ITMI20012060A1 - Nuovi eterocilcli n-acilati - Google Patents

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ITMI20012060A1
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Amedeo Leonardi
Daniela Barlocco
Gianni Motta
Carlo Riva
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Recordati Chem Pharm
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Description

DESCRIZIONE dall'invenzione avente per titolo:
"NUOVI ETEROCICLI N-ACILATI"
AMBITO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi composti eterociclici N-acilati dotati di affinità per i recettori serotonergici, loro composizioni farmaceutiche e usi di tali composti e composizioni.
ARTE RECEDENTE
Nei mammiferi la minzione (atto di urinare) è un procedimento complesso che richiede l'azione integrata della vescica, dei suoi sfinteri interno ed esterno, della muscolatura del pavimento pelvico e il controllo neurologico su questi muscoli a tre livelli (nella parete della vescica o nello sfintere stesso, nei centri autonomi del midollo spinale e nel sistema nervoso centrale a livello del centro di minzione pontino (EMC) nel tronco cerebrale (ponte) sotto il controllo della corteccia cerebrale) (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990). La minzione è dovuta alla contrazione del muscolo detrusore, che è costituito da fibre di muscolatura liscia interconnesse tra loro, sotto il controllo del sistema autonomo parasimpatico originante dal midollo spinale sacrale. Un semplice riflesso di svuotamento viene innescato da nervi sensori del dolore, della temperatura e della distensione che vanno dalla vescica al midollo sacrale. Tuttavia, i tratti sensori dalla vescica raggiungono anche il EMC, generando impulsi nervosi che normalmente sopprimono la soppressione spinale sacrale dell'inibizione corticale dell'arco riflesso e rilassando i muscoli del pavimento pelvico e dello sfintere esterno. Infine, il muscolo detrusore si contrae e si verifica lo svuotamento. Anomalie della funzionalità del tratto urinario inferiore, come disuria, incontinenza e enuresi sono comuni nella popolazione.in generale. La disuria comprende la frequenza urinaria, la nocturia e l'urgenza e può essere provocata da cistite (compresa cistite interstiziale), prostatite o iperplasia prostatica benigna (BPH) (che riguarda circa il 70% dei maschi anziani) oppure da disturbi neurologici. La sindrome da incontinenza comprende l'incontinenza da stress, l'incontinenza da urgenza, l'incontinenza da troppopieno e l'incontinenza mista. L'enuresi si riferisce all'involontaria emissione di urina durante la notte o durante il sonno.
In precedenza, il trattamento della disfunzione neuromuscolare del tratto urinario inferiore ha comportato la somministrazione di composti che agiscono direttamente sui muscoli della vescica, come flavoxato, un farmaco spasmolitico (Ruffman, J. Jnt. Med. Res.
16:317, 1988), che è attivo anche sul EMC (Guarneri et al., Drugs of Today, 30:91, 1994), o composti anticolinergici come ossibutinina (Andersson, Drugs 36:477, 1988) e tolterodina (Nilvebrant, Life Sci.
68(22-23):2549, 2001). L'uso di antagonisti del recettore oladrenergico per il trattamento di BPH è pure comune, ma è basato su un meccanismo di azione differente (Lepor Urology, 42:483, 1993). Tuttavia, i trattamenti che comportano l'inibizione diretta della muscolatura pelvica (compreso il muscolo detrusore) possono avere effetti secondari indesiderati come svuotamento incompleto o paralisi di adattamento, tachicardia e secchezza delle fauci. (Andersson, Drugs 35:477, 1988). Sarebbe quindi preferibile utilizzare composti che agiscono attraverso il sistema nervoso periferico centrale, per esempio influenzando il riflesso spinale sacrale e/pppure le vie,di inibizione del EMC in modo da ripristinare il funzionamento normale del meccanismo di minzione. Il composto 1- (4-fluorofenil)-4-(6-trifluorometil-1,2,3, 4-tetraidro- chinolin-2-ilmetil)piperazina è descritto in WO 98/38194 come intermedio nella sintesi di 2-imminotiazolo [2,4,3-il]chinoline ad attività antagonista glutaminergica.
La 1-fenil-4-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmet-il)piperazina è descritto come antagonista del recettore α-adrenergico in Indlan J. Exp. Biol. 10(5):368-370 (1972).
Una serie di 1-(arii)-4-[2- (1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il)etil]piperazine è descritta come dotata di attività ipotensiva in US 3,983,121.
L'1-acetil-2,β- (N-piperidinoetil)-2H-indol-3-one è descritto in Chem. Pharm. Bull. 29:1900-1911 (1981).
Tetraidrochinoline N-acilate strutturalmente complesse, con attività agonista od antagonista del recettore della somatostatina sono descritte in W099/52875.
WOOl/49678 descrive una classe di derivati di fenilpiperazina che sono riportati come dotati di elevata affinità per ì recettori 5HT1A.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composti di Formula I:
in cui:
Ri è uno o più sostituenti scelti dal gruppo costituito, da idrogeno, alogeno, ossidrile, alchile, alchile sostituito, alcossile, alcossile sostituito, nitro, arile, arile sostituito, eterociclo, eterociclo sostituito, alchenile, alchenile sostituito, animino, alchilammino, dialchilammino, ciano, -
e dove
R3 è scelto indipendentemente dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchile sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, arile, arile sostituito, eterociclo e eterociclo sostituito;
R2 è uno o due sostituenti scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchile sostituito, alchenile e alchenile sostituito;
Y rappresenta un gruppo CH, CH2 o un legame;
A rappresenta un gruppo alchile, cicloalchile, cicloalchenile, arile, eterociclo, alchilammino, dialchilammino , animino ciclico, arilammino, arilalchilaminino, tutti opzionalmente sostituiti;
n è indipendentemente 1 oppure 2;
X rappresenta un gruppo o un atomo di azoto o di zolfo e quando X è azoto o CH il gruppo Z-B è legato a detti azoto o CH;
Z rappresenta un legame, un atomo di ossigeno o di zolfo, od un gruppo
B rappresenta un arile monociclico, arile biciclico, eterociclo monociclico, eterociclo biciclico, tutti opzionalmente sostituiti;
||rappresenta un legame singolo o doppio e quando Y = CH, il doppio legame è spostato in modo da contenerlo; ed
enantiomeri, diastereomeri, N-ossidi, forme cristalline, idrati, solvati e loro sali farmaceuticamente accettabili dei conposti di Formula I.
Sono comunque previste combinazioni specifiche di sostituenti. Preferibilmente la presente invenzione riguarda un conposto avente la formula suddetta in cui è un legame posizionato sull'atomo X, B è un arile monociclico sostituito o eterociclo biciclico non sostituito, X è un atomo di azoto, A è un cicloalchile o un alchile opzionalmente sostituito, o in cui
sono idrogeno.
La presente invenzione riguarda inoltre metaboliti dei composti di Formula I aventi lo stesso tipo di attività in seguito indicati come metaboliti attivi.
La presente invenzione riguarda inoltre profarmaci che vengono metabolizzati a generare nell'organismo i composti di Formala I.
Sotto un altro aspetto la presente invenzione riguarda le composizioni farmaceutiche comprendenti composti di Formula I, enantiomeri, diastereomeri, N-ossidi, forme cristalline, idrati, solvati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti di Formula I miscelati con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili quali quelli descritti.
Sotto un altro aspetto la presente invenzione riguarda l'uso di almeno un conposto di Formula I in quantità efficace per ridurre la frequenza delle contrazioni della vescica dovute a distensione della stessa mediante la somministrazione ad un mammifero, compreso l'uomo, che necessiti di tale trattamento. La presente invenzione riguarda inoltre un metodo di somministrazione dei composti di Formula I.
Sotto un ulteriore aspetto la presente invenzione riguarda l'uso di almeno un composto di Formula I in quantità efficace per aumentare la capacità della vescica urinaria mediante somministrazione ad un mammifero, compreso l'uomo, che necessiti di tale trattamento .
Sotto un ulteriore aspetto la presente invenzione riguarda l'uso di almeno un composto di Formula I in quantità efficace per trattare disturbi del tratto urinario in un soggetto che necessiti di tale trattamento per migliorare almeno una tra l'urgenza urinaria, la vescica iperattiva, l'aumento della frequenza urinaria, l'adattamento urinario diminuito (diminuzione della capacità dì accumulo della vescica), cistite (compresa cistite interstiziale), incontinenza, perdita di urina, enuresi, disuria, esitazione urinaria e difficoltà nello svuotamento della vescica.
Per il trattamento dei disturbi suddetti, i composti secondo l'invenzione possono venire somministrati in combinazione con farmaci antimuscarinici noti come ossibutinina, tolterodina, darifenacin e temiverina. Analogamente, i compósti dell'invenzione possono venire associati ad antagonisti α1 adrenergici, come prazosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin e tamsulosin per la terapia dei sintomi del tratto urinario inferiore, associati o meno a BPH.
Sotto un ulteriore aspetto la presente invenzione riguarda l'uso di almeno un composto di Formula I in quantità efficace per trattare disturbi del sistema nervoso centrale dovuti a disfunzioni serotoninergiche. Tali disfunzioni comprendono ansia, depressione, ipertensione, disturbi del ciclo sonno/veglia, dell'alimentazione, del comportamento, della funzione sessuale e disturbi cognitivi in mammiferi (particolarmente nell'uomo) associati a ictus, lesioni, demenza e originati dallo sviluppo neurologico, disturbi da iperattività legati a deficit di attenzione, (ADHD), dipendenza dalle droghe, astinenza da droga, sindrome da intestino irritabile. Il trattamento può essere eseguito somministrando all'ambiente dei recettori serotoninergici 5-HTIA, per esempio al mezzo extracellulare (oppure somministrando sistemicamente o localmente ad un mammifero che possieda tali recettori) una quantità di un composto dell'invenzione efficace ad aumentare la durata del riposo della vescica senza contrazioni. La presente invenzione prevede un metodo per somministrare un composto avente la formula suddetta con il modello di sostituenti precedentemente descritto e combinazioni di tali sostituenti.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Andamento nel tempo dei cambiamenti di BVC e MP nei ratti dopo somministrazione orale di veicolo (circolini) o 3,0 mg/kg del composto racemico ((±)1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-(4-indolil)piperazina) dell'Esempio 1 (quadratini). I dati rappresentano i cambiamenti in percentuale rispetto ai valori di base a differenti tempi dal trattamento, "n" = numero di ratti/gruppo. La significatività riportata come P<...(tra trattamenti: ANOVA dei confronti considerati), indica la differenza tra la tendenza osservata nel gruppo controllo (veicolo) ed nel gruppo trattato. Gli asterischi
p<0,001) indicano la significatività tra il valore osservato al tempo indicato ed il valore di base (entro trattamento).
Figura 2. L'andamento nel tempo dei cambiamenti di BVC e MP in ratti dopo la somministrazione orale del veicolo (circolini) o di 3,0 mg/kg di ossibutinina (quadratini). I dati sono espressi come nella Figura 1.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Tutti i brevetti, domande di brevetto e riferimenti bibliografici citati nella descrizione sono qui incorporati per riferimento nella loro completezza. In caso di disaccordo la presente descrizione, comprese le definizioni, sarà prevalente.
Composti
La presente invenzione riguarda composti di Formula I, come precedentemente descritti. L'invenzione riguarda gli enantiomeri, diastereomeri, N-ossidi, forme cristalline, idrati, solvati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti, nonché metaboliti attivi di questi composti aventi lo stesso tipo di attività.
Un "metabolita" di un compósto descritto in questa sede è un derivato di un composto formato quando il conposto viene metabolizzato. L'espressione "metabolita attivo" si riferisce ad un derivato biologicamente attivo di un composto formato quando il composto viene metabolizzato. Il termine "metabolizzato" si riferisce alla somma dei procedimenti mediante i quali una particolare sostanza viene modificata negli organismi viventi. In breve, tutti i composti presenti nel corpo vengono manipolati mediante enzimi all'interno del corpo per ricavare energia e/oppure per allontanarli dal corpo. Enzimi specifici producono modifiche strutturali specifiche nel composto. Per esempio, il citocromo P450 catalizza una varietà di reazioni ossidative e riduttive mentre la uridindifosfato glucoroniltransferasi catalizza il trasferimento di una molecola di acido glucuronico attivata ad alcoli aromatici, alcoli alifatici, acidi carbossilici, ammine e gruppi solfidrilici liberi. Ulteriori informazioni sul metabolismo possono essere ottenute da The Pharmacological Basls of Therapeutics, 9“ Ed., McGraw-Hill (1996), pag. 11-17.
I metaboliti di composti descritti in questa sede possono essere identificati sia mediante somministrazione dei composti ad un ospite ed analisi dei campioni di tessuti dell'ospite, che per incubazione dei composti con cellule epatiche in vitro ed analisi dei composti formati. Ambedue i metodi sono ben noti nella tecnica.
Definizioni
La sezione seguente viene usata per definire i vari sostituenti che sono presenti nella Formula I. La sezione è stata suddivisa per ciascuna delle variabili della formula.
Variabile A:
Nella presente formula, la variabile A rappresenta alchile, alchile sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, cicloalchenile, cicloalchenile sostituito, arile, arile sostituito, eterociclo, eterociclo sostituito, alchilammino, alchilammino sostituito, dialchilammino, dialchilammino sostituito, ammino ciclico, animino ciclico sostituito, arilammino, arilammino sostituito, arilalchilammino od arilalachilammino sostituito.
Come usato in questa sezione, il termine "alchile" per il sostituente A si riferisce ad un gruppo idrocarburico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 7 atomi di carbonio, ed ha preferibilmente da 1 a 5 atomi di carbonio. Gruppi alchilici adatti comprendono, senza essere limitati a questi, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, terz-butile, pentile, isopentile, neopentile, esile, isoesili, eptile, isoeptili e simili.
Come usato in questa sede, il termine "sostituito" indica che uno o più atomi di idrogeno su un radicale è sostituito con uno o più atomi o gruppi. Un elenco non limitativo degli atomi o gruppi che possono venire usati come sostituenti comprende, senza essere limitato a questi, ossidrile, alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchinile, alcossile, alchenilossile, alchinilossile, cicloalcossile, cicloalchenilossile, cicloalchinilossile, arilalcossile, acilossile, alchilamminocarbonilossile, solfonilossile, nitro, alogeno, ciano, animino, alchilammino, dialchilammino, alchilsolfonilammino, alchenilammino, dialchenilammino, arilammino, diarilammino, acilammino, acilalchilammino, solfonilammino, solfonialchilammino, cianammino, arile, arile sostituito, eterociclo, eterociclo sostituito, aralchile, arilossialchile, eterociclilossialchile, eterociclalchile, cheto. Sostituenti preferiti per alchile della variabile A sono ossidrile, alcossile, arilalcossile, ammino, acilammino e cianammino. Quindi, il termine "alchile sostituito" si riferisce ad un alchile in cui almeno un idrogeno è sostituito da uno o più degli atomi o gruppi precedenti scelti indipendentemente per ciascuna posizione.
Come usato in questa sezione, il termine "cicloalchile" per la variabile A si riferisce ad un sistema ad anello idrocarburico non aromatico, mono o multiciclico avente da 3 a 7 atomi di carbonio. Gruppi cicloalchilici monociclici preferiti sono quelli aventi da 3 a 6 atomi di carbonio, per esempio ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile e cicloesile. Sostituenti preferiti dell'anello cicloalchilico sono ossidrile, alcossile e arilalcossile.
Come usato in questa parte, il termine "cicloalchenile" per la variabile A si riferisce ad un sistema ad anello idrocarburico non aromatico mono o multiciclico avente da 5 a 7 atomi di carbonio, con almeno un gruppo C=C.
Come usato in questa sede, il termine "acilossìle" è un gruppo 0-C(=0)-R3.
Come usato in questa sede, il termine " alchilamininocarbonilossile" è un gruppo 0-C(=0)-NH-alchile.
Come usato in questa sede, il termine "solfonilossile" è un gruppo 0-S02-R3.
Come usato in questa sede, il termine "ammino" si riferisce al gruppo
Come usato in questa sede, il termine "acilammino" si riferisce al gruppo -NH-C(=0)-R3.
Come usato in questa sede, il termine "acilalchilammino" è un gruppo N-alchil-C(=0)-R3.
Come usato in questa sede, il termine "solfonilammìno" è un gruppo -NH-S02-R3.
Come usato in questa sede, il termine "solfonilalchìlammino" è un gruppo N-alchil-S02-R3.
Come usato in questa parte, il termine arile per la variabile A si riferisce ad un anello aromatico mono o biciclico, come definito per la variabile B ed il termine arile sostituito prevede uno o più dei sostituenti sopra descritti.
Come usato in questa parte, il termine eterociclo per la variabile A si riferisce ad un anello mono o biciclico, come definito per la variabile B ed il termine eterociclo sostituito prevede uno o più dei sostituenti sopra descritti.
Come usato in questa sezione, il termine "alchilammino" si riferisce ad un gruppo amminico in cui l'atomo di azoto dell'aramino (come precedentemente definito) è sostituito una volta con un alchile (come precedentemente definito). Preferibilmente, l'alchile ha una lunghezza da 1 a 4 atomi di carbonio. L'alchilammino può essere sostituito. Sostituenti preferiti per alchilammino della variabile A sono ossidrile, alcossile, arilalcossile, animino, acilammino e cianammino. Quindi, il termine "alchilammino sostituito" si riferisce ad un alchile in cui almeno un idrogeno è sostituito da una o più dei gruppi precedenti scelti indipendentemente per ciascuna posizione.
Come usato in questa sezione, il termine '’dialchilammino" si riferisce ad un gruppo amminico in cui l'atomo N dell'ammino (come precedentemente definito) è sostituito due volte con alchile (come precedentemente definito). Preferibilmente, l'alchile ha una lunghezza da 1 a 4 atomi di carbonio. Ciascun gruppo alchilico nel dialchilammino può essere preferibilmente sostituito con ossidrile, alcossile e arilalcossile.
Come usato in questa sezione, il termine "ammino ciclico" si riferisce ad un gruppo amminico in cui l'atomo N dell'ammino (come precedentemente definito) è sostituito due volte con alchile (come precedentemente definito) e le catene alchiliche sono collegate per formare una struttura ad anello. Preferibilmente, l'alchile è un gruppo avente un lunghezza da 1 a 4 atomi di carbonio. In una realizzazione preferita, il numero totale di atomi di carbonio presenti nella struttura ad anello è da 4 a 6 atomi di carbonio. Inoltre, la struttura ad anello può contenere opzionalmente un altro eteroatomo, come ossigeno, azoto oppure un atomo di zolfo. Il gruppo amminico ciclico può essere sostituito. Sostituenti preferiti per il gruppo amminico ciclico della variabile A sono alchile, acile, ossidrile, alcossile, arilalcossile, ammino , acilammino e cianammino. Quindi, l'espressione "ammino ciclico sostituito" si riferisce ad un anello saturo contenente azoto legato al gruppo C=0 attraverso l'atomo di azoto ed opzionalmente un altro eteroatomo ed in cui almeno un idrogeno è sostituito da una o più dei gruppi precedenti, scelti indipendentemente per ciascuna posizione.
Come usato in questa parte, il termine arilammino per la variabile A si riferisce ad un anello aromatico mono o biciclico, come definito per la variabile B, legato ad un gruppo NH ed il termine arilammino sostituito prevede uno o più dei sostituenti sopra descritti sull'anello.
Come usato in questa parte, il termine arilalchilammino per la variabile A si riferisce ad un anello aromatico mono o biciclico, come definito per la variabile B, legato ad un gruppo alchile, come sopra definito e con lunghezza preferita da 1 a 4 atomi di carbonio, a· sua volta legato ad un gruppo NH ed il termine arilalchilammino sostituito prevede uno o più dei sostituenti sopra descritti sull'anello.
Come usato in questa sezione, il termine "cianammino" si riferisce al gruppo
Come usato in questa sede, il termine "alcossile" si riferisce al gruppo -O-alchile, in cui la parte alchilica è quella precedentemente definita. In alcune realizzazioni, i gruppi alcossilici preferiti sono quelli aventi da 1 a 4 atomi di carbonio. L'alcossile può essere sostituito con almeno un alogeno, ossidrile o ciano, preferibilmente tre alogeni. Gruppi.alcossilici adatti comprendono metossile, etossile, propossile, butossile e simili. Gruppi alcossilici sostituiti adatti comprendono 2,2,2-trifluoroetossile, 2-idrossietossile e 2-cianetossile.
Come usato in questa sede, il termine "arilalcossile" si riferisce ad un alcossile sostituito con una parte arilica. Preferibilmente, l'arilalcossile ha da 1 a 2 atomi di carbonio nella porzione alcossilica.
Variabile B:
Nella formula suddetta, la variabile B rappresenta un arile monociclico, arile biciclico, eterociclo monociclico, eterociclo biciclico, arile monociclico sostituito, arile biciclico sostituito, eterociclo monociclico sostituito o eterociclo biciclico sostituito.
Come usato in questa sezione, il termine "arile monociclico" indica una struttura ad anello carbociclico aromatico chiuso avente da 5 a 7 atomi di carbonio. Un esempio di gruppo arilico adatto è fenile.
Come usato in questa sezione, il termine "arile biciclico" indica una struttura ad anello carbociclico aromatico chiuso avente da 9 a 12 atomi di carbonio. Un esempio di gruppo arilìco adatto è naftile.
Come usato in questa sezione, il termine "eterociclo monociclico" indica una struttura ad anello saturo od insaturo chiuso avente da 5 a 7 atomi nell'anello, in cui uno o più degli atomi nell'anello è un atomo diverso dal carbonio, come ossigeno, azoto o zolfo. Esempi di gruppi eterociclici monociclici adatti e gruppi eterociclici sostituiti comprendono, senza essere limitati a questi, tiofene, piridina, imidazolo, ossazolo e tiazolo.
Come usato in questa sezione, il termine "eterociclo biciclico" indica una struttura ad anello saturo od insaturo chiuso avente da 9 a 12 atomi nell'anello, in cui uno o più degli atomi nell'anello è un atomo diverso dal carbonio, come ossigeno, azoto o zolfo. Esempi di gruppi eterociclici biciclici adatti e gruppi eterociclici sostituiti comprendono, senza essere limitati a questi, indolo, chinolina, isochinolina, benzotiofene, benzimidazolo, benzodiossano e 2,3-diidrobenzofurano.
Il termine "sostituito" ha la stessa definizione indicata per la variabile A (vedi sopra). Sostituenti preferiti sono alchile, alcossile, alcossile sostituito (preferibilmente 2,2,2-trifluoroetossile), alogeno, acile, ciano, animino, acilammino, alchilsolfonilammino e alchilammino. I sostituenti alchile, alcossile alcossile sostituito, animino acilammino e alchilammino hanno la stessa definizione indicata per la variabile A.
Come usato in questa sede, il termine "alo" o "alogeno" comprende fluoro, cloro, bromo e iodio.
Come usato in questa sede, il termine "acile" è un gruppo -RC(=0)-, in cui R è R3, come precedentemente descritto.
Come usato in questa sede, il termine "ciano" è un gruppo -
Come usato in questa sede, il termine "alchilsolfonilammino" è
in cui alchile è definito nella variabile A.
Variabili
Come usate in questa sede, le variabili sono scelte dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, ossidrile, alchile, alchile sostituito, alcossile, alcossile sostituito, nitro, arile, arile sostituito, eterociclo, eterociclo sostituito, alchenile, alchenile sostituito, ammino, alchilammino, dialchilammino, ciano,
Come usata in questa sede, la variabile R3 viene scelta indipendentemente dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchile sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, arile, arile sostituito, eterociclo, eterociclo sostituito. Preferibilmente, rappresenta idrogeno, alogeno, ossidrile, alchile, alcossile, alcossile sostituito, nitro o alchile sostituito. In una realizzazione, l'alcossile sostituto e l'alchile sostituito sono polialoalcossile e polialoalchile.
I termini alogeno, ossidrile, alchile, alchile sostituito, alcossile, alcossile sostituito, arile, arile sostituito, ammino e ciano hanno lo stesso significato indicato nella variabile A e nella variabile B.
Come usato un questa sede, il termine "nitro" si riferisce al gruppo
Come usato in questa sede, il termine "ammino" si riferisce al gruppo
Come usato in questa sezione, il termine "eterociclo" indica una struttura ad anello chiuso avente da 5 a 12 atomi nell'anello, in cui uno o più degli atomi nell'anello è un atomo diverso da carbonio, come ossigeno, azoto o zolfo.
Come usato in questa sezione, il termine "alchenile" si riferisce ad un gruppo ìdrocarburico a catena lineare o ramificata avente almeno un C=C. Il gruppo ha da 2 a 5 atomi di carbonio.
Come usato in questa sede, il termine "polialoalchile" si riferisce ad un alchile sostituito con almeno 2 sostituenti alogeni. In una realizzazione preferita, il polialoalchile è trifluorometile.
Come usato in questa, il termine "polialoalcossile" si riferisce ad un alcossile sostituito con almeno 2 sostituenti alogeni. In una realizzazione preferita, il polialoalcossile è 2,2,2-trifluoroetossile .
Variabile R2:
Come usato in questa sede, R2 della formula è scelto dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchile sostituito, alchenile e alchenile sostituito. Le definizioni di questi termini sono racchiuse nelle definizioni precedentemente presentate.
Variabile
Come usata in questa sede, la variabile Y rappresenta un gruppo oppure un legame.
Preferibilmente, Y è CH2. Il simbolo rappresenta un legame singolo o doppio tra atomi di carbonio. Quando Y è CH, il doppio legame è spostato in modo da contenere il gruppo Y.
Variabile X:
Come usata in questa sede, la variabile X viene usata per rappresentare un gruppo o un atomo di azoto o di zolfo. Nel caso in cui X sia un atomo di azoto od il gruppo CH, il gruppo Z-B è legato a tali azoto o CH. Preferibilmente, X è un atomo di azoto.
Variabile Z:
Come usata in questa sede la variabile Z rappresenta un legame di valenza, un atomo di ossigeno o di zolfo od un gruppo
o CO. Preferibilmente, Z è un legame di valenza. La presente invenzione riguarda un conposto avente la formula suddetta in cui n = 1,
è un arile monociclico sostituito oppure un eterociclo
biciclico non sostituito, X è un atomo di azoto, Z è un legame di valenza e A è un cicloalchile o un alchile sostituito.
In una realizzazione, l'arile monociclico della variabile B è fenile. In un'ulteriore realizzazione, la sostituzione dell'arile monociclico è alcossile (preferibilmente metossile) o alcossile sostituito (preferibilmente trifluorometossile, e 2,2,2-trifluoroetossile). In un'altra realizzazione, l'eterociclo biciclico della variabile B è indolo.
In un'altra realizzazione, il cicloalchile della variabile A è cicloesile. In una realizzazione alternativa, la sostituzione sull'alchile della variabile A è un gruppo amminico o alcossilico (preferibilmente metossile) o arilalcossilico (preferibilmente benzilossile) .
La presente invenzione prevede pure le seguenti combinazioni: (1) in cui Y è CH2 e n è 1; oppure
(2) in cui Y è n è 1 e B è un arile monociclico sostituito o un eterociclo biciclico non sostituito; oppure
(3) in cui Y è CH2, n è 1, B è un arile monociclico sostituito oppure un eterociclo biciclico non sostituto e X è un atomo di azoto; oppure
(4) in cui Y è n è 1, B è arile monociclico sostituito o eterociclo biciclico non sostituto e X è un atomo di azoto e A è un cicloalchile, alchile sostituito, oppure
(5) in cui Y è n è 1, B è un arile monociclico sostituito oppure un eterociclo biciclico non sostituto e X è un atomo di azoto, A è un cicloalchile, alchile sostituito, e sono idrogeno.
(6) in cui Y è n è 1, B è un arile monociclico sostituito oppure un eterociclo biciclico non sostituto e X è un atomo di azoto, A è un cicloalchile, alchile sostituito, sono idrogeno e Z è un legame di valenza.
Le combinazioni precedenti sono pure previste per formulazioni in conposizioni farmaceutiche e per somministrazione ad un paziente che necessita del trattamento.
La presente invenzione comprende inoltre conposti specifici, quali i seguenti:
Composizioni farmaceutiche
L'invenzione fornisce inoltre composizioni farmaceutiche comprendenti un composto di Formula I o un enantiomero, diastereomero, N-ossido, forma cristallina, idrato, solvato, metabolita attivo, o sale farmaceuticamente accettabile dello stesso. La composizione farmaceutica può anche comprendere additivi opzionali come un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile, un aromatizzante, un edulcorante, un conservante, un colorante, un legante, un agente di sospensione, un disperdente, un colorante, un disintegrante, un eccipiente, un diluente, un lubrificante, un miglioratore di assorbimento, un battericida e simili, uno stabilizzante, un plastificante, un olio commestibile o qualsiasi combinazione di due o più dei precedenti .
Veicoli o diluenti farmaceuticamente accettabili adatti comprendono, senza essere limitati a questi, etanolo; acqua; glicerolo; gel di aloe vera, allantoina, glicerina, oli di vitamina A e vitamina E, olio minerale, soluzione salina tamponata con fosfato, PPG2 miristilpropionato, carbonato di magnesio; fosfato di potassio, olio vegetale, olio animale e solchetale.
Leganti adatti comprendono, senza essere limitati a questi, amido, gelatina, zuccheri naturali, come glucosio, saccarosio e lattosio, edulcoranti di mais, resine naturali e sintetiche come gomma arabica, gomma adragante, resine vegetali, sodio alginato, carbossimetilcellulosa, glicole polietilenico, cere e simili.
Disintegratori adatti comprendono, senza essere limitati a questi, amido come amido di mais, metilcellulosa, agar, bentonite, gomma xanthan e simili.
Lubrificanti adatti comprendono, senza essere limitati a questi, oleato di sodio, stearato di sodio, stearato di magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico e simili.
Un agente di sospensione adatto è, senza essere limitato a questo, bentonite.
Disperdenti e agenti di sospensione adatti conprendono, senza essere limitati a questi, resine naturali e sintetiche come resine vegetali, gomma adragante, gomma arabica, alginato, destrano, carbossimetilcellulosa sodica, metilcellulosa, polivinilpirrolidone e gelatina.
Oli commestibili adatti conprendono, senza essere limitati a questi, olio di semi di cotone, olio di sesamo, olio di cocco e olio di arachidi.
Esempi di additivi addizionali conprendono, senza essere limitati a questi, sorbitolo, talco, acido stearico e fosfato bicalcico.
Forme di dosaggio unitario
La conposizione farmaceutica può essere formulata sotto forma di imita di dosaggio quali conpresse, pillole, capsule, boli, polveri, granuli, soluzioni parenterali sterili, sospensioni parenterali sterili, emulsioni parenterali sterili, elisir, tinture, aerosol misurati o spray liquidi, gocce, fiale, dispositivi di autoiniezione o supposte. Le forme di dosaggio unitario possono venire usate per somministrazione orale, parenterale, intranasale, sublinguale o rettale, o per la somministrazione per inalazione o insufflazione, cerotti transdermici ed una conposizione liofilizzata. In generale, qualsiasi somministrazione di ingredienti attivi che porti ad una disponibilità sistemica di tali ingredienti può venire utilizzata. Preferibilmente la forma di dosaggio unitario è una forma di dosaggio orale, più preferibilmente un dosaggio orale solido, quindi le forme di dosaggio preferite sono conpresse, pillole e capsule. Tuttavia, si preferiscono anche le preparazioni parenterali.
Le forme di dosaggio unitario solide possono venire preparate miscelando gli agenti attivi della presente invenzione con un veicolo farmaceuticamente accettabile e qualsiasi altro additivo desiderato come precedentemente descritto. La miscela viene tipicamente miscelata fino a quando si ottiene una miscela omogenea degli agenti attivi della presente invenzione e il veicolo e qualsiasi altro additivo desiderato viene formato, cioè gli agenti attivi vengono dispersi uniformemente attraverso la composizione. In questo caso, la composizione può essere in forma di granuli secchi o umidi.
Le conpresse o pillole possono essere rivestite oppure altrimenti preparate in modo da formare una forma di dosaggio unitario che ha azione ritardata e/oppure prolungata, come le forme di dosaggio unitario a rilascio controllato o rilascio ritardato. Per esempio, la compressa o pillola può comprendere un conponente di dosaggio interno ed uno di dosaggio esterno, quest'ultimo essendo sotto forma di strato o involucro sopra il primo. I due conponenti possono venire separati per mezzo di uno strato enterico che serve a resistere alla disintegrazione nello stomaco e permettere al conponente interno di passare intatto nel duodeno o venire rilasciato con ritardo .
I polimeri biodegrabili per il controllo del rilascio degli agenti attivi comprendono, senza essere limitati a questi, acido polilattico, poliepsiloncaprolattone, acido poliidrossibutirrico, poliortoesteri, poliacetali, poliidropirani, policianacrilati e copolimeri di idrogel a blocchi reticolati o amfipatici.
Per le forme di dosaggio liquide, le sostanze attive o i loro sali fisiologicamente accettabili vengono disciolte, sospese o emulsionate, opzionalmente con le sostanze normalmente impiegate come solubilizzanti, emulsionanti o altri additivi. I solventi per le combinazioni attive e i corrispondenti sali fisiologicamente accettabili possono comprendere acqua, soluzioni fisiologiche saline o alcoli, come etanolo, propandiolo o glicerolo. Inoltre, si possono usare soluzioni di zucchero come soluzioni di glucosio o mannitolo. Una miscela dei vari solventi menzionati può inoltre essere usata nella presente invenzione.
Una forma di dosaggio transdermico è pure prevista dalla presente invenzione. Le forme transdermiche possono essere un sistema transdermico impiegato per diffusione (cerotto transdermico) usando un serbatoio di fluido oppure un sistema a matrice di farmaco in adesivo. Altre forme di dosaggio transdermico comprendono, senza'essere limitate a queste, gel topici, lozioni, unguenti, sistemi e dispositivi transmucosali e sistemi di somministrazione iontoforetica (diffusione elettrica). Le forme di dosaggio transdermico possono venire usate per il rilascio ritardato e il rilascio prolungato degli agenti attivi della presente invenzione.
Le composizioni farmaceutiche e le forme di dosaggio unitario della presente invenzione per la somministrazione parenterale, e in particolare per iniezione, comprendono tipicamente un veicolo farmaceuticamente accettabile, come precedentemente descritto. Un veicolo liquido preferito è olio vegetale. L'iniezione può essere, per esempio, intravenosa, epidurale, intratecale, intramuscolare, intraluminale, intratracheale o sottocutanea.
Gli agenti attivi possono anche venire somministrati sotto forma di sistemi di somministrazione in liposomi, come piccole vescicole unilamellari, grandi vescicole unilamellari e vescicole multilamellari. I liposomi possono essere formati con vari fosfolipidi come colesterolo, stearilammina o fosfatidilcoline.
Gli agenti attivi della presente invenzione possono anche venire accoppiati con polimeri solubili come veicoli di trasporto guidato dei farmaci. Tali polimeri comprendono, senza essere limitati a questi, polivinilpirrolidone, copolimeri piranici, poliidrossipropilmetacrilammidofenolo, poliidrossietilaspartammidofenolo e polietilenossipolilisina sostituita con residui di palmitoile.
Somministraziose
La conposizione farmaceutica o le forme di dosaggio unitario della presente invenzione possono venire somministrate attraverso varie vie, come la via orale e enterale, intravenosa, intramuscolare, sottocutanea, transdermica, transmucosale (inclusa rettale e buccale) e mediante inalazione.
Preferibilmente, si adotta la via orale o transdermica (cioè con formulazioni solide o liquide, oppure, rispettivamente, i cerotti cutanei).
La composizione farmaceutica o le forme di dosaggio unitario comprendenti una quantità efficace della presente invenzione possono venire somministrate ad un animale, preferibilmente un uomo, che necessita del trattamento di una disfunzione neuromuscolare del tratto urinario inferiore, descritta da E.J. McGuire in "Campbell's UROLOGY", 5“ Ed. 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, e i pazienti affetti da qualsiasi disfunzione fisiologica correlata al peggioramento della funzione del recettore Tali disfunzioni comprendono, senza limitazione, disturbi del sistema nervoso centrale come depressione, ansia, disturbi dell'appetito, disfunzioni sessuali, assuefazione e problemi relativi.
Come usato in questa sede, il termine "quantità efficace" si riferisce ad una quantità che consente un miglioramento misurabile di almeno un sintomo o parametro di una specifica malattia. In una realizzazione preferita, il composto tratta disturbi del tratto urinario, come urgenza urinaria, vescica iperattiva, aumentata frequenza urinaria, diminuito adattamento urinario (diminuzione della capacità di accumulo della vescica), cistite (compresa cistite interstiziale), incontinenza, perdita di urina, enuresi, disuria, esitazione urinaria e difficoltà nello svuotamento della vescica, oppure disturbi del sistema nervoso centrale dovuti a disfunzioni serotoninergiche (come ansia, depressione, ipertensione, disturbi del ciclo veglia/sonno, del comportamento di alimentazione, della funzione sessuale e disturbi cognitivi in mammiferi (particolarmente uomo) associati a ictus, lesioni, demenza e dovuti allo sviluppo neurologico, disturbi da iperattività legati a deficit di attenzione (ADHD), dipendenza da droghe, astinenza da droghe, sindrome da intestino irritabile.
La composizione farmaceutica o la forma di dosaggio unitario della presente invenzione può venire somministrata secondo un regime di dosaggio e somministrazione definito con sperimentazione ordinaria alla luce delle linee guida precedentemente indicate per ottenere un'attività ottimale minimizzando la tossicità o gli effetti secondari per un particolare paziente. Tuttavia, tale regolazione precisa del regime terapeutico è un'operazione ordinaria alla luce delle linee guida fornite nella presente.
La dose degli agenti attivi della presente invenzione può variare secondo vari fattori come condizioni di malattia sottostante, condizione dell'individuo, peso, sesso, età e modo di somministrazione. Una quantità efficace per il trattamento di un disturbo può venire facilmente determinata con metodi empirici noti a chi ha un'ordinaria esperienza del settore, per esempio definendo una matrice di dosi e frequenze di somministrazione e confrontando un gruppo di unità sperimentali o soggetti su ciascun punto della matrice. La quantità esatta da somministrare ad un paziente varierà a seconda della condizione e gravità della malattia e delle condizioni fisiche del paziente. Un miglioramento misurabile di qualsiasi sintomo o parametro può venire determinato da una persona esperta nel campo riportato dal paziente al medico. Si comprenderà che qualsiasi attenuazione clinicamente o statisticamente significativa o miglioramento di qualsiasi sintomo o parametro dei disturbi del tratto urinario rientra nello scopo dell'invenzione. Per attenuazione o miglioramento clinicamente significativo si intende che è percepibile dal paziente e/oppure dal medico.
Per esempio, un singolo paziente può essere affetto da vari sintomi di disuria simultaneamente, come per esempio urgenza ed eccessiva frequenza di minzione oppure entrambi, e queste possono essere ridotte usando i metodi della presente invenzione. Nel caso di incontinenza, qualsiasi riduzione nella frequenza o il volume di passaggio indesiderato di urina è considerato un effetto benefico del presente metodo di trattamento.
La quantità di agente da somministrare può variare tra circa 0,01 e circa 25 mg/kg/giorno, preferibilmente tra circa 0,1 e circa 10 mg/kg/giorno e con la massima preferenza tra 0,2 e circa 5 mg/kg/giorno. Si comprenderà che le formulazioni farmaceutiche della presente invenzione non devono necessariamente contenere l'intera quantità di agente che è efficace nel trattamento del disturbo, poiché tali quantità efficaci possono venire raggiunte somministrando una pluralità di dosi di tali formulazioni farmaceutiche.
In una realizzazione preferita della presente invenzione, i composti vengono formulati in capsule o compresse, contenenti preferibilmente da 50 a 200 mg di composti dell'invenzione, e vengono più preferibilmente somministrati ad un paziente in una dose giornaliera totale da 50 a 400 mg, preferibilmente da 150 a 250 mg e più preferibilmente circa 200 mg per alleviare l'incontinenza urinaria e le disfunzioni riconducibili al trattamento con il ligando del recetto-
Una composizione farmaceutica per somministrazione parenterale contiene da circa 0,01% a circa 100% in peso di agente attivo della presente invenzione, basato sul 100% in peso di composizione farmaceutica totale.
Generalmente, le forme di dosaggio transdermico contengono tra circa 0,01% e circa 100% in peso di agenti attivi rispetto al 100% di peso totale della forma di dosaggio.
La composizione farmaceutica o forma di dosaggio unitario può venire somministrata in Tina singola dose giornaliera, oppure il dosaggio giornaliero totale può venire somministrato in dosi suddivise. Inoltre, può essere desiderabile la co-somministrazione o la somministrazione sequenziale di un altro composto per il trattamento del disturbo. Per esempio, i composti secondo l'invenzione possono venire somministrati in combinazione con farmaci antimuscarinici noti come ossibutinina, tolterodina, darifenacina e temiverina. Analogamente, i composti secondo l'invenzione possono essere associati ad antagonisti α1 adrenergici, come prazosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin e tamsulosin per la terapia dei sintomi del tratto urinario inferiore.
Per trattamenti combinati, in cui i composti sono in formulazioni di dosaggio separate, i composti possono venire somministrati contemporaneamente, oppure ognuno può venire somministrato in tempi sfalsati separati. Per esempio, il composto secondo l'invenzione può venire somministrato al mattino e il composto antimuscarinico può venire somministrato alla sera o viceversa. Altri composti possono pure venire somministrati ad intervalli specifici. L'ordine di somministrazione dipenderà da vari fattori, compreso età, peso, sesso e condizioni mediche del paziente; la gravità e l'eziologia dei disturbi da trattare, la via di somministrazione, la funzione renale ed epatica del paziente, la storia del trattamento del paziente, e la risposta del paziente. La determinazione dell'ordine di somministrazione può essere regolata con precisione e tale regolazione è un'operazione ordinaria alla luce delle linee guida fom ite nella presente.
Usi-metodi per il trattamento
Senza desiderare legarsi ad alcuna teoria, si ritiene che la somministrazione di antagonisti del recettore impedisca l'attività indesiderata del riflesso sacrale e/oppure dei meccanismi corticali che controllano la minzione. Si prevede quindi che un ampio campo di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore possono venire trattate usando i conposti della presente invenzione, conprese, senza limitazioni, disuria, incontinenza ed enuresi (vescica iperattiva). La disuria comprende la frequenza urinaria, la nocturia, l'urgenza, la diminuita adattabilità urinaria (diminuita capacità di accumulo della vescica), difficoltà nello svuotamento nella vescica, cioè espulsione di un volume meno che ottimale di urina durante la minzione. Le sindromi di incontinenza conprendono l'incontinenza da stress, l'incontinenza da urgenza e l'incontinenza da enuresi, come pure forme di incontinenza miste. L'enuresi si riferisce all'involontaria emissione di urina di notte o durante il sonno.
I composti della presente invenzione possono anche essere utili nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, dovuti a disfunzioni serotoninergiche.
SINTESI DEI COMPOSTI DELL'INVENZIONE
DESCRIZIONE
I composti dell'invenzione possono venire generalmente preparati nel modo seguente:
Schema 1
Per condensazione diretta dei composti 1 con i composti 2 (Schema 1) si ottengono i composti dell'invenzione. Quando A è alchile, cicloalchile, cicloalchenile, arile, eterociclo, (di)alchilammino o ammino ciclico e Q è un atomo di alogeno, questa fase è la ben nota reazione tra un cloruro acido o un cloruro di carbamoile (cloroformammide) e l'ammina 1. Generalmente, i cloruri di carbamoile ed i cloruri acidi sono prodotti disponibili in commercio o vengono preparati con procedimenti convenzionali ben documentati in letteratura e molto ben noti agli esperti del settore. La condensazione viene realizzata come al solito in un solvente aprotico (per esempio un solvente clorurato o tetraidrofurano o toluene) in presenza di una base organica o inorganica, come trietilammina o diisopropiletilammina come accettori di protoni ad una temperatura compresa tra -20°C ed il ricadere del solvente.
Se il composto 2 è un acido carbossilico (Q = OH), la condensazione può essere realizzata in presenza di un agente condensante (per esempio dicicloesilcarbodiimmide o dietil cianofosfonato) , opzionalmente in presenza di un agente promotore (come liidrossisuccinimmide 4-dimetilamminopiridina o li,N'-carbonildiimidazolo) in un solvente aprotico o clorurato (per esempio Ν,Ν-dimetilformammide o cloroformio) tra -10 e 140°C (Albertson N. F., Org. React. 12, 205-218 (1962); Doherty A. M. et al., J. Med. Chem. 35, 2-14 (1992); Ishihara Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 3236-3243 (1991)). In alcuni casi gli intermedi attivati esterei o ammidici (come O- (N-succinimmidil) esteri o N-acilimidazolidi) possono venire isolati e fatti ulteriormente reagire con il composto 1 per venire trasformati nelle corrispondenti ammidi (I) in un solvente aprotico o clorurato tra 10 e 100°C. Un altro intermedio attivato che può venire usato è l'anidride mista dell'acido carbossilico 2, ottenibile facendo reagire 2 (Q = OH) con un alchil cloroformiato (opzionalmente anche supportato su resina)in presenza di una ammina terziaria (come trietilammina o" N-metilmorfolina) , facendolo poi reagire con il composto 1 tra 0 e 80°C; opzionalmente si può aggiungere un agente promotore (come 1-idrossipiperidina) prima dell'aggiunta dell'ammina (Albertson N. F., Org. React. 12, 157 (1962)). In alternativa, la condensazione può essere realizzata senza solvente tra 150 e 220°C (Mitchell J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879 (1931)) oppure in solventi eterei altobollenti (come diglyme) . Anche derivati meno reattivi dell'acido carbossilico 2 possono venire usati, come gli alchil esteri, i quali, a loro volta, possono venire convertiti in (I) in presenza di un agente condensante (come trimetilalluminio) in un solvente aprotico e/oppure clorurato (come esano, diclorometano) tra -10 e 80°C, o senza solventi tra 80 e 180°C (Weinreb S. M. et al., Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F. et al., Org. Synth. 59, 49 (1979)). Una procedura alternativa per preparare i composti (I), in cui A è alchilammino, dialchilammino, ammino ciclico, arilammino o arilalchilammino consiste nell'uso di isocianati (2 senza Q e con A che indica R3-N=), che sono disponibili in commercio o vengono preparati in situ o a priori mediante procedure convenzionali ben note agli esperti del settore, o nell'uso di carbonildiimidazolo o fosgene o altri conposti tipo fosgene facendoli poi successivamente reagire in un solvente adatto (per esempio THF o toluene o un solvente clorurato) con il conposto 1 seguito dall'opportuna ammina (o viceversa).
Gli intermedi 2 (Q = OH, Cl) possono venire preparati con procedure standard ben note agli esperti del settore e documentate in letteratura. I conposti (I) in cui A è un alchile opzionalmente sostituito con uno o più gruppi ossidrile, alcossile, arilalcossile, animino, acilammino, cianoammino, possono venire alternativamente preparati da conposti (I) in cui AC=0 è oppure
(Ia) con semplici sostituzioni nucleofile o addizioni 1,4 (reazioni di Michael) con l'opportuno reattivo (come sodio cianammide, alcossidi di sodio). La sintesi dei composti (I) in cui A contiene un gruppo OH oppure un gruppo amminico o acilamminico richiede una fase supplementare di deprotezione (e acilazione). Per esempio, i composti (I) con il gruppo amminico mascherato o protetto o un gruppo idrossi protetto possono venire ottenuti per reazione di (Ia) con benzilato sodico o sodio azide o ftalimmide potassica o benzilaramina o altri (si veda, per esempio, T.W. Greene et al Protective group in organic synthesis, 3<a >Ed., Wiley Interscience, New York). Dopo deprotezione con procedimenti standard si ottengono i composti (I).
Quando Ri ed i sostituenti sull'anello B nei conposti X rappresentano gruppi reattivi (per esempio ossidrile od ammino), questi devono essere protetti prima dell'acilazione dello Schema 1 e deprotetti successivamente, seguendo i metodi conosciuti e riportati in T.W. Greene et al. Citato sopra.
La preparazione degli intermedi 1 può essere eseguita con vari procedimenti. Le procedure principali sono appresso evidenziate. La prima è dettagliata nello Schema 2 e comprende la sostituzione nucleofila dell'opportuna ammina ciclica 14 su una 2-alometilchinolina 4 oppure una addizione 1,2 su una 2-vinilchinolina 6 in un solvente adatto (come acetonitrile, N,N-dimetilformammide, solvente clorurato, toluene o altro solvente polare aprotico o protico) ad una temperatura tra 0°C e la temperatura di ricadere del solvente, in presenza o meno di una base come N,N-diisopropiletilammina, TEA, carbonato di potassio, 1,8-diazabicicloundec-7-ene o altre. Gli intermedi 4 possono venire preparati mediante alogenazione di 3 con N-bromosuccinimmide o N-clorosuccinimmide con procedure convenzionali ben note agli esperti del settore e documentate nella parte sperimentale.
Schema 2
I composti. 3, che non sono disponibili in commercio, possono venire preparati dalle corrispondenti aniline sostituite con i metodi citati da 0. Foye et al. J. Phprm. Sci. 68(3), 336-338, (1979) o da J. C. Hardy et al. WO 98/38194 oppure con altri metodi adatti descritti in letteratura.
I conposti 6 che non sono disponibili in commercio possono venire preparati dai corrispondenti composti 3 con il procedimento di Buchmann G. et al. J. Prakt. Chem. 24(4), 101-112, (1964) oppure con altri metodi adatti.
Una procedura alternativa per la preparazione dei conposti 5 dell'invenzione in cui n è 2, è la reazione tra le 2-metilchinoline 3 e formaldeide in presenza di una ammina ciclica adatta. Questa è la ben nota reazione di Mannich che viene generalmente realizzata nel modo seguente, cioè l'ammina sotto forma di sale di addizione con acido viene disciolta in soluzione acquosa al 40% di formaldeide e quindi aggiunta ad Una soluzione alcolica della 2-metilchinolina e la miscela risultante viene riscaldata. Sono disponibili procedure di Mannich alternative descritte in letteratura che possono essere utilizzate, se necessario. L'ammina terziaria 5 viene quindi trasformata nell'intermedio 1 desiderato mediante metodi di idrogenazione standard in presenza di un catalizzatore come platino, biossido di platino, palladio o rodio o nichel, con o senza un supporto come carbone vegetale o allumina.
Questa idrogenazione può anche essere realizzata usando idrogeno nascente generato da sodio, litio o potassio metallici ed un alcanolo inferiore come metanolo, etanolo, propanolo, n-butanolo ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente ed il punto di ebollizione del solvente. Anche altri metodi di riduzione dell'anello piridinico possono essere usati, come dettagliato in letteratura (C.J. Mòody SYNLETT 9, 1029-1030,(1998), B. C. Ranu Synth. Comm. 28(3), 485-492,(1998); P. Balczewsky Synth. Comm.
20(18), 2815-2819, (1990), A. Srikrishna Tetrahedron 52(5), 1631-1636, (1996)).
Lo stesso approccio di sintesi può essere usato per preparare i corrispondenti derivati indolilici (equivalenti a 5) da analoghi di 2-metilindolo riducendoli successivamente ai derivati indolinici corrispondenti a 1.
Una procedura alternativa per preparare i composti 1 è rappresentata nello Schema 3.
Gli intermedi 7 sono disponibili in commercio o possono venire preparati con metodi molto ben noti agli esperti del settore e citati in letteratura (D.E. Portlock US 4,461,896) e possono venire ridotti ai corrispondenti 1,2,3,4-tetraidroderivati (8) con le stesse procedure di idrogenazione succitate e condensati con metodi standard con le ammine cicliche adatte per ottenere le ammidi 12 (si veda in precedenza per le reazioni di condensazione). La fase successiva è una riduzione standard con idruro di litio e alluminio o con borano oppure, se necessario, una riduzione non standard (per esempio conversione ad una tioammide e riduzione con idruro di boro e sodio) per trasformare la funzione carbonilica dell'ammide in un gruppo metilenico. La riduzione viene realizzata disciogliendo l'ammide in un solvente come diossano e quindi aggiungendo lentamente la soluzione organica ad una sospensione densa di idruro di alluminio e litio in diossano anidro o in tetraidrofurano oppure 1,2-dimetossietano o altro solvente. La fase di idrogenazione catalitica che riduce l'etero-anello de nucleo chinolinico può anche essere eseguita sui prodotti di riduzione 5 ottenuti con la stessa procedura suddetta mediante riduzione degli intermedi 13, a loro volta ottenuti da 7. Il gruppo carbossile degli intermedi 8 può anche venire ridotto in modo standard (si veda R. Nagata et al. J. Med. Chem. 37, 3956-3968, (1994)) per ottenere gli alcooli 9 i quali, a loro volta, possono essere convertiti nei derivati alogenati 10 con procedure di alogenazione standard o altri) oppure con la reazione di Mitsunobu (R. Nagata o tetracloruro di carbonio, trifenilfosfina e solvente clorurato o altri, tra la temperatura ambiente e il ricadere) . I composti 10 si possono far reagire con metodi di sostituzione nucleofila classici molto ben noti agli esperti del settore con le animine cicliche adatte per ottenere i composti 1. I composti 10 possono anche essere usati nelle reazioni di omologazione che portano alla formazione di 11 (per esempio attraverso una sostituzione nucleofila con cianuro, idrolisi e riesterificazione). Tutto l'ultimo percorso di reazione può essere realizzato con metodi convenzionali ben documentati in letteratura (si veda per esempio R. Nagata et al.).
Oltre le procedure suddette, vi sono due metodi correlati analoghi per preparare gli stessi composti. La prima variazione utilizza una 2-formilchinolina (ottenuta per esenpio mediante ossidazione con biossido di selenio dei derivati 3 (Schema 2)) come prodotto di partenza invece del corrispondente acido 2-carbossilico. Il conposto 2-formilico può venire simultaneamente fatto reagire con l'ammina 14 e ridotto per idrogenazione su nichel Raney, ossido di platino (catalizzatore di Adams) oppure un catalizzatore costituito da 5% di palladio su solfato di bario. La reazione combinata viene generalmente realizzata in un solvente adatto come alcool assoluto. L'ultima procedura può anche essere eseguita usando un metodo di amminazione riduttiva classico ed un agente riducente come triacetossiboroidruro di sodio o cianboroidruro di sodio seguito da idrogenazione del nucleo piridinico. Se è nitro, si deve introdurre una fase di nitrazione, per esempio sui composti 10 o 11, in cui è H. I composti secondo l'invenzione in cui è nitro possono anche venire preparati mediante nitro-dediazosostituzione (reazione di Sandmeyer) sul sale di diazonio di conposti anilinici, così come i composti in cui è alogeno, che possono essere ottenuti dai corrispondenti conposti in cui è nitro per riduzione ad ammina, seguita da diazotazione e successiva conversione al composto alogenato, con metodi ben noti.
Si deve notare che i prodotti di partenza necessari per tutte queste reazioni sono disponibili in commercio, oppure possono venire preparati facilmente con tecniche standard e procedure di sintesi organica ordinaria. Tali tecniche sono descritte in testi di sintesi organica standard e/o riportate in pubblicazioni di letteratura specifica.
I composti I in cui Y è un legame (2,3-diidroindoli) possono venire preparati in modo analogo alle procedure precedentemente dettagliate per i derivati tetraidrochinolinici (si veda Nagata R. sopra). Condizioni più difficili sono necessarie per le acilazioni che portano ai conposti (I) quando l'eterociclo è un derivato indolico. Per deprotonare il gruppo NH indolico è necessario l'uso di basi forti onde ottenere un buon nucleofilo (si veda T. W. Greene et al. Protective Group in Organic Synthesis, 3“ Ed. Wiley Interscience, New York, 1999). Quando B è un indolo non N-protetto, l'ultima fase di acilazione per formare I deve essere realizzata dopo protezione dell'indolo B con un gruppo adatto come un gruppo silile o tertbutossicarbonile o altro (si veda T.W. Greene, sopra). Il composto I protetto ottenuto deve quindi venire deprotetto con metodi standard. In alternativa i composti I in cui B è un indolo od altro eteroanello potenzialmente reattivo, possono venire preparati partendo, per esempio, da un metil- o etil indolo-2-carbossilato, eseguendo ima N-acilazione e riducendo il gruppo carbossilato, evitando condizioni di reazione drastiche, per esempio con l'uso di CaBH4 o idrolisi della parte esterea, e realizzando la riduzione sull'anidride mista ottenuta dall'acido indol-2-carbossilico e da etilcloroformiato con idruro di boro e sodio. Questi derivati dell'N-acil-2-indolilmetanolo possono essere convertiti nei prodotti finali I aventi un indolo come B, come descritto per l'intermedio 9 (Schema 3)
I composti in cui Y è un CH recante un doppio legame possono essere ottenuti come descritto in US 3,929,784 con il metodo di Reissert partendo dalla chinolina adatta o altro metodo noto o sue varianti. Facendo per esempio reagire una chinolina sostituita con cloruro di benzoile e cianuro di potassio è possibile ottenere l'I-benzoil-2 -ciano(sostituito)-1,2-diidrochinolina, oppure per reazione con cloruro di benzoile e dietil maionato (CA76:59409) seguita da idrolisi/decarbossilazione, si può preparare il derivato 2-chinolilacetico . Successivamente, metodologie di reazione classiche possono formare lo stesso tipo di intermedi descritti per il tetraidro composti.
Gli N-ossidi dei composti I possono venire sintetizzati con semplici procedure di ossidazione note agli esperti del settore. La procedura di ossidazione descritta da Brougham P., Synthesis, 1015-1017 (1987), consente la differenziazione dei due atomi di azoto dell'anello piperazinico, permettendo di ottenere sia gli N-ossidi che Ι'Ν,Ν'-diossido.
I composti I suddetti, tetraidro o diidrochinolinici e 2,3-diidroindolici) hanno uno stereocentro in posizione 2 dell'eteroanello e possono essere ottenuti come 2 enantiomeri.
La risoluzione della forma racemica di (I) può essere eseguita mediante cristallizzazione frazionata del sale diastereoisomero, preparato mediante salificazione di (I) con un acido otticamente attivo oppure mediante metodi di cromatografia su colonna preparativa chirale come descritto nella parte sperimentale.
Gli enantiomeri di(I) possono essere ottenuti mediante sintesi stereospecifica partendo da composti 8 omochirali (Schema 3). Questi possono essere ottenuti con metodi noti che comprendono la N-derivatizzazione degli esteri con composti chirali, la separazione mediante colonna cromatografica o cristallizzazione frazionata o idrolisi della miscela degli acidi diastereomerici seguita da cristallizzazione frazionata e deprotezione (M. Paglialunga et al., J. Chem. Soc. Perkln Trans. I, 596-600, (1976)). In alternativa si può eseguire la cristallizzazione frazionata diretta del sale degli acidi 8 N-protetti con basi otticamente attive (D.E. Portlock US 4.461.896) .
I composti omochirali 8 (Schema 3) possono anche essere ottenuti mediante risoluzione enzimatica (S. Katayama et al. Tetrahedron Asymmetry 9, 4295-4299, 1998).
La preparazione delle animine cicliche intermedie intermedie 14, non ancora note in letteratura, adotta procedure di sintesi molto ben note agli esperti del settore, che comprendono la sintesi della anilina adatta mediante reazioni standard e la successiva ciclizzazione con bis-(2-cloroetil)ammina per ottenere la piperazina secondo il metodo di Prelog V. et al. Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933)) o sue variazioni (Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40, 2674-2687 (1997)).
La preparazione delle arii o eterociclopiperidine intermedie non commercialmente disponibili può essere realizzata con metodi noti, che comprendono la reazione di composti aril- o eterociclo organometallici con piperidoni N-protetti (per esempio carbobenzilossi o tert-butossicarbonilpiperidoni o etossicarbonilpiperidoni) per ottenere i 4-aril o eterociclopiperidinoli che possono venire disidratati e ridotti o deossigenati a composti 14. In alternativa i piperidoni N-protetti (come carbobenzilossi e tert-butossicarbonil o etossicarbonilpiperidoni) possono venire convertiti ai loro silil enol eteri e fatti reagire, mediante reazioni catalizzate da palladio, con composti aril o eterociclo organometallici o acidi aril o eterocicloboronici oppure esteri per ottenere i composti ene che vengono poi ridotti ai composti 14. Le altre ammine cicliche 14 necessarie possono venire a loro volta preparate con metodi noti.
La seguente ulteriore descrizione e gli esempi descrivono senza limitazioni l'invenzione ed i modi ed i procedimenti per realizzarla onde consentire agli esperti del settore di eseguirla e descrivono il miglior modo previsto dagli inventori per realizzare l'invenzione .
Note ed abbreviazioni
Le principali abbreviazioni o codici usate nella parte sperimentale della presente domanda di brevetto sono elencate di seguito, accompagnate dal loro significato: indica cloroformio privo di alcool; indica diclorometano; indica tetracloruro di carbonio; 1,2-DCE indica 1,2-dicloroetano; THF indica tetraedrofurano; Et2O indica dietil etere; EtOAc indica acetato di etile; EtOH indica etanolo; MeOH indica metanolo; DMF indica N,N-dimetilformammide; MeCN indica acetonitrile; DIPEA indica N,N-diisopropiletilammina; TEA indica trietilammina; Na2S04 indica solfato di sodio; Ph3P indica trifenilfosfina; NaOH indica idrossido di sodio; indica acqua; PtO2 indica biossido di platino; NBS indica N-bromosuccinimmide; AIBN indica azoisobutirronitrile.
SINTESI DETTAGLIATA
Si riportano di seguito alcuni esempi per illustrare l'invenzione come descritta in questo testo, senza alcuna intenzione limitativa. La caratterizzazione dei prodotti è stata effettuata nelle seguenti condizioni: Spettro (200 MHz) (CDC13).
Esempio 1
1- (1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(4-indolil)piperazina
(+)-1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
(-)-1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-ìndolil)piperazina
a) 2-clorometil-1,2,3,4-tetraidrochinolina (Composto 1A)
Si agita una soluzione di 0,13 g di 2-idrossimetil-1,2,3,4-tetraidrochinolina (preparata come descritto in Nagata, R. et al. J.Med.Chem. 37, 3956-3968 (1994)), 0,39 g di Ph3P in 5 ml di CHC13 e 3 mi di CCl4 a 50°C per 6 ore. La miscela viene evaporata a secchezza ed il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (etere di petrolio-acetato di etile 97:3) ottenendo 0,09 g (66%) di composto del titolo.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
1,00-2,00 IH
1,65-1,85 m IH
1.90-2,10 m IH
2,60-2,95 m 2H
3,45-3,70 m 3H
6,50-6,70 m 2H
6.90-7,10 m 2H
b) 1-(4-indolil)-4-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)piperazina (Composto 1B)
Si agitano 0,13 g del Composto 1A, 0,20 g di 1-(4-indolil)piperazina (W099/67237) in 1,5 mi di DMF a 100°C sotto atmosfera di azoto per 2 ore. La miscela raffreddata viene versata in 20 mi di acqua ed estratta con acetato di etile (3 x 5 mi). Lo strato organico viene essiccato su solfato di sodio anidro ed evaporato a secchezza. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (etere di petrolio - acetato di etile 7:3) ottenendo 0,08 g (32%) di conposto del titolo.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (S) Protoni
1,45-1,75 m 1H
1,85-2,00 m 1H
2,45-3,10 m 8H
3,20-3,60 m 6H
6,50-6,70 m 4H
6,90-7,05 m 2H
7,05-7,20 m 3H
8,25 sa IH
c) 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
Si agita una miscela di 0,07 g del Composto 1B, 0,05 ml di DI-ΡΕΆ, 0,04 ml di cicloesancarbonil cloruro e 1,5 ml di toluene a 20-25°C e sotto atmosfera di azoto per 1 ora. La soluzione viene lavata con soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio (3 x 3 ml) e 3 ml di acqua. Lo strato organico, essiccato su solfato di sodio anidro, viene evaporato a secchezza ed il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (diclorometano-metanolo 95:5) ottenendo 0,03 g (33%) di composto del titolo.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) Protoni
0,80-2,05 m 12H
2,05-2,25 m IH
2,25-2,85 m ,8H
3,10-3,35 m 4H
5.00-5,25 m IH
6,45-6,60 m 2H
7.00-7,30 m 7H
8,20 sa IH
In alternativa il composto dell' Esempio 1 può venire preparato con la procedura seguente:
d) 1-(4-indolil)-4-(chinolin-2-ilmetil)piperazina (Composto 1C)
Si riscalda una miscela di 2-clorometilchinolina (2,56 g), DI-PEA (4,16 mi) e 1-(4-indolil)piperazina (2,65 g) in DMF (4 ml) a 120-130°C per 3-4 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela viene diluita con acqua (50-60 ml); i liquidi vengono decantati ed estratti con dietil etere (3 x 40 mi), lavati con acqua, essiccati su solfato di sodio e filtrati; il residuo solido viene disciolto in diclorometano, lavato con acqua, essiccato su solfato di sodio e filtrato.
Gli strati organici riuniti vengono evaporati a secchezza sotto pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con acetato di etile etere-petrolio 75:25 per ottenere 2,87 (70%) del composto desiderato come solido.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
2,65-2,96 m 4H
3,28-3,42 m 4H
3,99 s 2H
6,51-6,66 m 2H
6,98-7,18 m 3H
7,48-7,61 m IH
7,61-7,89 m 3H
8,07-8,28 m 3H
e) 1-(4-indolil)-4-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)piperazina (Composto 1B)
Una miscela dì Composto 1C (2,87 g), PtO2 (101 mg) e acido acetico (50 ml) viene idrogenata con pressione di idrogeno pari a 15 psi in un apparecchio Parr a temperatura ambiente. Il catalizzatore viene separato per filtrazione e lavato con metanolo. Il solvente viene evaporato sotto pressione ridotta, il residuo viene ripreso con diclorometano (20 mi) ed alcalinizzato con idrossido di sodio IN (pH > 8). L'estratto acquoso viene estratto due volte con diclorometano e gli strati organici riuniti vengono essiccati su solfato di sodio, filtrati ed evaporati sotto vuoto. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 97:3 per ottenere 2,22 g (76,5%) del composto del titolo.
f) 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-(4-indolil )piperazina
Ad una soluzione del Composto 1B (2,22 g), TEA (1,33 ml) in diclorometano (30 ml), raffreddata a 0°C, si aggiunge cicloesancarbonil cloruro (1,03 ml) sotto atmosfera di azoto. Dopo agitazione per 2-3 ore a temperatura ambiente la miscela risultante viene lavata con idrossido di sodio IN (pH > 8) e la fase organica viene essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto.
Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con toluene-acetone 8:2 e ottenendo 2,41 g (81%) di composto del titolo come polvere giallo chiaro. Per cristallizzazione da MeCN si ottiene il composto del titolo come solido bianco. P.f. 180-181°C.
In alternativa il prodotto grezzo viene purificato direttamente mediante cristallizzazione da MeCN ottenendo il composto del titolo puro.
In alternativa il Composto 1B può essere preparato mediante la procedura sintetica sotto descritta:
g)1- (4-indolil)-4-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il-
carbonil)piperazina (Composto 1D)
Ad una soluzione di acido 1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-carbossilico (0,594 g) e 1-(4-indolil)piperazina (0,675 g)in DMF (24 mL) mantenuta in agitazione a 0°C vengono aggiunti TEA (0,48 mL) e dietil cianofosfonato (0,53 mL). La miscela di reazione viene agita-
ta a T.A. per 3 h. Si diluisce con H2O (300 mL) e si filtra il precipitato bianco formatosi. Questo viene anidrificato su solfato di sodio sciogliendolo in e la soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-EtOAc 1:1 a dare 0.7 g (58%) del prodotto del titolo.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
1,60-1,90 m 1H
2,10-2,25 m 1H
2,70-3,00 m 2H
3,20-3,35 m 4H
3,65-4,10 m 4H
4,40 dd 1H
4,50 s 1H
6,51-6,75 m 4H
6,95-7,30 m 5H
8,25 s 1H
h)1- (4-indolil)-4-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)piperazina (Composto 1B)
Ad una soluzione di Composto 1D (0,25 g) in THF (5 mL) agitata a 0°C viene addizionato borano-dimetilsolfuro 10 M(0,21 mL). La soluzione viene agitata a ricadere per 1 h. Si raffredda a T.A. e si diluisce con una soluzione satura di ammonio cloruro. Si estrae con CH2C12 (20 mL), si anidrifica su sodio solfato e si evapora sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-EtOAc 1:1 a dare 0.12 g (49%) del prodotto del titolo.
(+)-1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(4-indolil)piperazina
e
(-)-1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(4-indolil)piperazina
Il composto racemico dell'Esempio 1 viene sottoposto a cromatografia su colonna chirale (Chiralpack AD 0,46 x 25 cm; eluente dietilammina allo 0,1% in etanolo; flusso 65 ml/minuto; λ = 235 nM ottenendo i due enantiomeri:
Il prodotto dell'Esempio (+)-1 viene trasformato nel corrispondente sale monometansolionato con metodi tradizionali e, dopo cristallizzazione da i-propanolo e da miscele i-propanolo-acqua 4:1, 1:1 e 1:4, mostra picco di fusione alla DSC di 143°C.
Analogamente, dopo cristallizzazione da miscele etanolo-acqua 4:1, 1:1 e 1:4, mostra picco di fusione alla DSC di 151°C.
Esempio 2
1- (1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(2-
metossifenil)piperazina
a) 2-[4-(2-metossifenil)-1-piperazinilmetil]chinolina (Composto 2A) Il composto del titolo viene preparato come descritto per il Composto 1C sostituendo la 1- (4-indolil)piperazina con 1—(2— metossifenil)piperazina. La purificazione viene eseguita mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 4:6 per ottenere il conposto del titolo (63,6%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
2,69-2,86 m 4H
2,98-3,27 m 4H
3,85 2H
3,97 3H
6,79-7,04 4H
7,49-7,58 IH
7,63-7,79 m 3H
8,03-8,21 m 2H
b)1- (1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(2-metossifenil)piperazina (Composto 2B)
Il Composto 2B viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Composto 1B (fase e) ma partendo dal Composto 2A anziché dal Composto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 97:3 per ottenere il composto del titolo (57%).
Spostamento N. di
Chimico (δ) Molteplicità Protoni
1.48-1,67 m IH
1,80-1,99 m IH
2,47 m
2,51-2,67 m
2,72-2,98 m 4H
3,02-3,27 m 4H
3,37-3,59 m
3,90 m 3H
4,56-4,77 sa IH
6.48-6,67 m 2H
6,83-7,08 m 6H
c) 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (2-metossifenil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato con una procedura di
acilazione alternativa (fase f) descritta per il composto dell'Esempio 1, partendo dal Composto 2B anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato due volte mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 95:5 e quindi con toluene-acetone 85:15, ottenendo il composto del titolo (69%). P.f.: 45,5°C (dee.)
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
0,86-2,00 m UH
2,02-2,21 m IH
2,25-2,81 m 9H
2,92-3,16 m 4H
3,81 s 3H
4,99-5,21 m 1H
6,81-7,04 m 4H
7,08-7,29 m 4H
Esempio 3
1- [2-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il)etil]-4-(2-metossifenil)piperazina
a)1- [2-(1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il)etil]-4-(2-metossifenil)piperazina (Composto 3A)
Il Composto 3A viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Composto 1B (fase e) ma partendo da 1-[2-(2-chinolinil)etil]-4-(2-metossifenil)piperazina (US 3,983,121) anziché dal Composto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 93:7 per ottenere 0,115 g (43%) di prodotto del titolo.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
1,54-2,03 m 4H
2.51-2,72 m 4H
2,73-2,97 m 4H
3,01-3,40 m 4H
3,31-3,49 m IH
3,89 s ,3H
6,47 d 1H
6.51-6,62 m IH
6,81-7,09 m 6H
b) 1-[2-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il)etil] -4-(2-metossifenil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa (fase f) descritta per il composto dell'Esempio 1 partendo dal Composto 3A anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato 2 volte mediante cromatografia flash eluendo dapprima con diclorometano-metanolo 94:6 quindi con acetato di etile-ammoniaca metanolica 2N 98:2, ottenendo 0,13 g di composto del titolo come solido contenente acido cicloesancarbossilico come impurezza principale. Questo solido viene disciolto in diclorometano (5 mi) e lavato con idrossido di sodio IN (2 x 3 mi). La parte organica viene essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto pressione ridotta ottenendo 0,091 g (62%) del composto indicato.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
0,89-2,00 m 13H
2,23-2,81 m 10H
2,94-3,15 m 4H
3,87 s 3H
4,78-5,04 m 1H
6,76-7,28 m 8H
Esempio 4
1- (1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina
a)2- [4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]-1-piperazinilmetil]chinolina (Composto 4A)
Il Composto 4A viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Composto 1C (procedura d) ma usando l-[2-(2,2,2-trifluoroetossifenil) ]piperazina anziché 1-(4-indolil)piperazina. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con
etere di petrolio -acetato di etile 55:45 per ottenere il composto
del titolo (88%).
Spostamento Molteplicità N. di
Chimico (δ) Protoni
2,60-2,83 m 4H
3,06-3,27 m 4H
3,91 s 2H
4,40 q 4H
6,88-7,09 m 4H
7,46-7,62 m 1H
7,66-7,85 m 3H
8,03-8,21 m 2H
b)1- (1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-[2-(2,2,2-
trifluoroetossi)fenil]piperazina (Composto 4B)
Il composto del titolo viene preparato come descritto per il
Composto 1B (procedura e) partendo dal Composto 4A anziché dal Com-
posto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash
eluendo con diclorometano-metanolo 97:3 per ottenere il prodotto del
titolo (61%).
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (8) protoni
1,45-1,71 m 1H
1,82-2,00 m 1H
2,40-2,64 m 4H
2,69-2,91 m 4H
3,04-3,26 m 4H
3,37-3,57 m 1H
4,41 q 2H
4,56-4,76 sa 1H
6,48-6,67 m 2H
6,85-7,09 m 6H
c) 1- (1-cicloesancarbonil-1, 2,3, 4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi) fenil]piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 4B anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 7:3 per ottenere il composto del titolo (89%). P.f.: 46°C (dec.).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
0,81-1,99 m 12H
2,01-2,19 m 1H
2,24-2,78 m 8H
2,92-3,13 m 4H
4,39 q 2H
4,99-5,20 m 1H
6,84-7,28 m 8H
Esempio 5
1- (1-cicloesancarbonil-6-fluoro-1, 2, 3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4- [2- (2,2,2-trifluoroetossi )fenil]piperazina
a) 2-bromometil-6-fluorochinolina (Composto 5A)
Una miscela di 6-fluoro-2-metilchinolina (3 g), NBS (1,65 g), AIBN (25 mg) e CCI4 (10 ml) viene riscaldata al ricadere per 5 ore, quindi si aggiunge altro NBS (0,825 g) e la miscela viene riscaldata al ricadere per 5 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente il solido viene separato per filtrazione ed il filtrato evaporato sotto pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere dì petrolio-acetato di etile 85:15 per ottenere, come primo prodotto eluito, 0,71 g (17%) di conposto del titolo e 2,13 g di prodotto dì partenza.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
4,71 s 2H
7,36-7,65 m 3H
8,00-8,19 m 2H
b)6-fluoro-2- [4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]-1-piperazinilmetil]chinolina (Composto 5B)
Il Composto 5B viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Conposto 1C (procedura d) ma usando 1-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil) ]piperazina anziché 1-(4-indolil)piperazìna ed il Composto 5A invece della 2-clorometilchinolina. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 6:4 per ottenere il conposto del titolo (80%).
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
2,67-2,86 m 4H
3,05-3,26 m 4H
3,91 s 2H
4,41 q 4H
6,88-7,09 m 4H
7,37-7,56 m 2H
7,71 d 3H
7,99-8,18 m 2H
c) 1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- [2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina (Composto 5C)
Il conposto del titolo viene preparato come descritto per il Conposto 1B (procedura e) partendo dal Conposto 5B anziché dal Composto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 8:2 per ottenere il prodotto del titolo (57%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
1,42-1,8 m 1H
1,80-1,99 m 1H
2,39-2,61 m 4H
2,63-2,94 m 4H
3,02-3,26 m 4H
3,31-3,52 m 1H
4,41 q 2H
4,41-4,68 sa IH
6,37-6,54 m IH
6,61-6,79 m 2H
6,88-7,11 m 6H
d) 1-(1-cicloesancarbonil- -fluoro-1,23,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- [2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 5C anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 7:3 per ottenere il conposto del titolo (92%). P.f.: 51°C.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
0,80-1,99 m UH :
2,00-2,17 m IH
2,21-2,77 m 9H
2,91-3,12 m 4H
4,40 q 2H
4,98-5,22 m IH
6,83-7,16 m 8H
Esempio 6
1- [1-(2-etilbutanoil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 4B anziché dal Composto 1B e usando cloruro di 2-etilbutanoile anziché cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 75:25 per ottenere il composto del titolo (93%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
0,61 e 1,05 2t 6H
1,21-1,67 m 5H
1,74-1,93 m 1H
2,00-2,19 m 1H
2,23-2,84 m 8H
2,92-3,24 m 4H
4,41 m 2H
5,08-5,29 m 1H
6,87-7,29 m 8H
Esempio 7
1-[1- (3-metossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- [2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 4B anziché dal Conposto 1B ed usando cloruro di 3-metossipropionile invece di cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 4:6 per ottenere il conposto del titolo (56,5%).
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
1,41-1,55 m 1H
2,04-2,21 m 1H
2,31-2,95 m 10H
2,97-3,16 m 4H
3,32 s 3H
3,71 t 2H
4,41 q 2H
5,06-5,21 m 1H
6,88-7,08 m 4H
7,00-7, 18 m 4H
Esempio 8
1-[1-(3-benzilossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2ilmetil]-4-[2- (2,2,2-trifluoroet ssi)fenil]piperazina Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 4B anziché dal Composto 1B ed usando cloruro di 3-benzilossipropionile anziché cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con toluene-acetone 7,5:21,5 per ottenere il composto del titolo (48%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
1,41-1,60 m 1H
2,05-2,21 m 1H
2,25-2,75 m 9H
2,80-3,16 m 5H
1
3,70-3,90 m 2H
4,41 q 2H
4,50 s 2H
5,00-5,21 m 1H
6,82-7,08 m 4H
7,10-7,40 m 4H
Esempio 9
1- [1-(3-benzilossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- (4-indolil) piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) usando cloruro di 3-benzilossipropionile anziché cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con toluene-acetone 7,5:2,5 per ottenere il composto del titolo (58%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (S) protoni
1,41-1,65 m 1H
2.10-2,30 m 1H
2,32-3,00 m 10H
3.10-3,30 m 4H
3,72-3,92 m 2H
4,50 s 2H
5,05-5,25 m 1H
6,45-6,65 m 2H
7,00-7,40 m 12H
8,15 s 1H
1- [1-(3-idrossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- [2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina
Una soluzione del composto dell'Esempio 8 (0,202 g) in MeOH (8 mL) viene addizionata di Pd-C 10% (0,05 mg) e di ammonio formiato (0,16 g). La miscela di reazione viene posta a ricadere per 6 h in atmosfera d'azoto. Si aggiungono ancora 0,2 g di ammonio formiato e 0,1 g di Pd-C 10%. Si porta a ricadere per altre 4 h. Si filtra il catalizzatore e si evapora sotto vuoto. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con CHC13-MeOH 97:3 per ottenere il composto del titolo (48%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
1,30-2,00 m 2H
2.04-2,21 m 1H
2,25-2,80 m 9H
2,80-3,00 m 1H
3,00-3,15 m 4H
3,75-4,00 m 2H
4,40 q 2H
5.05-5,31 m 1H
6,82-7,08 m 4H
7,10-7,35 m 4H
Esempio 11
1-[1-(3-metossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- (4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) usando cloruro di 3-metossipropionile invece di cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 3:7 per ottenere il composto del titolo (44%). P.f. 62.8-66°C.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
1,41-1,65 m 1H
2,10-2,25 m 1H
2,30-2,95 m 10H
3,12-3,25 m 4H
3,32 s 1H
3,70 t 2H
5.00-5,25 m IH
6,45-6,60 m 2H
7.00-7,30 m 12H
8,15 1H
Esempio 12
1- [1-(3-isopropossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- (4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) usando cloruro di 3-isopropossipropionile invece di cloruro di cicloesancarbonile. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 1:1 per ottenere il composto del titolo(20%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
1,12 d 6H
1,41-1,65 m 1H
2,10-2,25 m 1H
2,30-3,00 m 10H
3,12-3,25 m 4H
3,55 settetto 1H
3,65-3,90 m 1H
5.00-5,25 m 1H
6,45-6,60 m 2H
7.00-7,35 m 12H
8,15 s 1H
Esempio 13
1- [1-acetil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4-(4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) usando cloruro di acetile invece di cloruro di cicloesancarbonile e CHCl3 invece di diclorometano. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolioacetato di etile-ammoniaca metanolica 2,5 N 3:7:0.1 per ottenere il conposto del titolo(53%). P.f. 187-189°C.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
1,50-1,70 m 1H
2,05-2,29 m 4H
2,31-2,85 8H
3,10-3,32 4H
4,98-5,21 1H
6,48-6,65 2H
7,00-7,30 m 7H
8,15 s 1H
Esempio 14
1-[1-(4-morfolinocarbonil) -1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- (4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato seguendo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) usando 4-morfolinocarbonil cloruro invece di cloruro di cicloesancarbonile e toluene invece di diclorometano ed agitando 2,5 h a ricadere. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile-ammoniaca metanolica 2,5 N 8:2:0.01 per ottenere il composto del titolo(26%). P.f.195-205°C.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (S) protoni
1,90-2,21 m 2H
2,35 dd 1H
2,55-2,90 m 7H
3,12-3,42 m 8H
3.48-3,75 m 4H
4,38-4,50 m IH
6.48-6,60 m 2H
6,85-7,20 m 7H
8,15 1H
Esempio 15
1- (1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(1-metil-4-indolil)piperazina
Ad una sospensione di NaH 50% (0,130 g) in DMF (20 mL) si addiziona il Composto dell'esempio 1 (0.456 g). Si agita 20' a T.A. e poi 1 h a 55°C.
Si gocciola metil ioduro (0,185 mL) e si lascia agitare per 4 h a T.A.. Si versa in si filtra il precipitato, che viene sciolto in lavato con H20, anidrificato su sodio solfato ed evaporato sotto vuoto. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con CH2Cl2-MeOH 9,7:0,3 a dare 0.077 g del composto del titolo(16%). P.f. 66-70°C.
Spostamento Molteplici- N. di
Chimico (δ) tà protoni
0,80-2,05 m UH
2,06-2,25 m 1H
2,25-2,85 m 8H
3,10-3,35 m 4H
5.00-5,25 m 1H
6,45-6,60 m 2H
7.00-7,30 m 7H
8,20 sa 1H
Esempio 16
1- (1-cicloesancarbonil-6-metossi-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-
ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
a) 2-brom1metil-6-metossichinolina (Composto 16A)
Il composto 16A viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Conposto 5A (procedura a) ma usando 6-metossi-2-metilchinolina al posto di 6-fluoro-2-metilchinolina. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 85:15 per ottenere, come primo prodotto eluito, 0,45 g (30%) di composto del titolo, seguito da 0.39 g di prodotto di partenza.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (S) protoni
3,93 s 3H
4,70 s 2H
7,09 d 1H
7,37 dd 1H
7,53 d 1H
7,96 d 1H
8,09 d IH
b)6-metossi-2- [4-(4-indolil)-1-piperazinilmetil]chinolina (Composto 16B)
Il Composto 16B viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Composto 1C (procedura d) ma usando il Composto 16A invece di 2-clorometilchinolina. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con cloruro di metilene-metanolo 95:5 per ottenere il composto del titolo (80%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (S) protoni
2,73-2,91 m 4H
3,21-3,42 m 4H
3,86-4,02 m 5H
6,49-6,67 m 2H
7,00-7,21 m 4H
7,36 d 1H
7,65 d 1H
7,91-8,10 m 2H
8,12-8,33 bs 1H
c)1- (6-metossi-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(4-indolil)piperazina (Composto 16C)
Il composto del titolo viene preparato come descritto per il Composto 1B (procedura e) partendo dal Composto 16B anziché dal Composto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 97:3 per ottenere il prodotto del titolo (48%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) protoni
1.47-1,72 1H
1,81-2,01 m 1H
2,36-2,53 m 2H
2,54-2,74 m 2H
2,75-2,98 m 4H
3,18-3,57 m 5H
3,73 s 3H
4,71-4,83 sa 1H
6.47-6,63 m 5H
7,02-7,18 m 3H
8,11-8,26 sa 1H
d) 1-(1-cicloesancarbonil-6-metossi-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 16C anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con diclorometano-metanolo 97:3 per ottenere il composto del titolo (89%). P.f.: 90-93°C.
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (S) protoni
0,75-2,00 m UH
2,01-2,21 m 1H
2,22-2,84 m 9H
3,11-3,34 m 4H
3,76 s 3H
5,01-5,23 m 1H
6,46-6,64 m 2H
6,70-6,83 m 2H
6,95-7,19 m 4H
8,07-8,22 sa 1H
Esempio 17
1- [1-(3-idrossipropionil)-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil]-4- (4-indolil]piperazina
Il composto del titolo viene preparato secondo procedura descritta per il Composto dell'Esempio 10, ma usando il composto dell'Esempio 9 anziché il composto dell'Esempio 8. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con CHCl3-MeOH 97:3 per ottenere il composto del titolo (63%).P.f.:58-61°C.
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (S) protoni
1.30-2,30 sa 1H
1,41-1,60 m 1H
2.10-2,27 m 1H
2.30-2,99 m 10H
3.11-3,31 m 4H
3,72-3,93 m 2H
5,05-5,28 m 1H
6,50-6,67 m 2H
7.01-7,28 m 7H
8.01-8,25 sa 1H
Esempio 18
1- (1-cicloesancarbonil-6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
a)6-fluoro-2- [4-(4-indolil)-1-piperazinilmetil]chinolina (Composto 18A)
Il Composto 18A viene ottenuto nello stesso modo descritto per il Composto 1C (procedura d) ma usando il Composto 5A invece di 2-clorometilchinolina. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 1:1 per ottenere il composto del titolo (63%).
Spostamento N. di
Molteplicità
Chimico (δ) Protoni
2.65-2,91 m 4H
3,12-3,41 m 4H
3,93 s 2H
6,49-6,62 m 2H
7,00-7,21 m 3H
7,38-7,52 m 2H
7.65-7,80 m 1H
7,93-8,12 m 2H
8,15-8,30 sa 1H
b)1- (6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4-(4-indolil)piperazina (Composto 18B)
Il composto del titolo viene preparato come descritto per il Composto 1B (procedura e) partendo dal Composto 18A anziché dal Composto 1C. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 6:4 per ottenere il prodotto del titolo (59%).
Spostamento
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
1,45-1,68 m 1H
1.80-1,93 m 1H
2,43 d 2H
2,51-2,69 m 2H
2.81-3,01 m 4H
3,12-3,33 m 4H
3,34-3,51 m I1
1,20-5,00 sa 1H
6,40-6,73 m 5H
7,00-7,19 m 3H
8,07-8,27 sa 1H
c)1- (1-cicloesancarbonil-6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina
Il composto del titolo viene sintetizzato secondo la procedura di acilazione alternativa descritta per il composto dell'Esempio 1 (fase f) ma partendo dal Composto 18B anziché dal Composto 1B. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-acetato di etile 6:4 per ottenere il composto del titolo (49%). P.f.: 82-84°C.
Spostament1
Molteplicità N. di
Chimico (δ) protoni
0,75-1,93 m UH
1,95-2,20 1H
2,28-2,83 9H
3,07-3,30 4H
5,02-5,23 m 1H
6,42-6,70 m 2H
6,81-7,28 m 6H
8,04-8,22 sa 1H
Esempio 19: Legame ai radiorecettori ricombinanti
A. Metodo:
Il clone genomico G-21 che codifica per il recettore serotoninergico umano viene transfettato stabilmente in una linea cellulare umana (HeLa). Le cellule HeLa vengono coltivate a 37°C come monostrato in terreno di Eagle modificato da Dulbecco (DMEM), contenente il 10% di siero fetale bovino, gentamicina (100 mg/ml)ed il 5% di anidride carbonica. Le cellule vengono staccate dal recipiente di coltivazione al 95% di confluenza con un raschiatore per cellule e vengono lisate in tampone Tris 5 mM e EDTA 5 mM freddo (pH 7,4). Gli omogeneizzati vengono centrifugati a 40.000 x g x 20 minuti ed i pellet vengono risospesi in un piccolo volume di tampone Tris 5 mM e EDTA 5 mM freddo (pH 7,4) e immediatamente congelati e conservati a -70°C fino al momento dell'uso. Il giorno della prova le membrane cellulari vengono risospese in tampone di incubazione: Tris HC1 50 mM (pH 7,4), MgCl2 2,5 mM, pargilina 10 mM (Fargin et al., Nature 335, 358-360, 1988). Le membrane vengono incubate in un volume finale di 1 ml per 30 minuti a 30°C, con [<3>H]8-OH-DPAT 1 nM, in assenza o in presenza dei prodotti allo studio; il legame non specifico viene determinato in presenza di 5-HT 10 μΜ. L'incubazione viene interrotta per aggiunta di tampone Tris-HCl freddo e rapida filtrazione attraverso un filtro Whatman GF/B oppure Schleicher & Schuell GF52 precedentemente trattato con polietilenimmina allo 0,2%.
B. Risultati
L'affinità dei composti saggiati viene valutata come inibizione del legame specifico del radioligando al recettore 5-HT1A (IC50) utilizzando il programma di calcolo della curva non lineare Allfit (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102 (1978)). Il valore IC50 viene trasformato in una costante di affinità (Ki) mediante l'equazione di Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)).
I risultati riportati nella Tabella 1 mostrano che i composti dell'invenzione esaminati hanno elevata affinità per il recettore 5-
TABELLA 1
Affinità di legame per il recettore
I dati sono espressi come Ki (nM)
Esempio 20: Effetti sulle contrazioni di svuotamento ritmico della vescica indotte da riempimento in ratti anestetizzati
A. Metodo:
Si usano ratti Sprague Dawley femmina del peso di 225-275 g (Cri: CDo BR, Charles Ri ver Italia). Gli animali vengono alloggiati con libero accesso a mangime e acqua e mantenuti con un ritmo forzato di alternanza luce-buio ogni 12 ore a 22-24°C per almeno una settimana, salvo durante l'esperimento. L'attività sulle contrazioni ritmiche di svuotamento della vescica viene valutata secondo il metodo di Dray (Dray, J., Pharmacol. Methods, 13:157, 1985), con alcune modifiche quali quelle di Guarneri (Guarneri, Pharmacol. Res., 27:173, 1993). In breve, i ratti vengono anestetizzati mediante iniezione sottocutanea di 1,25 g/kg (5 ml/kg) di uretano, dopodiché la vescica urinaria viene cateterizzata attraverso l'uretra usando un tubo in polietilene PE 50 riempito con soluzione fisiologica salina. Il catetere viene fissato sul posto con una legatura attorno all'orifizio esterno dell'uretra e viene collegato con trasduttori di pressione convenzionali (Statham P23 ID/P23 XL). La pressione intravescicale viene evidenziata continuamente su un registratore a carta (Battaglia Rangoni KV 135 con amplificatore DCI/TI). La vescica viene quindi riempita con il catetere di registrazione mediante volumi crescenti di soluzione salina calda (37°C) fino a quando si verificano le contrazioni riflesse di svuotamento della vescica (normalmente 0,8-1,5 ml). Per l'iniezione intravenosa di composti bioattivi, si inserisce nella vena giugulare un tubo in polietilene PE 50 riempito con soluzione fisiologica salina.
Dal cistometrogramma si valuta il numero di contrazioni registrate 15 minuti prima (valori di base) e dopo il trattamento, nonché l'ampiezza media di queste contrazioni (altezza media dei picchi in mmHg).
Poiché la maggior parte dei composti produce un effetto che è relativamente rapido nell'instaurarsi e porta ad una completa cessazione delle contrazioni della vescica, l'attività biologica viene opportunamente stimata misurando la durata del periodo di riposo della vescica (cioè la durata del tempo durante il quale non si verificano contrazioni). Il numero di animali testati che presenta una riduzione del numero di contrazioni superiore al 30% di quelle osservate nel periodo di base viene pure registrato.
Per confrontare la potenza dei composti testati per l'inibizione delle contrazioni di svuotamento della vescica, si calcolano dosi equiefficaci che portano ad una scomparsa delle contrazioni per un tempo di 10 minuti mediante regressione lineare con il metodo dei minimi quadrati. Le dosi estrapolate che inducono una riduzione del numero di contrazioni superiore al 30% nel 50% di ratti trattati (ED50) vengono valutate con il metodo di Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).
B. Risultati
La rapida distensione della vescica urinaria nei ratti anestetizzati con uretano produce una serie di contrazioni ritmiche di svuotamento della vescica le cui caratteristiche sono state descritte (Maggi et al., Brain Res., 380:83, 1986; Maggi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230:500, 1984). La frequenza di queste contrazioni è legata alle afferenze sensorie del riflesso di minzione e all'integrità del centro di minzione, mentre la loro ampiezza dipende dalla funzionalità del braccio efferente del riflesso. In questo modello, i composti che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale (come morfina) provocano un blocco nella contrazione di svuotamento, mentre i farmaci che agiscono a livello del muscolo detrusore, come ossibutinina, diminuiscono l'ampiezza delle contrazioni della vescica.
I risultati ottenuti dopo somministrazione dei composti della tecnica precedente e dei composti secondo l'invenzione sono riportati nella Tabella 2.
I composti dell'invenzione sono chiaramente superiori agli standard di riferimento, particolarmente per quanto si riferisce ai valori ED50 che sono indicatori della frequenza urinaria.
L'ossibutinina diminuisce soltanto l'ampiezza delle contrazioni in modo correlato alla dose, con un valore ED50 (la dose estrapolata che induce una riduzione del 30% dell'ampiezza delle contrazioni nel 50% dei ratti trattati) di 240 μg/kg. Quindi, la ossibutinina non provoca cessazione delle contrazioni della vescica. Questo effetto caratteristico di riduzione dell'ampiezza della ossibutinina, che può potenzialmente causare una minore contrattilità della vescica e la ritenzione indesiderabile di urina residua nella vescica dopo la minzione, non è una caratteristica dei composti dell'invenzione.
TABELLA 2
Effetti sulle contrazioni ritmiche di svuotamento della vescica dopo somministrazione intravenosa
I dati rappresentano i valori (la dose estrapolata che induce 10 minuti di scomparsa delle contrazioni) ; i valori ED50 (le dosi estrapolate che inducono una riduzione del numero delle contrazioni > 30% nel 50% dei ratti trattati) (frequenza) ed i valori ED50 (le dosi estrapolate che inducono una riduzione del 30% dell'ampiezza delle contrazioni nel 50% dei ratti trattati) (ampiezza).
n.a. = non attivo; nessuna riduzione significativa dell'altezza dei picchi
Esempio 21: Effetto sui parametri cistometrografici in ratti consci dopo somministrazione orale
A. Metodo:
Si impiegano ratti maschi Sprague Dawley [Cri: CD° (SD) BR] di 300-400 g, forniti da Charles River Italia. Gli animali vengono alloggiati con libero accesso a mangime e acqua e mantenuti ad un ciclo forzato di 12 ore di luce e 12 ore di buio a 22-24°C di temperatura, salvo durante l'esperimento. Per quantificare i parametri urodinamici in ratti consci, gli studi cistometrografici sono stati eseguiti secondo la procedura precedentemente riportata (Guarneri et al., Pharmacol. Res., 24: 175, 1991).
In breve, i ratti vengono anestetizzati mediante somministrazione intraperitoneale di 3 ml/kg di soluzione di Equithensin (pentobarbital 30 mg/kg e cloralio idrato 125 mg/kg) e posti in posizione supina. Si pratica una incisione sulla linea mediana della lunghezza di circa 10 mm nella parete addominale rasata e pulita. La vescica urinaria viene liberata con attenzione dai tessuti aderenti, svuotata e quindi incannulata mediante una incisione nel corpo della vescica, con una cannula di polietilene (0,58 mm di diametro interno, 0,96 mm di diametro esterno), che viene suturata in modo permanente con filo di seta. La cannula viene portata all'esterno attraverso un tunnel sottocutaneo nell'area retroscapolare, ove viene collegata ad un adattatore in plastica, per evitare il rischio di rimozione da parte dell'animale. Per la valutazione dei farmaci, i ratti vengono utilizzati un giorno dopo l'impianto.
Il giorno dell'esperimento, i ratti vengono posti in gabbie di Bollman modificate, cioè gabbie di contenimento sufficientemente larghe da permettere l'adozione di una normale posizione rannicchiata, ma sufficientemente strette da impedire la rotazione. Dopo un periodo di stabilizzazione di circa 20 minuti, l'estremità libera della cannula vescicale viene collegata attraverso un tubo a T ad un trasduttore di pressione (Statham P23XL) e ad una pompa peristaltica (Gilson minipuls 2) per una infusione continua di soluzione salina riscaldata (37°C) nella vescica urinaria, alla velocità costante di 0,1 ml/minuto. Il segnale di pressione intraluminale durante l'infusione della soluzione salina nella vescica viene registrato continuamente su un poligrafo (Rectigraph-8K San-ei con amplificatore EM614/2, della Biomedica Mangoni) e, dal cistometogramma, si valutano due parametri urodinamici: la capacità volumica della vescica (BVC) e la pressione di minzione (MP). La BVC (in mi) viene definita come il volume di soluzione fisiologica introdotto nella vescica necessario per indurre la contrazione del detrusore seguite da minzione. MP (in mmHg) è definita come la pressione intravescicale massima determinata dalla contrazione del detrusore durante la minzione. I valori di BVC e MP basali vengono valutati come media dei valori osservati nei cistometogrammi registrati in un periodo iniziale di 30-60 minuti. A questo punto del saggio, si interrompe l'infusione ed i composti di prova vengono somministrati oralmente mediante sonda gastrica. L'infusione della vescica viene ripresa e si valutano i cambiamenti di BVC e MP dai valori medi ottenuti nei cistometogrammi osservati durante 1, 2, 3, 4 e 5 ore dal trattamento. I composti vengono somministrati in un volume di 2 ml/kg e gruppi di animali di controllo ricevono la stessa quantità di veicolo (0,5% di methocel in acqua) per via orale.
Analisi statistica
Tutti i dati sono espressi come media ± errore standard. I dati sull'andamento nel tempo vengono analizzati mediante software S.A.S./STAT, versione 6.12. La differenza tra l'effetto del veicolo e del trattamento attivo viene valutata mediante: General Linear Model Procedure - Repeated Measures Analysis of Variance: Univariate test of Hypotheses for within Subject Effects - Analysis of Variance of Contrast Variables. Nelle figure, i dati sono riportati come % di cambiamento rispetto ai valori di base.
B. Risultati:
L'andamento nel tempo degli effetti delle dosi somministrate dei composti provati è riportato nelle Figure 1 e 2. Il composto dell'Esempio 1, somministrato a 3 mg/kg p.o. si mostra efficace nell'aumentare la capacità volumica della vescica senza effetti significativi sulla pressione di minzione (Figura 1).
Al contrario, la somministrazione orale di 3 mg/kg di ossibutinina induce un incremento leggero e non significativo di BVC rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, questa dose riduce fortemente i valori della pressione di minzione e le differenze rispetto agli animali di controllo sono in ogni caso statisticamente significative (Figura 2).
Esempio 22: Inibizione della stereotipia (movimenti ritmici delle zampe anteriori) indotta da 8-OH-DPAT nei ratti (antagonismo postsinaptico)
A. Metodo:
L'effetto inibitore degli antagonisti del recettore di 5-HT1A sui movimenti stereotipati delle zampe anteriori indotto nei ratti dall'iniezione sottocutanea di 8-OH-DPAT viene valutato con il metodo di Tricklebank (Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol., 117; 15, 1985) con modifiche secondarie come appresso descritto.
Si impiegano ratti maschi Sprague Dawley [Cri: CD° (SD) BR] di 150-175 g fom iti da Charles River Italia. Gli animali vengono alloggiati con libero accesso a mangime e acqua e mantenuti ad un ciclo forzato alternato di 12 ore di luce e 12 ore di buio a 22-24°C di temperatura. Il giorno della prova i ratti vengono posti singolarmente in contenitori di plastica trasparenti, 10-15 minuti prima della somministrazione del veicolo o dei composti da provare. Per valutare l'attività antagonista dopo la somministrazione orale, i composti vengono somministrati 0,5, 1 e 4 ore prima dell'induzione della stereotipia da 8-OH-DPAT (1 mg/kg per vìa sottocutanea). Le sessioni di osservazioni durano 30 secondi e iniziano 3 minuti dopo il trattamento con 8-OH-DPAT e vengono ripetute ogni 3 minuti per un periodo di 15 minuti.
La comparsa del sintomo indotto dalla stimolazione postsinaptica del recettore di 5-HTI1 viene avvertita e l'intensità viene valutata usando una scala di intensità in cui: 0 = assente, 1 = dubbio, 2 = presente e 3 = intenso. Le valutazioni del comportamento per i ratti trattati vengono totalizzate per tutto il tempo di osservazione (5 periodi di osservazione) ed espresse come valori medi di 4 ratti/dose. Il cambiamento dei valori medi degli animali trattati rispetto al gruppo di controllo (veicolo), espresso come inibizione percentuale, viene usato per quantificare l'attività antagonista.
B. Risultati:
I risultati sono riportati nella Tabella 3. Questi risultati dimostrano che il composto dell'Esempio 1, dopo somministrazione orale di una dose di 1 mg/kg, presenta una attività antagonista post-sinaptica del recettore 5-HT1A significativa e di lunga durata. I risultati ottenuti dopo la somministrazione per via orale di 1 mg/kg di enantiomeri dell'Esempio 1 sono pure riportati nella Tabella 3. L'enantiomero(+) presenta una inibizione significativa e completa del sintomo fino a 4 ore dopo la somministrazione, mentre la stessa dose dell'enantiomero(-) si mostra priva di attività.
TABELLA 3
Inibizione dell'abbassamento della zampa anteriore indotta da 8-OH-DPAT nei ratti (antagonismo post-sinaptioo)

Claims (12)

  1. Rivendicazioni 1. Composti di Formula generale I:
    in cui Ri è uno o più sostituenti scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, ossidrile, -alchile, -alchile sostituito, -alcossile, -alcossile sostituito, nitro, (C5-C12)-arile, (C5-C12)-arile sostituito, eterociclo con 5-12 atomi nell'anello, eterociclo con 5-12 atomi nell'anello sostituito, (C2-C5)-alchenile, (C2-C5)-alchenile sostituito, ammino,
    alchilammino, di- )-alchil]ammino, ciano, -SR3, -C(0)R3, C(O)NR3R3, -NR3C(O)R3, -NR3SO2R3, e -N(H)C(O)N(H)R3 in cui R3 viene scelto indipendentemente dal gruppo costituito da idrogeno, -alchile, -alchile sostituito, (C3-C7)-cicloalchile, (C3-C7)-cicloalchile sostituito, -arile, (C5-C12)-arile sostituito, eterociclo con 5-12 atomi nell'anello, eterociclo con 5-12 atomi nell'anello sostituito; R2 è uno o due sostituenti scelti dal gruppo costituito da idrogeno, -alchile, -alchile sostituito, (C2-C5)-alchenile, -alchenile sostituito; Y rappresenta un gruppo CH, CH2 o un legame; A rappresenta un -alchile, -cicloalchile, -cicloalchenile, -arile, eterociclo con 5-12 atomi nell'anello, -alchilammino, di- -alchil]ammino, ammino ciclico contenente 4-6 atomi di carbonio ed opzionalmente uno o più eteroatomi quali 0, N, S, -arilammino, -arii-
    alchilammino tutti opzionalmente sostituiti; n è indipendentemente 1 oppure 2; X rappresenta un gruppo CH, , SO, o un atomo di azoto o di zolfo, e nel caso rappresenti un atomo di azoto od un gruppo CH, il gruppo Z-B della formula I è legato a detti azoto o CH; Z rappresenta un legame di valenza, un atomo di ossigeno o di zolfo od il gruppo
    B rappresenta un -arile monociclico, -arile bìciclico, eterociclo monociclico con 5-7 atomi nell'anello, eterociclo biciclico con 9-12 atomi nell'anello, e tutti questi anelli possono essere opzionalmente sostituiti; rappresenta un legame singolo o doppio, e quando Y = CH, il doppio legame è spostato in modo da contenerlo; o enantiomeri, diastereomeri, N-ossidi, forme cristalline, idrati, solvati e sali farmaceuticamente accettabili di tali composti; o profarmaci di tali composti; o metaboliti attivi di tali composti.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta un atomo di idrogeno o di fluoro.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, in cui A rappresenta un gruppo cicloesile, 1-etilpropile, 2-metossietile o 2-benzilossietile.
  4. 4. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui Y rappresenta un gruppo metilene.
  5. 5. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui X rappresenta un atomo di azoto.
  6. 6. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui B rappresenta un gruppo 4-ìndolìle, 2-metossifenile o 2-(2,2,2-trifluoroetil)fenile.
  7. 7- Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui Z rappresenta un legame di valenza.
  8. 8. Uno qualsiasi dei seguenti composti secondo la rivendicazione 1: 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-(4-indolil)piperazina, (+)-1- (1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil )-4-(4-indolil)piperazina, (-)-1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3, 4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina, 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-(2-metossifenil)piperazina, 1-[2-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-il)etil]-4- (2-metossifenil)piperazina, 1-(1-cicloesancarbonil-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil) -4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)fenil]piperazina,
    ilmetil]-4- (4-indolil)piperazina, 1- (1-cicloesancarbonil-6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinolin-2-ilmetil)-4- (4-indolil)piperazina.
  9. 9. Conposizioni farmaceutiche conprendenti i composti di Formula I secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti o enantiomeri, diastereomeri, N-ossidi, forme cristalline, idrati, solvati o sali farmaceuticamente accettabili di tali conposti, o profarmaci di tali composti o metaboliti attivi di tali composti miscelati con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
  10. 10. Uso dei conposti di Formula I in quantità efficace per ridurre la frequenza delle contrazioni della vescica mediante somministrazione di uno o più conposti secondo la rivendicazione 1 ad un mammifero , compreso l'uomo, che necessiti di tale trattamento.
  11. 11. Uso dei composti di Formula I in quantità efficace per il trattamento di un mammifero, compreso l'uomo, mediante somministrazione di un composto secondo la rivendicazione 1, per migliorare almeno uno tra urgenza urinaria, vescica iperattiva, frequenza urinaria aumentata, incontinenza, incontinenza mista, perdita di urina, enuresi, disuria, esitazione urinaria, e difficoltà nello svuotamento della vescica.
  12. 12. Uso dei composti di Formula I in quantità efficace per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale dovuti a disfunzioni serotoninergiche, mediante somministrazione all'ambiente dei recettori serotoninergici 5-HT1A, per via extracorporea o mediante somministrazione ad un mammifero che possieda tali recettori, di un composto secondo la rivendicazione 1.
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