KR20220016468A - 통합 스트레스 경로의 조절인자로서의 치환된 사이클로알킬 - Google Patents

통합 스트레스 경로의 조절인자로서의 치환된 사이클로알킬 Download PDF

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KR20220016468A
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membered
compound
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캐슬린 앤 마틴
카멜라 시드라우스키
레이 스
캐슬린 제이. 무라우스키
샹둥 쉬
윤송 통
존 티. 랜돌프
마이클 제이. 다트
하나에 베넬케비르
스티븐 에드슨
캐스린 스타벅
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칼리코 라이프 사이언시스 엘엘씨
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Abstract

통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다.

Description

통합 스트레스 경로의 조절인자로서의 치환된 사이클로알킬
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/840,960호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 임의로 참조로 포함된다.
배경
후생동물에서, 다양한 스트레스 신호는 공통 효과인자인 번역 개시 인자 eIF2α의 세린 51에서 단일 인산화 이벤트시 수렴한다. 이 단계는 포유류 세포에서 네 가지 eIF2α 카이네이스: 소포체 (ER)에서 펼쳐진 단백질의 축적에 반응하는 PERK는, 아미노산 기아 및 자외선에 반응하는 GCN2, 바이러스 감염 및 대사 스트레스에 반응하는 PKR, 및 헴 결핍에 반응하는 HRI에 의해 수행된다. 이러한 시그널링 경로의 수집은 동일한 분자 이벤트에서 수렴하기 때문에 "통합된 스트레스 반응" (ISR)으로 명명된다. eIF2α 인산화는 세포가 다양한 스트레스에 대처할 수 있게 하는 결과로 번역의 감쇠를 야기한다 (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
eIF2 (세 가지 서브유닛, α, β및 γ로 구성됨)는 GTP 및 개시인자 Met-tRNA에 결합하여 삼원 복합체 (eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성하고, 이는 개시 AUG 코돈을 선택하기 위한 mRNA의 5'UTR을 스캐닝하는 40S 리보솜 서브유닛과 연관된다. 이의 α-서브유닛 인산화 시, eIF2는 이의 GTP-교환인자(GEF), eIF2B의 경쟁적 억제제가 된다 (Hinnebusch, A.G. 및 Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). 인산화된 eIF2의 eIF2B에 대한 밀접하고 비생산적인 결합은 GTP와의 eIF2 복합체 로딩을 방지하여, 삼원 착물 형성을 차단하고 번역 개시를 감소시킨다 (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). eIF2B가 eIF2보다 덜 풍부하기 때문에, 전체 eIF2의 작은 부분만의 인산화가 세포에서 eIF2B 활성에 극적인 영향을 미친다.
eIF2B는 eIF2B1로부터 eIF2B5까지의 다섯 가지의 서브유닛으로 구성된 복합체 분자 기계이다. eIF2B5는 GDP/GTP 교환 반응을 촉매화하고, 부분적으로 상동성인 서브유닛 eIF2B3과 함께, "촉매 코어"를 구성한다 (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). 세 개의 나머지 서브유닛 (eIF2B1, eIF2B2, 및 eIF2B4)는 또한 서로 매우 상동성이며 eIF2B의 기질 eIF2에 대해 결합 부위를 제공하는 "조절 서브-복합체"를 형성한다 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). eIF2에서 GDP를 GTP로 교환하는 것은 이의 전용 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 GEF) eIF2B에 의해 촉매화된다. eIF2B는 세포에서 십량체 (B12 B22 B32 B42 B52) 또는 두 개의 오량체의 이합체로서 존재한다 (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). ISRIB와 같은 분자는 eIF2B 이량체 형태와 상호작용하고 이를 안정화시켜, 고유 GEF 활성을 향상시키고 세포가 eIF2의 인산화의 세포 효과에 덜 민감하게 만든다 (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). 따라서, eIF2B 활성을 조절할 수 있는 소분자 치료법은 UPR의 PERK 분지 및 전체 ISR을 약화시킬 수 있는 가능성을 가질 수 있으므로, 다양한 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 적어도 부분적으로 eIF2B의 조절 (예를 들어, eIF2B의 활성화) 및 ISR 시그널링 경로의 감쇠를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체를 포함하는 eIF2B 조절인자 (예를 들어, eIF2B 활성인자)가 본원에 개시된다. 다른 구체예에서, 질환 또는 장애, 예를 들어, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B 또는 ISR 경로 (예를 들어, eIF2 경로)의 성분과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체 사용 방법이 본원에 개시된다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
화학식 (I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
D는 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4개의 RX 기로 임의로 치환되고; 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
U는 -NR1C(O)- 또는 -C(O)NR1-이고;
E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
E는
Figure pct00002
이고; Y는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L1는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1로 임의로 치환되고;
L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2로 임의로 치환되고;
R1 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
W는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 포화 탄소상에서로 임의로 치환될 수 있고 1-4개의 RW1; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4개의 RW2로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN4로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 W는 헤테로사이클릴 내의 이용 가능한 포화 탄소 또는 질소 원자를 통해 L2에 부착되고;
A는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RL1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RL2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN4는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRBRC 및 -C(O)ORD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)wC1-6 알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O2)NRBRC로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN5는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW1은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RW2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW2 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
각각의 RX은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
각각의 G1은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;
각각의 RZ은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이고;
각각의 RB 및 RC은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
각각의 RG은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고; 및
m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이다.
또한 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00003
화학식 (II)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
DII 는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 가능한 탄소 상에서 1-4개의 RX-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
UII는 -NR1-IIC(O)- 또는 -C(O)NR1-II-이고;
EII는 결합, -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
EII는
Figure pct00004
이고; YII는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L1-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-II-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-II로 임의로 치환되고;
L2-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌, -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2-II로 임의로 치환되고;
R1-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
WII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고; 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5개의 RW-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN4-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
AII은 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RL1-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RL2-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN4-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRB-IIRC-II 및 -C(O)ORD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)w-IIC1-6 알킬 (여기서 w-II는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O2)NRB-IIRC-II로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN5-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIRCC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
각각의 RX-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -S(RF-II)m-II, -S(O)RD-II, -S(O)2RD-II, 및 G1-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
각각의 G1-II은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환되고;
각각의 RZ-II은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA-II는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, 또는 -C(O)ORD-II이고;
각각의 RB-II 및 RC-II은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RB-II 및 RC-II는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC-II은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD-II은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
각각의 RG-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고;
단 DII는 가교된 이환 5-원 사이클로알킬일 때, EII는 -NR2-IIC(O)-이다.
또한 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)에 의해 나타낸 화합물:
Figure pct00005
Figure pct00006
화학식 (III-a) 화학식 (III-b)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
DIII는 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고; 여기서 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
WIII는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 포화 탄소상에서 1-4개의 RW1-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4개의 RW2-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN2-III로 임의로 치환될 수 있고;
AIII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-III로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN3-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R1-III 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
L1-III는 결합, C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-III로 임의로 치환되고;
각각의 RL1-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW1-III은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIRCC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RW2-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW2-III 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
각각의 RX-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, -S(O)2RD-III, 및 G1-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY-III 기는 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
각각의 G1-III은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환되고;
각각의 RZ-III은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA-III는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, 또는 -C(O)ORD-III이고;
각각의 RB-III 및 RC-III은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는
RB-III 및 RC-III는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC-III은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD-III은 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
mIII은 RF-III가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF-III가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF-III가 할로일 때 5이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1 또는 표 2에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 제형화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상의 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 피부 질환, 섬유성 질환, 헤모글로빈 질환, 신장 질환, 난청 상태, 안구 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 미토콘드리아 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B 또는 ISR 경로 (예를 들어, eIF2 경로)의 성분과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 eIF2B 활성 또는 수준의 조절 (예를 들어, 감소), eIF2α 활성 또는 수준의 조절 (예를 들어, 감소), eIF2α 인산화의 조절 (예를 들어, 증가), 인산화된 eIF2α 경로 활성의 조절 (예를 들어, 증가), 또는 ISR 활성의 조절 (예를 들어, 증가)과 관련된 대상의 질환 또는 장애 치료 방법을 특징으로 하고, 여기서 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체, 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 eIF2 경로 (예를 들어, eIF2α 시그널링 경로 또는 ISR 경로)의 구성원과 관련된 유전자 또는 단백질 서열에 대한 돌연변이에 의해 야기될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상의 암 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 대상 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물을 면역치료제와 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 예를 들어 eIF2B의 조절 (예를 들어, 활성화) 및 ISR 시그널링 경로의 감쇠에서 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 포함하는 화합물, 조성물, 및 방법을 특징으로 한다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 아래에 보다 상세하게 설명된다. 화학 원소는 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지에 따라 식별되고, 특정 작용기는 일반적으로 이에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성이 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기재된다.
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구축된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 농후한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 바람직한 이성질체가 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조하라. 본 발명은 추가로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 순수한 거울상이성질성 화합물에는 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없다 (즉, 거울상이성질성 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태에는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질성 과잉이다. 용어 "거울상이성질성으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과, 90중량% 초과, 91중량% 초과, 92중량% 초과, 93중량% 초과, 94중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과, 99중량% 초과, 99.5중량% 초과, 또는 99.9중량% 초과의 거울상이성질체를 포함함을 나타낸다. 특정 구체예에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상이성질성으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질성으로 순수한 R-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질성으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 그러한 조성물 내 거울상이성질성으로 순수한 R-화합물은 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 최소 약 95중량% R-화합물 및 최대 약 5중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질성으로 순수한 S-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질성으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 그러한 조성물 내 거울상이성질성으로 순수한 S-화합물은 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 최소 약 95중량% S-화합물 및 최대 약 5중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 없거나 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타 등등이다.
관사 "a" 및 "an"는 본원에서 하나 또는 하나 초과(즉 적어도 하나)의 관사의 문법적 대상을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 예로서 "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
값의 범위가 나열되는 경우, 이는 범위 내에 각각의 값 및 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 포함하도록 의도된다.
하기 용어는 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도되며 본 발명의 설명 및 의도된 범위 이해에 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-C20 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 12 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C12 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C8알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C6 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 5 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C5 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C4알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C3 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 2 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C2 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C6알킬"). C1-C6알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부탄일 (C5), 삼차 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가적인 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5 치환기, 1 내지 3 치환기, 또는 1 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 알킬"). 특정 구체예에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬이다 (예를 들어, -CH3). 특정 구체예에서, 알킬 기는 치환된 C1-6 알킬이다. 통상적인 알킬 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하며, -CH2CH2CH2CH2-로서 예시되지만 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 탄소 원자를 가질 것이며, 10 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. 용어 "알케닐렌," 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 알켄으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 기는 예를 들어, C1-C6-원 알킬렌으로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 원자를 지칭한다.
"알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 삼중 결합을 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-C20 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 10 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C10 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 8 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C8 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C6 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 5 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C5 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다 ("C2-C4 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 3 탄소 원자를 갖는다 (“C2-C3 알케닐”). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 (2-부테닐에서와 같이) 내부 또는 (1-부테닐에서와 같이) 말단일 수 있다. C2-C4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4), 등을 포함한다. C2-C6 알케닐 기의 예는 앞서 언급된 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6), 등을 포함한다. 알케닐의 부가적 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8), 등을 포함한다. 알케닐 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 하나 이상의 치환기 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5 치환기, 1 내지 3 치환기, 또는 1 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 알케닐"). 특정 구체예에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 구체예에서, 알케닐 기는 치환된 C2-6 알케닐이다.
"아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공되는 6-14 고리 탄소 원자 및 0 개의 헤테로원자를 갖는 단환 또는 다환 (예를 들어, 이환 또는 삼환) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 환형 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14 π전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-C14 아릴"). 일부 구체예에서, 아릴 기는 여섯 개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구체예에서, 아릴 기는 열 개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 구체예에서, 아릴 기는 열네 개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴 기는, 예를 들어, C6-C10-원 아릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 아릴"). 특정 구체예에서, 아릴 기는 비치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 구체예에서, 아릴 기는 치환된 C6-C14 아릴이다.
특정 구체예에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 할록시-C1-C8 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 C1-C8 알킬, 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 다음을 포함한다
Figure pct00007
여기서 R56 및 R57 중 하나는 수소일 수 있고 R56 및 R57 중 적어도 하나는 각각 C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, 알카노일, 알콕시-C1-C8 알킬, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)O알킬, C(O)O아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, S(O)-알킬, S(O)2-알킬, S-아릴, S(O)-아릴, S(O2)-아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R58 및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 이고; 또는 R56 및 R57은 연결되어 군 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 8 원자의 환형 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다.
접합 헤테로사이클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00008
여기서 각각의 W'는 C(R66)2, NR66, O, 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y'은 카보닐, NR66, O 및 S로부터 선택되고; R66은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴이다.
"아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예는 치환되거나 비치환될 수 있고 상기 각각의 헤테로아릴 예의 이가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비제한적 예이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 원자를 의미한다. 용어 "할라이드" 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드 원자를 지칭한다. 특정 구체예에서, 할로 기는 플루오린 또는 염소이다.
또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로-C1-C6 알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않으면, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-환형 안정 선형 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 기는: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, 및 -O-CH2-CH3를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 둘 또는 셋의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. -CH2O, -NRBRC 등과 같이 "헤테로알킬"이 언급되고, 특정 헤테로알킬 기의 언급이 이어지는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -CH2O 또는 -NRBRC는 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명료성을 추가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -CH2O, -NRBRC 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하며, -CH2O- 및 -CH2CH2O-로서 예시되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌 기는 예를 들어, 2-7-원 헤테로알킬렌으로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 원자를 지칭한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 기재되는 방향에 의해 암시되지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 모두 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 단환 또는 이환 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 환형 배열에 공유된 6 또는 10 π전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-10 원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 두 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 접합된 고리 시스템을 포함하고 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 접합 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 하나의 고리가 헤테로원자 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴, 등)를 포함하지 않는 이환 헤테로아릴 기는 부착 지점이 고리, 즉, 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 6-10-원 헤테로아릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다.
일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 둘의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 셋의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 넷의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 둘의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 셋 또는 넷의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 각각, 제한 없이, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-이환 헤테로아릴 기는 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-이환 헤테로아릴 기는 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00009
여기서 각각의 Y는 카보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴이다.
"사이클로알킬"은 비-방향족 고리 시스템에서 3 내지 10 고리 탄소 원자 ("C3-C10 사이클로알킬") 및 0 헤테로원자를 갖는 비-방향족 환형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C8사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C10 사이클로알킬"). 사이클로알킬 기는, 예를 들어, C4-C7-원 사이클로알킬로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬 기는 제한 없이, 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6), 등을 포함한다. 예시적인 C3-C8 사이클로알킬 기는 제한 없이, 앞서 언급된 C3-C6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7), 사이클로옥틸 (C8), 사이클로옥테닐 (C8), 쿠바닐 (C8), 비사이클로[1.1.1]펜타닐 (C5), 비사이클로[2.2.2]옥타닐 (C8), 비사이클로[2.1.1]헥사닐 (C6), 비사이클로[3.1.1]헵타닐 (C7), 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 사이클로알킬 기는 제한 없이, 앞서 언급된 C3-C8 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로노닐 (C9), 사이클로노네닐 (C9), 사이클로데실 (C10), 사이클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10), 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 단환 ("단환 사이클로알킬")이거나 접합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 이환 시스템 ("이환 사이클로알킬")을 포함하고 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. "사이클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 기와 접합된 고리 시스템을 포함하고 여기서 부착 지점은 사이클로알킬 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 탄소의 수는 계속하여 사이클로알킬 고리 시스템의 탄소의 수를 나타낸다. 사이클로알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 사이클로알킬"). 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, "사이클로알킬"은 3 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는 단환 포화 사이클로알킬 기이다 ("C3-C10 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C8 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C6 사이클로알킬"). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-C10 사이클로알킬"). C5-C6 사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸 (C5) 및 사이클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-C6 사이클로알킬 기의 예는 앞서 언급된 C5-C6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬 기의 예는 앞서 언급된 C3-C6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7) 및 사이클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 사이클로알킬"). 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("3-10 원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 단환 ("단환 헤테로사이클릴")이거나 접합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 이환 시스템 ("이환 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 기와 접합된 고리 시스템을 포함하고, 여기서 부착 지점은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 접합된 고리 시스템을 포함하고, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어, 3-7-원 헤테로사이클릴로 기재될 수 있고, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자, 즉 탄소, 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소를 지칭한다. 헤테로사이클릴의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴이다.
일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 둘의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 셋의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 둘의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 둘의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 접합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 (5,6-이환 헤테로환형 고리로도 지칭됨) 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐, 등을 포함한다. 아릴 고리에 접합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 (6,6-이환 헤테로환형 고리로도 지칭됨) 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 등을 포함한다.
헤테로사이클릴 기의 특정 예는 다음의 예시적인 예에 나타난다:
Figure pct00010
여기서 각각의 W는 CR67, C(R67)2, NR67, O, 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 NR67, O, 및 S로부터 선택되고; R67은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10-원 헤테로아릴이다. 이들 헤테로사이클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐 (예를 들어, 아미도), 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함한다.
"질소-포함 헤테로사이클릴" 기는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7- 원 비-방향족 환형 기, 예를 들어, 그러나 제한 없이, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
"아미노"는 라디칼 -NR70R71을 지칭하고, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 아미노는 NH2를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 사이클로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는이지 여부에 관계 없이 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 야기하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환될 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기, 예컨대 안정한 화합물의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 치환기로 치환하는 것을 포함하도록 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 그러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
둘 이상의 치환기는 임의로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 그러한 소위 고리-형성 치환기는 필수적이지는 않지만 전형적으로 환형 염기 구조에 부착된 것으로 발견된다. 한 구체예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 염기 구조의 인접한 구성원에 부착된 둘의 고리-형성 치환기는 접합 고리 구조를 생성한다. 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 염기 구조의 단일 구성원에 부착된 둘의 고리-형성 치환기는 스피로환형 구조를 생성한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 비-인접 구성원에 부착된다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전기적 중성을 유지하기 위해 양이온성 사차 아미노 기와 연합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온 (예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 등), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 등)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 산 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르지네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기 또는 산 작용기를 모두 포함한다. 당업자에게 공지인 다른 약학적으로 허용 가능한 담체가 본 발명에 적합하다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 제1 버퍼, 예를 들어, 4.5 내지 5.5의 pH 범위의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0. l%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨 내 동결건조된 분말일 수 있고, 이는 사용 전에 제2 버퍼와 조합된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산과 함께 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리하여 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에 화학적 변화를 쉽게 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용 가능한 염의 예시적인 예는 무기산 (염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 사차 암모늄 (메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 등) 염이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 카이랄 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 아미노산에 대해 (R)-또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태 및 개별 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 단리하기에 지나치게 불안정한 것으로 당해 분야에 공지인 것을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 카이랄 합성 단위체 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 배치가 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형으로 존재하고 한 이성질체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 그러한 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 감소; 완화; 증상의 약화 또는 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 견딜 수 있게 만듬; 퇴행 또는 감소 속도 둔화; 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만듬; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕 개선을 포함하는 부상, 질환, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선의 임의의 성공 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사, 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본원의 특정 방법은 암 (예를 들어 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암), 신경퇴행성 질환 (예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두측두엽 치매), 백색질형성장애 (예를 들어, 백색질 소실 질환, CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증), 수술후 인지 기능장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 척수 손상, 지적 장애 증후군, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B 또는 ISR을 포함하는 신호 전달 또는 시그널링 경로의 성분 및 감소된 eIF2 경로 활성과 관련된 질환 또는 장애)을 치료한다. 예를 들어 본원의 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이, 또는 진행 감소 또는 축소 또는 예방 또는 암의 증상 감소에 의해 암을 치료하고; 정신 건강 개선, 정신 기능 증가, 정신 기능의 저하 둔화, 치매 감소, 치매 발병 지연, 인지 능력 개선, 인지 능력 상실 감소, 기억력 향상, 기억력 감퇴 감소, 신경변성의 증상 감소 또는 생존 연장에 의해 신경변성을 치료하고; 백색질 소실 질환의 증상 감소 또는 백색질 소실 감소 또는 수초의 손실 감소 또는 수초의 양 증가 또는 백색질의 양 증가에 의해 백색질 소실 질환을 치료하고; CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증의 증상 감소 또는 수초의 수준 증가 또는 수초의 손실 감소에 의해 CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증을 치료하고; 지적 장애 증후군의 증상 감소에 의해 지적 장애 증후군을 치료하고, 염증성 질환의 증상 치료에 의해 염증성 질환을 치료하고; 근골격계 질환의 증상 치료에 의해 근골격계 질환을 치료하고; 또는 대사성 질환의 증상 치료에 의해 대사성 질환을 치료한다. 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태의 증상 (예를 들어, 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B 또는 eIF2 경로, eIF2α 인산화. 또는 ISR 경로를 포함하는 신호 전달 경로의 성분과 관련된 병태 또는 질환)은 공지되어 있거나 당업자에 의해 결정될 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 손상, 병리, 병태, 또는 질환의 예방 (예를 들어 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 예방)을 포함한다.
"유효량"은 언급된 목적을 달성하기에 (예를 들어 그것이 투여되는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 또한 "치료적 유효량"으로 지칭될 수 있다. " 약물의"예방적 유효량"은 약물을 대상에게 투여 시, 예를 들어, 손상, 질환, 병리 또는 병태의 발병 (또는 재발) 예방 또는 지연, 또는 손상, 질환, 병리, 또는 병태, 또는 이의 증상의 발병 (또는 재발) 가능성 감소의 의도된 예방 효과를 가질 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료 목적에 의존할 것이며, 공지 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다 (예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조).
증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 문구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다.
용어 물질 또는 물질 활성 또는 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B 또는 eIF2 경로, eIF2α 인산화. 또는 ISR 경로를 포함하는 신호 전달 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애)과 관련된 기능의 맥락에서 "관련된" 또는 "와 관련된"은 질환이 (전체적으로 또는 부분적으로) 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 야기됨, 또는 질환의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 야기됨을 의미한다. 예를 들어, 손상된 기능의 eIF2B와 관련된 질환 또는 병태의 증상은 (전체적으로 또는 부분적으로) eIF2B 활성 감소 (예를 들어 eIF2B 활성 또는 수준 감소, eIF2α 인산화 또는 인산화된 eIF2α의 활성 증가 또는 감소된 eIF2 활성 또는 인산화된 eIF2α 신호 전달 또는 ISR 시그널링 경로의 활성 증가)에 기인하는 증상일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 질환과 관련된 것으로 기재된 것은, 원인 인자인 경우, 질환의 치료를 위한 표적일 수 있다. 예를 들어, 감소된 eIF2 활성 또는 eIF2 경로 활성과 관련된 질환은 eIF2 또는 eIF2 경로의 수준 또는 활성 증가 또는 인산화된 eIF2α 활성 또는 ISR 경로의 감소에 효과적인 약제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)로 치료될 수 있다. 예를 들어, 인산화된 eIF2α와 관련된 질환은 인산화된 eIF2α의 활성 또는 인산화된 eIF2α의 하류 성분 또는 효과인자의 수준 감소에 효과적인 약제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)로 치료될 수 있다. 예를 들어, eIF2α와 관련된 질환은, eIF2의 활성 수준 또는 eIF2의 하류 성분 또는 효과인자 증가에 효과적인 약제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)로 치료될 수 있다.
"대조군" 또는 "대조군 실험"은 일반적인 의미에 따라 사용되며 실험의 대상 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고 동등한 실험에서와 같이 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 경우에서, 대조군은 실험 효과 평가에서 비교의 표준으로서 사용된다.
"접촉"은 일반적인 의미에 따라 사용되며 적어도 두 가지의 별개의 종 (예를 들어 생체 분자를 포함하는 화학적 화합물 또는 세포)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하기에 충분히 근접하게 되는 과정을 지칭한다. 그러나 생성된 반응 생성물이 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있음을 이해해야 한다. 용어 "접촉"은 두 종이 반응, 상호작용, 또는 물리적으로 접촉하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 두 종은 본원에 기재된 화합물 및 단백질 또는 효소 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)일 수 있다. 일부 구체예에서 접촉은 본원에 기재된 화합물이 시그널링 경로에 관여하는 단백질 또는 효소 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)와 상호작용하는 것을 포함한다.
본원에서 정의된 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 단백질-억제인자 (예를 들어, 길항제) 상호작용과 관련하여 억제인자의 부재에서 단백질의 활성 또는 기능과 비교하여 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미침 (예를 들어, 감소시킴)을 의미한다. 일부 구체예에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 신호 전달 경로 또는 시그널링 경로의 활성 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로, 자극의 부분적 또는 완전한 차단, 활성화 감소, 예방 또는 지연, 또는 불활성화, 탈감작 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양 하향조절을 포함한다. 일부 구체예에서, 억제는 신호 전달 경로 또는 시그널링 경로 (예를 들어, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로의 성분, eIF2α 인산화, 또는 ISR 경로에 의해 활성화된 경로)의 활성 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로, 자극의 부분적 또는 완전한 감소, 활성화 감소 또는 저하, 또는 불활성화, 탈감작, 신호 전달 또는 촉매 활성 또는 질환에서 증가된 단백질 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분, 여기서 각각은 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환과 관련됨)의 양의 또는 하향조절을 포함할 수 있다. 억제는 적어도 부분적으로, 자극의 부분적 또는 완전한 감소, 활성화 감소 또는 저하, 또는 불활성화, 탈감작, 또는 신호 전달 또는 촉매 활성 또는 다른 단백질의 수준을 조절하거나 세포 생존을 증가시킬 수 있는 단백질 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)의 양 하향조절을 포함할 수 있다 (예를 들어, 인산화된 eIF2α 경로 활성 감소가 증가 비-질환 대조군에 비해 인산화된 eIF2α 경로 활성이 증가되거나 증가되지 않을 수 있는 세포에서의 세포 생존을 증가시킬 수 있거나, eIF2α 경로 활성 감소가 비-질환 대조군에 비해 eIF2α 경로 활성이 증가되거나 증가되지 않을 수 있는 세포에서의 세포 생존을 증가시킬 수 있다).
본원에 정의된 바와 같이, 단백질-활성인자 (예를 들어 작용제) 상호작용과 관련하여 용어 "활성화", "활성화하다", "활성화하는" 등은 활성인자 (예를 들어 본원에 기재된 화합물)의 부재에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비하여 단백질 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)의 활성 또는 기능에 긍정적인 영향을 미침 (예를 들어 증가)을 의미한다. 일부 구체예에서, 활성화는 신호 전달 경로 또는 시그널링 경로 (예를 들어 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)의 활성 증가를 지칭한다. 따라서, 활성화는 적어도 부분적으로, 자극의 부분적 또는 완전한 증가, 활성화 증가 또는 가능화, 또는 활성화, 감작, 또는 신호 전달 또는 촉매 활성 또는 질환에서 감소된 단백질의 양 (예를 들어 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환와 관련된 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 수준)의 상향조절을 포함할 수 있다. 활성화는 적어도 부분적으로, 자극의 부분적 또는 완전한 증가, 활성화 증가 또는 가능화, 또는 활성화, 감작, 또는 신호 전달 또는 촉매 활성 또는 다른 단백질의 수준을 조절하거나 세포 생존을 증가시킬 수 있는 단백질 (예를 들어, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분)의 양 상향조절을 포함할 수 있다 (예를 들어, eIF2α 활성 증가는 비-질환 대조군에 비하여 eIF2α 활성이 감소되거나 감소되지 않을 수 있는 세포에서 세포 생존을 증가시킬 수 있다).
용어 "조절"은 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 증가 또는 감소를 지칭한다. 일부 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절은 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분 (예를 들어, 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환)과 관련된 질환 또는 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분에 의해 야기되지 않지만 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절 (예를 들어, eIF2B, eIF2α 또는 eIF2 경로의 성분의 수준 또는 활성 수준 감소)로부터 이익을 얻을 수 있는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도 감소를 야기할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "조절인자"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능의 조절 (예를 들어, 증가 또는 감소)을 지칭한다. 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 항암제이다. 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 신경보호제이다. 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 기억 향상제이다. 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 기억 향상제 (예를 들어, 장기 기억 향상제)이다. 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 항염증제이다. 일부 구체예에서, eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절인자는 통증완화제이다.
이를 필요로 하는 "환자" 또는 "대상은 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태로 고통받거나 이에 취약한 살아 있는 생체를 지칭한다. 비제한적 예는 인간, 기타 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴, 및 기타 비-포유류 동물을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다. 일부 구체예에서, 환자는 길들여진 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 개이다. 일부 구체예에서, 환자는 앵무새이다. 일부 구체예에서, 환자는 가축 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 포유류이다. 일부 구체예에서, 환자는 고양이이다. 일부 구체예에서, 환자는 말이다. 일부 구체예에서, 환자는 소이다. 일부 구체예에서, 환자는 개과 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 고양이과 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 유인원이다. 일부 구체예에서, 환자는 원숭이이다. 일부 구체예에서, 환자는 마우스이다. 일부 구체예에서, 환자는 실험 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 래트이다. 일부 구체예에서, 환자는 햄스터이다. 일부 구체예에서, 환자는 시험 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 신생아 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 신생아 인간이다. 일부 구체예에서, 환자는 신생아 포유류이다. 일부 구체예에서, 환자는 고령 동물이다. 일부 구체예에서, 환자는 고령 인간이다. 일부 구체예에서, 환자는 고령 포유류이다. 일부 구체예에서, 환자는 노인 환자이다.
"질환", "장애" 또는 "병태"는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 통한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시그널링 경로"는 세포 성분 그리고 여기서 세포외 성분 (예를 들어 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 지칭하고 이는 한 성분의 변화를 하나 이상의 다른 성분에 전달하고, 결국 다른 시그널링 경로 성분으로 임의로 전파되는 추가 성분에 대한 변화를 전달할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성제의 대상에 대한 투여 및 대상에 의한 흡수를 보조하는 물질을 지칭하며 환자에게 현저한 유해한 독성 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트 링거액, 노멀 수크로스, 노멀 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 교미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 녹말, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 그러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 해로운 반응을 일으키지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 버퍼, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합된다. 당업자는 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용함을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형화를 포함하도록 의도되고, 따라서 그와 관련된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여"는 대상에 대한 경구 투여, 좌약, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어 소형 삼투 펌프의 이식으로서의 투여를 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 코, 질, 직장, 또는 경피)를 포함하는 임의의 경로에 의한다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "공투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가적인 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 신경퇴행성 질환을 위한 치료)의 투여와 직전 또는 직후에 동시에 투여됨을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여되거나 병용투여될 수 있다. 병용투여는 개별적으로 또는 조합으로 화합물 (하나 초과의 화합물 또는 약제) 동시 또는 순차 투여를 포함함을 의미한다. 따라서, 제제는 또한, 원하는 경우 (예를 들어 대사 분해를 감소시키시 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "eIF2B"는 이종오량체 진핵 번역 개시 인자 2B를 지칭한다. eIF2B는 다섯 가지의 서브유닛: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 및 eIF2B5로 구성된다. eIF2B1은 Entrez 유전자 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_001405와 관련된 단백질을 지칭한다. eIF2B2는 Entrez 유전자 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_055054와 관련된 단백질을 지칭한다. eIF2B3는 Entrez 유전자 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_065098과 관련된 단백질을 지칭한다. eIF2B4는 Entrez 유전자 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_751945와 관련된 단백질을 지칭한다. eIF2B5는 Entrez 유전자 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_003898과 관련된 단백질을 지칭한다.
용어 "eIF2알파", "eIF2a" 또는 "eIF2α"는 상호 교환가능하며 단백질 "진핵생물 번역 개시 인자 2 알파 서브유닛 eIF2S1"을 지칭한다. 구체예에서, "eIF2알파", "eIF2a" 또는 "eIF2α"는 인간 단백질을 지칭한다. 용어 eIF2알파", "eIF2a" 또는 "eIF2α"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이 형태가 포함된다. 구체예에서, "eIF2알파", "eIF2a" 또는 "eIF2α"는 Entrez 유전자 1965, OMIM 603907, UniProt P05198, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_004085와 관련된 단백질을 지칭한다. 구체예에서, 바로 위의 참조 번호는 본 출원의 출원일의 것으로 알려진 단백질 및 관련 핵산을 지칭한다.
화합물
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00011
화학식 (I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4개의 RX 기로 임의로 치환되고; 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
U는 -NR1C(O)-, -C(O)NR1- 또는 5-6-원 헤테로아릴이고;
E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
E는
Figure pct00012
이고; Y는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L1는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1로 임의로 치환되고;
L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2로 임의로 치환되고;
R1 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
W는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4 RW1로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4 RW2로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN4로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 W는 헤테로사이클릴 내의 이용 가능한 포화 탄소 또는 질소 원자를 통해 L2에 부착되고;
A는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RL1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RL2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN4는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRBRC 및 -C(O)ORD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)wC1-6 알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O)2-NRBRC로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN5는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW1은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RW2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW2 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
각각의 RX은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
각각의 G1은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;
각각의 RZ은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이고;
각각의 RB 및 RC은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
각각의 RG은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고; 및
m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이다.
일부 구체예에서, D는 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-피라닐이고, 이들 각각은 1-4개의 RX 기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, D는
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구체예에서 D는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, D는 0 RX로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 D는
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 D는
Figure pct00045
,
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
다른 구체예에서, D는 1 RX로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 D는
Figure pct00048
이다. 특정의 구체예에서, RX는 -OH이다.
일부 구체예에서, U는 -NHC(O)-, -C(O)NH- 및
Figure pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 U는 -NHC(O)-이다.
다른 구체예에서, L1는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌은 1-5개의 RL1로 임의로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 L1는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌은 0 RL1로 치환된다. 특정의 구체예에서, L1은 예를 들어, 결합 또는 -CH2-이다. 특정의 다른 구체예에서, R1은 수소 또는 CH3이다.
추가 구체예에서, W는 화학식 (W-a)에 의해 나타내어지고 :
Figure pct00050
화학식 (W-a)
여기서:
X는 NRN4 또는 C(RX1)(RX2)이고;
RN4 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RX1은 수소 또는 하이드록실이고;
RX2은 수소 또는 하이드록실이고; 또는
RX1 및 RX2는 함께 결합하여 옥소 모이어티를 형성한다.
예를 들어, 일부 구체예에서 W는
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 구체예에서 W은 예를 들어,
Figure pct00055
이다.
일부 구체예에서, W은 1 RW2로 치환된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 RW2는 클로로이다. 다른 구체예에서, W은 2 개의 RW2로 치환된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 각각의 RW2은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.
일부 구체예에서, E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 및
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, E는
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
Figure pct00070
, 및
Figure pct00071
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, E는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
및
Figure pct00089
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
역시 추가 구체예에서, E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, 및
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어 특정의 구체예에서 E는
Figure pct00110
,
Figure pct00111
및
Figure pct00112
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2은 수소이다. 다른 구체예에서, L2는 결합, -O-, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, L2는 결합, -CH2-, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-*, 또는 -O-이고, 여기서 “-*”는 A에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
.
예를 들어, 특정의 구체예에서 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
및
Figure pct00153
.
일부 구체예에서, 각각의 RY은 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 페닐, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, CH2OCF3, 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00154
화학식 (II)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
DII 는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 가능한 탄소 상에서 1-4개의 RX-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
UII는 -NR1-IIC(O)- 또는 -C(O)NR1-II-이고;
EII는 결합, -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
EII는
Figure pct00155
이고; YII는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L1-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-II-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-II로 임의로 치환되고;
L2-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌, -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2-II로 임의로 치환되고;
R1-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
WII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고; 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5개의 RW-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN4-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
AII은 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RL1-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RL2-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN4-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRB-IIRC-II 및 -C(O)ORD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)w-IIC1-6 알킬 (여기서 w-II는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O2)NRB-IIRC-II로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN5-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIRCC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
각각의 RX-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -S(RF-II)m-II, -S(O)RD-II, -S(O)2RD-II, 및 G1-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
각각의 G1-II은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환되고;
각각의 RZ-II은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA-II는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, 또는 -C(O)ORD-II이고;
각각의 RB-II 및 RC-II은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RB-II 및 RC-II는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC-II은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD-II은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
각각의 RG-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고;
단 DII는 가교된 이환 5-원 사이클로알킬일 때, EII는 -NR2-IIC(O)-이다.
일부 구체예에서, DII는 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-피라닐이고, 이들 각각은 1-4개의 RX-II 기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 일부 구체예에서 DII는
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
및
Figure pct00164
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, DII은 0 RX-II로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 DII는
Figure pct00165
,
Figure pct00166
, 및
Figure pct00167
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, DII은 1 RX-II로 치환된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 DII는
Figure pct00168
이다. 일부 구체예에서, RX-II는 -OH이다.
추가 구체예에서, L1-II는 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-II로 임의로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 L1-II는 0 RL1-II로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이다. 특정의 구체예에서, 예를 들어, L1-II는 -CH2- 또는 CH2O-*이고, 여기서 “-*”는 WII에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, R1-II은 수소 또는 CH3이다. 다른 구체예에서, WII는
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
및
Figure pct00186
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 WII는,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
이다. 다른 구체예에서, RY-II은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3이다.
일부 구체예에서, EII는 -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 및
Figure pct00190
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, EII는
Figure pct00191
,
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
, 및
Figure pct00199
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 특정의 구체예에서 EII는 -NR2-IIC(O)-,
Figure pct00200
및
Figure pct00201
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, EII는 DII는
Figure pct00202
일 때 -NR2-IIC(O)-이다.
일부 구체예에서, R2-II은 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, L2-II는 결합, -O-, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 L2-II는 결합, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-*, 또는 -O-이고, 여기서 “-*”는 AII에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, AII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
및
Figure pct00225
. 예를 들어, 특정의 구체예에서 AII는
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
이다. 다른 구체예에서, 각각의 RY-II는 클로로 또는 OCF3이다.
또한 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)에 의해 나타낸 화합물:
Figure pct00228
Figure pct00229
화학식 (III-a) 화학식 (III-b)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
DIII는 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고; 여기서 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
WIII는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 포화 탄소상에서 1-4개의 RW1-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4개의 RW2-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN2-III로 임의로 치환될 수 있고;
AIII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-III로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN3-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R1-III 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
L1-III는 결합, C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-III로 임의로 치환되고;
각각의 RL1-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN1-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN2-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN3-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RW1-III은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIRCC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RW2-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RW2-III 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
각각의 RX-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, -S(O)2RD-III, 및 G1-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자상의 2 개의 RY-III 기는 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
각각의 G1-III은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환되고;
각각의 RZ-III은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA-III는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, 또는 -C(O)ORD-III이고;
각각의 RB-III 및 RC-III은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는
RB-III 및 RC-III는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RCC-III은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RD-III은 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RE-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
각각의 RF-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
mIII은 RF-III가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF-III가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF-III가 할로일 때 5이다.
일부 구체예에서, DIII는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄 모이어티이다, 이들 각각은 1-4개의 RW-III 기로 임의로 치환되고, 각각의 RW-III은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 옥소, 시아노, 또는 -ORA-III이고, 그리고 여기서 피페라진은 치환 가능한 질소 상에서 RN2-III로 임의로 치환된다.
예를 들어, 일부 구체예에서 DIII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
, 및
Figure pct00235
; 여기서 RN1-III은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 특정의 구체예에서 DIII는
Figure pct00236
이다.
일부 구체예에서, WIII는 화학식 (W-b)에 의해 나타내어지고:
Figure pct00237
화학식 (W-b)
여기서:
XIII는 NRN4-III 또는 C(RX1-III)(RX2-III)이고;
RN4-III은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RX1-III은 수소 또는 하이드록실이고;
RX2-III은 수소 또는 하이드록실이고; 또는
RX1-III 및 RX2-III는 함께 결합하여 옥소 모이어티를 형성한다.
예를 들어, 일부 구체예에서 WIII는
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
및
Figure pct00241
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, WIII은 1 RW2-III로 치환된다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 RW2-III는 클로로이다.
일부 구체예에서, L1-III는 1-5개의 RL1-III에 의해 임의로 치환된 2-7 원 헤테로알킬렌이다. 다른 구체예에서, L1-III는 0 RL1로 치환된 2-7 원 헤테로알킬렌이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서 L1-III는CH2O-* 또는 CH2OCH2-* 로부터 선택되고, 여기서 “-*”는 AIII에 대한 부착 지점을 나타낸다. 다른 구체예에서, R1-III은 수소 또는 CH3이다.
일부 구체예에서, AIII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
, 및
Figure pct00252
.
일부 구체예에서, 각각의 RY-III은 수소, 클로로, 플루오로, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 개시된 화합물은 다음 이루어진 군으로부터 선택된다
(2R)-6-클로로-N-(3-{5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-[(1r,4R)-4-{[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸](메틸)아미노}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드;
3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1r,4R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S)-6-클로로-N-(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-N-(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(2S)-2-하이드록시-4-(2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드;
6-클로로-4-옥소-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-하이드록시-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-[(3S)-3-하이드록시-4-(2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-[4-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3S)-3-하이드록시-4-(2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(1s,3s)-N-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{rac-(3R,6S)-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}아세트아미드;
6-클로로-4-하이드록시-N-[rac-(3R,6S)-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드; 6-클로로-N-{rac-(3R,6S)-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-4-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-[(1r,4r)-4-{[(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{[(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{[(1s,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
N-[(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드;
6-클로로-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-[rac-(3R,6S)-6-{[(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-(3-{[(1s,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소-N-[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-(3-{[(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-[(1r,4r)-4-{3-[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-2-옥소이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소-N-[rac-(3R,6S)-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-[(1r,4r)-4-{[(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}사이클로헥실]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-{rac-(3R,6S)-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-[rac-(3R,6S)-6-{[(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{2-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{2-[rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세트아미드;
6-클로로-N-[(3S)-3-하이드록시-4-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3S)-3-하이드록시-4-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드 및 (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3S)-3-하이드록시-4-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
rac-(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소-N-(3-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]아세트아미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
4-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드;
(1r,4r)-4-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로헥산-1-카복사미드;
rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[(1s,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[(1s,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2RS,4RS)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3R,6S)-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
6-클로로-4-옥소- N -(1-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-{5-[rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드;
6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[rac-(1 R ,2 S ,4 R, 5 S )-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]아세트아미드 ;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
(2R)-6-클로로-N-{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S)-6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S)-6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-(3-페닐아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1R S ,2S R ,4R S ,5S R )-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1R S ,2S R ,4R S ,5S R )-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[1R S ,2S R ,4R S ,5S R )-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(1r,4R)-4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6,7-디플루오로-4-옥소-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(1-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(1-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6,7-디플루오로-4-하이드록시-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1r,4R)-4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(1-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(1-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{trans-4-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 R* ,2 S* ,4 R* ,5 S* )-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 S* ,2 R* ,4 S* ,5 R* )-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[trans-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-(3-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(2S)-2-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-(4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-[(2S)-2-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[(3R*)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[(3S*)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[cis-3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 ;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-[3-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-{5-[(2R*,4R*)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-{5-[(2S*,4S*)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{2-옥소-5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{2-옥소-5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3S)-3-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3S)-3-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{2-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
N-(3-{[(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-[3-(2-{[cis-3-시아노사이클로부틸]옥시}-1,3-티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-[3-(4-사이클로부틸-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-[3-(4-사이클로부틸-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3R,6S)-6-{5-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}-1,3-티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-({4-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-2-일}옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-[trans-4-{3-[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-2-옥소이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-N-(3-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-{2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[trans-4-{2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-N-(3-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-
피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드;
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 제형화된다.
일부 구체예에서, 개시된 화합물은 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체로부터 선택된다.
표 1: 본 발명의 예시적인 화합물
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
일부 구체예에서, 개시된 화합물은 표 2에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 입체이성질체로부터 선택된다.
표 2: 본 발명의 예시적인 화합물
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
예시적인 화합물 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물이 제조될 수 있는 방식을 설명하는 하기 합성 반응식 및 방법과 관련하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 합성 절차가 다음 반응식 1-7에 나타나지만 이에 제한되지는 않는다. 변수 A, D, E, W, X, Y, L1, L2, R1, R2, RW2, AII, DII, WII, YII, L1-II, L2-II, R1-II, R2-II, AIII, DIII, WIII, L1-III, L2-III, R1-III, 및 R2-III 는 본원에서, 예를 들어, 요약에서 상세히 설명된 바와 같이 정의된다.
반응식 1: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00274
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (1-3)의 화합물은 화학식 (1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (1-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (1-2A) 카르복실산 및 화학식 (1-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 것으로 공지된 조건의 예는 커플링제 가령 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC, EDAC 또는 EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOPCl), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 또는 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) 또는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (HBTU), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (T3P® (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU®), 및 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 커플링 시약은 고체, 용액으로서, 또는 고체 지지체 수지에 결합된 시약으로서 첨가될 수 있다.
커플링 시약 이외에도, 보조-커플링 시약이 커플링 반응을 촉진할 수 있다. 커플링 반응에서 흔히 사용되는 보조 커플링 시약은 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 커플링 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재에서 임의로 수행될 수 있다. 커플링 반응은 제한되는 것은 아니지만 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄, 및 에틸 아세테이트와 같은 용매에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (1-2A)의 카르복실산은 티오닐 클로라이드, PCl3, PCl5, 시아누릭 클로라이드, 고세즈 시약(Ghosez's reagent) 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (1-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드와의 반응은 주위 온도에서 용매 가령 디클로로메탄 내에서 N,N-디메틸포름아미드로 촉매화될 수 있다. 생성된 화학식 (1-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중실온에서에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (1-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (1-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (1-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 2: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00275
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-3)의 화합물은 화학식 (1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-1)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (2-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-2)의 화합물은 임의로 데워진 용매 가령 메탄올 내 아연 클로라이드 또는 용매 가령 메탄올 내 소듐 보로하이드라이드의 존재 하에서 환원제 가령 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화학식 (2-3)의 화합물로 환원될 수 있다. 화학식 (2-2) 및 화학식 (2-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
대안적으로, 화학식 (1-1)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-4)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (2-3)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3. 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00276
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-5)의 화합물은 화학식 (3-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (3-1)의 화합인은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 화학식 (3-2B)의 산 클로라이드과 커플링되어 화학식 (3-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-2A)의 카르복실산 및 화학식 (3-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
대안적으로, 화학식 (3-2A)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 반응에 의해 화학식 (3-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 (3-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중실온에서에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (3-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (3-3)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (3-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 보호 기 (PG1, 예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)의 선택적 설치에 의해 화학식 (3-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (3-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (3-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 4: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00277
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (4-3)의 화합물은 화학식 (3-4)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (3-4)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (4-1)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (4-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (4-2)의 화합물은 반응식 2에 기재된 조건을 사용하여 화학식 (4-3)의 화합물로 환원될 수 있다. 화학식 (4-2) 및 화학식 (4-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
대안적으로, 화학식 (3-4)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (4-5)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (4-3)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 5: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00278
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-5)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (5-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 화학식 (1-2B)의 산 클로라이드과 커플링되어 화학식 (5-2)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (1-2A)의 카르복실산 및 화학식 (5-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
대안적으로, 화학식 (1-2A)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 반응에 의해 화학식 (1-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 (1-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중실온에서에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (5-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (5-2)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (5-2)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 보호 기 (PG1, 예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)의 선택적 설치에 의해 화학식 (5-3)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (5-3)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (3-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (3-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 6: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00279
화학식 (6-1)의 화합물은 가열된 인 옥시클로라이드 내에서 화학식 (6-2) 의화합물과 반응하여 화학식 (6-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (6-1)의 화합물은 또한 화학식 (1-3)의 화합물을 제조한다고 기재된 아미드 결합 커플링 조건 하에서 화학식 (6-2)의 화합물와 반응할 수 있다. 커플링 이후, 중간체는 임의로 가열된 아세토니트릴 내 3차 아민 염기 가령 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 환화 및 탈수되어 화학식 (6-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (6-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (6-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (6-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (6-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (6-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 7: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00280
반응식 7 a)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (7-4)의 화합물은 화학식 (6-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (6-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (7-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (7-2)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (6-1)의 카르복실산 및 화학식 (7-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
화학식 (7-2)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (7-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (7-3)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (7-4)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (7-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다. 반응식 7 b)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (7-7)의 화합물은 반응식 7a에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식 (6-1)의 화합물 및 화학식 (7-5)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (7-7)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 8: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00281
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 (8-2) 또는 화학식 (8-3)의 화합물은 각각 화학식 (7-3) 및 화학식 (7-8)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (7-3) 또는 화학식 (7-8)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (8-1)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (8-2)의 화합물 또는 화학식 (8-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-2) 및 화학식 (8-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다
반응식 9: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00282
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 (9-9)의 화합물은 화학식 (9-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (9-1)의 화합물은 화학식 (9-2)의 화합물, 여기서 PG1는 적절한 아민 보호기임, 로 환원적으로 아민화되어 화학식 (9-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 본 기술분야의 숙련가에게 공지되고 및 사용된 보호기 (PG1)에 따르는 조건을 사용하여 화학식 (9-3)의 화합물의 아민 보호기제거로 화학식 (9-4)의 화합물을 얻고 이를 연이어 1차 및 2차 아민 기를 이용하여 이미다졸리논 형성 조건을 통해 환화하여 화학식 (9-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (9-4)의 화합물은 3차 아민 염기 가령 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재 하에서 카보닐화 시약 가령 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리될 수 있다. 화학식 (9-5)의 화합물은 친핵 치환 (L2는 결합일 때) 하에서 화학식 (9-6)의 화합물, 여기서 LG1는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 또는 설포네이트임, 로 처리되어 화학식 (9-7)의 화합물을 제공할 수 있다. L2는 결합일 때, 핵 방향족 치환 반응 조건 가령 화학식 (9-5)의 화합물의 화학식 (9-6)의 화합물과의 팔라듐 촉매화 가교-커플링 반응 조건을 사용하여 화학식 (9-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 팔라듐 가교-커플링 반응 조건의 예시는 비제한적으로, 불활성 대기 하에서 용매 (예를 들어 디옥산) 내 가열된 팔라듐 촉매 (예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드 (예를 들어 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos)), 및 염기 (예를 들어 세슘 카보네이트)를 포함한다. 화학식 (9-9)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 10: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00283
대안적으로, 화학식 (10-4)의 화합물, 은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 화학식 (3-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (3-1)의 아민은 제한되는 것은 아니지만 N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재에서 화학식 (10-1)의 브로마이드와 반응하여 화학식 ((10-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 제한되는 것은 아니지만 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서 승온에서 수행된다.
화학식 (10-2)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (10-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (10-3)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (10-4)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (10-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 11: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00284
반응식 11에 나타낸 바와 같이,의 화합물 화학식 (11-2)은 화학식 (11-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (11-1)의 화합물, 여기서 Ar는 접합 아릴 또는 헤테로아릴 고리임, 은 임의로 데워진 용매 가령 메탄올 내에서 환원제 가령 소듐 보로하이드라이서를 사용하여 화학식 (11-2)의 화합물로 환원될 수 있다. 화학식 (11-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 12: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00285
반응식 12에 나타낸 바와 같이,의 화합물 화학식 (12-1)은 화학식 (11-2)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (11-2)의 화합물, 여기서 Ar는 접합 아릴 또는 헤테로아릴 고리임, 는 임의로 데워진 트리플루오로아세트산으로 0.5-4 시간 동안, 이후 수성 암모늄 하이드록사이드로 처리에 의해 화학식 (12-1)의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, 화학식 (12-2)의 화합물은 화학식 (12-3)의 화합물로 동일 조건하에서 전환 될 수 있다. 화학식 (12-3)의 화합물 은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 중간체이다. 화학식 (12-1)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 13: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00286
반응식 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 (13-4)의 화합물은 화학식 (13-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (13-1)의 화합물은, 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식의 카르복실산 (13-2)과 커플링되어 화학식 (13-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-3)의 화합물은 이후 반응식 6 또는 반응식 2-3에 기재된 조건을 사용하여 환화되어 화학식 (13-4)의 옥사디아졸을 수득할 수 있다. 화학식 (13-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 14: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00287
반응식 14에 나타낸 바와 같이, 화학식 (14-3)의 화합물은 화학식 (14-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (14-1)의 화합물, 여기서 X1 는 O, NH, 또는 CH/CH2, 는 광산화환원 조건 하에서 화학식 (6-1)의 화합물과 반응하여 화학식 (14-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (14-2)의 화합물은 탈보호 및 이후 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 대안적으로 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (14-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (14-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 15: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00288
반응식 15에 나타낸 바와 같이, 화학식 (15-4)의 화합물은 화학식 (15-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (15-1)의 화합물, 여기서 Het는 NH 모이어티를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클임, 는 광산화환원 조건 하에서 화학식 (15-2)의 화합물, 여기서 R15-1는 메틸 또는 에틸임,과 반응하여 화학식 (15-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (15-3)의 화합물은 4-단계 공정으로 화학식 (15-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 단계 1은 화학식 (15-3)의 화합물의 에스테르의 비누화에 이어 두 번째 단계인 커티우스 재배열 반응이다. 커티우스로 설치된 아민 보호기의 제거는 세 번째 단계이고 네 번째 단계에서 화학식 1-2A 또는 1-2B의 화합물과의 커플링이 순서를 완료한다. 화학식 (15-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 16: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00289
반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화학식 (16-5)의 화합물은 화학식 (16-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (16-1)의 화합물은 하이드록시아민으로 처리되어 화학식 (16-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (16-2)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (6-1)의 화합물과 커플링되어 화학식 (16-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (16-3)의 화합물은 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리되어 화학식 (16-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (16-4)의 옥사디아졸은 탈보호 및 이후 화학식 (1-2A) 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (16-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (16-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 17: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00290
반응식 17에 나타낸 바와 같이, 화학식 (17-4)의 화합물은 화학식 (17-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (17-1)의 화합물은 N-클로로숙신이미드로 처리될 수 있다. 염기 가령 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 (17-2)의 알켄 또는 알킨의 연이은 처리에 의해 화학식 (17-3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (17-3)의 옥사졸린 또는 옥사졸은 탈보호 및 이후 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 이전에 기재된 조건 하에서 커플링되어 화학식 (17-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (17-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 18: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00291
반응식 18에 나타낸 바와 같이, 화학식 (18-4)의 화합물은 화학식 (18-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (18-1)의 화합물은 N-클로로숙신이미드로 처리될 수 있다. 염기 가령 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 (18-2)의 알켄 또는 알킨의 연이은 처리에 의해 화학식 (18-3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (18-3)의 옥사졸린 또는 옥사졸은 탈보호 및 이후 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 이전에 기재된 조건 하에서 커플링되어 화학식 (18-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (18-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 19: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00292
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 화학식 (19-5)의 화합물은 화학식 (19-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (19-1)의 화합물은 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 및 소듐 시아니드로 처리되어 화학식 (19-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (19-2)의 화합물은 가열된 자일렌 내 화학식 (19-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (19-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (19-4)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (19-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (19-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 20: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00293
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 화학식 (20-5)의 화합물은 화학식 (20-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (20-1)의 화합물은 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 및 소듐 시아니드로 처리되어 화학식 (20-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (20-2)의 화합물은 가열된 자일렌 내 화학식 (20-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (20-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (20-4)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (20-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (20-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 21: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00294
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 화학식 (21-5)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물은 소듐 니트라이트로 처리 및 이후 가열된 아세트산 무수물의 존재 하에서 환화되어 화학식 (21-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (21-2)의 화합물은 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린, 구리(II) 설페이트, 및 염기 가령 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 (21-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (21-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (21-4)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (21-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (21-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 22: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00295
반응식 22에 나타낸 바와 같이, 화학식 (22-4)의 화합물은 화학식 (19-3)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (19-3)의 화합물은 가열된 아세트산 및 물의 혼합물 내 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란으로 처리되어 화학식 (22-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (22-1)의 화합물은 N-브로모숙신이미드(NBS)로 브롬화될 수 있고, 이어서 스즈키 반응 조건 하에 보론산 또는 화학식 (22-2), 여기서 Ar-A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 모이어티로 이루어진 A-고리임, 의 다른 적합한 커플링 파트너와 가교-커플링되어 될 수 있으며로 화학식 (22-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (22-3)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (22-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (22-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 23: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00296
반응식 23에 나타낸 바와 같이, 화학식 (23-3)의 화합물은 화학식 (23-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (23-1)의 화합물, 여기서 R23-1은 수소 또는 메틸임, 는 출발 물질을 환화하고 보호기, PG1를 제거하기 위해 가열된 황산 또는 인 옥시클로라이드로 처리되어, 화학식 (23-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (23-2)의 화합물은 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (23-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (23-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 24: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00297
반응식 24에 나타낸 바와 같이, 화학식 (24-3)의 화합물은 화학식 (24-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (24-1)의 화합물, 여기서 R23-1은 수소 또는 메틸임, 는 출발 물질을 환화하고 보호기, PG1를 제거하기 위해 가열된 황산으로 처리되어, 화학식 (24-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (24-2)의 화합물은 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (24-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (24-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 25: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00298
반응식 25에 나타낸 바와 같이, 화학식 (25-4)의 화합물은 화학식 (25-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (25-1)의 화합물은 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화되어 중간체 에폭사이드를 제공하고 이는 화학식 (19-3)의 화합물 처리로 개방되어 화학식 (25-2)화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (25-2)의 화합물은 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응하여 화학식 (25-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (25-3)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (25-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (25-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 26: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00299
반응식 26에 나타낸 바와 같이, 화학식 (26-4)의 화합물은 화학식 (6-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (6-1)의 화합물은 3-단계 공정으로 화학식 (26-1)의 화합물로 전환될 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 (6-1)의 화합물은 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 반응 조건을 사용하여 N,O-디메틸하이드록실아민과 커플링된다. 생성된 N-메톡시-N-(메틸)아미드 모이어티 는 제2 단계로 메틸 마그네슘 브로미드와 반응하여 메틸 케톤을 수득한다. 제 3 단계에서, 메틸 케톤은 페닐트리메틸암모늄 트리브로미드로 브롬화되어 화학식 (26-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (26-1)의 화합물은 화학식 (26-2)의 티오아미드와 반응하여 화학식 (26-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (26-3)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (26-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (26-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 27: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00300
반응식 27에 나타낸 바와 같이, 화학식 (27-1)의 화합물은 화학식 (27-5)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (27-1)의 화합물은 N,N-디메틸피리딘-4-아민의 존재 하에서 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 이후 암모늄 하이드록사이드와 반응하여 화학식 (27-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (27-2)의 화합물은 3차 아민 염기의 존재 하에서 화학식 (27-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (27-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (27-4)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (27-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (27-5)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 28: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00301
반응식 28에 나타낸 바와 같이, 화학식 (23-1)의 화합물은 화학식 (28-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (23-1)의 화합물은 가열된 자일렌 내 암모늄 아세테이트와 반응하여 화학식 (28-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (28-1)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (28-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (28-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 29: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00302
반응식 29에 나타낸 바와 같이, 화학식 (29-1)의 화합물은 화학식 (29-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (29-1)의 화합물은 용매 가령 데워진 메탄올 또는 에탄올 내 화학식 (29-2)의 히드라진과 반응하여 화학식 (29-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (29-3)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (29-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (29-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 30: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00303
반응식 30에 나타낸 바와 같이, 화학식 (9-5)의 화합물은 화학식 (30-3)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (9-5)의 화합물은 팔라듐-매개 가교-커플링 반응 조건 하에서 화학식 (30-1)의 화합물, 여기서 LG2는 이고 이탈기 가령 염소, 브롬, 요오드 또는 설포네이트이고 Ar-A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 모이어티로 이루어진 A-고리임,과 반응하여 화학식 (30-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (30-2)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (30-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (30-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 31: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00304
반응식 31에 나타낸 바와 같이, 화학식 (31-1)의 화합물은 화학식 (31-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (31-1)의 화합물은 클릭 화학 반응 조건 하에서 화학식 (31-2)의 아지드와 반응하여 화학식 (31-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (31-3)의 화합물은 탈보호 및 이후 이전에 기재된 조건 하에서 화학식 (1-2A)의 화합물 또는 화학식 (1-2B)의 화합물과 커플링되어 화학식 (31-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (31-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 2-1: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00305
반응식 2-1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-1-6)의 화합물은 화학식 (2-1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1-II는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (2-1-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 화학식 (2-1-2B)의 산 클로라이드과 커플링되어 화학식 (2-1-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (2-1-2A)의 카르복실산 및 화학식 (2-1-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
대안적으로, 화학식 (2-1-2A)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 반응에 의해 화학식 (2-1-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 (2-1-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 실온에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (2-1-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (2-1-3)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (2-1-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-II)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (2-1-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-1-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1-5A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (2-1-5B)의 산과 커플링되어 화학식 (2-1-6)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (2-1-6)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 2-2: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00306
반응식 2-2: 반응식 2-2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-2-5)의 화합물은 화학식 (2-2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1-II는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (2-2-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-2-2)의 아민과 커플링되어 화학식 (2-2-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (2-2-1)의 카르복실산 및 화학식 (2-2-2)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
화학식 (2-2-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-II)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (2-2-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-2-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1-5A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (2―1-5B)의 산과 커플링되어 화학식 (2-2-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (2-2-5)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 2-3: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00307
반응식 2-3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2-3-1)의 화합물은 가열된 인 옥시클로라이드 내에서 화학식 (2-3-2)의 화합물과 반응하여 화학식 (2-3-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (2-3-1)의 화합물은 또한 화학식 (1-3)의 화합물을 제조한다고 기재된 아미드 결합 커플링 조건 하에서 화학식 (2-3-2)의 화합물와 반응할 수 있다. 커플링 이후, 중간체는 가열된 아세토니트릴 내 3차 아민 염기 가령 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 환화 및 탈수되어 화학식 (2-3-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-3-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-II)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (2-3-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-3-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (2-1-2B)의 산과 커플링되어 화학식 (2-3-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (2-3-5)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 3-3: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00308
반응식 3-3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-3-5)의 화합물은 화학식 (3-3-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1-II는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)인 화학식 (3-3-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-3-2)의 아민과 커플링되어 화학식 (3-3-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-3-1)의 카르복실산 및 화학식 (3-3-2)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
화학식 (3-3-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-II)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (3-3-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3-3-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (2-1-5A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (2-1-5B)의 산과 커플링되어 화학식 (3-3-5)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-3-5)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 3-1: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00309
반응식 3-1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-1-6)의 화합물은 화학식 (3-1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1-III는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤즈일옥시카보닐)인 화학식 (3-1-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 화학식 (3-1-2B)의 산 클로라이드과 커플링되어 화학식 (3-1-3)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산 및 화학식 (3-1-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
대안적으로, 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 반응에 의해 화학식 (3-1-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 (3-1-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 실온에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (3-1-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (3-1-3)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (3-1-3)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-III)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (3-1-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3-1-4)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-1-5A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (3-1-5B)의 산과 커플링되어 화학식 (3-1-6)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-1-6)의 화합물은 화학식 ((III-a)의 화합물 중 대표적이다.
반응식 3-2: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식.
Figure pct00310
반응식 3-2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (3-2-4)의 화합물은 화학식 (3-2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1-III는 아민 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐 또는 벤즈일옥시카보닐)인 화학식 (3-2-1)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산 또는 대안적으로 화학식 (3-1-2B)의 산 클로라이드과 커플링되어 화학식 (3-2-2)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산 및 화학식 (3-2-1)의 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 공지된 조건의 예는 반응식 1에 기재되어 있다.
대안적으로, 화학식 (3-1-2A)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 반응에 의해 화학식 (3-1-2B)의 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 (3-1-2B)의 산 클로라이드는 이후 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 실온에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민 염기 또는 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재에서 화학식 (3-2-1)의 아민과 커플링되어 화학식 (3-2-2)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (3-2-2)의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 및 사용된 보호기 (PG1-III)에 따르는 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 (3-2-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3-2-3)의 화합물은 위에서 논의된 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (3-1-5A)의 카르복실산 또는 대안적으로 클로라이드 화학식 (3-1-5B)의 산과 커플링되어 화학식 (3-2-4)의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 (3-2-4)의 화합물은 화학식 ((III-b)의 화합물 중 대표적이다.
약제학적 조성물
본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체는 약제학적 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 일부 구체예에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 특정 구체예에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 분야에 공지 된 임의의 방법에 의해 제조될 수있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 ("활성 성분")을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 이후 필요한 및/또는 바람직한 경우, 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-투여 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수있다. 본원에서 사용된 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편리한 분율, 예를 들어 그러한 투여량의 이분의 일 또는 삼분의 일과 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 또한 조성물이 투여될 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 희석제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물 제조에 유용한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적 제형화 분야에 공지인 임의의 부형제이며 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 제조에 유용한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내로 및/또는 경구로 투여 가능하다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 유리체강내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 복강내 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지인 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액으로서 비독성 비경구적 허용 가능 희석제 또는 용매 내 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 교미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸을 포함하여 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체는 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁제, 유제, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로 제형화되어 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액제, 로젠지제, 카세제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁제, 및 유제, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 지속 방출 및/또는 편의를 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분은 고분자량, 음이온성 점막의태(mucomimetic) 고분자, 겔화 다당류 및 미분된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에서 상세히 논의된다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 체내에서의 느린 방출을 위한 미소구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소구체는 피하로 천천히 방출되는 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조; 생분해성이고 주사 가능한 겔 제제로서 (예를 들어, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여를 위한 미소구체로서 (예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조) 약물 함유 미소구체의 피내 주사를 통해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 내포작용되는 리포솜의 사용에 의해, 즉, 내포작용을 야기하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 사용하여 전달될 수 있다. 리포솜 사용에 의해, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나, 특정 기관에 우선적으로 유도되는 경우에, 생체내 표적 세포로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989 참조). 본 발명의 조성물은 또한 나노입자로서 전달될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 또한, 특히 치료 대상이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에, 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형이 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
일부 구체예에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 흔히 바람직하다. 이는 미흡한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다.
비록 본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이기는 하지만, 당업자는 그러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합한 것으로 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 하기 위한 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 수의약리학자는 일반적인 실험으로써 그러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전형적으로 투여 단위 형태, 예를 들어, 단일 단위 투여 형태로 제형화된다. 그러나 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량이 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 활성 성분의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 활성 성분과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 공지인 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은 예를 들어, 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 심각성, 특정 화합물(들)의 정체성, 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 것이다. 원하는 투여량은 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 2일마다, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 구체예에서, 원하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
특정 구체예에서, 하루에 1회 이상의 투여를 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 유효량은 단위 투여 형태당 약 0.0001 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 0.0001 mg 내지 약 4000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 하루에 1회 이상 하루당 대상 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 전달하기에 충분한 투여량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 용량 범위가 제공된 약제학적 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 소아 또는 청소년에게 투여될 양은 진료의 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며 성인에게 투여되는 것보다 적거나 동일할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체가 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제와 조합으로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 화합물 또는 조성물은 생체이용률을 개선하고, 대사를 감소 및/또는 변형시키고, 배설을 억제하고 및/또는 체내 분포를 변형시키는 추가적인 약제학적 제제와 조합으로 투여될 수 있다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있고 및/또는 상이한 효과를 달성할 수 있음이 또한 이해될 것이다.
화합물 또는 조성물은 예를 들어, 병용 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 치료적 활성제를 포함한다. 약제학적 제제는 또한 예방적 활성제를 포함한다. 각각의 추가적인 약제학적 제제는 그 약제학적 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케쥴로 투여될 수 있다. 추가적인 약제학적 제제는 또한 서로 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여되거나 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 요법에서 사용하기 위한 특정한 조합은 본 발명의 화합물과 추가적인 약제학적 제제와의 상용성 및/또는 달성될 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용되는 추가적인 약제학적 제제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용될 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 조합으로 사용되는 수준은 개별적으로 사용된 수준보다 낮을 것이다.
예시적인 추가적인 약제학적 제제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제 및 통증 완화제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적 제제는 소형 유기 분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국연방규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물), 펩타이드 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지질단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 단백질; 단백질, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포에 연결된 소분자를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분 (예를 들어, 구체예 또는 실시예를 포함하여 본원에 기재된 화합물)이 치료적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유도니 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 의존할 것이다. 질환을 치료하기 위한 방법에서 투여될 때, 그러한 조성물은 원하는 결과, 예를 들어, 표적 분자 (예를 들어 eIF2B, eIF2 또는 eIF2α 신호 전달 경로의 성분 또는 인산화된 eIF2α 경로 또는 ISR 경로의 성분)의 활성 조절, 및/또는 질환 증상 (예를 들어 암 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2α 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애의 증상)의 진행 감소, 제거 또는 둔화를 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량의 결정은 특히 본원의 상세한 설명에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
포유류에게 투여되는 투여량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)는 다양한 인자, 예를 들어, 포유류가 다른 질환을 앓고 있는이지 여부, 및 투여 경로; 수용자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식이; 치료되는 질환의 증상의 성질 및 증상 정도 (예를 들어 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2 α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애의 증상), 동시 치료의 종류, 치료중인 질환의 합병증 또는 기타 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 약제가 출원인의 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 투여량의 조성 및 조작 (예를 들어, 빈도 및 지속시간)은 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재된 또는 당해 분야에 공지인 방법을 사용하여 측정된 바와 같은, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당해 분야에 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간의 투여량은 위에 기재된 바와 같이 화합물 유효성을 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
투여량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에게 투여된 용량은 시간 경과에 따라 환자에서 유리한 치료 반응에 영향을 주기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부정적인 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 진료의의 기량 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 더 적은 투여량으로 개시된다. 그러므로, 투여량은 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분씩 증가된다. 투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지는 않지만 특정 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하기에 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효능, 상대 생체이용률, 환자 체중, 부정적인 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 약제의 독성 프로파일과 같은 요인 고려에 의한 활성 화합물의 신중한 선택을 포함해야 한다.
키트 (예를 들어, 약제학적 팩)가 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 키트는 질환 (예를 들어, 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 본원에 기재된 다른 질환 또는 병태) 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
제공된 키트는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 키트는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물이 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 구체예에서, 키트는 대상에서 증식성 질환 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 키트는 본원에 기재된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
치료 방법
본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 포함하는 화합물, 조성물, 및 방법을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물, 조성물, 및 방법은 질환, 장애, 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용된다. 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 피부 질환, 섬유성 질환, 헤모글로빈 질환, 신장 질환, 난청 상태, 안구 질환, UPR 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환, 말라리아 감염, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 미토콘드리아 질환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 eIF2B 활성 또는 수준, eIF2α 활성 또는 수준, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 조절 (예를 들어, 감소)에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다). 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 시그널링 경로의 조절 (예를 들어, eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 인산화)에 관련된다. 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 신경변성에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다). 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 신경 세포 사멸 또는 기능이상에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다). 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 신경아교세포 사멸 또는 기능이상에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다). 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 수준 또는 활성 증가에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다). 일부 구체예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 수준 또는 활성 감소에 관련된다 (예를 들어, 이에 의해 야기된다).
일부 구체예에서, 질환은 eIF2 경로의 구성원 (예를 들어, eIF2B, eIF2α, 또는 다른 성분)에 관련된 유전자 또는 단백질 서열에 대한 돌연변이에 의해 야기될 수 있다. 예시적인 돌연변이는 eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5 서브유닛에서 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 첨가, 또는 결실)는 특정 단백질에서 구조적 변화, 예를 들어, 단백질의 기능에 영향을 미치는 입체형태 또는 입체적 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 활성 부위 내 및 주위 또는 결합 부위 (예를 들어, 인산화 부위, 소분자 결합 부위, 또는 단백질-결합 부위) 인접 아미노산은 단백질의 활성에 영향을 받도록 돌연변이될 수 있다. 일부 경우에, 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 첨가, 또는 결실)는 보존적일 수 있고 단백질의 구조 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않을 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에, 세린 잔기의 트레오닌 잔기로의 치환은 단백질의 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않을 수 있다. 다른 경우에, 아미노산 돌연변이는 하전된 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 또는 리신)을 큰 비극성 아미노산 (예를 들어, 페닐알라닌 또는 트립토판)으로 치환하는 것과 같이 보다 극적일 수 있으며 따라서 단백질 기능에 실질적으로 영향을 미칠 수 있다. 유전자 또는 단백질의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 돌연변이의 본질은 표준 시퀀싱 기술, 예를 들어, 당해 분야에 공지인 딥 시퀀싱 기술을 사용하여 용이하게 식별될 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 경로의 구성원에서의 돌연변이는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체의 결합 또는 활성에 영향을 미칠 수 있고 이에 의해 특정 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 치료를 조절한다.
일부 구체예에서, eIF2 단백질은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 첨가, 또는 결실)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 첨가를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 결실을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, eIF2 단백질은 eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5 서브유닛 내 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 첨가, 또는 결실)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5 서브유닛 내 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5 서브유닛 내 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 첨가를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, eIF2 단백질은 eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5 서브유닛 내 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또한 발린 잔기에서 아미노산 결실을 포함할 수 있다. 예시적인 돌연변이는 V183F (eIF2B1 서브유닛), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5), 및 R195H (eIF2B5)를 포함한다.
일부 구체예에서, eIF2 경로의 구성원 (예를 들어, eIF2B 단백질 서브유닛)에서의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 첨가, 또는 결실)는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체의 결합 또는 활성에 영향을 미칠 수 있고 이에 의해 특정한 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 치료를 조절한다.
신경퇴행성 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 신경퇴행성 질환 치료에 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상의 신경계의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 처리될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 모세관확장 실조, 바텐병 (스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로도 알려져 있음), 소 해면상 뇌병증 (BSE), 캐너번병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야곱병, 근긴장이상증, 전두측두엽 치매 (FTD), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군, 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루, 루이체 치매, 마카도-조셉병 (척수소뇌 실조 3 형), 다계통위축, 다계통 단백질병증, 기면증, 신경보렐리오증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 대해 속발성인 척수의 아급성 연합 변성, 정신분열병, 척수소뇌 실조 (다양한 특징을 갖는 여러 유형, 예를 들어, 척수소뇌 실조 2 형 또는 척수소뇌 실조 8 형), 척수 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 부신백색질형성장애, X-연관 부신백색질형성장애, 대뇌 부신백색질형성장애, 펠리제우스-메르츠바하병, 크라베병, DARS2 유전자의 돌연변이로 인한 백색질형성장애 (때로 뇌간 및 척수 침범 및 젖산염 상승 동반 백질뇌병증 (LBSL)으로도 알려짐, DARS2-관련 스펙트럼 장애, 또는 척수매독을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 백색질 소실 질환, CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증, 백색질형성장애, 백색질뇌병증, 저수초형성 또는 탈수초 질환, 지적 장애 증후군 (예를 들어, 취약 X 증후군), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 크로이츠펠트-야곱병, 전두측두엽 치매 (FTD), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 헌팅턴병, 치매 (예를 들어, HIV-관련 치매 또는 루이체 치매), 쿠루, 다발성 경화증, 파킨슨병, 또는 프리온 질환을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 백색질 소실 질환, CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증, 백색질형성장애, 백색질뇌병증, 저수초형성 또는 탈수초 질환, 또는 지적 장애 증후군 (예를 들어, 취약 X 증후군)을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 광장공포증, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 기억상실, 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 양극성 장애, 신체 추형 장애, 신경성 폭식증, 폐소공포증, 우울, 망상, 디오게네스 증후군, 행동곤란증, 불면증, 뮌하우젠 증후군, 기면증, 자기애성 인격 장애, 강박 장애, 정신병, 공포 장애, 정신분열병, 계절 정동 장애, 분열 인격 장애, 몽유병, 사회 공포증, 물질 남용, 지연성 이상운동증, 투렛 증후군, 또는 발모벽과 같은 정신 질환을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 백색질 소실 질환 치료에 사용된다. 예시적인 백색질 소실 질환 치료 방법은 대상에서의 백색질 소실 질환의 증상 감소 또는 제거, 백색질 손실 감소, 수초 손실 감소, 수초의 양 증가, 또는 백색질의 양 증가를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증 치료에 사용된다. 예시적인 CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증 치료 방법은 CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증의 증상 감소 또는 제거, 수초의 수준 증가, 또는 대상에서 수초의 손실 감소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 지적 장애 증후군 (예를 들어, 취약 X 증후군) 치료에 사용된다. 예시적인 지적 장애 증후군 치료 방법은 지적 장애 증후군의 증상 감소 또는 제거를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 신경변성 질환 치료에 사용된다. 예시적인 신경변성 치료 방법은 정신 건강 개선, 정신 기능 증가, 정신 기능 저하 둔화, 치매 감소, 치매 발병 지연, 인지 기술 개선, 인지 기술 상실 감소, 기억력 향상, 기억 퇴행 감소, 또는 생존 연장을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 백색질뇌병증 또는 탈수초 질환 치료에 사용된다. 예시적인 백색질뇌병증은 진행성 다초점 백색질뇌병증, 독성 백색질뇌병증, 백색질 소실 동반 백색질뇌병증, 신경축삭 구상체를 갖는 백색질뇌병증, 가역석 후부 백색질뇌병증 증후군, 고혈압성 백색질뇌병증, 피질하 낭종 동반 거대뇌성 백색질뇌병증, 샤르코-마리-투스 장애, 및 데빅병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 백색질뇌병증은 유전성 또는 후천성일 수 있는 탈수초 질환을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 후천성 탈수초 질환은 염증성 탈수초 질환 (예를 들어, 감염성 염증성 탈수초 질환 또는 비감염성 염증성 탈수초 질환), 독성 탈수초 질환, 대사성 탈수초 질환, 저산소성 탈수초 질환, 외상성 탈수초 질환, 또는 허혈성 탈수초 질환 (예를 들어, 빈스완거병)일 수 있다. 예시적인 백색질뇌병증 또는 탈수초 질환 치료 방법은 대상에서의 백색질뇌병증 또는 탈수초 질환의 증상 감소 또는 제거, 수초의 손실 감소, 수초의 양 증가, 백색질의 손실 감소, 또는 대상에서의 백색질의 양 증가를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 신경계 (예를 들어, 뇌)에 대한 외상성 손상 또는 독소 유발 손상을 치료하기 위해 사용된다. 예시적인 외상성 뇌 손상은 뇌농양, 뇌진탕, 허혈, 뇌 출혈, 두개골 골절, 미만성 축삭 손상, 감금 증후군, 또는 장기 또는 조직 손상을 야기하는 외상성 힘 관련 상해 또는 신경계 또는 뇌로의 타격을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 독소-유발 뇌 손상은 독성 뇌병증, 수막염 (예를 들어 세균성 수막염 또는 바이러스성 수막염), 수막뇌염, 뇌염 (예를 들어, 일본 뇌염, 동부 말 뇌염, 웨스트 나일 뇌염), 길랑-바레 증후군, 시덴함 무도병, 광견병, 나병, 신경매독, 프리온 질환, 또는 화학물질 (예를 들어, 비소, 납, 톨루엔, 에탄올, 망간, 플루오라이드, 디클로로디페닐트리클로로에탄 (DDT), 디클로로디페닐디클로로에틸렌 (DDE), 테트라클로로에틸렌, 폴리브롬화 디페닐 에테르, 살충제, 소듐 채널 억제제, 포타슘 채널 억제제, 클로라이드 채널 억제제, 칼슘 채널 억제제, 또는 혈액 뇌 장벽 억제제)에 대한 노출을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 대상의 기억 개선에 사용된다. 기억 유도는 감소된 eIF2α 인산화에 의해 촉진되고 증가된 eIF2α 인산화에 의해 악화되는 것으로 나타났다. 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물)과 같은 번역 조절제는 알츠하이머병과 같은 기억 상실에 관련된 인간 장애 및 파킨슨병, 정신분열병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 프리온 질환과 같은 뉴런에서 UPR 또는 ISR을 활성화시켜 기억 응고화에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 다른 신경 장애에서 기억을 향상시키는 치료제 역할을 할 수 있다. 또한, 복잡한 무결성을 방해하는 eIF2γ의 돌연변이는 지적 장애 (지적 장애 증후군 또는 ID)를 인간의 번역 개시 장애와 연결시켰다. 따라서, eIF2 기능 장애가 있는 두 가지 질환, ID 및 VWM는 뚜렷한 표현형을 나타내지만 모두 주로 뇌 및 학습 장애에 영향을 미친다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 불만족스러운 기억 (예를 들어, 작업 기억, 장기 기억, 단기 기억, 또는 기억 응고화)이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 대상의 기억 (예를 들어, 작업 기억, 장기 기억, 단기 기억, 또는 기억 응고화)을 향상시키는 방법에서 사용된다. 일부 구체예에서, 대상은 인간이다. 일부 구체예에서, 대상은 비-인간 포유류이다. 일부 구체예에서, 대상은 길들여진 동물이다. 일부 구체예에서, 대상은 개이다. 일부 구체예에서, 대상은 새이다. 일부 구체예에서, 대상은 말이다. 구체예에서, 환자는 소이다. 일부 구체예에서, 대상은 영장류이다.
암
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 암 치료에 사용된다. 본원에서 사용된 "암"은 간암종, B-급성 림프모구 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포, 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 백혈병 (AML, 모든, 및 CML 포함), 및/또는 다발성 골수종을 포함하여 고형암 및 림프구암, 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 고환, 신경아교종, 식도, 간 암을 포함하는, 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 흑색종 등을 지칭한다. 일부 추가의 예에서, "암"은 폐암, 유방암, 난소암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장암, 육종, 방광암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 간암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 전립선암, 전이성 암, 또는 암종을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여 포유류에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암 (예를 들어, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 도관 암종, 소엽 암종, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어, 간세포 암종), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 유암종, 육종), 다형교모세포종, 신경아교종, 또는 흑색종을 포함한다. 추가적인 예는 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁의 암 또는 수모세포종 (예를 들어, WNT-의존성 소아 수모세포종), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선수질암, 갑상선수질 암종, 흑색종, 결장직장암, 갑상선유두암, 간세포 암종, 유두 파제트병, 엽상 종양, 소엽 암종, 관암종, 췌장 성상 세포의 암, 간 성상 세포의 암, 또는 전립선 암을 포함한다.
용어 "백혈병"은 광범위하게 혈액-형성 기관의 진행성, 악성 질환을 지칭하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환-급성 또는 만성의 기간 및 특성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수 (골수형성), 림프구 (림프형성), 또는 단핵구; 및 (3) 혈액-백혈성 또는 무백혈성 (아백혈병) 비정상 세포 수의 증가 또는 비증가를 기준으로 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은, 예를 들어, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기구 백혈병, 아세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 피부백혈병, 배아배아성 백혈병, 호산구 백혈병, 그로스 백혈병, 털세포 백혈병, 혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구 백혈병, 림포육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거대핵세포 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수아세포 백혈병, 골수세포 백혈병, 골수성 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 리더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 이루어지고 일반적으로 섬유성 또는 균질 물질에 내장된 밀집된 세포로 구성되는 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방 육종, 지방육종, 포상 연부 육종, 법랑모 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아성 육종, 빌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소침착 출혈성 육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-세포의 면역아세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 간엽종 육종, 방골성 육종, 세망세포 육종, 라우스 육종, 장액낭성 육종, 윤활막 육종, 또는 모세혈관확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌세포 시스템에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어, 선단-흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 또는 표재 확장성 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침윤하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성 신규 성장을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은, 예를 들어, 갑상선수질 암종, 가족성 갑상선수질 암종, 소엽 암종, 세엽 암종, 선낭 암종, 샘낭 암종, 선종성 암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지유래 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면표 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 경결형 암종, 피부 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 관암종, 관상 암종, 경성 암종, 배아성 암종, 뇌양 암종, 표피모양 암종, 상피성 선양 암종, 외장성 암종, 궤양외 암종, 섬유성 암종, 젤라티니포르니 암종, 젤라틴 암종, 거대 세포 암종, 거대세포성 암종, 선암종, 과립 세포 암종, 모발-기질 암종, 혈액모양 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 콩팥세포 암종, 영아 배아성 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페처 암종, 쿨치스키-세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 소엽 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점액세포 암종, 점막표피모양 암종, 점액 암종, 점액 암종, 점액종성 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화 암종, 유골 암종, 유두모양 암종, 문맥주위 암종, 침윤전 암종, 가시 세포 암종, 액상(pultaceous) 암종, 신장의 신장 세포암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 슈나이더 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드(solanoid) 암종, 타원체 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절성 암종, 세관 암종, 결절성 암종, 사마귀모양 암종, 또는 융모 암종을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암을 치료하기 위해 사용된다. 예를 들어 본원의 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이 또는 진행을 감소 또는 저하 또는 방지하여 암을 치료한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 암의 증상 감소 또는 제거에 의해 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 암 (예를 들어, 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암)을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 (본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물) 및 조성물 (예를 들어, 조성물 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물을 포함하는 조성물)은, 예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, 비정상적 세포 성장, 예를 들어, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암))를 앓는 대상 (예를 들어, 인간 대상)을 치료하기 위한 암 면역요법 (예를 들어, 체크포인트 차단 항체)과 함께 사용된다. 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 및 면역요법을 암과 같은 비정상적 세포 성장을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 면역요볍은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않ˆf다.
일부 구체예에서, 면역치료제는 면역 체크포인트 차단 경로를 억제하는 화합물 (예를 들어, 리간드, 항체)이다. 일부 구체예에서, 면역치료제는 인돌아민 2,3-디옥시게네이스 (IDO) 경로를 억제하는 화합물이다. 일부 구체예에서, 면역치료제는 STING 경로를 작동시키는 화합물이다. 암 면역요법은 암을 치료하기 위한 면역계의 사용을 지칭한다. 암 치료에 사용되는 세 가지 면역요법 그룹은 세포 기반, 항체 기반 및 사이토카인 요법을 포함한다. 모든 그룹은 면역계에 의해 검출될 수 있는 표면에서 미묘하게 상이한 구조의 암 세포 디스플레이 (예를 들어, 분자 구조; 항원, 단백질, 분자, 탄수화물)를 이용한다. 암 면역요법 (즉, 항종양 면역요법 또는 항종양 면역요법제)은 면역 체크포인트 항체 (예를 들어, PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체, TIM3 항체, LAG3 항체, TIGIT 항체); 및 암 백신 (즉, 항종양 백신 또는 펩타이드 또는 RNA 백신과 같은 신생항원에 기초한 백신)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
세포 기반 요법 (예를 들어, 암 백신)은 일반적으로 암을 앓고 있는 대상으로부터 혈액 또는 종양으로부터 면역 세포를 제거하는 것을 포함한다. 종양에 특이적인 면역 세포는 활성화되고, 성장하며, 면역 세포가 암에 대한 면역 반응을 제공하는 암을 앓고 있는 대상에게 복귀될 것이다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 세포 유형은 예를 들어, 자연 살해 세포, 림포카인-활성화 살해 세포, 세포독성 T-세포, 수지상 세포, CAR-T 요법 (즉, 표적 특이적 항원에 대해 조작된 T-세포인 키메라 항원 수용체 T-세포), TIL 요법 (즉, 종양 침윤 림프구의 투여), TCR 유전자 요법, 단백질 백신, 및 핵산 백신이다. 예시적인 세포 기반 요법은 프로벤지(Provenge)이다. 일부 구체예에서, 세포 기반 요법은 CAR-T 요법이다.
인터루킨-2 및 인터페론-알파는 면역계의 거동을 조절하고 조정하는 단백질인 사이토카인의 예이다.
신생항원을 포함하는 암 백신
신생항원은 종양 특이적 돌연변이 유전자에 의해 인코딩된 항원이다. 기술 혁신은 종양-특이적 돌연변이의 결과로 발생하는 환자-특이적 신생항원에 대한 면역 반응을 분석할 수 있게 해왔으며, 최근에 만들어진 데이터는 그러한 신생항원의 인식이 임상 면역요법의 활동에서 주요 요임임을 시사한다. 이러한 관찰은 신생항원 로드가 암 면역요법에서 생물표지자를 형성할 수 있음을 나타낸다. 이러한 부류의 항원에 대한 T 세포 반응성을 선택적으로 향상시키는 많은 신규한 치료 접근법이 개발되고 있다. 신생항원을 표적화하는 한 가지 접근법은 암 백신을 통한 것이다. 이들 백신은 펩타이드 또는 RNA, 예를 들어, 합성 펩타이드 또는 합성 RNA를 사용하여 개발될 수 있다.
항체 요법은 면역계에 의해 생성되고 세포의 표면의 표적 항원에 결합하는 항체 단백질이다. 항체는 전형적으로 면역글로불린 유전자 또는 유전자들, 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 정상 생리학에서 항체는 병원체와 싸우기 위한 면역계에 의해 사용된다. 각각의 항체는 하나 또는 소수의 단백질에 특이적이며, 암 항원에 결합하는 것이, 예를 들어, 암 치료를 위해 사용된다. 항체는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. (Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993). 단백질 및 다른 생물학제제의 이질적 집단의 존재에서도 상응하는 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합이 일어난다. 항체의 특이적 결합은 이것이 무관한 항원에 대한 결합보다 실질적으로 더 큰 친화성으로 이의 표적 항원 또는 에피토프에 결합함을 나타낸다. 친화도의 상대적인 차이는 흔히 25% 이상, 보다 흔히 50% 이상, 가장 흔히 100% 이상 더 크다. 상대적인 차이는 예를 들어 2 배 이상, 5 배 이상, 10 배 이상, 25 배 이상, 50 배 이상, 100 배 이상, 또는 1000 배 이상일 수 있다.
예시적인 항체의 유형은 제한 없이 인간, 인간화, 키메라, 단일클론, 다중클론, 단일 사슬, 항체 결합 단편, 및 디아바디를 포함한다. 일단 암 항원에 결합되면, 항체는 항체-의존성 세포-매개 세포독성을 유도하고, 보체 시스템을 활성화시키고, 수용체가 이의 리간드와 상호작용하는 것을 방지하고 또는 화학요법 또는 방사선의 페이로드를 전달할 수 있고, 이들 모두는 세포 사멸을 초래할 수 있다. 암 치료를 위한 예시적인 항체는 알렘투주맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 젬투주맙 오조가미신, 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 니보루맙, 펨브롤리주맙, 아베루맙, 두르바루맙 및 피딜리주맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
체크포인트 차단 항체
본원에 기재된 방법은, 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질환 또는 장애를 앓는 인간 대상 치료를 포함하고, 상기 방법은 암 면역요법 (예를 들어, 면역치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 면역치료제는 면역 체크포인트 차단 경로를 억제하는 화합물 (예를 들어, 억제제 또는 항체)이다. 면역 체크포인트 단백질은 정상적인 생리학적 조건하에 자기-관용성을 유지하고 (예를 들어, 자가면역 예방) 면역계가 예를 들어, 병원성 감염에 반응할 때 조직이 손상되지 않도록 보호한다. 면역 체크포인트 단백질은 중요한 면역 저항 메커니즘으로서 종양에 의해 조절곤란할 수 있다. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). 억제 신호 (예를 들어, 면역 체크포인트 단백질)의 공동 자극 수용체 또는 길항제의 작용제는 항원-특이적 T-세포 반응의 증폭을 제공한다. 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않지만 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 전형적으로 표적 림프구 수용체 또는 이들의 리간드를 표적화한다.
예시적인 체크포인트 차단 항체는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-LAG3 (즉, 림프구 활성화 유전자 3에 대한 항체), 및 항-TIM3 (즉, T-세포막 단백질 3에 대한 항체)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-PD-1 리간드는 PD-L1 (즉, B7-H1 및 CD274) 및 PD-L2 (즉, B7-DC 및 CD273)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-PD-1 항체 니보루맙 (즉, MDX-1106, BMS-936558, 또는 ONO-4538)), CT-011, AMP-224, 펨브롤리주맙 (상품명 Keytruda), 및 MK-3475를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 PD-L1-특이적 항체는 BMS936559 (즉, MDX-1105), MEDI4736 및 MPDL-3280A를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 체크포인트 차단 항체는 또한 IMP321 및 MGA271을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
T-조절 세포 (예를 들어, CD4+, CD25+, 또는 T-reg)는 또한 자기 및 비-자기 (예를 들어, 외래) 항원 사이의 구별 감시에 관여하며, 많은 암에서 면역 반응의 억제에 중요한 메커니즘을 나타낼 수 있다. T-reg 세포는 흉선으로부터 나타날 수 있거나 (즉, "천연 T-reg") 또는 말초 내성 유도 상황하에 성숙 T-세포로부터 분화될 수 있다 (즉, "유도 T-reg"). 그러므로 T-reg 세포의 작용을 최소화하는 전략은 종양에 대한 면역 반응을 촉진할 것으로 예상된다. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).
IDO 경로 억제제
IDO 경로는 T 세포 기능을 억제하고 국소 종양 면역 탈출을 가능하게 하여 면역 반응을 조절한다. 항원-제시 세포 (APC)에 의한 IDO 발현은 트립토판 고갈 및 결과적인 항원-특이적 T 세포 에너지 및 조절 T 세포 모집을 유발할 수 있다. 일부 종양은 심지어 면역계로부터 자신을 보호하기 위해 IDO를 발현한다. IDO 또는 IDO 경로를 억제하여 이에 의해 면역계를 활성화시켜 암 (예를 들어, 대상의 종양)을 공격하는 화합물. 예시적인 IDO 경로 억제제는 인독시모드, 에파카도스타트 및 EOS200271을 포함한다.
STING 경로 작용제
인터페론 유전자의 자극제 (STING)는 시토솔 핵산 리간드에 반응하여 제1형 인터페론의 활성화에서 중요한 역할을 하는 어댑터 단백질이다. 증거는 항종양 면역 반응의 유도에서 STING 경로의 관여를 나타낸다. 암세포에서의 STING-의존성 경로의 활성화는 면역 세포에 의한 종양 침윤 및 항암 면역 반응의 조절을 야기할 수 있는 것으로 밝혀졌다. STING 작용제는 암 치료제의 클래스로서 개발되고 있다. 예시적인 STING 작용제는 MK-1454 및 ADU-S100을 포함한다.
공동 자극 항체
본원에 기재된 방법은, 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질환 또는 장애를 앓는 인간 대상 치료를 포함하고, 상기 방법은 암 면역요법 (예를 들어, 면역치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 면역치료제는 공동 자극 억제제 또는 항체이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 항-4-1BB, 항-OX40, 항-GITR, 항-CD27 및 항-CD40, 및 이의 변이체 고갈 또는 활성화를 포함한다.
본 발명의 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물의 단일 및 다중 투여를 고려한다. 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 대상의 병태의 성질, 중증도 및 정도에 따라 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 다중 용량으로 투여된다.
염증성 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 염증성 질환 치료에 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "염증성 질환"은 비정상적인 염증 (예를 들어 질환를 앓지 않는 건강한 사람과 같은 대조군과 비교하여 증가된 염증 수준)을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 염증성 질환의 예는 수술후 인지 기능장애, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 청소년 특발성 관절염), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 연소 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 대장염, 물집유사천포창, 사르코이드증, 비늘증, 그레이브 안병증, 염증성 장 질환, 에디슨병, 백반증, 천식 (예를 들어, 알르레기성 천식), 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상경화증, 및 아토피성 피부염을 포함한다. 염증 및 염증성 질환 (예를 들어 질환의 증상 또는 원인 또는 표지인 이상 발현)과 관련된 단백질은 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 인터루킨- 18 (IL-18), TNF-a (종양 괴사 인자-알파), 및 C-반응성 단백질 (CRP)을 포함한다.
일부 구체예에서, 염증성 질환은 수술후 인지 기능장애, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 또는 청소년 특발성 관절염), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 당뇨병 (예를 들어, 연소 발병 당뇨병 또는 제1형 당뇨병), 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 대장염, 물집유사천포창, 사르코이드증, 비늘증, 그레이브 안병증, 염증성 장 질환, 에디슨병, 백반증, 천식 (예를 들어, 알르레기성 천식), 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상경화증, 또는 아토피성 피부염을 포함한다.
일부 구체예에서, 염증성 질환은 수술 후 인지 기능 (예를 들어 기억 또는 집행 기능 (예를 들어 작업 기억, 추론, 작업 유연성, 처리 속도, 또는 문제 해결))의 감소를 지칭하는 수술후 인지 기능장애를 포함한다.
다른 구체예에서, 치료 방법은 예방 방법이다. 예를 들어, 수술후 인지 기능장애 치료 방법은 수술 전에 본원에 기재된 화합물 투여에 의한 수술후 인지 기능장애 또는 수술후 인지 기능장애의 증상 예방 또는 수술후 인지 기능장애의 증상의 중증도 감소를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
근골격계 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 근골격계 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "근골격계 질환"은 대상의 근골격계 (예를 들어, 근육, 인대, 힘줄, 연골, 또는 뼈)의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 근골격계 질환은 근이영양증 (예를 들어, 뒤센 근이영양증, 베커 근이영양증, 원위 근이영양증, 선천성 근이영양증, 에머리-드레이푸스 근이영양증, 안면견갑상완형 근이영양증, 근긴장성 근이영양증 1형, 또는 근긴장성 근이영양증 2형), 지대형 근이영양증, 다계통 단백질병증, 지근 점상 연골이형성증, X-연관 열성 점상 연골이형성증, 콘라디-휘너만 증후군, 상염색체 우성 점상 연골이형성증, 스트레스 유발 골격 장애 (예를 들어, 스트레스 유발 골다공증), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 원발성 측삭 경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 마비, 거짓연수 마비, 척수 근위축증, 진행성 척수연수 근위축증, 척수 경직, 척수 근육 위축증, 중증 근무력증, 신경통, 섬유근육통, 마카도-조셉병, 뼈의 파제트병, 근육경련 섬유속성연축 증후군, 프리드리히 실조, 근육 소모장애 (예를 들어, 근육 위축증, 근육감소증, 종말증), 봉입체 근병증, 운동 뉴런 질환, 또는 마비를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 근골격계 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 근골격계 질환)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 치료 방법은 근골격계 질환과 관련된 근육 통증 또는 근육 강직의 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 근골격계 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 근골격계 질환)을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
대사성 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 대사성 질환 치료에 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "대사성 질환"은 대상에서 대사 과정에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 지칭한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 대사성 질환은 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 간 섬유증, 비만, 심장 질환, 죽상경화증, 관절염, 시스틴증, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병), 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 또는 컨스-세이어 질환을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 대사성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 대사성 질환)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 치료 방법은 상승된 혈압, 상승된 혈당 수준, 체중 증가, 피로, 흐린 시야, 복통, 고창, 변비, 설사, 황달 등을 포함하는 증상 감소 또는 제거를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 대사성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 근골격계 질환)을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
미토콘드리아 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 미토콘드리아 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "미토콘드리아 질환"은 대상에서 미토콘드리아에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 기능이상, 하나 이상의 미토콘드리아 단백질 돌연변이, 또는 하나 이상의 미토콘드리아 DNA 돌연변이와 관련되거나, 이의 결과이거나, 이에 의해 야기된다. 일부 구체예에서, 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 근병증이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 미토콘드리아 질환, 예를 들어, 미토콘드리아 근병증은 예를 들어, 바르트 증후군, 만성 진행성 외안근마비 (cPEO), 컨스-세이어 증후군 (KSS), 리 증후군 (예를 들어, MILS, 또는 모계 유전된 리 증후군), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군 (MDDS, 예를 들어, 알퍼스 증후군), 미토콘드리아 뇌근병증 (예를 들어, 미토콘드리아 뇌근병증, 젖산산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드 (MELAS)), 미토콘드리아 신경위장계 뇌근병증 (MNGIE), 불균일 적색 근섬유를 갖는 근간대경련 간질 (MERRF), 신경병증, 실조, 망막색소변성증 (NARP), 레버 유전성 시신경병증 (LHON), 및 피어슨 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 미토콘드리아 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 대사성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 근골격계 질환)을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
난청
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 난청을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "난청" 또는 "난청 상태"는 당해 분야에서 공지인 표준 방법 및 평가, 예를 들어 이음향 방사 테스트, 순음 테스트, 및 청각 뇌간 반응 테스트에 의해 측정된 바와 같은 청각계, 장기, 및 세포에 대한 임의의 손상 또는 소리를 듣는 동물 대상의 능력 장애를 광범하게 포함할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 난청 상태는 미토콘드리아 비증후군성 난청 및 청각장애, 모발 세포 사멸, 연령 관련 난청, 소음 유발 난청, 유전적 또는 유전성 난청, 이독성 노출의 결과로서 경험된 난청, 질환에서 기인한 난청, 및 외상에서 기인한 난청을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 미토콘드리아 비증후군성 난청 및 청각장애는 MT-RNR1-관련 난청이다. 일부 구체예에서, MT-RNR1-관련 난청은 아미노 글리코사이드의 내이독성의 결과이다. 일부 구체예에서, 미토콘드리아 비증후군성 난청 및 청각장애는 MT-TS1-관련 난청이다. 일부 구체예에서, 미토콘드리아 비증후군성 난청 및 청각장애는 감각신경 난청을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 난청 상태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 난청 상태를 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
안구 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 눈 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "안구 질환"은 대상의 눈의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 안구 질환 및 병태는 백내장, 녹내장, 소포체 (ER) 스트레스, 자가포식 결핍, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 또는 당뇨병성 망막병증을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
신장 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 신장 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "신장 질환"은 대상의 신장 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 신장 질환은 아브더할덴-카우프만-리그낙 증후군 (신장병성 시스틴증), 복부 구획 증후군, 아세트아미노펜-유발 신독성, 급성 신부전/급성 신장 손상, 급성 신엽염, 급성 인산염 신증, 급성 세뇨관 괴사, 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 결핍증, 아데노바이러스 신장염, 알라질 증후군, 알포트 증후군, 아밀로이드증, 심내막염 및 기타 감염에 관련된 ANCA 혈관염, 혈관근지방종, 진통제 신증, 신경성 식욕부진 및 신장 질환, 안지오텐신 항체 및 국소 분절 사구체경화증, 항인지질 증후군, 항-TNF-α 요법-관련 사구체신염, APOL1 돌연변이, 가사 염류코르티코이드 과다 증후군, 아리스톨로크산 신증, 한약재 신증, 발칸 풍토성 신증, 동정맥 기형 및 요로 누공, 상염색체 우성 저칼슘혈증, 바르데-비들 증후군, 바터 증후군, 배스 솔트 및 급성 신장 손상, 맥주 음수광, 비트유리아, β지중해빈혈 신장 질환, 바일 캐스트 신증, 원래 신장의 BK 폴리오마 바이러스 신증, 방광 파열, 방광 조임근 협동장애, 방광 압전, 보더-크로서 신증, 버번 바이러스 및 급성 신장 손상, 소각된 사탕수수 수확 및 급성 신장 기능이상, 바이에타 및 신부전, C1q 신증, C3 사구체병증, 단클론성 감마병증을 동반한 C3 사구체병증, C4 사구체병증, 칼시뉴린 억제제 신독성, 칼리렙시스 라우레올라 중독, 칸나비노이드 과다구토 급성 신부전, 심신 증후군, 카르필조밉-유발 신장 손상, CFHR5 신증, 사구체병증을 동반한 샤르코-마리-투스병, 한약재 및 신독성, 체리 농축물 및 급성 신장 손상, 콜레스테롤 색전증, 척-스트라우스 증후군, 암죽뇨, 섬모병증, 코카인 및 신장, 감기 이뇨, 콜리스틴 신독성, 콜라겐섬유성 사구체병증, 허탈성 사구체병증, CMV 관련 허탈성 사구체병증, 복합 항레트로바이러스 (cART) 관련-신증, 신장 및 요로의 선천성 기형 (CAKUT), 선천성 신장 증후군, 울혈성 신부전, 원추신장 증후군 (마인저-살디노 증후군 또는 살디노-마인저병), 조영제 신증, 황산 구리 중독, 피질 괴사, 크리조티닙-관련 급성 신장 손상, Cryo결정글로불린혈증, 한랭글로불린혈증, 결정글로불린-유발 신증, 결정-유발 급성 신장 손상, 결정-저장 조직구증, 낭성 신장 질환, 후천성, 시스틴뇨증, 다사티닙-유발 신증-범위 단백질뇨증, 치밀침착병 (MPGN 2 형), 덴트병 (반성 열성 신장결석증), DHA 결정 신증, 투석 불균형 증후군, 당뇨병 및 당뇨성 신장 질환, 요붕증, 식이 보조제 및 신부전, 미만성 혈관사이세포 경화증, 이뇨, 드젠콜 빈 중독 (드젠콜리즘), 다운 증후군 및 신장 질환, 약물 남용 및 신장 질환, 중복 요관, EAST 증후군, 에볼라 및 신장, 이소성 신장, 이소성 요관, 부종, 종창, 에드하임-체스터병, 파브리병, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증, 판코니 증후군, 프레이저 증후군, 피브로넥틴 사구체병증, 원섬유성 사구체신염 및 이뮤노탁토이드 사구체병증, 프레일리 증후군, 체액 과부하, 혈량과다증, 국소 분절 사구체경화증, 국소 경화증, 국소 사구체경화증, 갤로웨이 모와트 증후군, 신장 침범 동반 거대 세포 (측두) 동맥염, 임신성 고혈압, 지틀만 증후군, 사구체 질환, 사구체 세관 역류, 당뇨, 굿파스처 증후군, 그린 스무디 클렌즈 신증, HANAC 증후군, 하보니 (레디파스비르와 소포스부비르)-유발 신장 손상, 모발 염색제 섭취 및 급성 신장 손상, 한타바이러스 감염 발세포병증, 열 스트레스 신증, 혈뇨 (소변 중 혈액), 용혈성 요독성 증후군 (HUS), 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 혈구포식성 증후군, 출혈성 방광염, 신증후군 동반 출혈열 (HFRS, 한타바이러스 신장 질환, 한국형 출혈열, 유행성 출혈열, 유행성 신병증), 혈철소뇨, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 및 용혈성 빈혈 관련 혈철소증, 간 사구체병증, 간 정맥폐쇄 질환, 굴맥관 폐쇄 증후군, 간염 C-관련 신장 질환, 간세포 핵 인자 1β관련 신장 질환, 간신증후군, 약초 보조제 및 신장 질환, 고고도 신증후군, 고혈압 및 신장 질환, HIV-관련 면역 복합체 신장 질환 (HIVICK), HIV-관련 신증 (HIVAN), HNF1B-관련 상염색체 우성 세관사이질 신장 질환, 마제신 (신장융합), 허너 궤양, 하이드록시클로로퀸-유발 신장 인지질증, 고알도스테론증, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고옥살산뇨, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 저보체혈증 두드러기 혈관염 증후군, 저칼륨혈증, 저칼륨혈증-유발 신장 기능이상, 저칼륨혈증 주기성 마비, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 대마초 사용자의 저인산혈증, 고혈압, 고혈압, 단성, 아이스티 신증, 이포스파미드 신독성, IgA 신증, IgG4 신증, 침수 이뇨, 면역-체크포인트 요법-관련 간질 신장염, 인플릭시맙-관련 신장 질환, 간질성 방광염, 방광통 증후군 (질문지), 간질 신장염, 간질 신장염, 거대세포핵, 이베마크 증후군, JC 바이러스 신증, 주버트 증후군, 케타민-관련 방광 기능이상, 콩팥돌, 신장결석증, 콤부차 티 독성, 납 신증 및 납-관련 신독성, 레시틴 콜레스테롤 아실트랜스퍼레이스 결핍 (LCAT 결핍), 렙토스피라증 신장 질환, 경쇄 침착 질환, 단일클론 면역글로불린 침착 질환, 경쇄 근위 세뇨관병증, 리들 증후군, 라이트우드-알브라이트 증후군, 지단백질 사구체병증, 리튬 신독성, LMX1B 돌연변이 원인 유전성 FSGS, 옆구리 통증 혈뇨, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장 질환, 루푸스 신장염, 항중성구 세포질 항체 혈청반응양성을 갖는 루푸스 신장염, 루푸스 발세포병증, 라임병-관련 사구체신염, 내리신뇨성 단백질 불내증, 라이소자임 신증, 말라리아 신증, 악성종양-관련 신장 질환, 악성 고혈압, 연화판증, 맥키트릭-휠록 증후군, MDMA (몰리; 엑스터시; 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민) 및 신부전, 외이도 협착증, 수질 낭성 신장 질환, 우롤로둘린-관련 신증, 소아 고요산혈증 신증 1 형, 수질 해면 신장, 거대요관, 멜라민 독성 및 신장, MELAS 증후군, 막증식성 사구체신염, 막성 신증, 마스킹된 IgG 카파 침착 동반 막-유사 사구체병증, 메소아메리카 신증, 대사 산증, 대사 알칼리증, 메토트렉세이트-관련 신부전, 미세 다발혈관염, 우유-알칼리 증후군, 미세변화병, 신장 유의성 단클론성 감마병증, 이상단백혈증, 구강세척제 독성, MUC1 신증, 다낭성 이형성 신장, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물 및 사구체병증, 손발톱-슬개골 증후군, NARP 증후군, 신장석회증, 신원성 전신 섬유증, 콩팥처짐증 (부유 신장, 신장 하수), 신장 증후군, 신경성 방광, 9/11 및 신장 질환, 결절 사구체경화증, 비-임균 요도염, 넛크래커 증후군, 거대과소신장단위증, 구안지 증후군, 오로트산뇨증, 기립 저혈압, 기립 단백질뇨증, 삼투압 이뇨, 삼투압 신장증, 난소 과다자극 증후군, 옥살산염 신증, 페이지 신장, 유두 괴사, 유두신장 증후군 (신장-결손 증후군, 단리 신장 형성저하증), PARN 돌연변이 및 신장 질환, 파르보바이러스 B19 및 신장, 복막-신장 증후군, POEMS 증후군, 후부 요도 판막,족세포 포위 사구체병증, 감염후 사구체신염, 연쇄상구균 감염 후 사구체신염, 감염후 사구체신염, 비정형, 감염후 사구체신염 (IgA-우성), 의태 IgA 신증, 결절 다발동맥염, 다낭성 신장 질환, 후부 요도 판막, 폐쇄 후 이뇨, 자간전증, 프로포폴 주입 증후군, 단일클론 IgG 침착 동반 증식성 사구체신염 (나스르병), 프로폴리스 (벌꿀 수지) 관련 신부전, 단백질뇨증 (소변 중 단백질), 가성고알도스테론증, 가성저중탄산염혈증, 거짓부갑상선저하증, 폐-신증후군, 신우신염 (신장 감염), 화농신장, 피리듐 및 신부전, 방사선 신증, 라놀라진 및 신장, 영양재개 증후군, 역류성 신증, 급속 진행성 사구체신염, 신장 농양, 신장주위 농양, 신장 무발생, 신장 활꼴 정맥 미세혈전-관련 급성 신장 손상, 신장 동맥류, 신장 동맥 박리, 자발성, 신장 동맥 협착증, 신장 세포암, 신장 낭종, 운동-유발 급성 신부전 동반 신장 저요산혈증, 신장 경색, 신장성 골형성장애, 신장 세관 산증, 레닌 돌연변이 및 상염색체 우성 세관사이질 신장 질환, 레닌 분비 종양 (사구체옆 세포 종양), 재설정 삼투압조절중추, 하대정맥후 요관, 후복막 섬유증, 횡문근융해증, 베리아트릭 수술 관련 횡문근융해증, 류마티스 관절염-관련 신장 질환, 사르코이드증 신장 질환, 염분 소실, 신장 및 뇌, 주혈흡충증 및 사구체 질환, 쉼케 면역-골 이형성증, 경피증 신발증, 사행성 비골-다낭성 신장 증후군, 엑스너 증후군, 겸상 적혈구 신증, 실리카 노출 및 만성 신장 질환, 스리랑카 농부 신장 질환, 쇼그렌 증후군 및 신장 질환, 합성 칸나비노이드 사용 및 급성 신장 손상, 조혈 세포 이식 후 신장 질환, 줄기 세포 이식 관련 신장 질환, TAFRO 증후군, 차 및 토스트 저나트륨혈증, 테노포비르-유발 신독성, 얇은 기저막병, 양성 가족성 혈뇨, 단클론성 감마병증 연관 혈전 미세혈관병, 참호 신장염, 방광삼각염, 결핵, 비뇨생식기, 결절성 경화증, 관 발생이상, 근위요세관 솔가장자리에 대한 자가항체로 인한 면역 복합체 간질성 신염, 종양 용해 증후군, 요독증, 요독성 시신경병증, 낭성 요관염, 요관류, 요도언덕, 요도협착, 요실금, 요로 감염, 요로 폐쇄, 비뇨생식기 누공, 우로모둘린-관련 신장 질환, 반코마이신-관련 원주 신증, 혈관운동성 신증, 방광장 누공, 방광요관 역류, VGEF 억제 및 신장 혈전 미세혈관병, 휘발성 마취제 및 급성 신장 손상, 본 히펠-린다우병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 사구체신염, 와파린-관련 신증, 말벌침 및 급성 신장 손상, 베게너 육아종증, 육아종증 다발혈관염, 웨스트 나일 바이러스 및 만성 신장 질환, 분덜리히 증후군, 젤웨거 증후군, 또는 뇌간신장 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 신장 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 신장 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
피부 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "피부 질환"은 피부에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 피부 질환은 여드름, 원형탈모증, 기저 세포 암종, 보웬병, 선천성 적혈구조혈성 포르피린증, 접촉성 피부염, 다리에병, 범발성 표재성 광선 한공각화증, 이영양성 수포성 표피박리증, 습진 (아토피성 습진), 유방외 파제트병, 단순 수포성 표피박리증, 적혈구조혈성 프로토포르피린증, 손발톱의 진균 감염, 헤일리-헤일리병, 단순 헤르페스, 화농성 한선염, 남성형다모증, 다한증, 비늘증, 농가진, 켈로이드, 모공성 각화증, 편평 태선, 경화 태선, 흑색종, 기미, 점막 유사천포창, 유사천포창, 보통 천포창, 태선모양 잔비늘증, 모공 홍색 잔비늘증, 발바닥 사마귀 (사마귀), 다형태 광선발진, 건선, 판상 건선, 괴저화농피부증, 장미증, 옴, 피부경화증, 대상포진, 편평세포 암종, 스위트 증후군, 두드러기 및 혈관부종 및 백반증을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 피부 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
섬유성 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 섬유성 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "섬유성 질환"은 과도한 세포외 매트릭스 성분의 축정에 의해 정의되는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 섬유성 질환은 유착성 관절낭염, 동맥 경화, 관절섬유증, 심방 섬유화, 심장 섬유증, 경화증, 선천성 간 섬유증, 크론병, 낭성 섬유증, 듀피트렌 구축, 심내막심근 섬유증, 아교 반흔, 간염 C, 비대심장 근육병증, 과민성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 켈로이드, 종격섬유증, 골수섬유증, 신원성 전신 섬유증, 비알콜성 지방간 질환, 오래된 심근경색증, 페이로니병, 진폐증, 폐렴, 진행성 괴상성 섬유화, 폐 섬유증, 방사선 유발 폐 손상, 후복막 섬유증, 피부경화증/전신 경화증, 규폐증 및 심실 재형성을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 섬유성 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 섬유성 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
헤모글로빈 장애
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 헤모글로빈 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "헤모글로빈 질환" 또는 "헤모글로빈 장애"는 헤모글로빈 단백질의 비정상적인 생성 또는 구조를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 헤모글로빈 질환은 "우성" β지중해빈혈, 후천성 (독성) 메트헤모글로빈혈증, 카르복시헤모글로빈혈증, 선천성 하인츠 소체 용혈성 빈혈, HbH 질환, HbS/β지중해빈혈, HbE/β지중해빈혈, HbSC 질환, 동형접합 α+-지중해빈혈 (α0-지중해빈혈의 표현형), Hb 바르트를 갖는 태아수종, 겸상 적혈구 빈혈/질환, 겸상 세포 소질, 겸상 β지중해빈혈 질환, α+-지중해빈혈, α0-지중해빈혈, 골수형성이상 증후군 연관 α-지중해빈혈, 정신지체 증후군 동반 α-지중해빈혈 (ATR), β0-지중해빈혈, β+-지중해빈혈, δ지중해빈혈, γ지중해빈혈, β지중해빈혈 메이저, β지중해빈혈 인터미디아, δβ지중해빈혈, 및 εγδβ지중해빈혈을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 헤모글로빈 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 헤모글로빈 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
자가면역 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "자가면역 질환"은 대상의 면역계가 상기 대상의 조직을 공격하고 손상시키는 질환 또는 병태를 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 신장 질환은 이완불능증, 에디슨병, 성인형 스틸병, 무감마글로불린혈증, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질 증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경기능이상, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 축삭 및 뉴런 신경병증 (AMAN), 발로병, 베체트병, 양성 점막 유사천포창, 물집유사천포창, 캐슬맨병 (CD), 복강 질환, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다발성 골수염 (CRMO), 척-스트라우스 증후군 (CSS) 또는 호산구 육아종증 (EGPA), 흉터 유사천포창, 코간 증후군, 저온 응집병, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, 크레스트 증후군, 크론병, 헤르페스형 피부염, 피부근육염, 데빅병 (시신경 척수염), 원반모양 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염 (EoE), 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 원발성 혼합 한랭글로불린증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자색반 (HSP), 임신 헤르페스 또는 임신 유사천포창 (PG), 화농성 한선염 (HS) (전위 여드름), 저감마글로불린혈증, IgA 신증, IgG4-관련 경화 질환, 면역성 저혈소판 자반 (ITP), 봉입체 근염 (IBM), 간질성 방광염 (IC), 소아 관절염, 소아 당뇨병 (제1형 당뇨병), 소아 근염 (JM), 가와사키병, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평 태선, 경화 태선, 목질 결막염, 선상 IgA 질환 (LAD), 루푸스, 만성 라임병, 메니에르병, 미세 다발혈관염 (MPA), 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 각막궤양, 무차-하버만병, 다초점성 운동 신경병증 (MMN) 또는 MMNCB, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 신생아 루푸스, 시신경 척수염, 중성구감소증, 눈 흉터 유사천포창, 시신경염, 재발 류마티즘 (PR), PANDAS, 부신생물 소뇌 퇴행증 (PCD), 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 평면부염 (말초 포도막염), 파르소니지-터너 증후군,, 천포창, 말초 신경병증, 정맥주변 뇌척수염, 악성 빈혈 (PA), POEMS 증후군, 결절 다발동맥염, 다선 증후군 제1형, 다선 증후군 제2형, 다선 증후군 제3형, 류마티스성 다발근육통, 다발근육염, 심근경색증후 증후군, 심낭막절개술후 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 순수 적혈구 무형성 (PRCA), 괴저화농피부증, 레이노 현상, 반응 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 재발성 다발연골염, 하지 불안 증후군 (RLS), 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군 (SPS), 아급성 세균성 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감 눈염증 (SO), 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소 자색반 (TTP), 톨로사-헌트 증후군 (THS), 횡단 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염 (UC), 미분화 연결 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 백반증, 보그트-고야나기-하라다병, 및 베게너 육아종증 (또는 육아종증 다발혈관염 (GPA))을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 자가면역 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
바이러스 감염
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용된다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 예시적인 바이러스 감염은 인플루엔자, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 헤르페스를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 바이러스 감염을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
말라리아 감염
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 말라리아 감염을 치료하기 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "말라리아"는 적혈구 (RBC)의 감염을 유발하는 플라스모늄 속의 원생동물의 기생충 질환을 지칭할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 말라리아 감염의 예시적인 형태는 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 말라리아에 및 플라스모듐 팔시파룸에 의해 야기된 감염을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체로 치료될 수 있는 말라리아 감염은 저항성/재발성 말라리아이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 말라리아 감염을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 말라리아 감염을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
펼쳐진 단백질 반응 (UPR) 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 UPR 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환을 치료하기 위해 사용된다. 예시적인 UPR 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환은 마리네스코-쇼그렌 증후군, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 소음 유발 난청, 비-증후군성 감각신경성 난청, 연령 관련 난청, 볼프람 증후군, 다리에 화이트병, 어셔 증후군, 콜라겐병증, 얇은 기저 신증, 알포트 증후군, 골격 연골이형성증, 골간단부 연골이형성증 슈미드형, 및 가성연골이형성증을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 질환의 증상 감소 또는 제거에 의해 본원에 기재된 UPR 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 본원에 기재된 UPR 유도를 유발하는 돌연변이를 갖는 질환을 치료하기 위해 조성물 내 단일 약제로서 또는 조성물 내 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
단백질 생산 조절 방법
다른 양태에서, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시켜, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 세포와 접촉시키는 것은 세포에서eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 세포와 접촉시키는 것은 세포에서eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 감소시킨다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 병태, 질환 또는 장애를 이를 필요로 하는 환자에서 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하여, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 환자의 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 이상 발현을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자의 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시켜, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자의 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 감소시켜, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다.
다른 양태에서, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 조절하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시켜, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 조절하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 세포와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 세포와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 감소시킨다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 병태, 질환 또는 장애를 이를 필요로 하는 환자에서 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 조절하여, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 환자의 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 이상 활성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자의 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 증가시켜, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 환자의 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 감소시켜, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다.
일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체, 여기서 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체 투여는 환자의 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이의 임의의 조합의 발현 및 활성을 모두 조절하여, 병태, 질환 또는 장애를 치료한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 세포와의 접촉 전 (생체외) 또는 후 (생체내)에 화학적으로 변형되어, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 조절하는 생물학적 활성 화합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 환자에 의해 대사되어 환자 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 조절하는 생물학적 활성 화합물을 형성하여, 본원에 개시된 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
한 양태에서, eIF2B 활성 또는 수준, eIF2α 활성 또는 수준, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 활성 또는 수준 조절에 관련된 질환을 이를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 이는 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 조절은 eIF2B 활성 또는 수준 증가, eIF2α 활성 또는 수준 증가, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 활성 또는 수준 증가를 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 eIF2 경로 (예를 들어, eIF2α 시그널링 경로)의 구성원과 관련된 유전자 또는 단백질 서열에 대한 돌연변이에 의해 야기될 수 있다.
단백질 활성 및 생산 증가 방법
다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 단백질 생산을 위한 시험관내 무세포 시스템과 같은 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 생성량 증가가 바람직한 적용에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 세포 또는 시험관내 발현 시스템에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 세포 또는 시험관내 발현 시스템을 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체)과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 증가 방법이다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 시험관내 발현 시스템을 본원에 기재된 화합물 (예를 들어 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체)과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 단백질 발현 시스템에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시키는 방법이다. 일부 구체예에서, 세포 또는 시험관내 발현 시스템을 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포 또는 시험관내 발현 시스템에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시킨다. 일부 구체예에서, 세포 또는 시험관내 발현 시스템을 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포 또는 시험관내 발현 시스템에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 약 1-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 60-배, 약 70-배, 약 80-배, 약 90-배, 약 100-배, 약 200-배, 약 300-배, 약 400-배, 약 500-배, 약 600-배 약 700-배, 약 800-배, 약 900-배, 약 1000-배, 약 10000-배, 약 100000-배, 또는 약 1000000-배 증가시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 본원에 개시된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단되고 여기서 질환, 장애 또는 병태는 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 이상 발현을 특징으로 한다 (예를 들어, 백색질형성장애, 백색질뇌병증, 저수초형성 또는 탈수초 질환, 근육 소모 질환, 또는 근육감소증). 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다. 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자 세포에 의한 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 약 1-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 60-배, 약 70-배, 약 80-배, 약 90-배, 약 100-배, 약 200-배, 약 300-배, 약 400-배, 약 500-배, 약 600-배 약 700-배, 약 800-배, 약 900-배, 약 1000-배, 약 10000-배, 약 100000-배, 또는 약 1000000-배 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다.
다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성 증가가 바람직한 적용에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시킨다. 일부 구체예에서, 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 60-배, 약 70-배, 약 80-배, 약 90-배, 약 100-배, 약 200-배, 약 300-배, 약 400-배, 약 500-배, 약 600-배 약 700-배, 약 800-배, 약 900-배, 약 1000-배, 약 10000-배, 약 100000-배, 또는 약 1000000-배 증가시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 이를 필요로 하는 환자에서 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 본원에 개시된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단되고 여기서 질환, 장애 또는 병태는 저하된 수준의 단백질 활성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다. 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1-배, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 60-배, 약 70-배, 약 80-배, 약 90-배, 약 100-배, 약 200-배, 약 300-배, 약 400-배, 약 500-배, 약 600-배 약 700-배, 약 800-배, 약 900-배, 약 1000-배, 약 10000-배, 약 100000-배, 또는 약 1000000-배 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 세포 또는 시험관내 발현 시스템과의 접촉 전 (생체외) 또는 후 (생체내)에 화학적으로 변형되어, 세포 및/또는 시험관내 발현 시스템에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 증가시키는 생물학적 활성 화합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 환자에 의해 대사되어 환자 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 조절하는 생물학적 활성 화합물을 형성하여, 본원에 개시된 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
단백질 활성 및 생산 감소 방법
다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성 증가가 바람직한 적용에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 증가시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 이를 필요로 하는 환자에서 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단되고 여기서 질환, 장애 또는 병태는 증가된 수준의 단백질 생성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다.
다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체는 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성 증가가 바람직한 적용에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 세포를 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것은 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 감소시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 이를 필요로 하는 환자에서 감소시키는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단되고 여기서 질환, 장애 또는 병태는 증가된 수준의 단백질 생성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 환자에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 증가시켜, 질환, 장애 또는 병태를 치료한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 세포와의 접촉 전 (생체외) 또는 후 (생체내)에 화학적으로 변형되어, 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 감소시키는 생물학적 활성 화합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물은 환자에 의해 대사되어 환자 세포에서 eIF2B, eIF2α, eIF2 경로의 성분, ISR 경로의 성분 또는 이들의 임의의 조합의 발현 및/또는 활성을 조절하는 생물학적 활성 화합물을 형성하여, 본원에 개시된 병태, 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 화합물은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물이다.
일부 구체예에서, 본원에 제시된 화합물은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제공된다. 상기 방법의 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 제2 약제 (예를 들어 치료제)와 공동 투여된다. 상기 방법의 다른 구체예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 제2 약제 (예를 들어 치료제)와 공동 투여되고, 이는 치료적 유효량으로 투여된다. 구체예에서, 제2 약제는 기억력 향상을 위한 약제이다.
병용 요법
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체뿐만 아니라 제2 약제 (예를 들어 제2 치료제)를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 제2 약제 (예를 들어 제2 치료제)를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 약제는 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제이다.
본원에 기재된 화합물은 암, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 활성제 또는 단독으로 효과적이지 않지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 서로 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 공동 투여는 한 활성제를 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 두 가지 활성제를 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 공동 투여는 공동 제형화, 즉 두 활성제를 모두 포함하는 단일 약제학적 조성물 제조에 의해 달성될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제는 개별적으로 제형화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 암, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애에 대한 치료와 병용될 수 있다.
구체예에서, 제2 약제는 항암제이다. 구체예에서, 제2 약제는 화학요법제이다. 구체예에서, 제2 약제는 기억력 향상을 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 백색질형성장애 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 백색질 소실 질환 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 지적 장애 증후군 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 췌장암 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 유방암 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 다발성 골수종 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 골수종 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 분비 세포의 암 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 eIF2α 인산화 감소를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 eIF2α 인산화에 의해 활성화된 경로 억제를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 eIF2α에 의해 활성화된 경로 억제를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 통합된 스트레스 반응을 억제를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 항염증제이다. 구체예에서, 제2 약제는 수술후 인지 기능장애 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 외상성 뇌 손상 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 근골격계 질환 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 대사성 질환 치료를 위한 약제이다. 구체예에서, 제2 약제는 항당뇨제이다.
항암제
"항암제"는 이의 통상적인 의미에 따라 사용되며 항신생물 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물 (예를 들어 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 구체예에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 구체예에서, 항암제는 암 치료 방법에서 유용성을 갖는 것으로 본원에서 식별된 약제이다. 일부 구체예에서, 항암제는 암 치료를 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제이다. 항암제의 예는 MEK (예를 들어 MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어 XL518, CI- 1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진), 항-대사물질 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴), 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머레이스 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP 16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 (예를 들어 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 마이토테인, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기네이스), 미토겐-활성화 단백질 카이네이스 시그널링의 억제제 (예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙 (Gleevec.RTM.), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-에피-l, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데슬류킨; 모든-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 등쪽화 차단 형태발생 단백질- 1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절인자; 세포자멸사 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미네이스; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭스이민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 카이네이스 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포르포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티네이스 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로스옥산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테네이스 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니네이스; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다제 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티데이스; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르게이스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파테이스 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 카이네이스 C 억제제; 단백질 카이네이스 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파테이스 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴레이스 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼레이스 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스;루비지논 Bl; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절인자; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로카프테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메트아이오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머레이스 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 카이네이스 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 우로카이네이스 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기네이스; 아스페린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로프 라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로스옥산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다조이; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르게이스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포를 정지시키고 및/또는 미세소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 약제, (예를 들어 탁솔 (즉 파클리탁셀), 탁소테레, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸 (즉 R-55104), 돌라스타틴 10 (즉 DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉 CI-980으로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드 (즉 NVP-XX-A-296으로서), ABT-751 (Abbott, 즉 E-7010), 알토리르틴 (예를 들어 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (즉 LU-103793 및 SC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21 -아미노에포틸론 B (즉 BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D (즉 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE (즉 NSC-654663), 소블리도틴 (즉 TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉 LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉 LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉 LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, 즉 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (즉 NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉 T-67, TL-138067 및 TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, 즉 DDE-261 및 WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A 1 (즉 BTO-956 및 DIME), DDE- 313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-569), 나르코신 (NSC-5366로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스터린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-191), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T- 138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉 NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, 즉 T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘류테로빈 (예컨대 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴 (즉 NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉 D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 및 SSR-25041 1 (Sanofi), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마테이스 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 (GnRH), 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드, 부신피질스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메트록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플록시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 면역자극제 (예를 들어, 바실루스-칼메트-게링 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리키아미신 컨쥬게이트, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 컨쥬게이트 등), 방사성면역요법 (예를 들어, U 1ln, 90Y, 또는 131I 등에 컨쥬게이트된 항-CD20 단일클론 항체), 트립톨리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 제피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 요법 또는 치료법 (예를 들어 제피티닙 (Iressa™에를로티닙 (Tarceva™세툭시맙 (Erbitux™라파티닙 (Tykerb™파니투무맙 (Vectibix™반데타닙 (Caprelsa™아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙 등 을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"화학요법적" 또는 "화학요법제"는 이의 통상적인 의미에 따라 사용되며 항신생물 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 면역자극제 (예를 들어, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파- 인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리키아미신 컨쥬게이트, 항- CD22 단일클론 항체 -슈도모나스 외독소 컨쥬게이트 등), 및 방사성면역요법 (예를 들어, mIn, 90Y, 또는 131I 등에 컨쥬게이트된 항-CD20 단일클론 항체)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 면역치료제와 공동 투여될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 종양 항원에 대해 지시된 항체에 임의로 접합된 방사성핵종, 예컨대 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 및 212Bi를 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 방사성치료제와 공동 투여될 수 있다.
추가적인 약제
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물), 또는 이의 조성물과 조합으로 사용하기 위한 제2 약제는 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환 치료에 사용하기 위한 약제이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물) 또는 이의 조성물과 조합으로 사용하기 위한 제2 약제는 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태 치료를 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제이다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환 치료에 사용하기 위한 제2 약제는 항정신병제, 항우울제, 항불안제, 진통제, 자극제, 진정제, 통증 완화제, 항염증제, 벤조디아제핀, 콜린에스터레이스 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 코르티코스테로이드, MAO 억제제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 제산제, 또는 다른 약제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 제2 약제는 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 레보도파, 도파민, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티로틴, 독사프람, 옥사제팜, 퀘티아핀, 셀레길린, 라사길린, 엔타카폰, 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜, 릴루졸, 디아제팜, 클로로디아제폭사이드, 로라제팜, 알프라졸람, 부스피론, 제피론, 이스파피론, 하이드록시진, 프로프라놀롤, 하이드록시진, 미다졸람, 트리플루오페라진, 메틸페니데이트, 아토목세틴, 메틸페니데이트, 페몰린, 페르페나진, 디발프로엑스, 발프로산, 세르트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루복사민, 트라조돈, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 벤라팍신, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 부프로피온, 네파조돈, 보르티옥세틴, 리튬, 클로자핀, 플루페나진, 할로페리돌, 팔리페리돈, 록사핀, 티오틱센, 피모자이드, 티오리다진, 리스페리돈, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 레플루노마이드, 디벤조일메탄, 실로스타졸, 펜톡시필린, 둘록세틴, 칸나비노이드 (예를 들어, 나빌론), 시메티콘, 마갈드레이트, 알루미늄 염, 칼슘 염, 소듐 염, 마그네슘 염, 알긴산, 아카보스, 알비클루타이드, 알로글립틴, 메트포르민, 인슐린, 리시노프릴, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등을 포함할 수 있다.
천연 유래 약제 또는 보충제는 또한 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 근골격계 질환, 또는 대사성 질환을 치료하기 위해 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III-a) 또는 화학식 (III-b)의 화합물, 또는 이의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예시적인 천연 유래 약제 또는 보충제는 오메가-3 지방산, 카르니틴, 시티콜린, 커큐민, 징코, 비타민 E, 비타민 B (예를 들어, 비타민 B5, 비타민 B6, 또는 비타민 B12), 후페르진 A, 포스파티딜세린, 로즈마리, 카페인, 멜라토닌, 카모마일, 세인트 존스 워트, 트립토판 등을 포함한다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
합성 프로토콜
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지인 하기 제시된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않으면 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 당업자에 의해 반복적인 최적촤 절차에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 예시적인 화합물 제조 방법에 관한 일반적인 반응식은 화합물 제조 방법 섹션에 추가로 기재된다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정한 보호기에 대한 적합한 보호기의 선택 및 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건이 당해 분야에 공지이다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거가, Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
약어
대기압 화학 이온화에 대해 APCI; 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘에 대해 BTMG; 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔에 대해 DBU; 탈착 화학 이온화에 대해 DCI; N,N-디이소프로필에틸아민에 대해 DIPEA; 디메틸 설폭사이드에 대해 DMSO; 전기분무 이온화에 대해 ESI; 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트에 대해 HATU;고성능 액체 크로마토그래피에 대해 HPLC; 광-방출 다이오드에 대해 LED; 질량 스펙트럼에 대해 MS; 핵자기 공명에 대해 NMR; 제곱인치당 파운드에 대해 psi; 강한 양이온 교환에 대해 SCX; 초임계 유체 크로마토그래피에 대해 SFC; 1-프로판포스폰산 무수물에 대해 T3P; 및 박층 크로마토그래피에 대해 TLC.
실시예 1: (2 R )-6-클로로- N -(3-{5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 100)
실시예 1A: tert-부틸 (3-(5-((3,5-디메틸페녹시)메틸)-2-옥소옥사졸리닐-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
30 mL 바이알을 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (127 mg, 0.35 mmol), 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (Enamine, 157 mg, 0.691 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전하고, 혼합물을 55 °C에서 30 분 동안 교반했다. 톨루엔을 이후 고진공 하에서 제거했다. 이리듐(III) 비스[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피리딘-N,C20]-4,40-디-tert-부틸-2,20-비피리딘 헥사플루오로포스페이트 (14 mg, 0.014 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트 (31.6 mg, 0.166 mmol), 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (83 mg, 0.249 mmol), 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (BTMG, 0.29 mL, 1.45 mmol) 및 메탁살론 (153 mg, 0.691 mmol)을 순차적으로 부가하고 이후 디옥산 (5.0 mL)을 부가했다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 3 분 동안 질소 살포에 의해 탈기시켰다. 바이알을 이후 물로 충전된 250 mL 유리 Dewar 내에 넣고 발광 다이오드 (LED)에의 노출을 증가시키기 위해 45° 각도에서 클램핑했다. (유리 Dewar을 블루 LED를 바이알에 촛점을 맞추기 위해 사용하고, 수조를 일정 온도를 유지하기 위해 사용했다). 반응을 교반하고 바이알 위 단지 5 cm에 있는 40W Kessil® PR160 390 nm 광산화 환원 반응 램프를 사용하여 조사시켰다. 수조 온도를 반응 세팅시 22 °C로서 측정하고 한 시간 후 38 °C로 올랐고, 온도를 반응 시간 나머지 동안 38 °C에서 안정화시켰다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 공기 노출로 급냉하고 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 2-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (12.6 mg, 0.031 mmol, 4.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.59 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.69 - 4.44 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.42 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 403 (M+H)+.
실시예 1B: (R)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산
6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산 (Princeton)을 분취용 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 정제하여 [Daicel CHIRALPAK®AD-H, 30×250 mm I.D., 5 μm 칼럼을 사용하여 Thar 200 분취용 SFC (SFC-5) 시스템 상에서 수행. 컬럼은 38 °C에서 가열하고, 역압 조절기는 100 바를 유지하도록 설정되었다. 이동 상은 80 g/분의 유량에서 이산화탄소 내 40% 메탄올] 표제 화합물을 초기 용리 분획으로서 얻었다. MS (ESI-) m/z 225 (M-H)-.
실시예 1C: (2R)-6-클로로-N-(3-{5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물 (7 mg, 0.031 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.1mL)과 합치고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이후 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 실시예 1B의 생성물 (7 mg, 0.031 mmol), 트리에틸아민 (0.017 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 15.3 mg, 0.04 mmol)을 순차적으로 부가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 물 (0.1 mL)을 부가하고 얻어진 용액을 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 0.025 mmol, 82% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.09 (qd, J = 11.1, 4.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 511 (M+H)+.
실시예 2: (2 R )-6-클로로- N -{(1 R ,3 r ,5 S )-8-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 101)
실시예 2A: (1R,3r,5S)-8-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
rac-tert-부틸 ((1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트 (Combi-Blocks, 155 mg, 0.685 mmol), 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (Enamine, 188 mg, 0.75 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL)을 디메틸 설폭사이드 (1 mL)과 합치고 90 °C에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 30mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (2 mL) 내에 취하고 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 부가했다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 90 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.13 g, 0.44 mmol, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 295 (M+H)+.
실시예 2B: (2R)-6-클로로-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1B의 생성물 (15 mg, 0.068 mmol), 실시예 2A의 생성물 (20 mg, 0.068 mmol) 및 트리에틸아민 (0.019 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)과 합치고 주위 온도에서 교반했다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 28 mg, 0.075 mmol)을 한번에 부가했다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반 후, 물 (0.2 mL)을 반응 혼합물에 부가했다. 얻어진 용액을 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 0.050 mmol, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.69 (m, 7H), 1.62 - 1.43 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 3: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[(1 r ,4 R )-4-{[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸](메틸)아미노}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 102)
실시예 3A: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-메틸아세트아미도)사이클로헥실)카바메이트
실시예 1B의 생성물을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산으로, 및 실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (trans-4-(메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 415 (M+H)+.
실시예 3B: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시크로만-2-카르복실산
실시예 1B의 생성물 (250 mg, 1.1 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고 주위 온도에서 교반했다. 소듐 보로하이드라이드 (167 mg, 4.41 mmol)을 부가했다. 5 분 동안 교반 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (1 mL)을 부가했다. 다시 10 분 동안 교반 후, 얻어진 혼합물을 규조토 (10 g)와 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시키고를 얻었다. 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피 [Interchim PuriFlash C18XS 30 μm 175 g 칼럼, 유량 100 mL/분, 버퍼 (0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.24 g, 1.05 mmol, 95% 수율). MS (APCI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 3C: (2R,4R)-6-클로로-N-[(1r,4R)-4-{[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸](메틸)아미노}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3A의 생성물 (34 mg, 0.082 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 합치고 25 °C에서 30 분 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), 실시예 3B의 생성물 (20.6 mg, 0.090 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.114 mL)을 부가했다. 교반하면서, 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P, N,N-디메틸포름아미드 내 50 중량% 용액, 0.057 mL)을 한방울씩 2 분에 걸쳐 부가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 이후 디클로로메탄 (2 × 25 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 (1.0 M, 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (26 mg, 0.049 mmol, 60% 수율). 1H NMR (120 °C, 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 3H), 4.60 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.42 (ddd, J = 13.2, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.54 - 1.37 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 507 (M-H2O+H)+.
실시예 4: 3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -[(6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일)메틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드 (화합물 103)
보고된 벤질 산화 절차 (U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US 20040224994 A1)를 변형하여, CH3CN (0.15 mL) 및 H2O (0.15 mL) 내 실시예 30 (0.019 g, 0.038 mmol)의 혼합물에 포타슘 퍼설페이트 (0.026 g, 0.095 mmol) 및 구리(II) 설페이트 5수화물 (0.010 g, 0.038 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C로 20 분 동안 및 이후 밤새 50 °C로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O (1 mL)로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 5 mL). 조합시킨 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 여과하고, 분취용 HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.013 g, 0.026 mmol, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.51 (dt, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 17.1, 12.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.1, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 507 (M+H)+.
실시예 5: 3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -{[ rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일]메틸}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드 (화합물 104)
메탄올 (0.27 mL) 내 실시예 4의 혼합물(0.0076 g, 0.015 mmol)에 소듐 보로하이드라이드 (0.006 g, 0.26 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하도록 방치하고, 암모늄 클로라이드 (포화 수성 용액, 1 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 5 mL). 조합시킨 유기 층을 가열된 N2 하에서 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 분취용 HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.003 g, 0.006 mmol, 39% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, dr 17:1) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 0.6H), 7.14 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 5.59 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (dtd, J = 11.5, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 3,44 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (dt, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 0.36H), 2.20 (s, 6H), 2.15 (ddd, J = 13.0, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 1.53 (dt, J = 13.0, 11.2 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 491 (M-H2O+H)+.
실시예 6: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 r ,4 R )-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 105)
실시예 6A: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
실시예 1B의 생성물을 trans-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카르복실산 (ArkPharm)으로, 및 실시예 2A의 생성물을 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (PharmaBlock)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+.
실시예 6B: (R)-6-클로로-4-옥소-N-((1r,4R)-4-(((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)카바모일)사이클로헥실)크로만-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 6A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 6C: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1r,4R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물 (24 mg, 0.047 mmol)을 메탄올 (1 mL)과 합치고, 혼합물을 주위 온도에서 교반했다. 소듐 보로하이드라이드 (7.1 mg, 0.188 mmol)을 부가했다. 30 분 동안 교반 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (0.2 mL)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반하고 이후 디클로로메탄 (2 × 5 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 용액 (1M, 5 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올 (1 mL) 내에 취하고 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과했다. 여액을 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 0.031 mmol, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.20 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (td, J = 12.3, 10.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.24 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 7: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 106)
실시예 7A: (2R)- 4-아미노-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드, 트리플루오로아세트산
(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (Pharma Block 53 mg, 0.25 mmol), 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (Ark Pharm, 67 mg, 0.25 mmol), 및 트리에틸아민 (0.104 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)과 합치고 주위 온도에서 교반했다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 104 mg, 0.274 mmol)을 부가했다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 25 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 (1.0 M, 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (2 mL) 내에 취하고 트리플루오로아세트산 (0.019 mL, 0.25 mmol)을 한번에 부가했다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 직접 분취용 HPLC [YMC TriArt™Hybrid C18 5 μm ODS 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 0.18 mmol, 71% 수율). MS (APCI+) m/z 328 (M+H)+.
실시예 7B: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 7A의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 536 (M+H)+.
실시예 8: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 107)
실시예 6B의 생성물을 실시예 7의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.20 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (td, J = 12.3, 10.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.24 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 9: (2 R )-6-클로로- N -(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 108)
실시예 2A의 생성물을 3-(5-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (국제 특허 공개공보 WO2017/193030 A1에 기재된 바와 같이)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.49 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 518 (M+H)+.
실시예 10: (2 S )-6-클로로- N -(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 109)
실시예 10A: (S)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산
실시예 1B에 기재된 바와 같이 키랄 SFC 정제에 의해 이 표제 화합물을 이후의 용리 분획으로서 또한 제공했다. MS (ESI-) m/z 225 (M-H)-.
실시예 10B: (2S)-6-클로로-N-(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 3-(5-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민으로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 10A의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.49 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 518 (M+H)+.
실시예 11: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 110)
실시예 6B의 생성물을 실시예 9의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.37 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
실시예 12: (2 S ,4 S )-6-클로로- N -(3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 111)
실시예 6B의 생성물을 실시예 10의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.37 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
실시예 13: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[(2 S )-2-하이드록시-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드 (화합물 112)
실시예 13A: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
톨루엔 (200 mL) 내 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (11.70 mL, 73.4 mmol), 에탄-1,2-디올 (12.29 mL, 220 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.397 g, 7.34 mmol)의 혼합물을 환류에서 딘-스타크 트랩 장치로 180 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 중화시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄 내 0-30% 에틸 아세테이트)에서 정제하여 12.77 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 13B: 에틸 8-아세틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
0 °C에서 테트라하이드로푸란 (25 mL) 내 디이소프로필아민 (5.19 mL, 36.4 mmol)의 용액에 5 °C 아래의 n-부틸리튬을 천천히 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 용액을 질소하에 -78 °C까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 내 실시예 13A (6.0 g, 28.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 이후 아세틸 클로라이드 (2.59 mL, 36.4 mmol)를 천천히 첨가하여 온도를 -60 °C 미만으로 유지하고, 혼합물을 -70 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄 내 0-70% 에틸 아세테이트)에서 정제하여 6.78 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
실시예 13C: 에틸 1-아세틸-4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트
아세톤 (60 mL) 내 실시예 13B (6.5 g, 25.4 mmol) 및 HCl (21.13 mL, 127 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여과액을 농축시켜 5.46 g의 표제 화합물을 수득했고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 13D: 에틸 4-(벤질아미노)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트, 염산
톨루엔 (100 mL) 내 실시예 13C (9.7 g, 45.7 mmol), 벤질아민 (14.98 mL, 137 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.087 g, 0.457 mmol)의 혼합물을 환류에서 딘-스타크 트랩 장치로 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 3 N HCl (100 mL)의 혼합물과 함께 30 분 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로 세척하고, 공기 건조시켜 11.3 g의 표제 화합물을 HCl 염으로 얻었다. 여과액을 6 N NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄 내 0-70% 에틸 아세테이트)에서 여과하여 추가 0.77 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+.
실시예 13E: 4-(벤질아미노)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 하이드로클로라이드
메탄올 (200 mL) 및 물 (200 mL) 내 실시예 13D (20.7 g, 61.3 mmol) 및 25% 수성 소듐 하이드록사이드 (49.0 mL, 306 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 N HCl로 산성화했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 16.4 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H).
실시예 13F: 1-아미노-4-(벤질아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온, 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (100 mL) 내 실시예 13E (5.0 g, 16.14 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (24.21 mL, 48.4 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (0.250 mL, 3.23 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르/헵탄으로 트리터레이션했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4.99 g의 4-(벤질아미노)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 클로라이드를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 0 °C에서 디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 내 소듐 아자이드 (0.832 g, 12.80 mmol)의 혼합물에 디옥산 (30 mL) 내 미정제 4-(벤질아미노)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 클로라이드 (0.934 g, 3.2 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 휘발물을 제거하여 미정제 상응하는 아실 아지드를 수득했고 50 mL의 톨루엔으로 현탁시키고 65 °C에서 2 시간 동안 가열하여 이소시아네이트, 4-(벤질아미노)-1-이소시아네이토비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온으로 전환시켰다. 이후 3 N HCl (40 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 100 °C에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고 무기 염을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (50 mL/분의 유량으로 Phenomenex® C18 10 μm (250 mm × 50 mm) 컬럼에서 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 0~60% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 550 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 6H), 1.96 (td, J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 245.1 (M+H)+.
실시예 13G: (S)-tert-부틸 (4-(벤질아미노)-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트, 염산
마그네슘 설페이트 (0.196 g) 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 (NADPH, 0.200 g)를 360 mL의 포타슘 포스페이트 버퍼 (125 mM, pH = 7.0) 및 0.04 L의 이소프로판올에서 혼합했다. 이 용액(60 mL)을 비축하고 Codexis®KRED-P2-C02 효소 (400 mg)를 용해시키기 위해 사용했다. 실시예 13F (20.0 g)를 340 mL의 잔여 완충된 용액에 첨가하고, pH를 50% (중량/중량) NaOH로 7.5까지 조정했다. 60 mL의 완충 용액에 효소를 첨가하여 반응을 개시했다. 반응 혼합물을 밤새 40 °C에서 교반했다. 탁한 수용액을 50% 중량/중량 수성 소듐 하이드록사이드로 pH > 11까지 조정했다. 규조토 (20 g)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 모든 불용성 물질을 제거했다. 수성층을 반응 용기에 다시 채우고 400 mL의 에틸 아세테이트 내 디-tert-부틸 디카보네이트 (16 g, 1.2 당량)을 동일한 용기에 채웠다. 2 상 용액을 2 시간 동안 교반했다. 수성층을 정기적으로 점검하여 pH > 10을 유지했다. 2 시간에서, 두 층을 분리하고, 수성층을 반응 용기에 다시 채웠다. 수성층 내 아미노 알코올 중간체 잔류물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정되고(HPLC: Supelco Acentis®Express C18 칼럼, 4.6×150 mm, 2.7 미크론. 이동 A=0.1% 물 내 H3PO4; 이동 B= 85% 아세토니트릴-15% 메탄올. 파장 = 218 nm. 유량 = 1.25 mL/분, 25 °C 칼럼 온도.) 1.2 당량의 디-tert-부틸 디카보네이트를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시켜 반응 용기에 첨가했다. pH는> 10으로 유지되었다. 이 반응을 2 시간 동안 진행시키고, 두 층을 분리했다. 유기층을 조합하고, 2.5% 소듐 하이드록사이드 (60 mL)를 함유하는 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 물질을 200 mL 메틸 tert-부틸 에테르 내에 취했다. 혼합물을 5 °C로 냉각시키고 디옥산 (14.0 mL) 내 4 N HCl을 천천히 부가했다. 침전된 물질을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. (18.1 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.64 (m, 9H), 1.37 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 347.4 (M+H)+.
실시예 13H: (S)-tert-부틸 (4-아미노-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트, 염산
메탄올 (96 mL) 내 실시예 13G (29.75 g, 78 mmol)의 혼합물에 600 mL 스테인리스 스틸 반응기 내 10% Pd(OH)2/C 습윤, (3.15 g, 9.42 mmol)을 부가했다. 반응기를 질소로 퍼징하고, 이후 900 RPM에서 50 psi의 수소 하에서 50 °C에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 (brs, 3H), 6.16 (s, 1H), 5.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 12.7, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.09 1.97 (m, 1H), 1.92 1.52 (m, 8H), 1.36 (s, 9H); MS (+ESI) m/z 257.1 (M+H).
실시예 13I:　 (S)-알릴 (4-아미노-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트, 염산
테트라하이드로푸란 (150 mL) 및 물 (75 mL) 내 실시예 13H (15.00 g, 51.2 mmol) 및 소듐 카보네이트 (16.29 g, 154 mmol)의 현탁액에 0 °C에서 알릴 클로로포르메이트 (6.56 mL, 61.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 이후 주위 온도로 데우고 부가적 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (150 mL), 1 N HCl (75 mL), 물 (75 mL), 및 염수 (75 mL)로 세척했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헵탄으로 트리터레이션하여 미정제 (S)-알릴 tert-부틸 (2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디일)디카바메이트를 얻었고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 이 미정제 물질을 메탄올 (110 mL)에 용해시키고, 4 N 디옥산의 용액 HCl (21.15 mL, 85 mmol)을 부가하고, 혼합물을 50 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거했다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL) 내에서 트리터레이션하고, 여과하고, 진공 오븐-건조시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.01 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.88 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (ddt, J = 9.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.0, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.53 (m, 8H); MS (DCI+) m/z 241.2 (M+H)+.
실시예 13J: (S)-알릴 (4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
디메틸포름아미드 (100 mL) 내 실시예 13I (11 g, 39.7 mmol) 및 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (9.76 g, 47.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (16.62 mL, 119 mmol) 이후 HATU (18.14 g, 47.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 90 분 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (300, 150 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 농축물을 메탄올 (30 mL) 및 테트라하이드로푸란 (60 mL)에 용해시키고 물 (20 mL) 내 리튬 하이드록사이드 (1.428 g, 59.6 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (120 mL)에 용해시키고, 물 (60 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트/헵탄 (9:1)로 용리하면서 실리카 플러그를 통해 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.88 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 12.8, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 8H); MS (+ESI) m/z 427.2 (M+H).
실시예 13K: (S)-N-(4-아미노-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
디클로로메탄 (100 mL) 내 실시예 13J (15.43 g, 36.1 mmol) 및 디에틸아민 (37.8 mL, 361 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.835 g, 0.723 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올/30% 암모늄 하이드록사이드 (10:1:0.1)로 용리하면서 Biotage Isolera™ 원 플래쉬 시스템을 사용하여 330 g 칼럼에서 정제했다. 소정의 분획을 농축시켰다; 잔사를 2% 메탄올을 포함하는 에틸 아세테이트에 용해시키고 대부분의 용매가 제거될 때까지 농축시켰다. 따뜻한 남은 용액에 헵탄을 부가했다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트/헵탄 (1:9)로 세척했다. 침전 공정을 두 번 더 반복했다. 고체를 진공 오븐 내에서 건조시켜 9.7 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.1, 11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 4H), 1.54 - 1.22 (m, 5H); MS (+ESI) m/z 343.3 (M+H).
실시예 13L: (cis)-3-(벤질옥시)사이클로부탄올
메탄올 (10 mL) 내 3-(벤질옥시)사이클로부탄온 (1.0 g, 5.67 mmol)의 용액에, 소듐 테트라하이드로보레이트 (0.215 g, 5.67 mmol)을 조금씩 -30 °C에서 10 분에 걸쳐 부가하고, 이후 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 조심스럽게 부가하여 반응을 급냉했다. 휘발물을 진공 하에서 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여 (헵탄 내 0~70% 에틸 아세테이트) 0.75 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 7.23 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 3.68 (ddt, J = 14.5, 7.9, 6.7 Hz, 1H), 3.60 3.48 (m, 1H), 2.59 2.49 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 8.9, 7.8, 2.9 Hz, 2H).
실시예 13M: tert-부틸 2-((cis)-3-(벤질옥시)사이클로부톡시)아세테이트
톨루엔 (10 mL) 및 물 (0.3 mL) 내 실시예 13L (0.63 g, 3.53 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.783 mL, 5.30 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 (0.060 g, 0.177 mmol)의 용액에, 3 mL의 물 내 소듐 하이드록사이드 (2.121 g, 53.0 mmol)을 부가했다. 2-상 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 유기 층을 추가 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여 (헵탄 내 0~60% 에틸 아세테이트) 0.95 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 7.23 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.71 3.58 (m, 2H), 2.56 (dtd, J = 9.4, 6.6, 2.9 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 9.2, 7.6, 2.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 13N: tert-부틸 2-((cis)-3-하이드록시사이클로부톡시)아세테이트
20 mL Barnstead Hast C 반응기 내 테트라하이드로푸란 (8 mL) 내 실시예 13M (0.94 g, 3.22 mmol)의 용액에 5% Pd/C, 습윤 (0.1 g, 0.470 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 50 °C및 78 psi의 수소에서 4 시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 0.67 g의 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (ddt, J = 14.5, 7.9, 6.6 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.78 1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 13O: tert-부틸 2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)아세테이트
알루미늄 호일로 덮히고 수조로 냉각시킨 플라스크 내 은(I) 트리플루오로메탄설포네이트 (2.52 g, 9.79 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.734 g, 4.89 mmol), 및 포타슘 플루오라이드 (0.758 g, 13.05 mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트 (25 mL) 내 실시예 13N (0.66 g, 3.26 mmol)을 부가하고, 이후 2-플루오로피리딘 (0.841 mL, 9.79 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (4.89 mL, 9.79 mmol)을 한방울씩 부가하여 내부 온도를 30 °C 아래로 유지했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 현탁액을 규조토 카트리지를 통해 여과하고 추가 에틸 아세테이트로 세척했다. 유기 여액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여 (헵탄 내 0~70% 에틸 아세테이트) 0.46 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.46 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.74 (dtt, J = 9.2, 5.7, 2.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 13P: 2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)아세트산
실디클로로메탄 (5.0 mL) 내 시예 13O (0.46 g, 1.702 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (3.93 mL, 51.1 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하여 0.36 g의 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.63 (s, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.75 (tdt, J = 9.0, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H).
실시예 13Q: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(2S)-2-하이드록시-4-(2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 내 실시예 13K (52 mg, 0.152 mmol), 실시예 13P (34.1 mg, 0.159 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.106 mL, 0.607 mmol)의 혼합물에, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (72.1 mg, 0.190 mmol)을 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발물을 고진공 하에서 제거하고, 잔사를 HPLC (Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 67 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.69 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.72 (dtt, J = 9.2, 5.8, 2.9 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 2.12 (dp, J = 9.6, 3.6 Hz, 2H), 2.11 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 539.1 (M+H).
실시예 14: 6-클로로-4-옥소- N -[3-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 113)
실시예 14A: tert-부틸 (3-(6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 1B의 생성물을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio)로, 및 실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI-) m/z 405 (M-H)-.
실시예 14B: N-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미드, 트리플루오로아세트산
의 생성물 실시예 14A (600 mg, 1.48 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 내에서 주위 온도에서 교반했다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 한번에 부가했다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.63 g, 1.50 mmol, 102% 수율). MS (ESI+) (m/z 307 (M+H)+.
실시예 14C: 6-클로로-4-옥소-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 14B의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 15: rac -(2 R, 4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 114)
실시예 6B의 생성물을 실시예 14C의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.57 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
실시예 16: (2 R )-6-클로로- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 115)
실시예 16A: tert-부틸 ((S)-4-((R)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 13H의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 409 (M-C(CH3)3+H)+.
실시예 16B: (2R)-6-클로로-N-[(3S)-3-하이드록시-4-(2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 16A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (dtd, J = 9.9, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 5H); MS (APCI+) m/z 561 (M+H)+.
실시예 17: 2-(4-클로로페녹시)- N -[4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드 (화합물 116)
실시예 17A: N-(4-아미노비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드, 2 트리플루오로아세트산
6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산을 2-(4-클로로페녹시)아세트산으로, 및 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트를 tert-부틸 (4-아미노비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트로 대체하여 실시예 14A 내지 14B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI-) m/z 407 (M-H)-.
실시예 17B: 2-(4-클로로페녹시)-N-[4-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]아세트아미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 17A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 505 (M+H)+.
실시예 18: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 117)
실시예 6B의 생성물을 실시예 16B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.37 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.65 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 545 (M-H2O+H)+.
실시예 19: (1 s ,3 s )- N -{3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카복사미드 (화합물 118)
실시예 2A의 생성물을 N-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (국제 특허 공개공보 WO2017/193034 A1에 기재된 바와 같이 제조)로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 25O의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.43 (dtd, J = 10.2, 7.2, 2.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+.
실시예 20: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 119)
실시예 6B의 생성물을 실시예 33B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 - 8.87 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 496 (M+H)+.
실시예 21: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}아세트아미드 (화합물 120)
실시예 21A: tert-부틸 ((3R,6S)-6-(3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C을 3-(4-클로로페녹시)아제티딘 (PharmaBlock로부터 구입)로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 21B: ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)(3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-일)메탄온
디클로로메탄 (0.11 mL) 내 실시예 21A (0.045 g, 0.110 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.77 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (APCI+) m/z 311 (M+H)+.
실시예 21C: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{(3R,6S)-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}아세트아미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산으로 대체하고 실시예 30C를 실시예 21B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.03 (dtt, J = 8.5, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (ddt, J = 10.4, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (dddd, J = 10.1, 8.1, 4.3, 1.5 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.12 (td, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 497 (M+H)+.
실시예 22: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 및 (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 121)
실시예 4를 실시예 38로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, dr 20:1) δ ppm 8.41 (td, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.3 Hz, 0.03H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 0.03H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 0.08H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 43.5, 8.9 Hz, 0.05H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 0.01H), 4.81 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 3.6 Hz, 0.05H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (dddd, J = 8.0, 6.3, 4.6, 1.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.35 (ddt, J = 13.0, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 513 (M+H)+.
실시예 23: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 및 (2 S ,4 S )-6-클로로- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 122)
실시예 4를 실시예 40로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 5.03 (dq, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.86 (dt, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.72 (dtd, J = 12.6, 11.0, 2.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 24: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 123)
실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 실시예 6B의 생성물을 실시예 35의 생성물로 대체하여 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 - 8.87 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
실시예 25: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(2-하이드록시-4-{5-[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드 (화합물 124)
실시예 25A: 디메틸 2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카복실레이트
아세트산 (40 mL) 내 디메틸 비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카복실레이트 (3.89 g, 17.19 mmol, Enamine)의 혼합물에 크로뮴 트리옥사이드 (3.44 g, 34.4 mmol)을 20 °C에서 부가하고, 이후 혼합물을 90 °C에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 내로 붓고 고체 NaHCO3로 pH = 9로 조정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 200 mL). 유기 상을 염수로 세척하고 (300 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1-10:1) 미정제 표제 화합물을 수득했고 이를 석유 에테르 (50 mL)로 처리했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공 하에서 건조시켜 0.8 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 1.68-2.16 (m, 8H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 25B: 4-(메톡시카보닐)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
테트라하이드로푸란 (80 mL) 및 메탄올 (20 mL) 내 실시예 25A (8.4 g, 33.2 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 내 리튬 하이드록사이드 1수화물 (1.116 g, 26.6 mmol)의 용액을 0 °C에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 48 시간 동안 25 °C에서 교반했다. 혼합물을 25 °C에서 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 물 (40 mL)로 희석하고 2-메톡시-2-메틸프로판 (2 × 80 mL)으로 추출했다. 수성 층을 수성 0.5 N HCl로 pH =2로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (4 g, 수율 50.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.12 (m, 7H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
실시예 25C: 4-tert-부틸 1-메틸 2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카복실레이트
t-부탄올 (60 mL) 내 실시예 25B (4 g, 16.80 mmol)의 용액에 피리딘 (9.57 g, 121 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.052 g, 16.80 mmol)을 부가했다. 이후 디-tert-부틸 디카보네이트 (18.33 g, 84 mmol)을 천천히 20 °C에서 부가하고, 혼합물을 35 °C에서 24 시간 동안 교반했다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 물 (2 × 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득했고 (5.5 g) 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.79 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.83-2.00 (m, 4H), 2.21 (br d, J=13.33 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
실시예 25D: 4-(tert-부톡시카보닐)-2-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
테트라하이드로푸란 (80 mL) 및 메탄올 (20 mL) 내 실시예 25C (5.5 g, 19.48 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 내 NaOH (0.779 g, 19.48 mmol)의 용액을 0 °C에서 부가하고, 혼합물을 0 °C 내지 25 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 25 °C에서 농축시켰다. 잔사를 물 (30 mL)로 희석하고 2-메톡시-2-메틸프로판 (2 × 50 mL)로 세척했다. 수성 층을 수성 1 N HCl로 pH =1로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.4 g, 수율 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm 1.22 (s, 1H), 1.41-1.53 (m, 9H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 2H).
실시예 25E: tert-부틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
톨루엔 (100 mL) 내 실시예 25D (1 g, 3.73 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.558 mL, 11.18 mmol) 및 디페닐 포스포라지데이트 (2.051 g, 7.45 mmol)을 순차적으로 20 °C에서 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 120 °C에서 N2 하에서 교반했다. 이후 벤질 알콜 (1.163 mL, 11.18 mmol)을 120 °C에서 부가하고, 혼합물을 120 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 25 °C로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (100:1 내지 30:1 내지 10:1)로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.95 g, 수율 62.5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.92 (br s, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H).
실시예 25F: tert-부틸 4-아미노-3-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (60 mL) 내 Pd(OH)2 (600 mg, 4.27 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 (60 mL) 내 실시예 25E (2 g, 4.82 mmol)의 용액을 20 °C에서 아르곤 하에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 H2 하에서 15 psi에서 교반했다. 얻어진 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척했다. 물 (20 mL)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 수성 1.2 M HCl로 pH = 1로 조정했다. 두 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 세척했다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.2 g, 수율 88%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46-1.49 (m, 9H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 4H), 2.74 (s, 2H).
실시예 25G: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-3-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 내 실시예 25F (0.51 g, 1.849 mmol), 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.435 g, 2.127 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.969 mL, 5.55 mmol)의 혼합물을 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.703 g, 1.849 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 물 (100 mL)을 한방울씩 부가하고, 교반을 15 분 동안 계속했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 0.74 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.46 2.29 (m, 2H), 1.94 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.87 1.79 (m, 1H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 426.1 (M+H)+.
실시예 25H: 4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-3-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
디클로로메탄 (10.0 mL) 내 실시예 25G (0.73 g, 1.714 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.321 mL, 17.14 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 및 50 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발물을 고진공 하에서 제거했다. 잔사를 디클로로메탄/헵탄으로 트리터레이션하여 0.63 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 2.09 1.93 (m, 2H), 1.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
실시예 25I: 메틸 4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-3-옥소비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
메탄올 (100 mL) 내 실시예 25H (4.5 g, 10.95 mmol)의 용액에 H2SO4 (5 mL, 92 mmol)을 20 °C에서 부가하고, 반응 혼합물 12 시간 동안 80 °C에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 200 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올로 처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.66 g, 수율 55.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81-1.92 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.42 (br dd, J=11.19, 8.74 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 4.58 (s, 2H), 6.86 (dt, J=8.93, 1.41 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=11.43, 2.87 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.86 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
실시예 25J: 메틸 4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
메탄올 (50 mL) 내 실시예 25I (2 g, 4.69 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.124 g, 3.28 mmol)을 0 °C에서 부가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉하고, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 50 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 (2.1 g, 수율 89%) 이를 다음 단계에서 바로 사용했다. MS (ESI+) m/z 386.0 (M+H)+.
실시예 25K: 메틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트
CH2Cl2 (50 mL) 내 실시예 25J (2 g, 4.15 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (1.777 g, 16.59 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (2.74 g, 10.37 mmol)을 순서대로 0 °C에서 부가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 °C에서 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 부가하고, 두 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 MPLC (고정 상: SNAP C18 120 g, 25~35 μm, 100 Å, 이동 상: A: 트리플루오로아세트산/H2O=0.05% 부피/부피; B: 아세토니트릴, 유량: 50 mL/분; 구배 (B 퍼센트): 5%-10% 5 분; 10%-30%　　10 분；30%-40%　15 분 40%-100%　20 분; 100% 6 분)에 의해 정제하고, 소정의 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 및 2 g의 NaHCO3의 부가로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.8 g, 수율 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.84 (s, 10H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 7H), 2.24 (br dd, J=13.14, 9.60 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.29 (d, J=0.98 Hz, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.61 (br d, J=8.93 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=10.39, 2.69 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 1H).
실시예 25L: N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(히드라진카보닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
실시예 25K (1.0 g, 2.000 mmol) 및 히드라진 1수화물 (1.471 mL, 30.0 mmol)의 혼합물을 120 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 얻어진 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 물을 부가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 110 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 6.97 (m, 2H), 6.82 6.75 (m, 1H), 4.46 4.25 (m, 3H), 2.23 2.10 (m, 2H), 1.80 1.57 (m, 7H), 1.51 (dt, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.03 (s, 3H).
실시예 25M: (cis)-벤질 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트
메탄올 (50 mL) 내 벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트 (5.0 g, 24.48 mmol)의 용액에, 소듐 테트라하이드로보레이트 (0.926 g, 24.48 mmol)을 조금씩 -30°C에서 10 분에 걸쳐 부가하고 이후 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드를 조심스럽게 부가하고, 휘발물을 진공 하에서 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여 (헵탄 내 0~60% 에틸 아세테이트) 2.55 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.42 7.28 (m, 5H), 5.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (tq, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 2.68 2.54 (m, 1H), 2.40 (dddt, J = 10.2, 6.8, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 2.04 1.90 (m, 2H).
실시예 25N: (cis)-벤질 3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복실레이트
표제 화합물을 실시예 13N을 실시예 25M로 대체하여 실시예 13O에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.43 - 7.29 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.94 2.81 (m, 1H), 2.63 (dtt, J = 9.7, 7.2, 2.3 Hz, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H).
실시예 25O: (cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카르복실산
테트라하이드로푸란 (0.7 mL) 내 실시예 25N (0.1 g, 0.365 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.912 mL, 1.823 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 1 N HCl 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 0.047 g의 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.40 (brs, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.74 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.77 2.52 (m, 3H), 2.34 2.21 (m, 2H).
실시예 25P: N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 내 실시예 25L, 실시예 25O (0.040 g, 0.220 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.123 mL, 0.704 mmol)의 혼합물에, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.084 g, 0.220 mmol)을 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발물을 고진공 하에서 제거하고, 잔사를 HPLC (Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 65 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 2.63 (qd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 4H), 1.84 (ddd, J = 10.9, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.64 (qd, J = 12.8, 10.9, 5.5 Hz, 3H), 1.50 (dt, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
실시예 25Q: N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드
아세토니트릴 (2.0 mL) 내 실시예 25P (0.065 g, 0.098 mmol)의 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.051 mL, 0.293 mmol), 이후 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.037 g, 0.195 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 HPLC (Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 45-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 44 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 6.96 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 9.4, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 2.78 (dtt, J = 9.6, 7.4, 2.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 4H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
실시예 25R: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-4-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드
테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 내 실시예 25N (0.043 g, 0.066 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.166 mL, 0.166 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 HPLC (Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 23 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.80 (dddt, J = 9.7, 7.4, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.55 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 534.1 (M+H)+.
실시예 26: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{(1 R ,3 r ,5 S )-8-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 125)
실시예 6B의 생성물을 실시예 2B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 7H), 1.60 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
실시예 27: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로- N -[(1 r ,4 R )-4-{[(6-클로로-1 H -벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 126)
실시예 6B의 생성물을 실시예 39B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 13.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.71 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 517 (M+H)+.
실시예 28: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{[(5,6-디플루오로-1 H -벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 127)
실시예 6B의 생성물을 실시예 36의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.35 (ddd, J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.69 (td, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 29: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{[(1 s ,3 S )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 128)
실시예 6B의 생성물을 실시예 34의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 456 (M-H2O+H)+.
실시예 30: N -[(6-클로로-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일)메틸]-3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드 (화합물 129)
실시예 30A: 6-클로로크로만-2-카브알데히드
메탄올 (3.5 mL) 내 6-클로로크로만-2-카르복실산 (0.45 g, 2.1 mmol)의 냉각시킨 (0 °C) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.39 mL, 5.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 이후 3 시간 동안 65 °C로 가열했다. 반응 혼합물을 이후 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 메틸 6-클로로크로만-2-카복실레이트를 얻었다.
디클로로메탄 (0.77 mL) 및 톨루엔 (3.1 mL) 내 메틸 6-클로로크로만-2-카복실레이트 (0.47 g, 2.1 mmol)의 냉각시킨 (-78 °C) 현탁액에 DIBAL-H (디이소부틸알루미늄 하이드라이드) (2.2 mL, 2.2 mmol, 톨루엔 내 1 M)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 차갑게 유지하면서 1.5 시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 이후 메탄올 (1 mL)로 급냉하고 주위 온도로 데워지도록 방치했다. 포화 Rochelle 염 수성 용액 (1 mL)을 이후 반응에 부가하고 이를 신속히 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 5 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 가열된 N2 하에서 농축시켜 표제 화합물을 남은 메틸 6-클로로크로만-2-카복실레이트 및 (6-클로로크로만-2-일)메탄올과 함께 혼합물로서 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 사용했다.
실시예 30B: N-벤질-1-(6-클로로크로만-2-일)메탄아민
메탄올 (15 mL) 내 2.4 중량 % 소듐 아세테이트 트리수화물 및 3.6 중량 % 아세트산 내 실시예 30A의 생성물 (0.30 g, 1.5 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.17 mL, 1.5 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.24 g, 3.8 mmol)을 주위 온도에서 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 분취용 HPLC (Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (0.18 g, 0.62 mmol, 41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.33 (s, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J = 10.9, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.79 (qdd, J = 13.5, 8.4, 4.2 Hz, 2H), 2.03 (ddq, J = 15.9, 5.9, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 13.6, 10.6, 5.9 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 288 (M+H)+.
실시예 30C: (6-클로로크로만-2-일)메탄아민
테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 내 실시예 30B (0.178 g, 0.621 mmol)을 유리 라이너를 갖는 20 mL RS10 내 10% Pd(OH)2/C 습윤 (0.0386 g, 0.115 mmol)에 부가했다. 디옥산 (0.50 mL, 2.0 mmol) 내 4M HCl을 부가했다. 반응기를 아르곤으로 퍼지했다. 혼합물을 1200 rpm에서 55 psi의 수소 하에서 25 °C에서 교반했다. 20.4 시간 후, 반응이 없어서, 에탄올 (2.0 mL) 및 10% Pd(OH)2/C 습윤 (0.208 g, 0.621 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고, 용액을 다시 수소 압력 하에 두고 4 일 동안 교반하도록 방치했다. 불완전 전환이 있었지만, 일부 탈할로겐화가 발생하여, 이후 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 표제 화합물을 얻었다 (0.028 g, 0.14 mmol, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.00 (s, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (ddt, J = 10.5, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.80 (qdd, J = 13.7, 8.5, 4.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.68 (dtd, J = 13.6, 10.7, 5.9 Hz, 1H).
실시예 30D: N-[(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.91 mL) 내 3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (0.050 g, 0.16 mmol, CALICO Life Sciences; AbbVie Inc.; Sidrauski, Carmela; et al. WO2017/193030, 2017, A1) 및 실시예 30C의 생성물 (0.033 g, 0.17 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol), 이후 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.067 g, 0.18 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하도록 방치했다. 이후 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석하고 여과했다. 여액을 분취용 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (0.028 g, 0.057 mmol, 36% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (dtd, J = 9.8, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.26 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.56 (dtd, J = 13.6, 9.8, 6.6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 493 (M+H)+.
실시예 31: 6-클로로- N -{(1 r ,4 r )-4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 130)
실시예 31A: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)사이클로헥실)카바메이트
테트라하이드로푸란 (600 mL) 내 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (15 g, 69 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 39.5 g, 104 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (24.2 mL, 138 mmol)을 부가했다. 이후 혼합물을 15 °C에서 15 분 동안 교반하고, 이후 tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (14.8 g, 69.2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 15 °C에서 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란 (10 mL)로 세척하고 표제 화합물을 얻었다 (26.0 g, 64.7 mmol, 93% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.80 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.20 Hz, 1H), 6.82 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 4H), 1.15 - 1.34 (m, 14H).
실시예 31B: N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드, 염산
메탄올 (250 mL) 내 실시예 31A (25.9 g, 64.3 mmol)의 용액에 수소 클로라이드 (250 mL, 메탄올 내 4 M)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 12 시간 동안 주위 온도까지 데워지도록 방치했다. 이후 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)을 부가하고, 혼합물을 0 °C로 냉각시키고, 침전물이 발생했다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 여과하고 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.28 (t, J=8.80 Hz, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1H), 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 4.34 (s, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 1H), 1.94 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.44 (m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 2H).
실시예 31C: 6-클로로-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 31B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.54 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 1.73 (d, J = 37.6 Hz, 4H), 1.31 (q, J = 12.3, 11.0 Hz, 4H); MS (APCI+) m/z 509 (M+H)+.
실시예 32: (2 S ,4 S )-6-클로로- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-클로로이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 및 (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-클로로이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 131)
실시예 4를 실시예 41로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6, dr 5.6:1) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 0.18H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 0.18H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 0.18H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 0.18H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.4 Hz, 0.18H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 0.18H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.1 Hz, 0.18H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (dt, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 520 (M+H)+.
실시예 33: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 132)
실시예 33A: 3-아미노-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사미드, 2 트리플루오로아세트산
6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (Enamine)로 대체하고, tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock)을 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (Apollo)로 대체하여 실시예 14A 내지 14B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 286 (M+H)+.
실시예 33B: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 33A의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 34: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -(3-{[(1 s ,3 S )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 133)
실시예 13P의 생성물을 실시예 25O의 생성물로, 및 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하여 실시예 14A 내지 14C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.20 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 35: 6-클로로-4-옥소- N -[3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 134)
(R)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산을 라세미체 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산으로 대체하여 실시예 33B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.90 - 8.87 (m, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 36: (2 R )-6-클로로- N -(3-{[(5,6-디플루오로-1 H -벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 135)
상기 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
실시예 37: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로- N -[(1 r ,4 R )-4-{3-[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-2-옥소이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 136)
실시예 37A: tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)에틸)카바메이트
주위 온도에서 교반한 메탄올 (67 mL) 내 벤질 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (2.5 g, 10.1 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트 (2.48 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 아세트산 (4 mL) 이후 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.39 g, 22.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.776 mL)을 부가했다. 18 시간 후, 얻어진 용액을 감압 하에서 20 mL 미만으로 농축시키고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 직접 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™C-18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 2.55 mmol, 25% 수율). MS (APCI+) m/z 392 (M+H)+.
실시예 37B: 벤질 ((1r,4r)-4-((2-아미노에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0 °C에서 교반한 실시예 37A의 생성물(1 g, 2.55 mmol) 디클로로메탄 (1.0 mL)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 천천히 주위 온도까지 30 분에 걸쳐 데우고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 및 수성 NaOH (2.5 M, 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올 (~20mL) 내에 취하고 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.72 g, 2.47 mmol, 97% 수율). MS (ESI+) m/z 292 (M+H)+.
실시예 37C: 벤질 ((1r,4r)-4-(2-옥소이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)카바메이트
테트라하이드로푸란 (24 mL) 내 실시예 37B의 생성물 (0.715 g, 2.45 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 0.055 mL, 0.368 mmol)의 혼합물에 N,N'-카보닐디이미다졸 (458 mg, 2.82 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 직접 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 0-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (267 mg, 0.84 mmol, 34% 수율). MS (ESI+) m/z 318 (M+H)+.
실시예 37D: 벤질 ((1r,4r)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-2-옥소이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)카바메이트
2-브로모-5-(디플루오로메틸)피라진 (Matrix, 44.5 mg, 0.213 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 11.7 mg, 0.025 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (11.3 mg, 0.012 mmol), 실시예 37C의 생성물 (52 mg, 0.164 mmol) 및 세슘 카보네이트 (160 mg, 0.492 mmol)을 이후 디옥산 (2 mL) 밀봉된 튜브에 부가했다. 튜브를 매 번 질소 역류로 3회 탈기시키고 이후 밀봉했다. 반응 혼합물을 55 °C로 데우고 3 시간 동안 및 이후 100 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디클로로메탄 (2 × 25 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 (1.0 M, 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (65 mg, 0.146 mmol, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 11.8, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.31 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
실시예 37E: 1-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-3-(5-(디플루오로메틸)피라진-2-일)이미다졸리닐-2-온
실시예 37D의 생성물 (60 mg, 0.135 mmol)을 밀봉 튜브 내에서 트리플루오로아세트산 (3 mL)과 합치고 70 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (34mg, 0.11 mmol, 81% 수율). MS (APCI+) m/z 312 (M+H)+.
실시예 37F: 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-2-옥소이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)-4-옥소크로만-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 37E의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 520 (M+H)+.
실시예 37G: rac-(2R,4R)-6-클로로-N-[(1r,4R)-4-{3-[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-2-옥소이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 37F의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.91 (tt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (dtd, J = 11.9, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 13.7, 5.7, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 38: 6-클로로-4-옥소- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 137)
실시예 38A: tert-부틸 ((3R,6S)-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 303 (M-C(O)OC(CH3)3+H)+.
실시예 38B: (2S,5R)-5-아미노-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)테트라하이드로-2H-피란-2-카복사미드
실시예 21A을 실시예 38A로 대체하여 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 303 (M+H)+.
실시예 38C: 6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카바모일)옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 38B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (td, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.17 (dt, J = 25.9, 10.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.0, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 43.0, 12.6 Hz, 1H), 1.60 (pd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.47 (tdd, J = 11.4, 6.4, 3.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 511 (M+H)+.
실시예 39: 6-클로로- N -[(1 r ,4 r )-4-{[(6-클로로-1 H -벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}사이클로헥실]-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 138)
실시예 39A: tert-부틸 (trans-4-(((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 (6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄아민으로, 및 실시예 1B의 생성물을 trans-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카르복실산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
실시예 39B: 6-클로로-N-[(1r,4r)-4-{[(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바모일}사이클로헥실]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 39A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산으로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
실시예 40: 6-클로로- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 139)
실시예 40A: tert-부틸 ((3R,6S)-6-(3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C을 3-(4-클로로페녹시)아제티딘 (PharmaBlock로부터 구입)로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 40B: ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)(3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-일)메탄온
실시예 21A을 실시예 40A로 대체하여 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 303 (M+H)+.
실시예 40C: 6-클로로-N-{(3R,6S)-6-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-카보닐]옥산-3-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 40B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20 (dt, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 8.6, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 1H), 5.02 (dp, J = 7.6, 3.2, 2.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 520 (M+H)+.
실시예 41: 6-클로로- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-클로로이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 140)
실시예 41A: tert-부틸 ((3R,6S)-6-(((7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech로부터 구입)로 대체하여, 실시예 30C를 (7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (Anichem로부터 구입)로 대체하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 409 (M+H)+.
실시예 41B: (2S,5R)-5-아미노-N-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카복사미드
실시예 21A을 실시예 41A로 대체하여 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 309 (M+H)+.
실시예 41C: 6-클로로-N-[(3R,6S)-6-{[(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]카바모일}옥산-3-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고, 실시예 30C를 실시예 41B로 대체하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (dddd, J = 33.3, 10.6, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 19.9, 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 21.0, 10.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.03 (ddt, J = 13.5, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.40 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517 (M+H)+.
실시예 42: 6-클로로- N -{(1 r ,4 r )-4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 141)
아세토니트릴 (0.16 mL) 내 실시예 31 (0.012 g, 0.024 mmol)의 용액에 아연 클로라이드 (0.010 g, 0.071 mmol)을 부가했다. 50 °C에서 5 분 동안 교반 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.005 g, 0.071 mmol)을 부가하고, 이 혼합물을 50 °C에서 3 일 동안 교반하도록 방치했다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드/물 (1.2 mL, 3:1)로 희석하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g, 0.012 mmol, 50% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, dr 2.5:1) δ ppm 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 0.2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 0.2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.51 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 0.2H), 5.11 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (m, 0.4H), 4.66 - 4.57 (m, 0.4H), 4.49 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.59 (s, 5H), 2.96 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (s, 7H), 1.70 (s, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 493 (M-H2O+H)+.
실시예 43: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 142)
실시예 6B의 생성물을 실시예 1C의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.57 (br s, J = 1.5 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 13.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.23 (s, 6H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 495 (M-H2O+H)+.
실시예 44: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{2-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 143)
실시예 44A: tert-부틸 (2-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트
실시예 1B의 생성물을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (CombiBlocks)로, 및 실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바메이트 (Enamine)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 399 (M+H)+.
실시예 44B: (2R,4R)-6-클로로-N-{2-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 44A의 생성물로 대체하여 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 11.3, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 4.31 - 4.10 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.3, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 507 (M-H)-.
실시예 45: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세트아미드 (화합물 144)
실시예 45A: tert-부틸 6-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
실시예 1B의 생성물을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (Pharmablock)로, 및 실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (Synnovator)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 343 (M-C(CH3)3+H)+.
실시예 45B: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드, 3 트리플루오로아세트산
실시예 45A의 생성물 (1.55 g, 3.89 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고 0 °C에서 교반했다. 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 한번에 부가했다. 반응 혼합물을 천천히 20 분에 걸쳐 주위 온도까지 데우고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 3.90 mmol, 100% 수율). MS (APCI+) m/z 299 (M+H)+.
실시예 45C: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세트아미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 45B의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d 6) δ ppm 7.86 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.52 - 4.29 (m, 3H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 17.2, 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 507 (M+H)+.
실시예 46: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -{2-[ rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}아세트아미드 (화합물 145)
실시예 6B의 생성물을 실시예 45C의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d 6) δ ppm 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 3H), 4.09 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.45 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 491 (M-H2O+H)+.
실시예 47: 6-클로로- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-4 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 146)
실시예 47A: (S)-tert-부틸 (4-(6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카복사미도)-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하여, 실시예 30C를 (S)-tert-부틸 (4-아미노-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트 염산 (CALICO Life Sciences; AbbVie Inc.; Sidrauski, Carmela; et al. WO2017/193030, 2017, A1)로 대체하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+.
실시예 47B: (S)-N-(4-아미노-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카복사미드
실시예 21A을 실시예 47A로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 363 (M+H)+.
실시예 47C: 6-클로로-N-[(3S)-3-하이드록시-4-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복사미드
메탄올 (2.2 mL) 내 실시예 25N (0.040 g, 0.15 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드 (0.23 mL, 0.58 mmol, 2.5M 수성)을 부가했다. 50 °C에서 10 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 한 방울의 아세토니트릴 및 농축 HCl로 희석하고, 다시 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (2.2 mL) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol) 내에 취했다. 이 현탁액을 이후 실시예 47B (0.053 g, 0.15 mmol)에 부가하고, 이후 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.072 g, 0.19 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 물 (0.3mL)로 희석하고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (3mL) 내에 취하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (1% TFA) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (0.093 g, 0.176 mmol, 121% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.73 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 529 (M+H)+.
실시예 48: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 및 (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-{[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 147)
실시예 4를 실시예 47로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, dr 10:1) δ ppm 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 0H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 0H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 0H), 6.27 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 0H), 4.61 (s, 0H), 4.54 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
실시예 49: 6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 148)
실시예 49A: tert-부틸 (3-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 (30 mL) 및 테트라하이드로푸란 (9 mL) 내 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (0.78 mL, 7.0 mmol)의 용액에 이미다졸 (Sumitomo Dainippon Pharma Co, Ltd, etc. EP2905279, 2015, A1)의 보고된 제조를 변경시켜 몇방울의 물 내 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드 (TOSMIC, 1.51 g, 7.74 mmol), 이후의 용액 소듐 시아니드 (0.038 g, 0.77 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하도록 방치하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 다시 농축시켜 5-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실-4,5-디하이드로옥사졸을 함유하는 불순 잔사를 얻었다.
자일렌 (12 mL)내 5-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실-4,5-디하이드로옥사졸 (2.00 g, 5.93 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (1.93 g, 9.72 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 135 °C에서 4.5 시간 동안 교반하도록 방치하고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 희석하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.75 - 7.51 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 362 (M+H)+.
실시예 49B: 3-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 21A를 실시예 49A로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 262 (M+H)+.
실시예 49C: 6-클로로-N-{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 49B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.58 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 50: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 149)
실시예 4를 실시예 49로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여 Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, dr 25:1) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 11.9, 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 0.04H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 0.05H), 7.22 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 0.12H), 2.63 (s, 6H), 2.40 (ddd, J = 12.9, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 12.9, 12.0, 10.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 51: 6-클로로-4-옥소- N -(4-{5-[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 150)
실시예 51A: (1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보히드라지드
에탄올 (1.5 mL) 내 실시예 25N (0.10 g, 0.37 mmol)의 현탁액에 히드라진 수화물 (0.18 mL, 1.8 mmol, 50 중량 %)을 부가하고, 반응 혼합물을 90 °C에서 밤새 가열했다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하고 KMnO4 박층 크로마토그래피 염색에 의해 가시화시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.067 g, 0.34 mmol, 93% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.67 (s, 1H), 4.56 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 199 (M+H)+.
실시예 51B: tert-부틸 (4-(2-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)카바메이트
실시예 25L을 실시예 51A로 대체하고 실시예 25O을 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산으로 대체하여 실시예 25P에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.73 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+.
실시예 51C: tert-부틸 (4-(5-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)카바메이트
실시예 25P을 실시예 51B로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 51D: 4-(5-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[2.1.1]헥산-1-아민
실시예 21A을 실시예 51C로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 304 (M+H)+.
실시예 51E: 6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 51D로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 3.33 (tt, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 52: 6-클로로-4-옥소- N -(3-{5-[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 151)
실시예 52A: 메틸 3-(6-클로로크로만-2-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로크로만-2-카르복실산 (Anichem로부터 구입로 대체하여) 및 실시예 30C를 메틸 3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 336 (M+H)+.
실시예 52B: 6-클로로-N-(3-(히드라진카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)크로만-2-카복사미드
실시예 25N을 52A로 대체하여 실시예 51A에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.79 (ddd, J = 15.9, 9.8, 5.6 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 16.7, 5.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H);); MS (APCI+) m/z 336 (M+H)+.
실시예 52C: 6-클로로-N-(3-(2-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)크로만-2-카복사미드
실시예 47B를 실시예 52B로 대체하여 실시예 47C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.6, 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 2.46 (s, 6H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 502 (M+H)+.
실시예 52D: 6-클로로-N-(3-(5-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)크로만-2-카복사미드
실시예 25P을 실시예 52C로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 3.34 (tt, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 2.65 (s, 5H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 52E: 6-클로로-4-옥소-N-(3-{5-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 30을 실시예 52D로 대체하여 실시예 4에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 및 실시예 60을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33 (tt, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.67 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 53: 6-클로로-4-옥소- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 152)
실시예 53A: tert-부틸 ((3R,6S)-6-(2-((1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
실시예 25L을 실시예 51A로 대체하고 실시예 25O을 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech로부터 구입)로 대체하여 실시예 25P에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 53B: tert-부틸 ((3R,6S)-6-(5-((1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
실시예 25P을 실시예 53A로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.70 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.9, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.87 (dtd, J = 10.1, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.01 (m, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 408 (M+H)+.
실시예 53C: (3R,6S)-6-(5-((1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
실시예 21A을 실시예 53B로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 308 (M+H)+.
실시예 53D: 6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio로부터 구입)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 53C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.89 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.9, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (tdd, J = 13.0, 9.4, 6.1 Hz, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (dddd, J = 20.6, 18.0, 10.1, 4.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 516 (M+H)+.
실시예 54: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[(1 s ,3 R )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]아세트아미드 (화합물 153)
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산으로 대체하고 실시예 30C를 실시예 53C로 대체하여 실시예 30에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 55: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 154)
실시예 57의 정제 조건에 의해 또한 이 표제 화합물 (초기 용리 분획으로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 5.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.67 (td, J = 12.5, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 504 (M-H2O+H)+.
실시예 56: (2 R )-6-클로로- N -(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 155)
실시예 2A의 생성물을 3-(3-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (국제 특허 공개공보 WO2017/193030 A1에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.53 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 518 (M+H)+.
실시예 57: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{3-[(4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 156)
실시예 56의 생성물 (24 mg, 0.046 mmol)을 메탄올 (1 mL)과 합치고 주위 온도에서 교반했다. 소듐 보로하이드라이드 (10.5 mg, 0.28 mmol)을 부가했다. 주위 온도에서 20 분 동안 교반 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (0.1 mL)을 부가했다. 다시 10 분 동안 교반 후, 얻어진 혼합물을 규조토 (5 g)과 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시키고 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피 [Interchim PuriFlash C18XS 15 μm 120 g 칼럼, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 실시예 55에 상대적으로 후인 용리 분획으로서 얻었다 (12 mg, 0.023 mmol, 50% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.37 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
실시예 58: 4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)- N -{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드 (화합물 157)
실시예 58A: tert-부틸 (4-(((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (Chem-Impex)로, 및 실시예 1B의 생성물을 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (Combi-Blocks)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 58B: 4-(2-((1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)아세트아미도)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 58A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 - 8.84 (m, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 59: (1 r ,4 r )-4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)- N -{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로헥산-1-카복사미드 (화합물 158)
실시예 59A: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (Chem-Impex)로, 및 실시예 1B의 생성물을 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복실산 (Enamine)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+.
실시예 59B: (1r,4r)-4-(2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로헥산-1-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 59A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
실시예 60: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[(1 s ,3 S )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 159)
실시예 30을 실시예 52D로 대체하여 실시예 4에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 및 실시예 52을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.2, 10.8, 3.7 Hz, 1H).; MS (APCI+) m/z 500 (M+H)+.
실시예 61: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{5-[(1 s ,3 S )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 160)
실시예 4를 실시예 51로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, dr 33:1) δ ppm 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 3.1 Hz, 0.03H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.03H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 0.03H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 0.03H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.03H), 4.70 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.34 (tt, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 2.86 (dtt, J = 9.9, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.66 (dddq, J = 13.8, 8.8, 5.6, 3.0 Hz, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+.
실시예 62: (2 RS ,4 RS )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 161)
메탄올 (2.4 mL) 내 실시예 53 (0.070 g, 0.14 mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드 (0.026 g, 0.68 mmol)을 부가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 한 방울의 물로 급냉하고 가열된 N2 하에서 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 표제 화합물을 얻었다 (0.070 g, 0.14 mmol, 정량적 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (td, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (dddd, J = 8.7, 2.6, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 3H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
실시예 63 : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[3-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 162)
실시예 63A : (R)-tert-부틸 (3-(6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
실시예 63B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 63A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 2.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 64: 6-클로로-4-옥소- N -(1-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 163)
실시예 64A: tert-부틸 (1-비닐-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
톨루엔 (150 mL) 내 1-비닐-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실산 (4.3 g, 23.60 mmol)의 용액에 4Å분자체 (6 g, 23.60 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (7.14 g, 26.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 mL, 26.0 mmol)을 순서대로 20 °C에서 부가하고, 혼합물을 N2 하에서 20 °C에서 2 시간 동안 및 이후 120 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과제거 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 무수 테트라하이드로푸란 (120 mL) 내 잔사의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (5.83 g, 51.9 mmol)을 얼음 냉각 하에서 부가하고, 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 10% 수성 시트르산 용액의 부가로 급냉 반응 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 잔사 희석 후, 혼합물을 포화 소듐 수소 카보네이트 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 100:1로부터 10:1까지의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (5.2 g, 수율 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.81 (dd, J=17.54, 10.96 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17.54 Hz, 1H), 5.03 (d, J=10.96 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
실시예 64B: tert-부틸 (1-포밀-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (90 mL) 및 물 (60 mL) 내 실시예 64A의 생성물 (2.6 g, 9.75 mmol)의 용액에 소듐 퍼아이오데이트 (6.26 g, 29.2 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (1.239 g, 4.87 mmol)을 순서대로 0 °C에서 부가하고 혼합물 12 시간 동안 20 °C에서 교반했다. 2.6 g 크기의 한 부가적 반응을 상기한 바와 같이 설정했다. 이들 두 반응을 합치고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 250 mL). 조합시킨 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 (100:1 내지 4:1)로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 수율 70.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
실시예 64C: tert-부틸 (1-포밀-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (60 mL), 2-메틸프로판-2-올 (60 mL, 656 mmol) 및 물 (20 mL) 내 실시예 64B의 생성물 (1.9 g, 7.07 mmol)의 용액에 소듐 2수소 포스페이트 (3.39 g, 28.3 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (7.49 mL, 70.7 mmol) 및 소듐 클로라이트 (1.279 g, 14.14 mmol)을 순서대로 20 °C에서 부가하고 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 0.3 g 크기의 한 부가적 반응 및 0.5 g 크기의 두 부가적 반응을 상기한 바와 같이 설정했다. 이들 네 반응을 합치고 감압 하에서 농축시켜 대부분의 휘발물을 제거하고, 남은 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (1 M)로 pH = 12로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)으로 순서대로 추출했다. 수성 층을 수성 HCl (1 M)로 pH=1로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.1 g, 수율 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.85-1.99 (m, 5H), 1.85-1.99 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 64D: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보히드라지드
에탄올 (12.0 mL) 내 실시예 25N의 생성물 (0.8 g, 2.92 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.419 mL, 14.59 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 용매 및 과량의 히드라진을 고진공 하에서 제거하여 0.56 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 4.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.44 (dtd, J = 10.1, 7.1, 2.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H).
실시예 64E: tert-부틸 (1-(2-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 내 실시예 64C의 생성물 (0.2 g, 0.737 mmol), 실시예 64D의 생성물 (0.153 g, 0.774 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.386 mL, 2.211 mmol)의 혼합물에, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.350 g, 0.921 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 5-80% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 292 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.77 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.66 (tt, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (dp, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.84 (ddt, J = 19.0, 14.2, 6.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 8H).
실시예 64F: tert-부틸 (1-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 25P의 생성물을 실시예 64E의 생성물로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.80 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.84 (dtt, J = 9.6, 7.4, 2.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 433.98 (M+H)+.
실시예 64G: 1-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민, 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (5.0 mL) 내 실시예 64F (0.15 g, 0.346 mmol)의 생성물의 용액을 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.333 mL, 17.30 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 용매 및 과량의 2,2,2-트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 5-80% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 162 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.27 (s, 3H), 4.91 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.45 (tt, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (dtt, J = 9.6, 7.4, 2.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (tq, J = 11.0, 6.8, 6.2 Hz, 4H); MS (APCI+) m/z 334.1 (M+H)+.
실시예 64H: 6-클로로-4-옥소-N-(1-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 64G의 생성물 (0.06 g, 0.134 mmol), 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (0.033 g, 0.148 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.094 mL, 0.537 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 내 합쳤다. 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.064 g, 0.168 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 57 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.67 7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 3.43 (tt, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.03 2.79 (m, 5H), 2.73 (s, 1H), 2.50 2.43 (m, 1H), 2.33 (ddt, J = 13.1, 11.2, 3.6 Hz, 2H), 2.17 2.11 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 15.8, 12.7, 4.0 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 541.67 (M+H)+.
실시예 65 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 164)
실시예 6B의 생성물을 실시예 63B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
실시예 66: 6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 165)
메탄올 (2.0 mL) 내 실시예 64의 생성물 (0.043 g, 0.079 mmol)의 현탁액에, 소듐 테트라하이드로보레이트 (6.00 mg, 0.159 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 32 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 17.7, 2.1 Hz, 1H), 2.85 (dtt, J = 9.7, 7.3, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 1.98 (m, 10H); MS (APCI+) m/z 544.15 (M+H)+.
실시예 67: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(3-{5-[ rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 (화합물 166)
실시예 67A: 메틸 rac-(2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (24 mL) 내 메틸 6-클로로-4-하이드록시크로만-2-카복실레이트 (Princeton, 1.49 g, 6.12 mmol)의 용액에 0 °C에서 tert-부틸디메틸클로로실란 (TBS-Cl, 2.03 g, 13.5 mmol), 이후 이미다졸 (1.00 g, 14.7 mmol)을 부가했다. 냉각조를 제거하고 플라스크를 주위 온도까지 데워지도록 밤새 방치했다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 × 25 mL)로 추출하고, 진공에서 농축시켰다. 일부 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 중간체를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.35 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
실시예 67B: rac-(2R,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보히드라지드
실시예 25N을 실시예 67A로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 51A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 357 (M+H)+.
실시예 67C: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-{2-[rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]히드라진카보닐}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드
실시예 30C를 실시예 67B로 대체하고 트리에틸아민을 허니그 염기 (1.7 당량)로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.22 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 1.75 (td, J = 12.5, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 521 (M-H2O+H)+.
실시예 67D: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-{3-[5-(6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}아세트아미드
실시예 25 P을 실시예 67C로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6, dr 25:1) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 3.2 Hz, 0.07H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 0.05H), 7.21 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 0.06H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 0.06H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.53 (m, 0.04H), 4.91 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 0.03H), 4.51 (s, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.32 - 2.30 (m, 0.09H), 2.15 (ddd, J = 13.1, 11.6, 10.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
실시예 68: 6-클로로-4-옥소- N -(4-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 167)
실시예 68A: tert-부틸 (4-(2-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
실시예 25L을 실시예 51A로 대체하고 실시예 25O을 4-(tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (AChemBlock로부터 구입)로 대체하여 실시예 25P에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 450 (M+H)+.
실시예 68B: tert-부틸 (4-(5-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
실시예 25P을 실시예 68A로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.64 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 6H), 1.43 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 432 (M+H)+.
실시예 68C: 4-(5-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민
실시예 21A을 실시예 68B로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 332 (M+H)+.
실시예 68D: 6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio)로 대체하고 실시예 30C를 실시예 68C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.32 (tt, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.65 (tdd, J = 10.1, 7.8, 2.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 540 (M+H)+.
실시예 69: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -[ rac -(1 R ,2 S ,4 R ,5 S )-5-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]아세트아미드 (화합물 168)
실시예 69A: 푸란-3-일메탄올
테트라하이드로푸란(500 mL) 내 푸란-3-카르복실산 (50 g, 446 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (669 mL, 669 mmol) 내 보란의 용액을 0 °C에서 부가하고, 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 25 g 크기의 한 부가적 바이알 및 50 g 크기의 6개 부가적 바이알을 상기한 바와 같이 설정했다. 평행으로 수행된 반응을 워크업을 위해 합쳤다. 0 °C로 냉각 후, 반응 혼합물을 가스 발생이 중단될 때까지 물로 급냉했다. 대부분의 용매 제거 후, 얻어진 미정제 잔사를 이후 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 1000 mL). 조합시킨 유기 상을 염수로 세척하고 (1000 mL), Na2SO4 건조시키고, 감압 하에서 건조까지 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 3:1로 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (230 g, 수율 63.1%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 4.34 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 4.97 (t, J=5.50 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=0.63 Hz, 1 H).
실시예 69B: 3-((벤질옥시)메틸)푸란
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 내 실시예 69A의 생성물 (20 g, 183 mmol)의 용액에 NaH (8.81 g, 220 mmol)을 0 °C에서 부가하고 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반했다. (브로모메틸)벤젠 (37.7 g, 220 mmol)을 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 5 g 크기의 한 부가적 바이알 및 20 g 크기의 9개 부가적 바이알을 상기한 바와 같이 설정했다. 평행으로 수행된 반응을 워크업을 위해 합쳤다. 0 °C로 냉각 후, 반응을 가스 발생이 중단될 때까지 물로 급냉했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 3000 mL). 조합시킨 유기 분획을 염수로 세척하고 (2 × 1000 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 =100:1 내지 50:1로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (480 g, 수율 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (s, 7 H), 6.37 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H).
실시예 69C: rac-(1R,2R,4R)-5-((벤질옥시)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카보니트릴
아크릴로니트릴 (33.8 g, 638 mmol)을 조금씩 아연 클로라이드 (20.85 g, 153 mmol)로 처리하고, 혼합물을 20 °C에서 10 분 동안 교반했다. 이후 실시예 69B의 생성물 (30 g, 128 mmol)을 혼합물에 부가하고 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 30 g 크기의 15개 부가적 바이알을 상기한 바와 같이 설정했다. 평행으로 수행된 반응을 워크업을 위해 합쳤다. 조합시킨 반응 혼합물을로 희석하고 에틸 아세테이트 (1000 mL) 및로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:3) 표제 화합물을 얻었다 (129 g, 수율 20.96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 - 7.41 (m, 5 H), 6.01 - 6.33 (m, 1 H), 5.17 - 5.23 (m, 1 H), 5.01 - 5.08 (m, 1 H), 4.40 - 4.52 (m, 2 H), 4.08 - 4.23 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 2.72 (dd, J=8.57, 3.81 Hz, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.17 (t, J=7.13 Hz, 2 H).
실시예 69D: rac-(1R,2R,4R)-5-((벤질옥시)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴
메탄올 (150 mL) 내 실시예 69C의 생성물 (15 g, 49.7 mmol)의 용액에 Pd/C (5.29 g, 2.487 mmol)을 아르곤 하에서 부가하고, 혼합물을 20 °C에서 수소 (15 psi) 하에서 2 시간 동안 교반했다. 1 g 크기의 한 부가적 바이알 및 15 g 크기의 두 부가적 바이알을 상기한 바와 같이 설정했다. 평행으로 수행된 반응을 워크업을 위해 합쳤다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고 패드를 메탄올 (5 × 200 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 건조까지 농축시키고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리된 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (38 g, 수율 64.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.25 - 7.45 (m, 5 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 4.37 - 4.52 (m, 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 1 H), 2.89 - 3.23 (m, 1 H), 2.09 - 2.36 (m, 2 H), 1.85 - 2.04 (m, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 1 H), 1.05 (dd, J=12.51, 5.50 Hz, 1 H).
실시예 69E: rac-(1R,2S,4R)-5-((벤질옥시)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산
에탄올 (270 mL) 내 실시예 69D의 생성물 (27 g, 89 mmol)의 용액에 및 3 N KOH (237 mL, 710 mmol)의 수성 용액을 20 °C에서 부가하고, 혼합물을 100 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 1 g 크기의 한 부가적 바이알 및 10 g 크기의 한 부가적 바이알을 상기한 바와 같이 설정했다. 평행으로 수행된 반응을 워크업을 위해 합쳤다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 500 mL). 수성 상을 1 N HCl로 pH = 1로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 500 mL)로 추출하고, 합친 유기 분획을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (35 g, 수율 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.03 - 12.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.49 (m, 5 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 4.33 - 4.54 (m, 3 H), 3.52 (dd, J=9.66, 6.36 Hz, 1 H), 2.19 - 2.38 (m, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.02 (dd, J=12.04, 5.20 Hz, 1 H).
실시예 69F: 2-(트리메틸실릴)에틸 (rac-(1S,2R,4S)-5-((벤질옥시)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
주위 온도에서 교반된 톨루엔 (60 mL) 내 실시예 69E의 생성물 (6.0 g, 22.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (11.99 mL, 68.6 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올 (21.0 g, 178 mmol)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (7.9 mL, 0.00 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 80 °C에서 16 시간 동안 가열하고 주위 온도까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔 (30 mL)로 희석하고 물 (50 mL), 포화 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL) 및 이후 염수 (50mL)로 세척했다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 헵탄 내 0-40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 정제하여 5.72 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 3H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.19 (tdd, J = 11.4, 7.6, 4.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).
실시예 69G: 2-(트리메틸실릴)에틸 (rac-(1R,2S,4R)-5-(하이드록시메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (69 mL) 내 실시예 69F의 생성물 (5.72 g, 15.15 mmol)의 용액에 160 mL 스테인리스 스틸 반응기 내 10% Pd(OH)2/C (2.8 g, 9.97 mmol)을 부가했다. 현탁액을 60 psi의 수소 하에서 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 4.08 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (td, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 12.0, 11.1, 6.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.99 - 0.76 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).
실시예 69H: 2-(트리메틸실릴)에틸 (rac-(1R,2S,4R)-5-시아노-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
아세토니트릴/물 (9:1, 50 mL) 내 실시예 69G의 생성물 (4.08 g, 14.19 mmol)의 용액에 TEMPO (0.222 g, 1.419 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.38 g, 56.8 mmol) 및 (디아세트옥시아이오도)벤젠 (10.06 g, 31.2 mmol)을 연속적으로 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헵탄 내 0-70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 정제하여 3.7 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 - 7.08 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.64 (ddd, J = 8.1, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 69I: rac-(1R,2S,4R,5S)-5-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산
에탄올 (40 mL) 내 실시예 69H의 생성물 (3.7 g, 13.10 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드 (43.7 mL, 131 mmol)의 용액을 80 °C에서 5 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 이후 냉 0.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 0.56 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 69J: 2-(트리메틸실릴)에틸 [rac-(1R,2S,4R,5S)-5-{2-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카보닐]히드라진카보닐}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카바메이트
실시예 64C의 생성물을 실시예 69I의 생성물로 대체하여 실시예 64E에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 (s, 2H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (d, J = 1.0 Hz, 9H).
실시예 69K: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[rac-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]아세트아미드
아세토니트릴 (5.0 mL) 내 실시예 69J의 생성물 (0.105 g, 0.218 mmol)의 현탁액을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.114 mL, 0.654 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.083 g, 0.436 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 8 mg의 2-(트리메틸실릴)에틸 [rac-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카바메이트를 얻었다. 이 중간체를 디클로로메탄 (1.0 mL)에 용해시키고 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)로 주위 온도에서 45 분 동안 처리했다. 용매 및 과량의 2,2,2-트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하여 rac-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 미정제 아민, 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (4.41 mg, 0.022 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.030 mL, 0.173 mmol)의 혼합물에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (9.84 mg, 0.026 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 5 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 14.3, 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 2.85 (tdd, J = 12.1, 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 12.5, 11.5, 8.8 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 13.3, 5.8, 3.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 506.02 (M+H)+.
실시예 70: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 169)
실시예 62을 36 mL/분의 CO2 유량, 24 mL/분의 CH3OH 유량, 171 바의 전압, 및 100 바의 역압으로 34 °C에서 CO2 내 40% CH3OH로 용리된 (S,S) Whelk-O®1 칼럼 (20 × 250 mm, 5 미크론)를 사용하여 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (칼럼으로부터 용출된 제 1 이성질체, 0.0093 g, 0.018 mmol, 20% 수율). 이 표제 화합물의 절대 입체화학은 임의로 할당되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), 2.70 (dt, J = 20.5, 9.2 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 18.4, 6.1 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
실시예 71: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 170)
실시예 62을 36 mL/분의 CO2 유량, 24 mL/분의 CH3OH 유량, 171 바의 전압, 및 100 바의 역압으로 34 °C에서 CO2 내 40% CH3OH로 용리된 (S,S) Whelk-O®1 칼럼 (20 × 250 mm, 5 미크론)를 사용하여 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (칼럼으로부터 용출된 제 2 이성질체, 0.014 g, 0.028 mmol, 31% 수율). 이 표제 화합물의 절대 입체화학은 임의로 할당되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
실시예 72: rac -(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 171)
실시예 4를 실시예 68로 대체하여 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, dr 33:1) δ ppm 7.44 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 0.01H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.03H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 0.03H), 6.30 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.5 Hz, 0.02H), 4.69 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.31 (tt, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 2.84 (dtt, J = 9.9, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 13.7, 8.8, 7.9 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 542 (M+H)+.
실시예 73 : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 172)
실시예 73A: (2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시크로만-2-카르복실산
실시예 1B의 생성물을 실시예 10A의 생성물로 대체하여 실시예 3B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 73B: (2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시크로만-2-카르복실산
실시예 73A의 생성물 (140 mg, 0.612 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)과 합치고 30 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 (3.0 mL) 내에 취하고, 수성 암모늄 하이드록사이드 (3 M, 3 mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고 이후 고진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters SunFire™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 150 mm, 유량 30 mL/분, 버퍼 (0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 3-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (80 mg, 0.35 mmol, 57% 수율). MS (ESI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 73C : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3A의 생성물을 실시예 59A의 생성물로 대체하고, 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.19 (tt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.52 - 1.25 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 74 : (2 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 173)
실시예 74A : tert-부틸 (trans-4-(3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 3-(4-클로로페닐)아제티딘 (Enamine)로, 및 실시예 1B의 생성물을 trans-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카르복실산 (Ark Pharm)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 393 (M+H)+.
실시예 74B : (2 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 74A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.43 - 1.16 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 501 (M+H)+.
실시예 75 : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 174)
실시예 6B의 생성물을 실시예 74B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 5H), 1.48 - 1.27 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 76: (2 S )-6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 175)
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 10A의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 49B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 12.0, 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.65 7.57 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.23 7.15 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 3.07 2.92 (m, 2H), 2.57 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 77: (2 R )-6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 176)
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 49B로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 12.1, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.70 7.61 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 6.0, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.57 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 78: (2 S )-6-클로로-4-옥소- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 177)
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 10A의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 53C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J = 13.2, 11.1, 5.4, 3.0 Hz, 3H), 2.71 (tdd, J = 9.2, 7.0, 4.0 Hz, 2H), 2.33 (dtt, J = 13.2, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 516 (M+H)+.
실시예 79 : (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 178)
실시예 3A의 생성물을 실시예 74A의 생성물로, 및 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.16 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 10.7, 3.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.10 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+.
실시예 80 : (2 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 179)
실시예 80A : tert-부틸{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}카바메이트
메탁살론을 1-(4-클로로페닐)이미다졸리닐-2-온 (Enamine)로 대체하여 실시예 1A에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 378 (M+H)+.
실시예 80B : (2 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 80A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 81: (2 S ,4 S )-6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 180)
실시예 4를 실시예 76로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Phenomenex® Luna®C8(2) 5 μm AXIA™칼럼 (150 mm × 30 mm) 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (dt, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 82: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 181)
실시예 4를 실시예 77로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Phenomenex®Luna® C8(2) 5 μm AXIA™ 칼럼 (150 mm × 30 mm) 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (ddd, J = 12.0, 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.73 (td, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 83 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-(3-페닐아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 182)
실시예 83A : tert-부틸 ((trans)-4-(3-페닐아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실)카바메이트
탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (습윤화됨, 10-20% 건조 기초, 1.5 mg)을 4 mL-바이알 내 메탄올 (2 mL) 내 실시예 74A의 생성물 (15.4 mg, 0.039 mmol)의 용액에 부가하고 이후 소듐 보로하이드라이드 (5.9 mg, 0.157 mmol)을 부가했다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반 후, 추가 소듐 보로하이드라이드 (5.9 mg, 0.157 mmol)을 부가했다. 바이알을 질소로 세정하고, 밀봉하고 다시 2 시간 동안 교반했다. 물 (0.2 mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 시린지 여과를 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 0.036 mmol, 93% 수율). MS (APCI+) m/z 359 (M+H)+.
실시예 83B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[trans-4-(3-페닐아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 83A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 83C : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-(3-페닐아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 83B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.0, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 5H), 1.47 - 1.26 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 84 : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 183)
실시예 6B의 생성물을 실시예 80의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.70 (td, J = 12.3, 10.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 488 (M+H)+.
실시예 85: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 184)
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 53C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.17 (dddd, J = 14.2, 12.6, 6.5, 2.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.16 (qd, J = 10.0, 9.5, 4.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 516 (M+H)+.
실시예 86: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 185)
실시예 86A: tert-부틸 (rac-(1R,2S,4R)-5-((벤질옥시)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
표제 화합물을 2-(트리메틸실릴)에탄올을 tert-부탄올로 대체하여실시예 69E에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 4.71 (br d, J=6.50 Hz, 1 H), 4.42 - 4.61 (m, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.15 - 3.33 (m, 1 H), 2.40 (tq, J=10.43, 5.14 Hz, 1 H), 2.23 (br dd, J=13.45, 8.07 Hz, 1 H), 1.89 (td, J=11.94, 6.00 Hz, 1 H), 1.35 - 1.53 (m, 9 H), 1.29 - 1.33 (m, 1 H), 0.81 - 0.98 (m, 1 H).
실시예 86B: tert-부틸 (rac-(1R,2S,4R)-5-(하이드록시메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 69E의 생성물을 실시예 86A의 생성물로 대체하여 실시예 69F에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.77 (br d, J=7.38 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=5.07 Hz, 1 H), 4.32 (br d, J=5.88 Hz, 1 H), 3.65 - 3.84 (m, 3 H), 3.48 (t, J=10.01 Hz, 1 H), 2.19 - 2.40 (m, 2 H), 1.83 - 1.95 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.34 (dt, J=13.45, 4.35 Hz, 1 H), 0.87 - 1.00 (m, 1 H).
실시예 86C: tert-부틸 (rac-(1R,2S,4R)-5-시아노-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 69F의 생성물을 실시예 86B의 생성물로 대체하여 실시예 69G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.75 (t, J=5.07 Hz, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.51 (br d, J=5.63 Hz, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=14.01, 8.13 Hz, 1 H), 2.22 (td, J=12.35, 5.82 Hz, 1 H), 1.74 (br dd, J=12.82, 5.32 Hz, 1 H), 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 0.94 - 1.01 (m, 1 H) 1.23 - 1.33 (m, 1 H) 1.41 - 1.48 (m, 9 H) 1.49 - 1.52 (m, 1 H).
실시예 86D: rac-(1R,2S,4R,5S)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산
표제 화합물을 실시예 69G의 생성물을 실시예 86C의 생성물로 대체하여 실시예 69H에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.14 (br s, 2 H), 7.21 - 7.43 (m, 6 H), 4.60 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 4 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.70 - 1.89 (m, 3 H), 1.02 (dd, J=11.94, 5.19 Hz, 1 H).
실시예 86E: tert-부틸 (rac-(1R,2S,4R,5S)-5-(2-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보닐)히드라진카보닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 64C의 생성물을 실시예 86D의 생성물로 대체하여 실시예 64E에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.65 (tt, J = 9.3, 7.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 86F: tert-부틸 (rac-(1R,2S,4R,5S)-5-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 25P의 생성물을 실시예 86E의 생성물로 대체하여 실시예 25Q에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.89 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (tdt, J = 9.7, 7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 12.6, 8.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (DCI+) m/z 420.3 (M+H)+.
실시예 86G: (rac-(1R,2S,4R,5S)-5-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (5.0 mL) 내 실시예 86F의 생성물 (0.22 g, 0.525 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32.4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매 및 과량의 2,2,2-트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하여 0.24 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (DCI+) m/z 320.2 (M+H)+.
실시예 86H: (2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 실시예 86G의 생성물 (27 mg, 0.044 mmol), 실시예 73B의 생성물 (12.47 mg, 0.055 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.030 mL, 0.174 mmol)의 용액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (24.88 mg, 0.065 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 13 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 14.2, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dtd, J = 10.2, 7.4, 3.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.89 (m, 5H), 1.72 (ddq, J = 12.9, 8.8, 5.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 87: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 186)
실시예 87A: (2S)-6-클로로-4-옥소-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 실시예 86G의 생성물 (75.0 mg, 0.121 mmol), 실시예 10A의 생성물 (34.3 mg, 0.151 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.085 mL, 0.485 mmol)의 혼합물에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (69.1 mg, 0.182 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 44 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 8.2, 5.7, 3.5 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 0H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.98 (ddd, J = 12.3, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 1.63 (ddt, J = 17.8, 13.1, 4.5 Hz, 1H).
실시예 87B: (2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 87A의 생성물로 실시예 6B의 생성물을 대체하여 표제 화합물을 실시예 6C에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H), 4.66 (dt, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.95 (ddq, J = 8.2, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.54 (t, J = 3.7 Hz, 0H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.71 (dq, J = 13.1, 5.1, 4.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 530.64 (M+H)+.
실시예 88: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 187)
표제 화합물을 실시예 10A의 생성물을 실시예 1B의 생성물로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.02 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 4.66 (dt, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95 (ddt, J = 8.2, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 11H), 3.31 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dtd, J = 10.1, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 1.93 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 530.64 (M+H)+.
실시예 89 : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[(1 r ,4 R )-4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 188)
실시예 89A : 벤질 ((1r,4r)-4-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)카바메이트
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 25O의 생성물로, 및 메탁살론을 실시예 37C의 생성물로 대체하여 실시예 1A에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 89B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(1r,4R)-4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 89A의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 70 °C로 올려서 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.89 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 0.4H, trans 사이클로부탄), 4.59 (p, J = 7.2 Hz, 0.6H, cis 사이클로부탄), 4.47 - 4.39 (m, 0.4H, trans 사이클로부탄), 4.08 - 3.88 (m, 0.6H, cis 사이클로부탄), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 530 (M+H)+.
실시예 90 : (2 R )-6,7-디플루오로-4-옥소- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 189)
실시예 90A : tert-부틸 [4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]카바메이트
실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (4-아미노비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 90B : (E)-4-(4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4-옥소부트-2-엔산
말레산무수물 (1.90 g, 19.37 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (5.17 g, 38.7 mmol)을 디클로로에탄 (20 mL)과 합치고 50 °C에서 2 분 동안 교반했다. 3,4-디플루오로아니솔 (2.0 mL, 16.85 mmol)을 2 분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 농축 수성 HCl (11.6 M, 20 mL) 및 얼음 (약 100 그램)의 혼합물에 붓기 전에 50 °C에서 5 시간 동안 및 이후 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 모든 얼음을 녹인 후 혼합물을 여전히 차갑게 유지하면서, 침전물을 여과 종이를 통해 여과에 의해 수집하고, 40 °C 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.54 g, 6.75 mmol, 40% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 11.4, 9.4 Hz, 1H), 7.11 7.05 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 90C : 6,7-디플루오로-4-옥소크로만-2-카르복실산
실시예 90B의 생성물 (340 mg, 1.49 mmol)을 물 (7.45 mL) 내 현탁시키고 주위 온도에서 교반했다. 수성 NaOH (1.0 M, 1.64 mL)을 2 분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 100 °C로 가열하고 그 온도에서 2 분 동안 교반하고 이후 주위 온도로 15 분의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 수성 HCl (6.0 M)을 한방울씩 부가하여 pH를 약 1로 조정했다. 얻어진 우유상 용액을 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 0-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (0.2 g, 0.88 mmol, 59% 수율). MS (ESI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 90D : (R)-6,7-디플루오로-4-옥소크로만-2-카르복실산
실시예 90C의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 [CHIRALPAK® AD-H 5 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 6 mL/분, 헵탄 내 80% 에탄올 및 0.1% 트리플루오로아세트산 (등용매 구배)] 표제 화합물을 초기 용리 분획으로서 얻었다. MS (ESI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 90E : (2 R )-6,7-디플루오로-4-옥소- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 90A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 90D의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.3, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 547 (M+H)+.
실시예 91: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 190)
표제 화합물을 실시예 86G의 생성물을 실시예 64G의 생성물로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.85 (tdt, J = 9.7, 7.4, 2.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.13 (m, 6H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.77 (dt, J = 12.8, 10.9 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 519.06 (M+H)+.
실시예 92: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 191)
표제 화합물을 실시예 86G의 생성물을 실시예 64G의 생성물로 및 실시예 10A의 생성물을 실시예 1B의 생성물로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.85 (dtd, J = 9.9, 7.4, 2.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.77 (dt, J = 12.7, 10.9 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 519.06 (M+H)+.
실시예 93 : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 192)
실시예 1A의 생성물을 실시예 90A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 545 (M+H)+.
실시예 94 : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 193)
실시예 3A의 생성물을 실시예 58A의 생성물로, 및 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 대체하여 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 - 8.85 (m, 1H), 8.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 95 : (2 R ,4 R )-6,7-디플루오로-4-하이드록시- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 194)
실시예 6B의 생성물을 실시예 90의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 12H), 1.72 (ddd, J = 13.0, 11.9, 10.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 549 (M+H)+.
실시예 96 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 195)
실시예 6B의 생성물을 실시예 93의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.9, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 12H), 1.72 (ddd, J = 13.0, 11.9, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 547 (M+H)+.
실시예 97 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 196)
실시예 97A : (R)-tert-부틸 (4-(6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (4-아미노비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)카바메이트 (Matrix)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 365 (M-C(CH3)3+H)+.
실시예 97B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 97A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 517 (M+H)+.
실시예 97C : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.1.1]헥산-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 97B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 6H), 1.72 (ddd, J = 12.8, 12.0, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 501 (M-H2O+H)+.
실시예 98 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 r ,4 R )-4-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 197)
실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 실시예 6B의 생성물을 실시예 89의 생성물로 대체하여 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 0.4H, trans 사이클로부탄), 4.81 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1.6H), 4.03 - 3.94 (m, 0.6H, cis 사이클로부탄), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.30 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 9.8, 5.9, 2.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 514 (M-H2O+H)+.
실시예 99 : (2 R ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 198)
실시예 6C의 생성물 (12 mg, 0.023 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)에 용해시키고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴 (2 mL) 내에 취하고 수성 암모늄 하이드록사이드 (1.7 M, 5 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (2 mL) 내에 취하고 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과했다. 잔사를 역상 키랄 HPLC에 의해 정제하여 [Phenomenex® Lux® i-Cellulose-5 5 μm 칼럼, 21.2 × 150 mm, 유량 25 mL/분, 30-60% 내 아세토니트릴 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, pH 8.2)] 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 0.012 mmol, 50% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.19 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 100: (2 S ,4 S )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 199)
실시예 100A: rac-(2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1B의 생성물을 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (Princeton Bio)로 대체하여 실시예 3B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI-) m/z 227 (M-H)-.
실시예 100B: (2S,4S)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 73B의 생성물을 실시예 100A의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 미정제 생성물을 키랄 SFC 분리에 의해 정제하여 [칼럼: CHIRALPAK IG, 10 × 250 mm, 5 μm, 구배: CO2 내 40% 메탄올 (등용매), 유량: 15 g/분; 칼럼 온도: 40 °C; 자동 역압 조절기 세팅: 1700 psi] 표제 화합물을 이후의 용리 분획으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 488 (M-H)-.
실시예 101: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 200)
실시예 101A: 6-클로로-4-옥소-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
디클로로메탄 (10 mL) 내 실시예 132A의 생성물 (240 mg, 0.609 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL, 64.9 mmol)을 부가하고 얻어진 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공에서 제거했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 내 6-클로로-4-옥소크로만-2-카르복실산 (134 mg, 0.593 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.311 mL, 1.780 mmol)과 합쳤다. (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 271 mg, 0.712 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고 염수로 세척하고 (3 × 50 mL), 및 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (186 mg, 0.289 mmol, 48.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.56 (s, 6H).
실시예 101B: (2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 101A의 생성물 (163 mg, 0.324 mmol)을 메탄올 (7 mL) 내 현탁시키고 0 °C로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (16 mg, 0.42 mmol)을 천천히 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 1 M HCl (25 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (40 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드 (105 mg)을 얻었고, 이를 키랄 SFC 분리로 처리하여 [칼럼: Chiralpak® IG, 10 × 250 mm, 5 μm, 구배: 35% 메탄올 내 CO2 (등용매), 유량: 15 g/분; 칼럼 온도: 40 °C; 자동 역압 조절기 세팅: 1700 psi] 표제 화합물을 이후의 용리 분획으로서 얻었다.(15 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
실시예 102: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 201)
표제 화합물을 실시예 101B의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 이는 SFC 정제 단계 동안 용리하는 두 입체이성질체 중 첫번째였다 (18 mg, 10%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
실시예 103: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 202)
표제 화합물을 실시예 73B의 생성물을 실시예 100A의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 미정제 생성물을 키랄 SFC 분리에 의해 정제하여 [칼럼: Chiralpak® IG, 10 × 250 mm, 5 μm, 구배: CO2 내 40% 메탄올 (등용매), 유량: 15 g/분; 칼럼 온도: 40 °C; 자동 역압 조절기 세팅: 1700 psi] 초기 용리 분획으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 488 (M-H)-.
실시예 104: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 203)
실시예 104A: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 68C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 540 (M+H)+.
실시예 104B: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 4를 실시예 104A로 대체하여 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.82 (tdt, J = 9.7, 7.4, 2.3 Hz, 2H), 2.47 (ddd, J = 9.9, 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 12H), 1.80 - 1.70 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 542 (M+H)+.
실시예 105: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 204)
실시예 105A: (2S)-6-클로로-4-옥소-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 10A의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 68C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 540 (M+H)+.
실시예 105B: (2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 4를 실시예 105A로 대체하여 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.89 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.82 (dtt, J = 9.7, 7.4, 2.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 12H), 1.75 (dt, J = 12.7, 11.0 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 542 (M+H)+.
실시예 106: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 205)
실시예 106A: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄아민
톨루엔 (20 mL) 내 실시예 25O의 생성물 (1.25 g, 6.79 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.56 mL, 20.37 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올 (9.73 mL, 67.9 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 디페닐포스포릴 아지드 (2.80 g, 10.18 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 °C로 밤새 가열하고, 이후 주위 온도로 냉각시켰다. 용액을 톨루엔 (30 mL)로 희석하고 물 (5 0mL), 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 분획을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시키고 헵탄 내 0-30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 정제하여 1.57 g의 tert-부틸 (cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)카바메이트를 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고 3 시간 동안 13 mL의 트리플루오로아세트산으로 처리했다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하여 1.8 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.13 (s, 3H), 4.65 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.71 (tdt, J = 9.5, 7.0, 2.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H).
실시예 106B: tert-부틸 (1-((cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)카바모일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 내 실시예 64C의 생성물 (0.1 g, 0.369 mmol), 실시예 106A의 생성물 (0.150 g, 0.461 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.322 mL, 1.843 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.210 g, 0.553 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 35-100% 구배 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)을 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 118 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.52 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.57 (tdt, J = 9.7, 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J = 11.7, 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
실시예 106C: 4-아미노-N-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복사미드 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (5 mL) 내 실시예 106B의 생성물 (0.12 g, 0.294 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.023 mL, 0.294 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 용매 및 과량의 2,2,2-트리플루오로아세트산을 고진공 하에서 제거하여 118 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20 (s, 3H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.59 (dtd, J = 9.7, 7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 11.9, 8.8 Hz, 2H), 2.00 (td, J = 12.6, 12.1, 8.7 Hz, 2H), 1.86 (tt, J = 11.5, 7.3 Hz, 6H).
실시예 106D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(1-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 86G의 생성물을 실시예 106C의 생성물로 및 실시예 10A의 생성물을 실시예 1B의 생성물로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 2.59 (dh, J = 11.8, 3.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.06 (dddd, J = 17.4, 10.6, 6.0, 3.4 Hz, 2H), 1.94 (ddd, J = 18.5, 11.4, 3.1 Hz, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 519.06 (M+H)+.
실시예 107: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -(1-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 206)
표제 화합물을 실시예 86G의 생성물을 실시예 106C로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.03 (qd, J = 7.9, 2.5 Hz, 2H), 3.91 (dtd, J = 16.2, 9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (tdd, J = 12.0, 8.7, 5.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.12 - 1.86 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 (ddd, J = 12.9, 10.8, 9.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 519.06 (M+H)+.
실시예 108 : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 207)
실시예 108A : 벤질 ((trans)-4-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)카바메이트
4-클로로-3-플루오로아이오도벤젠 (161 mg, 0.63 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (24.0 mg, 0.026 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (24.9 mg, 0.052 mmol, XPhos),의 생성물 실시예 37C (166 mg, 0.52 mmol) 및 세슘 카보네이트 (426 mg, 1.31 mmol)을 디옥산 (5 mL) 내에 현탁시켰다. 반응기를 매 번 질소 역류로 3회 탈기시키고 이후 밀봉했다. 반응 혼합물을 100 °C로 데우고 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 규조토 (약 5 그램)과 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시켰다. 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [맞춤 충전된 YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm 칼럼, 25 × 150 mm, 유량 70 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 0.41 mmol, 77% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.30 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 108B : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{trans-4-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리닐-1-일]사이클로헥실}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3A의 생성물을 실시예 108A의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 65 °C로 올려서 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 12.7, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 9.0, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 5H), 1.53 - 1.40 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 504 (M-H2O+H)+.
실시예 109 : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 208)
실시예 109A : tert-부틸 (3-(2-(trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock)로 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 25O의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 395 (M+H)+.
실시예 109B : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 실시예 109A의 생성물 (32.6 mg, 0.083 mmol)에 부가하고, 반응을 주위 온도에서 15 분 동안 교반했다. 얻어진 용액을 감압 하에서 잔사까지 농축시켰다. 트리에틸아민 (0.058 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 mL), 실시예 73B의 생성물 (20.8 mg, 0.091 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (33.3 mg, 0.088 mmol, HATU)을 순차적으로 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (0.2 mL)을 이후 부가했다. 얻어진 용액을 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 0.063 mmol, 77% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 6H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.9, 3.8, 2.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 505 (M-H2O+H)+.
실시예 110 : (2 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 209)
실시예 110A : 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
30 mL 바이알을 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (243 mg, 0.667 mmol), 3-(메톡시카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (227 mg, 1.33 mmol, Synthonix) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전했다. 혼합물을 60 °C에서 45 분 동안 교반했다. 톨루엔을 이후 고진공 하에서 제거했다. 이리듐(III) 비스[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피리딘-N,C20]-4,40-디-tert-부틸-2,20-비피리딘 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.025 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 (240 mg, 1.34 mmol, Matrix), 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (120 mg, 0.361 mmol), 구리(II) 아세테이트 (121 mg, 0.666 mmol), 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (BTMG, 0.48 mL, 2.38 mmol)을 순차적으로 부가하고 이후 디옥산 (5.0 mL)을 부가했다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 3 분 동안 질소 살포에 의해 탈기시켰다. 바이알을 이후 물로 충전된 250 mL 유리 Dewar 내에 넣고 발광 다이오드 (LED)에의 노출을 증가시키기 위해 45° 각도에서 클램핑했다. (유리 Dewar을 블루 LED를 바이알에 촛점을 맞추기 위해 사용하고, 수조를 일정 온도를 유지하기 위해 사용했다). 반응을 교반하고 바이알 위 단지 5 cm에 있는 18W 450 nm HepatoChem 블루 LED 광산화 환원 반응 램프를 사용하여 조사시켰다. 수조 온도를 반응 세팅시 22 °C로서 측정하고 한 시간 후 30 °C로 올랐고, 온도를 반응 시간 나머지 동안 30 °C에서 안정화시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 공기 노출로 급냉하고 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 0.13 mmol, 9.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.52 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 303 (M+H)+.
실시예 110B : 3-(4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물 (35 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (5 mL)과 합치고 주위 온도에서 교반했다. 수성 NaOH (0.185 mL, 2.5 M)을 부가했다. 30 분 동안 교반 후, 추가 NaOH (0.23 mL, 2.5 M)을 부가하고 얻어진 용액을 45 °C에서 2 시간 동안 및 이후 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 규조토 (약 5 그램)와 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시켰다. 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [맞춤 충전된 YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm 칼럼, 25 × 150 mm, 유량 70 mL/분, 버퍼 (0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 0.11 mmol, 96% 수율). MS (APCI+) m/z 289 (M+H)+.
실시예 110C : 3-(4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
톨루엔 (2 mL) 내 실시예 110B의 생성물 (35 mg, 0.12 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.36 mmol), 및 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.26 mL, 1.82 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 디페닐포스포릴 아지드 (0.039 mL, 0.182 mmol)을 부가했다. 혼합물을 55 °C에서 18 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 이후 감압 하에서 농축시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 잔사에 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올 (3 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 0.062 mmol, 51% 수율). MS (APCI+) m/z 260 (M+H)+.
실시예 110D : (2 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 110C의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.51 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 111: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 R* ,2 S* ,4 R* ,5 S* )-5-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 210)
실시예 111A: rac-(1R,4R)-2,5-디이소티오시아네이토비사이클로[2.2.1]헵탄
톨루엔 (50 mL) 내 2,5-노르보르나디엔 (5.0 g, 54.3 mmol)의 용액에 암모늄 티오시아네이트 (12.4 g, 163 mmol) 및 물 (3 mL) 내 농축 황산 (4.63 mL, 87 mmol)의 용액을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 75 °C에서 36 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 이후 테트라하이드로푸란 (50 mL)로 희석했다. 혼합물의 pH을 포화 수성 암모늄 비카보네이트로 약 8로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르 내 9-33% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다 (1.8 g, 8.56 mmol, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54 (dd, J = 3.1, 7.1 Hz, 2H), 2.60 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 6H).
실시예 111B: 디-tert-부틸 rac-(1R,2S,4R,5S)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,5-디일디카바메이트
실시예 111A (16.0 g, 76 mmol)의 생성물을 디옥산 (160 mL) 및 수성 HCl (12 M, 160 mL)과 합쳤다. 반응을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 디클로로메탄 (300 mL)을 부가하고, 혼합물을 0 °C에서 교반했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (88 ml, 380 mmol)을 천천히 부가했다. 빙조를 이후 제거하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 13 시간 동안 교반하도록 방치했다. 얻어진 유기 혼합물을 0.5 M 수성 HCl (8 × 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 석유 에테르 (200 mL)로 트리터레이션하여 표제 화합물을 얻었다 (6 g, 17.46 mmol, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 1.29 (br s, 2H), 1.20 (br d, J = 12.5 Hz, 2H).
실시예 111C: rac-(1R,2S,4R,5S)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,5-디아민, 2 염산
0 °C에서 교반된 디클로로메탄(50 mL) 내 실시예 111B의 생성물 (2 g, 6.13 mmol)의 용액에 HCl (메탄올 내 4.0 M HCl, 20 mL)을 부가했다. 빙조를 제거하고 반응 용액을 25 °C에서 13 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 5.52 mmol, 90% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm δ= 3.22 (br dd, J = 3.5, 7.7 Hz, 2H), 2.56 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.60 (td, J = 4.4, 14.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 127 (M+H)+.
실시예 111D: 벤질 [rac-(1R,2S,4R,5S)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카바메이트
0 °C에서 교반된 디클로로메탄 (1200 mL) 및 메탄올 (400 mL)의 용매 혼합물 내 실시예 111C의 생성물(37.5 g, 188 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (132 mL, 753 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 디클로로메탄 (400 mL) 내 벤질 클로로포르메이트 (12.85 g, 75 mmol)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 25 °C까지 데워지도록 방치하고 25 °C에서 13 시간 동안 교반했다. 염산 (메탄올 내 4.0 M)을 반응에 부가하고 pH를 3로 조정했다. 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고, 물 (1.0 L) 내에 취하고 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (4 × 400 mL). 수성 상의 pH을 포타슘 카보네이트로 9로 조정하고 이후 디클로로메탄으로 추출했다 (4 × 400 mL). 유기 층을 합치고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄 : 메탄올 50 : 1 내지 10 : 1, 0.5% NH3) 표제 화합물을 얻었다 (35.3 g, 136 mmol, 18% 수율). MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
실시예 111E: 벤질 ((1RS,2SR,4RS,5SR)-5-((R)-6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 111D의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 111F: 벤질 [(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-{[(2R)-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카바메이트
실시예 111E의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제했다 [CHIRALCEL® OJ 20 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 7.5 mL/분, 헵탄 내 40% 에탄올 및 5% 2-프로판올 (등용매 구배)]. 초기 용리 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 111G: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 111F의 생성물로, 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 70 °C로 올려서 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 111H: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 111G의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.79 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 12.9, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
실시예 112 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 S* ,2 R* ,4 S* ,5 R* )-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 211)
실시예 112A : 벤질 [(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-{[(2R)-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]아미노}비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카바메이트
실시예 111E의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제했다 [CHIRALCEL® OJ 20 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 7.5 mL/분, 헵탄 내 40% 에탄올 및 5% 2-프로판올 (등용매 구배)]. 이후의 용리 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 112B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 112A의 생성물로, 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 70 °C로 올려서 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 112C : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 S* ,2 R* ,4 S* ,5 R* )-5-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 112B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.79 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.30 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
실시예 113 : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 212)
실시예 6B의 생성물을 실시예 110의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.39 (ddd, J = 12.9, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 114 : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[trans-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 213)
실시예 114A : (2R)-N-(trans-4-아미노사이클로헥실)-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
벤질 (trans-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (30 mg, 0.12 mmol)을 실시예 1B의 생성물 (27.4 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (0.084 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)과 합쳤다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (55 mg, 0.145 mmol, HATU)을 부가했다. 얻어진 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 부가했다. 얻어진 용액을 65 °C에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (3 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 ((26 mg, 0.081 mmol, 67% 수율). MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
실시예 114B : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[trans-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 114A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예13P의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (tt, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 519 (M+H)+.
실시예 115 : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 214)
실시예 6B의 생성물을 실시예 114B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 503 (M-H2O+H)+.
실시예 116: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[ trans -4-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 215)
실시예 116A: tert-부틸 [trans-4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}사이클로헥실]카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 106A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 trans-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥산-1-카르복실산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 325 (M-C(CH3)3+H)+.
실시예 116B : (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[trans-4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 116A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해로 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 116C : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 6B의 생성물을 실시예 116B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (tt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 5H), 1.43 - 1.23 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 117: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -(3-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 216)
실시예 117A: (R)-메틸 3-(6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 메틸 3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (Princeton)로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 350 (M+H)+.
실시예 117B: (R)-3-(6-클로로-4-옥소크로만-2-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
테트라하이드로푸란 (1.2 mL) 내 실시예 117A (0.22 g, 0.64 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (1 N 수성, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 1 N HCl으로 중화시켰다. 중화로 침전물이 형성되었고 이를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 표제 중간체를 불순했지만 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 336 (M+H)+.
실시예 117C: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-(3-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 117B로 대체하고 실시예 30C를 실시예 106A의 생성물로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 118: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 217)
트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol) 내 실시예 119G의 생성물 (62 mg, 0.124 mmol)의 용액을 0 °C에서 5 분 동안, 및 이후 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 톨루엔 (3 mL)에 용해시키고 진공에서 농축시켰다 (3×). 잔사를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 암모늄 하이드록사이드 (0.047 mL, 0.124 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 하이드록시크로만 부분입체이성질체의 혼합물을 수득했고 이는 1H NMR 분석에 의해 ~3:1로 소정의 (S,R)-이성질체에 유리했다. 혼합물을 키랄 SFC 정제에 의해 분리하여 [칼럼: Chiralpak®IG, 10 × 250 mm, 5 μm, 구배: CO2 내 15% 메탄올 (등용매), 유량: 15 g/분; 칼럼 온도: 40 °C; 자동 역압 조절기 세팅: 1700 psi] 표제 화합물을 얻었다 (19 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.91 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.43 (dt, J = 12.4, 9.6 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 14.2, 11.0, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
실시예 119: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 218)
실시예 119A: cis-3-하이드록시사이클로부탄카보니트릴
3-옥소사이클로부탄카보니트릴 (2.0 g, 21.03 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (60.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78 °C로 냉각시키고 리튬 트리-sec-부틸하이드로보레이트 (L-Selectride®, 테트라하이드로푸란 내 1.0 M, 21.03 mL)을 천천히 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (250 mL)로 급냉했다. 혼합물을 실온까지 데우고 에틸 아세테이트로 추출했다 (250 mL × 3). 유기 상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 수득했고 이를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.579 g, 15.45 mmol, 73.4% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H).
실시예 119B: cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N'-하이드록시사이클로부탄카복사미드아미드
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 내 실시예 119A의 생성물 (0.5 g, 4.89 mmol) 및 이미다졸 (0.733 g, 10.76 mmol)에 0 °C에서 tert-부틸디페닐클로로실란 (1.382 mL, 5.38 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 에탄올 내 오일 (10 mL)의 용액에 하이드록실아민 (0.790 mL, 12.89 mmol)을 부가하고, 얻어진 용액을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발물을 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (1.911 g, 4.93 mmol, 96% 수율).
실시예 119C: tert-부틸 (3-(((cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)(하이드록시이미노)메틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (200 mg, 0.880 mmol) 및 실시예 119B의 생성물 (389 mg, 1.056 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 0 °C로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.461 mL, 2.64 mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 402 mg, 1.056 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 0 °C에서 10 분 동안 및 이후 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고 1 M HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL × 3)로 세척했다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (35 mL) 내에 취하고 염수로 세척하고 (50 mL × 3), 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (436 mg, 0.709 mmol, 81% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 6.25 - 6.03 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).
실시예 119D: tert-부틸 (3-(3-(cis-3-하이드록시사이클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 119C의 생성물 (432 mg, 0.748 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (7 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시키고 용액을 0 °C로 냉각시켰다. 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 내 1 M) (2.62 mL, 2.62 mmol)을 천천히 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 15 분 동안 및 이후 60 °C에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 (~2 g) 상으로 흡착시키고 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (172 mg, 0.508 mmol, 68.0% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 119E: tert-부틸 (3-(3-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
은(I) 트리플루오로메탄설포네이트 (371 mg, 1.445 mmol), 포타슘 플루오라이드 (124 mg, 2.141 mmol) 및 Selectfluor™(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)) (284 mg, 0.803 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 알루미늄 호일로 덮힌 플라스크 내 교반했다. 플라스크를 수조 내에서 냉각시켰다. 실시예 119D의 생성물 (172 mg, 0.535 mmol)을 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (2 mL)의 혼합 용매 내에 용해시키고, 얻어진 용액을 천천히 이전에 기재된 혼합물에 부가했다. 2-플루오로피리딘 (0.138 mL, 1.606 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.238 mL, 1.606 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 시린지를 통해 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척했다. 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 0.099 mmol, 18.47% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 4.89 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 8H), 1.39 (s, 9H).
실시예 119F: 3-(3-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민.
실시예 119E의 생성물(51 mg, 0.131 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 0 °C에서 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.124 mL, 1.611 mmol)을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 메탄올 (3 mL) 내에 취하고 SCX (0.5 g) 상으로 흡착시켰다. SCX 카트리지 (3 g)을 제조하고 사전-흡착된 현탁액을 카트리지의 상단에 부가했다. SCX 패드를 메탄올 (60 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 내 0.7 M NH3 (60 mL)로 용리했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (43 mg, 0.107 mmol, 82% 수율).
실시예 119G: (2S,4S)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드.
실시예 119F의 생성물(155 mg, 0.385 mmol)을 무수 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 실시예 73A의 생성물 (80 mg, 0.350 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.244 mL, 1.400 mmol)을 부가하고, 얻어진 현탁액을 빙조 내에서 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (0.409 mL, 0.700 mmol) 내 프로판포스폰산 산 무수물 (T3P®)의 50% 용액을 부가하고, 얻어진 황색 용액을 0 °C에서 30 분 동안, 및 이후 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)로 희석하고 1 M HCl (10 mL)로 세척했다. 수성 상을 디클로로메탄 (10 mL × 2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (63 mg, 0.117 mmol, 33.5% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.91 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.53 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 1.72 (q, J = 11.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
실시예 120: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 219)
실시예 120A: rac-(1S,2R,4S,5R)-5-아미노-N-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 트리플루오로아세트산
표제 화합물을 실시예 86D를 실시예 64C로 대체하여 실시예 106B 내지 실시예 106C에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. MS (APCI+) m/z 294.99 (M+H)+.
실시예 120B: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 86G를 실시예 120A로 및 실시예 10A를 실시예 1B로 대체하여 실시예 87A 내지 실시예 87B에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 13.2, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 505.05 (M+H)+.
실시예 121: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(2 S )-2-하이드록시-4-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 220)
실시예 6B의 생성물을 실시예 124C의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.37 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 13.1, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.5, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 8H), 1.75 - 1.67 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 563 (M+H)+.
실시예 122: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -(4-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 221)
실시예 122A: tert-부틸 (4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 106A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (Ark Pharm)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 407 (M+H)+.
실시예 122B : (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -(4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 122A의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.54 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
실시예 123: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카바모일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 222)
실시예 6B의 생성물을 실시예 122B의 생성물로 대체하여 실시예 6C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.7, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.48 - 3.21 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 13.0, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 517 (M+H)+.
실시예 124: (2 R )-6-클로로- N -[(2 S )-2-하이드록시-4-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 223)
실시예 124A: tert-부틸 [(2S)-2-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 13H의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 124B : N-[(3S)-4-아미노-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-2-{[(1s,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실시예 124A의 생성물 (41 mg, 0.091 mmol)에 부가하고 주위 온도에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 부형제 트리플루오로아세트산 (3 당량)과 함께 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다 (72 mg, 0.089 mmol, 98% 수율). MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 124C : (2 R )-6-클로로- N -[(2 S )-2-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 124B의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 3H), 2.55 (ddd, J = 13.5, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 2.41 (m, J = 11.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.83 (dt, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 1.73 (td, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 561 (M+H)+.
실시예 125: (2 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 224)
실시예 125A : 에틸 3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
30 mL 바이알을 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (289 mg, 0.79 mmol), 3-(에톡시카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (292 mg, 1.59 mmol, Combi-Blocks) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전했다. 혼합물을 55 °C에서 30 분 동안 교반했다. 톨루엔을 이후 고진공 하에서 제거했다. 이리듐(III) 비스[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피리딘-N,C20]-4,40-디-tert-부틸-2,20-비피리딘 헥사플루오로포스페이트 (24 mg, 0.024 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트 (54 mg, 0.28 mmol), 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (141 mg, 0.42 mmol), 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (BTMG, 0.50 mL, 2.47 mmol) 및 3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온 (230 mg, 1.18 mmol, ChemSpace)을 순차적으로 부가하고 이후 디옥산 (5.0 mL)을 부가했다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 질소 살포에 의해 3 분 동안 탈기시켰다. 반응을 교반하고 바이알에 직접 전기 팬을 통해 강제 공기 냉각과 함께 2 램프: 40W Kessil PR160 390 nm 광산화 환원 반응 램프, 및 18W 450 nm HepatoChem 블루 LED 광산화 환원 반응 램프를 사용하여 조사시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 공기 노출로 급냉하고 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [Interchim ® PuriFlash® C18XS 15 μm 120 g 칼럼, 유량 60 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 0.12 mmol, 10% 수율). MS (APCI+) m/z 334 (M+H)+.
실시예 125B : 3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물을 실시예 125A의 생성물로, 및 메탄올을 에탄올로 대체하여 실시예 110B에 기재된 반로 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 3.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 6H), 1.99 (ddt, J = 12.6, 9.9, 8.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 306 (M+H)+.
실시예 125C : 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 125B의 생성물 (37 mg, 0.12 mmol)을 건조 톨루엔과 3 시간 공비시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.095 mL, 0.55 mmol), 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.35 mL, 2.42 mmol), 톨루엔 (5 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.039 mL, 0.18 mmol)을 순차적으로 부가했다. 건조 질소를 2 내지 3 분 동안 반응 혼합물을 통해 발포시켰다. 반응 혼합물을 이후 60 °C에서 10 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (26 mg, 0.062 mmol, 51% 수율). MS (APCI+) m/z 421 (M+H)+.
실시예 125D : 1-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온
실시예 125C의 생성물 (26 mg, 0.062 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 용해시키고 주위 온도에서 교반했다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 부가했다. 20 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 0.058 mmol, 94% 수율). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 125E : (2 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 2A의 생성물을 실시예 125D의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.3, 13.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 485 (M+H)+.
실시예 126: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[(3 R* )-3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 225)
실시예 125E의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 [CHIRALCEL® OZ-H 5 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 20 mL/분, 헵탄 내 60% 에탄올 (등용매 구배)] 초기 용리 분획으로서 표제 화합물을 수득했고 락탐 고리에 대한 입체화학은 임의로 할당했다. 1H NMR (90 °C, 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.0, 11.7, 10.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+.
실시예 127: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[(3 S* )-3-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 226)
실시예 125E의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 [CHIRALCEL® OZ-H 5 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 20 mL/분, 헵탄 내 60% 에탄올 (등용매 구배)] 표제 화합물을 이후의 용리 분획으로서 수득했고 락탐 고리에 대한 입체화학은 임의로 할당했다. 1H NMR (90 °C, 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+.
실시예 128: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[cis-3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 227)
실시예 128A: tert-부틸 (3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 테트라하이드로푸란 (25 mL) 내 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (1.00 g, 4.43 mmol)의 용액에 0 °C에서 질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란 (8.85 mL, 8.85 mmol) 내 보란 테트라하이드로푸란 복합체의 1.0 M 용액을 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 및 이후 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)을 조심스럽게 부가하여 급냉하고 진공에서 농축 전에 10 분 동안 교반했다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL × 3) 사이에서 분배시키고, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.64 g, 2.79 mmol, 63% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.40 (br. s, 1H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 128B: tert-부틸 (3-포밀비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 디클로로메탄 (12 mL) 내 옥살릴 클로라이드 (0.544 mL, 6.22 mmol)의 용액을 -78 °C로 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 내 디메틸 설폭사이드 (0.882 mL, 12.43 mmol)의 용액을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 -78 °C에서 30 분 동안 교반했다. 무수 디클로로메탄 (20 mL) 내 실시예 128A의 생성물 (1.02 g, 4.78 mmol)의 용액을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 -78 °C에서 30 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (4.00 mL, 28.7 mmol)을 천천히 부가하고 반응 혼합물을 -78 °C에서 30 분 동안 교반했다. 건조 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고 물 (40 mL)로 급냉했다. 상을 5 분 동안 교반했다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다 (75 mL × 2). 유기 상을 합치고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.04 g, 4.48 mmol, 94% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 128C: tert-부틸 (3-((하이드록시이미노)메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 (23 mL) 및 물 (2.56 mL) 내 실시예 128B의 생성물 (950 mg, 4.50 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트 (1.50 g, 18.0 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.88 g, 27.0 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (50 mL)로 추출했다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하고 디클로로메탄 (2 × 50 mL), 및 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.32 g, 4.49 mmol, 100% 수율).
실시예 128D: cis-벤질 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부탄카복실레이트
무수 테트라하이드로푸란 (250 mL) 내 벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트 (8.8 g, 43.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78 °C로 냉각시키고, 리튬 트리-sec-부틸하이드로보레이트 (테트라하이드로푸란 내 1.0 M, 108 mL)을 천천히 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 포화 NH4Cl (300 mL)로 급냉했다. 혼합물을 실온까지 데우고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 200 mL). 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 cis-벤질 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트 (3.85 g, 17.92 mmol, 41.6% 수율)을 얻었다. cis-벤질 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트 (2.00 g, 9.70 mmol)의 일부 및 이미다졸 (1.452 g, 21.33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고 얼음-수조 내에서 냉각시켰다. tert-부틸디페닐클로로실란 (2.74 mL, 10.67 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (4.72 g, 8.49 mmol, 88% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 - 7.58 (m, 3H), 7.50 - 7.31 (m, 12H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (tt, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (tt, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (dddd, J = 11.5, 10.1, 6.7, 2.7 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H).
실시예 128E: cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로부탄카복사미드
테트라하이드로푸란 (30 mL) 내 실시예 128D의 생성물(4.70 g, 10.57 mmol)의 용액을 얼음-수조 내에서 냉각시키고, 1.0 M NaOH (26.4 mL, 26.43 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 염기성 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (40 mL). 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부탄카르복실산 (1.54 g, 2.259 mmol, 21.37% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 오일 (1.52 g, 4.29 mmol)을 무수 디클로로메탄 (30 mL) 내 N,O-디메틸하이드로일아민 하이드로클로라이드 (0.502 g, 5.15 mmol)과 합치고 얼음-수조 내에서 냉각시켰다. 허니그 염기 (3.00 mL, 17.15 mmol)을 부가하고, 이후 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (2.445 g, 6.43 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고 1 M HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (40 mL × 3)로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.16 g, 1.751 mmol, 40.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 - 7.58 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 4.19 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.28 (dtt, J = 9.9, 7.1, 2.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
실시예 128F: cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부탄카브알데히드
무수 테트라하이드로푸란 (150 mL) 내 실시예 128E의 생성물(6.24 g, 15.69 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78 °C로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 내 1.0 M) (34.5 mL, 34.5 mmol)을 천천히 시린지를 통해부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 메탄올 (1 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 -78 °C에서 10 분 동안 교반했다. 포화 Rochelle 염 용액 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)을 부가하고 건조-빙조를 제거했다. 혼합물을 실온까지 데우면서 강하게 교반했다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 내 0-50% tert-부틸 메틸 에테르의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.82 g, 13.53 mmol, 86% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.66 (s, 0.15H), 9.56 (s, 0.85H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
실시예 128G: tert-부틸디페닐(cis-3-비닐사이클로부톡시)실란
헥산 (2.481 mL, 6.20 mmol) 내 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 내 메틸트리페닐포스포늄 브로미드 (2.216 g, 6.20 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소 분위기 하에서 천천히 부가했다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 -78 °C로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 내 실시예 128F의 생성물 (2.00 g, 5.91 mmol)의 용액을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 이소헥산 내 0-100% tert-부틸 메틸 에테르의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여) 표제 화합물을 얻었다 (1.23 g, 3.47 mmol, 58.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.62 - 7.58 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 6H), 5.95 - 5.73 (m, 1H), 5.09 - 4.70 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 128H: tert-부틸 (3-{5-[cis-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 (12.5 mL) 내 실시예 128C의 생성물 (1.32 g, 5.83 mmol)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12.5 mL) 내 N-클로로숙신이미드 (0.857 g, 6.42 mmol)의 용액을 천천히 부가하면서 얼음-수조 내에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 내 실시예 128G의 생성물 (1.189 g, 3.53 mmol)의 용액을 부가하고, 이후 트리에틸아민 (0.739 mL, 5.30 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 60 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 1 M HCl (50 mL)로 세척했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (75 mL × 2), 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 (3 × 100 mL), 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.27 g, 2.129 mmol, 60.2% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 6H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.5, 7.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 8H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).
실시예 128I: tert-부틸 (3-{5-[cis-3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내 실시예 128H의 생성물 (1.27 g, 2.265 mmol)의 용액을 얼음-수조 내에서 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (3.40 mL, 3.40 mmol) 내 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 90 분 동안 교반하고, 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (660 mg, 1.945 mmol, 86% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (br. s, 1H), 4.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 (s, 8H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 128J: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 128I의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (br. s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 8H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
실시예 129: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-하이드록시사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 228)
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 128I의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (br. s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 - 5.50 (m, 1H), 5.08 - 4.88 (m, 1H), 4.58 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 9H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
실시예 130: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 229)
표제 화합물을 실시예 73A의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 119G의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.91 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 498 (M-H)-.
실시예 131: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 230)
실시예 131A (Z)-4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
에탄올 (20 mL) 내 4-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (2.5 g, 16.07 mmol)의 용액에 하이드록실아민 (2.5 mL, 40.8 mmol)을 부가하고 얻어진 용액을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발물을 감압 하에서 제거했다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/이소헥산 (3:1, 50 mL)로 트리터레이션하여 표제 화합물을 얻었다 (2.82 g, 14.21 mmol, 87% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 5.95 (s, 2H).
실시예 131B (E)-tert-부틸 (3-(((4-클로로-3-플루오로페닐)(하이드록시이미노)메틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 131A의 생성물 (190 mg, 1.01 mmol) 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (191 mg, 0.840 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL)에 0 °C에서 질소 분위기 하에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.440 mL, 2.52 mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 383 mg, 1.009 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 °C에서 10 분 동안 및 이후 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HCl (0.5 M, 50 mL) 내로 붓고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 50 mL). 유기 추출물을 합치고, 상 분리기를 통과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (295 mg, 0.704 mmol, 84% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 131C: tert-부틸 (3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트.
실시예 131B의 생성물 (583 mg, 0.733 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 0 °C로 냉각시키고 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 내 1 M) (1.832 mL, 1.832 mmol)을 천천히 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 및 이후 60 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 수득했고 이를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (120 mg, 0.215 mmol, 29.3% 수율).
실시예 131D: (2S,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
디클로로메탄 (10 mL) 내 실시예 131C의 생성물 (120 mg, 0.316 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.024 mL, 0.316 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산 (134 mg, 0.317 mmol, 100% 수율)을 얻었다. 3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산 (38.7 mg, 0.098 mmol)의 일부을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 실시예 73B의 생성물 (15 mg, 0.066 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.080 mL, 0.459 mmol)과 질소 분위기 하에서 합쳤다. 얻어진 혼합물을 얼음-수조 내에서 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (0.046 mL, 0.079 mmol) 내 프로판포스폰산 산 무수물 (T3P®)의 50% 용액을 부가했다. 얻어진 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 19 × 50 mm, 버퍼 (0.1% 수성 암모늄 비카보네이트) 내 아세토니트릴의 10-40% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (5.3 mg, 16% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.13 (dt, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.1, 10.9, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 488 (M-H)-.
실시예 132: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 231)
실시예 132A: tert-부틸 (3-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 및 테트라하이드로푸란 (100 mL)의 2:1 혼합물 내 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (2.5 g, 14.28 mmol)의 용액에 소량의 물내에 용해시킨 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (3.27 g, 16.75 mmol) 및 소듐 시아니드 (0.105 g, 2.143 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)을 부가하고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 4-토실-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로옥사졸 (5.25 g, 12.76 mmol, 89% 수율)을 얻었다. 이 고체 (1.04 g, 2.81 mmol) 일부를 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (1.00 g, 5.04 mmol) 및 자일렌 (50 mL)과 합치고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 135 °C에서 가열했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (243 mg, 0.561 mmol, 19.97% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 - 9.12 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
실시예 132B: (2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 132A의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.14 (dt, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 14.2, 11.0, 3.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
실시예 133: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 232)
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 134A의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.5, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 9H), 2.19 - 2.00 (m, 4H); MS (ESI) m/z 501 (M+H)+.
실시예 134: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 233)
실시예 134A: tert-부틸 (3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 119D의 생성물을 실시예 128I의 생성물로 대체하여 실시예 119e의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 (br. s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 8H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 134B: (2S,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 134A의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 10H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z 501 (M+H)+.
실시예 135: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 234)
실시예 135A: tert-부틸(cis-3-에티닐사이클로부톡시)디페닐실란
메탄올 (50 mL) 내 실시예 128F의 생성물 (2.00 g, 5.91 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.960 g, 14.18 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.703 mL, 7.09 mmol)을 천천히 시린지를 통해 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 농축시키고, 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-50% tert-부틸 메틸 에테르의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.54 g, 4.14 mmol, 70.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 6H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 2.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
실시예 135B: tert-부틸 (3-(5-(cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 128G의 생성물을 실시예 135A의 생성물로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (br s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 4H), 7.46 (dddd, J = 14.1, 8.6, 5.7, 2.5 Hz, 6H), 6.25 (s, 1H), 4.25 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 17.7, 10.1, 7.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
실시예 135C: tert-부틸 (3-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (7.5 mL) 내 실시예 135B의 생성물 (402 mg, 0.719 mmol)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 (1.08 mL, 1.08 mmol) 내 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 부가하고, 얻어진 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(5-(cis-3-하이드록시사이클로부틸)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (148 mg¸61% 수율)을 얻었다. 은(I) 트리플루오로메탄설포네이트 (356 mg, 1.386 mmol), 포타슘 플루오라이드 (107 mg, 1.848 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (245 mg, 0.693 mmol, Selectfluor™의 혼합물을 알루미늄 호일로 덮힌 플라스크 내 질소 분위기 하에서 교반했다. 플라스크를 수조 내에서 냉각시키고, 4:1 에틸 아세테이트:테트라하이드로푸란 (10 mL) 내 tert-부틸 (3-(5-(cis-3-하이드록시사이클로부틸)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (148 mg, 0.462 mmol)의 용액을 천천히 반응 혼합물에 부가했다. 2-플루오로피리딘 (0.12 mL, 1.39 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.205 mL, 1.386 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (82 mg, 37%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.85 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 135D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 135C의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 10H), 1.76 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z 497 (M-H)-.
실시예 136: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[3-(5-클로로-1 H -인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 235)
실시예 136A : 메틸 3-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
30 mL 바이알을 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (0.57 g, 1.6 mmol), 3-(메톡시카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (0.58 g, 3.2 mmol, Synthonix) 및 톨루엔 (7 mL)으로 충전했다. 혼합물을 60 °C에서 30 분 동안 교반했다. 톨루엔을 이후 고진공 하에서 제거했다. 트리스(2-페닐피리딘)이리듐 (10.3 mg, 0.016 mmol), 구리(II) 아세틸아세토네이트 (103 mg, 0.39 mmol), 및 5-클로로-1H-인다졸 (0.12 g, 0.79 mmol), 이후 디옥산 (2.0 mL)을 부가했다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 질소 살포에 의해 3 분 동안 탈기시켰다. 반응을 교반하고 2 램프: 40W Kessil PR160 390 nm 광산화 환원 반응 램프, 및 18W 450 nm HepatoChem 블루 LED 광산화 환원 반응 램프를 사용하여 조사시켰다. 두 램프를 연속적으로 흐르는 수돗물 수조 내부에 설정된 반응 바이알에서 3cm 떨어진 곳에 배치시켰다. 반응 온도는 측정하고 18 °C로 측정되었고 반응 지속 동안 그 온도에서 유지시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 공기 노출로 급냉하고 물 (100 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 2버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 20-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (189 mg, 0.68 mmol, 87% 수율). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 136B : 3-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물을 실시예 136A의 생성물로 대체하여 실시예 110B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 136C : 3-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 125B의 생성물을 실시예 136B의 생성물로 대체하여 실시예 125C 및 125D에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 234 (M+H)+.
실시예 136D : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[3-(5-클로로-1 H -인다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1B의 생성물 (26 mg, 0.12 mmol), 실시예 136C의 생성물 (27 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.081 mL, 0.58 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)과 합치고 주위 온도에서 교반했다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (57 mg, 0.15 mmol, HATU)을 부가했다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄 (2 × 25 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 (1.0 M, 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (2 mL) 내에 취했다. 얻어진 용액에 주위 온도에서 교반하면서, 소듐 보로하이드라이드 (53 mg, 1.4 mmol)을 한번에 부가했다. 10 분 동안 교반 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (0.1 mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 규조토 (약 2 그램)과 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시키고, 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [맞춤 충전된 YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm 칼럼, 25 × 150 mm, 유량 70 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (39 mg, 0.09 mmol, 76% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.39 (ddd, J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.9, 12.1, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 555 (M+H)+.
실시예 137: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 236)
실시예 2A의 생성물을 실시예 110C의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.13 (ddd, J = 13.9, 3.7, 2.7 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.8, 11.1, 3.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+.
실시예 138: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 237)
실시예 138A: tert-부틸 2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 내 4-클로로-3-플루오로아닐린 (4.00 g, 27.5 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (4.46 mL, 30.2 mmol)의 용액에 소듐 아이오다이드 (0.824 g, 5.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.20 mL, 41.2 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 가열하고 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (200 mL) 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (6.65 g, 88% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 204 (M+H-C(CH3)3)+.
실시예 138B: 2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)아세트산
디옥산 (30 mL) 내 실시예 138A의 생성물 (6.64 g, 25.6 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 가열하고 80 °C에서 48 시간 동안 교반했다. 휘발물을 톨루엔 (2 × 20 mL)과 공비시키면서 감압 하에서 증발시켰다. 고체를 이소헥산-에틸 아세테이트 (1:1, 50 mL)로 트리터레이션하고, 여과하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.90 g, 33% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.65 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.83 (s, 2H); MS (ESI) m/z 205 (M+H)+.
실시예 138C: 2-((4-클로로-3-플루오로페닐)(니트로소)아미노)아세트산
물 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 내 실시예 138B의 생성물 (1.90 g, 9.33 mmol)의 용액에 소듐 니트라이트 (0.644 g, 9.33 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 감압 하에서 표제 화합물을 얻었다 (2.24 g, 100% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), one 교환able proton not observed; MS (ESI) m/z 231 (M-H)-.
실시예 138D: 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,2,3-옥사디아졸-5-올
아세트산 무수물 (0.905 mL, 9.59 mmol) 내 실시예 138C의 생성물 (2.23 g, 9.59 mmol)의 용액을 교반하고 100 °C에서 2 시간 동안 가열했다. 이후 반응을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 내 현탁시키고 고체를 여과에 의해 회수했다. 고체를 물 (2 × 10 mL)로 세척하고 주위 온도에서 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.92 g, 84% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 2 교환able protons not observed; MS (ESI) m/z 215 (M+H)+.
실시예 138E: tert-부틸 (3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
tert-부탄올 및 물 (1 : 1, 2 mL) 내 실시예 138D의 생성물 (51 mg, 0.246 mmol), 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (16.36 mg, 0.049 mmol), 실시예 151A의 생성물 (53.3 mg, 0.246 mmol), 구리 (II) 설페이트 (7.85 mg, 0.049 mmol) 및 트리에틸아민 (137 μl, 0.984 mmol)의 혼합물을 교반하고 60 °C에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% MTBE/이소헥산) 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (82 mg, 78% 수율) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.43 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.14 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
실시예 138F: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을, 실시예 131C의 생성물을 실시예 138E의 생성물로 대체하고 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 488 (M+H)+.
실시예 139: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 238)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 138E의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 488 (M+H)+.
실시예 140 : (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 239)
실시예 1A의 생성물을 실시예 90A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 547 (M+H)+.
실시예 141: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 240)
실시예 141A: tert-부틸 (3-(1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
아세트산 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 내 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (2 g, 10.09 mmol), 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 (2.2 mL, 17.15 mmol)을 100 °C로 10 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 2 M 수성 NaOH (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)을 부가했다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 (10 mL)의 포화 수성 용액으로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g, 78% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.75 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), one 교환able not observed; MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
실시예 141B: tert-부틸 (3-(3-브로모-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 내 실시예 141A (1 g, 4.03 mmol)의 생성물에 -78 °C에서 디클로로메탄 (15 mL) 내 N-브로모숙신이미드 (NBS, 0.717 g, 4.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 시간 동안 이후 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-60% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 67% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71 - 6.65 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 327 (M+H)+.
실시예 141C: tert-부틸 (3-(3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트.
디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 내 실시예 141B의 생성물 (350 mg, 1.070 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (251 mg, 1.604 mmol), 및 소듐 카보네이트 (227 mg, 2.139 mmol)의 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 이후 질소 역류시켰다. 비스(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐 (19.32 mg, 0.021 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 추가로 진공 하에서 탈기시키고 이후 질소 역류시켰다. 반응 혼합물을 80 °C로 50 분 동안 가열했다. 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)을 부가하고 층을 분리했다. 유기 층을 물 (5 mL)로 세척했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (105 mg, 26% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 2.8, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
실시예 141D: 3-(3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (4 mL) 내 실시예 141C의 생성물 (102 mg, 0.284 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.328 mL, 4.26 mmol)을 주위 온도에서 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고 톨루엔 (3 × 5 mL)과 공증발시키고 표제 화합물을 얻었다 (115 mg, 100% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.90 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
실시예 141E: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3B의 생성물 (25 mg, 0.109 mmol) 및 실시예 141D의 생성물 (52 mg, 0.139 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 실온에서 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (50%) (0.076 mL, 0.131 mmol) 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.134 mL, 0.765 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드를 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 19 × 50 mm, 버퍼 (0.1% 수성 암모늄 비카보네이트) 내 아세토니트릴의 50-80% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (19 mg, 36% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
실시예 142: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 241)
표제 화합물을 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.13 (dt, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.3, 10.9, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M+H)+.
실시예 143: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 242)
실시예 143A: tert-부틸 (3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 (4-클로로페닐)보론산을 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산으로 대체하여 실시예 141C의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 2.9, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
실시예 143B: 3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
표제 화합물을 실시예 141C의 생성물을 실시예 143A의 생성물로 대체하여 실시예 141D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 3H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 277 (M+H)+.
실시예 143C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 143B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.74 (td, J = 12.6, 10.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
실시예 144: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -피롤-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 243)
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 143B의 생성물로 대체하고, 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.54 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.13 (dt, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.2, 11.0, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
실시예 145: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -피롤-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 244)
실시예 145A: tert-부틸 (3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 (4-클로로페닐)보론산을 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산으로 대체하여 실시예 141C의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
실시예 145B: 3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
표제 화합물을 실시예 141C의 생성물을 실시예 145A의 생성물로 대체하여 실시예 141D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 3H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H); MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
실시예 145C: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 145B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M+H)+.
실시예 146: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -피롤-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 245)
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 145B의 생성물로 대체하고, 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M+H)+.
실시예 147: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 246)
실시예 147A: 4-클로로벤즈알데히드 옥심
표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 4-클로로벤즈알데히드로 대체하여 실시예 151B의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H).
실시예 147B: tert-부틸 (3-(3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 128C의 생성물을 실시예 147A의 생성물로 대체하고, 실시예 128G의 생성물을 실시예 151A의 생성물로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.
실시예 147C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 147B의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M-H)-.
실시예 148: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 247)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 147B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M-H)-.
실시예 149: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 248)
실시예 149A: 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 옥심
표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드로 대체하여 실시예 151B의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
실시예 149B: tert-부틸 (3-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트.
표제 화합물을 실시예 128C의 생성물을 실시예 149A의 생성물로 대체하고, 실시예 128G의 생성물을 실시예 151A의 생로물로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
실시예 149C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 149B의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의로생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M-H)-.
실시예 150: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 249)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 149B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M-H)-.
실시예 151: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 250)
실시예 151A: tert-부틸 (3-에티닐비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물 (0.70 g, 74%)을 실시예 128F의 생성물을 실시예 128B (1.29 g, 4.52 mmol)의 생성물로 대체하여 실시예 135A의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 151B: 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 옥심
에탄올 (25 mL) 및 물 (2.78 mL)의 혼합 용매 내 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (1.00 g, 5.71 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.381 g, 34.3 mmol) 및 소듐 아세테이트 (2.81 g, 34.3 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (30 mL)로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다 (75 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.54 g, 5.67 mmol, 99% 수율).
실시예 151C: tert-부틸 (3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 128C의 생성물을 실시예 151B의 생성물로 대체하고, 실시예 128G의 생성물을 실시예 151A의 생성물로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
실시예 151D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 151C의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의로생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M-H)-.
실시예 152: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 251)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 151C의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M-H)-.
실시예 153: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(3-{5-[(2 R* ,4 R* )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 (화합물 252)
실시예 67을 80 g/분의 유량 및 100 바의 역압으로 CO2 내 100% CH3OH로 용리하면서 Chiralcel® OD-H, 250 × 21 mm I.D., 5 μm 칼럼을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제하여 (초임계 유체 크로마토그래피) 표제 화합물을 얻었다 (칼럼으로부터 용출된 제2 이성질체). 이 표제 화합물의 입체화학은 임의로 할당되었다 (이 화합물은 실시예 154의 거울상체임.). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.54 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.15 (ddd, J = 13.1, 11.6, 10.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 154: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(3-{5-[(2 S* ,4 S* )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 (화합물 253)
실시예 67을 80 g/분의 유량 및 100 바의 역압으로 CO2 내 20% CH3OH로 용리하면서 Chiralcel® OD-H, 250 × 21 mm I.D., 5 μm 칼럼을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제하여 (초임계 유체 크로마토그래피) 불순한 표제 화합물을 얻었다 (칼럼으로부터 용출된 제1 이성질체). 이 불순 잔사를 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm AXIA™칼럼 (150 mm × 30 mm) 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여) 표제 화합물을 분리했다. 이 표제 화합물의 입체화학은 임의로 할당되었다 (이 화합물은 실시예 153의 거울상체임.). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.50 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.1, 11.5, 10.3 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 155: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 254)
실시예 155A: tert-부틸 (3-((2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드 (Fluorochem, 0.250 g, 1.21 mmol)의 용액에 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (PharmaBlock, 0.331 g, 1.46 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 0.64 mL, 3.6 mmol) 및 1-(비스(디메틸아미노)메틸렌)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.692 g, 1.82 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 이후 주위 온도에서 19 시간 동안 교반했다. 이후, 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, HCl (1 M, 3 × 10 mL), 소듐 비카보네이트 용액 (포화 수성, 3 × 10 mL) 및 염수 (3 × 10 mL)로 세척했다. 유기 층을 이후 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (0.864 g, 1.21 mmol, 정량적 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
실시예 155B: 3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 155A의 생성물 (200 mg, 0.528 mmol)에 황산 (500 μL, 9.38 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 이후 얼음 용액 (10 mL) 내로 붓고 수성 암모니아로 염기성 pH로 염기화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 5 mL). 조합시킨 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (72.0 mg, 0.257 mmol, 44% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 2.13 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
실시예 155C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3B의 생성물 (20 mg, 0.087 mmol) 및 실시예 155B (30 mg, 0.12 mmol)을 주위 온도에서 N, N-디메틸 포름아미드 (0.7 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol) 및 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P®, N,N-디메틸포름아미드 내 50 중량 % 용액, 0.062 mL, 0.11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [Waters XBridge™ C18 5 μm, 19 × 50 mm 칼럼, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 20-65% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 0.028 mmol, 32% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 471/473 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 156: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 255)
실시예 3B을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.12 (dt, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 471 /473 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 157: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 256)
실시예 157A: tert-부틸 (3-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트.
표제 화합물을 실시예 128G의 생성물을 1-클로로-4-에티닐벤젠으로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
실시예 157B: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 157A의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M-H)-.
실시예 158: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 257)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 157A의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.12 (dt, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 469 (M-H)-.
실시예 159: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 258)
실시예 159A: 1-클로로-4-에티닐-2-플루오로벤젠
표제 화합물을 실시예 128F의 생성물 (0.29 g, 100%)을 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.30 g, 1.89 mmol)로 대체하여 실시예 135A의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 159B: tert-부틸 (3-(5-(4-클로로-3플루오로페닐)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 128G의 생성물을 실시예 159A의 생성물을 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.91 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
실시예 159C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드.
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 159B의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 7H), 1.77 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M-H)-.
실시예 160: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 259)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 159B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.12 (dt, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M-H)-.
실시예 161: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 260)
실시예 161A: 5-에티닐-2-(트리플루오로메틸)피리딘
표제 화합물 (0.29 g, 100%)을 실시예 128F의 생성물을 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.30 g, 1.71 mmol)로 대체하여 실시예 135A의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 161B: tert-부틸 (3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 128G의 생성물을 실시예 161A의 생성물로 대체하여 실시예 128H의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
실시예 161C: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 161B의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M-H)-.
실시예 162: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 261)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 161B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 504 (M-H)-.
실시예 163: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 262)
실시예 163A: 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)아세트산
실온에서, 소듐 아이오다이드 (148 mg, 0.986 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 내 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1288 μl, 7.39 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (799 mg, 4.93 mmol), 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (801 μL, 5.42 mmol)의 용액에 부가했다. 현탁액을 80 °C에서 17 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)을 부가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 30 mL). 조합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고 (30 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 C18 역상 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 카트리지, 5-40% 아세토니트릴/10 mM 암모늄 비카보네이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (457 mg, 1.829 mmol, 37.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (br t, 1H), 3.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 163B: 2-(니트로소(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)아세트산
실온에서, 소듐 니트라이트 (0.143 g, 2.076 mmol)을 아세토니트릴 (2.3 mL) 및 물 (4.6 mL) 내 실시예 163A의 생성물 (0.457 g, 2.076 mmol)의 현탁액에 부가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 이후 부가적 소듐 니트라이트 (0.019 g, 0.415 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 다시 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.573 g, 1.460 mmol, 71% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).
실시예 163C: 3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,2,3-옥사디아졸-5-올
아세트산 무수물 (5 mL, 53.0 mmol) 및 실시예 163B (573 mg, 2.300 mmol)의 현탁액을 100 °C에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (50 mL)을 부가하고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 50 mL). 조합시킨 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색/갈색 고체로서 얻었다 (366 mg, 1.334 mmol, 58% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H).
실시예 163D: tert-부틸 (3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 138D의 생성물을 실시예 163C의 생성물로 대체하여 실시예 138E에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 163E: 3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리플루오로아세트산
실온에서, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 12.98 mmol)을 실시예 163D의 생성물 (150 mg, 0.380 mmol)에 부가했다. 용액을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 톨루엔 (5 mL)을 부가하고 혼합물을 농축시켰다. 톨루엔 (5 mL)을 다시 부가하고 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (146 mg, 0.325 mmol, 86% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (br s, 3H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.26 (s, 6H).
실시예 163F: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실온에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.107 mL, 0.612 mmol), 이후 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.061 mL, 0.105 mmol),을 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL) 내 실시예 3B의 생성물 (20 mg, 0.087 mmol) 및 실시예 163E의 생성물 (41.7 mg, 0.102 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XSelect®Prep-C18, 5 μm 칼럼 (19 mm × 50 mm). 7.5 분에 걸쳐, 30 mL/분의 유량에서 아세토니트릴 내 0.1% 포름산 (A) 및 물 내 0.1% 포름산 (B)의 35-65% 구배를 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (18.0 mg, 0.034 mmol, 38.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.83 - 4.78 (br m, 1H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 1H).
실시예 164: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1 H -피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 263)
표제 화합물을 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 163F에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.59 (br t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.10 (dt, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.2, 11.0, 3.7 Hz, 1H).
실시예 165: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 264)
실시예 165A: 3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 4-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 163A 내지 실시예 163E에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (br s, 3H), 8.45 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H).
실시예 165B : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 163C의 생성물을 실시예 165A의 생성물로 대체하여 실시예 163D에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 1H).
실시예 166: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 265)
표제 화합물을 실시예 163C의 생성물을 실시예 165A의 생성물로 및 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 163D에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.57 (br m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (dt, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.2, 11.0, 3.7 Hz, 1H).
실시예 167: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 266)
실시예 167A: cis-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내 실시예 25N의 생성물 (1.00 g, 5.43 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.78 mL, 21.73 mmol), 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.636 g, 6.52 mmol)의 교반 용액에, 0 °C에서 질소 분위기 하에서, HATU (1-((디메틸아미노)(디메틸이미니오)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (3.10 g, 8.15 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 주위 온도로 데우고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성) (25 mL) 이후 1 M HCl (수성) (25 mL) 이후 1:1 염수:물 (3 × 50 mL)로 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 추가로 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (976 mg, 3.87 mmol, 71.2% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.61 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 4H).
실시예 167B: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카브알데히드
실시예 167A의 생성물 (978 mg, 4.30 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (40 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 -78 °C로 냉각시키고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 내 1.0 M) (9.47 mL, 9.47 mmol)을 천천히 시린지를 통해 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 메탄올 (0.3 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 -78 °C에서 10 분 동안 교반했다. 염산 (1 M 수성, 55 mL) 및 디클로로메탄 (55 mL)을 부가하고 건조 빙조를 제거했다. 혼합물을 실온까지 데우면서 강하게 교반하고 교반을 2.5 시간 동안 계속했다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다 (50 mL × 2). 유기 상을 합치고, 소수성 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (40 °C에서 250 mbar) 미정제 표제 화합물 (723 mg, 4.30 mmol, 100% 수율)을 얻었고 이를 직접 다음 단계에서 사용했다 (추정 정량적).
실시예 167C: 3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카브알데히드 옥심
실시예 167B의 생성물(0.778 g, 4.63 mmol)을 에탄올 (36 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합 용매 내에 실온에서 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.930 g, 27.8 mmol) 및 소듐 아세테이트 (2.279 g, 27.8 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 2 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 재-추출했다 (20 mL). 조합시킨 유기 층을 소수성 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 (0.848 g, 4.63 mmol, 100% 수율)을 얻었다.
실시예 167D: cis-N-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카르비미도일 클로라이드
실시예 167C의 생성물 (0.133 g, 0.724 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에 용해시켰다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 N-클로로숙신이미드 (0.106 g, 0.796 mmol)의 용액을 천천히 반응 혼합물에 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 및 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다음 단계에서 분석 없이 직접 사용했다 (추정 정량적).
실시예 167E: tert-부틸 (3-(3-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내 실시예 151A의 생성물 (300 mg, 1.447 mmol) 및 트리에틸아민 (0.202 mL, 1.447 mmol)의 교반 용액에 실시예의 생성물 167D (N,N-디메틸포름아미드 내 0.362 M) (1.999 mL, 0.724 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 °C로 가열하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 1 M HCl (수성) (20 mL) 이후 1:1 염수:물 (3 × 25 mL)로 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (170 mg, 0.438 mmol, 30.2% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 167F: 3-(3-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (5 mL) 내 실시예 167E의 생성물 (170 mg, 0.438 mmol)에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.506 mL, 6.57 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고 톨루엔 (3 × 20 mL)과 공증발시키고 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z 289.3 (M+H)+.
실시예 167G: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3B의 생성물 (20 mg, 0.087 mmol) 및 실시예 167F의 생성물 (90 mg, 0.224 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 실온에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.107 mL, 0.612 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50%) (0.061 mL, 0.105 mmol) 내 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제했다 (Waters XBridge™Prep-C18, 5 μm 칼럼 (19 mm × 50 mm). 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 암모늄 비카보네이트 (B)의40-70% 구배를 7.5 분에 걸쳐 30 mL/분의 유량에서 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (24 mg, 0.047 mmol, 53.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -57.77.
실시예 168: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{2-옥소-5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 267)
실시예 168A: tert-부틸(cis-3-(옥시란-2-일)사이클로부톡시)디페닐실란
무수 디클로로메탄 내 실시예 128G의 생성물 (289 mg, 0.859 mmol) 및 소듐 비카보네이트 (72.1 mg, 0.859 mmol)의 교반 현탁액에 0 °C에서 질소 분위기 하에서, 3-클로로벤조퍼옥스산 (183 mg, 0.816 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 내 용액으로서 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 실온까지 데우고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 2 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 재-추출했다 (50 mL). 조합시킨 유기 층을 소수성 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 미정제 무색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-10% tert-부틸 메틸 에테르/이소헥산) 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (191 mg, 0.515 mmol, 59.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.59 (ddq, J = 7.2, 3.1, 1.4 Hz, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.92 (td, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 0.97 (s, 9H).
실시예 168B: tert-부틸 (3-((2-((cis)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-하이드록시에틸)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (0.215 g, 1.084 mmol) 및 실시예 168A (0.191 g, 0.542 mmol)의 혼합물을 에탄올 (3 mL) 내에서 합치고 반응 혼합물 60 °C에서, 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 오일을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산, 이후 10% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물을 수득했고 (0.257 g, 0.466 mmol, 86% 수율) 이를 부가적 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z 551.3 (M+H)+.
실시예 168C: tert-부틸 (3-(5-(cis-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-옥소옥사졸리닐-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (1 mL) 내 실시예 168B의 생성물 (133. mg, 0.241 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 질소 분위기 하에서, 1,1′카보닐디이미다졸 (86 mg, 0.531 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 용매 제거 후, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (103 mg, 0.167 mmol, 69.3% 수율). MS (ESI+) m/z 599.2 (M+Na)+.
실시예 168D: tert-부틸 (3-(5-(cis-3-하이드록시사이클로부틸)-2-옥소옥사졸리닐-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (2. mL) 내 실시예 168C의 생성물 (119 mg, 0.206 mmol)의 용액에, 0 °C에서 질소 분위기 하에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.413 mL, 0.413 mmol) (테트라하이드로푸란 내 1 M)을 부가하고 반응 혼합물을 실온까지 데우고 22 시간 동안 교반했다. 부가적 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.206 mL, 0.206 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 부가적 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)로 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (2 × 10 mL). 조합시킨 유기 층을 소수성 상 분리기를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산 이후 10% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물을 얻었다 (127 mg, 0.270 mmol, 131% 수율). MS (ESI+) m/z 339.1 (M+H)+.
실시예 168E: tert-부틸 (3-(2-옥소-5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)옥사졸리닐-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 13N의 생성물을 실시예 168D의 생성물로 대체하여 실시예 13O에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.68.
실시예 168F: 3-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)옥사졸리닐-2-온 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (5 mL) 내 실시예 168E (123 mg, 0.303 mmol)의 생성물에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.350 mL, 4.54 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고 톨루엔 (3 × 20 mL)과 공증발시키고 표제 화합물을 얻었다 (126 mg, 0.270 mmol, 89% 수율). 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
실시예 168G: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{2-옥소-5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 실시예 3B의 생성물 (20 mg, 0.087 mmol) 및 실시예 168F의 생성물 (60 mg, 0.143 mmol)의 혼합물에 실온에서, N,N-디메틸포름아미드 (50%) (0.061 mL, 0.105 mmol) 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.107 mL, 0.612 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제했다 (Waters X-Bridge™Prep-C18, 5 μm 칼럼 (19 mm × 50 mm). 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 암모늄 비카보네이트 (B)의 40-70% 구배를 7.5 분에 걸쳐 30 mL/분의 유량에서 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 0.023 mmol, 26.0% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (q, J = 11.9 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.68.
실시예 169: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 268)
표제 화합물을 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 167G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.37 - 2.28 (m, 2H)., 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.77.
실시예 170: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{2-옥소-5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸리닐-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 269)
표제 화합물을 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 168G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 5H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.68.
실시예 171: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 270)
실시예 171A: 2-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논
디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (30 mL) 내 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 (1.00 g, 5.79 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로미드 (2.79 g, 5.79 mmol)을 조금씩 부가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 이후 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고 물 (3 × 20 mL)로 세척했다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (1.30 g, 4.65 mmol, 80% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.01 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 4.96 (s, 2H).
실시예 171B: 2-아미노-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 하이드로클로라이드
실시예 193C을 실시예 171A로 대체하여 실시예 193D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (s, 3H), 8.07 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 4.61 (s, 2H).
실시예 171C: tert-부틸 (3-((2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
(2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (PharmaBlock)로 대체하고 193D를 실시예 171B로 대체하고, 미정제 중간체의 트리터레이션, tert-부틸 메틸 에테르 (3 × 10 mL)로 세척을 포함하여 실시예 193E에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
실시예 171D: 3-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥사졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 155A을 실시예 171C로 대체하여 실시예 155B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 262 (M-NH2+H)+.
실시예 171E: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 171D로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.72 (q, J = 11.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 489/491 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 172: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 271)
실시예 3B을 실시예 73B의 생성물로 및 실시예 155B을 171D로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489/491 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 173: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 272)
실시예 173A: 3-(2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
에탄올 (2 mL) 내 실시예 181B의 생성물 (50 mg, 0.164 mmol)의 용액에 4-클로로벤조티오아미드 (31.0 mg, 0.181 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 80 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물에, 디클로로메탄 (4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.307 mL, 3.98 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 SCX 수지 (1 g)을 부가하고 현탁액을 30 분 동안 교반하고, SCX을 여과에 의해 수집하고 메탄올 (20 mL)로 세척했다. 생성물을 이후 MeOH 내 NH3 (3.5 M)로 용리하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (80 mg, 100% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.03 (s, 6H); MS (ESI) m/z 277 (M+H)+.
실시예 173B: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 173A의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 7H), 1.78 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
실시예 174: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 273)
표제 화합물을 실시예 141D의 생성물을 실시예 173A의 생성물로 대체하고, 실시예 3B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
실시예 175: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 274)
실시예 175A: 2-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 하이드로클로라이드
실시예 193C을 2-브로모-1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 (Apollo)로 대체하고 각각의 반응 시간을 16 시간으로 변경시켜 실시예 193D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (br, s, 3H), 5.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 184 (M+H)+.
실시예 175B: tert-부틸 (3-((1-(4-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 실시예 175A로 대체하여 실시예 155A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.19 - 5.17 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
실시예 175C: 3-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸옥사졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 155A을 실시예 175B로 대체하여 실시예 155B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+.
실시예 175D: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 175C로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 176: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸-2-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 275)
실시예 155B을 실시예 175C로 대체하고 실시예 3B을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 177: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 276)
실시예 177A: tert-부틸 [(2S)-4-{[(2S)-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐]아미노}-2-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]카바메이트
실시예 2A의 생성물을 실시예 13H의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 10A의 생성물로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 465 (M+H)+.
실시예 177B : (2S)-N-[(3S)-4-아미노-3-하이드록시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-6-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 내 실시예 177A의 생성물 (0.28 g, 0.60 mmol) 용액에 부가하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고 직접 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (0.2 g, 0.55 mmol, 91% 수율). MS (APCI+) m/z 365 (M+H)+.
실시예 177C : (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-(2-{[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 136C의 생성물을 실시예 177B의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 13P의 생성물로 대체하여 실시예 136D에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.37 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.66 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 563 (M+H)+.
실시예 178: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 277)
표제 화합물을 실시예 128G을 1-클로로-4-비닐벤젠으로 대체하여 실시예 168A 내지 실시예 168C 및 실시예 F 내지 실시예 G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 7H), 1.73 - 1.65 (m, 1H).
실시예 179: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -{3-[5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리닐-3-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 278)
표제 화합물을 실시예 3B를 실시예 73B로 대체하여 실시예 178에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (dt, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H).
실시예 180: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 S )-3-하이드록시-4-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 279)
실시예 6C의 생성물을 실시예 177C의 생성물로 대체하고, 키랄 분취용 HPLC [CHIRALPAK® AD-H 5 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 10 mL/분, 100% 에탄올 (등용매 구배)]에 의한 정제로 실시예 99에 기재된 반응 조건에 의해 표제 화합물을 이후의 용리 분획으로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.66 (m, 10H); MS (APCI+) m/z 563(M+H)+.
실시예 181: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{2-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 280)
실시예 181A: tert-부틸 (3-(메톡시(메틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
디클로로메탄 (50 mL) 내 N,O-디메틸하이드록실아민, 염산 (1.931 g, 19.80 mmol) 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (3.00 g, 13.20 mmol)의 얼음-냉각 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.22 mL, 52.8 mmol), 이후 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 7.53 g, 19.80 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (75 mL)로 희석하고 1 M 수성 HCl (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.18 g, 11.18 mmol, 85% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.59 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 181B: tert-부틸 (3-(2-브로모아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 내 실시예 181A의 생성물(3.18 g, 11.76 mmol)의 얼음-냉각 용액에 메틸마그네슘 브로미드 (디에틸 에테르 내 3.0 M, 11.76 mL, 35.3 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl (100 mL)로 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 수집하고 휘발물을 진공에서 제거하여 tert-부틸 (3-아세틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (2.62 g, 10.47 mmol, 89% 수율)을 얻었다. tert-부틸 (3-아세틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (1.00 g, 4.44 mmol)의 일부를 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로미드 (1.669 g, 4.44 mmol)을 부가했다 조금씩. 얻어진 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 (5 mL)으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이소헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리하면서 표제 화합물을 얻었다 (244 mg, 0.762 mmol, 17% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 181C: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카보티오아미드
디클로로메탄 (5 mL) 내 실시예 25N의 생성물 (600 mg, 3.26 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (1.74 g, 32.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.40 mL, 42.4 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (1.24 g, 3.26 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 1 M 수성 HCl 용액 (30 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 소수성 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복사미드 (691 mg, 1.170 mmol, 35.9% 수율)을 얻었다. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내 cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복사미드 (691 mg, 3.77 mmol)의 용액에 로손 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드) (916 mg, 2.264 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실리카 상으로 농축시키고, 미정제 생성물을 이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (125 mg, 0.615 mmol, 16.3% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 4.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H).
실시예 181D: tert-부틸 (3-(2-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 (2 mL) 내 실시예 181B의 생성물 (100 mg, 0.329 mmol)의 용액에 실시예 181C의 생성물 (65.5 mg, 0.329 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 80 °C에서 1 시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
실시예 181 E: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{2-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 181D의 생성물로 대체하고, 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.78 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z 515 (M+H) + .
실시예 182: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 281)
실시예 182A: tert-부틸 (3-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
3,4-디플루오로벤즈알데히드를 4-클로로벤즈알데히드로 대체하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 실시예 49A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 - 7.76 (m, 3H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
실시예 182B: 3-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
실시예 21A을 실시예 182A로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 트리플루오로아세트산 염으로서 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 2.58 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 260 (M+H)+.
실시예 182C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 182B로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 1.74 (q, J = 11.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 470/472 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 183: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 282)
실시예 183A: tert-부틸 (3-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
3,4-디플루오로벤즈알데히드를 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드로 대체하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 실시예 49A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+.
실시예 183B: 3-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, 트리플루오로아세트산
실시예 21A을 실시예 183A로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 트리플루오로아세트산 염으로서 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 2.54 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 278 (M+H)+.
실시예 183C: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 183B로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 1.74 (q, J = 11.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 488/490 (35Cl/37Cl, M+H)+.
실시예 184: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 283)
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 135C의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.68 (br. s, 1H), 4.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 9H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H); MS (ESI) m/z 497 (M-H)-.
실시예 185: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ trans -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 284)
실시예 185A: cis-벤질 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트
벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트 (5 g, 24.48 mmol)의 교반 용액에, -78 °C에서 질소 분위기 하에서, 테트라하이드로푸란 (26.9 mL, 26.9 mmol) 내 1.0M 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드를 한방울씩 30 분에 걸쳐 부가하고 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 이 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성) (50 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 50 mL). 조합시킨 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (4.3 g, 20.43 mmol, 83% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 2.62 (tt, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 2.41 (dddd, J = 10.3, 9.4, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H).
실시예 185B: trans-벤질 3-(포밀옥시)사이클로부탄카복실레이트
테트라하이드로푸란 (2 mL) 내 실시예 185A의 생성물 (100 mg, 0.485 mmol) 및 포름산 (0.022 mL, 0.582 mmol)의 용액에, 실온에서 질소하에서, 트리페닐포스핀 (153 mg, 0.582 mmol),이후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.104 mL, 0.533 mmol)을 부가하고 연이은 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (38 mg, 0.159 mmol, 32.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.18 - 5.10 (m, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H).
실시예 185C: trans-벤질 3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트
디메틸아민 (테트라하이드로푸란 내 2 M) 내 실시예 185B의 생성물 (378 mg, 1.62 mmol)의 용액(2.5 mL, 5.0 mmol)을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (312 mg, 1.483 mmol, 92% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm δ7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
실시예 185D: trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카르복실산
표제 화합물을 실시예 25M의 생성물을 실시예 185C의 생성물로 대체하여 실시예 25N 내지 실시예 25O에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.92 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 4H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.80.
실시예 185E: 3-(3-(trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)이속사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리플루오로아세트산
표제 화합물을 실시예 25N의 생성물을 실시예 185D의 생성물로 대체하여 실시예 167A 내지 실시예 167F에 기를된 동일 절차를 사용하여 합성했다. MS (ESI+) m/z 289.1 (M+H)+.
실시예 185F: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,2-옥사졸-5-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 167F의 생성물을 실시예 185E의 생성물로 대체하여 실시예 167G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 16.1, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (ddt, J = 10.7, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 7H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.71 (q, J = 11.9 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -57.54.
실시예 186: N -(3-{[(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카복사미드 (화합물 285)
실시예 186A : tert-부틸 (3-(2-페닐옥사졸-5-카복사미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 2A의 생성물을 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트로, 및 실시예 1B의 생성물을 2-페닐옥사졸-5-카르복실산 (Ark Pharm)로 대체하여 실시예 2B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 370 (M+H)+.
실시예 186B : N -(3-{[(2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카보닐]아미노}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카복사미드 (화합물 285)
실시예 186A의 생성물 (40 mg, 0.108 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)과 합치고 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.54 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 mL), 실시예 1B의 생성물 (24.5 mg, 0.108 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (49.4 mg, 0.130 mmol)을 순차적으로 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 분획을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고 소듐 보로하이드라이드 (49 mg, 1.3 mmol)을 세 부분으로 3 분의 기간에 걸쳐 부가했다. 다시 20 분 동안 교반 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (0.2 mL)을 부가하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내에 취하고, 직접 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (26 mg, 0.054 mmol, 50% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 187: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[3-(2-{[ cis -3-시아노사이클로부틸]옥시}-1,3-티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 286)
실시예 187A: O-(cis-3-시아노사이클로부틸) 카바모티오에이트
0 °C에서, 질소 분위기 하에서, 소듐 하이드라이드 (49.4 mg, 1.236 mmol) (60 중량 % 미네랄 오일 내 분산액)을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 내 실시예 119A의 생성물 (100 mg, 1.030 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 탄소 디설파이드 (0.074 mL, 1.236 mmol) 부가 전에 0 °C에서 90 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 23 시간 동안 교반했다. 아이오도메탄 (0.077 mL, 1.236 mmol)을 이후 부가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 암모늄 하이드록사이드 (0.139 mL, 2.059 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 (10 mL)을 부가하고 현탁액을 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 10 mL). 조합시킨 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 0.314 mmol, 30.5% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H).
실시예 187B: cis-3-((4-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)티아졸-2-일)옥시)사이클로부탄카보니트릴
실온에서, 실시예 187A의 생성물 (25.7 mg, 0.164 mmol)을 에탄올 (2 mL) 내 실시예 181B의 생성물(50 mg, 0.164 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 미정제 tert-부틸 (3-(2-(cis-3-시아노사이클로부톡시)티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (59 mg, 0.226 mmol, 137% 수율)을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 이 미정제 tert-부틸 (3-(2-(cis-3-시아노사이클로부톡시)티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (120 mg, 0.332 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.384 mL, 4.98 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 방치했다. 메탄올 (2.0 mL), 이후 SCX 수지 (1.22 g)을 부가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (2 × 10 mL)로 세척했다. 고체를 NH3 (메탄올 내 3.5 M, 10 mL)로 세척하고, 이 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (59 mg, 0.196 mmol, 59.2% 수율) (2 단계에 걸쳐 83%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.61 (s, 1H), 5.05 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 1.89 (s, 6H).
실시예 187C: (2R,4R)-6-클로로-N-[3-(2-{[cis-3-시아노사이클로부틸]옥시}-1,3-티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실온에서, 실시예 3B의 생성물 (18 mg, 0.079 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 내 실시예 187B의 생성물 (26.7 mg, 0.102 mmol)의 용액에 부가했다. 남은 산을 반응 혼합물 내로 옮기기 위해 부가적 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)을 사용했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.107 mL, 0.611 mmol)을 이후 부가하고, 이후 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.061 mL, 0.105 mmol) (50 중량 % 내 N,N-디메틸포름아미드)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3일밤에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 직접 분취용 HPLC에 의해 정제했다 (Waters XBridge™Prep-C18, 5 μm 칼럼 (19 mm × 50 mm). 7.5 분에 걸쳐 30 mL/분의 유량에서 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 암모늄 비카보네이트 (B)의 40-70% 구배를 사용하여) 표제 화합물을 얻었다 (15.5 mg, 0.031 mmol, 39.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.11 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.68 (q, J = 12.0 Hz, 1H).
실시예 188: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 287)
실시예 188A: cis-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복사미드
표제 화합물을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 25O의 생성물로 대체하여 실시예 181A의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.80 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 2.58 -2.52 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H).
실시예 188B: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카브알데히드
표제 화합물을 실시예 128e의 생성물을 실시예 188A의 생성물로 대체하여 실시예 128f의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 미정제 생성물을 분석 없이 사용했다 (추정 정량적 수율).
실시예 188C: tert-부틸 (3-(4-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올/테트라하이드로푸란 (2:1, 20 mL) 내 실시예 188B의 생성물 (510 mg, 3.03 mmol)의 용액에 소량의 물 내에 용해시킨 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (592 mg, 3.03 mmol) 및 소듐 시아니드 (28 mg, 0.57 mmol)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 이후 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 얻어진 잔사에 디클로로메탄 (10 mL)을 부가했다. 용액을 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 중간체 (1 g, 2.75 mmol)에 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (500 mg, 2.52 mmol) 및 자일렌 (10 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 이후 135 °C에서 16 시간 동안 가열하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (66 mg, 6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 8H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
실시예 188D: 3-(4-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
표제 화합물을 실시예 119E의 생성물을 실시예 188C의 생성물로 대체하여 실시예 119F의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
실시예 188E: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{4-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 141E의 생성물을 실시예 188D의 생성물로 대체하여 실시예 141E의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.72 (q, J = 11.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
실시예 189: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 288)
실시예 189A: tert-부틸 (3-((2-옥소-2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
(2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (PharmaBlock)로 대체하여 실시예 193E에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.81 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 189B: 3-(4-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)옥사졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 193E을 실시예 189A로 대체하여 실시예 193F에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.06 (tt, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 289 (M+H)+.
실시예 189C: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 189B로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.82 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 499 (M+H)+.
실시예 190: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -이미다졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 289)
실시예 190A: tert-부틸 (3-((2-옥소-2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
(2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (PharmaBlock)로 대체하고 반응 시간을 3 일에서 16 시간으로 감소시켜 실시예 193E에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 4.82 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 1.88 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 190B: tert-부틸 (3-(5-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
자일렌 (2.5 mL) 내 실시예 190A (0.250 g, 0.440 mmol)의 교반 용액에 암모늄 아세테이트 (0.678 g, 8.80 mmol)을 주위 온도에서 부가하고, 반응 혼합물을 140 °C에서 2 시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (메탄올/디클로로메탄 내 0-10% 0.7 N NH3) 표제 중간체를 얻었다 (41 mg, 0.095 mmol, 22% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 190C: 3-(5-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-2-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
디클로로메탄 (1.0 mL) 내 실시예 190B (41 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 메탄올 (15 mL)로 희석했다. SCX 수지 (1 g)을 부가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 SCX 수지 (2 g) 상으로 로딩하고, 메탄올 (3 × 10 mL)로 세척하고 메탄올 내 0.7 M NH3 (3 × 10 mL)로 용리하여 표제 중간체를 얻었다 (18 mg, 0.056 mmol, 53% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.70 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.07 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 288 (M+H)+.
실시예 190D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-2-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 190C로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.72 (d, J = 64.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 7H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 191: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[3-(4-사이클로부틸-1 H -피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 290)
실시예 191A : 메틸 3-(4-사이클로부틸-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
5-클로로-1H-인다졸을 4-사이클로부틸-1H-피라졸 (Combi-Blocks)로 대체하여 실시예 136A에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 265 (M+H)+.
실시예 191B : 3-(4-사이클로부틸-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 191A의 생성물 (96 mg, 0.39 mmol)을 메탄올 (2 mL)과 합치고 수성 소듐 하이드록사이드 (2.5 M, 1.0 mL)을 부가했다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 및 수성 시트르산 (10 w/w %, 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (91 mg, 0.39 mmol, 100% 수율). MS (APCI+) m/z 233 (M+H)+.
실시예 191C : 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(4-사이클로부틸-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 125B의 생성물을 실시예 191B의 생성물로 대체하여 실시예 125C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.42 (d, J = 62.4 Hz, 6H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.75 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 348 (M+H)+.
실시예 191D : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[3-(4-사이클로부틸-1 H -피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 191C의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의로 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.37 (ddd, J = 12.7, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 414 (M+H)+.
실시예 192: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -[3-(4-사이클로부틸-1 H -피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 291)
실시예 1A의 생성물을 실시예 191C의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.60 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.75 (m, 5H); MS (APCI+) m/z 414 (M+H)+.
실시예 193: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 292)
실시예 193A: (cis)-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄카복사미드
디클로로메탄 (12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 내 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.42 g, 3.72 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.7 mL, 9.9 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.291 g, 2.98 mmol)의 냉각시킨 (0 °C) 용액에 실시예 25N (0.457 g, 2.48 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물이 균질 용액일 때까지 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 이후 주위 온도에서 24 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고 수소 클로라이드 (1 M, 75 mL), 포화 수성 소듐 비카보네이트 (75 mL) 및 염수 (100 mL × 3)로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (0.643 g, 2.49 mmol, 정량적 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.79 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.22 - 2.93 (m, 4H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H).
실시예 193B: 1-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에타논
테트라하이드로푸란 (10 mL) 내 실시예 193A (1.00 g, 4.40 mmol)의 냉각시킨 (0 °C) 용액에 메틸마그네슘 브로미드 (디에틸 에테르 내 3 M, 4.4 mL, 13 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 HCl (0.5 M, 수성, 50 mL)로 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 50 mL). 유기 층을 합치고 화합물 휘발성으로 인해 용매 완전 증발 없이 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (0.85 g, 2.0 mmol, 45% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 193C: 2-브로모-1-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에타논
메탄올 (9 mL) 내 실시예 193B (0.500 g, 1.15 mmol)의 용액에 메탄올 (2 mL) 내 HBr의 용액 (48% 수성 용액, 0.07 mL, 1.3 mmol), 이후 메탄올 (9 mL) 내 Br2 (0.07 mL, 1.3 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 이후 얼음 물 (50 mL) 내로 붓고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 50 mL). 조합시킨 유기 분획을 이후 염수로 세척하고 (3 × 50 mL), 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (0.32 g, 0.91 mmol, 79% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.81 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H).
실시예 193D: 2-아미노-1-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에타논 하이드로클로라이드
아세토니트릴 (43 mL) 내 실시예 193C (1.8 g, 6.9 mmol)의 용액에 N-포밀포름아미드 (소듐 염, 0.76 g, 7.9 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 일 동안 교반했다. 이후 휘발물을 제거하고 잔사를 에탄올 (85 mL)에 용해시키고 수소 클로라이드 (디옥산 내 4 N, 17 mL, 68 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 휘발물을 제거했다. 미정제 잔사를 이후 tert-부틸 메틸 에테르 (3 × 15 mL)로 트리터레이션하여 표제 중간체를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.21 (s, 3H), 4.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 198 (M+H)+.
실시예 193E: tert-부틸 ((3R,6S)-6-((2-옥소-2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에틸)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (9.7 mL) 내 (2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (Astatech, 0.50 g, 2.1 mmol) 및 실시예 193D (0.40 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 허니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민) (0.89 mL, 5.1 mmol), 이후 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (0.98 g, 2.6 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하도록 방치하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, HCl (1 M, 5 mL), 이후 소듐 비카보네이트 (포화 수성, 5 mL), 및 이후 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기 층을 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다. MS (APCI+) m/z 369 (M-tBu+H)+.
실시예 193F: (3R,6S)-6-(5-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)옥사졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
실시예 193E (0.72 g, 1.7 mmol)에 POCl3 (6.9 mL, 74 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 40 °C에서 2 시간 동안 교반하도록 방치했다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 얻어진 고체를 이후 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 SCX-2 (강한 양이온 교환) 수지를 통해 여과하고, 메탄올 (3 × 10 mL)로 세척했다. 생성물을 이후 메탄올 내 1 N NH3 (3 × 10 mL)로 용리하고 휘발물을 제거했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (0.5 mL), 로 희석하고 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 표제 중간체를 얻었다 (0.50 g, 1.7 mmol, 97% 수율). MS (ESI+) 307 (M+H)+.
실시예 193G: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[(3R,6S)-6-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 193F로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
실시예 193H: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(3R,6S)-6-{5-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}옥산-3-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 4를 실시예 193G로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517 (M+H)+.
실시예 194: (2 R ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 293)
실시예 73A의 생성물을 대체하여 실시예 73B에 기재된 바와 같이 실시예 65의 생성물을 가공했다. 미정제 생성물을 추가로 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 [CHIRALPAK® IC 5 μm 칼럼, 20 × 250 mm, 유량 20 mL/분, 헵탄 내 7% 2-프로판올 및 30% 에탄올 (등용매 구배)] 초기 용리 분획으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.57 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.9, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.9, 10.9, 3.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 505 (M+H)+.
실시예 195: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -이미다졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 294)
실시예 195A: tert-부틸 (3-(4-토실-4,5-디하이드로옥사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
아세토니트릴 (1.25 mL) 내 실시예 128B의 생성물 (130 mg, 0.615 mmol) 및 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (120 mg, 0.615 mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로운데스-7-엔 (9.28 μL, 0.062 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 (298 mg, 0.615 mmol, 100% 수율)을 얻었고 이를 직접 다음 단계에서 사용했다 (추정 정량적). MS (ESI+) m/z 407.2 (M+H)+.
실시예 195B: tert-부틸 (3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 106A의 생성물 (177 mg, 0.923 mmol)을 자일렌 (2.5 mL) 및 포화 수성 포타슘 카보네이트 (2.0 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수상을 추가로 자일렌 (2.5 mL)으로 추출했다. 조합시킨 자일렌 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 따라내고, 이후 반응 매체로서 사용했다. 자일렌 용액에 실시예 195A의 생성물 (250 mg, 0.615 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실리콘 카바이드 가열 부재를 사용하여 140 °C에서 30 분 동안 마이크로파 조사를 통해 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g 카트리지, 디클로로메탄 로딩, 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올) 표제 화합물을 얻었다 (72 mg, 0.167 mmol, 27.2% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.69 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 2.90 (td, J = 9.9, 7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 195C: 3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-이미다졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (2.0 mL) 내 실시예 195B (72 mg, 0.186 mmol)의 생성물에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.215 mL, 2.79 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고 톨루엔 (3 × 10 mL)과 공증발시키고 이후 디클로로메탄 (최소양) 및 헥산 (5 mL)과 공증발시키고 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 0.204 mmol, 110% 수율). MS (ESI+) m/z 288.1 (M+H)+.
실시예 195D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 167F의 생성물을 실시예 195C의 생성물로 대체하여 표제 화합물을 실시예 167G에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 1H).
실시예 196: (2 S ,4 S )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 295)
실시예 186A의 생성물을 실시예 109A의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 10A의 생성물로 대체하여 실시예 186B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 12.9, 12.0, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
실시예 197: (2 R )-6-클로로-4-옥소- N -[3-({(1 RS ,2 SR )-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 296)
실시예 197A: 2-((벤질옥시)카보닐)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란 (250 mL) 내 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (25 g, 223 mmol)의 용액에 벤질 알콜 (72.4 g, 669 mmol) 및 트리에틸아민 (67.7 g, 669 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 7개 부가적 반응을 상기한 바와 같이 설정하고 실행했다. 반응 배치를 합치고 진공에서 농축시켰다. 잔사에 물 (2 L), 혼합물의 pH를 8로 조정하기 위한 소듐 카보네이트 용액, 및 에틸 아세테이트 (8 × 1 L)을 부가했다. 분리 후, 수성 상에 HCl (물 내 1 mol/L)을 부가하여 pH를 3로 조정했다. 수성 상을 이후 에틸 아세테이트 (3 × 2 L)로 추출하고 합친 유기 상을 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (300 g, 1.23 mol, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (td, J = 8.50, 5.08 Hz, 1 H) 1.74 (td, J = 6.84, 5.14 Hz, 1 H) 2.05 - 2.29 (m, 2 H) 5.15 (d, J = 0.75 Hz, 2 H) 7.30 - 7.44 (m, 5 H).
실시예 197B: 벤질 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판카복실레이트
테트라하이드로푸란 (300 mL) 내 실시예 197A (30 g, 123 mmol)의 용액에 0 °C에서 질소 하에서 보란 디메틸 설파이드 (24.5 mL, 245 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 0 °C로 냉각시키고, 반응 혼합물을 가스 발생이 중단될 때까지 메탄올로 한방울씩 급냉했다. 9개 부가적 반응을 상기한 바와 같이 설정하고 실행하고 이후 합쳤다. 대부분의 용매 제거 후, 얻어진 잔사를 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (230 g, 892 mmol, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.23 (m, 2 H) 1.53 - 1.72 (m, 1 H) 1.84 (td, J = 8.25, 5.75 Hz, 1 H) 2.64 (br s, 1 H) 3.75 (dd, J = 11.82, 8.19 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J = 11.88, 5.25 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H).
실시예 197C: 벤질 2-((트리플루오로메톡시)메틸)사이클로프로판카복실레이트
알루미늄 호일로 덮힌 플라스크 내 은 트리플루오로메탄설포네이트 (20 g, 78 mmol), (1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)) (Selectfluor™10 g, 29 mmol), 및 포타슘 플루오라이드 (4.5 g, 78 mmol)의 혼합물을 수조 내에서 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL) 내 실시예 197B (5 g, 19 mmol)의 용액, 이후 2-플루오로피리딘 (5.0 mL, 58 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (8.6 mL, 58 mmol)을 한방울씩 부가하여 내부 온도를 10 °C 아래로 유지했다. 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반했다. 이후 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1) 표제 중간체를 얻었다 (2 g, 5.8 mmol, 30% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 4.33 (dd, J = 10.96, 6.14 Hz, 1 H) 5.08 - 5.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 5 H).
실시예 197D: rac-(1R,2S)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카르복실산
테트라하이드로푸란 (90 mL) 내 실시예 197C (10 g, 29 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (4.1 g, 2.9 mmol, 20% 중량, 50% 물)을 주위 온도에서 부가하고, 반응 혼합물을 수소 (15 psi) 하에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 규조토 및 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 세척했다. 조합시킨 여액을 농축시켜 미정제 잔사를 얻었고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트=40:1) 표제 중간체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 0.89 - 0.95 (m, 1 H) 1.16 (td, J = 8.25, 4.50 Hz, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 1 H) 4.14 (t, J = 9.82 Hz, 1 H) 4.40 (dd, J = 10.44, 5.94 Hz, 1 H) 12.40 (br s, 1 H).
실시예 197E: tert-부틸 [3-({rac-(1R,2S)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]카바메이트
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 197D로 대체하여 실시예 30C를 tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock)로 대체하고, HPLC 정제를 제거하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS (APCI+) m/z 365 (M+H)+.
실시예 197F: rac-(1R,2S)-N-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카복사미드
실시예 21A을 실시예 197E로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 265 (M+H)+.
실시예 197G: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 197F로 대체하여 반응 시간을 3 일로 연장하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.67 7.61 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 0.9 Hz, 6H), 1.73 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.87 (ddd, J = 6.5, 5.7, 4.2 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 198: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(4-{5-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 297)
실시예 198A: tert-부틸 (4-((2-옥소-2-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)에틸)카바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카바메이트
(2S,5R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산을 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (AChemBlock)로 대체하여, 반응 시간을 3 일에서 2 시간으로 줄이고, 분취용 HPLC (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm AXIA™칼럼 (150 mm × 30 mm) 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 사용하여)에 의한 정제를 포함하여 실시예 193E에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+.
실시예 198B: 4-(5-(3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)옥사졸-2-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민
실시예 193E을 실시예 198A로 대체하고 수지 워크업을 제거하고 HPLC 정제로 실시예 193F에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
실시예 198C: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(4-{5-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-옥사졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.31 mL) 내 실시예 198B (0.010 g, 0.030 mmol) 및 실시예 3B의 생성물 (0.010 g, 0.045 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.04 mL, 0.2 mmol), 이후 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (T3P®, N,N-디메틸포름아미드 내 50%, 0.02 mL, 0.04 mmol)을 부가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하도록 방치하고, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 표제 화합물을 얻었다 (0.0014 g, 0.0026 mmol, 9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.73 2.69 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 12H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541 (M+H)+.
실시예 199: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -피라졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 298)
실시예 199A: (E)-tert-부틸 (3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 내 tert-부틸 (3-아세틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (500 mg, 2.219 mmol), 중간체 실시예 181B의 생성물 용액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.737 mL, 5.55 mmol)을 밀봉 바이알 내 부가했다. 반응 혼합물을 이후 100 °C 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 이후 주위 온도로 냉각시키고 휘발물을 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (589 mg, 76% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 199B: (cis-3-(벤질옥시)사이클로부틸)히드라진
이소헥산 (50 mL) 내 3-(벤질옥시)사이클로부탄온 (3 g, 17.02 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카복실레이트 (2.250 g, 17.02 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 2-(3-(벤질옥시)사이클로부틸리덴)히드라진카복실레이트 (4.5 g, 91% 수율)을 얻었다. tert-부틸 2-(3-(벤질옥시)사이클로부틸리덴)히드라진카복실레이트 (1 g, 3.44 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 주위 온도에서 용해시켰다. 보란 디메틸 설파이드 복합체 (1.044 mL, 10.33 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응을 6 M 수성 HCl (10 mL)로 급냉했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 폐기했다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 1 M 수성 HCl (10 mL)을 잔사에 부가하고 고체를 여과제거했다. 여액을 한 번 더 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 염산 염으로서 얻었다 (0.788 g, 3.44 mmol, 100% 수율).
실시예 199C: tert-부틸 (3-(1-(cis-3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 (10 mL) 내 실시예 199B의 생성물 (732 mg, 3.20 mmol)의 용액에 실시예 199A의 생성물 (459 mg, 1.637 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 85 °C에서 밤새 교반하고 이후 24 시간 동안 주위 온도에서 방치했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (59 mg, 8% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.44 (dddd, J = 7.7, 6.5, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
실시예 199D: tert-부틸 (3-(1-((cis-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-카바메이트
에탄올 (2 mL) 내 실시예 199C의 생성물 (59 mg, 0.144 mmol)의 용액에 10% Pd-C (25 mg, 0.012 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 5 바 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 마이크로파이버 여과를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (29 mg, 50% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 320 (M+H)+.
실시예 199E: tert-부틸 (3-(1-((cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)비사이클로[1.1.1]-펜탄-1-일)카바메이트
은(I) 트리플루오로메탄설포네이트 (63.0 mg, 0.245 mmol), 포타슘 플루오라이드 (21.10 mg, 0.363 mmol), 및 Selectfluor™(48.2 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 알루미늄 호일로 덮힌 플라스크 내 질소 분위기 하에서 교반하고, 수조로 냉각시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 (1 mL) 내 실시예 199D의 생성물 (29 mg, 0.091 mmol)의 용액을 천천히 부가하고 이후 천천히 2-플루오로피리딘 (0.023 mL, 0.272 mmol) 및 이후 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.040 mL, 0.272 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물 이후 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산) 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 28% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.54 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
실시예 199F: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-3-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 131C의 생성물을 실시예 199E의 생성물로 대체하고 실시예 73B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 131D의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
실시예 200: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-({(1 RS ,2 SR )-2-[(트리플루오로메톡시)메틸]사이클로프로판-1-카보닐}아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 299)
실시예 4를 실시예 197로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.15 (s, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 456 (M-H2O+H)+.
실시예 201: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-(2-{[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]옥시}-1,3-티아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 300)
실시예 201A: cis-3-(벤질옥시)사이클로부탄올
메탄올 (200 mL) 내 3-(벤질옥시)사이클로부탄온 (20 g, 113 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (4.29 g, 113 mmol)을 조금씩 -30 °C에서 10 분에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 -30 °C에서 1 시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 (포화 수성, 100 mL)로 -20 °C에서 급냉하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 1000 mL). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다른 배치와 합치고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10: 1 석유 에테르: 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (56 g, 283 mmol, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.22 - 7.39 (m, 5 H), 5.00 (d, J=6.63 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.30 - 4.36 (m, 1 H), 3.68 (sxt, J=7.10 Hz, 1 H), 3.54 (quin, J=7.07 Hz, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 1.73 (qd, J=8.09, 2.88 Hz, 2 H).
실시예 201B: ((cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)메틸)벤젠
표제 화합물을 실시예 13N의 생성물을 실시예 201A의 생성물로 대체하여 실시예 13O에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.24 - 7.40 (m, 2 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 2.08 (td, J=9.60, 7.57 Hz, 1 H).
실시예 201C: cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄올
메탄올 (45 mL) 내 실시예 201B의 생성물 (3.00 g, 11.0 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (1.17 g, 0.548 mmol)을 아르곤 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 수소 (50 psi) 하에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고 패드를 메탄올 (3 × 200 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 농축시키고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10:1 석유 에테르:에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (0.800 g, 4.61 mmol, 42% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.31 (d, J=6.75 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=6.75 Hz, 1 H), 4.36 (quin, J=7.19 Hz, 1 H), 3.75 (sxt, J=7.05 Hz, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H).
실시예 201D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-이미다졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 119A의 생성물을 실시예 201C의 생성물로 대체하여 실시예 187A 내지 실시예 187C에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 1H).
실시예 202: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[3-({4-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-2-일}옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 301)
실시예 202A: tert-부틸 (3-(카바모티오일옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (1 mL) 내 tert-부틸 (3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (PharmaBlock, 50 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (3.1 mg, 0.025 mmol)의 용액에 주위 온도에서 질소 하에서 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 (49 mg, 0.28 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 (1 mL), 이후 암모늄 하이드록사이드 (0.034 mL, 0.50 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반했다. 이후 물 (10 mL)을 부가하고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 10 mL). 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고 (5 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (15 mg, 0.057 mmol, 23% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 202B: tert-부틸 (3-((4-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)티아졸-2-일)옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
에탄올 (0.8 mL) 내 실시예 193C (14 mg, 0.053 mmol)의 용액을 에탄올 (0.2 mL) 내 실시예 202A의 용액 (14 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.080 mmol)에 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C에서 4 일 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헵탄 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (38 mg, 0.053 mmol, 정량적 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.78 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 443 (M+Na)+.
실시예 202C: 3-((4-((cis)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)티아졸-2-일)옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 21A을 실시예 202B로 대체하여 실시예 21B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
실시예 202D: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[3-({4-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1,3-티아졸-2-일}옥시)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 202C로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.72 (q, J = 11.8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 513 (M-H2O+H)+.
실시예 203: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 302)
실시예 203A : 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-트리틸-1H-피라졸
포타슘 카보네이트 (0.380 g, 2.75 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸 (0.48 g, 1.10 mmol, ArkPharm), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체 (90 mg, 0.11 mmol), 및 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (345 mg, 1.43 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (1.2 mL)과 합쳤다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 2 분 동안 질소 살포에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 105 °C에서 2 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 이후 규조토 (약 10 그램)과 합치고 감압 하에서 자유롭게 흐르는 분말로 농축시켰다. 분말을 직접 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [맞춤 충전된 YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm 칼럼, 25 × 150 mm, 유량 70 mL/분, 2버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 0-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (252 mg, 0.54 mmol, 49% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 9H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 6H).
실시예 203B : 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸
트리플루오로아세트산 (3.3 mL), 메탄올 (3.3 mL), 및 디클로로메탄 (3.3 mL)의 혼합물을 실시예 203A의 생성물 (0.21 g, 0.45 mmol)에 부가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (66 mg, 0.29 mmol, 65% 수율); MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
실시예 203C : 메틸 3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
30 mL 바이알을 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (211 mg, 0.58 mmol), 3-(메톡시카보닐)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (197 mg, 1.16 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)으로 충전했다. 혼합물을 60 °C에서 30 분 동안 교반했다. 톨루엔을 이후 고진공 하에서 제거했다. 실시예 203B의 생성물 (66 mg, 0.29 mmol), 트리스(2-페닐피리딘)이리듐 (3.3 mg, 5.0 μmol), 및 구리(II) 아세틸아세토네이트 (38 mg, 0.145 mmol), 이후 디옥산 (5 mL)을 부가했다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 질소 살포에 의해 3 분 동안 탈기시켰다. 반응을 교반하고 2 램프: 40W Kessil PR160 390 nm 광산화 환원 반응 램프, 및 18W 450 nm HepatoChem 블루 LED 광산화 환원 반응 램프를 사용하여 조사시켰다. 두 램프를 연속적으로 흐르는 수돗물 수조 내부에 설정된 반응 바이알에서 3cm 떨어진 곳에 배치시켰다. 반응 온도는 12 °C로 측정되었고 반응 지속 동안 그 온도에서 유지시켰다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 공기 노출로 급냉하고 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (15 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (43 mg, 0.12 mmol, 42% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 353 (M+H)+.
실시예 203D : 3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물을 실시예 203C의 생성물로 대체하여 실시예 110B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 339 (M+H)+.
실시예 203E : 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 125B의 생성물을 실시예 203D의 생성물로 대체하여 실시예 125C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 203F : (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 203E의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 3B의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.39 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 520 (M+H)+.
실시예 204: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -[ trans -4-{3-[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-2-옥소이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 303)
실시예 136C의 생성물을 1-(trans-4-아미노사이클로헥실)-3-[5-(디플루오로메틸)-2-피라진일]-2-이미다졸리닐론 (국제 특허 공개공보 WO2019/090081 A1에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여 실시예 136D에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (qt, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 205: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{(1 R ,2 S ,4 R ,5 S )-5-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 304)
실시예 205A: 벤질 ((1R,2S,4R,5S)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
실시예 111D의 생성물을 정제하여 키랄 분리를 통해 2 거울상체를 얻었다. 칼럼을 사용하는 키랄 SFC : (S,S)-Whelk®-O1, 250 × 30 mm, 10 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올 (0.1% NH3), 구배: 30% B, 유량: 58 g/분; 칼럼 온도: 40 °C; 시스템 역압: 100 바에 의해 표제 중간체를 이후의 용리 이성질체로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.44 - 7.20 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.37 (br dd, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 2.81 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.20 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.10 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.32 (td, J = 4.0, 13.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
실시예 205B: 벤질 ((1R,2S,4R,5S)-5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
tert-부틸 (3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트를 실시예 205A의 생성물로 대체하여, 반응 시간을 4.5 시간에서 3 일로 늘리고, HPLC에 의한 정제를 제거하여 실시예 49A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS (APCI+) m/z 424 (M+H)+.
실시예 205C: (1R,2S,4R,5S)-5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민
디클로로메탄 (0.75 mL) 내 실시예 205B의 생성물 (0.160 g, 0.377 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.18 mL, 28.2 mmol)을 부가했다. 이 혼합물을에서 70 °C에서 4 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (0.109 g, 0.377 mmol, 정량적 수율). MS (ESI+) m/z 290 (M+H)+.
실시예 205D: (2R)-6-클로로-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 실시예 1B의 생성물로 대체하고 실시예 30C를 실시예 205C로 대체하여 실시예 30D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. MS (APCI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 205E: (2R,4R)-6-클로로-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 4를 실시예 205D로 대체하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 칼럼, 30 × 100 mm, 유량 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 내 아세토니트릴의 5-100% 구배) 실시예 5에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 500 (M+H)+.
실시예 206: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 305)
실시예 206A: 1-(3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에타논
디클로로메탄 (4 mL) 내 실시예 173B (220 mg, 0.977 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 내 4 N, 4 mL, 16 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 이후 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 중간체를 HCl 염으로서 얻었다 (0.160 g, 0.980 mmol, 정량적 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.81 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
실시예 206B: 벤질 (3-아세틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 물 (5 mL) 내 실시예 206A (160 mg, 1.28 mmol) 및 NaOH (102 mg, 2.56 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (CbZ-Cl, 0.201 mL, 1.41 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 이후 휘발물을 감압 하에서 제거하여 표제 중간체를 얻었다 (0.279 g, 0.947 mmol, 74% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.12 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H).
실시예 206C: 벤질 (3-(2-브로모아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (3 mL) 내 실시예 206B (0.279 g, 0.947 mmol)의 용액에 0 °C에서 페닐트리메틸암모늄 트리브로미드 (0.356 g, 0.947 mmol)을 조금씩 부가했다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 (2.5 mL)으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (211 mg, 0.499 mmol, 53% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.23 (s, 6H).
실시예 206D: 벤질 (3-(2-아미노아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 하이드로클로라이드
실시예 193C을 실시예 206C로 대체하여 실시예 193D에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).
실시예 206E: 벤질 (3-(2-(4-클로로-3-플루오로벤즈아미도)아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 실시예 206D로 대체하고, 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 4-클로로-3-플루오로벤조산으로 대체하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트 내 헥산) 실시예 155A에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 5H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H).
실시예 206F: 3-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
실시예 155A을 실시예 206E로 대체하여 실시예 155B에 기재된 방법에 의해 표제 중간체를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.07 (s, 6H).
실시예 206G: (2R,4R)-6-클로로-N-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 155B을 실시예 206F로 대체하여 실시예 155C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.95 - 5.50 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.76 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 207: (2 S ,4 R )-6-클로로- N -(3-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 306)
실시예 207A : 메틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
실시예 203B의 생성물을 4-브로모-1H-피라졸로 대체하여 실시예 203C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 271, 273 (M+H)+.
실시예 207B : 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물을 실시예 207A의 생성물로 대체하여 실시예 110B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 257, 259 (M+H)+.
실시예 207C : tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 207B의 생성물 (100 mg, 0.39 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.136 mL, 0.78 mmol) 및 tert-부탄올 (2 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 교반했다. 디페닐포스포릴 아지드 (0.109 mL, 0.506 mmol)을 부가했다. 혼합물을 58 °C에서 10 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 내에 취하고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 여과하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (115 mg, 0.35 mmol, 90% 수율). MS (ESI+) m/z 328, 330 (M+H)+.
실시예 207D : tert-부틸 (3-(4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
포타슘 카보네이트 (105 mg, 0.762 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (42 mg, 0.046 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파다만탄 (27 mg, 0.092 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (82 mg, 0.366 mmol, Combi-Blocks), 및 실시예 207C의 생성물 (100 mg, 0.305 mmol)을 20 mL 바이알 내 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)과 합쳤다. 바이알을 밀봉하고 매번 질소 역세척으로 세 번 탈기시켰다. 이를 이후 58 °C에서 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이후 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 및 수성 소듐 카보네이트 (1.0 M, 30 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 1버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 15-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 0.28 mmol, 92% 수율). MS (APCI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 207E : (2 S ,4 R )-6-클로로- N -(3-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 207D의 생성물로, 및 실시예 1B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.13 (ddd, J = 13.9, 3.8, 2.8 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 208: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 307)
실시예 208A : 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
실시예 203B의 생성물을 4-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온 (J-W Pharmlab)로 대체하여 실시예 203C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. MS (APCI+) m/z 320 (M+H)+.
실시예 208B : 3-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 110A의 생성물을 실시예 208A의 생성물로 대체하여 실시예 110B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. (APCI+) m/z 347 (M+CH3CN+H)+.
실시예 208C : 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 125B의 생성물을 실시예 208B의 생성물로 대체하여 실시예 125C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. (APCI+) m/z 421 (M+H)+.
실시예 208D : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[4-(4-클로로페닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 186A의 생성물을 실시예 208C의 생성물로 대체하여 실시예 186B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.69 (td, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+.
실시예 209: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{4-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 308)
1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 (Ark Pharm)로 대체하여 실시예 203A 내지 203F에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 13.0, 12.0, 10.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 210: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[ trans -4-{2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 309)
실시예 210A : 벤질 (trans-4-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다졸리닐-1-일)사이클로헥실)카바메이트
5-아이오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (276 mg, 1.01 mmol Ark Pharm), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (24 mg, 0.047 mmol), 실시예 37C의 생성물 (247 mg, 0.778 mmol) 및 세슘 카보네이트 (507 mg, 1.556 mmol)을 20 mL 바이알 내 디옥산 (5 mL) 내에 현탁시켰다. 바이알을 폴리테트라플루오로에틸렌-라인드(lined) 캡으로 밀봉 전에 2 분 동안 질소 살포에 의해 탈기시켰다. 반응을 58 °C에서 18 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 추가 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.043 mmol)을 부가했다. 바이알을 재밀봉하고 100 °C에서 4 시간 동안 가열하고, 이후 냉각시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm 칼럼, 50 × 100 mm, 유량 140 mL/분, 버퍼 (0.025 M 수성 암모늄 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드로 pH 10까지 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-100% 구배] 표제 화합물을 얻었다 (66 mg, 0.143 mmol, 18% 수율). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+.
실시예 210 B: (2 S ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[trans-4-{2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 1A의 생성물을 실시예 210A의 생성물로, 실시예 1B의 생성물을 실시예 73B의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 70 °C로 올려서 실시예 1C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.58 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 211: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -[ trans -4-{2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]이미다졸리닐-1-일}사이클로헥실]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 310)
실시예 186A의 생성물을 실시예 210A의 생성물로 대체하고, 또한 제 1 단계에 대한 반응 온도를 트리플루오로아세트산 내 주위 온도로부터 트리플루오로아세트산 내 70 °C로 올려서 실시예 186B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 13.0, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 212: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 311)
실시예 212A : tert-부틸 (3-(메톡시(메틸)카바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
0 °C에서 교반된 디클로로메탄 (100 mL) 내 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.86 g, 39.6 mmol) 및 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (6.0 g, 26.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (18.44 mL, 106 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (15.06 g, 39.6 mmol)을 순차적으로 부가했다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하도록 방치했다. 추가 디클로로메탄 (100 mL)을 부가했다. 얻어진 용액을 수성 HCl (1.0 M, 100 mL), 포화 수성 소듐 비카보네이트 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척했다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 이소헥산 내 0 - 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.27 g, 21.11 mmol, 80% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.59 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 212B: tert-부틸 (3-포밀비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 212A의 생성물 (1.00 g, 3.70 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (30 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 -78 °C로 냉각시키고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 내 1.0 M, 8.14 mL)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 메탄올 (0.3 mL)을 부가하고, 반응을 -78 °C에서 10 분 동안 교반했다. 수성 HCl (1.0 M, 50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)을 부가하고, 건조-빙조를 제거했다. 주위 온도까지 데우면서 혼합물을 강하게 교반하고, 교반을 2.5 시간 동안 계속했다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 50 mL). 유기 층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (780 mg, 3.51 mmol, 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 212C: tert-부틸 (3-에티닐비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 212B의 생성물 (780 mg, 3.51 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (2.91 g, 21.05 mmol)을 부가했다. 주위 온도에서 5 분 동안 교반 후, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.53 mL, 10.52 mmol, Manchester Organics)을 천천히 부가하고 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (3 × 20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 이소헥산 내 0 - 30% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다 (624 mg, 2.95 mmol, 84% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
실시예 212D: tert-부틸 (3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
실시예 212C의 생성물 (116 mg, 0.56 mmol), 구리 설페이트 (1.0 mg, 0.006 mmol), tert-부탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)을 밀봉 튜브 내에서 합쳤다. 4-아지도-1-클로로-2-플루오로벤젠 (103 mg, 0.60 mmol, Enamine), 벤조산 (6.8 mg, 0.056 mmol), 및 소듐 아스코르베이트 (2.0 mg, 0.010 mmol)을 부가했다. 튜브를 질소로 세정하고, 밀봉하고 80 °C에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 이후 얼음 물 (25 mL) 내로 붓고, 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 25 mL). 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고 (25 mL), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다 (275 mg (약 77% 순도), 0.56 mmol, 100% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
실시예 212E : (2 R ,4 R )-6-클로로- N -{3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3A의 생성물을 실시예 212D의 생성물로 대체하여 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82 - 8.75 (m, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 7H), 1.79 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 213: (2 R ,4 R )-6-클로로- N -(3-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 312)
실시예 186A의 생성물을 실시예 207D의 생성물로 대체하여 실시예 186B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.54 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 214: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 313)
실시예 214A: rac-(1R,2S,4R,5S)-5-아미노-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 트리플루오로아세트산
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 내 실시예 86D의 생성물 (50 mg, 0.194 mmol), (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민, 염산 (47.5 mg, 0.223 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.170 mL, 0.972 mmol)의 용액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (92 mg, 0.243 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드를 고진공 하에서 제거하고 잔사를 메탄올 (5 mL) 내 현탁시키고 디옥산 내 4 N 수소 클로라이드 (0.486 mL, 1.943 mmol)로 30 분 동안 50 °C에서 처리했다. 용매 및 과량의 HCl을 진공 하에서 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 15-70% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 55 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 21.4, 5.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (ddd, J = 28.9, 13.2, 7.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H).
실시예 214B: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카바모일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 내 실시예 214A의 생성물 (53 mg, 0.081 mmol), 실시예 1B의 생성물 (21.23 mg, 0.094 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.071 mL, 0.407 mmol)의 용액에, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (38.7 mg, 0.102 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반했다. 휘발물을 고진공 하에서 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시키고 (몇 방울의 디클로로메탄으로 완전히 용해) 및 소듐 테트라하이드로보레이트 (3.08 mg, 0.081 mmol)로 주위 온도에서 30 분 동안 처리했다. 용매를 제거하고 잔사를 HPLC(Phenomenex®Luna® C18(2) 10 μm 100Å AXIA™ 칼럼 (250 mm × 50 mm)에 의해 정제했다. 아세토니트릴 (A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 30-100% 구배를 50 mL/분의 유량에서 25 분에 걸쳐 사용하여) 35 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (td, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (ddt, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 7.53 7.45 (m, 1H), 7.42 7.36 (m, 1H), 7.19 (dtd, J = 8.7, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.84 4.76 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 11.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (tt, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 2.36 2.28 (m, 1H), 2.03 1.95 (m, 2H), 1.81 1.70 (m, 1H), 1.66 (dddd, J = 12.4, 10.1, 6.1, 3.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 525.98 (M+H)+.
실시예 215: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{3-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 314)
실시예 215A: 3-(디메틸아미노)-1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)프로프-2-엔-1-온
tert-부틸 (3-아세틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트를 실시예 193B의 생성물로 대체하여 실시예 199A에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가 특성화 또는 정제 없이 사용했다.
실시예 215B: 3-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-피라졸
무수 메탄올 (10 mL) 내 실시예 215A의 생성물 (695 mg, 2.93 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (64% 수성 용액, 0.213 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 °C에서 18 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0 - 100% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z 207 (M+H)+.
실시예 215C: 메틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
트리에틸아민 (4.57 mL, 32.8 mmol)을 메틸 디클로로메탄 (68 mL) 내 3-아미노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (2.45 g, 13.11 mmol, Fluorochem)의 현탁액에 부가했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.56 mL, 19.66 mmol)을 이후 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 디클로로메탄 (68 mL)을 반응에 부가하고, 혼합물을 물 (2 × 100 mL)로 세척했다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 (20 mL) 내에 취했다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.32 g, 2.62 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.56 mL, 19.66 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 물 (100 mL)을 부가하고, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (4.75 g, 12.52 mmol, 96% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.44 (s, 18H).
실시예 215D: 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
실시예 117A의 생성물을 실시예 215C의 생성물로 대체하여 실시예 117B에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.55 (br s, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.44 (s, 18H).
실시예 215E: 메시틸- 3 -아이오단디일 비스(3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트
톨루엔 (10 mL) 내 실시예 215D의 생성물 (1.08 g, 3.30 mmol) 및 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (0.60 g, 1.65 mmol)의 용액을 60 °C에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 톨루엔 (4 × 5 mL)과 공비시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.56 g, 1.65 mmol, 100% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 12H), 1.49 (s, 36H).
실시예 215F: 디-tert-부틸 (3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-i미도디카보네이트
디옥산 (3 mL)을 실시예 215E의 생성물 (290 mg, 0.323 mmol) 및 실시예 215B의 생성물 (93 mg, 0.452 mmol)의 혼합물에 부가했다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고 이후 모든 고체가 용해될 때까지 초음파처리했다. 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트 (61.6 mg, 0.323 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 2 분 동안 초음파처리하고, 이후 주위 온도에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 비카보네이트 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)을 부가했다. 층을 분리하고 유기 층을 부가적 포화 수성 소듐 비카보네이트 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척했다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 0 - 40% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 0.032 mmol, 10% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.54 (s, 18H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
실시예 215G: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{3-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-1-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 3A의 생성물을 실시예 215F의 생성물로 대체하여 실시예 3C에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 216: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 315)
실시예 216A: tert-부틸 (3-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
밀봉 튜브 내에서 tert-부탄올 (7.8 mL) 및 물 (2.6 mL) 내 실시예 151A의 생성물 (184 mg, 0.728 mmol) 및 구리(II) 설페이트 (1.3 mg, 0.008 mmol)의 혼합물에 아지도트리메틸실란 (0.103 mL, 0.78 mmol), 벤조산 (8.9 mg, 0.073 mmol) 및 소듐 아스코르베이트 (2.6 mg, 0.013 mmol)을 주위 온도에서 부가했다. 튜브를 질소로 세정하고 , 밀봉하고, 80 °C에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음 물 (25 mL) 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 25 mL). 조합시킨 유기 분획을 염수로 세척하고 (25 mL), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용했다 (498 mg, 질량 회수 기준 추정 73% 순도).
실시예 216B: tert-부틸 (3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 및 tert-부틸 (3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 1: 1
테트라하이드로푸란 (3.5 mL) 내 실시예 217D의 생성물 (68.3 mg, 0.437 mmol), 실시예 216A의 생성물 (150 mg, 0.437 mmol) 및 트리페닐포스핀 (229 mg, 0.875 mmol)의 혼합물에 0 °C에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.172 mL, 0.875 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (사이클로헥산 내 0 - 100% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다 (49 mg, 0.09 mmol, 20% 수율). MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
실시예 216C: 3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 및 3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (1:1)
디클로로메탄 (1 mL) 내 실시예 216B의 생성물 (49 mg, 0.088 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 (0.13 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 내에 취하고, SCX 수지 (0.2 g)과 합치고, 이후 0.3 g SCX 수지로 충전된 칼럼 상으로 로딩했다. 칼럼을 우선 메탄올 (10 mL)로 세척했다. 수지 칼럼을 이후 메탄올 내 암모니아 (0.7 M, 10 mL)로 용리하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 0.08 mmol, 90% 수율). MS (ESI) m/z 290 (M+H)+.
실시예 216D: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
표제 화합물을 실시예 155B의 생성물을 실시예 216C의 생성물로, 및 실시예 3B의 생성물을 실시예 1B의 생성물로 대체하고, 이후 분취용 HPLC 방법: [Waters XSelect® C18 5 μm CSH 칼럼, 30 × 100 mm, 버퍼 (0.1% 포름산) 내 아세토니트릴의 40-70% 구배]에 의해 정제하여 실시예 155C에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. MS (ESI) m/z 497 (M+H)+.
실시예 216E: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
실시예 53의 생성물을 실시예 216D의 생성물로 대체하여 실시예 62에 기재된 반응 및 정제 조건에 의해 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.47 - 7.41, (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 1.94 - 1.85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 499 (M+H)+.
실시예 217: (2 R ,4 R )-6-클로로-4-하이드록시- N -(3-{1-[ cis -3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1 H -피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-2-카복사미드 (화합물 316)
실시예 217A: trans-3-(벤질옥시)사이클로부틸 4-니트로벤조에이트
톨루엔 (200 mL) 내 실시예 201A의 생성물 (10.0 g, 50.5 mmol), 4-니트로벤조산 (8.44 g, 50.5 mmol), 및 트리페닐포스핀 (13.2 g, 50.5 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (9.82 mL, 50.5 mmol)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 20 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 동일 반응 혼합물의 다른 배치와 합치고, 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 300 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (200 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 8:1) 표제 중간체를 얻었다 (27.0 g, 74.2 mmol, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 8.20 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 5 H), 5.28 - 5.36 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.34 (quin, J=5.92 Hz, 1 H), 2.45 - 2.49 (m, 4 H).
실시예 217B: trans-3-(벤질옥시)사이클로부탄올
테트라하이드로푸란 (150 mL) 내 실시예 217A의 생성물 (15 g, 41 mmol)의 용액에 물 (38 mL) 내 NaOH (2.0 g, 50 mmol)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 20 °C에서 10 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 동일 반응 혼합물의 다른배치와 합치고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 150 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (150 mL) 및 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (15 g, 72 mmol, 96% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 4.98 (d, J=4.82 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H).
실시예 217C: ((trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부톡시)메틸)벤젠
표제 화합물을 실시예 13N의 생성물을 실시예 217B의 생성물로 대체하고 반응 시간을 48 시간으로 늘여서 실시예 13O에 기재된 동일 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.23 - 7.40 (m, 5 H), 4.89 - 5.00 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 2.43 (t, J=5.69 Hz, 4 H), 2.39 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 217D: trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄올
테트라하이드로푸란 (120 mL) 내 실시예 217D의 생성물 (12.0 g, 41.4 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐 (8.82 g, 4.14 mmol, 50% 물)을 아르곤 하에서 부가하고, 반응 혼합물을 50 °C에서 수소 (50 psi) 하에서 48 시간 동안 교반했다. 이후 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (5.80 g, 30.7 mmol, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.24 (d, J=5.14 Hz, 1 H), 4.86 - 4.99 (m, 1 H), 4.28 - 4.41 (m, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H).
실시예 217E: trans-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (1.5 mL) 내 실시예 217D의 생성물 (0.055 g, 0.36 mmol) 및 허니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민) (0.093 mL, 0.53 mmol)의 용액에 0 °C에서 질소 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.033 mL, 0.43 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물 이 온도에서 30 분 동안 및 이후 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성) (2.5 mL)로 급냉하고 상을 분리했다. 수성 상을 부가적 디클로로메탄 (2.5 mL)으로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 진공에서 농축시켜 미정제 표제 중간체 (0.11 g, 0.35 mmol, 정량적 수율)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.22 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 4H).
실시예 217F: 3-벤질-3H-1,2,3-옥사디아졸-1-이움-5-올레이트
폭풍막이 뒤에서, 1,2-디메톡시에탄 (7.0 mL) 내 2-(벤질아미노)아세트산 (250 mg, 1.51 mmol)의 용액에 질소 하에서 이소아밀 니트라이트 (0.204 mL, 1.51 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다 (분해방지를 위해 30 °C에서 수조). 미정제 잔사를 디클로로메탄:이소헥산 (1:15) 내 분산시키고, 진공에서 농축시키고, 이소헥산을 사용하여 트리터레이션하여 2-(벤질(니트로소)아미노)아세트산을 얻었다.
폭풍막이 뒤에서, 디클로로메탄 (7.00 mL) 내 2-(벤질(니트로소)아미노)아세트산 (294 mg, 1.51 mmol)의 용액에 0 °C에서 질소 하에서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.214 mL, 1.51 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 데우고 1.5 시간 동안 교반했다. 이후 물 (7 mL)을 부가하고 과량의 트리플루오로아세트산 무수물을 소듐 수소 카보네이트로 급냉했다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출했다 (10 mL). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 비정형 고체를 얻었고, 이를 디클로로메탄:이소헥산 (1:15) 내 분산시켰다. 이 용액을 이후 진공에서 농축시켜 표제 중간체를 얻었다 (202 mg, 1.03 mmol, 68% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.35 (s, 2H).
실시예 217G: tert-부틸 (3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
물 (5.0 mL) 및 t-부탄올 (7.5 mL) 내 실시예 217F의 생성물 (250 mg, 1.42 mmol), 실시예 212C의 생성물 (588 mg, 2.84 mmol), 소듐 4,4'-(1,10-페난트롤린-4,7-디일)디벤젠설피네이트 (752 mg, 1.49 mmol), 소듐 L-아스코르베이트 (562 mg, 2.84 mmol), 및 트리에틸아민 (0.791 mL, 5.68 mmol)의 현탁액에 구리(II) 설페이트 (238 mg, 1.49 mmol)을 물 (2.5 mL) 내 용액으로서 부가했다. 반응 혼합물을 85 °C로 가열하고 20 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 염수 (20 mL), 이후 에틸 아세테이트 (20 mL)을 부가했다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출했다 (20 mL). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (395 mg, 1.09 mmol, 77% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 340 (M+H)+.
실시예 217H: tert-부틸 (3-(1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
아세트산 (6 mL) 내 실시예 217G의 생성물 (200 mg, 0.589 mmol)의 용액을 연속 루프로서 제어된 H2 모드 (100 바)를 사용하여 100 °C에서 10% 탄소 상 팔라듐 촉매 카트리지를 갖는 H-Cube® 연속 유동 수소발생기 (1 mL/분)를 통해 20 시간 동안 흘렸다. 반응 혼합물을 이후 주위 온도로 냉각시키고 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 상을 분리하고, 수성 상을 부가적 에틸 아세테이트 (20 mL)으로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (3 × 20 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (사이클로헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (37 mg, 0.14 mmol, 24% 수율). MS (ESI+) m/z 250 (M+H)+.
실시예 217I: tert-부틸 (3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트
N,N-디메틸 포름아미드 (0.5 mL) 내 실시예 217H의 생성물 (37 mg, 0.15 mmol), 세슘 카보네이트 (145 mg, 0.445 mmol), 및 실시예 217E의 생성물 (87 mg, 0.37 mmol)의 용액을, 질소 하에서, 80 °C로 가열하고 22 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)로 희석하고, 상을 분리했다. 유기 상을 1:1 염수:H2O (3 × 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후 진공에서 농축시켜 미정제 잔사를 얻었다 (73 mg). 동일 반응의 2 배치로부터의 미정제 잔사를 합치고 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (사이클로헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트) 표제 중간체를 얻었다 (11 mg, 0.027 mmol, 12% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
실시예 217J: 3-(1-(cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민
디클로로메탄 (1.0 mL) 내 실시예 217I의 생성물 (11 mg, 0.028 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.098 mL, 1.3 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 톨루엔 (3 × 5 mL)과 공증발시켜 미정제 염을 얻었고, 이를 SCX 수지 (메탄올로 세척 이후 메탄올 내 0.7M 암모니아로 용리된)에서 정제하여 표제 중간체를 얻었다 (8.0 mg, 0.026 mmol, 93% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.05 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 289 (M+H)+.
실시예 217K: (2R)-6-클로로-4-옥소-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 내 실시예 217J의 생성물 (8.0 mg, 0.028 mmol), 실시예 1B의 생성물 (9.5 mg, 0.042 mmol). 및 트리에틸아민 (0.023 mL, 0.17 mmol)의 용액에 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (16 mg, 0.042 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반 후, 이를 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (2.5 mL)로 급냉하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다 (2 × 2 mL). 조합시킨 유기 상을 이후 진공에서 농축시켜 미정제 표제 중간체 (14 mg, 0.028 mmol, 정량적 수율)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
실시예 217L: (2R,4R)-6-클로로-4-하이드록시-N-(3-{1-[cis-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]-1H-피라졸-4-일}비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복사미드
메탄올 (0.5 mL) 내 실시예 217K (14 mg, 0.028 mmol)의 용액에 주위 온도에서 질소 하에서, 소듐 보로하이드라이드 (13 mg, 0.34 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성) (2.5 mL)로 급냉하고, 10 분 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄으로 추출했다 (2 × 2 mL). 조합시킨 유기 상을 진공에서 농축시키고 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소헥산 내 50-100% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다 (8.4 mg, 0.016 mmol, 57% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -57.95; MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
표 3. 다음 화합물을 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
실시예 218: 소실 세포 백색질 질환 (VWMD)의 시험관내 모델에서 예시적인 화합물의 활성
세포 환경에서 본 발명의 예시적인 화합물을 테스트하기 위해, 안정적인 VWMD 세포주를 먼저 구축했다. ATF4 리포터는 Sidrauski et al (eLife 2013)에 기재된 바와 같이 개시인자 메티오닌이 결여된 개똥벌레 루시퍼레이스 (FLuc) 코딩 서열의 앞에 인간 전장 ATF4 5'-UTR (NCBI Accession No. BC022088.2)을 융합시켜 제조되었다. 표준 방법을 사용하여 재조합 레트로바이러스를 생성하기 위해 작제물을 사용했고 생성된 바이러스 상청액을 사용하여 HEK293T 세포에 형질도입한 다음, 이는 추후 퓨로마이신과 함께 선택되어 안정한 세포주를 생성했다.
ATF4 루시퍼레이스 리포터를 보유하는 HEK293T 세포를 폴리리신 코팅된 384-웰 플레이트 (Greiner Bio-one)에 웰당 30,000 세포로 플레이팅했다. 세포를 다음 날 1 μg/mL 투니카마이신 및 200 nM의 화학식 (I)의 화합물로 7 시간 동안 처리했다. 제조업자에 의해 명시된 바와 같이 One Glo (Promega)를 사용하여 발광을 측정했다. 세포를 10% 열-불화성화 FBS (Gibco) 및 안티바이오틱-안티마이코틱 용액 (Gibco)이 보충된 L-글루타민을 갖는 DMEM에서 유지시켰다.
하기 표 4는 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 ATF4-Luc 분석을 사용하여 획득한 EC50 데이터를 요약한다. 이 표에서, "A"는 10 nM 미만의 EC50; "B"는 10 nM 내지 50 nM의 EC50; "C"는 50 nM 내지 250 nM의 EC50; "D"는 250 nM 내지 500 nM의 EC50; "E"는 500 nM 내지 2 μM의 EC50; 및 "F"는 2 μM 초과의 EC50를 나타내고; "G"는 데이터가 이용 가능하지 않음을 나타낸다.
표 4: ATF4-Luc 분석에서 본 발명의 예시적인 화합물의 EC50 값.
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
등가물 및 범위
청구항에서 "a", "an"및 "the"와 같은 관사는 달리 지시되거나 문맥상 명백하지 않은 경우 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 반대로 지시되거나 문맥상 달리 명백한 경우, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 구체예를 포함한다. 본 발명은 하나 이상, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 구체예를 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 나열된 청구항로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명적 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 독립 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬 그룹 형식으로 목록으로서 제시되는 경우, 요소의 각 하위그룹이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)이 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명 또는 발명의 양태의 특정 구체예는 그러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 필수적으로 구성되는 것으로 이해해야 한다. 간략화를 위해, 이들 구체예는 본원에서 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방형으로 의도되며 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용함이 주목된다. 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 지시되거나 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 명백한 경우, 범위로 표현된 값은 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지 발명의 상이한 구체예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 공개 특허, 공개 특허 출원, 저널 논문 및 다른 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 임의의 참조문헌과 본 명세서가 상충되는 경우, 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 구체예는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 그러한 구체예는 당업자에게 공지인 것으로 간주되므로, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라고 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 구체예는 선행 기술의 존재에 관련되는이지 여부와 관계 없이 임의의 청구항으로부터 임의의 이유로 배제될 수 있다.
당업자는 반복적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 구체예의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되기 보다는, 첨부된 청구범위에 제시된 것과 같다. 당업자는 이 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 다음의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (99)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00331

    화학식 (I)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체, 여기서:
    D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4개의 RX 기로 임의로 치환되고; 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    U는 -NR1C(O)-, -C(O)NR1- 또는 5-6-원 헤테로아릴이고;
    E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
    E는
    Figure pct00332
    이고; Y는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    L1는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1로 임의로 치환되고;
    L2는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2로 임의로 치환되고;
    R1 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    W는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-4 RW1로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4 RW2로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN4로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 W는 헤테로사이클릴 내의 이용 가능한 포화 탄소 또는 질소 원자내지 L2에 부착되고;
    A는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴, 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 8-10-원 이환 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 RL1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RL2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RN1는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN4는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRBRC 및 -C(O)ORD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)wC1-6 알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
    여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O)2-NRBRC로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RN5는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RW1은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RW2은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RW2 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
    각각의 RX은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RY은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;
    각각의 G1은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;
    각각의 RZ은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이고;
    각각의 RB 및 RC은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 RCC은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 RD은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
    각각의 RG은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고; 및
    m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5임.
  2. 제 1항에 있어서, D는 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-피라닐이고, 이들 각각은 1-4개의 RX 기로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제 1-2항에 있어서, D는
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    및
    Figure pct00342
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1-3 항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    Figure pct00352
    및
    Figure pct00353
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1-4항 중 어느 한 항에 있어서, D는 0 RX로 치환되는 화합물.
  6. 제 1-5항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    및
    Figure pct00364
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1-6항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    또는
    Figure pct00367
    인 화합물.
  8. 제 1-5항 중 어느 한 항에 있어서, D는 1 RX로 치환되는 화합물.
  9. 제 1-5 및 8항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    Figure pct00368
    인 화합물.
  10. 제 8 또는 9항에 있어서, RX는 -OH인 화합물.
  11. 제 1-10항 중 어느 한 항에 있어서, U는 -NHC(O)-, -C(O)NH- 및
    Figure pct00369
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, U는 -NHC(O)-인 화합물.
  13. 제 1-12항 중 어느 한 항에 있어서, L1는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌은 1-5개의 RL1로 임의로 치환되는 화합물.
  14. 제 1-13항 중 어느 한 항에 있어서, L1는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌은 0 RL1로 치환되는 화합물.
  15. 제 1-14항 중 어느 한 항에 있어서, L1는 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  16. 제1-15 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 CH3인 화합물.
  17. 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 화학식 (W-a)에 의해 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00370

    화학식 (W-a)
    여기서:
    X는 NRN4 또는 C(RX1)(RX2)이고;
    RN4 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    RX1은 수소 또는 하이드록실이고;
    RX2은 수소 또는 하이드록실이고; 또는
    RX1 및 RX2는 함께 결합하여 옥소 모이어티를 형성함.
  18. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    및
    Figure pct00374
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure pct00375
    인 화합물.
  20. 제 1-19 항 중 어느 한 항에 있어서, W은 1 RW2로 치환되는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, RW2는 클로로인 화합물.
  22. 제1-19 항 중 어느 한 항에 있어서, W은 2 개의 RW2로 치환되는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 각각의 RW2은 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  24. 제 1-23항 중 어느 한 항에 있어서, E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 및
    Figure pct00376
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 1-21항 중 어느 한 항에 있어서, E는
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    , 및
    Figure pct00391
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제 1-21항 중 어느 한 항에 있어서, E는
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    및
    Figure pct00409
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 1-26항 중 어느 한 항에 있어서, E는 결합, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    , 및
    Figure pct00429
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서, E는
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    및
    Figure pct00432
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 1-28항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 수소인 화합물.
  30. 제 1-29항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합, -O-, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌인 화합물.
  31. 제 1-30항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합, -CH2-, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-*, 또는 -O-이고, 여기서 “-*”는 A에 대한 부착 지점을 나타내는 화합물.
  32. 제 1-31항 중 어느 한 항에 있어서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    및
    Figure pct00458
    .
  33. 제 1-32항 중 어느 한 항에 있어서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    및
    Figure pct00473
    .
  34. 제 1-33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RY은 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 페닐, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, CH2OCF3, 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  35. 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00474

    화학식 (II)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체가 본원에 개시되고, 여기서:
    DII는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 4-6-원 단환 사이클로알킬, 4-6-원 단환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 하나 이상의 가능한 탄소 상에서 1-4개의 RX-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-6-원 단환 헤테로사이클릴 또는 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    UII는 -NR1-IIC(O)- 또는 -C(O)NR1-II-이고;
    EII는 결합, -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
    EII는
    Figure pct00475
    이고; YII는 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RG-II로 임의로 치환되고; 여기서 4-9-원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN2-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    L1-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 2-7 원 헤테로알킬렌, -NRN3-II-, 또는 -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-II로 임의로 치환되고;
    L2-II는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌, -O-이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL2-II로 임의로 치환되고;
    R1-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2-II 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    WII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고; 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5개의 RW-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN4-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    AII은 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-II로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN5-II에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 RL1-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RL2-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RN1-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN4-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-헤테로아릴, -C(O)NRB-IIRC-II 및 -C(O)ORD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, C1-C6 알킬-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨) 및 S(O)w-IIC1-6 알킬 (여기서 w-II는 0, 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및
    여기서 -C(O)-페닐, -C(O)-헤테로아릴, -S(O)2-페닐 및 -S(O)2-헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나, 둘 또는 셋의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 S(O2)NRB-IIRC-II로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RN5-II는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RW-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIRCC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RW-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
    각각의 RX-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RY-II은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -S(RF-II)m-II, -S(O)RD-II, -S(O)2RD-II, 및 G1-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RY-II 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-II로 임의로 치환되고;
    각각의 G1-II은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환되고;
    각각의 RZ-II은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, 및 -S(O)2RD-II로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RA-II는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, 또는 -C(O)ORD-II이고;
    각각의 RB-II 및 RC-II은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    RB-II 및 RC-II는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-II로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 RCC-II은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 RD-II은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RE-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RF-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
    각각의 RG-II은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이고;
    단 DII는 가교된 이환 5-원 사이클로알킬일 때, EII는 -NR2-IIC(O)-임.
  36. 제 35항에 있어서, DII는 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-피라닐이고, 이들 각각은 1-4개의 RX-II 기로 임의로 치환되는 화합물.
  37. 제 35-36항에 있어서, DII는
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    및
    Figure pct00484
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 35-37항 중 어느 한 항에 있어서, DII은 0 RX-II로 치환되는 화합물.
  39. 제 35-38항 중 어느 한 항에 있어서, DII는
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    , 및
    Figure pct00487
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 35-37항 중 어느 한 항에 있어서, DII은 1 RX-II로 치환되는 화합물.
  41. 제 35-37 및 40항 중 어느 한 항에 있어서, DII는
    Figure pct00488
    인 화합물.
  42. 제 40 또는 41항에 있어서, RX-II는 -OH인 화합물.
  43. 제 35-42항 중 어느 한 항에 있어서, L1-II는 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-II로 임의로 치환되는 화합물.
  44. 제 35-43항 중 어느 한 항에 있어서, L1-II는 0 RL1-II로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌인 화합물.
  45. 제 35-44항 중 어느 한 항에 있어서, L1-II는 -CH2- 또는 CH2O-*이고, 여기서 “*”는 WII에 대한 부착 지점을 나타내는 화합물.
  46. 제 35-45항 중 어느 한 항에 있어서, R1-II은 수소 또는 CH3인 화합물.
  47. 제 35-46항 중 어느 한 항에 있어서, WII는
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    및
    Figure pct00506
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 35-47항 중 어느 한 항에 있어서, WII는
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    또는
    Figure pct00509
    인 화합물.
  49. 제 35-48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RY-II은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3인 화합물.
  50. 제 35-49항 중 어느 한 항에 있어서, EII는 -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 및
    Figure pct00510
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제 35-49항 중 어느 한 항에 있어서, EII는
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    , 및
    Figure pct00520
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제 35-51항 중 어느 한 항에 있어서, EII는 -NR2-IIC(O)-,
    Figure pct00521
    및
    Figure pct00522
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제 35-50 및 52항 중 어느 한 항에 있어서, EII는 DII가
    Figure pct00523
    일 때 -NR2-IIC(O)-인 화합물.
  54. 제 35-53항 중 어느 한 항에 있어서, R2-II은 수소 또는 메틸인 화합물.
  55. 제 35-54항 중 어느 한 항에 있어서, L2-II는 결합, -O-, 또는 2-7 원 헤테로알킬렌인 화합물.
  56. 제 35-55항 중 어느 한 항에 있어서, L2-II는 결합, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-*, 또는 -O-이고, 여기서 “*”는 AII에 대한 부착 지점을 나타내는 화합물.
  57. 제 35-56항 중 어느 한 항에 있어서, AII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    및
    Figure pct00546
    .
  58. 제 35-57항 중 어느 한 항에 있어서, AII는,
    Figure pct00547
    또는
    Figure pct00548
    인 화합물.
  59. 제 35-58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RY-II는 클로로 또는 OCF3인 화합물.
  60. 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)에 의해 나타낸 화합물:
    Figure pct00549
    Figure pct00550

    화학식 (III-a) 화학식 (III-b)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체, 여기서:
    DIII는 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4-9 원 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고; 여기서 4-9 원 질소-함유 단환, 가교된 이환, 접합 이환 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN1-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    WIII는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴에 접합된 5-6 원 헤테로사이클릴을 포함하는 8-10 원, 부분적 불포화, 접합 이환 고리 모이어티이고; 여기서 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이용 가능한 포화 탄소상에서 1-4개의 RW1-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 불포화 탄소상에서 1-4개의 RW2-III로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소은 RN2-III로 임의로 치환될 수 있고;
    AIII은 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 이용 가능한 탄소상에서 1-5개의 RY-III로 임의로 치환되고; 여기서 5-6-원 헤테로아릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소는 RN3-III에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R1-III 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    L1-III는 결합, C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 또는 2-7 원 헤테로알킬렌은 1-5개의 RL1-III로 임의로 치환되고;
    각각의 RL1-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RN1-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3-III는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RW1-III은 수소, C1-C6 알킬 (-CO2H에 의해 임의로 치환됨), 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, C=N-OH, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIRCC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RW2-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬-O-, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RW2-III 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
    각각의 RX-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RY-III은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, -S(O)2RD-III, 및 G1-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    인접한 원자상의 2 개의 RY-III 기는 이들이 부착되는 원자와 함께는 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7-원 접합 헤테로사이클릴, 접합 아릴, 또는 5-6 원 접합 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-5개의 RX-III로 임의로 치환되고;
    각각의 G1-III은 독립적으로 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7-원 사이클로알킬, 3-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환되고;
    각각의 RZ-III은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, 및 -S(O)2RD-III로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RA-III는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, 또는 -C(O)ORD-III이고;
    각각의 RB-III 및 RC-III은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는
    RB-III 및 RC-III는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ-III로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 RCC-III은 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO2H, C1-C6 알킬-CO2-C1-C6 알킬, C(O) C1-C6 알킬, S(O)2- C1-C6 알킬 및 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 3-6-원 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록실, 할로 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 RD-III은 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RE-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;
    각각의 RF-III은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이고; 및
    mIII은 RF-III가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF-III가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF-III가 할로일 때 5임.
  61. 제 60항에 있어서, DIII는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄 모이어티이고, 이들 각각은 1-4개의 RW-III 기로 임의로 치환되고, 각각의 RW-III은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 옥소, 시아노, 또는 -ORA-III이고, 여기서 피페라진은 치환 가능한 질소 상에서 RN2-III로 임의로 치환되는 화합물.
  62. 제 60 또는 61항에 있어서, DIII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    , 및
    Figure pct00556
    ; 여기서 RN1-III은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
  63. 제 62항에 있어서, DIII는
    Figure pct00557
    인 화합물.
  64. 제 60-63항 중 어느 한 항에 있어서, WIII는 화학식 (W-b)에 의해 나타내어지는 화합물 :
    Figure pct00558

    화학식 (W-b)
    여기서:
    XIII는 NRN4-III 또는 C(RX1-III)(RX2-III)이고;
    RN4-III은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    RX1-III은 수소 또는 하이드록실이고;
    RX2-III은 수소 또는 하이드록실이고; 또는
    RX1-III 및 RX2-III는 함께 결합하여 옥소 모이어티를 형성함.
  65. 제 60-64항 중 어느 한 항에 있어서, WIII는
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    및
    Figure pct00562
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  66. 제 60-65항 중 어느 한 항에 있어서, WIII은 1 RW2-III로 치환되는 화합물.
  67. 제 66항에 있어서, RW2-III는 클로로인 화합물.
  68. 제 60-67항 중 어느 한 항에 있어서, L1-III는 1-5개의 RL1-III에 의해 임의로 치환된 2-7 원 헤테로알킬렌인 화합물.
  69. 제 60-68항 중 어느 한 항에 있어서, L1-III는 0 RL1로 치환된 2-7 원 헤테로알킬렌인 화합물.
  70. 제 60-98항 중 어느 한 항에 있어서, L1-III는 CH2O-* 또는 CH2OCH2-*로부터 선택되고, 여기서 “*”는 AIII에 대한 부착 지점을 나타내는 화합물.
  71. 제 60-70항 중 어느 한 항에 있어서, R1-III은 수소 또는 CH3인 화합물.
  72. 제 60-71항 중 어느 한 항에 있어서, AIII는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568

    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    , 및
    Figure pct00573
    .
  73. 제 60-72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RY-III은 수소, 클로로, 플루오로, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  74. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :
    Figure pct00574

    Figure pct00575

    Figure pct00576

    Figure pct00577

    Figure pct00578

    Figure pct00579

    Figure pct00580

    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체.
  75. 제1-74항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물.
  76. 치료적 유효량의 제1-74항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 피부 질환, 섬유성 질환, 헤모글로빈 질환, 신장 질환, 난청 상태, 안구 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 또는 미토콘드리아 질환을 치료하기 위한 방법.
  77. 제76항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 백색질형성장애, 백색질뇌병증, 저수초형성 또는 탈수초 질환, 지적 장애 증후군, 인지 장애, 신경아교세포 기능이상, 또는 뇌 손상 (예를 들어, 외상성 뇌 손상 또는 독수 유발 뇌 손상)을 포함하는 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 백색질 소실 질환, CNS 저수초형성을 동반한 아동기 실조증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트-야곱병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 헌팅턴병, 쿠루, 다발성 경화증, 파킨슨병, 또는 프리온 질환을 포함하는 방법.
  79. 제76-78항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 백색질 소실 질환을 포함하는 방법.
  80. 제76항에 있어서, 암은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 또는 분비 세포의 암을 포함하는 방법.
  81. 제76항에 있어서, 염증성 질환은 수술후 인지 기능장애, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 대장염, 물집유사천포창, 사르코이드증, 비늘증, 그레이브 안병증, 염증성 장 질환, 에디슨병, 백반증, 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상경화증, 또는 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  82. 제76항에 있어서, 근골격계 질환은 근긴장성 근이영양증, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 마비, 거짓연수 마비, 척수 근위축증, 진행성 척수연수 근위축증, 척수 경직, 척수 근육 위축증, 중증 근무력증, 신경통, 섬유근육통, 마카도-조셉병, 근육경련 섬유속성연축 증후군, 프리드리히 실조, 근육 소모장애, 봉입체 근병증, 운동 뉴런 질환, 또는 마비를 포함하는 방법.
  83. 제76항에 있어서, 대사성 질환은 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 간 섬유증, 비만, 심장 질환, 죽상경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 또는 컨스-세이어 질환을 포함하는 방법.
  84. 제76항에 있어서, 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 기능이상, 하나 이상의 미토콘드리아 단백질 돌연변이, 또는 하나 이상의 미토콘드리아 DNA 돌연변이와 관련되거나 그 결과인 방법.
  85. 제76항 또는 제84항에 있어서, 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 근병증인 방법.
  86. 제76항 및 제84-85항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 질환은 바르트 증후군, 만성 진행성 외안근마비 (cPEO), 컨스-세이어 증후군 (KSS), 리 증후군 (예를 들어, MILS, 또는 모계 유전된 리 증후군), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군 (MDDS, 예를 들어, 알퍼스 증후군), 미토콘드리아 뇌근병증 (예를 들어, 미토콘드리아 뇌근병증, 젖산산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드 (MELAS)), 미토콘드리아 신경위장계 뇌근병증 (MNGIE), 불균일 적색 근섬유를 갖는 근간대경련 간질 (MERRF), 신경병증, 실조, 망막색소변성증 (NARP), 레버 유전성 시신경병증 (LHON), 및 피어슨 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  87. 제76항에 있어서, 자가면역 질환은 이완불능증, 에디슨병, 성인형 스틸병, 무감마글로불린혈증, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질 증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경기능이상, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 축삭 및 뉴런 신경병증 (AMAN), 발로병, 베체트병, 양성 점막 유사천포창, 물집유사천포창, 캐슬맨병 (CD), 복강 질환, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다발성 골수염 (CRMO), 척-스트라우스 증후군 (CSS) 또는 호산구 육아종증 (EGPA), 흉터 유사천포창, 코간 증후군, 저온 응집병, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, 크레스트 증후군, 크론병, 헤르페스형 피부염, 피부근육염, 데빅병 (시신경 척수염), 원반모양 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염 (EoE), 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 원발성 혼합 한랭글로불린증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자색반 (HSP), 임신 헤르페스 또는 임신 유사천포창 (PG), 화농성 한선염 (HS) (전위 여드름), 저감마글로불린혈증, IgA 신증, IgG4-관련 경화 질환, 면역성 저혈소판 자반 (ITP), 봉입체 근염 (IBM), 간질성 방광염 (IC), 소아 관절염, 소아 당뇨병 (제1형 당뇨병), 소아 근염 (JM), 가와사키병, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평 태선, 경화 태선, 목질 결막염, 선상 IgA 질환 (LAD), 루푸스, 만성 라임병, 메니에르병, 미세 다발혈관염 (MPA), 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 각막궤양, 무차-하버만병, 다초점성 운동 신경병증 (MMN) 또는 MMNCB, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 신생아 루푸스, 시신경 척수염, 중성구감소증, 눈 흉터 유사천포창, 시신경염, 재발 류마티즘 (PR), PANDAS, 부신생물 소뇌 퇴행증 (PCD), 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 평면부염 (말초 포도막염), 파르소니지-터너 증후군,, 천포창, 말초 신경병증, 정맥주변 뇌척수염, 악성 빈혈 (PA), POEMS 증후군, 결절 다발동맥염, 다선 증후군 제1형, 다선 증후군 제2형, 다선 증후군 제3형, 류마티스성 다발근육통, 다발근육염, 심근경색증후 증후군, 심낭막절개술후 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 순수 적혈구 무형성 (PRCA), 괴저화농피부증, 레이노 현상, 반응 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 재발성 다발연골염, 하지 불안 증후군 (RLS), 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군 (SPS), 아급성 세균성 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감 눈염증 (SO), 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소 자색반 (TTP), 톨로사-헌트 증후군 (THS), 횡단 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염 (UC), 미분화 연결 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 백반증, 보그트-고야나기-하라다병, 및 베게너 육아종증 (또는 육아종증 다발혈관염 (GPA))으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  88. 제76항에 있어서, 바이러스 감염은 인플루엔자, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 헤르페스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  89. 제76항에 있어서, 피부 질환은 여드름, 원형탈모증, 기저 세포 암종, 보웬병, 선천성 적혈구조혈성 포르피린증, 접촉성 피부염, 다리에병, 범발성 표재성 광선 한공각화증, 이영양성 수포성 표피박리증, 습진 (아토피성 습진), 유방외 파제트병, 단순 수포성 표피박리증, 적혈구조혈성 프로토포르피린증, 손발톱의 진균 감염, 헤일리-헤일리병, 단순 헤르페스, 화농성 한선염, 남성형다모증, 다한증, 비늘증, 농가진, 켈로이드, 모공성 각화증, 편평 태선, 경화 태선, 흑색종, 기미, 점막 유사천포창, 유사천포창, 보통 천포창, 태선모양 잔비늘증, 모공 홍색 잔비늘증, 발바닥 사마귀 (사마귀), 다형태 광선발진, 건선, 판상 건선, 괴저화농피부증, 장미증, 옴, 피부경화증, 대상포진, 편평세포 암종, 스위트 증후군, 두드러기 및 혈관부종 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  90. 제76항에 있어서, 섬유성 질환은 유착성 관절낭염, 동맥 경화, 관절섬유증, 심방 섬유화, 심장 섬유증, 경화증, 선천성 간 섬유증, 크론병, 낭성 섬유증, 듀피트렌 구축, 심내막심근 섬유증, 아교 반흔, 간염 C, 비대심장 근육병증, 과민성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 켈로이드, 종격섬유증, 골수섬유증, 신원성 전신 섬유증, 비알콜성 지방간 질환, 오래된 심근경색증, 페이로니병, 진폐증, 폐렴, 진행성 괴상성 섬유화, 폐 섬유증, 방사선 유발 폐 손상, 후복막 섬유증, 피부경화증/전신 경화증, 규폐증 및 심실 재형성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  91. 제76항에 있어서, 헤모글로빈 질환은 "우성" β 지중해빈혈, 후천성 (독성) 메트헤모글로빈혈증, 카르복시헤모글로빈혈증, 선천성 하인츠 소체 용혈성 빈혈, HbH 질환, HbS/β 지중해빈혈, HbE/β지중해빈혈, HbSC 질환, 동형접합 α+-지중해빈혈 (α0-지중해빈혈의 표현형), Hb 바르트를 갖는 태아수종, 겸상 적혈구 빈혈/질환, 겸상 세포 소질, 겸상 β 지중해빈혈 질환, α+-지중해빈혈, α0-지중해빈혈, 골수형성이상 증후군 연관 α-지중해빈혈, 정신지체 증후군 동반 α-지중해빈혈 (ATR), β0-지중해빈혈, β+-지중해빈혈, δ 지중해빈혈, γ지중해빈혈, β 지중해빈혈 메이저, β지중해빈혈 인터미디아, δβ 지중해빈혈, 및 εγδβ 지중해빈혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  92. 제76항에 있어서, 신장 질환은 아브더할덴-카우프만-리그낙 증후군 (신장병성 시스틴증), 복부 구획 증후군, 아세트아미노펜-유발 신독성, 급성 신부전/급성 신장 손상, 급성 신엽염, 급성 인산염 신증, 급성 세뇨관 괴사, 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 결핍증, 아데노바이러스 신장염, 알라질 증후군, 알포트 증후군, 아밀로이드증, 심내막염 및 기타 감염에 관련된 ANCA 혈관염, 혈관근지방종, 진통제 신증, 신경성 식욕부진 및 신장 질환, 안지오텐신 항체 및 국소 분절 사구체경화증, 항인지질 증후군, 항-TNF-α 요법-관련 사구체신염, APOL1 돌연변이, 가사 염류코르티코이드 과다 증후군, 아리스톨로크산 신증, 한약재 신증, 발칸 풍토성 신증, 동정맥 기형 및 요로 누공, 상염색체 우성 저칼슘혈증, 바르데-비들 증후군, 바터 증후군, 배스 솔트 및 급성 신장 손상, 맥주 음수광, 비트유리아, β 지중해빈혈 신장 질환, 바일 캐스트 신증, 원래 신장의 BK 폴리오마 바이러스 신증, 방광 파열, 방광 조임근 협동장애, 방광 압전, 보더-크로서 신증, 버번 바이러스 및 급성 신장 손상, 소각된 사탕수수 수확 및 급성 신장 기능이상, 바이에타 및 신부전, C1q 신증, C3 사구체병증, 단클론성 감마병증을 동반한 C3 사구체병증, C4 사구체병증, 칼시뉴린 억제제 신독성, 칼리렙시스 라우레올라 중독, 칸나비노이드 과다구토 급성 신부전, 심신 증후군, 카르필조밉-유발 신장 손상, CFHR5 신증, 사구체병증을 동반한 샤르코-마리-투스병, 한약재 및 신독성, 체리 농축물 및 급성 신장 손상, 콜레스테롤 색전증, 척-스트라우스 증후군, 암죽뇨, 섬모병증, 코카인 및 신장, 감기 이뇨, 콜리스틴 신독성, 콜라겐섬유성 사구체병증, 허탈성 사구체병증, CMV 관련 허탈성 사구체병증, 복합 항레트로바이러스 (cART) 관련-신증, 신장 및 요로의 선천성 기형 (CAKUT), 선천성 신장 증후군, 울혈성 신부전, 원추신장 증후군 (마인저-살디노 증후군 또는 살디노-마인저병), 조영제 신증, 황산 구리 중독, 피질 괴사, 크리조티닙-관련 급성 신장 손상, Cryo결정글로불린혈증, 한랭글로불린혈증, 결정글로불린-유발 신증, 결정-유발 급성 신장 손상, 결정-저장 조직구증, 낭성 신장 질환, 후천성, 시스틴뇨증, 다사티닙-유발 신증-범위 단백질뇨증, 치밀침착병 (MPGN 2 형), 덴트병 (반성 열성 신장결석증), DHA 결정 신증, 투석 불균형 증후군, 당뇨병 및 당뇨성 신장 질환, 요붕증, 식이 보조제 및 신부전, 미만성 혈관사이세포 경화증, 이뇨, 드젠콜 빈 중독 (드젠콜리즘), 다운 증후군 및 신장 질환, 약물 남용 및 신장 질환, 중복 요관, EAST 증후군, 에볼라 및 신장, 이소성 신장, 이소성 요관, 부종, 종창, 에드하임-체스터병, 파브리병, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증, 판코니 증후군, 프레이저 증후군, 피브로넥틴 사구체병증, 원섬유성 사구체신염 및 이뮤노탁토이드 사구체병증, 프레일리 증후군, 체액 과부하, 혈량과다증, 국소 분절 사구체경화증, 국소 경화증, 국소 사구체경화증, 갤로웨이 모와트 증후군, 신장 침범 동반 거대 세포 (측두) 동맥염, 임신성 고혈압, 지틀만 증후군, 사구체 질환, 사구체 세관 역류, 당뇨, 굿파스처 증후군, 그린 스무디 클렌즈 신증, HANAC 증후군, 하보니 (레디파스비르와 소포스부비르)-유발 신장 손상, 모발 염색제 섭취 및 급성 신장 손상, 한타바이러스 감염 발세포병증, 열 스트레스 신증, 혈뇨 (소변 중 혈액), 용혈성 요독성 증후군 (HUS), 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 혈구포식성 증후군, 출혈성 방광염, 신증후군 동반 출혈열 (HFRS, 한타바이러스 신장 질환, 한국형 출혈열, 유행성 출혈열, 유행성 신병증), 혈철소뇨, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 및 용혈성 빈혈 관련 혈철소증, 간 사구체병증, 간 정맥폐쇄 질환, 굴맥관 폐쇄 증후군, 간염 C-관련 신장 질환, 간세포 핵 인자 1β관련 신장 질환, 간신증후군, 약초 보조제 및 신장 질환, 고고도 신증후군, 고혈압 및 신장 질환, HIV-관련 면역 복합체 신장 질환 (HIVICK), HIV-관련 신증 (HIVAN), HNF1B-관련 상염색체 우성 세관사이질 신장 질환, 마제신 (신장융합), 허너 궤양, 하이드록시클로로퀸-유발 신장 인지질증, 고알도스테론증, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고옥살산뇨, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 저보체혈증 두드러기 혈관염 증후군, 저칼륨혈증, 저칼륨혈증-유발 신장 기능이상, 저칼륨혈증 주기성 마비, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 대마초 사용자의 저인산혈증, 고혈압, 고혈압, 단성, 아이스티 신증, 이포스파미드 신독성, IgA 신증, IgG4 신증, 침수 이뇨, 면역-체크포인트 요법-관련 간질 신장염, 인플릭시맙-관련 신장 질환, 간질성 방광염, 방광통 증후군 (질문지), 간질 신장염, 간질 신장염, 거대세포핵, 이베마크 증후군, JC 바이러스 신증, 주버트 증후군, 케타민-관련 방광 기능이상, 콩팥돌, 신장결석증, 콤부차 티 독성, 납 신증 및 납-관련 신독성, 레시틴 콜레스테롤 아실트랜스퍼레이스 결핍 (LCAT 결핍), 렙토스피라증 신장 질환, 경쇄 침착 질환, 단일클론 면역글로불린 침착 질환, 경쇄 근위 세뇨관병증, 리들 증후군, 라이트우드-알브라이트 증후군, 지단백질 사구체병증, 리튬 신독성, LMX1B 돌연변이 원인 유전성 FSGS, 옆구리 통증 혈뇨, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장 질환, 루푸스 신장염, 항중성구 세포질 항체 혈청반응양성을 갖는 루푸스 신장염, 루푸스 발세포병증, 라임병-관련 사구체신염, 내리신뇨성 단백질 불내증, 라이소자임 신증, 말라리아 신증, 악성종양-관련 신장 질환, 악성 고혈압, 연화판증, 맥키트릭-휠록 증후군, MDMA (몰리; 엑스터시; 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민) 및 신부전, 외이도 협착증, 수질 낭성 신장 질환, 우롤로둘린-관련 신증, 소아 고요산혈증 신증 1 형, 수질 해면 신장, 거대요관, 멜라민 독성 및 신장, MELAS 증후군, 막증식성 사구체신염, 막성 신증, 마스킹된 IgG 카파 침착 동반 막-유사 사구체병증, 메소아메리카 신증, 대사 산증, 대사 알칼리증, 메토트렉세이트-관련 신부전, 미세 다발혈관염, 우유-알칼리 증후군, 미세변화병, 신장 유의성 단클론성 감마병증, 이상단백혈증, 구강세척제 독성, MUC1 신증, 다낭성 이형성 신장, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물 및 사구체병증, 손발톱-슬개골 증후군, NARP 증후군, 신장석회증, 신원성 전신 섬유증, 콩팥처짐증 (부유 신장, 신장 하수), 신장 증후군, 신경성 방광, 9/11 및 신장 질환, 결절 사구체경화증, 비-임균 요도염, 넛크래커 증후군, 거대과소신장단위증, 구안지 증후군, 오로트산뇨증, 기립 저혈압, 기립 단백질뇨증, 삼투압 이뇨, 삼투압 신장증, 난소 과다자극 증후군, 옥살산염 신증, 페이지 신장, 유두 괴사, 유두신장 증후군 (신장-결손 증후군, 단리 신장 형성저하증), PARN 돌연변이 및 신장 질환, 파르보바이러스 B19 및 신장, 복막-신장 증후군, POEMS 증후군, 후부 요도 판막,족세포 포위 사구체병증, 감염후 사구체신염, 연쇄상구균 감염 후 사구체신염, 감염후 사구체신염, 비정형, 감염후 사구체신염 (IgA-우성), 의태 IgA 신증, 결절 다발동맥염, 다낭성 신장 질환, 후부 요도 판막, 폐쇄 후 이뇨, 자간전증, 프로포폴 주입 증후군, 단일클론 IgG 침착 동반 증식성 사구체신염 (나스르병), 프로폴리스 (벌꿀 수지) 관련 신부전, 단백질뇨증 (소변 중 단백질), 가성고알도스테론증, 가성저중탄산염혈증, 거짓부갑상선저하증, 폐-신증후군, 신우신염 (신장 감염), 화농신장, 피리듐 및 신부전, 방사선 신증, 라놀라진 및 신장, 영양재개 증후군, 역류성 신증, 급속 진행성 사구체신염, 신장 농양, 신장주위 농양, 신장 무발생, 신장 활꼴 정맥 미세혈전-관련 급성 신장 손상, 신장 동맥류, 신장 동맥 박리, 자발성, 신장 동맥 협착증, 신장 세포암, 신장 낭종, 운동-유발 급성 신부전 동반 신장 저요산혈증, 신장 경색, 신장성 골형성장애, 신장 세관 산증, 레닌 돌연변이 및 상염색체 우성 세관사이질 신장 질환, 레닌 분비 종양 (사구체옆 세포 종양), 재설정 삼투압조절중추, 하대정맥후 요관, 후복막 섬유증, 횡문근융해증, 베리아트릭 수술 관련 횡문근융해증, 류마티스 관절염-관련 신장 질환, 사르코이드증 신장 질환, 염분 소실, 신장 및 뇌, 주혈흡충증 및 사구체 질환, 쉼케 면역-골 이형성증, 경피증 신발증, 사행성 비골-다낭성 신장 증후군, 엑스너 증후군, 겸상 적혈구 신증, 실리카 노출 및 만성 신장 질환, 스리랑카 농부 신장 질환, 쇼그렌 증후군 및 신장 질환, 합성 칸나비노이드 사용 및 급성 신장 손상, 조혈 세포 이식 후 신장 질환, 줄기 세포 이식 관련 신장 질환, TAFRO 증후군, 차 및 토스트 저나트륨혈증, 테노포비르-유발 신독성, 얇은 기저막병, 양성 가족성 혈뇨, 단클론성 감마병증 연관 혈전 미세혈관병, 참호 신장염, 방광삼각염, 결핵, 비뇨생식기, 결절성 경화증, 관 발생이상, 근위요세관 솔가장자리에 대한 자가항체로 인한 면역 복합체 간질성 신염, 종양 용해 증후군, 요독증, 요독성 시신경병증, 낭성 요관염, 요관류, 요도언덕, 요도협착, 요실금, 요로 감염, 요로 폐쇄, 비뇨생식기 누공, 우로모둘린-관련 신장 질환, 반코마이신-관련 원주 신증, 혈관운동성 신증, 방광장 누공, 방광요관 역류, VGEF 억제 및 신장 혈전 미세혈관병, 휘발성 마취제 및 급성 신장 손상, 본 히펠-린다우병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 사구체신염, 와파린-관련 신증, 말벌침 및 급성 신장 손상, 베게너 육아종증, 육아종증 다발혈관염, 웨스트 나일 바이러스 및 만성 신장 질환, 분덜리히 증후군, 젤웨거 증후군, 또는 뇌간신장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  93. 제76항에 있어서, 난청 상태는 미토콘드리아 비증후군성 난청 및 청각장애, 모발 세포 사멸, 연령 관련 난청, 소음 유발 난청, 유전적 또는 유전성 난청, 이독성 노출의 결과로서 경험된 난청, 질환에서 기인한 난청, 및 외상에서 기인한 난청으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  94. 제76항에 있어서, 안구 질환은 백내장, 녹내장, 소포체 (ER) 스트레스, 자가포식 결핍, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 또는 당뇨병성 망막병증인 방법.
  95. 제76-94항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환, 백색질형성장애, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 피부 질환, 섬유성 질환, 헤모글로빈 질환, 신장 질환, 난청 상태, 안구 질환, 근골격계 질환, 대사성 질환, 미토콘드리아 질환 또는 손상된 기능의 eIF2B, eIF2α, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제2 약제를 추가로 포함하는 방법.
  96. eIF2B 활성 또는 수준, eIF2α 활성 또는 수준, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 활성 또는 수준 조절에 관련된 질환을 이를 필요로 하는 대상에서 치료하는 방법이되, 환자에게 유효량의 제 1-74항 중 어느 한 항, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 조절은 eIF2B 활성 또는 수준 증가, eIF2α 활성 또는 수준 증가, 또는 eIF2 경로 또는 ISR 경로의 성분의 활성 또는 수준 증가를 포함하는 방법.
  98. 제96항에 있어서, 질환은 eIF2 경로의 구성원과 관련된 유전자 또는 단백질 서열에 대한 돌연변이에 의해 야기될 수 있는 방법.
  99. 암을 이를 필요로 하는 대상에서 치료하는 방법이되, 대상에게 면역치료제와 조합된 유효량의 제 1-74항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
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