EA007933B1 - 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность - Google Patents

2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность Download PDF

Info

Publication number
EA007933B1
EA007933B1 EA200400305A EA200400305A EA007933B1 EA 007933 B1 EA007933 B1 EA 007933B1 EA 200400305 A EA200400305 A EA 200400305A EA 200400305 A EA200400305 A EA 200400305A EA 007933 B1 EA007933 B1 EA 007933B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
mol
amino
Prior art date
Application number
EA200400305A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400305A1 (ru
Inventor
Кристофер Джон Лав
Жан Пьер Франс Ван Вауве
Марк Ж. Де Брабандер
Роджер Клайв Мозес
Михайло Гончаренко
Людвиг Поль Коиманс
Неле Вандермасен
Гастон Станислас Марселла Дилс
Энтони Вилльям Сиблей
Катерина Ноула
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200400305A1 publication Critical patent/EA200400305A1/ru
Publication of EA007933B1 publication Critical patent/EA007933B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы, где Z представляет собой галоген; Cалкил; Cалкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, циано, амино, моно- или ди(Салкил)амино, аминокарбонилом, моно- или ди(Салкил)аминокарбонилом, Салкилоксикарбонилом или Cалкилокси; полигалоген-Салкил; Салкилокси; циано; амино; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонилокси; HN-S(=O); моно- или ди(Cалкил)амино-S(=O); -С(=N-R)NRR; Q представляет собой необязательно замещенный углеродный цикл или необязательно замещенный гетероцикл; L представляет собой замещенный фенил или необязательно замещенный моноциклический 5- или 6-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл; арил представляет собой необязательно замещенный фенил, для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных TNF-α и/или IL-12.

Description

Настоящее изобретение относится к 2,4,5-тризамещенным производным тиазолила, обладающим свойствами подавлять продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме того, изобретение относится к содержащим их фармацевтическим композициям. Также изобретение относится к применению 2,4,5тризамещенных производных тиазолила для изготовления лекарственных средств для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных ΤΝΕ-α и/или 1Ь-12.
В νθ 00/35911 описаны ацетальные производные в качестве ингибиторов ΤΝΕ-α.
В νθ 96/03392 описаны сульфонильные производные для лечения воспаления.
В νθ 98/01449 описаны соединения, связанные с пиримидином в качестве противоаллергических и противовоспалительных средств.
В И8 5240929 описаны 2-гетероцикло-5-гидрокси-1,3-пиримидины, пригодные в качестве противовоспалительных средств.
В Ζ. СИет., 1969, 9(5), 186-187 описаны тиазолилхинолины в качестве флуоресцентных индикаторов.
В ЕР 117082 описаны тиазольные производные в качестве кардиотонических средств, средств, регулирующих кровяное давление, и противоязвенных средств.
В СИет. РИагт. Ви11., 1982, 30(6), 1974-1979 описаны исследования оксидов третичных аминов.
В νθ 97/05131 описаны гетероарилкарбоксамиды в качестве агрохимических и медицинских фунгицидов.
1Р 91-144612 относится к изоксазолам в качестве дезинфицирующих, антисептических, противовоспалительных, бактерицидных и противовирусных средств.
В АгсИ. РИагт. 1981, 314(9), 744-750 описан синтез и антибактериальное действие 2-арил-4-К.-5глиоксилтиазолов.
Ζ. №ЩгГог5с11. В СИет. 8с1. 1990, 45(12), 1695-1708 относится к реакциям добавления циклических соединений к 5-азидо-4-(трифторметил)-1,3-азолам.
В 8уп111е515 1988, 3, 194-198 описаны способы региоселективного введения трифторметильных групп в гетероарены.
В I. Меб. СИет. 1988, 31(6), 1197-1204 описан синтез производных оксазола в качестве гиполипидемических, противохолестеринемических средств и средств, подавляющих агрегацию тромбоцитов.
СИет. Вег. 1982, 115(7), 2494-2507 относится к синтезу 1,3-азолов.
В ΌΌ 258165 описаны хиноксалиновые производные в качестве гербицидов и фунгицидов.
Ζ. СИет. 1979, 19(1), 21-22 относится к замещенным гетероциклами тиазолам в качестве пестицидов.
1пб1ап ί. СИет., 8ес1. В, 1976, 14В (7), 552-555 относится к синтезу и противовоспалительной активности битиазолильных производных.
В Л.15Ш5 ЫеЬф5 Апп. СИет. 1974, 8, 1195-1205 описан синтез соединений тиазола.
ΌΕ 1959307 относится к производным бензоксазола в качестве флуоресцентных осветлителей. СВ 1189008 относится к производным бензоксазола в качестве флуоресцентных осветлителей.
В 1Р 41012946 описаны производные бензоксазола и бензимидазола в качестве оптических осветляющих органических волокон.
В СИет. Вег. 1967, 100(7), 2184-2187 описан синтез производных тиазола.
В И8 6231786 описаны фторированные азолы и их применение в жидкокристаллических смесях.
В νθ 01/30778 описаны тиазолы и имидазопиридины для лечения заболеваний, опосредованных ΤΝΕ и 1Ь-1.
В νθ 98/08830 и νθ 98/08841 описаны производные тиазола, обладающие свойствами подавления РВЕ IV.
В νθ 01/64674 описаны 2,4-двузамещенные производные тиазолила в качестве ингибиторов ΤΝΕ-α и/или 1Ь-12.
Соединения по настоящему изобретению отличаются от предшествующих аналогов по своей структуре, фармакологической активности, эффективности или физико-химическим характеристикам (увеличенная химическая стабильность, улучшенная растворимость).
Настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных ΤΝΕ-α (фактор некроза опухоли альфа) и/или 1Ь-12 (интерлейкин 12), где соединение представляет собой соединение формулы
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму, где
Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-4алкилокси или аминокарбонил;
- 1 007933 ф представляет собой фенил, пиридил, пирролил, пиразолил или тиенил, где каждая из указанных циклических систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкила или полигалоген-С1-6алкила;
Ь представляет собой пиримидинил, пиразолил, триазолил или триазинил, где каждая из указанных кольцевых систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, С1-6алкилкарбониламино, галогена, Ηβΐ1-ΝΗ-, гидрокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилокси, С1-6алкила, С1-12алкиламино, моно- или ди(гидроксиС1-12алкил)амино, где С1-12алкил может быть далее необязательно замещен гидрокси, Не!1, аминокарбонила, циано, аминоС1-12алкиламино, гидроксиС1-12алкилокси, -ΝΗ^(=ΝΗ)-ΝΗ2, карбоксиС1-12алкиламино или аминоС1-6алкилоксиС1-6алкилоксиС1-6алкиламино;
Не!1 представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, где указанный насыщенный 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен амино или С1-4алкилом, необязательно замещенным фенилом, при условии, что соединение отличается от
ь ζ Ω
ΝΗΖ СН3- 4-хлорфенил
тУч СН3- фенил
\ΐί] СН3- 4-хлорфенил
Как используется здесь выше или ниже, С1-4алкил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2-метилпропил и т.п.; С1-6алкил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.; С1-12алкил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 12 атомов углерода, таких как группы, определенные для С1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил, 3-этилпентил и т.п.; С1-6алкандиил обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных двухвалентных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п.; С2-6алкенил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 двойную связь, таких как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 3-метилбутенил и т.п.; С2-6алкендиил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь двухвалентных углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 двойную связь, таких как этендиил, 2-бутен-1,4-диил и т. п.; С2-6алкинил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 тройную связь, таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, 3-метилбутинил и т.п.; С2-6алкиндиил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь двухвалентных углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 тройную связь, таких как этиндиил, 3-пентин-1,5-диил и т. п.; С3-6циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; моноциклический или бициклический частично замещенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, состоящую из 1 или 2 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8 и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической системой; моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1 или 2 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8; термин «ароматический» хорошо известен специалистам в данной области и обозначает циклически сопряженные системы из 4п+2 электронов, включающие 6, 10, 14 и т.д. π-электронов (правило Хюккеля).
Радикал Ь или ф, как описано выше для соединений формулы (I), можно присоединять к остатку молекулы формулы (I) посредством любого подходящего кольцевого углерода или гетероатома. Напри
- 2 007933 мер, когда О представляет собой пиридил, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4пиридил.
Линии, нарисованные на кольцевых системах, означают, что связь можно образовывать с любым подходящим атомом цикла. Когда кольцевая система представляет собой бициклическую кольцевую систему, связь можно образовывать с любым подходящим атомом кольца из любого из двух колец.
Как используется здесь выше, элемент (=0) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы, и сульфонильную группу при присоединении к атому серы двух из указанных элементов.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. Как используется здесь выше и ниже, полигалоген-С1-балкил в качестве группы или части группы обозначает моно- или полигалогензамещенный С^алкил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил. Если в определении полигалоген-С1-балкила к алкильной группе присоединено более чем одного атома галогена, они могут являться одинаковыми или различными.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей части, каждое определение является независимым.
При использовании здесь выше или ниже, где каждый из заместителей можно выбирать независимо из списка многочисленных определений, таких как, например, заместители для Ь или О. подразумевают все возможные комбинации, которые возможны химически и которые приводят к химически стабильным молекулам. Когда к остатку молекулы посредством мостика, такого как, например, Не11-ИН- присоединяют кольцевые системы, подразумевают все возможные комбинации кольцевых систем и мостиков, которые возможны химически и приводят к химически стабильным молекулам.
Когда несколько последовательных заместителей в радикале формулы (с-1) представляют собой прямые связи, это можно интерпретировать как одну простую прямую связь. Например, когда X представляет собой прямую связь, С1 представляет собой СН2, Υ1, С2, Υ2, С3, Υ3 и С4 представляют собой прямую связь, а Ζ представляет собой водород, тогда указанный радикал формулы (с-1) представляет собой метил (СН3).
Понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин стереохимически изомерные формы, как он используется здесь выше или ниже, обозначает все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их Νоксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не указано или обозначено иначе, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их Ν-оксиды, соли, сольваты, четвертичные амины, которые являются, по существу, чистыми, то есть содержат менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Для терапевтического применения, соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, являются включенными в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано здесь выше или ниже, включают терапевтически активные формы аддитивных солей нетоксичных кислот и оснований, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно легко получить посредством обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Наоборот, солевые формы можно преобразовать посредством обработки подходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, можно также преобразовать в формы их аддитивных солей нетоксических металлов или аминов посредством воздействия подходящих органических или неорганических оснований. Подходящие формы основных солей включают, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными или тре
- 3 007933 тичными алифатическими или ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, Ν-метил-Оглюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, например, такими как аргинин, лизин и тому подобное.
Наоборот, солевую форму можно преобразовать посредством обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Как используется здесь выше, термин аддитивная соль включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Как используется здесь выше, термин четвертичный амин обозначает четвертичные аммонийные соли, которые могут образовывать соединения формулы (I) путем взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим агентом для образования четвертичных аминов, например, таким как необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также можно использовать другие реагенты с хорошо удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя, например, хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Желаемый противоион можно получить с применением колонок с ионообменной смолой.
Подразумевается, что формы Ν-оксидов по настоящему изобретению включают соединения формул (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы явно не указаны в формуле выше, подразумевается, что включены в объем настоящего изобретения.
Конкретными примерами моноциклических или бициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и тому подобное.
Конкретными примерами моноциклических или бициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксэтилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензокзазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридинил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил.
Наиболее предпочтительные соединения представляют собой соединения 9 (см. табл. 3), 34 (см. табл. 2), 58 (см. табл. 2) и 84 (см. табл. 3).
Обычно, соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный Ка в положении 2, где К3 представляет собой водород, амино, необязательно замещенный С1-балкилом, необязательно замещенным моно- или ди(С1-12алкил)амино, Ηβΐ-ΝΗ- или Не!1, причем указанные соединения представлены формулой (На), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) или его подходящей солью, например, такой как формамидинацетат, гуанидингидрохлорид, гуанидинкарбонат (2:1), гуанидинсульфат, гуанидингемисульфат, №(3-гидроксипропил)гуанидингемисульфат, 1-пиперазинкарбоксимидамидсульфат (2:1) и т.п., в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, спирт, например, такой как этанол, 2-этоксиэтанол, 2-метоксиэтанол и т.п., подходящего основания, например, метанолата натрия (метоксид натрия), этанолата натрия, (этоксид натрия), гидрида натрия и т.п. Также можно использовать натрий в присутствии подходящего спирта. Реакцию можно проводить при повышенной температуре.
- 4 007933
Соединения формулы (Ι-а), где Ζ представляет собой аминокарбонил, причем указанные соединения представлены формулой (1-а-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II') с промежуточным соединением формулы (III) или его подходящей солью, например, такой как формамидинацетат, гуанидингидрохлорид гуанидинкарбонат (2:1), гуанидинсульфат, гуанидингемисульфат, Ы-(3-гидроксипропил)гуанидингемисульфат, 1-пиперазинкарбоксимидамидсульфат (2:1) и т.п., в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, спирт, например, такой как этанол, 2-этоксиэтанол, 2-метоксиэтанол и т.п., подходящего основания, например метанолата натрия (метоксид натрия), гидрида натрия и т.п. Также можно использовать
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный К.1’ в положении 2, где КЬ представляет собой -ΝΗ2, ^Ρ-ΝΗ-; Не!1; -ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-Ν(ΚΖ)2; С1-12алкилокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя гидроксигруппами; необязательно замещенный моно- или ди(С1-12 алкил)амино, в частности, незамещенный моно- или ди(С1-12алкил)амино или моно- или ди(С1-12 алкил)амино, где С1-12алкил замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, карбоксила, амино, амино-С1-4алкилокси-С1-4алкилокси, причем указанные соединения представлены формулой (4-Ь). можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V), необязательно при повышенной температуре и необязательно в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, спирт, например, такой как 2-пропанол, метанол, метанол/метоксид натрия и т.п. и необязательно в присутствии подходящего основания, например, такого как карбонат натрия, для формирования, где возможно, соответствующей соли или подходящей кислоты, например, такой как хлористо-водородная или уксусная кислоты и т.п., и, необязательно, в присутствии гидрида натрия, например, когда Η-К5 представляет собой гидроксиС1-12алкилокси, и, необязательно, под давлением.
Аналогичную реакцию можно провести для преобразования промежуточного соединения формулы (IV') в соединение формулы (Г-Ь).
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный циано в положении 2, причем указанные соединения представлены формулой (Бе), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящей цианистой солью, например, такой как цианид калия, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию можно проводить при повышенной температуре.
- 5 007933
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный гидрокси в положении 2, причем указанные соединения представлены формулой (Ι-б), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим гидроксидным основанием, например, таким как гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как вода, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный СН3-8- в положении 2, причем указанные соединения представлены формулой (Ι-е), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с тиомочевиной в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например этанол и т.п., подходящего алкоголята, например этанолата натрия (этоксид натрия) и т.п., диметилсульфата и подходящего основания, например, такого как гидроксид натрия.
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный К3 в положении 2 и СН3-8- в положении 6, причем указанные соединения представлены формулой (Г-е), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXV) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию можно проводить при повышенной температуре.
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 3-пиразолил, причем указанные соединения представлены формулой (I-!), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом в присутствии подходящей кислоты, например, такой как уксусная кислота.
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой триазолил, замещенный меркапто, причем указанные соединения представлены формулой (!-д), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VIII), где Кс представляет собой водород или С1-6алкил, в присутствии подходящего основания, например, такого как 1,8диазобицикло[5,4,0]ундец-7-ен и подходящего растворителя, например, такого как спирт, например бутанол.
- 6 007933
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 4-пиримидинил, замещенный К3 в положении 2 и гидрокси в положении 6, причем указанные соединения представлены формулой (Ι-й), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (III) или его подходящей солью, например, такой как формамидинацетат, гуанидингидрохлорид, гуанидинкарбонат (2:1), гуанидинсульфат, гуанидингемисульфат, М-(3-гидроксипропил)гуанидингемисульфат, 1-пиперазинкарбоксимидамидсульфат (2:1) и т.п., в присутствии подходящего растворителя, например, такого как 2-этоксиэтанол/метоксид натрия. Реакцию можно проводить при повышенной температуре.
Соединения формулы (I), где Ь представляет собой 1,3,5-триазин-4-ил, замещенный Ка в положении 2, причем указанные соединения представлены формулой (IX), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXX) с промежуточным соединением формулы (III) или его подходящей солью, например, такой как формамидинацетат, гуанидингидрохлорид, гуанидинкарбонат (2:1), гуанидинсульфат, гуанидингемисульфат, Ы-(3-гидроксипропил)гуанидингемисульфат, 1-пиперазинкарбоксимидамидсульфат (2:1) и т.п., в присутствии 1,1-диметокси-Ы,Х-диметилметанамина и в присутствии подходящего растворителя, например, такого как метанол/метоксид натрия.
Соединения формулы (I) можно преобразовать друг в друга следуя известным в данной области реакциям перегруппировки функциональных групп, включающим те, которые описаны ниже.
Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие формы Ν-оксида следуя известным в данной области способам преобразования трехвалентного азота в форму его Ν-оксида. Указанную реакцию Ν-окисления, как правило, можно проводить путем взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксокислоты, например, такие как бензолкарбопероксокислота или замещенная галогеном бензолкарбопероксокислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низкомолекулярные спирты, например, этанол и т. п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I), где Ь замещен амино, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ь замещен С1-6алкилкарбониламино путем взаимодействия с С1-6алкилкарбонилхлоридом в подходящем растворителе, например, таком как пиридин.
- 7 007933
Соединения формулы (I), где О или Ь замещен циано, можно преобразовать в соединение формулы (I), где О или Ь замещен карбоксилом, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего инертного в данной реакции растворителя, например воды.
Соединения формулы (I), где О или Ь замещен циано, можно преобразовать в соединение формулы (I), где О или Ь замещен аминокарбонилом, путем взаимодействия с подходящей кислотой, например, такой как серная кислота, в присутствии воды.
Соединения формулы (I), где Ь замещен С1-6алкил-С(=О)-КН-, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ь замещен амино, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как бромистоводородная кислота и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как вода.
Соединения формулы (I), где Ь замещен меркапто, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ь замещен С1-6алкилтио, путем взаимодействия с подходящим алкилирующим средством, например, таким как С’р-цлкил-Е например, СИД, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как этанол.
Соединения формулы (I), где Ь замещен фтором, можно получить из соединения формулы (I), где Ь не замещен фтором, путем взаимодействия с выбранным фторирующим агентом в присутствии 2,6-лутидина и подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамида. Соединения формулы (I), где Ь замещен хлором или бромом, можно получить из соединения формулы (I), где Ь не замещен хлором или бромом, путем взаимодействия с Ν-хлорсукцинимидом или Ν-бромсукцинимидом в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрахлорид углерода.
В последующих абзацах описаны несколько способов получения промежуточных продуктов указанных выше реакций. Ряд промежуточных продуктов и исходные вещества являются коммерчески доступными или являются известными соединениями, которые можно получить, следуя стандартным реакционным способам, как правило, известным в данной области.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с (СН3)2К-СН(ОСН3)2 при повышенной температуре, необязательно в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид или толуол.
Промежуточные соединения формулы (IX), где Ζ представляет собой С1-6алкил или С1-6алкилоксикарбонил, причем указанный Ζ представлен Ζα и указанные промежуточные соединения представлены формулой (К-а), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (XI), где ^1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например, хлор, бром, а Ζα представляет собой С1-6алкил или С1-6алкилоксикарбонил как описано выше, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол, этанол и т.п., при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы (IX) также можно получить путем окисления промежуточного соединения формулы (XII) в присутствии подходящего окисляющего реагента, например, такого как хлорхромат пиридиния, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как 1,2-дихлорэтан и при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы (XII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с СН3МдС1 в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран.
- 8 007933
Промежуточные соединения формулы (XIII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIV), где представляет собой подходящую удаляемую группу, например, такую как галоген, например, хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (XV) в присутствии подходящего катализатора, например, такого как палладийтетрацистрифенилфосфина и походящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран и походящей соли, например, такой как карбонат натрия в воде.
Промежуточные соединения формулы (IX), где Ζ представляет собой хлор, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (К-Ь), или промежуточные соединения формулы (XIII), где Ζ представляет собой хлор, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой ^Ш-а), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI) с Ν,Ν-диметилформамидом в присутствии Р0С13 при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы (XVI) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с С1-СН2-С(=0)-С1 при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы ^Ш-а), где 0 представляет собой 1-пирролил, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-а-1), можно получить путем взаимодействия 2-амино-4-хлор-5-тиазолкарбоксальдегида (СА8 76874-79-8) с тетрагидро-2,5-диметоксифураном (СЛ8 696-59-3) в присутствии подходящей кислоты, например, такой как уксусная кислота.
Аналогичным способом 2-амино-4-метил-5-тиазолилэтанон (СА8 106012-40-2) может быть подвергнут взаимодействию с тетрагидро-2,5-диметоксифураном в присутствии подходящей кислоты, на-
- 9 007933
Промежуточные соединения формулы ^Ш-а), где 0 представляет собой 1-пиразолил, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XΠI-а-2), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения (XXXI) с кислотой, например, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол и т.п., при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы (XXXI) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с пиразолом в присутствии подходящего растворителя, например, такого как Ν,Ν-диметилформамид и в присутствии гидрида натрия.
Промежуточные соединения формулы (XXXII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXIII) с этан-1,2-диолом в присутствии подходящей кислоты, например, такой как 4-толуолсульфоновая кислота и подходящего растворителя, такого как толуол.
Промежуточные соединения формулы (II') можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с (СН3)2№СН(ОСН3)2 при повышенной температуре.
Промежуточные соединения формулы (XVII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с ΝΗ3 в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол и т.п.
Промежуточные соединения формулы (XVIII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с СН3-С(=О)-СНС1-С(=О)-С(=О)-О-СН2СН3 при повышенной температуре в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например этанол и т. п.
- 10 007933
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (Ге) с подходящим окисляющим реагентом, например, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как метиленхлорид.
взаимодействия соединения
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить путем формулы (Г-е) с подходящим окисляющим реагентом, например, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как хлороформ, и подходящего основания, например, такого как карбонат натрия и пиросульфит натрия.
Промежуточные соединения формулы (VI) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с СН3-С(=О)-О-С1-4алкилом при повышенной температуре в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран, и в присутствии гидрида натрия.
Промежуточные соединения формулы (IX), где Ζ представляет собой хлор, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (Щ-Ь), можно преобразовать в промежуточный продукт формулы (IX), где Ζ представляет собой С1-4алкилокси, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (Щ-с), путем взаимодействия при повышенной температуре с подходящим алкоголятом, например, таким как метанолат натрия (метоксид натрия) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол.
метанолат
Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы ([XX) с гидразингидратом.
- 11 007933
Промежуточные соединения формулы (XXX) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXIV) с подходящим ангидридом, например, таким как трифторуксусный ангидрид.
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXV) с аммиаком в присутствии оксалилхлорида и подходящего растворителя, например, такого как метиленхлорид и Ν,Ν-диметилформамид.
Промежуточные соединения формулы (XXXVI) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с дисульфидом углерода и метилиодидом в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран, и подходящего основания, например, такого как трет-бутоксид калия.
дисульфид углерода метилиодцд
(XXXVI)
Промежуточные соединения формулы (IX), где Р представляет собой 4-трифторметилфенил и Ζ представляет собой галоген или С1-4алкил, где указанный Ζ представлен формулой ΖΒ и указанные промежуточные соединения представлены формулой (К-е), являются новыми и также составляют часть настоящего изобретения.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы
где ΖΒ представляет собой галоген или С1-4алкил.
Предпочтительные соединения формулы (К-с) представляют собой такие соединения, где Ζ7 представляет собой галоген, в частности, хлор.
Промежуточные соединения формулы (XIII), где Р представляет собой 4-трифторметилфенил и Ζ представляет собой галоген или С1-4алкил, где указанный Ζ представлен формулой ΖΒ и указанные промежуточные соединения представлены формулой (XШ-Ь), являются новыми и также составляют часть настоящего изобретения.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы
где ΖΒ представляет собой галоген или Сх-4алкил.
Предпочтительные соединения формулы ^Ο-Β) представляют собой такие соединения, где Ζ17 представляет собой галоген, в частности, хлор.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют модулирующее действие на продукцию цитокинов, в частности, подавляющее действие на продукцию цитокинов, более конкретно подавляющее действие на продукцию провоспалительных цитокинов. Цитокин представляет собой любой секретируемый полипептид, который воздействует на функцию других клеток посредством модуляции взаимодействий между клетками при иммунном или воспалительном ответе. Примеры цитокинов включают с интерлейкина-1 (И-Г) до интерлейкина-23 ([£-23), фактор некроза опухоли альфа (ΤΝΡ-α), фактор некроза опухоли бета (ΤΝΡ-β). Настоящие соединения также демонстрируют подавляющее действие на продук
- 12 007933 цию хемотаксических цитокинов или хемокинов, ответственных за передвижение и активацию лейкоцитов. Продукция хемокинов, подавляемая посредством соединений формулы (I), представляет собой продукцию МСР-1 (белок хемотаксиса моноцитов 1).
Продукция цитокинов, специфически подавляемая посредством соединений формулы (I), представляет собой продукцию ΤΝΡ-α и/или интерлейкина-12 (ГБ-12).
ΤΝΡ-α первично продуцируют моноциты, макрофаги Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, тучные клетки, клетки опухолей, фибробласты, кератиноциты, астроциты, микроглиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры и другие. Данный провоспалительный цитокин находится на вершине провоспалительных каскадов; он играет ключевую роль в цитокиновой сети в отношении патогенеза многих инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Избыточная или нерегулируемая продукция ΤΝΡ-α вовлечена в опосредование или обострение ряда заболеваний, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, спондилоатропатии, системную красную волчанку, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит и другие артритические состояния, полихондрию, склередему, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическую спру, эндокринную офтальмопатию, базедову болезнь, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, увеит, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, аллергический ринит, пузырчатку, эозинофинофилию, синдром Лефлера, эозинофильную пневмонию, паразитическую инвазию, бронхолегочный аспергиллез, узелковый полиартериит, эозинофильную гранулему, расстройства, связанные с эозинофилами, воздействующие на воздухоносные пути, происходящие из-за реакций на лекарственное средство, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, церебральную малярию, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит (острый, арахидный, катаральный, хронический, крупозный, фтиноидный бронхит), хронические болезни воздухоносных путей или легких, пневмосклероз, пневмокониоз (алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз), туберкулез, силикоз, обострение гиперреактивности воздухоносных путей при терапии другими лекарственными средствами (например, аспирин, терапия β-агонистами), легочный саркоидоз, болезни резорбции кости, менингит, реперфузионную травму, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, лихорадку и миалгию вследствие инфекции, такую как грипп, кахексия (вследствие, например, бактериальной, вирусной или паразитической инфекции или потери или повреждения гуморальной или другой органической функции, или вторично из-за озлокачествления; малярийная и весенняя кахексия; кахексия, являющаяся результатом дисфункции гипофиза, щитовидной железы или тимуса, а также уремическая кахексия; вторичная кахексия при синдроме вторичного иммунодефицита (АГО8)), АГО8, АКС (комплекс, связанный с АГО8), диабет, злокачественной опухоли, ангиогенез, лимфому, синдром Кавасаки, синдром Бегчета, ящурное изъязвление, кожные нарушения, такие как псориаз, экзему, ожоги, дерматит, формирование келоида, формирование рубцовой ткани, лепрозную узелковую эритему, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, жар, астму (инфекционно-аллергическая, внешняя, аллергическая, не атопическая, индуцированная нагрузкой и профессиональная и астма, индуцированная бактериальной инфекцией), синдром детских хрипов, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, панкреатит, болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, острую печеночную недостаточность, гломерулонефрит, синдромы, ассоциированные с лечением, включающие реакцию Яриша-Герксхаймера и синдромы, ассоциированные с инфузией Ш-2, инфузией антител против СЭ3, гемодиализом, вакцинации против желтой лихорадки.
Также показано, что ΤΝΡ-α активирует репликацию ΗΤΫ (вирус иммунодефицита человека) в моноцитах и/или макрофагах. Следовательно, подавление продукции ΤΝΡ-α или активности помогает в ограничении прогрессии ΗΑ. ΤΝΡ-α также играет роль при других вирусных инфекциях, таких как гепатит С, СМА (цитомегаловирус), грипп и инфекции вируса герпеса типа 2, включая вирус простого герпеса типа 1, вирус простого герпеса типа 2, вирус опоясывающей ветряной оспы, вирус Эпштейн-Барр, вирус герпеса человека 6, 7 и 8, псевдобешенство и ринотрахеит.
Ш-12 продуцируют моноциты, макрофаги и дендритные клетки в ответ на бактерии, бактериальные продукты (липополисахарид) и иммунные сигналы. Продукцию Ш-12 регулируют другие цитокины и эндогенные медиаторы, продуцируемые в течение воспаления и иммунологических ответов. Ш-12 играет центральную роль в иммунной системе. Доказательства, полученные на животных моделях и заболеваниях человека, наводят на мысль, что несоответствующая и затянувшаяся продукция Ш-12 и способность Ш-12 индуцировать образование ответов Т-хелперов 1 клеточного типа может способствовать развитию и поддержанию хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, коллагениндуицированный артрит, аллергический энцефалит, колит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и рассеянный склероз, и запуску аутоиммунных заболеваний, таких как диабет или болезней типа трансплантат против хозяина, шока или болезней скелетно-мышечной и соединительной тканей. Неблагоприятные эффекты также включают анемию (гемолитическая, апластическая, истинная эритроцитарная, идиопатическая тромбоцитопения), нейтропению, лимфопению, гепатоспленомегалию с инфильтрацией мононуклеарными клетками и отек легких с инфильтратами интерстициоцитами. Избы
- 13 007933 точная продукция 1Ь-12 может ускорять прогресс воспаления при заболевании или начало заболевания, такого как ревматоидный артрит или также может увеличивать тяжесть заболевания.
Подавление продукции ΤΝΕ-α и/или 1Ь-12 соединениями формулы (I) может предложить интересную, потенциально менее токсичную альтернативу для неспецифической иммуносупрессии (например, кортикостероиды) при лечении хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Комбинированная модуляция продукции ΤΝΕ-α и 1Ь-12 может улучшить подвергнутое лечению заболевание в большей степени, чем монотерапия. Терапевтический эффект комбинирования супрессии и иммунной и воспалительной ветви заболевания может предоставить дополнительные клинические преимущества. Настоящие соединения также предназначены для применения в качестве средств для совместной терапии для применения вместе с иммуносупрессивными и/или противовоспалительными лекарственными средствами, например, в качестве потенцирующих средств терапевтической активности указанных лекарственных средств, для уменьшения необходимого дозирования или, таким образом, также возможных побочных эффектов указанных лекарственных средств.
Иммуносупрессивные и/или противовоспалительные лекарственные средства включают, например, циклопептидные, циклопептолидные или макролидные Иммуносупрессивные или противовоспалительные лекарственные средства, такие как лекарственные средства, принадлежащие классу циклоспоринов, например циклоспорин А или С, вещества такролимуса, аскомицин, рапамицин, глюкокортикостероидные лекарственные средства, например, будезонид, бекламетазон, флутиказон, мометазон.
Соединения формулы (I) полезны для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных цитокинами и, как таковые, задерживают, подавляют или противодействуют продукции или активности провоспалительных цитокинов, таких как ΤΝΕ-α и/или [Щ-12.
Расстройства, опосредованные ΤΝΕ-α и/или ГЕ-12, относятся к любым и всем расстройствам и болезненным состояниям, при которых играют роль ΤΝΕ-α и/или [Б-12. или посредством самого цитокина или посредством того, что цитокин индуцирует другой цитокин, например, такой как ТС-1 или ^-6, или определенный медиатор для высвобождения.
Вследствие их подавляющего действия на продукцию цитокинов, в частности их подавляющего действия на продукцию провоспалительных цитокинов, более конкретно их подавляющего действия на ΤΝΕ-α и/или ^-12, даже более конкретно их подавляющего действия на ^-12, соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы пригодны для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных цитокинами, в частности заболеваний или состояний, связанных с избыточной или нерегулируемой продукцией провоспалительных цитокинов, таких как ΤΝΕ-α и/или ^-12, включающих воспалительные заболевания или аутоиммунные заболевания. Заболевания или состояния, связанные с избыточной или нерегулируемой продукцией провоспалительных цитокинов включают ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, спондилоатропатии, системную красную волчанку, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит и другие артритические состояния, полихондрию, склередему, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическую спру, эндокринную офтальмопатию, базедову болезнь, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, увеит, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, аллергический ринит, пузырчатку, эозинофинофилию, синдром Лефлера, эозинофильную пневмонию, паразитическую инвазию, бронхолегочный аспергиллез, узелковый полиартериит, эозинофильную гранулему, расстройства, связанные с эозинофилами, воздействующие на воздухоносные пути, происходящие из-за реакций на лекарственное средство, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, церебральную малярию, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит (острый, арахидный, катаральный, хронический, крупозный, фтиноидный бронхит), хронические болезни воздухоносных путей или легких, пневмосклероз, туберкулез, пневмокониоз (алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз), обострение гиперреактивности воздухоносных путей при терапии другими лекарственными средствами (например, аспирин, терапия β-агонистами), силикоз, легочный саркоидоз, болезни резорбции кости, менингит, аллергический энцефалит, реперфузионную травму, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, заболевания скелетно-мышечной и соединительной тканей, лихорадку и миалгию вследствие инфекции, такую как грипп, кахексия (вследствие, например, бактериальной, вирусной или паразитической инфекции или потери или повреждения гуморальной или другой органической функции, или вторично из-за озлокачествления; малярийная и весенняя кахексия; кахексия, являющаяся результатом дисфункции гипофиза, щитовидной железы или тимуса, а также уремическая кахексия; вторичная кахексия при синдроме вторичного иммунодефицита (АГО8)), АГО8, АКС (комплекс, связанный с АГО8), диабет, злокачественной опухоли, ангиогенез, лимфому, синдром Кавасаки, синдром Бегчета, ящурное изъязвление, кожные нарушения, такие как псориаз, экзему, ожоги, дерматит, формирование келоида, формирование рубцовой ткани, лепрозную узелковую эритему, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, жар, астму (инфекционноаллергическая, внешняя, аллергическая, не атопическая, индуцированная нагрузкой и профессиональная
- 14 007933 и астма, индуцированная бактериальной инфекцией), синдром детских хрипов, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, панкреатит, болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, острую печеночную недостаточность, гломерулонефрит, синдромы, ассоциированные с лечением, включающие реакцию Яриша-Герксхаймера и синдромы, ассоциированные с инфузией 1Ь-2, инфузией антител против ί'.Ό3. гемодиализом, вакцинации против желтой лихорадки, Ηΐν или другие вирусные инфекции, такие как гепатит С, СМV, грипп и инфекции вируса герпеса, псевдобешенство и ринотрахеит, ангиофолликулярную лимфоидную гиперплазию, анемию (гемолитическая, апластическая, истинная эритроцитарная, идиопатическая тромбоцитопения), нейтропению, лимфопению, гепатоспленомегалию с инфильтрацией мононуклеарными клетками и отек легких с инфильтратами интерстициоцитами; или для предотвращения данных заболеваний. В частности, соединения формулы (I) можно применять для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, болезни раздраженного кишечника, колита, псориаза или рассеянного склероза.
Подавляющее действие на продукцию цитокинов соединений формулы (I), такое как подавление продукции ΤΝΕ-α и/или 1Ь-12, можно продемонстрировать в тесте ίη νίίτο Подавление продукции цитокинов в культурах цельной крови человека. Подходящие тесты ίη νίνο представляют собой Определение цитокина в сыворотке у мышей с провокацией иммунного ответа посредством ЬР8 (липополисахарид) и антитела против СЭ3, Подавление индуцированного ЬР8-галактозамином шока у мышей, Подавление индуцированного коллагеном артрита у мышей.
Соединения формулы (I) могут также подавлять интерлейкин-6 (1Ь-6).
Настоящие соединения могут также действовать как промежуточные соединения для получения дальнейших тиазолильных производных.
Ввиду описанных выше фармакологических свойств, соединения формулы (I) или любую их подгруппу, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, можно применять как лекарственные средства. В частности, настоящие соединения можно применять для изготовления лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных цитокинами, более конкретно, заболеваний, опосредованных ΤΝΕ-α и/или ГЕ-12, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания.
Ввиду полезности соединений формулы (I), здесь представлены способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от заболеваний, опосредованных цитокинами, в частности опосредованных ΤΝΕ-α и/или ^-12, таких как воспалительные или аутоиммунные заболевания или способ предотвращения данных заболеваний у теплокровных животных, включая людей. Указанные способы включают введение, предпочтительно оральным способом, эффективного количества соединения формулы (I), его формы Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереизомерной формы теплокровным животным, включая людей.
Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных цитокинами, в частности ΤΝΕ-α и/или !Б-12, включающим терапевтически эффективное количество соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения по настоящему изобретению, или любая их подгруппа, можно составлять в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, обычно применяющиеся для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в плотную примесь к фармацевтически допустимому носителю, который может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Данные фармацевтические композиции желательно находятся в единичных дозированных формах, особенно подходящих для введения оральным, ректальным, подкожным способами или посредством парентеральной инъекции. Например, в получении композиций в оральной дозированной форме можно применять любую из обычных, фармацевтических материалов, например, таких как вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине простоты их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные оральные формы дозированных единиц и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носители обычно включают стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя можно включать другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Можно получить инъецируемые растворы, например те, в которых носители включают солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить инъецируемые суспензии, в которых можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включают препараты твердых форм, предназначенные для превращения в препараты жидких форм незадолго до применения. В композициях, подходящих для подкожного введения, носите
- 15 007933 ли необязательно включают средства для улучшения проникновения и/или подходящие смачивающие средства, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые не оказывают значительных вредных эффектов на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут являться полезными для приготовления желательных композиций. Данные композиции можно ввести различными путями, например, такими, как трансдермальный пластырь, φοίοη, мазь. Соединения по настоящему изобретению также можно ввести посредством ингаляции или вдувания посредством способов и композиций, применяемых в данной области для введения данным путем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, как правило, можно ввести в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Для введения настоящих соединений подходит любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством оральной или назальной ингаляции или вдувания.
Для облегчения растворимости соединения формулы (I) в композиции можно включать подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где один или несколько из гидроксильных групп дегидроглюкозных единиц циклодекстрина заменены С1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом, например, случайным образом метилированные β-СО; гидрокси-С1-6 алкил, в частности, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбокси-С1-6алкил, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил; С1-6алкилкарбонил, в частности, ацетил. Особенно заслуживающими внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы являются β-СО, случайным образом метилированные β-СО, 2,6-диметил-в-СО, 2-гидроксиэтил-в-СО, 2-гидроксиэтил-/-С.'О. 2-гидроксипропил-/СП и (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^ и, в частности, 2-гидроксипропил-β-С^ (2-ΗΡ-β<.Ό).
Термин смешанный эфир означает производные циклодекстрина, где по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированны различными группами, например, такими как гидроксипропил и гидроксиэтил.
В качестве меры среднего числа молей алкокси-единиц на моль дегидроглюкозы применяют среднюю молярную замену (М.8.). Средняя степень замены (Ό.8.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на дегидроглюкозную единицу. Значения М.8. и Ό.8. можно определить различными аналитическими способами, такими как ядерный магнитный резонанс (ΝΜΚ), масс-спектрометрия (М8) и инфракрасная спектроскопия (ΣΚ.). В зависимости от применяющегося способа можно получить немного отличающиеся значения для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, при измерении посредством масс-спектрометрии, М.8. находится в интервале от 0,125 до 10, а Ό.8. находится в интервале от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для орального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
В случае соединения формулы (I) и водорастворимого полимера, где один компонент более или менее равномерно диспергирован во всем другом компоненте или компонентах (если включают дополнительные фармацевтически приемлемые формулирующие средства, как правило, известные в данной области, например, такие как пластификаторы, консерванты и т.п.), применяющийся здесь ниже термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента. Когда указанная дисперсная система компонентов такова, что система химически и физически однородны или гомогенна по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такие твердые дисперсии называют твердые растворы. Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, так как их компоненты обычно являются легко биодоступными в организме, в который их ввели. Данное преимущество вероятно можно объяснить простотой, с которой указанные твердые растворы могут формировать жидкие растворы, когда контактируют с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Простоту растворения можно приписать, по меньшей мере, отчасти, тому факту, что необходимая для растворения компонентов из твердого раствора энергия меньше, чем необходимо для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые менее гомогенны по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически или физически однородными или содержат более чем одну фазу. Например, термин твердая дисперсия также относится к системам, обладающим доменами или малыми областями, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба более или менее равномерно растворены в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I), или твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены и области в твердом растворе отчетливо заметны по некоторым физическим свойствам, малы в размере и равномерно и случайным образом распределены по всему объему твердой дисперсии.
- 16 007933
Для получения твердых дисперсий существуют различные способы, включающие плавлениеэкструзию, распыление-сушку и растворение-испарение.
Процесс растворения-испарения включает следующие стадии:
a) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, необязательно при повышенных температурах;
b) нагревание раствора, полученного на стадии а), необязательно в вакууме, пока на испарится растворитель. Раствор также можно вылить на большую поверхность так, чтобы сформировать тонкую пленку и оттуда испарять растворитель.
При способе распыления-сушки два компонента также растворяют в подходящем растворителе и полученный раствор затем распыляют через форсунки распылительной сушилки с последующим испарением растворителя из полученных капель при повышенных температурах.
Предпочтительный способ для получения твердых растворов представляет собой процесс плавления-экструзии, содержащий следующие стадии:
a) смешивание соединения формулы (I) и подходящего водорастворимого полимера,
b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,
c) нагревание и смешивание полученной таким образом смеси до получения гомогенного расплава, Ф) вытеснение полученного таким образом расплава через одну или несколько форсунок и
е) охлаждение расплава до его затвердевания.
Термины расплав и расплавление можно интерпретировать широко. Данные термины означают не только изменение из твердого в жидкое состояние, но также относятся к переходу в стекловидное или каучукообразное состояния и к состояниям, в которых для одного компонента смеси возможно более или менее однородно внедриться в другой. В частных случаях один компонент расплавится, а другой(ие) компонент(ы) растворит(ят)ся в расплаве, формируя, таким образом, раствор, который при охлаждении может формировать твердый раствор, обладающий выигрышными свойствами растворимости.
После получения твердых дисперсий, как описано здесь выше, полученные продукты можно необязательно измельчить и просеять.
Продукт твердой дисперсии можно измельчить или перемолоть до частиц, обладающих размером менее чем 600 мкм, предпочтительно менее чем 400 мкм и наиболее предпочтительно менее чем 125 мкм.
Частицы, полученные, как описано здесь выше, можно затем формировать посредством стандартных способов в фармацевтические дозированные формы, такие как таблетки и капсулы.
Понятно, что специалисты в данной области способны оптимизировать параметры способов получения твердой дисперсии, описанные выше, такие как более подходящие растворители, рабочую температуру, вид применяемых устройств, скорость распыления-сушки, скорость прохождения при расплавлении-экструзии.
Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, обладающие видимой вязкостью при растворении при 20°С в водном растворе до 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа-с. Например, подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, хитиновые производные, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или ее соли с щелочными металлами или ее аммонийные соли, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, смолы гуара и смолы ксантана, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксид и пропиленоксида. Предпочтительные водорастворимые полимеры представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозы.
Для получения указанных выше частиц в качестве водорастворимого полимера можно также использовать циклодекстрины как описано в АО 97/18 839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные или замещенные циклодекстрины, известные в данной области, более конкретно α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
Замещенные циклодекстрины, которые можно использовать для получения описанных выше частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительные замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где водород или одна или несколько гидроксильных групп заменены С1-6алкилом, гидрокси-С1-6алкилом, карбокси-С1-6алкилом или С1-6алкилкарбонилС1-6алкилом, или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где водород или одна или несколько гидроксильных групп заменены С1-3 алкилом, гидрокси-С2-4алкилом, карбокси-С1-2алкилом или более конкретно метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
- 17 007933
Особенно полезными являются простые эфиры β-циклодекстринов, например диметил-βциклодекстрин, как описано в Эгидк о£ 111с Еи1игс. νοί. 9, Νο. 8, р. 577-578 Ьу Μ. ΝοβΓαάί (1984) и простые полиэфиры, например гидроксипропиловый β-циклодекстрин и гидроксиэтиловый β-циклодекстрин. Такой простой алкиловый эфир может представлять собой простой метиловый эфир при степени замещения примерно от 0,125 до 3, например, примерно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропиловый циклодекстрин, например, можно получить по реакции между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может обладать значением Μ.8. примерно от 0,125 до 10, например, примерно от 0,3 до 3.
Другой тип замещенных циклодекстринов представляет собой сульфобутилциклодекстрины.
Соотношение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера может широко варьироваться. Например, можно применять отношения от 1/100 до 100/1. Предпочтительные соотношения соединения формулы (I) к циклодекстрину находятся в интервале примерно от 1/10 до 10/1. Более предпочтительные соотношения находятся в интервале примерно от 1/5 до 5/1.
Кроме того, может быть удобным представлять соединения формулы (I) в виде наночастиц, которые обладают модификатором поверхности, абсорбированным на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Полагают, что пригодные модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически сцепляются с поверхностью соединения формулы (I), но химически не связываются с указанным соединением.
Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно можно выбрать из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры низкой молекулярной массы, природные продукты и поверхностно-активные вещества.
Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностноактивные вещества.
Еще один интересный путь представления соединений формулы (I) включает фармацевтическую композицию, где соединения формулы (I) включены в гидрофильные полимеры, и данную смесь наносят в качестве покрывающей пленки на многочисленные малые гранулы, таким образом, получая композицию, которую удобно изготавливать, и которая пригодна для получения фармацевтических дозированных форм для орального введения.
Указанные гранулы включают центральное округленное или сферическое ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и необязательно покрывающий герметизирующий слой.
Вещества, подходящие для применения в качестве ядра гранул, представляют собой большое разнообразие, при условии, что указанные вещества являются фармацевтически приемлемыми и обладают подходящими размерами и прочностью. Примеры таких веществ представляют собой полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно удобно представлять указанные выше фармацевтические композиции в виде дозированных единиц для простоты введения и единообразия дозирования. Форма дозированной единицы как используется здесь относится к физическим дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное, чтобы произвести желательный терапевтический эффект, в объединении с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких форм дозированных единиц представляют собой таблетки (включающие шероховатые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и раздельные их множества.
Настоящие соединения представляют собой орально активные соединения и их предпочтительно вводят орально.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, ясно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от ответа подвергнутого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, выписывающего соединения по настоящему изобретению.
Соединения формулы (I) можно также применять в комбинации с другими традиционными противовоспалительными и иммуносупрессивными средствами, такими как стероиды, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, антителами к ΤΝΡ-α, например, такими как ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак калия, сулиндак, диклофенак натрия, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимезулид, теноксикам, фенилбутазон, трамадол, беклометазон, дипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон,
- 18 007933 целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфасалазин, противолимфоцитарные иммуноглобулины, противотимоцитарные иммуноглобулины, азатиоприн, циклоспорин, вещества такролимуса, аскомицин, рапамицин, муромонаб-СЭ3.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с другим противовоспалительным или иммуносупрессивным средством.
Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другому противовоспалительному или иммуносупрессивному соединению, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний, связанных с избыточной или нерегулируемой продукцией цитокинов. Другие лекарственные средства можно комбинировать в единственный препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1А.
а) Получение промежуточного продукта 1 а
К раствору 2-хлор-5-фторпиридина (0,01 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) в автоклаве добавляли ацетат палладия (II) (0,0003 моль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,0006 моль). Добавляли жидкий аммиак (0,6 моль) и монооксид углерода при принятом давлении 40 атм. Смесь нагревали при 150°С 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (200 мл) и смесь перемешивали 1 ч. Смесь фильтровали и осадок промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали досуха при пониженном давлении, осадок растирали в диизопропиловом эфире и сушили при пониженном давлении. Выход: 0,56 г промежуточного продукта 1а (40%).
Ь) Получение промежуточного продукта 1Ь
Смесь 5-хлор-2-пиридинкарбоксамида (0,004 моль), фосфористого пентасульфида (0,004 моль) и тетрагидрофурана (25 мл) 2 ч кипятили с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок промывали тетрагидрофураном. Осадок суспендировали в воде (20 мл) и смесь кипятили 15 мин. После охлаждения экстрагировали смесью дихлорметан: метанол 9:1. Фазы разделяли, органический слой сушили (Мд§04) и при пониженном давлении удаляли растворитель. Выход: 0,57 г промежуточного продукта 1Ь (82%).
Пример А1 В.
а) Получение промежуточного продукта 1
Смесь 3-хлор-2,4-пентандиона (0,098 моль) и 4-трифторметилфенилкарботиоамида (0,098 моль) в этаноле (160 мл) перемешивали и 16 ч кипятили с обратным холодильником. Смесь фильтровали, осадок промывали этанолом и сушили при пониженном давлении. Выход: 17 г промежуточного продукта 1 (60%) (т. плавл. 87-88°С).
Ь) Получение промежуточного продукта 2
Суспензию промежуточного продукта 1 (0,035 моль) в 1,1-диметокси-№,№диметилметанамине (150 мл) нагревали 6 ч при 80°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок растирали в диизопропиловом эфире. Смесь фильтровали, осадок промывали диизопропиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении. Выход: 11,0 г промежуточного продукта 2 (92%) (т. плавл. 147°С).
Пример А1 С.
Получение промежуточного продукта 2а
К суспензии гидрида натрия (0,07 моль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли диметилкарбонат (0,07 моль) и смесь нагревали при 60°С. По каплям добавляли раствор промежуточного продукта 1 (0,035
- 19 007933 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь 45 мин кипятили с обратным холодильником, охлаждали до комнатной температуры и добавляли метанол для разрушения любого оставшегося гидрида натрия. Смесь нейтрализовали уксусной кислотой и при пониженном давлении удаляли растворитель. Осадок распределяли между этилацетатом и водой, фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (М§804) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Получившееся масло растирали в смеси диэтиловый эфир/гексан, смесь фильтровали и осадок промывали гексаном. Выход: 10,4 г промежуточного продукта 2а (87%).
Пример А2.
а) Получение промежуточного продукта 3
Рб(РРй3)4 (0,002 моль) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл). Добавляли 2,4-дихлор-5тиазолкарбоксальдегид (0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Добавляли [4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (0,021 моль) и Ха2С03/Н2О (11 г/80 мл). Реакционную смесь перемешивали и 3 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили (М§804) и выпаривали растворитель. Осадок растирали в этаноле, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении. Выход: 3,2 г промежуточного продукта 3 (55%).
Ь) Получение промежуточного продукта 4
Промежуточный продукт 3 (0,011 моль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждали до -10°С. По каплям добавляли 3М раствор метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (3,7 мл, 0,011 моль). Реакционную смесь 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Добавляли воду (3 мл), с последующим добавлением СН3СООН (1 мл) (экзотермический процесс).
Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 3,4 г промежуточного продукта 4 (100%).
с) Получение промежуточного продукта 5
Промежуточный продукт 4 (0,01 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (40 мл). К реакционной смеси добавляли хлорхромат пиридиния (0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 70°С, охлаждали до комнатной температуры, выливали на силикагелевую пробку и элюировали дихлорметаном. Элюент выпаривали при пониженном давлении и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 2,2 г промежуточного продукта 5 (72%) (т. плавл. 178°С).
б) Получение промежуточного продукта 6
Промежуточный продукт 5 (0,004 моль) растворяли в 1,1-диметокси-Х,Х-диметилметанамине (50 мл) и перемешивали 16 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь фильтровали. Осадок промывали водой и сушили при пониженном давлении. Выход: 1,1 г промежуточного продукта 8 (76%) (т. плавл. 198°С).
Пример А3А.
а) Получение промежуточного продукта 7
- 20 007933
2-Амино-4-хлор-5-тиазолкарбоксальдегид (0,012 моль) растворяли в СН3СООН (80 мл) и нагревали. В горячий раствор по каплям добавляли тетрагидро-2,5-диметоксифуран (0,015 моль). Реакционную смесь 2 ч кипятили с обратным холодильником. Выпаривали растворитель. Осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 2,0 г промежуточного продукта 7 (78%).
Промежуточный продукт 7 трансформировали в промежуточный продукт 7'
способом, аналогичным трансформации промежуточного продукта 3 в промежуточный продукт 6, как описано в примере А2. Выход: 57% промежуточного продукта 7' (т. плавл. 201°С).
Ь) Получение промежуточного продукта 7а
2-Амино-4-метил-5-ацетилтиазол (0,030 моль) растворяли в СН3СООН (160 мл) и нагревали. В горячий раствор по каплям добавляли тетрагидро-2,5-диметоксифуран (0,035 моль).
Реакционную смесь 2 ч перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Выпаривали растворитель. Осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 5,3 г промежуточного продукта 7а (86%).
Пример А3В.
а) Получение промежуточного продукта 7Ь
2,4-Дихлор-5-тиазолкарбокальдегид (0,027 моль), этан-1,2-диол и 4-толуолсульфоновую кислоту растворяли в толуоле (60 мл) и 16 ч нагревали в ловушке Дина-Старка. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан. Выход: 2,0 г промежуточного продукта 7Ь (33%).
Ь) Получение промежуточного продукта 7с
К перемешиваемой суспензии пиразола (0,009 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) порциями добавляли гидрид натрия (0,009 моль). Перемешивание продолжали 1 ч и затем добавляли промежуточный продукт 7Ь (0,009 моль). Смесь перемешивали 72 ч и осторожно добавляли ледяную воду. Смесь фильтровали, осадок промывали водой и затем сушили при пониженном давлении. Выход: 1,7 г промежуточного продукта 7с (74%).
с) Получение промежуточного продукта 7б
К раствору уксусной кислоты (5 мл) в воде (30 мл) добавляли промежуточный продукт 7с (0,0058 моль) и достаточное количество метанола, чтобы вызвать растворение. Раствор 1 ч кипятили с обратным холодильником, охлаждали и затем фильтровали. Осадок промывали водой и сушили при пониженном давлении. Выход: 1,2 г промежуточного продукта 76 (97%).
б) Получение промежуточного продукта 7е
- 21 007933
Промежуточный продукт 76 (0,0052 моль) трансформировали в промежуточный продукт 7е (0,0028 моль) способом, аналогичным трансформации промежуточного продукта 3 в промежуточный продукт 6, как описано в примере А2. Выход: 0,8 г промежуточного продукта 7е (54%) (т. плавл. 232°С).
Пример А4.
а) Получение промежуточного продукта 8
Смешивали 4-фторфенилкарботиоамид (0,05 моль) и хлорацетилхлорид (0,2 моль) и перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Температуру реакционной смеси медленно увеличивали до 60°С. Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Осадок растворяли в диэтиловом эфире, добавляли гексан и смесь фильтровали. Осадок промывали смесью диэтиловый эфир/гексан (1/4) и затем сушили при пониженном давлении. Выход: 8,9 г промежуточного продукта 8 (77%).
Ь) Получение промежуточного продукта 9
Фосфористый оксихлорид (0,44 моль) по каплям добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (0,22 моль) при температуре между 0 и 5°С при быстром перемешивании. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 0°С и затем, давая смеси нагреться до комнатной температуры, добавляли промежуточный продукт 8 (0,044 моль). Реакционную смесь 1 ч нагревали при 60°С и затем 90 мин кипятили с обратным холодильником. Осторожно добавляли воду, смесь фильтровали. Осадок растирали в диэтиловом эфире и сушили при пониженном давлении. Выход: 6,8 г промежуточного продукта 9 (64%).
Пример А5.
а) Получение промежуточного продукта 11
О
О
4-Трифторметилфенилкарботиоамид (0,10 моль) растворяли в этаноле (150 мл) и добавляли этил-3хлорацетопируват (0,11 моль), растворенный в этаноле (50 мл). Реакционную смесь 90 мин перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осадок распределяли между СН2С12 и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой и затем насыщенным раствором соли, сушили (МдЗОД и концентрировали досуха. Неочищенный маслянистый осадок растирали в гексане, хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат:гексан (1:4) для получения промежуточного продукта 11. Выход: 8,2 г промежуточного продукта 11 (24%) (т. плавл. 72-74°С).
Ь) Получение промежуточного продукта 12
Раствор аммиака в метаноле (7М, 80 мл) по каплям добавляли к охлажденной перемешиваемой суспензии промежуточного продукта 11 (0,01 моль) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали дополнительные 30 мин при 0°С и затем 16 мин перемешивали при комнатной температуре. Раствор удаляли при пониженном давлении, добавляли метанол и объем растворителя уменьшали при
- 22 007933 пониженном давлении. Раствор охлаждали до 0°С, фильтровали и осадок промывали холодным метанолом и затем гексаном. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этанол:вода (3:1). Выход: 1,7 (54%) г промежуточного продукта 12 (т. плавл. 196-200°С).
с) Получение промежуточного продукта 13
О
Промежуточный продукт 12 (0,002 моль) смешивали с 1,1-диметоксиЖ,№диметилметанамином (0,010 моль) и смесь нагревали 40 мин при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, осадок растирали в гексане и разделяли. Выход: 0,84 г промежуточного продукта 13 (95%).
Пример А6.
Получение промежуточного продукта 14
Соединение 37 (полученное согласно В6) (0,035 моль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,077 моль) 16 ч перемешивали в дихлорметане (150 мл) и промывали 5% водным пиросульфитом натрия (3^100 мл), затем водным карбонатом натрия (2x100 мл). Реакционную смесь затем повторно промывали водой до тех пор пока водная промывная среда не достигала рН 7. Нерастворенные твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат сушили (М§8О4) и выпаривали досуха при пониженном давлении для получения осадка, который объединяли с нерастворимыми твердыми веществами. Выход: 14 г промежуточного продукта 14 (100%) (т. плавл. 223°С).
получали из соединения 91, используя указанный выше способ для промежуточного продукта 14.
Выход: 74% промежуточного продукта 14а. Пример А7.
Получение промежуточного продукта 15
метоксида натрия в метаноле (0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали, 4 ч кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок дважды промывали водой и сушили при пониженном давлении. Выход: 0,7 г промежуточного продукта 15 (71%).
Пример А8.
а) Получение промежуточного продукта 16
- 23 007933
К перемешиваемой суспензии 4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-5-тиазолкарбоновой кислоты (0,039 моль) и Ν,Ν-диметилформамида (1 капля) в дихлорметане (200 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (0,039 моль) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании около 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли дихлорметан (100 мл). Добавляли раствор аммиака в метаноле (7М, 30 мл) и смесь перемешивали 8 ч. Смесь фильтровали, осадок промывали дихлорметаном и затем сушили при пониженном давлении. Выход: 10 г промежуточного продукта 16 (90%) (т. плавл. 213-216°С).
Ь) Получение промежуточного продукта 17
К перемешиваемой суспензии промежуточного продукта 16 (0,0016 моль) и пиридина (0,010 моль) в 1,4-диоксане при 0°С по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (0,0063 моль). Перемешивание продолжали 30 мин, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали дополнительные 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок растирали в воде и сушили при пониженном давлении. Выход: 0,39 г промежуточного продукта 17 (91%) (т. плавл. 90°С).
Пример А9.
Получение промежуточного продукта 18
К перемешиваемой суспензии трет-бутоксида калия (0,040 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 1 (0,020 моль) в тетрагидрофуране (25 мл). Образовавшийся насыщенный красный раствор перемешивали дополнительно 30 мин. По каплям добавляли дисульфид углерода (1,5 мл) и спустя 30 мин добавляли метилиодид (4 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем выливали в воду (1 л) и фильтровали. Осадок промывали водой и сушили при пониженном давлении. Выход: 4,6 г промежуточного продукта 18 (59%), т. плавл. 164-166°С (разлож).
Пример А10.
Получение промежуточного продукта 19
К перемешиваемой суспензии соединения 99 (0,0015 моль) в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,0045 моль). Перемешивание продолжали 16 ч. Добавляли хлороформ (50 мл) и затем насыщенный водный пиросульфит натрия (10 мл) и 15 мин продолжали быстрое перемешивание. По каплям добавляли насыщенный водный карбонат натрия до тех пор пока не прекращалось выделение газа. Смесь промывали водой и фазы разделяли. Органический слой сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход: 0,60 г промежуточного продукта 19 (97%) (т. плавл. 155-158°С).
В. Получение окончательных соединений
Пример В1.
Получение соединения 9
К смеси дигуанидинкарбоната (0,023 моль) в 2-этоксиэтаноле (300 мл) добавляли метоксид натрия (0,045 моль) и смесь перемешивали до образования гомогенного раствора. Добавляли промежуточный продукт 2 (0,023 моль) и реакционную смесь 3 ч кипятили с обратным холодильником. После охлажде
- 24 007933 ния добавляли воду и смесь фильтровали. Осадок промывали водой и сушили при пониженном давлении. Выход: 5,9 г соединения 9 (76%).
Альтернативные растворители представляют собой этанол, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид.
Пример В2.
Смесь из
(0,016 моль) (полученного по методике, описанной в примере А1В) и гидразинмоногидрата (0,018 моль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К горячей реакционной смеси добавляли кипящую воду (100 мл) и полученному раствору давали охладиться. Смесь фильтровали и осадок перекристаллизовывали из этанола. Выход: 2,2 г соединения 28 (57%).
Пример В3.
а)
(0,016 моль) (полученного по методике, описанной в примере А1В) добавляли к смеси метилгуанидингидрохлорида (0,024 моль) и метоксид натрия (0,026 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл). Смесь 26 ч нагревали при 100°С. Смесь разбавляли водой (80 мл) и подкисляли уксусной кислотой (2 мл). Смесь фильтровали. Осадок сушили и перекристаллизовывали из смеси изооктан:толуол 3:1. Выход: 4,4 г соединения 17 (87%).
Ь)
(0,0073 моль) (полученного по методике, описанной в примере А1В) добавляли к смеси формамидинацетата (0,022 моль) и этоксида натрия (0,024 моль) в этаноле (20 мл) и смесь 24 ч кипятили с обратным холодильником. Добавляли смесь формамидинацетата (0,012 моль) и этоксида натрия (0,013 моль) в этаноле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником дополнительно 24 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и подкисляли уксусной кислотой (3 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок сушили при пониженном давлении и перекристаллизовывали из бутан-1-ола. Выход: 1,2 г соединения 22 (57%).
с) Получение соединения 59
К смеси гемисульфата 3-гидроксипропилгуанидина (0,0014 ммоль) в 2-метоксиэтаноле добавляли метоксид натрия (0,0014 моль). Перемешивание продолжали 30 мин и затем добавляли промежуточный продукт 7' (0,0007 моль). Смесь перемешивали 16 ч при 100°С, охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан. Осадок растирали в диизопропиловом эфире, фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Выход: 0,013 г соединения 59 (6%).
Пример В4.
Получение соединения 35
В 2-этоксиэтаноле (6 мл) суспендировали метоксид натрия (0,0041 моль) и добавляли ацетамидингидрохлорид (0,0041 моль). Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Добавляли проме
- 25 007933 жуточный продукт 2 (полученный согласно примеру Л1БЬ) (0,0018 моль) и смесь 8 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Добавляли глинистую суспензию метоксида натрия (0,020 моль) и ацетамидингидрохлорида (0,0020 моль) в 2-этоксиэтаноле (2 мл). После перемешивания 1 ч при кипячении с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду (70 мл). Смесь фильтровали и осадок промывали водой. Выход: 0,59 г соединения 35 (98%).
Пример В5.
Получение соединения 36
К раствору метоксида натрия (0,0054 моль) в этаноле (10 мл) добавляли гуанидингидрохлорид (0,0054 моль) и смесь перемешивали 30 мин. Добавляли раствор промежуточного продукта 13 (полученного согласно примеру А5с) (0,0018 моль) в этаноле (10 мл) и реакционную смесь 1 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения добавляли воду, смесь фильтровали и осадок промывали смесью этанол-вода. Осадок сушили и перекристаллизовывали из 2-этоксиэтанола. Выход: 0,23 г соединения 36 (35%) (т. плавл. 286-287°С).
Пример В6.
К раствору гидроксида калия (0,009 моль) в этаноле (25 мл) добавляли промежуточный продукт 2 (0,009 моль) и тиомочевину (0,010 моль) и образовавшуюся смесь 5 ч кипятили с обратным холодильником. Смесь охлаждали на ледяной бане, фильтровали и осадок промывали диэтиловым эфиром. Осадок сушили при пониженном давлении и затем растворяли в растворе гидроксида натрия (0,027 моль) в воде (40 мл). По каплям добавляли диметилсульфат (0,018 моль) при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2^40 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (10 мл) и затем насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушили (М§804). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход: 2,28 г соединения 37 (69%).
Соединение 91
получали из промежуточного продукта 6, применяя указанный выше способ для соединения 37. Выход: 52% соединения 91.
Пример В7.
а) Получение соединения 38
Промежуточный продукт 14 (полученный согласно А6) (0,001 моль) суспендировали в пропан-1,3диамине (2 мл) и смесь нагревали 15 мин при 130°С. После охлаждения добавляли воду при перемешивании и смесь оставляли на 16 ч. Смесь фильтровали и осадок промывали водой. Осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,35 г соединения 38 (89%).
В аналогичной реакции, если используемый амин не является жидким при 20°С, можно необязательно добавить подходящей Ν,Ν-диметилформамид.
Ь) Получение соединения 84
- 26 007933
Промежуточный продукт 14 (полученный согласно А6) (0,0005 моль), 3-аминопропионовую кислоту (0,001 моль) и карбонат натрия (0,001 моль) суспендировали в диметилсульфоксиде и смесь нагревали 3 ч при 120°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (6 мл) при перемешивании. Перемешивание продолжали пока не завершалась кристаллизация, смесь фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,2 г соединения 84 (93%).
с) Получение соединения 83
К раствору промежуточного продукта 14 (полученного согласно А6) (0,0002 моль) и метанола (0,8 мл) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (30 мас.%, 0,2 мл) и смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок перемешивали в ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл). Смесь фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,051 г соединения 83 (73%).
ά) Получение соединения 82
К раствору промежуточного продукта 14 (полученного согласно А6) (0,0002 моль) и воды (0,6 мл) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор гидроксида натрия в метаноле (1М, 0,4 мл). Раствор кратко временно нагревали и затем перемешивали 72 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок перемешивали в ацетонитриле (2 мл), воде (2 мл) и водной хлористоводородной кислоте (1М, 0,4 мл). Смесь фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,058 г соединения 82 (86%).
е) Получение соединения 40
Промежуточный продукт 14 (полученный согласно А6) (0,0013 моль) суспендировали в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) и добавляли цианид калия (0,003 моль). Реакционную смесь нагревали 15 мин при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь фильтровали и осадок промывали водой. Осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,43 г соединения 40 (96%).
Промежуточный продукт 14 (полученный согласно А6) (0,001 моль) суспендировали в ди(2гидроксиэтил)амине (1 мл) и смесь нагревали 30 мин при 100°С. После охлаждения добавляли воду при перемешивании и смесь фильтровали. Осадок промывали водой и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,18 г соединения 70 (42%).
- 27 007933
Промежуточный продукта 14а (полученный согласно А6) (0,0001 моль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли 2-аминоэтанол (0,0002 моль). Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре, растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок растворяли в МеОН (2 мл). Раствор подкисляли 6М раствором хлористого водорода в 2-пропаноле. Добавляли 2-пропанон (4 мл) и смесь перемешивали 16 ч. Смесь фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,354 г соединения 87 (87%).
И) Получение соединения 90
К диметилсульфоксиду (5 мл) добавляли промежуточный продукт 14 (полученный согласно А6) (0,0005 моль) и суспензию осторожно нагревали пока не завершалось растворение. Добавляли глицин (0,001 моль) и карбонат натрия (0,001 моль). Смесь перемешивали 4 ч при 120°С, охлаждали до 100°С и затем добавляли воду (5 мл). Раствор нейтрализовали 1М хлористо-водородной кислотой. Добавляли воду (3 мл) и затем охлаждали при быстром перемешивании до 0°С. Смесь фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,192 г соединения 90 (92%).
1) Получение соединения 89
К смеси гидрида натрия (60% в масле, 0,0005 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде по каплям добавляли этан-1,2-диол (1 мл) и перемешивание продолжали 30 мин. Добавляли промежуточный продукт 14а (0,0002 моль) и реакционную смесь перемешивали 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, помещали в воду (5 мл) и нейтрализовали уксусной кислотой. Смесь осторожно нагревали и медленно добавляли ацетонитрил до завершения растворения. После охлаждения смесь фильтровали, осадок сушили при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан: метанол 99:1. Выход: 0,023 г соединения 89 (29%).
Пример В8.
Получение соединения 81
К перемешиваемому раствору промежуточного продукта 17 (0,0028 моль) (полученного по примеру А8Ь) в метаноле (20 мл) добавляли метоксид натрия (0,0028 моль) и перемешивание продолжали 16 ч.
В отдельной колбе суспендировали гуанидингидрохлорид (0,0028 моль) в метаноле (15 мл), добавляли метоксид натрия (0,0028 моль) и перемешивание продолжали 1 ч. Затем данный раствор добавляли к первому приготовленному раствору. Перемешивание продолжали 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли 1,1-диметокси-^№диметилметанамин (0,0028 моль) с последующим добавлением раствора метоксида натрия (0,0028 моль) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли метанол (5 мл) и растворитель опять удаляли при пониженном давлении. Осадок суспендировали в горячем этаноле и смесь фильтровали пока она оставалась горячей. Холодный фильтрат фильтровали и осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 0,080 г соединения 81 (7%).
Пример В9.
Получение соединения 2
- 28 007933
К смеси соединения 32 (0,019 моль) в пиридине (30 мл) по каплям добавляли раствор ацетилхлорида (1,5 мл) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали 75 ч при комнатной температуре, добавляли воду и смесь фильтровали. Осадок промывали гексаном и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход: 3,55 г соединения 2 (54%).
Пример В10.
а) Получение соединения 49
К раствору соединения 9 (0,0024 моль) (полученного согласно В1) и 2,6-лутидина (0,045 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли [бис(тетрафторборат) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониаби цикло [2.2.2] октана] 8е1есйиог (0,003 моль). Реакционную смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Осадок хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента тетрагидрофуран:гексан 1:4. Выход: 0,093 г соединения 49 (11%).
Ь) Получение соединения 16
К раствору соединения 9 (0,0035 моль) (полученного согласно В1) в тетрахлориде углерода (30 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,0038). Смесь 5 ч кипятили с обратным холодильником и при пониженном давлении удаляли растворитель. Осадок суспендировали в воде, смесь кипятили 5 мин и смесь фильтровали. Осадок перекристаллизовывали из этанола. Выход: 0,81 г соединения 16 (62%).
с) Получение соединения 11
ΝΗ2
К раствору соединения 6 (полученного согласно В1) (0,0024 моль) в тетрахлориде углерода (3 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0,0026). Смесь 4 ч кипятили с обратным холодильником и при пониженном давлении удаляли растворитель. Осадок перекристаллизовывали из смеси этанол:вода (4:1) и затем из этанола. Выход: 0,89 г соединения 11 (89%).
Пример В11.
Получение соединения 42
Соединение 40 (полученное согласно В7е) (0,00087 моль) растворяли в концентрированной серной кислоте (98%, 28 мл) и смесь нагревали до 40°С. Медленно добавляли воду (0,35 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали на лед и нейтрализовали холодным водным аммиаком. Смесь фильтровали, осадок промывали водой и затем смесью этанол:диэтиловый эфир (1:5). Выход: 0,25 г соединения 42 (79%).
Пример В12.
Получение соединения 80
- 29 007933
Смесь гуанидингидрохлорида (0,025 моль) и метоксида натрия (0,025 моль) в 2-этоксиэтаноле (20 мл) 15 мин кипятили с обратным холодильником и затем одной порцией добавляли промежуточный продукт 2а (0,013 моль). Перемешивание продолжали 90 мин при кипячении с обратным холодильником, раствор охлаждали и разбавляли этанолом и водой. рН доводили до 3, используя уксусную кислоту. Смесь фильтровали, осадок промывали водой и затем сушили при пониженном давлении. Выход: 3,6 г соединения 80 (79%).
Пример В13.
Получение соединения 99
К раствору гуанидингидрохлорида (0,020 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,020 моль) и перемешивание продолжали 30 мин. Добавляли раствор промежуточного продукта 18 (0,014 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и реакционную смесь 2 ч кипятили с обратным холодильником. Раствор охлаждали до 0°С, добавляли воду (150 мл) и смесь фильтровали. Осадок сушили при пониженном давлении. Выход: 1,5 г соединения 99 (28%). Образец перекристаллизовывали из ацетонитрила для получения соединения 99 как желтого твердого вещества (т. плавл. 178-180°С).
Пример В14.
Получение соединения 97
В тетрагидрофуране (10 мл) в автоклаве растворяли промежуточный продукт 20 (0,001 моль) и добавляли жидкий аммиак (0,6 моль). Автоклав закрывали и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и летучие компоненты удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Осадок хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан: метанол 99:1. Выход: 0,15 г соединения 97 (42%).
Соединения 92, 93, 94, 95, 96 и 98 получали аналогично по способу, описанному в примере В7а) или Β7ί).
В табл. 1, 2 и 3 приведен список соединений формулы (I), которые получали по аналогии с одним из примеров и способов, описанных выше.
- 30 007933
Таблица 1
Соед. № Прим. № Ка кь К° Физические свойства (т.пл.)
1 В1 Н н Н н 203
2 В9 -С(=О)-СН3 н 4-С1 н >280
3 В1 Н н 2-С1 н 209
4 В1 Н н 2-С1 3-С1 220
5 В1 Н н 2-С1 4-С1
6 В1 Н н 3-СЕз Н 168
7 В1 Н н 3-С1 Н 175
8 В1 н н 3-Р н 198
10 В1 н н 4-Р н 221
11 ВЮс н 5-Вг 3-СР3 н 166
12 ВЮс н 5-Вг 3-Р н 136
14 ВЮс н 5-Вг 4-Р н 169
15 вюь н 5-С1 3-СРз н 174
17 ВЗа СНз Н 4-С1 н
32 В1 н Н 4-С1 н
43. В1 н Н 4-СНз н 209
80 В12 н 6-ОН 4-СР3 н >270
- 31 007933
Таблица 2
Соед. № Прим. № Ъ Ζ Физические свойства (т.пл.)
20 В1 2-пиридил ΊΩ νη2 СНз 248
21 В1 3-пиридил О ЫН2 СНз
22 ВЗЬ 4-хлорфенил 4-пиримццинил СНз 191
23 В2 ><лп ψτφηκυι 3-ПИрЗЗОЛИЛ СНз 200
24 В2 4-хлорфенил 3-пиразолил СНз 204
25 В2 2-пиридил 3-пиразолил СНз 190
26 В2 3-пиридил 3-пиразолил СНз 177
27 фенил <ρί3 тУа Ν-/ ЪНз СНз 138
28 В2 4-пиридил 3-пиразолил СНз 198
29 ВЗа 4-пиридил р СН3—ΝΗ СНз 188
30 ВЗЬ 4-пирццил 4-пиримидинил СНз 144
31 В1 4-пиридил ΊΩ νη2 СНз 249
32 В1 1-пирролил П νη2 СНз 188
33 В1 20тиенил ΊΠ νη2 СНз 198
34 В1 1-пирролил ρ νη2 С1 239
44 В1 4-фторфенил ΊΩ νη2 С1 241
45 В1 фенил ΊΩ νη2 С1 213
- 32 007933
- 33 007933
Соед. № Прим. № ь ζ Физические свойства (т.пл.)
67 В7а рзс~О~ ΎΊ 0 СНз 184
68 В7а κ3ο-θ- П СНз 139
69 В7а ΎΊ НуН 7 сн3 СНз 124
70 В7£ Рзс_0_ ΎΊ ΝγΝ Λ но он СНз 164-180
35 В4 Яу* сн3 СНз 106
42 Β11 р СНз 231
40 В7е Ίη V N СНз 214
76 ВЗа ΊΠ - ό СН3 188
77 В7а р’с_О~ Ίη МуН 0 СНз 114
78 ВЗа γ3°— '“Ν ρ 0 СНз
- 34 007933
Соед. Νο. Πρ,Νο. <2 ь Ζ Физическ. св-ва(т.пл.)
37 Β6 νπ>3 СНз 123
79 Β6 а-О- ΊΟ СНз СНз
81 В8 РзСО“ ΊΟ ин2 СНз 208
82 В7а *с-О~ ΐ СНз >260
83 В7с ''-О- ΊΟ . ОСНз СНз 128
86 ВЗа рзс_С^У“ ΊΟ νη2 С1 216
87 В7ё Ύ> ην-^οη С1 НС1 210
88 В7а ΊΟ “Ж'ж, С1 >250
89 Β7Ϊ РзС-^У- ΥΊ ΝγΝ С1 152
91 В6 Рэс“О~ ΊΟ ΈΗ3 С1 146
92 В7£ рзс_О“ у он νη2 СНз 174
93 В7£ Рзс^О~ ΊΎ’ΐΧ. γ он ΝΗϊ СНз 145 (разлож.)
94 В7£ рзс“О~ ΎΎ/ Μγ-Ν Ζ ΝΗι ОН СНз НС1 210 (разлож.)
- 35 007933
Соед. Νο. Πρ.Νο. ь Ζ Физическ. св-ва (т.пл.)
95 В7а РзС^0_ V/ | νη2 νη2 СНз 84 (разлож.)
96 В7а рзсО~ ΝΗί ΝΗ2 СНз .НС1 260 (разлож.)
97 В14 Рз°~СЗ— γ^ΝΙΙ, νη2 СН3 207
98 В7с РзС_О- х^^^ОСНгСНз νη2 СНз 163
99 В13 ^у8СН> X; СНз
Таблица 3
Соед. Νο. Прим. Νο. Ка кь Физическ. св-ва(т.пл.)
9 Β1 Н н 186
13 ВЮс Н 5-Вг 190
16 ВЮЬ Н 5-С1 186
49 ВЮа н 5-Р 181
✓Λ 1
ου в /а -СН2-СП2-ШП2 и 1/1
38 В7а -СН2-СН2-СН2-КН2 Н 139
61 В7а -(СН2)б-ЫН2 И 120-130
62 В7а -(ΟΗ2)8-ΝΗ2 н 110-120
63 -СНг-СНг-ОН н 188
64 В7§ -СН2-СН2-СН2-ОН н 173
65 В78 -СН2-СН(ОН)-СН2-ОН н 194
- 36 007933
Соед. № Прим. № Ка кь Физические свойства (т.пл.)
66 В7а -Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2 н 241
71 В7а -(ΟΗ2)7-ΝΗ2 н 110
72 В7а н 185
73 В7а н 155
74 В7? -СН(СН2-ОН)-СН2-ОН н 201
75 В7а -(ΟΗ2)2-Ο-(ΟΗ2)2-Ο-(ΟΗ2)2-ΝΗ2 н 89
84 В7Ь -СН2-СН2-С(=О)О’Ма+ н >240
85 В7Ь -СН2-С(-О)О'Ка+ н
90 В7Ь -СН2-СООН н 248
С. Фармакологический пример.
Пример С.1. Подавление продукции ΤΝΕ-α в крови человека ίη νίίτο
Стимуляция цельной крови человека
Периферическую кровь здоровых доноров мужского пола набирали в шприцы с гепарином (12,5 Ед гепарина/мл). Образцы крови трехкратно разводили в среде ΒΜΡΣ 1640 (ЫГс Тесйпо1од1ек, Ве1дшт), дополненной 2 мМ Ь-глутамином, 100 Ед/мл пенициллином и 100 мкг/мл стрептомицином и порции по 300 мкл распределили в 24-луночные многодисковые планшеты Щипс, ВоккЛФе, Эсптагк). Перед стимуляцией посредством добавления 100 мкл липополисахарида в конечной концентрации 100 нг/мл образцы крови предварительно инкубировали (60 мин при 37°С) во влажной атмосфере 6% СО2 со 100 мкл растворителя лекарственного средства (конечная концентрация - 0,02% диметилсульфоксида в ΒΜΡΣ 1640) или со 100 мкл соответствующей дозы тестируемого соединения. Спустя 6 ч жидкие супернатанты без клеток собирали центрифугированием и хранили при -20°С до тестирования на присутствие ΤΝΕ-α.
Пример С.2. Подавление продукции ΣΕ-12ρ40 в крови человека ίη νίίτο
Периферическую кровь здоровых доноров мужского пола набирали в шприцы с гепарином (12,5 Ед гепарина/мл). Образцы крови трехкратно разводили в среде ΒΜΡΣ 1640 (Ь1Ге ТесЬпо1од1ек, Ве1дшт), дополненной 2 мМ Ь-глутамином, 100 Ед/мл пенициллином и 100 мкг/мл стрептомицином и порции по 300 мкл распределили в 24-луночные многодисковые планшеты (Νιιηα ВоккЛФе, Эептагк). Перед стимуляцией посредством добавления 100 мкл липополисахарида в конечной концентрации 100 нг/мл образцы крови предварительно инкубировали (60 мин при 37°С) во влажной атмосфере 6% СО2 со 100 мкл растворителя лекарственного средства (конечная концентрация - 0,02% диметилсульфоксида в ΒΜΡΣ 1640) или со 100 мкл соответствующей дозы тестируемого соединения. Спустя 24 ч жидкие супернатанты без клеток собирали центрифугированием и хранили при -20°С до тестирования на присутствие ΣΕ-12ρ40.
Пример С.3. Измерения цитокинов
Концентрации белков цитокинов определяли посредством ЕЬЕНА типа сэндвич как описано у Vаη Ааиете е1 а1. (1996, [пПатш Век, 45, 357-363). Мышиные моноклональные антитела к цитокинам человека, применяющиеся как захватывающие антитела, получали от Β&Ό 8ук!етк (АЬтдФоп, иш!еФ КтдФот) и названы МАВ210 и МАВ611 для ΤΝΕ-α и ΣΕ-12ρ40, соответственно. Биотинилированные козьи поликлональные антитела, применяющиеся для определения цитокинов человека, получали от Β&Ό 8ук1етк (ВАЕ210, ВАЕ219). Уровни цитокинов вычисляли по калибровочным кривым, применяя рекомбинантные цитокины, полученные от Β&Ό 8ук1етк.
Пример С.4. Подавление продукции ΣΕ-12ρ70 в крови человека ίη νίίτο
Периферическую кровь здоровых доноров набирали в шприцы с гепарином (12,5 Ед гепарина/мл). Образцы крови трехкратно разводили в среде ΒΜΡΣ 1640 (ЫГе ТесЬпо1од1ек, Ве1дшт), дополненной 2 мМ Ь-глутамином, 100 Ед/мл пенициллином и 100 мкг/мл стрептомицином и порции по 200 мкл распределили в 96-луночные планшеты (Νιιηα ВоккЛФе, Эептагк). Перед стимуляцией посредством добавления 25 мкл липополисахарида в конечной концентрации 100 нг/мл образцы крови предварительно инкубировали (5 мин при 37°С) во влажной атмосфере 5% СО2 с 25 мкл растворителя лекарственного средства (конечная концентрация - 0,1% диметилсульфоксида в ΒΜΡΣ 1640) или с 25 мкл соответствующей дозы тестируемого соединения. Спустя 24 ч жидкие супернатанты без клеток собирали центрифугированием и хранили при -20°С до тестирования на присутствие ΣΕ-12.
Пример С.5. Измерения цитокинов
- 37 007933
Концентрации белков цитокинов определяли посредством ЕЬЭДЛ типа сэндвич как описано у Vаη \¥аи\\'е е! а1. (1996, Шйатт Кез, 45, 357-363). Для определения уровня цитокинов 6Ε-12ρ70) в супернатанте применяли набор циапЕкте Н8 1<ίί (К&И Н8120, ЛЬтдЕоп, ИпЕеЕ КтдЕот).
В табл. 4 приведен список подавления продукции ΤΝΡ-α Ш-12 (колонка % подавл.) в процентах при тестовых дозах в размере 1*10'6, 1*10'7 или 1*10'8 М для соединений по настоящему изобретению.
Таблица 4
Соед. № % подавл. ΤΝΡ-α % подавл. 1Б-12 (ρ4θ) %подавл.1Ь-12 (р70)
1 х Ю^М 1 х 10’7М 1 х Ю^М 1 х 10’8М
1 50 51 55
5 46
8 59
9 57 92
10 53
20 54 51
32 55 54 56
34 95
35 94
38 93
40 93
49 92
58 84
АТ ОТ
70 90
73 92
74 82
80 49
81 94
83 59
84 95
90 56
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

1. Применение соединения при получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли альфа) и/или !Р-12 (интерлейкин 12), где соединение представляет собой соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму, где Ζ представляет собой галоген; С1_6алкил; С1_4алкилокси или аминокарбонил;
Р представляет собой фенил, пиридил, пирролил, пиразолил или тиенил, где каждая из указанных циклических систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1_6алкила или полигалоген-С1_6алкила;
Б представляет собой пиримидинил, пиразолил, триазолил или триазинил, где каждая из указанных кольцевых систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, С1_6алкилкарбониламино, галогена, Неб-ХН-, гидрокси, С1_6алкилтио, С1_6алкилокси, С1_6алкила, С1_12алкиламино, моно- или ди(гидрокси-С1_12алкил)амино, где С1_12алкил может быть далее необязательно замещен гидрокси, Не!1, аминокарбонила, циано, аминоС1_12алкиламино,
- 38 007933 гидроксиС1.12алкилокси, -ΝΗ-ϋ(=ΝΗ)-ΝΗ2, карбоксиС1.12алкиламино или аминоС1.6алкилоксиС1.6алкилоксиС1.6алкиламино;
Не!1 представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, где указанный насыщенный 6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен амино или С1.4алкилом, необязательно замещенным фенилом.
2. Применение соединения по п.1, где О представляет собой фенил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила или полигалоген-С1.6алкила;
Ζ представляет собой галоген, С1-6алкил или аминокарбонил;
Ь представляет собой пиримидинил, пиразолил, триазолил или триазинил, где каждая из указанных кольцевых систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, С1.6алкилкарбониламино, галогена, гидрокси, С1-6алкилтио, С1.6алкилокси, С1.6алкила, С1.6алкиламино, аминокарбонила или циано.
3. Применение соединения по п.1 или 2, где Ь представляет собой триазинил или пиримидинил, где каждая из указанных кольцевых систем может быть необязательно замещена вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, С1.6алкилкарбониламино, галогена, НеЙ-ΝΗ-, гидрокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилокси, С1-6алкила, С1.12алкиламино, моно- или ди(гидрокси-С1.12 алкил)амино, где С1-12алкил может быть далее необязательно замещен гидрокси, Ηί1, аминокарбонила, циано, аминоС1.12алкиламино, гидроксиС1.12алкилокси, -ΝΗ^(=ΝΗ)-ΝΗ2, карбоксиС1.12алкиламино или аминоС1.6алкилоксиС1.6алкилоксиС1.6алкиламино.
4. Применение соединения по п.1, где О представляет собой фенил, пиридил, пирролил, пиразолил или тиенил, где каждая из указанных кольцевых систем может быть необязательно замещена 1 или 2 заместителями каждый из которых независимо выбран из галогена или полигалогенС1-6алкила.
5. Применение соединения по любому из пп.1-4, при условии, что соединение отличается от
ь Υ*Ι ΝΗ- ζ СНз- Ω 4-хлорфенил СНз- фенил СНз- 4-хлорфенил
6. Применение любого соединения, как заявлено в пп.1-5, для приготовления лекарств для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных цитокинами ΤΝΡ-α и/или 1Ь-12.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.5 в качестве активного ингредиента.
8. Способ получения соединения по п.7, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по п.5 или 6.
9. Соединение формулы или С1-4алкил.
галоген где Ζ13 представляет собой
- 39 007933
11. Продукт, содержащий соединение по пп.1-4 и другое противовоспалительное или иммуносупрессивное соединение в комбинированном препарате для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов соединение по пп.1-4 и другое противовоспалительное или иммуносупрессивное соединение.
EA200400305A 2001-08-13 2002-08-09 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность EA007933B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203088 2001-08-13
PCT/EP2002/008956 WO2003015776A1 (en) 2001-08-13 2002-08-09 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400305A1 EA200400305A1 (ru) 2004-08-26
EA007933B1 true EA007933B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=8180791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400305A EA007933B1 (ru) 2001-08-13 2002-08-09 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7138403B2 (ru)
EP (1) EP1418911B1 (ru)
JP (1) JP4491231B2 (ru)
KR (1) KR100922538B1 (ru)
CN (1) CN100502863C (ru)
AR (1) AR037232A1 (ru)
AT (1) ATE325608T1 (ru)
AU (1) AU2002331227B2 (ru)
BR (1) BR0211910A (ru)
CA (1) CA2451981C (ru)
DE (1) DE60211348T2 (ru)
EA (1) EA007933B1 (ru)
ES (1) ES2264734T3 (ru)
HK (1) HK1077507A1 (ru)
HR (1) HRP20040098B1 (ru)
HU (1) HUP0401160A3 (ru)
IL (2) IL160327A0 (ru)
MX (1) MXPA04001400A (ru)
MY (1) MY130780A (ru)
NO (1) NO327345B1 (ru)
NZ (1) NZ530772A (ru)
PL (1) PL210475B1 (ru)
TW (1) TWI268152B (ru)
UA (1) UA79756C2 (ru)
WO (1) WO2003015776A1 (ru)
ZA (1) ZA200401164B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2495031C2 (ru) * 2008-06-16 2013-10-10 Фаэс Фарма, С.А. Производные 5-(4-метансульфонилфенил)тиазола для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2007519720A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション チアゾール化合物
WO2006038734A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
JP2008516946A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ−ピリミドンおよびそれらの使用
JP2008516945A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ化合物およびそれらの使用
JP2008531537A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド 化合物
BRPI0616655A2 (pt) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceutical Co composto heterocìclico contendo nitrogênio e aplicação farmacêutica do mesmo
RU2010121969A (ru) * 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
ES2426953T3 (es) 2008-07-17 2013-10-28 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos como pesticidas
KR101406433B1 (ko) 2008-09-22 2014-06-13 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
TW201026693A (en) * 2008-10-01 2010-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
CN101391984B (zh) * 2008-11-07 2010-12-08 东华大学 碳酸二甲酯对含巯基的嘧啶杂环化合物进行甲基化的方法
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2011138285A1 (de) 2010-05-05 2011-11-10 Bayer Cropscience Ag Thiazolderivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2807971A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
US20120129843A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Yan Zhang Pyridyl-thiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
WO2012109573A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted thiazoles for use as antiviral agents
CN104603124B (zh) 2012-08-10 2018-04-17 勃林格殷格翰国际有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的杂芳族化合物
BR112015009751A2 (pt) * 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
EP2925744B1 (en) 2012-11-27 2020-12-30 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
CA2948601A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
WO2015187088A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
EP3212641B1 (en) 2014-10-30 2018-12-05 Janssen Pharmaceutica NV Thiazoles as modulators of roryt
CN108064224B (zh) * 2014-10-30 2022-03-29 詹森药业有限公司 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
EP3390390B1 (en) 2015-12-16 2021-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bipyrazolyl derivatives useful for the treatment of autoimmune diseases
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US10414759B2 (en) * 2017-05-08 2019-09-17 Purdue Research Foundation Phenylthiazoles and uses thereof
CN112292373A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
US10975057B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of RORgT
CA3103929A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CN112334450A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑
CN110746325A (zh) * 2018-07-24 2020-02-04 上海和辉光电有限公司 一种基于胍骨架的n型掺杂化合物及其应用
CN110452224B (zh) * 2019-08-30 2022-06-03 西南大学 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
WO2022155941A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240929A (en) * 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
WO1998001449A1 (en) * 1996-07-09 1998-01-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO2000035911A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
WO2002050047A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
WO2002050048A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Thia- and oxazoles and their use as ppars activators
WO2002059098A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258165C (ru)
US3499762A (en) 1966-11-03 1970-03-10 Eastman Kodak Co Photographic elements comprising novel u.v.-absorbing optical brightening agents
DE1959307A1 (de) 1969-11-26 1971-06-03 Basf Ag Optische Aufheller
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPH03144612A (ja) 1989-10-31 1991-06-20 Nec Corp 接続方法
JPH04368375A (ja) * 1991-06-17 1992-12-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イソオキサゾール誘導体
AU6788996A (en) 1995-08-02 1997-02-26 J. Uriach & Cia S.A. New carboxamides with antifungal activity
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
SI0920426T1 (en) 1996-08-26 2004-04-30 Altana Pharma Ag New thiazole derivatives with phosphodiesterase-inhibiting effect
DE10001644A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-20 Clariant Gmbh Fluorierte Azole und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
WO2001030778A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Novartis Ag Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use
ES2222336T3 (es) * 2000-01-18 2005-02-01 Vertex Pharma Inhibidores de girasas y sus usos.
AU3740101A (en) 2000-03-01 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240929A (en) * 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
WO1998001449A1 (en) * 1996-07-09 1998-01-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO2000035911A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
WO2002050047A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
WO2002050048A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Thia- and oxazoles and their use as ppars activators
WO2002059098A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAWHNEY S.N. ET AL.: "Thiazole Derivatives: part I - Synthesis & Anti-inflammatory Activity of Some 2'-Alkyl/Aryl-2-aryl-4-methyl-4',5-bithiaz olyls & 2'-Amino/Substituted amino-2-aryl-4-methyl-4',5-bithazolyls", INDIAN J CHEMISTRY, vol. 14b, no. 7, 1976, pages 552-555, XP001026830, India, cited in the application, the whole document *
SIMITI I. ET AL.: "Synthese und anitbaktrerielle Wirkung von "-Aryl-4-R-5-glyoxyloyl-thiazolen", ARCH. PHARM., vol. 314, no. 9, 1981, pages 744-750, XP001026823, Weinheim, Germany, cited in the application, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2495031C2 (ru) * 2008-06-16 2013-10-10 Фаэс Фарма, С.А. Производные 5-(4-метансульфонилфенил)тиазола для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
JP4491231B2 (ja) 2010-06-30
KR20040043134A (ko) 2004-05-22
AU2002331227B2 (en) 2008-01-24
EP1418911B1 (en) 2006-05-10
DE60211348T2 (de) 2007-02-08
HRP20040098A2 (en) 2004-06-30
CN1633294A (zh) 2005-06-29
MY130780A (en) 2007-07-31
TWI268152B (en) 2006-12-11
ATE325608T1 (de) 2006-06-15
HRP20040098B1 (en) 2012-08-31
UA79756C2 (en) 2007-07-25
WO2003015776A1 (en) 2003-02-27
US20040254192A1 (en) 2004-12-16
KR100922538B1 (ko) 2009-10-21
HUP0401160A2 (hu) 2004-09-28
DE60211348D1 (de) 2006-06-14
ES2264734T3 (es) 2007-01-16
CA2451981C (en) 2012-02-21
NO20040631L (no) 2004-03-12
IL160327A (en) 2010-05-17
ZA200401164B (en) 2005-07-27
AR037232A1 (es) 2004-11-03
JP2005504767A (ja) 2005-02-17
EP1418911A1 (en) 2004-05-19
NZ530772A (en) 2006-03-31
HUP0401160A3 (en) 2008-01-28
IL160327A0 (en) 2004-07-25
CN100502863C (zh) 2009-06-24
NO327345B1 (no) 2009-06-15
US7138403B2 (en) 2006-11-21
EA200400305A1 (ru) 2004-08-26
CA2451981A1 (en) 2003-02-27
PL368241A1 (en) 2005-03-21
HK1077507A1 (en) 2006-02-17
PL210475B1 (pl) 2012-01-31
MXPA04001400A (es) 2004-05-27
BR0211910A (pt) 2004-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007933B1 (ru) 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность
ES2317889T3 (es) Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
AU2002324045C1 (en) 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
KR102233252B1 (ko) ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물
AU2002331227A1 (en) 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
AU2001237401A1 (en) 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
AU2002324045A1 (en) 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
CA2759269A1 (en) P38 kinase inhibiting agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU