上可接受的盐。

7.一种化合物，所述化合物选自:

以及其药学上可接受的盐。

8.一种化合物，所述化合物选自：

以及其药学上可接受的盐。

9.一种化合物，所述化合物选自:

以及其药学上可接受的盐。

10.一种化合物，所述化合物选自：

以及其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物为：

以及其药学上可接受的盐。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1和10-16中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。

18.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1和10-16中任一项的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。

19.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1和10-16中任一项的化合物与药学上可接受的载体混合。

20.有效量的权利要求1和10-16中任一项的化合物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。

22.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

23.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是牛皮癣。

24.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是类风湿性关节炎。

25.根据权利要求21所述的用途，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。

26.根据权利要求21所述的用途，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病。

27.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是多发性硬化症。

28.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是中性粒细胞性哮喘。

29.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是类固醇抵抗型哮喘。

30.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是牛皮癣性关节炎。

31.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是强直性脊柱炎。

32.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是系统性红斑狼疮。

33.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。

34.根据权利要求22所述的用途，其中所述疾病是抑郁症。

35.根据权利要求22所述的用途，其中所述疾病是代谢综合征。

36.有效量的权利要求1和10-16中任一项的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法在制备药品中的用途，所述药品用于治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

37.有效量的权利要求1和10-16中任一项的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法在制备药品中的用途，所述药品用于治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。

38.有效量的权利要求1和10-16中任一项的化合物在制备药品中的用途，所述药品用于抑制白介素-17的产生。