本発明はまた、RORγtにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病を予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、RORγtにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病の予防、治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の、式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は、眼疾患、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再還流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、鬱病、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、当該症候群、疾患又は疾患の予防、治療、又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法を提供し、前記症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患が、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患が乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記対象に、1種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Iの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、前記症候群、疾患又は疾患は関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記対象に、1種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Iの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、前記症候群、疾患又は疾患は乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記対象に、1種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Iの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、前記症候群、疾患又は疾患は鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は関節リウマチであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は乾癬であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は乾癬性関節炎であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は強直性脊椎炎であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、前記炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は好中球性喘息であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、疾患又は疾患はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は多発性硬化症であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は全身性エリテマトーデスであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患は鬱病であり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、疾患又は疾患はメタボリックシンドロームであり、症候群、疾患又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、インターロイキン−17の産生を阻害する方法であって、有効量の式Iの化合物を、インターロイキン−17の産生の阻害を必要とする被験体に投与することを含む方法である。
用語「対象」とは、治療、観察若しくは実験の対象となっており、かつ異常なRORγt発現若しくはRORγtの過剰発現と関係のある症候群、疾患又は疾患が進行する危険性がある(若しくは罹りやすい)動物、通常は哺乳類、通常はヒトであってよい患者、又は異常なRORγt発現若しくはRORγtの過剰発現と関係のある症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態にある患者を意味する。
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応(治療される症候群、疾患又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む)を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。
用語「アルキル」とは、特に断りのない限り、12個以下の炭素原子、好ましくは6個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意に1個のOCH3、1個のOH、又は2個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
医薬的に許容される塩基/カチオン塩としては、アルミニウム、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トロメタン若しくは「TRIS」としても知られている)、アンモニア、ベンザチン、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L−リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−t−ブトキシド、水酸化カリウム(水溶液)、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−2−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
RORγtは、RORγのN末端アイソフォームであるため、RORγtのモジュレータである本発明の化合物は、同様にRORγのモジュレータである可能性があると認識される。したがって、機械的な記述である「RORγtモジュレータ」は、同様にRORγモジュレータを包含することを目的としている。
RORγtモジュレータとして用いた場合、本発明の化合物は、約0.5mg〜約10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの範囲内での有効量にて、一日の摂取量を一回で又は分割して投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在等の要因に影響される。
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。
式Iの化合物は、いかなる公知の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、あらゆる適切な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。またその代替として、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包含する。
本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれるものとする。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾患を治療、寛解又は予防する手段が含まれる。
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される、化合物による治療が含まれるものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」(Ed.H.Bundgaard、Elsevier,1985)に記載されている。
更に、本発明の範囲内では、特に式Iの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素に関しては、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Iの放射性標識された化合物は、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及び82Brからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3H、11C、及び18Fからなる群から選択される。
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が十分に高く、配座異性体の分離が可能となる、単結合に関する回転障害から生じる立体異性体である。かかる配座異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
本発明による化合物が少なくとも1つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、キラルカラムバイアルHPLC又はSFCを使用して、化合物を分解してよい。場合によっては、1H NMRスペクトルにおいて、複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、1H NMRにより観察可能な、化合物の回転異性体が存在し得る。
絶対配置が既知のキラル中心は、標準的な配列規則操作により割り当てられる接頭辞R及びSにより標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。絶対配置ではなく相対配置が既知のキラル中心は、接頭辞R*及びS*により恣意的に標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。これらの接頭辞は、最も小さいロカントを有するキラリティの中心が、キラリティRを有するという、恣意的な推定による標準的な配列規則操作により割り当てられる。化合物が、既知の絶対配置を有するキラル中心、並びに、既知の相対配置、及び未知の絶対配置を有する、立体的に関係のない一連のキラル中心を含有する際、R*及びS*を使用して、後者を指定する。(Pure & Appl.Chem.45,1976,11〜30)。
本発明の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本発明の化合物は、スキーム1〜3に従い調製することができる。3−ピリジル基の、式Iの化合物のチアゾール環への結合は、パラジウム触媒の存在下において、好適なリガンド、溶媒、添加剤及び温度を用いて5−ブロモピリジンの構成単位C−Iをチアゾール誘導体B−Iに結合させ、5−(3−ピリジル)−置換チアゾールA−Iを形成することにより達成することができる(スキーム1)。あるいは、パラジウム触媒の存在下において、好適なリガンド、溶媒、添加剤及び温度を用いて5−ブロモピリジン構成単位C−IをチアゾールエステルB−IIIに結合させることにより、5−(3−ピリジル)−置換チアゾールA−IIを調製することができる。後続の、THFなどの溶媒中での、試薬(カリウムtert−ブトキシドなど)を使用したエステル加水分解、及び、DMFなどの溶媒中での、試薬(HATU及びDIPEAなど)を使用したアミド結合形成により、5−(3−ピリジル)−置換チアゾールA−Iがもたらされる。あるいは、EtOHなどの溶媒中での、アミンによるエステルA−IIの直接アミノリシスにより、5−(3−ピリジル)−置換チアゾールA−Iが得られる。アミンの塩酸塩を用いる場合、直接アミノリシスは、DIPEAなどの塩基の存在下にて、EtOHなどの好適な溶媒中で達成される。場合によっては、EtOH及び水などの溶媒中における、DIPEAなどの試薬を用いたエステルA−IIの加水分解により、対応するカルボン酸が得られ、これを次いで、DCMなどの溶媒中において、塩化オキサリル及びDMFを使用して対応する酸塩化物に転換した。次に、アミド結合形成を、DCMなどの溶媒中において、DIPEAの存在下においてアミンを使用して達成することにより、置換チアゾールA−Iを得ることができた。
2−アミノ−5−ブロモピリジンC−Iの調製をスキーム2に示す。2−アミノ−5−ブロモピリジンC−Iは、マイクロ波条件下において、アミンを用いた5−ブロモ−2−クロロピリジンC−IIの直接アミン化により調製することができる。あるいは、アミンの塩酸塩を用いる場合、直接アミン化は、DIPEAなどの塩基の存在下にて、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で達成される。マイクロ波条件下における、アミンを用いる2−ブロモピリジンC−IIIの直接アミン化により、中間体C−IVが得られる。あるいは、DIPEAなどの塩基の存在下における、アセトニトリルなどの好適な溶媒中での、塩酸塩を用いる2−クロロピリジンC−Vの直接アミン化により、又は、NaHCO3などの塩基の存在下における、DMSOなどの好適な溶媒中での、塩酸塩を用いる2−フルオロピリジンC−VIの直接アミン化により、中間体C−IVを調製する。更に、Pd2(dba)3などの試薬を使用した、2−ブロモピリジンC−III又は2−クロロピリジンC−Vの、パラジウムが媒介するアミン化により、2−アミノピリジンC−IVを調製することができる。NBS又は臭素などの試薬を用いる臭素化により、2−アミノ−5−ブロモピリジンC−Iが得られる。
チアゾール誘導体B−Iの調製をスキーム3に示す。アミド結合形成、エステル加水分解、及び第2のアミド結合形成の標準的な方法を伴うプロセスにより、2−(アルコキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸B−IIから出発して、B−Iを調製することができる。あるいは、中間体B−IIIは、適切な溶媒及び温度にて、アミンを用いる直接アミノリシスを受けて、B−Iを得ることができる。ピリジンなどの塩基の存在下において、tert−ブタノール及びTsClを用いて、B−IIからtert−ブチルエステルB−IVを形成することによってもまた、チアゾールB−Iを調製することができる。後続の、チアゾール環の2位における選択的エステル加水分解及びアミド結合形成により、B−Vが得られる。あるいは、適切な溶媒及び温度にて、アミンを用いる直接アミノリシスにより、B−IVからB−Vを形成することができる。TFAなどの試薬を用いる、後続のエステル加水分解、その後のアミド結合形成により、B−Iがもたらされる。
CEMマイクロウェーブバイアル中の、5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(250mg、0.960mmol)及びシクロヘキサンアミン(571mg、5.76mmol)溶液を、140℃にて4時間電子レンジで加熱した。反応混合物を冷却し、1:1の重炭酸ナトリウム飽和水溶液/水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をDCMに再溶解させ、FCC(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
メチル1−(アミノメチル)シクロブタノールの代わりに(1r,3r)−3−アミノシクロブタノールを使用して、中間体73:工程Cに記載のとおりに、表題化合物を調製した。
N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(300mg、1.0mmol、中間体2:工程A)、TBSCl(220mg、1.5mmol)、及びDCM(15mL)の溶液にイミダゾール(330mg、4.9mmol)を添加し、本混合物を室温で16時間撹拌した。水(20mL)を次に反応混合物に加え、続いてDCMで抽出した(30mL×2)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をFCC(0〜5% DCM/MeOH)で精製し、表題化合物を得た。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりに3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりにシクロブタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりにシクロペンタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロニコチノニトリルを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりにイソプロピルアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルニコチノニトリルを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
オーブンで乾燥させたマイクロウェーブバイアルに入れた、室温の、トリエチルアミン三フッ化水素(0.82mL、5.0mmol)及びトリメチルアミン(0.35mL、2.5mmol)のDCM溶液(2mL)に、XtalFluor−E(登録商標)(860mg、3.8mmol)、及び(S)−1−Boc−2−メチルピロリジン−4−オン(1.9mL中のDCEに500mg)を連続して添加した。反応物を80℃にて90分間攪拌した後、室温まで冷却し、室温で一晩攪拌した。反応物を次に0℃まで冷却して重炭酸ナトリウム飽和水溶液でゆっくりとクエンチし、室温で15分間撹拌した。反応物をDCMで抽出し(3×)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、Celite(登録商標)で濾過して濃縮し、乾燥させた。残留物をFCC(0〜20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を茶色油として得た。
(S)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(790mg、3.6mmol、中間体13:工程A)を、HCl(1,4−ジオキサン中に4M、15mL)及び1,4−ジオキサン(3.5mL)に0℃にて溶解させ、得られた混合物を室温まで温めた後、室温で90分間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、表題化合物を薄い茶色の固体として得た。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロイソニコチノニトリルを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりに(R)−1−シクロプロピルエタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりに(S)−1−シクロプロピルエタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりにシクロペンタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりに(S)−1−シクロプロピルエタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
シクロヘキサンアミンの代わりに(R)−1−シクロプロピルエタンアミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを、そしてシクロヘキサンアミンの代わりにネオペンチルアミンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを、そしてシクロヘキサンアミンの代わりにネオペンチルアミンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを、そしてシクロヘキサンアミンの代わりに1−シクロプロピルプロパン−1−アミンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを、そしてシクロヘキサンアミンの代わりにジシクロプロピルメタンアミンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(メトキシ)ピリジンを使用して、中間体1に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、0.770mmol)、3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(395mg、2.30mmol)、DIPEA(0.53mL、3.1mmol)、及びアセトニトリル(2.0mL)の溶液をCEMマイクロウェーブバイアル内で組み合わせ、電子レンジで140℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、1:1の重炭酸ナトリウム飽和水溶液/水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×)。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をFCC(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりに4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩を、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を使用して、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりに6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−アミンを、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩の代わりにスピロ[3.3]ヘプタン−2−アミン塩酸塩を、そして5−ブロモ−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体27に記載のとおりに表題化合物を調製した。
丸底フラスコ内の、N−シクロヘキシル−4−メチルピリジン−2−アミン(200mg、1.05mmol、中間体35:工程A)、NBS(185mg、1.04mmol)、及びDCM(10mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCMに再溶解させてFCC(5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
還流凝縮器を装着した50mL丸底フラスコ内の、2−クロロ−4−エトキシピリジン(200mg、1.3mmol)、シクロヘキサンアミン(152mg、1.47mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.013mmol)、BINAP(40mg、0.064mmol)、NaOt−Bu(244mg、2.53mmol)、及びトルエン(5mL)の混合物を100℃で4時間、N2雰囲気下にて加熱した。粗反応混合物を濃縮して乾燥させ、表題化合物を赤色油として得、これを更に精製することなく後続反応にて使用した。
50mL丸底フラスコ内の、N−シクロヘキシル−4−エトキシピリジン−2−アミン(154mg、0.676mmol、中間体39:工程A)、NBS(123mg、0.676mmol)、及びDCM(10mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をDCMに再溶解させてFCC(5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
300mL丸底フラスコに、窒素下にてN−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(3.0g、14mmol、中間体41:工程A)、NBS(1.9g、11mmol)、及びDCM(100mL)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、飽和重炭酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過及び濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させ、FCC(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに2−シクロプロピルプロパン−2−アミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに(S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりにtert−アミルアミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン−1−アミンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに1−(トリフルオロメチル)シクロブタン−1−アミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタンアミンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを、そしてtert−ブチルアミンの代わりに(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
還流凝縮器を装着した50mL丸底フラスコ内の、2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(250mg、0.996mmol)、シクロヘキサンアミン(119mg、1.20mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.011mmol)、BINAP(32mg、0.051mmol)、NaOt−Bu(193mg、2.00mmol)、及びトルエン(5mL)の溶液を100℃で4時間、N2雰囲気下にて加熱した。粗反応混合物を濃縮して乾燥させ、表題化合物を得、それを精製することなしに次工程で使用した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(870mg、3.0mmol、中間体19)、(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(720mg、2.7mmol、中間体73、工程A)、Pd(OAc)2(67mg、0.30mmol)A)、PCy3・HBF4(220mg、0.60mmol)、ピバル酸(122mg、1.20mmol)、K2CO3(1.66g、12.0mmol)、及びDMA(10mL)をアルゴン下でマイクロ波チューブ20mLに添加した。得られた混合物をアルゴンで5分間曝気し、電子レンジで120℃で1時間撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。FCC(10〜50%石油エーテル/EtOAc)で精製した後、表題化合物を白色固体として得た。
25mL丸底フラスコ内の、(S)−エチル5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(540mg、1.1mmol、中間体62:工程A)、H2O(0.5mL)、及びTHF(2mL)からなる混合物に、t−BuOK(140mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した後、H2O(20mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。ドライアイス/アセトンを使用して水層を凍結させ、凍結乾燥して乾燥させて表題化合物を白色固体として得た。
N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−2−アミン(中間体63:工程A)を使用して、中間体41:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりにN−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体64:工程A)を使用して、中間体41:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
三つ口の200mL丸底フラスコに、窒素下にて3−ブロモ−2−オキソプロパン酸(5g、30mmol)、及び無水1,4−ジオキサン(50mL)を添加した。本混合物にエチル2−アミノ−2−チオキソアセテート(4.1g、31mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応物を濃縮して乾燥させ、残留物をNaHCO3飽和水溶液(100mL)及び水(100mL)に溶解させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した(4×100mL)。高濃度HClを用いて、水層をpH約2まで酸性化した。沈殿物の形成後(約20分)、水性混合物を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させて表題化合物を赤色固体として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
100mLの丸底フラスコに、エチル4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(0.76g、2.6mmol、中間体65:工程B)、及びトルエン(13mL)を添加した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(473mg、5.31mmol)のトルエン溶液(5mL)を次に反応混合物に添加し、続いてK2CO3(0.73g、5.3mmol)を添加した。反応物を90℃まで加熱し、当該温度にて18時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機層を水、続いて生理食塩水で洗浄し、その後、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し乾燥させた。残留物をDCMに溶解させ、FCC(0〜80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
エチル4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりに4−tert−ブチル2−エチルチアゾール−2,4−ジカルボキシレート(中間体66:工程A)を使用して、実施例65、工程Cに記載のとおりに表題化合物を調製した。
tert−ブチル2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、3.3mmol、中間体66:工程B)の1:1 TFA:DCM溶液(20mL)を1時間静置した。反応物を濃縮して乾燥させ、残留物を一晩高真空下に配置して表題化合物を得、これを精製することなく次工程で使用した。
窒素下にて2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボン酸(806mg、3.30mmol、中間体66:工程C)を含有する100mL丸底フラスコに、DMF(20mL)、続いてPyBOP(2.6g、5.0mmol)及びメチルモルホリン(1.10g、10.9mmol)を添加した。10分後、(S)−2−メチルピペリジン(491mg、4.90mmol)を添加し、反応物を一晩、室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水(3×)及び生理食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
(S)−2−メチルピペリジンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間体13:工程B)を使用して、中間体66:工程Dに記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製した。
4−tert−ブチル2−エチルチアゾール−2,4−ジカルボキシレート(5.0g、19mmol、中間体66:工程A)のTHF溶液(50mL)に、LiOH水溶液(21mL、1M、21mmol)を2分間にわたり室温で滴加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を1Mの塩酸でpH6まで酸性化して凍結乾燥させ、表題化合物を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
tert−ブチル2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.0 g、2.8 mmol、中間体72:工程B)を1:1 TFA:DCM(20mL)に溶解させて1時間静置した。反応物を濃縮乾固し、残留物を高真空下に一晩配置して表題化合物を得、これを精製することなしに次工程で使用した。
2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルバモイル)チアゾール−4−カルボン酸(500mg、1.6mmol、中間体72:工程C)を含有する100mL丸底フラスコに、N2下にて、DMF(10mL)、続いてPyBOP(1.3g、2.5mmol)及びメチルモルホリン(0.55g、5.4mmol)を添加した。10分後、DMF(5.0mL)中の(S)−2−メチルピペリジン(244mg、2.52mmol)を添加し、反応物を一晩50℃で撹拌した。次に反応物を酢酸エチルに注ぎ、水(3×)及び生理食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させ、FCC(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(7.5g、28mmol、中間体73:工程A)、カリウム−t−ブトキシド(3.44g、311mmol)、THF(160mL)、及びH2O(4mL)の溶液を、60℃で2時間攪拌した。反応物をH2O(30mL)で希釈し、DCMで抽出した(30mL×2)。水層を回収し凍結乾固し、表題化合物を黄色固体として得た。
1−(アミノメチル)シクロブタノールを(1r、3r)−3−(メチルスルホニル)シクロブタンアミンで置き換えて、中間体73:工程Cに記載のとおりに表題化合物を調製した。
アセトン(2mL、27.1mmol)、ヨウ化亜鉛(173mg、0.54mmol)、及びDCM(55mL)を含有するフラスコに、トリメチルシリルシアニド(4.4mL、35.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌する。混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、層を分離し、水層を更にDCMで抽出する。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させて濾過し濃縮乾固して、表題化合物を得た。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピロリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに1−アミノ−2−メチルプロパン−1,1−d2−2−オール塩酸塩(中間体76:工程C)を使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピロリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−(アミノメチル)プロパン−1,1,1,3,3,3−d6−2−オール塩酸塩(中間体77:工程B)を使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピロリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに1−(アミノメチル)シクロプロパン−1−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間体13:工程B)を、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに3−アミノ−1−メチルシクロブタン−1−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間体13:工程B)を、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに3−アミノチエタン1,1−ジオキシドを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間体13:工程B)を、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに3−メチルアゼチジン−3−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパン−1−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−メチル−3−(メチルアミノ)ブタン−2−オールを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりにオキセタン−3−アミンを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2,2−ジオキシドを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aで(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを、そして工程Bで1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、中間体70に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに1−シクロプロピルプロパン−1−アミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに1−メチルシクロブタンアミン塩酸塩を、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりにジシクロプロピルメタンアミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体91)、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体20)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
250mL丸底フラスコにN−(2−オキソエチル)フタルイミド(6g、31.7mmol)、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(8.7mL、37.9mmol)及びDCM(100mL)を添加した。次に、DBU(5.4mL、36.1mmol)を滴加し、得られる黄色溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を1MのH2SO4水溶液(50mL)で洗浄し、水層をDCMで抽出した(2×50mL)。有機層を合わせ、水(50mL)、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し濃縮乾固した。粗残留物をFCC(0〜5% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を黄色油として得た。
オーブン乾燥した500mL丸底フラスコに(Z)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.28g、14.11mmol、中間体101:工程A)及び乾燥ベンゼン(71mL)を添加し、得られる溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。次に、Et2Zn(212mL、212mmol、ヘキサン中に1M)、続いてCH2I2(17mL、212mmol)を添加し、混合物をゆっくり室温まで温めた後、室温で21時間撹拌した。混合物を1NのH2SO4水溶液(100mL)とヘキサン(100mL)との間で分画した。層を分離し、有機層を水(100mL)、続いてNaHCO3の飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
オーブン乾燥した500mL丸底フラスコに(Z)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.28g、14.11mmol、中間体101:工程A)及び乾燥ベンゼン(71mL)を添加し、得られる溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。次に、Et2Zn(212mL、212mmol、ヘキサン中に1M)、続いてCH2I2(17mL、212mmol)を添加し、混合物をゆっくり室温まで温めた後、室温で21時間撹拌した。混合物を1NのH2SO4水溶液(100mL)とヘキサン(100mL)との間で分画した。層を分離し、有機層を水(100mL)、続いてNaHCO3の飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
エチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、中間体101:工程Dに記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:7.5% iPrOH+0.3% iPrNH2、92.5% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。
エチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、中間体101:工程Dに記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:7.5% iPrOH+0.3% iPrNH2、92.5% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ブチルアミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体104:工程A)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−2−メチルピペリジンを使用して、中間体70:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そして、(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体108:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの代わりに(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩(中間体13:工程B)を使用して、中間体70:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そして、(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そして、(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタンアミンを、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aでtert−ブチルアミンの代わりに[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタンアミンHCl、そして2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体41に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(1.0g、3.6mmol、中間体70:工程A)、(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.25g、3.92mmol、中間体60)、ピバル酸(146mg、1.43mmol)、K2CO3(1.97g、14.3mmol)、4Åのモレキュラーシーブ(2.0g)、及びDMA(25mL)を50mL丸底フラスコに添加した。混合物にN2を5分間曝気し、次いでPd(OAc)2(80mg、0.36mmol)、PCy3・HBF4(260mg、0.707mmol)で処理した。得られた混合物に更に5分間N2を曝気し、次いで95℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチして酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下にて濃縮乾固して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製した。生成物を水から凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。
2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.40mmol)、及び(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミン(633mg、3.61mmol)、t−BuONa(693mg、7.22mmol)をt−アミル−OH(10mL)に溶解させた。得られた混合物にアルゴンを5分間曝気し、その後、SPhos−Pd−G3・DCM(103mg、0.119mmol)で処理した。得られた混合物にアルゴンを更に5分間曝気し、次いで95℃で15時間撹拌した後、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮乾固して粗生成物を得、これをFCC(0〜20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、表題化合物を黄色油として得た。
NBS(235mg、1.32mmol)を、N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(440mg、1.65mmol、中間体118:工程A)及びMeCN(30mL)からなる溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮乾固して粗生成物を得、これをFCC(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して表題化合物を黄色油として得た。
工程Aで1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンを(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンで置き換えて、中間体118に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンを4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミンで置き換えて、中間体118に記載のとおりに表題化合物を調製した。
2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン(2.0g、12mmol)及び(R)−3−メチルブタン−2−アミン(4.3g、49mmol)を、30mLマイクロ波チューブに添加した。得られた混合物を、180℃で16時間、そして200℃で更に16時間加熱しながら撹拌し、その後、室温まで冷却して減圧下にて濃縮乾固し粗生成物を得、これをFCC(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して表題化合物を黄色油として得た。
NBS(1.52g、8.54mmol)を、(R)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−メチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.83g、8.54mmol、中間体121:工程A)、及びジクロロメタン(30mL)からなる0℃(氷/水)溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した後、水(30mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮乾固して粗生成物を得、これをFCC(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して表題化合物を黄色油として得た。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(1.01g、2.08mmol、中間体107)をEtOH及び水(13mL、1:1v/v)で希釈した後、DIPEA(1.1mL、6.3mmol)を添加し、懸濁液を80℃にて3時間撹拌した。この時間経過後、溶液を冷却して、1.0Nの塩酸でpHを4に調整した。得られた混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて無水MgSo4で乾燥させ、濾過、濃縮して表題化合物を得た。
t−アミルアルコール(40mL)中の、2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン(2.0g、9.6mmol)、(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミン(2.2g、13mmol)、及びNaOt−Bu(2.77g、28.9mmol)の混合物にアルゴンを5分間曝気した後、SPhos Pd G3(250mg、0.289mmol)を添加し、混合物をアルゴンで更に5分間曝気した。次に混合物を95℃で15時間撹拌した。この時間経過後、混合物を冷却して水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(0〜5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を得た。
N−ブロモスクシンイミド(1.60g、8.99mmol)を、(S)−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(2.40g、9.02mmol、中間体127:工程A)のMeCN溶液(25mL)に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(2〜20% EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を得た。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを、(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体127:工程B)及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを、(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体127:工程B)及びエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを、(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体127:工程B)及びエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンを1−メチルシクロブタン−1−アミンで置き換えて、中間体127に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)で置き換えて、中間体62に記載のとおりに表題化合物を調製した。
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程B)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及びエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンを(R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンで置き換えて、中間体127に記載のとおりに表題化合物を調製した。
工程Aで(S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミンを(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンで置き換えて、中間体127に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)及び(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)及び(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、中間体73:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体141)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及びエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体144)で置き換えて、中間体73:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体73:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体146)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体137)及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体138)及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体73:工程A)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体73:工程A)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体22)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体73:工程A)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体23)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体152)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体154)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を、エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)をエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を、エチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体158)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、中間体93に記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体160)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)をエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体110)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)をエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)をエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体130)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
エチル(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体62:工程A)を4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体130)で置き換えて、中間体62:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体70:工程A)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。
(実施例1)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
オーブン乾燥したバイアルに、N2下で5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(100mg、0.3mmol、中間体1)及び4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(130mg、0.40mmol、中間体65:工程C)を添加した。本混合物に、ピバル酸(16mg、0.21mmol)、KOAc(77mg、0.84mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.0mg、0.022mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(19mg、0.044mmol)をこの順序で、続いて、別のフラスコで、90分間窒素を曝気したブチロニトリル(2mL)を添加した。反応物を120℃まで18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液/水溶液(1:1)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCで精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C26H33F4N5O3Sの質量計算値、571.6;m/z実測値、572.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.57−7.49(m,1H),5.00(d,J=7.5Hz,1H),4.96−4.88(m,0.5H),4.84−4.76(m,0.5H),4.13−4.06(m,2H),3.65−3.54(m,1H),3.46(d,J=6.3Hz,2H),3.43−3.31(m,1H),3.30−3.21(m,1H),2.10−1.60(m,8H),1.51−1.37(m,2H),1.30(s,10.5H),1.11−1.04(m,0.5H)。
(実施例2)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
25mL丸底フラスコ内の1−(アミノメチル)シクロプロパノール(74mg、0.80mmol)、カリウム(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(400mg、0.80mmol、中間体62:工程B)、HOBt(220mg、1.7mmol)、DIPEA(450μL、2.5mmol)、及びTHF(5mL)の混合物に、N2下にて室温で、EDC・HCl(327mg、1.71mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(20mL)を反応物に添加し、これを次いで酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。合わせた有機抽出物を生理食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固した。残留物を分取HPLCで精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI):C25H31F2N5O3Sの質量計算値、519.6;m/z実測値、520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.74−8.65(m,1H),8.01(s,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.14−6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.53(s,1H),4.26−4.16(m,1H),4.09−3.97(m,1H),3.48−3.41(m,4H),1.98−1.78(m,4H),1.73−1.38(m,8H),1.10(d,J=6.5Hz,2H),0.90(d,J=6.5Hz,1H),0.63−0.52(m,4H)。
(実施例3)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
オーブン乾燥したバイアルに、N2下で5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(242mg、0.75mmol、中間体3)、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(237mg、0.72mmol、中間体65:工程C)、ピバル酸パラジウム(44mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(232mg、0.71mmol)、及びDMF(10.0mL)を添加した。反応物を保護し120℃で18時間加熱した。LC/MSによると、18時間後に生成物は存在しなかったため、更に0.2等量のピバル酸パラジウムを添加し、反応物を更に24時間、120℃で加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液/水の1:1混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCで精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C26H33F4N5O3Sの質量計算値、571.6;m/z実測値、572.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.59−7.55(m,1H),6.60(s,1H),5.01−4.86(m,2H),3.97−3.88(m,1H),3.75−3.31(m,6H),2.11−1.97(m,3H),1.95−1.55(m,7H),1.51−1.35(m,2H),1.31(s,9H)。
(実施例4)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体1)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H36F3N5O3Sの質量計算値、567.7;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.42(dd,J=12.1,2.4Hz,1H),7.81(dd,J=20.5,2.4Hz,1H),7.62−7.51(m,1H),5.02(dd,J=29.2,6.6Hz,2H),4.62(d,J=13.4Hz,0.5H),4.12−4.04(m,1H),3.77(dd,J=9.3,4.0Hz,0.5H),3.46(d,J=6.3Hz,2H),3.25(d,J=12.9Hz,1H),3.07−2.80(m,1H),2.14−1.98(m,3H),1.81−1.35(m,8H),1.33−1.03(m,14H)。
(実施例5)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H36F3N5O3Sの質量計算値、567.7;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(d,J=15.5Hz,1H),7.59(d,J=7.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.91(d,J=8.0Hz,1.5H),4.49−4.45(m,0.4H),3.95(s,0.4H),3.67(s,1H),3.47(dd,J=6.3,1.4Hz,2.6H),2.98(t,J=13.4Hz,0.6H),2.82−2.76(m,0.6H),2.11−1.95(m,3H),1.82−1.74(m,2H),1.71−1.35(m,7H),1.35−1.07(m,14H)。
(実施例6)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体4)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.89(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.40−8.35(m,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.80(s,1H),4.12(s,1H),3.74−3.63(m,2H),3.39−3.34(m,1H),3.27(d,J=6.3Hz,2H),3.23−3.19(m,1H),1.94−1.88(m,4H),1.68(s,2H),1.48−1.37(m,8H),1.12(s,6H)。
(実施例7)
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(5−(トリフルオロメチル)−6−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2−アミン(中間体5)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F7N5O3Sの質量計算値、585.5;m/z実測値、585.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.48−8.44(m,1H),7.87(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.58−7.51(m,1H),5.37(s,1H),4.94−4.91(m,0.5H),4.82−4.79(m,0.5H),4.15−4.06(m,1H),3.85(q,J=6.3Hz,2H),3.66−3.52(m,1H),3.47(d,J=6.3Hz,2H),3.44−3.35(m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.56−2.45(m,2H),2.05−1.65(m,5H),1.30(s,6H)。
(実施例8)
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2−アミン(中間体6)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F7N5O3Sの質量計算値、585.5;m/z実測値、585.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.58−7.53(m,1H),6.66(s,1H),5.20(t,J=6.1Hz,1H),4.92−4.78(m,1H),4.00−3.87(m,1H),3.72(q,J=6.4Hz,2H),3.60−3.38(m,5H),2.53−2.44(m,2H),1.96−1.69(m,5H),1.32(s,6H)。
(実施例9)
5−(6−(シクロブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロブチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体7)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F4N5O3Sの質量計算値、543.6;m/z実測値、544.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.58−7.52(m,1H),6.56(s,1H),5.23(d,J=6.9Hz,1H),4.83−4.74(m,1H),4.22(q,J=7.7Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.60−3.34(m,5H),2.54−2.38(m,2H),2.02−1.63(m,9H),1.31(s,6H)。
(実施例10)
5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体8)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O3Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.59−7.53(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J=6.9Hz,1H),4.92−4.78(m,1H),4.08(q,J=6.4Hz,1H),3.92(d,J=13.0Hz,1H),3.62−3.34(m,5H),2.17−2.00(m,2H),1.98−1.61(m,9H),1.56−1.43(m,2H),1.31(s,6H)。
(実施例11)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),4.89(d,J=7.9Hz,1H),4.75−4.65(m,0.3H),4.51−4.46(m,0.7H),4.13−4.01(m,1H),3.94−3.82(m,1H),3.67(s,1H),3.56−3.44(m,2H),2.57−2.52(m,1H),2.22−1.97(m,3H),1.89(s,1H),1.80−1.75(m,2H),1.71−1.60(m,1H),1.51−1.15(m,14H)。
(実施例12)
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(イソプロピルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−イソプロピル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体11)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H29F4N5O3Sの質量計算値、531.6;m/z実測値、532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.58−7.53(m,1H),6.61(s,1H),4.95−4.74(m,2H),4.09−3.86(m,2H),3.60−3.34(m,5H),1.96−1.63(m,5H),1.38−1.19(m,12H)。
(実施例13)
5−(6−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体27)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.45−8.42(m,1H),7.86−7.82(m,1H),7.56−7.52(m,1H),5.29(s,1H),4.94−4.90(m,1H),4.84−4.80(m,1H),4.58−4.52(m,1H),4.17−4.04(m,1H),3.62−3.56(m,1H),3.47(d,J=6.3Hz,2H),3.41−3.37(m,1H),3.29−3.24(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.08−1.78(m,8H),1.78−1.48(m,3H),1.30(s,6H)。
(実施例14)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体15)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.58−7.54(m,1H),6.85−6.63(m,1H),6.60(s,1H),4.92−4.75(m,2H),3.97−3.93(m,1H),3.67(br s,1H),3.57−3.31(m,5H),2.06−2.01(m,2H),1.95(s,1H),1.92−1.62(m,7H),1.49−1.36(m,2H),1.31(s,9H)。
(実施例15)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体71)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H34F5N5O3Sの質量計算値、603.7;m/z実測値、603.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.97−7.93(m,1H),6.59(s,1H),4.92(d,J=7.9Hz,1H),3.77−3.74(m,2H),3.66−3.62(m,3H),3.54−3.51(m,2H),2.09−1.86(m,6H),1.83−1.76(m,4H),1.69−1.63(m,1H),1.55(s,1H),1.51−1.36(m,2H),1.33(s,6H),1.31−1.17(m,3H)。
(実施例16)
5−(6−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体28)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F6N5O3Sの質量計算値、579.6;m/z実測値、580.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.57−7.53(m,1H),6.61(s,1H),5.35(d,J=6.0Hz,1H),4.97−4.87(m,1H),4.93−4.91(m,0.5H),4.83−4.81(m,0.5H),4.24(d,J=8.6Hz,1H),3.99−3.86(m,1H),3.60−3.41(m,5H),3.14−3.06(m,2H),2.61−2.44(m,2H),1.95−1.73(m,4H),1.32(d,J=1.7Hz,6H)。
(実施例17)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体72:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C28H36F3N5O4S2の質量計算値、627.8;m/z実測値、628.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(d,J=20.1Hz,1H),7.22(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),6.62(s,1H),4.92(d,J=8.0Hz,1.5H),4.47(d,J=13.6Hz,0.4H),4.26−4.21(m,1H),3.88(s,0.4H),3.68(s,1H),3.37(d,J=13.2Hz,0.6H),3.22−3.07(m,4H),2.94(t,J=13.3Hz,0.6H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.42(dd,J=9.8,5.4Hz,2H),2.30(s,2H),2.08−1.97(m,2H),1.80−1.75(m,2H),1.71−0.99(m,15H)。
(実施例18)
5−(6−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体29)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.57−7.53(m,1H),6.63(s,1H),4.94−4.87(m,0.5H),4.85−4.78(t,J=7.7Hz,1.5H),3.99−3.88(m,2H),3.61−3.37(m,5H),2.23−2.07(m,4H),1.96−1.70(m,7H),1.66−1.56(q,J=14.3,12.1Hz,2H),1.32(s,6H)。
(実施例19)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.59−7.52(m,1H),6.58(s,1H),4.88(d,J=7.7Hz,1H),4.33−4.17(m,1H),3.72−3.36(m,5H),2.10−1.97(m,4H),1.97−1.82(m,2H),1.81−1.70(m,3H),1.68−1.62(m,2H),1.61−1.49(m,1H),1.47−1.37(m,2H),1.35−1.17(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例20)
5−(6−((3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体30)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F6N5O3Sの質量計算値、593.6;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.59−7.52(m,1H),6.61(s,1H),5.28(d,J=7.1Hz,1H),4.93−4.90(m,0.5H),4.83−4.80(m,0.5H),4.49−4.43(m,1H),3.95−3.90(m,1H),3.61−3.38(m,5H),2.71−2.55(m,1H),2.39−2.22(m,2H),2.21−1.94(m,3H),1.93−1.71(m,5H),1.32(s,6H)。
(実施例21)
5−(6−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体31)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F6N5O3Sの質量計算値、579.6;m/z実測値、580.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.58−7.52(m,1H),6.58(s,1H),5.49(d,J=6.0Hz,1H),4.94−4.90(m,0.5H),4.84−4.80(m,0.5H),4.31−4.18(m,1H),3.95−3.90(m,1H),3.58−3.46(m,5H),3.16−3.00(m,2H),2.58−2.46(m,2H),1.97−1.72(m,5H),1.32(s,6H)。
(実施例22)
5−(6−((6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(6,6−ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体33)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H31F6N5O3Sの質量計算値、619.6;m/z実測値、620.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.58−7.51(m,1H),6.56(s,1H),5.14(d,J=6.6Hz,1H),4.94−4.89(m,0.5H),4.82−4.78(m,0.5H),4.26−4.20(m,1H),3.94−3.88(m,1H),3.60−3.37(m,5H),2.77−2.51(m,6H),2.12−2.04(m,2H),1.90(s,5H),1.32(s,6H)。
(実施例23)
5−(6−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体32)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.58−7.52(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J=8.1Hz,1H),4.94−4.90(m,0.5H),4.81−4.78(m,0.5H),4.22(s,1H),3.94−3.89(m,1H),3.60−3.37(m,5H),2.45−2.40(m,1H),2.11−1.63(m,11H),1.50−1.31(m,1H),1.32(s,6H)。
(実施例24)
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体34)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H33F4N5O3Sの質量計算値、583.7;m/z実測値、584.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.59−7.52(m,1H),6.54(s,1H),5.14(d,J=6.6Hz,1H),4.93−4.87(m,0.5H),4.83−4.77(m,0.5H),4.09−4.02(m,1H),3.94−3.85(m,1H),3.59−3.36(m,5H),2.58−2.50(m,2H),2.14−2.05(m,2H),2.00−1.93(m,2H),1.93−1.64(m,9H),1.31(s,6H)。
(実施例25)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルアゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体68)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.57−7.48(m,1H),6.59(s,1H),4.91−4.87(m,1.3H),4.60−4.43(m,1.3H),4.28−4.22(m,0.7H),4.12−3.93(m,0.8H),3.65(s,1H),3.54−3.41(m,2H),2.55−2.40(m,1H),2.03(d,J=11.7Hz,2H),1.98−1.53(m,3H),1.51−1.12(m,16H)。
(実施例26)
5−(6−((2,2−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体47)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.25−8.19(m,1H),7.60−7.51(m,1H),6.74(s,1H),5.10(t,J=8.3Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.79(s,0.5H),4.40(s,1H),3.94(t,J=15.1Hz,1H),3.59−3.33(m,5H),2.28−2.18(m,1H),2.10(s,1H),1.96(s,1H),1.92−1.72(m,7H),1.64−1.41(m,3H),1.31(s,6H)。
(実施例27)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体8)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(d,J=19.3Hz,1H),7.60(br s,1H),6.64(s,1H),5.02(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J=13.9Hz,0.4H),4.11−4.05(m,1H),3.96(s,0.4H),3.54−3.38(m,2.6H),2.98(t,J=13.3Hz,0.5H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.15−1.92(m,3H),1.82−1.37(m,11H),1.31(s,6H),1.25−1.08(m,4H)。
(実施例28)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体8)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体72:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H34F3N5O4S2の質量計算値、613.7;m/z実測値、614.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26−8.15(m,1H),7.25−7.16(m,1H),6.65(s,1H),5.04(d,J=6.9Hz,1H),4.90(s,0.6H),4.47(d,J=13.5Hz,0.4H),4.27−4.20(m,1H),4.15−4.05(m,1H),3.88(s,0.4H),3.37(d,J=13.3Hz,0.6H),3.23−3.06(m,4H),2.95(t,J=13.1Hz,0.6H),2.79(t,J=13.4Hz,0.4H),2.46−2.38(m,2H),2.35−2.24(m,2H),2.13−2.04(m,2H),1.82−1.03(m,15H)。
(実施例29)
(R)−5−(6−((1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体17)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O3Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.60−7.52(m,1H),6.62(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.93−4.85(m,0.5H),4.84−4.75(m,0.5H),3.92(d,J=12.8Hz,1H),3.58−3.37(m,6H),1.96(s,1H),1.92−1.63(m,4H),1.38−1.22(m,9H),0.98−0.90(m,1H),0.58−0.50(m,2H),0.37−0.33(m,1H),0.30−0.27(m,1H)。
(実施例30)
(S)−5−(6−((1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O3Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.60−7.51(m,1H),6.62(s,1H),5.01(d,J=7.5Hz,1H),4.92−4.86(m,0.5H),4.83−4.75(m,0.5H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.58−3.36(m,6H),1.95(s,1H),1.90−1.68(m,4H),1.33−1.25(m,9H),0.98−0.90(m,1H),0.55−0.50(m,2H),0.38−0.34(m,1H),0.31−0.27(m,1H)。
(実施例31)
5−(6−(((R*)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体47)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーを、溶出を254nmで監視しながら、SFCにより単離した(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×21mm、移動相:12% EtOH+0.2% TEA、88% CO2、最初に溶出するピーク)。MS(ESI):C27H34F5N5O3Sの質量計算値、603.7;m/z実測値、604.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23(d,J=22.5Hz,1H),7.67−7.56(m,1H),6.75(s,1H),5.12(d,J=9.1Hz,1H),4.89(br s,0.5H),4.49−4.38(m,1.5H),3.93(s,0.5H),3.55−3.36(m,2.5H),2.95(t,J=13.2Hz,0.5H),2.85−2.69(m,0.5H),2.33−2.16(m,1H),2.14−0.99(m,23H)。
(実施例32)
5−(6−(((S*)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体47)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーを、溶出を254nmで監視しながら、SFCにより単離した(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×21mm、移動相:12% EtOH+0.2% TEA、88% CO2、2番目に溶出するピーク)。MS(ESI):C27H34F5N5O3Sの質量計算値、603.7;m/z実測値、604.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23(d,J=15.9Hz,1H),7.66−7.58(m,1H),6.74(s,1H),5.22−5.13(m,1H),4.87(br s,0.5H),4.49−4.38(m,1.5H),3.95(s,0.5H),3.53−3.36(m,2.5H),3.04−2.90(m,0.5H),2.79(t,J=13.2Hz,0.5H),2.33−2.16(m,1H),2.15−1.00(m,23H)。
(実施例33)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体42)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.32−8.19(m,1H),7.65−7.55(m,1H),6.80−6.69(m,1H),5.18−4.79(m,2.6H),4.45(d,J=12.6Hz,0.4H),4.00(d,J=18.6Hz,0.4H),3.55−3.40(m,2.6H),3.03−2.95(m,0.5H),2.81(t,J=13.8Hz,0.5H),2.12−1.92(m,1H),1.74−1.01(m,18H)。
(実施例34)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体15)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−メチル2,2−ジメチル−3−(4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド)プロパノエート(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H37F2N5O3Sの質量計算値、549.7;m/z実測値、550.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 10.25−10.00(br s,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.05−6.75(m,2H),4.81(s,0.6H),4.38(d,J=13.5Hz,0.7H),4.14(s,0.8H),3.63(d,J=13.6Hz,0.7H),3.56−3.38(m,3H),3.19(t,J=13.0Hz,0.6H),2.85(t,J=12.7Hz,0.5H),2.03(d,J=11.7Hz,2H),1.93−1.80(m,2H),1.79−1.14(m,21H)。
(実施例35)
5−(6−(((R*)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体47)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーを、溶出を254nmで監視しながら、キラルSFCにより単離した(固定相:Chiralpak IA、5μm、250×21mm、移動相:10% EtOH+0.2% TEA、90% CO2、最初に溶出するピーク)。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.65−7.48(m,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),5.14(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),4.47−4.25(m,1H),4.23−4.15(m,1H),3.71−3.30(m,4.5H),3.07(s,1.5H),2.31−0.78(m,20H)。
(実施例36)
5−(6−(((S*)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体47)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーを、溶出を254nmで監視しながら、キラルSFCにより単離した(固定相:Chiralpak IA、5μm、250×21mm、移動相:10% EtOH+0.2% TEA、90% CO2、2番目に溶出するピーク)。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.65−7.48(m,1H),6.72(d,J=4.6Hz,1H),5.16(dd,J=19.2,9.1Hz,1H),4.47−4.25(m,1H),4.23−4.15(m,1H),3.67−3.29(m,4.5H),3.08(s,1.5H),2.36−0.73(m,20H)。
(実施例37)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体20)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.7;m/z実測値、536.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.66−7.53(m,1H),6.62(s,2H),4.92(d,J=7.6Hz,1.5H),4.44(d,J=13.2Hz,0.5H),3.90(s,0.5H),3.55−3.31(m,3.5H),2.99(t,J=13.1Hz,0.5H),2.79(t,J=13.0Hz,0.5H),2.00(d,J=27.5Hz,1H),1.76−1.23(m,14H),1.15(dd,J=22.5,7.0Hz,4H),0.99−0.90(m,1H),0.62−0.45(m,2H),0.39−0.26(m,2H)。
(実施例38)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体8)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.61−7.55(m,1H),6.62(s,1H),5.12−5.02(m,1H),4.40−3.98(m,2H),3.64−3.35(m,4H),2.20−1.41(m,12H),1.40−1.19(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例39)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(d,J=15.3Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.00(d,J=7.6Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J=13.4Hz,0.4H),3.96(s,0.4H),3.57−3.32(m,3.6H),2.98(t,J=13.3Hz,0.6H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.10−2.01(m,1H),1.79−1.05(m,18H),0.99−0.90(m,1H),0.64−0.43(m,2H),0.43−0.22(m,2H)。
(実施例40)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.65−7.49(m,1H),6.60(s,1H),5.02−4.98(m,1H),4.30−4.20(m,1H),3.65−3.32(m,5H),2.14−1.99(m,1.6H),1.99−1.45(m,2.4H),1.40−1.17(m,12H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),0.97−0.93(m,1H),0.61−0.45(m,2H),0.42−0.23(m,2H)。
(実施例41)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体19)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.7;m/z実測値、536.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.68−7.54(m,1H),6.81−6.64(m,2H),4.97(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.44(d,J=12.6Hz,0.5H),4.10−4.06(m,1H),3.90(s,0.5H),3.50−3.44(m,2H),3.37(d,J=13.2Hz,0.5H),3.05−2.92(m,0.5H),2.79(t,J=13.0Hz,0.5H),2.21−1.98(m,3H),1.86−1.38(m,11H),1.30(s,6H),1.21−1.09(m,4H)。
(実施例42)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体19)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.01(d,J=19.2Hz,1H),7.59−7.53(m,1H),7.02−6.37(m,2H),4.94(t,J=7.0Hz,1H),4.34−4.16(m,1H),4.09−4.00(m,1H),3.65−3.32(m,4H),2.15−1.41(m,13H),1.32(d,J=1.6Hz,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例43)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体20)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.99(d,J=19.4Hz,1H),7.59−7.53(m,1H),7.00−6.57(m,2H),4.93(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),4.34−4.15(m,1H),3.65−3.33(m,5H),2.13−1.50(m,5H),1.38−1.20(m,11H),1.06−0.88(m,2H),0.60−0.45(m,2H),0.40−0.23(m,2H)。
(実施例44)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体19)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O3Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.53−7.50(m,1H),6.91−6.56(m,2H),4.97(d,J=6.9Hz,1H),4.70−4.66(m,0.3H),4.58−4.44(m,0.7H),4.16−3.98(m,2H),3.95−3.85(m,1H),3.60−3.39(m,2H),2.71−2.44(m,1H),2.23−1.59(m,8H),1.59−1.43(m,2H),1.42−1.15(m,9H)。
(実施例45)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体43)、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.65−7.55(m,1H),6.72(d,J=13.6Hz,1H),5.20−4.79(m,2.6H),4.46(d,J=13.3Hz,0.4H),4.03(s,0.4H),3.51−3.47(m,2.6H),3.01(t,J=13.3Hz,0.6H),2.81(t,J=13.2Hz,0.4H),2.04−1.93(m,1H),1.77−1.03(m,18H)。
(実施例46)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体19)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.63−7.56(m,1H),6.91−6.64(m,2H),4.97(d,J=7.0Hz,1H),4.68(t,J=4.5Hz,1H),4.28(t,J=4.6Hz,1H),4.07(h,J=6.5Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.17−2.00(m,3H),1.86−1.38(m,14H),1.32(s,6H)。
(実施例47)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.27(d,J=16.3Hz,1H),7.60(d,J=6.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.08−4.82(m,2.6H),4.45(d,J=13.6Hz,0.4H),3.98(s,0.4H),3.57−3.39(m,2.6H),2.98(t,J=13.2Hz,0.6H),2.80(t,J=13.2Hz,0.4H),2.06−1.97(m,1H),1.75−1.03(m,18H)。
(実施例48)
5−(6−(((R)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体17)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17−8.14(m,1H),7.60−7.52(m,1H),6.61(s,1H),4.97(d,J=7.3Hz,1H),4.37−4.16(m,1H),3.67−3.31(m,5H),2.13−1.47(m,4H),1.38−1.20(m,12H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),0.98−0.90(m,1H),0.62−0.44(m,2H),0.36−0.27(m,2H)。
(実施例49)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体73:工程C)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F3N5O3Sの質量計算値、551.6;m/z実測値、552.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.64−7.48(m,1H),6.60(s,1H),5.02−4.96(m,1H),4.35−4.15(m,1H),3.75−3.32(m,5H),2.73−2.62(m,1H),2.25−1.45(m,9H),1.35−1.16(m,6.2H),1.09(d,J=6.5Hz,0.8H),1.02−0.85(m,1H),0.63−0.44(m,2H),0.42−0.22(m,2H)。
(実施例50)
5−(6−(((R)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体21)、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.02−7.97(m,1H),7.62−7.49(m,1H),7.04−6.52(m,2H),4.95−4.89(m,1H),4.36−4.15(m,1H),3.66−3.32(m,5H),2.14−1.45(m,5H),1.37−1.19(m,11H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),1.03−0.91(m,1H),0.62−0.43(m,2H),0.41−0.22(m,2H)。
(実施例51)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F3N5O3Sの質量計算値、551.6;m/z実測値、552.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.63−7.56(m,1H),6.61(s,1H),4.98(d,J=7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.34(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.40(p,J=7.0Hz,1H),2.01(s,1H),1.85−1.59(s,4H),1.50−1.40(m,4H),1.38−1.22(m,9H),0.97−0.90(m,1H),0.61−0.45(m,2H),0.41−0.21(m,2H)。
(実施例52)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.65−7.49(m,1H),6.63(s,1H),4.86(s,1H),4.33−4.18(m,1H),3.65−3.34(m,4H),2.12−1.99(m,1.5H),1.98−1.81(m,1.5H),1.78−1.70(m,1H),1.65−1.46(s,10H),1.36−1.19(m,8H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例53)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体8)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F3N5O3Sの質量計算値、551.6;m/z実測値、552.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.63−7.57(m,1H),6.63(s,1H),5.03(d,J=6.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.10−4.03(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.15−1.98(m,3H),1.83−1.57(m,7H),1.56−1.39(m,6H),1.32(s,7H)。
(実施例54)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体43)、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H27F6N5O3Sの質量計算値、567.6;m/z実測値、568.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.20(m,1H),7.59−7.50(m,1H),6.74−6.72(m,1H),5.15−4.85(m,2H),4.42−4.35(m,0.3H),4.20−4.15(m,0.7H),3.68−3.40(m,4H),2.13−1.72(m,4H),1.71−1.50(m,1H),1.43−1.39(m,3H),1.32(s,6H),1.25−1.17(m,3H)。
(実施例55)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体20)で、そして、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.63−7.56(m,1H),6.91−6.62(m,2H),4.92(d,J=7.6Hz,1H),4.68(t,J=4.7Hz,1H),4.28(t,J=4.6Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.45−3.35(m,1H),2.02(s,1H),1.83−1.72(m,2H),1.65−1.55(m,2H),1.49−1.40(m,4H),1.36−1.22(m,9H),0.97−0.91(m,1H),0.62−0.43(m,2H),0.40−0.21(m,2H)。
(実施例56)
(S)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体45)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.61−7.52(m,1H),6.81−6.79(m,1H),5.07(s,1H),4.35−4.14(m,1H),3.55−3.45(m,4H),2.13−1.44(m,5H),1.40−1.19(m,15.2H),1.11(d,J=6.6Hz,0.8H),0.58−0.37(m,4H)。
(実施例57)
5−(4−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
50mL丸底フラスコにN2下にて、5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリル(100mg、0.36mmol、中間体14)、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(130mg、0.40mmol、中間体65:工程C)、ヘキサキス(アセタート)トリパラジウム(17mg、0.075mmol)、n−ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(26mg、0.075mmol)、ピバル酸(15mg、0.15mmol)、K2CO3(200mg、1.45mmol)及びDMA(5mL)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3×10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固した。残留物を逆相分取HPLCで精製し、表題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI):C26H33FN6O3Sの質量計算値、528.6;m/z実測値、529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.40−8.33(m,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.97−4.85(m,1H),4.71(s,1H),3.82−3.62(m,2H),3.63−3.50(m,2H),3.47−3.38(m,1H),3.29(d,J=6.2Hz,2H),1.91−1.83(m,4H),1.77−1.57(m,5H),1.38−1.18(m,5H),1.13(s,6H)。
(実施例58)
5−(5−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル(中間体9)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33FN6O3Sの質量計算値、528.6;m/z実測値、529.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.40−8.33(m,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),4.94−4.82(m,1H),4.69(s,1H),4.07−3.93(m,1H),3.79−3.69(m,1H),3.66−3.57(m,1H),3.31(s,1H),3.28−3.27(m,2H),3.24−3.14(m,1H),1.99−1.79(m,3H),1.79−1.59(m,5H),1.51−1.23(m,5H),1.18−1.08(m,7H)。
(実施例59)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−メトキシピリジン−2−アミン(中間体10)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36FN5O4Sの質量計算値、533.7;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38−8.32(m,1H),7.82−7.75(m,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91−4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81−3.71(m,1H),3.70−3.59(m,1H),3.40−3.27(m,4H),3.20−3.09(m,1H),1.86(br s,3H),1.78−1.55(m,5H),1.51−1.23(m,5H),1.21−1.02(m,7H)。
(実施例60)
5−(5−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルニコチノニトリル(中間体12)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H35FN6O3Sの質量計算値、542.7;m/z実測値、543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.44−8.38(m,1H),8.16(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),4.97−4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.07−3.91(m,1H),3.65(s,1H),3.53−3.43(m,2H),3.29−3.28(m,3H),2.28(s,3H),1.84−1.71(m,6H),1.66−1.36(m,5H),1.34−1.24(m,2H),1.20−1.06(m,7H)。
(実施例61)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
1−(アミノメチル)シクロプロパノールを3−アミノチエタン1,1−ジオキシド塩酸塩で置き換えて、実施例2に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F2N5O4S2の質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06−7.97(m,1H),7.85−7.74(m,1H),7.02−6.73(m,1H),6.66−6.62(m,1H),5.05−4.97(m,1H),4.95−4.81(m,1H),4.70−4.55(m,2H),4.28−4.02(m,4H),3.64−3.29(m,2H),2.12−1.89(m,4H),1.84−1.65(m,5H),1.58−1.44(m,3H),1.25−1.18(m,2H),1.00(d,J=6.5Hz,1H)。
(実施例62)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(中間体16)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O4Sの質量計算値、569.6;m/z実測値、570.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.41−8.33(m,1H),8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.34−6.98(m,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),4.91−4.80(m,1H),4.69(s,1H),3.94(br s,1H),3.74(br s,1H),3.68−3.58(m,1H),3.28−3.27(m,3H),3.19−3.11(m,1H),1.95−1.80(m,3H),1.78−1.56(m,6H),1.47−1.23(m,5H),1.11(s,6H)。
(実施例63)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−メトキシピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−メトキシピリジン−2−アミン(中間体26)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36FN5O4の質量計算値、533.3;m/z実測値、534.1、[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38−8.31(m,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91−4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81−3.71(m,1H),3.70−3.59(m,1H),3.28−3.27(m,3H),3.20−3.09(m,1H),1.86(br s,3H),1.78−1.55(m,5H),1.51−1.23(m,5H),1.21−1.02(m,7H)。
(実施例64)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−シクロプロピルピリジン−2−アミン(中間体36)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C28H38FN5O3Sの質量計算値、543.2;m/z実測値、543.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38−8.31(m,1H),7.82(s,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.92−4.63(m,2H),3.78−3.63(m,2H),3.56−3.44(m,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),3.22−3.12(m,1H),1.88−1.85(m,2H),1.80−1.65(m,4H),1.58−1.50(m,3H),1.38−1.24(m,3H),1.23−1.13(m,3H),1.13−1.11(m,7H),0.96−0.88(m,2H),0.72−0.64(m,2H)。
(実施例65)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−イソプロピルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−イソプロピルピリジン−2−アミン(中間体37)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C28H40FN5O3Sの質量計算値、545.3;m/z実測値、545.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38−8.32(m,1H),7.83(s,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.89−4.77(m,1H),4.75−4.65(m,1H),3.72−3.65(m,2H),3.51−3.17(m,5H),2.89−2.82(m,1H),1.90−1.87(m,2H),1.73−1.69(m,3H),1.60(s,3H),1.48−1.26(m,3H),1.25−1.15(m,3H),1.14−1.11(m,6H),1.10−1.07(m,6H)。
(実施例66)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−アミン(中間体38)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.2;m/z実測値、535.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.40−8.34(m,1H),7.76(s,1H),6.71(d,J=6.9Hz,1H),4.94−4.74(m,1H),4.70(s,1H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),3.55−3.45(m,1H),3.40−3.37(m,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),3.26−3.17(m,1H),2.10(d,J=2.2Hz,3H),1.86(s,3H),1.73(s,3H),1.63−1.60(m,3H),1.42(s,1H),1.38−1.22(m,4H),1.12(s,6H)。
(実施例67)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−メチルピリジン−2−アミン(中間体35:工程B)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H37FN4O3Sの質量計算値、516.7;m/z実測値、517.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.41−8.34(m,1H),7.84(s,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.90−4.72(m,1H),3.75−3.13(m,9H),2.13(s,3H),1.90−1.87(m,2H),1.82−1.66(m,3H),1.66−1.50(m,3H),1.36−1.27(m,3H),1.25−1.14(m,3H),1.12(s,6H)。
(実施例68)
5−(5−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルを5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(中間体61:工程B)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H32F4N6O3Sの質量計算値、596.6;m/z実測値、597.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.44(s,1H),8.45−8.38(m,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),4.97−4.86(m,1H),4.70(s,1H),4.10−3.96(m,1H),3.62−3.41(m,4H),3.28(d,J=6.2Hz,2H),1.96−1.58(m,10H),1.53−1.45(m,2H),1.35−1.26(m,2H),1.12(s,6H)。
(実施例69)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
50mL丸底フラスコに、N2下にて5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−エトキシピリジン−2−アミン(200mg、0.68mmol、中間体39:工程B)、4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(250mg、0.75mmol、中間体65:工程C)、ヘキサキス(アセタート)トリパラジウム(31mg、0.14mmol)、n−ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(49mg、0.14mmol)、ピバル酸(28mg、0.27mmol)、K2CO3(376mg、2.72mmol)及びDMA(5mL)を添加した。次いで混合物を110℃にて6時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固した。残留物を分取HPLCで精製し、表題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI):C27H38FN5O4Sの質量計算値、547.3;m/z実測値、547.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.27−8.20(m,1H),7.86(s,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.89−4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.08(q,J=6.9Hz,2H),3.73(s,2H),3.62−3.52(m,1H),3.27−3.26(m,3H),3.14−3.10(m,1H),1.90−1.82(m,3H),1.76−1.51(m,5H),1.48−1.25(m,6H),1.23−1.14(m,3H),1.12(s,6H)。
(実施例70)
5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−エチルピリジン−3−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−エトキシピリジン−2−アミンを5−N−シクロヘキシル−4−エチルピリジン−2−アミン(中間体40)で置き換えて、実施例69に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H38FN5O3Sの質量計算値、531.3m/z実測値531.8[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.35(t,J=6.2Hz,1H),7.83(s,1H),6.78(s,1H),6.43(s,1H),4.88−4.76(m,1H),4.70(s,1H),3.81−3.60(m,2H),3.54−3.44(m,1H),3.34(s,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),3.23−3.13(m,1H),2.50−2.43(m,2H),1.90−1.88(m,2H),1.79−1.69(m,3H),1.60−1.57(m,3H),1.36−1.27(m,3H),1.23−1.15(m,3H),1.12(s,6H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
(実施例71)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(150mg、0.50mmol、中間体19)、(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(210mg、0.65mmol、中間体73、工程C)、Pd(OAc)2(11mg、0.049mmol)、PCy3・HBF4(37mg、0.10mmol)、ピバル酸(20mg、0.20mmol)、K2CO3(277mg、2.10mmol)及びDMAc(3mL)を5mLマイクロ波チューブに添加した。得られた混合物をアルゴンで5分間曝気し、120℃で電子レンジ内で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)に注いだ。得られた混合物をH2O(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固し、粗生成物を得、これを分取HPLCで精製した。精製生成物を水(10mL)に懸濁し、混合物をドライアイス/アセトンを使用して凍結した後、凍結乾固し、表題化合物を白色固形物として得た。MS(ESI):C26H33F2N5O3S計算値533.2、m/z実測値、534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ 8.06−7.95(m,1H),7.65−7.49(m,1H),7.04−6.72(m,1H),6.69−6.61(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.33−4.16(m,1H),4.12−4.01(m,1H),3.76−3.53(m,3H),3.49−3.35(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.23−2.01(m,7H),1.99−1.85(m,2H),1.80−1.69(m,6H),1.58−1.44(m,3H),1.27−1.18(m,2H),1.04−0.96(m,1H)。
(実施例72)
5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((1r,3r)−3−(メチルスルホニル)シクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((1r,3r)−3−(メチルスルホニル)シクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体74)で置き換えて、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O4S2の質量計算値、581.7;m/z実測値、582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.41−9.27(m,1H),8.00(s,1H),7.39−7.29(m,1H),7.16−6.78(m,1H),6.73(s,1H),4.68−4.56(m,1H),4.25−4.12(m,1H),4.08−3.97(m,1H),3.88−3.77(d,J=5.0Hz,1H),3.47−3.35(m,2H),2.97(s,3H),2.76−2.62(m,4H),2.01−1.78(m,4H),1.75−1.38(m,8H),1.10(d,J=6.0Hz,2H),0.87(d,J=6.5Hz,1H)。
(実施例73)
(S)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体75)で置き換えて、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F2N5O4Sの質量計算値、535.6;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.94−8.81(m,1H),8.01(s,1H),7.34(d,J=6.6Hz,1H),7.16−6.78(m,1H),6.73(s,1H),5.98−5.88(m,1H),4.55−4.36(m,4H),4.26−3.97(m,2H),3.70−3.42(m,4H),2.01−1.40(m,12H),1.10(d,J=6.6Hz,2H),0.90(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例74)
5−(6−(シクロペンチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−((1r,3r)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体2:工程B)で置き換えて、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F2N5O3Sの質量計算値、519.6;m/z実測値、520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.16−9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.36−7.29(m,1H),7.15−7.01(m,1H),6.93−6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.04−5.00(m,1H),4.52−4.44(m,1H),4.35−4.27(m,1H),4.21−3.98(m,3H),2.42−2.38(m,2H),2.23−2.08(m,2H),2.02−1.73(m,5H),1.72−1.36(m,7H),1.09(d,J=6.5Hz,2H),0.87(d,J=6.0Hz,1H)。
(実施例75)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体72:工程D)で、そして5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−シクロプロピルピリジン−2−アミン(中間体36)で置き換えて、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C30H41N5O4S2の質量計算値、599.3、m/z実測値、600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.86−8.64(m,1H),7.82(s,1H),6.30(d,J=7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.93−4.44(m,1H),4.30−4.10(m,1H),3.81−3.67(m,1H),3.37−3.21(m,2H),3.17−3.10(m,2H),2.95−2.74(m,1H),2.36−2.08(m,4H),1.95−1.12(m,17H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.00−0.80(m,3H),0.76−0.59(m,2H)。
(実施例76)
(S)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−シクロプロピルピリジン−2−アミン(中間体36)で置き換えて、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C29H41N5O3Sの質量計算値、539.3、m/z実測値、540.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.13−8.01(m,1H),7.83(s,1H),6.34−6.26(m,1H),6.10(s,1H),4.48(s,1H),3.79−3.68(m,1H),3.31(d,J=6.0Hz,2H),2.90−2.81(m,1H),2.06−1.53(m,9H),1.48−1.19(m,10H),1.16(s,6H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.95−0.86(m,2H),0.74−0.63(m,2H)。
(実施例77)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
オーブン乾燥したバイアルに、N2下で5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(90mg、0.29mmol、中間体46)、(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(91mg、0.29mmol、中間体69)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.06mmol)、炭酸カリウム(80mg、0.58mmol)及びDMF(2.0mL、N2で2時間曝気)を添加した。バイアルの蓋を閉め、130℃で24時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸飽和水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗残留物を1:1 DMSO:MeOHに溶解させ、逆相HPLCで精製して表題化合物を得た。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.60−7.50(m,1H),6.50(s,1H),5.21(s,1H),4.35−4.27(m,0.3H),4.25−4.16(m,0.7H),3.65−3.37(m,4H),2.30−2.25(m,2H),2.19−1.83(m,8H),1.77−1.73(m,1H),1.65−1.51(m,2H),1.36−1.18(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例78)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H27F6N5O3Sの質量計算値、567.6;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.62−7.50(m,1H),6.68−6.64(m,1H),5.55(d,J=9.2Hz,0.7H),5.32−5.30(m,0.3H),5.07−4.88(m,1H),4.59−4.50(m,0.2H),4.19−4.14(m,0.8H),3.74−3.36(m,4H),2.17−1.47(m,4H),1.45−1.21(m,12H),1.09(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例79)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.2;m/z実測値、539.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19−8.13(s,1H),7.64−7.55(m,1H),6.67−6.60(s,1H),5.00−4.77(m,1H),4.74−4.63(m,1H),4.34−4.21(m,1H),3.52−3.43(d,J=6.4Hz,2H),2.02−1.96(s,1H),1.84−1.67(m,2H),1.49−1.40(m,13H),1.35−1.23(m,8H)。
(実施例80)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.2;m/z実測値、541.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.28−8.12(m,1H),7.67−7.54(m,1H),6.69−6.59(s,1H),4.99−4.81(m,1.5H),4.55−4.41(m,0.5H),4.01−3.87(m,0.5H),3.51−3.45(dd,J=6.2,1.3Hz,2H),3.44−3.35(m,0.5H),3.02−2.70(m,1H),2.08−1.91(m,1H),1.72−1.57(m,2H),1.50−1.42(s,10H),1.36−1.28(m,8H),1.23−1.04(m,4H)。
(実施例81)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(d,J=15.7Hz,1H),7.66−7.58(m,1H),6.53(s,1H),5.27(br s,1H),4.89(br s,0.6H),4.47(d,J=13.3Hz,0.4H),3.94(br s,0.4H),3.55−3.36(m,2.6H),3.00−2.75(m,1H),2.35−2.06(m,5H),2.02−1.87(m,2H),1.74−1.04(m,18H)。
(実施例82)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F6N5O3Sの質量計算値、579.6;m/z実測値、580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.62−7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.37(d,J=9.3Hz,1H),5.03−4.88(m,1H),4.67(s,1H),4.49(s,1H),3.55−3.45(m,2H),2.03(s,1H),1.65(s,3H),1.56−1.23(m,14H)。
(実施例83)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.2;m/z実測値、563.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.10(s,1H),7.57−7.42(m,1H),6.68−6.60(s,1H),5.01−4.39(m,2H),4.20−3.71(m,2H),3.60−3.37(m,2H),2.68−2.42(m,1H),2.22−1.97(m,1H),1.92−1.73(m,1H),1.49−1.44(s,9H),1.39−1.27(m,9H)。
(実施例84)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.62−7.56(m,1H),6.66(s,1H),5.06−4.99(m,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.17(d,J=6.1Hz,2H),2.01(s,1H),1.82−1.71(m,2H),1.67−1.61(m,2H),1.47−1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.00(s,9H)。
(実施例85)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.54−7.46(m,1H),6.66(s,1H),5.08−5.00(m,1H),4.73−4.45(m,1H),4.14−3.81(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.20−3.11(m,2H),2.62−2.50(m,1H),2.17−2.00(m,1H),1.93−1.80(m,1H),1.37−1.28(m,9H),1.01(s,9H)。
(実施例86)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36F3N5O3Sの質量計算値、555.7;m/z実測値、556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.25−8.15(m,1H),7.63−7.55(m,1H),6.67(s,1H),5.08−5.01(m,1H),4.93−3.41(m,4H),3.22−3.13(m,2H),3.02−2.74(m,1H),2.08−1.96(m,1H),1.69−1.62(m,1H),1.57−1.50(m,2H),1.44−1.35(m,1H),1.31(s,6H),1.20(d,J=6.7Hz,1H),1.12(d,J=6.8Hz,2H),1.00(s,9H),1.59−1.58(m,2H)。
(実施例87)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.64−7.54(m,1H),6.67−6.62(m,1H),5.25−5.11(m,1H),4.36−4.16(m,1H),3.58−3.39(m,4H),3.23−3.09(m,2H),2.27−2.15(m,1H),2.09−2.05(m,1H),1.95−1.88(m,1H),1.78−1.75(m,1H),1.58−1.48(m,1H),1.32−1.29(m,6H),1.25−1.23(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),1.01−0.98(m,9H)。
(実施例88)
(S)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体48)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H37F2N5O3Sの質量計算値、549.7;m/z実測値、550.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.73−7.60(m,1H),6.91−6.60(m,2H),5.08(s,1H),4.93−4.38(m,1H),3.91−3.31(m,3H),2.96(s,2H),2.89−2.86(m,2H),2.48−2.38(m,1H),1.70−1.59(m,1H),1.57−1.40(m,3H),1.31(d,J=6.4Hz,12H),1.17−1.09(m,3H),0.53−0.46(m,2H),0.44−0.39(m,2H)。
(実施例89)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−8.01(m,1H),7.66−7.59(m,1H),6.90−6.66(m,2H),5.03(d,J=9.8Hz,1H),4.83−4.73(m,1H),4.70−4.64(m,1H),4.33−4.27(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.96−2.88(m,1H),2.28(s,1H),2.00−1.91(m,1H),1.83−1.77(m,1H),1.65−1.54(m,3H),1.48−1.41(m,4H),1.31(s,6H),1.06−1.01(m,3H)。
(実施例90)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F7N5O3Sの質量計算値、599.6;m/z実測値、600.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−8.01(m,1H),7.53−7.46(m,1H),6.84−6.60(m,2H),4.82−4.48(m,3H),4.13−3.81(m,2H),3.57−3.44(m,2H),2.65−2.51(m,1H),2.16−1.94(m,2H),1.90−1.78(m,1H),1.66−1.60(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.32(m,6H),1.24(d,J=6.5Hz,1H),1.08−1.03(m,3H)。
(実施例91)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.67−7.59(m,1H),6.95−6.63(m,2H),4.96(d,J=9.8Hz,1H),4.90−4.38(m,2H),3.94−3.31(m,3H),2.99−2.75(m,1H),2.28−2.18(m,1H),2.01−1.94(m,1H),1.68−1.50(m,5H),1.46−1.32(m,1H),1.31(s,6H),1.17(d,J=6.9Hz,1H),1.09(d,J=7.1Hz,2H),1.06−1.02(m,3H)。
(実施例92)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.62−7.52(m,1H),7.01−6.67(m,2H),4.92−4.87(m,1H),4.78(s,1H),4.39−4.18(m,1H),3.59−3.36(m,4H),2.09−1.85(m,4H),1.82−1.72(m,1H),1.68−1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,4H)。
(実施例93)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(tert−ペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(tert−ペンチル)ピリジン−2−アミン(中間体50)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.7;m/z実測値、536.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.04−8.01(m,1H),7.67−7.59(m,1H),6.90−6.60(m,2H),4.80−4.66(m,2H),4.20−4.15(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.19(s,1H),1.87−1.80(m,2H),1.78−1.68(m,3H),1.45−1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.90−0.84(m,3H)。
(実施例94)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(tert−ペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(tert−ペンチル)ピリジン−2−アミン(中間体50)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F4N5O3Sの質量計算値、559.6;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04−7.96(m,2H),7.60−7.49(m,1H),6.81−6.56(m,2H),4.80(s,1H),4.68−4.50(m,1H),4.11−3.82(m,2H),3.56−3.42(m,2H),2.96(s,3H),2.90−2.86(m,3H),2.60−2.50(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.86−1.81(m,2H),1.40(s,6H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.21(d,J=6.6Hz,1H),0.92−0.86(m,3H)。
(実施例95)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(tert−ペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(tert−ペンチル)ピリジン−2−アミン(中間体50)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3Sの質量計算値、537.7;m/z実測値、538.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−8.01(m,1H),7.65−7.54(m,1H),6.90−6.61(m,2H),4.94−4.42(m,2H),3.90−3.29(m,3H),3.00−2.71(m,2H),2.04−1.92(m,1H),1.88−1.81(m,2H),1.70−1.59(m,1H),1.55−1.46(m,2H),1.40(s,6H),1.31(s,6H),1.17−1.09(m,3H),0.90−0.84(m,3H)。
(実施例96)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(tert−ペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(tert−ペンチル)ピリジン−2−アミン(中間体50)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値、523.6;m/z実測値、524.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04−8.00(m,1H),7.64−7.55(m,1H),7.00−6.62(m,2H),4.77(s,1H),4.27−4.19(m,1H),3.60−3.32(m,4H),2.96(s,1H),2.90−2.87(m,1H),2.25−2.14(m,1H),1.92−1.79(m,3H),1.65−1.50(m,1H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),0.91−0.86(m,3H)。
(実施例97)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体48)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、547.7;m/z実測値、548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.64−7.57(m,1H),6.91−6.61(m,2H),5.02(s,1H),4.73−4.65(m,1H),4.25−4.18(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.09(s,1H),1.81−1.72(m,2H),1.60−1.51(m,2H),1.48−1.39(m,4H),1.33−1.30(m,12H),1.29−1.24(m,1H),0.53−0.45(m,2H),0.45−0.39(m,2H)。
(実施例98)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(tert−ペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体51)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.6;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.67−7.59(m,1H),6.65(s,1H),4.82(s,1H),4.69(s,1H),4.21(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.97−2.87(m,1H),2.22(s,1H),1.87−1.81(m,2H),1.79−1.72(m,2H),1.57−1.48(m,2H),1.44−1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.89−0.85(m,3H)。
(実施例99)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体52)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H29F6N5O3Sの質量計算値、605.6;m/z実測値、606.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.63−7.55(m,1H),6.64(s,1H),5.33(s,1H),4.72−4.32(m,2H),3.49(d,J=6.3Hz,2H),2.70−2.40(m,4H),2.14−2.01(m,3H),1.82−1.64(m,4H),1.49−1.42(m,4H),1.32(s,6H)。
(実施例100)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体52)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H27F8N5O3Sの質量計算値、629.6;m/z実測値、630.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.55−7.45(m,1H),6.64(s,1H),5.33−5.25(m,1H),4.79−4.43(m,1H),4.17−3.77(m,2H),3.57−3.43(m,2H),2.71−2.40(m,5H),2.17−2.04(m,3H),1.96−1.80(m,1H),1.37(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.32(m,6H),1.31−1.25(m,1H)。
(実施例101)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F6N5O3Sの質量計算値、593.6;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.62−7.54(m,1H),6.77(s,1H),4.93−4.36(m,4H),3.49(d,J=6.3Hz,2H),2.02−1.92(m,2H),1.75(br s,2H),1.67−1.59(m,3H),1.49−1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例102)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F8N5O3Sの質量計算値、617.6;m/z実測値、618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.54−7.45(m,1H),6.76(s,1H),4.92−4.43(m,3H),4.14−3.81(m,2H),3.57−3.42(m,2H),2.62−2.47(m,1H),2.14−1.92(m,2H),1.90−1.77(m,1H),1.68−1.58(m,1H),1.36(d,J=6.3Hz,2H),1.33(d,J=3.5Hz,6H),1.29(d,J=6.6Hz,1H),1.08−1.02(m,3H)。
(実施例103)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−(tert−ペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体51)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.55−7.46(m,1H),6.64(s,1H),4.79(s,1H),4.68−4.46(m,1H),4.15−3.78(m,2H),3.56−3.43(m,2H),2.62−2.46(m,1H),2.15−1.99(m,1H),1.96−1.78(m,3H),1.40(d,J=2.3Hz,6H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.33(d,J=2.5Hz,6H),1.29(d,J=6.5Hz,1H),0.92−0.86(m,3H)。
(実施例104)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体52)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F6N5O3Sの質量計算値、593.6;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.61−7.52(m,1H),6.63(s,1H),5.33(s,1H),4.40−4.11(m,1H),3.59−3.43(m,4H),2.70−2.61(m,2H),2.50−2.40(m,2H),2.11−2.04(m,3H),2.01−1.92(m,2H),1.80−1.72(m,1H),1.59−1.51(m,1H),1.33−1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例105)
(S)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体48)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.7;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04−7.97(m,1H),7.62−7.53(m,1H),6.88−6.64(m,2H),5.04(s,1H),4.30−4.20(m,1H),3.60−3.33(m,4H),2.03−1.99(m,1H),1.70−1.60(m,2H),1.95−1.72(m,2H),1.57−1.50(m,1H),1.33−1.30(m,12H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),0.53−0.48(m,2H),0.44−0.40(m,2H)。
(実施例106)
(S)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体48)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H33F4N5O3Sの質量計算値:571.6;m/z実測値、572.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.01−7.96(m,1H),7.57−7.49(m,1H),6.81−6.56(m,2H),5.06(s,1H),4.69−4.48(m,1H),4.09−3.80(m,2H),3.55−3.50(m,1H),3.48(s,4H),3.47−3.41(m,1H),2.61−2.49(m,1H),2.06−1.99(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.32(s,9H),1.22(d,J=6.6Hz,1H),1.17−1.13(m,1H),0.53−0.48(m,2H),0.44−0.40(m,2H)。
(実施例107)
(S)−5−(6−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体45)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.55−7.47(m,1H),6.80(s,1H),5.10(s,1H),4.70−4.45(m,1H),4.14−3.78(m,2H),3.56−3.43(m,2H),2.60−2.47(m,1H),2.18−2.00(m,1H),1.94−1.79(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.31(m,12H),1.30−1.25(m,2H),0.54−0.47(m,2H),0.44−0.38(m,2H)。
(実施例108)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(6−(tert−ペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体51)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36F3N5O3Sの質量計算値、555.7;m/z実測値、556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23−8.14(m,1H),7.68−7.59(m,1H),6.66(s,1H),4.95−4.44(m,2H),3.95−3.34(m,3H),2.96−2.77(m,1H),2.27−2.16(m,1H),1.88−1.81(m,2H),1.66−1.47(m,4H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.18−1.09(m,3H),0.89−0.84(m,3H)。
(実施例109)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(tert−ペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体51)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17−8.14(m,1H),7.65−7.52(m,1H),6.64−6.61(m,1H),4.79(s,1H),4.27−4.17(m,1H),3.60−3.36(m,4H),2.13(s,1H),2.08−2.02(m,1H),1.91−1.72(m,4H),1.56−1.48(m,1H),1.41−1.38(m,6H),1.31(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),0.90−0.86(m,3H)。
(実施例110)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H25F8N5O3Sの質量計算値、603.5;m/z実測値、604.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.57−7.48(m,1H),6.73−6.65(m,1H),5.58−5.32(m,1H),5.02−4.91(m,1H),4.49−3.80(m,3H),3.58−3.43(m,2H),2.66−2.49(m,1H),2.21−2.04(m,2H),1.40−1.36(m,5H),1.33(d,J=6.1Hz,6H),1.29−1.26(m,1H)。
(実施例111)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23−8.20(m,1H),7.61−7.52(m,1H),6.76−6.73(m,1H),5.11−4.96(m,1H),4.81(s,1H),4.44−4.14(m,1H),3.59−3.38(m,4H),2.10−1.88(m,4H),1.80−1.61(m,2H),1.58−1.50(m,1H),1.34−1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),1.07−1.02(m,3H)。
(実施例112)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F6N5O3Sの質量計算値、595.6;m/z実測値、596.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.29−8.22(m,1H),7.65−7.58(m,1H),6.81(s,1H),4.98−4.92(m,1H),4.91−4.42(m,2H),3.98−3.39(m,3H),2.02−1.93(m,1H),2.97−2.76(m,1H),2.14−2.05(m,1H),1.68−1.50(m,6H),1.31(s,6H),1.21−1.18(m,1H),1.12−1.01(m,5H)。
(実施例113)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体23)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値、523.2;m/z実測値、524.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.03−7.97(m,1H),7.64−7.53(m,1H),6.99−6.65(m,2H),5.05−4.95(m,1H),4.32−4.17(m,1H),3.60−3.35(m,4H),3.19−3.12(m,2H),2.31−2.17(m,1H),2.06−1.88(m,2H),1.78−1.72(m,1H),1.65−1.50(m,1H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),1.01−0.98(m,9H)。
(実施例114)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体66:工程D)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体23)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3Sの質量計算値、537.3;m/z実測値、538.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.70−7.59(m,1H),6.92−6.62(m,2H),5.10−5.02(m,1H),4.91−4.39(m,1H),3.92−3.33(m,3H),1.86(s,1H),1.69−1.49(m,4H),3.00−2.74(m,1H),3.20−3.15(m,2H),2.43−2.31(m,1H),1.44−1.34(m,1H),1.30(s,6H),1.16(d,J=6.8Hz,1H),1.11(d,J=7.0Hz,2H),0.99(s,9H)。
(実施例115)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体23)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F4N5O3Sの質量計算値、559.2;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.03−7.96(m,1H),7.57−7.47(m,1H),6.89−6.57(m,2H),5.03−4.95(m,1H),4.69−4.46(m,1H),4.11−3.81(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.16(d,J=5.9Hz,2H),2.61−2.49(m,1H),2.18−1.96(m,2H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.31(m,6H),1.22(d,J=6.6Hz,1H),1.00(s,9H)。
(実施例116)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体23)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H35F2N5O3Sの質量計算値、535.2;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.78−7.63(m,1H),6.87−6.63(m,2H),5.21−5.04(m,1H),4.70−4.63(m,1H),4.25−4.17(m,1H),3.49−3.46(m,2H),3.19−3.14(m,2H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.80−1.71(m,2H),1.59−1.51(m,2H),1.47−1.39(m,4H),1.30(s,6H),0.99(s,9H)。
(実施例117)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5(4−トリフルオロメチル)−6−(((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体54)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.2;m/z実測値、608.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.24−8.19(m,1H),7.60−7.50(m,1H),6.70−6.66(m,1H),5.10−4.97(m,1H),4.38−4.16(m,1H),3.92−3.77(m,2H),3.58−3.40(m,4H),2.37−2.29(m,2H),2.09−1.99(m,4H),1.98−1.96(m,1H),1.94−1.73(m,2H),1.56−1.51(m,1H),1.33−1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例118)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体54)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H29F8N5O3Sの質量計算値、643.2;m/z実測値、644.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.54−7.46(m,1H),6.70(s,1H),5.06−4.99(m,1H),4.78−4.44(m,1H),4.15−3.78(m,4H),3.56−3.44(m,2H),2.61−2.49(m,1H),2.38−2.30(m,2H),2.12−1.96(m,5H),1.90−1.76(m,1H),1.37−1.29(m,9H)。
(実施例119)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体54)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H31F6N5O3Sの質量計算値、619.2;m/z実測値、620.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.63−7.56(m,1H),6.69(s,1H),5.21−5.13(m,1H),4.71−4.64(m,1H),4.43−4.35(m,1H),3.84(d,J=6.1Hz,2H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.36−2.27(m,2H),2.10(s,1H),2.08−1.95(m,4H),1.76(br s,2H),1.70−1.65(m,2H),1.48−1.41(m,4H),1.32(s,6H)。
(実施例120)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F6N5O3Sの質量計算値、595.2;m/z実測値、596.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.61−7.51(m,1H),6.68−6.63(m,1H),5.29−5.11(m,1H),4.42−4.14(m,1H),3.71−3.41(m,6H),2.08−1.73(m,4H),1.59−1.50(m,1H),1.33−1.30(m,6H),1.25(d,J=6.3Hz,2H),1.20−1.17(m,6H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例121)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F8N5O3Sの質量計算値、631.2;m/z実測値、632.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.56−7.47(m,1H),6.71−6.65(m,1H),5.16−5.06(m,1H),4.77−4.43(m,1H),4.13−4.03(m,1H),3.96−3.77(m,1H),3.71−3.43(m,4H),2.63−2.47(m,1H),2.20−2.00(m,1H),1.97−1.81(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.32(m,6H),1.31−1.25(m,1H),1.20(s,6H)。
(実施例122)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F6N5O3Sの質量計算値、607.2;m/z実測値、608.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.62−:7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.07(t,J=6.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.38(s,1H),3.63(d,J=6.4Hz,2H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.00(s,1H),1.81−1.62(m,4H),1.49−1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.19(s,6H)。
(実施例123)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体56)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.2;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.60−7.49(m,1H),6.99−6.62(m,2H),5.22(s,1H),4.36−4.17(m,1H),3.59−3.36(m,4H),2.71−2.63(m,2H),2.50−2.40(m,2H),2.13−2.06(m,2H),2.04−1.99(m,1H),1.94−1.75(m,2H),1.59−1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例124)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体56)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.2;m/z実測値、612.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−8.03(m,1H),7.55−7.44(m,1H),6.84−6.53(m,2H),5.20(s,1H),4.77−4.46(m,1H),4.15−3.78(m,2H),3.56−3.44(m,2H),2.71:2.40(m,5H),2.18−2.01(m,3H),1.93−1.78(m,1H),1.37(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.30(m,6H),1.26−1.22(m,1H)。
(実施例125)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体57)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F6N5O3Sの質量計算値、593.2;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.62−7.51(m,1H),6.67−6.63(m,1H),5.31−5.17(m,1H),4.40−4.14(m,1H),3.75−3.41(m,6H),2.08−1.73(m,4H),1.59−1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H),1.07−1.01(m,2H),0.90−0.84(m,2H)。
(実施例126)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体57)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H27F8N5O3Sの質量計算値、629.2;m/z実測値、630.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.54−7.45(m,1H),6.68(s,1H),5.23−5.12(m,1H),4.78−4.42(m,1H),4.14−3.79(m,2H),3.75−3.62(m,2H),3.57−3.43(m,2H),2.62−2.47(m,1H),2.21−2.01(m,1H),1.95−1.79(m,1H),1.36(d,J=6.3Hz,2H),1.34−1.31(m,6H),1.30(d,J=6.2Hz,1H),1.08−1.04(m,2H),0.91−0.85(m,2H)。
(実施例127)
5−(6−((2,2−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体64:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.2;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.61−7.50(m,1H),6.76−6.71(m,1H),5.21−5.10(m,1H),4.67−4.44(m,1H),4.39−4.15(m,1H),3.57−3.39(m,4H),2.39−2.29(m,1H),2.27−2.13(m,2H),2.12−1.96(m,2H),1.94−1.75(m,4H),1.66−1.60(m,1H),1.57−1.49(m,1H),1.32(s,6H),1.26−1.23(m,2H),1.15−1.09(m,1H)。
(実施例128)
5−(6−(((S*)−1−シクロプロピルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD−H、5μm、250×20mm、移動相:90% CO2、10% MeOH(0.3% iPrNH2)、2番目に溶出するピーク)により精製を行い、ジアステレオマーを単離した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.2;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.65−7.51(m,1H),6.60(s,1H),4.96(d,J=7.8Hz,1H),4.33−4.15(m,1H),3.67−3.33(m,5H),3.32−3.18(m,1H),2.14−1.48(m,5H),1.38−1.21(m,9H),1.12−1.07(m,1H),1.06−0.81(m,4H),0.64−0.52(m,1H),0.50−0.42(m,1H),0.37−0.25(m,2H)。
(実施例129)
5−(6−(((R*)−1−シクロプロピルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD−H、5μm、250×20mm、移動相:90% CO2、10% MeOH(0.3% iPrNH2)、最初に溶出するピーク)により精製を行い、ジアステレオマーを単離した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.2;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.63−7.52(m,1H),6.60(s,1H),4.90(d,J=7.7Hz,1H),4.34−4.14(m,1H),3.67−3.18(m,5H),3.32−3.18(m,1H),2.13−1.48(m,5H),1.37−1.17(m,9H),1.13−0.79(m,5H),0.62−0.41(m,2H),0.38−0.24(m,2H)。
(実施例130)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体31AC:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFC(固定相:Chiralpak AS−H、5μm、250×20mm、移動相:0.5%イソプロピルアミン、75% CO2、25% MeOH、2番目に溶出するピーク)により精製を行い、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H34F3N5O3Sの質量計算値、565.2;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.61−7.57(m,1H),6.61(s,1H),4.90(d,J=8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.30(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.29−3.22(m,1H),1.95−1.52(m,5H),1.46−1.38(m,4H),1.32−1.18(m,7H),1.11−0.84(m,5H),0.62−0.51(m,1H),0.51−0.42(m,1H),0.37−0.23(m,2H)。
(実施例131)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((R*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFC(固定相:Chiralpak AS−H、5μm、250×20mm、移動相:0.5%イソプロピルアミン、75% CO2、25% MeOH、最初に溶出するピーク)により精製を行い、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H34F3N5O3Sの質量計算値、565.2;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.62−7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.93(d,J=8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.29(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.33−3.20(m,1H),2.13−1.51(m,5H),1.47−1.41(m,4H),1.32−1.18(m,7H),1.04−0.80(m,5H),0.63−0.52(m,1H),0.52−0.40(m,1H),0.37−0.24(m,2H)。
(実施例132)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体58)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23−8.21(m,1H),7.59−7.52(m,1H),6.79(s,1H),4.94−4.92(m,1H),4.41−4.33(m,0.3H),4.24−4.14(m,0.7H),3.66−3.39(m,4H),2.10−2.03(m,1H),2.11−1.82(m,3H),1.82−1.62(m,6H),1.60−1.50(m,1H),1.41−1.27(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2.3H),1.13(d,J=6.4Hz,0.7H)。
(実施例133)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体73:工程C)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.04−7.99(m,1H),7.61−7.52(m,1H),7.03−6.60(m,2H),4.84(s,1H),4.31−4.09(m,1.3H),3.76−3.52(m,2.7H),3.50−3.30(m,1H),2.77−2.63(m,1H),2.23−1.49(m,9H),1.46(s,9H),1.32−1.18(m,3H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例134)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体73:工程C)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.63−7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.90(s,1H),4.30−4.15(m,1H),3.74−3.50(m,2.5H),3.49−3.34(m,1.5H),2.90−2.75(m,1H),2.21−1.48(m,10H),1.45(s,9H),1.23(d,J=6.3Hz,2.3H),1.09(d,J=6.4Hz,0.7H)。
(実施例135)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F7N5O3Sの質量計算値、585.5;m/z実測値、586.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06(d,J=13.1Hz,1H),7.55−7.47(m,1H),6.90−6.52(m,2H),5.04−4.71(m,2.3H),4.55−4.46(m,0.7H),4.20−3.77(m,2H),3.60−3.40(m,2H),2.71−2.47(m,1H),2.26−2.00(m,1H),1.85(d,J=35.4Hz,1H),1.46−1.21(m,12H)。
(実施例136)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、562.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.62−7.56(m,1H),6.76(d,J=12.2Hz,2H),5.02−4.86(m,2H),4.68(t,J=4.7Hz,1H),4.37(t,J=4.6Hz,1H),3.49(d,J=6.2Hz,2H),2.02(s,1H),1.83−1.60(m,4H),1.53−1.38(m,7H),1.32(s,6H)。
(実施例137)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体25)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C28H34F3N5O3Sの質量計算値、577.7;m/z実測値、578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.63−7.57(m,1H),6.64(s,1H),4.95(d,J=8.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.30(s,1H),3.50−3.47(m,2H),3.24(q,J=7.5Hz,1H),2.06−1.95(m,1H),1.82−1.70(m,2H),1.65−1.55(m,2H),1.50−1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.05−0.95(m,2H),0.61−0.28(m,8H)。
(実施例138)
(S)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体25)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H32F5N5O3Sの質量計算値、601.6;m/z実測値、602.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.49(s,1H),6.64(s,1H),4.96(d,J=7.9Hz,1H),4.72−4.64(m,0.3H),4.52−4.45(m,0.7H),4.20−3.79(m,2H),3.56−3.44(m,2H),3.23(q,J=7.4Hz,1H),2.65−2.45(m,1H),2.23−1.98(m,1H),1.90−1.80(m,1H),1.43−1.21(m,9H),1.05−0.95(m,2H),0.61−0.28(m,8H)。
(実施例139)
(S)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体25)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H34F3N5O3Sの質量計算値、565.6;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13(d,J=1.7Hz,1H),7.59−7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.95(d,J=8.1Hz,1H),4.32−4.17(m,1H),3.68−3.34(m,4H),3.26−3.19(m,1H),2.13−1.68(m,4H),1.63−1.47(s,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),1.06−0.93(m,2H),0.64−0.27(m,8H)。
(実施例140)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F3N5O3Sの質量計算値、551.6;m/z実測値、552.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.62−7.55(m,1H),6.51(s,1H),5.20(s,1H),4.69(s,1H),4.31(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.30−2.24(m,2H),2.16−2.14(m,2H),2.07−1.88(m,3H),1.76(s,2H),1.65−1.57(m,2H),1.54(s,3H),1.49−1.41(m,4H),1.32(s,6H)。
(実施例141)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.54−7.48(m,1H),6.51(s,1H),5.24(s,1H),4.69−4.66(m,0.3H),4.51−4.47(m,0.7H),4.12−4.01(m,1H),3.95−3.76(m,1H),3.58−3.41(m,2H),2.63−2.47(m,1H),2.31−2.25(m,2H),2.20−1.84(m,6H),1.55(s,3H),1.40−1.23(m,9H)。
(実施例142)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体18)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.53−7.49(m,1H),6.61(s,1H),5.03(d,J=7.4Hz,1H),4.75−4.65(m,0.2H)4.51−4.46(m,0.8H),4.16−4.00(m,1H),3.93−3.80(m,1H),3.57−3.33(m,3H),2.65−2.46(m,1H),2.23−1.81(m,2H),1.37−1.28(m,12H),1.00−0.92(m,1H),0.62−0.44(m,2H),0.41−0.24(m,2H)。
(実施例143)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F4N5O3Sの質量計算値、545.6;m/z実測値、546.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.02−7.99(m,1H),7.52−7.48(m,1H),6.90−6.34(m,2H),4.85(s,1H),4.72−4.61(m,0.3H),4.58−4.46(m,0.7H),4.09−4.00(m,1H),3.92−3.85(m,1H),3.55−3.43(m,2H),2.60−2.53(m,1H),2.15−2.05(m,1H),1.90−1.82(m,1H),1.46−1.44(m,10.5H),1.41−1.17(m,7.5H)。
(実施例144)
5−(4−ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体1AB、工程D)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.63−7.56(m,1H),6.96−6.62(m,2H),5.03−4.83(m,2.5H),4.43(d,J=12.8Hz,0.5H),3.95−3.87(m,0.5H),3.50−3.46(m,2H),3.38(d,J=13.5Hz,0.5H),3.06−2.90(m,0.5H),2.82−2.77(m,0.5H),2.14−1.97(m,1H),1.73−1.49(m,3H),1.45−1.41(m,4H),1.31(s,7H),1.20−1.10(m,4H)。
(実施例145)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F5N5O3Sの質量計算値、549.6;m/z実測値、550.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09(s,0.7H),8.04(s,0.3H),7.60−7.50(m,1H),7.06−6.60(m,2H),5.02−4.79(m,2H),4.39−4.36(m,0.3H),4.26−4.15(m,0.7H),3.65−3.35(m,4H),2.13−1.48(m,5H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例146)
(S)−5−(5−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル(中間体9)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H34N6O3Sの質量計算値、510.2:m/z実測値:511.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.63−7.54(m,1H),5.29−5.23(m,1H),4.39−3.96(m,2H),3.72−3.21(m,4H),2.39−2.30(m,1H),2.12−2.06(m,1H),2.03−1.98(m,1H),1.94−1.86(m,1H),1.82−1.75(m,3H),1.70−1.65(m,1H),1.64−1.57(m,1H),1.47−1.38(m,2H),1.35(d,J=6.4Hz,2H),1.31−1.29(m,6H),1.28−1.25(m,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例147)
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
オーブン乾燥したバイアルに、N2下で(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(62mg、0.18mmol、中間体69)、5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−2−アミン(84mg、0.18mmol、中間体63:工程B)、K2CO3(100mg、0.72mmol)、ピバル酸(7mg、0.07mmol)、ジ−(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(20mg、0.05mmol)及びPd2(DBA)3(25mg、0.030mmol)を充填した。バイアルを2回脱気してN2を入れ戻し、次にブチロニトリル(1.1mL、添加前にN2で1時間曝気)を添加し、反応物を100℃で22時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗い流し濃縮乾固した。K2CO3(100mg、0.72mmol)、ピバル酸(7.4mg、0.07mmol)、ジ−(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(20.4mg、0.05mmol)及びPd2(DBA)3(25mg、0.03mmol)を添加して、残留物を反応条件に再び通した。バイアルを脱気してN2を入れ戻し、次にブチロニトリル(1.1mL、添加前にN2で1時間曝気)を添加し、混合物を100℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後水(15mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出した。水層を更にEtOAc(20mL)で抽出した後有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をFCC(0〜10% MeOH/DCM)で精製した後塩基性HPLCで、表題化合物を淡黄色の油として得た。MS(ESI):C24H27F6N5O3Sの質量計算値、579.6;m/z実測値、580.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26−8.23(m,1H),7.60−7.50(m,1H),7.43−7.34(m,1H),6.99(s,1H),6.99−6.94(m,1H),5.71(s,1H),4.42−4.15(m,1H),3.59−3.45(m,3H),2.09−2.02(m,1H),1.96−1.92(m,1H),1.80−1.73(m,1H),1.58−1.54(m,1H),1.33−1.31(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.19−1.16(m,2H),1.13(d,J=6.5Hz,1H),0.86−0.82(m,2H)。
(実施例148)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、N2下でエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(131mg、0.28mmol、中間体106)、(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノール(105mg、1.4mmol)及びEtOH(1.33mL)を添加し、反応物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)とNH4Cl飽和水溶液(20mL)との間で分画した。層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS(ESI):C23H31F2N5O3Sの質量計算値、495.6;m/z実測値、496.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.05−7.98(m,1H),7.37−7.29(m,1H),6.99−6.61(m,2H),4.92−4.84(s,1H),4.29−4.17(m,2H),3.82−3.29(m,4H),1.47−1.43(m,9H),2.72−2.59(s,1H),1.96−1.71(m,3H),1.64−1.49(m,1H),1.34−1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.24−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.03−0.99(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例149)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
マイクロウェーブバイアルに、N2下でエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(131mg、0.28mmol、中間体106)、3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHCl(183mg、1.4mmol)、DIPEA(0.27mL、1.54mmol)及びEtOH(1.33mL)を添加し、反応物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)とNH4Cl飽和水溶液(20mL)との間で分画した。層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS(ESI):C24H31F2N5O3Sの質量計算値、507.6;m/z実測値、508.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.02−7.93(m,1H),6.95−6.58(m,2H),4.92−4.86(s,1H),4.63−4.49(m,2H),4.43−4.16(m,1H),4.16−4.09(m,3H),3.60−3.22(m,3H),2.09−2.03(m,2H),1.97−1.72(m,3H),1.55−1.49(m,1H),1.47−1.41(s,9H),1.24−1.18(m,2H),1.01−0.90(m,1H)。
(実施例150)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)アミノ)−3−ピリジル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体116)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H25F6N5O4Sの質量計算値、593.5;m/z実測値、594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21−8.16(s,1H),7.35−7.28(d,J=6.7Hz,1H),6.74−6.67(s,1H),5.39−5.32(d,J=9.3Hz,1H),5.02−4.92(m,1H),4.72−4.63(s,1H),4.49−4.27(m,3H),4.25−4.14(m,2H),3.87−3.74(m,2H),3.31−3.26(d,J=3.0Hz,1H),1.80−1.69(s,2H),1.68−1.53(m,2H),1.51−1.42(m,4H),1.42−1.38(d,J=6.9Hz,3H)。
(実施例151)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、588.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.18−7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.92−6.61(m,2H),4.88−4.58(m,4H),4.53−4.46(m,1H),4.15−4.08(m,1H),2.42−2.06(m,3H),2.02−1.94(m,1H),1.87−1.78(m,1H),1.76−1.70(m,2H),1.69−1.66(s,2H),1.65−1.56(m,2H),1.51−1.38(m,6H),1.07−1.00(m,3H)。
(実施例152)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、588.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.20−7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.92−6.61(m,2H),4.96−4.59(m,4H),4.53−4.45(m,1H),4.13−4.09(m,1H),2.42−2.06(m,3H),2.01−1.92(m,1H),1.85−1.77(m,2H),1.76−1.71(m,3H),1.65−1.55(m,2H),1.51−1.38(m,6H),1.07−1.00(m,3H)。
(実施例153)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを4−アミノテトラヒドロピランで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、588.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.07(s,1H),7.16−7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.94−6.62(m,2H),4.93−4.65(m,3H),4.24−4.13(m,2H),4.06−3.98(m,2H),3.59−3.49(m,2H),2.04−1.94(m,3H),1.72−1.56(m,5H),1.53−1.39(m,6H),1.07−1.00(m,3H)。
(実施例154)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O4S2の質量計算値、635.7;m/z実測値、636.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.68−7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.91−6.60(m,2H),4.86−4.61(m,2H),4.32−4.18(m,1H),4.08−3.99(s,1H),1.57−1.54(m,3H),3.22−3.12(m,4H),2.48−2.25(m,4H),2.00−1.94(m,1H),1.66−1.59(m,1H),1.49−1.36(m,6H),1.06−1.00(m,3H)。
(実施例155)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体100)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H27F6N5O4Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.17(s,1H),7.39−7.32(d,J=6.7Hz,1H),6.81−6.76(s,1H),5.16−5.09(d,J=9.8Hz,1H),4.87−4.63(m,2H),4.46−4.35(m,2H),4.24−4.13(m,3H),3.87−3.74(m,2H),3.40−3.34(s,1H),2.02−1.91(m,1H),1.78−1.54(m,4H),1.50−1.38(m,5H),1.07−0.99(m,3H)。
(実施例156)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体100)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H27F6N5O4Sの質量計算値、607.6;m/z実測値、608.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.17(s,1H),7.40−7.33(d,J=6.7Hz,1H),6.80−6.76(s,1H),5.15−5.07(d,J=9.7Hz,1H),4.88−4.62(m,2H),4.48−4.35(m,2H),4.25−4.12(m,3H),3.87−3.73(m,2H),3.36−3.29(s,1H),2.01−1.90(m,1H),1.80−1.67(m,2H),1.65−1.49(m,3H),1.48−1.40(m,4H),1.06−0.99(m,3H)。
(実施例157)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
25mL丸底フラスコに、N2下にてN−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(377mg、0.55mmol、中間体101:工程D)及び乾燥THF(3.1mL)を添加した。本溶液にAcOH(47.4μL、0.83mmol)、続いてTBAF(0.83mL、0.83mmol)を添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を生理食塩水(15mL)とEtOAc(25mL)との間で分画し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、transシクロプロピル異性体類の混合物を黄色油として得た。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:20% EtOH+0.3% iPrNH2、80% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C22H24F5N5O3Sの質量計算値、533.5;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.21−7.10(m,1H),7.01−6.59(m,2H),4.98−4.88(m,2H),4.29−4.15(m,1H),3.65−3.31(m,3H),2.93−2.86(m,1H),2.09−1.99(m,1H),1.95−1.71(m,2H),1.58−1.49(m,1H),1.43−1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.30−1.23(m,2H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.02−0.96(m,2H)。
(実施例158)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例157に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:20% EtOH+0.3% iPrNH2、80% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C22H24F5N5O3Sの質量計算値、533.5;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.19−7.08(m,1H),7.03−6.60(m,2H),4.99−4.83(m,2H),4.33−4.15(m,1H),3.64−3.30(m,3H),2.94−2.87(m,1H),2.08−2.01(m,1H),1.95−1.72(m,3H),1.58−1.49(m,1H),1.44−1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.28−1.24(m,1H),1.23−1.21(m,2H),1.02−0.96(m,2H)。
(実施例159)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−4−アミノテトラヒドロ−3−フラノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:15% EtOH+0.3% iPrNH2、85% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C23H26F5N5O4Sの質量計算値、563.5;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.80−7.72(m,1H),6.99−6.56(m,2H),5.08−4.88(m,2H),4.63−4.42(m,2H),4.40−4.14(m,2H),4.09−4.02(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.90−3.84(m,1H),3.76−3.69(m,1H),3.60−3.33(m,2H),2.09−1.72(m,4H),1.60−1.49(m,1H),1.44−1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.25−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.05−1.01(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例160)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((3S*,4S*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例159に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:15% EtOH+0.3% iPrNH2、85% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C23H26F5N5O4Sの質量計算値、563.5;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.77−7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.00−6.61(m,2H),5.00−4.81(m,2H),4.64−4.55(m,1H),4.52−4.46(m,1H),4.37−4.15(m,2H),4.10−4.04(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),3.90−3.85(m,1H),3.76−3.70(m,1H),3.60−3.38(m,2H),2.09−1.74(m,4H),1.58−1.52(m,1H),1.43−1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.24−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.09−1.05(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例161)
5−(6−((1−シクロブチルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロブチルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体89)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.52−7.46(m,1H),6.62(s,1H),4.73(d,J=8.3Hz,1.3H),4.50−4.47(m,0.7H),4.16−4.00(m,1H),3.96−3.77(m,2H),3.57−3.41(m,2H),2.61−2.48(m,1H),2.40−2.34(m,1H),2.16−1.98(m,3H),1.94−1.74(m,5H),1.41−1.23(m,9H),1.13(dd,J=6.3,2.3Hz,3H)。
(実施例162)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−4−アミノテトラヒドロ−3−フラノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:15% EtOH+0.3% iPrNH2、85% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−7.99(m,1H),7.82−7.74(m,1H),7.01−6.59(m,2H),5.03−4.95(d,J=9.8Hz,1H),4.85−4.68(s,1H),4.62−4.41(m,2H),4.39−3.83(m,4H),3.75−3.70(m,1H),3.58−3.32(m,2H),2.09−2.01(m,1H),1.99−1.87(m,2H),1.80−1.72(m,1H),1.66−1.50(m,2H),1.23−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.08−0.99(m,4H)。
(実施例163)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体90)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:0.3% iPrNH2、75% CO2、25% EtOH/iPrOH(50/50)、2番目に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、547.2;m/z実測値、548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.61−7.57(m,1H),6.91−6.61(m,2H),4.84(d,J=8.2Hz,1H),4.72−4.66(m,1H),4.27−4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.30−3.23(m,1H),1.87−1.37(m,10H),1.32−1.26(m,7H),1.06−0.83(m,4H),0.61−0.51(m,1H),0.51−0.40(m,1H),0.37−0.24(m,2H)。
(実施例164)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((R*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体90)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:0.3% iPrNH2、75% CO2、25% EtOH/iPrOH(50/50)、最初に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、547.2;m/z実測値、548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.61−7.57(m,1H),6.91−6.61(m,2H),4.84(d,J=8.2Hz,1H),4.72−4.66(m,1H),4.27−4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.30−3.23(m,1H),1.87−1.37(m,10H),1.32−1.26(m,7H),1.06−0.83(m,4H),0.61−0.51(m,1H),0.51−0.40(m,1H),0.37−0.24(m,2H)。
(実施例165)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((3S*,4S*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例162に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:15% EtOH+0.3% iPrNH2、85% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−7.99(m,1H),7.83−7.76(d,J=7.9Hz,1H),6.98−6.60(m,2H),5.03−4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.84−4.70(s,1H),4.61−4.42(m,2H),4.28−4.13(m,2H),4.08−4.02(m,1H),3.89−3.83(m,1H),3.74−3.70(m,1H),3.58−3.38(m,2H),2.10−1.49(m,7H),1.21−1.17(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.01(m,4H)。
(実施例166)
5−(6−(((S*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体90)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:0.3% iPrNH2、82% CO2、18% iPrOH、2番目に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、535.2;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.00−7.96(m,1H),7.59−7.52(m,1H),7.04−6.56(m,2H),4.85(d,J=8.2Hz,1H),4.34−4.17(m,1H),3.65−3.18(m,4H),2.12−1.45(m,7H),1.40−1.18(m,9H),1.07−0.83(m,5H),0.62−0.40(m,2H),0.38−0.23(m,2H)。
(実施例167)
5−(6−(((R*)−1−シクロプロピル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体90)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:0.3% iPrNH2、82% CO2、18% iPrOH、最初に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、535.2;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.02−7.96(m,1H),7.64−7.50(m,1H),7.03−6.58(m,2H),4.87(d,J=8.2Hz,1H),4.35−4.16(m,1H),3.65−3.18(m,4H),2.16−1.49(m,7H),1.40−1.16(m,9H),1.07−0.80(m,5H),0.61−0.52(m,1H),0.52−0.42(m,1H),0.38−0.24(m,2H)。
(実施例168)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体91)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O3Sの質量計算値、557.2;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.02−7.98(m,1H),7.55−7.45(m,1H),6.90−6.50(m,2H),5.18(s,1H),4.70−4.49(m,1H),4.17−3.98(m,1H),3.95−3.77(m,1H),3.61−3.38(m,2H),2.66−2.45(m,1H),2.34−2.21(m,2H),2.21−2.02(m,3H),2.01−1.83(m,3H),1.55(s,3H),1.41−1.16(m,9H)。
(実施例169)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル))チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体91)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.2;m/z実測値、534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.04−8.02(m,1H),7.62−7.59(m,1H),6.90−6.52(m,1H),5.17(s,1H),4.71−4.66(m,1H),4.27−4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,1H),2.97−2.88(m,2H),2.33−2.08(m,4H),2.01−1.86(m,2H),1.54(s,5H),1.48−1.42(m,3H),1.33−1.26(m,9H),0.96−0.78(m,1H)。
(実施例170)
N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体103)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F6N5O4Sの質量計算値、595.6;m/z実測値、596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.23−8.17(s,1H),7.39−7.28(m,1H),6.76−6.71(m,1H),5.28−5.12(m,1H),4.88−4.74(m,1H),4.48−4.35(m,2H),4.27−4.14(m,3H),3.90−3.73(m,2H),3.60−3.31(m,3H),2.12−2.05(m,1H),1.98−1.88(m,2H),1.79−1.50(m,3H),1.26−1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例171)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S*)−1−シクロブチルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロブチルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体89)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:0.5% iPrNH2、85% CO2、15% iPrOH、2番目に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H34F3N5O3Sの質量計算値、565.2;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.64−7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J=8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.32(s,1H),3.89−3.81(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.62−2.29(m,3H),2.10−1.97(m,2H),1.94−1.70(m,5H),1.48−1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20−1.15(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
(実施例172)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((R*)−1−シクロブチルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロブチルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体89)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:0.5% iPrNH2、85% CO2、15% iPrOH、最初に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C27H34F3N5O3Sの質量計算値、565.2;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.64−7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J=8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.89−3.81(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.59(s,2H),2.43−2.31(m,1H),2.07−2.00(m,2H),1.96−1.69(m,5H),1.48−1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20−1.16(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
(実施例173)
(S)−5−(4−ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体91)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.2;m/z実測値、522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03−7.99(m,1H),7.61−7.53(m,1H),7.01−6.50(m,2H),5.20(s,1H),4.36−4.17(m,1H),3.64−3.30(m,4H),2.35−1.83(m,10H),1.83−1.49(m,4H),1.31(s,6H),1.28−1.20(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例174)
N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体103)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F6N5O4Sの質量計算値、595.6;m/z実測値、596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.16(s,1H),6.79−6.75(m,1H),4.87−4.76(m,1H),4.41−4.31(m,2H),4.26−4.14(m,3H),3.91−3.84(m,1H),3.77−3.72(m,1H),3.60−3.31(m,2H),2.13−2.06(m,1H),1.98−1.87(m,2H),1.79−1.70(m,1H),1.64−1.50(m,2H),1.26−1.23(m,3H),1.09−0.99(m,4H)。
(実施例175)
5−(6−(((S*)−1−シクロブチルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロブチルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体89)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:0.5% iPrNH2、85% CO2、15% MeOH/iPrOH(50/50)、2番目に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.2;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.63−7.50(m,1H),6.61(s,1H),4.76(d,J=8.3Hz,1H),4.33−4.17(m,1H),3.87−3.77(m,1H),3.61−3.37(m,4H),2.45−2.29(m,1H),2.14−1.70(m,6H),1.66−1.50(m,1H),1.39−1.18(m,11H),1.15−1.08(m,4H),0.93−0.78(m,1H)。
(実施例176)
5−(6−(((R*)−1−シクロブチルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロブチルエチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体89)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。キラルSFCにより精製を行い(固定相:Chiralpak IC、5μm、250×20mm、移動相:0.5% iPrNH2、85% CO2、15% MeOH/iPrOH(50/50)、最初に溶出するピーク)、エナンチオマーを単離した。MS(ESI):C26H34F3N5O3Sの質量計算値、553.2;m/z実測値、554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.64−7.49(m,1H),6.61(s,1H),4.74(d,J=7.9Hz,1H),4.34−4.15(m,1H),3.92−3.76(m,1H),3.65−3.36(m,4H),2.42−2.34(m,1H),2.13−1.45(m,7H),1.43−1.19(m,11H),1.18−1.06(m,4H),0.90−0.82(m,1H)。
(実施例177)
(S)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体92)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H33F4N5O3Sの質量計算値、583.2;m/z実測値、584.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.96(d,J=9.9Hz,1H),7.55−7.45(m,1H),6.95−6.32(m,2H),4.90(d,J=7.9Hz,1H),4.73−4.44(m,1H),4.15−3.98(m,1H),3.97−3.76(m,1H),3.59−3.38(m,2H),3.28−3.15(m,1H),2.65−2.49(m,1H),2.24−1.79(m,2H),1.43−1.17(m,9H),1.05−0.95(m,2H),0.63−0.21(m,8H)。
(実施例178)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体70)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体92)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C28H35F2N5O3Sの質量計算値、559.2;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.61−7.58(m,1H),6.88−6.63(m,2H),4.88(d,J=8.0Hz,1H),4.71−4.68(m,1H),4.25(t,J=4.9Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.24(q,J=7.4Hz,1H),2.03−2.00(m,1H),1.81−1.72(m,2H),1.67−1.52(m,2H),1.50−1.39(m,4H),1.32(s,6H),1.07−0.95(m,2H),0.59−0.29(m,8H)。
(実施例179)
(S)−5−(6−((ジシクロプロピルメチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(ジシクロプロピルメチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体92)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、547.2;m/z実測値、548.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.99−7.95(m,1H),7.59−7.53(m,1H),7.00−6.59(m,2H),4.90−4.87(m,1H),4.30−4.20(m,1H),3.65−3.33(m,4H),3.29−3.18(m,1H),2.11−1.70(m,4H),1.59−1.51(m,1H),1.32(d,J=1.6Hz,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.06−0.94(m,3H),0.60−0.27(m,8H)。
(実施例180)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−(メチル−d3)プロピル−3,3,3−d3)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−(メチル−d3)プロピル−3,3,3−d3)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体77)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26D6F3N5O3の質量計算値、533.2;m/z実測値、534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.65−7.51(m,1H),6.63(s,1H),4.89(s,1H),4.32−4.15(m,1H),3.63−3.34(m,4H),2.13−1.68(m,4H),1.65−1.45(m,10H),1.32−1.07(m,3H)。
(実施例181)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−1,1−d2)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−1,1−d2)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体76)で、そして5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30D2F3N5O3の質量計算値、529.2;m/z実測値、530.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.59−7.52(m,1H),6.63(s,1H),4.88(s,1H),4.30−4.26(m,0.25H),4.24−4.16(m,0.75H),3.66−3.34(m,2H),2.09−2.04(m,1H),2.03−1.81(m,1H),1.76−1.70(m,1H),1.66−1.57(m,1H),1.57−1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.31(s,6H),1.28−1.22(m,2.5H),1.11(d,J=6.4Hz,0.5H)。
(実施例182)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−cis−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
ネジキャップを付けたバイアルに、エチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(150mg、0.28mmol、中間体93)、cis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール塩酸塩(197mg、1.4mmol)、エタノール(3.0mL)及びDIPEA(0.24mL、1.4mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、反応物を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をDCMに再溶解させFCC(0〜100%酢酸エチル/DCM)で精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.76−7.66(m,1H),6.51(s,1H),4.73−4.42(m,3H),4.23−3.68(m,6H),2.68−2.46(m,2H),2.33−2.21(m,2H),2.20−1.87(m,6H),1.55(s,3H),1.41−1.22(m,3H)。
(実施例183)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
キラルSFCにより、実施例182を精製することにより表題化合物を得た(固定相:CHIRALPAK IC、5μm、250×20mm、移動相:85% CO2、15%メタノール、0.3% iPrNH2)。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.76−7.71(m,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),4.69−4.56(m,1.2H),4.55−4.45(m,1.8H),4.20(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),4.15−4.01(m,2H),3.94−3.86(m,1.8H),3.85−3.70(m,1.2H),2.60−2.50(m,1H),2.31−2.25(m,2H),2.19−2.02(m,3H),2.01−1.89(m,2H),1.55(s,3H),1.36−1.30(m,3H),1.22(d,J=6.2Hz,0.3H),1.09(d,J=6.2Hz,0.7H)。
(実施例184)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((3S*,4S*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
キラルSFCにより、実施例182を精製することにより表題化合物を得た(固定相:CHIRALPAK IC、5μm、250×20mm、移動相:85% CO2、15%メタノール、0.3% iPrNH2)。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.76−7.71(m,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),4.69−4.56(m,1.2H),4.55−4.45(m,1.8H),4.20(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),4.15−4.01(m,2H),3.94−3.86(m,1.8H),3.85−3.70(m,1.2H),2.60−2.50(m,1H),2.31−2.25(m,2H),2.19−2.02(m,3H),2.01−1.89(m,2H),1.55(s,3H),1.36−1.30(m,3H),1.22(d,J=6.2Hz,0.3H),1.09(d,J=6.2Hz,0.7H)。
(実施例185)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールを、そして、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートを使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.26−7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63−4.34(m,3H),4.28−3.70(m,6H),3.20−3.10(m,1H),2.64−2.46(m,1H),2.34−2.21(m,2H),2.20−1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,2H),1.29−1.18(m,1H)。
(実施例186)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールを、そして、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートを使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.26−7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63−4.34(m,3H),4.28−3.70(m,6H),3.20−3.10(m,1H),2.64−2.46(m,1H),2.34−2.21(m,2H),2.20−1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,2H),1.29−1.18(m,1H)。
(実施例187)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシドを、そして、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O4S2の質量計算値、609.2;m/z実測値、610.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.04(m,1H),7.22−6.61(m,3H),5.02−4.82(m,2H),4.30−4.17(m,2H),3.64−3.52(m,0.7H),3.49−3.28(m,1.3H),3.27−3.07(m,4H),2.51−2.23(m,4H),2.13−1.72(m,3H),1.60−1.52(m,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H),1.25(d,J=6.8Hz,2H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例188)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(1r,3R)−3−アミノシクロブタン−1−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.2;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.03(m,1H),7.35−7.22(m,1H),7.05−6.60(m,2H),5.01−4.84(m,2H),4.72−4.54(m,2H),4.30−4.08(m,1H),3.63−3.52(m,0.7H),3.49−3.29(m,1.3H),2.52−2.40(m,4H),2.13−1.48(m,4H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.30−1.18(m,3H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例189)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((S−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
ネジキャップを付けたバイアルに、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(100mg、0.20mmol、中間体95)、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(105mg、1.0mmol)及びエタノール(2.0mL)を添加した。バイアルに蓋をして、反応物を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をDCMに再溶解させFCC(0〜100%酢酸エチル/DCM)で精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値、547.2;m/z実測値、547.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),6.52(s,2H),5.14(s,1H),4.69(t,J=4.8Hz,1H),4.22(t,J=4.5Hz,1H),4.16−4.03(m,1H),2.30−2.22(m,2H),2.17−2.10(m,2H),1.99−1.87(m,3H),1.85−1.69(m,2H),1.55−1.53(m,4H),1.49−1.38(m,5H),1.34−1.22(m,9H)。
(実施例190)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(3R,3S)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H24F7N5O4Sの質量計算値、599.1;m/z実測値、600.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−8.03(m,1H),7.31−7.16(m,1H),6.96−6.52(m,2H),5.03−4.83(m,2H),4.71−4.64(m,0.25H),4.53−4.44(m,1.75H),4.42−4.36(m,1H),4.26−4.14(m,2H),4.13−3.97(m,1H),3.96−3.72(m,3H),3.00(s,1H),2.72−2.47(m,1H),2.20−2.00(m,1H),1.43−1.35(m,5.5H),1.17(d,J=6.5Hz,0.5H)。
(実施例191)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(1r,3R)−3−アミノシクロブタン−1−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H24F7N5O3Sの質量計算値、583.1;m/z実測値、584.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−8.04(m,1H),7.21−7.16(m,1H),6.92−6.55(m,2H),5.00−4.90(m,1H),4.82(d,J=9.5Hz,1H),4.73−4.57(m,2.3H),4.54−4.46(m,0.7H),4.08−3.98(m,1H),3.92−3.78(m,1H),2.65−2.40(m,5H),2.23−2.02(m,1H),1.84(d,J=4.4Hz,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.36(d,J=6.5Hz,2.3H),1.31−1.15(m,0.7H)。
(実施例192)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(rac)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールの代わりに3−アミノチエタン−1,1−ジオキシドを、そしてエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)を使用して、実施例182に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H22F7N5O4S2の質量計算値、617.1;m/z実測値、618.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−8.04(m,1H),7.68−7.64(m,1H),6.92−6.56(m,2H),5.03−4.87(m,2H),4.78(d,J=9.6Hz,1H),4.73−4.59(m,2.3H),4.55−4.45(m,0.7H),4.23−3.98(m,1H),3.91−3.77(m,1H),3.65(s,2H),2.74−2.49(m,1H),2.25−2.00(m,1H),1.43−1.36(m,3H),1.24(d,J=17.1Hz,2.5H),0.87(dd,J=16.5,9.8Hz,0.5H)。
(実施例193)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体97)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F4N5O3Sの質量計算値、571.2;m/z実測値、572.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.99−7.97(m,1H),7.40−7.33(m,1H),6.93−6.53(m,2H),4.94(d,J=7.5Hz,1H),4.72−4.66(m,0.3H),4.58−4.45(m,0.7H),4.17−3.98(m,2H),3.96−3.77(m,1H),3.41−3.35(m,1H),2.69−2.45(m,1H),2.23−1.99(m,1H),1.87−1.81(m,1H),1.44−1.18(m,15H),1.03−0.80(m,1H),0.61−0.45(m,2H),0.41−0.22(m,2H)。
(実施例194)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体97)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F4N5O3Sの質量計算値、571.2;m/z実測値、572.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.99−7.97(m,1H),7.40−7.33(m,1H),6.93−6.53(m,2H),4.94(d,J=7.5Hz,1H),4.72−4.66(m,0.3H),4.58−4.45(m,0.7H),4.17−3.98(m,2H),3.96−3.77(m,1H),3.41−3.35(m,1H),2.69−2.45(m,1H),2.23−1.99(m,1H),1.87−1.81(m,1H),1.44−1.18(m,15H),1.03−0.80(m,1H),0.61−0.45(m,2H),0.41−0.22(m,2H)。
(実施例195)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートを使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.16−8.13(m,1H),7.34(d,J=9.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.62−4.47(m,1H),4.17−3.77(m,3H),2.62−2.46(m,1H),2.33−2.22(m,2H),2.20−1.77(m,6H),1.56(s,3H),1.38−1.22(m,12H)。
(実施例196)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを、そして、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートを使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.36(d,J=9.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.70−4.64(m,0.3H),4.55−4.44(m,0.7H),4.18−3.96(m,2H),3.95−3.74(m,1H),2.64−2.46(m,1H),2.34−2.22(m,2H),2.21−2.01(m,3H),2.00−1.76(m,3H),1.56(d,J=13.5Hz,3H),1.41−1.19(m,12H)。
(実施例197)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F7N5O3Sの質量計算値、599.2;m/z実測値、600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07−8.03(m,1H),7.37−7.34(m,1H),6.92−6.54(m,2H),5.03−4.71(m,2.3H),4.56−4.44(m,0.7H),4.17−4.01(m,2.3H),3.96−3.77(m,0.7H),2.71−2.46(m,1H),2.24−1.97(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.46−1.18(m,15H)。
(実施例198)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F7N5O3Sの質量計算値、599.2;m/z実測値、600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07−8.03(m,1H),7.37−7.34(m,1H),6.92−6.54(m,2H),5.03−4.71(m,2.3H),4.56−4.44(m,0.7H),4.17−4.01(m,2.3H),3.96−3.77(m,0.7H),2.71−2.46(m,1H),2.24−1.97(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.46−1.18(m,15H)。
(実施例199)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブラン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.2;m/z実測値、564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.04(m,1H),7.41−7.36(m,1H),7.03−6.62(m,2H),5.01−4.82(m,2H),4.39−4.33(m,0.3H),4.26−4.03(m,1.7H),3.65−3.46(m,1.4H),3.43−3.35(m,0.6H),2.13−1.49(m,5H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.36−1.18(m,11H),1.07(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例200)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブラン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを、そして、エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.2;m/z実測値、564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.04(m,1H),7.41−7.36(m,1H),7.03−6.62(m,2H),5.01−4.82(m,2H),4.39−4.33(m,0.3H),4.26−4.03(m,1.7H),3.65−3.46(m,1.4H),3.43−3.35(m,0.6H),2.13−1.49(m,5H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.36−1.18(m,11H),1.07(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例201)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(1S,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体98)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.2;m/z実測値、588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.56(dd,J=16.1,8.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.99(d,J=7.4Hz,1H),5.02−4.97(m,0.3H),4.52−4.43(m,0.7H),4.37−4.20(m,2H),4.18−3.99(m,1H),3.44−3.33(m,1H),2.60−2.47(m,1H),2.25−1.87(m,4H),1.83−1.60(m,4H),1.41−1.21(m,7H),1.00−0.85(m,1H),0.62−0.46(m,2H),0.41−0.23(m,2H)。
(実施例202)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体98)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.35(d,J=9.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.65−4.45(m,1H),4.18−3.71(m,3H),3.43−3.38(m,1H),2.65−2.44(m,1H),2.21−1.99(m,1H),1.88−1.80(m,1H),1.44−1.21(m,15H),1.00−0.90(m,1H),0.62−0.45(m,2H),0.42−0.23(m,2H)。
(実施例203)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールの代わりに(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを、そしてエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートの代わりにエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体98)を使用して、実施例189に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.75−4.65(m,0.3H),4.53−4.44(m,0.7H),4.19−3.73(m,3H),3.45−3.35(m,1H),2.66−2.44(m,1H),2.25−1.80(m,2H),1.47−1.18(m,14H),1.06−0.75(m,2H),0.63−0.45(m,2H),0.43−0.22(m,2H)。
(実施例204)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体104:工程B)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.37−7.27(m,1H),7.02−6.64(m,2H),4.92−4.71(m,2H),4.49−4.36(m,2H),4.24−4.13(m,3H),3.89−3.73(m,2H),3.62−3.32(m,3H),2.04−1.90(m,3H),1.83−1.50(m,3H),1.23−1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.00(m,4H)。
(実施例205)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体104:工程B)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、562.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.36−7.27(m,1H),7.03−6.64(m,2H),4.92−4.72(m,2H),4.71−4.55(m,2H),4.28−4.17(m,1H),3.62−3.31(m,2H),2.51−2.38(m,4H),2.22−2.16(d,J=4.2Hz,1H),2.04−1.84(m,3H),1.81−1.71(m,1H),1.67−1.49(m,2H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.00(m,4H)。
(実施例206)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体104:工程B)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F5N5O3Sの質量計算値、549.6;m/z実測値、550.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.35−7.27(m,1H),7.03−6.64(m,2H),4.91−4.72(m,2H),4.31−4.16(m,2H),3.83−3.64(m,2H),3.61−3.33(m,2H),2.57−2.50(m,1H),2.03−1.85(m,3H),1.81−1.72(m,1H),1.67−1.49(m,2H),1.35−1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.01(m,4H)。
(実施例207)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体104:工程B)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.36−7.27(m,1H),7.05−6.65(m,2H),4.91−4.70(m,2H),4.47−4.36(m,2H),4.28−4.13(m,3H),3.90−3.73(m,2H),3.63−3.30(m,3H),2.04−1.90(m,3H),1.81−1.52(m,3H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.02(m,3H),1.01−0.97(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例208)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.40−7.35(d,J=6.8Hz,1H),6.89−6.65(m,2H),4.95−4.64(m,3H),4.46−4.36(m,2H),4.24−4.19(m,1H),4.15−4.10(m,2H),1.56−1.49(m,1H),3.87−3.74(m,2H),3.49−3.44(d,J=3.1Hz,1H),2.02−1.93(m,1H),1.80−1.68(m,2H),1.66−1.57(m,1H),1.48−1.40(m,5H),1.06−1.02(m,3H)。
(実施例209)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O4Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.06(s,1H),7.41−7.36(d,J=6.8Hz,1H),6.89−6.65(m,2H),4.95−4.64(m,3H),4.48−4.36(m,2H),4.24−4.19(m,1H),4.15−4.10(m,2H),3.87−3.74(m,2H),3.51−3.46(m,1H),2.02−1.94(m,1H),1.80−1.68(m,2H),1.66−1.57(m,1H),1.52−1.38(m,6H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例210)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,2S)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、588.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.07(s,1H),7.34−7.29(d,J=5.3Hz,1H),6.90−6.65(m,2H),4.94−4.65(m,3H),4.19−4.12(m,2H),4.08−4.02(m,1H),3.90−3.87(m,1H),2.32−2.23(m,1H),2.13−2.06(m,1H),2.01−1.93(m,1H),1.91−1.83(m,1H),1.81−1.77(m,1H),1.75−1.70(m,2H),1.65−1.58(m,2H),1.49−1.38(m,6H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例211)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2S*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−((1R*,2S*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体101:工程F1)で置き換えて、実施例157に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−7.99(m,1H),7.52−7.44(m,1H),7.01−6.65(m,2H),4.82−4.71(m,2H),4.37−4.16(m,1H),3.77−3.34(m,3H),2.99−2.83(m,2H),2.03−1.83(m,3H),1.81−1.72(m,1H),1.66−1.62(m,1H),1.57−1.49(m,1H),1.23−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.16−1.11(m,1H),1.07−1.02(m,3H),1.02−1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.80−0.75(m,1H)。
(実施例212)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−((1S*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体101:工程F2)で置き換えて、実施例157に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.52−7.43(m,1H),7.01−6.65(m,2H),4.82−4.72(m,2H),4.37−4.17(m,1H),3.77−3.35(m,3H),2.94−2.82(m,2H),2.03−1.73(m,4H),1.67−1.61(m,1H),1.56−1.50(m,1H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.17−1.12(m,1H),1.07−1.01(m,4H),0.82−0.76(m,1H)。
(実施例213)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体101:工程G1)で置き換えて、実施例157に記載のとおりに標題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−8.00(m,1H),7.18−7.08(m,1H),7.01−6.66(m,2H),4.81−4.72(m,2H),4.31−4.16(m,1H),3.64−3.19(m,4H),2.94−2.86(m,1H),2.09−2.04(m,1H),2.03−1.86(m,3H),1.80−1.71(m,1H),1.66−1.50(m,2H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.01−0.95(m,2H)。
(実施例214)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−((1S*,2S*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体101:工程G2)で置き換えて、実施例157に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.20−7.10(m,1H),7.00−6.65(m,2H),4.85−4.73(m,2H),4.27−4.16(m,1H),3.65−3.23(m,4H),2.94−2.87(m,1H),2.03−1.85(m,4H),1.79−1.59(m,2H),1.56−1.50(m,1H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.01−0.96(m,2H)。
(実施例215)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O4Sの質量計算値、563.5;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.02(m,1H),7.36−7.27(m,1H),6.98−6.63(m,2H),4.99−4.89(m,2H),4.48−4.41(m,1H),4.40−4.35(m,1H),4.25−4.14(m,3H),3.89−3.83(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.60−3.26(m,3H),2.10−2.05(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.80−1.78(m,1H),1.68−1.52(m,1H),1.44−1.39(d,J=6.3Hz,3H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.03−1.00(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例216)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((2R*,3R*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:14% iPrOH+0.3% iPrNH2、86% CO2、最初に溶出するジアステレオマー)により、続いて第2のSFC(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:10% iPrOH+0.3% iPrNH2、90% CO2、2番目に溶出するジアステレオマー)により単離した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.40−7.32(m,1H),7.07−6.66(m,2H),4.85−4.67(m,2H),4.32−3.98(m,3H),3.60−3.34(m,2H),2.08−1.97(m,2H),1.93−1.86(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.65−1.60(m,1H),1.56−1.50(m,1H),1.28−1.20(m,9H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例217)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((2S*,3S*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:14% iPrOH+0.3% iPrNH2、86% CO2、最初に溶出するジアステレオマー)により、続いて第2のSFC(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:10% iPrOH+0.3% iPrNH2、90% CO2、最初に溶出するジアステレオマー)により単離した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.38−7.31(m,1H),7.06−6.66(m,2H),4.83−4.68(m,2H),4.35−3.87(m,3H),3.60−3.35(m,2H),2.08−2.01(m,1H),1.98−1.89(m,2H),1.80−1.74(m,1H),1.65−1.53(m,2H),1.36−1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.29−1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.23−1.20(m,3H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例218)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((2R*,3S*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:14% iPrOH+0.3% iPrNH2、86% CO2、2番目に溶出するジアステレオマー)により、続いて第2のSFC(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相:15% iPrOH+0.3% iPrNH2、85% CO2)により単離した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.39−7.30(m,1H),7.03−6.68(m,2H),4.83−4.65(m,2H),4.30−3.99(m,3H),3.61−3.33(m,2H),2.07−1.75(m,4H),1.65−1.61(m,1H),1.54−1.50(m,1H),1.29−1.24(m,6H),1.22−1.20(m,3H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例219)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((2S*,3R*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:14% iPrOH+0.3% iPrNH2,86% CO2、3番目に溶出するジアステレオマー)により単離した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値、563.6;m/z実測値、564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.37−7.29(m,1H),7.07−6.66(m,2H),4.84−4.65(m,2H),4.33−3.86(m,3H),3.62−3.33(m,2H),2.08−1.75(m,5H),1.67−1.62(m,1H),1.36−1.32(m,3H),1.30−1.25(m,4H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例220)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.39−7.28(m,1H),7.04−6.63(m,2H),4.96−4.89(d,J=9.8Hz,1H),4.84−4.71(m,1H),4.48−4.35(m,2H),4.25−4.14(m,3H),3.91−3.74(m,2H),3.60−3.30(m,3H),2.10−1.92(m,3H),1.83−1.71(m,1H),1.67−1.50(m,2H),1.23−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.02−0.98(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例221)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−3−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F5N5O3Sの質量計算値、559.6;m/z実測値、560.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.07(s,1H),7.37−7.31(d,J=7.1Hz,1H),6.91−6.60(m,2H),5.01−4.90(m,2H),4.70−4.56(m,3H),4.21−4.16(m,1H),2.51−2.39(m,4H),2.21−2.16(d,J=4.5Hz,1H),1.79−1.69(m,3H),1.51−1.39(m,8H)。
(実施例222)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−3−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、574.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.05(s,1H),7.41−7.35(d,J=7.2Hz,1H),6.92−6.62(m,2H),4.94−4.88(m,1H),4.84−4.55(m,4H),4.15−4.08(m,1H),2.51−2.39(m,4H),2.25−2.18(m,1H),2.02−1.93(m,1H),1.81−1.69(m,4H),1.66−1.56(m,1H),1.46−1.41(m,4H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例223)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをtrans−N−((1R*,2R*)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体105)で置き換えて、実施例157に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H24F5N5O3Sの質量計算値、533.5;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.19−7.09(m,1H),6.98−6.63(m,2H),4.99−4.87(m,2H),4.31−4.16(m,1H),3.64−3.28(m,4H),2.94−2.86(m,1H),2.08−2.04(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.79−1.50(m,2H),1.43−1.40(d,J=6.5Hz,3H),1.27−1.26(m,1H),1.23−1.20(dd,J=6.3,2.5Hz,2H),1.02−0.96(m,2H)。
(実施例224)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、574.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12−8.04(s,1H),7.29−7.27(m,1H),6.89−6.62(m,2H),4.99−4.90(m,2H),4.71−4.64(m,1H),4.23−4.14(m,2H),4.08−4.02(m,1H),3.81−3.78(m,1H),2.31−2.05(m,2H),1.92−1.71(m,5H),1.70−1.69(s,1H),1.65−1.59(m,1H),1.49−1.39(m,7H)。
(実施例225)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、588.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.31−7.27(d,J=5.2Hz,1H),6.90−6.64(m,2H),4.89−4.64(m,3H),4.19−4.02(m,3H),3.82−3.78(m,1H),2.31−2.06(m,2H),2.01−1.84(m,2H),1.80−1.73(m,4H),1.66−1.57(m,2H),1.48−1.38(m,5H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例226)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、548.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.05(s,1H),7.38−7.32(d,J=7.9Hz,1H),6.88−6.62(m,2H),5.01−4.90(m,2H),4.70−4.64(m,1H),4.31−4.21(m,2H),1.63−1.53(m,2H),3.83−3.65(m,2H),2.56−2.46(s,1H),1.81−1.72(m,2H),1.48−1.43(m,4H),1.43−1.39(d,J=6.4Hz,3H),1.35−1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
(実施例227)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、562.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.05(s,1H),7.40−7.34(d,J=7.9Hz,1H),6.90−6.64(m,2H),4.94−4.87(d,J=9.8Hz,1H),4.84−4.62(m,2H),4.28−4.16(m,2H),3.83−3.65(m,2H),2.60−2.52(s,1H),2.02−1.91(m,1H),1.75−1.69(m,2H),1.66−1.49(m,3H),1.47−1.39(m,4H),1.34−1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.07−1.00(m,3H)。
(実施例228)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、N2下でエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(178mg、0.33mmol、中間体116)、cis−4−アミノテトラヒドロ−3−フラノールHCl(244mg、1.66mmol)、DIPEA(0.31mL、0.82mmol)及びEtOH(1.58mL)を添加し、反応物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)とNH4Cl飽和水溶液(20mL)との間で分画した。層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:25% iPrOH+0.3% iPrNH2、75% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C24H25F6N5O4Sの質量計算値、593.5;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21−8.16(s,1H),7.86−7.79(d,J=7.8Hz,1H),6.74−6.68(s,1H),5.25−5.17(d,J=9.3Hz,1H),5.02−4.91(m,1H),4.69−4.46(m,4H),4.22−4.16(m,1H),1.49−1.45(m,3H),4.10−4.04(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.76−3.70(m,1H),1.86−1.61(m,5H),1.42−1.38(m,3H),1.22−1.20(d,J=6.1Hz,1H)。
(実施例229)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,2S)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.30−7.20(m,1H),7.02−6.66(m,2H),4.95−4.72(m,2H),4.27−4.15(m,2H),4.08−4.01(m,1H),3.87−3.80(s,1H),3.61−3.29(m,2H),2.33−2.23(m,1H),2.12−2.03(m,2H),2.02−1.82(m,4H),1.81−1.75(m,2H),1.66−1.50(m,3H),1.23−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.01−0.98(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例230)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)−3−ピリジル)−N−((1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−4−((2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体104:工程B)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.43−7.35(m,1H),7.01−6.67(m,2H),4.91−4.83(d,J=9.8Hz,1H),4.82−4.72(m,1H),4.28−4.08(m,2H),3.63−3.37(m,2H),2.02−1.85(m,3H),1.83−1.73(m,1H),1.66−1.50(m,2H),1.32−1.28(m,9H),1.27−1.23(t,J=7.1Hz,1H),1.23−1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.10−1.07(d,J=6.4Hz,1H),1.07−1.02(m,3H)。
(実施例231)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.29−7.22(m,1H),7.00−6.66(m,2H),4.94−4.72(m,2H),4.25−4.14(m,2H),4.08−4.01(m,1H),3.89−3.79(s,1H),3.61−3.30(m,2H),2.32−2.24(m,1H),2.11−2.06(m,1H),2.01−1.84(m,4H),1.81−1.75(m,2H),1.65−1.51(m,3H),1.28−1.24(t,J=7.1Hz,1H),1.23−1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.02−1.00(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例232)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O4S2の質量計算値、623.7;m/z実測値、624.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.23−7.12(m,1H),7.02−6.66(m,2H),4.90−4.84(m,1H),4.83−4.69(m,1H),4.30−4.17(m,2H),3.61−3.30(m,2H),3.22−3.11(m,4H),2.48−2.39(m,2H),2.35−2.25(m,2H),2.03−1.85(m,3H),1.83−1.71(m,1H),1.65−1.50(m,2H),1.23−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(m,3H),1.02−0.99(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例233)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−3−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.36−7.27(m,1H),7.01−6.66(m,2H),4.91−4.85(m,1H),4.84−4.70(m,1H),4.70−4.56(m,2H),4.26−4.17(m,1H),3.60−3.31(m,2H),2.50−2.39(m,4H),2.17−2.09(s,1H),2.04−1.84(m,3H),1.80−1.71(m,1H),1.64−1.50(m,2H),1.23−1.19(m,2H),1.07−0.99(m,4H)。
(実施例234)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F5N5O3Sの質量計算値、549.6;m/z実測値、550.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.02(m,1H),7.34−7.27(m,1H),7.01−6.67(m,2H),4.87−4.81(m,1H),4.81−4.72(m,1H),4.31−4.17(m,2H),3.84−3.65(m,2H),3.61−3.34(m,2H),2.51−2.42(m,1H),2.03−1.85(m,3H),1.81−1.72(m,1H),1.65−1.50(m,2H),1.35−1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.23−1.20(dd,J=6.3,4.3Hz,2H),1.08−1.01(m,4H)。
(実施例235)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((2R*,3S*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:5% MeOH+0.3% iPrNH2、95% CO2)により、続いて第2のSFC(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相:8% EtOH/iPrOH 50/50 v/v混合物+0.3% iPrNH2、92% CO2)により単離した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.16(m,1H),7.39−7.32(m,1H),6.64−6.60(m,1H),4.87−4.83(s,1H),4.23−4.14(m,2H),4.05−3.97(m,1H),3.61−3.35(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.47−1.44(m,9H),1.91−1.85(m,1H),1.77−1.71(m,1H),1.54−1.51(m,1H),1.28−1.26(m,3H),1.25−1.23(m,5H),1.22−1.20(m,1H),1.12−1.09(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例236)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((2S*,3S*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:5% MeOH+0.3% iPrNH2、95% CO2)により、続いて第2のSFC(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相:8% EtOH/iPrOH 50/50 v/v混合物+0.3% iPrNH2、92% CO2)により単離した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22−8.13(s,1H),7.38−7.30(m,1H),6.68−6.58(s,1H),4.93−4.81(m,1H),4.30−4.06(m,2H),3.92−3.84(m,1H),3.61−3.36(m,2H),2.09−2.03(m,1H),1.46−1.45(m,9H),1.92−1.84(m,1H),1.80−1.69(m,1H),1.54−1.50(m,1H),1.34−1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.28−1.26(m,2H),1.25−1.20(m,4H),1.13−1.10(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例237)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((2R*,3R*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:5% MeOH+0.3% iPrNH2、95% CO2)により単離した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.16(s,1H),7.38−7.30(m,1H),6.63−6.61(m,1H),4.87−4.83(s,1H),4.24−4.05(m,2H),3.92−3.86(m,1H),3.60−3.37(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.47−1.44(m,9H),1.93−1.87(m,1H),1.77−1.70(m,1H),1.55−1.50(m,1H),1.36−1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.27−1.23(m,5H),1.14−1.09(m,1H),1.10−1.04(d,J=6.3Hz,1H)。
(実施例238)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((2S*,3R*)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFC(固定相:Chiralcel OD−H、5μm、250×30mm、移動相:5% MeOH+0.3% iPrNH2、95% CO2)により単離した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.16(m,1H),7.40−7.31(m,1H),6.64−6.61(m,1H),4.87−4.83(s,1H),4.25−4.14(m,2H),4.05−3.97(m,1H),3.76−3.36(m,3H),2.09−2.02(m,1H),1.47−1.44(m,9H),1.92−1.85(m,1H),1.79−1.69(m,1H),1.53−1.51(m,1H),1.28−1.26(m,3H),1.25−1.23(m,4H),1.12−1.09(d,J=6.4Hz,1H),1.09−1.06(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例239)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O4Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.37−7.27(m,1H),7.03−6.67(m,2H),4.93−4.85(m,1H),4.82−4.71(s,1H),4.47−4.36(m,2H),4.30−4.09(m,3H),3.89−3.74(m,2H),3.62−3.29(m,3H),2.04−1.88(m,3H),1.81−1.52(m,3H),1.24−1.21(dd,J=6.3,3.6Hz,2H),1.08−1.02(m,3H),1.00−0.97(m,1H)。
(実施例240)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチエタン−3−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−アミノチエタン1,1−ジオキシドHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O4S2の質量計算値、595.6;m/z実測値、596.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.87−7.77(m,1H),7.06−6.64(m,2H),4.95−4.72(m,3H),4.68−4.59(m,2H),4.32−4.16(m,3H),3.63−3.32(m,2H),2.12−2.05(m,1H),2.03−1.91(m,2H),1.64−1.52(m,2H),1.24−1.21(m,2H),1.09−1.00(m,4H)。
(実施例241)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体108:工程B)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F5N5O3Sの質量計算値、591.6;m/z実測値、592.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.11−8.08(s,1H),7.45−7.38(m,1H),6.94−6.65(m,2H),4.93−4.40(m,3H),4.11−4.05(m,1H),3.94−3.31(m,1H),3.00−2.75(m,1H),2.09−1.94(m,2H),1.67−1.48(m,5H),1.44−1.33(m,1H),1.31−1.27(m,9H),1.19−1.08(m,3H),1.06−1.02(m,3H)。
(実施例242)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.09−8.04(s,1H),7.46−7.41(d,J=9.2Hz,1H),6.90−6.68(m,2H),4.87−4.25(m,4H),4.11−4.05(m,1H),2.00−1.94(m,2H),1.81−1.71(m,2H),1.64−1.52(m,3H),1.48−1.42(m,4H),1.32−1.30(s,3H),1.30−1.28(m,6H),1.06−1.02(m,3H)。
(実施例243)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((R*)−2,3−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを1−アミノ−3−メチル−2,3−ブタンジオールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:20% iPrOH/EtOH 50/50 v/v+0.5% iPrNH2、80% CO2、2番目に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C25H34F3N5O4Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.19−8.15(m,1H),7.72−7.63(m,1H),6.64−6.60(m,1H),4.89−4.84(s,1H),4.30−4.17(m,1H),3.87−3.81(m,1H),3.64−3.59(m,1H),3.46−3.35(m,2H),1.46−1.44(m,9H),3.13−3.04(m,1H),2.10−1.96(m,2H),1.94−1.72(m,2H),1.55−1.49(m,1H),1.33−1.30(s,3H),1.28−1.26(s,3H),1.23−1.19(m,3H),1.11−1.08(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例244)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((S*)−2,3−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例243に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:20% iPrOH/EtOH 50/50 v/v+0.5% iPrNH2、80% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C25H34F3N5O4Sの質量計算値、557.6;m/z実測値、558.2[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.18−8.15(m,1H),7.74−7.63(m,1H),6.66−6.59(m,1H),4.92−4.84(s,1H),1.47−1.44(m,9H),4.37−4.17(m,1H),3.88−3.82(m,1H),3.65−3.60(m,1H),3.51−3.46(m,1H),3.42−3.32(m,2H),2.08−2.01(m,1H),1.95−1.87(m,1H),1.77−1.70(m,1H),1.64−1.50(m,2H),1.32−1.29(s,3H),1.27−1.26(s,3H),1.24−1.20(m,3H),1.10−1.06(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例245)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程B)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F7N5O3Sの質量計算値、613.6;m/z実測値、614.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07−8.00(m,1H),7.42−7.34(m,1H),6.94−6.56(m,2H),4.88−4.46(m,3H),4.11−3.77(m,3H),2.66−2.47(m,1H),2.21−2.05(m,1H),2.02−1.94(m,1H),1.93−1.84(m,1H),1.65−1.56(m,1H),1.38−1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33−1.29(m,9H),1.27−1.25(m,1H),1.08−1.02(t,J=7.4Hz,3H)。
(実施例246)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体109:工程B)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F7N5O3Sの質量計算値、613.6;m/z実測値、614.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07−8.01(m,1H),7.39−7.33(d,J=9.2Hz,1H),6.94−6.56(m,2H),4.84−4.47(m,3H),4.11−3.79(m,3H),2.64−2.48(m,1H),2.21−2.05(m,1H),2.03−1.93(m,1H),1.90−1.79(m,1H),1.38−1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33−1.30(m,9H),1.30−1.26(m,2H),1.08−1.02(t,J=7.4Hz,3H)。
(実施例247)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体108:工程B)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34F5N5O3Sの質量計算値、591.6;m/z実測値、592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12−8.07(s,1H),7.47−7.40(d,J=9.3Hz,1H),6.98−6.60(m,2H),4.94−4.40(m,3H),4.12−4.05(m,1H),3.94−3.31(m,1H),2.99−2.74(m,1H),2.12−2.05(m,1H),2.02−1.93(m,1H),1.68−1.39(m,6H),1.31−1.27(m,9H),1.21−1.18(d,J=6.8Hz,1H),1.12−1.01(m,5H)。
(実施例248)
4−(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.05(s,1H),7.48−7.42(d,J=9.2Hz,1H),6.95−6.64(m,2H),4.92−4.66(m,3H),4.31−4.24(m,1H),4.12−4.05(m,1H),2.03−1.92(m,2H),1.83−1.73(m,2H),1.67−1.51(m,3H),1.49−1.42(m,4H),1.32−1.28(m,9H),1.07−1.01(m,3H)。
(実施例249)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−[3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル]チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをアゼチジン−3−イルメタノールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.12(m,1H),6.64−6.59(m,1H),4.94−4.86(s,1H),4.83−4.70(m,1H),4.54−4.45(m,1H),4.34−4.14(m,2H),4.06−3.97(m,1H),3.89−3.83(m,2H),3.61−3.44(m,2H),2.99−2.89(m,1H),2.11−2.02(m,2H),1.95−1.73(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.47−1.43(s,9H),1.24−1.21(m,2H),1.09−0.89(m,1H)。
(実施例250)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−ヒドロキシアゼチジンHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F3N5O3Sの質量計算値、511.6;m/z実測値、512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17−8.11(m,1H),6.65−6.59(m,1H),4.99−4.85(m,2H),4.79−4.69(m,1H),4.55−4.43(m,2H),4.23−4.14(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.61−3.43(m,2H),3.34−3.24(m,1H),2.10−2.02(m,1H),1.97−1.74(m,2H),1.61−1.48(m,1H),1.48−1.41(s,9H),1.24−1.20(dd,J=6.3,3.5Hz,2H),1.08−0.90(dd,J=8.5,6.5Hz,1H)。
(実施例251)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−((1s,3R)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−3−アミノ−シクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.13(m,1H),7.42−7.28(m,1H),6.66−6.61(m,1H),4.98−4.91(m,1H),4.24−4.09(m,3H),3.63−3.32(m,2H),2.95−2.84(m,2H),1.47−1.41(m,9H),2.52−2.45(m,1H),2.09−2.05(m,1H),2.04−2.00(m,1H),1.94−1.70(m,3H),1.57−1.48(m,1H),1.25−1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.10−1.03(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例252)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(cis−2−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノ−シクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.63−7.56(m,1H),7.04−6.63(m,2H),4.88−4.70(m,2H),4.39−4.17(m,3H),3.61−3.35(m,2H),2.19−2.06(m,2H),2.01−1.89(m,4H),1.80−1.49(m,7H),1.23−1.19(m,2H),1.09−1.02(m,4H)。
(実施例253)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、N2下でエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(100mg、0.21mmol、中間体107)、3−メチル−3−オキセタンアミン(47.4μL、1.03mmol)及びEtOH(0.98mL)を添加し、反応物を100℃で21時間撹拌した。更なる3−メチル−3−オキセタンアミン(95μL、2.06mmol)のアリコートを添加し、混合物を100℃で6時間撹拌した。更なる3−メチル−3−オキセタンアミン(95μL、2.06mmol)のアリコートを添加し、混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)とNH4Cl飽和水溶液(20mL)との間で分画した。層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19−8.11(s,1H),7.55−7.43(m,1H),6.65−6.59(m,1H),5.06−4.97(m,1H),4.95−4.88(m,2H),4.58−4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.24−4.13(m,1H),3.60−3.31(m,2H),2.08−1.99(m,1H),1.93−1.82(m,2H),1.77−1.70(m,3H),1.56−1.45(m,1H),1.45−1.41(s,9H),1.22−1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07−1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例254)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O4S2の質量計算値、587.7;m/z実測値、588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.15−8.06(s,1H),7.41−7.33(m,1H),6.66−6.58(s,1H),5.12−5.05(s,1H),4.29−4.11(m,2H),3.60−3.27(m,2H),3.18−3.08(m,4H),2.44−2.34(m,2H),2.32−2.19(m,2H),2.11−2.02(m,1H),1.91−1.65(m,2H),1.54−1.45(m,1H),1.44−1.38(s,9H),1.21−1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.06−1.00(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例255)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((3S*,4S*)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例228に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相:25% iPrOH+0.3% iPrNH2、75% CO2、最初に溶出するエナンチオマー)。MS(ESI):C24H25F6N5O4Sの質量計算値、593.5;m/z実測値、594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.23−8.19(s,1H),7.82−7.77(d,J=7.8Hz,1H),6.76−6.72(s,1H),4.99−4.89(m,2H),4.69−4.45(m,4H),4.23−4.17(m,1H),4.11−4.05(dd,J=10.3,4.4Hz,1H),3.91−3.86(m,1H),3.77−3.71(m,1H),2.25−2.16(m,1H),1.82−1.65(m,4H),1.49−1.40(m,7H)。
(実施例256)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体110)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F4N5O3Sの質量計算値、559.6;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03−7.97(m,1H),7.41−7.34(m,1H),6.90−6.53(m,2H),4.90−4.84(s,1H),4.71−4.47(m,1H),4.11−3.81(m,3H),1.48−1.44(m,9H),2.65−2.46(m,1H),2.11−2.05(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.70−1.60(m,1H),1.38−1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33−1.29(m,9H)。
(実施例257)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体110)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F4N5O3Sの質量計算値、559.6;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.03−7.98(m,1H),7.40−7.32(d,J=9.2Hz,1H),6.90−6.53(m,2H),4.90−4.84(s,1H),4.62−4.46(m,1H),4.11−3.77(m,3H),1.70−1.60(m,1H),2.62−2.47(m,1H),2.19−2.05(m,1H),1.98−1.86(m,1H),1.48−1.43(s,9H),1.38−1.34(d,J=6.5Hz,2H),1.32−1.28(m,9H)。
(実施例258)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−3−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.14(s,1H),7.38−7.28(m,1H),6.65−6.60(m,1H),4.96−4.91(m,1H),4.71−4.55(m,2H),4.24−4.10(m,1H),3.64−3.33(m,2H),2.51−2.39(m,4H),2.18−2.13(m,1H),2.10−1.70(m,3H),1.57−1.49(m,1H),1.47−1.42(s,9H),1.25−1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.09−1.03(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例259)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−(オキセタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−オキセタンアミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F3N5O3Sの質量計算値、511.6;m/z実測値、512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.15(s,1H),7.76−7.62(m,1H),6.66−6.59(m,1H),5.30−5.20(m,1H),5.04−4.97(m,2H),4.94−4.87(s,1H),4.71−4.64(m,2H),4.26−4.16(m,1H),3.65−3.32(m,2H),2.12−2.04(m,1H),1.96−1.72(m,2H),1.58−1.48(m,1H),1.47−1.43(s,9H),1.26−1.24(d,J=6.4Hz,2H),1.10−1.04(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例260)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチエタン−3−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、N2下でエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(100mg、0.21mmol、中間体107)、3−アミノチエタン1,1−ジオキシドHCl(171mg、1.03mmol)、DIPEA(196μL、1.14mmol)及びEtOH(0.98mL)を添加し、反応物を100℃で18時間撹拌した。更なるDIPEA(500μL、2.91mmol)のアリコートを添加し、混合物を100℃で6時間撹拌した。更なる3−アミノチエタン1,1−ジオキシドHCl(171mg、1.03mmol)のアリコートを添加し、混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)とNH4Cl飽和水溶液(20mL)との間で分画した。層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をDCMに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C23H28F3N5O4S2の質量計算値、559.6;m/z実測値、560.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19−8.12(s,1H),7.99−7.91(m,1H),6.67−6.60(m,1H),4.95−4.91(s,1H),4.91−4.83(m,1H),4.65−4.54(m,2H),4.25−4.15(m,3H),3.66−3.31(m,2H),2.11−2.03(m,1H),1.96−1.71(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.49−1.43(s,9H),1.26−1.24(m,2H),1.11−1.05(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例261)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3−アミノオキセタン−3−イル)メタノールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O4Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17−8.14(s,1H),7.84−7.74(m,1H),6.65−6.61(m,1H),4.98−4.93(s,1H),4.91−4.85(m,2H),4.69−4.65(m,2H),4.22−4.14(m,3H),1.77−1.73(m,1H),3.57−3.20(m,3H),2.10−2.04(m,1H),1.91−1.85(m,1H),1.56−1.47(m,1H),1.47−1.44(s,9H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.09−1.05(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例262)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(1−アミノシクロブチル)メタノールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.20−8.14(s,1H),7.56−7.47(m,1H),6.65−6.59(m,1H),4.97−4.90(s,1H),4.24−4.16(m,1H),3.94−3.89(d,J=5.8Hz,2H),3.62−3.34(m,3H),2.37−2.30(m,4H),2.03−1.98(m,1H),1.94−1.86(m,2H),1.78−1.71(m,1H),1.57−1.49(m,1H),1.47−1.44(s,9H),1.24−1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.12−1.07(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例263)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを1−アミノ−シクロプロパンメタノールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18−8.14(s,1H),7.70−7.58(m,1H),6.66−6.61(m,1H),4.97−4.91(s,1H),4.23−4.15(m,1H),3.77−3.69(m,2H),3.60−3.32(m,3H),2.09−2.05(m,1H),1.93−1.85(m,1H),1.77−1.73(m,1H),1.55−1.48(m,1H),1.47−1.44(s,9H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.06−1.03(d,J=6.4Hz,1H),1.03−1.00(s,4H)。
(実施例264)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(中間体111)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H27F8N5O3Sの質量計算値、617.6;m/z実測値、618.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.04−7.96(m,1H),7.84−7.72(m,1H),6.93−6.49(m,3H),4.94−4.87(s,1H),4.26−4.15(m,1H),4.09−3.99(m,2H),1.47−1.44(m,9H),3.61−3.28(m,2H),2.10−2.05(m,1H),1.97−1.73(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.24−1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.02−0.99(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例265)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H33F2N5O3Sの質量計算値、509.6;m/z実測値、510.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.05−7.98(m,1H),7.66−7.54(m,1H),7.00−6.61(m,2H),4.89(s,1H),4.30−4.18(m,1H),3.60−3.32(m,4H),2.97−2.87(m,1H),1.47−1.44(m,9H),2.36−2.22(m,1H),1.93−1.85(m,1H),1.79−1.49(m,2H),1.31(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例266)
N−(1,1−ジデューテリオ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを1−アミノ−2−メチルプロパン−1,1−d2−2−オールHCl(中間体76:工程C)で、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28D2F5N5O3の質量計算値、565.6;m/z実測値、566.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.61−7.50(m,1H),7.04−6.64(m,2H),4.91−4.70(m,2H),4.39−4.16(m,1H),3.60−3.38(m,2H),2.14−2.05(m,1H),2.03−1.84(m,3H),1.82−1.73(m,1H),1.66−1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.23−1.20(m,2H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例267)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.44−7.37(m,1H),7.04−6.65(m,2H),4.85−4.71(m,2H),4.38−4.16(m,1H),4.12−4.06(m,1H),3.64−3.35(m,2H),2.04−1.87(m,4H),1.82−1.72(m,1H),1.64−1.48(m,2H),1.32−1.28(m,9H),1.23−1.20(m,2H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例268)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.12(m,1H),6.64−6.60(m,1H),4.97−4.90(m,1H),4.65−4.52(m,2H),4.22−4.09(m,3H),3.61−3.42(m,2H),2.95−2.84(m,1H),2.11−2.04(m,1H),1.97−1.72(m,2H),1.61−1.57(m,3H),1.57−1.50(m,1H),1.45(s,9H),1.24−1.20(m,2H),1.09−1.00(m,1H)。
(実施例269)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値、523.6;m/z実測値、524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06−7.97(m,1H),7.44−7.35(m,1H),7.01−6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.31−4.17(m,1H),4.10−4.03(m,1H),3.64−3.29(m,2H),2.11−2.05(m,1H),2.02−1.85(m,2H),1.80−1.73(m,1H),1.58−1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.31−1.27(m,9H),1.24−1.21(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例270)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値、523.6;m/z実測値、524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.05−7.98(m,1H),7.43−7.36(m,1H),7.00−6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.27−4.17(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.63−3.32(m,2H),1.47−1.44(m,9H),2.09−2.05(m,1H),2.00−1.84(m,2H),1.79−1.72(m,1H),1.57−1.49(m,1H),1.31−1.28(m,9H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.05(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例271)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(中間体111)で、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F9N5O3Sの質量計算値、635.5;m/z実測値、636.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.15−8.11(m,1H),7.90−7.81(m,1H),6.64(s,1H),6.52(s,1H),4.95(s,1H),4.24−4.16(m,1H),1.48−1.44(m,9H),4.08−3.95(m,2H),3.61−3.29(m,2H),1.94−1.71(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.28−1.23(m,3H),1.08(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例272)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値、577.6;m/z実測値、578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.45−7.34(m,1H),7.04−6.64(m,2H),4.88−4.71(m,2H),4.30−4.06(m,2H),3.64−3.34(m,2H),2.04−1.84(m,4H),1.83−1.71(m,1H),1.64−1.50(m,2H),1.33−1.27(m,9H),1.24−1.19(m,2H),1.10−1.01(m,4H)。
(実施例273)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メチルアミノ]−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体112)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F7N5O3Sの質量計算値、625.6;m/z実測値、626.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07−8.02(m,1H),7.58−7.47(m,1H),6.93−6.53(m,2H),5.04−4.93(m,1H),4.77−4.45(m,1H),4.14−3.86(m,2H),3.86−3.80(m,2H),3.58−3.41(m,2H),2.64−2.48(m,1H),2.40−2.29(m,2H),2.15−1.96(m,6H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.35−1.31(m,6H),1.23(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例274)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メチルアミノ]−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体112)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.6;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.62−7.51(m,1H),7.03−6.62(m,2H),5.01−4.93(m,1H),4.37−4.17(m,1H),3.87−3.80(m,2H),3.61−3.37(m,4H),2.39−2.27(m,2H),2.08−2.06(m,1H),2.04−1.95(m,4H),1.94−1.72(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例275)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチルアミノ]−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体113)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、612.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.55−7.45(m,1H),6.88−6.55(m,2H),5.11−5.05(m,1H),4.74−4.46(m,1H),4.11−3.80(m,2H),3.68(d,J=5.7Hz,2H),3.56−3.40(m,2H),2.65−2.48(m,1H),2.19−2.06(m,1H),1.98−1.86(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.31(m,6H),1.23(d,J=6.6Hz,1H),1.09−1.03(m,2H),0.90−0.84(m,2H)。
(実施例276)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチルアミノ]−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体113)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.05−7.98(m,1H),7.60−7.50(m,1H),6.98−6.65(m,2H),5.09−5.02(m,1H),4.36−4.16(m,1H),3.71−3.65(m,2H),3.58−3.37(m,4H),2.04−2.00(m,1H),1.95−1.74(m,2H),1.58−1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.08−1.01(m,3H),0.89−0.84(m,2H)。
(実施例277)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−[6−[(1−メチルシクロプロピル)メチルアミノ]−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体114)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体67)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.56−7.45(m,1H),6.65(s,1H),5.13−5.05(m,1H),4.75−4.43(m,1H),4.14−3.75(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.20(d,J=5.0Hz,2H),2.62−2.48(m,1H),2.19−2.01(m,1H),1.98−1.83(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34−1.31(m,6H),1.31−1.27(m,1H),1.16(s,3H),0.51−0.47(m,2H),0.42−0.38(m,2H)。
(実施例278)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−[6−[(1−メチルシクロプロピル)メチルアミノ]−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体114)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.62−7.53(m,1H),6.66−6.59(m,1H),5.17−5.05(m,1H),4.36−4.14(m,1H),3.61−3.40(m,4H),3.24−3.15(m,2H),2.11−1.86(m,3H),1.80−1.69(m,1H),1.58−1.49(m,1H),1.34−1.28(m,6H),1.25−1.23(m,2H),1.16(s,3H),1.13−1.09(m,1H),0.51−0.46(m,2H),0.41−0.35(m,2H)。
(実施例279)
5−(6−(((S*)−2,2−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体64:工程B)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相:15% EtOH/iPrOH 50/50 v/v+0.3% iPrNH2、85% CO2、2番目に溶出するジアステレオマー)。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.59−7.49(m,1H),6.76(s,1H),5.22−5.08(m,1H),4.58−4.45(m,1H),4.38−4.17(m,1H),3.55−3.41(m,4H),2.09−2.02(m,1H),2.40−2.32(m,1H),2.28−2.16(m,2H),1.91−1.72(m,4H),1.66−1.55(m,3H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.21−1.13(m,1H)。
(実施例280)
5−(6−(((R*)−2,2−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例279に記載のとおりに表題化合物を調製した。純粋なジアステレオマーをSFCにより単離した(固定相:Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相:15% EtOH/iPrOH 50/50 v/v+0.3% iPrNH2、85% CO2、最初に溶出するジアステレオマー)。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.61−7.51(m,1H),6.76−6.70(m,1H),5.19−5.10(m,1H),4.63−4.50(m,1H),4.38−4.15(m,1H),3.58−3.39(m,4H),2.39−2.30(m,1H),2.28−2.13(m,2H),2.10−2.02(m,1H),1.94−1.72(m,4H),1.61−1.52(m,3H),1.33−1.30(m,6H),1.25(d,J=6.2Hz,2H),1.22−1.09(m,1H)。
(実施例281)
5−[5−シアノ−6−(シクロヘキシルアミノ)−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル(中間体9)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34N6O3Sの質量計算値、510.7;m/z実測値、511.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.63−7.54(m,1H),5.29−5.23(m,1H),4.39−3.96(m,2H),3.72−3.21(m,4H),2.39−2.30(m,1H),2.12−2.06(m,1H),2.03−1.98(m,1H),1.94−1.86(m,1H),1.82−1.75(m,3H),1.70−1.65(m,1H),1.64−1.57(m,1H),1.47−1.38(m,2H),1.35(d,J=6.4Hz,2H),1.31−1.29(m,6H),1.28−1.25(m,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例282)
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)−6−[[(1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(R)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体115)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.24−8.19(m,1H),7.62−7.52(m,1H),6.79−6.74(m,1H),4.92−4.84(m,1H),4.78(s,1H),4.40−4.16(m,1H),3.59−3.43(m,4H),2.07−1.90(m,4H),1.81−1.72(m,1H),1.67−1.63(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.2Hz,2H),1.15(d,J=6.4Hz,1H),1.08−1.01(m,3H)。
(実施例283)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−trans−2−アミノシクロペンタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.2;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12−8.04(m,1H),7.25−7.18(m,1H),7.00−6.66(m,2H),5.00−4.89(m,1H),4.83−4.76(m,1H),4.27−4.13(m,2H),4.08−4.01(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.62−3.31(m,2H),2.32−2.24(m,1H),2.15−1.69(m,7H),1.67−1.50(m,2H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.25−1.00(m,3H)。
(実施例284)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H26F5N5O3Sの質量計算値、535.2;m/z実測値、536.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.03(m,1H),7.30−7.27(m,1H),7.00−6.65(m,2H),5.00−4.89(m,1H),4.83−4.76(m,1H),4.33−4.17(m,2H),3.84−3.77(m,1H),3.73−3.66(m,1H),3.62−3.34(m,2H),2.28−2.23(m,1H),2.09−1.99(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.82−1.62(m,1H),1.59−1.50(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),1.24−1.02(m,3H)。
(実施例285)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.2;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12−8.04(m,1H),7.25−7.17(m,1H),7.01−6.66(m,2H),5.00−4.89(m,1H),4.82−4.75(m,1H),4.27−4.13(m,2H),4.08−4.01(m,1H),3.76(d,J=2.1Hz,1H),3.62−3.31(m,2H),2.34−2.24(m,1H),2.15−1.70(m,7H),1.68−1.50(m,2H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.24−0.99(m,3H)。
(実施例286)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−1,1−d2)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを1−アミノ−2−メチルプロパン−1,1−d2−2−オールHCl(中間体76:工程C)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26D2F5N5O3Sの質量計算値、551.2;m/z実測値、552.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.13−8.02(m,1H),7.57−7.49(m,1H),7.02−6.66(m,2H),5.00−4.88(m,1H),4.82−4.74(m,1H),4.41−4.16(m,1H),3.65−3.35(m,2H),2.10−1.97(m,1H),1.97−1.73(m,3H),1.70−1.51(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.33−1.30(m,6H),1.25−1.03(m,3H)。
(実施例287)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.2;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.03(m,1H),7.10−6.98(m,1H),6.91−6.66(m,2H),5.01−4.89(m,1H),4.80−4.75(m,1H),4.29−4.13(m,2H),4.02(d,J=11.9Hz,2H),3.63−3.32(m,4H),2.10−1.98(m,3H),1.96−1.71(m,2H),1.70−1.60(m,2H),1.58−1.50(m,1H),1.44−1.39(m,3H),1.24−1.01(m,3H)。
(実施例288)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.2;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12−8.02(m,1H),7.15−6.62(m,3H),5.01−4.88(m,1H),4.85−4.79(m,1H),4.70−4.58(m,1H),4.55−4.46(m,1H),4.29−4.15(m,1H),3.61−3.29(m,2H),2.44−2.32(m,1H),2.25−1.53(m,9H),1.51−1.48(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.24−0.98(m,3H)。
(実施例289)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で、そして3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.2;m/z実測値、562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13−8.00(m,1H),7.15−6.61(m,3H),5.01−4.90(m,1H),4.90−4.80(m,1H),4.70−4.58(m,1H),4.54−4.46(m,1H),4.28−4.15(m,1H),3.60−3.30(m,2H),2.43−2.32(m,1H),2.25−1.48(m,10H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.25−0.98(m,3H)。
(実施例290)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(−trans−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F5N5O3Sの質量計算値、559.2;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.37(d,J=4.8Hz,1H),6.89−6.64(m,2H),4.99−4.89(m,1H),4.74(d,J=9.5Hz,1H),4.71−4.64(m,1H),4.25−4.02(m,3H),3.08(dd,J=3.5,1.3Hz,1H),2.28−2.15(m,2H),1.82−1.72(m,3H),1.58−1.49(m,3H),1.48−1.40(m,7H)。
(実施例291)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いて、実施例290のSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.1mm、移動相:25% iPrOH+0.3% iPrNH2、75% CO2)。MS(ESI):C24H26F5N5O3Sの質量計算値、559.2;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.39(d,J=4.9Hz,1H),6.93−6.62(m,2H),5.01−4.90(m,1H),4.81−4.74(m,1H),4.71−4.65(m,1H),4.25−4.01(m,3H),3.13(s,1H),2.29−2.14(m,2H),1.84−1.71(m,3H),1.55−1.50(m,3H),1.49−1.40(m,7H)。
(実施例292)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いて、実施例290のSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.1mm、移動相:25% iPrOH+0.3% iPrNH2、75% CO2)。MS(ESI):C24H26F5N5O3Sの質量計算値、559.2;m/z実測値、560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.39(d,J=4.9Hz,1H),6.92−6.61(m,2H),5.02−4.89(m,1H),4.83−4.77(m,1H),4.70−4.64(m,1H),4.27−4.01(m,3H),3.16(s,1H),2.29−2.14(m,2H),1.83−1.70(m,3H),1.57−1.50(m,3H),1.50−1.40(m,7H)。
(実施例293)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体117)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.2;m/z実測値、574.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.27−7.24(m,1H),6.89−6.64(m,2H),4.99−4.90(m,1H),4.79(d,J=9.5Hz,1H),4.71−4.64(m,1H),4.24−4.00(m,3H),3.74−3.69(m,1H),2.32−2.24(m,1H),2.14−2.05(m,1H),1.94−1.69(m,5H),1.66−1.49(m,3H),1.48−1.39(m,7H)。
(実施例294)
5−(6−((1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体118、工程B)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの計算値:575.2:m/z実測値576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.49−8.36(m,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.16−6.80(m,2H),4.72−4.65(m,1H),4.56−4.42(m,1H),4.32−3.97(m,1H),3.46−3.36(m,2H),3.29−3.19(m,2H),1.99−1.42(m,4H),1.20−1.14(m,1H),1.11(s,6H),1.07(d,J=6.2Hz,2H),0.98−0.90(m,1H),0.70−0.60(m,1H),0.57−0.44(m,2H),0.39−0.28(m,1H)。
(実施例295)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに(S)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体119)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの計算値:575.2:m/z実測値576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.50−8.36(m,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.22−6.82(m,2H),4.73−4.64(m,1H),4.57−4.42(m,1H),4.32−3.96(m,1H),3.44−3.36(m,2H),3.29−3.18(m,2H),2.02−1.40(m,4H),1.20−1.03(m,9H),0.94(d,J=6.4Hz,1H),0.70−0.59(m,1H),0.58−0.43(m,2H),0.40−0.26(m,1H)。
(実施例296)
(S)−5−(4−ジフルオロメチル)−6−((4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体120)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F5N5O3Sの質量計算値577.2;m/z実測値578.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.47−8.35(m,1H),8.03−7.97(m,1H),7.28−7.22(m,1H),7.13−6.79(m,2H),4.70−4.65(m,1H),4.21−3.95(m,1H),3.43−3.33(m,1H),3.28−3.18(m,3H),3.12−2.93(m,2H),1.97−1.58(m,3H),1.52−1.32(m,7H),1.10(s,6H),1.07−0.87(m,3H)。
(実施例297)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−メチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体121)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値523.2;m/z実測値524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.19−8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.05−6.69(m,3H),4.46(s,1H),4.29−3.99(m,1H),3.97−3.87(m,1H),3.52−3.23(m,4H),2.02−1.41(m,5H),1.14(s,6H),1.11−0.94(m,6H),0.93−0.85(m,6H)。
(実施例298)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3,3−ジメチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体122)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3の質量計算値537.3;m/z実測値、538.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、t=80℃)δ 8.19−8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.07−6.64(m,3H),4.45(s,1H),4.22−3.99(m,2H),3.48−3.23(m,4H),2.02−1.35(m,4H),1.14(s,6H),1.11−0.94(m,6H),0.92(s,9H)。
(実施例299)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3,3−ジメチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体123)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3S質量計算値537.3;m/z実測値538.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.42−8.31(m,1H),7.94(s,1H),7.12−6.76(m,3H),4.68−4.63(m,1H),4.20−3.95(m,2H),3.43−3.32(m,1H),3.29−3.19(m,3H),2.00−1.38(m,4H),1.16−0.96(m,12H),0.89(s,9H)。
(実施例300)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−メチルブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体124)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H35F2N5O3Sの質量計算値523.2;m/z実測値524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.46−8.33(m,1H),7.96(s,1H),7.20−6.73(m,3H),4.72−4.64(m,1H),4.23−3.97(m,1H),3.95−3.82(m,1H),3.49−3.37(m,2H),3.28−3.17(m,2H),2.04−1.36(m,5H),1.18−1.00(m,12H),0.93−0.84(m,6H)。
(実施例301)
(S)−5−(6−((シクロブチルメチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−N−(シクロブチルメチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体125)を、そして(S)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドの代わりに(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体69)を使用して、実施例71に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値521.2;m/z実測値522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.43−8.31(m,1H),7.97(s,1H),7.34−7.26(m,1H),7.12−6.76(m,1H),6.73(s,1H),4.71−4.64(m,1H),4.22−3.95(m,1H),3.31−3.15(m,6H),2.57−2.52(m,1H),2.05−1.90(m,3H),1.87−1.77(m,3H),1.74−1.60(m,3H),1.58−1.40(m,1H),1.14−0.88(m,9H)。
(実施例302)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)チアゾール−2−カルボキサミド
1,1’−カルボニルジイミダゾール(14mg、0.087mmol)を、(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボン酸(40mg、0.079mmol、中間体126)のDMF溶液(0.3mL)に添加し、溶液を室温にて1.5時間保持した。この時間経過後、5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(14mg、0.095mmol)、続いてDIPEA(0.016mL、0.095mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物をMeOHで希釈して濾過し、分取HPLC(XBridge C18、MeCN/水、0.05% TFA)で精製して表題化合物を得た。MS(ESI):C23H27F3N8O3Sの質量計算値、552.2;m/z実測値、552.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、回転異性体の混合物)δ 11.37−11.22(m,両方の回転異性体の2H),9.24(t,J=6.1Hz,多量の回転異性体の1H),9.19(t,J=6.2Hz,少量の回転異性体の1H),8.05(s,両方の回転異性体の1H),7.22(s,両方の回転異性体の1H),6.94(s,両方の回転異性体の1H),4.50−4.40(m,少量の回転異性体の1H),4.38−4.22(m,両方の回転異性体の2H),4.07−3.97(m,多量の回転異性体の1H),3.58−3.50(m,両方の回転異性体の1H),3.43−3.32(m,両方の回転異性体の1H),2.02−1.45(m,両方の回転異性体の4H),1.41(s,両方の回転異性体の9H),1.10(d,J=6.3Hz,多量の回転異性体の3H),0.94(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例303)
(S)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩を1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメタンアミンで置き換えて、実施例302に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H26F3N9O2Sの質量計算値、537.2;m/z実測値、538.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、テトラゾールのプロトンは観察されず)δ 9.60(t,J=6.0Hz,多量の回転異性体の1H),9.55(t,J=6.0Hz,少量の回転異性体の1H),8.06(s,多量の回転異性体の1H),8.06(s,少量の回転異性体の1H),7.23(s,両方の回転異性体の1H),6.95(s,両方の回転異性体の1H),4.86−4.74(m,両方の回転異性体の2H),4.44(s,少量の回転異性体の1H),4.06−3.98(m,多量の回転異性体の1H)、3.58−3.51(m,多量の回転異性体の1H),3.43−3.34(m,両方の回転異性体の1H及び少量の回転異性体の1H),2.01−1.83(m,両方の回転異性体の2H),1.79−1.66(m,両方の回転異性体の1H),1.64−1.57(m,少量の回転異性体の1H),1.54−1.46(m,多量の回転異性体の1H),1.41(s,両方の回転異性体の9H),1.10(d,J=6.2Hz,多量の回転異性体の3H),0.95(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例304)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体138)及びN−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体139)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値563.2;m/z実測値564.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、80℃)δ 8.09(s,1H),7.92−7.80(m,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.10−6.77(m,2H),5.02(d,J=15.3Hz,1H),4.49(s,1H),4.19−3.87(m,2H),3.47−3.33(m,2H),2.05−1.81(m,2H),1.77−1.42(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.22−1.17(m,6H),1.15(s,3H),1.13−1.08(m,2H),1.07−1.00(m,1H)。
(実施例305)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを5−(アミノメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン塩酸塩で置き換えて、実施例302に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F3N7O4Sの質量計算値、553.2;m/z実測値、553.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 10.17(br s,多量の回転異性体の1H),10.05(s,少量の回転異性体の1H),8.15(s,両方の回転異性体の1H),8.00(t,J=6.2Hz,多量の回転異性体の1H),7.82(t,J=6.2Hz,少量の回転異性体の1H),6.651(s,少量の回転異性体の1H),6.645(s,多量の回転異性体の1H),4.99(s,少量の回転異性体の1H),4.97(s,多量の回転異性体の1H),4.67−4.52(m,両方の回転異性体の2H),4.27−4.18(m,多量の回転異性体の1H),4.18−4.10(m,少量の回転異性体の1H),3.61−3.55(m,少量の回転異性体の両方の2H),3.37−3.29(m,多量の回転異性体の1H),3.27−3.18(m,多量の回転異性体の1H),2.10−1.43(m,両方の回転異性体の4H),1.46(s,両方の回転異性体の9H),1.22(d,J=6.2Hz,多量の回転異性体の3H),1.03(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例306)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを、(R)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体138)及びN−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体132)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F5N5O3Sの質量計算値563.2;m/z実測値564.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.10(d,J=9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.13−6.81(m,2H),5.06−4.94(m,1H),4.71(br.s,1H),4.24−3.82(m,2H),2.07−1.49(m,4H),1.46−1.36(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.17−1.06(m,10H),1.04(d,J=6.4Hz,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例307)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−メチル−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩をメチルアミン水溶液(40% w/w、5等量)で置き換え、DIPEAを取り除いて、実施例302に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H26F3N5O2Sの質量計算値、469.2;m/z実測値、469.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 7.96(s,多量の回転異性体の1H),7.95(s,少量の回転異性体の1H),7.14(appar q,J=5.1Hz,多量の回転異性体の1H),7.13(s,少量の回転異性体の1H),7.10(s,多量の回転異性体の1H),7.08−7.03(m,少量の回転異性体の1H),6.02(br s,NH),4.68−4.61(m,少量の回転異性体の1H),4.23−4.16(m,多量の回転異性体の1H),3.79−3.72(m,多量の回転異性体の1H),3.63−3.50(m,両方の回転異性体の1H,少量の回転異性体の1H),3.10−3.04(m,両方の回転異性体の3H),2.12−2.04(m,両方の回転異性体の1H),2.03−1.77(m,両方の回転異性体の2H),1.75−1.68(m,少量の回転異性体の1H),1.63−1.55(m,多量の回転異性体の1H),1.52(s,両方の回転異性体の9H),1.25(d,J=6.2Hz,多量の回転異性体の3H),1.11(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例308)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩をアンモニア水溶液(33% w/w、5等量)で置き換えて、DIPEAを取り除いて、実施例302に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H24F3N5O2Sの質量計算値、455.2;m/z実測値、456.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 8.18(s,両方の回転異性体の1H),7.12(s,多量の回転異性体の1H),7.04(s,少量の回転異性体の1H),6.64(s,少量の回転異性体の1H),6.63(s,多量の回転異性体の1H),5.97(s,少量の回転異性体の1H),5.93(s,多量の回転異性体の1H),4.95(s,両方の回転異性体の1H),4.34−4.27(m,少量の回転異性体の1H),4.25−4.17(m,多量の回転異性体の1H),3.64−3.52(m,両方の少量の回転異性体の2H),3.52−3.45(m,多量の回転異性体の1H),3.44−3.38(m,多量の回転異性体の1H),2.10−1.49(m,両方の回転異性体の4H),1.46(s,両方の回転異性体の9H),1.24(d,J=6.3Hz,多量の回転異性体の3H),1.09(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例309)
(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−エチル−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩をエチルアミン(5等量)で置き換えて、DIPEAを取り除いて、実施例302に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H28F3N5O2Sの質量計算値、483.2;m/z実測値、484.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 7.98(s,多量の回転異性体の1H),7.96(s,少量の回転異性体の1H),7.14(t,J=6.0Hz,多量の回転異性体の1H),7.10(s,少量の回転異性体の1H),7.07(s,多量の回転異性体の1H),7.05(t,J=5.9Hz,少量の回転異性体の1H),5.92(br s,NH),4.62−4.55(m,少量の回転異性体の1H),4.23−4.16(m,多量の回転異性体の1H),3.75−3.68(m,多量の回転異性体の1H),3.63−3.47(m,両方の回転異性体の3H,少量の回転異性体の1H),2.12−2.03(m,両方の回転異性体の1H),2.03−1.77(m,両方の回転異性体の2H),1.74−1.68(m,少量の回転異性体の1H),1.62−1.55(m,多量の回転異性体の1H),1.52(s,少量の回転異性体の9H),1.52(s,多量の回転異性体の9H),1.31(t,J=7.3Hz,両方の回転異性体の3H),1.26(d,J=6.2Hz,多量の回転異性体の3H),1.13(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。
(実施例310)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを、エチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体128)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.2;m/z実測値、574.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 8.85(br s,少量の回転異性体の1H),8.58(br s,多量の回転異性体の1H),7.91(s,多量の回転異性体の1H),7.87(s,少量の回転異性体の1H),7.24(d,J=7.1Hz,多量の回転異性体の1H),7.19(d,J=7.0Hz,少量の回転異性体の1H),7.03−6.72(m,両方の回転異性体のCHF2),6.94(s,少量の回転異性体の1H),6.92(s,多量の回転異性体の1H),4.72−4.64(m,両方の回転異性体の1H),4.64−4.58(m,両方の回転異性体の1H),4.52−4.45(m,少量の回転異性体の1H),4.24−4.17(m,多量の回転異性体の1H),3.72−3.55(m,両方の回転異性体の2H+少量の回転異性体の1H),3.49−3.43(m,多量の回転異性体の1H),3.26(br s,OH),2.55−2.41(m,両方の回転異性体の4H),2.15−2.05(m,両方の回転異性体の1H),2.05−1.89(m,両方の回転異性体の1H+少量の回転異性体の1H),1.89−1.79(m,多量の回転異性体の1H),1.75−1.68(m,少量の回転異性体の1H),1.64−1.55(m,多量の回転異性体の1H),1.39−1.28(m,両方の回転異性体の1H),1.25(d,J=6.3Hz,多量の回転異性体の3H),1.04(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。0.88−0.80(m,両方の回転異性体の1H),0.79−0.70(m,両方の回転異性体の1H),0.65−0.58(m,両方の回転異性体の1H),0.46−0.39(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例311)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを、エチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体128)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 9.45(br s,少量の回転異性体の1H),9.16(br s,多量の回転異性体の1H),7.89(s,多量の回転異性体の1H),7.86(s,少量の回転異性体の1H),7.43−7.36(m,両方の回転異性体の1H),7.00−6.72(m,両方の回転異性体のCHF2),6.97(s,少量の回転異性体の1H),6.96(s,多量の回転異性体の1H),4.80(br s,OH),4.65−4.57(m,少量の回転異性体の1H),4.24−4.15(m,多量の回転異性体の1H),4.14−4.04(m,両方の回転異性体の1H),3.79−3.71(m,多量の回転異性体の1H),3.63−3.47(m,両方の回転異性体の2H+少量の回転異性体の1H),2.15−2.05(m,両方の回転異性体の1H),2.04−1.89(m,両方の回転異性体の1H+少量の回転異性体の1H),1.89−1.80(m,多量の回転異性体の1H),1.75−1.69(m,少量の回転異性体の1H),1.64−1.56(m,多量の回転異性体の1H),1.41−1.33(m,両方の回転異性体の1H),1.33−1.29(m,両方の回転異性体の9H),1.26(d,J=6.3Hz,多量の回転異性体の3H),1.11(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H)。0.89−0.81(m,両方の回転異性体の1H),0.81−0.72(m,両方の回転異性体の1H),0.66−0.59(m,両方の回転異性体の1H),0.46−0.38(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例312)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体128)及び(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値、589.2;m/z実測値、590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 10.05(br s,少量の回転異性体の1H),9.86(br s,多量の回転異性体の1H),7.92(s,多量の回転異性体の1H),7.91(s,少量の回転異性体の1H),7.40(d,J=9.1Hz,両方の回転異性体の1H),7.03(s,少量の回転異性体の1H),7.02(s,多量の回転異性体の1H),6.98−6.72(m,両方の回転異性体のCHF2),6.94(br s,OH),4.65−4.57(m,少量の回転異性体の1H),4.23−4.16(m,多量の回転異性体の1H),4.14−4.07(m,両方の回転異性体の1H),3.86−3.80(m,多量の回転異性体の1H),3.63−3.52(m,両方の回転異性体の1H+少量の回転異性体の1H),3.46−3.35(m,両方の回転異性体の1H),2.16−2.06(m,両方の回転異性体の1H),2.06−1.92(m,両方の回転異性体の1H+少量の回転異性体の1H),1.92−1.82(m,多量の回転異性体の1H),1.77−1.71(m,少量の回転異性体の1H),1.66−1.59(m,多量の回転異性体の1H),1.43−1.36(m,両方の回転異性体の1H),1.35−1.29(m,両方の回転異性体の9H),1.27(d,J=6.3Hz,多量の回転異性体の3H),1.13(d,J=6.4Hz,少量の回転異性体の3H),0.91−0.84(m,両方の回転異性体の1H),0.83−0.75(m,両方の回転異性体の1H),0.68−0.60(m,両方の回転異性体の1H),0.47−0.40(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例313)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体129)及び(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F7N5O3Sの質量計算値、625.2;m/z実測値、626.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 8.16(br s,両方の回転異性体の1H),7.92(s,多量の回転異性体の1H),7.90(s,少量の回転異性体の1H),7.35(d,J=9.2Hz,両方の回転異性体の1H),6.92−6.63(m,両方の回転異性体のCHF2),6.90(s,少量の回転異性体の1H),6.89(s,多量の回転異性体の1H),4.84−4.75(m,少量の回転異性体の1H),4.54−4.46(m,多量の回転異性体の1H),4.22−4.05(m,両方の回転異性体の2H),4.05−3.95(m,多量の回転異性体の1H),3.88−3.78(m,少量の回転異性体の1H),3.78−3.68(m,両方の回転異性体の1H),2.92(br s,OH),2.71−2.51(m,両方の回転異性体の1H),2.24−2.15(m,少量の回転異性体の1H),2.11(qd,J=13.9,5.4Hz,多量の回転異性体の1H),1.38(d,J=6.5Hz,多量の回転異性体の3H),1.35−1.24(m,両方の回転異性体の10H+少量の回転異性体の3H),0.86−0.79(m,両方の回転異性体の1H),0.77−0.69(m,両方の回転異性体の1H),0.65−0.57(m,両方の回転異性体の1H),0.46−0.38(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例314)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体129)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F7N5O3Sの質量計算値、625.2;m/z実測値、626.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 8.95(br s,両方の回転異性体の1H),7.92(s,多量の回転異性体の1H),7.90(s,少量の回転異性体の1H),7.43−7.36(m,両方の回転異性体の1H),6.95(s,少量の回転異性体の1H),6.94(s,多量の回転異性体の1H),6.91−6.63(m,両方の回転異性体のCHF2),4.96−4.88(m,少量の回転異性体の1H),4.54−4.45(m,多量の回転異性体の1H),4.28−4.17(m,多量の回転異性体の1H),4.13−3.97(m,両方の回転異性体の2H),3.89−3.79(m,少量の回転異性体の1H),3.59(br s,両方の回転異性体の1H),3.37(br s,OH),2.72−2.51(m,両方の回転異性体の1H),2.21(td,J=16.1,15.3,6.9Hz,少量の回転異性体の1H),2.11(qd,J=13.8,5.1Hz,多量の回転異性体の1H),1.38(d,J=6.4Hz,両方の回転異性体の13H),0.89−0.81(m,両方の回転異性体の1H),0.80−0.73(m,両方の回転異性体の1H),0.66−0.59(m,両方の回転異性体の1H),0.46−0.39(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例315)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをエチル5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体129)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H26F7N5O3Sの質量計算値、609.2;m/z実測値、610.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の混合物)δ 9.05(br s,両方の回転異性体の1H),7.93(s,多量の回転異性体の1H),7.92(s,少量の回転異性体の1H),7.20−7.13(m,両方の回転異性体の1H),6.96(s,少量の回転異性体の1H),6.95(s,多量の回転異性体の1H),6.94−6.62(m,両方の回転異性体のCHF2),4.86−4.41(m,両方の回転異性体の4H),4.27−4.16(m,多量の回転異性体の1H),4.10−3.92(m,両方の回転異性体の1H),3.90−3.80(m,少量の回転異性体の1H),3.58(br s,両方の回転異性体の1H),2.80−2.54(m,両方の回転異性体の1H),2.54−2.41(m,両方の回転異性体の4H),2.26−2.06(m,両方の回転異性体の1H),1.38(d,J=6.5Hz,多量の回転異性体の3H),1.38−1.31(m,両方の回転異性体の1H),1.23(d,J=6.6Hz,少量の回転異性体の3H),0.89−0.82(m,両方の回転異性体の1H),0.80−0.72(m,両方の回転異性体の1H),0.67−0.59(m,両方の回転異性体の1H),0.46−0.38(m,両方の回転異性体の1H)。
(実施例316)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体130)及び(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H32F5N5O3Sの質量計算値、601.2;m/z実測値、602.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.91(br s,1H),7.44(d,J=9.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J=54.7Hz,1H),4.68(t,J=4.1Hz,1H),4.62(t,J=4.0Hz,1H),4.08(dq,J=9.1,6.7Hz,1H),3.85(br s,1H),3.72−3.61(m,1H),1.88−1.70(m,4H),1.59−1.46(m,4H),1.36−1.28(m,10H),0.87−0.79(m,1H),0.77−0.70(m,1H),0.65−0.58(m,1H),0.45−0.38(m,1H)。
(実施例317)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体130)及び(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H32F5N5O3Sの質量計算値、601.2;m/z実測値、602.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.65(br s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J=9.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.82(t,J=54.7Hz,1H),4.68(t,J=4.1Hz,1H),4.63(t,J=4.3Hz,1H),4.08(dq,J=9.2,6.8Hz,1H),3.69−3.60(m,1H),3.45(br s,1H),1.88−1.72(m,4H),1.58−1.47(m,4H),1.37−1.27(m,10H),0.87−0.80(m,1H),0.78−0.70(m,1H),0.65−0.58(m,1H),0.45−0.39(m,1H)。
(実施例318)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体130)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H28F5N5O3Sの質量計算値、585.2;m/z実測値、586.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.65(br s,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(t,J=54.7Hz,1H),4.71−4.64(m,2H),4.64−4.58(m,1H),4.46−4.40(m,1H),3.89−3.78(m,1H),3.06(br s,1H),2.52−2.41(m,4H),1.86−1.60(m,4H),1.56−1.45(m,4H),1.32−1.23(m,1H),0.86−0.77(m,1H),0.74−0.66(m,1H),0.64−0.57(m,1H),0.45−0.37(m,1H)。
(実施例319)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体149)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値547.2;m/z実測値548.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.00(m,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.03−6.58(m,2H),5.02−4.86(m,2H),4.70−4.54(m,2H),4.29−4.15(m,1H),3.61−3.27(m,2H),2.50−2.39(m,4H),2.11−1.87(m,3H),1.82−1.70(m,1H),1.59−1.48(m,1H),1.45−1.36(m,3H),1.25−1.20(m,2H),1.00(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例320)
5−(6−(((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをエチル5−(6−(((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体148)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3S質量計算値573.2;m/z実測値574.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.06−7.98(m,1H),7.37−7.28(m,1H),7.06−6.62(m,2H),5.01(d,J=9.3Hz,1H),4.73−4.54(m,2H),4.41−4.15(m,2H),3.62−3.28(m,2H),2.55−2.36(m,4H),2.19−1.70(m,4H),1.59−1.48(m,1H),1.32−1.19(m,2H),1.18−1.06(m,1H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.82−0.69(m,1H),0.64−0.51(m,2H),0.47−0.34(m,1H)。
(実施例321)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)−ピリジン−2−アミン及び(S)−エチル4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及びN−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体132)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H35F2N5O3Sの質量計算値:535.2;m/z実測値:536.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.13−8.01(m,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.11−6.77(m,1H),6.67(s,1H),4.73−4.66(m,1H),4.04−3.84(m,2H),3.29−3.18(m,2H),2.28−2.18(m,2H),2.05−1.90(m,3H),1.85−1.74(m,3H),1.68−1.55(m,1H),1.50−1.40(m,4H),1.15−1.04(m,11H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例322)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)−ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及びN−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体139)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H35F2N5O3Sの質量計算値:535.2;m/z実測値:536.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6 80℃)δ 8.01(s,1H),7.91−7.78(m,1H),7.20(s,1H),7.06−6.74(m,1H),6.72(s,1H),4.50(br s,1H),4.16−4.01(m,1H),3.98−3.85(m,1H),3.52−3.26(m,2H),2.36−2.27(m,2H),2.07−1.67(m,7H),1.55−1.45(m,4H),1.23−1.17(m,6H),1.16(s,3H),1.14−1.09(m,2H),1.06−0.99(m,1H)。
(実施例323)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシドHCl、及びDMFをカリウム(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体133)、trans−3−アミノシクロブタノールHCl、及びTHFで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C25H31F2N5O3Sの質量計算値:519.2;m/z実測値:520.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.17−9.12(m,1H),7.98(s,1H),7.45(s,1H),7.16−6.77(m,1H),6.68(s,1H),5.07−5.00(m,1H),4.54−4.41(m,1H),4.36−4.14(m,1H),4.06−3.96(m,1H),3.30−3.24(m,2H),2.44−2.35(m,2H),2.29−2.19(m,2H),2.18−2.09(m,2H),2.07−1.90(m,3H),1.88−1.76(m,3H),1.73−1.56(m,1H),1.54−1.41(m,4H),1.08(d,J=6.2Hz,2H),0.86(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例324)
(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び(S)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体134)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H33F2N5O4S2の質量計算値:581.2;m/z実測値:582.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.04(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.13−6.75(m,1H),6.67(s,1H),4.26−4.13(m,2H),4.04−3.95(m,1H),3.31(s,3H),3.11−3.02(m,2H),2.29−2.13(m,4H),2.12−1.90(m,5H),1.87−1.74(m,3H),1.69−1.59(m,1H),1.54−1.37(m,4H),1.06(d,J=6.4Hz,2H),0.85(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例325)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体135)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H33F4N5O3Sの質量計算値:571.2;m/z実測値:572.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.16−8.02(m,1H),7.98(s,1H),7.47(s,1H),7.07−6.74(m,1H),6.70(s,1H),4.80−4.71(m,1H),4.61−4.24(m,1H),4.02−3.80(m,3H),2.65−2.53(m,2H),2.30−2.21(m,2H),2.09−1.97(m,2H),1.91−1.75(m,2H),1.49(s,3H),1.24−1.20(m,3H),1.18−1.11(m,9H)。
(実施例326)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体140)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI)C26H33F4N5O3Sの質量計算値:571.2;m/z実測値:572.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.10−8.01(m,1H),8.01−7.95(m,1H),7.47(s,1H),7.07−6.76(m,1H),6.69(s,1H),4.76−4.68(m,1H),4.50−4.25(m,1H),4.03−3.76(m,3H),2.65−2.54(m,2H),2.31−2.20(m,2H),2.08−1.97(m,2H),1.88−1.77(m,2H),1.49(s,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.18−1.08(m,9H)。
(実施例327)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート及び3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをエチル(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体136)及びtrans−3−アミノシクロブタノールHClで置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F4N5O3S質量計算値555.2;m/z実測値556.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.16−9.03(m,1H),7.94(s,1H),7.49−7.38(m,1H),7.05−6.70(m,1H),6.65(s,1H),5.02(d,J=5.1Hz,1H),4.62−4.38(m,1H),4.34−4.22(m,2H),4.11−3.98(m,1H),3.94−3.78(m,1H),2.61−2.52(m,2H),2.41−2.33(m,2H),2.27−2.17(m,2H),2.14−2.06(m,2H),2.03−1.93(m,2H),1.86−1.73(m,2H),1.46(s,3H),1.22−0.97(m,3H)。
(実施例328)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体142)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F4N5O4S2の質量計算値617.2;m/z実測値618.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6、80℃)δ 8.82−8.65(m,1H),8.00(s,1H),7.20(s,1H),7.04−6.66(m,2H),4.67−3.82(m,4H),3.39−3.24(m,2H),3.19−3.13(m,2H),2.69−2.53(m,2H),2.38−2.23(m,4H),2.20−2.13(m,2H),2.10−2.01(m,2H),1.94−1.78(m,2H),1.52(s,3H),1.33−1.07(m,3H)。
(実施例329)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体143)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H35F2N5O3Sの質量計算値547.2;m/z実測値548.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.49(s,1H),7.13−6.69(m,2H),4.74(s,1H),4.48(br s 1H),4.05(br s 1H),3.96−3.86(m,1H),2.31−2.19(m,2H),2.08−1.98(m,2H),1.89−1.75(m,2H),1.49(s,5H),1.44−1.22(m,6H),1.20−1.09(m,9H)。
(実施例330)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1r,3R)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシドHCl、及びDMFをカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体145)、trans−3−アミノシクロブタノールHCl、及びTHFで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H31F2N5O3Sの質量計算値531.2;m/z実測値532.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.14(d,J=7.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.11−6.79(m,1H),6.68(s,1H),5.00(d,J=5.3Hz,1H),4.50−4.38(m,2H),4.32−4.21(m,1H),3.97−3.87(m,1H),2.40−2.32(m,2H),2.26−2.15(m,2H),2.14−2.06(m,2H),2.04−1.95(m,2H),1.84−1.74(m,2H),1.48−1.24(m,9H),1.22−1.08(m,2H)。
(実施例331)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1−メチルシクロブチル)ピリジン−2−アミン(中間体131)及び4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体147)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H33F2N5O4S2の質量計算値593.2;m/z実測値594.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.05(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.46(s,1H),7.09−6.82(m,1H),6.70(s,1H),4.46−4.44(m,1H),4.25−4.13(m,1H),3.98−3.96(m,1H),3.37−3.31(m,2H),3.11−3.02(m,2H),2.29−2.15(m,4H),2.10−1.95(m,4H),1.86−1.75(m,2H),1.48−1.26(m,9H),1.24−1.12(m,2H)。
(実施例332)
5−(6−(((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体137)及びN−((R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体132)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値589.2;m/z実測値590.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.17−8.06(m,1H),8.03(s,1H),7.92−7.81(m,1H),7.19−6.76(m,2H),4.75−4.67(m,1H),4.56−4.42(m,1H),4.26−3.87(m,2H),3.45−3.36(m,1H),3.32−3.23(m,1H),2.01−1.54(m,3H),1.50−1.38(m,1H),1.20−1.09(m,10H),1.06(d,J=6.4Hz,2H),0.95(d,J=6.4Hz,1H),0.70−0.60(m,1H),0.58−0.46(m,2H),0.39−0.27(m,1H)。
(実施例333)
5−(6−(((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロペンチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及びエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを(R)−5−ブロモ−N−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体137)及びN−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体139)で置き換えて、中間体62:工程Aに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H32F5N5O3Sの質量計算値589.2;m/z実測値590.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、80℃)δ 8.06(s,1H),7.94−7.81(m,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.11−6.77(m,2H),4.61−4.46(m,2H),4.18−3.88(m,2H),3.47−3.30(m,2H),2.04−1.81(m,2H),1.77−1.40(m,2H),1.22−1.15(m,10H),1.13−1.01(m,3H),0.71−0.62(m,1H),0.59−0.45(m,2H),0.44−0.35(m,1H)。
(実施例334)
5−[6−(2,2−ジメチルプロピルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体150)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36F3N5O3Sの質量計算値、555.7;m/z実測値、556.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.45(d,J=9.3Hz,1H),6.68−6.62(m,1H),4.39−4.15(m,1H),4.14−4.03(m,1H),3.65−3.38(m,2H),3.27−3.05(m,2H),2.42−2.26(m,1H),2.12−2.01(m,1H),1.97−1.84(m,1H),1.81−1.69(m,1H),1.60−1.48(m,1H),1.34−1.22(m,12H),1.12(d,J=6.4Hz,1H),1.01−0.94(m,9H)。
(実施例335)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.14(m,1H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),6.66−6.62(m,1H),4.32−4.03(m,2H),3.66−3.33(m,2H),2.32−2.19(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.94−1.83(m,1H),1.78−1.68(m,1H),1.60−1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.33−1.21(m,12H),1.12(d,J=6.3Hz,1H)。
(実施例336)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18−8.14(s,1H),7.49−7.41(dd,J=9.3,3.5Hz,1H),6.69−6.63(s,1H),5.19−5.04(m,1H),4.27−4.16(m,1H),4.15−4.05(m,1H),3.41−3.36(m,1H),2.55−2.38(m,1H),2.13−1.99(m,1H),1.96−1.82(m,1H),1.80−1.69(m,1H),1.59−1.48(m,1H),1.46−1.42(s,9H),1.32−1.12(m,13H)。
(実施例337)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−シクロブチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1s,3s)−3−アミノ−1−メチルシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.66−6.64(m,1H),5.09(s,1H),4.23−4.16(m,2H),3.41−3.35(m,1H),2.92(br s,1H),2.63−2.58(m,2H),2.27−2.20(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.93−1.86(m,1H),1.76−1.70(m,1H),1.58−1.49(m,1H),1.45−1.42(m,11H),1.26−1.22(m,2H)。
(実施例338)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.97−7.87(m,1H),6.65(s,1H),5.21−5.10(m,1H),4.38−4.07(m,1H),3.68−3.55(m,2H),3.49−3.38(m,1H),2.43−2.29(m,1H),2.09−1.99(m,1H),1.95−1.69(m,4H),1.65−1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.32−1.05(m,10H)。
(実施例339)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H32F3N5O3Sの質量計算値、527.6;m/z実測値、528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.13(m,1H),7.36−7.29(m,1H),6.68−6.62(m,1H),5.12−5.04(m,1H),4.27−4.08(m,2H),3.72(d,J=5.7Hz,2H),3.36(t,J=6.8Hz,1H),2.10−2.02(m,1H),1.97−1.82(m,1H),1.80−1.67(m,1H),1.56−1.42(m,16H),1.30−1.09(m,4H)。
(実施例340)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−メチル−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O3Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.13(m,1H),6.69−6.58(m,1H),5.15−5.01(m,1H),4.27−3.89(m,2H),3.75−3.43(m,5H),3.28(s,1H),2.14−1.49(m,5H),1.44(s,9H),1.34−1.22(m,9H)。
(実施例341)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−メチルブタン−2−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H34F3N5O2Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.12−7.00(m,1H),6.64(s,1H),5.11−5.02(m,1H),4.28−3.97(m,2H),3.38(t,J=6.7Hz,1H),2.12−1.67(m,5H),1.55−1.43(m,10H),1.29−1.19(m,6H),1.03−0.94(m,6H)。
(実施例342)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1,2−トリメチル−プロピル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノ−2,3−ジメチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H36F3N5O3Sの質量計算値、555.7;m/z実測値、556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(d,J=3.4Hz,1H),7.54−7.43(m,1H),6.63(s,1H),5.00−4.63(m,2H),4.34−4.14(m,1H),3.42−3.33(m,1H),2.12−2.02(m,1H),1.93−1.83(m,1H),1.78−1.67(m,2H),1.51−1.43(m,16H),1.29−1.21(m,9H)。
(実施例343)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−(2,2−ジメチルプロピルアミノ)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体151)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3Sの質量計算値、537.7;m/z実測値、538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06−7.94(m,1H),7.51−7.40(m,1H),7.03−6.58(m,2H),5.27−5.09(m,1H),4.34−4.00(m,2H),3.64−3.30(m,2H),3.24−3.09(m,2H),2.73−2.45(m,1H),2.38−1.47(m,4H),1.31−1.20(m,12H),1.01−0.96(m,9H)。
(実施例344)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−(2,2−ジメチルプロピルアミノ)−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体151)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H37F2N5O3Sの質量計算値、537.7;m/z実測値、538.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.05−7.97(m,1H),7.51−7.43(m,1H),7.01−6.60(m,2H),5.32−5.20(m,1H),4.24−4.05(m,2H),3.63−3.31(m,2H),3.25−3.11(m,2H),2.76(s,1H),2.10−1.47(m,4H),1.36−1.18(m,12H),1.03−0.95(m,9H)。
(実施例345)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H30F3N5O4Sの質量計算値、529.6;m/z実測値、530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.87−7.72(m,1H),6.62−6.55(m,1H),5.07−4.97(m,1H),4.19−3.99(m,1H),3.90−3.72(m,2H),3.63−3.41(m,5H),3.29(t,J=6.5Hz,1H),2.03−1.90(m,1H),1.86−1.72(m,1H),1.70−1.59(m,1H),1.49−1.32(m,10H),1.22−0.94(m,4H)。
(実施例346)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H30F3N5O3Sの質量計算値、513.6;m/z実測値、514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.12(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=2.1Hz,1H),5.21−5.10(m,1H),4.31−4.07(m,2H),3.81−3.60(m,2H),3.41−3.27(m,2H),2.11−1.99(m,1H),1.96−1.80(m,1H),1.79−1.67(m,1H),1.58−1.41(m,10H),1.37−1.07(m,7H)。
(実施例347)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[cis−2−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.10(m,1H),7.79−7.65(m,1H),6.66(s,1H),5.19−5.06(m,1H),4.30−4.11(m,3H),3.63−3.33(m,2H),2.21−2.00(m,2H),1.98−1.83(m,3H),1.83−1.67(m,3H),1.67−1.58(m,1H),1.57−1.40(m,10H),1.32−1.05(m,4H)。
(実施例348)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O4Sの質量計算値、541.6;m/z実測値、542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13−8.06(m,1H),7.91(s,1H),6.85(s,1H),4.48−4.33(m,2H),4.23−4.02(m,3H),3.89−3.80(m,1H),3.76−3.68(m,1H),3.64−3.26(m,2H),2.18−1.85(m,3H),1.83−1.72(m,1H),1.65−1.54(m,2H),1.47(s,9H),1.40−1.02(m,3H)。
(実施例349)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−ピロリジン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.03(m,1H),6.60−6.52(m,1H),5.02−4.93(m,1H),4.56−4.39(m,1H),4.36−4.21(m,1H),4.19−4.00(m,3H),3.81−3.64(m,2H),3.53−3.37(m,2H),3.19−2.99(s,1H),2.06−1.90(m,3H),1.88−1.78(m,1H),1.51−1.42(m,1H),1.41−1.34(s,9H),1.23−1.11(m,3H)。
(実施例350)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−ピロリジン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19−8.11(m,1H),6.70−6.61(m,1H),5.18−5.06(s,1H),4.63−4.47(m,1H),4.48−4.36(m,1H),4.32−4.05(m,3H),3.91−3.79(m,1H),3.79−3.69(m,1H),3.67−3.44(m,2H),3.44−3.33(m,1H),2.18−1.97(m,3H),1.97−1.84(m,1H),1.70−1.50(m,1H),1.50−1.41(s,9H),1.31−1.19(m,3H)。
(実施例351)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.23−8.15(s,1H),7.40−7.33(m,1H),6.70−6.64(m,1H),5.14−5.01(s,1H),4.30−4.00(m,4H),3.41−3.34(t,J=6.8Hz,1H),2.37−2.22(m,1H),2.16−2.02(m,2H),1.97−1.85(m,2H),1.82−1.70(m,3H),1.70−1.61(m,1H),1.59−1.42(s,10H),1.29−1.06(m,4H)。
(実施例352)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H27F6N5O3Sの質量計算値、567.6;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.23−8.17(m,1H),7.75−7.60(m,1H),6.72−6.64(m,1H),5.00−4.90(m,1H),4.29−4.20(m,2H),4.20−4.12(q,J=7.1Hz,1H),4.05−3.95(m,1H),3.68−3.57(m,1H),3.47−3.36(m,1H),2.12−2.07(m,1H),2.01−1.87(m,1H),1.84−1.73(m,1H),1.67−1.60(m,2H),1.54−1.47(s,9H),1.34−1.07(m,3H)。
(実施例353)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S*)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Chiralpak AD−H 5μm、250×30mm、移動相:90% CO2、10% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C23H27F6N5O3Sの質量計算値、567.6;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.05−7.99(m,1H),7.76−7.62(m,1H),6.62−6.54(s,1H),5.08−4.97(s,1H),4.14−3.82(m,3H),3.51−3.20(m,3H),2.02−1.90(m,1H),1.88−1.75(m,1H),1.71−1.59(m,1H),1.49−1.31(m,10H),1.18−0.91(m,4H)。
(実施例354)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R*)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Chiralpak AD−H 5μm、250×30mm、移動相:90% CO2、10% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C23H27F6N5O3Sの質量計算値、567.6;m/z実測値、568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06−8.02(m,1H),7.76−7.63(m,1H),6.60−6.55(m,1H),5.03−4.91(m,1H),4.16−4.01(m,2H),3.99−3.83(m,1H),3.52−3.41(m,2H),3.34−3.21(m,1H),2.02−1.91(m,1H),1.84−1.72(m,1H),1.70−1.61(m,1H),1.48−1.32(m,10H),1.14−0.99(m,4H)。
(実施例355)
N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを2−メチルプロパン−1,2−ジアミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H33F3N6O2Sの質量計算値、526.6;m/z実測値、527.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.15(s,1H),7.72−7.62(m,1H),6.69−6.62(s,1H),5.12−5.01(m,1H),4.37−4.08(m,1H),3.67−3.27(m,4H),2.13−2.01(m,1H),2.00−1.85(m,1H),1.83−1.69(m,1H),1.60−1.40(m,11H),1.30−1.10(m,10H)。
(実施例356)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを1−メチルアゼチジン−3−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F3N6O2Sの質量計算値、524.6;m/z実測値、525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14−8.07(m,1H),7.54−7.39(m,1H),6.58−6.52(m,1H),4.91−4.80(m,1H),4.69−4.54(m,1H),4.21−4.07(m,1H),3.70−3.57(m,2H),3.43−3.24(m,2H),3.09−2.95(m,1H),2.34−2.25(m,3H),2.06−1.93(m,1H),1.90−1.77(m,2H),1.70−1.63(m,1H),1.53−1.32(m,10H),1.19−0.97(m,3H)。
(実施例357)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、582.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21−8.16(s,1H),7.67−7.54(m,1H),6.67−6.63(d,J=2.5Hz,1H),4.94−4.88(s,1H),4.28−4.18(m,1H),4.18−4.09(q,J=7.2Hz,1H),3.87−3.69(m,2H),1.63−1.58(m,2H),3.47−3.37(m,1H),2.12−2.03(m,2H),1.97−1.85(m,1H),1.82−1.72(m,1H),1.50−1.46(s,9H),1.46−1.44(s,3H),1.28−1.23(m,2H)。
(実施例358)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((S*)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:CHIRALCEL OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:90% CO2、10% ACN/MeOH(90/10 v/v)の混合物)。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、581.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.11(m,1H),7.76−7.66(m,1H),6.69−6.61(s,1H),5.09−4.99(m,1H),4.60−4.27(s,1H),4.25−4.10(m,1H),3.85−3.62(m,2H),3.62−3.30(m,2H),2.13−1.99(m,1H),1.97−1.80(m,2H),1.79−1.67(m,1H),1.64−1.36(m,12H),1.31−1.04(m,3H)。
(実施例359)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((R*)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:CHIRALCEL OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:90% CO2、10% ACN/MeOH(90/10 v/v)の混合物)。MS(ESI):C24H29F6N5O3Sの質量計算値、581.6;m/z実測値、581.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.08(m,1H),7.83−7.66(m,1H),6.70−6.59(s,1H),5.11−5.01(s,1H),4.78−4.48(s,1H),4.31−4.10(m,1H),3.86−3.72(m,1H),3.72−3.59(m,1H),3.60−3.28(m,2H),2.12−1.98(m,1H),1.98−1.80(m,1H),1.80−1.66(m,1H),1.66−1.35(s,13H),1.25−1.04(m,3H)。
(実施例360)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル]チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F3N5O3Sの質量計算値、537.6;m/z実測値、538.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.17−8.13(s,1H),6.65−6.59(m,1H),5.00−4.93(d,J=7.0Hz,1H),4.76−4.70(m,1H),4.24−4.08(m,2H),4.05−3.88(m,3H),3.72−3.62(m,1H),3.51−3.42(m,2H),2.12−1.86(m,5H),1.82−1.71(m,1H),1.48−1.42(s,9H),1.29−1.20(m,3H)。
(実施例361)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.15(s,1H),7.21−7.09(m,1H),6.67−6.61(m,1H),5.03−4.95(s,1H),4.70−4.57(m,1H),4.53−4.44(s,1H),4.25−4.08(m,1H),3.64−3.50(m,1H),3.38−3.31(t,J=6.7Hz,1H),2.43−2.29(m,1H),2.25−2.00(m,3H),1.99−1.92(s,1H),1.92−1.79(m,2H),1.77−1.66(m,2H),1.66−1.56(m,1H),1.55−1.48(m,1H),1.48−1.42(s,9H),1.28−1.20(m,3H)。
(実施例362)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−2−アミノプロパン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H30F3N5O3Sの質量計算値、513.6;m/z実測値、514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12−8.05(s,1H),7.40−7.27(m,1H),6.61−6.54(m,1H),5.04−4.92(m,1H),4.19−4.01(m,2H),3.70−3.45(m,2H),3.33−3.25(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),3.03−2.86(m,1H),2.04−1.90(m,2H),1.87−1.72(m,1H),1.70−1.59(m,1H),1.48−1.33(s,10H),1.28−0.94(m,6H)。
(実施例363)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−3−アミノプロパン−1,2−ジオールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H30F3N5O4Sの質量計算値、529.6;m/z実測値、530.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18−8.12(m,1H),7.94−7.81(m,1H),6.69−6.61(m,1H),5.18−5.10(m,1H),4.30−4.08(m,1H),3.95−3.86(m,2H),3.69−3.58(m,4H),3.55−3.49(m,1H),3.41−3.33(m,1H),2.08−2.00(m,1H),1.94−1.81(m,1H),1.76−1.68(m,1H),1.54−1.40(m,10H),1.27−1.02(m,4H)。
(実施例364)
(5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル)((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−メチルピロリジン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21−8.15(m,1H),6.67−6.60(m,1H),4.90−4.86(s,1H),4.50−4.36(m,1H),4.34−4.10(m,2H),3.98−3.79(m,2H),3.64−3.46(m,2H),2.15−2.01(m,2H),1.97−1.89(m,1H),1.84−1.76(m,1H),1.66−1.61(s,2H),1.61−1.50(m,4H),1.49−1.45(s,9H),1.30−1.02(m,3H)。
(実施例365)
(5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−((S*)−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル)((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−メチルピロリジン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Lux セルロース−2、5μm 250×30mm、移動相:50% CO2、50% ACN/MeOH(90/10 v/v)の混合物)。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、539.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19−8.11(dd,J=3.2,2.2Hz,1H),6.68−6.58(m,1H),5.10−4.98(s,1H),4.58−4.24(m,1H),4.25−4.11(m,1H),3.92−3.75(m,2H),3.62−3.43(m,2H),2.81−2.55(s,1H),2.17−1.81(m,5H),1.79−1.55(m,1H),1.52−1.38(m,13H),1.26−1.01(m,3H)。
(実施例366)
(5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−((R*)−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル)−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを3−メチルピロリジン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Lux セルロース−2 5μm 250×30mm、移動相:50% CO2、50% ACN/MeOH(90/10 v/v)の混合物)。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、539.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.10(t,J=3.3Hz,1H),6.67−6.59(d,J=2.9Hz,1H),5.11−5.00(d,J=3.0Hz,1H),4.43−4.29(m,1H),4.29−4.13(m,2H),3.94−3.76(m,2H),3.60−3.45(m,2H),2.15−1.68(m,6H),1.58−1.41(m,13H),1.26−1.06(m,3H)。
(実施例367)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.20−8.13(m,1H),7.94−7.86(m,1H),6.69−6.64(m,1H),5.16−5.06(m,1H),4.61−4.48(m,1H),4.48−4.40(s,1H),4.24−4.09(m,1H),3.66−3.37(m,2H),2.92−2.73(m,1H),2.23−2.09(m,2H),2.07−2.03(s,1H),1.98−1.71(m,5H),1.57−1.42(m,10H),1.30−1.08(m,4H)。
(実施例368)
[5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F3N5O3Sの質量計算値、537.6;m/z実測値、538.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19−8.11(m,1H),6.67−6.58(m,1H),5.01−4.80(m,7H),4.44−4.34(m,2H),4.25−4.08(m,1H),3.65−3.44(m,2H),2.14−2.03(m,1H),2.03−1.90(m,1H),1.84−1.74(m,1H),1.62−1.53(m,1H),1.51−1.40(s,9H),1.29−1.02(m,3H)。
(実施例369)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(trans−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、526.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22−8.13(s,1H),7.52−7.38(m,1H),6.66−6.58(m,1H),4.98−4.89(s,1H),4.25−4.00(m,3H),3.63−3.31(m,3H),2.29−2.12(m,2H),2.11−1.98(m,1H),1.95−1.83(m,1H),1.80−1.70(m,2H),1.57−1.41(m,10H),1.29−1.00(m,4H)。
(実施例370)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:CHIRALPAK AD−H 5μm、250×20mm、移動相:85% CO2、15% EtOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、525.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21−8.12(s,1H),7.52−7.37(m,1H),6.67−6.58(m,1H),4.98−4.87(m,1H),4.26−4.01(m,3H),3.63−3.31(m,2H),2.27−2.13(m,2H),2.10−2.00(m,1H),1.94−1.84(m,1H),1.80−1.69(m,2H),1.57−1.48(m,2H),1.27−1.20(m,3H),1.48−1.43(m,9H),1.07−1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例371)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:CHIRALPAK AD−H 5μm、250×20mm、移動相:85% CO2、15% EtOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、525.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22−8.13(s,1H),7.53−7.38(m,1H),6.67−6.60(m,1H),5.01−4.91(s,1H),4.27−4.00(m,3H),3.62−3.29(m,2H),2.28−2.12(m,2H),2.12−1.97(m,1H),1.97−1.81(m,1H),1.81−1.66(m,2H),1.60−1.48(m,2H),1.48−1.41(s,9H),1.27−1.21(m,3H),1.07−1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例372)
[5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−2−[(3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル]ピリミジン−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F4N5O3Sの質量計算値、543.6;m/z実測値、543.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17−8.08(m,1H),6.70−6.62(m,1H),5.15−4.88(m,2H),4.63−4.31(m,3H),4.24−4.10(m,2H),4.05−3.78(m,2H),1.81−1.70(m,1H),3.62−3.39(m,2H),2.13−2.00(m,1H),1.99−1.83(m,1H),1.49−1.41(m,10H),1.28−1.18(m,3H)。
(実施例373)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H30F3N5O3Sの質量計算値、525.6;m/z実測値、525.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21−8.15(s,1H),7.41−7.29(m,1H),6.67−6.60(m,1H),5.04−4.97(m,1H),4.77−4.67(m,1H),4.25−4.08(m,1H),4.08−3.98(m,1H),3.98−3.90(m,1H),3.90−3.80(m,2H),3.46−3.29(m,1H),2.44−2.30(m,1H),2.11−1.82(m,4H),1.80−1.68(m,1H),1.58−1.49(m,1H),1.49−1.41(s,9H),1.27−1.04(m,3H)。
(実施例374)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体107)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H32F3N5O3Sの質量計算値、539.6;m/z実測値、539.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21−8.13(s,1H),7.20−7.09(m,1H),6.70−6.63(m,1H),5.19−5.11(m,1H),4.27−4.08(m,2H),4.06−3.98(m,2H),3.59−3.50(m,2H),3.37−3.32(m,1H),2.11−1.98(m,4H),1.94−1.82(m,1H),1.77−1.60(m,3H),1.56−1.48(m,1H),1.48−1.42(s,9H),1.27−1.06(m,3H)。
(実施例375)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(trans−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.01(m,1H),7.47−7.34(m,1H),6.95−6.73(m,1H),4.86−4.72(m,2H),4.32−4.01(m,3H),3.61−3.53(dd,J=7.9,6.1Hz,1H),3.49−3.19(m,2H),2.29−2.14(m,2H),2.11−1.83(m,3H),1.83−1.71(m,1H),1.69−1.48(m,4H),1.28−1.17(m,3H),1.09−0.94(m,4H)。
(実施例376)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),7.52−7.40(m,1H),6.78−6.75(m,1H),5.09−5.02(m,1H),4.85−4.71(s,1H),4.31−3.99(m,3H),3.60−3.53(m,1H),3.47−3.29(m,1H),2.27−2.15(m,2H),2.09−1.86(m,4H),1.81−1.70(m,2H),1.68−1.48(m,3H),1.27−1.18(m,3H),1.08−0.96(m,4H)。
(実施例377)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.01(m,1H),7.58−7.42(m,1H),6.81−6.73(m,1H),5.25−5.16(m,1H),4.84−4.73(s,1H),4.27−4.07(m,3H),3.60−3.53(m,1H),3.44−3.31(m,1H),2.26−2.14(m,2H),2.08−1.87(m,3H),1.80−1.69(m,2H),1.68−1.48(m,3H),1.27−1.18(m,4H),1.07−0.97(m,4H)。
(実施例378)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H30F5N5O3Sの質量計算値、587.6;m/z実測値、587.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−8.02(m,1H),7.28(s,1H),6.81−6.72(m,1H),5.20−5.05(m,2H),4.77(br s,1H),4.52−4.39(m,2H),4.37−4.29(m,1H),4.26−4.17(m,1H),3.62−3.51(m,2H),3.48−3.41(m,1H),3.22(br d,J=13.2Hz,1H),2.20−1.81(m,8H),1.84−1.77(m,1H),1.68−1.53(m,2H),1.29−1.20(m,2H),1.06−0.98(m,3H)。
(実施例379)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(cis−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.83−7.75(m,1H),6.81−6.74(m,1H),4.85−4.72(m,2H),4.63−4.49(m,2H),4.40−4.16(m,1H),3.63−3.36(m,2H),2.57−2.44(m,1H),2.36−2.14(m,3H),2.11−1.84(m,4H),1.82−1.73(m,1H),1.69−1.50(m,3H),1.24−1.20(m,2H),1.08−1.02(m,4H)。
(実施例380)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Chiralpak AS−H 5μm、250×20mm、移動相:90% CO2、10% EtOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.8[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−7.99(m,1H),7.98−7.90(m,1H),6.82−6.72(m,1H),5.40−5.27(m,1H),4.86−4.71(m,1H),4.60−4.47(m,2H),4.36−4.08(m,1H),3.63−3.30(m,3H),2.32−2.12(m,3H),2.08−1.83(m,4H),1.81−1.71(m,1H),1.68−1.57(m,1H),1.28−1.13(m,4H),1.10−0.96(m,4H)。
(実施例381)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Chiralpak AS−H 5μm、250×20mm、移動相:90% CO2、10% EtOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.99−7.91(m,1H),6.86−6.71(m,1H),5.51−5.37(m,1H),4.86−4.72(m,1H),4.58−4.46(m,2H),4.40−4.08(m,1H),3.72−3.30(m,3H),2.34−2.11(m,2H),2.09−1.83(m,4H),1.81−1.70(m,1H),1.70−1.57(m,1H),1.57−1.47(m,1H),1.28−1.13(m,4H),1.10−0.96(m,4H)。
(実施例382)
N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを1−(3−アミノアゼチジン−1−イル)エタン−1−オンHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H29F5N6O3Sの質量計算値、588.6;m/z実測値、588.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.74−7.62(m,1H),6.93−6.65(m,2H),5.25−5.15(m,1H),4.92−4.74(m,2H),4.57−4.51(m,1H),4.46−4.38(m,1H),4.26−3.99(m,3H),3.61−3.31(m,2H),2.10−1.93(m,3H),1.93−1.90(s,3H),1.82−1.73(m,1H),1.68−1.51(m,2H),1.26−1.17(m,2H),1.08−0.96(m,4H)。
(実施例383)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F5N6O4S2の質量計算値、624.8;m/z実測値、624.8[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.68−7.59(m,1H),6.80−6.73(m,2H),5.07−4.98(m,1H),4.92−4.73(m,2H),4.26−4.17(m,3H),4.16−4.08(m,2H),3.62−3.31(m,2H),2.98−2.93(m,3H),2.11−2.01(m,1H),2.01−1.88(m,2H),1.83−1.74(m,1H),1.69−1.52(m,2H),1.28−1.21(m,2H),1.07−0.97(m,4H)。
(実施例384)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレートで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、573.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.06−7.98(m,1H),6.78−6.73(m,1H),5.11−5.03(m,1H),4.91−4.73(m,7H),4.42−4.37(m,2H),4.26−4.18(m,1H),3.62−3.44(m,2H),2.13−2.03(m,1H),2.00−1.92(m,2H),1.90−1.75(m,2H),1.71−1.54(m,2H),1.28−1.22(m,2H),1.06−0.97(m,4H)。
(実施例385)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(3−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレートで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、573.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.05−7.98(m,1H),6.78−6.72(m,1H),5.21−5.09(m,1H),4.93−4.73(m,3H),4.63−4.53(m,2H),4.47−4.41(m,2H),4.27−4.15(m,1H),3.70−3.41(m,2H),2.98−2.89(m,2H),2.13−2.03(m,1H),2.01−1.75(m,4H),1.73−1.52(m,2H),1.28−1.19(m,2H),1.06−0.92(m,4H)。
(実施例386)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(trans−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.02(m,1H),7.44−7.32(m,1H),6.79−6.70(m,1H),5.00−4.85(m,2H),4.32−4.02(m,3H),3.62−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,1H),2.28−2.15(m,2H),2.10−2.00(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.82−1.72(m,1H),1.68−1.61(m,2H),1.60−1.49(m,1H),1.44−1.39(m,3H),1.29−1.20(m,3H),1.02−0.96(m,1H)。
(実施例387)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH)。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11−8.00(m,1H),7.49−7.36(m,1H),6.77−6.68(d,J=14.9Hz,1H),5.23−5.11(m,1H),5.02−4.87(m,1H),4.35−4.12(m,2H),4.13−4.03(m,1H),3.61−3.53(m,1H),3.53−3.43(m,1H),3.41−3.30(m,1H),2.27−2.14(m,2H),2.10−1.98(m,1H),1.98−1.83(m,2H),1.82−1.71(m,2H),1.68−1.49(m,2H),1.44−1.36(m,3H),1.26−1.21(m,2H),1.01−0.95(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例388)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH)。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.8[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.57−7.44(m,1H),6.76−6.66(m,1H),5.60−5.43(m,1H),5.03−4.85(m,1H),4.32−4.08(m,3H),3.62−3.52(m,1H),3.52−3.42(m,1H),3.42−3.31(m,1H),2.28−2.12(m,2H),2.11−1.98(m,1H),1.98−1.83(m,1H),1.83−1.68(m,2H),1.69−1.47(m,2H),1.44−1.36(m,3H),1.27−1.17(m,3H),1.03−0.96(m,1H)。
(実施例389)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(cis−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.02(m,1H),7.82−7.72(m,1H),6.79−6.71(m,1H),5.00−4.81(m,2H),4.64−4.50(m,2H),4.25−4.15(m,1H),3.63−3.38(m,2H),2.45−2.35(m,1H),2.33−2.25(m,1H),2.22−2.13(m,1H),2.06−1.91(m,2H),1.83−1.72(m,1H),1.61−1.52(m,3H),1.44−1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.27−1.21(m,3H),1.09−1.04(m,1H)。
(実施例390)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH)。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−8.00(m,1H),7.96−7.89(d,J=6.7Hz,1H),6.74−6.66(m,1H),5.61−5.45(m,1H),5.02−4.87(m,1H),4.57−4.35(m,2H),4.23−3.98(m,1H),3.60−3.49(m,1H),3.44−3.35(m,1H),2.34−2.12(m,3H),2.10−1.86(m,4H),1.79−1.71(m,1H),1.68−1.49(m,1H),1.42−1.35(m,3H),1.28−1.17(m,3H),1.09−1.00(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例391)
5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをcis−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:75% CO2、25% i−PrOH)。MS(ESI):C23H26F5N5O3Sの質量計算値、547.5;m/z実測値、547.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.97−7.88(m,1H),6.75−6.67(m,1H),5.53−5.38(m,1H),5.03−4.86(m,1H),4.60−4.46(m,2H),4.40−4.13(m,1H),3.63−3.47(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.33−2.20(m,2H),2.20−2.11(m,1H),2.09−1.81(m,4H),1.81−1.62(m,1H),1.59−1.48(m,1H),1.43−1.36(m,3H),1.27−1.18(m,3H),1.10−1.02(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例392)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンTsOHで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、573.9[M+H]+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),6.81−6.74(m,1H),5.54−5.42(m,1H),4.85−4.59(m,4H),4.44−4.33(m,1H),4.32−4.17(m,1H),4.16−4.04(m,1H),3.94−3.86(m,1H),3.66−3.55(m,1H),3.54−3.42(m,1H),3.36−3.27(m,1H),2.11−2.02(m,1H),2.00−1.84(m,4H),1.83−1.74(m,1H),1.71−1.52(m,2H),1.29−1.19(m,2H),1.08−0.93(m,4H)。
(実施例393)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(3−メチルスルホニルアゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
25mL丸底フラスコに、エチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(0.25g、0.48mmol、中間体104:工程B)、DIPEA(0.3mL、1.7mmol)、水(2mL)及びEtOH(2mL)を添加し、反応物を80℃で2.5時間撹拌した。内容物を室温まで冷却し、1Mの塩酸を用いてpHを約4に調整した。次に混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮した。次に、粗物質をDCM(5mL)に入れて0℃まで冷却し、次いで塩化オキサリル(60μL、0.67mmol)及びDMF(8μL)を窒素雰囲気下にて添加した。反応溶液を0℃にて25分間攪拌した後室温まで温め、45分間撹拌した。次に反応溶液を減圧下にて濃縮した。次に粗物質をDCM(5mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下にて0℃まで冷却し、3−メチルスルホニルアゼチジン(78.7mg、0.58mmol)及びDIPEA(0.23mL、1.4mmol)を添加した。内容物を0℃にて5分間攪拌し、その後内容物を室温まで温め3日間攪拌した。反応溶液を次に0℃まで再冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。内容物を分液漏斗に移して酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮した。粗残留物をクロロホルムに溶解させてFCC(0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。MS(ESI):C24H28F5N5O4S2の質量計算値、609.6;m/z実測値、609.8[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−7.99(m,1H),6.80−6.71(m,1H),5.22−5.14(m,1H),5.11−4.94(m,2H),4.85−4.72(m,1H),4.59−4.49(m,2H),4.23−4.09(m,2H),3.61−3.49(m,1H),3.47−3.39(m,1H),2.99−2.93(m,3H),2.12−2.01(m,1H),2.00−1.89(m,2H),1.86−1.74(m,1H),1.69−1.49(m,2H),1.27−1.16(m,3H),1.07−0.94(m,4H)。
(実施例394)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、575.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.10−8.00(m,1H),7.16−7.04(m,1H),6.82−6.75(m,1H),5.34−5.24(m,1H),4.86−4.74(m,1H),4.28−4.13(m,2H),4.06−3.97(m,2H),3.59−3.51(m,3H),3.45−3.31(m,1H),2.09−1.85(m,6H),1.81−1.72(m,1H),1.71−1.49(m,4H),1.24−1.19(m,2H),1.07−1.00(m,4H)。
(実施例395)
[5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをモルホリンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H28F5N5O3Sの質量計算値、561.6;m/z実測値、561.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−8.00(m,1H),6.80−6.72(m,1H),5.23−5.11(m,1H),4.84−4.71(m,1H),4.52−4.27(m,2H),4.25−4.16(m,1H),3.89−3.74(m,6H),3.64−3.39(m,2H),2.10−2.01(m,1H),2.01−1.83(m,3H),1.82−1.73(m,1H),1.69−1.50(m,2H),1.23−1.20(m,2H),1.06−0.99(m,4H)。
(実施例396)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHCl(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−7.99(m,1H),7.35−7.23(m,1H),6.75−6.62(m,1H),5.01−4.92(m,1H),4.26−4.11(m,2H),4.09−4.00(m,1H),4.00−3.92(s,1H),3.63−3.51(m,1H),3.38−3.27(m,1H),2.33−2.21(m,1H),2.13−1.98(m,2H),1.99−1.81(m,3H),1.81−1.69(m,3H),1.67−1.57(m,1H),1.57−1.48(m,1H),1.48−1.43(s,9H),1.24−1.18(m,2H),1.03−0.96(m,1H)。
(実施例397)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−7.97(m,1H),7.36−7.25(m,1H),6.74−6.62(m,1H),5.03−4.93(m,1H),4.26−4.10(m,2H),4.10−4.01(m,1H),4.02−3.95(s,1H),3.61−3.52(m,1H),3.38−3.27(m,1H),2.32−2.21(m,1H),2.13−2.00(m,2H),1.98−1.81(m,3H),1.81−1.67(m,3H),1.67−1.57(m,1H),1.57−1.48(m,1H),1.48−1.42(m,9H),1.24−1.19(m,2H),1.03−0.96(m,1H)。
(実施例398)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、575.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.22−7.08(m,1H),6.82−6.74(m,1H),5.19−5.09(m,1H),4.84−4.73(s,1H),4.69−4.58(m,1H),4.53−4.44(m,1H),4.26−4.15(m,1H),3.62−3.51(m,1H),3.42−3.28(m,1H),2.42−2.31(m,1H),2.23−2.01(m,4H),2.01−1.67(m,6H),1.67−1.47(m,3H),1.29−1.18(m,2H),1.07−0.96(m,4H)。
(実施例399)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体102)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、575.9[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.09−8.00(m,1H),7.22−7.11(m,1H),6.83−6.73(m,1H),5.23−5.16(m,1H),4.86−4.72(s,1H),4.69−4.58(m,1H),4.53−4.44(m,1H),4.26−4.09(m,1H),3.61−3.52(m,1H),3.42−3.27(m,1H),2.42−2.30(m,1H),2.27−2.15(m,2H),2.15−2.01(m,2H),2.01−1.67(m,6H),1.67−1.47(m,3H),1.29−1.18(m,2H),1.07−0.97(m,4H)。
(実施例400)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3R)−3−アミノシクロブタン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F2N5O3Sの質量計算値、507.6;m/z実測値、507.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.06−7.98(m,1H),7.49−7.36(m,1H),6.76−6.62(m,1H),5.11−5.01(s,1H),4.71−4.51(m,2H),4.30−4.07(m,1H),3.64−3.52(m,1H),3.40−3.11(m,2H),2.53−2.36(m,4H),2.13−1.99(m,1H),1.99−1.82(m,2H),1.82−1.68(m,1H),1.68−1.49(m,1H),1.49−1.41(d,J=9.1Hz,9H),1.32−1.17(m,2H),1.04−0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例401)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F2N5O4Sの質量計算値、523.6;m/z実測値、523.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−7.97(m,1H),7.47−7.33(m,1H),6.75−6.60(m,1H),5.05−4.96(d,J=2.1Hz,1H),4.48−4.37(m,2H),4.27−4.08(m,3H),4.08−3.97(s,1H),3.90−3.83(m,1H),3.80−3.73(m,1H),3.63−3.53(m,1H),3.44−3.25(m,1H),2.11−1.98(m,1H),1.96−1.83(m,1H),1.81−1.69(m,1H),1.67−1.50(m,1H),1.50−1.42(s,9H),1.27−1.22(m,3H),1.01−0.93(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例402)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F2N5O4Sの質量計算値、523.6;m/z実測値、523.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07−7.98(m,1H),7.47−7.36(m,1H),6.76−6.59(m,1H),5.05−4.96(s,1H),4.48−4.37(m,2H),4.26−4.09(m,3H),4.09−4.00(s,1H),3.90−3.82(m,1H),3.81−3.73(m,1H),3.62−3.52(m,1H),3.38−3.26(m,1H),2.11−2.00(m,1H),1.99−1.82(m,1H),1.82−1.70(m,1H),1.59−1.49(m,1H),1.49−1.42(m,9H),1.31−1.18(m,3H),1.02−0.96(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例403)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:65% CO2、35% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H31F2N5O3Sの質量計算値、507.6;m/z実測値、507.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07−7.98(m,1H),7.57−7.42(m,1H),6.75−6.60(m,1H),5.00−4.88(s,1H),4.27−3.95(m,3H),3.63−3.52(m,1H),3.43−3.26(m,1H),2.28−2.12(m,2H),2.11−1.99(m,1H),1.99−1.82(m,1H),1.81−1.67(m,1H),1.67−1.49(m,2H),1.48−1.42(s,9H),1.25−1.17(m,5H),1.00−0.94(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例404)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:65% CO2、35% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C24H31F2N5O3Sの質量計算値、507.6;m/z実測値、508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08−7.97(m,1H),7.57−7.42(m,1H),6.78−6.59(m,1H),4.99−4.89(s,1H),4.28−4.03(m,3H),3.62−3.52(m,1H),3.42−3.29(m,1H),2.28−2.11(m,2H),2.11−1.99(m,1H),1.96−1.83(m,2H),1.81−1.68(m,2H),1.59−1.49(m,2H),1.49−1.41(s,9H),1.28−1.17(m,3H),1.01−0.95(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例405)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:70% CO2、30% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、573.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.13−8.04(s,1H),7.59−7.48(d,J=5.4Hz,1H),6.82−6.74(m,1H),5.18−5.09(d,J=9.7Hz,1H),4.86−4.72(m,1H),4.70−4.61(m,1H),4.21−4.05(m,3H),2.28−2.11(m,2H),2.03−1.89(m,1H),1.81−1.67(m,3H),1.67−1.55(m,2H),1.55−1.37(m,7H),1.23−1.17(m,1H),1.07−0.99(m,3H)。
(実施例406)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClをtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体99)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:Luxアミロース2、5μm、250×21.2mm、移動相:70% CO2、30% i−PrOH(0.3% i−PrNH2))。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、573.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.11−8.06(s,1H),7.52−7.45(d,J=5.2Hz,1H),6.79−6.75(m,1H),5.03−4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.85−4.73(m,1H),4.71−4.62(m,1H),4.22−4.04(m,3H),2.28−2.13(m,2H),2.04−1.91(m,1H),1.81−1.68(m,3H),1.68−1.55(m,2H),1.54−1.37(m,7H),1.23−1.18(m,1H),1.08−0.99(m,3H)。
(実施例407)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(S)−2−アミノブタン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F5N5O3Sの質量計算値、549.6;m/z実測値、549.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.10−7.99(m,1H),7.45−7.33(m,1H),6.71(s,1H),5.64−5.50(m,1H),5.02−4.87(m,1H),4.38−4.12(m,1H),4.09−3.99(m,1H),3.82−3.67(m,2H),3.63−3.32(m,2H),3.25−2.90(m,1H),2.69−2.14(m,1H),2.12−1.97(m,1H),1.97−1.82(m,1H),1.82−1.60(m,3H),1.60−1.48(m,1H),1.43−1.34(m,3H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.08−0.96(m,4H)。
(実施例408)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(R)−2−アミノブタン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートを5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H28F5N5O3Sの質量計算値、549.6;m/z実測値、549.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.42−7.30(m,1H),6.71(s,1H),5.54−5.40(m,1H),5.03−4.86(m,1H),4.32−4.14(m,1H),4.10−3.99(m,1H),3.84−3.68(m,2H),3.64−3.33(m,2H),3.08−2.85(m,1H),2.43−2.11(m,1H),2.11−1.83(m,2H),1.83−1.61(m,3H),1.59−1.48(m,1H),1.43−1.37(m,3H),1.25−1.20(m,2H),1.02(s,4H),1.09−0.98(m,4H)。
(実施例409)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H27F5N6O4S2の質量計算値、610.6;m/z実測値、610.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.07(m,1H),7.66−7.54(m,1H),6.77−6.68(m,1H),5.19−5.06(m,1H),5.03−4.82(m,2H),4.36−4.17(m,3H),4.18−4.08(m,2H),3.63−3.48(m,1H),3.44−3.30(m,1H),2.96(s,3H),2.05(s,1H),2.00−1.88(m,1H),1.86−1.72(m,1H),1.72−1.47(m,2H),1.47−1.37(m,3H),1.26(s,2H),1.04−0.95(m,1H)。
(実施例410)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジンHClを(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールHClで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)で置き換えて、実施例149に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、597.8[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.07−8.02(m,1H),7.08−7.03(m,1H),6.64(br s,1H),5.20(d,J=9.3Hz,1H),4.95(br dd,J=7.3,15.8Hz,1H),4.67−4.61(m,1H),4.54−4.46(m,2H),4.03(br d,J=13.2Hz,1H),3.89−3.81(m,1H),2.61−2.52(m,1H),2.43−2.35(m,1H),2.24−2.08(m,5H),1.96(br s,1H),1.86−1.80(m,1H),1.76−1.68(m,1H),1.66−1.58(m,1H),1.42−1.39(m,3H),1.38−1.34(m,2H)。
(実施例411)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体153)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、574.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.83(d,J=8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.13−6.82(m,2H),5.06−4.95(m,1H),4.51(d,J=3.5Hz,1H),4.47−4.37(m,2H),4.21−4.14(m,1H),4.03−3.97(m,1H),2.05−1.86(m,2H),1.82−1.72(m,2H),1.61−1.51(m,1H),1.48−1.35(m,5H),1.33−1.26(m,6H),1.21−1.11(m,1H)。
(実施例412)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体106)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.03−8.71(m,1H),7.99−7.91(m,1H),7.11−6.73(m,3H),4.17−3.92(m,2H),3.84(d,J=10.8Hz,2H),3.38−3.33(m,2H),3.27−3.23(m,1H),2.06−1.86(m,1H),1.85−1.71(m,2H),1.70−1.58(m,4H),1.57−1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J=6.4Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例413)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体155)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.83(d,J=7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.13−6.73(m,3H),4.60−4.38(m,3H),4.24−4.14(m,1H),3.99−3.84(m,1H),2.03−1.89(m,2H),1.82−1.71(m,2H),1.63−1.51(m,1H),1.44−1.24(m,16H),1.22−1.09(m,2H)。
(実施例414)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体156)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.80(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.12−6.70(m,3H),4.56−4.48(m,1H),4.48−4.35(m,1H),4.22−4.10(m,1H),4.03−3.93(m,1H),3.26−3.20(m,1H),2.06−1.85(m,3H),1.85−1.67(m,4H),1.65−1.50(m,2H),1.48−1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.04(d,J=6.2Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例415)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体157)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、597.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.44(br s,1H),8.08(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.05−6.73(m,2H),5.09−4.97(m,1H),4.51−4.42(m,1H),4.33−4.23(m,2H),4.12−3.88(m,2H),2.69−2.54(m,1H),2.21−1.78(m,6H),1.70−1.47(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.22(s,3H)。
(実施例416)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体159)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、612.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.84(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.75−7.65(m,1H),7.12−6.75(m,2H),4.91−4.79(m,1H),4.56(d,J=3.8Hz,1H),4.52−4.41(m,1H),4.38−3.80(m,4H),2.68−2.54(m,2H),2.26−1.74(m,6H),1.67−1.43(m,3H),1.26−1.15(m,2H),1.06−1.02(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
(実施例417)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(3S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H28F5N5O4Sの質量計算値、601.6;m/z実測値、601.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.05−8.96(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.16−6.87(m,2H),5.36−5.30(m,1H),4.56−4.48(m,1H),4.47−4.41(m,1H),4.36−4.30(m,1H),4.23−4.17(m,1H),4.08−3.85(m,3H),3.71−3.63(m,1H),3.56−3.49(m,1H),1.58−1.01(m,9H),0.69−0.59(m,1H),0.57−0.42(m,2H),0.35−0.25(m,1H)。
(実施例418)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体157)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、598.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.79−8.69(m,1H),8.09(s,1H),7.81−7.74(m,1H),7.13−6.78(m,2H),5.10−4.98(m,1H),4.87−4.82(m,1H),4.74−4.26(m,1H),4.23−3.80(m,4H),2.70−2.56(m,1H),2.35−2.07(m,1H),2.04−1.82(m,2H),1.73−1.42(m,4H),1.34(d,J=7.0Hz,3H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.11−1.01(m,1H)。
(実施例419)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体159)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、611.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.77−8.68(m,1H),8.03(s,1H),7.74−7.63(m,1H),7.10−6.74(m,1H),4.89−4.76(m,2H),4.89−4.76(m,2H),4.36−4.22(m,1H),4.18−4.01(m,2H),4.00−3.78(m,2H),2.65−2.52(m,1H),2.24−2.02(m,1H),2.00−1.90(m,1H),1.89−1.75(m,1H),1.70−1.50(m,4H),1.49−1.38(m,1H),1.25−1.14(m,2H),1.05−0.98(m,1H),0.97−0.85(m,3H)。
(実施例420)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体157)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、597.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.79−8.71(m,1H),8.09(s,1H),7.80−7.73(m,1H),7.12−6.77(m,2H),5.10−4.97(m,1H),4.73−4.26(m,1H),4.20−4.05(m,2H),4.04−3.80(m,3H),2.66−2.56(m,1H),2.31−2.06(m,1H),2.04−1.83(m,2H),1.72−1.54(m,3H),1.54−1.43(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,2H),1.07(d,J=6.0Hz,1H)。
(実施例421)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体157)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O4S2の質量計算値、645.6;m/z実測値、645.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.01−8.93(m,1H),8.04(s,1H),7.78−7.70(m,1H),7.08−6.73(m,2H),5.07−4.61(m,1H),4.34−4.07(m,3H),4.00−3.72(m,1H),3.40−3.36(m,1H),3.12−3.00(m,2H),2.62−2.51(m,1H),2.28−2.14(m,3H),2.13−2.00(m,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,2H),1.02(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例422)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体158)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、612.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.90−8.84(m,1H),8.07(s,1H),7.75−7.68(m,1H),7.13−6.79(m,2H),4.94−4.61(m,1H),4.36−4.26(m,1H),4.19−3.78(m,5H),3.43−3.38(m,2H),2.65−2.55(m,1H),2.30−2.06(m,1H),1.88−1.57(m,6H),1.21(d,J=6.5Hz,2H),1.05(d,J=6.0Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例423)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体158)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F7N5O3Sの質量計算値、585.5;m/z実測値、586.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.57−8.47(m,1H),8.07(s,1H),7.76−7.68(m,1H),7.12−6.79(m,2H),4.94−4.60(m,2H),4.37−4.26(m,1H),4.16−3.80(m,3H),3.55−3.39(m,2H),2.66−2.56(m,1H),2.28−2.06(m,1H),1.91−1.78(m,1H),1.69−1.54(m,1H),1.26−1.14(m,5H),1.08(d,J=6.5Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例424)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体159)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、612.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.70−7.63(m,1H),7.07−6.72(m,2H),4.88−4.73(m,1H),4.67−4.49(m,1H),4.48−4.36(m,1H),4.30−4.21(m,1H),4.21−4.13(m,1H),4.13−3.98(m,1H),3.95−3.73(m,1H),2.59−2.50(m,1H),2.24−1.85(m,3H),1.84−1.69(m,3H),1.64−1.38(m,3H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),0.99(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例425)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体159)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O3Sの質量計算値、611.6;m/z実測値、611.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.77−8.70(m,1H),8.01(s,1H),7.70−7.63(m,1H),7.07−6.73(m,2H),4.86−4.55(m,2H),4.30−4.21(m,1H),4.13−3.99(m,2H),3.98−3.76(m,2H),2.59−2.51(m,1H),2.24−2.00(m,1H),1.98−1.73(m,3H),1.67−1.48(m,4H),1.47−1.36(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例426)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)6−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体159)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F7N5O4S2の質量計算値、659.6;m/z実測値、659.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.99−8.92(m,1H),8.01(s,1H),7.71−7.63(m,1H),7.06−6.72(m,2H),4.87−4.63(m,1H),4.31−4.03(m,3H),3.96−3.72(m,1H),3.10−2.98(m,2H),2.60−2.49(m,2H),2.26−2.12(m,3H),2.11−1.99(m,3H),1.84−1.69(m,1H),1.64−1.50(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例427)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体154)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H31F2N5O3Sの質量計算値、507.6;m/z実測値、508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.46(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.09−6.76(m,3H),4.83−4.77(m,1H),4.49−4.38(m,1H),4.04−3.89(m,2H),3.50−3.35(m,2H),1.50−1.24(m,15H),1.20−1.07(m,5H)。
(実施例428)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体110)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H29F4N5O3Sの質量計算値、531.6;m/z実測値、532.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.57−8.47(m,1H),7.99(s,1H),7.11−6.73(m,3H),4.90−4.82(m,1H),4.62−4.26(m,1H),4.09−3.78(m,3H),3.54−3.40(m,2H),2.66−2.55(m,1H),2.30−2.06(m,1H),1.40(s,9H),1.21(d,J=6.5Hz,2H),1.17(d,J=7.0Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,1H)。
(実施例429)
5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(1R,3R)−3−アミノシクロブタン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体110)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H29F4N5O3Sの質量計算値、543.6;m/z実測値、544.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.01−7.94(m,1H),7.23−7.17(m,1H),6.90−6.46(m,2H),4.85(s,1H),4.72−4.55(m,2H),4.55−4.45(m,1H),4.11−3.72(m,2H),2.62−2.36(m,5H),2.18−1.98(m,1H),1.87(s,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J=6.0Hz,2H),1.15(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例430)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体161)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.82(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.11−6.74(m,3H),4.53−4.37(m,3H),4.21−4.13(m,1H),3.95−3.86(m,1H),2.05−1.85(m,2H),1.83−1.69(m,2H),1.62−1.49(m,1H),1.49−1.23(m,16H),1.21−1.06(m,2H)。
(実施例431)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体162)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31F4N5O4S2の質量計算値、605.7;m/z実測値、606.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.04−8.97(m,1H),7.99(s,1H),7.11−6.72(m,3H),4.72−4.17(m,2H),4.16−4.01(m,1H),4.00−3.79(m,1H),3.43−3.37(m,2H),3.16−3.04(m,2H),2.66−2.55(m,1H),2.31−2.03(m,5H),1.40(s,9H),1.22(d,J=6.0Hz,2H),1.04(d,J=6.5Hz,1H)。
(実施例432)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体163)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O3Sの質量計算値、521.6;m/z実測値、522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.11−6.73(m,3H),4.52−4.48(m,1H),4.47−4.37(m,1H),4.22−4.09(m,1H),4.03−3.92(m,1H),3.27−3.23(m,1H),2.05−1.86(m,3H),1.85−1.68(m,4H),1.66−1.49(m,2H),1.48−1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J=6.2Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例433)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体161)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O4S2の質量計算値、581.7;m/z実測値、582.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.05(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.09−6.78(m,3H),4.48−4.41(m,1H),4.24−4.12(m,1H),3.98−3.92(m,1H),3.10−3.01(m,2H),2.27−2.13(m,2H),2.08−1.99(m,2H),1.52−1.24(m,17H),1.22−1.09(m,2H)。
(実施例434)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体161)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.35−7.31(m,1H),6.89−6.60(m,2H),4.86(s,1H),4.70(s,1H),4.20−4.14(m,1H),4.08−3.99(m,2H),2.33−2.22(m,1H),2.16−2.05(m,1H),1.94−1.57(m,8H),1.50−1.24(m,14H)。
(実施例435)
5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−4−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体163)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H33F2N5O4S2の質量計算値、569.7;m/z実測値、570.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.08−9.02(m,1H),7.98(s,1H),7.13−6.77(m,3H),4.28−4.15(m,1H),4.07−3.97(m,1H),3.33−3.29(m,3H),3.14−3.03(m,2H),2.30−2.15(m,2H),2.13−2.02(m,2H),2.00−1.72(m,3H),1.71−1.52(m,1H),1.50−1.43(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.4Hz,2H),0.87(d,J=6.4Hz,1H)。
(実施例436)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体164)で置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H30F5N5O4S2の質量計算値、647.7;m/z実測値、648.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.10(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.16−6.87(m,2H),4.56−4.42(m,2H),4.28−4.16(m,1H),4.06−4.00(m,1H),3.41−3.36(m,1H),3.14−3.04(m,2H),2.30−2.17(m,2H),2.11−2.03(m,2H),1.53−1.28(m,7H),1.27−1.08(m,3H),0.69−0.59(m,1H),0.57−0.44(m,2H),0.36−0.24(m,1H)。
(実施例437)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,3R)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H30F5N5O3Sの質量計算値、599.6;m/z実測値、600.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.87(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.16−6.86(m,2H),4.57−4.40(m,4H),4.24−4.16(m,1H),4.02−3.95(m,1H),2.09−1.88(m,2H),1.86−1.73(m,2H),1.65−1.52(m,1H),1.51−1.27(m,7H),1.26−1.09(m,3H),0.69−0.58(m,1H),0.57−0.44(m,2H),0.35−0.26(m,1H)。
(実施例438)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体153)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,3R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H28F5N5O3Sの質量計算値、573.6;m/z実測値、574.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.82(d,J=7.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.13−6.80(m,2H),5.08−4.93(m,1H),4.56−4.37(m,3H),4.18(s,1H),4.00(s,1H),2.04−1.85(m,2H),1.83−1.71(m,2H),1.60−1.12(m,13H)。
(実施例439)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H30F5N5O3Sの質量計算値、599.6;m/z実測値、600.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.78(d,J=8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.17−6.87(m,2H),4.83(d,J=5.1Hz,1H),4.57−4.42(m,2H),4.10−3.95(m,3H),2.00−1.80(m,2H),1.69−1.53(m,3H),1.52−1.28(m,7H),1.27−1.07(m,3H),0.69−0.58(m,1H),0.57−0.44(m,2H),0.37−0.26(m,1H)。
(実施例440)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体155)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H33F2N5O3Sの質量計算値、533.6;m/z実測値、534.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.72(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.09−6.77(m,3H),4.79(d,J=4.9Hz,1H),4.47−4.41(m,1H),4.06−3.89(m,3H),1.97−1.77(m,2H),1.66−1.50(m,3H),1.47−1.23(m,16H),1.21−1.07(m,2H)。
(実施例441)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H30F5N5O3Sの質量計算値、599.6;m/z実測値、600.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.88(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.16−6.87(m,2H),4.56−4.42(m,4H),4.24−4.17(m,1H),4.02−3.95(m,1H),2.08−1.89(m,2H),1.86−1.74(m,2H),1.64−1.53(m,1H),1.52−1.27(m,7H),1.26−1.09(m,3H),0.69−0.60(m,1H),0.56−0.44(m,2H),0.35−0.25(m,1H)。
(実施例442)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H28F5N5O4Sの質量計算値、601.6;m/z実測値、602.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.06−8.98(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.17−6.87(m,2H),5.33(d,J=4.0Hz,1H),4.58−4.42(m,2H),4.36−4.31(m,1H),4.21(br s,1H),4.03−3.96(m,2H),3.95−3.90(m,1H),3.69−3.63(m,1H),3.55−3.48(m,1H),1.50−1.27(m,6H),1.26−1.09(m,3H),0.70−0.59(m,1H),0.56−0.44(m,2H),0.36−0.25(m,1H)。
(実施例443)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩をtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:AY、250×30mm、10μm、(溶出液:EtOH中の30%(v/v)超臨界CO2、及び0.1% NH3を含むH2O)。MS(ESI):C26H28F5N5O3Sの質量計算値、585.6;m/z実測値、586.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.12(d,J=7.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.10−6.81(m,2H),5.39(d,J=6.8Hz,1H),4.51−4.38(m,2H),4.16−4.04(m,2H),3.98−3.89(m,1H),1.95−1.78(m,2H),1.51−1.25(m,8H),1.24−1.06(m,3H),0.64−0.56(m,1H),0.52−0.39(m,2H),0.30−0.22(m,1H)。
(実施例444)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩をtrans−2−アミノシクロブタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製し、続いてSFC精製を行った(固定相:AY、250×30mm、10μm、(溶出液:EtOH中の30%(v/v)超臨界CO2、及び0.1% NH3を含むH2O)。MS(ESI):C26H28F5N5O3Sの質量計算値、585.6;m/z実測値、586.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.17−9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=9.3Hz,1H),7.13−6.84(m,2H),5.31−5.26(m,1H),4.55−4.39(m,2H),4.17−4.06(m,2H),4.00−3.93(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.87−1.78(m,1H),1.54−1.25(m,8H),1.25−1.06(m,3H),0.66−0.57(m,1H),0.53−0.41(m,2H),0.32−0.23(m,1H)。
(実施例445)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体59)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(R)−4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体166)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.10−8.03(m,2H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.12−6.84(m,2H),5.09−4.95(m,1H),4.74(s,1H),4.48−4.39(m,1H),4.15−4.06(m,1H),3.93−3.84(m,1H),1.62−1.17(m,12H),1.16−1.06(m,8H)。
(実施例446)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル]チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そして4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体167)で置き換えて、実施例3に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H30F5N5O3Sの質量計算値、575.6;m/z実測値、576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.11−8.00(m,2H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.14−6.81(m,2H),5.10−4.94(m,1H),4.73(s,1H),4.49−4.39(m,1H),4.16−4.08(m,1H),3.88(s,1H),1.53−1.28(m,11H),1.19−1.04(m,9H)。
(実施例447)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]チアゾール−2−カルボキサミド
エチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H24F7N5O3Sの質量計算値、571.5;m/z実測値、571.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.54−8.43(m,1H),8.05(s,1H),7.78−7.70(m,1H),7.08−6.74(m,2H),5.07−4.93(m,1H),4.85−4.55(m,1H),4.35−4.21(m,1H),4.18−3.74(m,3H),3.51−3.36(m,2H),2.62−2.53(m,1H),2.23−2.03(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.20−1.12(m,5H),1.05(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例448)
4−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体96)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、598.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.86−8.80(m,1H),8.05(s,1H),7.78−7.71(m,1H),7.10−6.73(m,2H),5.06−4.58(m,1H),4.33−4.20(m,1H),4.17−3.76(m,5H),3.40−3.34(m,2H),2.62−2.53(m,1H),2.26−2.02(m,1H),1.79−1.63(m,4H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,2H),1.02(d,J=6.2Hz,1H)。
(実施例449)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを(1R,3R)−3−アミノシクロブタン−1−オールで、そしてエチル(S)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体158)で置き換えて、実施例148に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H26F7N5O3Sの質量計算値、597.6;m/z実測値、597.9[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.19−9.10(m,1H),8.07(s,1H),7.76−7.67(m,1H),7.13−6.77(m,2H),5.06(d,J=5.0Hz,1H),4.94−4.65(m,1H),4.55−4.44(m,1H),4.38−4.26(m,2H),4.20−4.08(m,1H),4.01−3.85(m,1H),2.65−2.57(m,1H),2.46−2.38(m,2H),2.22−2.08(m,3H),1.90−1.79(m,1H),1.68−1.55(m,1H),1.24−1.03(m,3H),0.96(d,J=7.3Hz,3H)。
(実施例450)
5−[4−(ジフルオロメチル)−6−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]−3−ピリジル]−2−(3−メチルスルホニルアゼチジン−1−カルボニル)チアゾール−4−イル]−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メタノン
エチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレートをエチル5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(((S)−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール2−カルボキシレート(中間体94)で置き換えて、実施例393に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H26F5N5O4S2の質量計算値、595.1;m/z実測値、595.8[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.09−8.01(m,1H),6.75−6.69(m,1H),6.76−6.65(m,1H),5.11−4.94(m,3H),4.60−4.50(m,2H),4.22−4.10(m,2H),3.67−3.41(m,2H),3.07−2.95(m,3H),2.12−2.03(m,1H),2.01−1.85(m,1H),1.83−1.74(m,1H),1.60−1.51(m,1H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),1.29−1.20(m,2H),1.09−0.96(m,1H)。
(実施例451)
4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−[6−[[(1S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル]アミノ]−4−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾール−2−カルボン酸をカリウム4−((1R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(((S)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキシレート(中間体165)で、そして4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド塩酸塩を(1S,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールで置き換えて、中間体72:工程Bに記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C27H30F5N5O3Sの質量計算値、599.6;m/z実測値、600.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.79(d,J=8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.18−6.87(m,2H),4.58−4.43(m,2H),4.11−3.94(m,3H),2.00−1.79(m,2H),1.70−1.53(m,3H),1.50−1.29(m,8H),1.25−1.10(m,3H),0.69−0.59(m,1H),0.57−0.45(m,2H),0.36−0.27(m,1H)。
本発明の以下の実施例は、記載の手順で調製することができる。
(実施例452)
N−(2−ヒドロキシ−2−(メチル−d3)プロピル−3,3,3−d3)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−(メチル−d3)プロピル−3,3,3−d3)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体77:工程C)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例453)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−((S)−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体78)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例454)
4−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体79)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例455)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体80)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例456)
(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−(ネオペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−ネオペンチルピリジン−2−アミン(中間体23)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体81)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例457)
(4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メタノン
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体60)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)チアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メタノン(中間体82)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例458)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(4−(ジフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体49)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド(中間体83)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例459)
4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−5−(6−(tert−ブチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(tert−ブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体41:工程B)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを4−((1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド(中間体84)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例460)
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−N−メチル−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(6−(((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体53)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドをN−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−N−メチル−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体85)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例461)
5−(6−(((S)−1−シクロプロピルプロピル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−N−(オキセタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体24)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)−N−(オキセタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(中間体86)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例462)
(2−(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)−6−((((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)((S)−2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを(S)−5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(中間体44)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−(2−(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン(中間体87)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
(実施例463)
(S)−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)−5−(6−(ネオペンチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン
5−ブロモ−N−(1−メチルシクロブチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを5−ブロモ−N−ネオペンチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(中間体22)で、そして(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミドを(S)−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン(中間体88)で置き換えて、実施例77に記載のとおりに表題化合物を調製することができる。
インビトロでの生物学的データ
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.及びSalemme,F.R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery。J Biomol Screen 6,429〜40、及びMatulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.及びTodd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度(Tm)の中点がより高温にシフトする。ΔTmとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔTm値の、又は用量反応曲線から推定されるKD値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
RORγt ThermoFluor(登録商標)アッセイの構築
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用するRORγt構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトRORγtの転写物変異体2(NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)の参照配列に基づいていた。pET大腸菌(E.coli)発現ベクター(Accelagen社製、San Diego)を改変したpHIS1ベクターに、野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850−1635(配列番号2)をクローニングした。pHIS1ベクターは、N末端にインフレームでHis−tagを有し、クローニングした挿入配列の上流にTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG、配列番号3)を有する。Thermofluor(登録商標)アッセイに使用したRORγtコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号4として示す。
3−Dimensional Pharmaceuticals,Inc.を買収したJanssen Research and Discovery,L.L.C.の所有している装置を使用して、ThermoFluor(登録商標)試験を実施した。1,8−ANS(Invitrogen)を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を384ウェルポリプロピレン製黒色PCRマイクロプレート(Abgene社製)に分注し、シリコーン油(1μL、Fluka社製、DC 200タイプ)を積層し、蒸発を防いだ。
バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したPCRタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、全ての実験において、通常1℃/分のランプ速度で加熱した。蛍光は光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルタ(380〜400nm;OD 6超カットオフ)でフィルタした紫外線(Hamamatsu LC6)を連続照射し測定した。384ウェルプレート全体の蛍光発光は、500±25nm検出用フィルタを設置したCCDカメラ(Sensys,Roper Scientific社製)を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、384ウェル全てを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにRORγtを添加した。アッセイ条件は以下のとおりとした:
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes(pH7.0)
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween−20
対象化合物をpre−dosed mother plate(Greiner Bio−one社製)に配置した。このとき、化合物は、10mMの高濃度から開始し、一連の12カラムにわたって100% DMSOにより1:2で連続希釈した(カラム12は、化合物を含有せず、DMSOを含有する参照ウェルとした)。Hummingbirdキャピラリー液体処理装置(Digilab社製)を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した(1x=46nL)。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を3μLとし、続いて1μLのシリコーン油を添加した。
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor(登録商標)Biochemistry44,5258〜66)。
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
細胞ベースの生物学的データ
RORγt(ヒト全長型)レポーターアッセイ:
3つの類似するレポーターアッセイプロトコル(以下に示す)を用いて、全長ヒトRORγtにより誘導される転写活性化に対する、RORγt調節化合物の機能的活性を試験した。この3つはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
条件A
このアッセイで使用する細胞に、3種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。CMVプロモーター(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)を発現する2種類のレポータープラスミドである。ヒトRORtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。96ウェルプレートに入れたMEM培地(8.6% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、170.5ngの総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、50ngのpCMV−BD−ROR+20 ngのpFR−Lucレポーター、及び0.5ngのpRL−CMV レポーター+100ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.1%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μLの1x Passive Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解した。75μL/ウェルホタルルシフェラーゼバッファー、続いて75μL/ウェルウミシイタケルシフェラーゼバッファーの添加後、BMG LUMIstar OPTIMAプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して更に正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
条件B
このアッセイで使用する細胞に、3種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。CMVプロモーター(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)を発現する2種類のレポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBI受託番号:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。96ウェルプレートに入れたDMEM培地(10% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、170.5ngの総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、50ngのpCMV−BD−ROR+20 ngのpFR−Lucレポーター、及び0.5ngのpRL−CMV レポーター+100ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を50μLのGlo Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解し、続いて50μLのDual Glo試薬(Promega社製)で、室温で10分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、50μLのStop及びGlo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
条件C
このアッセイで使用する細胞に、3種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。CMVプロモーター(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)を発現する2種類のレポータープラスミドである。ヒトRORtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。384ウェルプレートに入れたDMEM培地(10% FBS)に、1ウェルあたり8750個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、42.6ngの総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、12.5 ngのpCMV−BD−ROR、5ngのpFR−Lucレポーター、及び0.125ngのpRL−CMVレポーター25ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μLのGlo Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解し、続いて20μLのDual Glo試薬(Promega社製)で、室温で10分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、20μLのStop及びGlo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
ヒトTh17アッセイ
ヒトTh17アッセイでは、Th17の分化に望ましい条件下、RORγt制御化合物がCD4 T細胞によるIL−17産生に対して及ぼす影響を試験する。CD4+ T細胞単離キットIIを使用し、製造元(Miltenyi Biotec社)の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球(PBMC)から全CD4+ T細胞を単離した。10%のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたRPMI−1640培地中に細胞を再懸濁し、1ウェルあたり1.5×105/100μLで96ウェルプレートに添加した。DMSOの最終濃度を0.2%として、DMSO中、滴定濃度の50μLの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を1時間インキュベートした後、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン(R&D Systems社製)の最終濃度は以下のとおりとした:3×106/mLの抗CD3/CD28ビーズ(ヒトT細胞活性化/増殖キット(Miltenyi Biotec社製)を用いて調製)、10μg/mLの抗IL4、10μg/mLの抗IFNγ、10ng/mLのIL1γ、10ng/mLのIL23、50ng/mLのIL6、3ng/mLのTGFβ、及び20U/mLのIL2。細胞を37℃及び5% CO2で3日間培養した。上清を回収し、MULTI−SPOT(登録商標)Cytokine Plateを用い、製造元(Meso Scale Discovery社)の使用説明書に従い、培地中に蓄積したIL−17を測定した。Sector Imager 6000を使用してプレートを読み取り、標準曲線からIL−17濃度を推定した。GraphPadによりIC50を求めた。
ND:値は決定されていない。
*3μMの化合物濃度での%阻害を示し、
**2μMの化合物濃度での%阻害を示し、
***1μMの化合物濃度での%阻害を示し、
****0.33μMの化合物濃度での%阻害を示し、
*****0.3μMの化合物濃度での%阻害を示し、
******0.11μMの化合物濃度での%阻害を示す。
比較データ
表2に示すとおり、本発明の化合物の6−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾール化合物は、2−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾール及び5−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾール類似体と比較して、予期しないほど優れたRORγtモジュレータ活性を示す。
表2は、実施例146の本発明の6−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾール化合物を、2つの類似体化合物、2−アミノ−ピリジン−4−イルチアゾールである比較実施例1及び5−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾールである比較実施例2とを比較する。本発明の化合物は驚く程優れており、比較実施例1と比較してRORγtレポーターアッセイ活性において7.2倍の改善、及び比較実施例2と比較してRORγtレポーターアッセイ活性において3.6倍の改善である。本発明の化合物(実施例146)は再び、驚くほど優れており、比較実施例1と比較してRORγt Thermofluor(登録商標)結合アッセイ活性で14倍の改善、及び比較実施例2と比較してRORγt Thermofluor(登録商標)結合アッセイ活性で27倍の改善である。
更に、表3に示すとおり、本発明の6−アミノ−ピリジン−3−イルチアゾール化合物は、6−スルホンアミノ類似体と比較して、予想外の優れたRORγtモジュレータ活性を示す。
したがって、実施例12の化合物は望ましいIC50(0.85μM)を示した。対照的に、6−スルホンアミノ類似体は、6μmより大きいIC50を示し、望ましくないRORγtモジュレータ活性が原因で、治療薬としての開発には適さなくなる。Thermofluor(登録商標)結合アッセイで同じ化合物を比較した場合、実施例12の化合物は再び、驚くほど優れており、比較実施例3と比較して、RORγt Thermofluor(登録商標)結合アッセイ活性において800倍を超える改善であった。
比較化合物の合成実施例
比較中間体1
4−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
バイアルに2,4−ジブロモ−ニコチノニトリル(300mg、1.11mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.64mL、5.56mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5分間攪拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)、水(10mL)及びEtOAc(20mL)の間で分画した。水層をEtOAcで更に抽出した(25mL)。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をFCC(EtOAc/ヘキサン=0/100〜25/75)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
比較中間体2
3−ブロモ−5−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリル
バイアルに3,5−ジブロモ−4−シアノピリジン(500mg、1.85mmol)、Pd(OAc)2(42mg、0.19mmol)、XantPhos(214mg、0.37mmol)、Cs2CO3(1.51g、4.63mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.21mL、1.85mmol)を添加した。バイアルを脱気して窒素を2回充填した後、1,4−ジオキサン(7.1mL)を添加して得られた混合物を80℃にてで4.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後水(25mL)とEtOAc(40mL)との間で分画した。水層を更にEtOAcで抽出し(40mL)、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をFCC(100% DCM)で精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
比較中間体3
N−(5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
フラスコに5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(0.52g、2.17mmol)、NaH(鉱油中に60%、209mg、4.3mmol)及びDMF(8.7mL)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、当該温度にて20分間撹拌した。次に、イソプロピルスルホニルクロリド(310mg、2.17mmol)を0℃にて滴加した。混合物を室温まで温めて、当該温度にて更に2時間撹拌した。次に、混合物を氷水(15mL)に注ぎ、沈殿した固体を濾過により収集して表題化合物を黄色固体として得た。
比較実施例1
(S)−5−(3−シアノ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
オーブン乾燥したバイアルに、窒素下で(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド(46mg、0.15mmol、中間体69)、4−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル(41mg、0.15mmol、比較中間体1)、K2CO3(81mg、0.59mmol)、ピバル酸(6mg、0.059mmol)、及びブチロニトリル(0.91mL、添加前に1時間窒素を曝気)を充填した。混合物に窒素を30分間曝気した後、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(7.5mg、0.015mmol)を添加し、混合物に窒素を2時間曝気した。得られた混合物を100℃にて19時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)で希釈して水相をEtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を生理食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。粗生成物を塩基性HPLCで精製して表題化合物を黄色非晶質固体として得た。MS(ESI):C26H34N6O3Sの質量計算値、510.7;m/z実測値、511.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.30−8.26(m,1H),7.60−7.51(m,1H),6.69−6.63(m,1H),5.16−5.10(m,1H),4.34−4.25(m,1H),4.06−3.96(m,1H),3.73−3.57(m,2H),3.52−3.45(m,2H),2.20−1.72(m,9H),1.70−1.62(m,2H),1.48−1.38(m,2H),1.35−1.29(m,9H),1.27−1.23(m,2H)。
比較実施例2
(S)−5−(4−シアノ−5−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリルの代わりに3−ブロモ−5−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリル(比較中間体2)を使用して、比較実施例1に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C26H34N6O3Sの質量計算値、510.7;m/z実測値、511.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23(s,1H),8.02−7.96(m,1H),7.59−7.50(m,1H),4.53−4.49(m,1H),4.46−4.25(m,1H),3.78−3.68(m,1H),3.67−3.60(m,1H),3.53−3.45(m,3H),2.19−2.06(m,3H),2.00−1.94(m,1H),1.92(s,1H),1.90−1.79(m,3H),1.71−1.66(m,1H),1.64−1.59(m,1H),1.47−1.37(m,2H),1.33−1.31(m,9H),1.30−1.22(m,3H)。
比較実施例3
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(6−((1−メチルエチル)スルホンアミド)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリルをN−(5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド(比較中間体3)で置き換えて、実施例57に記載のとおりに表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H29F4N5O5S2の質量計算値、595.2;m/z実測値、596.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.23(s,1H),8.48(s,1H),8.43(t,J=6.1Hz,1H),7.36(s,1H),4.95−4.83(m,1H),4.70(s,1H),3.95−3.82(m,1H),3.58−3.47(m,4H),3.29(d,J=6.3Hz,2H),1.95−1.75(m,2H),1.64(br s,2H),1.32(d,J=6.8Hz,6H),1.13(s,6H)。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び/又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に援用される。