ES2264734T3 - Derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos y su actividad antiinflamatoria. - Google Patents

Derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos y su actividad antiinflamatoria.

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ES2264734T3
ES2264734T3 ES02767360T ES02767360T ES2264734T3 ES 2264734 T3 ES2264734 T3 ES 2264734T3 ES 02767360 T ES02767360 T ES 02767360T ES 02767360 T ES02767360 T ES 02767360T ES 2264734 T3 ES2264734 T3 ES 2264734T3
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J.-P. F. Janssen Pharmaceutica N.V VAN WAUWE
Marc J. De Brabander
Roger Clive Moses
Mykhaylo Goncharenko
Ludwig Paul Janssen Pharmaceutica N.V. COOYMANS
Nele Janssen Pharmaceutica N.V. VANDERMAESEN
Gaston S. M. Janssen Pharmaceutica N.V DIELS
Anthony William Sibley
Caterina Noula
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de TNF- (Factor de Necrosis Tumoral-alfa) y/o IL-12 (Interleucina 12) en el que el compuesto es un compuesto de **fórmula** , un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: Z es halógeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1- 6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6 o alquiloxilo C1- 6; polihalo-alquilo C1-4; alquiloxilo C1-4; ciano; amino; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; H2N- S(=O)2-; mono- o di-(alquil C1-6)amino-S(=O)2; -C(=N- Rx)NRyRz; Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o - S(=O)2-NH2; Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Rz es hidrógeno oalquilo C1-6; Q es cicloalquilo C3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionando independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halógeno.

Description

Derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos y su actividad antiinflamatoria.
La presente invención se refiere a derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos que tienen propiedades inhibidoras de la producción de citocinas proinflamatorias. La invención se refiere además a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de TNF-\alpha y/o IL-12.
El documento WO 00/35911 describe derivados de acetal como inhibidores de TNF-\alpha. El documento WO 96/03392 describe derivados de sulfonilo para tratar la inflamación. El documento WO 98/01449 describe compuestos condensados de pirimidina como agentes antialérgicos y antiinflamatorios. El documento US 5.240.929 describe 2-heterociclil-5-hidroxi-1,3-pirimidinas útiles como agentes antiinflamatorios. Z. Chem., 1969, 9(5), 186-187 describe tiazolilquinolinas como indicadores de fluorescencia. El documento EP 117.082 describe derivados de tiazol como agentes cardiotónicos, reguladores de la tensión arterial y antiulcerosos. Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(6), 1974-1979 describe estudios sobre óxidos de aminas terciarias. El documento WO 97/05131 describe heteroarilcarboxamidas como fungicidas agroquímicos y médicos. El documento JP 91-144612 se refiere a isoxazoles como agentes desinfectantes, antisépticos, antiinflamatorios, bactericidas, viricidas. Arch. Pharm. 1981, 314(9), 744-750 describe la síntesis y el efecto antibacteriano de los 2-aril-4-R-5-glioxil-tiazoles. Z.Naturforsch. B. Chem. Sci. 1990, 45(12), 1695-1708 se refiere a reacciones de cicloadición con 5-azido-4-(trifluorometil)-1,3-azoles. Synthesis 1988, 3, 194-198 describe métodos para la introducción regioselectiva de grupos trifluorometilo en heteroarenos. J. Med. Chem. 1988, 31(6), 1197-1204 describe la síntesis de derivados de oxazol como agentes hipolipidémicos, anticolesterémicos e inhibidores de la agregación plaquetaria sanguínea. Chem. Ber. 1982, 115(7), 2494-2507 se refiere a la síntesis de 1,3-azoles. El documento DD 258165 describe derivados de quinoxalina como herbicidas y fungicidas. Z. Chem. 1979, 19(1), 21-22 se refiere a tiazoles heterocíclicos sustituidos como pesticidas. Indian J. Chem., Sect. B, 1976, 14B(7), 552-555 se refiere a la síntesis y a la actividad antiinflamatoria de derivados de bitiazolilo. Justus Liebigs Ann. Chem. 1974, 8, 1195-1205 describe la síntesis de compuestos de tiazol. El documento DE 1959307 se refiere a derivados de benzoxazol como blanqueadores fluorescentes. El documento GB 1189008 se refiere a derivados de benzoxazol como blanqueadores fluorescentes. El documento JP 41012946 describe derivados de benzoxazol y bencimidazol como fibras orgánicas de blanqueo óptico. Chem. Ber. 1967, 100(7), 2184-2187 describe la síntesis de derivados de tiazol. El documento US 6.231.786 describe azoles fluorados y su uso en mezclas cristalinas líquidas. El documento WO 01/30778 describe tiazoles e imidazopiridinas para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF e IL-1. Los documentos WO 98/08830 y WO 98/08841 describen derivados de tiazol que tienen propiedades inhibidoras de PDE IV. El documento
WO 01/64674 describe derivados de tiazolilo 2,4-disustituidos como inhibidores de TNF-\alpha y/o IL-12.
Los compuestos de la presente invención se pueden distinguir de la técnica anterior por su estructura, actividad farmacológica, potencia o características fisicoquímicas (estabilidad química mejorada, solubilidad mejorada).
La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de TNF-\alpha (Factor de Necrosis Tumoral-alfa) y/o IL-12 (Interleucina 12) en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; R^{x} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, nitro o -S(=O)_{2}-NH_{2}; R^{y} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; R^{z} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-, representando R^{1} hidrógeno, o un radical de fórmula
2
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula -CR^{2}=N- estando unido CR^{2} a N de fórmula (a-1), y siendo R^{2} hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; o
Q es un radical de fórmula
3
en la que B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; B_{3} es O o NR^{4} con R^{4} siendo hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; r es un número entero con valor de 1 a 3;
n es un número entero con valor de 1 ó 2;
L es fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} cada uno representa independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} cada uno representa independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{z})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}
NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} representan cada uno independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan cada uno independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}),-P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{2})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH- o mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het^{1} es un heterociclo de 6 miembros saturado seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, en el que dicho heterociclo de 6 miembros saturado puede sustituirse opcionalmente con amino o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo; arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, ciano, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
siempre que, cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono o di(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; R^{x} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, nitro o -S(=O)_{2}-NH_{2}; R^{y} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; R^{z} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillos puede sustituirse opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquilo C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6};polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-, representando R1 hidrógeno, o un radical de fórmula
4
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula -CR^{2}=N- estando unido CR^{2} a N de fórmula (a-1), y siendo R^{2} hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; o
Q es un radical de fórmula
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en la que B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; B_{3} es O o NR^{4} siendo R^{4} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; r es un número entero con valor de 1 a 3;
n es un número entero con valor de 1 ó 2;
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} representan cada uno independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan cada uno independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}),-P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{z})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH- o mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het^{1} es un heterociclo de 6 miembros saturado seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, en el que dicho heterociclo de 6 miembros saturado puede sustituirse opcionalmente con amino o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo; arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, ciano, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
siempre que:
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido con halógeno, metilo, o etiloxilo, entonces L sea distinto de quinoxalinilo;
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino;
- cuando Z sea trifluorometilo y Q sea 4-metilfenilo, entonces L sea distinto de 1,2,3-triazolilo mono o disustituido con metiloxicarbonilo;
- L sea diferente de benzoxazolilo no sustituido o sustituido o bencimidazolilo no sustituido o sustituido,
- el compuesto sea diferente de:
6
7 
\newpage
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono o di(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; R^{x} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, nitro o -S(=O)_{2}-NH_{2}; R^{y} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; R^{z} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillos puede sustituirse opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquilo C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6};polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-, representando R^{1} hidrógeno, o un radical de fórmula
9
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula -CR^{2}=N- estando unido CR^{2} a N de fórmula (a-1), y siendo R^{2} hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; o
Q es un radical de fórmula
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en la que B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; B_{3} es O o NR^{4} siendo R^{4} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; r es un número entero con valor de 1 a 3;
n es un número entero con valor de 1 ó 2;
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} representan cada uno independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan cada uno independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}),-P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{z})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH- o mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het^{1} es un heterociclo de 6 miembros saturado seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, en el que dicho heterociclo de 6 miembros saturado puede sustituirse opcionalmente con amino o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo; arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, ciano, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
siempre que:
- L sea diferente de fenilo sustituido;
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido con halógeno, CH_{3}, o etiloxilo, entonces L sea distinto de quinoxalinilo;
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino;
- el compuesto sea diferente de
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para su uso como una medicina.
Tal como se utiliza anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, alquilo C_{1-4} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpropilo y similares;
Alquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares; alquilo C_{1-12} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C_{1-6} y heptilo, octilo, nonilo, decilo, 3-etilpentilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares; alquenodiilo C_{2-6} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 3-metilbutenilo y similares;
Alquenodiilo C_{2-6} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 doble enlace tal como etenodiilo, 2-buteno-1,4-diilo y similares; alquinilo C_{2-6} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, 3-metilbutinilo y similares; alquinodiilo C_{2-6} como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 triple enlace tal como etinodiilo, 3-pentino-1,5-diilo y similares;
Cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un heterociclo monocíclico o bicíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillo que consiste en 1 ó 2 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea un sistema aromático; un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1 ó 2 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S; el término aromático es bien conocido por los expertos en la técnica y designa sistemas conjugados de manera cíclica de 4n'+2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. electrones \pi (regla de Hückel).
El radical L o Q tal como se describe anteriormente para los compuestos de fórmula (I) pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo de anillo según sea apropiado. Por ejemplo, cuando Q es piridilo, puede ser 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que enlace puede unirse a cualquier átomo de anillo adecuado. Cuando el sistema de anillo es un sistema de anillo bicíclico, el enlace puede unirse a cualquier átomo de anillo adecuado de cualquiera de los dos anillos.
Tal como se utilizó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.
El término halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza anteriormente y a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo se define como mono- o alquilo C_{1-6} polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo. En caso de que a un grupo alquilo esté unido más de un átomo de halógeno dentro de la definición de polihaloalquilo C_{1-6,} éstos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier sustituyentes, cada definición es independiente.
Siempre que se utiliza anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como, por ejemplo, los sustituyentes de L o Q, se prevén todas las combinaciones posibles que sean químicamente posibles y que conduzcan a moléculas químicamente estables. Cuando los sistemas de anillo están unidos al resto de la molécula a través de un enlazador ("linker"), tal como, por ejemplo, Het^{1}-NH-, se prevén todas las combinaciones posibles del sistema de anillo y enlazador que sean químicamente posibles y que conduzcan a moléculas químicamente
estables.
Cuando varios sustituyentes consecutivos en el radical de la fórmula (c-1) representan un enlace directo, esto debe interpretarse como un único enlace directo. Por ejemplo, cuando X representa un enlace directo, C_{1} representa CH_{2}, Y_{1}, C_{2}, Y_{2}, C_{3}, Y_{3} y C_{4} representan un enlace directo y Z representa hidrógeno, entonces dicho radical de fórmula (c-1) representa metilo (CH_{3}).
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir asociadas con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. Evidentemente se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) se encuentren dentro del alcance de esta invención.
Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables tal como se menciona anteriormente o a continuación en el presente documento deben comprender las formas de sales de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con un ácido tal apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metales o aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas, primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal de adición tal como se usó anteriormente en el presente documento también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" tal como se usó anteriormente en el presente documento define las sales de amonio cuaternarias que pueden formar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo y yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede prepararse usando columnas con resinas de intercambio iónico.
Las formas de N-óxido de los presentes compuestos se pretende que comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que se oxidan uno o varios átomos de nitrógeno terciario hasta el denominado N-óxido.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden también existir en su forma tautomérica. Tales formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos o bicíclicos parcialmente saturados son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares.
Los ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopinidazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo.
Una realización interesante de la presente invención se refiere al uso de aquellos compuestos de fórmula (I) en los que:
Q es cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, estando sustituidos cada uno de dichos anillos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihalo-alquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}- o R^{1}HN-S-(=O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula
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en la que X e Y son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; Z es O o NR^{4} siendo R^{4} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; r es un número entero con valor de 1 a 3;
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; amino-S(=O)_{2}-; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};
L es fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionado independientemente cada sustituyente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-, alquiloxilo C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C-(=O)-NH-, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH- o Het-NH-, -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-, alquiloxilo C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C-(=O)-NH-, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH- o Het-NH-, -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};
siempre que, cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea diferente de tiazolilo sustituido con metilo o amino.
Otra realización interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Q es cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula
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en la que X e Y son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; Z es O o NR^{4} siendo R^{4} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; r es un número entero con valor de 1 a 3;
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; amino-S(=O)_{2}-; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-S(=O)_{2}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C-(=O)-NH-, alquiloxilo C_{1-6}-C (=O)-NH-, H_{2}N-C-(=O)-NH-, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH- o Het-NH-, -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; siempre que, cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea diferente de tiazolilo sustituido con metilo o amino.
Una realización todavía más interesante de la presente invención se refiere al uso de aquellos compuestos de fórmula (I) en los que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
También una realización interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o, cuando sea posible, más de las siguientes restricciones:
a) Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6} o alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}-; o Q es piridilo sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6}) amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6} o alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}-;
b) Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}-;
c) Q es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}-;
d) Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}-;
e) Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en la que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquilo C_{1-4}-S-(=O)_{n}- o R1HN-S-(=O)_{n}-;
f) L es furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, un heterociclo parcialmente saturado de 5 miembros, un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros, o un heterocíclico aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de los sistemas de anillo anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo; alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; alquiloxilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; H_{2}N-C (=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})-NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
siempre que L sea diferente de quinoxalinilo opcionalmente sustituido;
g) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo; alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; alquiloxilo C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C-(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C (=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
h) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo; alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; alquiloxilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; H_{2}N-C-(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
i) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
j) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
siempre que dicho radical no represente hidroxilo;
k) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos dos sustituyentes independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C-(=O)-NH-; alquiloxilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-; H_{2}N-C-(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
l) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-12})-amino, estando sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de hidroxilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino, alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, aminoalquiloxilo C_{1-4}, aminoalquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})-aminoalquiloxilo C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})-aminoalquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}; alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, amino o mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-6}-C-(=O)-NH-, alquiloxilo C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C-(=O)-NH-, mono- o di-(alquil C_{1-4})-amino-C-(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-, -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z} o Het^{1};
m) Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-4}; ciano; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-S(=O)_{2}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}.
También una realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que L es un heterociclo de 6 miembros aromático sustituido, en particular pirimidinilo sustituido o triazinilo sustituido, más en particular pirimidin-4-ilo sustituido, incluso más en particular pirimidin-4-ilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes preferiblemente de amino, amino-alquilamino C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo 3-hidroxipropilamino), carboxi-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo 2-carboxietilamino) o halógeno (por ejemplo flúor).
Una realización interesante adicional de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Q es fenilo; fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, poli(halo-alquilo C_{1-6}); piridilo; Z es alquilo C_{1-6} o halógeno; L es pirimidinilo, pirazolilo o triazolilo, estando opcionalmente sustituidos cada unos de dichos tres anillos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, Het-NH-.
También una realización preferida de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que Q es fenilo sustituido con polihalo-alquilo C_{1-6}, en particular trifluorometilo.
También son preferidos aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Z es halógeno o alquilo C_{1-6}, en particular cloro o metilo.
También una realización preferida de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que Q es fenilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo o tienilo, en los que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de halógeno o polihaloalquilo C_{1-6}; Z es alquilo C_{1-6}, halógeno, alquiloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo,; L es pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo o triazinilo, en los que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de amino, alquilcarbonilamino C_{1-6}, halógeno, Het-NH-, hidroxilo, alquiltio C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-12}, mono o di(hidroxi-alquil C_{1-12})amino en los que alquilo C_{1-12} puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, Het^{1}, aminocarbonilo, ciano, amino-alquilamino C_{1-12}, hidroxi-alquiloxilo C_{1-12}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, carboxi-alquilamino C_{1-12} o amino-alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}.
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Todavía una realización interesante adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que Q es fenilo; fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo; 2-piridilo o 3-piridilo; Z es metilo; L es 2-amino-pirimidin-4-ilo, 2-metilcarbonilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metiltio-pirimidin-4-ilo, 2-[(4-metil-2-tiazolil)amino]-pirimidin-4-ilo, 2-amino-5-bromo-pirimidin-4-ilo, 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilo, 4-pirimidinilo, 3-pirazolilo, 2-metiltio-1-metil-1,3,4-triazol-5-ilo.
Otra realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que Q es pirrolilo; pirazolilo; tienilo; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, metilo, trifluorometilo; 2-piridilo; 2-piridilo sustituido con cloro, flúor o trifluorometilo; 3-piridilo; Z es metilo, cloro, metoxilo o aminocarbonilo; L es 2-amino-pirimidin-4-ilo, 2-metilcarbonilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metiltio-pirimidin-4-ilo, 2-[(4-metil-2-tiazolil)amino]-pirimidin-4-ilo, 2-amino-5-bromo-pirimidin-4-ilo, 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilo, 2-amino-5-fluoro-pirimidin-4-ilo, 2-(2-hidroxi)etilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(3-hidroxi)propilamino-pirimidin-4-ilo, 2-piperazinil-pirimidin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazinil)-pirimidin-4-ilo, 2-(2-amino)etilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(3-amino)propilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(6-amino)hexilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(7-amino)heptilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(8-amino)octilamino-pirimidin-4-ilo, 2-hidroxiamino-pirimidin-4-ilo, 2-(2-hidroxi-3-hidroxi)propilamino-pirimidin-4-ilo, 2-guanidino-pirimidin-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ilo, 2-(di(2-hidroxi)etil)amino-pirimidin-4-ilo, 2-(1-metil)piperidin-4-il-pirimidin-4-ilo, 2-(1-bencil)piperidin-4-il-pirimidin-4-ilo, 2-[(1-hidroximetil-2-hidroxi)etilamino]-pirimidin-4-ilo, 2-metil-pirimidin-4-ilo, 2-aminocarbonil-pirimidin-4-ilo, 2-ciano-pirimidin-4-ilo, 2-(piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 4-pirimidinilo, 3-pirazolilo, 2-metiltio-1-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-amino-1,3,5-triazin-4-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-(2-carboxi)etilamino-pirimidin-4-ilo, 2-carboximetilamino-pirimidin-4-ilo, 2-(2-hidroxi)etiloxi-pirimidin-4-ilo, 6-hidroxi-2-amino-pirimidin-4-ilo, 2-(2-amino)etiloxietiloxietilpirimidin-4-ilo.
Los compuestos más preferidos son los compuestos 9 (véase la tabla 3), 34 (véase la tabla 2), 58 (véase la tabla 2) y 84 (véase la tabla 3).
En general, pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con R^{a} en la posición 2, en los que R^{a} representa hidrógeno, amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, mono- o di-(alquilo C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, Het-NH- o Het^{1}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, tal como, por ejemplo, acetato de formamidina, clorhidrato de guanidina, carbonato de guanidina (2:1), sulfato de guanidina, hemisulfato de guanidina, hemisulfato de N-(3-hidroxipropil)guanidina, sulfato de 1-piperazincarboximidamida (2:1) y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, un alcohol, tal como, por ejemplo, etanol, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol y similares, una base adecuada, por ejemplo metanolato de sodio (metóxido de sodio), etanolato de sodio (etóxido de sodio), hidruro de sodio y similares. También pueden usarse sodio en presencia de un alcohol adecuado. Puede llevarse a cabo la reacción a temperatura elevada.
15
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I-a) en los que Z representa aminocarbonilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a-1), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II') con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, tal como, por ejemplo, acetato de formamidina, clorhidrato de guanidina, carbonato de guanidina (2:1), sulfato de guanidina, hemisulfato de guanidina, hemisulfato de N-(3-hidroxipropil)guanidina, sulfato de 1-piperazincarboximidamida (2:1) y similares, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, un alcohol, tal como, por ejemplo, etanol, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol y similares, una base adecuada, por ejemplo metanolato de sodio (metóxido de sodio), hidruro de sodio y similares. También puede usarse sodio en presencia de un alcohol adecuado. Puede llevarse a cabo la reacción a temperatura elevada.
16
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con R^{b} en la posición 2, en los que R^{b} representa -NH_{2}, Het^{1}-NH-; Het^{1}; -NH-C(=NH)-N(R^{z})_{2}; alquiloxilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxilo; mono- o di-(alquil C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, en particular mono- o di-(alquil C_{1-12})amino no sustituido o mono- o di-(alquil C_{1-12})amino en el que alquilo C_{1-12} está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, amino, amino-alquiloxi-C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente a elevada temperatura y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, un alcohol, por ejemplo 2-propanol, metanol, metanol/metóxido de sodio y similares, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio, con el fin de formar las correspondientes sales siempre que sea posible, o un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético y similares, y opcionalmente en presencia de hidruro de sodio, por ejemplo si H-R^{b} representa hidroxi-alquiloxilo C_{1-12}, y opcionalmente bajo presión.
17
Puede llevarse a cabo una reacción análoga para convertir un producto intermedio de fórmula (IV') en un compuesto de fórmula (I'-b)
18
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con ciano en la posición 2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con una sal de cianuro adecuada, tal como, por ejemplo, cianuro de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada.
19
Pueden preparase compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con hidroxilo en la posición 2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-d), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con una base de hidróxido adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano.
20
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con CH_{3}-S- en la posición 2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-e), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con tiourea en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol y similares, un alcoholato adecuado, por ejemplo etanolato de sodio (etóxido de sodio) y similares, sulfato de dimetilo, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio.
21
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con R^{a} en posición 2 y CH_{3}-S- en posición 6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I'-e), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXV) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada
22
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 3-pirazolilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-f), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con monohidrato de hidrazina en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético.
23
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es triazolil sustituido con mercapto, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-g), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII) en la que R^{c} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo butanol.
24
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 4-pirimidinilo sustituido con R^{a} en posición 2 y sustituido con hidroxilo en posición 6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-h), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, tal como, por ejemplo, acetato de formamidina, clorhidrato de guanidina, carbonato de guanidina (2:1), sulfato de guanidina, hemisulfato de guanidina, hemisulfato de N-(3-hidroxipropil)guanidina, sulfato de 1-piperazincarboximidamida (2:1) y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-etoxietanol/metóxido de sodio. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada.
25
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L es 1,3,5-triazin-4-ilo sustituido con R^{a} en posición 2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-i), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXX) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, tal como, por ejemplo, acetato de formamidina, clorhidrato de guanidina, carbonato de guanidina (2:1), sulfato de guanidina, hemisulfato de guanidina, hemisulfato de N-(3-hidroxipropil)guanidina, sulfato de 1-piperazincarboximidamida (2:1) y similares, en presencia de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol/metóxido de sodio.
26
Pueden convertirse entre sí compuestos de fórmula (I) siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, comprendiendo los descritos a continuación en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido benceno carboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo t-butilhidroperóxido. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) en los que L está sustituido con amino pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que L está sustituido con alquilcarbonilamino C_{1-6} mediante reacción con cloruro de alquilcarbonilo C_{1-6} en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, piridina.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Q o L están sustituidos con ciano pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en el que Q o L se sustituye con carboxilo mediante reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico concentrado, en presencia de un disolvente inerte a reacción adecuado, por ejemplo agua.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Q o L están sustituidos con ciano también pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el que Q o L se sustituye con aminocarbonilo mediante reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, en presencia de agua.
Los compuestos de fórmula (I), en los que L está sustituido con alquil C_{1-6}-C(=O)-NH- pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en el que L está sustituido con amino, mediante reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido bromhídrico y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como agua.
Los compuestos de fórmula (I) en los que L está sustituido con mercapto pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el que L está sustituido con alquiltio C_{1-6} mediante reacción con un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, alquil C_{1-6}-I, por ejemplo CH_{3}-I, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en los que L está sustituido con flúor pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I) en el que L no está sustituido con flúor mediante reacción con Select-fluor en presencia de 2,6-lutidina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en los que L está sustituido con cloro o bromo pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I) en el que L no está sustituido con cloro o bromo mediante reacción con N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetracloruro de carbono.
En los párrafos siguientes, se describen varios métodos de preparación de productos intermedios en las preparaciones anteriores. Varios productos intermedios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con (CH_{3})_{2}N-CH(OCH_{3})_{2} a temperatura elevada, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tolueno.
27
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IX) en los que Z representa alquilo C_{1-6} o alquiloxicarbonilo C_{1-6}, estando representado dicho Z por Z^{a} y estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IX-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con un producto intermedio de fórmula (XI) en el que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno, por ejemplo cloro, bromo y Z^{a} representa alquilo C_{1-6} o alquiloxicarbonilo C_{1-6}, tal como se describió anteriormente, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, a temperatura elevada.
28
También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IX) oxidando un producto intermedio de fórmula (XII) en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, clorocromato de piridinio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano y a temperatura elevada.
29
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIII) con CH_{3}MgCl en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
30
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XIII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIV) en el que W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (XV) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakisfenilfosfinapaladio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y una sal adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio en agua.
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31
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IX) en los que Z representa cloro, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IX-b), o productos intermedios de fórmula (XIII) en los que Z representa cloro, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XIII-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVI) con N,N-dimetilformamida en presencia de POCl_{3} a temperatura elevada.
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32
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XVI) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con Cl-CH_{2}-C(=O)-Cl a temperatura elevada.
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33
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XIII-a) en los que Q representa 1-pirrolilo, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XIII-a-1) haciendo reaccionar 2-amino-4-cloro-5-tiazol-carboxaldehído (CAS 76874-79-8) con tetrahidro-2,5-dimetoxi-furano (CAS 696-59-3) en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético.
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34
De manera análoga, puede reaccionar 2-amino-4-metil-5-tiazolil-etanona (CAS 106012-40-2) con tetrahidro-2,5-dimetoxi-furano en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, para formar 2-pirrol-1-il-4-metil-5-tiazolil-etanona.
35
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XIII-a) en los que Q representa 1-pirazolilo, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XIII-a-2) haciendo reaccionar un producto intermedio (XXXI) con un ácido, tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol y similares, a temperatura elevada.
36
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXI) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXII) con pirazol en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y en presencia de hidruro de sodio.
37
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXIII) con etano-1,2-diol en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido 4-toluenosulfónico, y un disolvente adecuado, tal como tolueno.
38
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II') haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con (CH_{3})_{2}N-CH(OCH_{3})_{2} a temperatura elevada.
39
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XVII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII) con NH_{3} en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol y similares.
40
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XVIII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con CH_{3}-C(=O)-CH-Cl-C(=O)-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{3} a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
41
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-e) con un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
42
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV') haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-e) con un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloroformo, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio y metabisulfito de sodio.
43
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VI) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con CH_{3}-C(=O)-O-alquilo C_{1-4} a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y en presencia de hidruro de sodio.
44
Pueden convertirse productos intermedios de fórmula (IX) en los que Z representa cloro, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IX-b), en un producto intermedio de fórmula (IX) en el que Z representa alquiloxilo C_{1-4}, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IX-c), mediante reacción a temperatura elevada con un alcoholato adecuado, tal como, por ejemplo, metanolato de sodio (metóxido de sodio) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol.
45
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IXX) con hidrato de hidrazina.
46
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXX) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXIV) con un anhídrido adecuado, tal como, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético.
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47
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXIV) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXV) con amoniaco en presencia de cloruro de oxalilo y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno y N,N-dimetilformamida.
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Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXVI) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con disulfuro de carbono y yoduro de metilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y una base adecuada, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio.
49
Los productos intermedios de fórmula (IX) en los que Q representa 4-trifluorometilfenilo y Z representa halógeno o alquilo C_{1-4}, estando representada dicha Z por la fórmula Z^{b}, y estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IX-c) son novedosos y también forman parte de la presente invención.
Por tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
50
en la que Z^{b} representa halógeno o alquilo C_{2-4}.
Compuestos preferidos de fórmula (IX-c) son aquellos compuestos en los que Z^{b} representa halógeno, en particular cloro.
Los productos intermedios de fórmula (XIII) en los que Q representa 4-trifluorometilfenilo y Z representa halógeno o alquilo C_{1-4}, estando representada dicha Z por la fórmula Z^{b}, y estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XIII-b), son novedosos y también forman parte de la presente invención.
Por tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
51
en la que Z^{b} representa halógeno o alquilo C_{2-4}.
Compuestos preferidos de fórmula (XIII-b) son aquellos compuestos en los que Z^{b} representa halógeno, en particular cloro.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad de modulación de la producción de citocinas, en particular actividad inhibidora de la producción de citocinas, más en particular actividad inhibidora de la producción de citocinas proinflamatorias. Una citocina es cualquier polipéptido secretado que afecta a la función de otras células mediante la modulación de interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria o inflamatoria. Ejemplos de citocinas incluyen desde interleucina-1 (IL-1) hasta interleucina-23 (IL-23), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-\alpha), factor de necrosis tumoral-beta (TNF-\beta). Los presentes compuestos también muestran actividad inhibidora sobre la producción de citocinas quimiotácticas o quimiocinas responsables del tráfico y la activación de leucocitos. Una producción de quimiocina inhibida por los compuestos de fórmula (I) es la producción de MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1).
La producción de citocinas inhibida específicamente por los compuestos de fórmula (I) es la producción de TNF-\alpha y/o interleucina-12 (IL-12).
El TNF-\alpha se produce principalmente por los monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, neutrófilos, mastocitos, células tumorales, fibroblastos, queratinocitos, astrocitos, células de la microglía, células del músculo liso y otras. Esta citocina proinflamatoria se establece en la cúspide de las cascadas proinflamatorias; ejerce un papel clave en la red de citocinas con respecto a la patogénesis de muchas enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunitarias. La producción excesiva o no regulada de TNF-\alpha está implicada en la mediación o agravamiento de varias enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros estados artríticos, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopática, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, uveítis, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, rinitis alérgica, pénfigo, eosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias producidos por reacción a fármacos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, síndrome de distrés respiratorio del adulto, bronquitis (bronquitis aguda, araquídica, catarral, crónica, seudomembranosa, ftinoide), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, neumoconiosis (aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisionosis) tuberculosis, silicosis, agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a otro tratamiento farmacológico (por ejemplo, tratamiento con aspirina o \beta-agonista), sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, meningitis, lesión por repercusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos, rechazos de transplantes, fiebre y mialgias debido a infección, tales como gripe, caquexia (como consecuencia de, por ejemplo, infección bacteriana, vírica o parasitaria, o de la privación o el deterioro de la función humoral u otra función orgánica, o como consecuencia de cáncer; caquexia palúdica y primaveral; caquexia que resulta de la disfunción de la glándula hipofisiaria, tiroidea o del timo, así como caquexia urémica; caquexia como consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), diabetes, cáncer, angiogénesis, linfoma, síndrome de Kawasaki, síndrome de Behcet, ulceración aftosa, trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación de tejido cicatricial, eritema nodoso leproso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, pirexia, asma (asma intrínseca, extrínseca, alérgica, no atópica, inducida por el ejercicio y ocupacional e inducida por infección bacteriana), síndrome de la respiración sibilante en el lactante, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, pancreatitis, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, glomerulonefritis, síndromes asociados con el tratamiento comprendiendo la reacción de Jarisch-Herxheimer, y síndromes asociados con la infusión de IL-2, la infusión de anticuerpo anti-CD3, hemodiálisis, vacunación contra la fiebre amarilla.
También se ha demostrado que el TNF-\alpha activa la replicación del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) en monocitos y/o macrófagos. Por tanto, la inhibición de la producción o la actividad del TNF-\alpha ayuda a limitar la progresión del VIH. El TNF-\alpha también desempeña un papel en otras infecciones víricas, tales como infecciones por el virus de la hepatitis C, CMV (citomegalovirus), virus de la gripe y herpes virus, incluyendo el virus herpes simple de tipo 1, el virus herpes simple tipo 2, el virus de la varicela-zoster; el virus de Epstein-Barr, los virus herpes humanos 6, 7 y 8, el virus de la pseudorrabia y de la rinotraqueitis.
La IL-12 se produce principalmente por monocitos, macrófagos y células dendríticas en respuesta a bacterias, productos bacterianos (lipopolisacáridos) y señales inmunitarias. La producción de IL-12 está regulada por otras citocinas y mediadores endógenos producidos durante las respuestas inflamatorias e inmunológicas. La IL-2 desempeña un papel central en el sistema inmunitario. La evidencia obtenida a partir de modelos animales y enfermedades en seres humanos indica que la producción inapropiada y prolongada de IL-12 y la capacidad de IL-12 para inducir la generación de respuestas de las células T cooperadoras ("helper") de tipo 1 puede desempeñar un papel decisivo en el desarrollo y el mantenimiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tal como la artritis reumatoide, artritis inducida por colágeno, encefalitis alérgica, colitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple, y en desencadenar trastornos autoinmunitarios, tales como diabetes, enfermedades de injerto contra huésped, choque o enfermedades del tejido musculoesquelético y conjuntivo. Los efectos adversos también incluyen anemia (hemolítica, aplásica, pura eritroblástica, trombocitopenia idiopática), neutropenia, linfopenia, hepatosplenomegalia con infiltración de células mononucleares y edema pulmonar con infiltrados de células intersticiales. La producción excesiva de IL-12 puede acelerar el progreso inflamatorio de una enfermedad, o el comienzo de la enfermedad, tal como la artritis reumatoide, o también puede aumentar la gravedad de la enfermedad.
La inhibición del TNF-\alpha y/o la producción de IL-12 por los compuestos de fórmula (I) podría ofrecer una alternativa interesante, potencialmente menos tóxica a la inmunosupresión no específica (por ejemplo, corticosteroides) en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias crónicas. La modulación combinada de la producción de TNF-\alpha y IL-12 puede mejorar la enfermedad tratada en un mayor grado que la monoterapia. El efecto terapéutico de combinar la supresión tanto de la rama inmunitaria con la inflamatoria de una enfermedad puede proporcionar beneficios clínicos adicionales. Los presentes compuestos también están indicados para su uso como agentes co-terapéuticos para su uso junto con los fármacos inmunosupresores y/o antiinflamatorios, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos, para reducir la dosis requerida o, por tanto, también los posibles efectos secundarios de dichos fármacos. Los fármacos inmunosupresores y/o antiinflamatorios incluyen, por ejemplo, fármacos inmunosupresores o antiinflamatorios de ciclopéptido, ciclopeptólido o macrólido, tales como los fármacos que pertenecen a la clase de la ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A o G, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, fármacos de glucocorticosteroides, por ejemplo budenosida, beclametasona, fluticasona, mometasona.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por citocina, y como tales, inhiben, suprimen o antagonizan la producción o la actividad de citocinas proinflamatorias, tales como el TNF-\alpha y/o la IL-12.
Los trastornos mediados a través del TNF-\alpha y/o la IL-12 se refieren a todos y cada uno de los trastornos y estados de enfermedad en los que el TNF-\alpha y/o la IL-12 desempeñan un papel, o bien mediante la propia citocina, o mediante la citocina que produce otra citocina, tal como, por ejemplo, la IL-1 o la IL-6, o un determinado mediador que va a liberarse.
Debido a su actividad inhibidora de la producción de citocinas, en particular a su actividad inhibidora de la producción de citocinas proinflamatorias, más en particular a su actividad inhibidora de TNF-\alpha y/o IL-12, incluso más en particular a su actividad inhibidora de IL-12, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados mediados a través de las citocinas, en particular enfermedades o estados relacionados con la producción excesiva o no regulada de citocinas proinflamatorias, tales como TNF-\alpha y/o IL-12, que comprenden enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias. Las enfermedades o estados relacionados con una producción excesiva o no regulada de citocinas proinflamatorias comprenden la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros estados artríticos, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopática, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, uveítis, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, rinitis alérgica, pénfigo, eosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias producidos por reacción a fármacos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, síndrome de distrés respiratorio del adulto, bronquitis (bronquitis aguda, araquídica, catarral, crónica, seudomembranosa, ftinoide), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, tuberculosis, neumoconiosis (aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisionosis), agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a otro tratamiento farmacológico (por ejemplo, tratamiento con aspirina o \beta-agonista), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, meningitis, encefalitis alérgica, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos, rechazos de transplantes, enfermedades del tejido musculoesquelético y conjuntivo, fiebre y mialgias debido a infección, tales como gripe, caquexia (como consecuencia de, por ejemplo, infección bacteriana, vírica o parasitaria, o de la privación o el deterioro de la función humoral u otra función orgánica, o como consecuencia de cáncer; caquexia palúdica y primaveral; caquexia que resulta de la disfunción de la glándula hipofisiaria, tiroidea o del timo, así como caquexia urémica; caquexia como consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), diabetes, cáncer, angiogénesis, linfoma, síndrome de Kawasaki, síndrome de Behcet, ulceración aftosa, trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación de tejido cicatricial, eritema nodoso leproso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, pirexia, asma (asma intrínseca, extrínseca, alérgica, no atópica, inducida por el ejercicio y ocupacional e inducida por infección bacteriana), síndrome de la respiración sibilante en el lactante, esclerosis múltiple, enfermedad Parkinson, pancreatitis, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, glomerulonefritis, síndromes asociados con el tratamiento comprendiendo la reacción de Jarisch-Herxheimer, y síndromes asociados con la infusión de IL-2, la infusión de anticuerpo anti-CD3, hemodiálisis, vacunación contra la fiebre amarilla, infecciones producidas por el VIH u otras infecciones víricas, tales como infecciones por el virus de la hepatitis C, CMV, virus de la gripe y herpes virus, virus de la pseudorrabia y de la rinotraqueitis, hiperplasia linfoide angiofolicular, anemia (hemolítica, aplásica, pura eritroblástica, trombocitopenia idiopática), neutropenia, linfopenia, hepatosplenomegalia con infiltración de células mononucleares y edema pulmonar con infiltrados de células intersticiales; o para evitar estas enfermedades. En particular, los compuestos de formula (I) pueden utilizarse para tratar la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad del intestino irritable, colitis, psoriasis o esclerosis múltiple.
La actividad inhibidora de la producción de citocinas de los compuestos de fórmula (I) tal como la inhibición de la producción de TNF-\alpha y/o IL-12 puede demostrarse en la prueba in vitro "inhibición de la producción de citocinas en cultivos de sangre completa humana". Pruebas in vivo adecuadas son "Determinación de citocinas en suero de ratones expuestos a LPS (lipopolisacárido) y anti-CD3". "Inhibición de choque inducido por LPS-galactosamina en ratones", "Inhibición de artritis inducida por colágeno en ratones".
Los compuestos de fórmula (I) también pueden inhibir la interleucina-6 (IL-6).
Los presentes compuestos también actúan como productos intermedios para la preparación de derivados de tiazolilo adicionales.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden utilizarse como medicina. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas a través de citocinas, más en particular enfermedades mediadas a través de TNF-\alpha y/o IL-12, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan enfermedades mediadas a través de citocinas, en particular mediadas a través de TNF-\alpha y/o IL-12, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Dichos métodos comprenden la administración, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas a través de citocinas, en particular TNF-\alpha y/o IL-12 que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Pueden citarse como composiciones apropiadas todas las composiciones normalmente empleadas para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan para convertirse, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de aumento de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como una aplicación en la piel, como una pomada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también a través de inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración a través de esta manera. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en la forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación oral o nasal o insuflación es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse en las composiciones componentes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas. Ciclodextrinas apropiadas son \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en los que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos por alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo, o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6}, particularmente acetilo. Especialmente notables como complejantes y/o solubilizantes son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).
El término éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar (S.M.) media se utiliza como una medida del número medio de moles de unidades alcoxilo por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución (G.S.) medio se refiere al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de S.M. y G.S. puede determinarse mediante diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopía de infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, según se mide mediante espectrometría de masas, la S.M. oscila desde 0,125 hasta 10 y el G.S. oscila desde 0,125 hasta 3.
Otras composiciones adecuadas para la administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados.
El término "una dispersión sólida" utilizado posteriormente en el presente documento define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en este caso el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente en todo el otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denominará "disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en ellos normalmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con las que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una disolución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.
El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en las que se dispersa el compuesto de fórmula (I) amorfo, microcristalino o cristalino, o el polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, más o menos uniformemente en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una disolución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas de manera distintiva por alguna característica física, pequeña en tamaño, y distribuida uniforme y aleatoriamente en toda la dispersión sólida.
Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión en estado fundido, secado por pulverización y evaporación de disoluciones.
El proceso de evaporación de disoluciones comprende las siguientes etapas:
a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
b) calentar la disolución que resulta del punto a), opcionalmente a vacío, hasta evaporar el disolvente. También puede verterse la disolución sobre una amplia superficie para formar una película delgada, y evaporar el disolvente de la misma.
En la técnica de secado por pulverización, también se disuelven los dos componentes en un disolvente apropiado y a continuación se pulveriza la disolución resultante a través de la boquilla de un secador por pulverización seguido por la evaporación del disolvente de las gotas resultantes a temperaturas elevadas.
La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión en estado fundido que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,
b) opcionalmente combinar los aditivos con la mezcla obtenida de este modo,
c) calentar y formar un compuesto a partir de la combinación así obtenida hasta obtener una masa fundida homogénea,
d) hacer pasar la masa fundida obtenida de este modo a través de una o más boquillas, y
e) enfriar la masa fundida hasta que solidifica.
Los términos "masa fundida" y "fusión" deben interpretase en líneas generales. Estos términos no significan sólo el cambio desde un estado sólido a un estado líquido, sino que también pueden referirse a una transición a un estado vítreo o un estado gomoso, y en el que es posible para un componente de la mezcla incrustarse de una forma más o menos homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el (los) otro(s) componente(s) se disolverán en la masa fundida formando de este modo una disolución, que hasta el enfriamiento puede formar una disolución sólida que tenga propiedades de disolución ventajosas.
Después de preparar las dispersiones sólidas tal como se describió anteriormente en el presente documento, pueden molturarse y cribarse opcionalmente los productos obtenidos.
El producto de dispersión sólida puede molturarse o molerse para dar partículas que tengan un tamaño de partícula inferior a 600 \mum, preferiblemente inferior a 400 \mum y más preferiblemente inferior a 125 \mum.
Las partículas preparadas tal como se describió anteriormente en el presente documento pueden formularse entonces mediante técnicas convencionales para dar formas farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas.
Se apreciará que un experto en la técnica podrá optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas anteriormente, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato que se utiliza, la velocidad de secado por pulverización, la tasa de rendimiento en prensa extrusora por fusión.
Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una disolución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5.000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil-alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, carboxialquil-alquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosas, almidones, pectinas, derivados de quitina, di, oligo y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de metal alcalino y amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana, poli(ácidos acrílicos) y las sales de los mismos, poli(ácidos metacrílicos) y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, poli(óxidos de alquileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.
También pueden usarse una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente tal como se da a conocer en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente las \alpha, \beta o \gamma-ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen los poliéteres descritos en la patente de los EE.UU. número 3.459.731. Otras ciclodextrinas sustituidas son los éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se reemplaza por alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, o alquiloxicarbonil-C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o éteres mixtos de los mismos. En particular tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se reemplaza por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{2-4} o carboxialquilo C_{1-2} o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
De particular utilidad son los éteres de \beta-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-\beta-ciclodextrina, tal como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, número 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984), y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil-\beta-ciclodextrina e hidroxietil-\beta-ciclodextrina. Un alquil éter de este tipo puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente desde 0,125 hasta 3, por ejemplo aproximadamente de 0,3 a 2. Una hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo puede formarse, por ejemplo, a partir de la reacción entre \beta-ciclodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor de EM aproximadamente de 0,125 a 10, por ejemplo aproximadamente de 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las sulfobutilciclodextrinas.
La proporción del compuesto de fórmula (I) con respecto al polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse proporciones de 1/100 a 100/1. Las proporciones interesantes del compuesto de fórmula (I) con respecto a la ciclodextrina oscilan aproximadamente de 1/10 a 10/1. Las proporciones más interesantes oscilan aproximadamente de 1/5 a 5/1.
Además puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz inferior a 1.000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquéllos que físicamente se adhieren a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto.
Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Además otra manera interesante de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica en la que los compuestos de fórmula (I) están incorporados en polímeros hidrófilos y la aplicación de esta mezcla en forma de película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, obteniendo de este modo una composición que puede fabricarse de manera conveniente y que es adecuada para preparar formas farmacéuticas para la administración por vía oral.
Tales perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de recubrimiento por sellado.
Los materiales adecuados para su uso como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal y como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (que incluyen comprimidos con ranuras o recubiertos), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvos, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiples independientes de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos activos por vía oral, y se administran preferiblemente por vía oral.
La frecuencia y dosis exactas de la administración dependen del compuesto en particular de fórmula (I) utilizado, el estado particular que va a tratarse, la gravedad del estado que va a tratarse, la edad, peso, sexo, extensión del trastorno y la condición física general del paciente en particular así como de la medicación adicional que el paciente pueda estar tomando, tal como se conoce por los expertos en la técnica. Además, es evidente que puede disminuirse o aumentarse dicha cantidad diaria efectiva dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con otros agentes inmunosupresores o anti-inflamatorios convencionales, tales como esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, anticuerpos de TNF-\alpha, tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, quetorolaco trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflúmico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, cetoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesuluro, fenilbutazona, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocitarias, inmunoglobulinas antitimocitarias, azatioprina, ciclosporina, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, muromonab-CD3.
Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente inmunosupresor o antiinflamatorio. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto inmunosupresor o antiinflamatorio, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una producción de citocina excesiva o no regulada.
Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1A
a) Preparación del producto 1a intermedio
52
Se añadieron acetato de paladio (II) (0,0003 mol) y 1,3-bis(difenilfosfino)-propano (0,0006 mol) a una disolución de 2-cloro-5-fluoropiridina (0,01 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) en un autoclave. Se añadió amoníaco líquido (0,6 mol), y se admitió monóxido de carbono a una presión de 40 atm. La mezcla se calentó a 150ºC durante 16 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (200 ml), y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con metanol. Se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad a presión reducida, se trituró el residuo en diisopropil éter y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,56 g de producto 1a intermedio (40%).
b) Preparación del producto 1b intermedio
53
Se calentó una mezcla de 5-cloro-2-piridincarboxamida (0,004 mol), pentasulfuro de fósforo (0,004 mol), y tetrahidrofurano (25 ml) a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró, y se lavó el residuo con tetrahidrofurano. Se suspendió el residuo en agua (20 ml), y se hirvió la mezcla durante 15 minutos. Después del enfriamiento se extrajo con diclorometano:metanol 9:1. Se separaron las fases, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 0,57 g de producto 1b intermedio (82%).
Ejemplo A1B
a) Preparación del producto 1 intermedio
54
Se agitó una mezcla de 3-cloro-2,4-pentanodiona (0,098 mol) y 4-trifluorometilfenilcarbotioamida (0,098 mol) en etanol (160 ml) y se sometió a reflujo durante 16 horas. Se filtró la mezcla, y el residuo se lavó con etanol y se secó a presión reducida. Rendimiento: 17 g de producto 1 intermedio (60%) (p.f. 87-88ºC).
b) Preparación del producto 2 intermedio
55
Se calentó una suspensión del producto 1 intermedio (0,035 mol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (150 ml) a 80ºC durante 6 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se trituró el residuo en diisopropil éter. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo con diisopropil éter y luego se secó a presión reducida. Rendimiento: 11,0 g de producto 2 intermedio (92%) (p.f. 147ºC).
Ejemplo A1C
Preparación del producto 2a intermedio
56
Se añadió carbonato de dimetilo (0,07 mol) a una suspensión de hidruro de sodio (0,07 mol) en tetrahidrofurano (70 ml), y se calentó la mezcla hasta 60ºC. Se añadió gota a gota una disolución del producto 1 intermedio (0,035 mol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 45 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió metanol para destruir cualquier resto de hidruro de sodio. Se neutralizó la mezcla con ácido acético, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua, se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el aceite resultante en dietil éter/hexano, se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con hexano. Rendimiento: 10,4 g de producto 2a intermedio (87%).
Ejemplo A2
a) Preparación del producto 3 intermedio
57
Se disolvió Pd(PPh_{3})_{4} (0,002 mol) en tetrahidrofurano (120 ml). Se añadió 2,4-dicloro-5-tiazolcarboxaldehído (0,02 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (0,021 mol) y Na_{2}CO_{3}/H_{2}O (11 g/80 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en etanol, se lavó con etanol y se secó a presión reducida. Rendimiento: 3,2 g de producto 3 intermedio (55%).
b) Preparación del producto 4 intermedio
58
Se disolvió el producto 3 intermedio (0,011 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrió hasta -10ºC. Se añadió gota a gota una disolución 3 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (3,7 ml, 0,011 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (3 ml), seguido de CH_{3}COOH (1 ml) (exotérmica). Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g de producto 4 intermedio (100%).
c) Preparación del producto 5 intermedio
59
Se disolvió el producto 4 intermedio (0,01 mol) en 1,2-dicloroetano (40 ml). Se añadió clorocromato de piridinio (0,02 mol) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en un tapón de gel de sílice y se eluyó con diclorometano. Se evaporó el eluyente a presión reducida, y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 2,2 g de producto 5 intermedio (72%) (p.f. 178ºC).
d) Preparación del producto 6 intermedio
60
Se disolvió el producto 5 intermedio (0,004 mol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (50 ml) y se agitó a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua, y se filtró la mezcla. Se lavó el residuo con agua y se secó a presión reducida. Rendimiento: 1,1 g de producto 6 intermedio (76%) (p.f. 198ºC).
\newpage
Ejemplo A3A
a) Preparación del producto 7 intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
61
Se disolvió 2-amino-4-cloro-5-tiazolcarboxaldehído (0,012 mol) en CH_{3}COOH (80 ml) y se calentó. Se añadió gota a gota tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (0,015 mol) a la disolución caliente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 2,0 g de producto 7 intermedio (78%).
Se transformó el producto 7 intermedio en el producto 7' intermedio
62
de manera análoga a la transformación del producto 3 intermedio en el producto 6 intermedio tal como se describió en el ejemplo A2. Rendimiento: 57% de producto 7' intermedio (p.f. 201ºC).
b) Preparación del producto 7a intermedio
63
Se disolvió 2-amino-4-metil-5-acetiltiazol (0,030 mol) en CH_{3}COOH (160 ml) y se calentó. Se añadió gota a gota tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (0,035 mol) a la disolución caliente. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 5,3 g de producto 7a intermedio (86%).
Ejemplo A3B
a) Preparación del producto 7b intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
64
Se disolvieron 2,4-dicloro-5-tiazolcarboxaldehído (0,027 mol), etano-1,2-diol, y ácido 4-toluenosulfónico en tolueno (60 ml) y se calentaron en un colector de Dean-Starck durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Rendimiento: 2,0 g de producto 7b intermedio (33%).
b) Preparación del producto 7c intermedio
65
Se añadió por partes hidruro de sodio (0,009 mol) a una suspensión agitada de pirazol (0,009 mol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se continuó agitando durante 1 hora, y luego se añadió el producto 7b intermedio (0,009 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas, y se añadió agua helada cuidadosamente. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo con agua y se secó luego a presión reducida. Rendimiento: 1,7 g de producto 7c intermedio (74%).
c) Preparación del producto 7d intermedio
66
Se añadió producto 7c intermedio (0,0058 mol) a una disolución de ácido acético (5 ml) en agua (30 ml) y se añadió metanol suficiente para provocar la disolución. Se calentó la disolución a reflujo durante 1 hora, se enfrió y luego se filtró. Se lavó el residuo con agua, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 1,2 g de producto 7d intermedio (97%).
d) Preparación del producto 7e intermedio
67
Se transformó el producto 7d intermedio (0,0052 mol) en el producto 7e intermedio (0,0028 mol) de manera análoga a la transformación del producto 3 intermedio en el producto 6 intermedio tal como se describió en el ejemplo A2. Rendimiento: 0,8 g de producto 7e intermedio (54%) (p.f. 232ºC).
Ejemplo A4
a) Preparación del producto 8 intermedio
68
Se mezclaron 4-fluorofenilcarbotioamida (0,05 mol) y cloruro de cloroacetilo (0,2 mol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se aumentó lentamente la temperatura de la mezcla de reacción hasta 60ºC. Después de 30 minutos se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. Se disolvió el residuo en dietil éter, se añadió hexano, y se filtró la mezcla. Se lavó el residuo con dietil éter/hexano (1/4), y luego se secó a presión reducida. Rendimiento: 8,9 g de producto 8 intermedio (77%).
b) Preparación del producto 9 intermedio
69
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,44 mol) a N,N-dimetilformamida (0,22 mol) a entre 0ºC y 5ºC con agitación rápida. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC y luego se añadió el producto 8 intermedio (0,044 mol) mientras que se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 1 hora, y luego se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se añadió agua cautelosamente, se filtró la mezcla. Se trituró el residuo en dietil éter, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 6,8 g de producto 9 intermedio (64%).
Ejemplo A5
a) Preparación del producto 11 intermedio
70
Se disolvió 4-trifluorometilfenilcarbotioamida (0,10 mol) en etanol (150 ml) y se añadió 3-cloroacetopiruvato de etilo (0,11 mol) disuelto en etanol (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 90 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta sequedad. Se trituró el residuo oleoso bruto en hexano, se cromatografió en gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1:4) como eluyente para dar el producto 11 intermedio. Rendimiento: 8,2 g de producto 11 intermedio (24%) (p.f. 72-74ºC).
b) Preparación del producto 12 intermedio
71
Se añadió gota a gota una disolución de amoníaco en metanol (7 M, 80 ml) a una suspensión fría, agitada del producto 11 intermedio (0,01 mol) en metanol (30 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos más y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió metanol, y se eliminó la mayor parte del disolvente a presión reducida. Se enfrió la disolución hasta 0ºC, se filtró, y se lavó el residuo con metanol frío y después hexano. Se recristalizó el producto en bruto en etanol:agua (3:1). Rendimiento: 1,7 g (54%) de producto 12 intermedio (p.f. 196-200ºC).
c) Preparación del producto 13 intermedio
72
Se mezcló el producto 12 intermedio (0,002 mol) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,010 mol), y se calentó la mezcla a 110ºC durante 40 minutos. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente se filtró la mezcla y se trituró el residuo en hexano y se separó. Rendimiento: 0,84 g de producto 13 intermedio (95%).
Ejemplo A6
Preparación del producto 14 intermedio
73
Se agitaron el compuesto 37 (preparado según B6) (0,035 mol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,077 mol) en diclorometano durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (150 ml), y se lavó con metabisulfito de sodio acuoso al 5% (3 x 100 ml), y después carbonato de sodio acuoso al 5% (2 x 100 ml). Luego se lavó la mezcla de reacción repetidamente con agua hasta que los lavados acuosos habían alcanzado el pH 7. Se filtraron los sólidos no disueltos. Se secó el filtrado (MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo que se combinó con los sólidos no disueltos. Rendimiento: 14 g de producto 14 intermedio (100%) (p.f. 223ºC).
El producto 14a intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
74
se preparó a partir del compuesto 91 utilizando el método anterior para el producto 14 intermedio. Rendimiento: 74% de producto 14a intermedio.
Ejemplo A7
Preparación del producto 15 intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
75
Se disolvió
\vskip1.000000\baselineskip
76
(0,0044 mol) (preparado a partir del producto 7 intermedio de manera análoga al ejemplo A2 b) y c)) en metanol (50 ml) y se calentó hasta disolución total. Se añadió una disolución al 30% en peso de metóxido de sodio en metanol (0,02 mol). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se lavó el residuo dos veces con agua, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,7 g de producto 15 intermedio (71%).
Ejemplo A8
a) Preparación del producto 16 intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\newpage
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,039 mol) a una suspensión agitada de ácido 4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-tiazolcarboxílico (0,039 mol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (200 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente con agitación durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se añadió diclorometano (100 ml). Se añadió una disolución de amoníaco en metanol (7 M, 30 ml), y se agitó la mezcla durante 8 horas. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo con diclorometano y luego se secó a presión reducida. Rendimiento: 10 g de producto 16 intermedio (90%) (p.f. 213-216ºC).
b) Preparación del producto 17 intermedio
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78
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,0063 mol) a una suspensión agitada de producto 16 intermedio (0,0016 mol) y piridina (0,010 mol) en 1,4-dioxano a 0ºC. Se continuó con la agitación durante 30 minutos, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 16 horas más. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se trituró el residuo en agua y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,39 g de producto 17 intermedio (91%) (p.f. 90ºC).
Ejemplo A9
Preparación del producto 18 intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
79
Se añadió gota a gota una disolución de producto 1 intermedio (0,020 mol) en tetrahidrofurano (25 ml) a una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (0,040 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente. Se formó una disolución roja oscura que se agitó durante 30 minutos más. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono (1,5 ml), y después de 30 minutos se añadió yoduro de metilo (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, luego se vertió en agua (11), y se filtró. Se lavó el residuo con agua y se secó a presión reducida. Rendimiento: 4,6 g de producto 18 intermedio (59%), p.f. 164-166 (descomposición).
Ejemplo A10
Preparación del producto 19 intermedio
\vskip1.000000\baselineskip
80
Se añadió por partes ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0045 mol) a una suspensión agitada del compuesto 99 (0,0015 mol) en cloroformo (10 ml) a temperatura ambiente. Se continuó con la agitación durante 16 horas. Se añadieron cloroformo (50 ml), y luego metabisulfito de sodio acuoso saturado (10 ml), y se continuó con la agitación rápida durante 15 minutos. Se añadió gota a gota carbonato de disodio acuoso saturado hasta que cesó el desarrollo de gas. Se lavó la mezcla con agua y se separaron las fases. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 0,60 g de producto 19 intermedio (97%) (p.f. 155-158ºC).
\newpage
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 9
81
Se añadió metóxido de sodio (0,045 mol) a una mezcla de carbonato de diguanidina (0,023 mol) en 2-etoxietanol (300 ml) y se agitó la mezcla hasta obtener una disolución homogénea. Se añadió el producto 2 intermedio (0,023 mol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, se añadió agua y se filtró la mezcla. Se lavó el residuo con agua y se secó a presión reducida. Rendimiento: 5,9 g de compuesto 9 (76%).
Disolventes alternativos son etanol, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Ejemplo B2
Se agitó una mezcla de
82
(0,016 mol) (preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo A1B) y monohidrato de hidrazina (0,018 mol) en ácido acético (20 ml) a reflujo durante la noche. Se añadió a la mezcla de reacción agua hirviendo (100 ml) y se dejó enfriar la disolución resultante. Se filtró la mezcla y se recristalizó el residuo en etanol. Rendimiento: 2,2 g de compuesto 28 (57%).
Ejemplo B3
a) Se añadió
83
(0,016 mol) (preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo A1B) a una mezcla de clorhidrato de metilguanidina (0,024 mol) y metóxido de sodio (0,026 mol) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 26 horas. Se diluyó la mezcla con agua (80 ml) y se acidificó con ácido acético (2 ml). Se filtró la mezcla. Se secó el residuo y se recristalizó en isooctano:tolueno 3:1. Rendimiento: 4,4 g de compuesto 17 (87%).
b) Se añadió
84
(0,0073 mol) (preparado según los procedimientos descritos en el ejemplo A1B) a una mezcla de acetato de formamidina (0,022 mol) y etóxido de sodio (0,024 mol) en etanol (20 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas. Se añadió una mezcla de acetato de formamidina (0,012 mol) y etóxido de sodio (0,013 mol) en etanol (10 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas más. Se diluyó la mezcla con agua (30 ml) y se acidificó con ácido acético (3 ml). Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se secó el residuo a presión reducida, y se recristalizó en butan-1-ol. Rendimiento: 1,2 g de compuesto 22 (57%).
c) Preparación del compuesto 59
85
Se añadió metóxido de sodio (0,0014 mol) a una mezcla de hemisulfato de 3-hidroxipropilguanidina (0,0014 mmol) en 2-metoxietanol. Se continuó la agitación durante 30 minutos, y luego se añadió el producto 7' intermedio (0,0007 mol). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 16 horas, se enfrió, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice gel utilizando diclorometano como eluyente. Se trituró el residuo en diisopropil éter, se filtró, se lavó con diisopropil éter, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,013 g de compuesto 59 (6%).
Ejemplo B4
Preparación del compuesto 35
86
Se suspendió metóxido de sodio (0,0041 mol) en 2-etoxietanol (6 ml), y se añadió clorhidrato de acetamidina (0,0041 mol). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el producto 2 intermedio (preparado según el ejemplo A1Bb)) (0,0018 mol), y se agitó la mezcla a reflujo durante 8 horas. Se añadió una suspensión de metóxido de sodio (0,020 mol) y clorhidrato de acetamidina (0,020 mol) en 2-etoxietanol (2 ml). Después de la agitación a reflujo durante 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción y se vertió en agua helada (70 ml). Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con agua. Rendimiento: 0,59 g de compuesto 35 (98%).
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 36
87
Se añadió clorhidrato de guanidina (0,0054 mol) a una disolución de metóxido de sodio (0,0054 mol) en etanol (10 ml), y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de producto 13 intermedio (preparado según A5c) (0,0018 mol) en etanol (10 ml), y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora. Después del enfriamiento, se añadió agua, se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con etanol-agua. Se secó el residuo y se recristalizó en 2-etoxietanol. Rendimiento: 0,23 g de compuesto 36 (35%) (p.f. 286-287ºC).
\newpage
Ejemplo B6
Se añadieron el producto 2 intermedio (0,009 mol) y tiourea (0,010 mol) a una disolución de hidróxido de potasio (0,009 mol) en etanol (25 ml), y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 5 horas. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se filtró, y se lavó el residuo con dietil éter. Se secó el residuo a presión reducida, y luego se disolvió en una disolución de hidróxido de potasio (0,027 mol) en agua (40 ml). Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,018 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con dietil éter (2 x 40 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (10 ml) y luego con salmuera (10 ml), y luego se secaron (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 2,28 g de compuesto 37 (69%).
El compuesto 91
88
se preparó a partir del producto 6 intermedio utilizando el método anterior para el compuesto 37. Rendimiento: 52% de compuesto 91.
Ejemplo B7
a) Preparación del compuesto 38
89
Se suspendió el producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,001 mol) en propano-1,3-diamina (2 ml), y se calentó la mezcla a 130ºC durante 15 minutos. Después del enfriamiento, se añadió agua con agitación, y se dejó estar la mezcla durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con agua. Se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,35 g de compuesto 38 (89%).
En reacciones análogas, puede añadirse opcionalmente un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, si la amina utilizada no es líquida a 20ºC.
b) Preparación del compuesto 84
90
Se suspendieron el producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,0005 mol), ácido 3-aminopropiónico (0,001 mol) y carbonato de disodio (0,001 mol) en dimetilsulfóxido y se calentó la mezcla hasta 120ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió agua (6 ml) con agitación. Se continuó la agitación hasta completar la cristalización, se filtró la mezcla, y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,2 g de compuesto 84 (93%).
c) Preparación del compuesto 83
\vskip1.000000\baselineskip
91
Se añadió una disolución de metóxido de sodio en metanol (30% en peso, 0,2 ml) a una disolución de producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,0002 mol) y metanol (0,8 ml) en tetrahidrofurano (4 ml), y se agitó la disolución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se agitó el residuo en acetonitrilo (2 ml) y agua (4 ml). Se filtró la mezcla y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,051 g de compuesto 83 (73%).
d) Preparación del compuesto 82
\vskip1.000000\baselineskip
92
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (1 M, 0,4 ml) a una disolución de producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,0002 mol) y agua (0,6 ml) en tetrahidrofurano (4 ml). Se calentó brevemente la disolución, y se agitó luego a temperatura ambiente durante 72 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se agitó el residuo en acetonitrilo (2 ml), agua (2 ml) y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 0,4 ml). Se filtró la mezcla y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,058 g de compuesto 82 (86%).
e) Preparación del compuesto 40
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93
Se suspendió el producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,0013 mol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y cianuro de potasio (0,003 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con agua. Se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,43 g de compuesto 40 (96%).
f) Preparación del compuesto 70
94
Se suspendió el producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,001 mol) en di-(2-hidroxietil)-amina (1 ml), y se calentó la mezcla a 100ºC durante 30 minutos. Después del enfriamiento, se añadió agua con agitación, y se filtró la mezcla. Se lavó el residuo con agua, y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,18 g de compuesto 70 (42%).
g) Preparación del compuesto 87
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95
Se disolvió el producto 14a intermedio (preparado según A6) (0,0001 mol) en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió 2-aminoetanol (0,0002 mol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en MeOH (2 ml). Se acidificó la disolución con una disolución de cloruro de hidrógeno 6 M en 2-propanol. Se añadió 2-propanona (4 ml), y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,354 g de compuesto 87 (87%).
h) Preparación del compuesto 90
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96
Se añadió el producto 14 intermedio (preparado según A6) (0,0005 mol) a dimetilsulfóxido (5 ml) y se calentó la suspensión suavemente hasta completar la disolución. Se añadieron glicina (0,001 mol) y luego carbonato de sodio (0,001 mol). Se agitó la mezcla a 120ºC durante 4 horas, se enfrió hasta 100ºC, y luego se añadió agua (5 ml). Se neutralizó la disolución con ácido clorhídrico 1 M. Se añadió agua (3 ml) y luego se enfrió con agitación rápida hasta 0ºC. Se filtró la mezcla y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,192 g de compuesto 90 (92%).
i) Preparación del compuesto 89
\vskip1.000000\baselineskip
97
Se añadió gota a gota etano-1,2-diol (1 ml) a una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,0005 mol) en N,N-dimetilformamida, y se continuó con la agitación durante 30 minutos. Se añadió el producto 14a intermedio (0,0002 mol) y se agitó la reacción durante 20 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se continuó en agua (5 ml) y se neutralizó con ácido acético. Se calentó suavemente la mezcla y se añadió despacio acetonitrilo hasta completar la disolución. Después del enfriamiento, se filtró la mezcla, y se secó el residuo a presión reducida y se cromatografió en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol 99:1 como eluyente. Rendimiento: 0,023 g de compuesto 89 (29%).
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Ejemplo B8
Preparación del compuesto 81
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98
Se añadió metóxido de sodio (0,0028 mol) a una disolución agitada de producto 17 intermedio (0,0028 mol) (preparado según el ejemplo A8b) en metanol (20 ml), y se continuó con la agitación durante 16 horas. Se suspendió clorhidrato de guanidina (0,0028 mol) en un matraz separado en metanol (15 ml) y se añadió metóxido de sodio (0,0028 mol), y se continuó con la agitación durante 1 hora. Luego se añadió esta disolución a la primera disolución preparada. Se continuó con la agitación durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,0028 mol), seguido por una disolución de metóxido de sodio (0,0028 mol) en metanol (5 ml). Se agitó la reacción durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió metanol (5 ml), y se volvió a eliminar el disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo en etanol caliente, y se filtró la mezcla mientras estaba caliente. Se filtró el filtrado frío y se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 0,080 g de compuesto 81 (7%).
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 2
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99
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (1,5 ml) en diclorometano (10 ml) a una mezcla del compuesto 32 (0,019 mol) en piridina (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 75 horas, se añadió agua (30 ml) y se filtró la mezcla. Se lavó el residuo con hexano y se recristalizó en ácido acético. Rendimiento: 3,55 g de compuesto 2 (54%).
Ejemplo B10
a) Preparación del compuesto 49
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100
Se añadió [bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano] "Select-fluor" (0,003 mol) a una disolución del compuesto 9 (0,0024 mol) (preparado según B1) y 2,6-lutidina (0,045 mol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas, y se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando tetrahidrofurano:hexano 1:4 como eluyente. Rendimiento: 0,093 g de compuesto 49 (11%).
b) Preparación del compuesto 16
101
Se añadió N-clorosuccinimida (0,0038 mol) a una disolución del compuesto 9 (0,0035 mol) (preparado según B1) en tetracloruro de carbono (30 ml). Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo en agua, se hirvió la mezcla durante 5 minutos, y se filtró la mezcla. Se recristalizó el residuo en etanol. Rendimiento: 0,81 g de compuesto 16 (62%).
c) Preparación del compuesto 11
102
Se añadió N-bromosuccinimida (0,0026 mol) a una disolución del compuesto 6 (preparado según B1) (0,0024 mol) en tetracloruro de carbono (3 ml). Se sometió a reflujo la mezcla durante 4 horas, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se recristalizó el residuo en etanol:agua (4:1), y después en etanol. Rendimiento: 0,89 g de compuesto 11 (89%).
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 42
103
Se disolvió el compuesto 40 (preparado según B7e) (0,00087 mol) en ácido sulfúrico concentrado (98%, 28 ml) y se calentó la mezcla hasta 40ºC. Se añadió despacio agua (0,35 ml). Después de la agitación durante 2 horas, se vertió la mezcla de la reacción en hielo y se neutralizó con amoníaco acuoso frío. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con agua y después con etanol:dietil éter (1:5). Rendimiento: 0,25 g de compuesto 42 (79%).
Ejemplo B12
Preparación del compuesto 80
104
Se sometió a reflujo una mezcla de clorhidrato de guanidina (0,025 mol) y metóxido de sodio (0,025 mol) en 2-etoxietanol (20 ml) durante 15 minutos, y luego se añadió el producto 2a intermedio (0,013 mol) en una parte. Se continuó con la agitación a reflujo durante 90 minutos, y se enfrió la disolución y se diluyó con etanol y agua. Se ajustó el pH a 3 utilizando ácido acético. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con agua y luego se secó a presión reducida. Rendimiento: 3,6 g de compuesto 80 (79%).
Ejemplo B13
Preparación del compuesto 99
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,020 mol) a una disolución de clorhidrato de guanidina (0,020 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se continuó con la agitación durante 30 minutos. Se añadió una disolución del producto 18 intermedio (0,014 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la disolución hasta 0ºC, se añadió agua (150 ml), y se filtró la mezcla. Se secó el residuo a presión reducida. Rendimiento: 1,5 g de compuesto 99 (28%). Se recristalizó una muestra en acetonitrilo para dar el compuesto 99 como un sólido amarillo (p.f. 178-180ºC).
Ejemplo B14
Preparación del compuesto 97
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106 
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Se disolvió el producto 20 intermedio (0,001 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) en un autoclave y se añadió amoníaco líquido (0,6 mol). Se cerró el autoclave y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla, y se eliminaron los componentes volátiles del filtrado a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol 99:1 como eluyente. Rendimiento: 0,15 g de compuesto 97 (42%).
Los compuestos 92, 93, 94, 95, 96 y 98 se obtuvieron de manera análoga según el método descrito en el ejemplo B7a) o B7f).
Las tablas 1, 2 y 3 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con o de forma análoga a uno de los ejemplos y métodos descritos anteriormente.
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TABLA 1
107 
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1070 
\newpage
TABLA 2
108 
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109
110
111
112
113
114 
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TABLA 3
115
116
C. Ejemplo farmacológico
Ejemplo C.1
Inhibición in vitro de la producción de TNF-\alpha en sangre humana Estimulación de sangre humana
Se introdujo sangre periférica de donantes machos sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U heparina/ml). Se diluyeron tres veces las muestras de sangre en medio RMPI 1640 (Life Technologies, Bélgica) complementado con L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 \mug/ml, y se distribuyeron fracciones de 300 \mul en una placa multidisco de 24 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Se preincubaron las muestras de sangre (60 minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO_{2} humificada al 6% con 100 \mul de disolvente del fármaco (concentración final 0,02% de dimetilsulfóxido en RPMI 1640) o con 100 \mul de una dosis apropiada del compuesto de prueba antes de ser estimulado mediante la adición de 100 \mul de lipopolisacárido en una concentración final de 100 ng/ml. Después de 6 horas, se recogieron los fluidos sobrenadantes libres de células mediante centrifugación y se almacenaron a -20ºC hasta que se comprobó la presencia de TNF-\alpha.
Ejemplo C.2
Inhibición in vitro de la producción de IL-12p40 en sangre humana Estimulación de sangre humana
Se introdujo sangre periférica de donantes machos sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U heparina/ml). Se diluyeron tres veces las muestras de sangre en medio RMPI 1640 (Life Technologies, Bélgica) complementado con L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 \mug/ml, y se distribuyeron fracciones de 300 \mul en una placa multidisco de 24 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Se preincubaron las muestras de sangre (60 minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO_{2} humificada al 6% con 100 \mul de disolvente del fármaco (concentración final 0,02% de dimetilsulfóxido en RPMI 1640) o con 100 \mul de una dosis apropiada del compuesto de prueba antes de ser estimulado mediante la adición de 100 \mul de lipopolisacárido en una concentración final de 100 ng/ml. Después de 24 horas, se recogieron los fluidos sobrenadantes libres de células mediante centrifugación y se almacenaron a -20ºC hasta que se comprobó la presencia de IL-12 p40.
Ejemplo C.3
Mediciones de citocinas
Se determinaron las concentraciones de proteína de citocina mediante intercalación ELISA tal como se describe en Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363). Anticuerpos monoclonales murinos utilizados como anticuerpos captores contra citocinas humanas se obtuvieron de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido) y se nombraron con el código MAB210 y MAB611 para TNF-\alpha y IL-12 p40 respectivamente. Los anticuerpos policlonales de cabra biotinilados utilizados para detectar citocinas humanas eran de R&D Systems (BAF210, BAF219). Se calcularon los niveles de citocinas a partir de curvas normales utilizando citocinas recombinantes suministradas por R&D Systems.
Ejemplo C.4
Inhibición in vitro de la producción de IL-12p70 en sangre humana Estimulación de sangre humana
Se introdujo sangre periférica de donantes machos sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U heparina/ml). Se diluyeron tres veces las muestras de sangre en medio RMPI 1640 (Life Technologies, Bélgica) complementado con L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 \mug/ml, y se distribuyeron fracciones de 200 \mul en una placa multidisco de 96 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Se preincubaron las muestras de sangre (5 minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO_{2} humificada al 5% con 25 \mul de disolvente del fármaco (concentración final 0,1% de dimetilsulfóxido en RPMI 1640) o con 25 \mul de una dosis apropiada del compuesto de prueba antes de ser estimulado mediante la adición de 25 \mul de lipopolisacárido en una concentración final de 100 ng/ml. Después de 24 horas, se recogieron los fluidos sobrenadantes libres de células mediante centrifugación y se almacenaron a -20ºC hasta que se comprobó para la presencia de IL-12.
Ejemplo C.5
Mediciones de citocina
Se determinaron las concentraciones de proteína de citocina mediante intercalación ELISA tal como se describe en Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363). Se utilizó el kit de quanticina HS (R&D HS120, Abingdon, Reino Unido) para cuantificar los niveles de citocina (IL12p70) en el sobrenadante.
La tabla 4 enumera el porcentaje de inhibición de TNF-\alpha y la producción de IL-12 (columna "% de inhib.") en una dosis de prueba de 1 \times 10^{-6}, 1 \times 10^{-7} o 1 \times 10^{-8} M para los compuestos de la presente invención.
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TABLA 4
Nº de comp. % de inhib. de TNF-\alpha % de inhib. de IL-12 (p40) % de inhib. de IL-12 (p70)
1 \times 10^{-6} M 1 \times 10^{-7} M 1 \times 10^{-6} M 1 \times 10^{-8} M
1 50 51 55
5 46
8 59
9 57 92
10 53
20 54 51
32 55 54 56
34 95
35 94
38 93
40 93
49 92
58 84
63 93
70 90
73 92
74 82
80 49
81 94
83 59
84 95
90 56

Claims (14)

1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de TNF-\alpha (Factor de Necrosis Tumoral-alfa) y/o IL-12 (Interleucina 12) en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
117
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; polihalo-alquilo C_{1-4}; alquiloxilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; R^{x} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, nitro o -S(=O)_{2}-NH_{2}; R^{y} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; R^{z} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es cicloalquilo C_{3-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionando independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-, representando R^{1} hidrógeno, o un radical de fórmula
118
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula -CR^{2}=N- estando unido CR^{2} a N de fórmula (a-1); y siendo R^{2} hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; o
Q es un radical de fórmula
119
en la que B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; B_{3} es O o NR^{4} con R^{4} siendo hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; r es un número entero con valor de 1 a 3;
n es un número entero con valor de 1 ó 2;
L es fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionando independientemente cada sustituyente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} cada uno representa independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} cada uno representa independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}
NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{z})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionando cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})
NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula
(c-1)-X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z
en la que X representa NR^{5}, O, S o un enlace directo; C_{1}, C_{2}, C_{3} y C_{4} representan cada uno independientemente alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6}, alquinodiilo C_{2-6} o un enlace directo; Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan cada uno independientemente NR^{5}, O, S o un enlace directo; Z es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)(OCH_{3}),-P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -C(=NH)-N(R^{2})_{2}; y en la que desde 1 hasta 3 átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C_{1-6}, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6} en las definiciones de R^{5} y el radical de fórmula (c-1) pueden sustituirse opcionalmente y cada uno independientemente por halógeno, hidroxilo, carboxilo, -P(=O)(OH)H, -P(=O)(OH)_{2}, -P(=O)(OH)CH_{3}, -P(=O)(OH)-(OCH_{3}), -P(=O)(OH)(OCH_{2}CH_{3}), -P(=O)(OH)NH_{2}, -S(=O)_{2}H, -S(=O)_{2}(OH), -S(=O)_{2}NH, -C(=O)-NH-S(=O)_{2}-H, tetrazolilo, 3-hidroxi-isotiazolilo, 3-hidroxi-isoxazolilo, 3-hidroxi-tiadiazolilo, mercaptotetrazolilo, 3-mercapto-triazolilo, 3-sulfinil-triazolilo, 3-sulfonil-triazolilo; Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionando cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH- o mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het^{1} es un heterociclo de 6 miembros saturado seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, en el que dicho heterociclo de 6 miembros saturado puede sustituirse opcionalmente con amino o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo; arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, ciano, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
siempre que, cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Q es cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono- o di-(alquil C_{1-6})amino; alquilcarbonilamino C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; arilalquiloxilo C_{1-6}; ariloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilcarbonilo C_{1-6}; alquil C_{1-4}-S(=O)_{n}- o R^{1}HN-S(=O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
120
en la que X e Y son cada uno independientemente O, NR^{3}, CH_{2} o S, siendo R^{3} hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es un número entero con valor de 1 a 4; Z es O o NR^{4} con R^{4} siendo hidrógeno o alquilo C_{1-4}; r es un número entero con valor de 1 a 3;
Z es halógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquilo C_{1-4}; ciano; amino; aminocarbonilo; mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; H_{2}N-S(=O)_{2}-; mono o di(alquil C_{1-6})amino-S(=O)2; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z};
L es fenilo, sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionando independientemente cada sustituyente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono o di(alquil C_{1-4})amino, poli(haloalquilo C_{1-6}), alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH- o Het-NH-, -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionando cada sustituyente independientemente de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, carboxilo, mono o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C_{1-4} o amino o mono o di(alquil C_{1-4})amino, poli(haloalquilo C_{1-6}), alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-, alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-, H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-, o Het-NH-, -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}.
3. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que L es furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, un heterociclo parcialmente saturado de 5 miembros, un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de los sistemas de anillos mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionando cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula -X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z cuando L sea diferente de quinoxalinilo sustituido.
4. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros en el que cada uno de dichos sistemas de anillo pueden sustituirse opcionalmente con hasta 3 sustituyentes, seleccionando cada sustituyente independientemente de alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarboniloxilo C_{1-6}; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; alquil C_{1-6}-C(=O)-NH-; alquiloxi C_{1-6}-C(=O)-NH-; H_{2}N-C(=O)-NH-; mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; Het^{1}-NH-; -NH-C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; -C(=N-R^{x})NR^{y}R^{z}; Het^{1}; o un radical de fórmula -X-C_{1}-Y_{1}-C_{2}-Y_{2}-C_{3}-Y_{3}-C_{4}-Z.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es fenilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo o tienilo, en el que cada uno de dichos sistemas en anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de halógeno o poli(haloalquilo C_{1-6}); Z es alquilo C_{1-6}, halógeno, alquiloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo; L es pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo o triazinilo, en el que cada uno de dichos sistemas en anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno de dichos sustituyentes de forma independiente de amino, alquicarbonilamino C_{1-6}, halógeno, Het-NH-, hidroxilo, alquiltio C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-12}, mono- o di-(hidroxialquilo C_{1-12})amino en el que C_{1-12} además puede estar sustituidos opcionalmente con hidroxilo, Het_{1}, aminocarbonilo, ciano, amino-alquilamino C_{1-12}, hidroxi-alquiloxilo C_{1-12}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, carboxi-alquilamino C_{1-12} o amino-alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siempre que:
- L sea diferente de fenilo sustituido;
- cuando Z sea metilo, CH_{2}Cl o CH_{2}OH y Q sea fenilo o fenilo sustituido con halógeno, metilo o etiloxilo, entonces L sea distinto de quinoxalinilo;
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino;
- cuando Z sea triflurorometilo y Q sea 4-metilfenilo, entonces L sea distinto de 1,2,3-triazolilo mono o disustituido con metiloxicarbonilo;
- L sea diferente de benzoxazolilo sustituido o no sustituido o bencimidazolilo sustituido o no sustituido;
- el compuesto sea diferente de
121 
\newpage
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siempre que:
- L sea diferente de fenilo sustituido;
- cuando Z sea metilo, CH_{2}Cl o CH_{2}OH y Q sea fenilo o fenilo sustituido con halógeno, CH_{3}, o etiloxilo, entonces L sea distinto de quinoxalinilo;
- cuando Z sea metilo y Q sea fenilo o fenilo sustituido en la posición para con metilo, cloro, nitro o metiloxilo, entonces L sea distinto de tiazolilo sustituido con metilo o amino;
- el compuesto sea diferente de
123
para uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 6 ó 7.
9. Un procedimiento de preparación de una composición según la reivindicación 8, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable está mezclado íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 6 ó 7.
10. Un compuesto de fórmula
124
en el que Z^{b} representa halógeno o alquilo C_{2-4}.
11. Compuesto de fórmula
125
en el que Z^{b} representa halógeno o alquilo C_{2-4}.
12. Un procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado por
a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, en presencia de un disolvente adecuado y un alcoholato adecuado
126
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y representando R^{a} hidrógeno, amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, mono- o di-(alquil C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, Het-NH- o Het^{1};
b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II') con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, en presencia de un disolvente adecuado y un alcoholato adecuado
127
con Q según se define en la reivindicación 1 y representando R^{a} hidrógeno, amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, mono- o di-(alquil C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, Het-NH- o Het^{1};
c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) o (IV') con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente a elevada temperatura y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de una base adecuada o un ácido adecuado, y opcionalmente bajo presión
128
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y representando R^{a} hidrógeno, amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, mono- o di-(alquil C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, Het-NH- o Het^{1}, y representando R^{b} -NH_{2}, Het-NH-; Het^{1}; -NH-C(=NH)-N(R^{z})_{2}; alquiloxilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxilo; mono- o di-(alquil C_{1-12})amino opcionalmente sustituido, en particular mono- o di-(alquil C_{1-12})amino no sustituido o mono- o di-(alquil C_{1-12})amino en el que alquilo C_{1-12} está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, amino, amino-alquiloxi-C_{1-4}-alquiloxi-C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4};
d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con una sal de cianuro adecuada en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
129
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1
e) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con una base de hidróxido adecuada, en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
130
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1;
f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con tiourea en presencia de un disolvente adecuado, un alcoholato adecuado, sulfato de dimetilo, y una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
131
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1;
g) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXVI) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
132
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y R^{a} según se definió anteriormente en la variante del procedimiento a) y b);
h) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con monohidrato de hidrazina en presencia de un ácido adecuado
133
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1;
i) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII) en presencia de una base adecuada, y un disolvente adecuado
134
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y representando R^{c} hidrógeno o alquilo C_{1-6};
j) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, en presencia de un disolvente adecuado
135
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y R^{a} según se definió anteriormente en la variante del procedimiento a) y b);
k) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXX) con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo, en presencia de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina y en presencia de un disolvente adecuado
136
con Q y Z según se definen en la reivindicación 1 y R^{a} según se definió anteriormente en la variante del procedimiento a) y b);
y, si se desea, convertir compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica y, adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o, por el contrario, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.
13. Un producto que contiene (a) un compuesto según la reivindicación 6 ó 7, y (b) otro compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principios activos (a) un compuesto según la reivindicación 6 ó 7, y (b) otro compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor.
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