JP6397488B2 - RORγ調節因子 - Google Patents
RORγ調節因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6397488B2 JP6397488B2 JP2016515522A JP2016515522A JP6397488B2 JP 6397488 B2 JP6397488 B2 JP 6397488B2 JP 2016515522 A JP2016515522 A JP 2016515522A JP 2016515522 A JP2016515522 A JP 2016515522A JP 6397488 B2 JP6397488 B2 JP 6397488B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydroquinolin
- sulfonyl
- fluorophenyl
- hexafluoro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *[C@@](C(F)(F)F)(c(cc1)cc(CC[C@@]2CC(O)=O)c1N2S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)O Chemical compound *[C@@](C(F)(F)F)(c(cc1)cc(CC[C@@]2CC(O)=O)c1N2S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)O 0.000 description 1
- QBLZQBOPZUOSEP-INIZCTEOSA-N CC(C)(C(NNC(C[C@H](CCc1cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc11)N1S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)=O)=O)O Chemical compound CC(C)(C(NNC(C[C@H](CCc1cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc11)N1S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)=O)=O)O QBLZQBOPZUOSEP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BZJZPVQQQMJXRF-KRWDZBQOSA-N CN(C)C(Cc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1)=O Chemical compound CN(C)C(Cc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1)=O BZJZPVQQQMJXRF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CZCQPGVHVPRQGT-INIZCTEOSA-N N#CCc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1 Chemical compound N#CCc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1 CZCQPGVHVPRQGT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QIOFTFKSLWHSSG-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1Nc2ccccc2CC1)OCc1ccccc1 Chemical compound O=C(CC1Nc2ccccc2CC1)OCc1ccccc1 QIOFTFKSLWHSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAVEZLBRVSMCA-UHFFFAOYSA-N OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1CCC2)ccc1N2S(c(c(CC(NCC(CN1)OC1=O)=O)c1)ccc1F)(=O)=O Chemical compound OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1CCC2)ccc1N2S(c(c(CC(NCC(CN1)OC1=O)=O)c1)ccc1F)(=O)=O UWAVEZLBRVSMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZRPPYGZFZIEB-AWEZNQCLSA-N OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1CC[C@H]2CC(O)=O)ccc1N2S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O Chemical compound OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1CC[C@H]2CC(O)=O)ccc1N2S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O UXZRPPYGZFZIEB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HBNJOSMGIAZNMX-XJDOXCRVSA-N OCC(C[n]1nccc1C[C@H](CCc1cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc11)N1S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)O Chemical compound OCC(C[n]1nccc1C[C@H](CCc1cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc11)N1S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)O HBNJOSMGIAZNMX-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTJLVXLCHGQ-BHWOMJMDSA-N OCC(Cc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1)O Chemical compound OCC(Cc1nnc(C[C@H](CCc2cc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)ccc22)N2S(c(cc2)ccc2F)(=O)=O)[o]1)O YYGNTJLVXLCHGQ-BHWOMJMDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
本願は、2013年9月20日に出願された米国仮特許出願第61/880,391号の利益を主張するものであり、該仮出願の開示全体は参照により本明細書に引用される。
またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、すべての置換基は本明細書で定義されている。本発明は、式Iの化合物の立体異性体を含み、その立体異性的に純粋な形態、スカレミック体およびラセミ体並びに互変異性体を含む。
ある態様において、本発明は、式(I):
[式中、Xは、O、S、
であり;
nは、0または1であり、但し、XがS以外の場合、nは1であり;
Aは、
であり;
Rは、H、ハロ、適宜置換されていてもよいハロ−C1−C6−アルキル、OH、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、適宜置換されていてもよいハロ−C1−C4−アルコキシ、CN、または適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
R1は、H、OH(ここに、Xは、
である)、
適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいハロ−C1−C4−アルキル、または適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり;
R2は、
であり、ここに、qは、0、1、2、または3であり、かつ、tは、1、2、または3であり;
R3は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4−アルキル−C6−C10−アリール、または適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル5〜8員ヘテロアリールであり;
R4およびR5は、独立して、H、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−重水素−C1−C4−アルキル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルキニル、適宜置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル、または適宜置換されていてもよいC5−C8シクロアルケニルであり、
但し、R4およびR5のうち少なくとも1つがH以外であり、かつ、R4およびR5のうち1つのみがヒドロキシであり得、
R4およびR5の各基は、1〜3の基で適宜置換されていてもよく、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、
(1)適宜1もしくは2のハロ基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい1もしくは2のC1−C4アルキル基、適宜置換されていてもよいC6−C10アリール基、適宜置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロアリール(適宜C1−C4アルキルで置換されていてもよい)、適宜置換されていてもよいC6−C10−アリール−C1−C4−アルキル基、適宜置換されていてもよいハロ−C6−C10−アリール基、または適宜置換されていてもよいC3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、または、
(2)適宜アリール−C1−C4−アルキル基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロ環、または、
(3)適宜C1−C4アルキルで置換されていてもよい適宜置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロアリール
を形成してもよく;
R6は、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、または適宜置換されていてもよいハロ−C1−C4−アルキルから選ばれ、
但し、R4、R5およびR6のうち1つのみがヒドロキシであり得;
R7およびR8は、H、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ;
R9およびR9aは、H、ハロ、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ;
R10およびR11は、H、C1−C4アルキル、またはC3−C8シクロアルキルから独立して選ばれるか、あるいはR10およびR11は一緒になって環を形成し得;
R12およびR13は、H、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルから独立して選ばれ;
R14、R14a、およびR14bは、H、または適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルから独立して選ばれ;
R15およびR15aは、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルキニル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC6−C10アリール、または適宜置換されていてもよいC6−C10アリールオキシから独立して選ばれるか、
あるいはR14およびR15は、それらが結合しているN原子および/またはC原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい環状環を形成し;
但し、R14およびR15の両方が、H、アルキル、またはハロアルキルであることはできない]
の化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、および/またはその立体異性体、および/またはその互変異性体を含む。
[式中、
Xは、CH2またはSであり;
Aは、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
Rは、Hであり;
R1は、Hであり;
R3は、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリールであり;
R2は、
であり、ここに、R14aは、Hであり、R14は、Hであり、R15は、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいC6−C10アリール、または適宜置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
あるいは、R2は、
であり、ここに、R14は、Hであり、R15は、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、tは、1、2または3であり、R12は、Hであり、R13は、Hであり、
あるいは、R2は、
であり、ここに、R15は、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロシクロ、または適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリールであり、
あるいは、R2は、
であり、ここに、R14は、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、R15は、適宜置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ、または適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、tは、1、2または3であり、R12は、Hであり、R13は、Hであり、
あるいは、R2は、
であり、ここに、R14は、Hであり、R15は、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいC6−C10アリールであり、tは、1、2または3であり、R12は、Hであり、R13は、Hであり、
あるいは、R2は、
であり、ここに、R14は、Hであり、R15は、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいC6−C10アリールであり、tは、1、2または3であり、R12は、Hであり、R13は、Hであり;
tは、1、2または3であり;
R12は、Hであり;
R13は、Hである]
の化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、および/またはその立体異性体、および/またはその互変異性体を提供する。
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンヒドラジド、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトニトリル、
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−フェニルオキシム、
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチルオキシム、
(S,Z)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチルオキシム、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルスルホニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−2−(2−((5−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(S)−3−アミノ−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−3−メチルブタンヒドラジド、
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)イソニコチノヒドラジド、
(S)−2−(2−((5−(1−アミノシクロプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
2−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール、
1−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−((1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール、
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール、
3−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール、
(S)−ベンジル 2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセテート、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド、
(S)−4−フルオロ−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−6−クロロ−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)ピリジン−3−スルホンアミド、
(S)−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド、
(S)−エチル 2−(((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)アミノ)アセテート、
(S)−2−(2−((ベンジルアミノ)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(±)1−シクロプロピル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素、
(±)1−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−3−フェニル尿素、および
(±)1−ベンジル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素
を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(8.46g,57.4mmol)、(BOC)2O(13.3mL,57.4mmol)、およびDMAP(0.702g,5.74mmol)の混合物を、アセトニトリル(60ml)中、室温で40時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(400ml)で希釈し、1N HCl(2x20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(13.5g,54.6mmol,95%収率)を得た。LC/MS M−t−Bu+1=192.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39−7.14(m,2H),7.14−7.04(m,1H),6.96(m,1H),3.11−2.87(m,2H),2.80−2.62(m,2H),1.62(s,9H).
tert−ブチル 2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(13.5g,54.6mmol)のTHF(200ml)溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素の1.0M THF溶液(65.5mL,65.5mmol)を−78℃で滴下し、60分間撹拌した。飽和Na2CO3(50ml)を加え、内容物を−15℃に昇温させた。次いで、30%H2O2(50ml)を滴下した。得られた混合物を1時間にわたって室温に昇温させ、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(2x200ml)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(13.8g)を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。LC/MS M+Na=272.1;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.49(m,1H),7.17−7.07(m,1H),7.05−6.88(m,1H),5.96(t,J=5.9Hz,1H),2.83−2.68(m,1H),2.62−2.49(m,1H),2.26(m,1H),1.89−1.65(m,2H),1.57−1.48(m,9H).
60%水素化ナトリウムを含む鉱油(3.88g,97mmol)を、ベンジル 2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(25.1g,97mmol)のTHF(200ml)溶液に、0℃で少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。これに、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(12.1g,48.5mmol)のTHF(100ml)溶液を、0℃で加えた。得られた混合物を1時間にわたって室温に昇温させ、飽和NH4Cl水溶液(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。混合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、次いで、10%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル 2−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(13.8g,36.2mmol,75%収率)を得た。LC/MS(M+1):382.3;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.38−7.28(m,5H),7.19−6.90(m,3H),5.12−4.98(m,2H),4.90(m,1H),2.76−2.58(m,3H),2.43(m,1H),2.28(m,1H),1.68−1.60(m,1H),1.48(s,9H).
TFA(27.3mL,354mmol)を、tert−ブチル 2−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(13.5g,35.4mmol)のDCM(50ml)溶液に室温で加え、2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ベンジル 2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.0g,35.5mmol,100%収率)を得た。LC/MS(M+1):282.1;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.37−7.31(m,1H),7.27−7.18(m,2H),7.19−7.07(m,3H),7.06−6.78(m,2H),6.61(td,J=7.4,0.9Hz,1H),6.45(d,J=7.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.54−4.23(m,1H),3.88−3.57(m,1H),2.89−2.69(m,2H),2.54(m,2H),2.00−1.84(m,1H),1.79−1.53(m,1H).
ベンジル 2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.0g,35.5mmol)、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オン、1.5 H2O(4.47mL,39.1mmol)、および4Åモレキュラーシーブ(4g)の混合物を、シールド管内で、トルエン(40ml)中、120℃で7時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドをを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、20%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル 2−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.5g,23.5mmol,66%収率)を得た。LC/MS(M+1):448.3;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55−7.31(m,5H),7.27−7.09(m,2H),6.69−6.02(m,2H),5.28−5.03(m,2H),4.71(br.s.,1H),3.93−3.56(m,1H),3.01−2.67(m,2H),2.66−2.41(m,2H),1.98(m,1H),1.80−1.67(m,1H).
ベンジル 2−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.1g,22.6mmol)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(4.83g,24.8mmol)、およびピリジン(7.30mL,90mmol)の混合物を、DCM(100ml)中、室温で60時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300ml)で希釈し、1N HCl(2x30ml)、水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、10%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.2g,16.8mmol,75%収率)を得た。LC/MS(M+1):606.3;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.54−7.44(m,2H),7.44−7.33(m,5H),7.26(s,1H),7.11−6.93(m,2H),5.32−4.98(m,2H),4.76−4.59(m,1H),3.62(br.s.,1H),2.89(dd,J=15.4,5.5Hz,1H),2.67−2.36(m,2H),1.99−1.71(m,2H),1.53−1.40(m,1H).
上記で得たラセミ体ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(10.2g,16.8mmol)を、CO2中25%MeOH、3ml/分、35℃、100barで、キラルWhelk−O1(RR)カラム(46x25cm、5μm)を用いて、そのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た:
カラムから1番目に溶出したものとして、(R)−ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(3.90g)。生成物は、キラルカラム上で、HPLC保持時間=3.53分、>98.5%eeであった。
カラムから2番目に溶出したものとして、(S)−ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(3.90g)。生成物は、キラルカラム上で、HPLC保持時間=4.07分、>98.2%eeであった。
Flack法を用いた異常分散シグナルから、対応する酸(ステップH−2)のX線単結晶に基づいて、2番目に溶出したエナンチオマーの絶対立体化学は、(S)であると決定した。
(R)−ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(0.088g,0.144mmol)、および5%パラジウム炭素(0.020g,0.009mmol)の混合物を、H2雰囲気下で、MeOH(5ml)中、室温で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、(R)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(0.074g,0.144mmol,100%収率)を得た。LC/MS(M+1):516.2;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98−7.69(m,1H),7.69−7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.30−7.12(m,2H),4.73−4.58(m,1H),2.86−2.64(m,1H),2.63−2.43(m,2H),2.07−1.86(m,2H),1.65−1.54(m,1H).
(S)−ベンジル 2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセテート(2.20g,3.63mmol)、および5%パラジウム炭素(0.387g,0.182mmol)を、H2雰囲気下で、MeOH(40ml)中、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(1.87g,3.63mmol,100%収率)を得た。LC/MS(M+1):516.2;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98−7.69(m,1H),7.69−7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.30−7.12(m,2H),4.73−4.58(m,1H),2.86−2.64(m,1H),2.63−2.43(m,2H),2.07−1.86(m,2H),1.65−1.54(m,1H).
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンヒドラジド
5−(クロロメチル)オキサゾリジン−2−オン(310mg,2.29mmol)およびアジ化ナトリウム(297mg,4.57mmol)のDMF(2ml)溶液を、80℃で15時間加熱した。反応液を室温に冷却し、DMFを減圧留去した。残渣にMeOH(5ml)を加え、内容物を室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液に5%パラジウム炭素(97mg,0.046mmol)を加え、30psiのH2雰囲気下で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(0.270g)を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.72−4.62(m,1H),3.75−3.63(m,1H),3.44−3.34(m,1H),2.99−2.87(m,2H).
(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(中間体1,14mg,0.027mmol)のDMF溶液に、DIEA、BOP、および2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンヒドラジド(6.42mg,0.054mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、分取HPLC(条件C)で精製し、表題化合物(11mg,0.016mmol,59%収率)を得た。LC/MS(M+1):616.0;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.70−7.55(m,2H),7.45(s,1H),7.31−7.10(m,2H),4.78−4.63(m,1H),2.77−2.68(m,1H),2.68−2.56(m,1H),2.45(m,1H),1.98−1.85(m,1H),1.73−1.63(m,1H),1.41(m,6H).
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトニトリル
(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(15mg,0.029mmol)のDMF(0.8ml)溶液に、2−シアノアセトヒドラジド(2.88mg,0.029mmol)、((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェイト(V)(19.31mg,0.044mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(7.52mg,0.058mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを分取HPLCで精製し、中間体アシルヒドラジド(10mg)を得、POCl3(0.3mL,3.22mmol)で処理し、90℃に1.5時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(3ml)で注意深くクエンチし、DCM(3x30ml)で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し(条件C)、表題化合物(1.2mg,0.002mmol,7%収率)を得た。LC/MS(M+1):579.0;1H−NMR(500MHz,CDCl3とCD3ODの1対1混合物)δ ppm 7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.50−7.34(m,3H),7.12(t,J=8.4Hz,2H),4.80−4.69(m,3H),3.22(d,J=6.4Hz,2H),2.53(m,1H),2.21−2.03(m,1H),1.85−1.73(m,1H),1.65−1.41(m,1H).
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−フェニル オキシム
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(40mg,0.078mmol)を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン、HCl(15.1mg,0.155mmol)で処理し、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(35mg,0.063mmol,81%収率)を得た。LC/MS(M+1):559.0;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.93−7.72(m,2H),7.68−7.42(m,3H),7.21(t,J=8.7Hz,2H),4.81−4.59(m,1H),3.63(s,3H),3.20(s,3H),2.93−2.89(m,1H),2.72−2.46(m,2H),2.08−1.73(m,2H),1.64−1.51(m,1H).
メチルマグネシウムブロマイドの3.0Mエーテル溶液(0.104mL,0.313mmol)を、THF(1ml)中の(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(35mg,0.063mmol)の混合物に0℃で加え、1時間撹拌した。それを飽和NH4Cl(2ml)でクエンチし、酢酸エチル(60ml)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン(27mg,0.047mmol,76%収率)を得た。LC/MS(M+1):514.0;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(m,1H),7.66−7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.29−7.10(m,2H),4.77−4.67(m,1H),2.94−2.68(m,2H),2.61−2.47(m,1H),2.17(s,3H),2.01−1.80(m,2H),1.56−1.40(m,1H).
(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン(12mg,0.023mmol)、およびO−フェニルヒドロキシアミン、HCl(10.2mg,0.070mmol)の混合物を、EtOH(1ml)中、室温で15時間撹拌し、分取HPLC(条件C)で精製し、表題化合物(10.3mg,0.017mmol,71%収率)を得た。LC/MS(M+1):605.0;1H−NMR(500MHz,CDCl3とCD3ODの1対1混合物)δ ppm 7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.67−7.61(m,1H),7.58−7.49(m,2H),7.46(s,1H),7.33−7.23(m,2H),7.15−7.03(m,4H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),4.69−4.58(m,1H),2.77−2.54(m,2H),2.50(m,1H),2.15(s,3H),2.10−1.99(m,1H),1.95−1.83(m,1H),1.72−1.52(m,1H).
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチル オキシム、および(S,Z)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチル オキシム
実施例3のステップBと同様の手順に従って、(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン(実施例3,ステップB,12mg,0.023mmol)を、O−エチルヒドロキシルアミン、HCl(6.84mg,0.070mmol)で処理し、(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチル オキシム(7.8mg,0.014mmol,60%収率)を得た。LC/MS(M+1):557.0;1H−NMR(500MHz,CDCl3とCD3ODの1対1混合物)δ ppm 7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.65−7.59(m,1H),7.54−7.45(m,2H),7.42−7.33(m,1H),7.20−7.03(m,2H),4.62−4.48(m,1H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),2.68−2.45(m,2H),2.35(m,1H),2.09−1.97(m,1H),1.95(s,3H),1.80(m,1H),1.55(m,1H),1.29−1.16(m,3H).(S,Z)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチル オキシム(2.7mg,0.0049mmol,21%収率)。LC/MS(M+1):557.0;1H−NMR(500MHz,CDCl3とCD3ODの1対1混合物)δ ppm.79(d,J=8.9Hz,1H),7.64−7.58(m,1H),7.58−7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.33−7.04(m,2H),4.85−4.73(m,1H),4.16−3.93(m,2H),2.71−2.60(m,2H),2.52(m,1H),2.13(m,1H),1.94(s,3H),1.84−1.69(m,1H),1.65−1.44(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(63mg,0.122mmol)を、メチルヒドラジンカルボジチオアート(22.4mg,0.183mmol)で処理し、(S)−メチル 2−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)ヒドラジンカルボジチオアート(66mg,0.107mmol,87%収率)を得た。LC/MS(M+1):619.9;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,3H),7.49−7.39(m,1H),7.29−7.15(m,2H),3.00(s,3H),2.75−2.43(m,4H),2.10−1.99(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.77−1.53(m,1H).
トシル酸(8.44mg,0.044mmol)を、(S)−メチル 2−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)ヒドラジンカルボジチオアート(55mg,0.089mmol)のトルエン(1ml)溶液に室温で加え、110℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し,減圧下で濃縮し、40%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(38mg,0.057mmol,64%収率)を得た。LC/MS(M+1):601.9;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.51−7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.04(t,J=8.5Hz,2H),4.61(5重線,J=6.4Hz,1H),3.41−3.18(m,2H),2.73(s,3H),2.60−2.42(m,1H),1.97−1.85(m,2H),1.69−1.59(m,1H).
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルスルホニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール
mCPBA(30.1mg,0.175mmol)を、(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール(実施例6,35mg,0.058mmol)のDCM(2ml)溶液に室温で加え、2時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3(2ml)でクエンチし、酢酸エチル(60ml)で抽出した。酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、40%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg,0.043mmol,73%収率)を得た。LC/MS(M+1):633.9;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.52−7.32(m,3H),7.15−6.91(m,2H),4.65(m,1H),3.67−3.45(m,2H),3.43(s,3H),2.53(m,1H),2.04−1.82(m,2H),1.65−1.52(m,1H).
:(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(102mg,0.198mmol)を、ヒドラジン(0.099mL,3.17mmol)で処理し、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(99mg,0.187mmol,94%収率)を得た。LC/MS(M+1):530.1;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.67−7.53(m,3H),7.44(s,1H),7.31−7.07(m,2H),4.79−4.62(m,1H),2.62−2.43(m,2H),2.32(m,1H),2.12−1.95(m,1H),1.94−1.79(m,1H),1.59−1.49(m,1H).
エチル 2−クロロ−2−オキソアセテート(4.26mg,0.031mmol)を、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(15mg,0.028mmol)、およびDIEA(0.015mL,0.085mmol)のDCM(1ml)およびTHF(0.5ml)溶液に、0℃で加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、3時間撹拌した。次いで、トシル−Cl(5.94mg,0.031mmol)を加え、内容物を室温で15時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)−エチル 5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(12mg,0.018mmol,62%収率)を得た。LC/MS(M+1):612.2;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.59−7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.14−6.93(m,2H),4.73(5重線,J=6.9Hz,1H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,1H),3.38(m,1H),3.21(m,1H),2.51(m,1H),2.13−1.97(m,1H),1.88−1.74(m,1H),1.62−1.54(m,1H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
メチルマグネシウムブロマイドの3.0Mエーテル溶液(0.022mL,0.065mmol)を、(S)−エチル 5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(8mg,0.013mmol)のTHF(0.5ml)溶液に0℃で加え、30分間撹拌した。それを飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(60ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、60%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.8mg,0.0004mmol,32%収率)を得た。LC/MS(M+1):598.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.60−7.48(m,2H),7.44(s,1H),7.22−7.13(m,2H),4.79−4.72(m,1H),3.28−3.20(m,1H),3.21−3.10(m,1H),2.55(m,1H),2.14−2.06(m,1H),1.89−1.79(m,1H),1.77−1.56(m,7H).
(S)−2−(2−((5−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、および(S)−3−アミノ−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−3−メチルブタンヒドラジド
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(20mg,0.038mmol)を、3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(12.3mg,0.057mmol)で処理し、(S)−tert−ブチル(4−(2−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)ヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)カルバメート(23mg,0.032mmol,84%収率)を得た。LC/MS(M+1):729.4;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.86−7.73(m,1H),7.70−7.55(m,3H),7.49−7.38(m,1H),7.30−6.94(m,2H),4.80−4.63(m,1H),2.79−2.64(m,1H),2.63−2.51(m,2H),2.44(m,1H),1.96−1.77(m,2H),1.68−1.48(m,2H),1.47−1.32(m,15H).
(S)−tert−ブチル(4−(2−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)ヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)カルバメート(13mg,0.018mmol)のDCM(1ml)溶液に、DIEA(9.35μl、0.054mmol)、およびTs−Cl(10.2mg,0.054mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(60ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣をDCM(1ml)に溶解し、TFA(0.2mL,2.60mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、以下のものを得た:
(S)−2−(2−((5−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.3mg,0.0004mmol,23%収率)。LC/MS(M+1):611.2;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.57−7.41(m,3H),7.28−7.08(m,2H),4.82−4.67(m,1H),3.26−3.20(m,1H),3.16−3.05(m,1H),2.65−2.52(m,1H),2.13−2.05(m,1H),1.95−1.84(m,1H),1.77−1.63(m,1H),1.55−1.43(m,6H).および
(S)−3−アミノ−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−3−メチルブタンヒドラジド(5.0mg,0.0006mmol,34%収率)。LC/MS(M+1):629.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.66−7.54(m,3H),7.44(s,1H),7.20(t,J=8.7Hz,2H),4.83−4.70(m,1H),2.77−2.58(m,2H),2.47(m,1H),2.01−1.81(m,2H),1.68−1.57(m,1H),1.49−1.36(m,6H).
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)イソニコチノヒドラジド
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(15mg,0.029mmol)を、イソニコチノヒドラジド(5.99mg,0.044mmol)で処理し、表題化合物(17mg,0.022mmol,74%収率)を得た。LC/MS(M+1):635.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.89(d,J=4.6Hz,2H),8.13(d,J=6.4Hz,2H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,5.3Hz,3H),7.46(s,1H),7.20(t,J=8.7Hz,2H),4.84−4.67(m,1H),2.79(m,1H),2.70−2.45(m,2H),2.13−1.86(m,2H),1.69(m,1H).
(S)−2−(2−((5−(1−アミノシクロプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(実施例8,ステップA,15mg,0.028mmol)を、1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(8.55mg,0.042mmol)で処理し、予想されたカップリング生成物(19mg)を得、これをトルエン(1ml)に溶解した。トシル酸(5.39mg,0.028mmol)を加え、シールド管内で、反応液を110℃に2時間加熱し、室温に冷却し、分取HPLC(条件C)で精製し、表題化合物(1.9mg,0.0003mmol,11%収率)を得た。LC/MS(M+1):595.2;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.83−7.64(m,3H),7.54(d,J=9.4Hz,1H),7.49−7.29(m,3H),4.85(m,1H),2.83−2.62(m,3H),2.19(m,1H),1.87(m,1H),1.76−1.66(m,1H),1.57−1.48(m,2H),1.41−1.28(m,2H).
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)イソニコチノヒドラジド、TFA(実施例11,13mg,0.017mmol)のDCM(1ml)溶液に、DIEA(0.012mL,0.069mmol)、およびTs−Cl(9.93mg,0.052mmol)を加えた。得られた混合物を室温で60時間撹拌した。MeOH(1ml)を反応液に加え、内容物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(条件C)で精製し、TFA塩(8.0mg,0.0011mmol,63%収率)として、表題化合物を得た。LC/MS(M+1):617.3;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.04−8.81(m,2H),7.95−7.83(m,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.65−7.49(m,3H),7.43(s,1H),7.38−7.17(m,2H),4.94−4.60(m,1H),3.29(m,1H),3.14(m,1H),2.82−2.64(m,1H),2.20−1.89(m,2H),1.85−1.31(m,1H).
2−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(実施例8,ステップA,20mg,0.038mmol)を、メタクリル酸(4.88mg,0.057mmol)で処理し、粗物質(30mg)として、カップリング生成物を得た。それをDCM(1ml)に溶解し、DIEA(0.020mL,0.113mmol)、およびTs−Cl(21.61mg,0.113mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。それを酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール(16mg,0.028mmol,73%収率)を得た。LC/MS(M+1):580.2。
NMO(4.47mg,0.038mmol)、および四酸化オスミウム(9.21μl、1.467μmol)を、(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール(16mg,0.028mmol)のアセトン(0.4ml)、水(0.1ml)、THF(0.2ml)、およびt−ブタノール(0.2ml)溶液に、0℃で加えた。得られた混合物を室温まで15時間昇温させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物(15mg,0.024mmol,81%収率)を得、キラルADカラムを用いて、それをそのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た。
カラムから1番目に溶出したものとして、ジアステレオマーA(2.8mg)。LC/MS(M+1):614.2.1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.69−7.59(m,1H),7.59−7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.27−7.07(m,2H),4.81−4.69(m,1H),3.98−3.86(m,1H),3.24−3.13(m,2H),2.60−2.46(m,1H),2.04(m,1H),1.92−1.81(m,1H),1.74−1.64(m,1H),1.62−1.51(m,3H),1.40−1.29(m,1H).
カラムから2番目に溶出したものとして、ジアステレオマーB(2.6mg)。LC/MS(M+1):614.2.1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.89−7.67(m,1H),7.68−7.60(m,1H),7.60−7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.29−7.00(m,2H),4.79−4.70(m,1H),4.33−4.19(m,1H),3.86−3.67(m,2H),3.27−3.07(m,2H),2.56(m,1H),2.05(m,1H),1.92−1.76(m,1H),1.67−1.55(m,3H).
1−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール
(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(130mg,0.252mmol)のDMF(1ml)溶液に、DIEA(0.132mL,0.757mmol)、BOP(134mg,0.303mmol)、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン、HCl(29.5mg,0.303mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを酢酸エチル(60ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(2ml)に溶解し、0℃に冷却した。これに、エチニルマグネシウムブロマイドの0.5Mエーテル溶液(2.52mL,1.26mmol)を加えた。得られた混合物を1時間にわたって に昇温させ、飽和NH4Cl(2ml)でクエンチした。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣を、25%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)ブタ−3−イン−2−オン(98mg,0.187mmol,74%収率)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.55−7.42(m,2H),7.37(s,1H),7.18−6.97(m,2H),4.79−4.64(m,1H),3.91(s,1H),3.21(m,1H),2.86(m,1H),2.56−2.39(m,1H),2.16−2.00(m,1H),1.87−1.78(m,1H),1.54−1.37(m,1H).
(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)ブタ−3−イン−2−オン(25mg,0.048mmol)のMeOH(1ml)溶液に、1−ヒドラジニルブタン−2−オール(14.9mg,0.143mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、40%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(4.0mg,0.0066mmol,14%収率)を得た。LC/MS(M+1):610.2;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81−7.64(m,2H),7.64−7.49(m,3H),7.49−7.35(m,1H),7.24−6.97(m,2H),6.22−6.12(m,1H),4.69−4.55(m,1H),4.11−4.05(m,1H),4.03−3.91(m,1H),3.91−3.72(m,1H),3.02−2.94(m,1H),2.88−2.78(m,1H),2.73−2.55(m,1H),1.94−1.73(m,2H),1.66−1.34(m,3H),1.07−0.94(m,3H).
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−((1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(実施例8,ステップA,90mg,0.170mmol)を、ブタ−3−エン酸(21.95mg,0.255mmol)で処理し、カップリング生成物(110mg)を得た。これをDCM(2ml)に溶解し、DIEA(0.089mL,0.51mmol)、およびTs−Cl(97mg,0.51mmol)を加えた。得られた混合物を室温で72時間撹拌し、酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)−2−(2−((5−アリル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(40mg)を得た。LCMSは、それが〜50%純粋であることを示した。それを、さらに精製せずに、次のステップへ直接変換した。LC/MS(M+1):580.2。
実施例16のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(2−((5−アリル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(40mg,0.069mmol)を、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物(18mg,0.028mmol,40%収率)に変換した。LC/MS(M+1):614.2.1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.28−7.13(m,2H),4.78−4.68(m,1H),4.24−4.05(m,1H),3.87−3.67(m,1H),3.67−3.53(m,2H),3.22−3.07(m,3H),3.05−2.88(m,1H),2.56(m,1H),2.12−2.00(m,1H),1.90−1.81(m,1H),1.72−1.50(m,1H).
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(S)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)ブタ−3−イン−2−オン(実施例15,ステップA,60mg,0.115mmol)のMeOH(1ml)溶液に、アリルヒドラジン(41.3mg,0.573mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーに続いて、キラルADカラムで精製し、以下のものを得た。
カラムから1番目に溶出したものとして、(S)−2−(2−((1−アリル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(14mg,0.024mmol,21%収率)。LC/MS(M+1):578.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.66−7.48(m,3H),7.48−7.32(m,2H),7.31−7.12(m,2H),6.35−6.15(m,1H),6.08−5.86(m,1H),5.30−5.10(m,1H),4.99−4.87(m,1H),4.79−4.70(m,1H),4.64−4.45(m,2H),3.16−2.86(m,2H),2.66−2.39(m,1H),2.09−1.82(m,2H),1.65−1.48(m,1H).および
カラムから2番目に溶出したものとして、(S)−2−(2−((1−アリル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(14mg,0.024mmol,21%収率)。LC/MS(M+1):578.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.67−7.46(m,4H),7.46−7.34(m,1H),7.26−7.06(m,2H),6.30−6.13(m,1H),6.10−5.82(m,1H),5.30−4.96(m,2H),4.92−4.87(m,1H),4.73−4.63(m,2H),3.10−2.76(m,2H),2.59(ddd,J=16.3,8.0,5.8Hz,1H),2.09−1.93(m,1H),1.79(ddt,J=13.7,8.0,5.7Hz,1H),1.67−1.50(m,1H).
実施例16のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(2−((1−アリル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(14mg,0.024mmol)を、表題化合物(7.1mg,0.011mmol,47%収率)に変換した。LC/MS(M+1):612.1.1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.94−8.60(m,1H),7.81−7.65(m,1H),7.70−7.49(m,3H),7.40(d,J=9.4Hz,1H),7.38−7.28(m,3H),6.25−5.82(m,1H),5.13−4.82(m,1H),4.69−4.53(m,1H),4.19−3.95(m,1H),3.98−3.61(m,1H),3.31−3.22(m,1H),3.10−2.89(m,2H),2.69−2.53(m,2H),2.09−1.91(m,1H),1.87−1.65(m,2H),1.57−1.40(m,1H).
3−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
実施例14のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(2−((1−アリル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(例えば68,ステップA,2番目の溶出物,14mg,0.024mmol)を、表題化合物(2.0mg,0.003mmol,13%収率)に変換した。LC/MS(M+1):612.1.1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.89−8.59(m,1H),7.78−7.66(m,1H),7.66−7.58(m,2H),7.58−7.49(m,2H),7.46−7.26(m,3H),6.11−5.98(m,1H),4.91(m,1H),4.71(m,1H),4.57(m,1H),4.11(m,1H),3.97−3.83(m,1H),3.80−3.70(m,1H),3.33−3.22(m,1H),2.83−2.62(m,1H),2.14(m,1H),1.63−1.60(m,2H),1.59−1.39(m,1H).
(S)−ベンジル 2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセテート
BOP(37.6mg,0.085mmol)を、(S)−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセトヒドラジド(実施例8,ステップA,30mg,0.057mmol)、DIEA(0.030mL,0.170mmol)、および3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロパン酸(16.51mg,0.085mmol)のDMF(1ml)溶液に室温で加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をDCM(1ml)に溶解し、DIEA(0.030mL,0.170mmol)、およびTs−Cl(32.4mg,0.170mmol)を加え、内容物を室温で72時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(20mg,0.026mmol,46%収率)を得た。LC/MS(M+1):688.3;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.79−7.70(m,1H),7.63−7.48(m,3H),7.47−7.25(m,6H),7.24−7.11(m,2H),5.32−5.15(m,2H),4.80−4.66(m,1H),3.25−3.10(m,2H),2.60−2.47(m,1H),2.00(m,1H),1.91−1.77(m,1H),1.67−1.52(m,1H).
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
(S)−ベンジル 2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセテート(実施例20,18mg,0.026mmol)のMeOH(5ml)溶液に、5%パラジウム炭素(5.6mg,2.62μmol)を加え、内容物を、20PsiのH2雰囲気下で、室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(15mg,0.023mmol,86%収率)を得た。LC/MS(M+1):598.1;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.86−7.71(m,1H),7.68−7.50(m,3H),7.43(s,1H),7.23−7.08(m,2H),4.80−4.69(m,1H),4.20−4.10(m,1H),3.89−3.72(m,1H),3.26−3.07(m,2H),2.67−2.48(m,1H),2.11−2.02(m,1H),1.94−1.82(m,1H),1.77−1.55(m,1H).
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(10mg,0.017mmol)を、ジメチルアミン(0.033mL,0.067mmol)で処理し、表題化合物(4.8mg,0.007mmol,45%収率)を得た。LC/MS(M+1):625.2;1H−NMR(500MHz,CDCl3とCD3ODの1対1混合物)δ ppm 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.53−7.37(m,3H),7.20−7.06(m,2H),4.87−4.74(m,1H),3.25−3.10(m,5H),3.02(s,3H),2.53(m,1H),2.02(m,1H),1.85−1.78(m,1H),1.71−1.54(m,1H).
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド
実施例1のステップBと同様の手順に従って、(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(実施例21,ステップA,12mg,0.020mmol)を、アンモニアの7.0M MeOH溶液(0.017mL,0.121mmol)で処理し、表題化合物(6.6mg,0.011mmol,55%収率)を得た。LC/MS(M+1):597.1;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.75(br.s.,1H),7.81−7.63(m,2H),7.63−7.48(m,3H),7.46−7.23(m,4H),4.77−4.52(m,1H),4.00−3.65(m,2H),3.19−3.01(m,2H),2.66−2.59(m,1H),2.11−1.85(m,2H),1.69−1.54(m,1H).
(±)1−シクロプロピル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素
2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)酢酸(20mg,0.039mmol)のトルエン(1ml)混合物に、トリエチルアミン(0.027mL,0.194mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(21.36mg,0.078mmol)を加えた。得られた溶液を100°Cで30分間還流した。シクロプロピルアミン(5.32mg,0.093mmol)を室温で加えた後、反応物を100°Cでさらに5時間還流し、室温に冷却し、分取HPLC(条件B)で精製した。生成物はHPLC保持時間=3.24分を有した−カラム:(条件A);LC/MS M+1=570.1。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.52−7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.15−7.07(m,2H),4.44(d,J=2.5Hz,1H),3.38(dd,J=13.9,5.0Hz,1H),3.16(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),2.52−2.40(m,2H),1.95−1.85(m,1H),1.73(s,1H),1.56−1.45(m,1H),0.77−0.67(m,2H),0.58−0.44(m,2H).
(±)1−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−3−フェニル尿素
該化合物は、シクロプロピルアミンをアニリンに置き換えて、上記実施例408と同じ方法で調製した。生成物の収量は9.1mgであり(36.8%収率)、生成物はHPLC保持時間=3.40分を有した−カラム:(条件A);LC/MS M+1=606.1.1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.52−7.46(m,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J=7.4Hz,2H),7.25(t,J=7.9Hz,2H),7.09(t,J=8.7Hz,2H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),4.45(d,J=2.0Hz,1H),3.44(dd,J=14.1,5.2Hz,1H),3.18(dd,J=14.1,7.7Hz,1H),2.59−2.43(m,1H),1.92(s,1H),1.84−1.74(m,1H),1.61−1.47(m,1H).
(±)1−ベンジル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素
該化合物は、シクロプロピルアミンをベンジルアミンに置き換えて、上記実施例408と同じ方法で調製した。生成物の収量は19.9mgであり(83.0%収率)、生成物はHPLC保持時間=3.42分を有した−カラム:(条件A);LC/MS M+1=620.2。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ 7.78−7.74(m,1H),7.61(s,2H),7.51−7.46(m,2H),7.40(s,1H),7.31−7.30(m,2H),7.25−7.20(m,1H),7.12−7.07(m,2H),4.43−4.36(m,1H),4.33(s,2H),3.40−3.35(m,1H),3.14(dd,J=13.9,7.4Hz,1H),2.49(dt,J=15.9,6.2Hz,1H),1.86(dt,J=13.1,6.3Hz,1H),1.82−1.72(m,1H),1.56−1.46(m,1H).
シンチレーション近接アッセイ(SPA)結合アッセイを用いて、[3H]25−ヒドロキシコレステロールとの競合により、RORγに対する潜在的なリガンドの結合を測定する。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合領域(A262−S507)を、E.coli内で発現し、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製する。50nM RORγ(A262−S507)を、脂肪酸を含まない0.5%BSAを含むPBS緩衝液中、試験化合物と、様々な濃度で、室温で15分間インキュベートする。次いで、10nMの[3H]25−ヒドロキシコレステロールを加え、反応物を15分間インキュベートする。4mg/mLのYsi Copper HIS−TAG SPAビーズ(Perkin Elmer)を加え、混合物を30分間インキュベートする。反応を、MicroBeta Triluxシンチレーション・プレート・リーダー(Perkin Elmer)上で読み取る。IC50値を、[3H]25−ヒドロキシコレステロール結合のパーセント阻害から決定する。RORγ結合アッセイにおける、本発明の化合物のIC50値を以下に示す。
Claims (3)
- (S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンヒドラジド、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトニトリル、
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−フェニルオキシム、
(S,E)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチルオキシム、
(S,Z)−1−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)プロパン−2−オン O−エチルオキシム、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(メチルスルホニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
(S)−2−(2−((5−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(S)−3−アミノ−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)−3−メチルブタンヒドラジド、
(S)−N’−(2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)アセチル)イソニコチノヒドラジド、
(S)−2−(2−((5−(1−アミノシクロプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−((5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
2−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール、
1−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(S)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−((1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−オール、
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール、
3−(5−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール、
3−(3−(((S)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール、
(S)−ベンジル 2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセテート、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
(S)−2−(5−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド、
(S)−4−フルオロ−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−6−クロロ−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)ピリジン−3−スルホンアミド、
(S)−N−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド、
(S)−エチル 2−(((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)アミノ)アセテート、
(S)−2−(2−((ベンジルアミノ)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
(±)1−シクロプロピル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素、
(±)1−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−3−フェニル尿素、および
(±)1−ベンジル−3−((1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素
からなる群から選択される化合物、および/またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物。 - 請求項1に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、N−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- 対象における、自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害、および癌から選ばれる、疾患または障害を診断、予防または治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、N−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または請求項2に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361880391P | 2013-09-20 | 2013-09-20 | |
US61/880,391 | 2013-09-20 | ||
PCT/US2014/056197 WO2015042212A1 (en) | 2013-09-20 | 2014-09-18 | RORγ MODULATORS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016530213A JP2016530213A (ja) | 2016-09-29 |
JP2016530213A5 JP2016530213A5 (ja) | 2017-10-26 |
JP6397488B2 true JP6397488B2 (ja) | 2018-09-26 |
Family
ID=51726859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016515522A Expired - Fee Related JP6397488B2 (ja) | 2013-09-20 | 2014-09-18 | RORγ調節因子 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9725443B2 (ja) |
EP (1) | EP3046906B1 (ja) |
JP (1) | JP6397488B2 (ja) |
CN (1) | CN105555768B (ja) |
WO (1) | WO2015042212A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3044219A1 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Rorgamma modulators |
WO2015042212A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | RORγ MODULATORS |
CA2934378C (en) * | 2013-12-19 | 2022-03-22 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydro-tetrazolo[1 ,5-a]pyrazines as ror-gamma inhibitors |
CN106061956B (zh) | 2014-01-06 | 2021-03-12 | 百时美施贵宝公司 | 作为RORγ调节剂的杂环砜 |
JP6574444B2 (ja) | 2014-01-06 | 2019-09-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 炭素環式スルホンRORγ調節因子 |
EP3092215B1 (en) | 2014-01-06 | 2018-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexyl sulfone ror gamma modulators |
AU2015339091B2 (en) | 2014-10-30 | 2020-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amide substituted thiazoles as modulators of RORyT |
JOP20200117A1 (ar) | 2014-10-30 | 2017-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t |
CA2965515A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazoles as modulators of ror.gamma.t |
UY36673A (es) * | 2015-05-07 | 2016-11-30 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Sulfonas tricíclicas como moduladores de ror y composiciones farmacéuticas que las contienen |
TW201803869A (zh) | 2016-04-27 | 2018-02-01 | 健生藥品公司 | 作為RORγT調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑 |
WO2017213210A1 (ja) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
CN110049985B (zh) * | 2016-10-13 | 2022-05-31 | 百时美施贵宝公司 | 作为RORγ调节剂的杂环砜类 |
CA3103770A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt |
JP2021529161A (ja) | 2018-06-18 | 2021-10-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | RORγtのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール |
CN112566901A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-26 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类 |
CN112292183A (zh) | 2018-06-18 | 2021-01-29 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑 |
CN111635373B (zh) * | 2019-03-01 | 2022-07-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
US7741317B2 (en) * | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
EP2368886A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease |
CA2816753A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases |
WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
WO2014062938A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Rory modulators |
EP3044219A1 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Rorgamma modulators |
WO2015042212A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | RORγ MODULATORS |
KR101544975B1 (ko) * | 2013-09-30 | 2015-08-18 | 주식회사 플라즈마트 | 임피던스 매칭 방법 및 임피던스 매칭 시스템 |
CN106061956B (zh) | 2014-01-06 | 2021-03-12 | 百时美施贵宝公司 | 作为RORγ调节剂的杂环砜 |
EP3092215B1 (en) | 2014-01-06 | 2018-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexyl sulfone ror gamma modulators |
MX369347B (es) | 2014-01-06 | 2019-11-06 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de pirrolidinilsulfona y su uso como moduladores del receptor huerfano relacionado con retinoide gamma (ror gamma). |
JP6574444B2 (ja) | 2014-01-06 | 2019-09-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 炭素環式スルホンRORγ調節因子 |
-
2014
- 2014-09-18 WO PCT/US2014/056197 patent/WO2015042212A1/en active Application Filing
- 2014-09-18 CN CN201480051836.2A patent/CN105555768B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-18 EP EP14784387.4A patent/EP3046906B1/en not_active Not-in-force
- 2014-09-18 US US15/022,673 patent/US9725443B2/en active Active
- 2014-09-18 JP JP2016515522A patent/JP6397488B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015042212A1 (en) | 2015-03-26 |
EP3046906A1 (en) | 2016-07-27 |
CN105555768B (zh) | 2018-10-16 |
JP2016530213A (ja) | 2016-09-29 |
CN105555768A (zh) | 2016-05-04 |
EP3046906B1 (en) | 2017-08-16 |
US9725443B2 (en) | 2017-08-08 |
US20160229844A1 (en) | 2016-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6397488B2 (ja) | RORγ調節因子 | |
JP6775560B2 (ja) | Jak阻害剤としてのビピラゾール誘導体 | |
JP6407285B2 (ja) | RORγ調節因子 | |
EP2253625B1 (en) | Pyridazinones, the preparation and the use thereof | |
CN103443098B (zh) | 作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物、组合物及其应用 | |
US9637455B2 (en) | Heterocyclic sulfone RORγ modulators | |
JP2022524279A (ja) | ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用 | |
TW201720802A (zh) | B型肝炎核心蛋白質調節劑 | |
JP7470046B2 (ja) | 6-アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用 | |
WO2021213317A1 (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP2011526294A (ja) | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としての二置換フェニル化合物 | |
JP2017537950A (ja) | ピロロピリミジン化合物 | |
JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
CA2863517A1 (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors | |
AU2021389180A9 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
TW200530197A (en) | Novel compounds | |
WO2021129841A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
US20230075856A1 (en) | Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv | |
CA2861442C (en) | Piperazinyl pyrimidine derivatives, preparation method and use thereof | |
CA3063180A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
WO2023019090A1 (en) | Inhibitors of 12/15-lipoxygenase | |
WO2023069547A1 (en) | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv | |
CN117843633A (zh) | 亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170915 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170915 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20180522 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180718 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180828 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180831 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6397488 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |