JP2023548169A - 統合的ストレス経路の調節剤 - Google Patents

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シャンドン シュ
ハナエ ベネルケビル
カマルディープ ケイ． チョハン
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セバスチャン シュベンク
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Abstract

統合的ストレス応答（ＩＳＲ）を調節するのに有用な、ならびに関連する疾患、障害、及び疾病を治療するのに有用な、化合物、組成物、及び方法が、本明細書において提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された、米国特許仮出願番号第６３／１０８，１０９号、及び、２０２１年１０月１８日に出願された同第６３／２５６，９９１号に対する優先権を主張し、その内容は、そのまま全体が本明細書により参照として援用される。
背景
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）中の折り畳み不全タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ （２００６） ３４（Ｐｔ １）：７－１１（非特許文献１））。
ｅＩＦ２（３種のサブユニット、α、β、γから構成される）はＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ－ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いで該複合体は４０Ｓリボソームサブユニットと結合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのαサブユニットがリン酸化されると、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ （２０１２） ４（１０）（非特許文献２））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力且つ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２００１） ２１（１５）：５０１８－５０３０（非特許文献３））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１～ｅＩＦ２Ｂ５の５種の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と共に「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２００１） ２７６：２４６９７－２４７０３（非特許文献４））。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２０１０） ３０：５２１８－５２３３（非特許文献５））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰによるＧＤＰの交換は、それ専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞中に１０量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２種の５量体の２量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ （２０１４） ５：３９０２（非特許文献６）；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ （２０１４） ２８：２２２５－２２３７（非特許文献７））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ （２０１５） ｅ０７３１４（非特許文献８）；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１５） ３４８：１０２７－１０３０（非特許文献９））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ （２００６） ３４（Ｐｔ １）：７－１１ Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ （２０１２） ４（１０） Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２００１） ２１（１５）：５０１８－５０３０ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２００１） ２７６：２４６９７－２４７０３ Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２０１０） ３０：５２１８－５２３３ Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ （２０１４） ５：３９０２ Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ （２０１４） ２８：２２２５－２２３７ Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ （２０１５） ｅ０７３１４ Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１５） ３４８：１０２７－１０３０
本開示は、少なくとも部分的に、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態において、本明細書中開示されるのは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む、ｅＩＦ２Ｂ調節剤（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）である。他の実施形態において、本明細書中開示されるのは、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用法である。
例えば、本明細書中開示されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023548169000001
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１によって任意選択で置換され得、
Ｕは、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、または五～六員ヘテロアリールであり、
Ｅは、存在しないか、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、あるいは
Ｅは、
Figure 2023548169000002
であり、Ｙは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、
Ｌ１は、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよく、ここで、Ｅ及びＬ２の両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、フェニルもしくは五～六員ヘテロアリールと縮合した五～六員ヘテロシクリルを含む八～十員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＷ１によって任意選択で置換され得、フェニルまたはヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な不飽和炭素において、１～４個のＲＷ２によって任意選択で置換され得、ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４によって任意選択で置換され得、及び、ここで、Ｗは、ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素またはケイ素において、１～５個のＲＹによって置換されていてもよく、五～六員ヘテロアリールまたは八～十員二環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５によって任意選択で置換され得、
各ＲＬ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＬ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、チオキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ここで、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（ここで、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）２－ＮＲＢＲＣからなる群より選択され、
ＲＮ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＷ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＷ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
各ＲＸは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＹは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＯＲＡ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
各Ｇ１は、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺによって置換されていてもよく、
各ＲＺは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＣＣは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
各ＲＤは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
各ＲＧは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、ならびに
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である。
同じく開示されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2023548169000003
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、
ＤＩＩは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１－ＩＩによって任意選択で置換され得、
ＵＩＩは、－ＮＲ１－ＩＩＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－ＩＩ－であり、
ＥＩＩは、存在しないか、結合、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、あるいは、
ＥＩＩは、
Figure 2023548169000004
であり、ＹＩＩは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、
Ｌ１－ＩＩは、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－ＩＩ－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１－ＩＩによって置換されていてもよく、
Ｌ２－ＩＩは、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２－ＩＩによって置換されていてもよく、ここで、ＥＩＩ及びＬ２－ＩＩの両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
Ｒ１－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＷＩＩは、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールは、１～５個のＲＷ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４－ＩＩによって任意選択で置換され得、
ＡＩＩは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、四～六員ヘテロシクリル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＹ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５－ＩＩによって任意選択で置換され得、
各ＲＬ１－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＬ２－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ１－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ２－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ３－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ４－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、ここで、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗ－ＩＩＣ１～６アルキル（ここで、ｗ－ＩＩは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ２）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ５－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＷ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＸ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＹ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（ＲＦ－ＩＩ）ｍ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩ、及びＧ１－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各Ｇ１－ＩＩは、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＺ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＡ－ＩＩは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩであり、
ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＣＣ－ＩＩは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
各ＲＤ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＥ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、ならびに
各ＲＧ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、
ただし、ＤＩＩが架橋二環式五員シクロアルキルの場合、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－である。
一部の実施形態において、本明細書中開示される化合物は、表１または表２に記載の化合物から選択されるか、またはその薬学上許容される塩である。一部の実施形態において、本明細書中開示される化合物は、表１に記載の化合物から選択されるか、またはその薬学上許容される塩である。
一部の実施形態において、本明細書中開示される化合物、またはその薬学上許容される塩は、開示される化合物及び薬学上許容される担体を含む薬学上許容される組成物として配合される。
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、またはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、またはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。一部の実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
別の態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を免疫療法剤との併用で上記対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
定義
化学的定義
下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．， 見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書中使用される場合、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
本明細書中提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ－化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ－化合物を含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＲ－化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ－化合物と多くとも約５重量％のＳ－化合物とを含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、約９０％の賦形剤と約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＳ－化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ－化合物と多くとも約５重量％のＲ－化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよい等々である。
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本明細書中、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の該冠詞の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、該範囲は当該範囲内の各値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）を意味する。一部の実施形態において、アルキル基は１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例として、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（無置換アルキル）、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基によって置換され得る（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は無置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略称として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を例とし、但しこれに限定されない、アルキルに由来する２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素原子を指す。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子及び１つ以上の炭素炭素二重結合を有し、三重結合をもたない直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）を指す。一部の実施形態において、アルケニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１つ以上の炭素炭素二重結合は、（２－ブテニルのように）内部二重結合または（１－ブテニルのように）末端二重結合であってもよい。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例として、上述のＣ２～Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの更なる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（「無置換アルケニル」）、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基によって置換され得る（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は無置換のＣ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２～６アルケニルである。
「アルコキシ」は、酸素原子に結合したアルキル基を有するラジカル、即ち、アルキル－Ｏ－を指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ２０アルキル（「Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ」）を有する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ２０アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ１２アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ８アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合した（Ｃ１～Ｃ５）を有する（「（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ４アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ３アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１～Ｃ２アルキルを有する（「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ１アルキルを有する（「Ｃ１アルコキシ」）。一部の実施形態において、アルコキシ基は、酸素原子に結合したＣ２～Ｃ６アルキルを有する（「Ｃ２～Ｃ６アルコキシ」）。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の例として、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、プロポキシ（Ｃ３）、イソプロポキシ（Ｃ３）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブトキシ（Ｃ４）、イソブトキシ（Ｃ４）、ｎ－ペントキシ（Ｃ５）、及びｎ－ヘキソキシ（Ｃ６）が挙げられる。それぞれのアルコキシ基の例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（「無置換アルコキシ」）、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基によって置換され得る（「置換アルコキシ」）。ある特定の実施形態において、上記アルコキシ基は無置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルコキシ基は置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。一般的なアルコキシの略称としては、ＯＭｅ（－ＯＣＨ３）、ＯＥｔ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ＯｎＰｒ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、及びＯｎＢｕ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
「アリール」は、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する６～１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香環系のラジカル（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）を指す。一部の実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素環原子を指す。アリール基として、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。それぞれのアリール基の例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（無置換アリール）、または１個以上の置換基によって置換され得る（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、上記アリール基は無置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロオキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１つまたは複数の基によって置換される。
代表的な置換アリールの例として、以下：
Figure 2023548169000005
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、四～十員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから選択され、式中、Ｒ５８及びＲ５９は独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであるか、またはＲ５６とＲ５７が一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有する、５～８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成してもよい。
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基として、以下：
Figure 2023548169000006
が挙げられ、式中、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、四～十員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び五～十員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または無置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、特に記載がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」などの用語は、それぞれ、アルキル及びアルコキシによって置換されたハロ基を指す。さらに、かかる用語は、モノハロアルキル／モノハロアルコキシ、及びポリハロアルキル／ポリハロアルコキシを包含することを意味する。例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語しては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、別段の明示がない限り、単独または別の用語との組み合わせで、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化され得、上記窒素原子は任意選択で四級化され得る、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及びＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及びＣＨ２Ｏまたは－ＮＲＢＲＣという用語は、重複するものでも相互に排他的でもない。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきものではない。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、単独でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－によって例示される（ただし、これらに限定されない）、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、二～七員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
「ヘテロアリール」とは、五～十員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「五～十員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子をもつ環上に存在してもよく（例えば、２－インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環上に存在してもよい（例えば、５－インドリル）。ヘテロアリール基は、例えば、六～十員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、五～十員芳香環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が存在し、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「五～十員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、五～八員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が存在し、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「五～八員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、五～六員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が存在し、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「五～六員ヘテロアリール」）である。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（無置換ヘテロアリール）、または１個以上の置換基によって置換され得る（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は無置換五～十四員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換五～十四員ヘテロアリールである。
例示的な１個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な３個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な４個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な３個または４個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する七員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例として、以下の式：
Figure 2023548169000007
が挙げられ、式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、四～十員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び五～十員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式基のラジカル（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）であって、上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記ラジカルを指す。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基として、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基として、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（「無置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基によって置換され得る（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は無置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
一部の実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する、単環式、飽和のシクロアルキル基である（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例として、上述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例として、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別途記載がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は無置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する三～十員非芳香族環系のラジカル（「三～十員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、三～七員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、任意選択で置換され得る、すなわち、無置換であり得（「無置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基によって置換され得る（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は無置換三～十員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換三～十員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する五～十員非芳香族環系（「五～十員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する五～八員非芳香族環系（「五～八員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する五～六員非芳香族環系（「五～六員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、上記五～六員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する三員ヘテロシクリル基として、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオエレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する四員ヘテロシクリル基として、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロシクリル基として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロシクリル基として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する五員ヘテロシクリル基として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロシクリル基として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する六員ヘテロシクリル基として、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する七員ヘテロシクリル基として、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する八員ヘテロシクリル基として、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、Ｃ６アリール環に縮合した五員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、アリール環に縮合した六員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例：
Figure 2023548169000008
に示され、式中、各Ｗ’’は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’’は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、四～十員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び五～十員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及びＳ（Ｏ）２－アリールからなる群より選択される１個以上の基によって任意選択で置換され得る。置換基として、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する四～七員非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－メチルピペラジンなどのＮ－アルキルピペラジンを意味するが、これらに限定されない。特定の例として、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１を指し、ここで、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、四～十員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び五～十員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書中定義されるとおり、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル基、「置換」もしくは「無置換」アルケニル基、「置換」もしくは「無置換」アルキニル基、「置換」もしくは「無置換」アルコキシ基、「置換」もしくは「無置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「無置換」アリール基、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に存在しても（置換されていてもよい）、存在しなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。別途記載がない限り、「置換されている」基は、当該の基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該の置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意且つ全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
任意選択で２個以上の置換基が一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホンイオン酸、１０－カンファースルホン酸イオン、ナフタレン－２－スルホン酸イオン、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸イオン、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学上許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学上許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学上許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、０．１％～２％のスクロース、４．５～５．５のｐＨ範囲での２～７％のマンニトール中で凍結乾燥された粉末であってよく、使用前に第２の緩衝液と混合される。
したがって、本発明の化合物は、薬学上許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に変換させることができる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本明細書中使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例として、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
本明細書中使用される場合、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、本明細書中使用される場合、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に変換される２種以上の構造異性体の１種を指す。
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、該化合物のかかる互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理、もしくは疾病を当該の患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲを含むシグナル変換経路すなわちシグナル伝達経路の構成因子の機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療し；精神的健康を改善する、精神機能を高める、精神機能の低下を減速させる、認知症を減少させる、認知症の発症を遅延させる、認知能力を改善する、認知能力の消失を減少させる、記憶を改善する、記憶の低下を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存を延長させることによって神経変性を治療し；白質消失病の症状を低減するまたは白質の消失を低減するまたはミエリンの消失を低減するまたはミエリンの量を増加させるまたは白質の量を増加させることによって白質消失病を治療し；中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症の症状を減少させるまたはミエリンのレベルを増加させるまたはミエリンの消失を減少させることによって中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療し；知的障害症候群の症状を減少させることによって知的障害症候群を治療し；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療し；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療し；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書中記載される疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾病または疾患）の症状は公知であるか、あるいは当業者が判定することができる。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書中記載される疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の発症の予防）を包含する。
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは疾病の発症（もしくは再発）を防止するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は当該の治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
１種以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、当該の症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または、当該の症状（複数可）の排除を意味する。
疾患（例えば、本明細書中記載される疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「～に関連する」という用語は、当該の疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該の疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化またはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該の疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書中記載される化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書中記載される化合物）によって治療され得る。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させる過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、上記２種の種が、本明細書中記載される化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）である上記反応、相互作用、または接触させることを包含してもよい。一部の実施形態において、接触させることは、本明細書中記載される化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包含する。
本明細書中定義されるとおり、タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。一部の実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。一部の実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしく量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。一部の実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する上記構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
本明細書中定義されるとおり、タンパク質－活性化剤（例えばアゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書中記載される化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。一部の実施形態において、活性化とは、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）すなわちシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または疾患において減少したタンパク質（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）の酵素活性もしく量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
「調節」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能の増加または減少を指す。一部の実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
「調節剤」という用語は、本明細書中使用される場合、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗炎症剤である。一部の実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は鎮痛剤である。
それを必要とする「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは薬学的組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。一部の実施形態において、患者はヒトである。一部の実施形態において、患者は飼育動物である。一部の実施形態において、患者はイヌである。一部の実施形態において、患者はオウムである。一部の実施形態において、患者は家畜である。一部の実施形態において、患者は哺乳動物である。一部の実施形態において、患者はネコである。一部の実施形態において、患者はウマである。一部の実施形態において、患者はウシである。一部の実施形態において、患者はイヌ科動物である。一部の実施形態において、患者はネコ科動物である。一部の実施形態において、患者は類人猿である。一部の実施形態において、患者はサルである。一部の実施形態において、患者はマウスである。一部の実施形態において、患者は実験動物である。一部の実施形態において、患者はラットである。一部の実施形態において、患者はハムスターである。一部の実施形態において、患者は試験動物である。一部の実施形態において、患者は新生動物である。一部の実施形態において、患者はヒト新生児である。一部の実施形態において、患者は新生哺乳動物である。一部の実施形態において、患者は高齢の動物である。一部の実施形態において、患者は高齢のヒトである。一部の実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。一部の実施形態において、患者は老人病患者である。
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態を指す。一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物またはその薬学上許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の低減あるいは排除を含む。
「シグナル伝達経路」という用語は、本明細書中使用される場合、１種の構成因子の変化を１種以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子及び任意選択で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化を更なる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意選択で他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
「薬学上許容される賦形剤」及び「薬学上許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学上許容される賦形剤の非限定的な例として、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識しよう。
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体と共にまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
本明細書中使用される場合、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与として、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態として、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書中記載される組成物が、１種以上の更なる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、該投与の直前、または該投与の直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、当該の患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または逐次的に投与することを含むことを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望の場合には、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、本明細書中使用される場合、ヘテロ五量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、及びｅＩＦ２Ｂ５の５種のサブユニットから構成される。ｅＩＦ２Ｂ１は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ １９６７，ＯＭＩＭ ６０６６８６，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９２，ＯＭＩＭ ６０６４５４，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９１，ＯＭＩＭ ６０６２７３，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９０，ＯＭＩＭ ６０６６８７，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９３，ＯＭＩＭ ６０３９４５，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ １９６５，ＯＭＩＭ ６０３９０７，ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該のタンパク質及び関連する核酸を指す。
化合物
本明細書中開示されるのは、例えば、式（Ｉ）：
Figure 2023548169000009
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１によって任意選択で置換され得、
Ｕは、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、または五～六員ヘテロアリールであり、
Ｅは、存在しないか、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、あるいは
Ｅは、
Figure 2023548169000010
であり、Ｙは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、
Ｌ１は、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよく、
Ｌ２は、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよく、ここで、Ｅ及びＬ２の両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、フェニルもしくは五～六員ヘテロアリールと縮合した五～六員ヘテロシクリルを含む八～十員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＷ１によって任意選択で置換され得、フェニルまたはヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な不飽和炭素において、１～４個のＲＷ２によって任意選択で置換され得、ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４によって任意選択で置換され得、及び、ここで、Ｗは、ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素またはケイ素において、１～５個のＲＹによって置換されていてもよく、五～六員ヘテロアリールまたは八～十員二環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５によって任意選択で置換され得、
各ＲＬ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＬ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、チオキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ここで、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（ここで、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）２－ＮＲＢＲＣからなる群より選択され、
ＲＮ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＷ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＷ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
各ＲＸは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
各ＲＹは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＯＲＡ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
各Ｇ１は、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺによって置換されていてもよく、
各ＲＺは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＣＣは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
各ＲＤは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
各ＲＧは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、ならびに
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である。
一部の実施形態において、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基によって置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000011
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000012
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｄは、０個のＲＸによって置換される。例えば、一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000013
からなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000014
からなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000015
である。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000016
である。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000017
である。
ある特定の実施形態において、Ｄは、１個のＲＸによって置換される。例えば、一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000018
である。一部の実施形態において、ＲＸは－ＯＨである。一部の実施形態において、Ｄは、
Figure 2023548169000019
である。
一部の実施形態において、Ｕは、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、及び
Figure 2023548169000020
からなる群より選択され、ここで「＊」は、Ｄへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｕは、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、ここで「＊」は、Ｄへの結合点を表す。
他の実施形態において、Ｌ１は、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、０個のＲＬ１によって置換されている。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合または－ＣＨ２－である。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素または－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ａ）：
Figure 2023548169000021
で表され、式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＲＮ４、もしくはＣ（ＲＸ１）（ＲＸ２）であり、
ＲＮ４は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＸ１は、水素もしくはヒドロキシルであり、
ＲＸ２は、水素もしくはヒドロキシルであり、または
ＲＸ１及びＲＸ２は一緒になって、オキソ部分を形成する。
一部の実施形態においてＷは、
Figure 2023548169000022
からなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｗは、
Figure 2023548169000023
である。一部の実施形態において、Ｗは、
Figure 2023548169000024
である。ある特定の実施形態において、Ｗは、
Figure 2023548169000025
である。
一部の実施形態において、Ｗは、０個のＲＷ２によって置換されている。
一部の実施形態において、Ｗは、１個のＲＷ２によって置換されている。例えば、一部の実施形態においてＲＷ２は、クロロまたは－ＣＦ３である。
一部の実施形態において、Ｗは、２個のＲＷ２によって置換されている。例えば、一部の実施形態において各ＲＷ２は、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、または－ＣＦ３である。
一部の実施形態において、Ｅは、結合、＊－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、及び
Figure 2023548169000026
からなる群より選択され、ここで「＊」は、Ｄへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｅは、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、ここで「＊」は、Ｄへの結合点を表す。
一部の実施形態において、Ｅは、存在しない。一部の実施形態において、Ｅは、結合である。
一部の実施形態において、Ｅは、
Figure 2023548169000027
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｅは、
Figure 2023548169000028
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｅは、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023548169000029
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｅは、
Figure 2023548169000030
からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、Ｅは、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、
Figure 2023548169000031
からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、Ｅは、
Figure 2023548169000032
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
一部の実施形態において、Ｌ２は、結合、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または二～七員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよい。一部の実施形態において、各ＲＬ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、チオキソ、ハロ、－ＯＲＡからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｌ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、－ＯＣＨ２－＊、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、または－Ｏ－であり、ここで「＊」は、Ａへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｌ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＨ２－＊、または－Ｏ－であり、ここで「＊」は、Ａへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｌ２は、結合である。一部の実施形態において、Ｌ２は、存在しない。ある特定の実施形態において、Ｌ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）３Ｏ－＊、または－Ｏ－であり、ここで「＊」は、Ａへの結合点を表す。
一部の実施形態において、Ａは、以下：
Figure 2023548169000033
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ａは、以下：
Figure 2023548169000034
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＲＸは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
一部の実施形態において、Ａは、以下：
Figure 2023548169000035
からなる群より選択される。
ある特定の実施形態においてＡは、以下：
Figure 2023548169000036
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ａは、以下：
Figure 2023548169000037
からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023548169000038
である。
一部の実施形態において、各ＲＹは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、フェニル、オキソ－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群より選択される。
一部の実施形態において、各ＲＹは、独立して、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３ －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ａは、１個のＲＹによって置換されている。一部の実施形態において、Ａは、１個のＲＹによって置換されている。一部の実施形態において、ＲＹは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＯＲＡ、－ＯＲＡ、または－ＮＲＢＲＣＣであり、任意選択で、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、１～６個のハロゲンによって置換されていてもよい。一部の実施形態において、ＲＹは、１～６個のハロゲンによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＹは、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＦ３からなる群から選択される。
一部の実施形態において、各ＲＮ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３である。
一部の実施形態において、開示する化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023548169000039
により表される。
一部の実施形態において、開示する化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2023548169000040
により表される。
一部の実施形態において、開示する化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2023548169000041
により表される。
同じく本明細書中開示されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2023548169000042
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、
ＤＩＩは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１－ＩＩによって任意選択で置換され得、
ＵＩＩは、－ＮＲ１－ＩＩＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－ＩＩ－であり、
ＥＩＩは、存在しないか、結合、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、あるいは、
ＥＩＩは、
Figure 2023548169000043
であり、ＹＩＩは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、
Ｌ１－ＩＩは、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－ＩＩ－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１－ＩＩによって置換されていてもよく、
Ｌ２－ＩＩは、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２－ＩＩによって置換されていてもよく、ここで、ＥＩＩ及びＬ２－ＩＩの両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
Ｒ１－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＷＩＩは、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールは、１～５個のＲＷ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４－ＩＩによって任意選択で置換され得、
ＡＩＩは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、四～六員ヘテロシクリル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＹ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５－ＩＩによって任意選択で置換され得、
各ＲＬ１－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＬ２－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ１－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ２－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ３－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ４－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、ここで、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗ－ＩＩＣ１～６アルキル（ここで、ｗ－ＩＩは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ２）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ５－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＷ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＸ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
各ＲＹ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（ＲＦ－ＩＩ）ｍ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩ、及びＧ１－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各Ｇ１－ＩＩは、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＺ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
ＲＡ－ＩＩは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩであり、
ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＣＣ－ＩＩは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
各ＲＤ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＥ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、ならびに
各ＲＧ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、
ただし、ＤＩＩが架橋二環式五員シクロアルキルの場合、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－である。
一部の実施形態において、ＤＩＩは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ－ＩＩ基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000044
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、ＤＩＩは、０個のＲＸ－ＩＩによって置換される。他の実施形態において、ＤＩＩは、１個のＲＸ－ＩＩによって置換される。
一部の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000045
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000046
からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000047
である。一部の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000048
である。一部の実施形態において、ＤＩＩは、
Figure 2023548169000049
である。
一部の実施形態において、ＲＸ－ＩＩは－ＯＨである。
一部の実施形態において、Ｌ１－ＩＩは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１－ＩＩによって置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｌ１－ＩＩは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または、０個のＲＬ１－ＩＩによって置換されている二～七員ヘテロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｌ１－ＩＩは、－ＣＨ２－または－ＣＨ２Ｏ－＊であり、ここで「－＊」は、ＷＩＩへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｌ１－ＩＩは、－ＣＨ２Ｏ－＊であり、ここで「－＊」は、ＷＩＩへの結合点を表す。
一部の実施形態において、Ｒ１－ＩＩは、水素または－ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ１－ＩＩは、水素である。
一部の実施形態において、ＵＩＩは、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
一部の実施形態において、ＷＩＩは、
Figure 2023548169000050
からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＷＩＩは、
Figure 2023548169000051
である。一部の実施形態において、ＷＩＩは、
Figure 2023548169000052
である。ある特定の実施形態において、ＷＩＩは、
Figure 2023548169000053
である。ある特定の実施形態において、ＷＩＩは、
Figure 2023548169000054
である。
一部の実施形態において、各ＲＷ－ＩＩは独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、－ＯＣＨ３、または－ＣＦ３である。
一部の実施形態において、ＥＩＩは、＊－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、及び
Figure 2023548169000055
からなる群より選択され、ここで「＊」は、ＤＩＩへの結合点を表す。一部の実施形態において、ＥＩＩは、
Figure 2023548169000056
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、
Figure 2023548169000057
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＥＩＩは、
Figure 2023548169000058
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＥＩＩは、結合である。一部の実施形態において、ＥＩＩは存在しない。
ある特定の実施形態において、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、
Figure 2023548169000059
からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、ＤＩＩが
Figure 2023548169000060
であるとき、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２－ＩＩは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２－ＩＩは水素である。
一部の実施形態において、Ｌ２－ＩＩは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、または二～七員ヘテロアルキレンであり、ここで、二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２－ＩＩによって置換されていてもよい。一部の実施形態において、各ＲＬ２－ＩＩは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、及びＯＲＡ－ＩＩからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｌ２－ＩＩは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）３Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、または－Ｏ－であり、ここで「－＊」は、ＡＩＩへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｌ２－ＩＩは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、または－Ｏ－であり、ここで「－＊」は、ＡＩＩへの結合点を表す。一部の実施形態において、Ｌ２－ＩＩは、結合である。一部の実施形態において、Ｌ２－ＩＩは存在しない。
一部の実施形態において、ＡＩＩは、以下：
Figure 2023548169000061
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＡＩＩは、以下：
Figure 2023548169000062
からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＲＸ－ＩＩは－ＯＣＨ３である。
一部の実施形態において、ＡＩＩは、
Figure 2023548169000063
である。ある特定の実施形態において、ＡＩＩは、
Figure 2023548169000064
である。一部の実施形態において、ＡＩＩは、
Figure 2023548169000065
である。
一部の実施形態において、各ＲＹ－ＩＩは独立して、クロロ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、各ＲＹ－ＩＩは独立して、クロロ、－ＣＦ３、または－ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、各ＲＹ－ＩＩは独立して、－ＣＦ３または－ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、ＲＹ－ＩＩは、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－である。一部の実施形態において、各ＲＹ－ＩＩは独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
一部の実施形態において、開示する化合物は、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2023548169000066
により表される。
加えて開示されるのは、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2023548169000067
で表される化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、
ＤＩＩＩは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＸ－ＩＩＩによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１－ＩＩＩによって任意選択で置換され得、
ＷＩＩＩは、フェニルもしくは五～六員ヘテロアリールと縮合した五～六員ヘテロシクリルを含む八～十員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な飽和炭素において、１～４個のＲＷ１－ＩＩＩによって任意選択で置換され得、フェニルまたはヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な不飽和炭素において、１～４個のＲＷ２－ＩＩＩによって任意選択で置換され得、及びヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩＩによって任意選択で置換され得、
ＡＩＩＩは、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＹ－ＩＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ３－ＩＩＩによって任意選択で置換され得、
Ｒ１－ＩＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１－ＩＩＩは、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または二～七員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１－ＩＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＬ１－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ１－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ２－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
ＲＮ３－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
各ＲＷ１－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
各ＲＷ２－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、－Ｓ（ＲＦ－ＩＩＩ）ｍ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ２－ＩＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＸ－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
各ＲＹ－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、－Ｓ（ＲＦ－ＩＩＩ）ｍ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩ、及びＧ１－ＩＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ－ＩＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩＩによって置換されていてもよく、
各Ｇ１－ＩＩＩは、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺ－ＩＩＩによって置換されていてもよく、
各ＲＺ－ＩＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩＩからなる群より選択され、
ＲＡ－ＩＩＩは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＩＲＣ－ＩＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩＩ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩＩであり、
ＲＢ－ＩＩＩ及びＲＣ－ＩＩＩのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＢ－ＩＩＩ及びＲＣ－ＩＩＩは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺ－ＩＩＩによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＣＣ－ＩＩＩは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
各ＲＤ－ＩＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＥ－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦ－ＩＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、ならびに
ｍＩＩＩは、ＲＦ－ＩＩＩが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦ－ＩＩＩがＣ１～Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦ－ＩＩＩがハロの場合に５である。
一部の実施形態において、ＤＩＩＩは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン部分であり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＷ－ＩＩＩ基によって置換されていてもよく、各ＲＷ－ＩＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または－ＯＲＡ－ＩＩＩであり、及び、ピペラジンは、置換可能な窒素においてＲＮ２－ＩＩＩによって置換されていてもよい。
例えば、一部の実施形態において、ＤＩＩＩは、以下：
Figure 2023548169000068
からなる群より選択され、式中、ＲＮ１－ＩＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。例えば、ある特定の実施形態において、ＤＩＩＩは、
Figure 2023548169000069
である。
一部の実施形態において、ＷＩＩＩは、式（Ｗ－ｂ）：
Figure 2023548169000070
で表され、式中：
ＸＩＩＩは、ＮＲＮ４－ＩＩＩもしくはＣ（ＲＸ１－ＩＩＩ）（ＲＸ２－ＩＩＩ）であり、
ＲＮ４－ＩＩＩは、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＸ１－ＩＩＩは、水素もしくはヒドロキシルであり、
ＲＸ２－ＩＩＩは、水素もしくはヒドロキシルであり、または
ＲＸ１－ＩＩＩ及びＲＸ２－ＩＩＩは一緒になって、オキソ部分を形成する。
例えば、一部の実施形態において、ＷＩＩＩは、
Figure 2023548169000071
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、ＷＩＩＩは、１個のＲＷ２－ＩＩＩによって置換される。例えば、ある特定の実施形態において、ＲＷ２－ＩＩＩは、クロロである。
一部の実施形態において、Ｌ１－ＩＩＩは、１～５個のＲＬ１－ＩＩＩによって置換されていてもよい二～七員ヘテロアルキレンである。他の実施形態において、Ｌ１－ＩＩＩは、０個のＲＬ１によって置換された二～七員ヘテロアルキレンである。例えば、ある特定の実施形態において、Ｌ１－ＩＩＩは、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＯＣＨ２－＊から選択され、ここで「－＊」は、ＡＩＩＩへの結合点を表す。他の実施形態において、Ｒ１－ＩＩＩは、水素またはＣＨ３である。
一部の実施形態において、ＡＩＩＩは、以下：
Figure 2023548169000072
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、各ＲＹ－ＩＩＩは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
一部の実施形態において、開示される化合物は、以下：
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝アセトアミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛［（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］－３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－（ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛［（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－（ｒａｃ－（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛２－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［２－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［２－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセトアミド；
６－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド；
（１ｒ，４ｒ）－４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２ＲＳ，４ＲＳ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド；
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［（３Ｒ＊）－３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［（３Ｓ＊）－３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛３－［（（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（ｃｉｓ－３－シアノシクロブチル）オキシ］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１，３－チアゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝オキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
及びそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択される。
一部の実施形態において、開示される化合物は、以下：
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ ］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチルｌ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１ －イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロオキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１］ ．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリートメント）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝エトキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝エトキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（ジフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシ－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イルｌ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－エトキシピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
１－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
１－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセタミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アセタミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オイル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボチオイル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン１－イル｝－ ４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペラジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＳＲ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ」［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ｂビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（ｔトリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ｙｌ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－ ３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（メトキシメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（トリフルオロメトキシ）アセチル］－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロール］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（４，４－ジフルオロペンチル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
｛２－［１－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］シクロプロピル｝メチルエチルカーボネート；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－ ４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，４’－ビピラゾール］－１’－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，４’－ビピラゾール］－１’－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］シクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチルｌ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（｛（１ｒ，３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロブチル｝オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（｛（１ｓ，３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロブチル｝オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
７－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アセトアミド；
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（６－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロへキシル］アセトアミド；
２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［３－（５－エトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アセトアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチルｌ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イルｌ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－２－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ（３－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－メチル－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－メチル－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－｛４－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－メチル－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－｛４－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１，３－オキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１，３－オキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロプロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
及びそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択される。
一部の実施形態において、本明細書中開示される化合物、またはその薬学上許容される塩は、開示される化合物及び薬学上許容される担体を含む薬学上許容される組成物として製剤化される。
一部の実施形態において、開示される化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩から選択される。
Figure 2023548169000073
Figure 2023548169000074
Figure 2023548169000075
Figure 2023548169000076
Figure 2023548169000077
Figure 2023548169000078
Figure 2023548169000079
Figure 2023548169000080
Figure 2023548169000081
Figure 2023548169000082
Figure 2023548169000083
Figure 2023548169000084
Figure 2023548169000085
Figure 2023548169000086
Figure 2023548169000087
Figure 2023548169000088
Figure 2023548169000089
Figure 2023548169000090
Figure 2023548169000091
Figure 2023548169000092
Figure 2023548169000093
Figure 2023548169000094
Figure 2023548169000095
Figure 2023548169000096
Figure 2023548169000097
Figure 2023548169000098
Figure 2023548169000099
Figure 2023548169000100
Figure 2023548169000101
Figure 2023548169000102
Figure 2023548169000103
Figure 2023548169000104
Figure 2023548169000105
Figure 2023548169000106
Figure 2023548169000107
一部の実施形態において、開示される化合物は、表２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩から選択される。
Figure 2023548169000108
Figure 2023548169000109
Figure 2023548169000110
Figure 2023548169000111
Figure 2023548169000112
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順を以下のスキームに示すが、それらに限定されるものではない。可変要素Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＷ２、ＲＹ、ＡＩＩ、ＤＩＩ、ＷＩＩ、ＹＩＩ、Ｌ１－ＩＩ、Ｌ２－ＩＩ、Ｒ１－ＩＩ、Ｒ２－ＩＩ、ＲＡ－ＩＩ、ＡＩＩＩ、ＤＩＩＩ、ＷＩＩＩ、Ｌ１－ＩＩＩ、Ｌ２－ＩＩＩ、Ｒ１－ＩＩＩ、及びＲ２－ＩＩＩは、本明細書中、例えば発明の概要で詳述されるように定義される。
スキーム１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000113
スキーム１に示されるように、式（１－３）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができる。式（１－１）の化合物を、アミド結合形成条件下で式（１－２Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（１－３）のアミドを得ることができる。式（１－２Ａ）のカルボン酸と式（１－１）のアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシドまたは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウム＝ヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬として、限定されるものではないが、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。カップリング反応は、任意選択で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。
あるいは、式（１－２Ａ）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、Ｇｈｏｓｅｚ’ｓ試薬、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する式（１－２Ｂ）の酸クロリドに変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、周辺温度で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに触媒させることができる。次いで、得られる式（１－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、任意選択でトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基の存在下、式（１－１）のアミンとカップリングさせて、式（１－３）のアミドを得ることができる。式（１－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000114
スキーム２に示すとおり、式（２－３）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（１－１）の化合物を、式（２－１）の化合物とカップリングさせて、式（２－２）の化合物を得ることができる。式（２－２）の化合物は、メタノールなどの溶媒を任意選択で加温した中で、塩化亜鉛の存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、またはメタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、還元して式（２－３）の化合物にすることができる。式（２－２）及び式（２－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
あるいは、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（１－１）の化合物を、式（２－４）の化合物とカップリングさせて、式（２－３）の化合物を得ることができる。
スキーム３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000115
スキーム３に示すとおり、式（３－５）の化合物は、式（３－１）の化合物から調製することができる。式（３－１）の化合物は、ＰＧ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（３－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－３）のアミドを得ることができる。式（３－２Ａ）のカルボン酸と式（３－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
あるいは、式（３－２Ａ）のカルボン酸は、スキーム１に記載の反応により、対応する式（３－２Ｂ）の酸クロリドへと変換することができる。次いで、得られる式（３－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基を任意選択で存在させて、式（３－１）のアミンとカップリングさせて、式（３－３）のアミドを得ることができる。
式（３－３）の化合物は、式（３－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（３－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－５）の化合物を得ることができる。式（３－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000116
スキーム４に示すとおり、式（４－３）の化合物は、式（３－４）の化合物から調製することができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（３－４）の化合物を、式（４－１）の化合物とカップリングさせて、式（４－２）の化合物を得ることができる。式（４－２）の化合物は、スキーム２に記載の条件を用いて、還元して式（４－３）の化合物にすることができる。式（４－２）及び式（４－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
あるいは、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（３－４）の化合物を、式（４－５）の化合物とカップリングさせて、式（４－３）の化合物を得ることができる。
スキーム５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000117
スキーム５に示すとおり、式（３－５）の化合物は、式（５－１）の化合物から調製することができる。式（５－１）の化合物は、ＰＧ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（５－２）のアミドを得ることができる。式（１－２Ａ）のカルボン酸と式（５－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
あるいは、式（１－２Ａ）のカルボン酸は、スキーム１に記載の反応により、対応する式（１－２Ｂ）の酸クロリドへと変換することができる。次いで、得られる式（１－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基を任意選択で存在させて、式（５－１）のアミンとカップリングさせて、式（５－２）のアミドを得ることができる。
式（５－２）の化合物は、式（５－３）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（５－３）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（３－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－５）の化合物を得ることができる。式（３－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000118
式（６－１）の化合物を、加熱したオキシ塩化リン中、式（６－２）の化合物と反応させて、式（６－３）の化合物を得ることができる。あるいは、式（６－１）の化合物を、記載したアミド結合カップリング条件下、式（６－２）の化合物と反応させて、式（１－３）の化合物とすることもできる。カップリング後、アセトニトリルを任意選択で加熱した中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを用いて、中間体を環化及び脱水して、式（６－３）の化合物を得ることができる。式（６－３）の化合物は、式（６－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（６－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（６－５）の化合物を得ることができる。式（６－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム７：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000119
スキーム７ａ）に示すとおり、式（７－４）の化合物は、式（６－１）の化合物から調製することができる。式（６－１）の化合物は、ＰＧ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（７－１）のアミンとカップリングさせて、式（７－２）のアミドを得ることができる。式（６－１）のカルボン酸と式（７－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
式（７－２）の化合物は、式（７－３）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（７－３）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（７－４）の化合物を得ることができる。式（７－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。スキーム７ｂ）に示すとおり、式（７－７）の化合物は、スキーム７ａに記載の反応条件を用いて、式（６－１）の化合物及び式（７－５）のアミンから調製することができる。式（７－７）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム８：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000120
スキーム８に示すとおり、式（８－２）または式（８－３）の化合物は、それぞれ、式（７－３）及び式（７－８）の化合物から調製することができる。式（７－３）または式（７－８）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（８－１）の化合物とカップリングさせて、式（８－２）の化合物または式（８－３）の化合物を得ることができる。式（８－２）及び式（８－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム９：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000121
スキーム９に示すとおり、式（９－９）の化合物は、式（９－１）の化合物から調製することができる。式（９－１）の化合物を、式（９－２）の化合物（式中、ＰＧ１は、適切なアミン保護基である）を用いて還元的アミノ化させて、式（９－３）の化合物を得ることができる。式（９－３）の化合物のアミン保護基を、保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて外すことにより、式（９－４）の化合物を得、この化合物を続いて、第一級及び第二級アミン基を利用するイミダゾリノン形成条件を介して環化することにより、式（９－５）の化合物を得ることができる。式（９－４）の化合物は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどの第三級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化試薬で処理することができる。式（９－５）の化合物は、求核置換（Ｌ２が結合である場合）条件下、式（９－６）の化合物（式中、ＬＧ１は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホネート基である）で処理することで、式（９－７）の化合物を得ることができる。Ｌ２が結合である場合、パラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応条件などの核芳香族置換反応条件を用いて、式（９－５）の化合物と式（９－６）の化合物から式（９－７）の化合物を得ることもできる。パラジウムクロスカップリング反応条件の例として、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、配位子（例えば、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ））、及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を用い、不活性雰囲気下、溶媒（例えばジオキサン）中で加熱するものが挙げられるが、これに限定されない。式（９－９）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１０：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000122
あるいは、スキーム１０に示すとおり、式（１０－４）の化合物は、式（３－１）の化合物から調製することができる。式（３－１）のアミンを、塩基の存在下、式（１０－１）のブロミドと反応させて、式（１０－２）の化合物を得ることができ、塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどであるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、溶媒中、高温で行われ、溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどであるが、これらに限定されない。
式（１０－２）の化合物は、式（１０－３）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（１０－３）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（１０－４）の化合物を得ることができる。式（１０－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000123
スキーム１１に示すとおり、式（１１－２）の化合物は、式（１１－１）の化合物から調製することができる。式（１１－１）の化合物は、式中、Ａｒが、縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、この化合物を、メタノールなどの溶媒を任意選択で加温した中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元して、式（１１－２）の化合物にすることができる。式（１１－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000124
スキーム１２に示すとおり、式（１２－１）の化合物は、式（１１－２）の化合物から調製することができる。式（１１－２）の化合物は、式中、Ａｒが、縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、この化合物を、トリフルオロ酢酸を任意選択で加温して用いて０．５～４時間、続いて水酸化アンモニウム水溶液を用いて処理することにより、式（１２－１）の化合物へと変換することができる。同様に、式（１２－２）の化合物を、同じ条件下で変換して、式（１２－３）の化合物にすることができる。式（１２－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。式（１２－１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000125
スキーム１３に示すとおり、式（１３－４）の化合物は、式（１３－１）の化合物から調製することができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（１３－１）の化合物を、式（１３－２）のカルボン酸とカップリングさせて、式（１３－３）の化合物を得ることができる。次いで、スキーム６またはスキーム２－３に記載の条件を用いて、式（１３－３）の化合物を環化させて、式（１３－４）のオキサジアゾールを得ることができる。式（１３－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000126
スキーム１４に示すとおり、式（１４－３）の化合物は、式（１４－１）の化合物から調製することができる。光酸化還元条件下、式（１４－１）の化合物（式中、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＣＨ／ＣＨ２である）を、式（６－１）の化合物と反応させて、式（１４－２）の化合物を得ることができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（１４－２）の化合物を、脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物とカップリングさせるか、または代替的に式（１－２Ｂ）の化合物をカップリングさせて、式（１４－３）の化合物を得ることができる。式（１４－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000127
スキーム１５に示すとおり、式（１５－４）の化合物は、式（１５－１）の化合物から調製することができる。光酸化還元条件下、式（１５－１）の化合物（式中、Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはＮＨ部分を有する複素環である）を、式（１５－２）の化合物（式中、Ｒ１５－１は、メチルまたはエチルである）と反応させて（脱炭酸Ｃ－Ｎカップリング）、式（１５－３）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１５－２）の化合物をまず、化合物３，３’－｛［（２，４，６－トリメチルフェニル）－λ３－ヨーダンジイル］ビス（オキシカルボニル）｝ジ（群－Ｄ）－カルボキシレート）に変換し、次いで、（（チオフェン－２－カルボニル）オキシ）銅で処理して、式（１５－３）の化合物をＬ。式（１５－３）の化合物は、４工程プロセスで、式（１５－４）の化合物へと変換することができる。工程１は、式（１５－３）の化合物のエステルの鹸化であり、続いて、工程２は、クルチウス転位反応である。クルチウス転位で導入されたアミン保護基の除去が、第３の工程であり、続いて第４の工程で、式１－２Ａまたは１－２Ｂの化合物とカップリングさせることにより、一連の工程が完了する。式（１５－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000128
スキーム１６に示すとおり、式（１６－５）の化合物は、式（１６－１）の化合物から調製することができる。式（１６－１）の化合物を、ヒドロキシアミンで処理して、式（１６－２）の化合物を得ることができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（１６－２）の化合物を、式（６－１）の化合物とカップリングさせて、式（１６－３）の化合物を得ることができる。式（１６－３）の化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、式（１６－４）の化合物を得ることができる。式（１６－４）のオキサジアゾールを脱保護し、次いで式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（１６－５）の化合物を得ることができる。式（１６－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１７：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000129
スキーム１７に示すとおり、式（１７－４）の化合物は、式（１７－１）の化合物から調製することができる。式（１７－１）の化合物を、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することができる。続いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（１７－２）のアルケンまたはアルキンで処理することで、式（１７－３）の化合物を得る。上述した条件下、式（１７－３）のオキサゾリンまたはオキサゾールを脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（１７－４）の化合物を得ることができる。式（１７－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１８：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000130
スキーム１８に示すとおり、式（１８－４）の化合物は、式（１８－１）の化合物から調製することができる。式（１８－１）の化合物を、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することができる。続いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（１８－２）のアルケンまたはアルキンで処理することで、式（１８－３）の化合物を得る。上述した条件下、式（１８－３）のオキサゾリンまたはオキサゾールを脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（１８－４）の化合物を得ることができる。式（１８－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム１９：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000131
スキーム１９に示すとおり、式（１９－５）の化合物は、式（１９－１）の化合物から調製することができる。式（１９－１）の化合物を、１－［（イソシアノメチル）スルホニル］－４－メチルベンゼン及びシアン化ナトリウムで処理して、式（１９－２）の化合物を得ることができる。加熱したキシレン中、式（１９－２）の化合物を、式（１９－３）の化合物と反応させることで、式（１９－４）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（１９－４）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（１９－５）の化合物を得ることができる。式（１９－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２０：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000132
スキーム２０に示すとおり、式（２０－５）の化合物は、式（２０－１）の化合物から調製することができる。式（２０－１）の化合物を、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン及びシアン化ナトリウムで処理して、式（２０－２）の化合物を得ることができる。加熱したキシレン中、式（２０－２）の化合物を、式（２０－３）の化合物と反応させることで、式（２０－４）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２０－４）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２０－５）の化合物を得ることができる。式（２０－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000133
スキーム２１に示すとおり、式（２１－５）の化合物は、式（２１－１）の化合物から調製することができる。式（２１－１）の化合物を、亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで、加熱した無水酢酸の存在下、環化させて、式（２１－２）の化合物を得ることができる。４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン、硫酸銅（ＩＩ）、及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（２１－２）の化合物を、式（２１－３）の化合物と反応させることで、式（２１－４）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２１－４）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２１－５）の化合物を得ることができる。式（２１－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000134
スキーム２２に示すとおり、式（２２－４）の化合物は、式（１９－３）の化合物から調製することができる。酢酸と水の混合物を加熱した中で、式（１９－３）の化合物を、２，５－ジメトキシテトラヒドロフランで処理して、式（２２－１）の化合物を得ることができる。式（２２－１）の化合物を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でブロモ化し、次いで、鈴木反応条件下、ボロン酸または他の適切な式（２２－２）のカップリング相手（この場合、Ａｒ－Ａは、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリール部分からなるＡ環である）とクロスカップリングさせることで、式（２２－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２２－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２２－４）の化合物を得ることができる。式（２２－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000135
スキーム２３に示すとおり、式（２３－３）の化合物は、式（２３－１）の化合物から調製することができる。式（２３－１）の化合物（式中、Ｒ２３－１は、水素またはメチルである）を、加熱した硫酸またはオキシ塩化リンで処理して出発物質の環化及び保護基ＰＧ１の除去の両方を行い、式（２３－２）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２３－２）の化合物を、式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２３－３）の化合物を得ることができる。式（２３－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000136
スキーム２４に示すとおり、式（２４－３）の化合物は、式（２４－１）の化合物から調製することができる。式（２４－１）の化合物（式中、Ｒ２３－１は、水素またはメチルである）を、加熱した硫酸で処理して出発物質の環化及び保護基ＰＧ１の除去の両方を行い、式（２４－２）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２４－２）の化合物を、式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２４－３）の化合物を得ることができる。式（２４－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000137
スキーム２５に示すとおり、式（２５－４）の化合物は、式（２５－１）の化合物から調製することができる。式（２５－１）の化合物を、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸で酸化させて、中間体エポキシドを得ることができ、このエポキシドを式（１９－３）の化合物で処理することにより開環させて、式（２５－２）の化合物を得る。式（２５－２）の化合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（２５－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２５－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２５－４）の化合物を得ることができる。式（２５－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000138
スキーム２６に示すとおり、式（２６－４）の化合物は、式（６－１）の化合物から調製することができる。式（６－１）の化合物は、３工程プロセスで式（２６－１）の化合物へと変換することができる。第一の工程で、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件を用いて、式（６－１）の化合物をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせる。第二の工程で、得られるＮ－メトキシ－Ｎ－（メチル）アミド部分を、臭化メチルマグネシウムと反応させて、メチルケトンを得る。第三の工程で、メチルケトンを、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムでブロモ化して、式（２６－１）の化合物を得ることができる。式（２６－１）の化合物を、式（２６－２）のチオアミドと反応させて、式（２６－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２６－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２６－４）の化合物を得ることができる。式（２６－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２７：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000139
スキーム２７に示すとおり、式（２７－１）の化合物を変換して、式（２７－５）の化合物にすることができる。式（２７－１）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンの存在下、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタンチオンと反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させることで、式（２７－２）の化合物を得ることができる。第三級アミン塩基の存在下、式（２７－２）の化合物を、式（２７－３）の化合物と反応させて、式（２７－４）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２７－４）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２７－５）の化合物を得ることができる。式（２７－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２８：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000140
スキーム２８に示すとおり、式（２３－１）の化合物を変換して、式（２８－２）の化合物にすることができる。加熱したキシレン中、式（２３－１）の化合物を、酢酸アンモニウムと反応させて、式（２８－１）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２８－１）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２８－２）の化合物を得ることができる。式（２８－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２９：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000141
スキーム２９に示すとおり、式（２９－１）の化合物を変換して、式（２９－４）の化合物にすることができる。加温したメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、式（２９－１）の化合物を、式（２９－２）のヒドラジンと反応させて、式（２９－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（２９－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（２９－４）の化合物を得ることができる。式（２９－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３０：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000142
スキーム３０に示すとおり、式（９－５）の化合物を変換して、式（３０－３）の化合物にすることができる。パラジウム触媒クロスカップリング反応条件下、式（９－５）の化合物を、式（３０－１）の化合物（式中、ＬＧ２は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネート基であり、Ａｒ－Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分からなるＡ環である）と反応させて、式（３０－２）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（３０－２）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（３０－３）の化合物を得ることができる。式（３０－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000143
スキーム３１に示すとおり、式（３１－１）の化合物を変換して、式（３１－４）の化合物にすることができる。クリックケミストリー反応条件下、式（３１－１）の化合物を、式（３１－２）のアジドと反応させて、式（３１－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（３１－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（３１－４）の化合物を得ることができる。式（３１－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000144
スキーム３２に示すとおり、式（３２－１）の化合物を変換して、式（３２－４）の化合物にすることができる。クリックケミストリー反応条件下、式（３２－１）のアジドを、式（３２－２）のアルキンと反応させて、式（３２－３）の化合物を得ることができる。上述した条件下、式（３２－３）の化合物を脱保護し、次いで式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（３２－４）の化合物を得ることができる。式（３２－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000145
スキーム３３に示すとおり、式（９－１）の化合物を変換して、式（３３－３）の化合物にすることができる。式（９－１）のアミンを、エチル（２Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノプロパ－２－エノアートと、マイクロ波照射、または標準条件のいずれかにより加熱しながら反応させて、式（３３－１）の化合物を得ることができる。式（３３－１）の化合物のエステルを加水分解し、得られるカルボン酸を、スキーム１に記載するカップリング条件を用いて、環Ａ（３３－２）の四～六員複素環とカップリングする。アミン保護基のＰＧ１は、当業者に既知の条件下で取り除くことができ、得られるアミンを、式（１－２Ａ）の化合物または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせることで、式（３３－３）の化合物を得ることができる。式（３３－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000146
スキーム３４に示すとおり、式（３４－１）の化合物を変換して、式（３４－４）及び（３４－６）の化合物にすることができる。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン及びトリフルオロメタンスルホネートの存在下で、３－ブロモプロパ－１－エンにより、式（３４－１）の化合物をアルキル化することができる。その後、過ヨウ素酸ナトリウム、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物により、中間体のプロペニルエーテルを酸化することで、式（３４－２）の化合物が得られる。前述のアミド結合形成条件下、式（３４－２）の化合物を、式（３４－３）のアミンとカップリングさせて、式（３４－４）の化合物を得ることができる。同様に、前述のアミド結合形成条件下、式（３４－２）の化合物を、式（３４－５）の四～六員ヘテロシクリルとカップリングさせて、式（３４－６）の化合物を得ることができる。式（３４－４）及び式（３４－６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000147
スキーム３５に示すとおり、式（３５－１）の化合物を変換して、式（３５－６）の化合物にすることができる。したがって、スキーム１５に記載の脱炭酸Ｃ－Ｎカップリング条件下、式（３５－１）の化合物を、式（１５－２）の化合物（式中、Ｒ１５－１はメチルまたはエチルである）と反応させて、式（３５－２）の化合物（式中、Ｈｅｔは、ＮＨ部分を含有するヘテロアリールまたは複素環である）を得ることができる。限定されるものではないが、ペルオキソ一硫酸カリウムなどの酸化剤で、式（３５－２）の化合物中の第一級アルコールを酸化することで、式（３５－３）の化合物が得られる。スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下、式（３５－３）の化合物を、式（３４－５）のヘテロシクリルとカップリングさせて、式（３５－４）の化合物を得ることができる。式（３５－４）の化合物を任意選択で、アラン－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン複合体などの還元剤により処理し、アミドカルボニル部分を、対応するメチレンに変換することができる。メチレン化合物は、対応するアミドで用いた順序で実施することができる。式（３５－４）の化合物を加水分解して対応するカルボン酸にした後、クルチウス反応条件下で反応させて、式（３５－５）の化合物（式中、Ｒ３５－１は、ｔ－ブチルまたは２－（トリメチルシリル）エチルである）を得ることができる。式（３５－５）の化合物のカルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができ、現れたアミンを、アミド結合形成反応条件下で式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）とカップリングさせて、式（３５－６）の化合物を得ることができる。式（３５－６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000148
スキーム３６に示すように、式（６－１）の化合物（式中、ＰＧ１は、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）を変換して、式（３６－５）の化合物にすることができる。式（６－１）の化合物は、式（３６－１）のピラゾールと結合した脱炭酸Ｃ－Ｎカップリング（式中、ＬＧ２は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネート基）であり、式（３６－２）の化合物を得ることができる。次に、式（３６－２）の化合物を、鈴木条件下で、式（３６－３）の化合物（式中、Ｒ３６－１は、水素、アルキルであるか、または、２個のＲ３６－１基及びそれらが結合している原子が環化して、ジオキサボロランを形成することができ、ＡＡｒはフェニル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールである）とクロスカップリングし、式（３６－４）の化合物を得ることができる。次に、式（３６－４）の化合物のカルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（３６－５）の化合物を得ることができる。式（３６－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３７：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000149
スキーム３７に示すとおり、式（３７－５）の化合物を変換して、式（３７－４）の化合物にすることができる。式（３７－５）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ３は、塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基である）は、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャールで処理する際にハロゲン－金属交換を受けた後に二酸化炭素に曝露させて、式（３７－１）の化合物を得ることができる。式（３７－１）のカルボン酸を、前述のアミド結合形成条件下で、式（３７－２）のＮＨ部分を含有する四～六員ヘテロシクリルまたは五～六員ヘテロアリールとカップリングさせて、式（３７－３）の化合物を得ることができる。次に、式（３７－３）の化合物のカルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（３７－４）の化合物を得ることができる。式（３７－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３８：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000150
スキーム３８に示すとおり、式（３６－２）の化合物を変換して、式（３８－２）の化合物にすることができる。式（３６－２）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートなどの脱離基である）を、式（３７－２）の化合物（式中、Ｈｅｔは四～六員ヘテロシクリルである）とクロスカップリングさせて、式（３８－１）の化合物を得ることができる。次に、式（３８－１）の化合物のカルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（３８－２）の化合物を得ることができる。式（３８－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム３９：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000151
スキーム３９に示すとおり、式（３６－２）の化合物を変換して、式（３９－３）の化合物にすることができる。式（３６－２）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートなどの脱離基である）を、触媒カップリング条件下でテトラヒドロキシジボロンで処理し、式（３９－１）の化合物を得ることができる。鈴木クロスカップリング反応条件下で、式（３９－１）の化合物を、式（３９－２）の化合物（式中、ＡＡｒは、フェニル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールであり、ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネートなどの脱離基である）と反応させることができる。続いて、化合物の保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（３９－３）の化合物を得ることができる。式（３９－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４０：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000152
スキーム４０に示すとおり、式（３９－１）の化合物を変換して、式（４０－４）の化合物にすることができる。式（３９－１）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）を、水酸化ナトリウム及び過酸化水素で処理して、式（４０－１）の化合物を得ることができる。式（４０－１）の化合物を、式（４０－２）の化合物（式中、ＬＧ１は脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホネートである）でアルキル化し、式（４０－３）の化合物を得ることができる。次に、式（４０－３）の化合物のカルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４０－４）の化合物を得ることができる。式（４０－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000153
スキーム４１に示すとおり、式（１５－２）の化合物を変換して、式（４１－３）の化合物にすることができる。式（１５－２）の化合物（式中、Ｒ１５－１は、メチルまたはエチルである）を、式（３６－１）の化合物（式中、ＬＧ２は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネート基）と脱炭酸Ｃ－Ｎカップリングさせて、式（４１－１）の化合物を得ることができる。式（４１－１）の化合物を、Ｃ－ＮまたはＣ－Ｃクロスカップリングして、式（４１－２）の化合物を得ることができる。４工程プロセスで、式（４１－２）の化合物を式（４１－３）の化合物に変換することができる。式（４１－２）の化合物のエステル部分を、当業者に既知の条件下で鹸化することができる。次に、クルチウス反応条件で、得られるカルボン酸を好適なカルバメートに変換することができる。次に、カルバメート保護基を、当業者に既知の条件下で取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４１－３）の化合物を得ることができる。式（４１－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000154
スキーム４２に示すとおり、式（３７－５）の化合物を変換して、式（４２－４）の化合物にすることができる。式（３７－５）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ３は、塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基である）を、炭素－窒素クロスカップリング反応条件下でアミン（ＨＮＲＢＲＣ）と反応させて、式（４２－１）の化合物を得ることができる。式（４２－１）の化合物のカルバメート保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の条件下で取り除き、式（４２－２）の化合物を得ることができる。スキーム１に記載のアミド結合形成条件下、式（４２－２）の化合物を、式（４－１）の化合物とカップリングさせて、式（４２－３）の化合物を得ることができる。式（４２－３）の化合物は、スキーム２に記載の条件を用いて、還元して式（４２－４）の化合物にすることができる。式（４２－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000155
スキーム４３に示すとおり、式（３７－５）の化合物を変換して、式（４３－３）の化合物にすることができる。式（３７－５）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ３は、塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基である）を、テトラヒドロキシジボロンまたは対応するボロネートと、ホウ素－炭素クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。その後、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、過酸化水素により酸化することで、式（４３－１）の化合物にヒドロキシル部分が付与される。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒の炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（４３－１）の化合物をＲＡ－ＬＧ２（式中、ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネートなどの脱離基である）でハロゲン化し、式（４３－２）の化合物を得ることができる。式（４２－２）の化合物を式（４２－４）の化合物に変換するために記載した順序を用いて、式（４３－２）の化合物を式（４３－３）の化合物に変換することができる。式（４３－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000156
スキーム４４に示すとおり、式（４４－１）の化合物を変換して、式（４４－５）の化合物にすることができる。式（４４－１）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）を、メタノールなどの加熱溶媒中で、限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼンと反応させ、式（４４－２）の化合物を得ることができる。式（４４－２）の化合物を、例えば、冷却テトラヒドロフラン中の、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下において、ペルクロロエタンにより処理してハロゲン化し、式（４４－３）の化合物を得ることができる。式（４４－３）の化合物を、２工程の順序で、式（４４－４）の化合物に変換することができる。第一の工程では、式（４４－３）の化合物（式中、ＬＧ３は、塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基である）を、テトラヒドロフランなどの中性溶媒中で、限定されるものではないが、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、アルコール（ＨＯＲＡ）と反応させて、１，３－オキサゾール環上にエーテル部分を導入することができる。第二の工程では、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて取り除き、式（４４－４）を得ることができる。式（４２－２）の化合物を式（４２－４）の化合物に変換するために記載した順序を用いて、式（４４－４）の化合物を式（４４－５）の化合物に変換することができる。式（４４－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000157
スキーム４５に示すとおり、式（４５－３）の化合物は、式（４５－１）の化合物から調製することができる。式（４５－１）の化合物（式中、ＰＧ２は、アミン保護基（例えば、ベンジル）である）を、強塩基（カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウム）の存在下で、アルコール（例えば、ＨＯＲＡ）で処理することができる。その後、水素化などの、当業者に既知の条件を用いて保護基（ＰＧ２）を取り除くことで、式（４５－２）の化合物が得られる。式（４２－２）の化合物を式（４２－４）の化合物に変換するために記載した順序を用いて、式（４５－２）の化合物を式（４５－３）の化合物に変換することができる。式（４５－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000158
スキーム４６に示すとおり、式（９－１）の化合物を変換して、式（４６－４）の化合物にすることができる。まず、イソプロピルアルコールなどの加熱溶媒中で、式（９－１）の化合物のアミンを、式（４６－１）の化合物のアルデヒドと反応させることにより、式（９－１）の化合物（式中、ＰＧ１は、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）を、式（４６－１）の化合物（式中、Ａｒは、五または六員ヘテロアリール、または、任意に１～５個のＲＸによって置換されたフェニルである）と反応させることができる。その後、同じ加熱溶媒中で、トリ－ｎ－ブチルホスフィンに曝露することで、式（４６－２）の二環式ピラゾールが得られる。次に、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて取り除き、式（４６－３）の化合物を得ることができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４６－４）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（４６－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４７：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000159
スキーム４７に示すとおり、式（３７－５）の化合物を変換して、式（４７－４）の化合物にすることができる。式（３７－５）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ３は、塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基である）を、式（４７－１）の鈴木カップリングパートナー（式中、Ｒ３６－１は水素、アルキルであるか、または、２個のＲ３６－１基及びそれらが結合している原子が環化してジオキサボロランを形成することができ、Ｒ４７－１はＣ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはシアノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである）と、クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。式（４７－２）の化合物を、触媒水素化条件下で還元することができる。次に、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて取り除き、式（４７－３）の化合物を得ることができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４７－４）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（４７－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４８：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000160
スキーム４８に示すとおり、式（３２－１）の化合物を変換して、式（４８－３）の化合物にすることができる。式（３２－１）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下において式（４８－１）のアルキンと反応させて、式（４８－２）の化合物をＬことができる。次に、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４８－３）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（４８－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム４９：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000161
スキーム４９に示すとおり、式（９－１）の化合物を変換して、式（４８－３）の化合物にすることができる。式（９－１）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）は、エタノール及びアセトニトリルなどの溶媒混合物中で、第三級塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、式（４９－１）の化合物と反応させて、式（４８－２）のトリアゾールを得ることができる。次に、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（４８－３）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（４８－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム５０：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000162
スキーム５０に示すとおり、式（５０－１）の化合物を変換して、式（５０－４）の化合物にすることができる。式（５０－１）の化合物（式中、ＰＧ１はアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である）を、温エタノールなどの溶媒中で、ヒドラジンと反応させることができる。アルコール（ＨＯＲＡ）を、冷却アセトニトリルなどの溶媒中で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、その後、前に形成したアシルヒドラジドにより処理して、式（５０－２）の化合物をＬことができる。式（５０－２）の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中で、炭酸セシウムなどの塩基の存在下においてパラ塩化トルエンスルホニルと反応させて、式（５０－３）の化合物を得ることができる。次に、保護基（ＰＧ１）を、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた条件を用いて式（５０－３）の化合物から取り除くことができる。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（５０－４）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（５０－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム５１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000163
スキーム５１に示すとおり、式（５１－３）の化合物は、式（５１－１）の化合物から調製することができる。式（５１－１）の化合物（式中、ＰＧ２は、アミン保護基（例えば、ベンジル）である）を、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中で、強塩基であるカリウムヘキサメチルジシラジドの存在下において、アルコール（例えば、ＨＯＲＡ）により処理し、式（５１－２）の化合物を得ることができる。その後、水素化条件下、または、当業者に既知の、及び、特定の保護基に応じた他の反応条件下で、式（５１－２）の化合物の保護基（ＰＧ１）を取り除くことで、対応するアミンを作製する。次に、現れたアミンを、前述したアミド結合形成条件下にて、式（１－２Ａ）または式（１－２Ｂ）の化合物とカップリングして、式（５１－３）の化合物を得ることができる。クロマノンの部分Ｗを還元して対応するクロマノールにするなどの、ポストカップリング反応を行うことができる。式（５１－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の典型である。
スキーム２－１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000164
スキーム２－１に示すとおり、式（２－１－６）の化合物は、式（２－１－１）の化合物から調製することができる。式（２－１－１）の化合物は、ＰＧ１－ＩＩがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（２－１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（２－１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２－１－３）のアミドを得ることができる。式（２－１－２Ａ）のカルボン酸と式（２－１－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
あるいは、式（２－１－２Ａ）のカルボン酸は、スキーム１に記載の反応により、対応する式（２－１－２Ｂ）の酸クロリドへと変換することができる。次いで、得られる式（２－１－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基を任意選択で存在させて、式（２－１－１）のアミンとカップリングさせて、式（２－１－３）のアミドを得ることができる。
式（２－１－３）の化合物は、式（２－１－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（２－１－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（２－１－５Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（２－１－５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２－１－６）の化合物を得ることができる。式（２－１－６）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム２－２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000165
スキーム２－２に示すとおり、式（２－２－５）の化合物は、式（２－２－１）の化合物から調製することができる。式（２－２－１）の化合物は、ＰＧ１－ＩＩがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（２－２－２）のアミンとカップリングさせて、式（２－２－３）のアミドを得ることができる。式（２－２－１）のカルボン酸と式（２－２－２）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
式（２－２－３）の化合物は、式（２－２－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（２－２－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（２－１－５Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（２－１－５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２－２－５）の化合物を得ることができる。式（２－２－５）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム２－３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000166
スキーム２－３に示すとおり、加熱したオキシ塩化リン中、式（２－３－１）の化合物を、式（２－３－２）の化合物と反応させて、式（２－３－３）の化合物を得ることができる。あるいは、記載のアミド結合カップリング条件下、式（２－３－１）の化合物を、式（２－３－２）の化合物と反応させて、式（１－３）の化合物とすることもできる。カップリング後、加熱したアセトニトリル中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを用いて、中間体を、環化及び脱水して、式（２－３－３）の化合物を得ることができる。式（２－３－３）の化合物は、式（２－３－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（２－３－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（２－１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（２－１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２－３－５）の化合物を得ることができる。式（２－３－５）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム２－４：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000167
スキーム２－４に示すとおり、式（２－４－５）の化合物は、式（２－４－１）の化合物から調製することができる。式（２－４－１）の化合物は、アミド結合形成条件下、式（２－１－２Ａ）の化合物または式（２－１－２Ｂ）の化合物とカップリングさせて、式（２－４－２）のアミドを得ることができる。アミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。式（２－４－２）の化合物を、当業者に既知の条件を用いて加水分解し、式（２－４－３）の化合物を得ることができる。式（２－４－３）のカルボン酸、上述したアミド結合形成条件下、式（２－４－４）のアミンとカップリングさせて、式（２－４－５）の化合物を得ることができる。式（２－４－５）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム２－５：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000168
スキーム２－５に示すとおり、式（２－５－４）の化合物は、式（２－４－３）の化合物から調製することができる。式（２－４－３）の化合物を、まずジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンと反応させ、次に、３－メトキシ－３－オキソプロパン酸カリウム及び塩化マグネシウムで処理し、式（２－５－１）の化合物を得ることができる。式（２－５－１）の化合物を、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドラジンまたはハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキルヒドラジンと反応させて、式（２－５－２）のピラゾールを得ることができる。式（２－５－２）のピラゾールを、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、式（２－５－３）のシクロアルキル（式中、ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホネートなどの脱離基である）と反応させて、式（２－５－４）の化合物を得ることができる。式（２－５－４）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム２－６：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000169
スキーム２－６に示すとおり、式（２－６－２）の化合物は、式（２－６－１）の化合物から調製することができる。式（２－６－１）の化合物（式中、ＡＩＩ－Ａｒは、五または六員ヘテロアリールである）を、アミド結合形成条件下、式（２－１－２Ａ）のカルボン酸と、または代替的に、式（２－１－２Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（２－６－２）のアミドを得ることができる。式（２－６－１）の化合物は、当業者に既知の、または、式（４４－４）の化合物または式（４５－２）の化合物を調製するために記載したものに類似の方法を用いて調製することができる。式（２－６－２）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
スキーム３－１：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000170
スキーム３－１に示すとおり、式（３－１－６）の化合物は、式（３－１－１）の化合物から調製することができる。式（３－１－１）の化合物は、ＰＧ１－ＩＩＩがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（３－１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－１－３）のアミドを得ることができる。式（３－１－２Ａ）のカルボン酸と式（３－１－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
あるいは、式（３－１－２Ａ）のカルボン酸は、スキーム１に記載の反応により、対応する式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドへと変換することができる。次いで、得られる式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基を任意選択で存在させて、式（３－１－１）のアミンとカップリングさせて、式（３－１－３）のアミドを得ることができる。
式（３－１－３）の化合物は、式（３－１－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（３－１－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（３－１－５Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－１－５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－１－６）の化合物を得ることができる。式（３－１－６）の化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の典型である。
スキーム３－２：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000171
スキーム３－２に示すとおり、式（３－２－４）の化合物は、式（３－２－１）の化合物から調製することができる。式（３－２－１）の化合物は、ＰＧ１－ＩＩＩがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（３－１－２Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－２－２）のアミドを得ることができる。式（３－１－２Ａ）のカルボン酸と式（３－２－１）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
あるいは、式（３－１－２Ａ）のカルボン酸は、スキーム１に記載の反応により、対応する式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドへと変換することができる。次いで、得られる式（３－１－２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基を任意選択で存在させて、式（３－２－１）のアミンとカップリングさせて、式（３－２－２）のアミドを得ることができる。
式（３－２－２）の化合物は、式（３－２－３）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（３－２－３）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（３－１－５Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（３－１－５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－２－４）の化合物を得ることができる。式（３－２－４）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物の典型である。
スキーム３－３：本発明の例示化合物を合成するための代表的なスキーム
Figure 2023548169000172
スキーム３－３に示すとおり、式（３－３－５）の化合物は、式（３－３－１）の化合物から調製することができる。式（３－３－１）の化合物は、ＰＧ１－ＩＩがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であり、この化合物を、アミド結合形成条件下、式（３－３－２）のアミンとカップリングさせて、式（３－３－３）のアミドを得ることができる。式（３－３－１）のカルボン酸と式（３－３－２）のアミンの混合物からアミドを生成させることが知られている条件の例は、スキーム１に記載されている。
式（３－３－３）の化合物は、式（３－３－４）の化合物を得るために用いた保護基（ＰＧ１－ＩＩ）に応じて、当業者に既知の条件を用いて脱保護することができる。式（３－３－４）の化合物は、上記で検討したとおりのアミド結合形成条件下、式（２－１－５Ａ）のカルボン酸とカップリングさせるか、または代替的に式（２－１－５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（３－３－５）の化合物を得ることができる。式（３－３－５）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の典型である。
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む薬学的組成物を特徴とする。一部の実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学上許容される賦形剤を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、薬学的組成物中に有効量で提供される。一部の実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本明細書中記載される薬学的組成物は、薬理学の分野で既知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩（「活性成分」）を、担体及び／または１種または複数の他の補助的成分と組み合わせる工程、次いで、必要及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形及び／またはパッケージングする工程を含む。薬学的組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。本明細書中使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個別的な量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の投薬量及び／またはこのような薬用量の好都合な一部分（例えば、このような投薬量の半分または３分の１）に概ね等しい。
本発明の薬学的組成物中の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、薬学上許容される賦形剤、及び／または任意の追加成分の相対量は、治療される対象の識別、サイズ、及び／または症状に応じて、さらにまた当該組成物を投与するのに用いる経路に応じて変化することになる。例として、上記組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を０．１％から１００％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
「薬学上許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学上許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知である任意の賦形剤であり、不活性の希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝液、滑沢剤、及び／または油分がこれに含まれる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、膣内に、または植え込み型リザーバーを介して投与することができる。一部の実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
「非経口的」という用語は、本明細書中使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼球内、硝子体内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、上記組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該分野で既知である技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての、無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
本発明の薬学上許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体として、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。一部の実施形態において、提供される経口用製剤は、即時放出または徐放／遅延放出向けに製剤化される。一部の実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ、及びトローチを含む頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして、経皮的に、局所経路により送達することができる。経口用調製物として、患者の摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物として、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さをもたらすための構成成分を追加的に含むことができる。このような構成成分として、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖体、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全体的内容は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、体内で徐放させるためにミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するまたは貪食されるリポソームの使用によって送達することができ、貪食は、すなわち、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、当該リガンドが細胞の表面膜タンパク質受容体に結合した結果もたらされる。リポソームを使用することにより、とりわけ、リポソーム表面が標的細胞に対し特異的な受容体リガンドを保有する場合、または優先的に特定の臓器に向けられる場合、本発明の組成物をｉｎ ｖｉｖｏで標的細胞に送達することに集中することができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
代わりに、本発明の薬学上許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。本発明の薬学上許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
一部の実施形態において、薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主として、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を対象としているが、当業者であれば、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物への投与に好適にするために改変を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような改変を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、典型的には、投与を容易にし、薬用量を均一にするために、薬用量単位形態、例えば、単一の単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いられる具体的な活性成分の排泄率、治療の持続期間、用いられる具体的な活性成分との併用でまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知の類似要因を含めた、様々な要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）が何であるか、投与様式などに応じて、対象により変動する。
本明細書中記載されるとおりの用量範囲により、提供される薬学的組成物を成人に投与するための指針がもたらされることが理解されよう。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
また、化合物または組成物、例えば、本明細書中記載されるとおりの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、１種以上の追加の薬学的薬剤との併用で投与することができることも理解されよう。上記化合物または組成物は、その生体利用能を改善し、その代謝を低減及び／または改変し、その排泄を阻害し、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の薬学的薬剤との併用で投与されてもよい。また、用いられる療法は同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。
上記化合物または組成物は、１種以上の追加の薬学的薬剤と同時に、その前、またはその後に投与することができ、これは（例えば、併用療法として）有用であり得る。薬学的薬剤には、治療的活性作用剤が含まれる。また、薬学的薬剤には、予防的活性作用剤も含まれる。各々の追加の薬学的薬剤は、その薬学的薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の薬学的薬剤は、互いに、及び／または本明細書中記載される化合物もしくは組成物と、共に単回用量で投与しても、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の薬学的薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、併用で利用される追加の薬学的薬剤は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。一部の実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
例示的な追加の薬学的薬剤としては、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬学的薬剤には、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定のような米国食品医薬品局に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
本発明により提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書中記載される化合物）が治療有効量で、すなわち、意図された目的の達成に有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、特に、治療が行われている状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）の低減、除去、または進行の遅延、を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物における治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示内容を踏まえれば、十分に当業者の技量の範囲内である。
ある哺乳類に投与する薬用量及び頻度（単回用量または多回用量）は、様々な要因、例えば、当該哺乳類が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療が行われている疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、併用治療の種類、治療が行われている疾患からの合併症または他の健康関連の問題、に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。
本明細書中記載される任意の化合物に関して、治療有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書中記載される方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書中記載される方法の達成が可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。
当技術分野で公知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが見いだされた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける薬用量は、上述のように、化合物の有効性を監視し薬用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。上述した方法及び他の方法に基づき、ヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
薬用量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、患者において時間と共に有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、治療は、当該化合物の最適用量よりも少ない少量の薬用量から開始する。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、治療が行われている特定の臨床徴候に有効な投与される化合物のレベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされる。
本明細書中提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上特定の患者が示す臨床症状の処置に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的な生体利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
また、本発明は、キット（例えば、薬学的パック）も包含する。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書中記載される他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用であり得る。
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含むことができる。一部の実施形態において、提供されるキットは任意選択でさらに、本発明の薬学的組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を含むことができる。一部の実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物が、１個の単位剤形を形成するように合わせられる。
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、あるいはその薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットはさらに、本明細書中記載される疾患を予防及び／または治療するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩あるいはその薬学的組成物を対象に投与するための説明書を含む。
治療方法
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。一部の実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病として、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一部の実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の減少に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
一部の実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはその他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異として、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。一部の実施形態において、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化（例えば、立体構造的または立体的な変化）をもたらし得る特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、一部の実施形態において、活性部位の中及び周囲、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）の近傍にあるアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は保存的であり、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を及ぼさない場合がある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基をスレオニン残基で置換することは、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換することのようにより劇的で、そのためタンパク質機能に相当な影響を及ぼす場合がある。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を及ぼす変異の性質は、標準的なシークエンシング技法（例えば、当技術分野で周知されているディープシークエンシング技法）を用いて容易に同定することができる。一部の実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子の変異は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩の結合もしくは活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。
一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。一部の実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。例示的な変異として、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
一部の実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩の結合、または活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
神経変性疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書中記載される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例として、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型または脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
一部の実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
一部の実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全または脱髄疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
一部の実施形態において、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質消失病の症状の低減もしくは除去、白質損失の低減、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、または白質量の増加が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するために使用される。中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症の症状の低減もしくは除去、ミエリンレベルの増加、またはミエリン損失の減少が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、知的障害症候群の症状の低減または除去が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、精神的健康の改善、精神機能の増大、精神機能減少の緩徐化、認知症の減少、認知症発症の遅延、認知能力の改善、認知能力損失の減少、記憶の改善、記憶低下の減少、または生存期間の延長が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、限定されるものではないが、進行性多巣性白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨脳症性白質脳症胞、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられる。白質脳症は脱髄疾患を含むことがあり、これは遺伝性の場合も後天性の場合もある。一部の実施形態において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質脳症または脱髄疾患の症状の低減もしくは除去、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、対象における白質損失の低減、または白質量の増加が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、神経系（例えば、脳）への外傷性損傷または毒素誘発性損傷を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、限定されるものではないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じこめ症候群、または臓器もしくは組織への損害を引き起こす神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは打撃に関係する損傷が挙げられる。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、限定されるものではないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質への曝露（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、または血液脳関門阻害剤）が挙げられる。
他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、対象における記憶を改善するために使用される。記憶の誘発は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少により促進され、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により損なわれることが示されている。本明細書中開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物）のような翻訳の調節因子は、アルツハイマー病のような記憶損失に関連したヒト障害における記憶や、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病のような、ニューロン内のＵＰＲまたはＩＳＲを活性化するため記憶固定に悪影響を有し得る他の神経障害における記憶を改善する治療剤として働くと考えられる。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２種の疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、別個の表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし学習を損なう。一部の実施形態において、疾患または疾病は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
また他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、対象における記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）を改善するための方法で使用される。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、対象は非ヒト哺乳類である。一部の実施形態において、対象は飼育動物である。一部の実施形態において、対象はイヌである。一部の実施形態において、対象は鳥である。一部の実施形態において、対象はウマである。実施形態において、患者はウシである。一部の実施形態において、対象は霊長類である。
がん
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、がんを治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「がん」は、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
本明細書中使用される場合、「がん」という用語は、哺乳類に見いだされる全てのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、これには白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫が含まれる。本明細書中提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的ながんとして、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例として、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫（例えば、ＷＮＴ－依存性小児髄芽細胞腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、血液形成臓器の進行性悪性疾患を広く指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発生によって特徴づけられる。概して白血病は、（１）疾患（急性または慢性）の期間及び特徴、（２）関与する細胞タイプ：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）白血病性または非白血病性（亜白血病性）血液における異常細胞数の増加の有無、に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る例示的な白血病として、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞白血病、赤芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄球性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、プラスマ細胞白血病、多発骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、概して胎児結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、概して繊維状または同質の物質内に包埋した密集細胞から構成されている。本明細書中提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る肉腫として、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するように解釈される。本明細書中提供される化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る黒色腫として、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し転移をもたらす傾向のある、上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書中記載される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的な癌腫として、例えば、髄様性甲状腺癌、家族性髄様性甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌腫、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児性胚性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、脳様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌（ｒｅｓｅｒｖｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、遷移細胞癌、結節性癌、結節癌、疣贅性癌、または絨毛様癌が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することにより、がんを治療する。一部の実施形態において、本明細書中記載される方法は、がんの症状を減少または除去することによりがんを治療するために使用することができる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
一部の実施形態において、化合物（本明細書中記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物）、及び組成物（例えば、本明細書中記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書中記載される疾患または障害（例えば、細胞成長の異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））を患っている対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書中記載される方法は、本明細書中記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、及び免疫療法を、がんのような異常な細胞成長を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
一部の実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。一部の実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。一部の実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動する化合物である。がん免疫療法とは、がんを治療するために免疫系を使用することを指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３個の群には、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法が含まれる。全ての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上のわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の提示を利用している。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法）として、限定されるものではないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドもしくはＲＮＡワクチンのようなネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられる。
細胞ベース療法（例えば、がんワクチン）は、通常、血液または腫瘍のいずれかからの、がんを患う対象からの免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、成長し、がんを患う対象に戻され、そこで免疫細胞は対象内でがんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用することができる細胞タイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原レセプターＴ－細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベース療法は、プロベンジである。一部の実施形態において、細胞ベース療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法である。
インターロイキン－２及びインターフェロン－アルファは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質、サイトカインの例である。
ネオ抗原を用いたがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを用いて開発することができる。
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞表面の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子（１種または複数種）、またはその断片によってコードされる。通常の生理機能では、抗体が病原体と戦うために免疫システムによって使用される。各抗体は、１種または数種のタンパク質に対し特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの治療用に使用される。抗体は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３））。特異的結合は、タンパク質及びその他の生物製剤の不均質集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対し生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合より相当に高い親和性を有する標的抗原またはエピトープに結合することを示すものである。親和性の相対差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
例示的なタイプの抗体としては、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単鎖、抗体結合断片、及びダイアボディーが挙げられる。抗体は、ひとたびがん抗原に結合すると、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を誘発するか、補体システムを活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを予防するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらの全てが細胞死をもたらし得る。がんを治療するための例示的な抗体としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられる。
チェックポイント遮断抗体
本明細書中記載される方法は、一部の実施形態において、本明細書中記載される疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を予防し）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。共刺激受容体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、限定されるものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。例示的な抗ＰＤ－１リガンドとしては、限定されるものではないが、ＰＤ－Ｌ１（すなわち、Ｂ７－Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ－Ｌ２（すなわち、Ｂ７－ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられる。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＮＯ－４５３８）、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ－３４７５が挙げられる。例示的なＰＤ－Ｌ１特異的抗体としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ－３２８０Ａが挙げられる。また、例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられる。
また、調節性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ－ｒｅｇ）も自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別に関与しており、多くのがんにおける免疫応答を抑制する重要な機構に相当し得る。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、胸腺から発生する場合もあれば（すなわち、「天然Ｔ－ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘発（すなわち、「誘発Ｔ－ｒｅｇ」）の状況下で成熟Ｔ細胞から分化する場合もある。そのため、Ｔ－ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ， ｖａｎ Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにＩＤＯを発現することすらある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによりがん（例えば、対象における腫瘍）を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤として、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質の核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるＳＴＩＮＧ経路の関与が示されている。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとして、ＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
共刺激抗体
本明細書中記載される方法は、一部の実施形態において、本明細書中記載される疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。一部の実施形態において、本明細書中記載される方法は、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
本発明の方法は、本明細書中記載されるとおりの化合物の治療有効量の単回及び複数回の投与を企図している。化合物、例えば、本明細書中記載されるとおりの化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、一定間隔で投与することができる。一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物は、単回用量で投与される。一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物は、多回用量で投与される。
炎症性疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加）によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例として、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）として、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ＴＮＦ－ａ（腫瘍壊死因子－アルファ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
一部の実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
一部の実施形態において、炎症性疾患は、手術後認知機能不全を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、推論、課題に対する柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指すものである。
他の実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、手術後認知機能不全を治療する方法は、手術の前に本明細書中記載される化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低減することを含み得る。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、炎症性疾患（例えば、本明細書中記載される炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、炎症性疾患（例えば、本明細書中記載される炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
筋骨格系疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患として、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー１型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害（例えば、ストレス誘発性骨粗鬆症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、治療の方法は、筋骨格疾患に関連した筋肉痛または筋硬直の治療を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
代謝疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的な代謝疾患として、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、代謝疾患（例えば、本明細書中記載される代謝疾患）を、疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、治療の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または除去することを含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、代謝疾患（例えば、本明細書中記載される筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ミトコンドリア性疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。一部の実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、１個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１個以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。一部の実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、または母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が含まれる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
難聴
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、難聴を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当該分野で既知である標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。一部の実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ－ＲＮＲ１関連難聴である。一部の実施形態において、ＭＴ－ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。一部の実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ－ＴＳ１関連難聴である。一部の実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される難聴疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される難聴疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
眼疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病として、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される眼疾患または疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される眼疾患または疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
腎疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患として、アブデルハルデン・カウフマン・リニャック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性食欲不振症及び腎疾患、アンギオテンシン抗体及び巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ－α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器管の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、バスソルト及び急性腎損傷、ビール多飲症、ビート尿、β－サラセミア腎疾患、胆汁円柱腎症、ネイティブ腎臓におけるＢＫポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋共同運動障害、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ－Ｃｒｏｓｓｅｒｓ）腎症、ブルボンウイルス及び急性腎傷害、サトウキビ焼却収穫及び急性腎不全、バイエッタ及び腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、モノクローナルガンマグロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ ｌａｕｒｅｏｌａ中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬及び腎毒性、チェリー濃縮物及び急性腎傷害、コレステロール塞栓、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿、繊毛関連疾患、コカイン及び腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、コラーゲン線維性糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、先天性腎不全、腎錐体（ｃｏｎｏｒｅｎａｌ）症候群（マインツァー・サルディノ症候群またはサルディノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性ネフローゼ域タンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ）、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソフォスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染による’ポドサイトパシー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高高度腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、昆布茶毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位細尿管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク質糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパシー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク質不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカン腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキセート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化群、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（Ｎｅｐｈｒｏｐｔｏｓｉｓ）（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ－Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ （ＩｇＡ－Ｄｏｍｉｎａｎｔ） Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優位尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解、肥満外科手術に関連する横紋筋融解、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎疾患、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ Ｆｉｂｕｌａ－Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成麻薬の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒性視神経障害、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンダウ病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症性糸球体腎症、ワルファリン関連腎症、黄蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ブンデルリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される腎疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
皮膚疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患として、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性骨髄性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤芽球性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、蕁麻疹及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
線維性疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患として、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺傷害、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ヘモグロビン障害
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病として、「優性遺伝」β－サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β－サラセミア、ＨｂＥ／β－サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋－サラセミア（α０－サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水疱症、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β－サラセミア疾患、α＋－サラセミア、α０－サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα－サラセミア、α－サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０－サラセミア、β＋－サラセミア、δ－サラセミア、γ－サラセミア、重症型β－サラセミア、中間型β－サラセミア、δβ－サラセミア、及びεγδβ－サラセミアが挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
自己免疫疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的な腎疾患として、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫肝炎、自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫心筋炎、自己免疫卵巣炎、自己免疫精巣炎、自己免疫膵炎、自己免疫網膜症、自己免疫蕁麻疹、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭性動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭性動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載される自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ウイルス感染症
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症として、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスが挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
マラリア感染症
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、マラリアを治療するために使用される。本明細書中使用される場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症として、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患として、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書中記載されるＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。一部の実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法が開示される。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。一部の実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
一部の実施形態において、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することであって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、投与すること。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。一部の実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
１つの態様において、本明細書では、以下の疾患の治療を必要とする患者における、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。一部の実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。一部の実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、タンパク質産生用のｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系を、有効量の本明細書中記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩）に接触させることを含む、方法である。一部の実施形態において、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることにより、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。一部の実施形態において、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることは、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
一部の実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、患者が、本明細書中開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。一部の実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
一部の実施形態において、本発明は、以下の活性増加を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、患者が、本明細書中開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞及び／またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書中開示される疾病、疾患、または障害を治療する。一部の実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
一部の実施形態において、本発明は、以下の発現減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
一部の実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることを含む、方法を特徴とする。一部の実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
一部の実施形態において、本発明は、以下の活性減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み、患者が、本明細書中記載される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。一部の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。一部の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される症状、疾患、または障害を治療する。一部の実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、または式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物である。
一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、第２の作用剤（例えば、治療剤）と同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩は、治療有効量で投与される第２の作用剤（例えば、治療剤）と同時投与される。実施形態において、第２の作用剤は、記憶を改善するための作用剤である。
併用療法
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学上許容される塩と、第２の作用剤（例えば、第２の治療剤）とを含む薬学的組成物を特徴とする。一部の実施形態において、薬学的組成物は、第２の作用剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。一部の実施形態において、第２の作用剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための作用剤である。
本明細書中記載される化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性作用剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性作用剤の有効性に寄与し得る補助的作用剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態において、同時投与は、１種の活性作用剤を、第２の活性作用剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性作用剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次投与することを含む。一部の実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性作用剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性作用剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的作用剤は、互いに連結または結合していてもよい。一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
実施形態において、第２の作用剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の作用剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の作用剤は、記憶を改善するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、神経変性疾患を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、白質ジストロフィーを治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、白質消失病を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、知的障害症候群を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、膵臓癌を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、乳癌を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、多発性骨髄腫を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、骨髄腫を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、分泌細胞のがんを治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、統合的ストレス応答を阻害するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の作用剤は、手術後認知機能不全を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、外傷性脳損傷を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、筋骨格系疾患を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、代謝疾患を治療するための作用剤である。実施形態において、第２の作用剤は、抗糖尿病剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された作用剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための作用剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ １６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １ １－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－ｅｐｉ－ｌ、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ－ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；塩素；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制物質１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌ
クレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎｌ；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２－Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤（例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ－９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ－７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３及びＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣ１）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわち、ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１ １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素結合体など）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
「化学療法剤」または「化学療法作用剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
加えて、本明細書中記載される化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法剤と共に同時投与することができる。
さらなる実施形態において、本明細書中記載される化合物は、限定されるものではないが、任意選択で腫瘍抗原に向けられた抗体と結合した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射線治療剤と同時投与することができる。
追加の作用剤
一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の作用剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための作用剤である。一部の実施形態において、本明細書中記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の作用剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書中記載される疾患、障害、または疾病を治療するための作用剤である。
一部の実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の作用剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の作用剤として、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、レボドーパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサジリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパン、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ得る。
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとして、オメガ－３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
本明細書中記載される本発明がさらに十分に理解され得るように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書中提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
合成プロトコル
本明細書中提供される化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
略称
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＢＴＭＧは２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、ＣＤＩはＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール、ＣＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－６’－ビス（Ｎ．Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｃｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４は、［２’－（ジシクロヘキシルホスファニル－κＰ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン］（メタンスルホネート－κＯ）［２’－（メチルアミノ－κＮ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－κＣ２］パラジウム、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＩは脱離化学イオン化、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＬＳは蒸発光散乱；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＥＤは発光ダイオード、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＰＤＡは光ダイオードアレイ、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３ Ｐｄ Ｇ４は［２’－（メチルアミノ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］（トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－λ５－ホスホフェニル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート、ＰｙＡＯＰはトリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート、ＳＣＸは強カチオン交換、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、Ｔ３Ｐは１－プロパンホスホン酸無水物、ＴＢＡＩはテトラブチルアンモニウムヨージド、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓは２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＶは紫外線、ｗ／ｗは重量／重量、ＸＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、及び、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートである。
実施例１：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１００）
実施例１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
３０ｍＬバイアルに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（１２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、１５７ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５ｍＬ）を投入し、混合物を、５５℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。イリジウム（ＩＩＩ）＝ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリジン－Ｎ，Ｃ２０］－４，４０－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２０－ビピリジン＝ヘキサフルオロホスファート（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（３１．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（８３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ、０．２９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びメタキサロン（１５３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を順に加え、続いてジオキサン（５．０ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を３分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。次いで、バイアルを、水で満たした２５０ｍＬガラスデュワー内に設置し、発光ダイオード（ＬＥＤ）への露光を高めるために４５°の角度で固定した（ガラスデュワーは青色ＬＥＤをバイアルに集光させるために用い、水浴は温度を一定に保つために用いた）。反応物を撹拌し、バイアルのちょうど５ｃｍ上から４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ（登録商標）ＰＲ１６０ ３９０ｎｍ光レドックスランプで照射した。浴温は、反応物を設置した時点の測定では２２℃であったが、１時間後には３８℃に上昇し、そして反応時間の残りの間、３８℃で安定していた。４８時間後、反応混合物を、空気に接触させてクエンチし、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、２－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１２．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δｐｐｍ ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１Ｂ：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）［Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システムに、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍカラムを用いて行った。カラムは、３８℃で加熱し、背圧レギュレーターは、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相は、４０％メタノール含有二酸化炭素で、流速８０ｇ／分として］、表題化合物を、先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２５（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ａの生成物（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）と混合し、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、混合物を減圧濃縮した。実施例１Ｂの生成物（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を順に加え、得られる反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０１）
実施例２Ａ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバマート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、１５５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、１－（３－ブロモプロポキシ）－４－クロロベンゼン（Ｅｎａｍｉｎｅ、１８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）と混合し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、周辺温度に冷却し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で分配した。有機相を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してジクロロメタン（２ｍＬ）に入れ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。周辺温度で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．３２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｂの生成物（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、実施例２Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と混合して、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ひとまとまりで加えた。周辺温度で３０分間撹拌後、反応混合物に水（０．２ｍＬ）を加えた。得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６２－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０２）
実施例３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド］シクロヘキシル｝カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を２－（４－クロロ－ ３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換え、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル［ｔｒａｎｓ－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバマートに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例１Ｂの生成物（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加えた。さらに１０分間撹拌後、得られる混合物を、珪藻土（１０ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末を得た。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ Ｃ１８ＸＳ ３０μｍ １７５ｇカラム、流速１００ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題化合物を得た（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ａの生成物（３４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を混合し、２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、実施例３Ｂの生成物（２０．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０重量％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、０．０５７ｍＬ）を２分かけて滴下して加え、得られる混合物を１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （１２０℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例４：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０３）
報告されたベンジル酸化手順（米国特許出願公開（２００４）、ＵＳ２００４０２２４９９４ Ａ１）を改変して、実施例３０（０．０１９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）に加えた混合物に、過硫酸カリウム（０．０２６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間８０℃に加熱し、次いで、一晩５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を、周辺温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０４）
実施例４（０．００７６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．２７ｍＬ）に加えた混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌放置し、塩化アンモニウム（飽和水溶液、１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、加熱したＮ２下で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ １７：１） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３， ４４－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ０．３６Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０５）
実施例６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物をｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）に置き換え、実施例２Ａの生成物を［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６Ｂ：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］クロマン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｂの生成物（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）と混合し、混合物を周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（０．２ｍＬ）を加え、得られる混合物を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で分配した。有機相を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を取り出してメタノール（１ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０６）
実施例７Ａ：（２Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ、５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してジクロロメタン（２ｍＬ）に入れ、トリフルオロ酢酸（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｈｙｂｒｉｄ Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＳカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題化合物を得た（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８－８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０７）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例７の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０８）
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３０ Ａ１号に記載されるとおりに調製）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０９）
実施例１０Ａ：（Ｓ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例１Ｂに記載したとおりのキラルＳＦＣ精製により、後から溶出する画分として、この表題化合物も得られた。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２５（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１０Ｂ：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンに置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１０）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例９の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１２：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１１）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１０の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１３：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド（化合物１１２）
実施例１３Ａ：エチル＝１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
エチル＝４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて１８０分間還流撹拌した。反応混合物を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンで中和し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル（０－３０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物１２．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３Ｂ：エチル＝８－アセチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
０℃で、ジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、５℃未満で、ｎ－ブチルリチウムをゆっくりと加えた。３０分間撹拌後、溶液を窒素下で－７８℃に冷却し、実施例１３Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、得られる混合物を、同温で３０分間撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、温度が－６０℃を超えないようにゆっくりと加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０－７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物６．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３Ｃ：エチル＝１－アセチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例１３Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物５．４６ｇ得た。これは、それ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３Ｄ：エチル＝４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート、塩酸
実施例１３Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて一晩還流撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物とともに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して集め、酢酸エチル／ヘプタンで洗い、風乾して、表題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲル（０－７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製し、表題化合物をさらに０．７７ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７－７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｅ：４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸塩酸塩
実施例１３Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過して集め、水で洗い、風乾して、表題化合物１６．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， １０．８， ５．８， ５．０ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例１３Ｆ：１－アミノ－４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン、トリフルオロ酢酸
実施例１３Ｅ（５．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２４．２１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周辺温度で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンで洗った（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。沈殿物を濾過して集め、乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニルクロリド４．９９ｇを得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。アジ化ナトリウム（０．８３２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に加えた混合物に、０℃で、粗４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニルクロリド（０．９３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えた懸濁液を加え、溶液を周辺温度で３０分間撹拌した。揮発分を除去して、対応するアシルアジドの粗物質を得て、これをトルエン５０ｍＬに懸濁させ、６５℃で２時間加熱して、イソシアナート化合物、４－（ベンジルアミノ）－１－イソシアナートビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オンに変換した。次いで、注意しながら３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をメタノールとともに撹拌し、無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（０－６０％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標） Ｃ１８ １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物５５０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８－２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｇ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート、塩酸
硫酸マグネシウム（０．１９６ｇ）及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、０．２００ｇ）を、リン酸カリウム緩衝液（１２５ｍＭ、ｐＨ＝７．０）３６０ｍＬ及びイソプロパノール０．０４Ｌに加えて混合した。この溶液の一部（６０ｍＬ）を取り分けておき、Ｃｏｄｅｘｉｓ（登録商標）ＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｃ０２酵素（４００ｍｇ）を溶解させるのに用いた。残りの緩衝液３４０ｍＬに、実施例１３Ｆ（２０．０ｇ）を加え、５０％（重量／重量）ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整した。酵素を含む緩衝液６０ｍＬを加えることで、反応を開始させた。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。５０％重量／重量水酸化ナトリウム水溶液で、曇った水溶液のｐＨを＞１１に調整した。反応混合物に珪藻土（２０ｇ）を加え、次いで１０分間撹拌した。混合物を濾過して、不溶性材料を全て除去した。水層を、反応容器に戻し入れ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｇ、１．２当量）を含む酢酸エチル４００ｍＬを、同じ容器に投入した。二相溶液を２時間撹拌した。水層を定期的にチェックして、ｐＨを＞１０に維持した。２時間の時点で、２層を分離させ、水層を反応容器に戻し入れた。水層に残存しているアミノアルコール中間体の量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、２．７ミクロン。移動相Ａ＝０．１％Ｈ３ＰＯ４含有水；移動相Ｂ＝８５％アセトニトリル－１５％メタノール。波長＝２１８ｎｍ。流速＝１．２５ｍＬ／分、カラム温度２５℃。）により特定し、１．２当量の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させて反応容器に加えた。ｐＨは、＞１０に維持した。この反応を、２時間進行させ、２層を分離させた。有機層を１つにまとめ、２．５％水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）含有ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで濾過し、減圧濃縮した。残存物質を取り出してメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２００ｍＬに入れた。混合物を５℃に冷却し、４ＮのＨＣｌを含むジオキサン（１４．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した物質を、濾過して集め、真空乾燥させて、表題化合物を得た（１８．１ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．６４ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｈ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート、塩酸
６００ｍＬステンレス鋼反応器中、実施例１３Ｇ（２９．７５ｇ、７８ｍｍｏｌ）をメタノール（９６ｍＬ）に加えた混合物に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ湿潤、（３．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を窒素でパージし、次いで、５０ｐｓｉの水素下、５０℃で１８時間、９００ＲＰＭで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３Ｉ：（Ｓ）－アリル＝（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート、塩酸
実施例１３Ｈ（１５．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６．２９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に加え、この懸濁液に、０℃で、クロロギ酸アリル（６．５６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、周辺温度に昇温させて、さらに１．５時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で洗った。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタンで洗って（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、粗（Ｓ）－アリル＝ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイル）ジカルバマートを得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。この粗物質を、メタノール（１１０ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２１．１５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ４．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．５３ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｊ：（Ｓ）－アリル＝｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバマート
実施例１３Ｉ（１１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（９．７６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に加え、この懸濁液に、トリエチルアミン（１６．６２ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１８．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００、１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、濃縮した。濃縮物を、メタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．４２８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を、２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解させ、水（６０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、溶出に酢酸エチル／ヘプタン（９：１）を用いてシリカプラグでフラッシュして、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．６４ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３Ｋ：（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例１３Ｊ（１５．４３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（３７．８ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３５ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ ｆｌａｓｈシステムを用い、カラム３３０ｇに対してジクロロメタン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム（１０：１：０．１）で溶出させて精製した。所望の画分を濃縮した。残渣を２％メタノール含有酢酸エチルに溶解させ、溶媒のほとんどが除去されるまで濃縮した。残存する温溶液に、ヘプタンを加えた。得られる溶液を室温に冷却し、沈殿を形成させた。固体を濾過して集め、酢酸エチル／ヘプタン（１：９）で洗った。沈殿プロセスを、さらに２回繰り返した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物９．７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．２２ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３Ｌ：ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール
３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、－３０℃で１０分間にわたり少しずつ加え、次いで、混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を注意しながら加えて、反応をクエンチした。揮発分を減圧除去した。残渣を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０～７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物０．７５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１３Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］アセタート
実施例１３Ｌ（０．６３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（０．７８３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０６０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、水酸化ナトリウム（２．１２１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を含む水３ｍＬを加えた。二相混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。有機層に酢酸エチルを追加して希釈し、水及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（０～６０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物０．９５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３９－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３Ｎ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブトキシ）アセタート
２０ｍＬ Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器中、実施例１３Ｍ（０．９４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ、湿潤（０．１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃及び７８ｐｓｉの水素下で、４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物０．６７ｇを得た。これは、それ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３Ｏ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセタート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、水浴で冷却しながら、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２．５２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート）（１．７３４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（０．７５８ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例１３Ｎ（０．６６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、続いて、内部温度を３０℃より低く保つため滴下により、２－フルオロピリジン（０．８４１ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．８９ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。懸濁液を珪藻土カートリッジで濾過し、追加の酢酸エチルで洗った。有機濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（０～７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物０．４６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．２， ５．７， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３Ｐ：２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸
実施例１３Ｏ（０．４６ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．９３ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に加え、この混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。溶媒及び過剰なトリフルオロ酢酸を高真空下で除去して、表題化合物０．３６ｇを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．７， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３Ｑ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド
実施例１３Ｋ（５２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、実施例１３Ｐ（３４．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１０６ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に加え、この混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７２．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。揮発分を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。２５分間にわたり３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物６７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｐ， Ｊ ＝ ９．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１３）
実施例１４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）に置き換え、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０５（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１４Ｂ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例１４Ａの生成物（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加えて、周辺温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をひとまとまりで加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して、表題化合物を得た（０．６３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率１０２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４Ｃ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１４Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１４）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１４Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５． ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１５）
実施例１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１３Ｈの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
実施例１６Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１６Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７：２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド（化合物１１６）
実施例１７Ａ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド、２トリフルオロ酢酸
実施例１４Ａから１４Ｂを通じて記載した反応及び精製の条件において、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を２－（４－クロロフェノキシ）酢酸に置き換え、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートをｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマートに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１７Ｂ：２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１７）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．６５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１９：（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド（化合物１１８）
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をＮ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３４ Ａ１号に記載のとおりに調製）に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２５Ｏの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．２， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１１９）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝アセトアミド（化合物１２０）
実施例２１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋから購入）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１Ｂ：（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］メタノン
実施例２１Ａ（０．０４５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１Ｃ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝アセトアミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換え、実施例３０Ｃを実施例２１Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．１， ４．３， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２１）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例３８に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、２５分間かけて３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ ２０：１） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ０．０８Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．５， ８．９ Ｈｚ， ０．０５Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ０．０１Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．０５Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３， ４．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２２）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例４０に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、２５分間かけて３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １１．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２３）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３５の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド（化合物１２４）
実施例２５Ａ：ジメチル２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシラート
ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシラート（３．８９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を酢酸（４０ｍＬ）に加えた混合物に、２０℃で、三酸化クロム（３．４４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調整した。水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－１０：１）により精製して、粗表題化合物を得た。これを石油エーテル（５０ｍＬ）で処理した。固体を濾過して集め、高真空下で乾燥させて、表題化合物０．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ １．６８－２．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｂ：４－（メトキシカルボニル）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
実施例２５Ａ（８．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１．１１６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を２５℃で減圧濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈して、２－メトキシ－２－メチルプロパン（２×８０ｍＬ）で抽出した。水層を、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（４ｇ、収率５０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８８－２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｃ：４－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシラート
実施例２５Ｂ（４ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（６０ｍＬ）溶液に、ピリジン（９．５７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．０５２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２０℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３３ｇ、８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。得られる溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。有機相を、水（２×１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５．５ｇ）。これは、それ以上精製することなくその後の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｄ：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
実施例２５Ｃ（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（０．７７９ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃～２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、２５℃で減圧濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、２－メトキシ－２－メチルプロパン（２×５０ｍＬ）で洗った。水層を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１の酸性にし、沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥させて表題化合物を得た（２．４ｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ｐｐｍ １．２２ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．７８－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２５Ｄ（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、２０℃で、トリエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（２．０５１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を、Ｎ２下、１２０℃で２時間撹拌した。次いで、１２０℃で、ベンジルアルコール（１．１６３ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル及び酢酸エチル（１００：１－３０：１－１０：１）を用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（０．９５ｇ、収率６２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２５Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
Ｐｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加えた混合物に、アルゴン下、２０℃で、実施例２５Ｅ（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を、Ｈ２下、１５ｐｓｉで２時間撹拌した。得られる混合物を、珪藻土パッドで濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗った。水（２０ｍＬ）を加え、得られる混合物を１．２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調整した。２相を分離させ、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗った。水層を凍結乾燥させて、表題化合物を得た（１．２ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４６－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９４－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２５Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２５Ｆ（０．５１ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（０．４３５ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．９６９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加え、この混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．７０３ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下し、撹拌を１５分間続けた。沈殿物を濾過して集め、水及びヘプタンで洗い、真空乾燥させて、表題化合物０．７４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５Ｈ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
実施例２５Ｇ（０．７３ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．３２１ｍＬ、１７．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で２時間及び５０℃で１時間撹拌した。揮発分を高真空下で除去した。残渣をジクロロメタン／ヘプタンで洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、表題化合物０．６３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５Ｉ：メチル４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２５Ｈ（４．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、２０℃で、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノールで処理し、固体を濾過して集め、高真空で乾燥させて、表題化合物を得た（２．６６ｇ、収率５５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１９， ８．７４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９３， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４３， ２．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２５Ｊ：メチル４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２５Ｉ（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１２４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、同じ温度で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．１ｇ、収率８９％）。これは、次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５Ｋ：メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２５Ｊ（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６－ジメチルピリジン（１．７７７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル＝トリフルオロメタンスルホネート（２．７４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を加え、２相を分離させ、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、逆相ＭＰＬＣ（固定相：ＳＮＡＰ Ｃ１８ １２０ｇ、２５～３５μｍ、１００Å、移動相：Ａ：トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ＝０．０５％体積／体積；Ｂ：アセトニトリル、流速：５０ｍＬ／分；勾配（Ｂの割合）：５％－１０％を５分間；１０％－３０％を１０分間；３０％－４０％を１５分間；４０％－１００％を２０分間；１００％を６分間）により精製し、所望の画分を減圧濃縮した。水及び２ｇのＮａＨＣＯ３を加えて、残渣を塩基性にした。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．８ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， １０Ｈ）， １．６２－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１４， ９．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３９， ２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．３３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２５Ｌ：Ｎ－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２５Ｋ（１．０ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．４７１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。得られる溶液を、周辺温度に冷却した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物１１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｍ：ｃｉｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート
ベンジル３－オキソシクロブタンカルボキシラート（５．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、－３０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．９２６ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加え、続いて同じ温度で３時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを注意して加え、揮発分を減圧除去した。残渣を、酢酸エチルで抽出した。残渣を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（０～６０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物２．５５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４２－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ６．８， ５．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５Ｎ：ｃｉｓ－ベンジル３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシラート
実施例１３Ｏに記載されるものと同じ手順を用い、実施例１３Ｎを実施例２５Ｍに置き換えることで、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５Ｏ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸
実施例２５Ｎ（０．１ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．９１２ｍＬ、１．８２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に加え、この混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンと１ＮのＨＣｌで分配した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物０．０４７ｇを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５Ｐ：Ｎ－（２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２５Ｌ、実施例２５Ｏ（０．０４０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１２３ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、この混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０８４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。揮発分を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物６５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．９， ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｑ：Ｎ－（２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２５Ｐ（０．０６５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に加えた懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０５１ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０３７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。揮発分を除去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。４５－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物４４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５Ｒ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド
実施例２５Ｎ（０．０４３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１６６ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周辺温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物２３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ５．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－［３－（４－クロロフェノキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２５）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例２Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２６）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛［（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２７）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３６の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２８）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３４の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例３０：Ｎ－［（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］－３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１２９）
実施例３０Ａ：６－クロロクロマン－２－カルボアルデヒド
６－クロロクロマン－２－カルボン酸（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液を冷却（０℃）し、そこに塩化チオニル（０．３９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を３時間６５℃に加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめて、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル ６－クロロクロマン－２－カルボキシラートを得た。
メチル６－クロロクロマン－２－カルボキシラート（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７７ｍＬ）及びトルエン（３．１ｍＬ）に加えた懸濁液を冷却（－７８℃）し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１Ｍのトルエン溶液）を滴下した。反応混合物を、冷却したまま、１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、周辺温度まで昇温させた。次いで、反応物に飽和ロッシェル塩水溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間、迅速に撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を１つにまとめて、加熱したＮ２下で濃縮して、表題化合物を、残存するメチル６－クロロクロマン－２－カルボキシラート及び（６－クロロクロマン－２－イル）メタノールとの混合物として得た。残渣をそれ以上精製することなく先に進めた。
実施例３０Ｂ：Ｎ－ベンジル－１－（６－クロロクロマン－２－イル）メタンアミン
実施例３０Ａの生成物（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２．４重量％酢酸ナトリウム三水和物及び３．６重量％酢酸を含むメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、周辺温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．４， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １５．９， ５．９， ３．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０Ｃ：（６－クロロクロマン－２－イル）メタンアミン
ガラスライナー付きの２０ｍＬ ＲＳ１０中、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（０．０３８６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に、実施例３０Ｂ（０．１７８ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加えた。４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、アルゴンでパージした。混合物を、５５ｐｓｉの水素下、２５℃で、１２００ｒｐｍで撹拌した。２０．４時間後、何の反応も生じなくなったので、反応混合物にエタノール（２．０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ湿潤（０．２０８ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を水素圧下に戻して、４日間撹拌放置した。不完全な変換であったものの、いくらかの脱ハロゲン化が生じたので、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．００ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２５－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．５， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３０Ｄ：Ｎ－［（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］－３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＬＩＣＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．；Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃａｒｍｅｌａ；ｅｔ ａｌ．ＷＯ２０１７／１９３０３０，２０１７，Ａ１）及び実施例３０Ｃの生成物（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）に加え、この混合物に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０６７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で５時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１：６－クロロ－Ｎ－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３０）
実施例３１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝カルバマート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３９．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２４．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１５分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（１４．８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗い、表題化合物を得た（２６．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．６９－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．３４ （ｍ， １４Ｈ）．
実施例３１Ｂ：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド、塩酸
実施例３１Ａ（２５．９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化水素溶液（２５０ｍＬ、４Ｍのメタノール溶液）を滴下し、得られる混合物を、１２時間、周辺温度に昇温放置した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、沈殿物を生じさせた。得られる混合物を１時間撹拌した。沈殿物を、濾過して集め、濾過し、高真空下で乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３１Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例３１Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．３， １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３１）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例４１に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ ５．６：１） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．８ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ７．４４－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， ０．１８Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ０．１８Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．７９－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３２）
実施例３３Ａ：３－アミノ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、２トリフルオロ酢酸
実施例１４Ａから１４Ｂを通じて記載した反応及び精製の条件において、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換え、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（Ａｐｏｌｌｏ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例３３Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３３）
実施例１４Ａから１４Ｃを通じて記載した反応及び精製の条件において、実施例１３Ｐの生成物を実施例２５Ｏの生成物に置き換え、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３４）
実施例３３Ｂに記載の反応及び精製の条件において、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸をラセミ体の６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛［（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３５）
上記の方法を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３６）
実施例３７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［（（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］エチル｝カルバマート
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバマート（２．４８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６７ｍＬ）に加え、この混合物を、周辺温度で撹拌し、そこに酢酸（４ｍＬ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．７７６ｍＬ）を加えた。１８時間後、得られる溶液を２０ｍＬ未満に減圧濃縮し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ－１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｂ：ベンジル｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（２－アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
実施例３７Ａの生成物（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、周辺温度まで３０分間かけてゆっくりと昇温させ、次いで減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮した。得られる残渣を取り出してメタノール（約２０ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、減圧濃縮して、表題化合物を得た（０．７２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｃ：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルバマート
実施例３７Ｂの生成物（０．７１５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、０．０５５ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に加え、この混合物に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、周辺温度で１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（２６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｄ：ベンジル（（１ｒ，４ｒ）－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）カルバマート
密閉管に、２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン（Ｍａｔｒｉｘ、４４．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１１．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、実施例３７Ｃの生成物（５２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（２ｍＬ）を加えた。毎回窒素でバックフラッシュしながら管を３回脱気し、次いで密閉した。反応混合物を、５５℃に加温し、３時間撹拌し、次いで１００℃で２時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｅ：１－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］イミダゾリジン－２－オン
密閉管中、実施例３７Ｄの生成物（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を混合し、７０℃で１時間撹拌した。反応物を、周辺温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｆ：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例３７Ｅの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｇ：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例３７Ｆの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３７）
実施例３８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
実施例３８Ｂ：（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド
２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例３８Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８Ｃ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例３８Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ８．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２５．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．０， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｐｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３８）
実施例３９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミンに置き換え、実施例１Ｂの生成物をｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９Ｂ：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例３９Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１３９）
実施例４０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋから購入）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０Ｂ：（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］メタノン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例４０Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］オキサン－３－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例４０Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｐ， Ｊ ＝ ７．６， ３．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．６１－１．４５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１：６－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４０）
実施例４１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（Ａｎｉｃｈｅｍから購入）に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１Ｂ：（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例４１Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１Ｃ：６－クロロ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝オキサン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例４１Ｂに置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １０．６， ４．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， １１．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ８．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２：６－クロロ－Ｎ－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４１）
実施例３１（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．１６ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．０１０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、５０℃で３日間撹拌放置した。次いで、反応混合物を、周辺温度に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ ２．５：１） δ ｐｐｍ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ０．２Ｈ）， ７．２３－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ０．２Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ７Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７－１．２８ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例４３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４２）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ ｓ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例４４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛２－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４３）
実施例４４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）に置き換え、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルカルバマート（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛２－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例４４Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６－４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例４５：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［２－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセトアミド（化合物１４４）
実施例４５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）に置き換え、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
実施例４５Ｂ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アセトアミド、３トリフルオロ酢酸
実施例４５Ａの生成物（１．５５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ひとまとまりで加えた。反応混合物を、２０分間かけてゆっくりと周辺温度に昇温させ、１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１００％／収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５Ｃ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［２－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセトアミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例４５Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ６．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［２－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］アセトアミド（化合物１４５）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例４５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６－４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例４７：６－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４６）
実施例４７Ａ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（６－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート塩酸（ＣＡＬＩＣＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．；Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃａｒｍｅｌａ；ｅｔ ａｌ．ＷＯ２０１７／１９３０３０，２０１７，Ａ１）に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例４７Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｃ：６－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５Ｎ（０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）を加えた。５０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル１滴及び濃ＨＣｌで希釈し、そして再び濃縮した。残渣を取り出して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に入れた。次いで、実施例４７Ｂ（０．０５３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にこの懸濁液を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、水（０．３ｍＬ）で希釈し、次いで減圧濃縮した。残渣を取り出して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（１％ＴＦＡ）］により精製して、表題化合物を得た（０．０９３ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率１２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４７）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例４７に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、２５分間かけて３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ， ｄｒ １０：１） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ０Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ０Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ０Ｈ）， ４．５４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例４９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４８）
実施例４９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
報告されたイミダゾール調製法（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ，Ｌｔｄ，ｅｔｃ．ＥＰ２９０５２７９，２０１５，Ａ１）を改変して、３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（０．７８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、トルエン－４－スルホニルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ、１．５１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアン化ナトリウム（０．０３８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を数滴の水に溶解させた溶液を加えた。この反応混合物を、周辺温度で４時間撹拌放置し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、再び濃縮して、５－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－トシル－４，５－ジヒドロオキサゾールを含有する純粋ではない残渣を得た。
５－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－トシル－４，５－ジヒドロオキサゾール（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のキシレン（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１．９３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１３５℃で４．５時間撹拌放置し、周辺温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９Ｂ：３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例４９Ａに置き換えることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例４９Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０－８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１４９）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例４９に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ ２５：１） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ０．０４Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ０．０５Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５９ （ｍ， ０．１２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５０）
実施例５１Ａ：（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド
実施例２５Ｎ（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に加えた懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、５０重量％）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、ＫＭｎＯ４薄層クロマトグラフィー染色により可視化して、表題化合物を得た（０．０６７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４－２．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマート
実施例２５Ｐに記載の方法において、実施例２５Ｌを実施例５１Ａに置き換え、実施例２５Ｏを４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマート
実施例２５Ｑに記載の方法において、実施例２５Ｐを実施例５１Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１Ｄ：４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－アミン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例５１Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１Ｅ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例５１Ｄに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５１）
実施例５２Ａ：メチル３－（６－クロロクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロクロマン－２－カルボン酸（Ａｎｉｃｈｅｍから購入）に置き換え、実施例３０Ｃをメチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２Ｂ：６－クロロ－Ｎ－［３－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］クロマン－２－カルボキサミド
実施例５１Ａに記載の方法において、実施例２５Ｎを５２Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２Ｃ：６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例４７Ｃに記載の方法において、実施例４７Ｂを実施例５２Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２Ｄ：６－クロロ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例２５Ｑに記載の方法において、実施例２５Ｐを実施例５２Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．１４－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４９－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２Ｅ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例４に記載の方法において、実施例３０を実施例５２Ｄに置き換えることにより、表題化合物及び実施例６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５２）
実施例５３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
実施例２５Ｐに記載の方法において、実施例２５Ｌを実施例５１Ａに置き換え、実施例２５Ｏを（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート
実施例２５Ｑに記載の方法において、実施例２５Ｐを実施例５３Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ４．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３Ｃ：（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例５３Ｂに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３Ｄ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例５３Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．４， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １８．０， １０．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）アセトアミド（化合物１５３）
実施例３０に記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換え、実施例３０Ｃを実施例５３Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．５８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５４）
実施例５７の精製条件から、この表題化合物も得た（先に溶出する画分として）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例５６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５５）
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３０ Ａ１号に記載されるとおりに調製）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛３－［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５６）
実施例５６の生成物（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）を混合して、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で２０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。さらに１０分間撹拌後、得られる混合物を、珪藻土（５ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末にし、この粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ Ｃ１８ＸＳ １５μｍ １２０ｇカラム、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、実施例５５よりも後から溶出する画分として表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例５８：４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１５７）
実施例５８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実 施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ）に置き換え、実施例１Ｂの生成物を４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８Ｂ：４－｛２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド｝－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例５８Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７５ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物１５８）
実施例５９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ）に置き換え、実施例１Ｂの生成物を（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９Ｂ：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例５９Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１５９）
実施例４に記載の方法において、実施例３０を実施例５２Ｄに置き換えることにより、表題化合物及び実施例５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．８， ３．７Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６０）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例５１に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ， ｄｒ ３３：１） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ４．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ８．８， ５．６， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－１．９４ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２：（２ＲＳ，４ＲＳ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６１）
実施例５３（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４ｍＬ）に加えた懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、周辺温度で１時間撹拌放置し、次いで、水滴でクエンチし、加熱したＮ２下で濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， １．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．５７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例６３：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６２）
実施例６３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例６３Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６３）
実施例６４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ビニル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
１－ビニル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボン酸（４．３ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、２０℃で、４Åモレキュラーシーブ（６ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を、Ｎ２下、２０℃で２時間撹拌し、次いで１２０℃で２時間撹拌した。不溶性物質を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷で冷却しながら、そこに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．８３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチした後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル及び酢酸エチルを１００：１から１０：１で用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（５．２ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５４， １０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ホルミル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
実施例６４Ａの生成物（２．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（６．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（１．２３９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。２．６ｇ規模の追加反応を１回、上記のとおりに設定した。これら２回の反応物を１つにまとめ、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル（１００：１から４：１へ）を用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（３．７ｇ、収率７０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ホルミル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
実施例６４Ｂの生成物（１．９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、２－メチルプロパン－２－オール（６０ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）、及び水（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２０℃で、リン酸二水素ナトリウム（３．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブテン（７．４９ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（１．２７９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。０．３ｇ規模の追加反応を１回、及び０．５ｇ規模の追加反応を２回、上記のとおりに設定した。これら４回の反応物を１つにまとめ、減圧濃縮して揮発分のほとんどを除去し、残存する混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液でｐＨ＝１２に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で順に抽出した。水層を、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、精製して、表題化合物を得た（３．１ｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６４Ｄ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド
実施例２５Ｎの生成物（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．４１９ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２．０ｍＬ）に加えた混合物を、１６時間、加熱還流させた。溶媒及び過剰なヒドラジンを、高真空下で除去して、表題化合物０．５６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．１， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６４Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
実施例６４Ｃの生成物（０．２ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、実施例６４Ｄの生成物（０．１５３ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３８６ｍＬ、２．２１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に加え、この混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．３５０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。５－８０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物２９２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｐ， Ｊ ＝ ７．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．０， １４．２， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ８Ｈ）．
実施例６４Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
実施例２５Ｑに記載したものと同じ手順を用い、実施例２５Ｐの生成物を実施例６４Ｅの生成物に置き換えることで、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４Ｇ：１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例６４Ｆの生成物（０．１５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．３３３ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。溶媒及び過剰な２，２，２－トリフルオロ酢酸を、高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。５－８０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物１６２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １１．０， ６．８， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４Ｈ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６４Ｇの生成物（０．０６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（０．０３３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０９４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加えて混合した。２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０６４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物５７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， １１．２， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １２．７， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６４）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例６３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例６６：６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６５）
実施例６４の生成物（０．０４３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に加えた懸濁液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物３２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－１．９８ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド（化合物１６６）
実施例６７Ａ：メチルｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキシラート
メチル６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボキシラート（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、１．４９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳ－Ｃｌ、２．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイミダゾール（１．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、フラスコを、一晩周辺温度に昇温放置した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、減圧濃縮した。残渣の一部を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６７Ｂ：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボヒドラジド
実施例５１Ａに記載の方法において、実施例２５Ｎを実施例６７Ａに置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｃ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［２－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）ヒドラジンカルボニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、実施例３０Ｃを実施例６７Ｂに置き換え、トリエチルアミンをヒューニッヒ塩基（１．７当量）に置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ１０．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｄ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド
実施例２５Ｑに記載の方法において、実施例２５Ｐを実施例６７Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ｄｒ ２５：１）δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ０．０７Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， ０．０５Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．０６Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．０６Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８－５．５３ （ｍ， ０．０４Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ０．０３Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２－２．３０ （ｍ， ０．０９Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例６８：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６７）
実施例６８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例２５Ｐに記載の方法において、実施例２５Ｌを実施例５１Ａに置き換え、実施例２５Ｏを４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（ＡＣｈｅｍＢｌｏｃｋから購入）に置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例２５Ｑに記載の方法において、実施例２５Ｐを実施例６８Ａに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．７３－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８Ｃ：４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－アミン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例６８Ｂに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８Ｄ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）に置き換え、実施例３０Ｃを実施例６８Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド（化合物１６８）
実施例６９Ａ：フラン－３－イルメタノール
フラン－３－カルボン酸（５０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ボランのテトラヒドロフラン溶液（６６９ｍＬ、６６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。追加のバイアルを、２５ｇ規模で１本及び５０ｇ規模で６本、上記のとおり設定した。並行して行った反応物を、後処理のため１つにまとめた。０℃に冷却後、反応混合物を、気体の発生が止むまで、水でクエンチした。大半の溶媒を除去した後、次いで、得られる粗残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルで分配し、水層を、さらに酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いることにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２３０ｇ、収率６３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６９Ｂ：３－［（ベンジルオキシ）メチル］フラン
実施例６９Ａの生成物（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（８．８１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。０℃で、（ブロモメチル）ベンゼン（３７．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。追加のバイアルを、５ｇ規模で１本及び２０ｇ規模で９本、上記のとおり設定した。並行して行った反応物を、後処理のため１つにまとめた。０℃に冷却後、反応物を、気体の発生が止むまで、水でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、ブライン（２×１０００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－５０：１を用いて溶出させることにより精製し、表題化合物を得た（４８０ｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２７ （ｓ， ７Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例６９Ｃ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボニトリル
アクリロニトリル（３３．８ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を、塩化亜鉛（２０．８５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、混合物を、２０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物に、実施例６９Ｂの生成物（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。追加のバイアルを３０ｇ規模で１５本、上記のとおり設定した。並行して行った反応物を、後処理のため１つにまとめた。反応混合物を１つにまとめ、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用いて溶出させることにより精製し、表題化合物を得た（１２９ｇ、収率２０．９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２０－７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０１－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５７， ３．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例６９Ｄ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニトリル
実施例６９Ｃの生成物（１５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（５．２９ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。追加のバイアルを、１ｇ規模で１本及び１５ｇ規模で２本、上記のとおり設定した。並行して行った反応物を、後処理のため１つにまとめた。懸濁液を、珪藻土パッドで濾過し、パッドを、メタノール（５×２００ｍＬ）で洗った。濾液をひとつにまとめ、乾固するまで濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出させることにより精製し、表題化合物を得た（３８ｇ、収率６４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２５－７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７４－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５１， ５．５０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６９Ｅ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
実施例６９Ｄの生成物（２７ｇ、８９ｍｍｏｌ）のエタノール（２７０ｍＬ）溶液に、２０℃で、３ＮのＫＯＨ（２３７ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）水溶液を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。追加のバイアルを、１ｇ規模で１本及び１０ｇ規模で１本、上記のとおり設定した。並行して行った反応物を、後処理のため１つにまとめた。混合物を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。水相を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に調整した。混合物を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機画分を１つにまとめて、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３５ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０３－１２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６６， ６．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０４， ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６９Ｆ：２－（トリメチルシリル）エチル＝｛ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝カルバマート
実施例６９Ｅの生成物（６．０ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．９９ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（２１．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に加え、この混合物を周辺温度で撹拌し、そこに、ジフェニルホスホリルアジド（７．９ｍＬ、０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、８０℃で１６時間加熱し、周辺温度に冷却した。反応混合物を、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０－４０％の勾配で酢酸エチルを含むヘプタンを用いてシリカゲルで精製し、表題化合物５．７２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６９Ｇ：２－（トリメチルシリル）エチル＝［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
１６０ｍＬステンレス鋼反応器中、実施例６９Ｆの生成物（５．７２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、６０ｐｓｉの水素下、周辺温度で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物４．０８ｇを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， １１．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９－０．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６９Ｈ：２－（トリメチルシリル）エチル＝（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－シアノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例６９Ｇの生成物（４．０８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（９：１、５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．２２２ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．３８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．０６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０－７０％の勾配で酢酸エチルを含むヘプタンを用いてシリカゲルで精製し、表題化合物３．７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６９Ｉ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
実施例６９Ｈの生成物（３．７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４３．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を８０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと水で分配した。次いで、水相を冷やした０．５ＮのＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物０．５６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６９Ｊ：２－（トリメチルシリル）エチル＝（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例６４Ｅに記載の手順を用い、実施例６４Ｃの生成物を実施例６９Ｉの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例６９Ｋ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド
実施例６９Ｊの生成物（０．１０５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に加えた懸濁液を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１１４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０８３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、２－（トリメチルシリル）エチル＝（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート８ｍｇを得た。この中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、周辺温度で４５分間、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒及び過剰な２，２，２－トリフルオロ酢酸を高真空下で除去して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミンを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。粗アミン、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（４．４１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、この混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（９．８４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．３， １３．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １１．５， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．８， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１６９）
実施例６２を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）で（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用い、溶出を４０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２、３４℃、ＣＯ２流速３６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７１ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで行うことにより精製して、表題化合物を得た（カラムから溶出した最初の異性体、０．００９３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２０％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てたものであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．５， ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例７１：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７０）
実施例６２を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）で（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用い、溶出を４０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２、３４℃、ＣＯ２流速３６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７１ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで行うことにより精製して、表題化合物を得た（カラムから溶出した２番目の異性体、０．０１４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３１％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てたものであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４－１．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例７２：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７１）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例６８に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｄｒ ３３：１） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ０．０１Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．０３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ０．０３Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ０．０２Ｈ）， ４．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７３：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７２）
実施例７３Ａ： （２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例３Ｂに記載された反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を実施例１０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例７３Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例７３Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、高真空下で濃縮した。残渣を取り出してアセトニトリル（３．０ｍＬ）に入れ、水酸化アンモニウム（３Ｍ、３ｍＬ）水溶液を加えた。得られる混合物を、周辺温度で１８時間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残渣を取り出してメタノールに入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例７３Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例５９Ａの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０－８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７４：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７３）
実施例７４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－（４－クロロフェニル）アゼチジン（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換え、実施例１Ｂの生成物をｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７４Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例７４Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７４）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例７４Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７５）
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１０Ａの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例４９Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７６）
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例４９Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８：（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７７）
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１０Ａの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例５３Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．１， ５．４， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １３．２， ４．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７８）
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例７４Ａの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８０：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１７９）
実施例８０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１Ａに記載の反応及び精製の条件において、メタキサロンを１－（４－クロロフェニル）イミダゾリジン－２－オン（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８０Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例８０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８１：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８０）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例７６に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８１）
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例７７に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８２）
実施例８３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［ｔｒａｎｓ－４－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］カルバマート
４ｍＬバイアル中、実施例７４Ａの生成物（１５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム炭素（湿潤、乾燥基準で１０－２０％、１．５ｍｇ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で１０分間撹拌後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、密閉し、さらに２時間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、１０分間撹拌し、シリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例８３Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例８３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８３）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例８０の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８５：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８４）
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例５３Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １２．６， ６．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．０， ９．５， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５－１．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８５）
実施例８６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝カルバマート
実施例６９Ｅに記載のものと同じ手順を用い、２－（トリメチルシリル）エタノールをｔｅｒｔ－ブタノールに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２９－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔｑ， Ｊ ＝ １０．４３， ５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４５， ８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９４， ６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２９－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１－０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
実施例６９Ｆに記載のものと同じ手順を用い、実施例６９Ｅの生成物を実施例８６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４５， ４．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７－１．００ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－シアノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例６９Ｇに記載のものと同じ手順を用い、実施例６９Ｆの生成物を実施例８６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７７－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０１， ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３５， ５．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８２， ５．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）０．９４－１．０１ （ｍ， １Ｈ）１．２３－１．３３ （ｍ， １Ｈ）１．４１－１．４８ （ｍ， ９Ｈ）１．４９－１．５２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８６Ｄ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
実施例６９Ｈに記載のものと同じ手順を用い、実施例６９Ｇの生成物を実施例８６Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２１－７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９４， ５．１９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８６Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例６４Ｅに記載のものと同じ手順を用い、実施例６４Ｃの生成物を実施例８６Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例８６Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例２５Ｑに記載のものと同じ手順を用い、実施例２５Ｐの生成物を実施例８６Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６Ｇ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例８６Ｆの生成物（０．２２ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。溶媒及び過剰な２，２，２－トリフルオロ酢酸を高真空下で除去して、表題化合物０．２４ｇを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。ＭＳ（ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６Ｈ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例８６Ｇの生成物（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、実施例７３Ｂの生成物（１２．４７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２４．８８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物１３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９－１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ８．８， ５．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８７：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８６）
実施例８７Ａ：（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例８６Ｇの生成物（７５．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの生成物（３４．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、この混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６９．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物４４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．８， １３．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８７Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載のものと同じ手順を用い、実施例６Ｂの生成物を実施例８７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．３８－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ５．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８７）
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載のものと同じ手順を用い、実施例１０Ａの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．３４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８９：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８８）
実施例８９Ａ：ベンジル（（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）カルバマート
実施例１Ａに記載の反応及び精製の条件において、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例２５Ｏの生成物に置き換え、メタキサロンを実施例３７Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８９Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例８９Ａの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ， トランスシクロブタン）， ４．５９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ， シスシクロブタン）， ４．４７－４．３９ （ｍ， ０．４Ｈ， トランスシクロブタン）， ４．０８－３．８８ （ｍ， ０．６Ｈ， シスシクロブタン）， ３．５６－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０：（２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８９）
実施例９０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマートに置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０Ｂ：（Ｅ）－４－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソブタ－２－エン酸
無水マレイン酸（１．９０ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５．１７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）と混合し、５０℃で２分間撹拌した。３，４－ジフルオロアニソール（２．０ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を、２分間かけて滴下した。得られる反応混合物を、５０℃で５時間撹拌し、次いで周辺温度で１８時間撹拌してから、濃ＨＣｌ（１１．６Ｍ、２０ｍＬ）水溶液と氷（約１００グラム）の混合物に注いだ。全ての氷が溶けた後、まだ混合物が冷たいうちに、沈殿物を濾紙で濾過して集め、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物を得た（１．５４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．００ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６７ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．４，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５ （ｍ，１Ｈ），６．６５ （ｄ，Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例９０Ｃ：６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例９０Ｂの生成物（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、水（７．４５ｍＬ）に懸濁させ、周辺温度で撹拌した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．６４ｍＬ）水溶液を、２分間かけて滴下した。反応混合物を、１００℃に加熱し、その温度で２分間撹拌し、次いで１５分間かけて周辺温度に冷却した。ＨＣｌ（６．０Ｍ）水溶液を滴下してｐＨを約１に調整した。得られる乳状溶液を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製して、表題化合物を得た（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例９０Ｄ：（Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例９０Ｃの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、８０％エタノール及び０．１％トリフルオロ酢酸含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例９０Ｅ：（２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例９０Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例９０Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９１：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９０）
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例８６Ｇの生成物を実施例６４Ｇの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９１）
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例８６Ｇの生成物を実施例６４Ｇの生成物に置き換え、実施例１０Ａの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９３：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９２）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例９０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８２ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９３）
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例５８Ａの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９－８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．７７ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９５：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９４）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例９０の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １２Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９５）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例９３の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １２Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９６）
実施例９７Ａ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマート（Ｍａｔｒｉｘ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６５（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
実施例９７Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例９７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９７Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例９７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例９８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９７）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例８９の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９３－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３．７ Ｈｚ， ０．４Ｈ， トランスシクロブタン）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５５ （ｍ， １．６Ｈ）， ４．０３－３．９４ （ｍ， ０．６Ｈ， シスシクロブタン）， ３．６２－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．９， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例９９：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９８）
実施例６Ｃの生成物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に溶解させ、周辺温度で１時間撹拌した。溶液を、減圧濃縮した。得られる残渣を取り出してアセトニトリル（２ｍＬ）に入れ、水酸化アンモニウム（１．７Ｍ、５ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（２ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。残渣を、逆相キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ（登録商標）ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５ ５μｍカラム、２１．２×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３０－６０％アセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ８．２）］により精製して、表題化合物を得た（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９９）
実施例１００Ａ：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ｂの生成物を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１００Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した手順を用い、実施例７３Ｂの生成物を実施例１００Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。粗生成物を、キラルＳＦＣ分離［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、勾配：４０％メタノール含有ＣＯ２（無勾配）、流速：１５ｇ／分；カラム温度：４０℃；自動背圧レギュレーター設定：１７００ｐｓｉ］により精製して、表題化合物を後から溶出する画分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１０１：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２００）
実施例１０１Ａ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３２Ａの生成物（２４０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣を、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（１３４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．７８０ｍｍｏｌ）とともにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えて混合した。（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、２７１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、有機抽出物を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いることにより精製して、表題化合物を得た（１８６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率４８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１０１Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０１Ａの生成物（１６３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、少しずつゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール含有ジクロロメタン）により精製して、６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ）を得た。これを、キラルＳＦＣ分離［Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、勾配：３５％メタノール含有ＣＯ２（無勾配）、流速：１５ｇ／分；カラム温度：４０℃；自動背圧レギュレーター設定：１７００ｐｓｉ］に供して、表題化合物を後から溶出する画分として得た（１５ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０１）
実施例１０１Ｂの合成について記載した方法を用い、表題化合物を調製した。これは、２種の立体異性体のうち、ＳＦＣ精製工程中、最初に溶出した方であった（１８ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０２）
実施例１３１Ｄの合成について記載した手順を用い、実施例７３Ｂの生成物を実施例１００Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。実施例１３１Ｄの合成について記載した手順を用い、実施例７３Ｂの生成物を実施例１００Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。粗生成物を、キラルＳＦＣ分離［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、勾配：４０％メタノール含有ＣＯ２（無勾配）、流速：１５ｇ／分；カラム温度：４０℃；自動背圧レギュレーター設定：１７００ｐｓｉ］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９３－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１０４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０３）
実施例１０４Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例６８Ｃに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例１０４Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， １２Ｈ）， １．８０－１．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０５：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０４）
実施例１０５Ａ：（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１０Ａの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例６８Ｃに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０５Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例１０５Ａに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， １２Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０５）
実施例１０６Ａ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンアミン
実施例２５Ｏの生成物（１．２５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５６ｍＬ、２０．３７ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（９．７３ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加え、この混合物を周辺温度で撹拌し、ジフェニルホスホリルアジド（２．８０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩８０℃に加熱し、次いで周辺温度に冷却した。溶液を、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機画分を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで、０－３０％の勾配の酢酸エチルを含むヘプタンを用いて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバマート１．５７ｇを得た。この化合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸１３ｍＬで３時間処理した。溶媒及び過剰なトリフルオロ酢酸を高真空下で除去し、表題化合物１．８ｇを得た。これは、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．０， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）カルバマート
実施例６４Ｃの生成物（０．１ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、実施例１０６Ａの生成物（０．１５０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３２２ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）、及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２１０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に加え、この混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３５－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物１１８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １０．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１０６Ｃ：４－アミノ－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例１０６Ｂの生成物（０．１２ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、この混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。溶媒及び過剰な２，２，２－トリフルオロ酢酸を高真空下で除去して、表題化合物１１８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．１， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ７．３Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１０６Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載のものと同じ手順を用い、実施例８６Ｇの生成物を実施例１０６Ｃの生成物に置き換え、実施例１０Ａの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｈ， Ｊ ＝ １１．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．６， ６．０， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， １１．４， ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０７：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０６）
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載のものと同じ手順を用い、実施例８６Ｇの生成物を実施例１０６Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．７， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２－１．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．８， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０７）
実施例１０８Ａ：ベンジル｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルバマート
４－クロロ－３－フルオロヨードベンゼン（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２４．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、ＸＰｈｏｓ）、実施例３７Ｃの生成物（１６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させた。毎回窒素でバックフラッシュしながら反応器を３回脱気し、次いで密閉した。反応混合物を、１００℃に加温し、２時間撹拌した。得られる混合物を周辺温度に冷却し、珪藻土（約５グラム）と混合し、減圧濃縮して自由流動する粉末にした。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０８Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］シクロヘキシル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例１０８Ａの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で６５℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１０９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０８）
実施例１０９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（２－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２５Ｏの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０９Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０９Ａの生成物（３２．６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を、周辺温度で１５分間撹拌した。得られる溶液を、残渣になるまで減圧濃縮した。トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、実施例７３Ｂの生成物（２０．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（３３．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を、順に加えた。得られる反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。次いで、水（０．２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１１０：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０９）
実施例１１０Ａ：メチル３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
３０ｍＬバイアルに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（２４３ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）、及びトルエン（５ｍＬ）を投入した。混合物を、６０℃で４５分間撹拌した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。イリジウム（ＩＩＩ）ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリジン－Ｎ，Ｃ２０］－４，４０－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２０－ビピリジン＝ヘキサフルオロホスファート（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（１２０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１２１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ、０．４８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を順に加え、続いてジオキサン（５．０ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を３分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。次いで、バイアルを、水で満たした２５０ｍＬガラスデュワー内に設置し、発光ダイオード（ＬＥＤ）への露光を高めるために４５°の角度で固定した。（ガラスデュワーは青色ＬＥＤをバイアルに集光させるために用い、水浴は温度を一定に保つために用いた）。反応物を撹拌し、バイアルのちょうど５ｃｍ上から１８Ｗ ４５０ｎｍ ＨｅｐａｔｏＣｈｅｍ青色ＬＥＤ光レドックスランプで照射した。浴温は、反応を設定した時点の測定では２２℃であったが、１時間後には３０℃に上昇し、そして反応時間の残りの間、３０℃で安定していた。１８時間後、反応混合物を、空気に接触させてクエンチし、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｂ：３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ａの生成物（３５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（０．１８５ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。３０分間撹拌後、追加のＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、２．５Ｍ）を加え、得られる溶液を、４５℃で２時間撹拌し、次いで周辺温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土（約５ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末とした。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｃ：３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１１０Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（０．２６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加え、この混合物を周辺温度で撹拌し、ジフェニルホスホリルアジド（０．０３９ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５５℃で１８時間加熱し、周辺温度に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を、周辺温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣を取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１１０Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１０）
実施例１１１Ａ：ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジイソチオシアナトビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２，５－ノルボルナジエン（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、チオシアン酸アンモニウム（１２．４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸（４．６３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られる反応混合物を、７５℃で３６時間撹拌し、周辺温度に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸アンモニウム水溶液で、混合物のｐＨを８前後に調整した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９－３３％酢酸エチル含有石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た（１．８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．６６ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１１１Ｂ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイルジカルバマート
実施例１１１Ａの生成物（１６．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、１６０ｍＬ）と混合した。反応物を、１００℃で１２時間撹拌し、周辺温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加え、混合物を、０℃で撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｍｌ、３８０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。次いで、氷浴を外し、得られる反応混合物を、周辺温度で１３時間、撹拌放置した。得られる有機混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（８×１００ｍＬ）水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、石油エーテル（２００ｍＬ）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、表題化合物を得た（６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， １８Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１１１Ｃ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジアミン、２塩酸
実施例１１１Ｂの生成物（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、そこに、ＨＣｌ（４．０ＭのＨＣｌ含有メタノール、２０ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応溶液を、２５℃で１３時間、撹拌放置し、次いで減圧濃縮し、表題化合物を得た（１．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ δ ＝ ３．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１Ｄ：ベンジル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例１１１Ｃの生成物（３７．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、そこに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍＬ、７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル（１２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。反応混合物を、２５℃に昇温させ、２５℃で１３時間撹拌した。反応物に塩酸（４．０Ｍ含有メタノール）を加えて、ｐＨを３に調整した。次いで、反応混合物を、減圧濃縮し、取り出して水（１．０Ｌ）に入れ、次いで、酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。炭酸カリウムで水相のｐＨを９に調整し、次いで、ジクロロメタン（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノールを５０：１から１０：１へ、０．５％ＮＨ３）により精製して、表題化合物を得た（３５．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｅ：ベンジル［（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－（（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１１１Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１Ｆ：ベンジル｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－［（（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝カルバマート
実施例１１１Ｅの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ ２０μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速７．５ｍＬ／分、４０％エタノール及び５％２－プロパノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製した。先に溶出する画分を、収集し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１１１Ｆの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１１１Ｇの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１１２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１１）
実施例１１２Ａ：ベンジル｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－［（（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝カルバマート
実施例１１１Ｅの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ ２０μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速７．５ｍＬ／分、４０％エタノール及び５％２－プロパノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製した。後から溶出する画分を、収集し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１１２Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１１２Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３１ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１１３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１２）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１１０の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７－１．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１４：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１３）
実施例１１４Ａ：（２Ｒ）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
ベンジル（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの生成物（２７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合した。混合物を、周辺温度で撹拌し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を加えた。得られる懸濁液を、周辺温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を、６５℃で３０分間撹拌し、周辺温度に冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１４Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１１４Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．２２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１４）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１１４Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０－１．３０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１１６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１５）
実施例１１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１０６Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物をｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン－１－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２５（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
実施例１１６Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１１６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ３） ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１６Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１１６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１７：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１６）
実施例１１７Ａ：（Ｒ）－メチル３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃをメチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート塩酸塩（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）に置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１７Ｂ：（Ｒ）－３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１７Ａ（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌し、濃縮し、１ＮのＨＣｌで中和した。中和で生じた沈殿物を、濾過して集め、乾燥させた。表題中間体は、純粋ではなかったが、精製することなく先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１７Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１１７Ｂに置き換え、実施例３０Ｃを実施例１０６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１８：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１７）
実施例１１９Ｇの生成物（６２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で５分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を、トルエン（３ｍＬ）に溶解させて減圧濃縮した（３×）。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム（０．０４７ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、ヒドロキシクロマンジアステレオマーの混合物を得た。混合物を１Ｈ ＮＭＲで分析したところ、約３：１で所望の（Ｓ，Ｒ）異性体に偏っていた。混合物を、キラルＳＦＣ精製［Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、勾配：１５％メタノール含有ＣＯ２（無勾配）、流速：１５ｇ／分；カラム温度：４０℃；自動背圧レギュレーター設定：１７００ｐｓｉ］により分離して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１９：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１８）
実施例１１９Ａ：ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
窒素雰囲気下、３－オキソシクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を－７８℃に冷却し、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２１．０３ｍＬ）をシリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に昇温させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いることにより精製して、表題化合物を得た（１．５７９ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１９Ｂ：ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミド
実施例１１９Ａの生成物（０．５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．７３３ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に加え、そこに、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（１．３８２ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。油状物のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．７９０ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を、１６時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧除去して、表題化合物を得た（１．９１１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９６％）。
実施例１１９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（｛ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブチル｝（ヒドロキシイミノ）メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
窒素雰囲気下、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及び実施例１１９Ｂの生成物（３８９ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６１ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、４０２ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液、及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗った。有機相を、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出して酢酸エチル（３５ｍＬ）に入れ、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗い、有機相を、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１０％の勾配でメタノールを含むジクロロメタンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（４３６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４－７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２５－６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１１９Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
窒素雰囲気下、実施例１１９Ｃの生成物（４３２ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、溶液を、０℃に冷却した。フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）（２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、シリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、シリカ（約２ｇ）に吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１０％の勾配でメタノールを含むジクロロメタンを用いることにより精製して、表題化合物を得た（１７２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、収率６８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１１９Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（３７１ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２４ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート））（２８４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌した。フラスコを、水浴で冷却した。実施例１１９Ｄの生成物（１７２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、得られる溶液を、前述の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物に、２－フルオロピリジン（０．１３８ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２３８ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。得られる混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗った。濾液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１０％の勾配でメタノールを含むジクロロメタンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率１８．４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１１９Ｆ：３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
窒素雰囲気下、０℃で、実施例１１９Ｅの生成物（５１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．１２４ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、ＳＣＸ（０．５ｇ）に吸着させた。ＳＣＸカートリッジ（３ｇ）を作成し、先に吸着させた懸濁液をカートリッジの頂部に加えた。ＳＣＸパッドをメタノール（６０ｍＬ）で洗い、生成物を、０．７ＭのＮＨ３含有メタノール（６０ｍＬ）で溶出させた。濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率８２％）。
実施例１１９Ｇ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１１９Ｆの生成物（１５５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、実施例７３Ａの生成物（８０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を氷浴で冷却した。５０％の無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ（登録商標））のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．４０９ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗った。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出物を、１つにまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率３３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４６－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１９）
実施例１２０Ａ：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例１０６Ｂから実施例１０６Ｃを通じて記載のものと同じ手順を用い、実施例８６Ｄを実施例６４Ｃに置き換えることにより、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２０Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例８７Ａから実施例８７Ｂを通じて記載のものと同じ手順を用い、実施例８６Ｇを実施例１２０Ａに置き換え、実施例１０Ａを実施例１Ｂに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１－１．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２０）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１２４Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．７５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７５－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２２：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２１）
実施例１２２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１０６Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２２Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１２２Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６５ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２２）
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例１２２Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．６７ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２４：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２３）
実施例１２４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１３Ｈの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２４Ｂ：Ｎ－（（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド
実施例１２４Ａの生成物（４１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、周辺温度で２０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、表題化合物を、賦形剤トリフルオロ酢酸（３当量）とのトリフルオロ酢酸塩として得た（７２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２４Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１２４Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２４）
実施例１２５Ａ：エチル＝３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
３０ｍＬバイアルに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（２８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、３－（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２９２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びトルエン（５ｍＬ）を投入した。混合物を、５５℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。イリジウム（ＩＩＩ）＝ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリジン－Ｎ，Ｃ２０］－４，４０－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２０－ビピリジン＝ヘキサフルオロホスファート（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ、０．５０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、及び３－（４－クロロフェニル）ピロリジン－２－オン（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＳｐａｃｅ）を、順次加え、続いてジオキサン（５．０ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を３分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。反応物を、撹拌しながら、２灯のランプ、４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＰＲ１６０ ３９０ｎｍ光レドックスランプ、及び１８Ｗ ４５０ｎｍ ＨｅｐａｔｏＣｈｅｍ青色ＬＥＤ光レドックスランプで照射し、この時バイアルに電子ファンから直接風を当てることにより強制的に空冷した。１８時間後、反応混合物を、空気に接触させてクエンチし、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８ＸＳ １５μｍ １２０ｇカラム、流速６０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５Ｂ：３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例１２５Ａの生成物に置き換え、メタノールをエタノールに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ９．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５Ｃ：２－（トリメチルシリル）エチル＝｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２５Ｂの生成物（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と乾燥トルエンの共沸を、３回行った。ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）エタノール（０．３５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０３９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、順次加えた。反応混合物に、乾燥窒素を２～３分間吹き込んだ。次いで、反応混合物を、６０℃で１０時間撹拌し、周辺温度に冷却し、減圧濃縮した。得られる混合物を取り出し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５Ｄ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）ピロリジン－２－オン
実施例１２５Ｃの生成物（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、周辺温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１２５Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５４－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．０７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［（３Ｒ＊）－３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２５）
実施例１２５Ｅの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、６０％エタノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を、先に溶出する画分として得た。ここで、ラクタム環の立体配置は、任意に割り当てたものである。１Ｈ ＮＭＲ （９０℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［（３Ｓ＊）－３－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２６）
実施例１２５Ｅの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、６０％エタノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を、後から溶出する画分として得た。ここで、ラクタム環の立体配置は、任意に割り当てたものである。１Ｈ ＮＭＲ （９０℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２７）
実施例１２８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
窒素雰囲気下、０℃で、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に、１．０Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（８．８５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を注意しながら加えて反応混合物をクエンチし、１０分間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液と酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で分配し、有機抽出物を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１０％の勾配でメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（０．６４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
塩化オキサリル（０．５４４ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．８８２ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。実施例１２８Ａの生成物（１．０２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。ドライアイス浴を外し、反応混合物を、室温に昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。複相を５分間撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．０４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（ヒドロキシイミノ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｂの生成物（９５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２３ｍＬ）及び水（２．５６ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸ナトリウム（１．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）及びジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．３２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、収率１００％）。
実施例１２８Ｄ：ｃｉｓ－ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブタンカルボキシラート
窒素雰囲気下、ベンジル３－オキソシクロブタンカルボキシラート（８．８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却し、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１０８ｍＬ）を、シリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、－７８℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、室温に昇温させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、ｃｉｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラートを得た（３．８５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、収率４１．６％）。ｃｉｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラートの一部（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４５２ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（２．７４ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温に昇温させ、３日間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２×５０ｍＬ）で分配した。有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧濃縮して、表題化合物を得た（４．７２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０－７．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １０．１， ６．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｅ：ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド
実施例１２８Ｄの生成物（４．７０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、氷水浴で冷却し、１．０ＭのＮａＯＨ（２６．４ｍＬ、２６．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、塩基性の水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブタンカルボン酸（１．５４ｇ、２．２５９ｍｍｏｌ、収率２１．３７％）を無色油状物として得た。油状物（１．５２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて混合し、氷水浴で冷却した。ヒューニッヒ塩基（３．００ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２．４４５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ×３）で洗った。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．１６ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ、収率４０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３－７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｆ：ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブタンカルボアルデヒド
窒素雰囲気下、実施例１２８Ｅの生成物（６．２４ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍのトルエン溶液）（３４．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、シリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物を、－７８℃で１０分間撹拌した。飽和ロッシェル塩溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、ドライアイス浴を外した。混合物を、室温に昇温する間、激しく撹拌した。相を分離させ、水相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－５０％の勾配でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（４．８２ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６６ （ｓ， ０．１５Ｈ）， ９．５６ （ｓ， ０．８５Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３０－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（ｃｉｓ－３－ビニルシクロブトキシ）シラン
窒素雰囲気下、室温で、メチルトリフェニルホスホニウム＝ブロミド（２．２１６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えた懸濁液に、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．４８１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。懸濁液を、室温で１時間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。実施例１２８Ｆの生成物（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（１．２３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率５８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６２－７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９５－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（ｃｉｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｃの生成物（１．３２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）溶液を、氷水浴で冷却しながら、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．８５７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、室温で３時間撹拌した。実施例１２８Ｇの生成物（１．１８９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を加え、続いてトリエチルアミン（０．７３９ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗った。水相を、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗い、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－５０％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（１．２７ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ、収率６０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３－７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－２．０１ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｈの生成物（１．２７ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、氷水浴で冷却し、１．０Ｍのフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌し、次いで室温に昇温させて、１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（６６０ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ８Ｈ）， １．８４－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２８Ｊ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１２８Ｉの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．０９ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２８）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１２８Ｉの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．０５ （ｍ， ９Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２９）
実施例１１９Ｇの合成について記載した方法を用い、実施例７３Ａの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１３１：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３０）
実施例１３１Ａ：（Ｚ）－４－クロロ－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド
４－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（２．５ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を、１６時間加熱還流させた。この後、反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧除去した。得られる固体を、ジクロロメタン／イソヘキサン（３：１、５０ｍＬ）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、表題化合物を得た（２．８２ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１３１Ｂ：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛［（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
窒素雰囲気下、０℃で、実施例１３１Ａの生成物（１９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１９１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、３８３ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（０．５Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、相分離装置に通し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１０％の勾配でメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２９５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
窒素雰囲気下、実施例１３１Ｂの生成物（５８３ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、０℃に冷却し、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）（１．８３２ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率２９．３％）。
実施例１３１Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０２４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸を得た（１３４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率１００％）。３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸の一部（３８．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、実施例７３Ｂの生成物（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）とともに無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えて混合した。得られる混合物を氷水浴で冷却し、５０％のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０４６ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られる溶液を、室温に昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１９×５０ｍｍ、１０－４０％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％重炭酸アンモニウム水溶液）］により精製して、表題化合物を得た（５．３ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１３２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３１）
実施例１３２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）をエタノールとテトラヒドロフランの２：１混合物（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、１－［（イソシアノメチル）スルホニル］－４－メチルベンゼン（３．２７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）及び少量の水に溶解させたシアン化ナトリウム（０．１０５ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、４－トシル－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４，５－ジヒドロオキサゾールを得た（５．２５ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、収率８９％）。この固体の一部（１．０４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びキシレン（５０ｍＬ）と混合し、混合物を、１６時間、撹拌しながら１３５℃で加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２４３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、収率１９．９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７－９．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３２Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した手順を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３２Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３２）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３４Ａの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１９－２．００ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３３）
実施例１３４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１１９Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１１９Ｄの生成物を実施例１２８Ｉの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．７１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９４ （ｍ， ８Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３４Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３４Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３４）
実施例１３５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－３－エチニルシクロブトキシ）ジフェニルシラン
実施例１２８Ｆの生成物（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９６０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、室温で１０分間撹拌した。ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホナート（１．７０３ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上に濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－５０％の勾配でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（１．５４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率７０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６２－７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０－７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１２－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（５－｛ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブチル｝イソオキサゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１３５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．６， ５．７， ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １０．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イソオキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１３５Ｂの生成物（４０２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに、１．０Ｍのフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマートを得た（１４８ｍｇ、収率６１％）。アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（３５６ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）、及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート）（２４５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標））の混合物を撹拌した。フラスコを、水浴で冷却し、反応混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート（１４８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を４：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液をゆっくりと加えた。反応混合物に、２－フルオロピリジン（０．１２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２０５ｍＬ、１．３８６ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をシリカに吸着させ、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（８２ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３５Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３５Ｃの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， １０Ｈ）， １．７６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１３６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３５）
実施例１３６Ａ：メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
３０ｍＬバイアルに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（０．５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．５８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）、及びトルエン（７ｍＬ）を投入した。混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。トリス（２－フェニルピリジン）イリジウム（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸銅（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を３分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。反応物を撹拌しながら、２灯のランプ、４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＰＲ１６０ ３９０ｎｍ光レドックスランプ、及び１８Ｗ ４５０ｎｍ ＨｅｐａｔｏＣｈｅｍ青色ＬＥＤ光レドックスランプで照射した。ランプは両方とも、水道水を連続して流している水浴の内側に設置された反応バイルから３ｃｍ離して設置した。反応温度を測定したところ１８℃であったので、反応中、この温度に維持した。４時間後、反応混合物を、空気に接触させてクエンチし、水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（１０ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、２０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３６Ｂ：３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例１３６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３６Ｃ：３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１２５Ｃ及び１２５Ｄに記載の反応及び精製の条件において、実施例１２５Ｂの生成物を実施例１３６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３６Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｂの生成物（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例１３６Ｃの生成物（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を加えた。得られる懸濁液を１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（２ｍＬ）に入れた。得られる溶液を周辺温度で撹拌しながら、そこに、水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。１０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、珪藻土（約２グラム）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末とし、粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３７：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３６）
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１１０Ｃの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３７）
実施例１３８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ］アセタート
４－クロロ－３－フルオロアニリン（４．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（４．４６ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．８２４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．２０ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、８０℃で１６時間、加熱撹拌した。混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（６．６５ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ－Ｃ（ＣＨ３）３）＋．
実施例１３８Ｂ：２－［（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ］酢酸
実施例１３８Ａの生成物（６．６４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、８０℃で４８時間、加熱撹拌した。揮発分を、トルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させて減圧エバポレートした。固体を、イソヘキサン－酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．９０ｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８Ｃ：２－［（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（ニトロソ）アミノ］酢酸
実施例１３８Ｂの生成物（１．９０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．６４４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、周辺温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートして、表題化合物を得た（２．２４ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １個の交換可能なプロトンが観察されず；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１３８Ｄ：３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１，２，３－オキサジアゾール－５－オール
実施例１３８Ｃの生成物（２．２３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．９０５ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で２時間、加熱撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁させ、固体を濾過して回収した。固体を、水（２×１０ｍＬ）で洗い、周辺温度で真空乾燥させて、表題化合物を得た（１．９２ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２個の交換可能なプロトンが観察されず；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１３８Ｄの生成物（５１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（１６．３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、実施例１５１Ａの生成物（５３．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７．８５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３７μｌ、０．９８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール及び水（１：１、２ｍＬ）に加え、この混合物を、６０℃で２時間、加熱撹拌した。混合物をシリカに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－３０％のＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、表題生成物を黄色固体として得た（８２ｍｇ、収率７８％）：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３８Ｅの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３８）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３８Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３９）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例９０Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４０）
実施例１４１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物に加え、１０分間１００℃に加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（２．０ｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １個の交換可能なプロトンが観察されず；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
１４１Ａの生成物（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えたジクロロメタン（１０ｍＬ）に、－７８℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．７１７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えたジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、次いで周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－６０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１．１ｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７１－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１４１Ｂの生成物（３５０ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２５１ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に加え、この懸濁液を、真空下脱気し、続いて窒素でバックフラッシュした。ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（１９．３２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに真空下脱気し、続いて窒素でバックフラッシュした。反応混合物を、５０分間、８０℃に加熱した。水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を、水（５ｍＬ）で洗った。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－３０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１０５ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｄ：３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１４１Ｃの生成物（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、そこに、周辺温度で、トリフルオロ酢酸（０．３２８ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸エバポレートさせて、表題化合物を得た（１１５ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｂの生成物（２５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び実施例１４１Ｄの生成物（５２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、室温で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン＝２，４，６－トリオキシドを含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０％）（０．０７６ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１９×５０ｍｍ、５０－８０％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％重炭酸アンモニウム水溶液）］により精製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４１）
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４２）
実施例１４３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１４１Ｃの合成について記載した方法を用い、（４－クロロフェニル）ボロン酸を（４－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４３Ｂ：３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１４１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｃの生成物を実施例１４３Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１４３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４３）
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１４３Ｂの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４４）
実施例１４５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１４１Ｃの合成について記載した方法を用い、（４－クロロフェニル）ボロン酸を［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ボロン酸に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４５Ｂ：３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１４１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｃの生成物を実施例１４５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４５Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１４５Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４５）
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１４５Ｂの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４６）
実施例１４７Ａ：４－クロロベンズアルデヒドオキシム
実施例１５１Ｂの合成について記載した方法を用い、６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを４－クロロベンズアルデヒドに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロフェニル）イソオキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｃの生成物を実施例１４７Ａの生成物に置き換え、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１５１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４７Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１４７Ｂの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１４８：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４７）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１４７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１４９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４８）
実施例１４９Ａ：４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドオキシム
実施例１５１Ｂの合成について記載した方法を用い、６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１４９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）イソオキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｃの生成物を実施例１４９Ａの生成物に置き換え、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１５１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１４９Ｂの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４９）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１４９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５０）
実施例１５１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１３５Ａの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｆの生成物を実施例１２８Ｂの生成物（１．２９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、表題化合物を調製した（０．７０ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１５１Ｂ：６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドオキシム
６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）と水（２．７８ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３８１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．８１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗い、水相を、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．５４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率９９％）。
実施例１５１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イソオキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｃの生成物を実施例１５１Ｂの生成物に置き換え、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１５１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５１Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５１Ｃの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５１）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５１Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５－８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５３：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド（化合物２５２）
実施例６７を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍカラムを用い、１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２で溶出させ、流速８０ｇ／分及び背圧１００ｂａｒとすることで精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出する異性体）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１５４の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５４：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［５－（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド（化合物２５３）
実施例６７を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍカラムを用い、２０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２で溶出させ、流速８０ｇ／分及び背圧１００ｂａｒとすることで精製して、純粋ではない表題化合物（カラムから１番目に溶出する異性体）を得た。この不純残渣を、さらに、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を単離した。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１５３の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５４）
実施例１５５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛［２－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）エタノン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、０．２５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．３３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．６４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、及び１－（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．６９２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で１９時間撹拌した。この後、溶媒を減圧除去し、得られる残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、３×１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（飽和水溶液、３×１０ｍＬ）、及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗った。次いで、有機層を減圧濃縮して、表題中間体を得た（０．８６４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５Ｂ：３－［５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１５５Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）に、硫酸（５００μＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を氷溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、アンモニア水で塩基性ｐＨの塩基性にした。水層を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題中間体を得た（７２．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び実施例１５５Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０重量％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、０．０６２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０－６５％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１／４７３（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５５）
実施例１５５Ｃに記載した方法で、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５－１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１／４７３（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５６）
実施例１５７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（４－クロロフェニル）イソオキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｇの生成物を１－クロロ－４－エチニルベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１５７Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５７Ａの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７７－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５８：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５７）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１５９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５８）
実施例１５９Ａ：１－クロロ－４－エチニル－２－フルオロベンゼン
実施例１３５Ａの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｆの生成物を４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、表題化合物を調製した（０．２９ｇ、１００％）。
実施例１５９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（４－クロロ－３フルオロフェニル）イソオキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１５９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１５９Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５９Ｂの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ａｐｐ．ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７７－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１６０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５９）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１５９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１６１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６０）
実施例１６１Ａ：５－エチニル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例１３５Ａの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｆの生成物を６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、表題化合物を調製した（０．２９ｇ、１００％）。
実施例１６１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イソオキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１２８Ｈの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｇの生成物を実施例１６１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６１Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１６１Ｂの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１６２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６１）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１６１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１６３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６２）
実施例１６３Ａ：２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）酢酸
Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２８８μｌ、７．３９ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（７９９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（８０１μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、室温で、ヨウ化ナトリウム（１４８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、８０℃で１７時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、５－４０％アセトニトリル／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た（４５７ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ、収率３７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６
） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１６３Ｂ：２－（ニトロソ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）酢酸
実施例１６３Ａの生成物（０．４５７ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）及び水（４．６ｍＬ）に加え、この懸濁液に、室温で、亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、追加の亜硝酸ナトリウム（０．０１９Ｇ、０．４１５Ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た（０．５７３ｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１６３Ｃ：３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１，２，３－オキサジアゾール－５－オール
無水酢酸（５ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）と実施例１６３Ｂ（５７３ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で２時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を橙色／褐色固体として得た（３６６ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１６３Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１３８Ｅで記載したものと同じ手順を用い、実施例１３８Ｄの生成物を実施例１６３Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６３Ｅ：３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１６３Ｄの生成物（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）に、室温で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で９０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。トルエン（５ｍＬ）を再度加え、混合物を濃縮して、表題化合物を得た（１４６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１６３Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び実施例１６３Ｅの生成物（４１．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン＝２，４，６－オキシド（０．０６１ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍカラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３５－６５％の勾配の０．１％ギ酸含有アセトニトリル（Ａ）及び０．１％ギ酸含有水（Ｂ）を７．５分間かけて使用、流速３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（１８．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４－１．６７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６３）
実施例１６３Ｆで記載したものと同じ手順を用い、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６４）
実施例１６５Ａ：３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１６３Ａから実施例１６３Ｅを通じて記載したものと同じ手順を用い、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを４－クロロアニリンに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１６５Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１６３Ｄで記載したものと同じ手順を用い、実施例１６３Ｃの生成物を実施例１６５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４－１．６７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６５）
実施例１６３Ｄで記載したものと同じ手順を用い、実施例１６３Ｃの生成物を実施例１６５Ａの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５７ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６６）
実施例１６７Ａ：ｃｉｓ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド
実施例２５Ｎの生成物（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７８ｍＬ、２１．７３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、窒素雰囲気下０℃で、この溶液に、ＨＡＴＵ（１－［（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（３．１０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次いで周辺温度に昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）、続いて１ＭのＨＣｌ（水溶液）（２５ｍＬ）、次いで１：１のブライン：水（３×５０ｍＬ）で洗った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製することで、表題化合物を得た。この物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－５０％の酢酸エチル／イソヘキサン）によりさらに精製することで、表題化合物を得た（９７６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７１．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１６７Ｂ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボアルデヒド
窒素雰囲気下、実施例１６７Ａの生成物（９７８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍのヘキサン溶液）（９．４７ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。メタノール（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を、－７８℃で１０分間撹拌した。塩酸（１Ｍ水溶液、５５ｍＬ）及びジクロロメタン（５５ｍＬ）を加え、ドライアイス浴を外した。混合物を、激しく撹拌しながら、室温に昇温させ、撹拌を２．５時間続けた。相を分離させ、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性相分離装置で濾過し、減圧濃縮（２５０ｍｂａｒ、４０℃）して、粗表題化合物を得た（７２３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）。これは続く工程に直接用いた（定量的と仮定）。
実施例１６７Ｃ：３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボアルデヒドオキシム
実施例１６７Ｂの生成物（０．７７８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール（３６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９３０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．２７９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。２層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で再抽出した。有機層を１つにまとめ、疎水性カートリッジに通し、減圧濃縮して、粗表題化合物を得た（０．８４８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率１００％）。
実施例１６７Ｄ：ｃｉｓ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボイミドイルクロリド
実施例１６７Ｃの生成物（０．１３３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に、０℃で、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．１０６ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温で４時間撹拌した。反応混合物は、分析することなく、続く工程に直接用いた（定量的と仮定）。
実施例１６７Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イソオキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１５１Ａの生成物（３００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４４７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、実施例１６７Ｄの生成物（０．３６２ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）（１．９９９ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）、次いで１：１のブライン：水（３×２５ｍＬ）で洗った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－５０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率３０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６７Ｆ：３－（３－（ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）イソオキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１６７Ｅの生成物（１７０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、そこに、室温で、トリフルオロ酢酸（０．５０６ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、トルエン（３×２０ｍＬ）を用いて共沸エバポレートして、表題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６７Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
室温で、実施例３Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び実施例１６７Ｆの生成物（９０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン＝２，４，６－トリオキシドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５０％）（０．０６１ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍカラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ）。４０－７０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％重炭酸アンモニウム含有水（Ｂ）を７．５分間かけて使用、流速３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率５３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７－２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．７７．
実施例１６８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６７）
実施例１６８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［ｃｉｓ－３－（オキシラン－２－イル）シクロブトキシ］ジフェニルシラン
実施例１２８Ｇの生成物（２８９ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７２．１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに加え、撹拌しながら、窒素雰囲気下０℃で、この懸濁液に、３－クロロ過安息香酸（１８３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液として滴下し、反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分配した。２層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を１つにまとめ、疎水性カートリッジに通し、減圧濃縮して、無色の粗固体を得た。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１０％のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（１９１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、収率５９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ３．１， １．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（２－｛ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブチル｝－２－ヒドロキシエチル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（０．２１５ｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）と実施例１６８Ａ（０．１９１ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）に加えて混合し、反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％の酢酸エチル／イソヘキサン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た（０．２５７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率８６％）。これは、それ以上精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（５－｛ｃｉｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロブチル｝－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１６８Ｂの生成物（１３３．ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、室温で、この溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１０３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率６９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１６８Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１６８Ｃの生成物（１１９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４１３ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加え、反応混合物を、室温に昇温させて、２２時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．２０６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％の酢酸エチル／イソヘキサン、続いて１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た（１２７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率１３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６８Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１３Ｏで記載したものと同じ手順を用い、実施例１３Ｎの生成物を実施例１６８Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８．
実施例１６８Ｆ：３－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキサゾリジン－２－オン、トリフルオロ酢酸
実施例１６８Ｅの生成物（１２３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、そこに、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３５０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、トルエン（３×２０ｍＬ）を用いて共沸エバポレートして、表題化合物を得た（１２６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率８９％）。生成物は、それ以上精製することなく次の工程へと先に進めた。
実施例１６８Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び実施例１６８Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、この混合物に、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン＝２，４，６－トリオキシドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０％）溶液（０．０６１ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍカラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ）。４０－７０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％重炭酸アンモニウム含有水（Ｂ）を７．５分間かけて使用、流速３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８．
実施例１６９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６８）
実施例１６７Ｇで記載したものと同じ手順を用い、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ－５７．７７．
実施例１７０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６９）
実施例１６８Ｇで記載したものと同じ手順を用い、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８．
実施例１７１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７０）
実施例１７１Ａ：２－ブロモ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）エタノン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）エタノン（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（２．７９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる溶液を、周辺温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。次いで、得られる残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗った。有機層を減圧濃縮して、表題中間体を得た（１．３０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１７１Ｂ：２－アミノ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
実施例１９３Ｄで記載した方法において、実施例１９３Ｃを実施例１７１Ａに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ，３Ｈ），８．０７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５ （ｍ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，２Ｈ）．
実施例１７１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１９３Ｅで記載した方法において、（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換え、実施例１９３Ｄを実施例１７１Ｂに置き換え、さらに、粗中間体の精製（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を含め、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄することにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７１Ｄ：３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１５５Ｂで記載した方法において、実施例１５５Ａを実施例１７１Ｃに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６２（Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ）＋．
実施例１７１Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃで記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例１７１Ｄに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９／４９１（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７１）
実施例１５５Ｃで記載した方法において、実施例３Ｂを実施例７３Ｂの生成物に置き換え、実施例１５５Ｂを実施例１７１Ｄに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９／４９１（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７２）
実施例１７３Ａ：３－［２－（４－クロロフェニル）チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、４－クロロベンゾチオアミド（３１．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。粗混合物に、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．３０７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物に、ＳＣＸ樹脂（１ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌し、ＳＣＸを濾過して集め、メタノール（２０ｍＬ）で洗った。次いで、生成物を、アンモニア含有メタノール（３．５Ｍ）で溶出させ、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７３Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１７３Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２－２．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７３）
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｄの生成物を実施例１７３Ａの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７４）
実施例１７５Ａ：２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オン塩酸塩
実施例１９３Ｄで記載した方法において、実施例１９３Ｃを２－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オン（Ａｐｏｌｌｏ）に置き換え、反応時間をそれぞれ、１６時間に変更することにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ， ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛［１－（４－クロロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１５５Ａで記載した方法において、２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）エタノン塩酸塩を実施例１７５Ａに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７５Ｃ：３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチルオキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１５５Ｂで記載した方法において、実施例１５５Ａを実施例１７５Ｂに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７５Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃで記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例１７５Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７５）
実施例１５５Ｃで記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例１７５Ｃに置き換え、実施例３Ｂを実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７７：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７６）
実施例１７７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－４－［（（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例１３Ｈの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７７Ｂ：（２Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１７７Ａの生成物（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られる混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７７Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３６Ｄに記載の反応及び精製の条件において、実施例１３６Ｃの生成物を実施例１７７Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．６６ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７７）
実施例１６８Ａから実施例１６８Ｃを通じて記載したもの及び実施例Ｆから実施例Ｇを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例１２８Ｇを１－クロロ－４－ビニルベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１７９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７８）
実施例１７８で記載したものと同じ手順を用い、実施例３Ｂを実施例７３Ｂに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３－５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１８０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７９）
実施例９９に記載した反応条件において、実施例６Ｃの生成物を実施例１７７Ｃの生成物に置き換え、キラル分取ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速１０ｍＬ／分、１００％エタノール（無勾配）］により精製することで、表題化合物を後から溶出する画分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．６６ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８０）
実施例１８１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸（１．９３１ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）、及び３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３．００ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷冷し、そこに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７．５３ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－５０％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（３．１８ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１８１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（２－ブロモアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１８１Ａの生成物（３．１８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、そこに、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、１１．７６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、揮発分を減圧除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを得た（２．６２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートの一部（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．６６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗い、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－５０％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（２４４ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１８１Ｃ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボチオアミド
実施例２５Ｎの生成物（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１．７４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．４０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．２４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で分配し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて、疎水性カートリッジに通し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミドを得た（６９１ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ、収率３５．９％）。ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド（６９１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）（９１６ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、シリカ上で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、収率１６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８１Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１８１Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、実施例１８１Ｃの生成物（６５．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、８０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８１Ｅ（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１８１Ｄの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８１）
実施例１８２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例４９Ａで記載した方法において、３，４－ジフルオロベンズアルデヒドを４－クロロベンズアルデヒドに置き換え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むイソヘキサン）で精製することにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８２Ｂ：３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例１８２Ａに置き換えることにより、表題中間体をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８２Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載の方法において、実施例１５５Ｂを実施例１８２Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０／４７２（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８２）
実施例１８３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例４９Ａで記載した方法において、３，４－ジフルオロベンズアルデヒドを４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドに置き換え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製することで、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８３Ｂ：３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例１８３Ａに置き換えることにより、表題中間体をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載の方法において、実施例１５５Ｂを実施例１８３Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８／４９０（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８３）
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１３５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例１８５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８４）
実施例１８５Ａ：ｃｉｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート
窒素雰囲気下、－７８℃で、ベンジル３－オキソシクロブタンカルボキシラート（５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、そこに、１．０Ｍの水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２６．９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、得られる反応混合物を、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製することで、表題化合物を得た（４．３ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４２－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．４， ５．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８５Ｂ：ｔｒａｎｓ－ベンジル３－（ホルミルオキシ）シクロブタンカルボキシラート
実施例１８５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．０２２ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素下、室温で、この溶液にトリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（０．１０４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、引き続き反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率３２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１８－５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８５Ｃ：ｔｒａｎｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート
実施例１８５Ｂの生成物（３７８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３１２ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４２－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８５Ｄ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸
実施例２５Ｎから実施例２５Ｏを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例２５Ｍの生成物を実施例１８５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．８０．
実施例１８５Ｅ：３－｛３－［ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イソオキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１６７Ａから実施例１６７Ｆを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例２５Ｎの生成物を実施例１８５Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８５Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１６７Ｇに記載したものと同じ手順を用い、実施例１６７Ｆの生成物を実施例１８５Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ７Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．５４．
実施例１８６：Ｎ－｛３－［（（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２８５）
実施例１８６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（２－フェニルオキサゾール－５－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物をｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートに置き換え、実施例１Ｂの生成物を２－フェニルオキサゾール－５－カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８６Ｂ：Ｎ－｛３－［（（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２８５）
実施例１８６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、周辺温度で３０分間撹拌した。混合物を、減圧濃縮した。トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、実施例１Ｂの生成物（２４．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（４９．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、順次加えた。反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機画分を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて、３分間かけて加えた。さらに２０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、得られる混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（ｃｉｓ－３－シアノシクロブチル）オキシ］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８６）
実施例１８７Ａ：Ｏ－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブチル）＝カルバモチオアート
実施例１１９Ａの生成物（１００ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（４９．４ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）（鉱物油中に６０重量％分散）を加えた。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌してから、二硫化炭素（０．０７４ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に昇温させ、２３時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０７７ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。水酸化アンモニウム（０．１３９ｍＬ、２．０５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、収率３０．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８７Ｂ：ｃｉｓ－３－｛［４－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾール－２－イル］オキシ｝シクロブタンカルボニトリル
実施例１８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、室温で、実施例１８７Ａの生成物（２５．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［２－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブトキシ）チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマートを得た（５９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率１３７％）。この物質は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。この粗ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［２－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブトキシ）チアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３８４ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で一晩、撹拌放置した。メタノール（２．０ｍＬ）を加え、続いてＳＣＸ樹脂（１．２２ｇ）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過して集め、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗った。固体を、ＮＨ３（３．５Ｍのメタノール溶液、１０ｍＬ）で洗い、この濾液を、濃縮して、表題化合物を得た（５９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率５９．２％）（２工程で８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１８７Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（ｃｉｓ－３－シアノシクロブチル）オキシ］－１，３－チアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８７Ｂの生成物（２６．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、室温で、実施例３Ｂの生成物（１８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、残っている酸を反応混合物に移し入れた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィン＝２，４，６－トリオキシド（０．０６１ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）（５０重量％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を加えた。反応混合物を、室温で３晩にわたり撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍカラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ）。４０－７０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％重炭酸アンモニウム含有水（Ｂ）を７．５分間かけて使用、流速３０ｍＬ／分）により直接精製して、表題化合物を得た（１５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｐ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１８８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８７）
実施例１８８Ａ：ｃｉｓ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド
実施例１８１Ａの合成について記載した方法を用い、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例２５Ｏの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９－３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８８Ｂ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例１２８Ｆの合成について記載した方法を用い、実施例１２８Ｅの生成物を実施例１８８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。粗生成物は、何の分析も行わずに使用した（定量的収率と仮定）。
実施例１８８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１８８Ｂの生成物（５１０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン（２：１、２０ｍＬ）溶液に、１－［（イソシアノメチル）スルホニル］－４－メチルベンゼン（５９２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（２８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を少量の水に溶解させたものを滴下した。次いで、混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧濃縮し、得られる残渣に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗中間体（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を、１３５℃で１６時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（６６ｍｇ、収率６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．２３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８８Ｄ：３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１１９Ｆの合成について記載した方法を用い、実施例１１９Ｅの生成物を実施例１８８Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８８Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４１Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例１４１Ｅの生成物を実施例１８８Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８８）
実施例１８９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛２－オキソ－２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１９３Ｅに記載した方法において、（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１８９Ｂ：３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９３Ｆに記載した方法において、実施例１９３Ｅを実施例１８９Ａに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８９Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例１８９Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７－２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８９）
実施例１９０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛２－オキソ－２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１９３Ｅに記載した方法において、（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換え、反応時間を３日間から１６時間に短縮することにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．８８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１９０Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１９０Ａ（０．２５０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のキシレン（２．５ｍＬ）溶液を周辺温度で撹拌しながら、そこに酢酸アンモニウム（０．６７８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１４０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１０％の０．７ＮのＮＨ３含有メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題中間体を得た（４１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１９０Ｃ：３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９０Ｂ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１６時間撹拌し、次いでメタノール（１５ｍＬ）で希釈した。ＳＣＸ樹脂（１ｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を、ＳＣＸ樹脂（２ｇ）に添加し、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗い、０．７ＭのＮＨ３のメタノール溶液（３×１０ｍＬ）で洗って、表題中間体を得た（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９０Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例１９０Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９０）
実施例１９１Ａ：メチル３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例１３６Ａに記載の反応及び精製の条件において、５－クロロ－１Ｈ－インダゾールを４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９１Ｂ：３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１９１Ａの生成物（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）と混合し、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。周辺温度で１時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）とクエン酸水溶液（１０ｗ／ｗ％、５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９１Ｃ：２－（トリメチルシリル）エチル＝［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１２５Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１２５Ｂの生成物を実施例１９１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９１Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１９１Ｃの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９１）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例１９１Ｃの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９２）
実施例１９３Ａ：ｃｉｓ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させて冷却（０℃）し、この溶液に、実施例２５Ｎ（０．４５７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物が均一溶液になるまでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化水素（１Ｍ、７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ×３）で洗った。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題中間体を得た（０．６４３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９３Ｂ：１－（（ｃｉｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン
実施例１９３Ａ（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を冷却（０℃）し、そこに臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液、４．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、ＨＣｌ（０．５Ｍ、水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、化合物の揮発性のため溶媒を完全にはエバポレートせずに減圧濃縮して、表題中間体を得た（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９３Ｃ：２－ブロモ－１－（（ｃｉｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン
実施例１９３Ｂ（０．５００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（４８％水溶液、０．０７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加え、続いてＢｒ２（０．０７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、次いでブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（０．３２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９３Ｄ：２－アミノ－１－（（ｃｉｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン塩酸塩
実施例１９３Ｃ（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３ｍＬ）溶液に、Ｎ－ホルミルホルムアミド（ナトリウム塩、０．７６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１．５日間撹拌した。次いで、揮発分を除去し、残渣を、エタノール（８５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素（４Ｎのジオキサン溶液、１７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。次いで、揮発分を除去した。次いで、粗残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９３Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（｛２－オキソ－２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバマート
（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈ、０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び実施例１９３Ｄ（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ）に加え、この混合物に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（０．９８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で３日間撹拌放置し、次いで、混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５ｍＬ）、次いで、ブライン（５ｍＬ）で洗った。次いで、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６９（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
実施例１９３Ｆ：（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキサゾール－２－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン
実施例１９３Ｅ（０．７２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（６．９ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４０℃で２時間撹拌放置した。この後、反応混合物を、周辺温度に冷却し、濃縮した。次いで、得られる固体を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ－２（強カチオン交換）樹脂で濾過し、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗った。次いで、生成物を、１ＮのＮＨ３のメタノール溶液（３×１０ｍＬ）で溶出させ、揮発分を除去した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題中間体を得た（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９３Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例１９３Ｆに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９３Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝オキサン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例１９３Ｇに置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９４：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９３）
実施例７３Ｂの記載のとおりにして、ただし実施例７３Ａの生成物の代わりに実施例６５の生成物を処理した。粗生成物を、さらに、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、７％２－プロパノール及び３０％エタノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９４）
実施例１９５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－トシル－４，５－ジヒドロオキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１２８Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び１－［（イソシアノメチル）スルホニル］－４－メチルベンゼン（１２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（９．２８μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、粗表題化合物を得た（２９８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、収率１００％）。これは、次の工程に直接用いた（定量的と仮定）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１０６Ａの生成物（１７７ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、キシレン（２．５ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（２．０ｍＬ）で分配した。相を分離させ、水相を、キシレン（２．５ｍＬ）でさらに抽出した。キシレン画分を一つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、次いで、反応媒体として用いた。キシレン溶液に、実施例１９５Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、炭化ケイ素発熱体を用いてマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、ジクロロメタン添加、０－１０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た（７２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率２７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１９５Ｃ：３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸
実施例１９５Ｂの生成物（７２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に加え、そこに、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２１５ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、トルエン（３×１０ｍＬ）を用いて共沸エバポレートし、続いてジクロロメタン（最小量）及びヘキサン（５ｍＬ）を用いて共沸エバポレートして、表題化合物を得た（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率１１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９５Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１６７Ｇに記載したものと同じ手順を用い、実施例１６７Ｆの生成物を実施例１９５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１９６：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９５）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例１０９Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例１９７：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９６）
実施例１９７Ａ：２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、ベンジルアルコール（７２．４ｇ、６６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７．７ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で１２時間撹拌した。追加の反応を７回設定し、上記のとおり実行した。反応バッチを１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣に、水（２Ｌ）、混合物のｐＨを８に調整するための炭酸ナトリウム溶液、及び酢酸エチル（８×１Ｌ）を加えた。分離後、水相に、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌの水溶液）を加えてｐＨを３に調整した。次いで、水相を、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出し、有機相を１つにまとめて減圧濃縮し、表題中間体を得た（３００ｇ、１．２３ｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５０， ５．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８４， ５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１９７Ｂ：ベンジル２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート
実施例１９７Ａ（３０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、ボランジメチルスルフィド（２４．５ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、気体の発生が止むまでメタノールを滴下して、反応混合物をクエンチした。追加の反応を９回設定し、上記のとおり実行し、次いで、１つにまとめた。バルク溶媒除去後、得られる残渣を減圧濃縮して、表題中間体を得た（２３０ｇ、８９２ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．０７－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２５， ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８２， ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８８， ５．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９－７．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１９７Ｃ：ベンジル２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシラート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート））（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）、１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（４．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を、水浴で冷却した。この反応混合物に、実施例１９７Ｂ（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を加え、続いて２－フルオロピリジン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（８．６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持するために滴下により加えた。混合物を、周辺温度で４８時間撹拌した。次いで、懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗った。濾液を１つにまとめて、濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０：１）により精製して、表題中間体を得た（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．１４－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９６， ６．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８－５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１９７Ｄ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸
実施例１９７Ｃ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、周辺温度で、水酸化パラジウム炭素（４．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２０重量％、５０％水）を加え、反応混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗った。濾液を１つにまとめて、濃縮し、粗残渣を得て、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）により精製して、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８９－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２５， ４．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４４， ５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例１９７Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１９７Ｄに置き換え、実施例３０Ｃをｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に置き換え、ＨＰＬＣ精製を省略することにより、表題中間体を得た。これは、精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９７Ｆ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例１９７Ｅに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９７Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（｛（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例１９７に置き換え、反応時間を３日間に延長することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ５．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９７）
実施例１９８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［４－（｛２－オキソ－２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例１９３Ｅに記載した方法において、（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（ＡＣｈｅｍＢｌｏｃｋ）に置き換え、反応時間を３日間から２時間に短縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）、３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）による精製を含めることで、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９８Ｂ：４－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－アミン
実施例１９３Ｆに記載した方法において、実施例１９３Ｅを実施例１９８Ａに置き換え、樹脂の後処理及びＨＰＬＣ精製を省略することにより、表題中間体を得た。これは、精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９８Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛５－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１９８Ｂ（０．０１０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び実施例３Ｂの生成物（０．０１０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３１ｍＬ）に加え、この混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン＝２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、０．０２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で７時間撹拌放置し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．００１４ｇ、０．００２６ｍｍｏｌ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １２Ｈ）， １．９３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９８）
実施例１９９Ａ：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［３－（ジメチルアミノ）アクリロイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
密閉バイアル中、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．２１９ｍｍｏｌ）、実施例１８１Ｂの中間生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７３７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、揮発分を減圧除去して、表題化合物を得た（５８９ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１９９Ｂ：（ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ヒドラジン
３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（３ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシラート（２．２５０ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）をイソヘキサン（５０ｍＬ）に加え、この混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］ヒドラジンカルボキシラート（４．５ｇ、収率９１％）を得た。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］ヒドラジンカルボキシラート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。ボランジメチルスルフィド錯体（１．０４４ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。６ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。固体を、濾過して集め、廃棄した。濾液を、減圧濃縮した。残渣に、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、固体を濾別した。濾液を、もう一度減圧濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た（０．７８８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
実施例１９９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［１－（ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１９９Ｂの生成物（７３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、実施例１９９Ａの生成物（４５９ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８５℃で一晩撹拌し、次いで、周辺温度で２４時間放置した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（５９ｍｇ、収率８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．５， ４．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９９Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛１－［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－カルバマート
実施例１９９Ｃの生成物（５９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５ｂａｒの水素雰囲気下、周辺温度で３日間撹拌した。反応混合物を、マイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（２９ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９９Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール３－イル｝ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－イル）カルバマート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６３．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１．１０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。これに、実施例１９９Ｄの生成物（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０４０ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９９Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｄの合成について記載した方法を用い、実施例１３１Ｃの生成物を実施例１９９Ｅの生成物に置き換え、実施例７３Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２００：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９９）
実施例５に記載した方法において、実施例４を実施例１９７に置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．０７－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例２０１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１，３－チアゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３００）
実施例２０１Ａ：ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール
３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（２０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、－３０℃で、１０分かけて、水素化ホウ素ナトリウム（４．２９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、－３０℃で１時間撹拌し、－２０℃で、塩化アンモニウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、別のバッチと１つにまとめて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０：１の石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題中間体を得た（５６ｇ、２８３ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２２－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０９， ２．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２０１Ｂ：（（ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン
実施例１３Ｏに記載したものと同じ手順を用い、実施例１３Ｎの生成物を実施例２０１Ａの生成物に置き換えることで、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６０， ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２０１Ｃ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタノール
アルゴン下、実施例２０１Ｂの生成物（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１．１７ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。次いで、懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドをメタノール（３×２００ｍＬ）で洗った。濾液を１つにまとめて濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０：１の石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題中間体を得た（０．８００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２０１Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８７Ａから実施例１８７Ｃを通じて記載したものと同じ手順を用い、実施例１１９Ａの生成物を実施例２０１Ｃの生成物に置き換えることで、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２０２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝オキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０１）
実施例２０２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（カルバモチオイルオキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、窒素下、周辺温度で、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタンチオン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、続いて水酸化アンモニウム（０．０３４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で３日間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を１つにまとめ、ブライン（５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２０２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］チアゾール－２－イル｝オキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２０２Ａ（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、実施例１９３Ｃ（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、８０℃で４日間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、表題中間体を得た（３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例２０２Ｃ：３－（｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］チアゾール－２－イル｝オキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２１Ｂに記載の方法において、実施例２１Ａを実施例２０２Ｂに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０２Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝オキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例２０２Ｃに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例２０３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０２）
実施例２０３Ａ：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール
炭酸カリウム（０．３８０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと錯形成（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジメトキシエタン（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）に加えて混合した。バイアルに窒素を２分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。反応混合物を、１０５℃で２時間撹拌し、周辺温度に冷却し、次いで珪藻土（約１０グラム）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末とした。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、２０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（２５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．０８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２０３Ｂ：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール
実施例２０３Ａの生成物（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ）、メタノール（３．３ｍＬ）、及びジクロロメタン（３．３ｍＬ）の混合物を加えた。得られる溶液を、周辺温度で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０３Ｃ：メチル３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
３０ｍＬバイアルに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（２１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）を投入した。混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエンを高真空下で除去した。実施例２０３Ｂの生成物（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリス（２－フェニルピリジン）イリジウム（３．３ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、及びアセチルアセトン酸銅（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（５ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を３分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。反応物を、撹拌しながら、２灯のランプ、４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＰＲ１６０ ３９０ｎｍ光レドックスランプ、及び１８Ｗ ４５０ｎｍ ＨｅｐａｔｏＣｈｅｍ青色ＬＥＤ光レドックスランプで照射した。ランプは両方とも、水道水を連続して流している水浴の内側に設置された反応バイルから３ｃｍ離して設置した。反応温度を測定したところ１２℃であったので、反応中、この温度に維持した。１２時間後、反応混合物を、空気に接触させてクエンチし、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（１５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０３Ｄ：３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例２０３Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０３Ｅ：２－（トリメチルシリル）エチル＝（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１２５Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１２５Ｂの生成物を実施例２０３Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０３Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２０３Ｅの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０３）
実施例１３６Ｄに記載の反応及び精製の条件において、実施例１３６Ｃの生成物を１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－３－［５－（ジフルオロメチル）－２－ピラジニル］－２－イミダゾリジノン（国際特許公開第ＷＯ２０１９／０９００８１ Ａ１号に記載のとおりに調製）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０－８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑｔ， Ｊ ＝ １２．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０４）
実施例２０５Ａ：ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例１１１Ｄの生成物を、キラル分離により精製して、２種の鏡像異性体を得た。キラルＳＦＣに、カラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ（登録商標）－Ｏ１、２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ３）、勾配：３０％Ｂ、流速：５８ｇ／分；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒを使用して、表題中間体を後から溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４４－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２－１．１２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０５Ｂ：ベンジル｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝カルバマート
実施例４９Ａに記載した方法において、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを実施例２０５Ａの生成物に置き換え、反応時間を４．５時間から３日間に延長し、ＨＰＬＣによる精製を省略することにより、表題中間体を得た。これは、精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０５Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン
実施例２０５Ｂの生成物（０．１６０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で４時間撹拌放置し、次いで減圧濃縮して、表題中間体を得た（０．１０９ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０５Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例１Ｂの生成物に置き換え、実施例３０Ｃを実施例２０５Ｃに置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０５Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例２０５Ｄに置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７－１．０７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０５）
実施例２０６Ａ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタノン
実施例１８１Ｂ（２２０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｎのジオキサン溶液、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、表題中間体をＨＣｌ塩として得た（０．１６０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２０６Ｂ：ベンジル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２０６Ａ（１６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、クロロギ酸ベンジル（ＣｂＺ－Ｃｌ、０．２０１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を、周辺温度で一晩撹拌した。次いで、揮発分を減圧除去し、表題中間体を得た（０．２７９ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２０６Ｃ：ベンジル［３－（２－ブロモアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２０６Ｂ（０．２７９ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．３５６ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる溶液を、周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗い、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（２１１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２０６Ｄ：ベンジル［３－（２－アミノアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート塩酸塩
実施例１９３Ｄに記載した方法において、実施例１９３Ｃを実施例２０６Ｃに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２０６Ｅ：ベンジル｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロベンズアミド）アセチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１５５Ａに記載した方法において、２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）エタノン塩酸塩を実施例２０６Ｄに置き換え、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を４－クロロ－３－フルオロ安息香酸に置き換え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）により精製することで、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６２－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２０６Ｆ：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１５５Ｂに記載した方法において、実施例１５５Ａを実施例２０６Ｅに置き換えることにより、表題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２０６Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載した方法において、実施例１５５Ｂを実施例２０６Ｆに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６－１．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０７：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０６）
実施例２０７Ａ：メチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２０３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例２０３Ｂの生成物を４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２７１，２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０７Ｂ：３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例２０７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５７，２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２０７Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）の混合物を、周辺温度で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（０．１０９ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５８℃で１０時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８，３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０７Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
２０ｍＬバイアル中、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，８－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及び実施例２０７Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えて混合した。バイアルを密閉し、毎回窒素でバックフラッシュしながら３回脱気した。次いで、これを５８℃で１８時間加熱した。反応混合物を、周辺温度に冷却し、次いで、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、１５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０７Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２０７Ｄの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０７）
実施例２０８Ａ：メチル３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２０３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例２０３Ｂの生成物を４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－２－オン（Ｊ－Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０８Ｂ：３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例２０８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋．
実施例２０８Ｃ：２－（トリメチルシリル）エチル＝｛３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例１２５Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１２５Ｂの生成物を実施例２０８Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０８Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２０８Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０８）
実施例２０３Ａから２０３Ｆを通じて記載した反応及び精製の条件において、１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０９）
実施例２１０Ａ：ベンジル（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）カルバマート
２０ｍＬバイアル中、ジオキサン（５ｍＬ）に、５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、実施例３７Ｃの生成物（２４７ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５０７ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を懸濁させた。バイアルに窒素を２分間スパージして脱気してから、ポリテトラフルオロエチレン層付きキャップで密閉した。反応物を、５８℃で１８時間撹拌し、周辺温度に冷却し、追加のビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを再密閉し、１００℃で４時間加熱し、次いで、冷却した。得られる反応混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１０Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２１０Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１０）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２１０Ａの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１１）
実施例２１２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及び３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、０℃で、この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．４４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（１５．０６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、順次加えた。氷浴を外し、反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌放置した。追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。得られる溶液を、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗った。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０－５０％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（６．２７ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
窒素雰囲気下、実施例２１２Ａの生成物（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍのヘキサン溶液、８．１４ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。メタノール（０．３ｍＬ）を加え、反応物を、－７８℃で１０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ドライアイス浴を外した。混合物を、激しく撹拌しながら周辺温度に昇温させ、撹拌を２．５時間続けた。相を分離させ、水相を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（７８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２１２Ｂの生成物（７８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．９１ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で５分間撹拌後、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホナート（２．５３ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）をゆっくりと加え、得られる混合物を、１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０－３０％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（６２４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１２Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
密閉管中、実施例２１２Ｃの生成物（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（１．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を混合した。４－アジド－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（１０３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、安息香酸（６．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。管を、窒素フラッシュし、密閉し、８０℃で２日間撹拌した。混合物を、周辺温度に冷却し、次いで氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した（２７５ｍｇ（約７７％の純度）、０．５６ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１２Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例２１２Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２－８．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ７Ｈ）， １．７９－１．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１２）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２０７Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１３）
実施例２１４Ａ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例８６Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン、塩酸（４７．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１７０ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（９２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを高真空下で除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（０．４８６ｍＬ、１．９４３ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で３０分間処理した。溶媒及び過剰なＨＣｌを減圧除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。１５－７０％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物５５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．９， １３．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２１４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１４Ａの生成物（５３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂの生成物（２１．２３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０７１ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３８．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周辺温度で９０分間撹拌した。揮発分を高真空下で除去し、残渣をメタノールに溶解させ（完全に溶解させるためジクロロメタン数滴を使用）、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３．０８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、周辺温度で３０分間処理した。溶媒を除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物３５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．１， ６．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１４）
実施例２１５Ａ：３－（ジメチルアミノ）－１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパ－２－エン－１－オン
実施例１９９Ａに記載の反応及び精製の条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを実施例１９３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。これは、それ以上の特性決定も精製も行わずに次の工程にそのまま用いた。
実施例２１５Ｂ：３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール
実施例２１５Ａの生成物（６９５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（６４％水溶液、０．２１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１８時間撹拌し、周辺温度に冷却し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１５Ｃ：メチル３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
メチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート塩酸塩（２．４５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）をジクロロメタン（６８ｍＬ）に加えた懸濁液に、トリエチルアミン（４．５７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｍＬ、１９．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応物に、ジクロロメタン（６８ｍＬ）を加え、混合物を、水（２×１００ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してアセトニトリル（２０ｍＬ）に入れた。４－ジメチルアミノピリジン（０．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｍＬ、１９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（４．７５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例２１５Ｄ：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１７Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１７Ａの生成物を実施例２１５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例２１５Ｅ：メシチル－λ３－ヨーダンジイル＝ビス（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート）
実施例２１５Ｄの生成物（１．０８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びヨードメシチレン＝ジアセタート（０．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、トルエン（４×５ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を得た（１．５６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３６Ｈ）．
実施例２１５Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－イミドジカーボナート
実施例２１５Ｅの生成物（２９０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）と実施例２１５Ｂの生成物（９３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、減圧で脱気し、次いで、全ての固体が溶解するまで超音波処理した。チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（６１．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、ひとまとまりで加えた。混合物を、２分間超音波処理し、次いで、周辺温度で１５分間撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、有機層を、追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－４０％の酢酸エチルを含むヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， １８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１５Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛３－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３Ａの生成物を実施例２１５Ｆの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１５）
実施例２１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
密閉管中、実施例１５１Ａの生成物（１８４ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（７．８ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）に加えた混合物に、周辺温度で、アジドトリメチルシラン（０．１０３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、安息香酸（８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。管を、窒素フラッシュし、密閉し、８０℃で３日間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。これは、それ以上精製も特性決定も行わずに用いた（４９８ｍｇ、回収質量に基づく推定純度７３％）。
実施例２１６Ｂ：１：１のｔｅｒｔ－ブチル（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチル（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２１７Ｄの生成物（６８．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、実施例２１６Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２２９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に加え、この混合物に、０℃で、ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（０．１７２ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を滴下する様式で加えた。反応混合物を、周辺温度で２０時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１６Ｃ：３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン及び３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１：１）
実施例２１６Ｂの生成物（４９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、周辺温度で、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ）を加え、反応混合物を、周辺温度で２０時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮し、取り出してメタノール（２ｍＬ）に入れ、ＳＣＸ樹脂（０．２ｇ）と混合し、次いで、ＳＣＸ樹脂０．３ｇを詰めたカラムに添加した。カラムを、最初にメタノール（１０ｍＬ）で洗った。次いで、樹脂カラムから、アンモニア含有メタノール（０．７Ｍ、１０ｍＬ）で溶出させ、濾液を、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１６Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１５５Ｃに記載したものと同じ手順を用い、実施例１５５Ｂの生成物を実施例２１６Ｃの生成物に置き換え、実施例３Ｂの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換え、以下の分取ＨＰＬＣ法［Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８ ５μｍ ＣＳＨカラム、３０×１００ｍｍ、４０－７０％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％ギ酸）］により精製することで、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１６Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６２に記載の反応及び精製の条件において、実施例５３の生成物を実施例２１６Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１， （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１６）
実施例２１７Ａ：ｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル４－ニトロベンゾアート
実施例２０１Ａの生成物（１０．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（８．４４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１３．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（９．８２ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、同じ反応の混合物の別バッチと１つにまとめ、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から８：１へ）により精製して、表題中間体を得た（２７．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６－７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２８－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２１７Ｂ：ｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール
実施例２１７Ａの生成物（１５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（３８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、同じ反応の混合物の別バッチと１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、濃縮して、表題中間体を得た（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２４－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１７Ｃ：［｛ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］メチル｝ベンゼン
実施例１３Ｏに記載したものと同じ手順を用い、実施例１３Ｎの生成物を実施例２１７Ｂの生成物に置き換え、反応時間を４８時間に延長することにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２３－７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８９－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９－２．４０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２１７Ｄ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタノール
アルゴン下、実施例２１７Ｄの生成物（１２．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（８．８２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、５０％水）を加え、反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４８時間撹拌した。次いで、懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗った。濾液を減圧濃縮して、表題中間体を得た（５．８０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１７Ｅ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチルメタンスルホネート
実施例２１７Ｄの生成物（０．０５５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（０．０９３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で、この溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２．５ｍＬ）でクエンチし、相を分離させた。水相を、追加のジクロロメタン（２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮して、粗表題中間体を得た（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、定量的収率）。これは、精製することなく先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２１７Ｆ：３－ベンジル－３Ｈ－１，２，３－オキサジアゾール－１－イウム－５－オラート
ブラストシールドの向こう側で、窒素下、２－（ベンジルアミノ）酢酸（２５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（７．０ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（０．２０４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、減圧濃縮した（分解を防ぐため、水浴は３０℃）。粗残渣を、ジクロロメタン：イソヘキサン（１：１５）に分散させ、減圧濃縮し、イソヘキサンを用いて洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、２－［ベンジル（ニトロソ）アミノ］酢酸を得た。
ブラストシールドの向こう側で、窒素下、０℃で、２－［ベンジル（ニトロソ）アミノ］酢酸（２９４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（０．２１４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、周辺温度に昇温させ、１．５時間撹拌した。次いで、水（７ｍＬ）を加え、過剰なトリフルオロ無水酢酸を炭酸水素ナトリウムでクエンチした。相を分離させ、水層を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、非晶質の粗固体を得た。これを、ジクロロメタン：イソヘキサン（１：１５）に分散させた。次いで、この溶液を減圧濃縮して、表題中間体を得た（２０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２１７Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２１７Ｆの生成物（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、実施例２１２Ｃの生成物（５８８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、４，４’－（１，１０－フェナントロリン－４，７－ジイル）ジベンゼンスルホン酸ナトリウム（７５２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（５６２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７９１ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を水（５．０ｍＬ）及びｔ－ブタノール（７．５ｍＬ）に加え、この懸濁液に、硫酸銅（ＩＩ）（２３８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を、８５℃に加熱し、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、水層を、酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（３９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１７Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２１７Ｇの生成物（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素触媒カートリッジを備えたＨ－Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー水素化装置（１ｍＬ／分）に流通させた。流通は、１００℃で、制御されたＨ２モード（１００ｂａｒ）を用い、連続ループとして２０時間行った。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を、追加の酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１７Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２１７Ｈの生成物（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、及び実施例２１７Ｅの生成物（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素下、この溶液を８０℃に加熱し、２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、相を分離させた。有機相を、１：１のブライン：Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、粗残渣を得た（７３ｍｇ）。同じ反応の２つのバッチによる粗残渣を１つにまとめて、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により精製し、表題中間体を得た（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１７Ｊ：３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２１７Ｉの生成物（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、トルエン（３×５ｍＬ）を用いて共沸エバポレートして、粗塩を得て、これをＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題中間体を得た（８．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１７Ｋ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｊの生成物（８．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂの生成物（９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、これを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、次いで減圧濃縮して、粗表題中間体を得た（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、定量的収率）、これは、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１７Ｌ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、周辺温度で、実施例２１７Ｋ（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２．５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて、減圧濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（５０－１００％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（８．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．９５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１８：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１７）
実施例２１８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート
２０ｍＬバイアルに、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（４．８ｍｇ、６．４μｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（３２．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及び実施例２０７Ｃの生成物（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを封止して脱気した後、窒素を入れ戻した。プロセスをさらに３回繰り返した。メタノール（１．５ｍＬ）を反応混合物に加えた後、ヒューニッヒ塩基（６４μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を５２℃まで加熱し、２時間撹拌した。その後、リン酸カリウムの脱気水溶液（３６６μＬ、１．０Ｍ）をシリンジで添加し、続いて、脱気エタノール（０．３６ｍＬ）溶液として、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４１．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５２℃で１８時間さらに撹拌し、周辺温度に冷却し、珪藻土（約５ｇ）と合わせ、減圧濃縮した。粉末を直接、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ｐｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８ＸＳ １５μｍ １２０ｇカラム、流速６０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１８Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２１８Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ ］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１８）
（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンで（３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから購入）に置き換えて、実施例２５６の反応順序に記載の方法に従い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２０：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１９）
実施例２２０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２０Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２２０Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２０）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ｂの生成物を実施例２２０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２１）
実施例２８７Ｄから実施例２８７Ｆを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．１， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２２）
実施例２２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝オキサン－３－イル］カルバマート
実施例３０Ｄに記載の方法において、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に置き換え、実施例３０Ｃを３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン塩酸塩に置き換え、トリエチルアミンをヒューニッヒ塩基（３当量）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２３Ｂ：［（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノオキサン－２－イル］｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－イル｝メタノン
実施例２１Ｂに記載した方法で、実施例２１Ａの生成物を実施例２２３Ａの生成物に置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝オキサン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、実施例３０Ｃの生成物を実施例２２３Ｂの生成物に置き換え、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例３Ｂの生成物に置き換え、トリエチルアミンをヒューニッヒ塩基（３当量）の生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．４， ３．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施２２４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２３）
実施例２２４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝シクロヘキシル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン（Ａｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に置き換え、実施例１Ｂの生成物をｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン－１－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２２４Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２５：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２４）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２７２Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９９ 及び ３．８５ － ３．７８ （２つのｍ， ２Ｈ，アミド回転異性体）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ 及び ３．５５ － ３．４６ （２つのｍ， １Ｈ，アミド回転異性体）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２５）
実施例２２６Ａ：メチル ３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２０７Ａの生成物（８７．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（６１．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１８ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）懸濁液を脱気した。ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに脱気した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した後、周辺温度まで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（２４．２ｍｇ、収率１７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ） δ ｐｐｍ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２２６Ｂ：カリウム ３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
実施例２３１Ｅの合成について記載した手順を用い、実施例２３１Ｄの生成物を実施例２２６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製し表題化合物（１５０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０（Ｍ－Ｈ）－．
実施例２２６Ｃ：２－（トリメチルシリル）エチル（３－｛４－［３－（ｔトリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート
５８℃の窒素雰囲気下にて、ジフェニルリン酸アジド（０．０８８ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、実施例２２６Ｂの生成物（１０１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８７ｍＬ、１．６４１ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（０．７８４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５８℃で５時間撹拌して冷却させ、周辺温度にて一晩静置した。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、収率２４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２６Ｄ：３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２２６Ｃの生成物（４５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３９ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を周辺温度で１６時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（３２ｍｇ、収率５５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２６Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２２６Ｄの生成物（３２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２８．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）との混合物と合わせた。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、４８．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．０ｍＬ）で洗った。水相をさらに、ジクロロメタン（２×２．０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（８２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１／５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２６Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例２２６Ｅの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１３．６ｍｇ、収率２４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１３／５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチルｌ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２６）
実施例２２７Ａ：４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ４９， ６５６９－６５８４．に記載のとおりに調製）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、炭素パラジウム（２０ｍｇ、１重量％使用）を添加し、混合物を水素雰囲気下（７０ｐｓｉ）にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をエタノール（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％の酢酸エチルを含むイソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１２５％、０．４８ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ － ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５３ － ５．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２７ － ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例２２７Ｂ：（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２２７Ａの生成物（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳｙｓｔｅｍのキラルＳＦＣ：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ ２５０×３０ｍｍ、１０μｍキラルカラム；移動相：ＣＯ２に対してＡ、及び２－プロパノールに対してＢ（０．１％イソプロピルアミン含有）、勾配：Ａ中に２０％のＢ；流速：５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；系の背圧：１００ｂａｒ］で分離した。後で溶出した画分を濃縮し、ｐＨを、塩酸（１．０Ｍ）でｐＨ＝１に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、水（（１０ｍＬ））、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３０％）。比旋光度：［α］２０Ｄ＝－５５．６°、ｃ ２．０（メタノール）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２７Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチルｌ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２７２Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２２７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ 及び ３．８６ － ３．７９ （２つのｍ，アミド回転異性体， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ 及び ３．５５ － ３．４８ （２つのｍ，アミド回転異性体， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１ －イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド（化合物３２７）
実施例２２８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２８Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１ －イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２２８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロオキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１］ ．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２８）
２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び実施例２７２Ａの生成物（１３ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をクエン酸水溶液（１０ｍＬ、１０ｗ／ｗ％）とジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を高真空下で濃縮し、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例Ｂの生成物（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、及びＰｙＡＯＰ（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、取り出してメタノール（１ｍＬ）に入れた。次いで、ホウ化水素ナトリウム（８．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。２０分間周辺温度で撹拌後、得られる溶液を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８０ 及び ３．７６ － ３．６９ （２つのｍ， ２Ｈ，アミド回転異性体）， ３．６８ － ３．５５ 及び ３．５０ － ３．４０ （２つのｍ， ２Ｈ，アミド回転異性体）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリートメント）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２９）
実施例２３０Ａ：メチル ３－［４－（４－ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
４０ｍＬバイアルで、ヨードメシチレンＯ’１，Ｏ１－３，３’－ジメチルビス（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート）（１５１６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ；Ｎａｔｕｒｅ， ２０１８， ５５９， ８３－８８に記載のとおりに調製）及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を、ジオキサン（２６ｍＬ）と合わせ、得られた混合物を減圧で２分間超音波処理し、バイアルにアルゴンを戻した。混合物をさらに２分間、固形分が全て溶解するまで超音波処理した。チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（５０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ひとまとまりで加えた；反応バイアルをさらに２分間超音波処理し、次いで周辺温度で５０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を珪藻土パッドで濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗った。水相をさらに、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機分画を全て合わせ、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０－１００％の酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、表題化合物を得た（１０９ｍｍｏｌ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ δ ７．７０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０Ｂ：１－［３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
ＯＸＯＮＥ（登録商標）（モノ過硫酸カリウム）（２８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例２３０Ａ（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の生成物のアセトニトリル（３．９ｍＬ）溶液に添加した。得られる反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌し、次いで塩酸（１．０Ｍ）と酢酸エチルで分画した。有機層をさらに塩酸（１．０Ｍ）で３回、続いてブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、表題化合物を得た（３３ｍｍｏｌ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０Ｃ：メチル ３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２３０Ｂの生成物（４１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）、３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）をまとめて周辺温度で撹拌し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を周辺で３０分間、次いで５０℃で１０分間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０Ｄ：３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例２３０Ｃの生成物（４２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）と混合し、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。周辺温度で１時間撹拌後、得られた混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）とクエン酸水溶液（１０ｍＬ、１０％ｗ／ｗ）で分配した。有機物を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率８７％）ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２０７Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例２０７Ｂの生成物を実施例２３０Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３０Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリートメント）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２３０Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド（化合物３３０）
実施例２３１Ａ：メチル３－［４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
亜鉛粉末（１Ｍの塩酸で予め活性化）（１．５３１ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に懸濁し、６５℃まで加熱した。二ヨウ素（３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間６５℃で撹拌した。次いで、１，２－ジブロモエタン（０．１５８ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を６５℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、クロロトリメチルシラン（０．２２６ｍＬ、１．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間６５℃で撹拌し、次いで、２－ブロモ－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（２．２６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、６５℃で一晩撹拌した。撹拌を止め、固体物質を室温で静置した。以前の反応混合物からデカントした溶液を、ＣＰｈｏｓ（２４．１６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４５．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及び、実施例２０７Ａの生成物（５００ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３０９ｍｇ、収率４８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｂ：メチル ３－［４－（３－オキソシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
実施例２３１Ａの生成物（３９４ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）が入った、ジオキサン（３．５ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）の混合物の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６２７ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（３×２０ｍＬ）有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１６４ｍｇ、収率４６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｃ：メチル ３－｛４－［ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
窒素雰囲気下、－７８℃で、実施例２３１Ｂの生成物（１８８ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、リチウム＝トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド含有テトラヒドロフラン（１．４４５ｍＬ、１．４４５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）をゆっくりゆっくり加え、得られた反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｄ：メチル ３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（５２１ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１７５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート））（３９９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、水浴で冷却した。混合物に、実施例２３１Ｃの生成物（１９７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（０．１９４ｍＬ、２．２５３ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３３３ｍＬ、２．２５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１１７ｍｇ、収率４４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｅ：カリウム＝３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
窒素雰囲気下で、実施例２３１Ｄの生成物（１１７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（９１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１．５時間撹拌した。この時間経過後、溶媒を減圧除去して表題化合物を得た（１４４ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｆ：２－（トリメチルシリル）エチル＝（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
室温かつ窒素雰囲気下にて、ジフェニルリン酸アジド（０．０９４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、実施例２３１Ｅの生成物（１１４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３０３ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（０．８３０ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５８℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率４０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｇ：３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
周辺温度で、実施例２３１Ｆの生成物（５４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５７８ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４０分間撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（３１ｍｇ、収率８６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｈ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素雰囲気下、周辺温度で、実施例２３１Ｇの生成物（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（３５．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５９．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（６０．９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３１Ｉ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンソピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例２３１Ｈの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率６４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８／５００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３１）
実施例２３２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル １－［４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１Ｈ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
ヨードメシチレンＯ’１，Ｏ１－４，４’－ジメチルビス（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート）（３．２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ；Ｎａｔｕｒｅ， ２０１８， ５５９， ８３－８８に記載のとおりに調製）、ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－カルボキシラート（１．０８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、及び、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．５５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬフラスコでまとめ、ジオキサン（１５０ｍＬ）を、ひとまとまりで加えた。得られた混合物を直ちに減圧で５分間、超音波処理し、次いで窒素を戻し入れ、周辺温度で１８時間撹拌した。反応物を、空気に曝してクエンチし、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で分配した。有機相を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（約２５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、５０×１５０ｍｍ、流速１２０ｍＬ／分、１０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１７７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３２Ｂ：メチル４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
実施例２３２Ａの生成物（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣に、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、２０５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を、周辺温度で１８時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施２３２Ｃ：４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、２．５ｍ）を、実施例２３２Ｂの生成物（６２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）との混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌し、冷却して、次いで、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）とクエン酸水溶液（３０ｍＬ、１０％ ｗ／ｗ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３２Ｄ：２－（トリメチルシリル）エチル （４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例２３２Ｃの生成物（５９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と乾燥トルエンの共沸を、３回行った。ヒューニッヒ塩基（０．１２８ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）エタノール（０．４２ｍＬ）、及びトルエン（５ｍＬ）を加え、続けて、ジフェニルホスホニルアジド（０．０４８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥窒素を反応混合物に２～３分吹き込み、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３２Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２３２Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１７ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．００ 及び ３．８５ － ３．７８ （２つのｍ， アミド回転異性体， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６１ 及び ３．５３ － ３．４６ （２つのｍ， アミド回転異性体， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１０ － ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３３：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３２）
実施例１１Ａに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２２８Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３３）
実施例２３４Ａ：３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート（３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８．９５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで、混合物を２時間２０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解させた（８００ｍＬ）。混合物を濃塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、精製して、表題化合物を得た（２５ｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２３４Ａの生成物（１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２７１．ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２４．５７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を本混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－３：２）により精製し、表題化合物を得た（１２ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， １．３５－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例２３４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２３４Ｂ（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の生成物の、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、－７８℃の窒素下で、メチルマグネシウムブロミド（２６．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテルに３Ｍ）を滴下した。次いで、混合物を２時間、０℃～－２０℃で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－３：１）により精製し、表題化合物を得た（５ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．９８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．１８－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６－１．４８ （ｍ， ９Ｈ）．
実施２３４Ｄ：３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルアセタート
実施例２３４Ｃの生成物（４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（３．５８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）及び３－クロロベンゾペルオキソ酸（８．６５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、得られた混合物を濾過し、濾液を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－１０：１）により精製し、表題化合物を得た（１．７ｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．２９－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３４Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２３４Ｄ（５．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の生成物の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．３８４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を０℃でひとまとまりで加えた。次いで、混合物を１０分間、０℃で撹拌した。追加のバイアルを上述のとおりに設定した。２つの反応を、それぞれ０℃で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりゆっくりクエンチし、まとめた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－３：１）により精製し、表題化合物を得た（６．７ｇ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．０４－６．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３４Ｆ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２３４Ｅの生成物（０．７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１３．５３ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。揮発物を高圧真空下で除去し、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オールをトリフルオロアセタート（０．７４ｇ）として得た。この３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オール、トリフルオロアセタート、実施例１Ｂの生成物（０．９９５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．４５４ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）での混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２．００４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間撹拌した。揮発分を高真空下で除去した後、残渣をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化リチウム（８．７８ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）で１時間処理した。水を加え、水相を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（０．９７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２３４Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－｛３－［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２３４Ｆ（０．９７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１．７０４ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１．６２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合物に、３－ブロモプロパ－１－エン（１．０９８ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、０～５０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュシステムを用い、シリカカラム（４０ｇ）上で精製し、表題化合物を得た（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １０．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２３４Ｈ：［（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）オキシ］酢酸
実施例２３４Ｇ（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の生成物の、酢酸エチル／アセトニトリル／水（１：１：１．５、３．５ｍＬ）との混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）、続けて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１．２９６ｍｇ、５．７５μｍｏｌ）を加えた。すると、褐色溶液が乳状懸濁液に変わった。３０分後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２３４Ｉ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２３４Ｈ（３３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン、塩酸（２０．０２ ｍｇ、０．１１３ ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）との混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（５１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応が完了した。揮発分を高真空下で除去した。粗（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミドを、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５１．２ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）で１５分間、周辺温度で処理した。揮発分を再び除去し、得られた残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．５３ （Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
実施例２３５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３４）
３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン、塩酸を、３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン、塩酸に置き換え、実施例２３４Ｉに記載するのと同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｐ， Ｊ ＝ ４．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．３０ （Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
実施例２３６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝エトキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３５）
３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン、塩酸を、３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン、塩酸に置き換え、実施例２３４Ｉに記載するのと同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．４９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３６）
実施例２３７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２０７Ｃ（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、実施例２９８Ｂの生成物（３７．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）での溶液を１０分間脱気し、次いで、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．０３ｍｇ、８．２３μｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を５分間、超音波処理の下で脱気した。追加のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．０３ｍｇ、８．２３μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物を６５℃で２日間撹拌した。反応混合物をメタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過し、メタノール（５．０ｍＬ）で洗った。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％［０．７Ｍの、アンモニア含有メタノール］／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ、収率３４．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３７Ｂ：３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン周辺温度で、実施例２３７Ａの生成物（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４４４ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（２１ｍｇ、収率３３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３７Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、周辺温度で、実施例２３７Ｂの生成物（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（１８．０５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３７．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×２．０ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、ブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、疎水性相分離器に通して減圧濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン、次いで０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により２回精製し、表題化合物（１１ｍｇ、収率２１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２５／５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３７Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例２３７Ｃの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（６．７ｍｇ、収率５７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２７／５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３７）
実施例２３８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
実施例２７３Ｅの合成について記載した方法を用い、実施例２７３Ｄの生成物をｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例２３８Ｂ：３－［（ｔトリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
実施例２３８Ａ（４２６ｍｇ、１．６６９ｍｍｏｌ）の生成物の、ジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を、氷で冷却しながら２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）と混合し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解して減圧濃縮し（３×）、表題化合物を得た（５６２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２３８Ｃ：メチル ３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２５３Ｄについて記載した方法を用い、実施例２５３Ｂの生成物を実施例２３８Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２３８Ｄ：２－（トリメチルシリル）エチル＝［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２５３Ｃから実施例２５３Ｅの変換について記載した方法を用い、実施例２５３Ｃの生成物を実施例２３８Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３８Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例２３８Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３９：（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３８）
実施例２３９Ａ：（＋）－（２Ｓ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２２７ＢでのＳＦＣ精製により、後から溶出する画分として、この表題化合物も得られ、これを、実施例２２７Ｂに記載するものと同じ方法で処理した。比旋光度：［α］２０Ｄ＝＋５３．０°、ｃ ０．３５（メタノール）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３９Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２３９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３９）
実施例２４０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２７２Ｂの生成物（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、周辺温度で撹拌した。アランジメチルエチルアミン複合体（０．４８ｍＬ、トルエンに０．５Ｍ）をひとまとまりで加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）を注意深く滴下し、得られた混合物を、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶媒混合物に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１６．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４０Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４１：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４０）
実施例２４１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノン（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ 及び ２．０２ （２つのｓ， ３Ｈ アミド回転異性体）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４１）
実施例２７２Ｂから２７２Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例２７２Ｂの（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－オキソ－２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝エトキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４２）
３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン、塩酸を、ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンアミン、塩酸に置き換え、実施例２３４Ｉに記載するのと同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．１， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．３３ （Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
実施例２４４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４３）
実施例２４４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（６１６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、０．０４８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－４，５－ジヒドロ－１，３－１，３－オキサゾール（１．８６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を得た。５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－４，５－ジヒドロ－１，３－１，３－オキサゾール（０．９３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の一部を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（０．４７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びキシレン（１６ｍＬ）と混合し、得られた混合物を１３５℃で加熱して、３日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（０．３４ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２４４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ａの生成物（２４６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を減圧濃縮し、残渣をトルエンに溶解して減圧濃縮し（２×２ｍＬ）、３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１９２ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）。３－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の一部を、実施例１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液と混合し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間超にわたって撹拌し、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５ｍＬ）とジクロロメタン（３×２ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．２５ｍＬ）とジクロロメタンで分配した。揮発分を減圧濃縮し、残渣を、溶媒に０－１００％のアセトニトリル含有水性緩衝液（０．１％のアンモニア水溶液）の勾配を用いるＣ１８ ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を凍結乾燥により除去し、表題化合物（１０．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４４）
実施例２４５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２４４Ａの合成について記載した方法を用い、４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒドを４－クロロ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２４５Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ａの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例２４５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物３４５）
実施例２４６Ａ：メチル３－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－オキソプロパノアート
周辺温度で、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＬＩＣＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．；Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ， Ｃａｒｍｅｌａ；ｅｔ ａｌ．ＷＯ２０１７／１９３０３０、２０１７、Ａ１）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した後、３－メトキシ－３－オキソプロパン酸カリウム（３７３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１８２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を、周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、０．５ＮのＨＣＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（１０～１００％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物（０．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４６Ｂ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド
実施例２４６Ａの生成物（８２０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン硫酸メチル（３２０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）の、エタノール（５．０ｍＬ）溶液を、８０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。揮発分を除去し、残渣をシリカゲル（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）上で精製して、粗の表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）による再精製。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（２８０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２４６Ｃ：ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール
３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（２０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の、メタノール（２００ｍＬ）溶液に、－３０℃で２０分にわたり、ＮａＢＨ４（４．２９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を－３０℃で２時間撹拌した。混合物を３０％のＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液で、－３０℃でクエンチした。追加のバイアルを２０ｇ規模で２本、上記のとおり設定した。まとめた反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５６ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２２ － ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０９， ２．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２４６Ｄ：ｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル４－ニトロベンゾアート
実施例２４６Ｃの生成物（１３．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１２．６６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１９．８７ｇ、７６ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（１４．７３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－８：１）により精製し、表題化合物を得た（１８．４ｇ、収率７４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３２ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ － ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２４６Ｅ：ｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール
実施例２４６Ｄの生成物（１８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（２．６４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の水（５０．０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２０℃で、１０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を得た（８．６ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２７ － ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２４６Ｆ：［｛ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］メチル｝ベンゼン
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、水浴で冷却しながら、トリフルオロメタンスルホネート（４６．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（２３．８５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１０．４３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）に、実施例２４６Ｅの生成物（８．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を、続けて、２－フルオロピリジン（１１．５７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１９．９０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃未満に維持した。混合物を２０℃にて４８時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗った。合わせた濾液を減圧濃縮した。粗残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出させたシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５．５ｇ、収率４９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１７ － ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２４６Ｇ：ｔｒａｎｓ－３－（ｔトリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－オール
実施例２４６Ｆの生成物（１２．７５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ（１１．０２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドをテトラヒドロフラン（３×５００ｍＬ）で洗った。まとめた濾液を、乾固するまで２０℃で濃縮し、表題化合物を得た（４．０ｇ、収率４９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２４６Ｈ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート
実施例２４６Ｇの生成物（３００ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６７０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルにロードし、０～３０％酢酸エチル含有ヘプタンで溶出させ、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８３ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．５， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２４６Ｉ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド
実施例２４６Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、実施例２４６Ｈの生成物（６３．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５６．７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）との混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）で精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．４， ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４７：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４６）
実施例２４７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
２０ｍＬバイアルに、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（１３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び実施例２０７Ｃの生成物（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを封止し、次いで脱気し、窒素を入れ戻した。本プロセス４回繰り返した。メタノール（１．３ｍＬ）を、続いてヒューニッヒ塩基（２７１μＬ）を加えた。次いで、反応物を５３℃まで加熱し、５時間撹拌した。リン酸カリウムの十分に脱気した水溶液（１．５５ｍＬ、１．０Ｍ）をシリンジで添加し、続いて、脱気エタノール（０．３３ｍＬ）溶液として、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５３℃で２４時間撹拌した後、周辺温度まで冷却した。メタノール（１０ｍＬ）及びシリカゲル（１０ｇ）を加え、混合物を減圧濃縮した。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ｐｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃ１８ＸＳ ３０μｍ １７５ｇカラム、流速８０ｍＬ／分、７－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題化合物を得た（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４７Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４７）
実施例２４８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２０７Ｃの生成物（０．１００ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（０．０７８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０８８ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（５．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌの、脱気エタノール（２ｍＬ）との混合物を、封止容器に入れ、８０℃で加熱し、１時間撹拌した。５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－６０％の勾配で酢酸エチルを含むヘプタンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（３０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４８Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４８Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化水素（１，４－ジオキサンに４Ｎ）（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させた。残渣を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸（１８．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、実施例３Ｂ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、続けて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２８．４ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で９０分間撹拌した。溶液を、０．２Ｎ 塩酸（５ｍＬ）と酢酸エチル（２×５ｍＬ）で分配し、有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。これは、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－６８％で酢酸エチルを含むヘプタンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率７０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ － ８．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（ジフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４８）
（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジンを３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）に置き換えて、実施例３００の反応順序に記載の方法に従い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５０：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシ－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物３４９）
実施例２５０Ａ：エチル＝（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例２１Ｂに記載した方法で、実施例２１Ａの生成物を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－エチル＝４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋから購入）の生成物に置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５０Ｂ：エチル＝（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシヘキサン－１－カルボキシラート、及び、エチル＝（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－｛［（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチル］オキシ｝シクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例３０Ｄに記載した方法で、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換え、実施例３０Ｃの生成物を実施例２５０Ａの生成物に置き換えることにより、中間体の混合物として、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４及び５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５０Ｃ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシヘキサン－１－カルボン酸
実施例２５０Ｂ（０．０２２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の生成物の、テトラヒドロフラン（０．４９ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）での溶液に、水酸化リチウム（５．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周辺温度で、２４時間間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（１０％水溶液、１滴）で希釈し、減圧濃縮し、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５０Ｄ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシ－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド
実施例３０Ｄに記載の方法において、実施例３０Ｃの生成物を実施例１０６Ａの生成物に置き換え、３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を実施例２５０Ｃ生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５， ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５０）
実施例２５１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ｂの生成物を実施例２５１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５１）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２５１Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５２）
実施例２５３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－カルボキシラート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（８．０１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．６８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウム＝テトラフルオロボラート）（６．１４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。この反応混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから購入、２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３１．６ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて、２－フルオロピリジン（２．９８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．１２ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で２日間撹拌した。粗反応混合物を、珪藻土パッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（５３３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．１９ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５３Ｂ：３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩
実施例２５３Ａの生成物（５３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を、氷で冷却しながら塩化水素（ジオキサンに４Ｎ、５．０８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題中間体（１．０６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。これは、それ以上精製することなく先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １３０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５３Ｃ：メチル３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２０７Ａ（２００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、実施例２５３Ｂの生成物（１４３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）との混合物を１０分間脱気した。ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。この時間経過後、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間脱気した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、周辺温度まで冷却して、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２５３Ｄ：カリウム ３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
Ｎ２雰囲気下で、実施例２５３Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧除去し、表題中間体（１４９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。これは、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５３Ｅ：２－（トリメチルシリル）エチル（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
Ｎ２雰囲気下の周辺温度で、ジフェニルリン酸アジド（０．０９８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例２５３Ｄの生成物（１４９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、及び２－（トリメチルシリル）エタノール（０．８７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５８℃で５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５３Ｆ：３－｛４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２５３Ｅの生成物（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、表題中間体（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。これは、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５３Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５３Ｆ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の生成物、実施例１Ｂの生成物（３４．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、周辺温度、窒素下で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５７．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を減圧濃縮し、（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得、これは、それ以上精製することなく先に進めた。
窒素下、周辺温度で、中間体（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×４ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相を減圧濃縮し、粗残渣を得、これを濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＢＥＨカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む０．１％アンモニア／水）により精製して、表題化合物を得た（４．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５４：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３５３）
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、塩酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）に、実施例１Ｂの生成物を３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＷＯ２０１７／１９３０３０，Ａ１に記載のとおりに調製）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５５：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５４）
実施例２６５Ａの生成物（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と混合し、室温で２０分間撹拌し、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣に、実施例２２７Ｂの生成物（９．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５ｍＬ）で分配し、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（６．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、水（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌して、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過した。濾液を５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）を含む溶媒を用い、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣに通し、表題化合物を得た（１７ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５５）
実施例２５６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２０７Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋから購入、３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６５．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、テトラヒドロフラン（７．６２ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた混合物を超音波処理の下で１～２分脱気し、アルゴンを入れ戻し、６５℃で４時間加熱した。次いで、追加のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６５．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再封止し、超音波処理の下で９０秒間排気し、アルゴンを入れ戻し、さらに２０分間、６５℃に戻した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を使用して、珪藻土／ＭｇＳＯ４パッドを濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題中間体を得た（３９３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５６Ｂ：３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２５６Ａの生成物（３９３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３．９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で２．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５６Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５６Ｂの生成物（２９５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）での溶液に、実施例１Ｂ（１６０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３１１ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、周辺温度で７０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で逆抽出した。まとめた有機層を塩化リチウム（５％水溶液、３０ｍＬ）で洗い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５６Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾールｌ－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５６Ｃの生成物（４９９ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の、メタノール（９．８ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（７３．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２分間にわたり、少しずつ加えた。１５分後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。まとめた有機層を塩化リチウム（５％水溶液、３０ｍＬ）で洗い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１０％ ２ＮのＮＨ３－メタノール／ジクロロメタン）により精製して表題化合物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標） ＬＵＮＡ（登録商標） Ｃ１８、５０×２５０、１００Ａ－０－９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）を用いてさらに精製した。まとめた画分を減圧濃縮し、残渣を飽和重炭酸アンモニウム水溶液で処理して、遊離塩基を作製した。水性混合物をジクロロメタンに抽出した。有機画分を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（１：１）の溶液で希釈して、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３３８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．８４；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５６）
（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンを（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋから購入）に置き換えて、実施例２５６の反応順序に記載の方法に従い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５７）
実施例２５８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の、メタノール（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．２５９ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）、及びイミダゾール－１－スルホニルアジド、塩酸（１１７ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をｐＨ３の水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で分配した。有機抽出物をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題化合物を得た（１１１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
マイクロ波チューブの中で、実施例２５８Ａの生成物（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、１－エチニル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０３８ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、安息香酸（６．８４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸塩（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を周辺温度で加えた。マイクロ波チューブにＮ２を流し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題化合物を得た（６４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５８Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例２５８Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イルｌ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５８）
実施例２５９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２５８Ｂの合成について記載した方法を用い、１－エチニル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１－クロロ－４－エチニル－２－フルオロベンゼンに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５９Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イルｌ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例２５９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－エトキシピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５９）
実施例２２９に記載の反応及び精製条件において、２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジンを（Ｓ）－３－エトキシピロリジン塩酸塩（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６０）
実施例２６１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
マイクロ波チューブの中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、ＵＳ特許公報ＵＳ２０１７／００７３３５Ａ１、２０１７年３月１６日、参照実施例７）、及び硫酸銅（０．７７０ｍｇ、４．８２μｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）との混合物に、１－アジド－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから購入）、安息香酸（５．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１．９１ｍｇ、９．６５μｍｏｌ）を、周辺温度で加えた。マイクロ波チューブにＮ２を流して封止し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して表題中間体を得（２０４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、定量的収率）、これは、それ以上精製することなく先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２６１Ｂ：３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２５３Ｆに記載した方法で、実施例２５３Ｅの生成物を実施例２６１Ａの生成物に置き換えることにより、表題中間体をトリフルオロ酢酸として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６１Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５３Ｇに記載した方法で、実施例２５３Ｆの生成物を実施例２６１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３７ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６１）
実施例２６２Ａ：（Ｅ）－４－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソブタ－２－エン酸
無水マレイン酸（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（８．１６ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）との混合物を、５０℃で１５分間撹拌した。１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（２．６２ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０℃まで冷却し、次いで、濃塩酸（１５ｍＬ、３７％）と砕氷（約１２０ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、減圧乾燥させて表題化合物を得た（２．８ｇ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １１．９６ － １１．５０ （ｍ， １ Ｈ）， １１．８３ （ｓ， １ Ｈ）， １１．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１ － ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例２６２Ｂ：６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２６２Ａの生成物（１５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の、水（１５００ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ水溶液（６９ｍＬ、１．０Ｍ）を２５℃で加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した後、周辺温度まで冷却した。混合物のｐＨを、濃塩酸（３７％）で約１に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層をまとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの溶媒混合物（２００ｍＬ、３：１）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過し、減圧乾燥させて表題化合物を得た（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２２ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例２６２Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２６２Ｂの生成物（２６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ３５０ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳｙｓｔｅｍのキラルＳＦＣ：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍキラルカラム；移動相：ＣＯ２に対してＡ、及びメタノールに対してＢ（０．１％水酸化アンモニウム含有）、勾配：Ａ中に４０％のＢ；流速：２００ｇ／分；カラム温度：４０℃；系の背圧：１００ｂａｒ］で分離した。先に溶出した画分のｐＨを１に調整し、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をまとめ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表題化合物を得た（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９４ － ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）；）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６２Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４７Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣に、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び実施例２６２Ｃ（７．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、続けて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（９．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を、珪藻土（２ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末とした。粉末を使用して、５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）を含む溶媒を用い、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製し、無色固体として表題化合物を得た（９ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６３：１－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３６２）
実施例２６３Ａ：メチル３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２３０Ｃに記載の反応及び精製条件において、３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン塩酸塩を実施例１０６Ａの生成物に置き換え、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）に置き換えて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ｂｉｃｙｃｌｏ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２６３Ａの生成物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）溶液を、周辺温度で撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（０．０８８ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌した後、塩酸（０．３８４ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を窒素ブロワーの下で、約１時間乾燥させて、完了させると乾固した。ヒューニッヒ塩基（０．０５８ｍＬ）、ｔ－ブタノール（３ｍＬ）、及びジフェニルホスホニルアジド（０．０３６ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を５８℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を室温 周辺温度まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、減圧濃縮した。残渣を取り出してさらにメタノール（３ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２３．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６３Ｃ：１－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２６３Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６３）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２３０Ｅの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２６２Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６４）
実施例２６５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート
３０ｍＬバイアルに、酢酸カリウム（１７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を固体として投入した。バイアルを８０℃で、真空下で５分間加熱し、次いで、窒素保護下にて、周辺温度まで冷却した。次いで、実施例２０７Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（１６４ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１０．３ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（１１．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を固体として加えた。内容物を脱気し、２つの経路で窒素を入れ戻した。エタノール（６．１ｍＬ、使用前に１０分間、窒素を泡立てることで脱気）を反応バイアルに加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。炭酸カリウム（１０．２ｍＬ、１．８Ｍ、使用前に１０分間、窒素を泡立てることで脱気）の水溶液を、シリンジで加え、続けて、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、使用前に１０分間、窒素を泡立てることで脱気）の溶液を加えた。反応混合物を７５℃で１８時間撹拌し、周辺温度まで冷却し、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（約５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６５Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２６５Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び実施例１Ｂ（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、続けて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、得られる混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）を含む溶媒を用い、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（３４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６５）
実施例２６６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ボロン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６６Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２６６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － ０．９５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６６）
実施例２６７Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２７２Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩（９．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、２４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂの生成物（８．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、順次加えた。１時間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６７Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例６Ｂの生成物を実施例２６７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６７）
実施例２６８Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、８０％エタノール含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６８Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２６８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２， １．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６８）
実施例２６９Ａ：（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝メタノン
実施例２７２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン塩酸塩に、実施例２７２Ａの生成物を１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６９Ｂ：メチル３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２０３Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例２０３Ｂの生成物を実施例２６９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２６３Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２６３Ａの生成物を実施例２６９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６９Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２６９Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７０：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６９）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例９０Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ９．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７０）
実施例２７２Ｂから２７２Ｃに記載の反応及び精製条件において、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７１）
実施例２７２Ａ：１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－ カルボン酸
オーブンで乾燥させた４０ｍＬバイアルに、実施例２０７Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）を投入し、次いで、アセトン／ドライアイス浴を用いて－７８℃まで冷却した。－７０℃を下回る内部温度を維持しながら、ｎ－ブチルリチウム（１．２８ｍＬ、ヘキサンに２．５ｍ）を４分にわたり滴下した。－７８℃で２０分間撹拌した後、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）を含有する乾燥チューブに通した二酸化炭素をカニューレ針に通し、一定に、反応混合物を泡立たせた。１０分後、反応バイアルを冷却浴から取り外し、撹拌を続けながら徐々に温めた。内部温度が１℃に達したとき、混合物が透明で均質な溶液となるまで、反応をメタノールでクエンチした。反応混合物をさらに、周辺温度まで温め、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。塩酸（３ｍＬ、１．０Ｍ）を水層に加えると、乳状沈殿物が形成した。水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を全て１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２７６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンヒドロクロリド（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ）、及び、実施例２７２Ａの生成物（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、２３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。周辺温度で１８時間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７２Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２７２Ｂの生成物（９７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と混合し、周辺温度で１０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、実施例１Ｂの生成物（５６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及び（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、１６４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、順次加えた。得られた反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。撹拌しながら、残渣をメタノール（３ｍＬ）に入れ、ホウ化水素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。さらに１５分撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７２）
実施例２７３Ａ：４－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
トリフルオロ酢酸（０．０５２ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．８７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で分配した。有機層を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２．３０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７３Ｂ：エチル＝（２Ｅ）－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパ－２－エノアート
実施例２７３Ａの生成物（２．３０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（１．２７ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）、及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ－１６２、０．３９８ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の混合物を反応容器に投入し、Ｎ２を流した。ジオキサン（７８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と１ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめて減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２．３８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７３Ｃ：エチル＝ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．１８ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（０．７６１ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。実施例２７３Ｂの生成物（２．３７９６ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（７９ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物をＮ２下で１時間撹拌した。別個のフラスコで、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．１８ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（０．７６１ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下、３０分間撹拌し、混合物を以前の混合物に加えた。まとめた混合物を、室温で２日間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をまとめ、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発分を減圧除去し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（１．１１ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率４２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２７３Ｄ：｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロプロピル｝メタノール
ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロフランに２Ｍ）（１．１４ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２７３Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１７．６ｍＬ）溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で３日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、及びロッシェル塩（５０ｍＬ）の水溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機層を相分離器に通して減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むヘキサンを用いることにより精製して、表題化合物を得た（４４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ － ０．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２７３Ｅ：１－（オキサン－２－イル）－４－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（１．３９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４６５ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウム＝テトラフルオロボラート）（１．０６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を投入し、水浴で冷却した。フラスコにＮ２を流し、撹拌した混合物に、実施例２７３Ｄの生成物（４４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（０．５１７ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．８８８ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、珪藻土で濾過した。濾液を、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（４８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７３Ｆ：４－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール
実施例２７３Ｅの生成物（３３６ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、続けてトリエチルシラン（０．４４４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ樹脂（３００ｍｇ）で３０分間撹拌し、濾過した。樹脂をメタノール（２０ｍＬ）、及び、０．７Ｍの、ＮＨ３含有メタノール（２０ｍＬ）で洗った。洗浄物を減圧濃縮し、表題化合物を得た（１７９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、収率７１．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７３Ｇ：メチル３－（４－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メトキシ］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ カルボキシラート
実施例２３０Ａの合成について記載した方法を用い、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールを実施例２７３Ｆの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８６ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７３Ｈ：２－（トリメチルシリル）エチル＝［３－（４－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２５３Ｃの生成物から実施例２５３Ｅの生成物の変換について記載した方法を用い、実施例２５３Ｃの生成物を実施例２７３Ｇの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７３Ｉ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例２７３Ｈの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６１ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７３）
（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンを、（３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートより、実施例２９８Ａ及び２９８Ｂと同様に調製）に置き換えて、実施例２５６の反応順序に記載の方法に従い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７５：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７４）
実施例１８６Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２３０Ｅの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例９０Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ９．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７６：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７５）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２３０Ｅの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２６８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７７：１－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７６）
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２６３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７７）
実施例２７２Ｂから２７２Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例２７２Ｂの（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を３－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン塩酸塩に、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）を１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７８）
実施例２７９Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２３９Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０８ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、５分にわたり少しずつ加えた。１５分間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣に、冷トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、予め０℃に冷却）を加え、得られた溶液を周辺温度で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を冷アセトニトリル（２０ｍＬ、予め０℃に冷却）に入れ、０℃でバッチで撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液（５．０Ｍ、予めほぼ０℃まで冷却）をゆっくりと加えた。氷浴を外し、反応物をゆっくりと周辺温度まで温め、次いで３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を、１：１のアセトニトリル：水の溶媒混合物に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標） Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標） ＥＶＯ Ｃ１８ ５μｍカラム、２１．２×１００ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、０－１００％の勾配（３分間０％で保持、次いで、２０分にわたり０～３０％、１００％で３分間洗浄）でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製して、表題化合物を得た（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例２７９Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２７２Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２７９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ 及び ３．８６ － ３．７９ （２つのｍ， アミド回転異性体， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ 及び ３．５５ － ３．４４ （２つのｍ， アミド回転異性体， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣ＋） ｍ／ｚ ５７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７９）
実施例２８０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２５６Ａの合成について記載した方法を用い、（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジンに置き換えて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８０Ｂ：（Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例２６２Ｃに記載した方法を用い、表題化合物を調製した。これは、２種のエナンチオマーのうち、ＳＦＣ精製中、２番目に溶出した方であった。
実施例２８０Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例３Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例１Ｂの生成物を実施例２８０Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２４ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８０Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例７３Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例７３Ａの生成物を実施例２８０Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０２ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３２ － ５．９２ （ｍ， １ Ｈ） ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） １３．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８０Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２８０Ａの生成物（１４９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５６７ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ樹脂（約３ｇ）で１５分間撹拌した。この後、混合物をＳＣＸ（１ｇ）のカラムにロードし、メタノール（３×５ｍＬ）で洗った。生成物を７ＮのＮＨ３含有メタノール（３×５ｍＬ）で溶出させた。減圧濃縮によって、３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１３２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の一部、及び、実施例２８０Ｄの生成物（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）に溶解させ、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンで分配した。まとめた有機抽出物を疎水性相分離器に通し、ブラインで洗浄し、疎水性相分離器に通して減圧濃縮した。残渣を、０－１００％のアセトニトリル含有水性緩衝液（０．３％のアンモニア水溶液）の勾配を用いるＣ１８逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物が得られた（３．４ｍｇ、６．０８μｍｏｌ、収率９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８１：（２Ｒ，４Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８０）
実施例２８１Ａ：７－ブロモ－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例９０Ｂから９０Ｃに記載の反応及び精製条件において、３，４－ジフルオロアニソールを３－ブロモ－４－クロロアニソールに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８１Ｂ：（２Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例２８１Ａの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速１１ｍＬ／分、１００％エタノール（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８１Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例２４７Ｂの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２８１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８２：２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセタミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アセタミド（化合物３８１）
実施例２８２Ａ：ベンジル［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例２０５Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ５．７， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノキシ）アセタート
ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノオール（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）と混合し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）と塩酸（１０ｍＬ、０．２Ｍ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０－４０％の酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、表題化合物を得た（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８２Ｃ：２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノキシ）酢酸
実施例２８２Ｂの生成物（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周辺温度で２日間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮し、表題化合物を得た（０．１０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２８２Ｄ：２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセタミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アセタミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２８２Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例２８２Ｃの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （Ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８２）
実施例２２９に記載の反応及び精製条件において、２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジンを（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８３）
実施例２８４Ａ：４－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１３８ｍＬ、１．８０４ｍｍｏｌ）を、４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（７．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）と３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．９５ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン、ジクロロメタン添加）により精製することで、表題化合物を得た（９．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２８４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
室温で、Ｎ２を１０分間スパージして、実施例２８４Ａの生成物（５００ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との懸濁液を脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．１９０ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。次いで、反応混合物を１２０℃で１９時間撹拌し、周辺温度まで冷却した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗った。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。まとめた抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０－１０％のメタノール／ジクロロメタン、ＥＬＳ検出）により精製して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、収率６８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
周辺温度で、塩酸（ジエチルエーテルに２．０Ｍ）（０．９１９ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を、実施例２８４Ｂの生成物（３２２ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を、周辺温度で４５分間撹拌した。トリエチルアミン（５１２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０－１０％のメタノール／ジクロロメタン、ＥＬＳ検出）により精製して、表題化合物を得た（１４５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、収率５０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８４Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛１－［３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
超音波処理の下で１５分間、窒素でパージして、ジメチル３，３’－｛［（２，４，６－トリメチルフェニル）－λ３－ヨーダンジイル］ビス（オキシカルボニル）｝ジ（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート） （５．４９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、Ｎａｔｕｒｅ， ５５９， ８３－８８ （２０１８）に記載のとおりに調製）（５．４９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１．６９２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、及び、実施例２８４Ｃの生成物（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７５ｍＬ）との混合物を脱気した。次いで、（（チオフェン－２－カルボニル）オキシ）銅（１．７９４ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。混合物を、超音波処理の下で５分間混合した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製することで、表題化合物を得た（１．００ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ、収率２４．８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８４Ｅ：メチル ３－［４－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート塩酸塩
周辺温度で、塩酸（１５．７５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ、ジオキサンに４．０Ｍ）を、実施例２８４Ｄの生成物（１．２３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。反応混合物を、周辺温度で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た（１．１７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ＋ジメチルスルホキシド）．
実施例２８４Ｆ：メチル３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２８４Ｅの生成物（５４９ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３６８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３９９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で２１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、まとめた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０－１００％エタノール／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（３５５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、収率５１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２８４Ｇ：３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
周辺温度、窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム（１．３０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を、実施例２８４Ｆの生成物（３３５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。クエン酸水溶液（１０％ ｗ／ｖ）を加えて、水溶液をｐＨ８に調整した。次いで、トルエン（２．０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、１２ｇカートリッジ、０－１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を得た（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率３１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）．
実施例２８４Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
５８℃、窒素雰囲気下で、ジフェニルリン酸アジド（０．０９７ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、実施例２８４ｇの生成物（１０８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１０５ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）の、ｔ－ブタノール（７．５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を５８℃で１８時間撹拌し、次いで周辺温度まで冷却した。次いで、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－１００％［０．７Ｍの、ＮＨ３含有メタノール］／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題化合物を得た（８１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率５６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．２， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８４Ｉ：１－［１－（３－アミノビシクロ１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン
周辺温度で、トリフルオロ酢酸（０．１４５ｍＬ、１．８８６ｍｍｏｌ）を、実施例２８４Ｈの生成物（８１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（８００ｍｇ）を使用し、メタノール（３．０ｍＬ）の比重でロードし、メタノール（４．０ｍＬ）及びＮＨ３（メタノールに７Ｎ、４．０ｍＬ）を流してキャッチリリースして精製し、表題化合物を得た（５９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２８４Ｊ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３６Ｄに記載されるものと同じ手順を用い、実施例２８４Ｉを実施例１３６Ｃに置き換えることで、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ＋ジメチルスルホキシド）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オイル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８４）
実施例２２９に記載の反応及び精製条件において、２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５３ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８５）
実施例２８６Ａ：ｃｉｓ－１－エチニル－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン
０℃に冷却した、実施例１６７Ｂの生成物（８７４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホナート（１．６２３ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、続けて炭酸カリウム（１．６５３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を周辺温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗った。有機相を疎水性相分離器に通し、次いで、減圧濃縮（３００ｍｂａｒ、２０℃）し、表題化合物を得た（８５３ｍｇ、収率１００％）。表題化合物を、後の工程でさらに精製することなく、直ちに用いた。
実施例２８６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の、メタノール（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．３ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）、及びイミダゾール－１－スルホニルアジド、塩酸（１１７ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた分散体を周辺温度で４８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。水性混合物を、１Ｍの塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機画分を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１１１ｍｇ、収率７９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。１Ｈの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
マイクロ波チューブの中で、実施例２８６Ｂの生成物（１４０ｍｇ、０６２４ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２．９９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、実施例２８６Ａの生成物（１２３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、安息香酸（１９．０６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５．５７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を周辺温度で加えた。マイクロ波チューブにＮ２を流して封止し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（２０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（８５ｍｇ、収率２６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８６Ｄ：３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
周辺温度で、実施例２８６Ｃの生成物（８４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（５６ｍｇ、収率８７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８６Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、周辺温度で、実施例２８６Ｄの生成物（４０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（３７．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×２．０ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、ブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、疎水性相分離器に通して減圧濃縮して、表題化合物を得た（７９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７／４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８６Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例２８６Ｅの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率４５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９／５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８６）
実施例２８７Ａ：エチル（２Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノプロパ－２－エノアート
エチル＝２－イソシアノアセタート（１．９３２ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）の、エタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．７３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度まで温めて、７２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８７Ｂ：エチル＝１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート
１０分間窒素でパージし、実施例２８７Ａの生成物（８１７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（９６３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）の、キシレン（１５ｍＬ）溶液を脱気した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ＥＵ）の下、１５０℃で１時間撹拌し、次いで、周辺温度で一晩静置した。ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（４８２ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）のさらに一部を加え、反応混合物を、１０分間窒素でパージして脱気し、マイクロ波照射の下、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、０－１０％（０．７ＭのＮＨ３含有メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２８７Ｃ：１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
周辺温度で、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）の水（１．０００ｍＬ）溶液を、実施例２８７Ｂの生成物（４２０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）とメタノール（１．０００ｍＬ）での溶液に加えた。反応混合物を、周辺温度で４時間撹拌し、次いで濃縮した。水（２．０ｍＬ）を残渣に加え、クエン酸水溶液（１０％）により、懸濁液をｐＨ５に調整した。混合物が均質となるまで、メタノールを加えた。珪藻土を加え、溶媒を減圧除去した。粗製混合物を、Ｃ１８逆相シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－１００％［０．１％のギ酸含有アセトニトリル］／［０．１％ギ酸水溶液］）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８７Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
０℃で、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（０．０３０ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、実施例２８７Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。この後、ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩（４１．１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で、９０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。少量のブラインを水層に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。抽出物を一つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－１０％［０．７Ｍの、ＮＨ３含有メタノール］／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題化合物を得た（６７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８７Ｅ：［１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］メタノン
周辺温度で、トリフルオロ酢酸（０．１２０ｍＬ、１．５５７ｍｍｏｌ）を、実施例２８７Ｄの生成物（６７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を、キャッチリリースし（ＳＣＸ ９５０ｍｇカートリッジ、メタノール（３．０ｍＬ）をロードし、メタノール（３．０ｍＬ）及びＮＨ３（メタノールに７Ｎ、３．０ｍＬ））、表題化合物を得た（４６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８７Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾールー１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
０℃で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、実施例２８７Ｅの生成物（２３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂの生成物（１８．９４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌放置した。水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。少量のブラインを水層に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミドを得た。これは更なる精製なしで使用された。０℃で、ホウ化水素ナトリウム（８．５６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、この温度で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間激しく撹拌して、周辺温度で一晩静置した。懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（４０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍカラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３５－６５％の勾配の０．１％ギ酸含有アセトニトリル及び０．１％ギ酸含有水を７．５分間かけて使用、流速３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（１７．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８８：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物３８７）
実施例２８８Ａ：（ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノール
実施例２５Ｎの生成物（２６．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウム水素化物（４．４５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃、窒素下で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２０℃で５分間撹拌した。ＮａＯＨ（１５％水溶液、５ｍＬ）を本溶液に加えた。５分後、水（１５ｍＬ）を本溶液に加えた。次いで、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、表題化合物を得た（１１ｇ、収率６６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例２８８Ｂ：（ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
実施例２８８Ａの生成物（２８０ｍｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５７３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（４７１ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで、反応混合物を周辺温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムにロードし、０～５０％酢酸エチル含有ヘプタンで溶出させ、表題化合物４８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２８８Ｃ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（１－メチル－５－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド
実施例２４６Ｉに記載のものと同じ手順を用い、実施例２８８Ｂの生成物を実施例２４６Ｈの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３８８）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２８２Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ８．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（化合物３８９）
実施例２９０Ａ：３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２８０Ａの生成物（１４９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）で希釈して、ＳＣＸ樹脂（約３ｇ）で１５分間撹拌した。混合物をＳＣＸ（１ｇ）のカラムにロードし、樹脂をメタノール（３×５ｍＬ）で洗った。次いで、生成物を７Ｎのアンモニア含有メタノール（３×５ｍＬ）で溶出させ、表題化合物を油として得た（１３２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９０Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）
実施例２９０Ａの生成物（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、実施例２６２Ｃの生成物（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（２×２ｍＬ）で分配し、次いで、まとめた有機層を疎水性相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、疎水性相分離器に通して減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、分離器に通して減圧濃縮した。粗生成物を、５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．３％のアンモニア水溶液）を含む溶媒を用い、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（５．２ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボチオイル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９０）
実施例２９１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２７２Ｂの生成物（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ローソン試薬（１４．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液と混合し、７０℃で１０時間、次いで７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れ、混合物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボチオイル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２７２Ｃに記載の反応及び精製条件において、２７２Ｂの生成物を実施例２９１Ａの生成物に、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）を１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ 及び ８．２０ （２つのｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， チオアミド回転異性体）， ７．９４ 及び ７．８８ （２つのｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ， チオアミド回転異性体）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２３ 及び ４．１５ － ４．０３ （２つのｍ， ２Ｈ， チオアミド回転異性体）， ４．０３ － ３．９４ 及び ３．９４ － ３．８４ （２つのｍ， ２Ｈ， チオアミド回転異性体）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９１）
実施例２９２Ａ：５－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール
２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏから購入、５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（４３２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０３３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、表題中間体を得た（１．１４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率８７％）。これは、それ以上精製することなく先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２９２Ａの生成物（１．１４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（０．５７１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、及びキシレン（２０ｍＬ）の混合物を、１３５℃まで加熱して、１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題中間体（０．２４６ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９２Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２９２Ｂの生成物（２４６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧除去し、３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イルｌ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。これは、それ以上精製することなく先に進めた。
実施例２５３Ｇに記載した方法で、実施例２５３Ｆの生成物を３－｛４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イルｌ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９２）
実施例２９３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（３．４５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．１５５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）、及び１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウム＝テトラフルオロボラート（２．６４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。これに、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（１．２８３ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．２０３ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を、周辺温度で２日間撹拌した。粗反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、固体添加、０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製することで、表題化合物を得た（１．２０９８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２９３Ｂ：（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩
実施例２９３Ａの生成物（６２５ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（３ｍＬ）及び塩化水素（ジオキサンに４Ｎ、５．８０ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）溶液を、氷で冷却しながら混合し、次いで、周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た（５０２ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ － ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２９３Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２８７Ｄから実施例２８７Ｆを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を実施例２９３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９３）
実施例２９４Ａ：ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
実施例１１１Ｄの生成物を、キラル分離により精製して、２種の鏡像異性体を得た。キラルＳＦＣに、カラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ（登録商標）－Ｏ１、２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ３）、勾配：３０％Ｂ、流速：５８ｇ／分；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒを使用して、表題中間体を先に溶出する異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９４Ｂ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
実施例２Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例２Ａの生成物を実施例２９４Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例１３Ｐの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９４Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２８９４Ｂ生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換え、また、第一工程の反応温度を、トリフルオロ酢酸中で周辺温度からトリフルオロ酢酸中で７０℃に上昇させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．８， ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン１－イル｝－ ４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９４）
反応順序の第一工程で、実施例２９２に記載の方法において、２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９５）
実施例２９６Ａ：３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩
実施例２９３Ａから実施例２９３Ｂを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロピペリジン－１－カルボキシラートをｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２９６Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２８７Ｄから実施例２８７Ｆを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を実施例２９６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９７：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９６）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例１Ａの生成物を実施例２２０Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例７３Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９７）
実施例２９８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（３．４５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．１６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウム＝テトラフルオロボラート）（２．６４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。この反応混合物に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（１．３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、周辺温度で２日間撹拌し、珪藻土パッドで濾過し、シリカ上に乾燥させてロードした。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題中間体（４０９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２９８Ｂ：（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン
実施例２９８Ａの生成物（４０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、周辺温度で、トリフルオロ酢酸（ジオキサンに４Ｎ、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題中間体を塩酸塩として得た（３０９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）．）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８８．
実施例２９８Ｃ：１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－ カルボン酸
窒素下で、－７８℃に冷却し、実施例２０７Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルに３．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１分にわたり滴下し、得られた反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサンに２．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１分にわたり滴下し、反応混合物を２０分間撹拌した。追加のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を加え、気体の二酸化炭素（２６８ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）で、反応混合物（固体ＣＯ２を含有するフラスコから挿管により）を、－７８℃で３０分間泡立たせた。反応物を周辺温度まで温め、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎの塩酸で酸性化し、次いで、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題中間体を得た（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２９８Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２９８Ｃの生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で５分間撹拌した。次いで、実施例２９８Ｂの生成物（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗った。次いで、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題中間体を得た（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９８Ｅ：［１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル｝メタノン
実施例２９８Ｄの生成物（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ（約０．５ｇ）で１５分間撹拌し、ＳＣＸのカラムにロードし、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物を７ＮのＮＨ３含有メタノール（３×１０ｍＬ）で溶出させ、表題中間体を得た（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９８Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５３Ｇに記載した方法で、実施例２５３Ｆの生成物を実施例２９８Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペラジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９８）
実施例２９９Ａ：（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例２９３Ａから実施例２９３Ｂを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロピペリジン－１－カルボキシラートを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロピペリジン－１－カルボキシラートに置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２９９Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピペラジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２８７Ｄから実施例２８７Ｆを通じて記載したものと同じ手順を用い、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を実施例２９９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３００：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３９９）
実施例３００Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２９８Ｃの生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン（１６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅから購入）、及びトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１－（（（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ）ジ（ピロリジン－１－イル）ホスホルニリデン）ピロリジン－１－イウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、相分離をした。水相を、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。まとめた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題中間体を得た（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３００Ｂ：［１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］［（３Ｒ）－３－（ジフルオロトキシ）ピロリジン－１－イル］メタノン
２９８Ｅに記載した方法で、実施例２９８Ｄの生成物を実施例３００Ａの生成物に置き換えることにより、表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３００Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２５３Ｇに記載した方法で、実施例２５３Ｆの生成物を実施例３００Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４００）
実施例２９８の反応順序に記載の方法に従い、第一工程で、（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジンを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートに置き換えて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６ＭＳ（ＥＳＩ）．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０１）
実施例３０２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２７２Ｂに記載の反応及び精製条件において、（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン塩酸塩を３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０２Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１８６Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１８６Ａの生成物を実施例３０２Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０２）
実施例３０３Ａ：ベンジルｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート
固体のトリフルオロメタンスルホン酸銀（３９４ｍｇ、１５３６ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２０４ｇ、５７６ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（８９．２ｇ、１５３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ｃｉｓ－ベンジル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（８８ｇ、１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、３８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８００ｍＬ）溶液に加え、続けて、２－フルオロピリジン（１３２ｍＬ、１５３６ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２７４ｇ、９６０ｍｍｏｌ）を滴下した。３６時間後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これを、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物を溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、２９５ｍｍｏｌ、収率７６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３０３Ｂ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
実施例３０３Ａの生成物（９０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、２９５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（３０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気下（１５ｐｓｉ）で投入した。１時間後、反応混合物を脱気し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物を溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、２９３ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３０３Ｃ：［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メタノール
実施例３０３Ｂの生成物（３０．０ｇ、１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、１４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウム水素化物（６．６８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で、少しずつ加えた。３０分後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌して、その後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続けて水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物を溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１７．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲによると純度９０％、９０ｍｍｏｌ、収率６１．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例３０３Ｄ：ｃｉｓ－１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン
［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メタノール（７４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、実施例３０３Ｃ）、及び四臭化炭素（１２６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液として加え、後続の反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下（５００ｍｂａｒ）、４０℃で濃縮し、ペンタン（３．０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、ペンタン溶液を４０℃で減圧濃縮し（５００ｍｂａｒ）、表題化合物を得た（７１．０ｍｇ、収率１００％）。材料を、後の工程で直ちに用いた。
実施例３０３Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
窒素雰囲気下、０℃まで冷却した、実施例２０７Ｃの生成物（３００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２．１ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサンに２．０Ｍ、０．６５１ｍＬ、１．３０３ｍｍｏｌ）を１分にわたり滴下し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２６６ｍＬ、１．３０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温まで温めて、１Ｍの塩酸（１ｍＬ）で酸性化した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機画分をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３３７ｍｇ、収率５６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）、１Ｈの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０３Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
窒素雰囲気下、０℃で、実施例３０３Ｅの生成物（３３７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４９４ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、続けて、過酸化水素（２７％の水溶液）（０．１１２ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１３９ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３０３Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３０３Ｆの生成物（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７．９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で実施例３０３Ｄの生成物（３１．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、追加の、実施例３０３Ａの生成物（３１．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７．９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、その後、６５℃で２時間撹拌した。炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５．０ｍＬ）で洗った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（７ｍｇ、収率９．４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０３Ｈ：３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３０３Ｇの生成物（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（０．０６５ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（５ｍｇ、収率６７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０３Ｉ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、室温で、実施例３０３Ｈの生成物（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（３．５７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、８．９９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（５×２．０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（８．４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６／５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０３Ｊ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例３０３Ｉ（８．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（３．１ｍｇ、収率３６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ），溶媒ピークの下に２Ｈのシクロブチルメチレン；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０４：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０３）
実施例３０４Ａ：３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２４７Ａの生成物（４３８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物を５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）を含む溶媒を用い、Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（２５４ｍｇ、収率９６％）。
実施例３０４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０４Ａの生成物（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び実施例２２７Ｂの生成物（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）での溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で分配し、有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（６．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を、室温で１０分間撹拌し、水（０．１ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を５－１００％の勾配でアセトニトリル含有緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）を含む溶媒を用い、Ｃ１８ ＨＰＬＣに通し、表題化合物を得た（１４ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０４）
実施例３０５Ａ：メチル３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２３０Ａの合成について記載した方法を用い、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールをピラゾールに置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３０５Ｂ：メチル３－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例３０５Ａの生成物（３．５２ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（８．２４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。粗物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗った。水層を追加のジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル（０－１０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４．６７ｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｃ：３－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例１１０Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例１１０Ａの生成物を実施例３０５Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（４．２４ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０３ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例３０５Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
５８℃、窒素雰囲気下で、ジフェニルホスホリルアジド（３．６１ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）を、実施例３０５Ｃ（４．２４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．７７ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）の、ｔ－ブタノール（７５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５８℃で１９時間撹拌した。反応物を、メタノール（２５ｍＬ）で希釈し、減圧下でシリカ上に乾燥させてロードした。物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０－１０％ジクロロメタン／メタノール（０．７ＮのＮＨ３））により精製し、表題化合物を得た（３．５９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率６５．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｅ：４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン
ピペラジン－２－オン（１．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．４９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１５０ｍＬ）懸濁液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４３９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル（０－１０％［０．７Ｍの、アンモニア含有メタノール］／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（５４８ｍｇ、収率２８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３０５Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
室温で、実施例３０５Ｄの生成物（５００ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン（２０２ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ、実施例３０５Ｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（４７１ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）懸濁液を、１０分間脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．１４１ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を６０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に通して洗った。濾液を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル（［０．７Ｍの、アンモニア含有メタノール］／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（３１２ｍｇ、収率５５．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｇ：１－［１－（３－アミノビシクロ１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン
窒素雰囲気下で、実施例３０５Ｆの生成物（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６８ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（１８ｍｇ、収率４７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｈ：３－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
室温、窒素雰囲気下で、ボラン－メチルスルフィド複合体（０．０２５ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、実施例３０５Ｇ（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、ボラン－メチルスルフィド錯体の、別の一部（０．０１１ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。塩酸（０．５Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で、混合物をｐＨ８に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２つの交換可能なプロトンは観察されなかった；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｉ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、室温で、実施例３０５Ｈの生成物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（８．６２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８．０９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２４／５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０５Ｊ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例３０５Ｉに置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標） Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ５μｍカラム、１９ｍｍ×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配で、０．１％のギ酸含有アセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（２．３ｍｇ、収率８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２つの交換可能なプロトンは観察されなかった；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６／５２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０５）
実施例３０６Ａ：３－ヒドロキシシクロペンチル ベンゾアート
シクロペンタン－１，３－ジオール（４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ベンゾイルクロリド（４．５５ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。水相をさらに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た（５．０４ｇ、収率６２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ － ５．３４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．２５ － ５．１７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．６９ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．１８ － ４．１１ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．３２ － ２．２４ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．０１ － １．８３ （ｍ， ２．３Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ２．３Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ０．４Ｈ）．
実施例３０６Ｂ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル＝ベンゾアート、及び実施例３０６Ｃ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチルベンゾアート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（１６．９５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５．６８ｇ、９８ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（１２．９９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。混合物に、実施例３０６Ａの生成物（５．０４ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（６．３１ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１０．８４ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を、室温で３日間撹拌した。粗反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１０－３０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を個別の相対ジアステレオマーとして得た。
ｔｒａｎｓ異性体（１．３２ｇ、収率１９．３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １１．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．７３．
ｃｉｓ異性体（２．６６ｇ、収率３８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．６６．
実施例３０６Ｄ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール
実施例３０６Ｃの生成物（５５５ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０６ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分配した。水相をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４５５ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．７９ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例３０６Ｅ：ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル＝メタンスルホネート
０℃まで冷却した窒素雰囲気下で、実施例３０６Ｄの生成物（３０３ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９１ｍＬ、１．１７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２７９ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．１１ （ｔｑ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．８８．
実施例３０６Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３０６Ｅの生成物（９４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で実施例３０３Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加の、実施例３０６Ｅの生成物（１８７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液、及び、炭酸セシウム（２４６ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、収率３０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０６Ｇ：３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
窒素雰囲気下で、実施例３０６Ｆの生成物（４８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４４７ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗残渣をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（３１ｍｇ、収率８４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０６Ｈ（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、室温で、実施例３０６Ｇの生成物（３１．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２２．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５５．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５１．５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６／５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０６Ｉ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４の生成物を実施例３０６Ｈの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１６．７ｍｇ、収率３１．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０７：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０６）
実施例３０７Ａ：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例２７９Ａに記載の手順を用い、実施例２３９Ａの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製し、次いで、以下のＨＰＬＣ条件［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ＯＢＤ 分取カラム、１３０Å、５μｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例３０７Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｃに記載の手順を用い、実施例１Ａの生成物を実施例２７２Ｂの生成物に、実施例１Ｂの生成物を実施例３０７Ａの生成物に置き換えて、表題化合物を調製及び精製し、次いで、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、１００％エタノール（無勾配）］により精製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１８ 及び ５．１５ － ５．１２ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ４．６２ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ４．００ 及び ３．８７ － ３．７７ （２つのｍ， ２Ｈ， アミド回転異性体）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ 及び ３．５４ － ３．４８ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０８：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０７）
実施例１Ｃに記載の反応及び精製の条件を用い、実施例１Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例１Ｂの生成物を実施例３０７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＳＲ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０８）
実施例３０９Ａ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール
実施例３０６Ｂの生成物（１．３２ｇ、４．８１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びメタノール（１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、相を分離させた。水相をさらに、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４４３ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．６５．
実施例３０９Ｂ：ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル メタンスルホネート
０℃まで冷却した窒素雰囲気下で、実施例３０９Ａの生成物（１９０ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９５ｍＬ、１．２２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２７７ｍｇ、収率１００％）。粗物質は定量であると推定され、後の工程で直ちに用いた。
実施例３０９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３０９Ｂの生成物（９４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４９１ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）としての溶液実施例３０３Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の、実施例３０９Ｂの生成物（９４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液として加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（５３ｍｇ、収率３３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０９Ｄ：３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
窒素雰囲気下で、実施例３０９Ｃの生成物（５３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２９４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗物質をＳＣＸ樹脂で精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）して、表題化合物（４１ｍｇ、収率１００．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０９Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＳＲ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
窒素下、室温で、実施例３０９Ｄの生成物（４１．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２９．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）、及びトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７４．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（６８．４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６／５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０９Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＳＲ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例５に記載の方法において、実施例４を実施例３０９Ｅに置き換え、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製することにより、表題化合物を得た（４５．０ｍｇ、収率６４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４０９）
実施例３１０Ａ：１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
実施例３０３Ｆの合成について記載した方法を用い、実施例３０３Ｅの生成物を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール（４．２５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、表題化合物を調製した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（２．８８ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３１０Ｂ：４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール
実施例３１０Ａの生成物（５００ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタノール（４７８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、実施例２１７Ｄ）、及び、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（１．０７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）溶液に、周辺温度、窒素雰囲気下で、及び、活性化モレキュラーシーブの存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（７０５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周辺温度で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－５０％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を得た（５６１ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３１０Ｃ：４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール
実施例３１０Ｂの生成物（５６１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、トリエチルシラン（０．３０９ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）、続けてトリフルオロ酢酸（３．７２ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周辺温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２×５ｍＬ）から、減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶媒に０－１００％の勾配で酢酸エチルを含むイソヘキサンを用いて精製することにより、表題化合物を無色固体として得た（２２２ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３１０Ｄ：メチル３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
実施例２３０Ａの合成について記載した方法を用い、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノ ールを実施例３１０Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３１０Ｅ：２－（トリメチルシリル）エチル＝［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２３１Ｅ及び実施例２３１Ｆの合成について記載した方法を用い、実施例２３１Ｄの生成物を実施例３１０Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３１０Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４４Ｂの合成について記載した方法を用い、実施例２４４Ａの生成物を実施例３１０Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１０）
実施例３１１Ａ：ベンジル［３－（｛［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボニル］アミノ｝アセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２５Ｏの生成物（１２６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、実施例２０６Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（飽和、１０ｍＬ）及び、及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗った。次いで、有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧除去し、表題化合物を得た（４７ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３１１Ｂ：ベンジル（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３１１Ａの生成物（４７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、４０℃で３時間加熱し、減圧濃縮し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３１１Ｃ：３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１１Ｂの生成物（２３５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２３７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１気圧のＨ２下で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た（１５９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１１Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３０９Ｅ及び３０９Ｆの合成について記載した方法を用い、実施例３１１Ｃの生成物を実施例３０９Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１１）
実施例３１２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（国際特許出願第ＷＯ２０２０２２３５３８Ａ１号に記載のとおりに調製）（７６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン、塩酸（１１５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の、無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、窒素下で、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．７９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、続いて、固体のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１１ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で分配し、相を分離させ、水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（４０．７ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ａの生成物（４１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物での溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を周辺温度で加えた。溶液に、酢酸（０．０２２ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水に３７重量％、０．０３２ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を、同一温度で１時間撹拌した。追加の、ホルムアルデヒド（水に３７重量％、０．０３２ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、同一温度で３日間撹拌した。追加の、ホルムアルデヒド（水に３７重量％、０．０４１ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、続けて、トリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、同一温度で１時間撹拌した。さらに１時間撹拌しながら、ホルムアルデヒドド（水に３７重量％、０．１６２ｍＬ、２．１７９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及び、追加のトリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（２３．０９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌しながら、ホルムアルデヒド（水に３７重量％、０．１６２ｍＬ、２．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。有機相を、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（２１ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ｂ（３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）と混合し、周辺温度で１時間撹拌した。追加の、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＳＣＸ樹脂で、キャッチリリースにより精製（メタノールで洗い、次いで７ＭのＮＨ３含有メタノールで溶出）して、表題化合物（２１．２ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６２．３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１２Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｃの生成物（２１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（実施例１Ｂ、１８．０３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、周辺温度、窒素下で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４１．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、疎水性相分離器に通して減圧濃縮して、表題化合物を得た（３６．１ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１２Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄの生成物（３６．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）溶液に、周辺温度、窒素下で、ホウ化水素ナトリウム（３２．９ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗い、別の相分離器に通した。揮発分を減圧除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１０．１ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１２）
実施例３１３Ａ：メチルメチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコに、３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２．２０ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、ヨードメシチレン＝ジアセタート（２．４０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を投入した。混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。トルエンを、高真空下で除去した。得られた残渣に、銅（ＩＩ）アセチルアセトナート（５３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、及びトリス（２－フェニルピリジン）イリジウム（３８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（３５ｍＬ）を加えた。窒素を３分間スパージすることで反応混合物脱気した後、容器をセプタムラバーで封止した。フラスコを、流水で冷却した浴の中に入れ、反応混合物を撹拌し、２つのランプ：４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＰＲ１６０－３９０ｎｍフォトレドックスランプ、及びＰＡＲ２０－１８Ｗ ＣＲＥＥ ＸＰＥ ４５０ｎｍ青色ＬＥＤランプを用いて照射した。ランプは両方とも、水浴の中で反応フラスコから３ｃｍ話して設置した。浴温を、１８℃に維持した。１８時間後、ランプを消し、数分間撹拌しながら空気に接触させて反応混合物をクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で分配した。有機分画をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（２０ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１２０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．６２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｂ：３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
実施例３１３Ａの生成物（３３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、周辺温度で撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１．２４ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）とクエン酸水溶液（３０ｍＬ、１０ｗ／ｗ％）で分配した。有機画分を全て１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３１１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１３Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）の混合物をまとめ、周辺温度で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（０．１０９ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５８℃で１０時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（５ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｄ：（１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸
６０ｍＬバイアルに、酢酸カリウム（０．９４７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、実施例３１３Ｃの生成物（１．０５６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．２２６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０５４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（０．０６１ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を投入した。内容物を脱気し、４経路で窒素を入れ戻した。エタノール（３２ｍＬ、予め、使用前に１０分間、窒素を泡立てることで脱気）を加えた。バイアルを６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過して、濾塊を追加のエタノール（５０ｍＬ）で洗い流した。濾液を珪藻土と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末にし、この粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標） ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃ１８ＸＳ １５μｍ １２０ｇカラム、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液）］により直接精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１３Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、２．０Ｍ）、続けて過酸化水素（１５３μＬ、３０％ ｗ／ｗ％）を加えた。反応混合物を、０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物をゆっくりと周辺温度まで、２０分にわたり温め、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を短時間で減圧濃縮し、揮発性テトラヒドロフランを除去した。次いで、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濾過して、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、２０－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３１３Ｅの生成物（４７．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（３９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を直接、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｇ：３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｆの生成物（３．６３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を得た。粗残渣を、ＳＣＸ樹脂で、キャッチリリースにより精製（メタノールで洗い、次いで０．７ＭのＮＨ３含有メタノールで溶出）して、表題化合物（２．６７ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｈ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１３Ｇの生成物（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を氷／水浴で冷却しながら、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。塩基の添加が完了したら、冷却浴を外し、溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１３２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９０；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１３Ｉ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１３Ｈの生成物（１３２ｍｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）の、メタノール（３ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１２３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ ３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－１００％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（８２ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８９；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１３）
実施例３１４Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１３Ｇの生成物（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（２３．１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３７．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に昇温させ、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２．５ｍＬ）とジクロロメタン（５×２ｍＬ）で分配し、まとめた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗い、疎水性相分離器で濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４５．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１４Ａの生成物（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（４０．５ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ ３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－１００％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率６５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８９， －１１６．８５；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１４）
実施例３１５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（１，３－オキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（実施例１２８Ｂ、９２０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４４４ｍｇ、１０．４５０ｍｍｏｌ）の、無水メタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（８５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱し、次いで１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離して、水相をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して粗残渣を得、これは、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、不溶性不純物を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率２５％）。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（２－クロロ－１，３－１，３－オキサゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びペルクロロエタン（２８４ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３１８ｍＬ、１．３１８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに１Ｍ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た（９５ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３１５Ｂの生成物（４７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（０．０２４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、水素化ナトリウム［鉱油での６０重量％分散体］（１９．８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、周辺温度まで温めて２０時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して粗残渣を得、これは、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、表題化合物を得た（５４ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５Ｄ：３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３１５Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｄの生成物（２８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２２．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）溶液を、０℃、窒素下で、５分間を撹拌した。次いで、プロピルホスホン酸無水物溶液［酢酸エチルに５０重量％以上］（Ｔ３Ｐ、０．０７２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４９．２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１５Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載した方法で、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３１５Ｅの生成物に置き換えることにより、Ｃ１８シリカゲルの逆相クロマトグラフィー（１５－７５％アセトニトリル／［１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液］）により精製して、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．０６；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１５）
実施例３１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３１５Ｂの生成物（４７．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメトキシ）プロパン－１－オール（３５．７ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、水素化ナトリウム［鉱油での６０重量％分散体］（１９．８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、周辺温度まで温めて２０時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水性混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して粗残渣を得、これは、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、表題化合物を得た（６７ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１６Ｂ：３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３１６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１６Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３１６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（６０．０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１６Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載した方法で、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３１６Ｃの生成物に置き換えることにより、Ｃ１８シリカゲルの逆相クロマトグラフィー（１５－７５％アセトニトリル／［１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液］）により精製して、表題化合物を得た（２５．８ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．０１；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１６）
実施例３１７Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｄの生成物（２４．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（２１．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０２５９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を、０℃、窒素下で、５分間を撹拌した。次いで、プロピルホスホン酸無水物溶液［酢酸エチルに５０重量％以上］（Ｔ３Ｐ、０．０６２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４３．５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１７Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３１７Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１４．５ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．０６， －１１６．８８；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１７）
実施例３１８Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１７Ａに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３１６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（４６．２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１８Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３１８Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（５１．２ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．０１， －１１６．８８；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ」［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１８）
実施例３１３Ｆの生成物（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と混合し、周辺温度で２０分間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残渣に、（２Ｒ）－６－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（１１．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及び、トリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート（ＰｙＡＯＰ、３３．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を、周辺温度で１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。まとめた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（１ｍＬ）に入れ、ホウ化水素ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。まとめた有機画分を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１９．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４１９）
実施例３２０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（１ｒ，４ｒ）－４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］ヒドラジン－１－カルボキシラート
エチル＝４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシラート（２３．２９ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６．７３ｍＬ）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、１時間、２０℃で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．８ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加えた。氷浴を外し、反応混合物を周辺温度まで温め、次いで、混合物を１２時間撹拌した。エタノール（５００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。次いで、反応混合物を水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で分配した。まとめた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ、２．０Ｍ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３－５０％の酢酸エチル含有石油エーテル）により精製し、表題化合物を得た（１３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１９ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ － １．３４ （ｍ， １１Ｈ）， １．２９ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２０Ｂ：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボキシラート－塩化水素
実施例３２０Ａの生成物（１２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、塩化水素のメタノール（１２０ｍＬ、４．０Ｍ）溶液と混合した。得られた混合物を、２０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮して表題化合物を得た（９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３２０Ｃ：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例３２０Ｂの生成物（９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３－テトラメトキシプロパン（６．２３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（９０ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を全て１つにまとめ、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、次いで、減圧濃縮して表題化合物を得た（６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２０Ｄ：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート
実施例３２０Ｃの生成物（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の、アセトン（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．１３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗った。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％の酢酸エチル含有石油エーテル）により精製し、表題化合物を得た（６．８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２０Ｅ：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
実施例３２０Ｄの生成物（６．５ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）の、メタノール（６５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６５．０ｍＬ）の溶媒混合物との溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２２．６４ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、２０℃で４時間撹拌し、次いで、塩酸（１．０Ｍ）によりｐＨ３まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、表題化合物を得た（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２０Ｆ：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバマート
実施例３２０Ｅの生成物（３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．１２ｍＬ）の、トルエン（３０ｍＬ）溶液に、４５℃で撹拌をしながら、ジフェニルホスホニルアジド（３．３３ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１．７８２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃まで加熱し、４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を取り出して酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）から沈殿させて精製し、表題化合物を得た（４．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率５１．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２０Ｇ：｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ボロン酸
２０ｍＬバイアルに、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｐｄ Ｇ４（５９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（４７５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、及び実施例３２０Ｆの生成物（４５６ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を脱気し、窒素を入れ戻した。本プロセスを４回繰り返した。メタノール（４．０ｍＬ）、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２５μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再び脱気し、窒素を４回入れ戻し、次いで、６０℃で８０分間加熱した。得られる混合物を冷却し、珪藻土（１５ｇ）と混合し、減圧濃縮して自由流動する粉末にした。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（１９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０Ｈ：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバマート
実施例３２０Ｇの生成物（０．１９ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃、窒素保護下で、ＮａＯＨ水溶液（０．４９ｍＬ、２．５Ｍ）、続けて過酸化水素溶液（０．１２４ｍＬ、３０ｗ／ｗ％）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物をゆっくりと周辺温度まで、２０分にわたり温め、次いで、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、短時間減圧濃縮し、有機溶媒の大部分を除去し、次いで、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、濾過して、逆相フラッシュクロマトグラフィー［特注充填ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、１２－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（０．１０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０Ｉ：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］カルバマート
実施例３２０Ｈの生成物（３９．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１６４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２６ｍＬ）と混合し、混合物を周辺温度で撹拌した。１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（２７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を、周辺温度で１８時間撹拌し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗い流した。濾液及び洗浄物を混合し、直接、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０Ｊ：（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキサン－１－アミン
実施例３２０Ｉの生成物（１６．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と混合し、６５℃で４０分間撹拌した。得られた反応混合物を周辺温度まで冷却した後、高真空下で濃縮した。残渣を取り出し、メタノール（１ｍＬ）に入れ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（７．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０Ｋ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２６ｇ、９８ｍｍｏｌ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ３５０ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳｙｓｔｅｍのキラルＳＦＣ：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍキラルカラム；移動相：ＣＯ２に対してＡ、及びメタノールに対してＢ（０．１％水酸化アンモニウム含有）、勾配：Ａ中に４０％のＢ；流速：２００ｇ／分；カラム温度：４０℃；系の背圧：１００ｂａｒ］で分離した。１．０Ｍの塩酸で、先に溶出した画分のｐＨを１に調整し、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をまとめ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表題化合物を得た（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９４ － ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）；）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２０Ｌ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２０Ｊの生成物（６．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）、実施例３２０Ｋの生成物（５．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と混合し、混合物を周辺温度で撹拌した。トリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート（ＰｙＡＯＰ、１３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で２０分間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）、続けて、ホウ化水素ナトリウム（５．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２０）
実施例３２１Ａ：２－ヒドロキシエチル＝４－メチルベンゼン－１－スルホネート
エチレングリコール（０．５５８ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、酸化銀（３．４８ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びパラ塩化トルエンスルホニル（２．１０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。後の反応混合物を、この温度で２時間撹拌し、次いで、周辺温度まで温め、珪藻土パッドで濾過した。次いで、これはジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗った。濾液及び洗浄物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（０．９７ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３２１Ｂ：２－［（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）オキシ］エチル＝ホルマート
実施例３２１Ａの生成物（９６９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１７１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（１３ｍＬ）溶液を、窒素下で、５０℃まで加熱した。２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．６９５ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（７ｍＬ）との混合物を、１５分にわたり滴下し、その後の反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物を周辺温度まで冷却し、減圧濃縮し、粗残渣を得た。これは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、意図した二フッ化化合物を得、これを、静置しながら加水分解し、表題化合物を得た（１０３７．０ｍｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３２１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（１７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、窒素下で、実施例３２１Ｂの生成物（１８８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を、周辺温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２１Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３２１Ｃの生成物（１００．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、窒素下で、５０℃まで加熱した。２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．０５０ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（０．７５ｍＬ）との混合物を、１分にわたり滴下し、その後の反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、減圧濃縮し、粗残渣を得た。これは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題化合物を得た（１３ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －８２．６７；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２１Ｅ：３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３２１Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（９ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２１Ｆ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３２１Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２１Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載した方法で、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３２１Ｆの生成物に置き換えることにより、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た（１２．６ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －８２．６７；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２１）
実施例３２０Ｊの生成物（４．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（３．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と混合した。混合物を周辺温度で撹拌しながら、トリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート（ＰｙＡＯＰ、８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で２０分間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）、続けて、ホウ化水素ナトリウム（３．６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４．８ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｐｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２２）
実施例３２３Ａ：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］カルバマート
実施例３２０Ｉに記載の反応及び精製の条件において、１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタンを１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）プロパンに置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２３Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２３Ａの生成物（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を、７０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、高真空下で濃縮した。残渣を取り出して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に入れた。トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、実施例３２０Ｋの生成物（４．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び、トリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート（ＰｙＡＯＰ、１２．２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。メタノール（１ｍＬ）、続いて、ホウ化水素ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を周辺温度まで、１０分にわたり温め、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。得られた混合物を、得られた混合物（３×２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ １２．３， １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２３）
実施例３２３Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例３２０Ｋの生成物を（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２５：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２４）
実施例３２５Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３１３Ｇの生成物で置き換え、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２５Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３２５Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（４５．５ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９１， －５９．９７；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２５）
実施例３２６Ａ：２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エチル＝メタンスルホネート
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタノール（０．１９４ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２９０ｍＬ、２．０８２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（７ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．１４８ｍＬ、１．９０８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．３９ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －７２．９５．
実施例３２６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に、窒素下で、実施例３２６Ａの生成物（３６．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を加え、後の反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。この後、追加の、２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エチル＝メタンスルホネート（実施例３２６Ａ、３６．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、混合物を、この温度で２０時間撹拌した。この後、追加の、２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エチル＝メタンスルホネート（実施例３２６Ａ、３６．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、混合物を、この温度で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２６Ｃ：３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３２６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２６Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３２６Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２６Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３２６Ｄの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（３２．１ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ －７６．１０；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２６）
実施例３２７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、窒素下で、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０１６ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３１ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２７Ｂ：３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３２７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２７Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３２７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（４３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２７Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３２７Ｃの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、１５－４５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（２１．６ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２７）
実施例３２８Ａ：トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン
熱乾燥させた丸底フラスコで、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１９．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の、ペンタン（１６ｍＬ）及びジエチルエーテル（２．５ｍＬ）溶液を、イソプロパノール／ドライアイス浴中でおよそ－５０℃まで冷却した。３．５Ｍの、メチルリチウム含有ジエトキシメタン（４５．８ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり滴下し、内部温度を－５０～－４０℃で維持した。添加をし、同じ温度で１時間撹拌した後、混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。次いで、添加漏斗を、ショートパス蒸留ヘッドに置き換え、反応混合物を、アセトン／ドライアイス浴を備え－７８℃まで冷却した貯蔵フラスコにより、０℃でハウスバキュームを用いて蒸留し、６４ｍＬの溶液を得、これを、内標準としてジクロロメタンを用いるＮＭＲ分析に通すと、０．６８Ｍの溶液（２．８７ｇ）の表題化合物を得た。この原液を、さらなる使用のために、－８０℃で保管した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３２８Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
４０ｍＬバイアルを、ヒートガンを用いて乾燥させ、アルゴン下で周辺温度まで冷却した。バイアルにジベンジルアミン（１．３０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）を投入した。バイアルを氷／水浴に入れ、内容物を０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム＝塩化リチウム錯体溶液（５．７５ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１．３Ｍ）を、次に滴下した。添加後、反応混合物を周辺温度まで温め、２時間撹拌した。実施例３２８Ａの生成物（１０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）及びウンデカン（０．７０９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でバイアルに加えた。次いで、バイアルを、ポリテトラフルオロエチレンキャップを用いて封止し、ヒーティングブロックを用いて、５０℃まで３時間加熱した。バイアルを氷／水浴に投入し、塩化亜鉛（２－メチルテトラヒドロフランに１．９Ｍ）（７．５２ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を滴下して、次いで、混合物を周辺温度まで温め、３０分間撹拌した。本混合物に、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１．５１９ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を、続けて、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３ Ｐｄ Ｇ４（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、５０℃で６０分間加熱し、次いで、氷／水浴で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を珪藻土パッドに通し、次いで、これを追加の酢酸エチルで洗った。水相を分離し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（０～２０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ２．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３２８Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｂの生成物（１８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及び、４－（トリフルオロメトキシ）プロパン－１－オール（２２３ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、周辺温度で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０３２ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランに１Ｍ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（０～３０％の酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物を得た（２４７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３２８Ｄ：３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
ガラスライナーを備えた、２０ｍＬ Ｂａｒｎｓｔｅａｄ反応器の中で、実施例３２８Ｃの生成物（２４３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に、５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、ＪＭ＃９）（１２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０ｐｓｉ水素で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、固体を濾過で取り除き、メタノール（１０ｍＬ）で洗った。濾液及び洗浄物を濃縮し、残渣をシリカ（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を得た（１０３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３２８Ｅ：４－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソブタ－２－エン酸
フラン－２，５－ジオン（３０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１２２ｇ、９１８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４００ｍＬ）混合物を、５０℃で１５分間撹拌した。次いで、１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（３９．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、当該混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、濃塩酸（１５０ｍＬ、１２Ｎ）と氷水（１２００ｍＬ）の混合物に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、減圧濃縮し（真空ポンプ）、表題化合物を得た（３７．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １１．５０ － １１．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ － ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５９ － ６．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９ － ６．３１ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例３２８Ｆ：６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３２８Ｅの生成物（１５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の、水（１５００ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（６８．７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を、２０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ＝１まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、溶媒混合物（２００ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、表題化合物を得た（７．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１０．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．１３， ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１７．１３， ７．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例３２８Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３２８Ｆの生成物（２６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ：（機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ ２５０×５０ｍｍ、内径１０μｍキラルカラム；移動相：ＣＯ２に対してＡ、及びＣＨ３ＯＨに対してＢ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有）、勾配：Ｂ％＝４０％の無勾配モード；流速：２００ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；系の背圧：１００ｂａｒ）で分離し、２つの分離したピークを得た。ピーク１の画分を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで、ｐＨ＝１まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機分画を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た（８ｇ、［α］２５Ｄ＝－４７．１９）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．１３， ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０７， ５．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１７．１３， ７．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例３２８Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２８Ｄの生成物（２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、実施例３２８Ｇの生成物（２１．２４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２０７ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。揮発分を高真空下で除去し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３１．３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（３８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２８）
実施例３２８Ｈに記載の方法を用いて、（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸を（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換え、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４２９）
実施例３３０Ａ：（２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ）を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、８０％エタノール及び０．１％トリフルオロ酢酸含有ヘプタン（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－．
実施例３３０Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１９に記載の反応及び精製の条件において、（２Ｒ）－６－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸を実施例３３０Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３０）
実施例３３１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（１６０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）プロパン－１－アミン、塩酸（２３２ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）、固体ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３４．２ｍｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）、及び、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４１．６２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気した無水１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、反応混合物を封止し、次いで、６０℃まで加熱して、３時間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配し、相を分離させ、水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（９７ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７０；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛メチル［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３３１Ａの生成物（６１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）の混合物での溶液に、周辺温度で、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。本溶液に、酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水に３７重量％）（０．０４７ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシテトラホウ酸ナトリウム（６６．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７８；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３１Ｃ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３３１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（４３ｍｇ、収率９７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７８；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３１Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３３１Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３１Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３３１Ｄの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、４０－７０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１４．７ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７７；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３１）
実施例３３２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［３－（ｔトリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
窒素下で、ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９８２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）プロパン（１８７ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を、周辺温度で３日間撹拌した。その後、追加の１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）プロパン（７８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。その後、追加の１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）プロパン（７８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３５１ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３２Ｂ：３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３３２Ａの生成物（３４８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸（１．０２８ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を得た。粗残渣を、ＳＣＸ樹脂で、キャッチリリースにより精製（メタノールで洗い、次いで０．７Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出）し、次いで、粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（１１４ｍｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３２Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３３２Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（６０．１ｍｇ、収率６９．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３２Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３３２Ｃの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（２３．２ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ３．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９２；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３３：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３２）
実施例３１２Ｄに記載の方法において、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３１３Ｇの生成物に、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１２．４ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９０， －１１５．７１；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３３）
実施例３３４Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３３２Ｂの生成物に、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た（１７６ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３３４Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１０．７ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ －６２．３１， －１１７．６４；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３５：（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３４）
実施例３３５Ａ：（２Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
６，７－ジクロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、１５％のメタノール含有エタノール（無勾配）］により精製して、表題化合物を後に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）－．
実施例３３５Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３３５Ａの生成物（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を、２分にわたり少しずつ加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、得られた混合物を高真空下で、乾固するまで濃縮した。残渣に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、これを０℃まで予め冷却し、得られる溶液を、周辺温度で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を取り出してアセトニトリル（２０ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。５℃未満に予め冷却した水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ、５Ｍ）を、冷混合物にゆっくりと加えた。氷浴を外し、混合物をゆっくりと、１５分にわたり周辺温度まで温め、次いで１時間撹拌した。混合物を減圧下で、乾固するまで濃縮した。残渣を取り出して、メタノール（約１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶媒混合物に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標） Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標） Ｆ５カラム、１００Å、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、４５％の勾配でメタノールを含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製して、表題化合物を得た（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例３３５Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１３Ｆの生成物（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）と混合し、周辺温度で１０分間撹拌し、次いで、混合物を高真空下で濃縮した。得られた残渣に、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、実施例３３５Ｂの生成物（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及び、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１２．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３６：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３５）
実施例３３６Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３３２Ｂの生成物に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た（３６．６ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３６Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３３６Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１０．７ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６２．３１， －６３．１８；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３７：（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３６）
実施例３３７Ａ：（２Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
６，７－ジクロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を、分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速２０ｍＬ／分、１５％のメタノール含有エタノール（無勾配）］により精製して、表題化合物を先に溶出する画分として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）－．
実施例３３７Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３３５Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例３３７Ａの生成物を実施例３３５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２６１（Ｍ－Ｈ）－．
実施例３３７Ｃ：（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３３５Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３３５Ｂの生成物を実施例３３７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３７）
実施例３３８Ａ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３１２Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．６８．
実施例３３８Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３３８Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３８Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３３８Ｂの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．６８；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３８）
実施例３３９Ａ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｂに記載の方法を用いて、４－ブロモ－２－フルオロピリジンを５－ブロモ－２－フルオロピリジンに置き換え、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３３９Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｃに記載の方法を用い、実施例３２８Ｂの生成物を実施例３３９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３３９Ｃ：３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ））プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｄに記載の方法を用い、実施例３２８Ｃの生成物を実施例３３９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３３９Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２８Ｈに記載の方法を用い、実施例３２８Ｄの生成物を実施例３３９Ｃの生成物に置き換え、（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸を（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３４０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ｂビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４３９）
実施例３４０Ａ：（２Ｒ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－オール
（Ｒ）－プロパン－１，２－ジオール（１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．８９５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．９８１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液として加え、後の反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．３１ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３４０Ｂ：（２Ｒ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル＝メタンスルホネート
実施例３４０Ａの生成物（２．３１ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃、窒素下で、塩化メタンスルホニル（１．０３３ｍＬ、１３．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３．２１ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３４０Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（１２３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６０４ｍｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、窒素下で、実施例３４０Ｂの生成物（２４９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を８０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０－７０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（９５ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３４０Ｃの生成物（１４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、テトラ－ｎ－フッ化ブチルアンモニウム（０．６６３ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに１Ｍ）を加え、反応混合物を周辺温度まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を飽和」塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（９３ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ））プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素下で、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６６．８ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）、及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１５３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水浴で冷却した。これに、実施例３４０Ｄの生成物（９３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（０．０７４ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）及び次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１２８ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、反応混合物を、周辺温度で２日間撹拌した。粗反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、次いで、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗い、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０Ｆ：３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ））プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３４０Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ））プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３４０Ｆの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１９．０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ｂビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載した方法で、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４０Ｇの生成物に置き換えることにより、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８２；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４０）
実施例３４１Ａ：（２Ｓ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－オール
（Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．８９５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．９８１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液として加え、後の反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．４４ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３４１Ｂ：（２Ｓ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル＝メタンスルホネート
実施例３４１Ａの生成物（２．４４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１４４ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃、窒素下で、塩化メタンスルホニル（１．０９１ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３．３３ｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３４１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９８２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、窒素下で、実施例３４０Ｂの生成物（４０５ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）を加え、後の反応混合物を８０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×５ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０－７０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１２６ｍｇ、３６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３４１Ｃの生成物（１２６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、テトラ－ｎ－フッ化ブチルアンモニウム（０．５７６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに１Ｍ）を加え、反応混合物を周辺温度まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を飽和」塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して粗残渣を得、これは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題化合物を得た（８３ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ））プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素下で、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（１７８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５９．６ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート）及び（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１３６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。フラスコを、水浴で冷却した。実施例３４１Ｄの生成物（８３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、前述の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物に、２－フルオロピリジン（０．０６６ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）、続けてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１１４ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。得られた混合物を、周辺温度で２日間撹拌し、次いで、珪藻土パッドで濾過した。これはその後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧濃縮し、粗残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１Ｆ：３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ））プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３４１Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１７ｍｇ、収率２１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３４１Ｆの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２９．２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４１Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４１Ｇの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（７．０ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８２；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４２：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４１）
実施例３４２Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３４０Ｆの生成物に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を得た（３８．５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４２Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４２Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（９ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８２， －５９．９４；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４３：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４２）
実施例３１９に記載の反応及び精製の条件において、（２Ｒ）－６－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸を実施例３３７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４３）
実施例３４４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（３００ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４７４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で、（Ｓ）－２－メチルオキシラン（０．７９２ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液として加え、後の反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×３０ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１６６ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３４４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ））プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３４１Ｅに記載した方法で、実施例３４１Ｄの生成物を実施例３４４Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１４ｍｇ、収率６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４４Ｃ：３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ））プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３４４Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（９ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４４Ｄ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１５Ｅに記載した方法で、実施例３１５Ｄの生成物を実施例３４４Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１３．７ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４４Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４４Ｄの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２０－５０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％ギ酸水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（５．９ｍｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４４）
実施例３４５Ａ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３３１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２１．３ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４５Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３４５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３６．６ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４５Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４５Ｂの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（５．１ｍｇ、収率１３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４５）
実施例３４６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］カルバマート
実施例３４１Ｅに記載した方法で、実施例３４１Ｄの生成物をｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバマートに置き換えることにより、表題化合物を得た（１．３１ｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７４．
実施３４６Ｂ：（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－アミン、塩酸
実施例３４６Ａの生成物（５００ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサンに４Ｎ）（４．８８ｍＬ、１９．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。追加のジオキサン（１０ｍＬ）を加え、１日撹拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た（３６９ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．１８．
実施例３４６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ａに記載した方法で、２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン、塩酸を実施例３４６Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率１６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４６Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛メチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ｂに記載した方法で、実施例３１２Ａの生成物を実施例３４６Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４６Ｅ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３４６Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；２つの交換可能なプロトンは観察されなかった；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６２．３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４６Ｆ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３４６Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１８．５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４６Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｓ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４６Ｆの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１．８ｍｇ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；２つの交換可能なプロトンは観察されなかった；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５／５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４６）
実施例３４７Ａ：２－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］エタン－１－オール
エチレングリコール（２１．１６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．８２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を、０℃で３０分間撹拌した。５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸（５００ｍＬ）エチルで抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、表題化合物を得た（８．０ｇ、収率６４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７６， ２．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３６ － ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８９ － ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例３４７Ｂ：５－ブロモ－２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン
アルミニウム箔で包み氷／水浴で冷却したフラスコ中、トリフルオロメタンスルホネート（３３．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（１７．０６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（７．４６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に、実施例３４７Ａの生成物（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４０ｍＬ）溶液を、続けて、２－フルオロピリジン（８．２７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１４．２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃未満に維持した。混合物を、周辺温度で４８時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗った。濾液及び洗浄物を、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で希釈した。有機相を減圧濃縮して残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３０酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。最初のクロマトグラフィーからの物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを用いる、Ｇｌｉｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステムで実施）により、さらに精製した。勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で使用した。約３０分にわたり、約３０％のＡから、約１００％のＡの線形勾配を用いた。検出方法は、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍの波長のＵＶであった。溶液をｎ－ペンタン（４×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を、常圧蒸留（４５℃）の下で濃縮し、表題化合物を得た（１．１５ｇ、収率１２．４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７５， ２．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４６ － ４．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ － ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， １３ Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， １３ Ｈ）．
実施例３４７Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｂに記載の方法を用いて、４－ブロモ－２－フルオロピリジンを実施例３４７Ｂの生成物に置き換え、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３４７Ｄ：３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｄに記載の方法を用い、実施例３２８Ｃの生成物を実施例３４７Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３４７Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２８Ｈに記載の方法を用い、実施例３２８Ｄの生成物を実施例３４７Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３４８：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４７）
実施例３２０Ｊの生成物（８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１２．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４８）
実施例３４９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］カルバマート
実施例３４０Ｅに記載した方法で、実施例３４０Ｄの生成物をｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバマートに置き換えることにより、表題化合物を得た（１１３８ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７６．
実施例３４９Ｂ：（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－アミン、塩酸
実施例３４６Ｂに記載した方法で、実施例３４６Ａの生成物を実施例３４９Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２８２ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．１８．
実施例３４９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ａに記載した方法で、２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン、塩酸を実施例３４９Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（７７ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４９Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛メチル［（２Ｒ）－１－（ｔトリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３１２Ｂに記載した方法で、実施例３１２Ｆの生成物を実施例３４９Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４９Ｅ：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
実施例３１３Ｇに記載した方法で、実施例３１３Ｆの生成物を実施例３４９Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６２．２１；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４９Ｆ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｄに記載した方法で、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３４９Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（３２．０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４９Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛メチル［（２Ｒ）－１－（トリフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３１２Ｅに記載の方法において、実施例３１２Ｄの生成物を実施例３４９Ｆの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（２．８ｍｇ、収率８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４４９）
実施例３５０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９８２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）溶液に、窒素下で、（Ｒ）－２－メチルオキシラン（０．５２８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液として加え、後の反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。追加の（Ｒ）－２－メチルオキシラン（０．２６４ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の撹拌を、この温度で１時間続けた。反応混合物を周辺温度まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて、水／ブライン（１：１、３×３０ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（６９ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３５０Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
アルミニウム箔で包んだフラスコ中、窒素下で、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２０６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６９．０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１５８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。フラスコを、水浴で冷却した。実施例３５０Ａの生成物（９６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、前述の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物に、２－フルオロピリジン（０．０７７ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１３２ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくりと加えた。得られた混合物を、周辺温度で２日間撹拌し、次いで、珪藻土パッドで濾過し、パッドをその後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗った。濾液及び洗浄物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（２５ｍＬ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５０Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３５０Ｂの生成物（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、キャッチリリースにより精製（メタノールで洗い、次いで０．７ＭのＮＨ３含有メタノールで溶出）し、中間体アミンである、３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１０ｍｇ）を得た。中間体アミン（１０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、本溶液に、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。の混合物を、窒素下で５分間撹拌し、次いで、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１９．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を疎水性相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性相分離器に通して減圧濃縮し、中間体であるカップリング化合物の、（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（１７．２ｍｇ）を得た。中間体であるカップリング化合物（１７．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に周辺温度、窒素下で溶解させ、ホウ化水素ナトリウム（１５．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。後の反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。次いで、まとめた有機相を相分離器に通し、ブライン（２ｍＬ）で洗い、相分離器を通して、溶媒を減圧除去した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（０．８ｍｇ、収率５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４５０）
実施例３２８Ｈに記載の方法を用い、実施例３２８Ｄの生成物を実施例３４７Ｄの生成物に置き換え、（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸を（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３５２：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５１）
実施例３１２Ｄに記載の方法において、実施例３１２Ｃの生成物を実施例３１３Ｇの生成物に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（４８．０ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９０， －１１４．０３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５３：２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５２）
実施例３５３Ａ：［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］酢酸
２－メトキシピリミジン－５－オール（６．１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、周辺温度で、炭酸カリウム（１３．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（８．１６ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。本混合物を、６５℃まで温め、１．５時間撹拌した。混合物を周辺温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。水層を、追加の酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセタートを得た。これは、それ以上精製することなく使用した。粗ｔｅｒｔ－ブチル［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセタート（１１．５３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の、メタノール（９０ｍＬ）及び水（３０．０ｍＬ）との混合物に、５ＭのＮａＯＨ水溶液（４８．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。本混合物を、周辺温度で１２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮して残渣を得、これを水に溶解させた。１ＮのＨＣｌでｐＨを調整し、得られた固体を濾過により分離して、表題化合物を得た（５．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３５３Ｂ：２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド
実施例３２８Ｄの生成物（２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、実施例３５３Ａの生成物（１５．９９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２０７ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で１５分間撹拌した。溶媒を高真空下で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。３０－１００％の勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を２５分間かけて使用、流速７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３５４：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５３）
実施例３５３Ｂに記載の方法を用い、実施例３５３Ａの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３５５：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５４）
実施例３３２Ｂの生成物（１５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（１０．５４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）溶液を、０℃、窒素下で、５分間撹拌した。次いで、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（２３．５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、次いで、疎水性相分離装置に通し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、４０－７０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１２．０ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３， －１１４．０３；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５５）
実施例３５３Ｂに記載の方法を用い、実施例３２８Ｄの生成物を実施例３３９Ｃの生成物に置き換え、実施例３５３Ａの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３５７：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物４５６）
実施例３５３Ｂに記載の方法を用い、実施例３２８Ｄの生成物を実施例３４７Ｄの生成物に置き換え、実施例３５３Ａの生成物を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４２ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３５８：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物４５７）
実施例３２０Ｊの生成物（９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（６．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。トリ（ピロリジン－１－イル）［（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］ホスファニウムヘキサフルオリドホスフェート（ＰｙＡＯＰ、１９．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で２０分間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、グラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１１．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２Ｈ）， １．７５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５９：６，７－ジクロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物４５８）
実施例３３５Ｃに記載の反応及び精製の条件において、実施例３３５Ｂの生成物を６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸（国際特許公開第ＷＯ２０２０２２３５３６ Ａ１号に記載のとおりに調製）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６０：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（ｔトリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４５９）
実施例３２０Ｌに記載の反応及び精製の条件において、実施例３２０Ｋの生成物を実施例３３７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６０）
実施例３６１Ａ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例２２７Ｂの生成物（３７．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、実施例１３Ｈの生成物（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５６．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、得られた混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（２ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２５×１００ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、２－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６１Ａの生成物（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）、及び、実施例１３Ｐの生成物（２７．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、周辺温度で撹拌した。次いで、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５２．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、ホウ化水素ナトリウム（２２．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３分にわたり３部に分けて加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．６９ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６１）
実施例１０９Ａの生成物（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と混合し、周辺温度で１０分間撹拌した。混合物を高真空下で濃縮した。残渣に、トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）、実施例２６２Ｃの生成物（１８．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を、順次加えた。混合物を撹拌しながら、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、４４．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周辺温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を、得られた混合物（３×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（１ｍＬ）に入れ、ホウ化水素ナトリウム（１８．８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で分配した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２９．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例３６３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６２）
実施例３６３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（０．１０９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の、イソプロピルアルコール（１．３７３ｍＬ）との混合物に、６－メトキシ－３－ニトロピコリンアルデヒド（０．１ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃まで２時間撹拌し、次いで冷却した。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４０６ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～１００％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１６ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６３Ｂ：３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン、塩化水素
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（０．１６ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２．４２１ｍＬ）溶液に、４Ｎの塩酸（ジオキサンに）（１．２１１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、周辺温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６３Ｃ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．０２６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（０．４４３ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（０．０２３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０４１ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、周辺温度で加えた。反応混合物を、１時間周辺温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～１００％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率７０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６３Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．６８４ｍＬ）懸濁液に、ホウ化水素ナトリウム（１０．３４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。本混合物を、周辺温度で３０分間撹拌させた。反応混合物を、一滴の飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（０～１００％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率４９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６３）
実施例３６４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［（１Ｅ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
２－プロパノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，８－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン（４２．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸＝ピナコールエステル（２６２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、及び、実施例２０７Ｃの生成物（２４０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物に、封止したチューブの中で加えた。チューブを脱気し、次いで、窒素を入れ戻して再充填し、このプロセスを３回繰り返した。バイアルを封止し、次いで、６４℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）で分配した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．１４ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例３６４Ａの生成物（１３７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（５ｗ／ｗ％、含水量、３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で、６０ｐｓｉ水素下で１時間撹拌し、フリットで濾過し、減圧濃縮して表題化合物を得た（０．１４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍＬ、テトラヒドロフランに１Ｍ）を、実施例３６４Ｂの生成物（０．１４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を３日間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（１ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１０３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率１０１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６４Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）かる場マート
アルミニウム箔で包んだ、２０ｍＬの封止チューブの、実施例３６４Ｃの生成物（９０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の、無水酢酸エチル（１．４６ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。フッ化カリウム（６８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１５６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２２６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら、２－フルオロピリジン（０．０７５ｍＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４４ｍＬ、テトラヒドロフランに２．０Ｍの溶液）を、５分にわたり滴下した。氷浴を外し、得られた混合物を周辺温度まで、３０分にわたり温め、窒素保護の下、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（約３ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドに通して濾過した。濾塊を酢酸エチル（５～１０ｍＬ）で洗った。得られた濾液を減圧濃縮し、取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２８．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６４Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６３）
実施例３６２に記載の反応及び精製の条件において、実施例１０９Ａの生成物を実施例３６４Ｄの生成物に置き換え、実施例２６２Ｃの生成物を実施例１Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６４）
実施例３６５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例３０３Ｆの生成物（５５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０４ｍＬ）と混合し、周辺温度で撹拌した。４－ブロモ－１，１，１－トリフルオブタン（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ひとまとまりで加えた。得られた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗い流し、次いで直接、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、３－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６５Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６２に記載の反応及び精製の条件において、実施例１０９Ａの生成物を実施例３６５Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６５）
実施例３６６Ａ：ベンジル５－ヒドロキシペンタノアート
デルタ－バレロラクトン（４．６３ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の水溶液を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。次いで、得られた固体をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸し、６０℃で乾燥させた。固体をアセトン（５０ｍＬ）に分散させ、（ブロモメチル）ベンゼン（７．１３ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．８０５ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）で一晩還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗の表題化合物を取り出し、さらに精製することなく、次のトリフルオロメチル化工程に直接入れた。
実施例３６６Ｂ：ベンジル５－（トリフルオロメトキシ）ペンタノアート
実施例１９９Ｅに記載した方法で、実施例１９９Ｄの生成物を実施例３６６Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１．４８ｇ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．７１．
実施例３６６Ｃ：１，１－ジクロロ－６－（トリフルオロメトキシ）ヘキサン－２－オン
ジシクロヘキシルアミン（０．７２１ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）溶液に、－７８℃、窒素下で、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサンに２．５Ｍ、１．４４８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌すると、沈殿物が形成された。これを、０℃まで温めると、均質な溶液が形成された。実施例３６６Ｂの生成物（５００ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．２３３ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１１．３ｍＬ）溶液に、－７８℃、窒素下で、リチウムジシクロヘキシルアミンの調製溶液を、１時間にわたりゆっくりと滴下し、内部温度が－７０℃を上回らないようにした。得られた反応混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。反応物を、２Ｍのリン酸水溶液（１０．８６ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を室温まで温め、１６時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．７３．
実施例３６６Ｄ：Ｎ’－（１，１－ジクロロ－６－（トリフルオロメトキシ）ヘキサン－２－イリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド
実施例３６６Ｃの生成物（２９８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（７．７ｍＬ）溶液に、窒素下で、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１２７ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で時間撹拌し、溶液を次工程で直接使用した。
実施例３６６Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（２３４ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２３４ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の、エタノール（７．７ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、実施例３６６Ｄの生成物（４９６ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．７ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％［０．７Ｍのアンモニア含有メタノール］／ジクロロメタン）により精製し、表題生成物を得た（１７２ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ －６２．１６；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６６Ｆ：３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９０Ｃに記載した方法で、実施例１９０Ｂの生成物を実施例３６６Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（１０６ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８３ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６６Ｇ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｆの生成物（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（２３．４２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、０℃、窒素下で、５分間を撹拌し、この後、プロピルホスホン酸無水物溶液［酢酸エチルに５０重量％以上］（Ｔ３Ｐ、０．０７４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を１つにまとめ、疎水性相分離器に通し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５１．６ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６６Ｈ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３６６Ｇの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１９．９ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ｐｐｍ －６２．１３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２／５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６６）
実施例３６７Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２６２Ｃ）に置き換えることにより、表題化合物（５３．４ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６７Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３６７Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ －６２．１５， －１１７．５９；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９／５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６７）
実施例３６８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（３６３ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）及びメタノール（１６ｍＬ）を投入し、窒素雰囲気下に置いた。これに、炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール－１－スルホニルアジド、及び硫酸（０．４９８ｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた分散体を、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を、塩酸（１Ｍ、６ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で体積を１０％まで下げた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、揮発分の体積を、減圧下で１０％まで下げた。この手順を２回繰り返した。その後、揮発分の大部分を減圧除去し、表題化合物の溶液を得た（テトラヒドロフランに４０重量％、１．０７ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３６８Ｂ：３－（２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ）プロパ－１－イン
プロパ－２－イン－オール（０．０８ｍＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）のＮａＨ（パラフィンオイルに６０重量％、０．０６４ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で加えた。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した後、２－（トリフルオロメトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２７０ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、０℃で、５時間撹拌した。氷冷水（１ｍＬ）を、続いて、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）反応混合物に加え、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、室温で圧縮空気の流れの下濃縮し、表題化合物を得た（２１６ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．２２ － ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９４．
実施例３６８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例３６８Ｂの生成物（１９０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、実施例３６８Ａの生成物（テトラヒドロフランに４０重量％、１８９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）での脱気溶液に加え、得られた混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、真空還元した。残渣を取り出してジクロロメタン（４０ｍＬ）に入れ、珪藻土のプラグに通し、真空還元した。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物（１０４ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８７；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６８Ｄ：３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９０Ｃに記載した方法で、実施例１９０Ｂの生成物を実施例３６８Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６８Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を実施例３６８Ｄの生成物に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２６２Ｃ）に置き換えることにより、表題化合物を得た（５３．４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９／５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６８Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３６８Ｅの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３０－６０％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％ギ酸水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１３．６ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８６， －１１６．８２；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１／５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６８）
実施例３６９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｌ）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）の、エタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジンの３５％水溶液（０．７０４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で、封止したチューブで１８時間撹拌した。反応混合物を冷却すると、白色沈殿物が形成した。これは、濾過により分離し、エタノール（５ｍＬ）で洗い、空気を流しながら乾燥させ、表題化合物を得た（２２１ｍｇ、収率７０％）。濾液を濃縮し、追加の透明な表題化合物を得た（９２．９ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８０ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９Ｂ：２－（トリフルオロメトキシ）エチル＝２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル｝ヒドラジン－１－カルボキシラート
－５℃で撹拌した、２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（０．０７５ｍＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１８７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、実施例３６９Ａの生成物（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。実施例３６９Ａの生成物の、追加のまとまり（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間、撹拌を続けた。反応混合物を４５℃まで加熱し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－８０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１５６ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３６９Ｂの生成物（１５６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５１２ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、室温、窒素下で、パラ塩化トルエンスルホニル（１５０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分配し、相を分離した。水相を、さらに酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６９ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．１１；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９Ｄ：３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９０Ｃに記載した方法で、実施例１９０Ｂの生成物を実施例３６９Ｃの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２８．３ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．８０ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を実施例３６９Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２２．８ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８／４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６９Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３６９Ｅの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．１％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１１．８ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０／４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４６９）
実施例３７０Ａ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
ジベンジルアミン（１．３０２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム＝塩化リチウム錯体溶液（５．７５ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに１．３Ｍ）を滴下した。周辺温度で２時間撹拌し、次いで、トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ、エーテルに０．６８Ｍ）を滴下した。混合物を、５０℃まで３時間加熱した。反応混合物を周辺温度まで冷却し、次いで、塩化亜鉛（２－メチルテトラヒドロフランに１．９Ｍ）（４．１２ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌し、続けて、４－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１．４６４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～５０％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．３７ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、収率２８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－（メタンスルホニル）ピリミジン－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の、エタノール（１．７２０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（０．１３２ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）の３０％溶液、続けて、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．０１９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌した。水を反応混合物に加えた後、ジクロロメタンで数回抽出した。有機画分を１つにまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～５０％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－（メタンスルホニル）ピリミジン－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．２ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（０．０５１ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．１６７ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２１７ｍＬ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５７２ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに１．０Ｍ）を、周辺温度で加えた。反応混合物を、１時間撹拌した。水を反応混合物に加えた後、酢酸エチルで数回抽出した。有機画分を１つにまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～７０％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．２０５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０Ｄ：３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１３μＬ）を加え、続けて、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加えた。反応器を、窒素ガスで数回パージした。次いで、反応器を水素ガスで数回パージし、最後の脱気の際に、気圧をおよそ１気圧に設定した。反応混合物、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、３０×１００（サイズが大きなカラムに対しては、５０×１００）ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配のアセトニトリル緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸／水）］により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０Ｅ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（０．０１６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（０．０２２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（０．２８２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０２８ｍＬ）での溶液を、１０分間撹拌し、次いで、３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン－２，２，２－トリフルオロアセタート（０．０２５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（０．２８２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、１時間周辺温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（０～１００％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７０Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（０．０２８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．５４３ｍＬ）懸濁液に、ホウ化水素ナトリウム（８．２１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を、周辺温度で３０分間撹拌させた。反応混合物を、一滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０～２０％）で溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０１８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ７Ｈ）， １．７３ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７０）
実施例３７１Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（実施例２８６Ｄ）に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２２７Ｂ）に置き換えることにより、表題化合物を得た（４３．９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３７１Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３５－６５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（１３．７ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８， －５９．９６；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７２：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７１）
実施例３７２Ａ：（２Ｒ）－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（実施例１８８Ｄ）に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（－）－（２Ｒ）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２２７Ｂ）に置き換えることにより、表題化合物を褐色残渣として得た（３０．５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７２Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載の方法において、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３７２Ａの生成物に置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＤＢカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、２５－５５％の勾配でアセトニトリル緩衝液（０．３％アンモニア水溶液）］により精製することで、表題化合物を得た（９．５ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７２）
実施例３７３Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（実施例１８８Ｄの生成物）に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２６２Ｃ）に置き換えることにより、表題化合物を得た（７７．０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４／５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７３Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載した方法で、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３７３Ａの生成物に置き換えることにより、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た（４２．３ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６／５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７３）
実施例３７４Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を３－｛４－［ｃｉｓ－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（実施例２８６Ｄ）に、及び、（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を（２Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（実施例２６２Ｃ）に置き換えることにより、表題化合物を得た（２７５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５／５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７４Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載した方法で、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３７４Ａの生成物に置き換えることにより、Ｃ１８シリカゲルの逆相クロマトグラフィー（１５－７５％アセトニトリル／［１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液］）により精製して、表題化合物を得た（７０．２ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７／５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７５：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７４）
実施例３７８に記載の反応及び精製の条件において、実施例２６５Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７５）
実施例３７６Ａ：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３８３に記載の反応及び精製の条件において、実施例２６５Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例２６２Ｃの生成物を６－フルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７６Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３７６Ａの生成物（７９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ３５０ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳｙｓｔｅｍのキラルＳＦＣ：［カラム：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ （Ｓ，Ｓ） ２１×２５０ｍｍ、５μｍキラルカラム；移動相：ＣＯ２に対してＡ、及びメタノールに対してＢ、勾配：Ａ中に３０％のＢ；流速：８０ｇ／分；カラム温度：４０℃；系の背圧：１００ｂａｒ］で分離し、表題化合物を、早く溶出する画分として得た（２７．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７７：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７６）
実施例３７７Ａ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
ホウ化水素ナトリウム（２．４７ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を、実施例２６２Ｃの生成物（４．４ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の、メタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。氷浴を外し、反応混合物を、周辺温度で１２時間、撹拌放置し、次いで、０℃まで冷却しなおした。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧濃縮して表題化合物を得た（４ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２４５（Ｍ－Ｈ）－．
実施例３７７Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例７３Ｂに記載の反応及び精製の条件において、実施例７３Ａの生成物を実施例３７７Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
実施例３７７Ｃ：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３７８に記載の反応及び精製の条件において、実施例２６５Ａの生成物を実施例２４７Ａの生成物に置き換え、実施例２８０Ｄの生成物を実施例３７７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７８：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７７）
実施例２６５Ａの生成物（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）と混合し、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、実施例２８０Ｄの生成物（１５．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２７．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、順次加えた。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（２３．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７９：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７８）
実施例３７８に記載の反応及び精製の条件において、実施例２８０Ｄの生成物を実施例３７７Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４７９）
実施例３８０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２０７Ｃの生成物（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８９７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．９２８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の、脱気エタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素保護下で、ＸＰｈｏｓ（０．０５８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、続けて、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０５２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。後の反応混合物を、８０℃で８時間撹拌し、次いで、撹拌しながら周辺温度で一晩そのままにした。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。水相を、さらに酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物質を１つにまとめ、ブライン（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮して表題化合物を得た（１．１４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８０Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［１’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
実施例２０７Ｄに記載の反応及び精製の条件において、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を実施例３８０Ａの生成物に、及び、実施例２０７Ｃの生成物を４－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールに置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８０Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３６２に記載の反応及び精製の条件において、実施例１０９Ａの生成物を実施例３８０Ｂの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８０）
実施例３８１Ａ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３３９Ａの生成物（３５０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、及び、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（３９９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、周辺温度で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９５３ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランに１Ｍ）を滴下し、混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機画分をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（０～５０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３８１Ｂ：３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例３２８Ｄに記載の方法を用い、実施例３２８Ｃの生成物を実施例３８１Ａの生成物に置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９５．６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８１Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３８１Ｂの生成物、実施例２６２Ｃの生成物（１４．８４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１４４ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。揮発分を高真空下で除去し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２１．８６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）でさらに１５分間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） １０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０－１００％の勾配のアセトニトリル含有緩衝液［０．１％トリフルオロ酢酸含有水］を２５分間かけて使用、流速７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た（１３．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８１）
実施例３８２Ａ：ベンジル［４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバマート
１００ｍＬ丸底フラスコに、ヨードメシチレン＝ジアセタート（０．９５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．４４７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を投入した。フラスコを、ロータリーエバポレーター浴の中で６０℃まで加熱し、溶媒を、１０分にわたり減圧除去した。蒸発工程を、各回５０ｍＬのトルエンを用いて、さらに３回繰り返した。高真空下で、さらに残留トルエンを除去した後、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（０．５７５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、トリス（２－フェニルピリジン）イリジウム（０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．１４９ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、及び、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（０．３９０ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをセプタムラバーで封止し、フラスコを超音波処理しながら真空を適用し、次いで、ジオキサン（２６ｍＬ）を、カニューレ針により加えた。依然として真空下にて、フラスコを真空下にてさらに５分、超音波処理し、窒素を再充填し、次いで、流水冷却浴の中に入れて撹拌し、２個のＰＡＲ２０－１８Ｗ ＣＲＥＥ ＸＰＥ ４５０ｎｍ青色ＬＥＤランプを用いて照射した。浴温を、２２℃に維持した。４時間後、反応混合物を空気に曝し、２０分間撹拌し、次いで、綿の厚いパッドに通して濾過し、濾塊をメタノール（約２０ｍＬ）で洗い流した。濾液を珪藻土（約３０ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末にし、この粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ Ｃ１８ＸＳ ３０μｍ １７５ｇカラム、流速１２０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（１９８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８／３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８２Ｂ：ベンジル（４－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル）カルバマート
３０ｍＬバイアルに、酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を固体として投入した。バイアルを８０℃で、真空下で５分間加熱し、次いで、窒素下で、周辺温度まで冷却した。冷却したら、実施例３８２Ａ（１２０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（８５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５．４ｍｇ、６．３４μｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、固体として加えた。内容物を再度脱気し、２経路で窒素を入れ戻した。無水エタノール（３．２ｍＬ、１０分間、窒素を泡立てることで脱気）を加え、バイアルを７０℃で１時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（０．５３ｍＬ、１．８Ｍ、１０分間窒素を泡立てることで脱気）を、シリンジで加え、続けて、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１１５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ、１０分間窒素を泡立てることで脱気）溶液として加えた。反応混合物を、６２℃で１８時間撹拌し、冷却して、グラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、エタノール（５ｍＬ）で洗い流した。濾液を珪藻土（約１０ｇ）と混合し、減圧濃縮して、自由流動する粉末にし、この粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ Ｃ１８ＸＳ １５μｍ １２０ｇカラム、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液）］により直接精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１０．３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８２Ｃ：（２Ｒ）－（ｔｒａｎｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（４－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３８２Ｂの生成物（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）と混合し、７０℃で３０分間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残渣に、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、実施例１Ｂの生成物（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及び（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、２２．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０分間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を加え、得られる溶液をグラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を、早く溶出する画分として得た（１１．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８２Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３８２Ｃの生成物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）と混合し、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（３．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ひとまとまりで加えた。５分間撹拌した後、氷浴を外し、反応混合物を、周辺温度で１５分間撹拌させ、グラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５８ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８２）
実施例２６５Ａの生成物（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）と混合し、周辺温度で３０分間撹拌し、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣に、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、及び、実施例２６２Ｃの生成物（１５．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、続けて、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＡＯＰ、４３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で分配し、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させて、ホウ化水素ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。得られた混合物を、周辺温度で２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で分配した。まとめた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を取り出してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れ、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８４：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８３）
実施例３８４Ａ：エチル＝４－［４－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，４－ジオキソブタノアート
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びシュウ酸ジエチル（５６．０ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）に溶解させて、０℃で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフランに１．０Ｍ、４１４ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加え、得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（０．５Ｌ）をゆっくりと加え、混合物を、５分間撹拌した。次いで、層を分離し、水相を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて減圧濃縮し、表題化合物を得た（４０ｇ、純度約８３％、１０４ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）－。
実施例３８４Ｂ：エチル＝７－フルオロ－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシラート
実施例３８４Ａの生成物（４０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（４００ｍＬ）で撹拌した。塩酸（４９ｍＬ、１２．０Ｍ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、周辺温度まで冷却し、次いで、０℃まで冷却した。沈殿した固体を濾過により収集し、表題化合物を得た（１３．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３８４Ｃ：エチル＝７－フルオロ－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキシラート
酢酸銅（ＩＩ）（０．０７５ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（－）－５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（０．３３３ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と混合した。混合物を脱気し、次いで、アルゴンを３経路で再充填し、次いで、２５℃で３０分間撹拌した。ジエトキシメチルシラン（４．４１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで１時間にわたり、アルゴン保護下でゆっくりと加えた。次いで、実施例３８４Ｂの生成物（５．０ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。追加のジエトキシ（メチル）シラン（２．２１ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン大気圧下でシリンジで加え、得られた混合物を脱気し、アルゴンを３経路で再充填し、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。揮発分を、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を、３－１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させながら、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２．５ｇ、純度約８０％、６．５３ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８４Ｄ：（－）－（２Ｒ）－７－フルオロ－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸
実施例３８４Ｃの生成物（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、酢酸（４ｍＬ）溶液に、塩酸（１．５ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、高真空下で濃縮して表題化合物を得た（２２０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）；比旋光度： ［α］ ２０ Ｄ ＝ －４７．７ °， （ ｃ ０．２８， メタノール）．
実施例３８４Ｅ：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２０Ｌに記載の反応及び精製の条件において、実施例３２０Ｊの生成物を実施例３１３Ｇの生成物に置き換え、実施例３２０Ｋの生成物を実施例３８４Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８５：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８４）
実施例３８３に記載の反応及び精製の条件において、実施例２６２Ｃの生成物を実施例３８４Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８６：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８５）
実施例３８６Ａ：３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例２４７Ａの生成物（４３８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、周辺温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を取り出してメタノール（３ｍＬ）に入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５－１００％の勾配でアセトニトリルを含む緩衝液（０．０２５Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物を得た（２５４ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８６Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例３２０Ｌに記載の反応及び精製の条件において、実施例３２０Ｋの生成物を実施例３８４Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８７：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８６）
実施例３２０Ｌに記載の反応及び精製の条件において、実施例３２０Ｋの生成物を実施例３８４Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－ ３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８７）
実施例３８８Ａ：２－（トリフルオロメトキシ）エチル＝ホルマート
無水酢酸（４．３ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．８ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を６０℃まで、窒素雰囲気下で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この得られた酢酸・ギ酸無水物を、さらに精製することなく次工程で使用した。別のフラスコで、２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（２．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、新たに調製した酢酸・ギ酸無水物を、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を、室温に昇温させ、１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた２つの相を分離させ、水相を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、１Ｍの塩酸（８０ｍＬ）で洗い、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で１０分間撹拌した。相を分離した。有機相を、疎水性相分離器に通して乾燥させ、次いで、シリカプラグにロードし、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で溶出させた。有機相を部分的に、真空還元し、表題化合物を得た（１．５７ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －６１．２０．
実施例３８８Ｂ：１，１－ジクロロ－２－（２－（トリフルオロメチル）エトキシ）エテン
トリフェニルホスフィン（８．３４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、四塩化炭素（１．５ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１０分間撹拌した。０℃で、実施例３８８Ａの生成物（１．５７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）冷却溶液をゆっくりと加え、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。相を分離させ、水相を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を、疎水性相分離器に通して乾燥させ、次いで、真空還元した。粗残渣を、イソヘキサン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３：２、１００ｍＬ）で溶出させながらシリカプラグで精製した。収集した画分を真空還元し、得られた固体を濾過により除去して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１ｍＬ）で洗い流した。濾液を１つにまとめ、部分的に真空還元して、表題化合物を得た（５７４ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１９ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．０１．
実施例３８８Ｃ：（２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エチン
実施例３８８Ｂの生成物（５７０ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサンに２．５Ｍ、３．３ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。撹拌混合物を、－４０℃まで温め、無水メタノール（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。相を分離させ、水相を、追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題化合物を得た（１．３１ｇ、収率３７％）。これは、さらに精製することなく、次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５９．２４．
実施例３８８Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例３６８Ａ（０．２０３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の生成物、実施例３８８Ｃの生成物（１．３１ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、脱気した無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１９時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗い流した。濾液を１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％の酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．０８３ｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８８Ｅ：３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
実施例１９０Ｃに記載した方法で、実施例１９０Ｂの生成物を実施例３８８Ｄの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８８Ｆ：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（３－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例３６６Ｇに記載した方法で、実施例３６６Ｆの生成物を実施例３８８Ｅの生成物に置き換えることにより、表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７／４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８８Ｇ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）クロマン－２－カルボキサミド
実施例２１７Ｌに記載した方法で、実施例２１７Ｋの生成物を実施例３８８Ｆの生成物に置き換えることにより、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９２ ｐｐｍ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９／４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記実施例に記載したものと同様な方法を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例３８９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － １．６８ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４８９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９０）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７０ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９１）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９３：（２Ｓ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９４：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９５：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９６：（２Ｒ，４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９７：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９８）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４００：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物４９９）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
（化合物５００）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０１）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０４：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０８：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ７．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ７．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５０９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［５－（メトキシメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１０）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（トリフルオロメトキシ）アセチル］－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１１）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１４：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロール］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１４）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．８， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．６９；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７／４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５１７）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １２．２， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１９：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５１８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２０：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５１９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２０）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（４，４－ジフルオロペンチル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２／４８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８６；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３／５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ｒ，４Ｒ）－４－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２７）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９５；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６／４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５２９）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３１）
１Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５２．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ １．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５１．７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ 及び ３．８４ － ３．７９ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ３．７８ － ３．６８ 及び ３．６３ － ３．４６ （２つのｍ， ３Ｈ， アミド回転異性体）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３６）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８．６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（６－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．７， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２０ ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５２．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３／５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１ＲＳ，３ＳＲ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５３９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － １．８７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３／５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６８ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － １．８８ （ｍ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ －５９．９０；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３／５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．シクロペンチル環の立体配置は、任意に割り当てたものであった。
実施例４４２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３／５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロペンチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９／２０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４４：（１ＲＳ，２ＲＳ）－｛２－［１－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］シクロプロピル｝メチルエチルカーボネート（化合物５４３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．６， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３／５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－ ４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －８１．６５；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１／４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４６：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４７：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４６）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －７１．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７／５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５０：（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５４９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５２：（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５３：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５４：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５６：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，４’－ビピラゾール］－１’－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５７）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｐ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５９：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５５９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６０）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ ９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４３ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６１）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １１Ｈ）， ２．４３ ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，４’－ビピラゾール］－１’－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．１， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６４）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６６：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビピラゾール］－１－イル］シクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６７：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６８：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６７）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５６９）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［４－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７３：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５７２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７４：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチルｌ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５７３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７５：６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５７５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７５）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛４－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５７９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．８４， －５９．９６；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８０）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８１）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．１， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８６：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１８ 及び ５．１５ － ５．１２ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ４．６２ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ４．００ 及び ３．８７ － ３．７７ （２つのｍ， ２Ｈ， アミド回転異性体）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ 及び ３．５４ － ３．４８ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．７４；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４／５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（｛（１ｒ，３Ｒ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロブチル｝オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．４３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（｛（１ｓ，３Ｓ）－３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］シクロブチル｝オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５８９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．４４；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８／５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５９０）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９２：７－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５９１）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９３：７－フルオロ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物５９２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９４：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５９３）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物５９４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アセトアミド（化合物５９５）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９７：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］アセトアミド（化合物５９６）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １１．５， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９８：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］アセトアミド（化合物５９７）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９９：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物５９８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．２， １３．５， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５００：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物５９９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （回転異性体） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１ － ３．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５６．７０， －５６．７６， －１１４．００；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８／５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（６－｛３－［（トリフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物６００）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ ４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．６４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０２：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０３：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛２－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０４：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０３）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２０ ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， ８．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０５：Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド（化合物６０４）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９９ 及び ３．８５ － ３．７７ （２つのｍ， ２Ｈ， 回転異性体）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６２ 及び ３．５４ － ３．４８ （２つのｍ， １Ｈ， 回転異性体）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０７：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０８：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．９３， －１１４．０３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８／４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０９：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６０８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１０：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－－［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物６０９）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物６１０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１２：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７／５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１３：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（４－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物６１２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６０， －１１４．０３；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４／５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１４：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１５：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロへキシル］アセトアミド（化合物６１４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２７ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９５ 及び ３．８８ － ３．４７ （２つのｍ， ４Ｈ， アミド回転異性体）， ２．３１ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１６：２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８， －６０．１４；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１７：２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５８．８９；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２／４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１８：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３／４６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１９：２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３／４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２０：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－３－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６１９）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， １２．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２３ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ １．９５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６２０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －５７．６８ 及び －１１４．０１；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５／４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２２：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６２１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９９ 及び ３．８６ － ３．７８ （２つのｍ， ２Ｈ， アミド回転異性体）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ 及び ３．５５ － ３．４５ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２３：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物６２２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２４：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［３－（５－エトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（化合物６２３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２５：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド（化合物６２４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９９ 及び ３．８５ － ３．７６ （２つのｍ， ２Ｈ， アミド回転異性体）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ 及び ３．５４ － ３．４６ （２つのｍ， １Ｈ， アミド回転異性体）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２６：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－｛４－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（化合物６２５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６２６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．０， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６２７）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６２８）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．９， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６２９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３１：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アセトアミド（化合物６３０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３２：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３１）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３３：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３４：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３５：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３４）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３６：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３５）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３７：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３７）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３９：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４０：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６３９）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４１：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４０）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４２：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４３：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ７．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４４：（２Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４５：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４４）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．８， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５５５ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例５４６：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４７：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチルｌ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４６）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４８：（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（２－｛［（１ｓ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４７）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４８）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）プロポキシ］ピリミジン－４－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６４９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛５－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．８， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５３：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５２）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５４：７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物６５３）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１８ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５５：７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物６５４）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５６：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（５－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５５）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イルｌ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛２－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－５－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３／５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｒ，４Ｒ）－４－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３－オキサゾール－２－イル｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物６５８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５／５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023548169000173
Figure 2023548169000174
Figure 2023548169000175
Figure 2023548169000176
Figure 2023548169000177
Figure 2023548169000178
Figure 2023548169000179
実施例５６０：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける例示的化合物の活性
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ ｅｔ ａｌ（ｅＬｉｆｅ ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４ ５’－ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）上に１ウェルあたり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ－グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
下の表４に、本発明の例示的化合物についてＡＴＦ４－Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は１０ｎＭ以上かつ５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｃ」は５０ｎＭ以上かつ２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｄ」は２５０ｎＭ以上かつ５００ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｅ」は５００ｎＭ以上かつ２μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｆ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し、及び「Ｇ」はデータが利用不可能であることを示す。
Figure 2023548169000180
Figure 2023548169000181
Figure 2023548169000182
Figure 2023548169000183
Figure 2023548169000184
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、冠詞、例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、適合しているとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に援用される。援用される参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、添付の特許請求の範囲において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。

Claims (94)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023548169000185
    の化合物またはその薬学上許容される塩であって、
    式中、
    Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１によって任意選択で置換され得、
    Ｕは、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、または五～六員ヘテロアリールであり、
    Ｅは、存在しないか、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、あるいは
    Ｅは、
    Figure 2023548169000186
    であり、Ｙは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２によって任意選択で置換され得、
    Ｌ１は、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよく、
    Ｌ２は、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよく、
    ここで、Ｅ及びＬ２の両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
    Ｒ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｗは、フェニルもしくは五～六員ヘテロアリールと縮合した五～六員ヘテロシクリルを含む八～十員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＷ１によって任意選択で置換され得、フェニルまたはヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な不飽和炭素において、１～４個のＲＷ２によって任意選択で置換され得、ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４によって任意選択で置換され得、及び、ここで、Ｗは、ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
    Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、四～六員ヘテロシクリル、五～六員ヘテロアリール、または八～十員二環式ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素またはケイ素において、１～５個のＲＹによって置換されていてもよく、五～六員ヘテロアリールまたは八～十員二環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５によって任意選択で置換され得、
    各ＲＬ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    各ＲＬ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、チオキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ここで、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（ここで、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
    －Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）２－ＮＲＢＲＣからなる群より選択され、
    ＲＮ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    各ＲＷ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    各ＲＷ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは
    隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
    各ＲＸは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    各ＲＹは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＯＲＡ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、あるいは
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸによって置換されていてもよく、
    各Ｇ１は、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺによって置換されていてもよく、
    各ＲＺは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＡは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
    各ＲＣＣは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
    各ＲＤは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    各ＲＧは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、ならびに
    ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である、
    化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、これらがそれぞれ、１～４個のＲＸ基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｄが、
    Figure 2023548169000187
    からなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｄが、
    Figure 2023548169000188
    からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｄが、０個のＲｘによって置換されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｄが、
    Figure 2023548169000189
    からなる群より選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｄが、
    Figure 2023548169000190
    からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｄが、
    Figure 2023548169000191
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｄが、
    Figure 2023548169000192
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｄが、
    Figure 2023548169000193
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｄが、１個のＲｘによって置換されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｄが、
    Figure 2023548169000194
    である、請求項１～４及び１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｕが、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、及び
    Figure 2023548169000195
    からなる群より選択され、ここで「＊」が、Ｄへの結合点を表す、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｕが、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、ここで「＊」が、Ｄへの結合点を表す、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｌ１が、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンが、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよい、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｌ１が、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンが、０個のＲＬ１によって置換されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｌ１が、結合である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｗが、式（Ｗ－ａ）：
    Figure 2023548169000196
    により表され、式中、
    Ｘは、Ｏ、ＮＲＮ４、もしくはＣ（ＲＸ１）（ＲＸ２）であり、
    ＲＮ４は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＲＸ１は、水素もしくはヒドロキシルであり、
    ＲＸ２は、水素もしくはヒドロキシルであり、または
    ＲＸ１及びＲＸ２は一緒になって、オキソ部分を形成する、
    請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｗが、
    Figure 2023548169000197
    からなる群より選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｗが、
    Figure 2023548169000198
    である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｗが、
    Figure 2023548169000199
    である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｗが、０個のＲＷ２によって置換されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｗが、１個のＲＷ２によって置換されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ＲＷ２が、クロロまたは－ＣＦ３である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｗが、２個のＲＷ２によって置換されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 各ＲＷ２が、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、または－ＣＦ３である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｅが、結合、＊－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、及び
    Figure 2023548169000200
    からなる群より選択され、ここで「＊」が、Ｄへの結合点を表す、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｅが、＊－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、ここで「＊」が、Ｄへの結合点を表す、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｅが存在しない、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｅが、
    Figure 2023548169000201
    からなる群より選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｅが、
    Figure 2023548169000202
    からなる群より選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｅが、結合、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、
    Figure 2023548169000203
    からなる群より選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｅが、
    Figure 2023548169000204
    からなる群より選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、水素である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｌ２が、結合、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または二～七員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよく、各ＲＬ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、チオキソ、ハロ、－ＯＲＡからなる群より選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｌ２が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、－ＯＣＨ２－＊、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、または－Ｏ－であり、ここで「＊」が、Ａへの結合点を表す、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｌ２が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＨ２－＊、または－Ｏ－であり、ここで「＊」が、Ａへの結合点を表す、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｌ２が存在しない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ａが、
    Figure 2023548169000205
    からなる群より選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ａが、
    Figure 2023548169000206
    からなる群より選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ＲＸが、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である、請求項３７または３８に記載の化合物。
  42. Ａが、
    Figure 2023548169000207
    からなる群より選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ａが、
    Figure 2023548169000208
    からなる群より選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ａが、
    Figure 2023548169000209
    である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 各ＲＹが、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、フェニル、オキソ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 各ＲＹが、独立して、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３ －ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 各ＲＹが、独立して、フルオロ、クロロ、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ａが、１個のＲＹによって置換されている、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  49. ＲＹが、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＯＲＡ、－ＯＲＡ、または－ＮＲＢＲＣＣである、請求項４６に記載の化合物。
  50. ＲＹが、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、ここで、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシが、１～６個のハロゲンによって置換されていてもよい、請求項４６または４７に記載の化合物。
  51. ＲＹが、１～６個のハロゲンによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  52. ＲＹが、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＦ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 各ＲＮ５が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2023548169000210
    で表される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2023548169000211
    で表される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 式（Ｉ－ｃ）：
    Figure 2023548169000212
    で表される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023548169000213
    の化合物またはその薬学上許容される塩であって、
    式中、
    ＤＩＩは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、四～六員単環式シクロアルキル、四～六員単環式ヘテロシクリル、またはキュバニルのそれぞれは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～４個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～六員単環式ヘテロシクリルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ１－ＩＩによって任意選択で置換され得、
    ＵＩＩは、－ＮＲ１－ＩＩＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－ＩＩ－であり、
    ＥＩＩは、存在しないか、結合、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、五～六員ヘテロアリール、または五～六員ヘテロシクリルであり、ここで、五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールまたは五～六員ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、あるいは、
    ＥＩＩは、
    Figure 2023548169000214
    であり、ＹＩＩは、四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、四～九員の単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＧ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び四～九員の窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式、またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２－ＩＩによって任意選択で置換され得、
    Ｌ１－ＩＩは、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ３－ＩＩ－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１－ＩＩによって置換されていてもよく、
    Ｌ２－ＩＩは、存在しないか、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、二～七員ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ２－ＩＩによって置換されていてもよく、
    ここで、ＥＩＩ及びＬ２－ＩＩの両方が、同時に結合であることも、同時に存在しないことも、どちらもあり得ず、
    Ｒ１－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２－ＩＩは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＷＩＩは、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは五～六員ヘテロアリールは、１～５個のＲＷ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４－ＩＩによって任意選択で置換され得、
    ＡＩＩは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、四～六員ヘテロシクリル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または五～六員ヘテロアリールは、１個または複数個の利用可能な炭素において、１～５個のＲＹ－ＩＩによって置換されていてもよく、及び五～六員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ５－ＩＩによって任意選択で置換され得、
    各ＲＬ１－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    各ＲＬ２－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＮ１－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＮ２－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＮ３－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＮ４－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、ここで、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗ－ＩＩＣ１～６アルキル（ここで、ｗ－ＩＩは、０、１、または２である）からなる群より選択され、かつ
    －Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ２）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＮ５－ＩＩは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    各ＲＷ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
    隣接する原子上の２個のＲＷ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
    各ＲＸ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－ＳＲＥ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    各ＲＹ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（ＲＦ－ＩＩ）ｍ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩ、及びＧ１－ＩＩからなる群より選択されるか、あるいは
    隣接する原子上の２個のＲＹ－ＩＩ基が、それらが結合している原子と一緒になって、三～七員縮合シクロアルキル、三～七員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または五～六員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸ－ＩＩによって置換されていてもよく、
    各Ｇ１－ＩＩは、独立して、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールであり、ここで、三～七員シクロアルキル、三～七員ヘテロシクリル、アリール、または五～六員ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよく、
    各ＲＺ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－ＮＲＢ－ＩＩＣ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ－ＩＩからなる群より選択され、
    ＲＡ－ＩＩは、それぞれの場合で、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ－ＩＩＲＣ－ＩＩ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ－ＩＩ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ－ＩＩであり、
    ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    ＲＢ－ＩＩ及びＲＣ－ＩＩは、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺ－ＩＩによって置換されていてもよい三～七員ヘテロシクリル環を形成し、
    各ＲＣＣ－ＩＩは、独立して、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびに三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、三～六員シクロアルキル及び四～六員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換され得、該１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
    各ＲＤ－ＩＩは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    各ＲＥ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    各ＲＦ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、ならびに
    各ＲＧ－ＩＩは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソであり、
    ただし、ＤＩＩが架橋二環式五員シクロアルキルの場合、ＥＩＩは、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－である、
    化合物またはその薬学上許容される塩。
  58. ＤＩＩが、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、これらがそれぞれ、１～４個のＲＸ－ＩＩ基によって置換されていてもよい、請求項５５に記載の化合物。
  59. ＤＩＩが、
    Figure 2023548169000215
    からなる群より選択される、請求項５５または５６に記載の化合物。
  60. ＤＩＩが、０個のＲＸ－ＩＩによって置換されている、請求５５～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  61. ＤＩＩが、
    Figure 2023548169000216
    からなる群より選択される、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  62. ＤＩＩが、
    Figure 2023548169000217
    からなる群より選択される、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  63. ＲＸ－ＩＩが、－ＯＨである、請求項５５～５７及び６０のいずれか１項に記載の化合物。
  64. ＤＩＩが、
    Figure 2023548169000218
    である、請求項５５～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  65. ＤＩＩが、
    Figure 2023548169000219
    である、請求項５５～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｌ１－ＩＩが、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは二～七員ヘテロアルキレンである、請求項５５～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｌ１－ＩＩが、ＣＨ２Ｏ－＊であり、ここで「＊」が、ＷＩＩへの結合点を表す、請求項５５～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１－ＩＩが、水素である、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ＵＩＩが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項５５～６６のいずれか１項に記載の化合物。
  70. ＷＩＩが、
    Figure 2023548169000220
    からなる群より選択される、請求項５５～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  71. ＷＩＩが、
    Figure 2023548169000221
    である、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  72. ＷＩＩが、
    Figure 2023548169000222
    である、請求項５５～６９のいずれか１項に記載の化合物。
  73. ＷＩＩが、
    Figure 2023548169000223
    である、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  74. 各ＲＷ－ＩＩが、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、－ＯＣＨ３、または－ＣＦ３である、請求項５５～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  75. ＥＩＩが、
    Figure 2023548169000224
    からなる群より選択される、請求項５５～７２のいずれか１項に記載の化合物。
  76. ＥＩＩが、－ＮＲ２－ＩＩＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－ＩＩ－、
    Figure 2023548169000225
    からなる群より選択される、請求項５５～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  77. ＥＩＩが、
    Figure 2023548169000226
    からなる群より選択される、請求項５５～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  78. ＥＩＩが存在しない、請求項５５～７２のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｒ２－ＩＩが、水素である、請求項５５～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  80. Ｌ２－ＩＩが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、または二～七員ヘテロアルキレンであり、ここで、二～七員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ２－ＩＩによって置換されていてもよく、各ＲＬ２－ＩＩが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、及びＯＲＡ－ＩＩからなる群より選択される、請求項５５～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｌ２－ＩＩが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）２Ｏ－＊、－（ＣＨ２）３Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、－ＯＣＨ２－＊、または－Ｏ－であり、ここで「－＊」が、ＡＩＩへの結合点を表す、請求項５５～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｌ２－ＩＩが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊、－ＯＣＨ２－＊、または－Ｏ－であり、ここで「－＊」が、ＡＩＩへの結合点を表す、請求項５５～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  83. Ｌ２－ＩＩが存在しない、請求項５５～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  84. ＡＩＩが、
    Figure 2023548169000227
    からなる群より選択される、請求項５５～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  85. ＡＩＩが、
    Figure 2023548169000228
    からなる群より選択される、請求項５５～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  86. ＲＸ－ＩＩが、－ＯＣＨ３である、請求項８２または８３に記載の化合物。
  87. ＡＩＩが、
    Figure 2023548169000229
    である、請求項５５～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  88. ＡＩＩが、
    Figure 2023548169000230
    である、請求項５５～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 各ＲＹ－ＩＩが、独立して、クロロ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である、請求項５５～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  90. ＲＹ－ＩＩが、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－である、請求項５５～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  91. 各ＲＹ－ＩＩが、独立して、クロロ、－ＣＦ３、または－ＯＣＦ３である、請求項５５～８７のいずれか１項に記載の化合物。
  92. 各ＲＹ－ＩＩが、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である、請求項５５～８８のいずれか１項に記載の化合物。
  93. 式（ＩＩ－ａ）：
    Figure 2023548169000231
    で表される、請求項５５～９０のいずれか１項に記載の化合物
  94. 以下：
    Figure 2023548169000232
    Figure 2023548169000233
    Figure 2023548169000234
    Figure 2023548169000235
    Figure 2023548169000236
    Figure 2023548169000237
    Figure 2023548169000238
    Figure 2023548169000239
    Figure 2023548169000240
    Figure 2023548169000241
    Figure 2023548169000242
    Figure 2023548169000243
    Figure 2023548169000244
    Figure 2023548169000245
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    Figure 2023548169000249
    からなる群より選択される化合物、及びそれらの薬学上許容される塩。
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