KR20170135938A - 브로모도메인 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 히스톤과 같은 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식의 억제에 의한 후성 유전학적 조절에 사용되는 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 암 및 신생물 질환의 치료에 유용하다.
Description
본 출원은 2015년 4월 15일자 출원된 미국 가 특허 출원 제62/148,098호의 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 완전히 인용된다.
배경
암 및 신생물 질환의 효과적인 치료에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
요약
치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 히스톤과 같은 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식의 억제에 의한 후성 유전학적 조절(epigenetic regulation )에 유용하다. 또한, 대상 화합물 및 조성물은 NUT 중간선 암종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종, 등과 같은 암 치료에 유용하다. 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 피리돈 및 관련 헤테로시클릭 구조를 기초로 한다. 이들 피리돈 및 관련 헤테로시클릭 구조는 4-위치에서 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 융합된 비시클릭기로 치환되며, 이소퀴놀리논 또는 관련 헤테로시클릭 구조의 질소 원자 상에서 메틸기와 같은 작은 알킬기로 치환된다.
적어도 하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 I은 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이며, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기에서
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고,
X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기로 표시되고:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며, R26이 수소도 아니고 할로겐도 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다);
단 화학식 I의 화합물은
4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-메틸-4-(2-옥소인돌린-6-일)이소퀴놀린-1(2H)-온,
4-메틸-6-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온도 아니고,
4-(1'-시클로부틸-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 II는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기에서
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고,
X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며, R26이 수소도 아니고 할로겐도 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다.))
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되며;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
G는 하기로 표시되고:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23 및 R25 양자가 수소가 아니고, R26이 수소도 아니고 할로겐도 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다.);
단 화학식 III의 화합물은
4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니고, 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 IV는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이며, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
G는 하기이다:
상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며, R26이 수소도 아니고 할로겐도 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다.))
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IVa의 화합물이다:
화학식 IVa의 실시양태에서, R13은 -Y-Z이고, Y는 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2이고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; G는 상기 기재된 바와같다.
화학식 IVa의 또 다른 실시양태에서, R13은 -Y-Z이고, Y는 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb이고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rb는 알킬이고; R16은 알킬 또는 시클로알킬알킬이며; G는 상기 기재된 바와 같다.
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며, 여기에서
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고,
X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이며;
X2는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이고, R13은 -Y-Z이며, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고,
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb,로부터 선택되며,
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며, 여기에서
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고,
X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 Vc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고,
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며,
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이다.)
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 Vd의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이며, 여기에서
Y는 결합, -CH2- 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고,
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며,
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬 이다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 Ve의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
J는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이고,
Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이며,
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이며;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, 여기에서
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이며,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 VI은 하기이다:
(상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
m은 0 또는 1이며;
RA는 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
J는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이며,
Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이고,
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며,
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이고;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이고;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이며, 여기에서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vd의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Ve의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vd의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 Ve의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
상세한 설명
본 발명은 본원에서 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등으로 한정되지 않으며 따라서 변경될 수도 있음을 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 설명하는 목적을 위한 것이며, 청구 범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
확인된 모든 특허 및 다른 간행물은 예를 들어 본 발명과 연관되어 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 방법론을 기술하고 개시하기 위한 목적으로 본원에서 참고로 인용되지만, 본원에서 제시된 것들과 일치하지 않는 용어의 정의를 제공하지는 않는다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시를 위해서만 제공된다. 이 점에 있어서 발명자가 선행 발명으로 인해 또는 다른 임의의 이유에 의하여 이러한 개시가 선행 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이들 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대하여 어떠한 승인도 구성하지 않는다.
본원 및 청구 범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥상 달리 명시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 "포함한다" 및 "포함하는"은 배타적으로가 아니라 포괄적으로 사용되므로, 명시된 정수 또는 정수 군은 하나 이상의 다른 명시되지 않은 정수 또는 정수 군을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은 예를 들어, "어느 하나(either)"로 변형하지 않는 한 포괄적이다. 조작 실시예 이외에, 또는 달리 지시된 경우, 본원에서 사용된 성분의 양 또는 반응 조건을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 변형된 것으로 이해되어야한다.
표제는 단지 편의상 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 설명하는 목적을 위한 것이며, 단지 청구 범위에 의해서 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위하여, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명을 통해 설명된다.
정의
명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한,이하의 용어는 하기에 나타낸 의미를갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로" -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"히드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 15 탄소 원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는 오로지 탄소 및 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼 (예컨대, C1-C15 알킬)을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13 탄소 원자 (예컨대, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4 탄소 원자 (예컨대, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3 탄소 원자 (예컨대, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2 탄소 원자 (예컨대, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 하나의 탄소 원자 (예컨대, C1 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15 탄소 원자 (예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (iso-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (iso-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 또는 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 특별히 명시되지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 및 -S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하며, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 등이다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 알케닐기는 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 12 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등이다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한 알키닐기는 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 탄소 및 수소 만으로 구성되며, 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 라디칼기에 분자의 나머지가 결합하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 기에 결합된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기로의 알킬렌 사슬의 결합 지점은 알킬렌 사슬 중의 하나의 탄소를 통해 또는 사슬 내의 임의의 두 탄소를 통해 일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C1-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4 탄소 원자 (예컨대, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3 탄소 원자 (예컨대, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2 탄소 원자 (예컨대, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자 (예컨대, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한 알킬렌 사슬은 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 탄소 및 수소만으로 구성되며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12 탄소 원자를 갖는 라디칼기에 분자의 나머지가 결합하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 기에 결합된다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C2-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4 탄소 원자 (예컨대, C2-C4 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 3 탄소 원자 (예컨대, C2-C3 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자 (예컨대, C2 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알키닐렌)를 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 수소 및 5 내지 18 탄소 원자 만을 함유하며, 여기에서 고리계 내의 하나 이상의 고리는 완전히 불포화된다, 즉, 이것은 휘켈 이론에 따라 시클릭, 비편재화된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리계는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는 한 비치환된다.
"아르알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 Rd가 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬인 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 Re가 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬인 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴"은 3 내지 15 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교된 고리계를 포함하는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보시클릴은 5 내지 7 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 카르보시클릴은 포화 (즉, 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)될 수 있다. 완전하게 포화된 카르보시클릴 라디칼은 또한 "시클로알킬"로도 언급된다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐"로도 언급된다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는, 예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 폴리시클릭 카르보시클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐, 등을 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 용어 "카르보시클릴"은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기에서 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는한 비치환된다.
"카르보시클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알콕시"는 Rc 가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-카르보시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알키닐"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬인 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 의미한다. 카르보시클릴알키닐 라디칼의 카르보시클릴 부분은 카르보시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서 카르보시클릴기는 시클로알킬기이다. 카르보시클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바의, "카르복실산 생체등배전자체(bioisostere)"는 카르복실산 잔기와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 잔기를 의미한다. 카르복실산 생체등배전자체의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 의미한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 이것은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼 내의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재한다면, 임의로 사차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기에서 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는한 비치환 된다.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-결합된 헤테로시클릴"은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지로의 헤테로시클릴 라디칼의 결합 지점은 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 및 1-피롤리디닐을 포함한다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-결합된 헤테로시클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지로의 헤테로시클릴 라디칼의 결합 지점은 헤테로시클릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-헤테로시클릴의 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴이라면, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-헤테로시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴이라면, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용된 바의, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 여기에서 고리 계 내의 하나 이상의 고리는 완전하게 불포화된다. 즉, 이것은 휘켈 이론에 따라 시클릭, 비편재화된 (4n+2)π-전자 계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)은 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재한다면, 임의로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
헤테로아릴의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸란일, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸란일, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]-티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]-신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]-시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸란일, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로-벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]-피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 인해 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (상기 식에서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (상기 식에서, t는 1 또는 2이다), 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기에서 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는 한 비치환 된다.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며 여기에서 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며 분자의 나머지에 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴이라면, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해서 결합된 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴이라면, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체 화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태가 본원에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에서 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 특별히 명시되지 않는 한, 본원은 E 및 Z 기하 이성질체 (예컨대 시스 또는 트랜스) 양자를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 가능한 모든 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변 이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체 (예컨대, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성질체(positional isomer)"는 벤젠 고리 둘레의 오르소-, 메타- 및 파라- 이성질체와 같은 중심 고리 둘레의 구조 이성질체를 의미한다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에서 제시된 화합물은, 특정 실시양태에서 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 호변 이성질체화가 가능한 상황에서, 호변 이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하여 여러 요인에 의존한다. 호변 이성질체 평형의 몇 가지 예는 하기를 포함한다:
"임의의(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 그 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건이 발생하지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴" 및 "아릴, 임의로 치환된"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며 그 설명은 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 양자를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 양자를 포함한다. 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적당한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 생물학적으로 또는 그밖에 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화 수소산, 불화 수소산, 아인산 등과 같은 무기산과 형성된 염을 의미한다. 또한 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸이산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 등과 같은 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기산과 형성된 염을 포함한다. 따라서 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 등을 포함한다. 또한, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 고려된다. 예컨대, 문헌 『Berge et al., Pharmaceutical Salts, 66 J. Pharm. Sci. 1 (1997)』 참조. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 당업자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 염을 제조할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 그밖에 바람직하지 않은 것이 아닌 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 부가하여 제조된다. 약제학적으로 허용 가능한 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민과 함께 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차, 및 삼차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸-글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 문헌『Berge et al., 1997』 참조.
본원에서 사용된 바의 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화" 또는 "개선"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이들 용어는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는 유익하거나 또는 바람직한 결과를 얻는 접근법을 의미한다. "치료적 이점"은 치료되는 근원적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 근원적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성되어, 환자는 여전히 근원적인 장애에 시달릴 수 있음 에도 불구하고 개선이 환자에게서 관찰된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있지만, 이 질환의 진단은 이루어지지 않을 수 있다.
"전구약물"은 생리 학적 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 본원에서 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서 "전구약물"은 약제학적으로 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 전구약물은 대상에게 투여될 때 불활성(또는 부분적으로 또는 상이한 활성을 가짐)일 수 있지만, 예를 들어 가수 분해에 의해 생체 내에서 원하는 활성 화합물로 전환될 수 있다. 전구 약물 화합물은 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 장점을 제공할 수 있다. 용어 "전구약물"은 또한 그러한 전구 약물이 포유동물 대상에게 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상에게 투여되었을 때 절단되어 각기 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 형성하는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 활성 화합물 내의 알콜 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다. 예컨대, 문헌 『 Bundgard, DESIGN OF PRODRUGS, at 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam, 1985); Higuchi et al., Pro - drugs as Novel Delivery Systems, 14 A.C.S. Symposium Series in BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN (Roche, Ed.; Am. Pharm. Assoc. & Pergamon Press, 1987)』 참조.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위 원소를 임의로 함유할 수 있다. 화합물은 예를 들어 중수소 (2H), 삼중 수소 (3H), 요오드 -125 (125I) 또는 탄소 14 (14C)와 같은 동위 원소로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I를 사용한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변형은 방사성이든 아니든 간에 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조는 하나 이상의 동위 원소적으로 풍부한 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된 것이다. 중수소-함유 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물에 대한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있으며 단지 비제한적인 예로 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소화된 출발 물질은 용이하게 입수할 수 있고 중수소 함유 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에서 기재된 합성 방법이 수행된다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 알드리치 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemical Co.)과 같은 화학 업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 요오도메탄-d3 (CD3I)와 같은 친핵성 치환 반응에서 사용하기에 적당한 중수소 전달 시약은 용이하게 입수할 수 있고 친핵성 치환 반응 조건하에서 중수소 치환된 탄소 원자를 반응 기질로 전달하기 위해 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 하기 반응 도식에서 단지 예시적으로 설명되어있다:
중수소 전달 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 중수소화물(LiAlD4)은 환원 조건하에 중수소를 반응 기질로 전달하기 위하여 사용된다. LiAlD4의 사용은 하기 반응 도식에서 단지 예시적으로 설명되어있다:
중수소 가스 및 팔라듐 촉매는 하기 반응 도식에서 단지 예시적으로 설명된 바와 같이 불포화 탄소-탄소 결합을 감소시키고 아릴 탄소 - 할로겐 결합의 환원적인 치환을 수행하기 위하여 사용된다:
한 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 6개 초과의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되며 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 중수소 혼입의 레벨은 중수소화된 합성 빌딩 블록을 출발 물질로 사용하는 합성 방법에 의해 결정된다.
치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물
브로모도메인 억제제인 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물이 본원에 기재되어 있다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물 질환의 치료에 유용하다. 본원에서 기재된 화합물은 그러므로 NUT 중간선 암종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하기 위하여 유용할 수 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 I은 하기 구조를 갖는다:
(상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이며, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며, 여기에서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
G는 하기로 표시되고:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며 R26이 수소 또는 할로겐이 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다);
단 화학식 I의 화합물은 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온; 2-메틸-4-(2-옥소인돌린-6-일)이소퀴놀린-1(2H)-온; 4-메틸-6-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온도 아니고, 4-(1'-시클로부틸-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다.)
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 고리 A가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 A가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 A가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 고리 A가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X5가 C-R15이며, R15는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X6이 C-R16이며, R16은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이며, R12는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X5가 N인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X6이 N인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 N인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이며, X5가 C-R15이고, X6이 C-R16이며, R12, R15, 및 R16은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 고리 A가 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R12, R15, 및 R16은 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 A가 임의로 하기를 배제하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 고리 A가 하기이고, R1, R2, R12, R15, 및 R16은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1, R2, R12, R15, 및 R16은 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태는 고리 A가 하기이며, R1, R2, 및 R16은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1, R2, 및 R16은 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태는 R16이 수소 또는 -W-X이며, W는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬-알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R1은 수소, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R16이 -W-X이며, W는 -O-이고 X는 알킬 아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R16이 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 R16이 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
적어도 하나의 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 II는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서 Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기에서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기이다:
(식 중
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나, 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며(즉, R25는 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이다), R26이 수소 또는 할로겐이 아니면(즉, R26은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이다), R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다.))
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 고리 B가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R12, R13, 및 R16은 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 B가 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, R12, R13, 및 R16은 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 B가 하기 화학식에 의해 나타낸 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X2가 N인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X3이 N인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X6이 N인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이고, R12는 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X3이 C-R13이고, R13은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X6이 C-R16이고, R16이 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R13이며, X6이 C-R16이고, R12, R13, 및 R16은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이고, Y는 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2이고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이고 Y가 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb 이고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rb는 알킬이고; R1은 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아르알킬이며; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R16이 -W-X이고, W는 -O-이며, X는 알킬 아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R16이 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 R16이 하기인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
적어도 하나의 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 III은 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-로부터 선택되며, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
G는 하기이고:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며 R26이 수소 또는 할로겐이 아니면, R25 및 R26은 임의로 치환된 고리를 형성한다.);
단 화학식 III의 화합물은 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니고, 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다.)
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R12, R13, 및 R14는 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(식중 R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R12, R13, 및 R14는 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, R12, R13, 및 R14는 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, R12, R13, 및 R14는 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, 및 R13은 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R3, 및 R13은 상기 기재된 바와 같다.)
또 다른 실시양태는 고리 C가 하기인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서, R1 및 R13은 상기 기재된 바와 같다.)
대안적인 실시양태는 임의로, 고리 C가 하기가 아닌 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이고, Y가 결합, 또는 -CH2- 이며 Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2로부터 선택되며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; 및 각각의 나머지 치환기는 그렇지않으면 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이고, Y는 결합, 또는 -CH2-이며 Z은 -SO2Rb, 또는 -N(Ra)SO2Rb로부터 선택되고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rb는 알킬이고, R1은 알킬이며, R3은 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 고리 C가 하나 이상의 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 C가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 고리 C가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X2가 N인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X3이 N인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X4가 N인 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이고, R12이 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X3가 C-R13이고, R13이 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X4가 C-R14이며, R14가 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R13이며, X4가 C-R14이고, R12, R13, 및 R14가 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 IV는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 -Y-Z이고, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되며; Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기이다:
(상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는
임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소인 경우, R25는 수소가 아니며, R26이 수소도 아니고 할로겐도 아니면, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다.))
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 G가 하기인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 R13, R14, 및 G가 상기 기재된 바와 같은 하기 화학식 IVa인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2이며, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며; R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R13이 -Y-Z이고, Y는 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb이고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 알킬이며; R16은 알킬 또는 시클로알킬알킬로부터 선택되는 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
적어도 하나의 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이며, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기에서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
한 실시양태는 화학식 Vb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 Vb는 하기로 표시된다:
(상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고, 여기에서 Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-로부터 선택되고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며, 여기에서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 하기 화학식 Vc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
X2는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
X3은 N 또는 C-R13이고, R13은 -Y-Z이며, 여기에서 Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 Vd의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이며, Y는 결합, -CH2- 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 Ve의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 식에서,
J는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이고, Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이며, 여기에서 각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이며;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이며, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
적어도 하나의 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 화학식 VI은 하기이다:
(상기 식에서,
n은 0 내지 4이고; m은 0 또는 1이며;
RA는 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
J는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 -Y-Z이고, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이며, Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이고,
여기에서 각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며,
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이고;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이며, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.)
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 표 1에서 제공된 구조 및 화학명을 가지며, "실시예 번호(Ex. No.)"는 하기의 실시예들을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 표 2에서 제공된 구조를 갖는다.
치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물의 제조
본원에서 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학 물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학 물질"은 예를 들어, Acros Organics (피츠버그, PA), Aldrich Chemical (밀워키, WI, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (밀튼 팍, UK), Avocado Research (랭커셔, U.K.), BDH Inc. (토론토, 캐나다), Bionet (콘월, U.K.), Chemservice Inc. (웨스트 체스터, PA), Crescent Chemical Co. (하퍼지, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (로체스터, NY), Fisher Scientific Co. (피츠버그, PA), Fisons Chemicals (레스터셔, UK), Frontier Scientific (로건, UT), ICN Biomedicals, Inc. (코스타 메사, CA), Key Organics (콘월, U.K.), Lancaster Synthesis (윈덤, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (콘월, U.K), Parish Chemical Co. (오렘, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (워터베리, CT), Polyorganix (휴스턴, TX), Pierce Chemical Co. (록퍼드, IL), Riedel de Haen AG (하노버, 독일), Spectrum Quality Product, Inc. (뉴 브런즈윅, NJ), TCI America (포틀랜드, OR), Trans World Chemicals, Inc. (록빌, MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (리치몬드, VA)를 포함하는 표준 상업적 공급처로부터 수득된다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인된다. 적당한 참고 서적 및 논문은 본원에서 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 또는 제조를 기술하는 제품을 참고로 제공한다. 예컨대, 문헌 『SYNTHETIC ORGANIC CHEM. (John Wiley & Sons, Inc., NY); Sandler et al., ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS (2nd Ed., Acad. Press, NY, 1983); House, MODERN SYNTHETIC REACTIONS (2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972); Gilchrist, HETEROCYCLIC CHEM. (2nd Ed., John Wiley & Sons, NY, 1992); March, ADV. ORGANIC CHEM.: REACTIONS, MECH. & STRUCTURE (4th Ed., Wiley-Intersci., NY, 1992).』 참조. 추가의 적당한 참고 서적 및 논문은 본원에서 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세하게 기재하거나 또는 이러한 제조를 기술하는 제품에 대한 참고 문헌을 제공한다. 예컨대 문헌 『Fuhrhop & Penzlin, ORGANIC SYNTHESIS: CONCEPTS, METHODS, STARTING MATERIALS : SECOND, REVISED & ENLARGED ED. (John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5, 1994); Hoffman, ORGANIC CHEM., AN INTERMEDIATE TEXT (Oxford Univ. Press, ISBN 0-19-509618-5, 1996); Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS: GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS (2nd Ed., Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4, 1999); Otera (Ed.), MODERN CARBONYL CHEM. (Wiley- VCH, ISBN: 3-527-29871-1, 2000); Patai, PATAI'S 1992 GUIDE TO THE CHEM. OF FUNCTIONAL GROUPS (Intersci. ISBN: 0-471-93022-9, 1992); Solomons, ORGANIC CHEM. (7th Ed., John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0, 2000); Stowell, INTERMEDIATE ORGANIC CHEM. (2nd Ed. Wiley-Intersci., ISBN: 0-471-57456-2, 1993); INDUS. ORGANIC CHEM.: STARTING MATS. & INTERMEDIATES: AN ULLMANN'S ENCYCLO. (John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 1999), in 8 vols.; ORGANIC REACTIONS (John Wiley & Sons, 1942-2000), in over 55 volumes; CHEM. OF FUNCTIONAL GROUPS (John Wiley & Sons), in 73 volumes』참조.
특정 및 유사 반응물은 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스 (Chemical Abstract Service)에서 준비한 공지된 화학 물질의 색인을 통해 확인될 수 있으며, 이는 온라인 데이터베이스를 통해 뿐만 아니라 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능하다(워싱턴 DC의 미국 화학 학회에서 더 자세한 내용을 문의할 수 있다). 알려져 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용가능 하지 않은 화학 물질은 많은 표준 화학 물질 공급 하우스 (예컨대, 상기에서 열거된 것들)가 주문 합성 서비스를 제공하는 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고 문헌은 『Stahl & Wermuth, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)』이다.
치환된 헤테로시클릭 유도체의 합성을 위한 일반적인 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 참고 문헌에서 제공된다: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; Briet et. al., 58 Tetrahedron 5761 (2002); WO 2008/77550; WO 2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; Havera et al., 42 J. Med. Chem. 3860 (1999); WO 2004/29051; 및 US 2009/0054434. 추가의 치환된 헤테로시클릭 유도체의 합성예는 하기 참고 문헌에서 찾을 수 있다: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; EP 203216; Becknell et al., 21 Bioorg. & Med. Chem. Letters 7076 (2011); Svechkarev et al., 770 Biсник Xapкiвського нацiонадьного унiверситету iменi B.H.Каразiна 201 (2007); Coskun et al., 35 Synth. Commc'ns 2435 (2005); Alvarez et al., 15 Sci. Synth. 839 (2005); Kihara et al., 53 Heterocycles 359 (2000); Couture et al., 7 J. Chem. Soc'y 789 (1999); Kihara et al., 48 Heterocycles 2473 (1998); Couture et al., 52 Tetrahedron 4433 (1996); Couturre et al., 37 Tetrahedron Letters 3697 (1996); Natsugari et al., 38 J. Med. Chem. 3106 (1995); Moehrle et al., 321 Archiv der Pharm. 759 (1988); Gore et al., 3 J. Chem. Soc'y 481 (1999); Narasimhan et al., 3 J. Chem. Soc'y, Chem. Commc'ns 191 (1987); Henry et al., 40 J. Org. Chem. 1760 (1975); Berti, 90 Gazzetta Chimica Italiana 559 (1960); Berti et al.,49 Annali di Chimica 2110, 1253 (Rome, Italy, 1959); WO 2012/000595; Couture et al., 52 Tetrahedron 4433 (1996); WO 2010/069504; WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US 2005/0222159; WO 2013/064984; Mishra et al., 2013 Eur. J. Org. Chem. 693 (2013); Vachhani et al., 69 Tetrahedron 359 (2013); Xie et al., 45 Eur. J. Med. Chem. 210 (2010); Mukaiyama et al., 15 Bioorg. & Med. Chem. 868 (2007); JP 2005/089352; Wang et al., 9 Molecules 574 (2004); WO 2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675 ; Hares et al., 32 Egyptian J. Pharm. Sci. 303 (1991); DE 2356005; DE 2133898; DE 2133998; DE 2011970; U.S. 특허 제 3,816,422호; Staehle et al., 8 Justus Liebigs Annalen der Chem. 1275 (1973).
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 하기 도식 1-9에서 기재된 일반 합성 경로에 의해 제조된다. 이들 도식은 당업자에게 예시적인 것으로 의도되며 제한적인 것은 아니다. 본원에서 개시된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물의 추가의 합성 방법은 당업자가 용이하게 이용 가능하다.
화학식 I-IV 화합물의 제조 방법을 하기 도식 1에 제공된다:
도식 1에 따라, 화합물 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (1-1)은 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응을 수행하여 이소퀴놀리논 (1-2)을 제공한다. 산성 조건하에서 브롬화는 화합물 (1-3)을 제공한다. 보론산, 또는 에스테르와의 추가의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응은 이소퀴놀리논 (1-4)을 제공한다. 대안적으로, 미야우라(Miyaura)에 의해 기재된 조건하에서(Ishiyama et al., 60 J. Org. Chem. 7508 (1995)) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 화합물 (1-3)의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 보론 에스테르 (1-5)를 제공한다. 또한 적당한 할라이드와 화합물 (1-5)의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응은 이소퀴놀리논 (1-6)을 제공한다.
화학식 I-IV 화합물의 제조 방법을 도식 2에 제공한다:
도식 2에서 제공된 바와 같이, 화합물 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2-1)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응시켜 보론 에스테르 (2-2)를 제공한다. 적당한 할라이드와 화합물 (2-2)의 추가의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응은 화합물 (2-3)을 제공한다. 산성 조건하에서 브롬화는 화합물 (2-4)를 제공한다. 보론산, 또는 에스테르와 추가의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응은 이소퀴놀리논 (2-5)을 제공한다.
화학식 I-IV 화합물의 제조 방법을 도식 3에 제공한다:
도식 3에서 제공된 방법에 따라, 화합물 5-브로모-피리딘-2-올 유도체(3-1)는 염기성 조건하에서 요오드화 메틸과 알킬화를 수행하여 관련 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 유도체(3-2)를 제공한다. 적당한 할라이드와 화합물 (3-2)의 추가의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응은 화합물 (3-3)을 제공한다.
화학식 I-IV 화합물의 제조 방법을 도식 4에서 더 제공한다:
도식 4에서 제공된 바와 같이 화학식 I-IV 화합물의 제조 방법에 따라 화합물 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 유도체(4-1)는 여러 경로의 출발 물질로서 사용된다. 한 경로에서, 화합물 (4-1)은 직접 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응이 수행되어 피리돈 (4-3)을 제공한다. 화합물 (4-3)의 아미노기는 알데히드 및 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 환원제와 환원적 아민화를 수행시켜, 치환된 아미노 유도체화합물 (4-7)을 제공한다. 화합물 (4-1)의 아미노기의 선택적 알킬화를 포함하는 제2 경로는 BOC 카르바메이트로 아미노기의 보호와 함께 시작한다. 염기성 조건하에서 카르바메이트의 알킬화에 이어 산성 조건하에서 BOC 카르바메이트의 제거는 이차 아민 화합물 (4-5)을 제공한다. 팔라듐-촉매 교차 커플링 조건하에서 적당한 할라이드를 사용한 (4-5)의 처리는 화합물 (4-6)을 제공한다.
또한, 화학식 II의 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법을 도식 5에 제공한다:
따라서, 도식 5에 따른 화학식 Ⅱ의 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법에서, 화합물 4-브로모 2,6-디플루오로-1-니트로벤젠 (5-1)은 염기성 조건하에서 치환된 아민으로 친핵성 치환시켜 2-아미노니트로벤젠 화합물 (5-2)을 제공한다. 티올을 사용한 추가의 치환은 화합물 (5-3)을 제공한다. MCPBA를 사용한 (5-3)의 황의 산화에 이어 니트로기의 환원은 화합물 (5-5)을 제공한다. 카르보닐 유도체와 (5-5)의 시클로 축합은 벤즈이미다졸 화합물 (5-6)을 제공한다. 브로모벤즈이미다졸 유도체 (5-6)와 보론산 또는 에스테르의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 원하는 생성물 (5-7)을 제공한다.
화학식 II의 인다졸 화합물의 제조 방법을 도식 6에 제공한다:
도식 6에 따라, 브로모인다졸 유도체(6-1)를 플루오르화하여 화합물 (6-2)을 제공한다. 질소에서의 알킬화는 치환된 인다졸 (6-3)을 제공한다. 보론산 또는 에스테르와 (6-3)의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 원하는 생성물 (6-5)을 제공한다. 니트로기의 환원은 아닐린(6-6)을 제공하며 이것은 그 후 술포닐 클로라이드와 반응하여 술폰아미드 (6-7)를 제공한다.
화학식 II의 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법을 도식 7에 제공한다:
도식 7에서 제공된 화학식 II의 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법을 사용하여, 화합물 2-아미노니트로벤젠 화합물 (5-2)을 염기성 조건하에서 치환된 술폰아미드로 친핵성 치환을 수행하여 니트로벤젠 화합물 (7-2)을 제공한다. 니트로 기의 환원은 화합물 (7-3)을 제공한다. 카르보닐 유도체와 (7-3)의 시클로축합은 벤즈이미다졸 화합물 (7-4)을 제공한다. 보론산 또는 에스테르와 브로모벤즈이미다졸 유도체 (7-4)의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 원하는 생성물 (7-5)를 제공한다.
화학식 II의 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법을 도식 8에 제공한다:
도식 8에 따라, 브로모니트로벤즈이미다졸 화합물 (8-1)을 염기성 조건하에 질소 상에서 알킬화하여 니트로 화합물 (8-2)을 제공한다. 니트로기의 환원은 화합물 (8-3)을 제공한다. 염기성 조건하에서 술포닐 클로라이드 유도체 (8-3)와의 반응은 벤즈이미다졸 화합물 (8-4)을 제공한다. 보론산 또는 에스테르와 브로모벤즈이미다졸 유도체 (8-4)의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 원하는 생성물(8-5)을 제공한다.
화학식 II의 벤즈이미다졸 화합물의 대안적인 제조 방법을 도식 9에 제공한다:
도식 9에서 요약된 바와 같이, 화합물 2-브로모-6-아미노니트로벤젠 (9-1)을 알킬화하여 티오메틸 유도체(9-2)를 제공한다. 니트로기를 환원하여 화합물 (9-3)을 제공한다. 카르보닐 유도체와 (9-3)의 시클로 축합은 벤즈이미다졸 화합물 (9-4)을 제공한다. 화합물 (9-4)을 염기성 조건하에 질소 상에서 알킬화하여 술파이드 (9-5)를 제공하고 이것을 MCPBA로 산화하여 술폰 (9-6)을 제공한다. 보론산 또는 에스테르와 브로모벤즈이미다졸 유도체 (9-6)의 팔라듐-촉매 교차 커플링은 원하는 생성물(9-7)을 제공한다.
각각의 상기 반응 절차 또는 도식에서, 다양한 치환기는 본원에서 달리 교시되는 다양한 치환기 중에서 선택될 수 있다.
약제학적 조성물
특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 그의 순수한 화학 물질 또는 염으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 공지된 바의 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 기초하여 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 또는 약제학적으로 적당한 부형제 (또한 본원에서 약제학적으로 적당한 (또는 허용 가능한) 담체, 생리학적으로 적당한 (또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적당한 (또는 허용 가능한) 담체로도 언급됨)와 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물이 배합된 약제학적 조성물로 제조된다. 예컨대, 문헌 『REMINGTON: SCI. & PRACTICE PHARM. (Gennaro, 21st Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA, 2005)』 참조.
따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 하나 이상의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-옥시드를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 부형제가 조성물의 다른 활성제 또는 부형제와 상용성이 있고, 조성물의 수령인 (즉, 대상)에게 해롭지 않으며, 특정 복용 형태에 대하여 요구되는 양호한 실험실 관행하에 제조된다면, 부형제 (또는 담체)는 허용 가능하거나 또는 적당하다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 Va-Ve 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계들에서 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소형 분자를 약 5 % 미만, 또는 약 1 % 미만, 또는 약 0.1 % 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적당한 경구 복용 형태는 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 소화관 내에서 용이하게 용해되는 다른 적당한 물질의 캡슐, 사쉐(sachet), 환제, 또는 정제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산 마그네슘 등을 포함하는 적당한 비독성 고체 담체가 사용된다. 예컨대 문헌『REMINGTON, 2005』 참조.
본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령 및 의학 분야의 당업자가 용량을 결정하기 위해 사용될 다른 인자에 따라 상이할 수 있다.
약제학적 조성물은 의학 분야의 당업자에 의해 결정된 바와 같이 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적당한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예컨대, 개선된 임상 결과), 예컨대 더 빈번한 완전 또는 부분 완화, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시도를 사용하여 결정할 수 있다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 의존한다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 1 내지 4회 또는 그 이상 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg의 범위이다.
브로모도메인 억제제
염색질은 염색체를 구성하는 단백질 및 DNA의 복합체이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분으로, DNA가 감기는 스풀 역할을 한다. 염색질 구조의 변화는 히스톤 단백질의 공유 변형에 의해 및 비 히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 변형시키는 몇몇 부류의 효소가 공지되어 있다.
후성 유전학은 근원적인 DNA 서열 이외의 메커니즘에 의해 야기되는 유전자 발현의 유전 가능한 변화에 대한 연구이다. 후성 유전학적 조절에서 역할을 하는 분자 메커니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변형을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포핵 내에서 고도로 조직화되어 있다. 염색체가 핵산과 염색질이라고 불리는 단백질의 복합체로 존재하는 세포의 핵으로 인간 게놈의 30억 개의 뉴클레오타이드를 패키징하기 위해 엄청난 압축이 필요하다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분이다. 코어 히스톤(H2A, H2B, H3 및 H4)및 링커 히스톤(H1 및 H5)의 두 부류로 조직화된 총 6 부류의 히스톤 (H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5)이 있다. 염색질의 기본 단위는 코어 히스톤인 H2A, H2B, H3 및 H4 각각의 두 복제를 포함하는 코어 히스톤 8량체 주위를 감싸는 약 147 염기쌍의 DNA를 포함하는 뉴클레오솜이다. 이들 뉴클레오솜 단위는 그 후 고농축 염색질 구조를 형성하기 위해 뉴클레오솜의 응집 및 접힘에 의해 더 조직화되고 응축된다. 상이한 응축 상태의 범위가 가능하며 염색질 구조의 조밀성은 세포주기 동안 다양하며 세포 분열 과정 동안 가장 콤팩트하다.
따라서, 염색질 구조는 고도로 응축된 염색질에서 효율적으로 일어날 수 없는 유전자 전사 조절에서 결정적인 역할을 한다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역 후 변형에 의해 제어되며, 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장되는 "히스톤 테일 (histone tails)"내에 있다. 이러한 번역 후 변형에는 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화 수모화(sumoylation), 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화(deimination) 및 비오틴화가 포함된다. 히스톤 테일 이외에, 히스톤 H2A 및 H3의 코어는 변형될 수 있다. 염색질에서 히스톤의 기능을 고려할 때, 히스톤 변형은 유전자 발현, DNA 복제, DNA 복구 및 염색체 응축과 같은 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.
히스톤 아세틸화 및 브로모도메인
히스톤 아세틸화는 변형이 정전기 상태를 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 8량체의 상호 작용을 느슨하게 하는 것으로 알려진 바와 같이, 유전자 전사의 활성화와 일반적으로 관련된다. 이러한 물리적 변화 외에도, 특정 단백질은 후성 유전학적 암호에 따라 기능을 하기 위해 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 것으로 알려져있다. 브로모도메인은 히스톤과 관련하여 일반적으로, 독점적이진 않지만, 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 단백질 내의 작은(~110 아미노산) 별개의 도메인이다. 대략 50개의 단백질이 브로모도메인을 함유하는 것으로 알려져있으며, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 갖는다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 상호 작용의 특이성을 증가시키는, 인접하여 위치한 2개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 탠덤 브로모도메인을 함유하는 4개의 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t)을 포함한다. 히스톤에서 아세틸화된 리신을 인식하는 브로모도메인-함유 단백질(예컨대 BET 단백질 및 비-BET 단백질)은 증식성 질환에 연루되어 있다. 예를 들어, 동형 접합 BRD4 녹아웃 마우스는 내부 세포 질량을 유지하는 능력이 손상되고 배아 이식 직후 죽으며, 이형 접합 BRD4 녹아웃은 감소된 증식 속도와 관련된 출생 전후 성장 결함을 나타낸다. BRD4는 성장 관련 유전자를 포함하여 M/G1 동안 발현된 유전자를 조절하고 세포 주기 내내 염색질에 결합하여 남아있는다. Dey, et al., 20 Mol. Biol. Cell 4899 (2009). BRD4는 또한 전사 신장을 촉진하기 위해 매개체(Mediator) 및 P-TEFb (사이클린 의존성 키나아제 9 [CDK9], 사이클린 K, 사이클린 T 또는 사이클린 T2a 또는 T2b의 헤테로이량체)와 물리적으로 연관되어 있다. Yang et al., 24 Oncogene 1653 (2005); Yang et al., 19 Mol. Cell 535 (2005). CDK9는 c-Myc-의존성 전사에 연결되어 있으며, 따라서 만성 림프성 백혈병 (CLL)에서 타당한 표적이 된다. Phelps et al., 113 Blood 2637 (2009); Rahl et al., 141 Cell 432 (2010).
더욱이, BRD4는 인간 편평 암종의 공격적 형태인 치명적인 중간선 암종이 있는 환자의 고환에서 핵 단백질 (NUT 단백질)로 전위된다. French et al., 159 Am. J. Pathol. 1987 (2001). RNAi를 사용한 시험관 내 분석은 치명적인 중간선 암종을 정의하는 재발성 염색체 전위, t (15; 19) (q13; p13.1)에서 BRD4에 대한 인과적 역할을 지지한다. French et al., 63 Cancer Res. 304 (2003). 또한, BRD4 브로모도메인 억제는 시험관 내 및 생체 내에서 BRD4-NUT 세포 주의 성장 정지/분화를 초래하는 것으로 밝혀졌다. Filippakopoulos et al., Selective Inhibition of BET Bromodomains, 468 Nature 1067 (2010).
브로모도메인-함유 단백질(예컨대 BET 단백질)은 염증성 질환에도 또한 연루되어 있다. BET 단백질(예컨대, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT)은 염증성 유전자 발현을 제어하는 히스톤 아세틸화-의존성 염색질 복합체의 어셈블리를 조절한다. Hargreaves et al., 138 Cell 129 (2009); LeRoy et al., 30 Molec. Cell 51 (2008); Jang et al., 19 Molec. Cell 523 (2005); Yang et al., 19 Molec. Cell 535 (2005). 주요 염증 유전자 (이차 반응 유전자)는 BET 서브패밀리의 브로모도메인 억제로 하향 조절되며, 비-반응 유전자 (일차 반응 유전자)는 전사에 영향을 미친다. BET 브로모도메인 억제는 생체 내에서 LPS- 유발 내독소 쇼크 및 세균 - 유발 패혈증을 방지한다. Nicodeme et al., Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic, 468 Nature 1119 (2010).
브로모도메인-함유 단백질 (예컨대 BET 단백질)은 바이러스 감염에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, BRD4는 BRD4 결합이 여분 염색체 에피솜으로서 바이러스 게놈을 유지하는 기저 상피의 인간 유두종 바이러스 (HPV) 감염의 1차적이고 지속적인 단계에 연루되어있다. HPV의 일부 균주에서, HPV 전사 활성인자 단백질, E2 (초기 단백질 2)에 결합하는 BRD4는 바이러스 게놈을 감염 세포 염색체에 연결시킨다. BRD4-E2 결합은 E2를 전사활성화하고 두 HPV 종양단백질 (초기 단백질 6 [E6] 및 초기 단백질 7 [E7])의 전사를 억제하기 위해 중요하다. BRD4 또는 BRD4-E2 상호 작용의 중단은 E2-의존성 유전자 활성화를 차단한다. BRD4는 또한 감염된 세포의 염색질에 다른 부류의 바이러스 게놈 (예컨대, 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스)을 연결시키는 기능을 한다. Kurg, in DNA REPLICATION-CURRENT ADVANCES 613 (Seligmann, ed., InTech, Rijeka, Croatia, 2011).
브로모도메인-함유 단백질은 또한 히스톤 이외의 단백질 상의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, CREB 결합 단백질 전사 공활성화 인자(CBP)의 브로모도메인은 아세틸화된 Lys382로 p53의 인식을 허용한다. 브로모도메인과 아세틸-p53 사이의 상호 작용은 DNA 손상을 수반하고 p53-유발된 CDK 억제제 p21의 전사 활성화 및 세포주기 정지를 촉진한다.
또 다른 신규한 브로모도메인 - 함유 단백질은 그의 생물학적 기능이 ACF1, 초파리(Drosophila) BAZ2B 오르토로그(ortholog)와 유사하게 기능하는 것으로 여겨지는 BAZ2B이다. ACF 복합체는 염색질 어셈블리 동안 규칙적인 뉴클레오솜 간격을 설정하고 표적 유전자좌에서 상이한 리모델링 결과에 영향을 미친다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 Va-화학식 Ve의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 Va-화학식 Ve의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 화학식 VI의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인 함유 단백질을 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 브로모도메인을 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 - 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
치료 방법
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 후성 유전학적 조절에 포함되는 하나 이상의 단백질의 활성 억제에 일반적으로 유용하다. 그러므로 적어도 하나의 실시양태는 브로모도메인을 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물과 접촉시킴에 의해 브로모도메인 (예컨대, BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT와 같은 BET 단백질 및 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1과 같은 비-BET 단백질)으로도 알려진 아세틸 - 리신 인식 모티프를 함유하는 하나 이상의 단백질에 의해 매개된 후성 유전학적 조절을 조정하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 투여함에 의해, 또는 이러한 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함에 의해 후성 유전학적 조절을 조정하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용한 방식으로, 생물학적 샘플 내에서, BET 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질 (예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이체와 같은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 이러한 목적의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에서 기재된 바와 같은 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물, 또는 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 BET 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질 (예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이체와 같은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 내의 BET 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질 (예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1), 또는 이의 돌연변이체와 같은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BET 단백질이다. 일부 실시양태에서, BET 단백질은 BRD4이다.
일부 실시양태는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 (또는 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 BET 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질(예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1), 또는 이의 돌연변이체와 같은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BET 단백질이다. 일부 실시양태에서, BET 단백질은 BRD4이다.
이들 실시양태의 방법에 따라 치료할 수 있는 질환 및 상태는 암, 신생물 질환 또는 기타 증식성 장애, 또는 바이러스 감염을 포함한다. 따라서, 한 양상은 암, 신생물 질환, 또는 기타 증식성 장애를 갖는 대상을 치료하는 방법이며; 이 방법은 본원에서 기재된 바와 같은 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로 치료되며, 상기 화합물은 환자에서 브로모도메인-함유 단백질 활성(예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT 활성) 억제를 측정하기에 충분한 양으로 존재한다.
실시양태는 암, 신생물 질환, 또는 기타 증식성 장애를 앓고 있는 인간과 같은 대상을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 그 방법은 브로모도메인을 억제함에 의해, 및 일반적으로, 유전자 발현을 조정함에 의해, 다양한 세포 효과, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제, 세포 증식 정지, 세포 분화 유도, 또는 세포 자멸 유도를 조정하는 기능을 하는 본원에서 기재된 하나 이상의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
실시양태는 본원에서 개시된 상태, 질병, 장애, 감염 또는 질환, 특히 암, 염증성 질환 또는 바이러스성 질환에서 생체 내 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 또는 세포자멸을 조정하는 치료 방법을 더 제공하는 것으로 그 방법은 이러한 요법을 필요로 하는 대상에게 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 약제학적 활성 또는 치료적 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
실시양태는 세포와 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 접촉시켜 내인성 또는 이종기원 프로모터 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다. 실시양태는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물과 염색질을 접촉시켜 내인성 또는 이종기원 프로모터 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다. 실시양태는 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물과 바이러스 에피솜을 접촉시켜 내인성 또는 이종기원 프로모터 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다.
실시양태는 또한 본원에서 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간에게 투여함에 의한 암, 신생물 질환, 또는 또 다른 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 양상에서 본 실시양태의 방법에 의해 치료될 질환은 암이다.
특정 실시양태에서, 암은 NUT 중간선 암종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종, 또는 아교모세포종이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 Va 내지 화학식 Ve로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, 또는 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태 및 용도는 본 발명의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시양태의 예시로서 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
I. 화학 합성
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받은 대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환에 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이며 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토 그래피(TLC)는 달리 언급하지 않는 한 실리카겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 제공되며 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 표시된다. 1H NMR 스펙트럼에서, 용매 피이크는 기준 피이크로 사용하였다.
실시예 1: 2-메틸-4-(2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
DMF (3 ml) 중의 6-브로모-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액에 실온 (RT)에서 NaH (18 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 요오드화 메틸 (30 μL, 0.5 mmol)을 그 후 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 내용물을 미리 냉각시킨 포화 염화 암모늄 용액(10 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20%-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 84%)을 제공하였다. LCMS: 261.9 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-4-(2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)이소퀴놀린-1-온
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중의 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (25 mg, 0.09 mmol), 6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (23 mg, 0.09 mmol), K3PO4 (45 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기하고 그 후 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 73 %)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). LCMS: 341.0 [M+H]+.
실시예 2: 4-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 2에서 6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.72 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3H). LCMS: 327.05 [M+H]+.
실시예 3: 5-(5-메톡시-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드
1-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠 (5 g, 26.45 mmol)을 ClSO3H (15.5 g, 133.62 mmol)에 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (30 mL)에 0℃에서 붓고 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (6.2 g, 81%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H).
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠술폰아미드
THF (60 mL) 중의 NH3의 포화 용액에 THF (20 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물 (6.2 g, 21.56 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (60 mL)에 붓고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (5.5 g, 95%)을 추가의 정제 없이 직접 사용되는 황백색(off-white) 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 2 H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H).
단계 3: 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드
CCl4 (200 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (11 g, 41.03 mmol), BPO (1.36 g, 5.59 mmol) 및 NBS (14.6g, 82.06 mmol)의 혼합물을 N2하에서 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=5:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 22%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H).
단계 4: 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
CH3CN (300 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (3.1 g, 8.93 mmol) 및 NaHCO3 (2.25 g, 26.80 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 76%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H).
단계 5: 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
CH3CN (3 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물 (300 mg, 1.13 mmol) 및 MeI (240 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 물 (10 mL)에 붓고 EA (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 96%)을 추가의 정제 없이 직접 사용되는 고체로서 제공하였다. LCMS: 279.9 [M+H]+.
단계 6: 6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (6 mL) 중의 단계 5로부터의 표제 화합물 (300 mg, 1.07 mmol) 및 CH3ONa (168 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =2:1)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS: 291.9 [M+H]+.
단계 7: 5-(5-메톡시-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
디옥산/H2O (4/0.4 mL) 중의 단계 6의 표제 화합물 (40 mg, 0.137 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (41 mg, 0.164 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 K3PO4 (73 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA =2:1)로 정제하여 황색 고체를 제공하였으며 이것을 prep-HPLC로 더 정제하여 표제 화합물 (20.2 mg, 44 %)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64 (s, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LCMS: 335.1 [M+H]+.
실시예 4: 4-(5-메톡시-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 7에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.52-8.50 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H). LCMS: 371.1 [M+H]+.
실시예 5: 5-[5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
THF (4 mL) 중의 시클로프로필메탄올 (159 mg, 2.21 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaH (66 mg, 1.66 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 그 후 THF (2 mL) 중의 실시예 3, 단계 5로부터의 표제 화합물 (300 mg, 1.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA =4:1)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 45%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 1.37-1.32 (m, 1 H), 0.72-0.68 (m, 2 H), 0.45-0.08 (m, 2 H). LCMS: 332.0 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하고 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88 (s, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.34 (s, 2 H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). LCMS: 375.1 [M+H]+.
실시예 6: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 1, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2 H), 3.95 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.26 (m, 1H), 0.06 (m, 2H). LCMS: 411.1 [M+H]+.
실시예 7: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
실시예 3, 단계 5, 전구체의 합성에서 요오드화 메틸을 요오드화 에틸로 대체하여 실시예 5, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.96 (s, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.39-1.31 (m, 4 H), 0.71-0.69 (m, 2 H), 0.44-0.07 (m, 2 H).
단계 2: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.57-7.49 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.87-3.81 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.98-0.95 (m, 1 H), 0.44-0.35 (m, 2 H), 0.90-0.70 (m, 2H). LCMS: 425.2 [M+H]+.
실시예 8: 5-[5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 7에서 6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.66 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28-1.25 (m, 1 H), 0.70-0.65 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H). LCMS: 389.1 [M+H]+.
실시예 9: 1,3-디메틸-5-[2-메틸-1,1-디옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-온
단계 1: 6-브로모-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
DMF (10 mL) 중의 6-브로모-5-플루오로-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (290 mg, 1.04 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (320 mg, 3.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (717 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 (10 mL)에 붓고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.51-4.45 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H). LCMS: 361.8 (M+1)+.
단계 2: 1,3-디메틸-5-[2-메틸-1,1-디옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-온
단계 7에서 6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LCMS: 403.1 [M+H]+.
실시예 10: 2-메틸-4-[2-메틸-1,1-디옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]이소퀴놀린-1-온
6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53-8.51 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.11-7.07 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H). LCMS: 439.1 [M+H]+.
실시예 11: 5-[5-(2,4-디플루오로펜옥시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 6-브로모-5-(2,4-디플루오로펜옥시)-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
2,2,2-트리플루오로에탄올을 2,4-디플루오로펜올로 대체하여 실시예 9, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.06-6.94 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 2.92 (s, 3 H). LCMS: 391.8 (M+1)+.
단계 2: 5-[5-(2,4-디플루오로펜옥시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 7에서 6-브로모-5-메톡시-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 6-브로모-5-(2,4-디플루오로펜옥시)-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드로 대체하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.11-6.95 (m, 3 H), 6.95 (s, 1H), 4.24 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LCMS: 433.1 [M+H]+.
실시예 12: 5-[5-(2,4-디플루오로펜옥시)-2-메틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-1-메틸피리딘-2-온
단계 2에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (s, 1 H), 7.64 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.8 Hz,1 H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 6.66-6.64 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS: 419.0 [M+H]+.
실시예 13: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 1-(5-니트로-2,3-디히드로인돌-1-일)에탄온
TFA (400 mL) 중의 1-(2,3-디히드로인돌-1-일)에탄온 (20 g, 124.07 mmol)의 용액에 TFA (50 mL) 중의 KNO3 (12.54 g, 124.07 mmol, 1.00 Eq) 용액을 5-10℃에서 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (500 ml)에 붓고 여과하였다. 잔류물을 EtOH (100 ml)로 세척하여 표제 화합물 (18 g, 70% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.30 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
단계 2: 1-(5-아미노-2,3-디히드로인돌-1-일)에탄온
iPrOH (300 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(18 g, 87.29 mmol)의 용액에 Pd/C (1.50 g, 87.29 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 3회의 진공에 이어 질소 충전을 수행하여 탈기시켰다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (15 g, 97% 수율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용되는 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.52-6.56 (m, 2 H), 4.01 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.0-3.5 (br s, 2 H), 2.20 (s, 3 H).
단계 3: 1-(5-히드록시-2,3-디히드로인돌-1-일)에탄온
H2SO4 (100 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(13.5 g, 76.70 mmol)의 용액에 5-10℃에서 물 (30 mL) 중의 NaNO2 (6.35 g, 92.02 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 내용물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃로 가온된 30% H2SO4 (100 mL) 중의 Cu2O (38.39 g, 268.46 mmol)용액에 부었다. 이것을 1시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, 여과, Na2SO4 상에서 건조 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.3 g의 조 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. 아세톤 (100 mL)을 사용한 분쇄는 순수한 표제 화합물 (3.00 g, 22% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.50-6.52 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.05 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H). LCMS: 178.0 [M+H]+.
단계 4: 1-(6-브로모-5-히드록시-2,3-디히드로인돌-1-일)에탄온
AcOH (25 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (3.0 g, 16.95 mmol)의 용액에 AcOH (25 mL) 중의 NBS (3.01 g, 16.95 mmol)의 용액을 10℃-20℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이것을 물 (50 ml)에 붓고 CH2Cl2 (200 ml x 5)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA=10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g, 25% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H). LCMS: 256.0, 258.0 [M+H]+.
단계 5: 1-[6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로인돌-1-일]에탄온
CH3CN (20 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (830 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 브로모메틸시클로프로판 (630 mg, 4.8 mmol)을 첨가하고 반응물을 70℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고 EtOAc (50 ml x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 75 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.06 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.84 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.26-1.31 (m, 1 H), 0.61-0.66 (m, 2 H), 0.4 (s, 2 H). LCMS: 310.0; 312.0 [M+H]+.
단계 6: 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌
5 N HCl (70 mL) 및 MeOH (100 mL) 중의 단계 5로부터의 표제 화합물(700 mg, 2.26 mmol)의 용액을 70℃에서 교반하였다. 출발 물질은 4시간 후에 소비되었다. 반응 혼합물의 pH는 NaHCO3를 첨가하여 8-9로 조정하였다. 그 후 이것을 EtOAc (100 ml x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 53% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.24 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.83 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.27 (m, 1 H), 0.64 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 0.39 (d, J=4.0 Hz, 2 H). LCMS: 268.0; 270.0 [M+H]+.
단계 7: 6-브로모-5-(시클로프로필메톡시)-1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌
피리딘 (5 mL) 중의 단계 6으로부터의 표제 화합물(120 mg, 447.5 μmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (590 mg, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 이것을 그 후 1 N HCl (50 ml)에 붓고 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 77% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.61 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.00 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.29-1.32 (m, 1 H), 0.64-0.66 (m, 2H), 0.38-0.39 (m, 2 H).
단계 8: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 단계 7로부터의 표제 화합물 (50 mg, 144 μmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (33 mg, 159 μmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 7 μmol), K3PO4 (92 mg, 433 μmol)의 혼합물을 3회의 진공 및 N2 충전을 수행하여 탈기시켰다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이것을 그 후 RT로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=3:1~1:1)에 이어 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 21 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.49-7.59 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.24-7.68(m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.01-4.10 (m, 2 H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3 H), 3.13-3.25 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H), 0.91-0.97 (m, 1 H), 0.37 (brs, 2 H), 0.04 (brs, 2 H). LCMS: 425.0 [M+H]+.
실시예 14: 4-[5-(시클로프로필메톡시)-1-에틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 7에서 메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.07-4.12 (m, 2 H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 3 H), 3.21 (t, J=8 Hz, 2 H), 3.06-3.12 (q, J= 8 Hz, 2 H), 1.39 (t, J=8 Hz, 3 H), 0.92 (m, 1 H), 0.35 (m, 2 H), 0.02 (m, 2 H). LCMS: 439.1 (M+1)+.
실시예 15: 5-[5-(시클로프로필메톡시)-1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 8에서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1 H), 7.50 (d, J=2 Hz,1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.83(s, 1 H), 4.00 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=6 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H ), 3.15 (t, J=8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.16-1.24 (m, 1 H), 0.60-0.62 (m, 2 H), 0.25-0.30 (m, 2 H). LCMS: 389.0 (M+1)+.
실시예 16: 5-[5-(시클로프로필메톡시)-1-에틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 14와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.07 (t, J=8 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=8 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (t, J=8 Hz, 2 H), 3.04-3.10 (q, J=8 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.39 (t, J= 8 Hz, 3 H), 1.14-1.20 (m, 1 H), 0.58-0.63 (m, 2 H), 0.28-0.31 (m, 2 H). LCMS: 403.0 [M+H]+.
실시예 17: N-[1-벤질-6-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)인돌-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: (E)-2-(4-브로모-2,6-디니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민
5-브로모-2-메틸-1,3-디니트로벤젠 (5 g, 19.15 mmol) 및 브레데렉 시약(Bredereck's reagent) (10.01 g, 57.45 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각 및 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 조 표제 화합물(2 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (s, 2 H), 6.50-6.47 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 5.32~5.29 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 2.88 (s, 6 H). LCMS: 316.0; 318.0 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-1H-인돌-4-아민
단계 1로부터의 표제 화합물 (3 g, 9.49 mmol)을 HCl 용액 (61.20 g, 167.86 mmol) 중의 TiCl3 (7.32 g, 47.45 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 그 후 2 N 수성 NaOH (150 mL)에 붓고 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : PE/EA=5/1)로 정제하여 표제 화합물 (2 g, 36%)을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (br s, 1 H), 7.09~7.08 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.44~6.43 (m, 1 H), 3.98 (br s, 2H).
단계 3: 1-벤질-6-브로모인돌-4-아민
DMF (1 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (50 mg, 237 μmol)의 용액에 0℃에서 NaH (6 mg, 250 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (41 mg, 237 μmol)를 그 후 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 42%)을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33~7.27 (m, 3 H), 7.01~7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.99~6.98 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.43~6.42 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H). LCMS: 301.0; 303.0 [M+H]+.
단계 4: N-(1-벤질-6-브로모인돌-4-일)메탄술폰아미드
피리딘 (1 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(30 mg, 99.6 μmol)의 용액에 25℃에서 MsCl (11.41 mg, 99.6 μmol)을 한번에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 79%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37~7.32 (m, 5H), 7.14~7.11 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H). LCMS: 378.8; 381.8 [M+H]+.
단계 5: N-[1-벤질-6-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)인돌-4-일]메탄술폰아미드
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물 (50 mg, 131 μmol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (38 mg, 131 μmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 13.2 μmol) 및 Na2CO3 (28 mg, 263 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물에 2회의 진공/질소 충전을 수행하고 그 후 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 그 후 RT로 냉각 및 EtOAc (30 mL)로 추출, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1~1:1)에 이어 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22.5 mg, 37%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.52~8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.57~7.48 (m, 3 H), 7.37~7.32 (m, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.16~7.14 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.10 (s, 3H). LCMS: 458.1 (M+1)+.
실시예 18: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)인돌-4-일]메탄술폰아미드
단계 5에서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.38~7.31 (m, 4 H), 7.19~7.12 (m, 4 H), 6.55 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.23(s, 3 H). LCMS: 422.0 (M+1)+.
실시예 19: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2,3-디히드로인돌-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: N-(1-벤질-6-브로모-2,3-디히드로인돌-4-일)메탄술폰아미드
AcOH (5 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH3CN (166 mg, 2.64 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 그 후 25℃로 가온하고 10시간 동안 교반하였다. 이것을 물 (30 mL)로 희석 및 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 381.0; 383.0 [M+H]+.
단계 2: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2,3-디히드로인돌-4-일]메탄술폰아미드
N-(1-벤질-6-브로모인돌-4-일)메탄술폰아미드를 N-(1-벤질-6-브로모-2,3-디히드로인돌-4-일)메탄술폰아미드로 대체하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42~7.26 (m, 7 H), 6.78 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.45~3.43 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.01~2.97 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS: 424.1 (M+1)+.
실시예 20: N-[1-벤질-6-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-2,3-디히드로인돌-4-일]메탄술폰아미드
단계 5에서 N-(1-벤질-6-브로모인돌-4-일)메탄술폰아미드를 N-(1-벤질-6-브로모-2,3-디히드로인돌-4-일)메탄술폰아미드로 대체하여 실시예 17와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1 H), 7.58~7.50 (m, 4 H), 7.33~7.27 (m, 5 H), 7.05 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.09~3.05(m, 5 H). LCMS: 460.1(M+1)+.
실시예 21:5-(2-에틸-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 2,6-디요오도-4-메틸술포닐펜올
AcOH (30 mL)/H2O (30 mL) 혼합물 중의 4-메틸술포닐펜올 (2.0 g, 11.61 mmol)의 용액에 RT에서 KI (4.82 g, 29 mmol), NaCl (1.7 g, 29 mmol) 및 NaIO4 (6.21 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 그 후 EtOAc (300 mL)로 희석 및 H2O (100 mL), Na2SO3 (200 mL) 및 염수(70 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 PE/EA=5/1로 분쇄하여 표제 화합물 (4.5 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H).
단계 2: 2-에틸-7-요오도-5-메틸술포닐-1-벤조푸란
피리딘 (10 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물 (1.00 g, 2.36 mmol)의 용액에 부트-1-인 (128 mg, 2.36 mmol) 및 Cu2O (135 mg, 0.94 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각, 1N HCl (200 ml)로 희석 및 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하고 이것을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 48%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 350.9 [M+H]+.
단계 3: 5-(2-에틸-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (71 mg, 285.5 μmol) 및 단계 2로부터의 표제 화합물(100 mg, 285 μmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 28 μmol) 및 Na2CO3 (61 mg, 572 μmol)를 첨가하였다. 혼합물에 3회의 진공/질소 충전을 수행하고 그 후 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이것을 그 후 RT로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76(s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H ), 3.12 (s, 3 H), 2.90 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H) , 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3 H). LCMS: 345.9 [M+H]+.
실시예 22: N-[2-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-메틸푸린-6-일]메탄술폰아미드
단계 1: 2,6-디클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-메틸푸린
DMF (5 mL) 중의 2,6-디클로로-8-메틸-9H-푸린 (100 mg, 0.49 mmol), K2CO3 (204 mg, 1.5 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (186 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=5: 1)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.16 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
단계 2: N-[2-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-메틸푸린-6-일]메탄술폰아미드
디옥산 (15 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물 (300 mg, 0.97 mmol), MeSO2NH2 (93 mg, 0.97 mmol) 및 Cs2CO3 (379 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 115℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각, 물 (50 ml)로 희석 및 DCM (30 ml x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 ml x 2)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 (10 ml x 2)로 세척하여 표제 화합물 (200 mg, 56%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.23-7.16 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 3: N-[2-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-메틸푸린-6-일]메탄술폰아미드
DMA (10 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.27 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (88 mg, 0.35 mmol), K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol) 및 Pd-118 (17 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 N2 하에 145℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각 및 여과하였다. 여액을 물로 희석, 2M HCl 용액을 첨가하여 pH 3-4로 조정, 및 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 29%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 457 [M+H].
실시예 23: 5-(2-시클로프로필-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 2에서 부트-1-인을 에티닐시클로프로판으로 대체하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.87~7.86 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.79 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.13~2.11 (m, 1 H), 1.15~1.11 (m, 2 H), 1.01~0.99 (m, 2 H). LCMS: 358.0 (M+H+).
실시예 24: 4-(2-시클로프로필-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
스즈키 커플링 단계에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.47~8.45 (dd, J=2.8 Hz, J=8.4 Hz, 1 H), 8.19~8.18 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.83~7.82 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.68~7.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.62~7.60 (m, 2 H), 7.23~7.21 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 6.73 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 2.07~2.03 (m, 1 H), 0.98~0.95 (m, 2 H), 0.79~0.77 (m, 2 H). LCMS: 394.0 (M+H+).
실시예 25: 1,3-디메틸-5-(5-메틸술포닐-2-페닐-1-벤조푸란-7-일)피리딘-2-온
단계 2에서 부트-1-인을 에티닐벤젠으로 대체하여 실시예21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 - 7.84 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.18 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H). LCMS: 394.0 (M+H+).
실시예 26:2-메틸-4-(5-메틸술포닐-2-페닐-1-벤조푸란-7-일)이소퀴놀린-1-온
스즈키 커플링 단계에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예25와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 5 H), 7.21 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H). LCMS: 430.0 (M+H+).
실시예 27: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤조트리아졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-4-니트로-1H-벤조트리아졸
NaNO2 (937 mg, 13.6 mmol)를 AcOH (45 mL) 중의 5-브로모-3-니트로벤젠-1,2-디아민 (3.0 g, 12.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 RT에서 및 2.5시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이것을 그 후 RT로 냉각하고 물 (80 mL)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 PE/EA (15:1, 25 mL) 혼합물로 10분 동안 분쇄하였다. 그 후 여과 및 진공하에 건조하여 표제 화합물 (1.0 g, 32%)을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H). LCMS: 243; 245 (M+H)+.
단계 2: 1-벤질-6-브로모-4-니트로벤조트리아졸
DMF (8 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물 (500 mg, 2.07 mmol), 벤질 브로마이드 (530 mg, 3.10 mmol) 및 K2CO3 (570 g, 4.13 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (110 mg, 16%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 5.93 (s, 2H). LCMS: 333; 335 (M+H)+.
단계 3: N-(1-벤질-6-브로모벤조트리아졸-4-일)에탄술폰아미드
단계 2로부터의 표제 화합물 (110 mg, 0.33 mmol)을 MeOH (9 mL)에 현탁시키고 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL) 및 Fe (92 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이것을 그 후 여과, 물 (30 mL)로 분쇄 및 DCM (40 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. Et3N (67 mg, 0.663 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (64 mg, 0.496 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (35 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (용리 용매로서 DCM)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 2단계 동안 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J =1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 395; 397 (M+H)+.
단계 4: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤조트리아졸-4-일]에탄술폰아미드
디옥산/H2O (6 mL/ 2 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (41 mg, 0.104 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (31 mg, 0.125 mmol), K2CO3 (43 mg, 0.312 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.6 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 그 후 RT로 냉각 및 여과하였다. 여액을 물 (15 mL)로 희석 및 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 438 (M+H)+.
실시예 28: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]벤조트리아졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 2에서 벤질 브로마이드를 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하여 실시예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.4 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 456 (M+H)+.
실시예 29: 4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-히드록시벤조에이트
AcOH (30 mL) 중의 Br2 (9.84 g, 61.5 mmol)를 AcOH (250 mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (9.50 g, 55.9 mmol)의 혼합물을 RT에서 첨가하고 그 후 RT에서 밤새 교반하였다. 농축된, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해, H2O (100 mL), 염수(100 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50:1 내지 20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (11.5 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). LCMS: 249, 251 (M+H+).
단계 2: 메틸 5-브로모-4-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로벤조에이트
DMF (150 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(10.0 g, 40.1 mmol), 브로모메틸-시클로프로판 (10.8 g, 80.0 mmol) 및 K2CO3 (16.6 g, 120 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가온시켰다. RT로 냉각, 여과, 및 여액을 DCM (200 mL x 2)으로 수성 추출 작업하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (11.0 g, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 1H), .071-0.65 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H). LCMS: 303, 305 (M+H+).
단계 3: 5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-2H-인다졸-3-온
n-BuOH (100 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (10.5 g, 34.5 mmol) 및 메틸히드라진 (12.0 g, 104 mmol, H2O 중 40%)의 혼합물을 160℃로 10시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 헥산 (130 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집, EtOAc (100 mL) 내에서 용해, 및 H2O (150 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (5.5 g, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H). LCMS: 297, 299 (M+H+).
단계 4: 5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술파닐인다졸
톨루엔 (10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (500 mg, 1.68 mmol) 및 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) (675 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 130℃로 1.5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 농축 후, 잔류물을 ACN (25 mL) 및 Cs2CO3 (3.30 g, 10.1 mmol) 내에 용해시키고 요오도메탄 (1.43 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반, 여과하고, 여액은 prep -TLC (PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H).
단계 5: 5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸
DMF (5 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물 (120 mg, 0.367 mmol) 및 옥손 (380 mg, 0.618 mmol)의 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 포화 수성 NaHSO3 (25 mL)로 켄칭 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 중화 및 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4 , 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H). ). LCMS: 359, 361 (M+H+).
단계 6: 4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산 (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물 (120 mg, 0.334 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (115 mg, 0.404 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하고 그 후 RT로 냉각하였다. DCM (30 mL)으로 수성 추출 작업 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. prep-TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 정제는 표제 화합물 (21 mg, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 0.98-0.94 (m, 1H), 0.35-0.33 (m, 1H), 0.27-0.24 (m, 1H), 0.07-0.03 (m, 2H). LCMS: 438 (M+H+).
실시예 30: 4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-에틸술포닐-1-메틸인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-3-에틸술파닐-1-메틸인다졸
톨루엔(10 mL) 중의 실시예 29, 단계 3의 표제 화합물 (500 mg, 1.68 mmol) 및 라웨슨 시약 (675 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 농축 후, 잔류물을 ACN (25 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3 (3.30 g, 10.1 mmol) 및 요오도에탄 (1.58 g, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반 및 여과하였다. 여액을 농축 및 prep -TLC (PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 5H), 3.00 (q, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.39-1.25 (m, 4H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.48-0.42 (m, 2H). LCMS: 341, 343 (M+H+).
단계 2: 5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-3-에틸술포닐-1-메틸인다졸
DMF (5 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(100 mg, 0.294 mmol) 및 옥손 (361 mg, 0.588 mmol)의 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 포화 수성 NaHSO3 (25 mL)로 켄칭 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 중화하고 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4 , 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 373, 375 (M+H+).
단계 3: 4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-에틸술포닐-1-메틸인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산 (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (100 mg, 0.269 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (92 mg, 0.323 mmol), K2CO3 (111 mg, 0.804 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고 RT로 냉각하였다. DCM (30 mL) 추출 작업 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. prep -TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.31-0.28 (m, 1H), 0.22-0.20 (m, 1H), 0.03-0.00 (m, 2H). LCMS: 452 (M+H+).
실시예 31: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 5-브로모-3-니트로벤젠-1,2-디아민
에탄올 (150 mL) 중의 4-브로모-2,6-디니트로아닐린 (5.5 g, 21.2 mmol) 및 (NH4)2S (10.5 mL, 21.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC는 불완전한 출발 물질의 소비를 나타내었다. 추가의 (NH4)2S (10.5 mL, 21.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 (PE/DCM = 1:1)상에서 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 51%)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS: 230, 232 (M-H-).
단계 2: 6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
4 M HCl (5 mL, 17 mmol) 중의 단계 1의 표제 화합물(500 mg, 2.2 mmol)의 현탁액에 포름산 (230 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 그 후 RT로 냉각하였다. 물을 첨가하고 농축된 NH4OH로 중화하여 수집된 침전물을 제공하고, 물로 세척, 및 건조하여 표제 화합물 (510 mg, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.0 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H). LCMS: 240, 242 (M-H-).
단계 3: 1-벤질-6-브로모-4-니트로벤즈이미다졸
DMF (5 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (400 mg, 1.57 mmol), K2CO3 (325 mg, 2.36 mmol) 및 브로모메틸벤젠 (322 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출 후 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축, 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ9.62 (br s, 1H), 8. 31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H).
단계 4: 1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-아민
THF (10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (320 mg, 0.97 mmol), 바나딜 아세틸아세토네이트 (11 mg, 3%) 및 Pt/C (33 mg, 10%)의 혼합물을 H2 하에 RT에서 밤새 교반하였다. 불용성 성분을 여과로 제거하고, THF로 세척, 및 배합된 여액/세척액을 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (br s, 2H), 5.36 (s, 2H). ). LCMS: 302, 304 (M+H+).
단계 5: N-(1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드
단계 4의 표제 화합물 (325 mg, 1.08 mmol)을 0℃에서 DCM (10 mL) 중에 용해하고 TEA (1.1 g, 10.7 mmol)에 이어 MsCl (616 mg, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM (50 mL)으로 추출, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물 (디-술포닐화된 생성물) (500 mg)을 THF (10 mL) 중에 현탁시키고 3M NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각, 물 첨가, 및 EtOAc (50 mL * 2) 추출 작업 후, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 380, 382 (M+H+).
단계 6: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/ 3 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물 (100 mg, 0.26 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (79 mg, 0.32 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 N2 하에 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 여과하고, 여액은 물과 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배하며, 유기층은 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 5.56 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 423 (M+H+).
실시예 32: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸
DMF (15 mL) 중의 실시예 31, 단계 2의 표제 화합물 (1.1 g, 4.56 mmol), K2CO3 (944 mg, 6.84 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠 (1.04 g, 5.48 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석, 및 EtOAc (50 mL * 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 69%)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS: 350, 352 (M+H+).
단계 2: 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-아민
단계 1의 표제 화합물 (1.1 g, 3.14 mmol)을 MeOH (18 mL) 중에 현탁시키고 포화 수성 NH4Cl (6 mL) 및 Fe (880 mg, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 1시간 동안 가열, 여과하고, 여액을 물과 DCM (40 mL x 2) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (850 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 320, 322 (M+H+).
단계 3: N-[6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2의 표제 화합물 (400 mg, 1.25 mmol)을 DCM (10 mL) 중 0℃에서 용해시키고, TEA (1.26 g, 12.5 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (713 mg, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM (50 mL)으로 추출, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물 (디-술포닐화된 생성물) (700 mg)을 THF (10 mL) 중에서 현탁시키고 3M NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각, 물 첨가, 및 EtOAc 추출 작업 (50 mL x 2) 후, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS: 398, 400 (M+H+).
단계 4: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/ 3 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (100 mg, 0.25 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (75 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (19.0 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여과 후, 여액을 EtOAc (25 mL)와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. prep -TLC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 441 (M+H+).
실시예 33: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1: N-[6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
실시예 32, 단계 2의 표제 화합물(450 mg, 1.41 mmol)을 DCM (10 mL) 중 0℃에서 용해시키고 트리에틸아민 (1.42 g, 14.1 mmol)에 이어 에탄술포닐 클로라이드 (906 mg, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓고, DCM (50 mL x 3)으로 추출, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물 (디-술포닐화된 생성물)을 THF (10 mL) 중에 현탁시키고 3M NaOH 용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각, 물 첨가 및 EtOAc 추출 작업(50 mL x 2) 후, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (410 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 412, 414 (M+H+).
단계 2: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
디옥산/H2O (12 mL/ 4 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (150 mg, 0.36 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (108 mg, 0.44 mmol), K2CO3 (149 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (26.0 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여과 후, 여액을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 추출 작업 (25 mL * 3) 후, 유기층을 Na2SO4, 상에서 건조, 여과, 농축, 및 prep -TLC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 455 (M+H+).
실시예 34: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
5 M HCl (1.1 mL, 5.5 mmol) 중의 실시예 31, 단계 1의 표제 화합물 (500 mg, 2.2 mmol)의 현탁액에 펜탄-2,4-디온(230 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축된 NH4OH로 중화하였다. 침전물을 수집, 물로 세척, 및 건조하여 표제 화합물 (540 mg, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 255, 257 (M+H+).
단계 2: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
실시예 31, 단계 3에서 실시예 31, 단계 2의 표제 화합물을 단계 1의 표제 화합물로 대체하였다. 4 단계 합성을 실시예 31, 단계 3-6과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 4 단계에 대하여 10%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 437 (M+H+).
실시예 35: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-4-니트로벤즈이미다졸
DMF (10 mL) 중의 실시예 34, 단계 1의 표제 화합물 (700 mg, 2.75 mmol), K2CO3 (570 mg, 4.13 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠 (627 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 35%)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS: 364, 366 (M+H+).
단계 2: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
실시예 32, 단계 2에서 실시예 32, 단계 1의 표제 화합물을 단계 1의 표제 화합물로 대체하였다. 실시예 32, 단계 2-4와 유사한 방식으로 3단계 합성을 수행하여 표제 화합물 (19 mg, 3단계에 대하여 10%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ. 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.00 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 455 (M+H+).
실시예 36: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물 (26 mg)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ.9.57 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 469 (M+H+).
실시예 37: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-4-니트로벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸로 대체하고 브로모메틸벤젠을 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 364; 366 (M+H+).
단계 2: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 6-브로모-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-4-니트로벤즈이미다졸로 대체하여 실시예 32, 단계 2 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LCMS: 455 (M+H+).
실시예 38: N-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
스즈키 커플링 단계에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LCMS: 471 (M+H+).
실시예 39: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-4-니트로벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸로 대체하고 브로모메틸벤젠을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H).
단계 2: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-4-니트로벤즈이미다졸로 대체하여 실시예 32, 단계 2 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.68-0.0.66 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H). LCMS: 401 (M+H+).
실시예 40: N-[1-부틸-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일) 벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-부틸-4-니트로벤즈이미다졸
브로모메틸벤젠을 1-브로모부탄으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: N-[1-부틸-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일) 벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 2에서 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 6-브로모-1-부틸-4-니트로벤즈이미다졸로 대체하고 단계 3에서 메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 32, 단계 2 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79-1.84 (m, 2H), 1.18-1.33 (m, 5H), 0.89-0.94 (m, 3H). LCMS: 403 (M+H)+.
실시예 41: N-[1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸
브로모메틸벤젠을 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 368; 370 (M+H+).
단계 2: N-[1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 2에서 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 6-브로모-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸로 대체하고 단계 3에서 메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 32, 단계 2 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 473 (M+H)+.
실시예 42: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)인다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1: 1-벤질-6-브로모-4-니트로인다졸
DMF (10 mL) 중의 6-브로모-4-니트로-1H-인다졸 (500 mg, 2 mmol)의 혼합물에 NaH (50 mg, 2 mmol)를 한 번에 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 그 후 BnBr (354 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 이것을 물로 희석하고 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 25:1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 22% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.21-7.42(m, 5 H), 5.66 (s, 2 H). LCMS: 332.0(M+H)+.
단계 2: 5-(1-벤질-4-니트로인다졸-6-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 단계 1로 부터의 표제 화합물 (100 mg, 301 μmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (90 mg, 361 μmol)의 혼합물에 25℃에서 K3PO4 (127 mg, 602 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 15 μmol)를 한 번에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT로 냉각 후, 반응 내용물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1~1:1)에 이어 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1 H ), 8.20 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47(m, 2 H), 7.21-7.35(m, 5 H), 5.73(s, 2 H), 3.67(s, 3 H), 2.26(s, 3H).
단계 3: 5-(4-아미노-1-벤질인다졸-6-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
EtOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (50 mg, 134 μmol)의 혼합물에 RT에서 NH4Cl (36 mg, 667 μmol) 및 Fe (37 mg, 667 μmol)를 한 번에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 그 후 RT로 냉각, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용되는 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 345.1 (M+H)+.
단계 4: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)인다졸-4-일]에탄술폰아미드
피리딘 (2 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (100 mg, 290 μmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (74 mg, 580 μmol)를 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.8 mg, 16% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.29-7.34 (m, 4 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 437.0 (M+H)+.
실시예 43: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 1에서 브로모메틸벤젠을 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하여 실시예 42와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 5.58(s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 455.0 (M+H)+.
실시예 44 및 45: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-[(1S)-(1-페닐에틸)]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 및 N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-[(1R)-(1-페닐에틸)]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸로 대체하고 브로모메틸벤젠을 1-브로모에틸벤젠으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 5H), 6.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.93 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: 360; 362 (M+H)+.
단계 2: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)벤즈이미다졸로 대체하여 실시예 32, 단계 2 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ9.50 (br, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H ), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (d, J = 6.8Hz, 3H).
단계 3: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-[(1S)-(1-페닐에틸)]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 및
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-[(1R)-(1-페닐에틸)] 벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드.
단계 2로부터의 표제 화합물을 키랄 상 HPLC 분리 (Chiralcelpak IB, 250mm * 4.6mm 5um; MeOH : EtOH = 50 : 50; 유동: 1.0ml/분)를 수행하여 그의 두 거울상이성질체를 제공하였다: 실시예 44 (Rt = 5.454분) 및 실시예 45 (Rt = 7.487분). 절대 배열은 무작위로 할당되었다.
실시예 46: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-2-니트로아닐린
DMF (15 mL) 중의 (2R)-1-메톡시프로판-2-아민 (638 mg, 5.1 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.08 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (1.1 g, 4.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후 이것을 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL)으로 희석하였다. 혼합물은 AcOH를 첨가하여 pH<6으로 산성화하였다. 유기층을 분리하고 수성층은 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 43%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS: 307; 309 (M+H)+.
단계 2: N-[5-브로모-3-[[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노]-2-니트로페닐]메탄술폰아미드
DMF (10 mL) 중의 메탄술폰아미드 (280 mg, 2.95 mmol)의 용액에 t-BuOK (307 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-플루오로-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-2-니트로아닐린 (600 mg, 1.96 mmol)을 첨가하고 반응물을 30℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 이어서 AcOH를 적가하여 pH< 6으로 하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 54%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 382; 384 (M+H)+.
단계 3: N-[2-아미노-5-브로모-3-[[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노] 페닐]메탄 술폰아미드
6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 단계 2로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 32, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 3H). LCMS: 352; 354 (M+H)+.
단계 4: N-[6-브로모-1-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
EtOH (5 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (80 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 5 M HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류에 이어 펜탄-2,4-디온(0.17 mL, 0.46 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 RT로 냉각하고 농축 수산화암모늄으로 중화하였다. 혼합물을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (74 mg, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 376; 378 (M+H)+.
단계 5: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
N-(1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드를 단계 4로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 31, 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.47 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz). LCMS: 419 (M+H)+.
실시예 47: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-2-히드록시-5-니트로페닐)시클로프로판카르복사미드
0℃에서 질소 대기하에 교반된 피리딘 (80 mL) 및 DCM (20 mL)의 혼합물 중 2-아미노-6-클로로-4-니트로펜올 (1.88 g, 10 mmol)의 용액을 시클로프로판카르보닐 클로라이드(904 uL, 10 mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고 그 후 농축하여 진공에서 거의 건조시켰다. 생성된 혼합물을 추가의 물 (80 mL)로 처리하고 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고; 필터 케이크를 물 (50 ml) 및 헥산 (50 ml)으로 세척 및 진공에서 건조하여 표제 화합물 (2.38 g, 99%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 7-클로로-2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸
크실렌 (62 mL) 중에 현탁된 N-(3-클로로-2-히드록시-5-니트로페닐)시클로프로판카르복사미드 (2.38 g, 9.3 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (466 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 150℃로 밀봉 관 내에서 12시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그는 MeOH (~ 10 mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고 포화 비카르보네이트 용액 (aq)으로 세척, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 MeOH (0 내지 10%) 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (711 mg, 98%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 239.
단계 3: 5-(2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
디옥산 (2.4 mL) 및 H2O (120 μL) 중의 7-클로로-2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸 (91 mg, 0.38 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (108 mg, 0.44 mmol), K3PO4 (247 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 5 %) 및 S-Phos (16 mg, 10%)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링 시켰다. 밀봉된 바이알을 80℃에서 180분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그는 EtOAc (35 mL)로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 황갈색 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (0 내지 100%) 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (71 mg, 57%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 326.
단계 4: 5-(5-아미노-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
THF (770 μL), MeOH (770 μL), 및 물 (260 μL)의 혼합물 중 5-(2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온 (71 mg, 0.22 mmol)의 용액을 철 (62 mg, 1.1 mmol) 및 NH4Cl (30 mg, 0.55 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 쇼트 베드를 통해 여과하고; 여액을 물과 EtOAc (40 mL x 2) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (55 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 296.
단계 5: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
에틸술포닐 클로라이드 (18 μL, 0.19 mmol)를 질소하에 0℃에서 교반된 DCM (1 mL) 중의 5-(5-아미노-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온 (55 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘 (61 μL, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온시켰다. 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 1N HCl (2 mL)로 처리하고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하며; 배합된 유기 추출물을 포화 비카르보네이트 용액(aq)으로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 56%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 7 H) 2.07 - 2.15 (m, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.03-3.14 (m, 2 H) 3.53 - 3.59 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 9.67 - 9.85 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 388.
실시예 48: N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1: 4-(2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산 (2.0 mL) 및 H2O (100 μL) 중의 7-클로로-2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸 (70 mg, 0.31 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.35 mmol), K3PO4 (202 mg, 0.93 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 5 %) 및 S-Phos (13 mg, 10%)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링 시켰다. 밀봉된 바이알을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과한 후, 셀라이트 플러그를 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 황갈색 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (0 내지 100%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 65%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 362.
단계 2: 4-(5-아미노-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
THF (700 μL), MeOH (700 μL), 및 물 (266 μL)의 혼합물 중 4-(2-시클로프로필-5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온 (73 mg, 0.20 mmol)의 용액을 철 (57 mg, 1.0 mmol) 및 NH4Cl (22 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. rt로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 쇼트 베드를 통해 여과하고; 여액을 물과 EtOAc (40 mL x 2) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (58 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 332.
단계 3: N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
에틸술포닐 클로라이드 (170 μL, 1.8 mmol)를 질소하에 0℃에서 교반된 DCM (4.5 mL) 중의 4-(5-아미노-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온 (440 mg, 1.8 mmol) 및 피리딘 (725 μL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온시키고 12시간 동안 교반하며: 혼합물을 1N HCl (5 mL)로 처리하고 DCM (3 X 50 mL)으로 추출하며; 배합된 유기 추출물을 포화 비카르보네이트 용액 (aq)으로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 71 %)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.18 - 1.27 (m, 3 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 3 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 8.31 - 8.41 (m, 1 H) 9.83 - 9.94 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 424.
실시예 49: 4-[7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 6-브로모-7-히드록시-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온
10℃의 어두운 곳에서 교반된 아세트산 (5.6 mL) 중의 7-히드록시-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온 (165 mg, 1 mmol)의 용액을 아세트산 (1 mL) 중의 Br2 (168 mg, 1.05 mmol)의 용액으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 rt로 가온시켰다. 90분 후, 혼합물을 10% 티오황산나트륨(aq) (3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공으로 농축한 후, 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 3분간 초음파 처리 및 여과하였다. 필터 케이크를 Et2O로 세척 및 진공하에 건조하여 표제 화합물 (243 mg, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 246.
단계 2: 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온
0℃에서 교반된 DMF (4 mL) 중의 6-브로모-7-히드록시-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온 (243 mg, 0.99 mmol)의 용액을 K2CO3 (152 mg, 1.09 mmol)로 처리하였다. 15분 후 반응 혼합물을 브로모메틸시클로프로판 (165 μL, 1.09 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 물로 처리하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제 화합물 (232 mg, 78%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 299.
단계 3: 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진
THF (1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol) 중의 보란 용액을 THF (5 mL) 중의 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온 (230 mg, 0.77 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 얼음 조(ice bath)를 제거하고 반응물을 rt로 가온시켰다. 30분 후, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고 70℃로 질소 하에 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 1N NaOH(2mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 15분 동안 교반 후, 이것을 물 (5 mL)로 희석하고 THF를 증발 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고 물 (5 mL) 및 0.5 N NaOH (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (10 내지 90%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (219 mg, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 285.
단계 4: 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진
에틸술포닐 클로라이드 (94 μL, 0.96 mmol)를 질소 하에 0℃에서 교반된 DCM (4 mL) 중의 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 (219 mg, 0.77 mmol) 및 피리딘 (310 μL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온시킨 후 12시간 동안 교반하고, 이것을 1N HCl (10 mL)로 처리 및 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카르보네이트 용액 (aq)으로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (10 내지 50%) 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (277 mg, 96 %)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 377.
단계 5: 4-[7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산/H2O (1.6 mL/177 μL) 중의 6-브로모-7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진 (100 mg, 0.27 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (76 mg, 0.27 mmol), K3PO4 (145 mg, 0.66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 10%)의 혼합물을 5분 동안 질소로 버블링 시켰다. 밀봉된 바이알을 77℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고; 유기층은 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 황갈색 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 48%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.02 - 0.11 (m, 4 H) 0.18 - 0.39 (m, 2 H) 0.80 - 0.95 (m, 1 H) 1.14 - 1.29 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 3 H) 3.64 - 3.96 (m, 4 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 6.60 - 6.75 (m, 1 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.43 - 7.56 (m, 1 H) 7.56 - 7.70 (m, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 455.
실시예 50: 5-[7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 49의 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물 (44 mg, 43%)을 황갈색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.25 - 0.35 (m, 2 H) 0.47 - 0.57 (m, 2 H) 1.09-1.27 (m, 4 H) 2.00 - 2.07 (m, 3 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H) 3.72 - 3.87 (m, 4 H) 4.21-4.32 (m, 2 H) 6.55 - 6.63 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 419.
실시예 51: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]프로판-2-술폰아미드
에틸술포닐 클로라이드를 프로판-2-술포닐 클로라이드로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47의 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물 (53 mg)을 황갈색 고체로서 제조하였다. LCMS (M+H)+ = 402.
실시예 52: N-[2-시클로펜틸-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1에서 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47과 유사한 방식으로 표제 화합물 (16 mg)을 황갈색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 3 H) 1.61 - 1.82 (m, 4 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 5 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 3.55 - 3.59 (m, 3 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 9.61 - 9.93 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 416.
실시예 53: N-[2-시클로펜틸-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1에서 시클로프로판-카르보닐 클로라이드를 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로 대체하고, 단계 3에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47과 유사한 방식으로 표제 화합물 (42mg)을 황갈색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 - 1.29 (m, 3 H) 1.54 - 1.74 (m, 4 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.31 - 8.39 (m, 1 H) 9.86 - 9.94 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 452.
실시예 54: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-메틸벤즈이미다졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1: 4-브로모-2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로벤즈이미다졸
질소 하에 DMF (8.6 mL) 중의 rt에서 교반된 4-브로모-2-시클로프로필-6-니트로-1H-벤즈이미다졸 (732 mg, 2.6 mmol) 및 K2CO3 (1.07 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 MeI (517 mg, 3.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 13시간 동안 교반하기 전에 60℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (10 내지 100%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 85%)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 297.
단계 2: 7-브로모-2-시클로프로필-3-메틸벤즈이미다졸-5-아민
4-브로모-2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로벤즈이미다졸 (317 mg, 1.07 mmol)을 THF (3 mL), MeOH (3 mL), 및 물 (1.1 mL)의 혼합물에 용해하고 철 (181 mg, 5.4 mmol) 및 NH4Cl (144 mg, 2.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. rt로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 쇼트 베드를 통해 여과하고; 여액은 물과 EtOAc (20 mL x 2) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (260 mg, 91%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 266.
단계 3: N-(7-브로모-2-시클로프로필-3-메틸벤즈이미다졸-5-일)에탄술폰아미드
에틸술포닐 클로라이드 (111 μL, 1.2 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 교반된 DCM (5 mL) 중의 7-브로모-2-시클로프로필-3-메틸벤즈이미다졸-5-아민 (260 mg, 0.98 mmol) 및 피리딘 (500 uL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온시키고 12시간 동안 교반 후, 이것을 1N HCl (15 mL)로 처리하고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하며; 배합된 유기 추출물을 포화 비카르보네이트 용액 (aq)으로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 EtOAc (0 내지 70%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (279 mg, 80 %)을 황백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 359.
단계 4: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-메틸벤즈이미다졸-5-일]에탄술폰아미드
디옥산/H2O (1 mL/120 μL) 중의 N-(7-브로모-2-시클로프로필-3-메틸벤즈이미다졸-5-일)에탄술폰아미드 (60 mg, 0.17 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (41 mg, 0.17 mmol), K3PO4 (91 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 10 %)의 혼합물을 5분 동안 질소로 버블링 시켰다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 황갈색 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 44%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 401.
실시예 55: N-[2-시클로프로필-3-메틸-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)벤즈이미다졸-5-일]에탄술폰아미드
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 54의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물 (42 mg, 59%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.76 - 0.88 (m, 2 H) 0.92 - 1.03 (m, 2 H) 1.18 - 1.27 (m, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (s, 3 H) 8.29 - 8.35 (m, 1 H) 9.64 - 9.75 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 437.
실시예 56: 5-[2-시클로프로필-5-(메틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸-7-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 메틸 3-브로모-5-(시클로프로판카르보닐아미노)-4-히드록시벤조에이트
2-아미노-6-클로로-4-니트로펜올을 메틸 3-아미노-5-브로모-4-히드록시벤조에이트로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47의 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물 (690 mg, 92%)을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (M+H)+ = 315.
단계 2: 메틸 7-브로모-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트
N-(3-클로로-2-히드록시-5-니트로페닐)시클로프로판카르복사미드를 메틸 3-브로모-5-(시클로프로판카르보닐아미노)-4-히드록시벤조에이트로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물 (410 mg, 63%)을 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (M+H)+ = 297.
단계 3: (7-브로모-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-5-일)메탄올
헥산 중의 DIBAL (1.0 M, 3.4 mL, 3.4 mmol)의 용액을 THF (6.8 mL) 중의 메틸 7-브로모-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트 (404 mg, 1.36 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 7분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 얼음 조을 제거하고 반응물을 rt로 가온시켰다. 12시간 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 타르타르산 나트륨칼륨의 포화 수용액(8 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반 후, 이것을 물 (5 mL)로 희석하고 THF를 증발 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 EtOAc (0 내지 100%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 68%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 269.
단계 4: 7-브로모-5-(브로모메틸)-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸
질소 대기하에서 0℃에서 교반된 DCM 중의 (7-브로모-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸-5-일)메탄올 (248 mg, 0.93 mmol)의 0.15 M 용액을 PBr3 (87 μL, 0.93 mmol)로 처리하였다. 얼음 조을 제거하고 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각, 물로 처리 및 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc (10 내지 100%)의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (142 mg, 46%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 332.
단계 5: 7-브로모-2-시클로프로필-5-(메틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸
질소 대기하에서 rt에서 교반된 DMF (20 mL) 중의 7-브로모-5-(브로모메틸)-2-시클로프로필-1,3-벤즈옥사졸 (32 mg, 0.1 mmol)의 0.4 M 용액을 나트륨 메탄술피네이트 (85%, 40 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열 후, 이것을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 처리, 2분 동안 초음파 처리 및 여과하고; 필터 케이크를 물 (5 ml) 및 헥산 (5 ml)으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 (30 mg, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+ = 331.
단계 6: 5-[2-시클로프로필-5-(메틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸-7-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
디옥산/H2O (600 μL/50 μL) 중의 7-브로모-2-시클로프로필-5-(메틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸 (30 mg, 0.1 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (22 mg, 0.1 mmol), K3PO4 (50 mg, 0.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 10 %)의 혼합물을 7분 동안 질소로 버블링 시켰다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그는 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 황갈색 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 MeOH (0 내지 5%)의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 72 %)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.78 - 0.94 (m, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.13 - 8.18 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 373.
실시예 57: N-[2-시클로펜틸-7-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드
단계 1에서 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로 대체하고 단계 3에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 47과 유사한 방식으로 표제 화합물 (42mg)을 분홍색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.28 (m, 3 H) 1.60 - 1.83 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 9.71 - 9.85 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 432.
실시예 58: 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 실시예 29, 단계 5의 표제 화합물 (40 mg, 0.11 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (33 mg, 0.13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열, 냉각, H2O (20 mL)로 희석, 및 DCM (35 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고, 잔류물은 prep -TLC (PE/EtOAc 1:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (21 mg, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H). LCMS: 402 (M+H+).
실시예 59: 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸-5-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 실시예 29, 단계 5의 표제 화합물 (48 mg, 0.13 mmol), 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (42 mg, 0.16 mmol), K2CO3 (56 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열, RT로 냉각, H2O (30 mL)로 희석, 및 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고, 잔류물을 prep -TLC (EtOAc)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (26 mg, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 1H), 0.73-0.71 (m, 2H), 0.43-0.42 (m, 2H). LCMS: 418 (M+H+).
실시예 60: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 4,6-디클로로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘
DMF (5 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (400 mg, 1.99 mmol), K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (454 mg, 2.39 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (30 mL) 사이에서 분배하고 DCM (50 mL * 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (400 mg, 65%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 (s, 1H), 7.29-7.12 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). LCMS: 310, 312 (M+H+).
단계 2: N-[6-클로로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]메탄술폰아미드
DMF (8 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (1.0 g, 3.2 mmol), 메탄술폰아미드 (461 mg, 4.9 mmol) (AcO)2Pd (72 mg, 0.32 mmol), 잔트포스(Xantphos) (203 mg, 0.35 mmol) 및 Cs2CO3 (1.36 g, 4.16 mmol)를 N2 하에 10시간 동안 120℃에서 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (30 mL) 사이에서 분배하고 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (318 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.10 (br, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS: 369 (M+H+).
단계 3: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]메탄술폰아미드
N2 하에 DMF/H2O (5 mL/ 1.0 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (200 mg, 0.54 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (161 mg, 0.65 mmol), KOAc (159 mg, 1.62 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐II (35 mg, 0.054 mmol)를 100℃에서 밤새 가열, 냉각, 여과하고, 여액을 H2O로 희석 및 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고 prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1)에 이어 prep-HPLC를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (57 mg, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.70 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 456 (M+H+).
실시예 61: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸이미다조[4,5-c] 피리딘-4-일]메탄술폰아미드
단계 1에서 4-플루오로벤질 브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 60과 유사한 방식으로 3단계 합성을 수행하였다. 정제 후, 표제 화합물 (52 mgs)을 3 단계에 대하여 2% 전체 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.70 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 5H), 5.53 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 438 (M+H+).
실시예 62: N-[1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]메탄술폰아미드
단계 1에서 4-플루오로벤질 브로마이드를 2,4-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 60과 유사한 방식으로 3단계 합성을 수행하였다. 정제 후, 표제 화합물 (37 mgs)을 3 단계에 대하여 1% 전체 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.66 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-6.92 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 474 (M+H+).
실시예 63: 5-[2-시클로프로필-5-(메틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸-7-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 6에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 56과 유사한 방식으로 표제 화합물 (21 mg)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.28 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.86 - 2.99 (s, 3 H) 3.53 - 3.64 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.46 - 4.67 (s, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 389.
실시예 64: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 6-브로모-3-플루오로-4-니트로-1H-인다졸
ACN (30 mL) 중의 6-브로모-4-니트로-1H-인다졸 (3 g, 6.2 mmol) 및 CH3COOH (6 mL)의 혼합물에 셀렉트플루오르(Selectfluor) (8.76 g, 12.4 mmol)를 한 번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 이것을 감압하에 농축, DCM (50 mL)으로 희석 및 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=20:1) 및 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 37%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
단계 2: 6-브로모-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로인다졸
THF (3 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(200 mg, 770 μmol)에 NaH (40 mg, 1000 μmol)를 0℃에서 N2 대기하에 첨가하였다. 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠 (190 mg, 1000 μmol)을 첨가하기 전에 혼합물을 10분 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 그 후 감압하에 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=20:1)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 78%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H).
단계 3: 5-[3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로인다졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (110 mg, 300 μmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (97 mg, 390 μmol)의 혼합물에 K3PO4 (127 mg, 600 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 15 μmol)를 한 번에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT로 냉각 후, 이것을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=20:1)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 411 (M+H)+.
단계 4: 5-[4-아미노-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
EtOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (110 mg, 268 μmol)에 NH4Cl (72 mg, 1.34 mmol) 및 Fe (75 mg, 1.34 mmol)를 한 번에 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과, 염기성화하고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용되는 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: 381.1 (M+H+).
단계 5: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-4-일]메탄술폰아미드
1-벤질-6-브로모인돌-4-아민을 5-[4-아미노-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-6-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 17, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23-7.24 (m, 2 H), 7.01-7.06 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H). LCMS: 459.0 (M+H+).
실시예 65: N-[3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)인다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 3에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 64와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (s, 1 H), 7.25-7.27 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.06-7.08 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H). LCMS: 475.1(M+H+).
실시예 66: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로인다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 64와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.31 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.43 (m, 2H). LCMS: 405.0 (M+H)+.
실시예 67: 5-(3-벤질-2-메틸-7-메틸술포닐벤즈이미다졸-5-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: N-벤질-5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐린
THF (150 mL) 중의 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (3.00 g, 12.6 mmol), K2CO3 (8.7 g, 63 mmol) 및 벤질아민 (1.35 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 및 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 분리하고 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS: 325; 327 (M+H)+.
단계 2: N-벤질-5-브로모-3-메틸술파닐-2-니트로아닐린
THF (20 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(750 mg, 2.3 mmol)의 용액에 소듐 메탄티올레이트 (240 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (30 ml)에 붓고 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 37%)을 고체로서 제공하였다. LCMS: 353; 355 (M+H)+.
단계 3: N-벤질-5-브로모-3-메틸술포닐-2-니트로아닐린
DCM (70 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (750 mg, 2.1 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.65 mg, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (30 ml)에 붓고 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 및 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)으로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=30:1)로 정제하여 표제 화합물 (820 mg, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.56 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H). LCMS: 402; 404 (M+NH4)+.
단계 4: 1-벤질-6-브로모-2-메틸-4-메틸술포닐벤즈이미다졸
단계 3 으로부터의 표제 화합물(350 mg, 0.9 mmol)을 MeOH (30 mL) 및 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)에 현탁시켰다. 철 (300 mg, 5.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 후 여과하였다. 여액을 H2O로 희석하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 5M HCl (2 mL, 10 mmol)에 용해시키고 이어서 2,4-펜탄디온 (753 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 및 NaHCO3 용액으로 중화 후, 이것을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (260 mg, 76%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LCMS: 379; 381 (M+H)+
단계 5: 5-(3-벤질-2-메틸-7-메틸술포닐벤즈이미다졸-5-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
N2 하에 DMF/H2O 혼합물 (10 mL/1 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(100 mg, 0.26 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (90 mg, 0.36 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.054 mmol)를 100℃로 3시간 동안 가열하였다. RT로 냉각, 물의 첨가, 및 EtOAc 추출 작업 (50 mL x 3) 후, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 50%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 422 (M+H)+.
실시예 68: 5-(3-벤질-7-에틸술포닐-2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 2에서 소듐 메탄티올레이트를 소듐 에탄티올레이트로 대체하고 단계 5에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 452 (M+H)+.
실시예 69: 5-[3-(시클로프로필메틸)-7-에틸술포닐-2-메틸벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1에서 벤질아민을 시클로프로필메탄아민으로 대체하고 단계 2에서 소듐 메탄티올레이트를 소듐 에탄티올레이트로 대체하여 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55-0.45 (m, 4H). LCMS: 400 (M+H)+.
실시예 70: 5-[3-(시클로프로필메틸)-7-에틸술포닐-2-메틸벤즈이미다졸-5-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 1에서 벤질아민을 시클로프로필메탄아민으로 대체하고, 단계 2에서 소듐 메탄티올레이트를 소듐 에탄티올레이트로 대체하며, 단계 5에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.54-0.46 (m, 4H). LCMS: 416 (M+H)+.
실시예 71: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-메틸-7-메틸술포닐 벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1에서 벤질아민을 시클로프로필메탄아민으로 대체하여 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 4H). LCMS: 386 (M+H)+.
실시예 72: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: 5-브로모-N-(시클로프로필메틸)-3-플루오로-2-니트로아닐린
벤질아민을 시클로프로필메틸아민으로 대체하였다는 것만 제외하고 실시예 67, 단계 1과 유사한 방식으로 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠을 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 2: N-[5-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-니트로페닐]메탄술폰아미드
DMF (40 ml) 중의 메탄술폰아미드 (1.32 g, 13.9 mmol)에 t-BuOK (1.09 g, 9.7 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 단계 1로부터의 표제 화합물 (2.0 g, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하며, 얼음물 (50 ml)에 붓고, 아세트산으로 pH 6-7로 조정하며, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하여 적색 잔류물을 제공하며, 이것을 그 후 에테르 (30 ml)로 분쇄하였다. 잔류하는 황색 고체를 건조하여 표제 화합물 (1.1 g, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.81 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 5H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 2H), 0.27-0.21 (m, 2H). LCMS: 364, 366 (M+H+).
단계 3: N-[2-아미노-5-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)페닐]메탄술폰아미드
MeOH (30 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (850 mg, 2.34 mmol)에 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 Fe (655 mg, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 그 후 여과하였다. 여과로 제거된 고체를 EA로 세척하고, 배합된 여액 및 세척액에 물을 첨가하였다. EA 추출(40 mL x 2)을 수행하고, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (690 mg, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 334, 336 (M+H+).
단계 4: N-[6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
AcOH (4 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (150 mg, 0.45 mmol)에 테트라에틸오르토카르보네이트 (259 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열, 냉각, 물로 희석, 포화 수성 NaHCO3로 중화 및 EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (75 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.55 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.52-0.36 (m, 4H). LCMS: 388, 390 (M+H+).
단계 5: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
N2 하에 디옥산/H2O (9 mL/ 3 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(75 mg, 0.19 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (58 mg, 0.23 mmol), K2CO3 (79 mg, 0.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.019 mmol)를 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여액을 물로 희석 및 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 EA/에테르 (3ml/20ml)로 분쇄된 잔류물을 제공하였다. 잔류하는 백색 고체를 건조하여 표제 화합물 (48 mg, 58%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.51-0.42 (m, 4H). LCMS: 431 (M+H+).
실시예 73: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: N-[6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
AcOH (5 mL) 중의 실시예 72, 단계 3의 표제 화합물 (200 mg, 0.60 mmol)에 테트라메틸오르토카르보네이트 (245 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열, 냉각, 물로 희석, 포화 수성 NaHCO3로 중화, 및 EA (40 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (130 mg, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 374, 376 (M+H+).
단계 2: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (12 mL/ 4 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (130 mg, 0.35 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (104 mg, 0.41 mmol), K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.035 mmol)를 N2 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고 여액은 물로 희석 및 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 EA (5ml)로 분쇄된 잔류물을 제공하였다. 잔류하는 백색 고체를 건조하여 표제 화합물 (69 mg, 48%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.30-1.29 (m, 1H), 0.50-0.41 (m, 4H). LCMS: 417 (M+H+).
실시예 74: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: N-[6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
AcOH (5 mL) 중의 실시예 72, 단계 3의 표제 화합물 (150 mg, 0.45 mmol)에 트리에틸오르토프로피오네이트 (238 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열, 냉각, 물로 희석, 포화 수성 NaHCO3로 중화, 및 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (80 mg, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.51-0.39 (m, 4H). LCMS: 372, 374 (M+H+).
단계 2: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/ 3 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (80 mg, 0.22 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (64 mg, 0.26 mmol), K2CO3 (89 mg, 0.65 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.022 mmol)를 N2 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고 여액은 물로 희석 및 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 prep-TLC (DCM:MeOH:20:1)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.51-0.42 (m, 4H) LCMS: 415 (M+H+).
실시예 75: 5-(1-에틸-4-메틸술포닐인돌-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 4-메틸술파닐-1H-인돌
무수 THF (100 mL) 중의 4-브로모-1H-인돌 (8.0 g, 41 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (50%, 3.6 g, 90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 t-BuLi (THF 중 1.3 M, 63 mL)를 질소하에 적가하였다. 30분 후, THF (10 mL) 중의 디메틸 디술파이드 (7.7 g, 82 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 30분 후, 반응물을 얼음물 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/페트롤륨 에테르, 0-10%)로 정제하여 표제 생성물 (3.7 g, 56%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.25 (brs, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 2.59 (s, 3H). LCMS: 164 (M+H)+.
단계 2: 1-(벤젠술포닐)-4-메틸술파닐인돌
얼음 조로 냉각된 무수 DMF (100 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (3.6 g, 22 mmol)의 용액에 NaH (60%, 1.3 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (5.8 g, 33 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.6 g, 70%)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H). LCMS: 304 (M+H)+.
단계 3: 1-(벤젠술포닐)-2-브로모-4-메틸술파닐인돌
무수 THF (20 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (1.6 g, 5.2 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 3.9 mL, 7.8 mmol)를 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (10 mL) 중의 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (2.6 g, 7.9 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 20분에 걸쳐 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 얼음 조로 냉각된 수성 NH4Cl (50 mL)에 서서히 부었다. 이것을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(1.3 g, 65%)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). LCMS: 382; 384 (M+H)+.
단계 4: 1-(벤젠술포닐)-2-브로모-4-메틸술포닐인돌
디클로로메탄 (30 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (1.3 g, 4.3 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (85%, 2.2 g, 11 mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하고 이어서 포화 수성 NaHSO3 (30 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(1.17 g, 66%)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 3.06 (s, 3H). LCMS: 431; 433 (M+NH4)+.
단계 5: 2-브로모-4-메틸술포닐-1H-인돌
THF (30 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물 (1.17g, 2.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (124 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물은 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해하였다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨으로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 고체 (550 mg, 71%)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). LCMS: 274; 276 (M+H)+.
단계 6: 2-브로모-1-에틸-4-메틸술포닐인돌
DMF (5 mL) 중의 단계 5로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.7 mmol), 요오도에탄 (125 mg, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리 및 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (147 mg, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.317 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 302; 304 (M+H)+.
단계 7: 5-(1-에틸-4-메틸술포닐인돌-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고 6-브로모-2-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 2-브로모-1-에틸-4-메틸술포닐인돌로 대체하여 실시예 1, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 345.05 (M+H)+.
실시예 76: 5-[1-(시클로프로필메틸)-4-메틸술포닐인돌-2-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 6에서 요오도에탄을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.21 (m, 2H). LCMS: 371.05 (M+H)+.
실시예 77: 5-[1-(2-시클로프로필에틸)-4-메틸술포닐인돌-2-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 6에서 요오도에탄을 2-요오도에틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.95 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 0.44 (m, 1H), 0.26 (m, 2H), -0.12 (m, 2H). LCMS: 385.1 (M+H)+.
실시예 78: 4-[1-(시클로프로필메틸)-4-메틸술포닐인돌-2-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예 76과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.29 (m, 2H), 0.10 (m, 2H). LCMS: 407.05 (M+H)+.
실시예 79: N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
단계 1: 2-시클로프로필-7-요오도-5-니트로-1-벤조푸란
100 mL의 무수 피리딘 중 2,6-디요오도-4-니트로펜올 (10 g, 25.6 mmol), 에티닐시클로프로판 (1.9 g, 28.8 mmol) 및 Cu2O (1.9 mg, 13.2 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 1 L의 물에 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc/PE (0-20%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.6 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 4H).
단계 2: 4-(2-시클로프로필-5-니트로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
DMF/H2O (12 mL/3mL) 중의 2-시클로프로필-7-요오도-5-니트로-1-벤조푸란 (200 mg, 0.61 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (101 mg, 0.67 mmol) 및 Na2CO3 (120 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (23 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (127 mg, 58% 수율)을 제공하였다. LCMS: 378(M+18)+.
단계 3: 4-(5-아미노-2-시클로프로필-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 4-(2-시클로프로필-5-니트로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예 32, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 331(M+18)+.
단계 4: N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (100 mg, 0.30 mmol) 및 피리딘 (64 mg, 0.90 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.30 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석, 1 N HCl (10 mL), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (12.6 mg, 10%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.74-0.71 (m, 2H). LCMS: 409(M+1)+.
실시예 80: N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 79와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.11-0.94 (m, 4H). LCMS: 373(M+1)+.
실시예 81: N-[9-(시클로프로필메틸)-2-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-8-메틸푸린-6-일]메탄술폰아미드
단계 1에서 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 22와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 4H). LCMS: 403 [M+H].
실시예 82: N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1-벤조푸란-5-일]에탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 79와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H). LCMS: 423(M+1)+.
실시예 83: N-[7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-페닐-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
단계 1: 7-요오도-5-니트로-2-페닐-1-벤조푸란
피리딘 (15 mL) 중의 2,6-디요오도-4-니트로펜올 (1.0 g, 2.6 mmol) 및 에티닐벤젠 (265 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Cu2O (186 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 0-20%)로 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H).
단계 2: 7-요오도-2-페닐-1-벤조푸란-5-아민
메탄올 (5 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (400 mg, 1.1 mmol) 및 Fe (184 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (176 mg, 3.3 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에서 분배한 후 여과하였다. 유기 상을 분리, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (154 mg, 42%)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 고체로서 제공하였다. LCMS: 336(M+1)+.
단계 3: N-(7-요오도-2-페닐-1-벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드
4-(5-아미노-2-시클로프로필-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 7-요오도-2-페닐-1-벤조푸란-5-아민으로 대체하여 실시예 79, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.52 (brs, 1H), 3.02 (s, 3H).
단계 4: N-[7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-페닐-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
DMF (3 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (30 mg, 0.09 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (27 mg, 0.11 mmol) 및 KOAc (27 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐II (3 mg)을 N2하에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 분취 TLC (에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.45-7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LCMS: 409(M+1)+.
실시예 84: N-[7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-2-페닐-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드
단계 4에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여 실시예83과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). LCMS: 445(M+1)+.
실시예 85: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
단계 1: 메틸 6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-8-카르복실레이트
THF (2 mL) 중의 이전에 기재된 바와 같이 (Padwa et al., 64 J. Org. Chem. 8648 (1999)) 제조된 메틸 5-옥소-6-((트리플루오로메틸)술포닐옥시)-1,2,3-트리히드로인돌리진-8-카르복실레이트 (170 mg, 0.50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.01mmol), 및 Na2CO3 (105 mg, 1 mmol)에 메틸보론산 (45 mg, 0.75 mmol)을 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반, 냉각, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1 내지 5:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (90 mg, 87% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (s, 1 H), 4.18 (t, J =7.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.24 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H). LCMS: 208 (M+H+).
단계 2: 6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
수성 48% HBr (4 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (60 mg, 0.29 mmol)을 170℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 휘발 성분은 진공하에 제거하여 표제 화합물 (40 mg)을 정제 없이 수행되는 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 150 (M+H+).
단계 3: 8-브로모-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
MeCN (5 mL) 중의 (이전의 제조로부터의 물질과 배합된) 단계 2의 표제 화합물(220 mg, 1.47 mmol)에 NBS (262 mg, 1.47 mmol)를 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반, 농축, 물로 희석, 및 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축 건조하여 표제 화합물 (300 mg, 89% 수율)을 정제 없이 수행되는 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 7.36 (s, 1 H), 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (m, 2 H).
단계 4: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
디옥산 (4 mL) 및 H2O (0.4 mL)중의 단계 3의 표제 화합물 (50 mg, 0.22 mmol) 및 2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (78 mg, 0.22 mmol)에 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4 (103 mg, 0.49 mmol)를 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반, 냉각, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1~0:1)에 이어 분취 HPLC를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.17-2.22 (m, 5 H), 1.20-1.26 (m, 1 H), 0.63-0.68 (m, 2 H), 0.33(d, J = 4.8 Hz, 2 H). LCMS: 374 (M+H+).
실시예 86: N-[4-(2,4-디플루오로펜옥시)-3-(6-메틸-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-8-일)페닐]메탄술폰아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중의 실시예 85, 단계 3의 표제 화합물 (40 mg, 0.18 mmol) 및 N-[4-(2,4-디플루오로펜옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 (111 mg, 0.26 mmol)에 K3PO4 (74 mg, 0.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.01 mmol)를 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반, 냉각, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1~0:1)에 이어 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (27.26 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 6.75-6.87 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS: 447 (M+H+).
실시예 87: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2,2,6-트리메틸-1,3-디히드로인돌리진-5-온
단계 1: 1-[2-(벤젠술포닐)아세틸]-4,4-디메틸피롤리딘-2-온
톨루엔 (80 mL) 중의 페닐술포닐아세트산 (9.50 g, 47.45 mmol)에 (COCl)2 (6.02 g, 47.45 mmol) 함유 DMF (0.3 g, 4.75 mmol)를 20℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 그 후 및 진공하에 농축하여 과잉 (COCl)2를 제거하였다. 톨루엔 (80 ml)을 잔류물/조질 산 클로라이드에 첨가하고, 이 용액을 톨루엔 (80 ml) 중의 4,4-디메틸피롤리딘-2-온 (4.30 g, 37.96 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류, 냉각, 농축, 물로 희석 및 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(80 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1~1:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (11 g, 78 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 1.17 (s, 6 H).
단계 2: 1-[2-(벤젠술포닐)-2-디아조아세틸]-4,4-디메틸피롤리딘-2-온
CH3CN (100 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (10 g, 33.86 mmol) 및 Et3N (8.76 g, 86.57 mmol)을 0℃에서 N2하에 교반하였다. 30분 후, p-아세트아미도페닐술포닐 아지드 (10 g, 41.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 12시간 동안 교반하고, 그 후 농축, 물로 희석, 및 DCM (120 ml x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1~3:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (9 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.38(s, 2 H), 1.15 (s, 6 H).
단계 3: 메틸 6-히드록시-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디히드로인돌리진-8-카르복실레이트
톨루엔 (100 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물 (5.00 g, 15.56 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (6.70 g, 77.80 mmol)에 Rh2(OAc)4 (69 mg, 155.6 μmol)를 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류, 냉각, 농축, 물로 희석, 및 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1~1:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (1.50 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 메틸 2,2-디메틸-5-옥소-6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,3-디히드로인돌리진-8-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (1.50 g, 6.32 mmol)에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰아미드) (4.52 g, 12.64 mmol) 및 Et3N (1.28 g, 12.64 mmol)를 RT에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반, 물로 희석, 및 DCM (50 ml x 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1~5:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (1 g, 42% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 1.26 (s, 6 H). LCMS: 370 (M+H+).
단계 5: 메틸 2,2,6-트리메틸-5-옥소-1,3-디히드로인돌리진-8-카르복실레이트
THF (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물 (170 mg, 0.46 mmol)에 메틸보론산 (90 mg, 1.5 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)를 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반, 냉각, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (40 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.29 (s, 2 H), 2.15(s, 3 H), 1.23 (s, 6 H). LCMS: 236 (M+H+).
단계 6: 2,2,6-트리메틸-1,3-디히드로인돌리진-5-온
수성 48% HBr (5 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물 (250 mg, 1.21 mmol)을 170℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 휘발 성분을 45℃에서 진공하에 제거하여 표제 화합물 (160 mg)을 정제 없이 수행되는 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 178 (M+H+).
단계 7: 8-브로모-2,2,6-트리메틸-1,3-디히드로인돌리진-5-온
MeCN (2 mL) 중의 단계 6의 표제 화합물 (30 mg, 0.17 mmol)에 NBS (30 mg, 0.17 mmol)를 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반, 물로 희석 및 EA (20ml x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (30 mg, 77% 수율)을 정제 없이 수행되는 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 256, 258 (M+H+).
단계 8: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-2,2,6-트리메틸-1,3-디히드로인돌리진-5-온
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중의 단계 7의 표제 화합물 (35 mg, 0.14 mmol) 및 2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (48 mg, 0.14 mmol)에 K3PO4 (58 mg, 0.27 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.01mmol)를 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반, 냉각, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1~0:1)에 이어 분취 HPLC를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.00(s, 2 H), 3.91(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.79 (s, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.24 (m, 1 H), 1.20 (s, 6 H), 0.64 (m, 2 H), 0.31 (q, J = 5.6 Hz, 2 H). LCMS: 402 (M+H+).
실시예 88: N-[4-(2,4-디플루오로펜옥시)-3-(2,2,6-트리메틸-5-옥소-1,3-디히드로인돌리진-8-일)페닐]메탄술폰아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 실시예 87, 단계 7의 표제 화합물 (50 mg, 0.20 mmol) 및 N-[4-(2,4-디플루오로펜옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드 (125 mg, 0.29 mmol)에 K3PO4 (82 mg, 0.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.01 mmol)를 RT에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 냉각, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 이어 분취 HPLC를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (10 mg, 11% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (s, 1 H), 7.13-7.16 (m, 2 H), 6.90 (q, J = 6.8Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.17 (s, 6 H). LCMS: 475 (M+H+).
실시예 89: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-1,1-디플루오로-6-메틸-2,3-디히드로인돌리진-5-온
단계 1: tert-부틸 1-히드록시-6-메틸-5-옥소-3H-인돌리진-2-카르복실레이트
이전에 기재된 절차(Henegar & Baughman, 40J. Heterocyclic Chem. 601 (2003))의 변형을 사용하여, DMSO (50 mL) 중의 메틸 5-메틸-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 6.0 mmol), Cs2CO3 (3.9 g, 12 mmol) 및 t-부틸 아크릴레이트 (7.7 g, 60 mmol)를 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 내부 온도 < 15℃가 유지되도록 0.5 M HCl (60 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 수집하고 PE로 세척하며 그 후 DCM 중에 용해시켰다. 염수로 세척 후, 유기층을 분리, 건조, 여과 및 진공하에 농축 건조하여 표제 화합물 (1.4 g, 88%)을 추가의 정제 없이 수행되는 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). LCMS: 264 (M+H+).
단계 2: 6-메틸-2,3-디히드로인돌리진-1,5-디온
톨루엔 (18 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (250 mg, 0.95 mmol) 및 TFA (0.45 mL)를 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발 성분을 진공하에 제거하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 다시 휘발 성분을 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA 1:1)를 사용한 정제는 표제 화합물 (130 mg, 84%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). LCMS: 164 (M+H+).
단계 3: 1,1-디플루오로-6-메틸-2,3-디히드로인돌리진-5-온
DCM (10 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(150 mg, 0.92 mmol)에 DAST (1.09 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하고 그 후 얼음 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 부었다. DCM 추출 작업 (40 mL x 2)은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 TLC (PE:EA 3:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (68.0 mg, 40%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS: 186 (M+H+).
단계 4: 8-브로모-1,1-디플루오로-6-메틸-2,3-디히드로인돌리진-5-온
AcOH (0.38 mL) 중의 1M 브롬 용액을 AcOH (3 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물 (68 mg, 0.37 mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하고 그 후 물에 부었다. DCM 추출 작업 (40 mL x 2)은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 TLC (PE/EA 1:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (70.0 mg, 72%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.23- 2.19 (m, 3H).
단계 5: 8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-1,1-디플루오로-6-메틸-2,3-디히드로인돌리진-5-온
DMF/H2O (2 mL/0.5 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(40 mg, 0.152 mmol), 2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (64 mg, 0.18 mmol), K2CO3 (63 mg, 0.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (11.1 mg, 0.015 mmol)를 N2 퍼징시키고 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 여과 및 여액의 DCM 추출 작업은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 HPLC를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92(dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.20-1.17 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.33-0.27 (m, 2H). LCMS: 410 (M+H+).
실시예 90: (±)-8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-1-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
단계 1: (±)-1-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
실시예 89, 단계 2의 표제 화합물(150 mg, 0.92 mmol)을 MeOH (15 mL)중의 NaBH4 (175 mg, 4.6 mmol)의 교반 현탁액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고 깨끗한 용액을 제공하였다. 수 분 내에, 물 및 DCM을 첨가하였다. DCM 추출 작업 (10 mL x 6)은 라세미 표제 화합물 (120 mg, 79%)을 정제 없이 수행되는 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: 166 (M+H+).
단계 2: (±)-1-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
DCM (10 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (120 mg, 0.73 mmol)에 DAST (1.0 mL, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 그 후 얼음 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 부었다. DCM 추출 작업 (40 mL x 2)은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 TLC (PE/EA 3:1)를 사용한 정제를 수행하여 라세미 표제 화합물 (100 mg, 82%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.30 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.81 (ddd, J = 55.6, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
단계 3: (±)-8-브로모-1-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
AcOH (0.62 mL) 중의 1M 브롬 용액을 AcOH (3 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(100 mg, 0.60 mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하고 그 후 물에 부었다. DCM 추출 작업 (40 mL x 2)은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 TLC (PE/EA 1:1)를 사용한 정제를 수행하여 라세미 표제 화합물 (100 mg, 68%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 6.05-5.84 (m, 1H), 4.51-4.18 (m, 2H), 2.64-2.32 (m, 2H), 2.19 (d, J = 3.6 Hz, 3H). LCMS: 246, 248 (M+H+).
단계 4: (±)-8-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-1-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌리진-5-온
DMF/H2O(2 mL/0.5 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(50 mg, 0.20 mmol), 2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-메틸술포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (86 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (85 mg, 0.61 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)를 N2 퍼징시키고 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 여과 및 여액의 DCM 추출 작업은 잔류물을 제공하고 이것을 분취 HPLC를 사용한 정제를 수행하여 라세미 표제 화합물 (26 mg, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.85 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 58.4 Hz, 5.2Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.55-2.32 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.8Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.33-0.29 (m, 2H). LCMS: 392 (M+H+).
실시예 91: 5-[1-(2-시클로프로필에틸)-4-메틸술포닐인돌-2-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 6에서 요오도에탄을 2-요오도에틸시클로프로판으로 대체하고 단계 7에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.25 (m, 2H), -0.13 (m, 2H). LCMS: 401.1 (M+H)+.
실시예 92: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 1: N-[6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-(트리플루오로메틸) 벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
톨루엔 (2 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (160 mg, 0.75 mmol)을 톨루엔 (12 mL) 중의 실시예 72, 단계 3의 표제 화합물 (250 mg, 0.75 mmol)에 얼음 조 온도에서 적가하였다. RT로 가온하고 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각, 얼음 조 온도에서 수성 포화 NaHCO3로 중화, 및 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1)를 사용한 정제를 수행하여 표제 화합물 (150 mg, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.56-0.45 (m, 4H). LCMS: 412, 414 (M+H+).
단계 2: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (12 mL/ 4 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물 (130 mg, 0.32 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (94 mg, 0.38 mmol), K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.032 mmol)를 N2 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 EtOAC로 헹구었다. 배합된 여액/헹굼액을 물로 희석하였다. EtOAc (50 mL x 3)로 추출 후, 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고 잔류물은 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 4H). LCMS: 455 (M+H+).
실시예 93: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/3 mL) 중의 실시예 92, 단계 1의 표제 화합물 (100 mg, 0.24 mmol), 3-메톡시 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (78 mg, 0.29 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.024 mmol)를 N2 하에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 EtOAC로 헹구었다. 배합된 여액/헹굼액을 물로 희석하였다. EtOAc (50 mL x 3)로 추출 후, 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물 (59 mg, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 4H). LCMS: 471 (M+H+).
실시예 94: N-[1-부틸-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드
단계 1: 5-브로모-N-부틸-3-플루오로-2-니트로아닐린
THF (70 mL) 중의 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (2.50 g, 10.5 mmol), K2CO3 (4.40 g, 31.5 mmol) 및 n-부틸아민 (768 mg, 10.5 mmol)을 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 50%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 291, 293 (M+H+).
단계 2: N-[5-브로모-3-(부틸아미노)-2-니트로페닐]메탄술폰아미드
DMF (25 mL) 중의 MeSO2NH2 (563 mg, 5.93 mmol)에 t-BuOK (466 mg, 4.16 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 단계 1의 표제 화합물 (860 mg, 2.97 mmol)을 그 후 첨가하며 계속해서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, pH를 HOAc를 사용하여 6-7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 에테르 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물 (450 mg, 41%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 366, 368 (M+H+).
단계 3: N-[2-아미노-5-브로모-3-(부틸아미노)페닐]메탄술폰아미드
단계 2의 표제 화합물 (450 mg, 1.23 mmol)을 MeOH (30 mL) 내에서 현탁시켰다. 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 Fe (345 mg, 6.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 85℃에서 1시간 동안 가열한 후 여과하였다. 불용성 성분을 메탄올 (30 mL)로 헹구고, 배합된 여액/헹굼액을 물로 희석 및 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 표제 화합물 (400 mg, 97%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 336, 338 (M+H+).
단계 4: N-(6-브로모-1-부틸-2-메틸벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드
4 M HCl (0.5 mL, 2.0 mmol) 중의 단계 3의 표제 화합물(300 mg, 0.9 mmol)에 2.4-펜탄디온 (448 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고 그 후 RT로 냉각, 물로 희석, 수성 포화 NaHCO3로 중화, 및 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축, 및 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 360, 362 (M+H+).
단계 5: N-[1-부틸-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/3 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (83 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (115 mg, 0.84 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.028 mmol)를 N2 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 여과, 물 (20 mL)로 희석, 및 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고, 잔류물은 prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 403 (M+H+).
단계 6: N-[1-부틸-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드
메탄올 중의 2M HCl(0.55 mL, 11 mmol)을 얼음 조 온도에서 첨가하여 DCM (3 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물 (45 mg, 0.11 mmol)을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 5분 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. DCM (3 mL)을 첨가하고 2회 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (39 mg, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.09 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 403 (M+H+).
실시예 95: N-[1-부틸-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드
단계 1: N-[1-부틸-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/3 mL) 중의 실시예 94, 단계 4의 표제 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (89 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.028 mmol)를 N2 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 여과, 물 (20 mL)로 희석, 및 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 세척하고 그 후 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (90 mg, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 419 (M+H+).
단계 2: N-[1-부틸-6-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드
메탄올 중의 2M HCl(1.1 mL, 22 mmol)을 얼음 조 온도에서 첨가하여 DCM (3 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(90 mg, 0.22 mmol)을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 5분 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. DCM (3 mL)을 첨가하고 2회 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공하에 건조하여 표제 화합물 (88 mg, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 419 (M+H+).
실시예 96: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-메틸-7-(메틸술포닐메틸) 벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 4-브로모-2-(메틸술파닐메틸)-6-니트로아닐린
DCM (150 mL) 중의 4-브로모-2-니트로아닐린 (5.0 g, 23 mmol) 및 디메틸 술파이드 (8.4 mL, 115 mmol)의 용액에 NCS (15.4 g, 115 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 트리에틸아민 (16 ml, 115 mmol)을 첨가하고 혼합물을 15시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 RT로 냉각, 10% NaOH 수용액 (30 mL)으로 희석 및 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 24 %)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.66 (br, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.04 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-3-(메틸술파닐메틸)벤젠-1,2-디아민
6-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-니트로벤즈이미다졸을 단계 1로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 32, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.00 (s, 3H).
단계 3: 6-브로모-2-메틸-4-(메틸술파닐메틸)-1H-벤즈이미다졸
에탄올 (5 mL) 및 HCl (5 M, 0.6 mL, 3 mmol) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (300 mg, 1.2 mmol) 및 펜탄-2,4-디온 (0.25 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후 이것을 RT로 냉각, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 중화 및 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (310 mg, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
단계 4: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-4-(메틸술파닐메틸)벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 단계 3으로부터의 표제 화합물로 대체하고 브로모메틸벤젠을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.20-1.18 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H).
단계 5: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-4-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸
DMF (8 ml) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(150 mg, 0.46 mmol) 및 옥손 (569 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 이것을 그 후 물 (20 mL)에 붓고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 정제 없이 사용되는 표제 화합물 (145 mg, 88%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). LCMS: 357; 359 (M+H)+.
단계 6: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-메틸-7-(메틸술포닐메틸) 벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
N-(1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드를 단계 5로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 31, 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.68-0.65 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H). LCMS: 400 (M+H)+.
실시예 97: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-7-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 6-브로모-2-에톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸
N-[2-아미노-5-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)페닐]메탄술폰아미드를 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민으로 대체하여 실시예 72, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 단계 1로부터의 표제 화합물로 대체하고 브로모메틸벤젠을 브로모에틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.18 (m, 1H), 0.56-0.51 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
단계 3: 6-브로모-4-(브로모메틸)-1-(시클로프로필메틸)-2-에톡시벤즈이미다졸
무수 벤젠 (4 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.65 mmol) 및 NBS (116 mg, 0.65 mmol)의 용액에 BPO (15.7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 3시간 동안 가열 환류하였다. RT로 냉각하고, 이것을 물 (10 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 염수 (35 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 30:1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 35%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.25 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.63 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.57-0.55 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 2H).
단계 4: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-4-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸
DMF (10 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (175 mg, 0.45 mmol) 및 NaSO2Me (138 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 물 (10 mL)과 DCM (20 mL x 2) 사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (10 mL, 10:1) 내에서 현탁 및 여과하였다. 케이크를 건조하여 표제 화합물 (170 mg, 97%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 4H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). LCMS: 387; 389 (M+H)+.
단계 5: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-7-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
N-(1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드를 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-4-(메틸술포닐메틸) 벤즈이미다졸로 대체하여 실시예 31, 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.42-0.40 (m, 2H). LCMS: 430 (M+H)+.
실시예 98: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-에톡시-7-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸-5-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 5에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여 실시예 97과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64-4.59 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (s, 3H) 1.49-1.46 (m, 3H), 1.25-1.24 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 2H). LCMS: 446 (M+H)+.
실시예 99: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-7-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 6-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐메틸)-1H-벤즈이미다졸
N-[2-아미노-5-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)페닐]메탄술폰아미드를 실시예 96, 단계 2로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 73, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 287; 289 (M+H)+.
단계 2: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(메틸술파닐메틸)벤즈이미다졸
6-브로모-4-니트로-1H-벤즈이미다졸을 단계 1로부터의 표제 화합물로 대체하고 브로모메틸벤젠을 브로모메틸시클로프로판으로 대체하여 실시예 31, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H). LCMS: 341; 343 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸
6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-4-(메틸술파닐메틸)벤즈이미다졸을 단계 2로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 96, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 373; 375 (M+H)+.
단계 4: 5-[3-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-7-(메틸술포닐메틸)벤즈이미다졸-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
N-(1-벤질-6-브로모벤즈이미다졸-4-일)메탄술폰아미드를 단계 3으로부터의 표제 화합물로 대체하여 실시예 31, 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H). LCMS: 416 (M+H)+.
실시예 100: 5-[2-시클로프로필-5-(에틸술포닐메틸)-1,3-벤즈옥사졸-7-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 5에서 나트륨 메탄술피네이트를 나트륨 에탄술피네이트로 대체하고 단계 6에서 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체한다는 것만 제외하고 실시예 56과 유사한 방식으로 황백색 고체로서 표제 화합물 (44 mg)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.24 (m, 7 H) 2.33 - 2.36 (m, 1 H) 3.02 - 3.07 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 - 4.58 (s, 2 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 7.85 - 7.86 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 403.
실시예 101: N-[3-(시클로프로필메틸)-5-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]메탄술폰아미드
단계 1: 5-브로모-3-(시클로프로필메틸)-7-니트로-1,3-벤즈옥사졸-2-온
DMF (30 mL) 중의 5-브로모-7-니트로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온 (700 mg, 2.69 mmol), K2CO3 (1.1 g, 8.07 mmol) 및 브로모메틸시클로프로판 (727 mg, 5.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각, 얼음물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 2H).
단계 2: 7-아미노-5-브로모-3-(시클로프로필메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-온
메탄올/포화 NH4Cl 수용액 (30 mL/10 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물 (550 mg, 1.76 mmol) 및 Fe (493 mg, 8.81 mmol)의 혼합물을 85℃ 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 메탄올 (10 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에테르 (10 mL x 2)로 세척하여 표제 화합물 (450 mg, 91%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 300, 302 (M+NH4)+.
단계 3: N-[5-브로모-3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]메탄술폰아미드
DCM (10 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(250 mg, 0.89 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (895 mg, 8.86 mmol) 및 MsCl (505 mg, 4.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이것을 그 후 얼음물에 붓고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 THF (5 mL) 내에 용해하고 TBAF (2 mL, THF 중 1M)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 (10 mL x 2) 및 에테르 (5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (200 mg, 69%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H).
단계 4: N-[3-(시클로프로필메틸)-5-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]메탄술폰아미드
디옥산/H2O (9 mL/3 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (83 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 N2 하에 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각 및 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 38%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ9.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 4H). LCMS: 404 (M+H).
실시예 102: N-[5-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]메탄술폰아미드
단계 1에서 브로모메틸시클로프로판을 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠으로 대체하여 실시예 101과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LCMS: 458 [M+H]+.
실시예 103: N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메톡시벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 2에서 메탄술폰아미드를 에탄술폰아미드로 대체하고, 단계 4에서 테트라에틸오르토카르보네이트를 테트라메틸오르토카르보네이트로 대체하여 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). LCMS: 431.2 (M+H)+.
실시예 104: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로인다졸-4-일]메탄술폰아미드
단계 2에서 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠을 벤질 브로마이드로 대체하여 실시예 64와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 7.20 (s, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). LCMS: 441.1 (M+H)+.
실시예 105: N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸] 인다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 5에서 메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 64와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 6) δ 7.44 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.24 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.42 (q, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 473.1 (M+H)+.
실시예 106: N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-3-플루오로인다졸-4-일]에탄술폰아미드
단계 2에서 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠을 벤질 브로마이드로 대체하고 단계 5에서 메탄술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 64와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 7.18 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 2.05 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).. LCMS: 455.1 (M+H)+.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 시험관 내 효소 억제 검정
본원에 개시된 헤테로시클릭 유도체 BRD4 억제제에 대한 IC50의 측정을 하기와 같이 수행하였다. His-태그된 BRD4는 클론, 발현 및 정제되어 동질성이 되었다. Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067 (2010). BRD4 결합 및 억제는 알파스크린 기술(AlphaScreen technology) (Life Technologies)을 사용하여 표적과 바이오티닐화된 H4-테트라아세틸 펩티드 (AnaSpec, H4K5/8/12/16 (Ac), 바이오틴 표지됨)의 상호 작용을 모니터링함으로써 평가되었다. 384-웰에서 ProxiPlate BRD4(BD1) (2 nM 최종)를 DMSO (최종 0.4% DMSO) 또는 DMSO 중의 화합물 희석 시리즈중 어느 하나의 존재하에 50 mM HEPES (pH 7.3), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1% (w/v) BSA, 및 0.005% (w/v) Brij-35 중의 펩티드(15 nM 최종)와 배합시켰다. RT에서 20분 인큐베이션 후, 알파 스트렙타비딘 공여체 비드 및 니켈 킬레이트 수용체 비드를 최종 농도 5㎍/mL로 첨가하였다. 평형 2시간 후, 플레이트를 Envision 기기에서 판독하고, IC50 을 4개의 파라미터 비선형 커브 피트를 사용하여 계산하였다.
BRD4 활성을 억제하는 본원에서 개시된 화합물의 능력을 정량하고 각각의 IC50 값을 구하였다. 본원에서 개시된 다양한 화합물의 IC50 값을 표 3에 제공한다.
실시예 2: 시험관 내 세포 기반 검정
확립된 암 세포주의 증식을 수행하는 본원에서 개시된 헤테로시클릭 유도체 BRD4 억제제의 능력 평가를 위해 비색 세포 증식 검정(Cell-MTS 검정)을 수행 하였다.
검정 원리: Cell-MTS 검정은 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 새로 생성된 NADH의 양을 정량하는 7일간의 플레이트 기반 비색 검정이다. NADH 레벨은 암세포 증식의 정량화에 사용된다
검정 방법: 다양한 구동 돌연변이를 갖는 확립된 암세포 주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC)으로부터 수득하고 ATCC 프로토콜에 따라 일상적으로 계대 배양하였다. 일상적인 검정을 위해, 이들 세포를 배양 7일 후에 ~ 90 %의 합류를 가능하게 하는 밀도로 시딩하였다. 라지(Raji), 인간 버킷 림프종 세포(human Burkitts lymphoma cells), (cMYC)를 96-웰 당 15,000 세포로 시딩하였다. HL-60, 인간 프로백혈병 세포(human proleukemia cells), (NRAS, p16, p53, c-Myc 증폭)를 96-웰당 5,000 세포로 시딩하였다. NCI-H460, 인간 비-소 세포 폐암 세포, (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16)를 96-웰 당 3,000 세포로 시딩하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포는 100□M 내지 2.0nM 범위의 최종 농도로 시험 화합물의 11 포인트 희석액을 받았다. 세포를 37℃에서 168시간 동안 화합물 및 5 % CO2의 존재하에 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 기간의 말기에 80□L의 배지를 제거하고 20 □L의 CellTiter 96® 수성 비 방사성 세포 증식 검정 용액(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution)(Promega)을 첨가하였다. OD490이 ＞0.6이 될 때까지 세포를 인큐베이션 하였다. IC50 값은 IDBS XLfit 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였고 OD490 값을 차감한 백그라운드 및 DMSO 대조로 정규화하였다. 세포 증식 IC50 값은 Chem Biography Platform을 사용하여 업로드되고 저장되었다. 표 3은 본원에서 개시된 화합물로 수행된 시험관 내 효소 억제 검정 실험 및 시험관 내 세포 기반 검정 실험의 결과를 제공한다:
실시예 3: 생체 내 제노그라프(Xenograph) 연구 - NUT 중간선 암종 (NMC)의 이종 이식 모델에서의 항암 효능
마우스에서의 NMC의 이종 이식 모델이 본 연구에서 사용된다. 확립된 종양을 갖는 마우스의 정합된 코호트를 매일 복강 내 주사로 투여되는 시험 화합물 또는 비히클로 무작위 처리한다. 무작위 배정 전 및 치료 4일 후, 마우스를 18F-플루오로데옥시글루코오스 (FDG)-PET 영상으로 평가한다. 독성 또는 체중 감량의 척도로서, 종양-부피 측정도 또한 이루어진다. 종양을 얻고 절편을 만들며 BRD4-NUT 종양단백질, 세포 확산, 케라틴 발현, 핵 Ki67 염색 및 TUNEL 염색에 대하여 면역 조직 화학적으로 시험한다. 처리 및 비처리된 마우스로부터 짝을 이룬 샘플을 준비하고 표준화된 프로토콜 및 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어 (즉, ImageScopt; Aperio Technologies)를 사용하여 분석한다.
실시예 4: 생체 내 제노그래프 연구 - MCF-7 유방암의 이종 이식 모델에서의 항암 효능
0.72 mg 17-β 에스트라디올을 함유하는 시간 방출 펠렛을 nu/nu 마우스에 피하 이식한다. MCF-7 세포를 5 % CO2 중 37℃에서 10% FBS를 함유하는 RPMI에서 성장시킨다. 세포를 회전 침강시키고 1 x 107 세포/mL에서 50% RPMI (무 혈청) 및 50 % 매트리젤(Matrigel)에 재현탁시킨다. MCF-7 세포를 펠렛 이식 2-3 일 후 오른쪽 옆구리에 피하 주사 (100 μL / 동물)하고 종양 부피 (길이 x 폭 2/2)를 격주로 모니터링한다. 종양이 ~200 mm3의 평균 부피에 도달하면 동물을 무작위로 분류하고 치료를 시작한다. 동물을 시험 화합물 또는 비히클로 매일 4주 동안 치료한다. 종양 부피와 체중을 연구 내내 격주로 모니터링한다. 치료 기간이 종료되면, 혈장 및 종양 샘플을 각기 약동학 및 약력학 분석을 위해 취한다.
III. 약제학적 복용 형태의 제조
실시예 1: 경구 정제
정제를 48 중량%의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 45 중량%의 미정질 셀룰로오스, 5 중량%의 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 2 중량% 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 제조한다. 정제를 직접 압축에 의해 제조한다. 정제는 직접 압축에 의해 제조된다. 압축된 정제의 총 중량을 250-500 mg으로 유지한다.
Claims (65)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이며, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기 화학식의 것이고:
상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소이고, R25는 수소가 아니며 R26이 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
단, 화학식 I의 화합물은 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온; 2-메틸-4-(2-옥소인돌린-6-일)이소퀴놀린-1(2H)-온; 4-메틸-6-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온도 아니고; 4-(1'-시클로부틸-4H-스피로[벤조[d][1,3]디옥신-2,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다. - 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 II
상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기 화학식의 것이고:
상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소이고, R25는 수소가 아니며 R26이 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다. - 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 III
상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이며;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
G는 하기 화학식으로 표시되고:
상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소이고, R25는 수소가 아니며, R26이 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하고;
단, 화학식 III의 화합물은 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니고, 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온도 아니다. - 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IV
상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 -Y-Z이고,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되며;
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
G는 하기 화학식의 것이고:
상기 식에서,
R22는 알킬이고;
R23은 수소, 할로겐, 또는 알킬이거나; 또는 임의로, R23이 알킬인 경우, R22 및 R23은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성하며;
R25는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 알케닐이고;
R26은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 임의로, R23이 수소이고, R25는 수소가 아니며, R26이 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R25 및 R26은 연결되어 임의로 치환된 고리를 형성한다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, X3가 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, X4가 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, X5가 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X6이 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C-R12인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, X3이 C-R13인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, X4가 C-R14인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, X5가 C-R15인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X6이 C-R16인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 고리 A가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 고리 A가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, 고리 B가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, 고리 B가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, 고리 C가 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, 고리 C가 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제19항, 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제19항, 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항, 제22항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 S 원자를 함유하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항, 제22항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 각각 상기 정의된 바와 같이 X2가 C-R12이고, X5가 C-R15이며, X6이 C-R16인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, 각각 상기 정의된 바와 같이 X2가 C-R12이고, X3이 C-R13이며, X6이 C-R16인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, 각각 상기 정의된 바와 같이 X2가 C-R12이고, X3이 C-R13이며, X4가 C-R14인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제29항에 있어서, 고리 A가 하기의 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
및
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; 및
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다. - 제32항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R16이 수소 또는 -W-X이며, W는 -O-, -S- 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R1은 수소, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
R16이 -W-X이며, W는 -O-이고 X는 알킬 아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이며;
R1이 수소 또는 알킬이고;
R2가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제30항에 있어서, 고리 B가 하기 화학식의 것 중의 하나인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
;
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다. - 제39항에 있어서, 고리 B가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 고리 B가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 알킬이며;
R1은 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아르알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제31항에 있어서, 고리 C가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
;
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다. - 제43항에 있어서, 고리 C가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 고리 C가 하기 화학식의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
또는
.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
R13이 -Y-Z이고, Y는 결합 또는 -CH2-이며, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb 또는 -SO2N(Ra)2이고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R1이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3가 수소, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 알킬이며;
R1은 알킬이고;
R3은 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제4항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 IVa의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IVa
- 제49항에 있어서,
R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, 또는 -SO2N(Ra)2 이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R16이 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제49항 또는 제50항에 있어서,
R13이 -Y-Z이며, Y는 결합 또는 -CH2-이고, Z은 -SO2Rb 또는 -N(Ra)SO2Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 알킬이며;
R16이 알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Va
상기 식에서,
고리 A는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X5는 N 또는 C-R15이며, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬 또는 알콕시이고;
X6은 N 또는 C-R16이며, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고,
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고,
X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다. - 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Vb
상기 식에서,
고리 B는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이며, R13은 -Y-Z이고,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고,
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb로부터 선택되며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
X6은 N 또는 C-R16이고, R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이며,
W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 Vc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Vc
상기 식에서,
고리 C는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
X2는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
X3은 N 또는 C-R13이고, R13은 -Y-Z이며,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고,
Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며,
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
X4는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이다. - 하기 화학식 Vd의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Vd
상기 식에서,
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이며, Y는 결합, -CH2- 또는 -CH(C1-C4 알킬)-이고, Z은 -SO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -CON(Ra)2, -N(Ra)CO2Ra, -N(Ra)CON(Ra)2, -N(Ra)CORa, -OC(O)N(Ra)2, -OSO2N(Ra)2, 또는 -N(Ra)SO3Rb이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R16은 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 Ve의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Ve
상기 식에서,
J는 N 또는 C-R12이며, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이고, Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이며, 각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이며;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이며, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 VI
상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
m은 0 또는 1이며;
RA는 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
J는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 -Y-Z이고,
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4알킬)-이며,
Z은 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21이고,
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며,
K는 N 또는 C-R14이고, R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
Q는 N 또는 C-R15이고, R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이고;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이며, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. - 하나 이상의 하기의 화합물 또는 이들의 약제학적 염을 포함하는 조성물:
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인다졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄술폰아미드;
N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드;
N-[2-시클로프로필-7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-1-벤조푸란-5-일]에탄술폰아미드;
N-[7-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-2-페닐-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드;
4-[5-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-1,1-디옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이소퀴놀린 1-온;
4-[5-(시클로프로필메톡시)-1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
4-[5-(시클로프로필메톡시)-1-에틸술포닐-2,3-디히드로인돌-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
N-[1-벤질-6-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)인돌-4-일]메탄술폰아미드;
N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)인돌-4-일]메탄술폰아미드;
N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2,3-디히드로인돌-4-일]메탄술폰아미드;
N-[1-벤질-6-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-2,3-디히드로인돌-4-일]메탄술폰아미드;
4-(2-시클로프로필-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
2-메틸-4-(5-메틸술포닐-2-페닐-1-벤조푸란-7-일)이소퀴놀린-1-온;
N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤조트리아졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]벤조트리아졸-4-일]에탄술폰아미드;
4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-3-메틸술포닐인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-에틸술포닐-1-메틸인다졸-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[1-벤질-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)인다졸-4-일]에탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
4-[7-(시클로프로필메톡시)-4-에틸술포닐-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-6-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메톡시벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-벤조푸란-5-일]메탄술폰아미드;
N-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-4-일]메탄술폰아미드;
4-(2-에틸-5-메틸술포닐-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
N-[2-시클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-벤조푸란-5-일]에탄술폰아미드. - 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 기재된 것을 특징으로 하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제59항에 있어서, 화합물이 4-(2-에틸-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 4-(2-시클로프로필-5-(메틸술포닐)벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
- 제59항의 약제학적 조성물을 포함하는 경구용 복용 형태.
- 암 또는 다른 신생물 질환의 치료에 사용하기 위한 제59항의 약제학적 조성물을 포함하는 약제.
- 암 또는 다른 신생물 질환 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 후성 유전학적 상태(epigenetic status)를 조절하는 방법.
64. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물과 히스톤 탈메틸화 효소를 접촉시키는 것을 포함하는, 히스톤 탈메틸화 효소를 억제하는 방법. - 제59항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 신생물 질환의 치료가 필요한 대상체에서의 암 또는 신생물 질환의 치료 방법.
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