ES2906258T3 - 6-aminopiridin-3-ilo tiazoles como moduladores de ROR gamma t - Google Patents

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Kelly Mcclure
Virginia M Tanis
Elizabeth G Fennema
Alec D Lebsack
Connor L Martin
Hariharan Venkatesan
Xiaohua Xue
Craig R Woods
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en el que R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropilo, OCF3, o OCHF2; R2 es H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2, o OCF3; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H; A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de **(Ver fórmula)** A3 es H, -C(1-6)alquilo, **(Ver fórmula)** -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3, **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en el que dicho -alquilo C(1-6)está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2, uno o dos grupos -OH, y puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; A4 es -H, o -CH3; o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C(1-6)alquilo, **(Ver fórmula)** en el que dicho -C(1-6)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y dicho -C(1-6)alquilo está independientemente opcionalmente sustituido con un ciclobutilo, o hasta dos grupos ciclopropilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
6-aminopiridin-3-ilo tiazoles como moduladores de RORYt
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de EE. UU. N° 62/328.074, presentada el 27 de abril de 2016.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La invención está dirigida a compuestos de tiazol sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORYt y composiciones farmacéuticas, así como compuestos, composiciones o medicamentos de los mismos para su uso en métodos de terapia. Más particularmente, los moduladores de RORYt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORYt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] El receptor nuclear gamma t relacionado con el ácido retinoico (RORYt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunológico, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de las células Th17. Las células Th17 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación, y dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de IL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células Th17 producen varias citocinas proinflamatorias que incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 y Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485-517.), que estimulan las células tisulares para producir un panel de quimiocinas inflamatorias, citocinas y metaloproteasas, y promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, JK y A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation" Immunity 21 (4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82 (1): 1-9). Se ha demostrado que las células Th17 son la población patógena principal en varios modelos de inflamación autoinmune, incluida la artritis inducida por colágeno (CIA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificaron
of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6 (4): 329-33; McKenzie, BS, RA Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27 (1): 17-23.). Los ratones deficientes en RORYt están sanos y se reproducen normalmente, pero han mostrado una diferenciación de células Th17 deteriorada in vitro, una población de células Th17 significativamente reducida in vivo y una susceptibilidad disminuida a EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006) "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126 (6): 1121-33). Los ratones deficientes en IL-23, una citocina necesaria para la supervivencia de las células Th17, no producen células Th17 y son resistentes a EAE, CIA y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (Cua, DJ, J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421 (6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201 (2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116 (5): 1310-6). De acuerdo con estos resultados, un anticuerpo monoclonal específico anti-IL23 bloquea el desarrollo de una inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185 (10): 5688-91).
[0004] Los ratones deficientes en RORyT mostraron resistencia a la indefensión aprendida. El tratamiento con el inhibidor de RORyT SR1001, o los anticuerpos anti-interleucina-17A redujeron la indefensión aprendida dependiente de Th 17 (Beurel, E., Harrington, L. E., Jope, R. S. (2013) "Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice." Biol Psychiatry 73 (7): 622-30). En pacientes humanos con trastorno depresivo mayor, se encontró que tanto la expresión de ARNm de RORYT de linfocitos de sangre periférica como las células Th17 periféricas estaban elevadas en relación con el grupo de control (Chen, Y., et al. (2011). "Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells." Psychiatry Research 188 (2): 224-230).
[0005] La administración del agonista inverso de RORy SR1555 a ratones diabéticos obesos dio como resultado una reducción modesta en la ingesta de alimentos acompañada de una reducción significativa de la masa grasa, lo que resultó en una reducción del peso corporal y una mejora de la sensibilidad a la insulina (Chang, MR et al. (2015) " Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORy." Mol Pharmacol. 88 (1): 48-56). Además, los ratones RORy-/- están protegidos de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en el estado de obesidad (Meissburger, B. et al. (2011) "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma". EMBO Mol Med. 3 (11): 637-651).
[0006] En los seres humanos, una serie de observaciones apoyan el papel de la vía de IL-23/Th17 en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. IL-17, la citoquina clave producida por las células Th17, se expresa a niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97 (6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease". Gut 52 (1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8 (5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130 (1): 145-154 e9.). Además, los estudios genéticos humanos han demostrado la asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de superficie celular Th17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a EII, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16 (14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). " IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9 (4): 289-93.; Bowes, J. y A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10 (52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42 (6): 515 -9.).
[0007] El ustekinumab (STELARA®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 bloqueando tanto la IL-12 como IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más), con psoriasis moderada a severa en placas, que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, los anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente solo a la IL-23, para inhibir de forma más selectiva el subconjunto Th17, también se encuentran en desarrollo clínico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back 29, 563- 566), lo que implica además el importante papel de la vía Th17 impulsada por IL-23 y RORYt en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos recientes de fase II apoyan firmemente esta hipótesis, ya que los anticuerpos terapéuticos anti­ receptor de IL-17 y anti-IL-17 demostraron altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366 (13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. " Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366 (13): 1190 - 9.). Los anticuerpos anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en ensayos iniciales en AR y uveítis (Hueber, W., Patel, D. D., Dryja, T., Wright, a M, Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, MH, Durez, P., Tak, P. P., Gomez-Reino, J. J., Foster, C. S., Kim, R. Y., Samson, C. M., Falk, N. S., Chu, D. S., Callanan, D., Nguyen, Q. D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
[0008] Todas las pruebas anteriores demuestran la conveniencia de la inhibición de la vía Th17 modulando la actividad de RORYt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por le sistema inmunitario.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0009] La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es H, -C (1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 u OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3, -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H; A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
A3 es H, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000004_0001
en el que dicho -C (i-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede ser adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de
Figure imgf000004_0002
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000005_0001
en el que dicho -C (i-6)alquilo y -C (4-6)Cicloalquiloestan opcionalmente sustituidos con hasta tres atomos de flúor; y dicho -C(1-6)alquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con un ciclobutilo o hasta dos grupos ciclopropilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0010] La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 es H, -C (1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 u OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3, -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H; A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0003
en el que dicho -C (i-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede ser adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
A5 es -C (4-6)cicloalquilo, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000006_0002
en donde dicho -C(1-6)alquilo y -C (4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y dicho -C(1-6)alquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con un ciclobutilo o hasta dos grupos ciclopropilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0011] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C (1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , - CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 , o OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3, -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H; A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
en el que dicho -C (i-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede estar sustituido adicionalmente con hasta seis átomos de flúor;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0002
A5 es -C(4-6)CÍcloalquilo, ,
Figure imgf000008_0001
en el que dicho -C (3-6)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0012] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0002
A3 es H, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000008_0003
-SO2CH(CH3 )2 , -SO2CH3 ,
Figure imgf000008_0004
en el que dicho -C (i-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede ser adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0001
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-6)alquilo,
Figure imgf000009_0002
en el que dicho -C(3-6)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0013] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0003
A3 es H, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000009_0004
-SO2CH(CH3)2 , -SO2CH3 ,
Figure imgf000010_0001
en el que dicho -C (i-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede ser adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0003
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-6)alquilo;
Figure imgf000010_0002
en donde dicho -C (3-6)alquilo y -C(4-6)CÍcloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0014] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0001
A3 es H, -C(1-6)alquilo,
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-SO2CH(CH3 )2 , -SO2CH3 ,
Figure imgf000011_0003
en el que dicho -C (1-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2 , uno o dos grupos -OH, y puede ser adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0003
A5 es -C(4-6)CÍcloalquilo, -C (3-6)alquilo,
Figure imgf000012_0001
en el que dicho -C(3-6)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0015] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 , o OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0002
en el que dicho C(4-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -OH;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
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A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C(2-5)alquilo,
Figure imgf000013_0002
en el que dicho -C(2-5)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y dicho -C(2-5)alquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con hasta dos grupos ciclopropilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0016] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 , o OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0003
A3 es C(4-5)alquilo,
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en el que dicho C(4-5)alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -OH;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0001
A5 es -C(4-6)CÍcloalquilo, -C (3-5)alquilo,
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en el que dicho -C(3-5)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0017] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , ciclopropilo, OCF3 , o OCHF2 ;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCHF2 , o OCF3 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
A3 es -CH2C(CH3 )2OH, -CH2CH2C(CH3 )2OH,
Figure imgf000014_0004
-CH(CH3 )C(CH3 )2OH, o -C(CH3 )2CH2OH;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
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A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-5)alquilo,
Figure imgf000015_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0018] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0002
A3 es -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
Figure imgf000015_0003
- CH(CH3 )C(CH3 )2OH, o -C(CH3 )2CH2OH;
A4 es -H, o -CH3 ;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
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A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-5)alquilo,
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0019] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0002
A3 es -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
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A4 es H;
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-5)alquilo,
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0020] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0001
A3 es -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
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A4 es H;
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C (3-5)alquilo,
Figure imgf000017_0003
en el que dicho -C(3-5)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0021] En otra forma de realización de la invención:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , -OCH2CH3 , o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCHF2 ; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo que es
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A3 es -CH2C(CH3 )2OH, -CH2CH2C(CH3 )2OH
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A4 es H;
A5 es -C(4-6)CÍcloalquilo, -Cp-sjalquilo,
Figure imgf000018_0002
en el que dicho -C(3-5)alquilo y -C(4-6)CÍcloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0022] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0023] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0024] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0025] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0026] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0027] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0028] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0029] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0030] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0031] Otra forma de realización de la invención comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0032] La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por RORYt, trastorno o enfermedad que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0033] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que que consiste en: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjertos de órganos, fibromas pulmonares, fibrosis sistémica, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, e s ta filo co cc ia invasiva, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus alérgico, asmatoma eritematoso sistémico asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, por enfermedades iodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, miocardiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angiostenosis, reestenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0034] La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dichos síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[0035] La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dichos síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión y síndrome metabólico.
[0036] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0037] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es seleccionados del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple y sistémica lupus eritematoso que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0038] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método de tratamiento o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, depresión y síndrome metabólico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0039] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0040] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0041] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0042] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o composición o medicamento de la misma en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en el que se selecciona dicho síndrome, trastorno o enfermedad del grupo formado por: artritis reumatoide y psoriasis.
[0043] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o composición o medicamento de la misma en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en el que se selecciona dicho síndrome, trastorno o enfermedad del grupo formado por: artritis psoriásica y psoriasis.
[0044] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o composición o medicamento de la misma en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en el que se selecciona dicho síndrome, trastorno o enfermedad del grupo formado por: depresión y síndrome metabólico.
[0045] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0046] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0047] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende la administración a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0048] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0049] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0050] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en el que dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0051] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en el que dicha enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0052] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es el asma neutrofílica comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0053] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es el asma resistente a esteroides, que comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0054] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0055] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0056] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la depresión que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0057] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es el síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0058] La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I para su uso en procedimientos de modulación de la actividad RORYt en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.
[0059] Otra forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula I para uso en un método de inhibición de la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
DEFINICIONES
[0060] El término "administrar" se refiere a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar terapéutica o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad. Dichos métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o al mismo tiempo en una forma de combinación. Debe entenderse que el compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo de la invención para uso en métodos abarca todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.
[0061] El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, típicamente un mamífero, típicamente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que está asociado con la expresión aberrante de RORYt o la sobreexpresión de RORYt, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión aberrante de RORYt o la sobreexpresión de RORYt.
[0062] El término significa "cantidad eficaz" la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando.
[0063] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de la especificada ingredientes en las cantidades especificadas.
[0064] El término "alquilo" se refiere tanto a radicales lineales y de cadena ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH o hasta dos átomos de flúor.
[0065] El término "C a V (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo radical o a la porción alquilo de un radical en el que alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene desde a hasta b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C(1-4) denota un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES
[0066] Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato. esilato, fumarato, glicceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilsulfato, metilsulfato pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trieyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, pero no se limitan a ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
[0067] Las sales farmacéuticamente básicas/catiónicas aceptables incluyen, y no están limitados a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris (hidroximetil) aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
USOS
[0068] La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORYt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Dado que RORYt es una isoforma N - terminal de R O R y, se reconoce que es probable que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORYt también sean moduladores de RORy. Por lo tanto, la descripción mecanicista "moduladores RORYt" pretende abarcar también moduladores RORy.
[0069] Cuando se emplean como moduladores RORYt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosis administrada se verá afectada por factores tales como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
[0070] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las dosis óptimas a administrar y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluida la edad, el peso, la dieta y el momento de administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son, por tanto, ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y estos están dentro del alcance de esta invención.
[0071] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen cargas, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.
[0072] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tales como arginina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con, por ejemplo, haluros de alquilo.
[0073] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que cumplen su finalidad prevista. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones dextrosa-agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
[0074] La presente invención también abarca un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas preparadas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
POLIMORFOS Y SOLVATOS
[0075] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que estén incluidos en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
[0076] Se pretende que la presente invención incluye dentro de sus polimorfos alcance y solvatos de los compuestos de la presente invención. Por tanto, con respecto a los compuestos para su uso en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en este documento con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato del mismo, que obviamente estaría incluido dentro del alcance de la invención aunque no se describa específicamente.
[0077] En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto tal como se describe en la Fórmula I para su uso como un medicamento.
[0078] En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad RORYt elevada o aberrante.
[0079] Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos y mezclas de isótopos de dicho elemento, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
[0080] Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida aproximadamente enlaces simples donde la barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Debe entenderse que todos estos confórmeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0081] Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro estéreo, pueden existir en consecuencia como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0082] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la subida invención dan a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-dip-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisómeros, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando un vial de columna quiral HPLC o SFC. En algunos casos, pueden existir rotámeros de compuestos que son observables por 1H RMN que conducen a multipletes complejos e integración de picos en el espectro de 1H RMN.
[0083] Centros quirales, de los que se conoce la configuración absoluta, son etiquetados por los prefijos R y S, asignados por el procedimiento de secuencia en reglas estándar, y precedidos cuando sea necesario por los localizadores apropiados. Los centros quirales, de los cuales se conoce la configuración relativa pero no la absoluta, se etiquetan arbitrariamente con los prefijos R * y S*, precedidos cuando sea necesario por los localizadores apropiados. Estos prefijos se asignan mediante el procedimiento de regla de secuencia estándar bajo el supuesto arbitrario de que el centro de quiralidad con el localizador más bajo tiene quiralidad R. Cuando un compuesto contiene centros quirales con configuraciones absolutas conocidas y un conjunto de centros quirales no relacionados estéricamente con configuraciones relativas conocidas pero configuraciones absolutas desconocidas, entonces R * y S* se utilizan para designar a este último. (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30).
[0084] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
ABREVIATURAS
[0085] En este documento y en toda la solicitud, se pueden usar las siguientes abreviaturas.
Ac acetilo
CAN acetonitrilo
BINAP (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno
Boc terc-butiloxicarbonilo
br ancho
bu butilo
Cy ciclohexilo
d doblete
dba dibencilidenacetona
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA W,W-diisopropiletilamina (base de Hünig)
DMA W,W-dimetilacetamida
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
ESI ionización por electropulverización
(Continuación)
Et etilo
cromatografía en columna flash
FCC hora(s)
h
HATU 0 - (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato
HOBt 1- hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
i-P r o iP r isopropil
Hz Hertz
LC cromatografía líquida
LAH hidruro de litio y aluminio
m multiplete
M molar (moles/litro)
Me Metilo
Min minuto(s)
MHz megahercios
|jm micrómetro
mm milímetro
MS espectrometría de masas
N normal
NBS N-bromosuccinimida
nm nanométrico
RMN resonancia magnética nuclear
Piv pivaloílo / piválico (Me3CO)
Pr propilo
PyBOP (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
q cuarteto
ta temperatura ambiente
s singlete
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
SPhos 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
t terciario
t triplete
t-Bu te re -b u tilo
TBS terc-butildimetilsililo
TEA trietilamina
Tere terciario
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
Ts tosilo
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XtaIFluor-E® (Dietilamino)difluorosulfonio tetrafluoroborato
ESQUEMAS GENERALES:
[0086] Los compuestos de Fórmula I en la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
[0087] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los Esquemas 1 -3. El acoplamiento de un grupo 3-piridilo al anillo de tiazol de los compuestos de Fórmula I se puede lograr acoplando los bloques de construcción de 5-bromopiridina CI a los derivados de tiazol BI en presencia de catálisis de paladio, usando ligandos, solventes, aditivos y temperaturas apropiados para formar los tiazoles A-I sustituidos en 5-(3-piridilo) (Esquema 1). Alternativamente, los tiazoles A-II 5-(3-piridil)-sustituidos pueden prepararse mediante el acoplamiento de bloques de construcción de 5-bromopiridina CI a ésteres de tiazol B-III en presencia de catálisis de paladio, usando ligandos, solventes, aditivos y temperaturas apropiados. La hidrólisis posterior del éster, usando reactivos como terc-butóxido de potasio en solventes como THF, y la formación de enlaces amida usando reactivos como HATU y DIPEA en solventes como DMF, proporciona tiazoles AI 5-(3-piridil)-sustituidos. Alternativamente, la aminolisis directa de ésteres A-II con aminas en disolventes tales como EtOH produce luego tiazoles AI 5-(3-piridil)-sustituidos. Cuando se emplean sales clorhidrato de aminas, se logra la aminolisis directa en disolventes adecuados como EtOH en presencia de bases como DIPEA. En algunos casos, la hidrólisis de ésteres A-II usando reactivos como DIPEA en solventes como EtOH y agua produjo los ácidos carboxílicos correspondientes, que luego se convirtieron en los cloruros de ácido correspondientes usando reactivos como cloruro de oxalilo y DMF en solventes como DCM. A continuación, se podría lograr la formación de enlaces amida usando aminas en presencia de DIPEA en disolventes tales como DCM para producir tiazoles AI sustituidos.
Esquema 1
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000215_0003
Figure imgf000215_0002
[0088] La preparación de las 2-amino-5-bromopiridinas C-I se muestra en el Esquema 2. Las 2-amino-5-bromopiridinas C-I se pueden preparar directamente aminación de 5-bromo-2-cloropiridinas C-II con aminas en condiciones de microondas. Alternativamente, cuando se emplean sales de clorhidrato de aminas, se consigue la aminación directa en disolventes adecuados como acetonitrilo en presencia de bases como DIPEA. La aminación directa de 2-bromopiridinas C-III con aminas en condiciones de microondas produce los intermedios C-IV. Alternativamente, los intermedios C-IV se preparan por aminación directa de 2-cloropiridinas C-V con sales de clorhidrato de aminas en disolventes adecuados como acetonitrilo en presencia de bases como DIPEA, o por aminación directa de 2-fluoropiridinas C-VI con sales de clorhidrato. de aminas en disolventes adecuados como DMSO en presencia de bases como NaHCO3. Además, las 2-aminopiridinas C-IV pueden prepararse mediante una aminación mediada por paladio de 2-bromopiridinas C-III o 2-cloropiridinas C-V utilizando reactivos tales como Pd2(dba)3. La bromación usando reactivos como NBS o bromo produce 2-amino-5-bromopiridinas C-I.
Esquema 2
aminas puras
microondas
amina HCl,
Figure imgf000216_0001
DIPliA, CrU( N
microondas
aminas puras
Figure imgf000216_0002
microondas
Figure imgf000216_0004
bromación
Figure imgf000216_0003
C-V
Figure imgf000216_0009
Figure imgf000216_0005
am inas.
acoplamiento Pd
Figure imgf000216_0006
3 minas.
Figure imgf000216_0007
acoplamiento Pd
Figure imgf000216_0008
C-V
[0089] La preparación de derivados de tiazol B-I se muestra en el Esquema 3. B-I se puede preparar partiendo de ácido 2-(alcoxicarbonil)tiazol-4-carboxílico B-II por un proceso que implica métodos estándar para la formación de enlaces amida, hidrólisis de éster y una segunda formación de enlaces amida. Alternativamente, los intermedios B-III pueden sufrir una aminolisis directa con aminas en disolventes y temperaturas apropiadas para producir B-I. Los tiazoles B-I también se pueden preparar mediante la formación de terc-butil éster B-IV a partir de B-II utilizando tercbutanol y TsCl en presencia de bases como la piridina. La posterior hidrólisis selectiva del éster en la posición 2 del anillo de tiazol y la formación del enlace amida producen B-V. Alternativamente, B-V puede formarse a partir de B-IV por aminolisis directa con aminas en disolventes y temperaturas apropiados. La hidrólisis posterior del éster utilizando reactivos como TFA seguido de la formación de enlaces amida proporciona B-I.
Esquema 3
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000217_0004
1. Hidrólisis de éster
2 -Acoplamiento de a
Figure imgf000217_0002
Intermedios
[0090] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser una limitación de la invención.
Intermedio 1
5-Bromo-N-ciclohexil-3-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0091]
Figure imgf000217_0003
[0092] Una solución de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (250 mg, 0,960 mmol) y ciclohexanamina (571 mg, 5,76 mmol) en un vial de microondas CEM se calentó en un microondas a 140°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio/agua 1:1 y se extrajo con acetato de etilo (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se volvió a disolver en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 10 %/hexanos) para dar el compuesto del título.
Intermedio 2: Paso A
W-((1r,3rJ-3-hidroxiciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0093]
Figure imgf000218_0001
[0094] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso C, usando ( 1r,3r)-3-aminociclobutanol en lugar de 1-(aminometil)ciclobutanol de metilo.
Intermedio 2: Paso B
W-((1r,3rJ-3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida [0095]
Figure imgf000218_0002
[0096] A una solución de W-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (300 mg, 1,0 mmol, Intermedio 2: Paso A), TBSCl (220 mg, 1,5 mmol) y DCM (15 mL) se añadió imidazol (330 mg, 4,9 mmol) y esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se añadió agua (20 ml) a la reacción seguido de extracción con DCM (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (0 - 5 % de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título.
Intermedio 3
5-Bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0097]
Figure imgf000218_0003
[0098] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil))piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 4
5-Bromo-W-ciclohexil-3-(difluorometil)piridin-2-amina
[0099]
Figure imgf000219_0001
[0100] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, utilizando 5-bromo-2-cloro-3-(difluorometM)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 5
5-Bromo-3-(trifluorometil)-W-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-amina
[0101]
Figure imgf000219_0002
[0102] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 3,3,3-trifluoropropan-1-amina en lugar de ciclohexanamina.
Intermedio 6
5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-amina
[0103]
Figure imgf000219_0003
[0104] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 3,3,3-trifluoropropan-1-amina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 7
5-Bromo-W-ciclobutil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0105]
Figure imgf000219_0004
[0106] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando ciclobutanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina. Intermedio 8
5-Bromo-W-ciclopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0107]
Figure imgf000220_0001
[0108] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando ciclopentanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina. Intermedio 9
5-Bromo-2-(ciclohexilamino)nicotinonitrilo
[0109]
Figure imgf000220_0002
[0110] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 10
5-Bromo-W-ciclohexil-3-metoxipiridin-2-amina
[0111]
Figure imgf000220_0003
[0112] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 11
5-Bromo-N-isopropil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0113]
Figure imgf000220_0004
[0114] El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró com o se de sc rib e en el In te rm e d io 1, usando iso p ro p ila m in a en lu g a r de c ic lo h e xa n a m in a y 5 -b ro m o -2 -c lo ro -4 -(tr if lu o ro m e til)p ir id in a en lu g a r de 5 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -(tr if lu o ro m e til)p ir id in a .
Intermedio 12
5-bromo-2-(ciclohexilamino)-4-metilnicotinonitrilo
[0115]
Figure imgf000221_0001
[0116] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-metilnicotinonitrilo en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 13: Paso A
(Sj-íerc-Butil 4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato
[0117]
Figure imgf000221_0002
[0118] A una solución de trihidrofluoruro de trietilamina (0,82 ml, 5,0 mmol) y trimetilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) en DCM (2 mL) a temperatura ambiente en un vial de microondas secado al horno se añadieron sucesivamente XtalFluor-E® (860 mg, 3,8 mmol) y (S/)-1-Boc-2-metilpirrolidin-4-ona (500 mg en 1,9 ml de DCE). La reacción se agitó a 80°C durante 90 min, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se enfrió a 0°C y se inactivó lentamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se extrajo con DCM (3x), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre Celite® y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (0-20 % EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite marrón.
Intermedio 13: Paso B
(SJ-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina clorhidrato
[0119]
Figure imgf000221_0003
[0120] (Sj-ferc-Butil 4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (790 mg, 3,6 mmol, Intermedio 13: Paso A) se disolvió en HCl (4 M en 1,4-dioxano, 15 mL) y 1,4-dioxano (3,5 mL) a 0°C y la mezcla resultante se dejó hasta se calentó a ta y luego se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro.
Intermedio 14
5-Bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo
[0121]
Figure imgf000222_0001
[0122] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloroisonicotinonitrilo en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 15
5-Bromo-N-ciclohexil-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0123]
Figure imgf000222_0002
[0124] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 16
5-Bromo-N-ciclohexil-3-(difluorometoxi)piridin-2-amina
[0125]
Figure imgf000222_0003
[0126] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 17
(R]-5-Bromo-W-(1-ciclopropiletil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0127]
Figure imgf000222_0004
[0128] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando (RJ-1-ciclopropiletanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 18
(S]-5-Bromo-W-(1-ciclopropiletil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0129]
Figure imgf000223_0001
[0130] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando (SJ-1-ciclopropiletanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 19
5-Bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0131]
Figure imgf000223_0002
[0132] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando ciclopentanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina. Intermedio 20
(S]-5-Bromo-W-(1-ciclopropiletil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0133]
Figure imgf000223_0003
[0134] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando (SJ-1-ciclopropiletanamina en lugar de ciclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 21
(R]-5-Bromo-W-(1-ciclopropiletil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0135]
Figure imgf000223_0004
[0136] El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró com o se de sc rib e en el In te rm e d io 1, usando (R J -1 -c ic lo p ro p ile ta n a m in a en lu g a r de c ic lo h e xa n a m in a y 5 -b ro m o -2 -c lo ro -4 -(d iflu o ro m e til)p ir id in a en lu g a r de 5 -b ro m o -2 -c lo ro -3 -(trif lu o ro m e til)p irid in a .
Intermedio 22
5-Bromo-N-neopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0137]
Figure imgf000224_0001
[0138] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l))pir¡m¡d¡na en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina y neopentilamina en lugar de ciclohexanamina.
Intermedio 23
5-Bromo-4-(difluorometil)-N-neopentilpiridin-2-amina
[0139]
Figure imgf000224_0002
[0140] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometil)p¡r¡d¡na en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡na y neopentilamina en lugar de ciclohexanamina.
Intermedio 24
5-Bromo-W-(1-ciclopropilpropilo)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0141]
Figure imgf000224_0003
[0142] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)p¡r¡d¡na en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)p¡r¡d¡na y 1-ciclopropilpropan-1-amina en lugar de ciclohexanamina.
Intermedio 25
5-Bromo-N-(diciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0143]
Figure imgf000225_0001
[0144] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometM)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina y diciclopropilmetanamina en lugar de ciclohexanamina.
Intermedio 26
5-Bromo-W-ciclohexil-4-metoxipiridin-2-amina
[0145]
Figure imgf000225_0002
[0146] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, usando 5-bromo-2-cloro-4-(metoxi)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 27
5-Bromo-W-(3,3-difluorociclohexil)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0147]
Figure imgf000225_0003
[0148] Una solución de piridina 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil) (200 mg, 0,770 mmol), clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina (395 mg, 2,30 mmol), DIPEA (0,53 mL, 3,1 mmol) y acetonitrilo (2,0 mL) se combinaron en un vial de microondas CEM y se calentaron en un microondas a 140°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio/agua 1:1 y se extrajo con acetato de etilo (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2SÜ4, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (EtOAc al 10 %/hexanos) para dar el compuesto del título.
Intermedio 28
5-Bromo-N-(3,3-difluorociclobutilo)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0149]
Figure imgf000225_0004
[0150] El co m p u e s to del títu lo se p repa ró com o se de sc rib e en el In te rm e d io 27, u tilizan do c lo rh id ra to de 3 ,3 -d iflu o ro c ic lo b u ta n a m in a en lu g a r de c lo rh id ra to de 3 ,3 -d iflu o ro c ic lo h e xa n a m in a .
Intermedio 29
5-Bromo-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0151]
Figure imgf000226_0001
[0152] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, usando clorhidrato de 4,4-difluorocyclohexanamine en lugar de clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 30
5-Bromo-N-(3,3-difluorociclopentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0153]
Figure imgf000226_0002
[0154] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclopentanamina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 31
5-Bromo-W-(3,3-difluorociclobutilo)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0155]
Figure imgf000226_0003
[0156] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 32
5-Bromo-W-(6,6-difluorospiro[3.3] heptan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0157]
Figure imgf000226_0004
[0158] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, utilizando clorhidrato de 6,6-difluoroesp¡ro[3.3]heptan-2-amina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 33
5-Bromo-N-(3,3-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0159]
Figure imgf000227_0001
[0160] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, usando 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 34
5-Bromo-N-(espiro[3.3] heptan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0161]
Figure imgf000227_0002
[0162] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 27, utilizando clorhidrato de espiro[3,3]heptan-2-amina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluorociclohexanamina y 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina.
Intermedio 35: Paso A
N -ciclohexil-4-metilpiridin-2-amina
[0163]
Figure imgf000227_0003
[0164] Una mezcla de 2-bromo-4-metilpiridina (500 mg, 2,91 mmol), ciclohexanamina (348 mg, 3,51 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol), BINAP (91 mg, 0,15 mmol), NaOt-Bu (563 mg, 5,86 mmol) y tolueno (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se calentó a 100°C durante 4 h bajo una N2 atmósfera. La mezcla de reacción cruda se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido amarillo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 35: Paso B
5-Bromo-N-ciclohexil-4-metilpiridin-2-amina
[0165]
Figure imgf000228_0001
[0166] Una mezcla de W-ciclohexil-4-metilpiridin-2-amina (200 mg, 1,05 mmol, Intermedio 35: Paso A), NBS (185 mg, 1,04 mmol) y DCM (10 ml) en un matraz de fondo redondo se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, el residuo se volvió a disolver en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 5 %/éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 36
5-Bromo-N-ciclohexil-4-ciclopropilpiridin-2-amina
[0167]
Figure imgf000228_0002
[0168] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 35, usando 2-bromo-4-ciclopropilpiridina en lugar de 2-bromo-4-metilpiridina en el Paso A.
Intermedio 37
5-Bromo-W-ciclohexil-4-isopropilpiridin-2-amina
[0169]
Figure imgf000228_0003
[0170] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 35, usando 2-bromo-4-isopropilpiridina en lugar de 2-bromo-4-metilpiridina en el Paso A.
Intermedio 38
5-Bromo-W-ciclohexil-3-fluoro-4-metilpiridin-2-amina
[0171]
Figure imgf000228_0004
[0172] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 35, usando 2-bromo-3-fluoro-4-metilpiridina en lugar de 2-bromo-4-metilpiridina en el Paso A.
Intermedio 39: Paso A
W-Ciclohexil-4-etoxipiridin-2-amina
[0173]
Figure imgf000229_0001
[0174] Una mezcla de 2-cloro-4-etoxipiridina (200 mg, 1,3 mmol), ciclohexanamina (152 mg, 1,47 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), BINAP (40 mg, 0,064 mmol), NaOf-Bu (244 mg, 2,53 mmol) y tolueno (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, se calentó a 100°C durante 4 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite rojo que se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Intermedio 39: Paso B
5-Bromo-W-ciclohexil-4-etoxipiridin-2-amina
[0175]
Figure imgf000229_0002
[0176] Una mezcla de W-ciclohexil-4-etoxipiridin-2-amina (154 mg, 0,676 mmol, Intermedio 39: Paso A), NBS (123 mg, 0,676 mmol) y DCM (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad, el residuo se volvió a disolver en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 5 %/éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 40
5-Bromo-N-ciclohexil-4-etilpiridin-2-amina
[0177]
Figure imgf000229_0003
[0178] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 39, usando 2-cloro-4-etilpiridina en lugar de 2-cloro-4-etoxipiridina en el Paso A.
Intermedio 41: Paso A
W-(íerc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0179]
Figure imgf000229_0004
[0180] A un vial secado al horno bajo N2 se le añadió terc-butóxido de sodio (1,40 g, 14,6 mmol), BINAP (427 mg, 0,690 mmol) y Pd2(dba)3 (312 mg, 0,340 mmol). Luego se añadió a esta mezcla una solución de terc-butilamina (1,00 g, 13,7 mmol) y 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (1,50 g, 6,63 mmol) en THF (15,0 ml, se roció THF con N2 durante 1 h antes de su uso). A continuación, se tapó el vial y se calentó a 120°C durante 2 h. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad, proporcionando un aceite de naranja que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 41: Paso B
5-Bromo-W-(íerc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0181]
Figure imgf000230_0001
[0182] A un matraz de fondo redondo de 300 ml bajo nitrógeno se añadió W-(ferc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (3,0 g, 14 mmol, Intermedio 41: Paso A), NBS (1,9 g, 11 mmol) y DCM (100 ml). La reacción se agitó a ta durante 18 h. luego se vertió en bicarbonato acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), filtraron y concentraron a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 42
5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina
[0183]
Figure imgf000230_0002
[0184] El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 43
(Rj-5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina
[0185]
Figure imgf000230_0003
[0186] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (R )-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2-amina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 44
(Sj-5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina
[0187]
Figure imgf000231_0001
[0188] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (S/)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 45
5-Bromo-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0189]
Figure imgf000231_0002
[0190] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 2-ciclopropilpropan-2-amina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 46
5-Bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0191]
Figure imgf000231_0003
[0192] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando hidrocloruro de 1-metilciclobutanamina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 47
5-Bromo-N-(2,2-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0193]
Figure imgf000231_0004
[0194] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando clorhidrato de 2,2-difluorociclohexanamina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 48
5-Bromo-W-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0195]
Figure imgf000232_0001
[0196] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 2-ciclopropilpropan-2-am¡na en lugar de terc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 49
(S]-5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)pindin-2-amina
[0197]
Figure imgf000232_0002
[0198] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (SJ-1-trifluorometil-propilamina en lugar de terc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 50
5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(íerc-pentil)piridin-2-amina
[0199]
Figure imgf000232_0003
[0200] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando terc-amilamina en lugar de tercbutilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 51
5-bromo-W-(íerc-pentilo)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0201]
Figure imgf000233_0001
[0202] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Intermedio 41, usando terc-amilamina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 52
5-Bromo-4-(trifluorometil)-N-(1-(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina
[0203]
Figure imgf000233_0002
[0204] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 53
(S]-5-Bromo-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0205]
Figure imgf000233_0003
[0206] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (SJ-1-trifluorometil-propilamina en lugar de la ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 54
5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piridin-2-amina
[0207]
Figure imgf000233_0004
[0208] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (1-(trifluorometil)ciclobutil)metanamina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 55
5-Bromo-W-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0209]
Figure imgf000234_0001
[0210] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 56
5-Bromo-4-(difluorometil)-N-(1-(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina
[0211]
Figure imgf000234_0002
[0212] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 57
5-Bromo-4-(trifluorometil)-N-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina
[0213]
Figure imgf000234_0003
[0214] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 41, usando (1-(trifluorometil)ciclopropil)metanamina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 58
5-Bromo-W-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0215]
Figure imgf000234_0004
[0216] El co m p u e s to del t itu lo se p repa ró com o se de sc rib e en el In te rm e d io 41, usa nd o 1 ,1 ,1 -tr iflu o ro -2 -m e tilp ro p a n -2 -a m in a en lu g a r de fe rc -b u tila m in a en el P aso A.
Intermedio 59
5-Bromo-W-(íerc-butil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0217]
Figure imgf000235_0001
[0218] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 2-bromo-4-(difluorometM)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 60
(S]-5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina
[0219]
Figure imgf000235_0002
[0220] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 41, usando 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de ferc-butilamina en Paso A.
Intermedio 61: Paso A
2-(Ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo
[0221]
Figure imgf000235_0003
[0222] Una solución de 2-bromo- 4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (250 mg, 0,996 mmol), ciclohexano amina (119 mg, 1,20 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), BINAP (32 mg, 0,051 mmol), NaOf-Bu (193 mg, 2,00 mmol) y tolueno (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo se calentó a 100°C durante 4 h bajo r una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cruda se concentró a sequedad para dar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Intermedio 61: Paso B
5-Bromo-2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo
[0223]
Figure imgf000236_0001
[0224] Una solución de 2- (ciclohexilam¡no)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (100 mg, 0,371 mmol, Intermedio 61: Paso A), bromo (1 ml) y ácido acético (12 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche en un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en una solución de solución acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (EtOAc al 5 %/éter de petróleo) para dar el compuesto del título.
Intermedio 62: Paso A
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0225]
Figure imgf000236_0002
[0226] 5-Bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina (870 mg, 3,0 mmol, Intermedio 19), (SJ-etilo 4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (720 mg, 2,7 mmol, Intermedio 73, Paso A), Pd(OAc) 2 (67 mg, 0,30 mmol), PCy3^HBF4 (220 mg, 0,60 mmol), ácido piválico (122 mg, 1,20 mmol), K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmol), y DMA (10 ml) se añadieron a un tubo de microondas de 20 ml en atmósfera de Ar. La mezcla resultante se roció con Ar durante 5 minutos y luego se agitó a 120°C en el microondas durante 1 hora. La reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para dar el producto bruto. La purificación por FCC (éter de petróleo al 10 - 50 %/EtOAc) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 62: Paso B
Ácido (Sj-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxílico de potasio.
[0227]
Figure imgf000236_0003
[0228] Se añadió t-BuOK (140 mg, 1,2 mmol) a una mezcla que constaba de (SJ-etilo 5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (540 mg, 1,1 mmol, Intermedio 62: Paso A), H2O (0,5 mL) y THF (2 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas antes de diluir con H2O (20 mL) y extraer con diclorometano (20 mL 32). La capa acuosa se congeló usando hielo seco/acetona y luego se liofilizó a sequedad para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 63: Paso A
4-(Trifluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-amina
[0229]
Figure imgf000237_0001
[0230] A un vial secado al horno bajo N2 se le añadió ferc-butóxido de sodio (357 mg, 3,70 mmol), BINAP (111 mg, 0,180 mmol) y Pd2(dba)3 (81 mg, 0,088 mmol). Luego, se añadió una solución de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (464 mg, 3,60 mmol) y 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,77 mmol) en THF (3,9 mL) y la mezcla resultante se agitó. a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y EtOAc (30 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo-naranja, que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 63: Paso B
5-Bromo-4-(trifluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-amina
[0231]
Figure imgf000237_0002
[0232] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41: Paso B, usando 4-(trifluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-amina (Intermedio 63: Paso A) en lugar de /V-(ferc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
Intermedio 64: Paso A
W-(2,2-difluorociclopentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0233]
Figure imgf000237_0003
[0234] A un vial secado al horno bajo N2 se le añadió 2,2-difluorociclopentan-1-amina^HCl (400 mg, 2,40 mmol) y NaHCO3 (213 mg, 2,50 mmol). Luego se añadió una mezcla de 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (203 mg, 1,20 mmol) en DMSO (2 ml, rociados con nitrógeno durante 1 hora antes de la adición) y la mezcla resultante se agitó a 140°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a ta y se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, que se recogió sin purificación adicional.
Intermedio 64: Paso B
5-Bromo-N-(2,2-difluorociclopentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0235]
Figure imgf000238_0001
[0236] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41: Paso B. utilizando N-(2,2-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 64: Paso A) en lugar de N-(terc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
Intermedio 65: Paso A
Ácido 2-(etoxicarbonil)tiazol-4-carboxílico
[0237]
Figure imgf000238_0002
[0238] A un matraz de fondo redondo de 200 ml y 3 bocas bajo nitrógeno se le añadió ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (5 g, 30 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (50 ml). A esta mezcla se añadió 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (4,1 g, 31 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1,5 h. La reacción se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en NaHCO3 acuosa saturada (100 ml) y agua (100 ml), y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH ~2 con HCl concentrado. Después de la formación del precipitado (~20 min), la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidrosulfato de sodio y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido rojo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 65: Paso B
4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0239]
Figure imgf000238_0003
[0240] A un matraz de fondo redondo de 200 ml bajo N2 se añadió ácido 2-(etoxicarbonil)t¡azol-4-carboxíl¡co (2,5 g, 12 mmol, Intermedio 65: Paso A) y DMF (65 mL). Una vez disuelto el ácido, se añadieron PyBOP (9,7 g, 19 mmol) y metilmorfolina (2,9 g, 29 mmol). Después de 10 min. se añadió 4-fluoropiperidina (2,3 g, 16 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a ta. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x), agua (2 x), y salmuera (1 x), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0 - 80 % de EtOAc/h exanos) para dar el compuesto del título.
Intermedio 65: Paso C
4-(4-Fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0241]
Figure imgf000239_0001
[0242] A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió 4-(4-fluorop¡per¡dina-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (0,76 g, 2,6 mmol, Intermed¡o 65: Paso B) y tolueno (13 ml). Después se añad¡ó una soluc¡ón de 1-am¡no-2-met¡lpropan-2-ol (473 mg, 5,31 mmol) en tolueno (5 ml) a la mezcla de reacc¡ón, segu¡do de K2CO3 (0,73 g, 5,3 mmol). La reacc¡ón se calentó a 90°C y se dejó en ag¡tac¡ón a esa temperatura durante 18 h. La reacc¡ón se enfr¡ó, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua, segu¡do de salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se pur¡f¡có med¡ante FCC (0 - 80 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título.
Intermedio 66: Paso A
4-terc-butil 2-etil tiazol-2,4-dicarboxilato
[0243]
Figure imgf000239_0002
[0244] Un matraz de fondo redondo bajo N2 que cont¡ene 2-(etox¡carbon¡l)t¡azol-4-carboxíl¡co (2,0 g, 9,9 mmol, Intermed¡o 65: Paso A), ferc-BuOH (18 ml, 190 mmol), y p¡r¡d¡na (5 ml) se enfr¡ó a 0°C en una baño de h¡elo y luego se añad¡ó TsCl (4,4 g, 23 mmol) en una porc¡ón. La reacc¡ón se dejó calentar hasta ta gradualmente durante 1 h y se ag¡tó durante 18 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de carbonato de potas¡o acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡n. Después, la mezcla se extrajo con éter (3 x 100 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 5 % saturado K acuosa 2 CO3 (2 x 100 ml) y 5 % saturado acuoso K2CO3 en salmuera (1 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron después sobre anh¡dro Na2SO4, y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante FCC (0 - 80 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título. Intermedio 66: Paso B
2-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)tiazol-4-carboxilato de tere-butilo
[0245]
Figure imgf000240_0001
[0246] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 65, Paso C, usando 4-2-etil tiazol-2,4-dicarboxilato de tere-butilo (Intermedio 66: Paso A) en lugar de 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 66: Paso C
Ácido 2-((2-Hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)tiazol-4-carboxílico
[0247]
Figure imgf000240_0002
[0248] Una solución de tere-butil 2-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoilo)tiazol-4-carboxilato (1,0 g, 3,3 mmol, Intermedio 66: Paso B) en TFA:DCM 1:1 (20 ml) se dejó reposar durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Intermedio 66: Paso D
(SJ-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0249]
Figure imgf000240_0003
[0250] A un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno que contiene ácido 2-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)tiazol-4-carboxílico (806 mg, 3,30 mmol, Intermedio 66: En el Paso C), se añadió DMF (20 ml) seguido de PyBOP (2,6 g, 5,0 mmol) y metilmorfolina (1,10 g, 10,9 mmol). Después de 10 min. Se añadió(s)-2-metilpiperidina (491 mg, 4,90 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a ta. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 67
(S]-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0251]
Figure imgf000241_0001
[0252] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Intermedio 66: Paso D, usando clorhidrato de (S)-4,4-d¡fluoro-2-met¡lpirrol¡d¡na (Intermedio 13: Paso B) en lugar de (S)-2-metilpiperidina.
Intermedio 68
(S]-N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilazetidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0253]
Figure imgf000241_0002
[0254] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 66: Paso D, usando (S)-2-metilazetidina clorhidrato en lugar de (SJ-2-metilpiperidina.
Intermedio 69
(S]-N-2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0255]
Figure imgf000241_0003
[0256] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 66: Paso D, utilizando (S)-2-metilpirrolidina en lugar de (SJ-2-metilpiperidina.
Intermedio 70: Paso A
Etil-4-((1s,4sJ-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato
[0257]
Figure imgf000242_0001
[0258] En un matraz de fondo redondo de 200 mL bajo N2 se añadió ácido 2-(etoxicarbonil)tiazol-4-carboxílico (6,0 g, 30 mmol, Intermedio 65, Paso A) y metil THP (70 ml). Esta mezcla se enfrió a 0°C y luego se añadió (1 s, 4 s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (4,4 g, 33 mmol). Luego se añadió solución de anhídrido fosfónico de propilo (>50 % en peso en EtOAc) (28 ml, 44 mmol) seguido de la adición de DIPEA (16 ml, 95 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 18 h. Después, la reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (4X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 70: Paso B
4-((1s,4sJ-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0259]
Figure imgf000242_0002
[0260] En un matraz de 200 ml de dos bocas bajo N2 se añadió etil-4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato (9,5 g, 34 mmol, Intermedio 70, Paso A), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (13,3 g, 149 mmol) y EtOH (100 mL), y la reacción se agitó a ta durante 18 h. Luego, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (5X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0 - 10 % de DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 71
4-(4,4-Difluoropiperidina-1-carbonil)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)tiazol-2-carboxamida
[0261]
Figure imgf000242_0003
[0262] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 70, usando 4,4-difluoropiperidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 4-amino-2-metilbutan-2-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropano-2-ol en el Paso B.
Intermedio 72: Paso A
Ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico
[0263]
Figure imgf000243_0001
[0264] A una solución de 4-ferc-butil 2-etil tiazol-2,4- dicarboxilato (5,0 g, 19 mmol, Intermedio 66: Paso A) en THF (50 mL) se añadió gota a gota LiOH acuoso (21 mL, 1 M, 21 mmol) durante 2 min a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se acidificó con 1 M HCl acuoso a pH 6 y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Intermedio 72: Paso B
ferc-Butil 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamoil)tiazol-4-carboxilato
[0265]
Figure imgf000243_0002
[0266] A un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo N2 se añadió ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico (6,0 g, 20 mmol, Intermedio 72: Paso A), clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H -tiopiran-1,1-dióxido (4,4 g, 24 mmol), HATU (9,0 g, 24 mmol), DIPEA (7,7 g, 60 mmol) y DMF (30 ml). Esta mezcla se dejó agitar a ta durante 16 h seguido de dilución con agua (50 mL) y extracción con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se recristalizó en EtOAc (50 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 72: Paso C
Ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamoil)tiazol-4-carboxílico
[0267]
Figure imgf000244_0001
[0268] ferc-Butil 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-carbamoil-tiopiran-4-il))tiazol-4-carboxilato (1,0 g, 2,8 mmol, Intermedio 72: Paso B) se disolvió en 1:1 de TFA:DCM (20 ml) y se dejó reposar durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se colocó en alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Intermedio 72: Paso D
(SJ-W-(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0269]
Figure imgf000244_0002
[0270] A un matraz de fondo redondo de 100 mL, bajo N2, que contiene ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamoilo)tiazol-4-carboxílico (500 mg, 1,6 mmol, Intermedio 72: Paso C) se añadió DMF (10 ml) seguido de PyBOP (1,3 g, 2,5 mmol) y metilmorfolina (0,55 g, 5,4 mmol). Después de 10 min, se añadió (S)-2-metilpiperidina (244 mg, 2,52 mmol) en DMF (5,0 ml) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a 50°C. A continuación, la reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0 - 50 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 73: Paso A
(SJ-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0271]
Figure imgf000244_0003
[0272] El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró com o se de sc rib e en el In te rm e d io 65: P aso B, usa nd o (S )-2 -m e tilp irro lid in a en lu g a r de 4 -flu o ro p ip e rid in a
Intermedio 73: Paso B
(SJ-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0273]
Figure imgf000245_0001
[0274] Una solución de (SJ-etilo 4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (7,5 g, 28 mmol, Intermedio 73: Paso A), f-butóxido de potasio (3,44 g, 311 mmol), THF (160 ml) y H2O (4 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). La capa acuosa se recogió y se liofilizó a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 73: Paso C
(SJ-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0275]
Figure imgf000245_0002
[0276] A un matraz de fondo redondo de 300 ml bajo N2 se le añadió EDC^HCl (4,9 g, 26 mmol), 1-(aminometil)ciclobutanol (1,3 g, 13 mmol), potasio (SJ-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (3,6 g, 13 mmol, Intermedio 73: Paso B), HOBt (3,5 g, 26 mmol), DIp Ea (6,8 mL, 39 mmol) y THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluir con acetato de etilo (200 ml). Esta mezcla se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa. El material purificado se suspendió en agua (10 ml), la mezcla se congeló usando hielo seco/acetona y luego se liofilizó a sequedad para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 74
4-((S]-2-Metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((1r,3rJ-3-(metilsulfonil)ciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0277]
Figure imgf000246_0001
[0278] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso C sustituyendo (1r,3r)-3-(met¡lsulfonil)c¡clobutanam¡na en lugar de 1-(aminometil)c¡clobutanol.
Intermedio 75
(S]-N-((3-Hidroxioxetan-3-il)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0279]
Figure imgf000246_0002
[0280] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso C sustituyendo 3-(aminometil) oxetan-3-ol en lugar de 1-ciclobutanol (aminometil).
[0281] Los siguientes productos intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos descritos.
Intermedio 76: Paso A
2-Metil-2-((trimetilsilil)oxi)propanonitrilo
[0282]
Figure imgf000246_0003
[0283] A un matraz que contiene acetona (2 ml, 27,1 mmol), yoduro de zinc (173 mg, 0,54 mmol) y DCM (55 mL) se agrega cianuro de trimetilsililo (4,4 mL, 35,2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye con solución acuosa saturada de NaHCÜ3, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título.
Intermedio 76: Paso B
(2-hidroxi-2-metilpropil-1,1-d 2)carbamato de tere-butilo
[0284]
Figure imgf000247_0001
[0285] A un tubo sellado que contiene borano-d3 (7 mL, 7 mmol, 1 M en THF) se le añade 2-metil-2-((tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propanon¡tr¡lo (1,3 g, 7 mmol, Intermedio 76: Paso A) y la solución resultante se agita a 65°C durante 15 horas. La mezcla se deja enfriar a ta, después se añade agua hasta que la evolución de H 2 cesa. A continuación, la mezcla se calienta a 60°C y el THF se elimina bajo una corriente de N2. La solución se deja enfriar a ta, luego se agrega 1 N HCl acuoso (3 mL) seguido de HCl concentrado (1 mL) lentamente. La mezcla resultante se agita a 60°C durante 6 horas, luego se enfría a ta, se diluye con THF (8 ml) y se neutraliza con NaOH acuoso 10 M. Luego, se agrega anhídrido Boc (1,5 ml, 7 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluye con EtOAc, las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purifica mediante FCC (0-60 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 76: Paso C
Clorhidrato de 1-amino-2-metilpropan-1,1-d2-2-ol
[0286]
Figure imgf000247_0002
[0287] Una mezcla de (2-hidroxi-2-met¡lprop¡l-1,1-d 2)carbamato de tere-butilo (1,2 g, 6,4 mmol, Intermedio 76: Paso B), TFA (5,9 ml, 76 mmol) y DCM (22 ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución se concentra a sequedad y luego se disuelve en DCM/MeOH. Luego se agrega HCl (1,8 mL, 7.0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano) y la solución resultante se concentra a sequedad. El residuo se suspende en EtOAc/hexano y se agitó vigorosamente bajo una corriente de N2. La mezcla se filtra y los sólidos se enjuagan con hexano. Luego, los sólidos se disuelven en MeOH y se concentran a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 76: Paso D
(SJ-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil-1,1-d 2)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0288]
Figure imgf000247_0003
[0289] El compuesto del título se prepara como se describe en el Intermedio 70 usando (Sj-2-metilpirrolidina en lugar de (1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y clorhidrato de 1-amino-2-metilpropano-1,1-d2-2-ol (Intermedio 76: Paso C) en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 77: Paso A
2-(Metil-d 3)-2-((trimetilsilil)oxi)propanonitrilo-3,3,3-d3
[0290]
Figure imgf000248_0001
[0291] El compuesto del título se prepara como se describe en el Intermedio 76: Paso A usando acetona-d6 en lugar de acetona.
Intermedio 77: Paso B
2-(aminometil)propan-1,1,1,3,3,3-d6-2-ol
[0292]
Figure imgf000248_0002
[0293] 2-(metil-d3)-2-((trimetilsilil)oxi)propanonitrilo-3,3,3-d3 (11,64 g, 71,3 mmol, Intermedio 77: Paso A) se añade a una suspensión de LAH (5,4 g, 142,5 mmol, 1 M en THF) en THF (150 mL) a 0-5°C. La suspensión resultante se deja calentar a ta durante la noche. Después, la solución se enfría a 0°C y se añaden secuencialmente gota a gota agua (5,4 ml), NaOH acuoso al 15 % (5,4 ml) y agua (16 ml). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego es filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con THF. El filtrado y el lavado se combinan y se concentran a sequedad. El residuo se diluye con THF y luego se agrega HCl (12,5 mL, 50 mmol, 4 M en 1,4-dioxano) y la mezcla resultante se concentra a sequedad. Se añade EtOAc al residuo y se solidifica el producto. Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con EtOAc, se disuelven en MeOH y se concentran a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 77: Paso C
(S]-N-(2-Hidroxi-2-(metil-d3)propil-3,3,3-d3)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0294]
Figure imgf000248_0003
[0295] El compuesto del título se prepara como se describe en el Intermedio 70 usando (S)-2-metilpirrolidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 2-(aminometil)propan-1,1,1,3,3,3-Ó6-2-ol (Intermedio 77: Paso B) en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en la Paso B.
Intermedio 78
(S]-N-((1-Hidroxiciclopropil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0296]
Figure imgf000249_0001
[0297] El compuesto del título se puede preparar como se describe en Intermedio 70 usando (S)-2-metilpirrolidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 1-(aminometil)ciclopropan-1-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 79
(S]-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0298]
Figure imgf000249_0002
[0299] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando clorhidrato de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 13: Paso B) en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 3-amino-1-metilciclobutan-1-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 80
(SJ-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(1,1-dioxidothietan-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0300]
Figure imgf000249_0003
[0301] El compuesto del título puede prepararse como se describe en el Intermedio 70 usando clorhidrato de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 13: Paso B) en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 3-aminotietano 1,1 -dióxido en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 81
(SJ-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0302]
Figure imgf000250_0001
[0303] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando clorhidrato de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 13: Paso B) en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 2-amino-2-metilpropan-1-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 82
(4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-il)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)metanona
[0304]
Figure imgf000250_0002
[0305] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando 3-metilazetidin-3-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 83
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-metiltiazol-2-carboxamida [0306]
Figure imgf000250_0003
[0307] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando 2-metil-2-(metilamino)propan 1 -ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 84
4-((1s,4sJ-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-W-metiltiazol-2-carboxamida
[0308]
Figure imgf000251_0001
[0309] El compuesto del título puede prepararse como se describe en el Intermedio 70 usando 2-metil-l-(metilamino)propan-2-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 85
N-(3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-N-metil-4-((S]-2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0310]
Figure imgf000251_0002
[0311] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando (S)-2-metilpiperidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 2-metil-3-(metilamino)butan-2-ol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 86
(S]-4-(2-Metilpiperidina-1-carbonil)-N-(oxetan-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0312]
Figure imgf000251_0003
[0313] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando (S)-2-metilpiperidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y oxetan-3-amina en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 87
(SJ-(2-(2,2-Dioxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)tiazol-4-il)(2-metilpiperidin-1-il)metanona [0314]
Figure imgf000252_0001
[0315] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando (S)-2-metilp¡perid¡na en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 88
(SJ-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-carbonil)tiazol-4-il)(2-metilpiperidin-1-il)metanona
[0316]
Figure imgf000252_0002
[0317] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Intermedio 70 usando (S)-2-metilpiperidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano en el Paso A y 1,1 -dióxido de tiomorfolina en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol en el Paso B.
Intermedio 89
5-Bromo-W-(1-ciclobutiletil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0318]
Figure imgf000252_0003
[0319] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 1-ciclobutiletan-1-amina en lugar de terc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 90
5-Bromo-W-(1-ciclopropilpropil)-4-difluorometil)piridin-2-amina
[0320]
Figure imgf000253_0001
[0321] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando 1-ciclopropilpropan-l-amina en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 91
5-Bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0322]
Figure imgf000253_0002
[0323] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando clorhidrato de 1-metilciclobutanamina en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 92
5-Bromo-W-(diciclopropilmetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0324]
Figure imgf000253_0003
[0325] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Intermedio 41, usando diciclopropylmethanamina en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermediato 93
(S]-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo.
[0326]
Figure imgf000254_0001
[0327] A un recipiente a presión con tapón de rosca de 300 ml bajo N2 se le añadió 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (6,5 g, 21,0 mmol, Intermedio 46), (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (4,3 g, 14,1 mmol, Intermedio 109: Paso A), carbonato de potasio (3,9 g, 28,2 mmol) y DMF (150 ml, purgado con N2 durante 1H). A esta mezcla se le añadió bis(tri- t-butilfosfina)Pd (0), (1,4 g, 2,7 mmol) y la reacción se tapó y se calentó a 130°C durante 8 h. Después, la reacción se enfrió a ta y se vertió en bicarbonato acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X), luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo bruto se volvió a disolver en DCM y se purificó mediante FCC (0 - 80 % de acetato de etilo/hexanos) para producir un sólido espumoso de color tostado después de eliminar el disolvente a presión reducida.
Intermedio 94
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0328]
Figure imgf000254_0002
[0329] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (Sj-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) en lugar de (Sj-4-(4, 4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 95
Etilo 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0330]
Figure imgf000255_0001
[0331] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo 5-bromo-N-(1-met¡lc¡clobut¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 91) en lugar de 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y etil 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato (Intermedio 70: Paso A) en lugar de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 96
4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropano-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0332]
Figure imgf000255_0002
[0333] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) en lugar de 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
Intermedio 97
5-(6-(((Sj-1-ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0334]
Figure imgf000255_0003
[0335] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S)-5-bromo -N-(1-ciclopropiletil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 20) en lugar de 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
Intermedio 98
5-(6-(((Sj-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0336]
Figure imgf000256_0001
[0337] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N -(1 -c¡cloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 18) en lugar de 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
Intermedio 99
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0338]
Figure imgf000256_0002
[0339] El compuesto del título se preparó como se descrito en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 49) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 100
Etilo 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0340]
Figure imgf000256_0003
[0341] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N -(1 , 1,1-trifluorobutan-2-M)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 53) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 101: Paso A
(E/Z)-2-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)vinil)isoindolina-1,3-diona
[0342]
Figure imgf000257_0001
[0343] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió N-(2-oxoetil)ftalimida (6 g, 31,7 mmol), trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (8,7 ml, 37,9 mmol) y DCM (100 ml). Luego se añadió gota a gota DBU (5,4 ml, 36,1 mmol) y la solución amarilla resultante se agitó a ta durante 1 hora. La solución se lavó con H2SO4 acuoso 1 M (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), NaHCOa saturado acuoso (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo crudo se purificó mediante FCC (0-5 % EtOAc/Hexanos) para proporcionar los compuestos del título como aceites amarillos.
Intermedio 101: Paso B1
2-((1S*,2R*)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)isoindolme-1,3-diona
[0344]
Figure imgf000257_0002
[0345] Se añadieron a un matraz de 500 ml de fondo redondo secado en h o rn o -(Z )-2 -(2 -(( te rc -butildimetilsilil)oxi)vinil)isoindoline-1,3-diona (4,28 g, 14,11 mmol, Intermedio 101: Paso A) y benceno seco (71 ml) y la solución resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Luego, se añadió Et2Zn (212 ml, 212 mmol, 1 M en hexanos) seguido de CH2I2 (17 ml, 212 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a ta y luego se agitó a ta durante 21 horas. La mezcla se repartió entre H2SO4 acuoso 1 N (100 ml) y hexanos (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) seguido de NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-10 %/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 101: Paso B2
2-((1R*,2R*)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona
[0346]
Figure imgf000258_0001
[0347] A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado en horno se añadió (Z)-2-(2-((te re butildimetilsilil)oxi)vinil)isoindolina-1,3-diona (4,28 g, 14,11 mmol, Intermedio 101: Paso A) y benceno seco (71 ml) y la solución resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Luego, se añadió Et2Zn (212 ml, 212 mmol, 1 M en hexanos) seguido de CH2I2 (17 ml, 212 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a ta y luego se agitó a ta durante 21 horas. La mezcla se repartió entre H2SO4 acuoso 1 N (100 ml) y hexanos (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) seguido de NaHCO3 saturado acuoso sulfato de sodio (100 ml) y después se secó sobre anhidro. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-10 %/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 101: Paso C
frans-(1R*,2R*)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropan-1-amina
[0348]
Figure imgf000258_0002
[0349] A un matraz de fondo redondo de 200 ml se le añadió 2-((1R*,2R*)-2-((te re butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (4,53 g, 14,27 mmol, Intermedio 101: Paso B2), Dc M (55 ml) y EtOH (11 ml). Luego, se añadió hidrato de hidrazina (4,16 ml, 85,62 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la solución se concentró a sequedad. El material en bruto se disolvió en DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Intermedio 101: Paso D
W-((1R*,2R*)-2-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0350]
Figure imgf000258_0003
[0351] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tra n s -(1 R *,2 R *)-2 -((te re -butildimetilsilil)oxi)ciclopropan-1 -amina (Intermedio 101: Paso C) para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (Intermedio 94) para (S)-5-(6-(tere)-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 101: Paso E
c/s-(1S*,2R*)-2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropan-1-amina
[0352]
Figure imgf000259_0001
[0353] El compuesto del título se preparó como se describe para el Intermedio 101: Paso C sustituyendo 2-((1S*,2R*)-2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)iso¡ndol¡na-1,3-d¡ona (Intermedio 101: Paso B1) por 2-((1 R *,2 R *)-2 -(( te rc -butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona.
Intermedio 101: Paso F1
W-((1R*,2*S]-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0354]
Figure imgf000259_0002
[0355] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo cis-(1*S,2R*)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclopropan-1 -amina (Intermedio 101: Paso E) por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4 de etilo-(2-metilpirrolidin-1-carbonoil)tiazol-2-carboxilato. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Whelk O1 (S, S), 5 pm, 250 x 21,1 mm, Fase móvil: 22 % iPrOH 0,3 % i'PrNFh, 78 % CO2, primer enantiómero eluyente).
Intermedio 101: Paso F2
W-((1S*,2R*)-2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0356]
Figure imgf000259_0003
[0357] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo cis-(1S*,2R*)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclopropan-1 -amina (Intermedio 101: Paso E) por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Whelk O1 (S,S), 5 pm, 250 x 21,1 mm, Fase móvil: 22 % /PrOH 0,3 % /PrNFh, 78 % CO2, segundo enantiómero eluyente). Intermedio 101: Paso G1
W-((1R*,2R*)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0358]
Figure imgf000260_0001
[0359] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Intermedio 101: Paso D sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) por 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 7,5 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 92,5 % CO2, primer enantiómero eluyente).
Intermedio 101: Paso G2
N-((1S*,2S*)-2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida 262
[0360]
Figure imgf000260_0002
[0361] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 101: Paso D sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) por 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak A d -H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 7,5 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 92,5 % CO2, segundo enantiómero eluyente).
Intermedio 102
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0362]
Figure imgf000261_0001
[0363] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-tr¡fluorobutan-2-il)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 49) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-2-carboxilato de metilp¡rrol¡dina-1-carbon¡l)t¡azol de etilo (Intermedio 73: Paso A) para (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
Intermedio 103
4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0364]
Figure imgf000261_0002
[0365] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluorobutan-2-ilo)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 53) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (S)-4-(2-2-carboxilato de metilpirrolidin-1 -carbonil)t¡azol de etilo (Intermedio 73: Paso A) para (S )-N -(2 - h¡drox¡-2-met¡lprop¡lo)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
Intermedio 104: Paso A
(R]-5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina
[0366]
Figure imgf000261_0003
[0367] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Intermedio 41, usando (R)-1,1,1-trifluoro-2-but¡lam¡na en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluoromet¡l)pir¡d¡na en lugar de 2-bromo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡na en el Paso A.
Intermedio 104: Paso B
5-(4-(difluorometil)-6-(((Rj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-2-carboxilato de metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0368]
Figure imgf000262_0001
[0369] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (R)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 104: Paso A) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 73: Paso A) para (S )-N -(2 - h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
Intermedio 105
írans-W-((1R*,2R*)-2-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0370]
Figure imgf000262_0002
[0371] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el trans-(1 R *,2 R *,2 R *)-2 -(( te rc butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clopropan-1-amina (Intermedio 101: Paso C) para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 106
(SJ-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0372]
Figure imgf000262_0003
[0373] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 59) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutilo)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) para (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 107
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0374]
Figure imgf000263_0001
[0375] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) para (S )-N -(2 - hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 108: Paso A
(Sj-4-(2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0376]
Figure imgf000263_0002
[0377] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 70: Paso A, usando (S)-2-metilpiperidina en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano.
Intermedio 108: Paso B
5-(4-(difluorometil)-6-(((SJ-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0378]
Figure imgf000264_0001
[0379] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 49) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-met¡lpiper¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 108: Paso A) para (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da.
Intermedio 109: Paso A
(S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0380]
Figure imgf000264_0002
[0381] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 70: Paso A, usando clorhidrato de (S )-4,4-difluoro-2-metilp¡rrol¡d¡na (Intermedio 13: Paso B) en lugar de (1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano.
Intermedio 109: Paso B
Etil 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de metilo
[0382]
Figure imgf000264_0003
[0383] El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 49) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) para (S )-N -(2 - h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
Intermedio 110
(SJ-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0384]
Figure imgf000265_0001
[0385] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(ferc-butil)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 59) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) para (S )-N -(2 - hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 111
2-(Aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0386]
Figure imgf000265_0002
[0387] A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadió una solución de hidróxido de amonio (2,8 ml, 21,6 mmol, 30 % en H2O) y Et2Ü (2,77 ml). Luego, se añadió lentamente 2,2-bis(trifluorometil)oxirano (1 ml, 8,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3,5 horas. Se añadió Et2O (10 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo más con Et2O (15 ml) y luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a baja temperatura para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 112
5-Bromo-4-(difluorometil)-N-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piridin-2-amina
[0388]
Figure imgf000265_0003
[0389] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando [1-(trifluorometil)ciclobutil]metanamina en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 113
5-Bromo-4-(difluorometil)-N-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina
[0390]
Figure imgf000266_0001
[0391] El compuesto del título se preparó como descrito en el Intermedio 41, usando [1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metanam¡na HCl en lugar de ferc-butilamina y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina en lugar de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina en el Paso A.
Intermedio 114
5-Bromo-N-((1-metilciclopropil)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0392]
Figure imgf000266_0002
[0393] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (1-metilciclopropil)metanamina HCl en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 115
(R]-5-Bromo-W-(1,1,1 -trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0394]
Figure imgf000266_0003
[0395] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 41, usando (R -^1 -trifluorometilpropilamina en lugar de ferc-butilamina en el Paso A.
Intermedio 116 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0396]
Figure imgf000267_0001
[0397] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) en lugar de (S)-4-(4) de etilo, 4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato. Intermedio 117
Etilo 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0398]
Figure imgf000267_0002
[0399] 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,6 mmol, Intermedio 70: Paso A), (SJ-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilo)piridin-2-amina (1,25 g, 3,92 mmol, Intermedio 60), ácido piválico (146 mg, 1,43 mmol), K2CO3 (1,97 g, 14,3 mmol), tamices moleculares de 4Á (2,0 g) y DMA (25 mL) a un matraz de fondo redondo de 50 mL. La mezcla se roció con N2 durante 5 minutos y luego se trató con Pd(OAc)2 (80 mg, 0,36 mmol), PCy3^ HBF4 (260 mg, 0,707 mmol). La mezcla resultante se roció con N2 durante otros 5 minutos y luego se agitó a 95°C durante 16 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, inactivar con agua (50 ml) y extraer con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se liofilizó en agua para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 118: Paso A
W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0400]
Figure imgf000267_0003
[0401] 2-Bromo-4-(difluorometil)piridina (500 mg, 2,40 mmol) y (S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (633 mg, 3,61 mmol), t-BuONa (693 mg, 7,22 mmol) se disolvieron en t-amil-OH (10 ml). La mezcla resultante se roció con Ar durante 5 min y luego se trató con SPhos-Pd-G3^DCM (103 mg, 0,119 mmol). La mezcla se roció con Ar durante otros 5 min y luego se agitó a 95°C durante 15 horas antes de inactivar con agua (20 ml) y extraer con acetato de etilo (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (0-20 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Intermedio 118: Paso B
5-Bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0402]
Figure imgf000268_0001
[0403] NBS (235 mg, 1,32 mmol) fue añadido en porciones a una solución que consta de W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (440 mg, 1,65 mmol, Intermedio 118: Paso A) y MeCN (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de inactivar con agua (20 ml) y extraer con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (0-10 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Intermedio 119
(S]-5-Bromo-N-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0404]
Figure imgf000268_0002
[0405] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 118 sustituyendo (S -^1 -ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina por 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina en el Paso A.
Intermedio 120
5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(4, 4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0406]
Figure imgf000268_0003
[0407] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 118 sustituyendo 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina por 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina en el Paso A.
Intermedio 121: Paso A
(Rj-4-(Difluorometil)-W-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0408]
Figure imgf000269_0001
[0409] 2-Cloro-4-(difluorometil)piridina (2,0 g, 12 mmol) y (R)-3-metilbutan-2-amina (4,3 g, 49 mmol) se añadieron a un tubo de microondas de 30 ml. La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba a 180°C durante 16 horas y a 200°C durante otras 16 horas antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar hasta sequedad a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante FCC (0-10 % acetato de etilo/éter de petróleo) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo.
Intermedio 121: Paso B
(R]-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0410]
Figure imgf000269_0002
[0411] NBS (1,52 g, 8,54 mmol) fue añadido en porciones a una solución a 0°C (hielo/agua) que consta de (R)-4-(difluorometil)-N-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (1,83 g, 8,54 mmol, intermedio 121: Paso A) y diclorometano (30 mL). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora antes de verterla en agua (30 ml) y extraer con diclorometano (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (0-10 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Intermedio 122
(R]-5-Bromo-4-(difluorometil)-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0412]
Figure imgf000269_0003
[0413] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 121 sustituyendo (R)-3,3-dimetilbutan-2-amina para (R)-3-metilbutan-2-amina en el Paso A.
Intermedio 123
(S]-5-Bromo-4-(difluorometil)-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0414]
Figure imgf000269_0004
[0415] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 121 sustituyendo (S)-3,3-dimetilbutan-2-amina para (R)-3-metilbutan-2-amina en el Paso A.
Intermedio 124
(S]-5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
[0416]
Figure imgf000270_0001
[0417] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 121 sustituyendo (S)-3-metilbutan-2-amina por (R)-3-metilbutan-2-amina en Paso A.
Intermedio 125
5-Bromo-N-(ciclobutilmetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0418]
Figure imgf000270_0002
[0419] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 121 sustituyendo ciclobutilmetanamina para (R)-3-metilbutan-2-amina en el Paso A.
Intermedio 126
Ácido (S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2 metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxílico [0420]
Figure imgf000270_0003
[0421] (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (1,01 g, 2,08 mmol, Intermedio 107) se diluyó con EtOH y agua (13 ml, 1:1 v/v) antes de añadir DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) y la suspensión se agitó a 80°C durante 3 h. Después de este tiempo, la solución se dejó enfriar y su pH se ajustó a pH4 con HCl acuoso 1,0 N. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título. Intermedio 127: Paso A
(SJ-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0422]
Figure imgf000271_0001
[0423] Una mezcla de 2-bromo-4-(difluorometil)piridina (2,0 g, 9,6 mmol), (S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (2,2 g, 13 mmol) y NaOf-Bu (2,77 g, 28,9 mmol) en alcohol f-amílico (40 ml) se roció con argón durante 5 min antes de añadir SPhos Pd G3 (250 mg, 0,289 mmol) y la mezcla se roció con argón durante otros 5 min. Después, la mezcla se agitó a 95°C durante 15 horas. Pasado este tiempo, se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante FCC (0-5 % EtOAc/éter de petróleo) para producir el compuesto del título.
Intermedio 127: Paso B
(SJ-5-Bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0424]
Figure imgf000271_0002
[0425] N-Bromosuccinimida (1,60 g, 8,99 mmol) en porciones a una solución de (S)-N-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4- (difluorometil)piridin-2-amina (2,40 g, 9,02 mmol, Intermedio 127: Paso A) en MeCN (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante FCC (2 - 20 % de EtOAc/éter de petróleo) para producir el compuesto del título.
Intermedio 128
5- (6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
[0426]
Figure imgf000271_0003
[0427] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77, sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 127: Paso B) y etil (S)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato (Intermedio 73: Paso A) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 129
5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0428]
Figure imgf000272_0001
[0429] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77, sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N -(1 -c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 127: Paso B) y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) por 5-bromo-N-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y (S)-W-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡lo)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. Intermedio 130 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0430]
Figure imgf000272_0002
[0431] El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 77, sustituyendo (S)-5-bromo-W-(1-c¡clopropil-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 127: Paso B) y 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 70: Paso A) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (S)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡din-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Intermedio 131
5-Bromo-4-(difluorometil)-N-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina
[0432]
Figure imgf000272_0003
[0433] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 127, sustituyendo 1-metilciclobutan-1-amina por (S)-1-ciclopropil-2,2,2-tr¡fluoroetanam¡na en el Paso A.
Intermedio 132
W-((Rj-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0434]
Figure imgf000273_0001
[0435] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo (S)-4-(2-metilp¡rrolid¡n-1-carbonil)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 73: Paso A) y (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (R)-(-)-2-amino-1-propanol.
Intermedio 133
(S)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de potas¡o
[0436]
Figure imgf000273_0002
[0437] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1- metilc¡clobut¡lo)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 131) por 5-bromo-W-ciclopent¡l-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na.
Intermedio 134
(S]-N-(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0438]
Figure imgf000273_0003
[0439] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72, Paso B, sustituyendo (S)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de potasio (Intermedio 73: Paso B) por ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico.
Intermedio 135
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida [0440]
Figure imgf000274_0001
[0441] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1 -carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) y (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (R )-(-)-2-amino-1-propanol.
Intermedio 136
(Sj-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0442]
Figure imgf000274_0002
[0443] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109): Paso A) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-etil 4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato.
Intermedio 137
(Rj-5-Bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina
[0444]
Figure imgf000275_0001
[0445] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 127, sustituyendo (R)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina por (S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina en el Paso A.
Intermedio 138 (R]-5-Bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina
[0446]
Figure imgf000275_0002
[0447] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 127, sustituyendo (R )-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-amina para (S )-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina en el Paso A.
Intermedio 139
N-((S]-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0448]
Figure imgf000275_0003
[0449] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) y (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol por (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (R)-(-)-2-amino-1-propanol.
Intermedio 140
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-((S]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0450]
Figure imgf000276_0001
[0451] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) y (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (S )-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (R)-(-)-2-amino-1-propanol.
Intermedio 141
(S]-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0452]
Figure imgf000276_0002
[0453] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso B, sustituyendo el (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) por (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 142
(S]-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida [0454]
Figure imgf000276_0003
[0455] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 141) para ácido 4-(tercbutoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico.
Intermedio 143
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-((Rj-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida [0456]
Figure imgf000277_0001
[0457] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo 4-((1s,4sj-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 70: Paso A) y (Rj-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (S/)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (^-(-)-2-amino-1-propanol.
Intermedio 144
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0458]
Figure imgf000277_0002
[0459] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (Sj-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 145
Potasio 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0460]
Figure imgf000277_0003
[0461] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso B, sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)amino)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 144) para (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 146
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0462]
Figure imgf000278_0001
[0463] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 73: Paso B, sustitución de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) por (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 147
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida
[0464]
Figure imgf000278_0002
[0465] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo el potasio 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 146) para ácido 4-(tercbutoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico.
Intermedio 148
5-(6-(((R]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0466]
Figure imgf000279_0001
[0467] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo (RJ-5-bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 137) y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 149
Etil 5-(4-(difluorometil)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato
[0468]
Figure imgf000279_0002
[0469] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo (R)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 138) y (S)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 73: Paso A) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 150
(Sj-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0470]
Figure imgf000279_0003
[0471] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo 5-bromo-N-neopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 73: Paso A) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (SJ-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 22) en lugar de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 151
(S]-5-(4-(difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0472]
Figure imgf000280_0001
[0473] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-Neopentilpiridin-2-amina (Intermedio 73: Paso A) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 23) en lugar de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 152
Etil 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0474]
Figure imgf000280_0002
[0475] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) en lugar de (S)-4-etilo (4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 153
Potasio 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0476]
Figure imgf000281_0001
[0477] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((SJ-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermed¡o 152) para (sj-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbon¡l)t¡azol-de etilo 2-carboxilato (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 154
4-((1s,4sJ-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0478]
Figure imgf000281_0002
[0479] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 59) en lugar de 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) en lugar de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina)-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 155
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0480]
Figure imgf000281_0003
[0481] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-de etilo carbonil)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 154) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4 de etilo-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 156
(S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0482]
Figure imgf000282_0001
[0483] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B sustituyendo (S)-5-(6-(tercbutilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo(Intermedio 106) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 157
Potasio 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0484]
Figure imgf000282_0002
[0485] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo el 4-((S)-4,4-difluoro etílico-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 158
4-((S]-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0486]
Figure imgf000283_0001
[0487] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 49) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso A) en lugar de etil (S/)-4-(4,4-difluoro-2)-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 159
4-((S]-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0488]
Figure imgf000283_0002
[0489] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B sustituyendo el 4-((S>4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 158) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 160
4-((1s,4sJ-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
[0490]
Figure imgf000284_0001
[0491] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 93 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 59) en lugar de 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y etilo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) en lugar de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 161
Potasio 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxilato
[0492]
Figure imgf000284_0002
[0493] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. (Intermedio 160) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 162
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0494]
Figure imgf000284_0003
[0495] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 110) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 163
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0496]
Figure imgf000285_0001
[0497] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B sustituyendo (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S )-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 164
Potasio 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato
[0498]
Figure imgf000285_0002
[0499] El compuesto del título se preparó como se describió en el Intermedio 62, Paso B sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 130) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometilo)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 165
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio
[0500]
Figure imgf000286_0001
[0501] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((SJ-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de 3-il)tiazol (Intermedio 130) para (S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 62, Paso A).
Intermedio 166
(R]-4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida [0502]
Figure imgf000286_0002
[0503] El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 70: Paso A) por 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropano-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo.
Intermedio 167
(Sj-4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0504]
Figure imgf000287_0001
[0505] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Sj-3-am¡no-2-metiibutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((1 s, 4 s ,)-7 - azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 70: Paso A) por 4-((1R,4R/)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)-6-(((S/)-1,1,1-trifluoropropan^-iOamino^iridin^-il^iazol^-carboxilato de etilo.
Ejemplo 1
5-(6-(Ciclohexilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0506]
Figure imgf000287_0002
[0507] A un vial secado al horno bajo N2 se le añadió 5-bromo-W-c¡clohex¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (100 mg, 0,3 mmol, Intermedio 1) y 4-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (130 mg, 0,40 mmol, Intermedio 65: Paso C). A esta mezcla se le añadió ácido piválico (16 mg, 0,21 mmol), KOAc (77 mg, 0,84 mmol), acetato de paladio(II) (5,0 mg, 0,022 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡-/-propox¡-1,1'-b¡fen¡lo (19 mg, 0,044 mmol), en ese orden, seguido de butironitrilo (2 ml) que se burbujeó con nitrógeno durante 90 minutos en un matraz separado. La reacción se calentó a 120°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio/agua (1:1) y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C26H33F4N5O3S, 571,6; m/z encontrado, 572,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 5,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,96 - 4,88 (m, 0,5H), 4,84 - 4,76 (m, 0,5H), 4,13 - 4,06 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 1H), 3,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,43 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,10 - 1,60 (m, 8H), 1,51 -1,37 (m, 2H), 1,30 (s, 10,5H), 1,11 -1,04 (m, 0,5H).
Ejemplo 2
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0508]
Figure imgf000288_0001
[0509] Se añadió EDC^HCl (327 mg, 1,71 mmol) a una mezcla de 1-(aminometil)ciclopropanol (74 mg, 0,80 mmol), (S/)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio (400 mg, 0,80 mmol, Intermedio 62: Paso B), HOBt (220 mg, 1,7 mmol), DIPEA (450 uL, 2,5 mmol), y THF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 mL) a la reacción que luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (ESI): masa calc. para C25H31F2N5O3S, 519,6; m/z encontrado, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,74-8,65 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 - 6,79 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 4H), 1,98 -1,78 (m, 4H), 1,73 -1,38 (m, 8H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,63 - 0,52 (m, 4H).
Ejemplo 3
5-(6-(Ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2 metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0510]
Figure imgf000288_0002
[0511] A un vial secado al horno bajo N2 se le añadió 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (242 mg, 0,75 mmol, Intermedio 3), 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (237 mg, 0,72 mmol, Intermedio 65: Paso C), pivalato de paladio(44 mg, 0,14 mmol), cesio carbonato (232 mg, 0,71 mmol) y DMF (10,0 ml). La reacción se tapó y se calentó a 120°C durante 18 h. No hubo producto presente por CL/EM después de 18 h, por lo que se agregaron 0,2 eq. adicionales. Se añadió pivalato de paladio y la reacción se calentó durante 24 h más a 120°C. La reacción se enfrió, se vertió en una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado/agua y se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentrado a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C26H33F4N5O3S, 571,6; m/z encontrado, 572,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 68,18 (s, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,01 - 4,86 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,75 - 3,31 (m, 6H), 2,11 -1,97 (m, 3H), 1,95 -1,55 (m, 7H), 1,51 -1,35 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 4
(SJ-5-(6-(Ciclohexilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0512]
Figure imgf000289_0001
[0513] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclohexil-3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 1) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por ácido 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calc. para C27H36F3N5O3S, 567,7; m/z encontrado, 568,2[M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,42 (dd, J = 12,1, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 20,5, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 29,2, 6,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 0,5H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 0,5H), 3,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,07 - 2,80 (m, 1H), 2,14 -1,98 (m, 3H), 1,81 -1,35 (m, 8H), 1,33 -1,03 (m, 14H).
Ejemplo 5
(SJ-5-(6-(Ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0514]
Figure imgf000289_0002
[0515] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por ácido 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calc. para C27H36F3N5O3S, 567,7; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,20 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1,5H), 4,49 - 4,45 (m, 0,4H), 3,95 (s, 0,4H), 3,67 (s, 1H), 3,47 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 2,6H), 2,98 (t, J = 13,4 Hz, 0,6H), 2,82 - 2,76 (m, 0,6H), 2,11 -1,95 (m, 3H), 1,82 -1,74 (m, 2H), 1,71 - 1,35 (m, 7H), 1,35 - 1,07 (m, 14 horas).
Ejemplo 6
5-(6-(Ciclohexilamino)-5-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0516]
Figure imgf000290_0001
[0517] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-3-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 4) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 9,89 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,23 - 3,19 (m, 1H), 1,94 -1,88 (m, 4H), 1,68 (s, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 8H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 7
4-(4-Fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-6-((3,3,3-trifluoropropil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0518]
Figure imgf000290_0002
[0519] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-3-(trifluorometil)-W-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-amina (Intermedio 5) por 5-bromo-W-ciclohexilo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C23H26F7N5O3S, 585,5; m/z encontrado, 585,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,48­ 8,44 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,94 - 4,91 (m, 0,5H), 4,82 - 4,79 (m, 0,5H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,85 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 2H), 2,05 -1,65 (m, 5H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 8
4-(4-Fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((3,3,3-trifluoropropil)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0520]
Figure imgf000291_0001
[0521] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3,3,3 trifluoropropilo)piridin-2-amina (Intermedio 6) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C23H26F7N5O3S, 585,5; m/z encontrado, 585,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,24 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,20 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,72 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,38 (m, 5H), 2,53 - 2,44 (m, 2H), 1,96 -1,69 (m, 5H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 9
5-(6-(ciclobutilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0522]
Figure imgf000291_0002
[0523] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclobutil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 7) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C24H29F4N5O3S, 543,6; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,19 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,34 (m, 5H), 2,54 - 2,38 (m, 2H), 2.02 -1,63 (m, 9H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 10
5-(6-(ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0524]
Figure imgf000292_0001
[0525] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-W-ciclopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 8) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C25H31F4N5O3S, 557,6; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,19 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,08 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3,62 - 3,34 (m, 5H), 2,17 - 2,00 (m, 2H), 1,98 -1,61 (m, 9H), 1,56 -1,43 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 11
(S)-5-(6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0526]
Figure imgf000292_0002
[0527] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para el ácido 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,13 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 0,3H), 4,51 - 4,46 (m, 0,7H), 4,13 - 4,01 (m, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,22 -1,97 (m, 3H), 1,89 (s, 1H), 1,80 -1,75 (m, 2H), 1,71 -1,60 (m, 1H), 1,51 -1,15 (m, 14H).
Ejemplo 12
4-(4-Fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(isopropilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0528]
Figure imgf000293_0001
[0529] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-isoprop¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 11) por 5-bromo-W-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada. para C23H29F4N5O3S, 531,6; m/z encontrado, 532,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,95 - 4,74 (m, 2H), 4,09 - 3,86 (m, 2H), 3,60 - 3,34 (m, 5H), 1,96 -1,63 (m, 5H), 1,38 - 1,19 (m, 12H).
Ejemplo 13
5-(6-((3,3-Difluorociclohexil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0530]
Figure imgf000293_0002
[0531] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-N-(3,3-d¡fluoroc¡clohex¡l)-3-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-amina (Intermedio 27) por 5-bromo-W-c¡clohex¡l-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C26H31F6N5O3S, 607,6; m/z encontrado, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 8,45-8,42 (m, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 4,17 - 4.04 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,29 -3,24 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,08 -1,78 (m, 8H), 1,78 -1,48 (m, 3H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 14
5-(6-(ciclohexilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0532]
Figure imgf000294_0001
[0533] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 15) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,04 (s, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 6,85 - 6,63 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,92 - 4,75 (m, 2H), 3,97 - 3,93 (m, 1H), 3,67 (ancho s, 1H), 3,57 - 3,31 (m, 5H), 2,06 - 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,92 -1,62 (m, 7H), 1,49 -1,36 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 15
5-(6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-carbonil)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)tiazol-2-carboxamida
[0534]
Figure imgf000294_0002
[0535] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-W-(3-hidroxi-3-metilbutil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 71) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C27H34F5N5O3S, 603,7; m/z encontrado, 603,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 3H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 2,09 -1,86 (m, 6H), 1,83 -1,76 (m, 4H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,31 - 1,17 (m, 3H).
Ejemplo 16
5-(6-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0536]
Figure imgf000295_0001
[0537] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 28) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C24H27F6N5O3S, 579,6; m/z encontrado, 580,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,23 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 4,93 - 4,91 (m, 0,5H), 4,83 - 4,81 (m, 0,5H), 4,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 1H), 3,60 - 3,41 (m, 5H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,61 - 2,44 (m, 2H), 1,95 -1,73 (m, 4H), 1,32 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
Ejemplo 17
(S)-5-(6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0538]
Figure imgf000295_0002
[0539] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S/)-N-(1,1-d¡ox¡dotetrahidro-2H-t¡opiran-4-¡l)-4-(2-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 72: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbon¡l)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C28H36F3N5O4S2, 627,8; m/z encontrado, 628,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,19 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,92 (d, J = 8,0 Hz, 1,5H), 4,47 (d, J = 13,6 Hz, 0,4H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 3,88 (s, 0,4H), 3,68 (s, 1H), 3,37 (d, J = 13,2 Hz, 0,6H), 3,22 - 3,07 (m, 4H), 2,94 (t, J = 13,3 Hz, 0,6H), 2,79 (t, J = 13,3 Hz, 0,4H), 2,42 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,08 -1,97 (m, 2H), 1,80 -1,75 (m, 2H), 1,71 - 0,99 (m, 15H).
Ejemplo 18
5-(6-((4,4-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0540]
Figure imgf000296_0001
[0541] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-(4,4-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 29) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C26H31F6N5O3S, 607,6; m/z encontrado, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCÍb) ó 8,22 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 0,5H), 4,85 - 4,78 (t, J = 7,7 Hz, 1,5H), 3,99 -3,88 (m, 2H), 3,61 - 3,37 (m, 5H), 2,23 - 2,07 (m, 4H), 1,96 -1,70 (m, 7H), 1,66 -1,56 (q, J = 14,3, 12,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 6 H).
Ejemplo 19
(S)-5-(6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0542]
Figure imgf000296_0002
[0543] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 3,72 - 3,36 (m, 5H), 2,10 -1,97 (m, 4H), 1,97 -1,82 (m, 2H), 1,81 -1,70 (m, 3H), 1,68 -1,62 (m, 2H), 1,61 -1,49 (m, 1H), 1,47 -1,37 (m, 2H), 1,35 -1,17 (m, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 20
5-(6-((3,3-Difluorociclopentil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0544]
Figure imgf000297_0001
[0545] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(3,3-difluorociclopentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 30) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C25H29F6N5O3S, 593,6; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,21 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,93 - 4,90 (m, 0,5H), 4,83 - 4,80 (m, 0,5H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,61 - 3,38 (m, 5H), 2,71 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,21 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,71 (m, 5H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 21
5-(6-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0546]
Figure imgf000297_0002
[0547] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 31) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C24H27F6N5O3S, 579,6; m/z encontrado, 580,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,21 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 0,5H), 4,84 - 4,80 (m, 0,5H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 5H), 3,16 - 3,00 (m, 2H)), 2,58 - 2,46 (m, 2H), 1,97 -1,72 (m, 5H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 22
5-(6-((6,6-Difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridina-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0548]
Figure imgf000298_0001
[0549] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(6,6-d¡fluorosp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 33) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C27H31F6N5O3S, 619,6; m/z encontrado, 620,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 -4,89 (m, 0,5H), 4,82 - 4,78 (m, 0,5H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 5H), 2,77 - 2,51 (m, 6H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,90 (s, 5H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 23
5-(6-((3,3-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0550]
Figure imgf000298_0002
[0551] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(3,3-d¡fluorociclohex¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 32) por 5-bromo-W-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C26H31F6N5O3S, 607,6; m/z encontrado, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,22 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 0,5H), 4,81 - 4,78 (m, 0,5H), 4,22 (s, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 5H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,11 - 1,63 (m, 11H), 1,50 - 1,31 (m, 1H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 24
4-(4-Fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(espiro[3.3]heptan-2-ilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0552]
Figure imgf000299_0001
[0553] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-W-(esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 34) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C27H33F4N5O3S, 583,7; m/z encontrado, 584,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,19 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,93 -4,87 (m, 0,5H), 4,83 - 4,77 (m, 0,5H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,59 - 3,36 (m, 5H), 2,58 - 2,50 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,64 (m, 9H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 25
(S)-5-(6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilazetidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0554]
Figure imgf000299_0002
[0555] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilazetidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 68) para el ácido 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,91 - 4,87 (m, 1,3H), 4,60 -4,43 (m, 1,3H), 4,28 - 4,22 (m, 0,7H), 4,12 - 3,93 (m, 0,8H), 3,65 (s, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 2H), 2,55 - 2,40 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,98 - 1,53 (m, 3H), 1,51 - 1,12 (m, 16H).
Ejemplo 26
5-(6-((2,2-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2 metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0556]
Figure imgf000300_0001
[0557] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-N-(2, 2-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 47) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C26H31F6N5O3S, 607,6; m/z encontrado, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCÍb) ó 8,25 - 8,19 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,10 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 0,5H), 4,79 (s, 0,5H), 4,40 (s, 1H), 3,94 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,33 (m, 5H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,92 - 1,72 (m, 7H), 1,64 - 1,41 (m, 3H), 1,31 (s, 6 H).
Ejemplo 27
(S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0558]
Figure imgf000300_0002
[0559] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 8 ) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66 : Paso D) por 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,21 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 7,60 (ancho s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 0,6H), 4,47 (d, J = 13,9 Hz, 0,4H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,96 (s, 0,4H), 3,54 - 3,38 (m, 2,6H), 2,98 (t, J = 13,3 Hz, 0,5H), 2,79 (t, J = 13,3 Hz, 0,4H), 2,15 - 1,92 (m, 3H), 1,82 -1,37 (m, 11H), 1,31 (s, 6 H), 1,25 - 1,08 (m, 4H).
Ejemplo 28
(Sj-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0560]
Figure imgf000301_0001
[0561] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 8) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 72: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C27H34F3N5O4S2, 613,7; m/z encontrado, 614,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,26 - 8,15 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,90 (s, 0,6H), 4,47 (d, J = 13,5 Hz, 0,4H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,15 -4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 0,4H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 0,6H), 3,23 - 3,06 (m, 4H), 2,95 (t, J = 13,1 Hz, 0,6H), 2,79 (t, J = 13,4 Hz, 0,4H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,82 - 1,03 (m, 15H).
Ejemplo 29
(R]-5-(6-((1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0562]
Figure imgf000301_0002
[0563] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (R)-5-bromo-N-(1-ciclopropiletil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 17) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C25H31F4N5O3S, 557,6; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,18 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,85 (m, 0,5H), 4,84 - 4,75 (m, 0,5H), 3,92 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,37 (m, 6H), 1,96 (s, 1H), 1,92 - 1,63 (m, 4H), 1,38 - 1,22 (m, 9H), 0,98-0,90 (m, 1H), 0,58 - 0,50 (m, 2H), 0,37 - 0,33 (m, 1H), 0,30 - 0,27 (m, 1H).
Ejemplo 30
(Sj-5-(6-((1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0564]
Figure imgf000302_0001
[0565] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N -(1 -c¡cloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 18) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada. para C25H31F4N5O3S, 557,6; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,18 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,92 - 4,86 (m, 0,5H), 4,83 - 4,75 (m, 0,5H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,36 (m, 6H), 1,95 (s, 1H), 1,90-1,68 (m, 4H), 1,33 - 1,25 (m, 9H), 0,98-0,90 (m, 1H), 0,55 - 0,50 (m, 2H), 0,38 - 0,34 (m, 1H), 0,31 - 0,27 (m, 1H).
Ejemplo 31
5-(6-(((R*)-2,2-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0566]
Figure imgf000302_0002
[0567] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(2,2-d¡fluoroc¡clohex¡l)-4-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-amina (Intermedio 47) por 5-bromo-W-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-amina y (SJ-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 21 mm, Fase móvil: EtOH al 12 % + TEA al 0,2 %, CO2 al 88 %, primer pico de elución) controlando la elución a 254 nm. MS (ESI): masa calculada. para C27H34F5N5O3S, 603,7; m/z encontrado, 604,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,23 (d, J = 22,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,89 (ancho s, 0,5H), 4,49 - 4,38 (m, 1,5H), 3,93 (s, 0,5H), 3,55 - 3,36 (m, 2,5H), 2,95 (t, J = 13,2 Hz, 0,5H), 2,85 - 2,69 (m, 0,5H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 2,14 - 0,99 (m, 23H).
Ejemplo 32
5-(6-(((S*)-2,2-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0568]
Figure imgf000303_0001
[0569] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-(2,2-d¡fluoroc¡clohex¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 47) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡lo)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. El diastereómero puro se aisló por medio de SFC (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 21 mm, fase móvil: 12 % EtOH 0,2 % de TEA, 88 % C O 2 , segundo pico eluyente) el seguimiento de la elución a 254 nm. MS (ESI): masa calculada. para C27H34F5N5O3S, 603,7; m/z encontrado, 604,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 1H), 4,87 (ancho s, 0,5H), 4,49 - 4,38 (m, 1,5H), 3,95 (s, 0,5H), 3,53 - 3,36 (m, 2,5H), 3,04 -2,90 (m, 0,5H), 2,79 (t, J = 13,2 Hz, 0,5H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 1,00 (m, 23H).
Ejemplo 33
W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0570]
Figure imgf000303_0002
[0571] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-4-(trifluoromet¡l)-W-(1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-il)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 42) por 5-bromo-W-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y (S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lpiper¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,32-8,19 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 6,80 - 6,69 (m, 1H), 5,18 - 4,79 (m, 2,6H), 4,45 (d, J = 12,6 Hz, 0,4H), 4,00 (d, J = 18,6 Hz, 0,4H), 3,55 - 3,40 (m, 2,6H), 3,03 - 2,95 (m, 0,5H), 2,81 (t, J = 13,8 Hz, 0,5H), 2,12 - 1,92 (m, 1H), 1,74 - 1,01 (m, 18H).
Ejemplo 34
(SJ-5-(6-(ciclohexilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0572]
Figure imgf000304_0001
[0573] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclohexil-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 15) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-metil 2,2-dimetil-3-(4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamido)propanoato (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C27H37F2N5O3S, 549,7; m/z encontrado, 550,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 10,25 - 10,00 (ancho s, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,05 - 6,75 (m, 2H), 4,81 (s, 0,6H), 4,38 (d, J = 13,5 Hz, 0,7H), 4,14 (s, 0,8H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 0,7H), 3,56 - 3,38 (m, 3H), 3,19 (t, J = 13,0 Hz, 0,6H), 2,85 (t, J = 12,7 Hz, 0,5H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,14 (m, 21H).
Ejemplo 35
5-(6-(((R*)-2,2-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0574]
Figure imgf000304_0002
[0575] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(2,2-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 47) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. El diastereómero puro se aisló a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 21 mm, fase móvil: 10 % EtOH 0,2 % de TEA, 90 % CO2, primero pico eluyente) el seguimiento de la elución a 254 nm. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 (s, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,71 - 3,30 (m, 4,5H), 3,07 (s, 1,5H), 2,31 - 0,78 (m, 20H).
Ejemplo 36
5-(6-(((S*)-2,2-Difluorociclohexil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0576]
Figure imgf000305_0001
[0577] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(2,2-difluorociclohexil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 47) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. El diastereómero puro se aisló por SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 21 mm, fase móvil: 10 % EtOH 0,2 % de TEA, 90 % CO2, segundo pico eluyente) el seguimiento de la elución a 254 nm. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 (s, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 1H), 6,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 19,2, 9,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,67 - 3,29 (m, 4,5H), 3,08 (s, 1,5H), 2,36 - 0,73 (m, 20H).
Ejemplo 37
5-(6-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0578]
Figure imgf000305_0002
[0579] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-ciclopropiletil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 20) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H35F2N5O3S, 535,7; m/z encontrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,03 (s, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,92 (d, J = 7,6 Hz, 1,5H), 4,44 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,90 (s, 0,5H), 3,55 - 3,31 (m, 3,5H), 2,99 (t, J = 13,1 Hz, 0,5H), 2,79 (t, J = 13,0 Hz, 0,5H), 2,00 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 1,76 - 1,23 (m, 14H), 1,15 (dd, J = 22,5, 7,0 Hz, 4H), 0,99 - 0,90 (m, 1H), 0,62 - 0,45 (m, 2H), 0,39 - 0,26 (m, 2H).
Ejemplo 38
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0580]
Figure imgf000306_0001
[0581] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo el 5-bromo-N-ciclopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 8) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,40 - 3,98 (m, 2H), 3,64 - 3,35 (m, 4H), 2,20 - 1,41 (m, 12H), 1,40 - 1,19 (m, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H). Ejemplo 39
5-(6-(((S]-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0582]
Figure imgf000306_0002
[0583] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-ciclopropiletil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 18) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 0,6H), 4,47 (d, J = 13,4 Hz, 0,4H), 3,96 (s, 0,4H), 3,57 - 3,32 (m, 3,6H), 2,98 (t, J = 13,3 Hz, 0,6H), 2,79 (t, J = 13,3 Hz, 0,4H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,79 - 1,05 (m, 18H), 0,99 - 0,90 (m, 1H), 0,64 - 0,43 (m, 2H), 0,43 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 40
5-(6-(((Sj-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0584]
Figure imgf000307_0001
[0585] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-c¡cloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 18) por 5-bromo-N-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na y (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡lo)-N-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 -7,49 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,65 - 3,32 (m, 5H), 2,14 - 1,99 (m, 1,6H), 1,99 -1,45 (m, 2,4H), 1,40 - 1,17 (m, 12H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,97 - 0,93 (m, 1H), 0,61 - 0,45 (m, 2H), 0,42 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 41
(S)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0586]
Figure imgf000307_0002
[0587] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclopent¡l-4-(difluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 19) por 5-bromo-N-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (S )-N -(2 -h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluorop¡perid¡n-1-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C26H35F2N5O3S, 535,7; m/z encontrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,05 (s, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 1H), 6,81 - 6,64 (m, 2H), 4,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 0,5H), 4,44 (d, J = 12,6 Hz, 0,5H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 0,5H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 3,37 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,05 - 2,92 (m, 0,5H), 2,79 (t, J = 13,0 Hz, 0,5H), 2,21 - 1,98 (m, 3H), 1,86 - 1,38 (m, 11H), 1,30 (s, 6H), 1,21-1,09 (m, 4H).
Ejemplo 42
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0588]
Figure imgf000308_0001
[0589] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-ciclopentil-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 19) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,01 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,02 - 6,37 (m, 2H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,65 - 3,32 (m, 4H), 2,15 - 1,41 (m, 13H), 1,32 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 43
5-(6-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0590]
Figure imgf000308_0002
[0591] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-ciclopropiletil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 20) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-N -(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 7,99 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 7,59 -7,53 (m, 1H), 7,00 - 6,57 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,15 (m, 1H), 3,65 - 3,33 (m, 5H), 2,13 - 1,50 (m, 5H), 1,38 - 1,20 (m, 11H), 1,06 - 0,88 (m, 2H), 0,60 - 0,45 (m, 2H), 0,40 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 44
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0592]
Figure imgf000309_0001
[0593] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-ciclopentil-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 19) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C25H31F4N5O3S, 557,6; m/z encontrado, 558,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 -7,50 (m, 1H), 6,91 - 6,56 (m, 2H), 4,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,66 (m, 0,3H), 4,58 - 4,44 (m, 0,7H), 4,16 - 3,98 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,60 - 3,39 (m, 2H), 2,71 - 2,44 (m, 1H), 2,23 - 1,59 (m, 8H), 1,59 - 1,43 (m, 2H), 1,42 - 1,15 (m, 9H).
Ejemplo 45
W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0594]
Figure imgf000309_0002
[0595] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (R;-5-bromo-4-(trifluorometil)-/V-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 43) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 68,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 -7,55 (m, 1H), 6,72 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,20 - 4,79 (m, 2,6H), 4,46 (d, J = 13,3 Hz, 0,4H), 4,03 (s, 0,4H), 3,51 - 3,47 (m, 2,6H), 3,01 (t, J = 13,3 Hz, 0,6H), 2,81 (t, J = 13,2 Hz, 0,4H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,77 - 1,03 (m, 18H).
Ejemplo 46
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0596]
Figure imgf000310_0001
[0597] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-ciclopentil-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 19) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 6,91 - 6,64 (m, 2H), 4,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4.07 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,17 - 2,00 (m, 3H), 1,86 - 1,38 (m, 14H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 47
W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0598]
Figure imgf000310_0002
[0599] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(trifluorometil)-/V-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 44) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,27 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,08 - 4,82 (m, 2,6H), 4,45 (d, J = 13,6 Hz, 0,4H), 3,98 (s, 0,4H), 3,57 - 3,39 (m, 2,6H), 2,98 (t, J = 13,2 Hz, 0,6H), 2,80 (t, J = 13,2 Hz, 0,4H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,75 - 1,03 (m, 18H).
Ejemplo 48
5-(6-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0600]
Figure imgf000311_0001
[0601] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (R)-5-bromo-N-(1-c¡cloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 17) por 5-bromo-N-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) por 4-(4-fluorop¡perid¡na-1-carbon¡lo)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,17 a 8,14 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,16 (m, 1H), 3,67 - 3,31 (m, 5H), 2,13 - 1,47 (m, 4H), 1,38 - 1,20 (m, 12H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 1H), 0,62 - 0,44 (m, 2H), 0,36 - 0,27 (m, 2H).
Ejemplo 49
5-(6-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0602]
Figure imgf000311_0002
[0603] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-W-(1-cicloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 18) por 5-bromo-W-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina y (S)-N-((1 -h¡drox¡ciclobut¡l)metil)-4-(2-met¡lp¡rrol¡dina-1 -carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 73: Paso C) por el ácido 4-(4-fluoropiper¡d¡n-1-carbonil)-W-(2-h¡drox¡-2-metilpropil)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F3N5O3S, 551,6; m/z encontrado, 552,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,15 (s, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 3,75 - 3,32 (m, 5H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,25 - 1,45 (m, 9H), 1,35 - 1,16 (m, 6,2H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 0,8H), 1,02 - 0,85 (m, 1H), 0,63 - 0,44 (m, 2H), 0,42 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 50
5-(6-(((R)-1-ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0604]
Figure imgf000311_0003
[0605] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (R)-5-bromo-N-(1-c¡cloprop¡let¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 21) por 5-bromo-N-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na y (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡lo)-N-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,02-7,97 (m, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 7,04 - 6,52 (m, 2H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,36-4,15 (m, 1H), 3,66 - 3,32 (m, 5H), 2,14 - 1,45 (m, 5H), 1,37 - 1,19 (m, 11H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1.03 - 0,91 (m, 1H), 0,62 - 0,43 (m, 2H), 0,41 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 51
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometilo)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0606]
Figure imgf000312_0001
[0607] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-cicloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 18) por 5-bromo-N-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) por 4-(4-fluorop¡perid¡na-1-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F3N5O3S, 551,6; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,85 - 1,59 (s, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,22 (m, 9H), 0,97 - 0,90 (m, 1H), 0,61 - 0,45 (m, 2H), 0,41 - 0,21 (m, 2H).
Ejemplo 52
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0608]
Figure imgf000312_0002
[0609] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-N-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina y (S )-N-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡lo)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) para el ácido 4-(4-fluorop¡perid¡n-1-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,18 (s, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 1H), 3,65 - 3,34 (m, 4H), 2,12 - 1,99 (m, 1,5H), 1,98 - 1,81 (m, 1,5H), 1,78 -1,70 (m, 1H), 1,65 - 1,46 (s, 10H), 1,36 - 1,19 (m, 8H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 53
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0610]
Figure imgf000313_0001
[0611] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-W-ciclopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 8) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H32F3N5O3S, 551,6; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,16 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,15 - 1,98 (m, 3H), 1,83 - 1,57 (m, 7H), 1,56 - 1,39 (m, 6H), 1,32 (s, 7H).
Ejemplo 54
W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Rj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0612]
Figure imgf000313_0002
[0613] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (Rj-5-bromo-4-(trifluorometil)-/V-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 43) por 5-bromo-W-ciclohexil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) por 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonilo)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C23H27F6N5O3S, 567,6; m/z encontrado, 568,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,22 - 8,20 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 5,15 - 4,85 (m, 2H), 4,42-4,35 (m, 0,3H), 4,20 - 4,15 (m, 0,7H), 3,68 - 3,40 (m, 4H), 2,13 - 1,72 (m, 4H), 1,71 - 1,50 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,25 - 1,17 (m, 3H).
Ejemplo 55
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0614]
Figure imgf000314_0001
[0615] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N -(1 -c¡cloprop¡let¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 20) por 5-bromo-N-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na y 4-((1s,4sJ-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) para el 4-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,01 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 6,91 - 6,62 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 4H), 1,36 - 1,22 (m, 9H), 0,97 - 0,91 (m, 1H), 0,62 - 0,43 (m, 2H), 0,40 - 0,21 (m, 2H).
Ejemplo 56
(S)-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0616]
Figure imgf000314_0002
[0617] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo 5-bromo-N-(2-cicloprop¡lpropan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 45) por 5-bromo-W-ciclohex¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-amina y (SJ-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) por 4-(4-fluorop¡perid¡na-1-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 6,81 - 6,79 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,35 - 4,14 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 2,13 - 1,44 (m, 5H), 1,40 - 1,19 (m, 15,2H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 0,8H), 0,58 - 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 57
5-(4-Ciano-6-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0618]
Figure imgf000315_0001
[0619] a un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo N2 se añadió 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo (100 mg, 0,36 mmol, Intermedio 14), 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (130 mg, 0,40 mmol, Intermedio 65: Paso C), hexakis (acetato) tripaladio(17 mg, 0,075 mmol), W-butildi-1-adamantilfosfina (26 mg, 0,075 mmol), ácido piválico (15 mg, 0,15 mmol), K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) y DMA (5 ml) y luego la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada. para C26H33FN6O3S, 528,6; m/z encontrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,82-3,62 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 4H), 1,77-1,57 (m, 5H), 1,38 - 1,18 (m, 5H), 1,13 (s, 6 H).
Ejemplo 58
5-(5-Ciano-6-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0620]
Figure imgf000315_0002
[0621] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-2-(ciclohexilamino)nicotinonitrilo (Intermedio 9) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C26H33FN6O3S, 528,6; m/z encontrado, 529,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,82 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,07 -3,93 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 1,99 - 1,79 (m, 3H), 1,79 - 1,59 (m, 5H), 1,51 - 1,23 (m, 5H), 1,18 - 1,08 (m, 7H).
Ejemplo 59
5-(6-(ciclohexilamino)-5-metoxipiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0622]
Figure imgf000316_0001
[0623] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-bromo-W-ciclohexil-3-metoxipiridin-2-amina (Intermedio 10) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C26H36FN5O4S, 533,7; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 8,38 - 8,32 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 4H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 1,86 (ancho s, 3H), 1,78 - 1,55 (m, 5H), 1,51 - 1,23 (m, 5H), 1,21 -1,02 (m, 7H).
Ejemplo 60
5-(5-Ciano-6-(ciclohexilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0624]
Figure imgf000316_0002
[0625] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-2-cloro-4-metilnicotinonitrilo (Intermedio 12) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C27H35FN6O3S, 542,7; m/z encontrado, 543,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,44-8,38 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,97 - 4,77 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,07 - 3,91 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,29 -3,28 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 6 H), 1,66 - 1,36 (m, 5H), 1,34 - 1,24 (m, 2H), 1,20 - 1,06 (m, 7H).
Ejemplo 61
(Sj-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotietan-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0626]
Figure imgf000317_0001
[0627] El compuesto del título se preparó como se describe en el EjemplO2Sustituyendo el 3-aminotietano 1,1 -dióxido clorhidrato por 1-(aminometil)ciclopropanol. MS (ESI): masa calculada. para C24H29F2N5O4S2, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,06-7,97 (m, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 1H), 7,02 - 6,73 (m, 1H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 2H), 4,28 - 4,02 (m, 4H), 3,64 - 3,29 (m, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 4H), 1,84 - 1,65 (m, 5H), 1,58 - 1,44 (m, 3H), 1,25 - 1,18 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 62
5-(6-(ciclohexilamino)-5-(difluorometoxi)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0628]
Figure imgf000317_0002
[0629] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-3-(difluorometoxi)piridin-2-amina (Intermedio 16) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C26H34F3N5O4S, 569,6; m/z encontrado, 570,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,41 - 8,33 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 - 6,98 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,94 (sa, 1H), 3,74 (sa, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 6H), 1,47 - 1,23 (m, 5H), 1,11 (s, 6H).
Ejemplo 63
5-(6-(ciclohexilamino)-4-metoxipiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0630]
Figure imgf000318_0001
[0631] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-4-metoxipiridin-2-amina (Intermedio 26) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C26H36FN5O4S, 533,3; m/z: encontrado, 534,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 3H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 1,86 (ancho s, 3H), 1,78 - 1,55 (m, 5H), 1,51 - 1,23 (m, 5H), 1,21 - 1,02 (m, 7H).
Ejemplo 64
5-(6-(ciclohexilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidina-1-carbonilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0632]
Figure imgf000318_0002
[0633] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-4-ciclopropilpiridin-2-amina (Intermedio 36) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C28H38FN5O3S, 543,2; m/z encontrado, 543,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8 ,38 - 8,31 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,92 - 4,63 (m, 2H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 3,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 1,88 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 3H), 1,38 - 1,24 (m, 3H), 1,23 - 1,13 (m, 3H), 1,13 - 1,11 (m, 7H), 0,96 - 0,88 (m, 2H), 0,72 - 0,64 (m, 2H).
Ejemplo 65
5-(6-(ciclohexilamino)-4-isopropilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0634]
Figure imgf000319_0001
[0635] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-4-¡sopropilpiridin-2-amina (Intermedio 37) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C28H40FN5O3S, 545,3; m/z encontrado, 545,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 8,38 - 8,32 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,89 - 4,77 (m, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 3,51 - 3,17 (m, 5H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 1,90 - 1,87 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,48 - 1,26 (m, 3H), 1,25 - 1,15 (m, 3H), 1,14 - 1,11 (m, 6H), 1,10 - 1,07 (m, 6H).
Ejemplo 66
5-(6-(ciclohexilamino)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2 carboxamida
[0636]
Figure imgf000319_0002
[0637] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-bromo-W-ciclohexil-3-fluoro-4-metilpiridin-2-amina (Intermedio 38) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C26H35F2N5O3S, 535,2; m/z encontrado, 535,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,40 - 8,34 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,74 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 3,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2,10 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,63 - 1,60 (m, 3H), 1,42 (s, 1H)), 1,38 - 1,22 (m, 4H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 67
5-(6-(ciclohexilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0638]
Figure imgf000320_0001
[0639] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo 5-bromo-W-ciclohexil-4-metilpiridin-2-amina (Intermedio 35: Paso B) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C27H37FN4O3S, 516,7; m/z encontrado, 517,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 8,41 - 8,34 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 3,75 - 3,13 (m, 9H), 2,13 (s, 3H), 1,90 -1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 3H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,36 - 1,27 (m, 3H), 1,25 - 1,14 (m, 3H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 68
5-(5-Ciano-6-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)tiazol-2-carboxamida
[0640]
Figure imgf000320_0002
[0641] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-bromo-2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (Intermedio 61: Paso B) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calculada. para C27H32F4N6O3S, 596,6; m/z encontrado, 597,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8 ,44 (s, 1H), 8,45 - 8,38 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 1H), 3,62 - 3,41 (m, 4H), 3,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,96 - 1,58 (m, 10H), 1,53 - 1,45 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 69
5-(6-(ciclohexilamino)-4-etoxipiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0642]
Figure imgf000321_0001
[0643] A una matraz de 50 ml de fondo redondo bajo N2 se añadió 5-bromo-W-ciclohexil-4-etoxipiridin-2-amina (200 mg, 0,68 mmol, Intermedio 39: Paso B), 4-(4-fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (250 mg, 0,75 mmol, Intermedio 65: Paso C), hexakis (acetato) tripaladio(31 mg, 0,14 mmol), /V-butildi-1-adamantilfosfina (49 mg, 0,14 mmol), ácido piválico (28 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (376 mg, 2,72 mmol) y DmA (5 ml). Después, la mezcla se agitó a 110°C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC prep. Para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada. para C27H38FN5O4S, 547,3; m/z encontrado, 547,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,27 - 8,20 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,89 - 4,77 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,27 - 3,26 (m, 3H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 3H), 1,76 - 1,51 (m, 5H), 1,48 -1,25 (m, 6H), 1,23 - 1,14 (m, 3H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 70
5-(6-(ciclohexilamino)-4-etilpiridin-3-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0644]
Figure imgf000321_0002
[0645] El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 69 sustituyendo 5-W-ciclohexil-4-etilpmdin-2-amina (Intermedio 40) por 5-bromo-V-ciclohexil-4-etoxipiridin-2-amina. MS (ESI) masa calculada para C27H38FN5O3S 531.3 m/z: encontrado 531,8 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,35 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,88 - 4,76 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,81 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 1,90 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 3H), 1,36 - 1,27 (m, 3H), 1,23 - 1,15 (m, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 71
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0646]
Figure imgf000322_0001
[0647] 5-Bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,50 mmol, Intermedio 19), (S )-N -((1 -hidroxiciclobutilo)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (210 mg, 0,65 mmol, Intermedio 73, Paso C), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,049 mmol), PCy3^HBF4 (37 mg, 0,10 mmol), ácido piválico (20 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (277 mg, 2,10 mmol) y DMAc (3 ml) se añadieron a un tubo de microondas de 5 ml. La mezcla resultante se roció con Ar durante 5 minutos y luego se agitó a 120°C en un microondas durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente y verter en acetato de etilo (20 ml). La mezcla resultante se lavó con H2O (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa. El producto purificado se suspendió en agua (10 ml), la mezcla se congeló usando hielo seco/acetona y luego se liofilizó hasta sequedad para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. para C26H33F2N5O3S 533,2, m/z encontrado 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb-d) 58,06 - 7,95 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 1H), 7,04 -6,72 (m, 1H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 5,06 (ancho s, 1H), 4,33 - 4,16 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,53 (m, 3H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 2,77 (ancho s., 1H), 2,23 - 2,01 (m, 7H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 6H), 1,58 - 1,44 (m, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 72
5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((1r,3rj-3-(metilsulfonil)ciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0648]
Figure imgf000322_0002
[0649] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71 sustituyendo 4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-N-((1r,3r)-3-(metilsulfonil)ciclobutil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 74) para (S )-N -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada. para C26H33F2N5O4S2, 581,7; m/z encontrado, 582,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69,41 - 9,27 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,16 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,68 - 4,56 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,88 - 3,77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76 - 2,62 (m, 4H), 2,01 - 1,78 (m, 4H), 1,75 - 1,38 (m, 8H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 73
(SJ-5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0650]
Figure imgf000323_0001
[0651] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71 sustituyendo (S)-N-((3-hidroxioxetan-3-¡l)met¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 75) para (S)-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H31F2N5O4S, 535,6; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,94 - 8,81 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,16 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,98 - 5,88 (m, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 4H), 4,26 - 3,97 (m, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 4H), 2,01 - 1,40 (m, 12 H)), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 74
5-(6-(ciclopentilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-((1r,3s]-3-hidroxiciclobutil)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0652]
Figure imgf000323_0002
[0653] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71 sustituyendo N -((1 r,3 r)-3 -(( te rc butildimetilsilil)oxi)ciclobutil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 2: Paso B) para (S)-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H31F2N5O3S, 519,6; m/z encontrado, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,16 - 9,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 1H), 6,93 - 6,79 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5.04 - 5,00 (m, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 3,98 (m, 3H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,73 (m, 5H), 1,72 - 1,36 (m, 7H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 75
(Sj-5-(6-(ciclohexilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpiperidi ne-1 -carbon il)tiazol-2-carboxamida
[0654]
Figure imgf000324_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71 sustituyendo (S)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 72: Paso D) para (S )-N -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-ciclohexil-4-ciclopropilpiridin-2-amina (Intermedio 36) por 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C30H41N5O4S2599,3, m/z 600,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,86 - 8,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,93 - 4,44 (m, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 3,37 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,74 (m, 1H), 2,36 - 2,08 (m, 4H), 1,95 - 1,12 (m, 17H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 - 0,80 (m, 3H), 0,76 - 0,59 (m, 2H).
Ejemplo 76
(Sj-5-(6-(ciclohexilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0655]
Figure imgf000324_0002
[0656] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71 sustituyendo (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (S )-N -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N -ciclohexil-4-ciclopropilpiridin-2-amina (Intermedio 36) por 5-bromo-N -ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C29H41N5O3S 539,3, m/z encontrado 540,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,13 - 8,01 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,34 - 6,26 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,48 (s, 1H)), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 3,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,06 - 1,53 (m, 9H), 1,48 - 1,19 (m, 10H), 1,16 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,74 - 0,63 (m, 2H).
Ejemplo 77
(SJ-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0657]
Figure imgf000325_0001
[0658] A un vial secado en horno bajo N2 se añadió 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (90 mg, 0,29 mmol, Intermedio 46), (S/)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (91 mg, 0,29 mmol, Intermedio 69), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0,06 mmol), carbonato de potasio (80 mg, 0,58 mmol) y DMF (2,0 ml, burbujeado con N2 durante 2 h). El vial se tapó y se calentó a 130°C durante 24 h. La reacción se enfrió, se vertió en bicarbonato acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo bruto se disolvió en DMSO: MeOH 1:1 y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 0,3H), 4,25 - 4,16 (m, 0,7H), 3,65 - 3,37 (m, 4H), 2,30 -2,25 (m, 2H), 2,19 - 1,83 (m, 8H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 2H), 1,36 - 1,18 (m, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 78
W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0659]
Figure imgf000325_0002
[0660] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 44) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C23H27F6N5O3S, 567,6; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,20 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 1H), 5,55 (d, J = 9,2 Hz, 0,7H), 5,32 - 5,30 (m, 0,3H), 5,07 - 4,88 (m, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 0,2H), 4,19 - 4,14 (m, 0,8H), 3,74 - 3,36 (m, 4H), 2,17 - 1,47 (m, 4H), 1,45 - 1,21 (m, 12H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 79
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0661]
Figure imgf000326_0001
[0662] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(ferc-butil)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,2; m/z encontrado, 539,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,13 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (s, 1H), 5,00 - 4,77 (m, 1H), 4,74 - 4,63 (m, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 1H), 3,52 - 3,43 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02 - 1,96 (s, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 13H), 1,35 - 1,23 (m, 8H).
Ejemplo 80
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0663]
Figure imgf000326_0002
[0664] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(ferc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (S )-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,2; m/z encontrado, 541,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,28 a 8,12 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 1H), 6,69 - 6,59 (s, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1,5H), 4,55 - 4,41 (m, 0,5H), 4.01 - 3,87 (m, 0,5H), 3,51 - 3,45 (dd, J = 6,2, 1,3 Hz, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 0,5H), 3,02 - 2,70 (m, 1H), 2,08 - 1,91 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (s, 10H), 1,36 - 1,28 (m, 8H), 1,23 - 1,04 (m, 4H).
Ejemplo 81
(SJ-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0665]
Figure imgf000327_0001
[0666] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,20 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,27 (ancho s, 1H), 4,89 (ancho s, 0,6H), 4,47 (d, J = 13,3 Hz, 0,4H), 3,94 (ancho s, 0,4H), 3,55 - 3,36 (m, 2,6H), 3,00 - 2,75 (m, 1H), 2,35 - 2,06 (m, 5H), 2,02 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,04 (m, 18H).
Ejemplo 82
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0667]
Figure imgf000327_0002
[0668] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 44) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. Ms (ESI): masa calculada para C24H27F6N5O3S, 579,6; m/z encontrado, 580,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,18 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,88 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,56 - 1,23 (m, 14H).
Ejemplo 83
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0669]
Figure imgf000328_0001
[0670] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,2; m/z encontrado, 563,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,10 (s, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 1H), 6,68 - 6,60 (s, 1H), 5,01 - 4,39 (m, 2H), 4,20 - 3,71 (m, 2H), 3,60 - 3,37 (m, 2H), 2,68 - 2,42 (m, 1H), 2,22 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 1H), 1,49 - 1,44 (s, 9H), 1,39 - 1,27 (m, 9H).
Ejemplo 84
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0671]
Figure imgf000328_0002
[0672] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (S )-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-neopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 22) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,15 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 85
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0673]
Figure imgf000329_0001
[0674] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-4-(4,4-difiuoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-neopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 22) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S, 577,6; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,13 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,73 - 4,45 (m, 1H), 4,14 - 3,81 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 9H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 86
(S)-N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0675]
Figure imgf000329_0002
[0676] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (intermedio 66: Paso D) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-neopentil-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 22) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H36F3N5O3S, 555,7; m/z encontrado, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,25 - 8,15 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,93 - 3,41 (m, 4H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 3,02 - 2,74 (m, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,69 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,00 (s, 9H), 1,59 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 87
(SJ-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxamida
[0677]
Figure imgf000330_0001
[0678] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-neopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 22) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,15 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 5,25 - 5,11 (m, 1H), 4,36 - 4,16 (m, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 4H), 3,23 -3,09 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,32 - 1,29 (m, 6H), 1,25 - 1,23 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,01 - 0,98 (m, 9H).
Ejemplo 88
(S)-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0679]
Figure imgf000330_0002
[0680] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 usando (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 48) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C27H37F2N5O3S, 549,7; m/z encontrado, 550,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,05 (s, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 1H), 6,91 - 6,60 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,93 - 4,38 (m, 1H), 3,91 - 3,31 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,57 - 1,40 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 12H), 1,17 - 1,09 (m, 3H), 0,53 - 0,46 (m, 2H), 0,44 - 0,39 (m, 2H).
Ejemplo 89
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0681]
Figure imgf000331_0001
[0682] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(S/)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y (Sj-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 49) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 6,90 - 6,66 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,73 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,06 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 90
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0683]
Figure imgf000331_0002
[0684] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y (Sj-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 49) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H28F7N5O3S, 599,6; m/z encontrado, 600,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 6,84 - 6,60 (m, 2H), 4,82 - 4,48 (m, 3H), 4,13-3,81 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 2,65 - 2,51 (m, 1H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,32 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,08 - 1,03 (m, 3H).
Ejemplo 91
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-4-(((Sj-2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0685]
Figure imgf000332_0001
[0686] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y (Sj-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 49) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S, 577,6; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 (s, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 6,95 - 6,63 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,90 - 4,38 (m, 2H), 3,94 - 3,31 (m, 3H), 2,99 - 2,75 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,68 - 1,50 (m, 5H), 1,46 - 1,32 (m, 1H), 1,31 (s, 6H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,06 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 92 5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0687]
Figure imgf000332_0002
[0688] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 49) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,6; m/z encontrado, 564,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,9 a 8,1 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,01 - 6,67 (m, 2H), 4,92 - 4,87 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,39 - 4,18 (m, 1H), 3,59 - 3,36 (m, 4H), 2,09 - 1,85 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,68 - 1,51 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 93
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(íerc-pentilamino)piridin-3-ilo)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0689]
Figure imgf000332_0003
[0690] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (S/)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(ferc-pentil)piridin-2-amina (Intermedio 50) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H35F2N5O3S, 535,7; m/z encontrado, 536,3 [M+h ]+. 1H RMN (400 MHz, CDC3) 58,04 - 8,01 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 6,90 - 6,60 (m, 2H), 4,80 - 4,66 (m, 2H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 0,90 - 0,84 (m, 3H).
Ejemplo 94
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(íerc-pentilamino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0691]
Figure imgf000333_0001
[0692] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(ferc-pentil)piridin-2-amina (Intermedio 50) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H33F4N5O3S, 559,6; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 8,04-7,96 (m, 2H), 7,60 -7,49 (m, 1H), 6,81 - 6,56 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 1H), 4,11 - 3,82 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,90 - 2,86 (m, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,13 - 2.04 (m, 1H), 1,86 - 1,81 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,92 - 0,86 (m, 3H).
Ejemplo 95
(Sj-5-(4-(Difluorometil)-6-(íerc-pentilamino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0693]
Figure imgf000333_0002
[0694] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(ferc-pentil)piridin-2-amina (Intermedio 50) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H37F2N5O3S, 537,7; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,07 - 8,01 (m, 1H), 7,65 -7,54 (m, 1H), 6,90 - 6,61 (m, 2H), 4,94 - 4,42 (m, 2H), 3,90-3,29 (m, 3H), 3,00 - 2,71 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 3H), 0,90 - 0,84 (m, 3H).
Ejemplo 96
(Sj-5-(4-(Difluorometil)-6-(íerc-pentilamino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0695]
Figure imgf000334_0001
[0696] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(terc-pentil)piridin-2-amina (Intermedio 50) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H35F2N5O3S, 523,6; m/z encontrado, 524,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,04­ 8,00 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,00 - 6,62 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,60 - 3,32 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 1H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,91 - 0,86 (m, 3H).
Ejemplo 97
4-((1s,4sJ-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0697]
Figure imgf000334_0002
[0698] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 48) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 547,7; m/z encontrado, 548,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,03 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 6,91 - 6,61 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 4H), 1,33 - 1,30 (m, 12H), 1,29 - 1,24 (m, 1H), 0,53 - 0,45 (m, 2H), 0,45 - 0,39 (m, 2H).
Ejemplo 98
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(íerc-pentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0699]
Figure imgf000335_0001
[0700] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(ferc-pent¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 51) por 5-bromo-W-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C26H34F3N5O3S, 553,6; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,14 (s, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,44 - 1,41 (m, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 0,89 - 0,85 (m, 3H).
Ejemplo 99
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0701]
Figure imgf000335_0002
[0702] El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) para (S )-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrold¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y 5-bromo-4-(trifluorometil)-N-(1-(trifluoromet¡l)c¡clobut¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 52) por 5-bromo-W-(1-meí¡lc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H29F6N5O3S, 605 ,6 ; m/z encontrado, 606,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,22 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,72 - 4,32 (m, 2H), 3,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 3H), 1,82 - 1,64 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 100
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0703]
Figure imgf000336_0001
[0704] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(trifluorometil)-N-(1-(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 52) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H27F8N5O3S, 629 ,6 ; m/z encontrado, 630,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,21 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 4,79 - 4,43 (m, 1H), 4,17 - 3,77 (m, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 2,71 - 2,40 (m, 5H), 2,17 - 2,04 (m, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,32 (m, 6 H), 1,31 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 101
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0705]
Figure imgf000336_0002
[0706] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H29F6N5O3S, 593,6; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,93 - 4,36 (m, 4H), 3,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,75 (ancho s, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 3H), 1,49 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6 H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 102
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0707]
Figure imgf000337_0001
[0708] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y (Sj-5-bromo-W-(l,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H27F8N5O3S, 617,6; m/z encontrado, 618,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,92 - 4,43 (m, 3H), 4,14 - 3,81 (m, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 2H), 2,62 - 2,47 (m, 1H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 103
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-(íerc-pentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0709]
Figure imgf000337_0002
[0710] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(terc-pentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 51) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S, 577,6; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,12 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,68 - 4,46 (m, 1H), 4,15 - 3,78 (m, 2H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 2,62 - 2,46 (m, 1H), 2,15 -1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,78 (m, 3H), 1,40 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,92 - 0,86 (m, 3H).
Ejemplo 104
(Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0711]
Figure imgf000338_0001
[0712] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 52) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H29F6N5O3S, 593,6; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,24 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,40 - 4,11 (m, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 4H), 2,70 -2,61 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 105
(S]-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0713]
Figure imgf000338_0002
[0714] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 48) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H35F2N5O3S, 535,7; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,04-7,97 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 6,88 - 6,64 (m, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,60 - 3,33 (m, 4H), 2.03 - 1,99 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 12H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,53 -0,48 (m, 2H), 0,44 - 0,40 (m, 2H).
Ejemplo 106
(S]-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0715]
Figure imgf000338_0003
[0716] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 48) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H33F4N5O3S, 571,6; m/z encontrado, 572,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,01­ 7,96 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 6,81 - 6,56 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,69 - 4,48 (m, 1H), 4,09 - 3,80 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,48 (s, 4H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,17 - 1,13 (m, 1H), 0,53 - 0,48 (m, 2H), 0,44 - 0,40 (m, 2H).
Ejemplo 107
(S]-5-(6-((2-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0717]
Figure imgf000339_0001
[0718] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) por (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 45) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,13 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,70 - 4,45 (m, 1H), 4,14 - 3,78 (m, 2H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 2,60 - 2,47 (m, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 12H), 1,30 - 1,25 (m, 2H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,44 - 0,38 (m, 2H).
Ejemplo 108
(S]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(6-(ferc-pentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0719]
Figure imgf000339_0002
[0720] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(terc-pentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 51) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H36F3N5O3S, 555,7; m/z encontrado, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,68 -7,59 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,95 - 4,44 (m, 2H), 3,95 - 3,34 (m, 3H), 2,96 - 2,77 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,18 - 1,09 (m, 3H), 0,89 - 0,84 (m, 3H).
Ejemplo 109
(Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-(íerc-pentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0721]
Figure imgf000340_0001
[0722] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(terc-pentil)-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 51) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 1H), 6,64 - 6,61 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 3,60 - 3,36 (m, 4H), 2,13 (s, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 4H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,41 - 1,38 (m, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,90 - 0,86 (m, 3H).
Ejemplo 110
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0723]
Figure imgf000340_0002
[0724] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y (Sj-5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilo)piridin-2-amina (Intermedio 44) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C23H25F8N5O3S, 603,5; m/z encontrado, 604,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 5,58 - 5,32 (m, 1H), 5,02 - 4,91 (m, 1H), 4,49 - 3,80 (m, 3H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 2,66 - 2,49 (m, 1H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 5H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,29 - 1,26 (m, 1H).
Ejemplo 111
W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0725]
Figure imgf000341_0001
[0726] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-5-bromo-W-(1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,23 - 8,20 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 6,76 - 6,73 (m, 1H), 5,11 - 4,96 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,44 - 4,14 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 4H), 2,10 - 1,88 (m, 4H), 1,80 - 1,61 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,34 - 1,30 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 112
W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0727]
Figure imgf000341_0002
[0728] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-W-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 66: Paso D) para (S)-W-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y (S)-5-bromo-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C25H31F6N5O3S, 595,6; m/z encontrado, 596,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,29 - 8,22 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,98 - 4,92 (m, 1H), 4,91 - 4,42 (m, 2H), 3,98 - 3,39 (m, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 2,97 - 2,76 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,68 - 1,50 (m, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,21 - 1,18 (m, 1H), 1,12 - 1,01 (m, 5H).
Ejemplo 113
(S)-5-(4-(Difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0729]
Figure imgf000341_0003
[0730] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-neopentilpiridin-2-amina (Intermedio 23) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H35F2N5O3S, 523,2; m/z encontrado, 524,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,03-7,97 (m, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 6,99 - 6,65 (m, 2H), 5,05 - 4,95 (m, 1H), 4,32-4,17 (m, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 4H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 1H), 1,31 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,01 - 0,98 (m, 9H).
Ejemplo 114
(S]-5-(4-(difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0731]
Figure imgf000342_0001
[0732] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 66: Paso D) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-neopentilpiridin-2-amina (Intermedio 23) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometilo))piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C26H37F2N5O3S, 537,3; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,04 (s, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 6,92 - 6,62 (m, 2H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,91 - 4,39 (m, 1H), 3,92 - 3,33 (m, 3H), 1,86 (s, 1H), 1,69 - 1,49 (m, 4H), 3,00 - 2,74 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 115
(S]-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0733]
Figure imgf000342_0002
[0734] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-neopentilpiridin-2-amina (Intermedio 23) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H33F4N5O3S, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,03-7,96 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 6,89 - 6,57 (m, 2H), 5,03 - 4,95 (m, 1H), 4,69-4,46 (m, 1H), 4,11 - 3,81 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,18 - 1,96 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 6H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 116
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0735]
Figure imgf000343_0001
[0736] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-N-neopentilpiridin-2-amina (Intermedio 23) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C26H35F2N5O3S, 535,2; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 1H), 6,87 - 6,63 (m, 2H), 5,21 a 5,4 (m, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,06 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 117
(Sj-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1 (trifluorometil)ciclobutilo)metil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0737]
Figure imgf000343_0002
[0738] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(trifluorometil)-N-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)met¡l)pir¡din-2-amina (Intermedio 54) de 5-bromo-W-(1-metilciclobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C26H31F6N5O3S, 607,2; m/z encontrado, 608,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,24 - 8,19 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 5,10 - 4,97 (m, 1H), 4,38-4,16 (m, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,58 - 3,40 (m, 4H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 4H), 1,98 - 1,96 (m, 1H), 1,94 -1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H)).
Ejemplo 118
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0739]
Figure imgf000344_0001
[0740] Se preparo el compuesto del titulo como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(trifluorometil)-W-((1-(trifluorometilo)ciclobutil)metil)piridin-2-amina (Intermedio 54) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C26H29F8N5O3S, 643,2; m/z encontrado, 644,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,19 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,78 - 4,44 (m, 1H), 4,15 - 3,78 (m, 4H), 3,56 -3,44 (m, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 5H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,37 - 1,29 (m, 9H).
Ejemplo 119
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0741]
Figure imgf000344_0002
[0742] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(trifluorometil)-W-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piridina-2-amina (Intermedio 54) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C27H31F6N5O3S, 619,2; m/z encontrado, 620,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 8,19 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,21 a 5,13 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 1H), 3,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,76 (ancho s, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6 H).
Ejemplo 120
(Sj-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo))amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0743]
Figure imgf000345_0001
[0744] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 55) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H31F6N5O3S, 595,2; m/z encontrado, 596,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,17 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 5,29 a 5,11 (m, 1H), 4,42 - 4,14 (m, 1H), 3,71 - 3,41 (m, 6H), 2,08 - 1,73 (m, 4H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,20 -1,17 (m, 6H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 121
(S)-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0745]
Figure imgf000345_0002
[0746] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo))-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 55) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H29F8N5O3S, 631,2; m/z encontrado, 632,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,15 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 6,71 - 6,65 (m, 1H), 5,16 -5,06 (m, 1H), 4,77 - 4,43 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 1H), 3,71 - 3,43 (m, 4H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,20­ 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,32 (m, 6H), 1,31 - 1,25 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 122
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0747]
Figure imgf000346_0001
[0748] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo))tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 55) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometilo))piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C26H31F6N5O3S, 607,2; m/z encontrado, 608,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,17 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,63 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6 H), 1,19 (s, 6 H).
Ejemplo 123
(S]-5-(4-(Difluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0749]
Figure imgf000346_0002
[0750] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-/V-( 1 -(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 56) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H30F5N5O3S, 575,2; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,10 a 8,2 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 1H), 6,99 - 6,62 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,36 - 4,17 (m, 1H), 3,59 - 3,36 (m, 4H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,99 (m, 1H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,32 (s, 6 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 124
(S]-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0751]
Figure imgf000347_0001
[0752] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 56) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H28F7N5O3S, 611,2; m/z encontrado, 612,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,84 - 6,53 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,77 - 4,46 (m, 1H), 4,15 - 3,78 (m, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,71-2,40 (m, 5H), 2,18-2,01 (m, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,30 (m, 6H), 1,26 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 125
(S]-W-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0753]
Figure imgf000347_0002
[0754] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(trifluorometil)-W-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina (Intermedio 57) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H29F6N5O3S, 593,2; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,17 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 5,31 - 5,17 (m, 1H), 4,40 - 4,14 (m, 1H), 3,75 - 3,41 (m, 6H), 2,08 - 1,73 (m, 4H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,07 - 1,01 (m, 2H), 0,90 - 0,84 (m, 2H).
Ejemplo 126
(S]-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0755]
Figure imgf000347_0003
[0756] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-4-(trifluorometil)-N-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina (Intermedio 57) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H27F8N5O3S, 629,2; m/z encontrado, 630,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 4,78 - 4,42 (m, 1H), 4,14 - 3,79 (m, 2H), 3,75 -3,62 (m, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 2,62-2,47 (m, 1H), 2,21-2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 6H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,08 - 1,04 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (M2, 2H).
Ejemplo 127
5-(6-((2,2-Difluorociclopentil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0757]
Figure imgf000348_0001
[0758] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(2,2-difluorociclopentil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 64: Paso B) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H30F5N5O3S, 575,2; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,21 (s, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 1H), 4,67 - 4,44 (m, 1H), 4,39 - 4,15 (m, 1H), 3,57 - 3,39 (m, 4H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,75 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,26 - 1,23 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 1H).
Ejemplo 128
5-(6-(((S*)-1 -Ciclopropilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0759]
Figure imgf000348_0002
[0760] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(1-ciclopropilpropil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (Intermedio 24) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, Fase móvil: 90 % CO2, 10 % MeOH (0,3 % /PrNH2), segundo pico eluyente) para separar los diastereoisómeros. MS (ESI): masa calc. para C26H34F3N5O3S, 553,2; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,13 (s, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33-4,15 (m, 1H), 3,67 - 3,33 (m, 5H), 3,32 - 3,18 (m, 1H), 2,14 - 1,48 (m, 5H), 1,38 - 1,21 (m, 9H), 1,12-1,07 (m, 1H), 1,06 - 0,81 (m, 4H), 0,64 -0,52 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 1H), 0,37 - 0,25 (m, 2H).
Ejemplo 129
5-(6-(((R*)-1 -Ciclopropilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0761]
Figure imgf000349_0001
[0762] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-c¡cloprop¡lprop¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 24) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, Fase móvil: 90 % CO2, 10 % MeOH (0,3 % /PrNH2), primer pico eluyente) para separar los diastereoisómeros. MS (ESI): masa calc. para C26H34F3N5O3S, 553,2; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCÍb) ó 8,14 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 1H), 3,67 - 3,18 (m, 5H), 3,32 - 3,18 (m, 1H), 2,13 - 1,48 (m, 5H), 1,37 - 1,17 (m, 9H), 1,13 - 0,79 (m, 5H), 0,62 - 0,41 (m, 2H), 0,38 -0,24 (m, 2H).
Ejemplo 130
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S*)-1-ciclopropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0763]
Figure imgf000349_0002
[0764] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-W-(1-cicloprop¡lprop¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 24) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 31AC: Paso B) para (S)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxamida. Una purificación se realizó mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,5 % de isopropilamina, 75 % de CO2, 25 % MeOH, segundo pico eluyente) a enantiómeros separados. MS (ESI): masa calc. para C27H34F3N5O3S, 565,2; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,12 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 1,95 - 1,52 (m, 5H), 1,46 - 1,38 (m, 4H), 1,32 - 1,18 (m, 7H), 1,11 - 0,84 (m, 5H), 0,62 - 0,51 (m, 1H), 0,51 - 0,42 (m, 1H), 0,37 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 131
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((R*)-1-ciclopropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0765]
Figure imgf000350_0001
[0766] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-W-(1-c¡cloprop¡lprop¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 24) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (S)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxamida. Una purificación se realizó mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,5 % de isopropilamina, 75 % de CO2, 25 % MeOH, primero pico eluyente) a enantiómeros separados. MS (ESI): masa calc. para C27H34F3N5O3S, 565,2; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,12 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 1H), 2,13 - 1,51 (m, 5H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,32 - 1,18 (m, 7H), 1,04 - 0,80 (m, 5H), 0,63 - 0,52 (m, 1H), 0,52 - 0,40 (m, 1H), 0,37 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 132
(S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0767]
Figure imgf000350_0002
[0768] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-W-(1,1,1-trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 58) para 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,23 - 8,21 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,94 - 4,92 (m, 1H), 4,41 -4,33 (m, 0,3H), 4,24 - 4,14 (m, 0,7H), 3,66 - 3,39 (m, 4H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 2,11 - 1,82 (m, 3H), 1,82 - 1,62 (m, 6H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,41 - 1,27 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2,3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 0,7H).
Ejemplo 133
(S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida
[0769]
Figure imgf000351_0001
[0770] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 59) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S )-N -((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 73: Paso C) para (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,04-7,99 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,03 - 6,60 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,31 - 4,09 (m, 1,3H), 3,76 - 3,52 (m, 2,7H), 3,50 - 3,30 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,23 - 1,49 (m, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,32 - 1,18 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 134
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0771]
Figure imgf000351_0002
[0772] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-N-(terc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 73: Paso C) para (S )-N -(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 1H), 3,74-3,50 (m, 2,5H), 3,49 - 3,34 (m, 1,5H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,21 - 1,48 (m, 10H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2,3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 0,7H).
Ejemplo 135
4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(4-difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0773]
Figure imgf000351_0003
[0774] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 60) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxamida (intermedio 67) para (Sj-W-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C23H26F7N5O3S, 585,5; m/z encontrado, 586,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,06 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 6,90 - 6,52 (m, 2H), 5,04 - 4,71 (m, 2,3H), 4,55 - 4,46 (m, 0,7H), 4,20 -3,77 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 2H), 2,71-2,47 (m, 1H), 2,26-2,00 (m, 1H), 1,85 (d, J = 35,4 Hz, 1H), 1,46 - 1,21 (m, 12H).
Ejemplo 136
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0775]
Figure imgf000352_0001
[0776] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 60) durante 5 bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y 4-((1s,4sj-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para -(Sj-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡dina-1 carbonil)tiazol 2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 562,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,07 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 6,76 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 4,68 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,83 - 1,60 (m, 4H), 1,53 - 1,38 (m, 7H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 137
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-((diciclopropilmetil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)tiazol-2-carboxamida
[0777]
Figure imgf000352_0002
[0778] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-N-(d¡cicloprop¡lmet¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 25) para 5-bromo-W-(1-metilciclobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y 4-((1s,4sj-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70: Paso B) para (Sj-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C28H34F3N5O3S, 577,7; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,12 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,24 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,61 - 0,28 (m, 8H).
Ejemplo 138
(s)-5-(6-((diciclopropilmetil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0779]
Figure imgf000353_0001
[0780] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(d¡c¡cloprop¡lmet¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 25) para la 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxamida (intermedio 67) para (S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C27H32F5N5O3S, 601,6; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,10 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 0,3H), 4,52 - 4,45 (m, 0,7H), 4,20 - 3,79 (m, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,23 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 9H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,61 - 0,28 (m, 8H).
Ejemplo 139
(S)-5-(6-((diciclopropilmetil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0781]
Figure imgf000353_0002
[0782] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(d¡cicloprop¡lmet¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 25) por 5-bromo-N-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C27H34F3N5O3S, 565,6; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 3,68 - 3,34 (m, 4H), 3,26 a 3,19 (m, 1H), 2,13 - 1,68 (m, 4H), 1,63 - 1,47 (s, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,06 - 0,93 (m, 2H), 0,64 - 0,27 (m, 8H).
Ejemplo 140
4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((1-metilciclobutilo)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0783]
Figure imgf000354_0001
[0784] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70: Paso B) para -(S )-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C26H32F3N5O3S, 551,6; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,16 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), 2,16 - 2,14 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,49 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 141
(S]-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0785]
Figure imgf000354_0002
[0786] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lpyrrolid¡ne-1-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 67) para (S)-N-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,69 - 4,66 (m, 0,3H), 4,51 - 4,47 (m, 0,7H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 2,63­ 2,47 (m, 1H), 2,31 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 1,84 (m, 6H), 1,55 (s, 3H), 1,40 - 1,23 (m, 9H).
Ejemplo 142
5-(6-(((S]-1-Ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0787]
Figure imgf000354_0003
[0788] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-N-(1-c¡cloprop¡let¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 18) para la 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxamida (intermedio 67) para (S)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,12 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 0,2H) 4,51-4,46 (m, 0,8H), 4,16 - 4,00 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 1H), 3,57 - 3,33 (m, 3H), 2,65-2,46 (m, 1H), 2,23 - 1,81 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 12H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,62 - 0,44 (m, 2H), 0,41 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 143
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0789]
Figure imgf000355_0001
[0790] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-N-(ferc-but¡l)-4-(difluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 59) para 5-bromo-W-(1-met¡lc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (S )-4- (4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡lo)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)tiazol-2-carboxam¡da (Intermedio 67) para (S )-W-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C24H31F4N5O3S, 545,6; m/z encontrado, 546,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,02-7,99 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 6,90 - 6,34 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,72 - 4,61 (m, 0,3H), 4,58 - 4,46 (m, 0,7H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,15 a 2,5 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,46 - 1,44 (m, 10,5H), 1,41 - 1,17 (m, 7,5H).
Ejemplo 144
5- (4-difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0791]
Figure imgf000355_0002
[0792] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 77 sust¡tuyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-( 1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)p¡r¡din-2-amina (Intermedio 60) por 5-bromo-N-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y (S)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡perid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 1AB, Paso D) para (S)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,6; m/z encontrado, 564,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 6,96 - 6,62 (m, 2H), 5,03 - 4,83 (m, 2,5H), 4,43 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 3,95 - 3,87 (m, 0,5H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 3,06-2,90 (m, 0,5H), 2,82-2,77 (m, 0,5H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,73 - 1,49 (m, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,31 (s, 7H), 1,20 - 1,10 (m, 4H).
Ejemplo 145
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0793]
Figure imgf000356_0001
[0794] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C23H28F5N5O3S, 549,6; m/z encontrado, 550,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,09 (s, 0,7H), 8,04 (s, 0,3H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,06 - 6,60 (m, 2H), 5,02 - 4,79 (m, 2H), 4,39 - 4,36 (m, 0,3H), 4,26 - 4,15 (m, 0,7H), 3,65 - 3,35 (m, 4H), 2,13 - 1,48 (m, 5H), 1,42 (d, J = 6 ,8 Hz, 3H), 1,32 (s, 6 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 146
(Sj-5-(5-ciano-6-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0795]
Figure imgf000356_0002
[0796] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo-2-5-bromo nicotinonitrilo (ciclohexilamino) (Intermedio 9) para la 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI) masa calculada para C26H34N6O3S 510,2 m/z: Encontrado 511,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 5,29 a 5,23 (m, 1H), 4,39-3,96 (m, 2H), 3,72 - 3,21 (m, 4H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,12 hasta 2,6 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 3H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,64 -1,57 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,31 a 1,29 (m, 6 H), 1,28 a 1,25 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 147
(Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0797]
Figure imgf000357_0001
[0798] Un vial se seca en estufa en atmósfera de N2 se cargó con (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (62 mg, 0,18 mmol, Intermedio 69), 5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-amina (84 mg, 0,18 mmol, Intermedio 63: Paso B) K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol), ácido piválico (7 mg, 0,07 mmol), di-(1-adamantil)-W-butilfosfina (20 mg, 0,05 mmol) y Pd2 (dba)3 (25 mg, 0,030 mmol). El vial se evacuó y se rellenó con N2 dos veces, y luego butironitrilo (1,1 ml, se purgó con N2 durante 1 hora antes de la adición) se añadió y la reacción se agitó a 100°C durante 22 horas. La reacción se enfrió a ta, se filtró a través de Celite®, aclarando con EtOAc, y se concentró a sequedad. El residuo se re-sometió a las condiciones de reacción, mediante la adición de K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol), ácido piválico (7,4 mg, 0,07 mmol), di-(1-adamantil)-W-butilfosfina (20,4 mg, 0,05 mmol) y Pd2 (dba)3 (25 mg, 0,03 mmol). El vial se evacuó y se rellenó con N2, a continuación, butironitrilo (1,1 ml, se purgó con N2 durante 1 hora antes de la adición) se añadió y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a ta, después se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml), después se combinaron los orgánicos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FCC (0-10 % MeOH/DCM) seguido de HPLC de base para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C24H27F6N5O3S, 579,6; m/z encontrado, 580,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,26 - 8,23 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 - 4,15 (m, 1H), 3,59 - 3,45 (m, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,33 - 1,31 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,19 a 1,16 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,86 - 0,82 (m, 2H).
Ejemplo 148
5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil)-W-((1Rj-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-((2 S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0799]
Figure imgf000357_0002
[0800] A un vial de microondas bajo N2 de etilo se añadió (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de metilo (131 mg, 0,28 mmol, Intermediario 106), (Rj-(-)-2-amino-1-propanol (105 mg, 1,4 mmol) y EtOH (1,33 ml), y la reacción se agitó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc (20 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C23H31F2N5O3S, 495,6; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,99 - 6,61 (m, 2H), 4,92 - 4,84 (s, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 2H), 3,82 - 3,29 (m, 4H), 1,47 - 1,43 (m, 9H), 2,72-2,59 (s, 1H), 1,96 - 1,71 (m, 3H), 1,64 - 1,49 (m, 1H), 1,34 - 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 -1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,03 - 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 149
[5-[6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-2-(3-hidroxi-3-metil-azetidina-1-carbonil)tiazol-4-il]-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[0801]
Figure imgf000358_0001
[0802] A un vial de microondas bajo N2 se añadió (S) 5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (131 mg, 0,28 mmol, Intermediario 106), 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl (183 mg, 1,4 mmol), DIPEA (0,27 ml, 1,54 mmol) y EtOH (1,33 ml), y la reacción se agitó a 100°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc (20 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). Las capas se separaron y las acuosas se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O3S, 507,6; m/z encontrado, 508,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,02 - 7,93 (m, 1H), 6,95 - 6,58 (m, 2H), 4,92 - 4,86 (s, 1H), 4,63 - 4,49 (m, 2H), 4,43 - 4,16 (m, 1H), 4,16 a 4,9 (m, 3H), 3,60 - 3,22 (m, 3H), 2,09 - 2,03 (m, 2H), 1,97 - 1,72 (m, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,47 - 1,41 (s, 9H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 1H).
Ejemplo 150
4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-((3 R, 4 S)-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1 S) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)amino)-3-piridil)tiazol-2-carboxamida
[0803]
Figure imgf000358_0002
[0804] El título compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3S,4R)-4-amino-tetrahidrofuran 3-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y acetato de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 116) de (S)-5-(6 -( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2 metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H25F6N5O4S, 593,5; m/z encontrado, 594,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,21 - 8,16 (s, 1H), 7,35 - 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (s, 1H), 5,39 - 5,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 1H), 4,72 -4,63 (s, 1H), 4,49 - 4,27 (m, 3H), 4,25 a 4,14 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,80 - 1,69 (s, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 4H), 1,42 - 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 151
4-(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1S)-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-Ñ-((7S, 3S)-3-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0805]
Figure imgf000359_0001
[0806] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1S , 3S )-3 -aminociclopentan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etilo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,06 (s, 1H), 7,18 - 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,61 (m, 2H), 4,88 - 4,58 (m, 4H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 2,42-2,06 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,66 (s, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 6H), 1,07 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 152
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1r,3rJ-3-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0807]
Figure imgf000359_0002
[0808] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1r,3r)-3-aminociclopentan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S)-5-(6 -( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,06 (s, 1H), 7,20 - 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,61 (m, 2H), 4,96 - 4,59 (m, 4H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 2,42-2,06 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 6H), 1,07 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 153
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-Ñ-tetrahidropiran-4-il-tiazol-2-carboxamida
[0809]
Figure imgf000360_0001
[0810] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-aminotetrahidropirano por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etilo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para acetato de (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,10 - 8,07 (s, 1H), 7,16 - 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 - 6,62 (m, 2H), 4,93 - 4,65 (m, 3H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 3H), 1,72 - 1,56 (m, 5H), 1,53 - 1,39 (m, 6H), 1,07 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 154
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-Ñ-(1,1 -dioxothian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[0811]
Figure imgf000360_0002
[0812] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano 1,1 -dióxido para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (intermedio 99) para (S)-5-(6 -( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O4S2, 635,7; m/z encontrado, 636,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,11 - 8,06 (s, 1H), 7,68 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,60 (m, 2H), 4,86 - 4,61 (m, 2H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (s, 1H), 1,57 - 1,54 (m, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 4H), 2,48-2,25 (m, 4H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 6H), 1,06 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 155
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-((3R,4Sj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1SJ-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)tiazol-2-carboxamida
[0813]
Figure imgf000361_0001
[0814] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3S,4R)-4-aminotetrahidro-furan 3-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((1R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((SJ-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 100) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H27F6N5O4S, 607,6; m/z encontrado, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,22 - 8,17 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,81 - 6,76 (s, 1H), 5,16 - 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,87 - 4,63 (m, 2H), 4,46 - 4,35 (m, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 3H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (s, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,54 (m, 4H), 1,50 - 1,38 (m, 5H), 1,07 - 0,99 (m, 3H).
Ejemplo 156
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-W-((3 S,4 R]-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((1SJ-1 -(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)tiazol-2-carboxamida
[0815]
Figure imgf000361_0002
[0816] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3R,4S)-4-aminotetrahidro-furan-3-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 100) para (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol de etilo-2-carboxilato. MS (ESI): masa calculada para C25H27F6N5O4S, 607,6; m/z encontrado, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,22 - 8,17 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (s, 1H), 5,15 - 5,07 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,88 - 4,62 (m, 2H), 4,48 -4,35 (m, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 3H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (s, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,49 (m, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,06 - 0,99 (m, 3H).
Ejemplo 157
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2 R*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0817]
Figure imgf000362_0001
[0818] A un matraz de fondo redondo de 25 ml bajo N2 se añadió N-((1R*,2 R*)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (377 mg, 0,55 mmol, Intermedio 101: Paso D) y THF seco (3,1 mL). A esta solución se le añadió AcOH (47,4 pL, 0,83 mmol) seguido de TBAF (0,83 ml, 0,83 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 3 horas. La mezcla se repartió entre salmuera (15 ml) y EtOAc (25 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-100 %/Hexanos) para proporcionar una mezcla de isómeros de ciclopropilo trans como un aceite amarillo. El diastereómero puro se aisló por medio de SFC (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 20 % de EtOH 0,3 % /PrNH2, 80 % de CO2, segundo enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C22H24F5N5O3S, 533,5; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 1H), 7,01 - 6,59 (m, 2H), 4,98 - 4,88 (m, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,65 - 3,31 (m, 3H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,71 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,43 - 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 2H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 - 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 158
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2 S*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0819]
Figure imgf000362_0002
[0820] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157. El diastereoisómero puro se aisló vía SFC (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 20 % EtOH 0,3 % /PrNH2, 80 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C22H24F5N5O3S, 533,5; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 7,03 - 6,60 (m, 2H), 4,99 - 4,83 (m, 2H), 4,33-4,15 (m, 1H), 3,64 - 3,30 (m, 3H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,28 - 1,24 (m, 1H), 1,23 - 1,21 (m, 2H), 1,02 - 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 159
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((3 R*,4 R*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0821]
Figure imgf000363_0001
[0822] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-4-aminotetrahidro-3-furanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etil 5-(4-(difluorometil)-6-(((s)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló mediante Sf C (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 15 % EtOH 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2, segundo enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O4S, 563,5; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 6,99 - 6,56 (m, 2H), 5,08 - 4,88 (m, 2H), 4,63-4,42 (m, 2H), 4,40-4,14 (m, 2H), 4,09 - 4,02 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,60 - 3,33 (m, 2H), 2,09 - 1,72 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz), 2H), 1,05 - 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 160
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((3 S*,4 S*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0823]
Figure imgf000363_0002
[0824] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 159. El diastereómero puro se aisló mediante Sf C (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 15 % EtOH 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O4S, 563,5; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 - 6,61 (m, 2H), 5,00 - 4,81 (m, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 4,37 - 4,15 (m, 2H), 4,10 - 4,04 (dd, J = 10,3, 4,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,60 - 3,38 (m, 2H), 2,09 - 1,74 (m, 4H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,43 - 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,09 - 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 161
5-(6-((1-Ciclobutiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0825]
Figure imgf000364_0001
[0826] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(1-ciclobutiletil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (Intermedio 89) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,13 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,73 (d, J = 8,3 Hz, 1,3H), 4,50-4,47 (m, 0,7H), 4,16 - 4,00 (m, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 2H), 3,57 - 3,41 (m, 2H), 2,61-2,48 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,16 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,41 - 1,23 (m, 9H), 1,13 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 162
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((3 R*,4 R*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0827]
Figure imgf000364_0002
[0828] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-4-aminotetrahidro-3-furanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etilo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3- il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló mediante Sf C (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 15 % EtOH 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2, segundo enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,08-7,99 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,01 - 6,59 (m, 2H), 5,03 - 4,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,68 (s, 1H), 4,62 - 4,41 (m, 2H), 4,39 - 3,83 (m, 4H), 3,75 - 3,70 (m, 1H), 3,58 - 3,32 (m, 2H), 2,09­ 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 4H).
Ejemplo 163
4- ((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S*)-1-ciclopropil)amino)-4-(difluorometil)piridina-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0829]
Figure imgf000365_0001
[0830] El título El compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70) para (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirroldina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(1-ciclopropilpropil)-4-difluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 90) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 0,3 % /PrNH2, 75 % CO2, 25 % EtOH//PrOH (50/50), segundo pico eluyente) para separar los enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 547,2; m/z encontrado, 548,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,00 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 6,91 - 6,61 (m, 2H), 4,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 1,87 - 1,37 (m, 10H), 1,32 - 1,26 (m, 7H), 1,06 - 0,83 (m, 4H), 0,61 - 0,51 (m, 1H), 0,51 - 0,40 (m, 1H), 0,37 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 164
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(R*)-1-ciclopropil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0831]
Figure imgf000365_0002
[0832] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70) para (S )-N -(2 -h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrold¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y 5-bromo-N-(1-ciclopropilpropil)-4-difluoromet¡l)p¡rid¡na-2-am¡na (Intermedio 90) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 0,3 % /PrNH2, 75 % CO2, 25 % EtOH//PrOH (50/50), primer pico eluyente) para separar los enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 547,2; m/z encontrado, 548,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,00 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 6,91 - 6,61 (m, 2H), 4,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 1,87 - 1,37 (m, 10H), 1,32 - 1,26 (m, 7H), 1,06 - 0,83 (m, 4H), 0,61 - 0,51 (m, 1H), 0,51 -0,40 (m, 1H), 0,37 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 165
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((3 S*,4 S*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0833]
Figure imgf000366_0001
[0834] El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 162. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 15 % EtOH 0,3 % /PrNhh, 85 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08-7,99 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,60 (m, 2H), 5,03 -4,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,84 - 4,70 (s, 1H), 4,61 - 4,42 (m, 2H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 2H), 2,10 - 1,49 (m, 7H), 1,21 - 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 4H).
Ejemplo 166
5-(6-(((S*)-1 -Ciclopropil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0835]
Figure imgf000366_0002
[0836] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-ciclopropilpropil)-4-difluorometil)piridina-2-amina (Intermedio 90) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. Se realizó una purificación mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 0,3 % /PrNH2, 82 % CO2, 18 % /PrOH, segundo pico eluyente) para separar enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 535,2; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,00-7,96 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,04 - 6,56 (m, 2H), 4,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,17 (m, 1H), 3,65 - 3,18 (m, 4H), 2,12 - 1,45 (m, 7H), 1,40 - 1,18 (m, 9H), 1,07 - 0,83 (m, 5H), 0,62 - 0,40 (m, 2H), 0,38 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 167
5-(6-(((R*)-1 -Ciclopropil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0837]
Figure imgf000367_0001
[0838] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-c¡cloprop¡lprop¡l)-4-d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 90) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. Se realizó una purificación mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 0,3 % /PrNH2, 82 % CO2, 18 % /PrOH, primer pico eluyente) para separar enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 535,2; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,02-7,96 (m, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 1H), 7,03 - 6,58 (m, 2H), 4,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 1H), 3,65-3,18 (m, 4H), 2,16 - 1,49 (m, 7H), 1,40 - 1,16 (m, 9H), 1,07 - 0,80 (m, 5H), 0,61 - 0,52 (m, 1H), 0,52 - 0,42 (m, 1H), 0,38 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 168
(S)-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0839]
Figure imgf000367_0002
[0840] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 67) para (S)-W-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-amina (Intermedio 91) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C25H31F4N5O3S, 557,2; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,02-7,98 (m, 1H), 7,55 -7,45 (m, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,70 - 4,49 (m, 1H), 4,17 - 3,98 (m, 1H), 3,95 - 3,77 (m, 1H), 3,61 - 3,38 (m, 2H), 2,66-2,45 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 3H), 2,01 - 1,83 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 - 1,16 (m, 9H).
Ejemplo 169
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2[1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridina-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil))tiazol-2-carboxamida
[0841]
Figure imgf000368_0001
[0842] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70) para (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropilo)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 91) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O3S, 533,2; m/z encontrado, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 68,04 - 8,02 (m, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 6,90 - 6,52 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,33-2,08 (m, 4H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,54 (s, 5H), 1,48 - 1,42 (m, 3H), 1,33­ 1,26 (m, 9H), 0,96 - 0,78 (m, 1H).
Ejemplo 170
W-((3R,4Sj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((2 S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((íSj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)tiazol-2-carboxamida
[0843]
Figure imgf000368_0002
[0844] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el 4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 103) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (3S, 4R)-4-amino-tetrahidro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H27F6N5O4S, 595,6; m/z encontrado, 596,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,23 - 8,17 (s, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,28 - 5,12 (m, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 4,27 - 4,14 (m, 3H), 3,90 - 3,73 (m, 2H), 3,60 - 3,31 (m, 3H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 3H), 1,26 - 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 171
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2[1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S*)-1-ciclobutiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0845]
Figure imgf000369_0001
[0846] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70) para (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(1-ciclobutiletil)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡na-2-am¡na (Intermedio 89) por 5-bromo-N-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Una purificación se realizó a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,5 % /PrNFh, 85 % de CO2, 15 % MeOH, segundo pico eluyente) a enantiómeros separados. MS (ESI): masa calculada para C27H34F3N5O3S, 565,2; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,62­ 2,29 (m, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,94 - 1,70 (m, 5H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,25 (s, 1H), 1,20 - 1,15 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 172
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2[1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((R*)-1-ciclobutiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0847]
Figure imgf000369_0002
[0848] El compuesto de título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 70) para (S )-N -(2 -h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y 5-bromo-N-(1-ciclobutiletilo)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 89) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Una purificación se realizó a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,5 % /PrNH2, 85 % de CO2, 15 % MeOH, primer pico eluyente) a enantiómeros separados. MS (ESI): masa calculada para C27H34F3N5O3S, 565,2; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8 ,14 (s, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,69 (m, 5H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,25 (s, 1H), 1,20­ 1,16 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 173
(8)-5-(4-difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0849]
Figure imgf000370_0001
[0850] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-met¡lc¡clobut¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 91) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,2; m/z encontrado, 522,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,03-7,99 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,01 - 6,50 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,36 - 4,17 (m, 1H), 3,64 - 3,30 (m, 4H), 2,35 - 1,83 (m, 10H), 1,83 - 1,49 (m, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 174
N-((3 S,4 Rj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((2 S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((íS)-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)tiazol-2-carboxamida
[0851]
Figure imgf000370_0002
[0852] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el etilo por 4-((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-5-(6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)amino)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de metilo (Intermedio 103) de acetato de (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato y (3R,4S)-4-amino-tetrahidro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H27F6N5O4S, 595,6; m/z encontrado, 596,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,22 - 8,16 (s, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 04/26 a 04/14 (m, 3H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,60 - 3,31 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,26 -1,23 (m, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 4H).
Ejemplo 175
5-(6-(((S*)-1 -Ciclobutiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0853]
Figure imgf000371_0001
[0854] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-c¡clobutilet¡l)-4- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2-amina (Intermedio 89) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 0,5 % /PrNFh, 85 % CO2, 15 % MeOH//PrOH (50/50), segundo pico eluyente) para separar los enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C26H34F3N5O3S, 553,2; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,61 - 3,37 (m, 4H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,14 - 1,70 (m, 6H), 1,66 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,18 (m, 11H), 1,15 - 1,08 (m, 4H), 0,93 - 0,78 (m, 1H).
Ejemplo 176
5- (6-(((R*)-1 -Ciclobutiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0855]
Figure imgf000371_0002
[0856] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-ciclobutiletil)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 89) por 5-bromo-W-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. Se realizó una purificación vía SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 0,5 % /PrNH2, 85 % CO2, 15 % MeOH//PrOH (50/50), primer pico eluyente) para separar los enantiómeros. MS (ESI): masa calculada para C26H34F3N5O3S, 553,2; m/z encontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,16 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,15 (m, 1H), 3,92 - 3,76 (m, 1H), 3,65 - 3,36 (m, 4H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,13 - 1,45 (m, 7H), 1,43 - 1,19 (m, 11H), 1,18 - 1,06 (m, 4H), 0,90 - 0,82 (m, 1H).
Ejemplo 177
(S]-5-(6-((Diciclopropilmetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0857]
Figure imgf000372_0001
[0858] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(diciclopropilmetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 92) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C27H33F4N5O3S, 583,2; m/z encontrado, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 6,95 - 6,32 (m, 2H), 4,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 - 4,44 (m, 1H), 4,15 - 3,98 (m, 1H), 3,97 - 3,76 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 2H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 1H), 2,24 - 1,79 (m, 2H), 1,43 -1,17 (m, 9H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,63 - 0,21 (m, 8H).
Ejemplo 178
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-((diciclopropilmetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[0859]
Figure imgf000372_0002
[0860] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 70) por (S )-N -(2 -hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-N-(diciclopropilmetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 92) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C28H35F2N5O3S, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 7,99 (s, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 6,88-6,63 (m, 2H), 4,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 - 4,68 (m, 1H), 4,25 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,50 -1,39 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,07 - 0,95 (m, 2H), 0,59 - 0,29 (m, 8H).
Ejemplo 179
(S]-5-(6-((Diciclopropilmetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0861]
Figure imgf000373_0001
[0862] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(d¡c¡cloprop¡lmet¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 92) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 547,2; m/z encontrado, 548,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 7,99-7,95 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,00 - 6,59 (m, 2H), 4,90 - 4,87 (m, 1H), 4,30 a 4,20 (m, 1H), 3,65 - 3,33 (m, 4H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 2,11 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,32 (d, J = 1,6 Hz), 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,06 - 0,94 (m, 3H), 0,60 - 0,27 (m, 8H).
Ejemplo 180
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-(metil-d3)propil-3,3,3-d3)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0863]
Figure imgf000373_0002
[0864] Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-W-(2-hidroxi-2-(met¡ld3)propil-3,3,3-d3)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxamida (Intermedio 77) para (S)-W-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da y 5-bromo-W-(terc-but¡l)-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 41) por 5-bromo-W-(1-met¡lc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C24H26D6F3N5O3S, 533,2; m/z encontrado, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 1H), 3,63 - 3,34 (m, 4H), 2,13 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,45 (m, 10H), 1,32 - 1,07 (m, 3H).
Ejemplo 181
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil-1,1-d 2)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0865]
Figure imgf000374_0001
[0866] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (Sj-W-(2-hidrox¡-2-metilpropil-l,1 -d 2)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 76) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida y 5-bromo-W-(terc-butil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 41) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H30D2F3N5O3S, 529,2; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,18 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 0,25H), 4,24 - 4,16 (m, 0,75H), 3,66 - 3,34 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 1,28­ 1,22 (m, 2,5H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H).
Ejemplo 182
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(c/s-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0867]
Figure imgf000374_0002
[0868] Se añadió (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3- il)tiazol-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,28 mmol, Intermedio 93), clorhidrato de c/s-4-aminotetrahidrofuran-3-ol (197 mg, 1,4 mmol), etanol (3,0 ml) y DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol). Se tapó el vial y se calentó la reacción a 80°C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo bruto se volvió a disolver en DCM y se purificó mediante FCC (0 - 100 % de acetato de etilo/DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,13 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,73 - 4,42 (m, 3H), 4,23 - 3,68 (m, 6H), 2,68-2,46 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,20 - 1,87 (m, 6H), 1,55 (s, 3H), 1,41 - 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 183
4- ((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((3R*4 R*)-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0869]
Figure imgf000375_0001
[0870] El compuesto del título se aisló mediante purificación del Ejemplo 182 mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 85 % CO2, 15 % metanol, 0,3 % /PrNI-h). m S (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,14 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,69 - 4,56 (m, 1,2H), 4,55 - 4,45 (m, 1,8H), 4,20 (dd, J = 8,9, 7,5 Hz, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 1,8H), 3,85 - 3,70 (m, 1,2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 3H), 2,01 -1,89 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 0,3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 0,7H).
Ejemplo 184
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((3 S*,4 S*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0871]
Figure imgf000375_0002
[0872] El compuesto del título se aisló por purificación del Ejemplo 182 por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 85 % de CO2, 15 % de metanol, 0,3 % /PrNH2). MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,14 (s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,69 - 4,56 (m, 1,2H), 4,55 - 4,45 (m, 1,8H), 4,20 (dd, J = 8,9, 7,5 Hz, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 1,8H), 3,85 - 3,70 (m, 1,2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 3H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,36-1,30 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 0,3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 0,7H).
Ejemplo 185
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((3S,4Rj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0873]
Figure imgf000376_0001
[0874] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (3 S ,4 R )-4 -aminotetrahidrofuran-3-ol en lugar de (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo en lugar de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2. 1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,63 - 4,34 (m, 3H), 4,28 - 3,70 (m, 6H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 2H), 2,20 - 1,87 (m, 5H), 1,55 (s, 3H)), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 186
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((3R,4S]-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0875]
Figure imgf000376_0002
[0876] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (3R,4S)-4-aminotetrahidrofurano-3-ol en lugar de (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol y acetato de (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato en lugar de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-ilo)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8 ,14 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,63 - 4,34 (m, 3H), 4,28 - 3,70 (m, 6H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 2H), 2,20 - 1,87 (m, 5H), 1,55 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 187
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0877]
Figure imgf000377_0001
[0878] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando 4-aminotetrahidro -2 H -tiopirano-1,1 -dióxido en lugar de (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) en lugar de 4-((1s,4sJ-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (Es i): masa calculada para C24H28F5N5O4S2, 609,2; m/z encontrado, 610,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCÍb) ó 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,22 - 6,61 (m, 3H), 5,02 - 4,82 (m, 2H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 0,7H), 3,49 - 3,28 (m, 1,3H), 3,27 - 3,07 (m, 4H), 2,51-2,23 (m, 4H), 2,13 - 1,72 (m, 3H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 188
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3 Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0879]
Figure imgf000377_0002
[0880] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, utilizando (1r,3R)-3-aminociclobutan-1-ol en lugar de (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol y etilo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3- il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) en lugar de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,2; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCÍb) ó 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 1H), 7,05 - 6,60 (m, 2H), 5,01 - 4,84 (m, 2H), 4,72-4,54 (m, 2H), 4,30 - 4,08 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 0,7H), 3,49 - 3,29 (m, 1,3H), 2,52-2,40 (m, 4H), 2,13 - 1,48 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30 - 1,18 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 189
4- ((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridina-3-il)-W-((S-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0881]
Figure imgf000378_0001
[0882] A un vial con tapón de rosca se añadió 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,20 mmol, intermedio 95), (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol (105 mg, 1,0 mmol) y etanol (2,0 ml). Se tapó el vial y se calentó la reacción a 80°C durante 24 h. El solvente se eliminó a presión reducida, el residuo crudo se volvió a disolver en DCM y se purificó por FCC (0 - 100 % acetato de etilo/DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S, 547,2; m/z encontrado, 547,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,04 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,69 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 3H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,55 - 1,53 (m, 4H), 1,49 - 1,38 (m, 5H), 1,34 - 1,22 (m, 9H).
Ejemplo 190
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((3S,4RJ-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-tiazol-2-carboxamida
[0883]
Figure imgf000378_0002
[0884] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (3R,3S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol en lugar de (S)-3-amino-2-metilbutano-2-ol y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) en lugar de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo MS (ESl): masa calculada para C23H24F7N5O4S, 599,1 m/z encontrado, 600 ,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 1H), 6,96 - 6,52 (m, 2H), 5,03 - 4,83 (m, 2H), 4,71 - 4,64 (m, 0,25H), 4,53 - 4,44 (m, 1,75H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 4,13 - 3,97 (m, 1H), 3,96 - 3,72 (m, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,72-2,47 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 5,5H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H).
Ejemplo 191
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3SJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0885]
Figure imgf000379_0001
[0886] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (1r,3r)-3-aminociclobutan-1-ol en lugar de (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirroldina-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H24F7N5O3S, 583,1; m/z encontrado, 584,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,92 - 6,55 (m, 2H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,73 - 4,57 (m, 2,3H), 4,54 - 4,46 (m, 0,7H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,92 - 3,78 (m, 1H), 2,65-2,40 (m, 5H), 2,23-2,02 (m, 1H), 1,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 2,3H), 1,31 - 1,15 (m, 0,7H).
Ejemplo 192
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotietan-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0887]
Figure imgf000379_0002
[0888] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 182, usando 3-aminotietan-1,1-dióxido en lugar de (rac)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol y 4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirroldina-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) en lugar de (Sj-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C22H22F7N5O4S2, 617,1; m/z encontrado, 618,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 6,92 - 6,56 (m, 2H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 4,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,59 (m, 2,3H), 4,55 - 4,45 (m, 0,7H), 4,23 - 3,98 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,74-2,49 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 3H), 1,24 (d, J = 17,1 Hz, 2,5H), 0,87 (dd, J = 16,5, 9,8 Hz, 0,5H).
Ejemplo 193
5-(6-(((Sj-1 -Ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((SJ-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((SJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0889]
Figure imgf000380_0001
[0890] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermed¡o 97) en lugar de etilo 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C26H33F4N5O3S, 571,2; m/z encontrado, 572,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,99-7,97 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 6,93 - 6,53 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 0,3H), 4,58 - 4,45 (m, 0,7H), 4,17 - 3,98 (m, 2H), 3,96 - 3,77 (m, 1H), 3,41 -3,35 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 1H), 2,23 - 1,99 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,44 - 1,18 (m, 15H), 1,03 - 0,80 (m, 1H), 0,61 - 0,45 (m, 2H), 0,41 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 194
5-(6-(((Sj-1 -Ciclopropiletil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0891]
Figure imgf000380_0002
[0892] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 189, usando (Rj-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol en lugar de (Sj-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol y et¡lo 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 97) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C26H33F4N5O3S, 571,2; m/z encontrado, 572,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,99-7,97 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 6,93 - 6,53 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 0,3H), 4,58 - 4,45 (m, 0,7H), 4,17 - 3,98 (m, 2H), 3,96 - 3,77 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 1H), 2,23 - 1,99 (m, 1H), 1,87 -1,81 (m, 1H), 1,44 - 1,18 (m, 15H), 1,03 - 0,80 (m, 1H), 0,61 - 0,45 (m, 2H), 0,41 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 195
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((Sj-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0893]
Figure imgf000381_0001
[0894] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-5-(6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato en lugar de 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridina-3-il)tiazol-2-carbox¡lato de etilo. MS (Es i): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,62 - 4,47 (m, 1H), 4,17 -3,77 (m, 3H), 2,62-2,46 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,20 - 1,77 (m, 6H), 1,56 (s, 3H), 1,38 - 1,22 (m, 12H).
Ejemplo 196
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((R]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(6-((1-metilciclobutil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0895]
Figure imgf000381_0002
[0896] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (Rj-3-amino-2-metilbutan-2-ol en lugar de (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol y etilo(s)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡din-1-carbon¡l)-5-(6-((1-met¡lc¡clobut¡l)amino)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato en lugar 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lciclobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 0,3H), 4,55 - 4,44 (m, 0,7H), 4,18 - 3,96 (m, 2H), 3,95 -3,74 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 3H), 2,00 - 1,76 (m, 3H), 1,56 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 1,41 - 1,19 (m, 12H).
Ejemplo 197
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((Sj-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Sj-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0897]
Figure imgf000382_0001
[0898] El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 189, utilizando 4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirroldina-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F7N5O3S, 599,2; m/z encontrado, 600,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 6,92 - 6,54 (m, 2H), 5,03 - 4,71 (m, 2,3H), 4,56 - 4,44 (m, 0,7H), 4,17 - 4,01 (m, 2,3H), 3,96 - 3,77 (m, 0,7H), 2,71-2,46 (m, 1H), 2,24 - 1,97 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,46 - 1,18 (m, 15H).
Ejemplo 198
4-((Sj-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((Rj-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Sj-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0899]
Figure imgf000382_0002
[0900] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (Rj-3-amino-2-metilbutan-2-ol en lugar de (Sj-3-amino-2-metilbutano-2-ol y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirroldina-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F7N5O3S, 599,2; m/z encontrado, 600,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8 ,7 a 8 ,3 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 6,92 - 6,54 (m, 2H), 5,03 - 4,71 (m, 2,3H), 4,56 - 4,44 (m, 0,7H), 4,17 - 4,01 (m, 2,3H), 3,96 - 3,77 (m, 0,7H), 2,71-2,46 (m, 1H), 2,24 - 1,97 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,46 - 1,18 (m, 15H).
Ejemplo 199
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((Sj-3-hidroxi-3-metilburan-2-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0901]
Figure imgf000383_0001
[0902] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) en lugar de etilo 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,2; m/z encontrado, 564,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,03 - 6,62 (m, 2H), 5,01 - 4,82 (m, 2H), 4,39-4,33 (m, 0,3H), 4,26 - 4,03 (m, 1,7H), 3,65 - 3,46 (m, 1,4H), 3,43 - 3,35 (m, 0,6H), 2,13 - 1,49 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 - 1,18 (m, 11H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 200
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-N-((R]-3-hidroxi-3-metilburan-2-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0903]
Figure imgf000383_0002
[0904] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 189, usando (Rj-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol en lugar de (Sj-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡na-3-¡l)-4-((Sj-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermed¡o 94) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,2; m/z encontrado, 564,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,03 - 6,62 (m, 2H), 5,01 - 4,82 (m, 2H), 4,39-4,33 (m, 0,3H), 4,26 - 4,03 (m, 1,7H), 3,65 - 3,46 (m, 1,4H), 3,43 - 3,35 (m, 0,6H), 2,13 - 1,49 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 - 1,18 (m, 11H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 201
5-(6-(((Sj-1 -Ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((SJ-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-((1 R, 2Sj-2-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0905]
Figure imgf000384_0001
[0906] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (1S,2Rj-2-am¡noc¡clopentan-1-ol en lugar de (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol y 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 98) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lciclobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,2; m/z encontrado, 588,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,12 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,02 - 4,97 (m, 0,3H), 4,52 - 4,43 (m, 0,7H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,25 - 1,87 (m, 4H), 1,83 -1,60 (m, 4H), 1,41 - 1,21 (m, 7H), 1,00 - 0,85 (m, 1H), 0,62 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 202
5-(6-(((Sj-1 -Ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((SJ-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((SJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0907]
Figure imgf000384_0002
[0908] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-((Sj-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 98) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lciclobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESl): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8 ,12 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,65 - 4,45 (m, 1H), 4,18 - 3,71 (m, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 2,65-2,44 (m, 1H), 2,21 - 1,99 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,44 - 1,21 (m, 15H), 1,00 - 0,90 (m, 1H), 0,62 - 0,45 (m, 2H), 0,42 - 0,23 (m, 2H).
Ejemplo 203
5-(6-(((Sj-1 -Ciclopropiletil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((SJ-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-N-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[0909]
Figure imgf000385_0001
[0910] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 189, usando (Rj-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol en lugar de (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol y 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 98) en lugar de 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lciclobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡na-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H32FsN5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,12 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 0,3H), 4,53 - 4,44 (m, 0,7H), 4,19 - 3,73 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,66-2,44 (m, 1H), 2,25 - 1,80 (m, 2H), 1,47 - 1,18 (m, 14H), 1,06 -0,75 (m, 2H), 0,63 - 0,45 (m, 2H), 0,43 - 0,22 (m, 2H).
Ejemplo 204
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1R]-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((3R, 4Sj-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-4-((2SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0911]
Figure imgf000385_0002
[0912] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el 5-(4-(difluorometil)-6-(((Rj-1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-(de etilo (Sj-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 104: Paso B) para (S/)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (3S,4Rj-4-amino-tetrahidro-furan-3-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,64 (m, 2H), 4,92 - 4,71 (m, 2H), 4,49-4,36 (m, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 3H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,62 - 3,32 (m, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 3H), 1,83 - 1,50 (m, 3H), 1,23 - 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 -1,00 (m, 4H).
Ejemplo 205
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1Rj-1 -(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutilo)-4-((2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0913]
Figure imgf000386_0001
[0914] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el 5-(4-(difluorometil)-6-(((R/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 104: Paso B) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y trans-3-aminociclobutanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 562,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,03 - 6,64 (m, 2H), 4,92 - 4,72 (m, 2H), 4,71-4,55 (m, 2H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 3,62 -3,31 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,22-2,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,84 (m, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,49 (m, 2H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,00 (m, 4H).
Ejemplo 206
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1Rj-1 -(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1R]-2-hidroxi-1-metilo-etil)-4-((2S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0915]
Figure imgf000386_0002
[0916] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el 5-(4-(difluorometil)-6-(((Rj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-etilo ((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 104: Paso B) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H28F5N5O3S, 549,6; m/z encontrado, 550,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,03 - 6,64 (m, 2H), 4,91 - 4,72 (m, 2H), 4,31 a 4,16 (m, 2H), 3,83 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,33 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,67 - 1,49 (m, 2H), 1,35 - 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 4H).
Ejemplo 207
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1Rj-1 -(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((3S,4R]-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-4-((2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0917]
Figure imgf000387_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 5-(4-(d¡fluorometil)-et¡lo 6-(((R)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 104: Paso B) por (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo y (3R,4S)-4-amino-tetrahidro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,36 -7,27 (m, 1H), 7,05 - 6,65 (m, 2H), 4,91 - 4,70 (m, 2H), 4,47-4,36 (m, 2H), 4,28 - 4,13 (m, 3H), 3,90 - 3,73 (m, 2H), 3,63 - 3,30 (m, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 3H), 1,81 - 1,52 (m, 3H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 3H), 1,01 - 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 208
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1 -(trifluorometilo)propil)amino)-3-piridil)-W-((3R,4SJ-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0918]
Figure imgf000387_0002
[0919] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el etilo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S )-5 -d e etilo f'6-(íerc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-M)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato y (3S,4R)-4-amino-tetrahidro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,6; m/z encontrado, 590,1 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, CDCb) ó 8,11 - 8,06 (s, 1H), 7,40 - 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,65 (m, 2H), 4,95 - 4,64 (m, 3H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 4,24 -4,19 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 5H), 1,06 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 209
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1 -(trifluorometilo)propil)amino)-3-piridil)-W-((3S,4RJ-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]tiazol-2-carboxamida
[0920]
Figure imgf000388_0001
[0921] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carboxilato de et¡lo (Intermed¡o 99) por (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (3R,4Sj-4-am¡no-tetrah¡dro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-am¡no-1-propanol MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O4S, 589,6 m/z encontrado, 590,1 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10 - 8,06 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,65 (m, 2H), 4,95 - 4,64 (m, 3H), 4,48 - 4,36 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 6H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 210
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1 -(trifluorometilo)propil)amino)-3-piridil)-W-((1S,2 SJ-2-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0922]
Figure imgf000388_0002
[0923] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 149 sust¡tuyendo 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 99) para (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato y (1S,2 Sj-trans-2-am¡noc¡clopentanol HCl para 3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 588,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10 - 8,07 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,90 - 6,65 (m, 2H), 4,94 - 4,65 (m, 3H), 4,19 - 4,12 (m, 2H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 6H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 211
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2 S*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0924]
Figure imgf000389_0001
[0925] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157 sustituyendo N-((1 R *,2 S *)-2 -(( te rc -but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermed¡o 101: Paso F1) para N-((1R*,2R*)-2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,09-7,99 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,01 - 6,65 (m, 2H), 4,82 - 4,71 (m, 2H), 4,37-4,16 (m, 1H), 3,77 - 3,34 (m, 3H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,03 - 1,83 (m, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,23 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,16 - 1,11 (m, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,02 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,80 - 0,75 (m, 1H).
Ejemplo 212
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2R*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0926]
Figure imgf000389_0002
[0927] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157 sustituyendo N-((1S*,2R*)-2-((tercbut¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-¡l)amino)piridin-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da (Intermedio 101: Paso F2) para N-((1R*,2R*)-2-((tercbut¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,01 - 6,65 (m, 2H), 4,82 - 4,72 (m, 2H), 4,37-4,17 (m, 1H), 3,77 - 3,35 (m, 3H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,03 - 1,73 (m, 4H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,17 - 1,12 (m, 1H), 1,07 - 1,01 (m, 4H), 0,82 - 0,76 (m, 1H).
Ejemplo 213
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0928]
Figure imgf000390_0001
[0929] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157 sustituyendo N-((1R*,2R*)-2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-ilo)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermed¡o 101: Paso G1) para N -((1 R *,2 R *)-2 -(( te rc -but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,08-8,00 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,01 - 6,66 (m, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 2H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,64 - 3,19 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,01 - 0,95 (m, 2H).
Ejemplo 214
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0930]
Figure imgf000390_0002
[0931] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157 sustituyendo N-((1S*,2S*)-2-(( te rc but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da (Intermedio 101: Paso G2) para N -((1 R *,2 R *)-2 -(( te rc -but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-¡l)amino)pirid¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 7,00 - 6,65 (m, 2H), 4,85 - 4,73 (m, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,65 - 3,23 (m, 4H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 4H), 1,79 - 1,59 (m, 2H), 1,56 -1,50 (m, 1H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 215
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1Sj-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil)amino)-3-piridil)-W-((3R,4Sj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-((2 SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0932]
Figure imgf000391_0001
[0933] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3S,4R)-4-aminotetrahidro-furan-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etilo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidiN-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O4S, 563,5; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 6,98 - 6,63 (m, 2H), 4,99 - 4,89 (m, 2H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,40 - 4,35 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 3H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,78 - 3,73 (m, 1H), 3,60 - 3,26 (m, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,80 -1,78 (m, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,03 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 216
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((2R*,3R*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0934]
Figure imgf000391_0002
[0935] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etil 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló mediante Sf C (fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 14 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 86 % CO2, primer diastereoisómero eluido) seguido de un segundo SFC (fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 10 % /'PrOH 0,3 % /PrNH2, 90 % de CO2, segundo diastereómero de elución). Ms (ESl): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,6; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,07 - 6,66 (m, 2H), 4,85 - 4,67 (m, 2H), 4,32-3,98 (m, 3H), 3,60 - 3,34 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 9H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 217
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((2S*,3S*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0936]
Figure imgf000392_0001
[0937] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y etilo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló por medio de SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 14 % i -PrOH 0,3 % /-PrNFh, 86 % de CO2, primer diastereómero eluyente) seguido por un segundo SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 10 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 90 % CO2, primer diastereómero eluido). MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,6; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,06 - 6,66 (m, 2H), 4,83 - 4,68 (m, 2H), 4,35-3,87 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,36 - 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 - 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,20 (m, 3H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 218
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((2 R*,3 S*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0938]
Figure imgf000392_0002
[0939] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y etil 5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló mediante Sf C (fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 14 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 86 % CO2, segundo diastereoisómero eluyente) seguido de un segundo SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 15 % /-PrOH 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2). MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563 ,6 ; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,03 - 6,68 (m, 2H), 4,83 - 4,65 (m, 2H), 4,30-3,99 (m, 3H), 3,61 - 3,33 (m, 2H), 2,07 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,54 - 1,50 (m, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 6H), 1,22 - 1,20 (m, 3H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 219
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((2S*,3R*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0940]
Figure imgf000393_0001
[0941] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereómero puro se aisló por medio de SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 14 % /'PrOH 0,3 % /PrNFh, 86 % de CO2, tercer diastereómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S, 563,6; m/z encontrado, 564,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 a 8,1 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,07 - 6,66 (m, 2H), 4,84 - 4,65 (m, 2H), 4,33-3,86 (m, 3H), 3,62 - 3,33 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 5H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,36 - 1,32 (m, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 4H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 220
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1Sj-1 -(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((3R,4Sj-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-4-((2SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0942]
Figure imgf000393_0002
[0943] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo (3S,4Rj-4-aminotetrahidro-furan-3-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3- il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol de etilo-2-carboxilato. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,04 - 6,63 (m, 2H), 4,96 - 4,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 4,25 - 4,14 (m, 3H), 3,91 - 3,74 (m, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 3H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,02 - 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 221
4- ((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)amino)-3-piridil)-W-((1r,3SJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0944]
Figure imgf000394_0001
[0945] El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 149 sustitución de trans-3-aminociclobutanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etilo 4-((1R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (intermedio 117) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F5N5O3S, 559,6; m/z encontrado, 560,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,07 (s, 1H), 7,37 - 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 - 6,60 (m, 2H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,70 - 4,56 (m, 3H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 2,51­ 2,39 (m, 4H), 2,21-2,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 3H), 1,51 - 1,39 (m, 8H).
Ejemplo 222
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1 -(trifluorometilo)propil)amino)-3-piridil)-W-((1r,3 SJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[0946]
Figure imgf000394_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-3-aminociclobutano1HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano- 7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 574,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,05 (s, 1H), 7,41 - 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 - 6,62 (m, 2H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,84 - 4,55 (m, 4H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 2,51-2,39 (m, 4H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 4H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 223
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclopropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0947]
Figure imgf000395_0001
[0948] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 157 sustituyendo tra n s -N -((1 R *,2 R *)-2 -((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)pir¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermed¡o 105) para N-((1R*,2R*)-2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡cloprop¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S )-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡lo)-4-((S )-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C22H24FsN5O3S, 533,5; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 6,98 - 6,63 (m, 2H), 4,99 - 4,87 (m, 2H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,64 - 3,28 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,50 (m, 2H), 1,43 - 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 - 1,26 (m, 1H), 1,23 - 1,20 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 2H), 1,02 - 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 224
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)amino)-3-piridil)-W-((1R,2RJ-2-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0949]
Figure imgf000395_0002
[0950] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1 R ,2 R )-tra n s -2 -aminociclopentanol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y acetato de 4-((1 R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-¡lo)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 117) para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo. MS (ESl): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 574,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,12 - 8,04 (s, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 6,89 - 6,62 (m, 2H), 4,99 - 4,90 (m, 2H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 2H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 2,31 - 2,05 (m, 2H), 1,92 - 1,71 (m, 5H), 1,70 - 1,69 (s, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 7H).
Ejemplo 225
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1R,2RJ-2-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[0951]
Figure imgf000396_0001
[0952] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1 R ,2 R )-tra n s -2 -aminociclopentanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y acetato de 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,06 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,64 (m, 2H), 4,89 - 4,64 (m, 3H), 4,19 - 4,02 (m, 3H), 3,82 - 3,78 (m, 1H), 2,31-2,06 (m, 2H), 2.01 - 1,84 (m, 2H), 1,80 - 1,73 (m, 4H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 5H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 226
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)amino)-3-piridil)-W-((1RJ-2-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-carboxamida
[0953]
Figure imgf000396_0002
[0954] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo el 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 117) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. Ms (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,05 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,62 (m, 2H), 5,01 -4,90 (m, 2H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 2,56-2,46 (s, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 4H), 1,43 - 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 - 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 227
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((1Sj-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((íRJ-2-hidroxi-1-metil-etil)tiazol-2-carboxamida
[0955]
Figure imgf000397_0001
[0956] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carboxilato de et¡lo (Intermed¡o 99) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 562,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,05 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 - 6,64 (m, 2H), 4,94 -4,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,62 (m, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 2,60-2,52 (s, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,49 (m, 3H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 1,34 - 1,30 (d, J = 6 ,8 Hz, 3H), 1,07 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 228
4-((1s,4s)-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-W-((3R*,4R*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[0957]
Figure imgf000397_0002
[0958] A un v¡al de m¡croondas bajo N2 se añad¡ó 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (178 mg, 0,33 mmol, Intermed¡o 116), c/s-4-am¡notetrah¡dro-3-furanol HCl (244 mg, 1,66 mmol), DIPEA (0,31 ml, 0 ,82 mmol) y EtOH (1,58 ml), y la reacc¡ón se ag¡tó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre EtOAc (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo bruto se d¡solv¡ó en DCM y se pur¡f¡có med¡ante FCC (0-100 % EtOAc/Hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. El d¡astereo¡sómero puro se a¡sló med¡ante SFC (Fase estac¡onar¡a: Ch¡ralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móv¡l: 25 % /PrOH 0,3 % /PrNH2, 75 % CO2, segundo enant¡ómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C24H25F6N5O4S, 593,5; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,21 - 8,16 (s, 1H), 7,86 - 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 - 6 ,68 (s, 1H), 5,25 - 5,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,91 (m, 1H), 4,69 - 4,46 (m, 4H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 1,49 - 1,45 (m, 3H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 1,86 - 1,61 (m, 5H), 1,42 - 1,38 (m, 3H), 1,22 - 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Ejemplo 229
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1S)-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilo)-4-((2 S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0959]
Figure imgf000398_0001
[0960] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1 S ,2 S )-tra n s -2 -aminociclopentanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-ilo)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,02 - 6,66 (m, 2H), 4,95 - 4,72 (m, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (s, 1H), 3,61 - 3,29 (m, 2H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 2,02 - 1,82 (m, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,23 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,01 - 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 230
5-(4-(Difluorometil)-6-(((1R]-1-(trifluorometil)propil)amino)-3-piridil)-W-((1S]-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)-4-)(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0961]
Figure imgf000398_0002
[0962] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 104: Paso B) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridina-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,01 - 6,67 (m, 2H), 4,91 - 4,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 2H), 3,63 - 3,37 (m, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 3H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,32 - 1,28 (m, 9H), 1,27 - 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,23 - 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,10 - 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 231
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1R,2R]-2-hidroxiciclopentilo]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0963]
Figure imgf000399_0001
[0964] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1 R ,2 R )-tra n s -2 -aminociclopentanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-ilo)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,10 - 8,02 (m, 1H), 7,29 a 7,22 (m, 1H), 7,00 - 6,66 (m, 2H), 4,94 - 4,72 (m, 2H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (s, 1H), 3,61 - 3,30 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,84 (m, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 3H), 1,28 - 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,23 - 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,02 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 232
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0965]
Figure imgf000399_0002
[0966] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano 1,1 -dióxido por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1 -trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O4S2, 623,7; m/z encontrado, 624,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 68,10 - 8,01 (m, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 7,02 - 6,66 (m, 2H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,83-4,69 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,61 - 3,30 (m, 2H), 3,22 -3,11 (m, 4H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 1,02-0,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 233
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0967]
Figure imgf000400_0001
[0968] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-3-aminociclobutanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (SJ-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,01 - 6,66 (m, 2H), 4,91 - 4,85 (m, 1H), 4,84-4,70 (m, 1H), 4,70 - 4,56 (m, 2H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,60 - 3,31 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 4H), 2,17-2,09 (s, 1H), 2,04 - 1,84 (m, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,19 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 4H).
Ejemplo 234
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1Rj-2-hidroxi-1 -metil-etil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0969]
Figure imgf000400_0002
[0970] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H28F5N5O3S, 549,6; m/z encontrado, 550,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,01 - 6,67 (m, 2H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 3,84 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,34 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,35 - 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 - 1,20 (dd, J = 6,3, 4,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 4H).
Ejemplo 235
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-ilo)-W-((2R*3 S*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0971]
Figure imgf000401_0001
[0972] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 5 % MeOH 0,3 % /PrNFh, 95 % CO2) seguido de un segundo SFC (fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: mezcla al 8 % de EtoH//PrOH 50/50 v/v 0,3 % /PrNH2, 92 % CO2). MS (ESI): masa calculada para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 8,19 - 8,16 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,87 - 4,83 (s, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 2H), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,61 - 3,35 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (m, 1H), 1,28 - 1,26 (m, 3H), 1,25 - 1,23 (m, 5H), 1,22 - 1,20 (m, 1H), 1,12 - 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 236
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-ilo)-W-((2 S*,3 S*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0973]
Figure imgf000401_0002
[0974] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 5 % MeOH 0,3 % /PrNH2, 95 % CO2) seguido de un segundo SFC (fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: mezcla al 8 % de EtOH//PrOH 50/50 v/v 0,3 % /PrNH2, 92 % CO2). MS (ESI): masa calculada para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 8,22 - 8,13 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 6,68 - 6,58 (s, 1H), 4,93 - 4,81 (m, 1H), 4,30 - 4,06 (m, 2H), 3,92 -3,84 (m, 1H), 3,61 - 3,36 (m, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,46 - 1,45 (m, 9H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,50 (m, 1H), 1,34 - 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 - 1,26 (m, 2H), 1,25 - 1,20 (m, 4H), 1,13 - 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 237
5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-ilo)-W-((2R*3*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0975]
Figure imgf000402_0001
[0976] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 5 % MeOH 0,3 % /PrNFh, 95 % CO2). MS (ESI): masa calculada para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,19 - 8,16 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 6,63 - 6,61 (m, 1H), 4,87 - 4,83 (s, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,55 - 1,50 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 - 1,23 (m, 5H), 1,14 - 1,09 (m, 1H), 1,10 - 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Ejemplo 238
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((2R*,3R*)-3-hidroxibutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0977]
Figure imgf000402_0002
[0978] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-aminobutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 5 % MeOH 0,3 % /PrNH2, 95 % CO2). MS (ESI): masa calculada para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,19 - 8,16 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 6,64 - 6,61 (m, 1H), 4,87 - 4,83 (s, 1H), 4,25 a 4,14 (m, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,76 - 3,36 (m, 3H), 2,09­ 2,02 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,53 - 1,51 (m, 1H), 1,28 - 1,26 (m, 3H), 1,25 - 1,23 (m, 4H), 1,12 - 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,09 - 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 239
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(3 S, 4Rj-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0979]
Figure imgf000403_0001
[0980] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3R,4S)-4-aminotetrahidro-furan-3-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102 ) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,03 - 6,67 (m, 2H), 4,93 - 4,85 (m, 1H), 4,82-4,71 (s, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 2H), 4,30 - 4,09 (m, 3H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,62 - 3,29 (m, 3H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,81 - 1,52 (m, 3H), 1,24 - 1,21 (dd, J = 6,3,3,6 Hz, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 3H), 1,00 - 0,97 (m, 1H).
Ejemplo 240
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S-í-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-(1,1-dioxotietan-3-il)-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0981]
Figure imgf000403_0002
[0982] El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 149 sustituyendo 3-aminotietano 1,1 -dióxido HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1 -arbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O4S2, 595,6; m/z encontrado, 596,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,06-6,64 (m, 2H), 4,95 - 4,72 (m, 3H), 4,68 - 4,59 (m, 2H), 4,32 - 4,16 (m, 3H), 3,63 - 3,32 (m, 2H), 2,12 -2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,24 - 1,21 (m, 2H), 1,09 - 1,00 (m, 4H).
Ejemplo 241
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1Rj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2SJ-2-metilpiperidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0983]
Figure imgf000404_0001
[0984] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡perid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 108: Paso B) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H34F5O3S, 591,6; m/z encontrado, 592,2 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,08 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 6,94 - 6,65 (m, 2H), 4,93 - 4,40 (m, 3H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,94 - 3,31 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 5H), 1,44 - 1,33 (m, 1H), 1,31 - 1,27 (m, 9H), 1,19 - 1,08 (m, 3H), 1,06 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 242
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-p¡rid¡l]-W-/'(1RJ-2-h¡drox¡-1,2-dimetilpropil]tiazol-2-carboxamida
[0985]
Figure imgf000404_0002
[0986] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etilo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 99) para etil (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,04 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,68 (m, 2H), 4,87 - 4,25 (m, 4H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,81 -1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 3H), 1,48 - 1,42 (m, 4H), 1,32 - 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,28 (m, 6H), 1,06 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 243
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((R*)-2,3-dihidroxi-3-metilbutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0987]
Figure imgf000404_0003
[0988] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 1-amino-3-metil-2,3-butanodiol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 20 % /PrOH/EtOH 50/50 v/v 0,5 % /PrNhh, 80 % CO2, segundo enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O4S, 557,6; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,19 a 8,15 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,89 - 4,84 (s, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 1,46 - 1,44 (m, 9H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (s, 3H), 1,28 - 1,26 (s, 3H), 1,23 - 1,19 (m, 3H), 1,11 - 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 244
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((S*)-2,3-dihidroxi-3-metilbutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[0989]
Figure imgf000405_0001
[0990] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 243. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 20 % /PrOH/EtOH 50/50 v/v 0,5 % /PrNH2, 80 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O4S, 557,6; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,18 - 8,15 (m, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (s, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 4,37 - 4,17 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,32 - 1,29 (s, 3H), 1,27 - 1,26 (s, 3H), 1,24 - 1,20 (m, 3H), 1,10 - 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 245
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-^(1RJ-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil]tiazol-2-carboxamida
[0991]
Figure imgf000405_0002
[0992] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etilo 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso B) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F7N5O3S, 613,6; m/z encontrado, 614,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,07-8,00 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 6,94 - 6,56 (m, 2H), 4,88 - 4,46 (m, 3H), 4,11-3,77 (m, 3H), 2,66-2,47 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,38 - 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 9H), 1,27 -1,25 (m, 1H), 1,08 - 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 246
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil]tiazol-2-carboxamida
[0993]
Figure imgf000406_0001
[0994] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-ilo)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 109: Paso B) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F7N5O3S, 613,6; m/z encontrado, 614,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,94 - 6,56 (m, 2H), 4,84 - 4,47 (m, 3H), 4,11 - 3,79 (m, 3H), 2,64-2,48 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,38 - 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 - 1,30 (m, 9H), 1,30 -1,26 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 247
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2Sj-2-metilpiperidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[0995]
Figure imgf000406_0002
[0996] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 108: Paso B) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H34F5N5O3S, 591,6; m/z encontrado, 592,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,12 - 8,07 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,60 (m, 2H), 4,94 - 4,40 (m, 3H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,94 - 3,31 (m, 1H), 2,99-2,74 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,68 - 1,39 (m, 6H), 1,31 - 1,27 (m, 9H), 1,21 - 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,12 -1,01 (m, 5H).
Ejemplo 248
4-(1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-Ñ-[(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil]tiazol-2-carboxamida
[0997]
Figure imgf000407_0001
[0998] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((1s,4s/)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutano-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,05 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,64 (m, 2H), 4,92 - 4,66 (m, 3H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,67 - 1,51 (m, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,32 - 1,28 (m, 9H), 1,07 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 249
[5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-[3-(hidroximetil)azetidin-1-carbonil]tiazol-4-il]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[0999]
Figure imgf000407_0002
[1000] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo azetidin-3-ilmetanol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para etilo (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,18 - 8,12 (m, 1H), 6,64 - 6,59 (m, 1H), 4,94 - 4,86 (s, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,47 - 1,43 (s, 9H), 1,24 - 1,21 (m, 2H), 1,09 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 250
[5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-(3-hidroxiazetidin-1-carbonil)tiazol-4-il]-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1001]
Figure imgf000408_0001
[1002] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-hidroxiazetidina HCl por 3-hidrox¡-3-met¡lazet¡dina HCl y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H28F3N5O3S, 511,6; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,17 - 8,11 (m, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 4,99 - 4,85 (m, 2H), 4,79 - 4,69 (m, 1H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,74 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (s, 9H), 1,24 - 1,20 (dd, J = 6,3,3,5 Hz, 2H), 1,08 - 0,90 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 251
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-((1s,3Rj-3-hidroxiciclobutil)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1003]
Figure imgf000408_0002
[1004] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-3-aminociclobutanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 4,98 - 4,91 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 3H), 3,63 - 3,32 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 1,47 - 1,41 (m, 9H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 3H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,25 - 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,10 -1,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 252
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(cis-2-hidroxiciclopentilo)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1005]
Figure imgf000409_0001
[1006] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo cis-2-aminociclopentanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,04 - 6,63 (m, 2H), 4,88 - 4,70 (m, 2H), 4,39-4,17 (m, 3H), 3,61 - 3,35 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 4H), 1,80 - 1,49 (m, 7H), 1,23 - 1,19 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 253
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(3-metiloxetan-3-il)-4-[(2S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1007]
Figure imgf000409_0002
[1008] A un vial de microondas bajo N2 se le añadió (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,21 mmol, Intermedio 107), 3-metil-3-oxetanamina (47,4 pL, 1,03 mmol) y EtOH (0,98 ml), y el la reacción se agitó a 100°C durante 21 h. Se añadió una alícuota adicional de 3-metil-3-oxetanamina (95 ml, 2,06 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 h. Se añadió una alícuota adicional de 3-metil-3-oxetanamina (95 ml, 2,06 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml). Las capas se separaron y las acuosas se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0-100 % EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,19 - 8,11 (s, 1H), 7,55 -7,43 (m, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 5,06 - 4,97 (m, 1H), 4,95 - 4,88 (m, 2H), 4,58 - 4,51 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,60 - 3,31 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,45 -1,41 (s, 9H), 1,22 - 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 - 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 254
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(1,1-dioxotian-4-il)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1009]
Figure imgf000410_0001
[1010] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano 1,1 -dióxido para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4 de etilo-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O4S2, 587,7; m/z encontrado, 588,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,15 - 8,06 (s, 1H), 7,41 -7,33 (m, 1H), 6,66 - 6,58 (s, 1H), 5,12 - 5,05 (s, 1H), 4,29 - 4,11 (m, 2H), 3,60 - 3,27 (m, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 4H), 2,44­ 2,34 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,65 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (s, 9H), 1,21 -1,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,06 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 255
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-W-((3S*,4S*)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1011]
Figure imgf000410_0002
[1012] El compuesto de título se preparó como se describe en el Ejemplo 228. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 25 % iPrOH 0,3 % /PrNH2, 75 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C24H25F6N5O4S, 593,5; m/z encontrado, 594,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,23 - 8,19 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 - 6,72 (s, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 2H), 4,69 - 4,45 (m, 4H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (dd, J = 10,3, 4,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,82 - 1,65 (m, 4H), 1,49 - 1,40 (m, 7H).
Ejemplo 256
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-W-/(1Rj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]tiazol-2-carboxamida
[1013]
Figure imgf000411_0001
[1014] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Rj-3-am¡no-2-metiibutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 110) para (Sj-5-(6-(terc-but¡lamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H33F4N5O3S, 559,6; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 6,90 - 6,53 (m, 2H), 4,90 - 4,84 (s, 1H), 4,71 - 4,47 (m, 1H), 4,11 - 3,81 (m, 3H), 1,48 - 1,44 (m, 9H), 2,65-2,46 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,38 - 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 9H).
Ejemplo 257
5-[6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2S)-4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-N-[(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]tiazol-2-carboxamida
[1015]
Figure imgf000411_0002
[1016] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 110) para (Sj-5-(6-(terc-but¡lamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C25H33F4N5O3S, 559,6; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,53 (m, 2H), 4,90 - 4,84 (s, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 1H), 4,11 - 3,77 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 2,62-2,47 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (s, 9H), 1,38 - 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,32 - 1,28 (m, 9H).
Ejemplo 258
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1017]
Figure imgf000412_0001
[1018] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-3-aminociclobutanol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,14 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 4,96 - 4,91 (m, 1H), 4,71 - 4,55 (m, 2H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 3,64 - 3,33 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,70 (m, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,47 - 1,42 (s, 9H), 1,25 - 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,09 - 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 259
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]-W-(oxetan-3-ilo)tiazol-2-carboxamida
[1019]
Figure imgf000412_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-oxetanamina por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc)-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. Ms (ESI): masa calculada para C23H28F3N5O3S, 511,6; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,20 - 8,15 (s, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 1H), 5,30 - 5,20 (m, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 2H), 4,94 - 4,87 (s, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 3,65 - 3,32 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,47 - 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,10 - 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 260
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(1,1-dioxotietan-3-il)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1020]
Figure imgf000413_0001
[1021] A un vial de microondas bajo N2 se añadió (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,21 mmol, Intermedio 107), 3-aminotietano 1,1 -dióxido de HCl (171 mg, 1,03 mmol), DIPEA (196 ml, 1,14 mmol) y EtOH (0,98 ml) y la reacción se agitó a 100°C durante 18 h. Se añadió una alícuota adicional de DIPEA (500 ml, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 h. Se añadió una alícuota adicional de 1,1 -dióxido de 3-aminotietano HCl (171 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo bruto se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (0-100 % EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C23H28F3N5O4S2, 559,6; m/z encontrado, 560,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,12 (s, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 4,95 - 4,91 (s, 1H), 4,91 - 4,83 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 3H), 3,66 - 3,31 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,71 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (s, 9H), 1,26 -1,24 (m, 2H), 1,11 - 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 261
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1022]
Figure imgf000413_0002
[1023] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3-aminooxetan-3-il)metanol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (intermedio) 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O4S, 541,6; m/z encontrado, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 - 8,14 (s, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 6,65 - 6,61 (m, 1H), 4,98 - 4,93 (s, 1H), 4,91 - 4,85 (m, 2H), 4,69 - 4,65 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 3H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 3,57 - 3,20 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (s, 9H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,09 - 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 262
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[1 -(hidroximetil)ciclobutil]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonilo] tiazol-2-carboxamida
[1024]
Figure imgf000414_0001
[1025] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (1-aminoc¡clobut¡l)metanol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N3O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,14 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 4.97 - 4,90 (s, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,94 - 3,89 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,34 (m, 3H), 2,37-2,30 (m, 4H), 2,03 -1.98 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (s, 9H), 1,24 - 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,12 - 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 263
5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-/1-(hidroximetil)ciclopropil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonilo] tiazol-2-carboxamida
[1026]
Figure imgf000414_0002
[1027] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 1-aminociclopropanometanol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,18 - 8,14 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 4,97 - 4,91 (s, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,60 - 3,32 (m, 3H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (s, 9H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,06 - 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,03 - 1,00 (s, 4H).
Ejemplo 264
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]-W-[3.3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil]tiazol-2-carboxamida
[1028]
Figure imgf000415_0001
[1029] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 111) por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H27F8N5O3S, 617,6; m/z encontrado, 618,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 6,93 - 6,49 (m, 3H), 4,94 - 4,87 (s, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 2H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 3,61 -3,28 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,24 - 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 - 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 265
5-[6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(2S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1030]
Figure imgf000415_0002
[1031] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(terc-butil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 59) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H33F2N5O3S, 509,6; m/z encontrado, 510,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,05­ 7,98 (m, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 1H), 7,00 - 6,61 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 3,60 - 3,32 (m, 4H), 2,97-2,87 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 2,36-2,22 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,49 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 266
W-(1,1-Dideuterio-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-4-[(25)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1032]
Figure imgf000415_0003
[1033] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo l-amino-2-metilpropan-1,1-d2-2-ol HCl (Intermedio 76: Paso C) para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (SJ-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28D2F5N5O3S, 565,6; m/z encontrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,04 - 6,64 (m, 2H), 4,91 - 4,70 (m, 2H), 4,39-4,16 (m, 1H), 3,60 - 3,38 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,23 - 1,20 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 267
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1Rj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1034]
Figure imgf000416_0001
[1035] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilam¡no)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S, 577,6; m/z encontrado, 578,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,04 - 6,65 (m, 2H), 4,85 - 4,71 (m, 2H), 4,38-4,16 (m, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,64 - 3,35 (m, 2H), 2,04 -1,87 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,32 - 1,28 (m, 9H), 1,23 - 1,20 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 268
[5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-carbonil)tiazol-4-il]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1036]
Figure imgf000416_0002
[1037] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (SJ-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,18 - 8,12 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,65 - 4,52 (m, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,72 (m, 2H), 1,61 - 1,57 (m, 3H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,24 - 1,20 (m, 2H), 1,09 - 1,00 (m, 1H).
Ejemplo 269
5-[6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1Rj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1038]
Figure imgf000417_0001
[1039] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Rj-3-am¡no-2-metiibutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C25H35F2N5O3S, 523,6; m/z encontrado, 524,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,06-7,97 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,01 - 6,60 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,31 -4,17 (m, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,64 - 3,29 (m, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,31 - 1,27 (m, 9H), 1,24 - 1,21 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 270
5-[6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-/(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1040]
Figure imgf000417_0002
[1041] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C25H35F2N5O3S, 523,6; m/z encontrado, 524,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,05-7,98 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,00 - 6,60 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,27 hasta 4,17 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,63 - 3,32 (m, 2H), 1,47 - 1,44 (m, 9H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,31 - 1,28 (m, 9H), 1,22 (d, J = 6 ,3 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 271
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]-W-/3.3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil]tiazol-2-carboxamida
[1042]
Figure imgf000418_0001
[1043] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 111) por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F9N5O3S, 635,5; m/z encontrado, 636,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,15 - 8,11 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 1,48 - 1,44 (m, 9H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 3,61 - 3,29 (m, 2H), 1,94 - 1,71 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,28 - 1,23 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 272
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1S]-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1044]
Figure imgf000418_0002
[1045] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32FsN5OaS, 577,6; m/z encontrado, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,04 - 6,64 (m, 2H), 4,88 - 4,71 (m, 2H), 4,30 - 4,06 (m, 2H), 3,64 - 3,34 (m, 2H), 2,04 - 1,84 (m, 4H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 9H), 1,24 - 1,19 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 4H).
Ejemplo 273
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]metilamino]-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)tiazol-2-carboxamida
[1046]
Figure imgf000419_0001
[1047] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-W-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)met¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 112) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutilo)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/M-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-N-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrold¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C26H30F7N5O3S, 625,6; m/z encontrado, 626,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 6,93 - 6,53 (m, 2H), 5,04 - 4,93 (m, 1H), 4,77-4,45 (m, 1H), 4,14 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 2,64-2,48 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,15 - 1,96 (m, 6H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,35 - 1,31 (m, 6H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 274
5- [4-(Difluorometil)-6-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]metilamino]-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1048]
Figure imgf000419_0002
[1049] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-((1-(trifluoromet¡l)c¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 112) por 5-bromo-W-(1-metilciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,6; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,09 - 8,01 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,03 - 6,62 (m, 2H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,37-4,17 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,61 - 3,37 (m, 4H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,08-2,06 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 4H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 275
4-[(2S)-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metilamino]-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)tiazol-2-carboxamida
[1050]
Figure imgf000420_0001
[1051] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina (Intermedio 113) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 612,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,01 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 6,88 - 6,55 (m, 2H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,74 - 4,46 (m, 1H), 4,11 - 3,80 (m, 2H), 3,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 2,65-2,48 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 6H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,09 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,84 (m, 2H).
Ejemplo 276
5-[4-(Difluorometil)-6-[[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metilamino]-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1052]
Figure imgf000420_0002
[1053] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piridin-2-amina (Intermedio 113) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,05-7,98 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,98 - 6,65 (m, 2H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,36-4,16 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 3H), 0,89 - 0,84 (m, 2H).
Ejemplo 277
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-[6-[(1metilciclopropil)metilamino]-4-(trifluorometil)-3-piridil]tiazol-2-carboxamida
[1054]
Figure imgf000421_0001
[1055] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-((1-met¡lc¡cloprop¡l)met¡lo)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 114) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)-W-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxamida (Intermedio 67) para (S)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,14 (s, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 4,75 - 4,43 (m, 1H), 4,14 - 3,75 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 6H), 1,31 - 1,27 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 0,51 - 0,47 (m, 2H), 0,42 - 0,38 (m, 2H).
Ejemplo 278
W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-[6-[(1-metilciclopropil)metilamino]-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1056]
Figure imgf000421_0002
[1057] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-((1-met¡lcicloprop¡l)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 114) por 5-bromo-N-(1-met¡lciclobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,17 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 1H), 5,17 a 5,5 (m, 1H), 4,36 -4,14 (m, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 4H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 3H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 6H), 1,25 - 1,23 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,13 - 1,09 (m, 1H), 0,51 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 279
5-(6-(((S*)-2,2-Difluorociclopentil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1058]
Figure imgf000422_0001
[1059] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(2,2-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 64: Paso B) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 15 % EtOH//PrOH 50/50 v/v 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2, segundo enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,21 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 4,58 - 4,45 (m, 1H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,91 - 1,72 (m, 4H), 1,66 - 1,55 (m, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 1H).
Ejemplo 280
5-(6-(((R*)-2,2-Difluorociclopentil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1060]
Figure imgf000422_0002
[1061] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 279. El diastereoisómero puro se aisló mediante SFC (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, Fase móvil: 15 % EtOH//PrOH 50/50 v/v 0,3 % /PrNH2, 85 % CO2, primer enantiómero eluyente). MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,21 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 5,19 -5,10 (m, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,38 - 4,15 (m, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 4H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,10­ 2,02 (m, 1H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,61 - 1,52 (m, 3H), 1,33 - 1,30 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,22 - 1,09 (m, 1H).
Ejemplo 281
5-[5-Ciano-6-(ciclohexilamino)-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonilo]tiazol-2-carboxamida
[1062]
Figure imgf000423_0001
[1063] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-2-(ciclohexilaminojnicotinonitrilo (Intermedio 9) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C26H34N6O3S, 510,7; m/z encontrado, 511,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 5,29 a 5,23 (m, 1H), 4,39 - 3,96 (m, 2H), 3,72 - 3,21 (m, 4H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 3H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,29 (m, 6 H), 1,28 - 1,25 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 282
W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(trifluorometil)-6-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]tiazol-2-carboxamida
[1064]
Figure imgf000423_0002
[1065] El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (R)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutano 2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 115) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,24 - 8,19 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,40 - 4,16 (m, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 4H), 2,07 - 1,90 (m, 4H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,32 (s, 6 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 283
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R,2Rj-2-hidroxiciclopentil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1066]
Figure imgf000424_0001
[1067] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((SJ-2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (1R,2R)-frans-2-aminoc¡clopentanol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,2; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,00 - 6,66 (m, 2H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,78 -3,73 (m, 1H), 3,62 - 3,31 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,15 - 1,69 (m, 7H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 - 1,00 (m, 3H).
Ejemplo 284
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((R]-1-hidroxipropano-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1068]
Figure imgf000424_0002
[1069] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para etil (SJ-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C22H26F5N5O3S, 535,2; m/z encontrado, 536,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,00 - 6,65 (m, 2H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 2H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,62 - 3,34 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 285
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S,2Sj-2-hidroxiciclopentil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1070]
Figure imgf000425_0001
[1071] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((SJ-2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (1s,2S)-2-aminociclopentan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,2; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,01 - 6,66 (m, 2H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,62 - 3,31 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,15 - 1,70 (m, 7H), 1,68 - 1,50 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 - 0,99 (m, 3H).
Ejemplo 286
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo-1,1-d 2)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1072]
Figure imgf000425_0002
[1073] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡dina-1 -carbon¡lo)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y 1-amino-2-metilpropan-1,1-d2-2-ol HCl (Intermedio 76: Paso C) para HCl 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C23H26D2F5N5O3S, 551,2; m/z encontrado, 552,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,13 - 8,02 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,02 - 6,66 (m, 2H), 5,00 - 4,88 (m, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,41 - 4,16 (m, 1H), 3,65 - 3,35 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 3H), 1,70 - 1,51 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,33 - 1,30 (m, 6H), 1,25 - 1,03 (m, 3H).
Ejemplo 287
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1074]
Figure imgf000426_0001
[1075] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((SJ-2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y tetrahidro-2H-piran-4-amina para (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,2; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 1H), 6,91 - 6,66 (m, 2H), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 2H), 4,02 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,63 - 3,32 (m, 4H), 2,10 -1,98 (m, 3H), 1,96 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 3H), 1,24 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 288
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1s,3S]-3-hidroxiciclopentil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1076]
Figure imgf000426_0002
[1077] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (1s,3S)-3-aminociclopentan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,2; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,12 - 8,02 (m, 1H), 7,15 - 6,62 (m, 3H), 5,01 - 4,88 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,61 -3,29 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,25 - 1,53 (m, 9H), 1,51 - 1,48 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 - 0,98 (m, 3H).
Ejemplo 289
5-(4-(Difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3R]-3-hidroxiciclopentil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1078]
Figure imgf000427_0001
[1079] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (1r,3R)-3-aminociclopentan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,2; m/z encontrado, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,13-8,00 (m, 1H), 7,15 - 6,61 (m, 3H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,25 - 1,48 (m, 10H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 - 0,98 (m, 3H).
Ejemplo 290
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(-írans-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1080]
Figure imgf000427_0002
[1081] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutanol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y etil 4-((1s,4s)-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)amino)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 117) para (S )-5 -(6 -(te rc )-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F5N5O3S, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,09 (s, 1H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,64 (m, 2H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,25 - 4,02 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 7H).
Ejemplo 291
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1082]
Figure imgf000428_0001
[1083] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 117) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,1 mm, fase móvil: 25 % iPrOH 0,3 % /PrNH2, 75 % de CO2) del Ejemplo 290. MS (ESI): masa calculada para C24H26F5N5O3S, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,09 (s, 1H), 7,39 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,62 (m, 2H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 4,25 - 4,01 (m, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 3H), 1,55 - 1,50 (m, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 7H).
Ejemplo 292
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S *,2 S*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1084]
Figure imgf000428_0002
[1085] El compuesto del título se preparó como descrito en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 117) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato seguido de purificación con SFC (Fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,1 mm, fase móvil: 25 % iPrOH 0,3 % /PrNH2, 75 % de CO2) del Ejemplo 290. MS (ESI): masa calculada para C24H26F5N5O3S, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,09 (s, 1H), 7,39 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,61 (m, 2H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,27 - 4,01 (m, 3H), 3,16 (s, 1H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 3H), 1,57 - 1,50 (m, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 7H).
Ejemplo 293
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S,2SJ-2-hidroxiciclopentil)tiazol-2-carboxamida
[1086]
Figure imgf000429_0001
[1087] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1S,2S)-2-aminocilclopentanol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 117) para (S )-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. Ms (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,2; m/z encontrado, 574,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 (s, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 6,89 - 6,64 (m, 2H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,24 - 4,00 (m, 3H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,69 (m, 5H), 1,66 - 1,49 (m, 3H), 1,48 - 1,39 (m, 7H).
Ejemplo 294
5-(6-((1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1088]
Figure imgf000429_0002
[1089] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando 5-bromo-N-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 118, Paso B) en lugar de 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) en lugar de (S)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S 575,2 m/z, encontrado 576,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 8,49-8,36 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 - 6,80 (m, 2H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 1H), 4,32 - 3,97 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 1,99 - 1,42 (m, 4H), 1,20 - 1,14 (m, 1H), 1,11 (s, 6H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,57 - 0,44 (m, 2H), 0,39 - 0,28 (m, 1H).
Ejemplo 295
5-(6-(((Sj-1-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1090]
Figure imgf000430_0001
[1091] El compuesto del titulo se preparo como descrito en el Ejemplo 71, usando (S;-5-bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 119) en lugar de 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) en lugar de (S)-W-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S 575,2 m/z, encontrado 576,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 68,50-8,36 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 - 6,82 (m, 2H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,32 - 3,96 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 2,02 - 1,40 (m, 4H), 1,20 - 1,03 (m, 9H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,70 - 0,59 (m, 1H), 0,58 - 0,43 (m, 2H), 0,40 - 0,26 (m, 1H)).
Ejemplo 296
(S)-5-(4-Difluorometil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1092]
Figure imgf000430_0002
[1093] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 120) en lugar de 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) en lugar de (Sj-W-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡¡)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H32F5N5O3S 577,2 m/z, encontrado 578,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 68,47 - 8,35 (m, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,13 - 6,79 (m, 2H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 4,21 - 3,95 (m, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 3H), 3,12-2,93 (m, 2H), 1,97 - 1,58 (m, 3H), 1,52 - 1,32 (m, 7H), 1,10 (s, 6H), 1,07 - 0,87 (m, 3H).
Ejemplo 297
5-(4-(Difluorometil)-6-(((R)-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1094]
Figure imgf000431_0001
[1095] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando (R)-5-bromo-4-(difluoromet¡l)-N-(3-met¡lbutan-2-¡l)pir¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 121) en lugar de 5-bromo-N-c¡clopent¡l-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-am¡na y (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) en lugar de (S )-N -((1-h¡drox¡c¡clobutil)met¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H35F2N5O3S 523,2 m/z, encontrado 524,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,19 - 8,03 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,05 - 6,69 (m, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,29 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,52 - 3,23 (m, 4H), 2,02 - 1,41 (m, 5H), 1,14 (s, 6H), 1,11 - 0,94 (m, 6H), 0,93 - 0,85 (m, 6H).
Ejemplo 298
5-(4-(Difluorometil)-6-(((R]-3,3-dimetilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1096]
Figure imgf000431_0002
[1097] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando (R)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-(3,3-dimet¡lbutan-2-¡l)p¡r¡din-2-am¡na (Intermedio 122) en lugar de 5-bromo-N-ciclopent¡l-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-amina y (S)-N-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) en lugar de (S)-N-((1-h¡drox¡c¡clobutil)met¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C26H37F2N5O3S 537,3 m/z, encontrado 538,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, t = 80°C) ó 8,19 - 8,02 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,07 - 6,64 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,22 - 3,99 (m, 2H), 3,48 - 3,23 (m, 4H), 2,02 - 1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 6H), 1,11 - 0,94 (m, 6H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 299
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-3,3-dimetilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1098]
Figure imgf000432_0001
[1099] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-/V-(3,3-dimetMbutan-2-M)piridin-2-amina (Intermedio 123) en lugar de 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) en lugar de (S)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C26H37F2N5O3S 537,3 m/z, encontrado 538,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,42-8,31 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,12 - 6,76 (m, 3H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,29 a 3,19 (m, 3H), 2,00 - 1,38 (m, 4H), 1,16 - 0,96 (m, 12H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 300
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1100]
Figure imgf000432_0002
[1101] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-N -(3 - metilbutan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 124) en lugar de 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 69) en lugar de (S )-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida. MS (ESI): masa calculada para C25H35F2N5O3S 523,2 m/z, encontrado 524,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,46-8,33 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,20 - 6,73 (m, 3H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 4,23-3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 3,49 - 3,37 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,04 - 1,36 (m, 5H), 1,18 - 1,00 (m, 12H), 0,93 - 0,84 (m, 6H).
Ejemplo 301
(SJ-5-(6-((ciclobutilmetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1102]
Figure imgf000433_0001
[1103] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 71, usando 5-bromo-N-(ciclobut¡lmet¡lo)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 125) en lugar de 5-bromo-N-c¡clopent¡l-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (S )-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 69) en lugar de (S )-N -((1 -h¡drox¡c¡clobutil)met¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S 521,2 m/z, encontrado 522,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,43-8,31 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 6,76 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,22 - 3,95 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 6H), 2,57­ 2,52 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 3H), 1,74 - 1,60 (m, 3H), 1,58 - 1,40 (m, 1H), 1,14 - 0,88 (m, 9H).
Ejemplo 302
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-((5-oxo-4,5-dihidro-1 H -1 ,2,4-triazol-3-il)metil)tiazol-2-carboxamida
[1104]
Figure imgf000433_0002
[1105] 1,1 '-carbonildiimidazol (14 mg, 0,087 mmol) se añadió a una solución de ácido (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxíl¡co (40 mg, 0,079 mmol, Intermediario 126) en DMF (0,3 ml), y la solución se mantuvo a ta durante 1,5 h. Después de este tiempo, 5-(aminometil)-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Se añadieron (14 mg, 0,095 mmol) y luego DIPEA (0,016 ml, 0,095 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró, y se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/agua, TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C23H27F3N8O3S, 552,2; m/z encontrado, 552,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, mezcla de rotámeros) ó 11,37 - 11,22 (m, 2H de ambos rotámeros), 9,24 (t, J = 6,1 Hz, 1H del rotámero mayor), 9,19 (t, J = 6,2 Hz, 1H del rotámero menor), 8,05 (s, 1H de ambos rotámeros), 7,22 (s, 1H de ambos rotámeros), 6,94 (s, 1H de ambos rotámeros), 4,50 - 4,40 (m, 1H del rotámero menor), 4,38 - 4,22 (m, 2H de ambos rotámeros), 4,07 - 3,97 (m, 1H del rotámero mayor), 3,58 - 3,50 (m, 1H de ambos rotámeros), 3,43 - 3,32 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,02 - 1,45 (m, 4H de los dos rotámeros), 1,41 (s, 9H de ambos rotámeros), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H del rotámero mayor), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 303
(8)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1106]
Figure imgf000434_0001
[1107] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 302, sustituyendo 1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetanamina para 5-(aminometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona clorhidrato. MS (ESI): masa calculada para C22H26F3N9O2S, 537,2; m/z encontrado, 538,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó, protón tetrazol no observado) 5 9,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H del rotámero mayor), 9,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H del rotámero menor), 8,06 (s, 1H del rotámero mayor), 8,06 (s, 1H del rotámero menor), 7,23 (s, 1H de ambos rotámeros), 6,95 (s, 1H de ambos rotámeros), 4,86 -4,74 (m, 2H de ambos rotámeros), 4,44 (s, 1H del rotámero menor), 4,06 - 3,98 (m, 1H del rotámero mayor), 3,58 -3,51 (m, 1H del rotámero mayor), 3,43 - 3,34 (m, 1H de ambos rotámeros y 1H menor rotámero), 2,01-1,83 (m, 2H de ambos rotámeros), 1,79 - 1,66 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,64 - 1,57 (m, 1H del rotámero menor), 1,54 - 1,46 (m, 1H del rotámero mayor), 1,41 (s, 9H de ambos rotámeros), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H del rotámero mayor), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 304
5-(4-(difluorometil)-6-(((R]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((S]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1108]
Figure imgf000434_0002
[1109] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso A, sustituyendo (R)-5-bromo-4-(difluorometil)-N-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 138) y W-((Sj-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 139) para la 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (Sj-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S 563,2 m/z, encontrado 564,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 80°C) 58,09 (s, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 - 6,77 (m, 2H), 5,02 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,19 -3,87 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 2,05 - 1,81 (m, 2H), 1,77 - 1,42 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 - 1,17 (m, 6H), 1,15 (s, 3H), 1,13 - 1,08 (m, 2H), 1,07 - 1,00 (m, 1H).
Ejemplo 305
(Sj-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-((5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)tiazol-2-carboxamida
[1110]
Figure imgf000435_0001
[1111] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 302, sustituyendo 5-(aminometil)-1,3,4 oxadiazol-2(3Hj-ona clorhidrato para 5-(aminometil)-2,4-dihidro-3 H-1,2,4-triazol-3-ona. Ms (ESI): masa calculada para C23H26F3N7O4S, 553,2; m/z encontrado, 553,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) 810,17 (ancho s, 1 H del rotámero mayor), 10,05 (s, 1H del rotámero menor), 8,15 (s, 1H de ambos rotámeros), 8,00 (t, J = 6,2 Hz, 1H del rotámero mayor), 7,82 (t, J = 6,2 Hz, 1H del rotámero menor), 6,651 (s, 1H del rotámero menor), 6,645 (s, 1H del rotámero mayor), 4,99 (s, 1H del rotámero menor), 4,97 (s, 1H del rotámero mayor), 4,67 - 4,52 (m, 2H de ambos rotámeros), 4,27 - 4,18 (m, 1H del rotámero mayor), 4,18 a 4,10 (m, 1H del rotámero menor), 3,61 - 3,55 (m, 2H tanto del rotámero menor), 3,37 - 3,29 (m, 1H del rotámero mayor), 3,27 - 3,18 (m, 1H del rotámero mayor), 2,10 -1,43 (m, 4H de ambos rotámeros), 1,46 (s, 9H de ambos rotámeros), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 306
5-(4-(difluorometil)-6-(((R]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((R]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1112]
Figure imgf000435_0002
[1113] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62, Paso A, sustituyendo (R)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 138) y W-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 132) para 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (SJ-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F5N5O3S 563,2, m/z encontrado 564,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 - 6,81 (m, 2H), 5,06 - 4,94 (m, 1H), 4,71 (ancho s, 1H), 4,24 -. 3,82 (m, 2H), 2,07 - 1,49 (m, 4H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 307
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-metil-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1114]
Figure imgf000436_0001
[1115] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 302, sustituyendo metilamina acuosa (40 % p/p, 5 equiv.) de 5-(aminometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona y omitiendo DIPEA. MS (ESI): masa calculada para C21H26F3N5O2S, 469,2; m/z encontrado, 469,9 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) 6 7,96 (s, 1H del rotámero mayor), 7,95 (s, 1H del rotámero menor), 7,14 (ap q, J = 5,1 Hz, 1H del rotámero mayor), 7,13 (s, 1H del rotámero menor), 7,10 (s, 1H del rotámero mayor), 7,08 - 7,03 (m, 1H del rotámero menor), 6,02 (ancho s, NH), 4,68 - 4,61 (m, 1H del rotámero menor), 4,23 - 4 ,16 (m, 1H del rotámero mayor), 3,79 - 3,72 (m, 1H del rotámero mayor), 3,63 - 3,50 (m, 1H de ambos rotámeros, 1H del rotámero menor), 3,10 - 3,04 (m, 3H de ambos rotámeros), 2,12 - 2,04 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,03 - 1,77 (m, 2H de ambos rotámeros), 1,75 - 1,68 (m, 1H del rotámero menor), 1,63 - 1,55 (m, 1H del rotámero mayor), 1,52 (s, 9H de ambos rotámeros), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 308
(S]-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1116]
Figure imgf000436_0002
[1117] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 302, sustituyendo el amoniaco acuoso (33 % p/p, 5 equiv.) de 5-(aminometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol 3-ona y DIPEA omitiendo. MS (ESI): masa calculada para C20H24F3N5O2S, 455,2; m/z encontrado, 456,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) 6 8,18 (s, 1H de ambos rotámeros), 7,12 (s, 1H del rotámero mayor), 7,04 (s, 1H del rotámero menor), 6,64 (s, 1H de rotámero menor), 6,63 (s, 1H del rotámero mayor), 5,97 (s, 1H del rotámero menor), 5,93 (s, 1H del rotámero mayor), 4,95 (s, 1H de ambos rotámeros), 4,34 - 4,27 (m, 1H del rotámero menor), 4,25 - 4,17 (m, 1H del rotámero mayor), 3,64 - 3,52 (m, 2H tanto de rotámeros menores), 3,52 - 3,45 (m, 1H del rotámero mayor), 3,44 - 3,38 (m, 1H del rotámero mayor), 2,10 - 1,49 (m, 4H de los dos rotámeros), 1,46 (s, 9H de ambos rotámeros), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 309
(S]-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-etil-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1118]
Figure imgf000437_0001
[1119] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 302, sustituyendo etilamina (5 equiv.) de 5-(aminometil)-2,4 dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona y DIPEA omitiendo. m S (ESI): masa calculada para C22H28F3N5O2S, 483,2; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó 7,98 (s, 1H del rotámero mayor), 7,96 (s, 1H del rotámero menor), 7,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H del rotámero mayor), 7,10 (s, 1H del rotámero menor), 7,07 (s, 1H del rotámero mayor), 7,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H del rotámero menor), 5,92 (ancho s, NH), 4,62 - 4,55 (m, 1 H de rotámero menor), 4,23 - 4,16 (m, 1H del rotámero mayor), 3,75 - 3,68 (m, 1H del rotámero mayor), 3,63 - 3,47 (m, 3H de ambos rotámeros, 1H del rotámero menor), 2,12 - 2,03 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,03 - 1,77 (m, 2H de ambos rotámeros), 1,74 - 1,68 (m, 1H del rotámero menor), 1,62 - 1,55 (m, 1H del rotámero mayor), 1,52 (s, 9H del rotámero menor), 1,52 (s, 9H del rotámero mayor), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H de ambos rotámeros), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor).
Ejemplo 310
5-(6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1r,3S]-3-hidroxiciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1120]
Figure imgf000437_0002
[1121] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo 5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2 trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de (Intermedio 128) y trans-3-aminociclobutanol HCl para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,2; m/z encontrado, 574,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó 8,85 (ancho s, 1H del rotámero menor), 8,58 (ancho s, 1H del rotámero mayor), 7,91 (s, 1H del rotámero mayor), 7,87 (s, 1H del rotámero menor), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H del rotámero mayor), 7,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H del rotámero menor), 7,03 - 6,72 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 6,94 (s, 1H del rotámero menor), 6,92 (s, 1H del rotámero mayor), 4,72 - 4,64 (m, 1H de ambos rotámeros), 4,64 - 4,58 (m, 1 H de ambos rotámeros), 4,52 - 4,45 (m, 1H del rotámero menor), 4,24 - 4,17 (m, 1H del rotámero mayor), 3,72 - 3,55 (m, 2H de ambos rotámeros, además de 1H del rotámero menor), 3,49 - 3,43 (m, 1H del rotámero mayor), 3,26 (ancho s, OH), 2,55-2,41 (m, 4H de los dos rotámeros), 2,15-2,05 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,05 - 1,89 (m, 1H de ambos rotámeros, además de 1H del rotámero menor), 1,89 - 1,79 (m, 1 H del rotámero mayor), 1,75 - 1,68 (m, 1 H del rotámero menor), 1,64 - 1,55 (m, 1 H del rotámero mayor), 1,39 - 1,28 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor), 0,88 - 0,80 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,79 - 0,70 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,65 - 0,58 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,46 - 0,39 (m, 1 H de ambos rotámeros).
Ejemplo 311
5-(6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((R]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1122]
Figure imgf000438_0001
[1123] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo 5-(6-(((Sj-1-c¡cloprop¡l-2,2,2 tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((Sj-2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 128) y (Rj-3-amino-2-metilbutan-2-ol para (Sj-5-(6-(terc-butilam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo y (R)-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros) 59,45 (ancho s, 1H del rotámero menor), 9,16 (ancho s, 1H del rotámero mayor), 7,89 (s, 1H del rotámero mayor), 7,86 (s, 1H del rotámero menor), 7,43 - 7,36 (m, 1H de ambos rotámeros), 7,00 - 6,72 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 6,97 (s, 1H del rotámero menor), 6,96 (s, 1H de rotámero), 4,80 (ancho s, OH), 4,65 - 4,57 (m, 1H del rotámero menor), 4,24 - 4,15 (m, 1H del rotámero mayor), 4,14 - 4,04 (m, 1H de ambos rotámeros), 3,79 - 3,71 (m, 1H del rotámero mayor), 3,63 -3,47 (m, 2H de ambos rotámeros, además de 1H del rotámero menor), 2,15 - 2,05 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,04 - 1,89 (m, 1H de ambos rotámeros, además de 1H de rotámero menor), 1,89 - 1,80 (m, 1H del rotámero mayor), 1,75 - 1,69 (m, 1H del rotámero menor), 1,64 - 1,56 (m, 1H del rotámero mayor), 1,41-1,33 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,33 - 1,29 (m, 9H de ambos rotámeros), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor), 0,89 - 0,81 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,81 - 0,72 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,66 - 0,59 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,46 - 0,38 (m, 1 H de ambos rotámeros).
Ejemplo 312
5-(6-(((S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((S]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1124]
Figure imgf000438_0002
[1125] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo 5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2 tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-((Sj-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-L-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 128) y (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol para acetato de (Sj-5-(6-(ferc-butilam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de metilo y (Rj-(-)-2-amino-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S, 589,2; m/z encontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Cd C|3, mezcla de rotámeros) 510,05 (ancho s, 1H del rotámero menor), 9,86 (ancho s, 1H del rotámero mayor), 7,92 (s, 1H del rotámero mayor), 7,91 (s, 1h del rotámero menor), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H de ambos rotámeros), 7,03 (s, 1H del rotámero menor), 7,02 (s, 1H del rotámero mayor), 6,98 - 6,72 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 6,94 (ancho s, OH), 4,65 - 4,57 (m, 1H del rotámero menor), 4,23 - 4,16 (m, 1H del rotámero mayor), 4,14 - 4,07 (m, 1H de ambos rotámeros), 3,86 - 3,80 (m, 1H del rotámero mayor), 3,63 - 3,52 (m, 1H de ambos rotámero plus 1H del rotámero menor), 3,46 - 3,35 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,16 - 2,06 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,06 - 1,92 (m, 1H de ambos rotámeros, además de 1H del rotámero menor), 1,92 - 1,82 (m, 1H del rotámero mayor), 1,77 - 1,71 (m, 1H del rotámero menor), 1,66 - 1,59 (m, 1H del rotámero mayor), 1,43 - 1,36 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,35 - 1,29 (m, 9H de ambos rotámeros), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H del rotámero menor), 0,91 - 0,84 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,83 - 0,75 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,68 - 0,60 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,47 - 0,40 (m, 1H de ambos rotámeros).
Ejemplo 313
5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((S)-4,4 difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-((SJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1126]
Figure imgf000439_0001
[1127] El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 148, sustituyendo 5-(6-(((S)-1-c¡cloprop¡l-2,2,2 tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((SJ-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-l-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermed¡o 129) y (S)-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol para (SJ-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-l-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo y (R)-(-)-2-am¡no-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C26H30F7N5O3S, 625,2; m/z encontrado, 626,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó 8,16 (ancho s, 1H de ambos rotámeros), 7,92 (s, 1H del rotámero mayor), 7,90 (s, 1H de rotámero menor), 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H de ambos rotámeros), 6,92 - 6,63 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 6,90 (s, 1H del rotámero menor), 6,89 (s, 1H del rotámero mayor), 4,84 - 4,75 (m, 1H del rotámero menor), 4,54 - 4,46 (m, 1H del rotámero mayor), 4,22 - 4,05 (m, 2H de ambos rotámeros), 4,05 - 3,95 (m, 1H del rotámero mayor), 3,88 - 3,78 (m, 1H del rotámero menor), 3,78 - 3,68 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,92 (ancho s, OH), 2,71-2,51 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,24 - 2,15 (m, 1H del rotámero menor), 2,11 (qd, J = 13,9, 5,4 Hz, 1H del rotámero mayor), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,35 - 1,24 (m, 10H de ambos rotámeros plus 3H del rotámero menor), 0,86 - 0,79 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,77 - 0,69 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,65 - 0,57 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,46 - 0,38 (m, 1H de ambos rotámeros).
Ejemplo 314
5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-4,4 difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1128]
Figure imgf000439_0002
[1129] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en Ejemplo 148, sust¡tuyendo 5-(6-(((S)-1-c¡cloprop¡l-2,2,2 tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-l-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 129) y (R)-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol para (SJ-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo y (R)-(-)-2-am¡no-1-propanol. MS (ESI): masa calc. para C26H30F7N5O3S, 625,2; m/z encontrado, 626,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó 8,95 (ancho s, 1H de ambos rotámeros), 7,92 (s, 1H del rotámero mayor), 7,90 (s, 1H del rotámero menor), 7,43 - 7,36 (m, 1H de ambos rotámeros), 6,95 (s, 1H del rotámero menor), 6,94 (s, 1H del rotámero mayor), 6,91 - 6,63 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 4,96 - 4,88 (m, 1H de rotámero menor), 4,54 - 4,45 (m, 1H del rotámero mayor), 4,28 - 4,17 (m, 1H del rotámero mayor), 4,13 - 3,97 (m, 2H de ambos rotámeros), 3,89 - 3,79 (m, 1H del rotámero menor), 3,59 (ancho s, 1H de ambos rotámeros), 3,37 (ancho s, OH), 2,72-2,51 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,21 (td, J = 16,1, 15,3, 6,9 Hz, 1H de rotámero menor), 2,11 (qd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H del rotámero mayor), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 13H de los dos rotámeros), 0,89 - 0,81 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,80 - 0,73 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,66 - 0,59 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,46 - 0,39 (m, 1H de ambos rotámeros).
Ejemplo 315
5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonilo)-W-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1130]
Figure imgf000440_0001
[1131] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo 5-(6-(((S^-1 -ciclopropil-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pmd¡n-3-¡l)-4-((SJ-4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡lo)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 129) y frans-3-am¡noc¡clobutanol HCl para (SJ-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo y 3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C25H26F7N5O3S, 609,2; m/z encontrado, 610,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) 69,05 (ancho s, 1H de ambos rotámeros), 7,93 (s, 1H del rotámero mayor), 7,92 (s, 1H del rotámero menor), 7,20 - 7,13 (m, 1H de ambos rotámeros), 6,96 (s, 1H del rotámero menor), 6,95 (s, 1H del rotámero mayor), 6,94 - 6,62 (m, CHF2 de ambos rotámeros), 4,86 - 4,41 (m, 4H de ambos rotámeros), 4,27 - 4,16 (m, 1H del rotámero mayor), 4,10 - 3,92 (m, 1H de ambos rotámeros), 3,90 - 3,80 (m, 1H del rotámero menor), 3,58 (ancho s, 1H de ambos rotámeros), 2,80-2,54 (m, 1H de ambos rotámeros), 2,54-2,41 (m, 4H de ambos rotámeros), 2,26-2,06 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H del rotámero mayor), 1,38 - 1,31 (m, 1H de ambos rotámeros), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H del rotámero menor), 0,89 - 0,82 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,80 - 0,72 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,67 - 0,59 (m, 1H de ambos rotámeros), 0,46 - 0,38 (m, 1H de ambos rotámeros).
Ejemplo 316
4-((1s,4s)-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1132]
Figure imgf000440_0002
[1133] El compuesto del título se preparó como descr¡to en el Ejemplo 148, sust¡tuyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡lo)-5-(6-(((S)-1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 130) y (R)-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo y (R)-(-)-2-am¡no-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C27H32F5N5O3S, 601,2; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,56 (s, 1H), 7,91 (ancho s, 1H), 7,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,83 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08 (dq, J = 9,1,6,7 Hz, 1H), 3,85 (ancho s, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 1,88 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,46 (m, 4H), 1,36 - 1,28 (m, 10H), 0,87 - 0,79 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 1H), 0,65 - 0,58 (m, 1H), 0,45 - 0,38 (m, 1H).
Ejemplo 317
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((SJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1134]
Figure imgf000441_0001
[1135] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 148, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(6-(((SJ-1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermed¡o 130) y (S)-3-am¡no-2-met¡lbutan-2-ol para et¡l (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato y (R)-(-)-2-am¡no-1-propanol. MS (ESI): masa calculada para C27H32F5N5O3S, 601,2; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, CDCb) 68,65 (ancho s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,08 (dq, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,45 (ancho s, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,58 - 1,47 (m, 4H), 1,37 - 1,27 (m, 10H), 0,87 - 0,80 (m, 1H), 0,78 - 0,70 (m, 1H), 0,65 - 0,58 (m, 1H), 0,45 - 0,39 (m, 1H).
Ejemplo 318
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1r, 3S)-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1136]
Figure imgf000441_0002
[1137] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 149, sust¡tuyendo 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(6-(((S)-1-c¡cloprop¡l-2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermed¡o 130) y trans-3-am¡noc¡clobutanol HCl para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo y 3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡na HCl. MS (ESI): masa calculada para C26H28F5N5O3S, 585,2; m/z encontrado, 586,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 67,94 (s, 1H), 7,65 (ancho s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 2H), 4,64 -4,58 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,06 (ancho s, 1H), 2,52-2,41 (m, 4H), 1,86 - 1,60 (m, 4H), 1,56 - 1,45 (m, 4H), 1,32 - 1,23 (m, 1H), 0,86 - 0,77 (m, 1H), 0,74 - 0,66 (m, 1H), 0,64 - 0,57 (m, 1H), 0,45 - 0,37 (m, 1H).
Ejemplo 319
5-(4-(Difluorometil)-6-(((Rj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2- metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1138]
Figure imgf000442_0001
[1139] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((R/)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 149) y trans-3-aminociclobutanol HCl para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C23H26FsNsO3S 547,2, m/z encontrado 548,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11-8,00 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 - 6,58 (m, 2H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 4,70 - 4,54 (m, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,61 - 3,27 (m, 2H), 2,50­ 2,39 (m, 4H), 2,11 - 1,87 (m, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 3H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 320 5-(6-(((R]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1r,3S]-3-hidroxiciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1140]
Figure imgf000442_0002
[1141] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo 5-(6-((R)-1 -ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 148) y trans-3-aminociclobutanol HCl para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S 573,2, m/z encontrado 574,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,06 - 6,62 (m, 2H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,73 - 4,54 (m, 2H), 4,41 - 4,15 (m, 2H), 3,62 - 3,28 (m, 2H), 2,55-2,36 (m, 4H), 2,19 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 1,18 - 1,06 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,82 - 0,69 (m, 1H), 0,64 - 0,51 (m, 2H), 0,47 - 0,34 (m, 1H).
Ejemplo 321
5-(4-(Difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((R]-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1142]
Figure imgf000443_0001
[1143] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y W-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 132) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)-piridin-2-amina y (S)-etil 4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato. MS (ESI): masa calculada para C26H35F2N5O3S 535,2, m/z encontrado 536,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,13 - 8,01 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,11 - 6,77 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 4,04 - 3,84 (m, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,15 - 1,04 (m, 11H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 322
5-(4-(Difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1144]
Figure imgf000443_0002
[1145] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y W-('(S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 139) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)-piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H35F2N5O3S 535,2, m/z encontrado 536,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6, 80°C) ó 8,01 (s, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 - 6,74 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (ancho s, 1H), 4,16 - 4,01 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 3,52 - 3,26 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,67 (m, 7H), 1,55 - 1,45 (m, 4H), 1,23 - 1,17 (m, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,14 - 1,09 (m, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 1H)).
Ejemplo 323
5-(4-(Difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1146]
Figure imgf000444_0001
[1147] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo (Sj-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de potasio (Intermedio 133), trans-3-aminociclobutanol HCl y THF para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)f/azo/-2-carboxílico, 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido HCl y DMF. MS (ESI): masa calculada para C25H31F2N5O3S 519,2 m/z, encontrado 520,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,17 - 9,12 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 - 6,77 (m, 1H), 6,68 (s, 1H)), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 3H), 1,73 - 1,56 (m, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 4H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 324
(S]-5-(4-(Difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1148]
Figure imgf000444_0002
[1149] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo el 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y (S)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 134) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (Sj-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O4S2, 581,2, m/z encontrado 582,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,13 - 6,75 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,29­ 2,13 (m, 4H), 2,12 - 1,90 (m, 5H), 1,87 - 1,74 (m, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 325
4-((SJ-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1150]
Figure imgf000445_0001
[1151] El compuesto del título fue preparado como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo el 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 135) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H33F4N5O3S 571,2 m/z, encontrado 572,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) 68,16 - 8,02 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,07 - 6,74 (m, 1H), 6,70 (s, 1H)), 4,80 - 4,71 (m, 1H), 4,61 - 4,24 (m, 1H), 4,02 - 3,80 (m, 3H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,24 - 1,20 (m, 3H), 1,18 -1,11 (m, 9H)
Ejemplo 326
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-N-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1152]
Figure imgf000445_0002
[1153] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutilo)piridin-2-amina (Intermedio 131) y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 140) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H33F4N5O3S 571,2, m/z encontrado 572,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 68,10 - 8,01 (m, 1H), 8,01 -7,95 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,07 - 6,76 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,76 - 4,68 (m, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 1H), 4,03 - 3,76 (m, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 9H).
Ejemplo 327
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-N-((1r,3SJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1154]
Figure imgf000446_0001
[1155] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo (S)-4-(4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((1-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 136) y trans-3-aminociclobutanol HCl para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo y 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl. MS (ESI): masa calculada para C25H29F4N5O3S 555,2 m/z, encontrado 556,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,16 - 9,03 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,05 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,38 (m, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,94 - 3,78 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,22 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 328
(S]-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1156]
Figure imgf000446_0002
[1157] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 142) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (Sj-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H31F4N5O4S2617,2 m/z, encontrado 618,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6, 80°C) ó 8,82 - 8,65 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04 - 6,66 (m, 2H), 4,67 - 3,82 (m, 4H), 3,39 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 4H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,33 - 1,07 (m, 3H).
Ejemplo 329
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((RJ-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1158]
Figure imgf000447_0001
[1159] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 143) por 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C27H35F2N5O3S 547,2, m/z encontrado 548,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,13 - 6,69 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,48 (s ancho 1H), 4,05 (s ancho 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,49 (s, 5H), 1,44 - 1,22 (m, 6H), 1,20 - 1,09 (m, 9H).
Ejemplo 330
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3rJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1160]
Figure imgf000447_0002
[1161] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 145), trans-3-aminociclobutanol HCl y THF para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t/azo/-2-carboxílico, 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido HCl y DMF. MS (ESI): masa calculada para C26H31F2N5O3S 531,2 m/z, encontrado 532,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 -6,79 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 2H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 2,40­ 2,32 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,48 - 1,24 (m, 9H), 1,22 - 1,08 (m, 2H).
Ejemplo 331
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-((1-metilciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1162]
Figure imgf000448_0001
[1163] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo el 5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1-metilciclobutil)piridin-2-amina (Intermedio 131) y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 147) por 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C27H33F2N5O4S2, 593,2, m/z encontrado 594,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,09 - 6,82 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,46 - 4,44 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,98 - 3,96 (m, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 4H), 2,10 - 1,95 (m, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,48 - 1,26 (m, 9H), 1,24 - 1,12 (m, 2H).
Ejemplo 332
5-(6-(((R)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1164]
Figure imgf000448_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo (R)-5-bromo-N-(1-ciclopropil-2,2,2-tnfluoroetil)-4-(difluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 137) y N-((R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 132) por 5-bromo-N-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S 589,2, m/z encontrado 590,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,17 - 8,06 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 1H), 7,19 - 6,76 (m, 2H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 1H), 4,26 - 3,87 (m, 2H), 3,45 -3,36 (m, 1H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,01 - 1,54 (m, 3H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 10H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,58 - 0,46 (m, 2H), 0,39 - 0,27 (m, 1H).
Ejemplo 333
5-(6-(((R)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1165]
Figure imgf000449_0001
[1166] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Intermedio 62: Paso A, sustituyendo (R)-5-bromo-W-(1-ciclopropil-2,2,2-tnfluoroetil)-4-(difluorometil)piridm-2-amina (Intermedio 137) y W-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((SJ-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 139) por 5-bromo-W-ciclopentil-4-(difluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H32F5N5O3S 589,2, m/z encontrado 590,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) 68,06 (s, 1H), 7,94 -7,81 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,77 (m, 2H), 4,61 - 4,46 (m, 2H), 4,18 - 3,88 (m, 2H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 2,04 - 1,81 (m, 2H), 1,77 - 1,40 (m, 2H), 1,22 - 1,15 (m, 10H), 1,13 - 1,01 (m, 3H), 0,71 - 0,62 (m, 1H), 0,59 - 0,45 (m, 2H), 0,44 - 0,35 (m, 1H).
Ejemplo 334
5- [6-(2,2-Dimetilpropilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1Rj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1167]
Figure imgf000449_0002
[1168] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-amino-2-metilbutan-2- ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3- ¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 150) para (SJ-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H36F3N5O3S, 555,7; m/z encontrado, 556,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,13 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 4,39 - 4,15 (m, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 2H), 3,27 - 3,05 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,34 - 1,22 (m, 12H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,01 - 0,94 (m, 9H).
Ejemplo 335
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1R]-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(25)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1169]
Figure imgf000450_0001
[1170] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Rj-3-am¡no-2-metiibutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡lo)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 4,32 - 4,03 (m, 2H), 3,66 - 3,33 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 - 1,21 (m, 12H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Ejemplo 336
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1171]
Figure imgf000450_0002
[1172] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol HCl por 3-hidrox¡-3-met¡lazetid¡na HCl y (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,18 - 8,14 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (dd, J = 9,3,3,5 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (s, 1H), 5,19 - 5,04 (m, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,42 (s, 9H), 1,32 - 1,12 (m, 13H).
Ejemplo 337
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(3-hidroxi-3-metil-ciclobutil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1173]
Figure imgf000451_0001
[1174] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1s,3sj-3-amino-1-metilciclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S/)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 - 6,64 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,92 (ancho s, 1H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,45 - 1,42 (m, 11H), 1,26 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 338
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-N-(3-hidroxi-3-metil-butil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1175]
Figure imgf000451_0002
[1176] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-amino-2-metilbutan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,15 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 1H), 4,38 - 4,07 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,69 (m, 4H), 1,65 - 1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,32 - 1,05 (m, 10H).
Ejemplo 339
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1177]
Figure imgf000452_0001
[1178] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 2-amino-2-metilpropan-1-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H32F3N5O3S, 527,6; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 5,12 a 5,4 (m, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 2H), 3,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 16H), 1,30 - 1,09 (m, 4H).
Ejemplo 340
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(2-hidroxi-2-metil-propil)-W-metil-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1179]
Figure imgf000452_0002
[1180] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 2-metil-1-(metilamino)propan-2-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonilo)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O3S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,13 (m, 1H), 6,69 - 6,58 (m, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 1H), 4,27 - 3,89 (m, 2H), 3,75-3,43 (m, 5H), 3,28 (s, 1H), 2,14 - 1,49 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,34 - 1,22 (m, 9H).
Ejemplo 341
5-[6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1R]-1,2-dimetilpropil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1181]
Figure imgf000453_0001
[1182] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-met¡lbutan-2-am¡na por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbonil)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H34F3N5O2S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (s, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 1H), 4,28 - 3,97 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,67 (m, 5H), 1,55 - 1,43 (m, 10H), 1,29 - 1,19 (m, 6H), 1,03 -0,94 (m, 6H).
Ejemplo 342
5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1183]
Figure imgf000453_0002
[1184] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-amino-2,3-dimetilbutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H36F3N5O3S, 555,7; m/z encontrado, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,00 - 4,63 (m, 2H), 4,34 - 4,14 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 16H), 1,29 - 1,21 (m, 9H).
Ejemplo 343
5-[4-(Difluorometil)-6-(2,2-dimetilpropilamino)-3-piridil]-W-[(1R]-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1185]
Figure imgf000454_0001
[1186] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Rj-3-am¡no-2-metiibutan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(neopent¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbonil)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 151) para (S/)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H37F2N5O3S, 537,7; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,06-7,94 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 1H), 7,03 - 6,58 (m, 2H), 5,27 a 5,9 (m, 1H), 4,34-4,00 (m, 2H), 3,64 - 3,30 (m, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,73-2,45 (m, 1H), 2,38 - 1,47 (m, 4H), 1,31 - 1,20 (m, 12H), 1,01 - 0,96 (m, 9H).
Ejemplo 344
5-[4-(Difluorometil)-6-(2,2-dimetilpropilamino)-3-piridil]-W-[(1S]-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1187]
Figure imgf000454_0002
[1188] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Sj-3-amino-2-metilbutan-2-ol por (Rj-(-)-2-am¡no-1-propanol y (Sj-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(neopent¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 151) para (S/)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H37F2N5O3S, 537,7; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,05-7,97 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,01 - 6,60 (m, 2H), 5,32 - 5,20 (m, 1H), 4,24 a 4,5 (m, 2H), 3,63 - 3,31 (m, 2H), 3,25 - 3,11 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,10 - 1,47 (m, 4H), 1,36 - 1,18 (m, 12H), 1,03 - 0,95 (m, 9H).
Ejemplo 345
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(2Rj-2,3-dihidroxipropil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1189]
Figure imgf000455_0001
[1190] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-3-aminopropano-1,2-diol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30F3N5O4S, 529,6; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,07 (s, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 1H), 6,62 - 6,55 (m, 1H), 5,07 -4,97 (m, 1H), 4,19 - 3,99 (m, 1H), 3,90 - 3,72 (m, 2H), 3,63 - 3,41 (m, 5H), 3,29 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,49 - 1,32 (m, 10H), 1,22 - 0,94 (m, 4H).
Ejemplo 346
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1Rj-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1191]
Figure imgf000455_0002
[1192] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo el etilo (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S ) de etilo - 5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30F3N5O3S, 513,6; m/z encontrado, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,12 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 1H), 4,31 - 4,07 (m, 2H), 3,81 -3,60 (m, 2H), 3,41 - 3,27 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,41 (m, 10H), 1,37 - 1,07 (m, 7H).
Ejemplo 347
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[c/s-2-hidroxiciclopentil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonilo]tiazol-2-carboxamida
[1193]
Figure imgf000456_0001
[1194] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c is -4 -aminotetrahidrofuran-3-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etil (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3- il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6) de etilo-(ferc-butilamino)-4- (difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 a 8,10 (m, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,19 a 5,6 (m, 1H), 4,30 hasta 4,11 (m, 3H), 3,63 - 3,33 (m, 2H), 2,21-2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,67 (m, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,40 (m, 10H), 1,32 - 1,05 (m, 4H).
Ejemplo 348
5- [6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(3S,4Rj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1195]
Figure imgf000456_0002
[1196] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometilo) de etilo)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O4S, 541,6; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 4,23 - 4,02 (m, 3H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,64 - 3,26 (m, 2H), 2,18 - 1,85 (m, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,40 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 349
[5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-[(3 Rj-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil]tiazol-4-il]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1197]
Figure imgf000457_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ol por (R )-(-)-2 -amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,11 - 8,03 (m, 1H), 6,60 - 6,52 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,56 - 4,39 (m, 1H), 4,36-4,21 (m, 1H), 4,19 - 4,00 (m, 3H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,53 - 3,37 (m, 2H), 3,19-2,99 (s, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (s, 9H), 1,23 - 1,11 (m, 3H).
Ejemplo 350
[5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tiazol-4-il]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1198]
Figure imgf000457_0002
[1199] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,11 (m, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 1H), 5,18 - 5,06 (s, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,32 - 4,05 (m, 3H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,67 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 2,18 - 1,97 (m, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,70 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,41 (s, 9H), 1,31 - 1,19 (m, 3H).
Ejemplo 351
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1R,2 RJ-2-hidroxiciclopentil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1200]
Figure imgf000458_0001
[1201] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para ('S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,23 - 8,15 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 1H), 5,14 - 5,01 (s, 1H), 4,30 - 4,00 (m, 4H), 3,41 - 3,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2,16­ 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,59 - 1,42 (s, 10H), 1,29 - 1,06 (m, 4H).
Ejemplo 352
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi -propil)tiazol-2-carboxamida
[1202]
Figure imgf000458_0002
[1203] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H27F6N5O3S, 567,6; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 2H), 4,20 - 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (s, 9H), 1,34 - 1,07 (m, 3H).
Ejemplo 3535-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)tiazol-2-carboxamida
[1204]
Figure imgf000458_0003
[1205] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 90 % CO2, 10 % /PrOH (0,3 % /PrNhh)). MS (ESI): masa calculada para C23H27F6N5O3S, 567,6; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 1H), 6,62 - 6,54 (s, 1H), 5,08 - 4,97 (s, 1H), 4,14 - 3,82 (m, 3H), 3,51 - 3,20 (m, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,49 - 1,31 (m, 10H), 1,18 - 0,91 (m, 4H).
Ejemplo 354
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)tiazol-2-carboxamida
[1206]
Figure imgf000459_0001
[1207] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol por (Pj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (fase estacionaria: Chiralpak Ad -H 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 90 % CO2, 10 % /-PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C23H27F6N5O3S, 567,6; m/z encontrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 1H), 6,60 - 6,55 (m, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 1H), 4,16 a 4,1 (m, 2H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 3,34 - 3,21 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 10H), 1,14 -0,99 (m, 4H).
Ejemplo 355
W-(2-Amino-2-metil-propil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1208]
Figure imgf000459_0002
[1209] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 2-metilpropano-1,2-diamina para (Pj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2)-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H33F3 N6O2S, 526,6; m/z encontrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCts) ó 8,22 - 8,15 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 6,69 - 6,62 (s, 1H), 5,12 - 5,01 (m, 1H), 4,37 - 4,08 (m, 1H), 3,67 - 3,27 (m, 4H), 2,13-2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,40 (m, 11H), 1,30 - 1,10 (m, 10H).
Ejemplo 356
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-(1-metilazetidin-3-il)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1210]
Figure imgf000460_0001
[1211] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo l-metilazetidin-3-amina por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F3 N6O2S, 524,6; m/z encontrado, 525,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 1H), 4,69-4,54 (m, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,43 - 3,24 (m, 2H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 3H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,53 - 1,32 (m, 10H), 1,19 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 357
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[1212]
Figure imgf000460_0002
[1213] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridina-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 582,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,21 - 8,16 (s, 1H), 7,67 -7,54 (m, 1H), 6,67 - 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,94 - 4,88 (s, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,50 -1,46 (s, 9H), 1,46 - 1,44 (s, 3H), 1,28 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 358
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[1214]
Figure imgf000461_0001
[1215] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etil (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina) de etilo-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: CHIRa Lc EL OJ-H 5 pm 250 x 20 mm, Fase móvil: 90 % CO2, 10 % mezcla de ACN/MeOH 90/10 v/ v). MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 581,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,18 - 8,11 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 6,69 - 6,61 (s, 1H), 5,09 - 4,99 (m, 1H), 4,60 - 4,27 (s, 1H), 4,25 -4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,30 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,36 (m, 12H), 1,31-1,04 (m, 3H).
Ejemplo 359
5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxamida
[1216]
Figure imgf000461_0002
[1217] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina)-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: CHIRa Lc EL OJ-H 5 pm 250 x 20 mm, Fase móvil: 90 % CO2, 10 % mezcla de ACN/MeOH 90/10 v/v). MS (ESI): masa calculada para C24H29F6N5O3S, 581,6; m/z encontrado, 581,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCE) ó 8,18 - 8,08 (m, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 1H), 6,70 - 6,59 (s, 1H), 5,11 - 5,01 (s, 1H), 4,78 - 4,48 (s, 1H), 4,31 - 4,10 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,60 - 3,28 (m, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,35 (s, 13H), 1,25 - 1,04 (m, 3H).
Ejemplo 360
[5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-[(1s,4S]-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil]tiazol-4-il]-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1 -il]metanona
[1218]
Figure imgf000462_0001
[1219] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1s,4Sj-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F3N5O3S, 537,6; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,17 - 8,13 (s, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 5,00 - 4,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,76 - 4,70 (m, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 3H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 2,12 - 1,86 (m, 5H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,48 - 1,42 (s, 9H), 1,29 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 361
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1S,3 SJ-3-hidroxiciclopentil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1220]
Figure imgf000462_0002
[1221] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1s,3Sj-3-aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,15 (s, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 5,03 - 4,95 (s, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 4,53 - 4,44 (s, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 1H), 3,64 -3,50 (m, 1H), 3,38 - 3,31 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 3H), 1,99 - 1,92 (s, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,42 (s, 9H), 1,28 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 362
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1Sj-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1222]
Figure imgf000463_0001
[1223] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Sj-2-aminopropan-l-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y etilo (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30F3N5O3S, 513,6; m/z encontrado, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,12 - 8,05 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 1H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 5.04 - 4,92 (m, 1H), 4,19 - 4,01 (m, 2H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2.04 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (s, 10H), 1,28 - 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 363
5-[6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidinalcarbonilo]tiazol-2-carboxamida
[1224]
Figure imgf000463_0002
[1225] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Sj-3-aminopropano-1,2-diol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30F3N5O4S, 529,6; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,18 a 8,12 (m, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 1H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 5,18 a 5,10 (m, 1H), 4,30 - 4,08 (m, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 10H), 1,27 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 364
(5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-4-il)((SJ-2-metilpirrolidin-1-il)metanona
[1226]
Figure imgf000464_0001
[1227] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-met¡lpirrol¡d¡n-3-ol para (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y etil (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,21 - 8,15 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 4,90 - 4,86 (s, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,34 - 4,10 (m, 2H), 3,98 - 3,79 (m, 2H), 3,64 - 3,46 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,66 - 1,61 (s, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,45 (s, 9H), 1,30 - 1,02 (m, 3H).
Ejemplo 365
(5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-((S*)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-4-yl)((Sj-2-metilpirrolidin-1 -il)metanona
[1228]
Figure imgf000464_0002
[1229] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-metilp¡rrol¡din-3-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y (SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carbox¡lato de etilo seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: Lux Celulosa-2,5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 50 % CO2, 50 % mezcla de ACN/MeOH 90/10 v/v). MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 539,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,11 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1H), 6,68 - 6,58 (m, 1H), 5,10 - 4,98 (s, 1H), 4,58 - 4,24 (m, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,43 (m, 2H), 2,81-2,55 (s, 1H), 2,17 - 1,81 (m, 5H), 1,79 - 1,55 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 13H), 1,26 - 1,01 (m, 3H).
Ejemplo 366
(5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-((R*)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-4-il)-((Sj-2-metilpirrolidin-1 -il)metanona
[1230]
Figure imgf000464_0003
[1231] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 3-met¡lp¡rrolid¡n-3-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbonil)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: Lux Cellulose-2,5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 50 % CO2, 50 % mezcla de ACN/MeOH 90/10 v/v). MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 539,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,10 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 - 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,11 - 5,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 2H), 3,94 - 3,76 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 2,15 - 1,68 (m, 6 H), 1,58 - 1,41 (m, 13H), 1,26 - 1,06 (m, 3H).
Ejemplo 367
5-[6-(íerc-builamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-W-[(1S,3 R]-3-hidroxiciclopentil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1232]
Figure imgf000465_0001
[1233] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1R ,3 S )-3 -aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidrox¡-3-met¡lazetid¡na HCl y (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-butilam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 5,16 a 5,6 (m, 1H), 4,61-4,48 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (s, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 2H), 2,92-2,73 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 2H), 2,07-2,03 (s, 1H), 1,98 - 1,71 (m, 5H), 1,57 - 1,42 (m, 10H), 1,30 - 1,08 (m, 4H).
Ejemplo 368
[5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)tiazol-4-il]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1234]
Figure imgf000465_0002
[1235] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 3-hidrox¡-3 por 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-metilazet¡d¡na HCl y (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (S)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F3N5O3S, 537,6; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,19 - 8,11 (m, 1H), 6,67 - 6,58 (m, 1H), 5,01- 4,80 (m, 7H), 4 ,44 - 4 ,34 (m, 2H), 4,25 - 4,08 (m, 1H), 3,65 - 3,44 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,51-1,40 (s, 9H), 1,29-1,02 (m, 3H).
Ejemplo 369
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(írans-2-hidroxiciclobutilo)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1236]
Figure imgf000466_0001
[1237] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo frans-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,22 - 8,13 (s, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 1H), 4,98 - 4,89 (s, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 3H), 3,63 - 3,31 (m, 3H), 2,29-2,12 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 10H), 1,29 - 1,00 (m, 4H).
Ejemplo 370
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1238]
Figure imgf000466_0002
[1239] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149, sustituyendo frans-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y SJ-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 85 % de CO2, 15 % EtOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 525,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,21 - 8,12 (s, 1H), 7,52 -7,37 (m, 1H), 6,67 - 6,58 (m, 1H), 4,98 - 4,87 (m, 1H), 4/26 a 04/01 (m, 3H), 3,63 - 3,31 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 3H), 1,48 - 1,43 (m, 9H), 1,07 -I , 02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 371
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1240]
Figure imgf000467_0001
[1241] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina)-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 85 % CO2, 15 % EtOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 525,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,22 - 8,13 (s, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,01 - 4,91 (s, 1H), 4,27 - 4,00 (m, 3H), 3,62 - 3,29 (m, 2H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (s, 9H), 1,27 -1,21 (m, 3H), 1,07 - 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 372
[5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2-[(3R,4Rj-3-fluoro-4-hidroxi-pirrolidin-1-carbonilo]tiazol-4-il]-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1242]
Figure imgf000467_0002
[1243] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (3R,4Rj-4-fluoropirrolidina-3-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina- l-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 107) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H29F4N5O3S, 543,6; m/z encontrado, 543,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,17 - 8,08 (m, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 5,15 - 4,88 (m, 2H), 4,63 - 4,31 (m, 3H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 4,05 - 3,78 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H), 3,62 -3,39 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (m, 10H), 1,28 - 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 373
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-W-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]tiazol-2-carboxamida
[1244]
Figure imgf000468_0001
[1245] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (R ) tetrahidrofuran-3-amina para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y acetato de (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 107) de acetato de (S)-5-(6-(ferc-butilam¡no)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de metilo. MS (ESI): masa calculada para C24H30F3N5O3S, 525,6; m/z encontrado, 525,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,21 - 8,15 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 1H), 4,77 - 4,67 (m, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,46 - 3,29 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,11 - 1,82 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,58 -1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (s, 9H), 1,27 a 1,4 (m, 3H).
Ejemplo 374
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-W-tetrahidropiran-4-iltiazol-2-carboxamida
[1246]
Figure imgf000468_0002
[1247] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y acetato de (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 107) de (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H32F3N5O3S, 539,6; m/z encontrado, 539,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,21 - 8,13 (s, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 5,19 - 5,11 (m, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 4H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 3H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,42 (s, 9H), 1,27 - 1,06 (m, 3H).
Ejemplo 375
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(írans-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1248]
Figure imgf000469_0001
[1249] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) de (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 1H), 6,95 - 6,73 (m, 1H), 4,86 - 4,72 (m, 2H), 4,32-4,01 (m, 3H), 3,61 - 3,53 (dd, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 3,49 - 3,19 (m, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,48 (m, 4H), 1,28 -1,17 (m, 3H), 1,09 - 0,94 (m, 4H).
Ejemplo 376
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*]-2-hidroxiciclobutil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1250]
Figure imgf000469_0002
[1251] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) de (S)-5-(6-(tercbutilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de la purificación s Fc (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 75 % de CO2, 25 % /PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,85-4,71 (s, 1H), 4,31 -3,99 (m, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,47 - 3,29 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 2,09 - 1,86 (m, 4H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 3H), 1,08 - 0,96 (m, 4H).
Ejemplo 377
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*j-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1252]
Figure imgf000470_0001
[1253] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de (Intermedio 102) de (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: amilosa Lux 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 75 % de CO2, 25 % /PrOH (0,3 %/-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,84-4,73 (s, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 3H), 1,27 a 1,18 (m, 4H), 1,07 - 0,97 (m, 4H).
Ejemplo 378
[5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)tiazol-4-il]-[(25)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1254]
Figure imgf000470_0002
[1255] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) de (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C26H30F5N5O3S, 587,6; m/z encontrado, 587,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 5,20 - 5,05 (m, 2H), 4,77 (ancho s, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,22 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,20 - 1,81 (m, 8H), 1,84 -1,77 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 1,06 - 0,98 (m, 3H).
Ejemplo 379 5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(cis-2-hidroxiciclobutil)-4-((SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazoí-2-carboxamida
[1256]
Figure imgf000471_0001
[1257] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)pir¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (intermedio 102) de (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 4,85 - 4,72 (m, 2H), 4,63-4,49 (m, 2H), 4,40 - 4,16 (m, 1H), 3,63 - 3,36 (m, 2H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 3H), 2,11 - 1,84 (m, 4H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 3H), 1,24 a 1,20 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 4H).
Ejemplo 380
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*2 R*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1258]
Figure imgf000471_0002
[1259] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 102) de (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 90 % de CO2, 10 % de MeOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-7,99 (m, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 4,86-4,71 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 2H), 4,36 - 4,08 (m, 1H), 3,63 - 3,30 (m, 3H), 2,32-2,12 (m, 3H), 2,08 - 1,83 (m, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,28 a 1,13 (m, 4H), 1,10 - 0,96 (m, 4H).
Ejemplo 381
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2S*]-2-hidroxiciclobutil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1260]
Figure imgf000472_0001
[1261] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 102) de (S ) 5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Chiralpak AS -H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 90 % de CO2, 10 % de MeOH (0,3 % /-PrNH2). MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 6,86 - 6,71 (m, 1H), 5,51 - 5,37 (m, 1H), 4,86-4,72 (m, 1H), 4,58 - 4,46 (m, 2H), 4,40 - 4,08 (m, 1H), 3,72-3,30 (m, 3H), 2,34-2,11 (m, 2H), 2,09 - 1,83 (m, 4H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,70­ 1,57 (m, 1H), 1,571,47 (m, 1H), 1,28 hasta 1,13 (m, 4H), 1,10-0,96 (m, 4H).
Ejemplo 382
W-(1-Acetylazetidin-3-il)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1262]
Figure imgf000472_0002
[1263] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 1-(3-aminoazetidin-1-il)etan-1-ona HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 102) de (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H29F5N6O3S, 588,6; m/z encontrado, 588,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 6,93 - 6,65 (m, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,92-4,74 (m, 2H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,26 - 3,99 (m, 3H), 3,61- 3,31 (m, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 3H), 1,93-1,90 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,51 (m, 2H), 1,26-1,17 (m, 2H), 1,08-0,96 (m, 4H).
Ejemplo 383
5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonilo]-W-(1-metilsulfonylazetidin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1264]
Figure imgf000473_0001
[1265] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 1-(metilsulfonil)azetidin-3-amina para (R/)-(-)-2-amino-1-propanol y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-¡l)-4-((S/)-2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 102) de (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H29F5N6O4S2, 624,8; m/z encontrado, 624,8 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,10-8,00 (m, 1H), 7,68 -7,59 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 5,07 - 4,98 (m, 1H), 4,92-4,73 (m, 2H), 4,26 - 4,17 (m, 3H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,62 - 3,31 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 2H), 1,28 -1,21 (m, 2H), 1,07 - 0,97 (m, 4H).
Ejemplo 384
[5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(6-oxa-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)tiazol-4-il]-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1266]
Figure imgf000473_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 2-oxa-6-azaespiro[3.3]hemioxalato heptano para 3-hidrox¡-3-met¡lazet¡dina HCl y acetato de 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) de acetato de (S/)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡dina-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 573,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,06-7,98 (m, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 5,11 a 5,3 (m, 1H), 4,91 - 4,73 (m, 7H), 4,42-4,37 (m, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,62 - 3,44 (m, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 1,06 - 0,97 (m, 4H).
Ejemplo 385
[5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)tiazol-4-il]-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1267]
Figure imgf000474_0001
[1268] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano hemioxalato de 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S) 1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) de (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 573,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,05-7,98 (m, 1H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 5,21 a 5,9 (m, 1H), 4,93 - 4,73 (m, 3H), 4,63-4,53 (m, 2H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,70 - 3,41 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,13 a 2,3 (m, 1H), 2,01 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,52 (m, 2H), 1,28 - 1,19 (m, 2H), 1,06 - 0,92 (m, 4H).
Ejemplo 386
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(írans-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1269]
Figure imgf000474_0002
[1270] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,11 - 8,02 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 4,32-4,02 (m, 3H), 3,62 - 3,31 (m, 2H), 3,25 -3,15 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 3H), 1,29 a 1,20 (m, 3H), 1,02 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 387
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*j-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1271]
Figure imgf000475_0001
[1272] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (S ) 5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 75 % de CO2, 25 % /PrOH). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,11­ 8,00 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 1H), 6,77 - 6,68 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 5,02 - 4,87 (m, 1H), 4,35 - 4,12 (m, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 3,61- 3,53 (m, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,41- 3,30 (m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,10 -1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,49 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 3H), 1,26 - 1,21 (m, 2H), 1,01 - 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 388
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2S]-2-hidroxiciclobutil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1273]
Figure imgf000475_0002
[1274] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo el tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 75 % de CO2, 25 % /PrOH). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10­ 8,00 (m, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 5,60 - 5,43 (m, 1H), 5,03-4,85 (m, 1H), 4,32 - 4,08 (m, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 2,28 a 2,12 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,69 - 1,47 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 3H), 1,27 a 1,17 (m, 3H), 1,03 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 389
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(c/s-2-hidroxiciclobutil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1275]
Figure imgf000476_0001
[1276] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 2H), 4,64-4,50 (m, 2H), 4,25 a 4,15 (m, 1H), 3,63 - 3,38 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,22 hasta 2,13 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 3H), 1,44 - 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27 a 1,21 (m, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 1H).
Ejemplo 390
5-(4-(difluorometil)-6-(((S]-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2R]-2-hidroxiciclobutil)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1277]
Figure imgf000476_0002
[1278] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S )-5 -(6 -(te rc butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo seguido de la purificación SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, fase móvil: 75 % de CO2, 25 % /PrOH). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,08-8,00 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 1H), 5,61 - 5,45 (m, 1H), 5,02 - 4,87 (m, 1H), 4,57 - 4,35 (m, 2H), 4,23 -3,98 (m, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 2,34-2,12 (m, 3H), 2,10 - 1,86 (m, 4H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,49 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 3H), 1,28 a 1,17 (m, 3H), 1,09 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 391
5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1279]
Figure imgf000477_0001
[1280] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo c/s-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡lo)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo seguido de purificación por SFC (Fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, Fase móvil: 75 % CO2, 25 % /-PrOH). MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O3S, 547,5; m/z encontrado, 547,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 1H), 5,53 - 5,38 (m, 1H), 5,03-4,86 (m, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 2H), 4,40 - 4,13 (m, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,09 - 1,81 (m, 4H), 1,81 - 1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 3H), 1,10 - 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 392
[5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3-carbonil)tiazol-4-il]-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1281]
Figure imgf000477_0002
[1282] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano TsOH para 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(difluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lp¡rrolid¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 102) para (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 573,9 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 5,54 - 5,42 (m, 1H), 4,85 - 4,59 (m, 4H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 3,36 - 3,27 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,52 (m, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 2H), 1,08 - 0,93 (m, 4H).
Ejemplo 393
[5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(3-metilsulfonilazetidin-1-carbonil)tiazol-4-il]-[(2SJ-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1283]
Figure imgf000478_0001
[1284] A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,48 mmol, Intermedio 104: Paso B), DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol), agua (2 ml) y EtOH (2 ml) y la reacción se agitó a 80°C durante 2,5 h. El contenido se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a aproximadamente 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Después, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. A continuación, el material bruto se recogió en DCM (5 ml), se enfrió a 0°C, luego se añadieron cloruro de oxalilo (60 ml, 0,67 mmol) y DMF (8 ul) en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 25 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, el material crudo se redisolvió en DCM (5 ml) y luego se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 3-metilsulfonilazetidina (78,7 mg, 0,58 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,4 mmol). Se dejó agitar el contenido a 0°C durante 5 minutos, luego se calentó el contenido a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después, la solución de reacción se volvió a enfriar a 0°C, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El contenido se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en cloroformo y se purificó mediante FCC (EtOAc al 0-100 %/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O4S2, 609,6; m/z encontrado, 609,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,07­ 7,99 (m, 1H), 6,80 - 671 (m, 1H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 5,11 - 4,94 (m, 2H), 4,85-4,72 (m, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 2H), 4,23 - 4,09 (m, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,69 - 1,49 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 3H), 1,07 - 0,94 (m, 4H).
Ejemplo 394
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonilo]-W-tetrahidropiran-4-il-tiazol-2-carboxamida
[1285]
Figure imgf000478_0002
[1286] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 575,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,10-8,00 (m, 1H), 7,16 - 7,4 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 5,34 - 5,24 (m, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 2,09 - 1,85 (m, 6H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), 1,24 - 1,19 (m, 2H), 1,07 -1,00 (m, 4H).
Ejemplo 395
[5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-2-(morfolin-4-carbonil)tiazol-4-ilo]-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1287]
Figure imgf000479_0001
[1288] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo morfolina por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-Metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H28F5N5O3S, 561,6; m/z encontrado, 561,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,08-8,00 (m, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,52-4,27 (m, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 6H), 3,64 - 3,39 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 2,01 - 1,83 (m, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (m, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 4H).
Ejemplo 396 5-[6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-/(1S,2Sj-2-hidroxiciclopentil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1289]
Figure imgf000479_0002
[1290] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(ferc-butilam¡no)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-7,99 (m, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 6,75 - 6,62 (m, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (s, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,99 - 1,81 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,67 -1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (s, 9H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 397
5-[6[(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-/(1R,2Rj-2-hidroxiciclopentil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1- carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1291]
Figure imgf000480_0001
[1292] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para HCl de 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) ó 8,09-7,97 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 1H), 6,74 - 6,62 (m, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 04/26 a 04/10 (m, 2H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (s, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,81 (m, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 3H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,42 (m, 9H), 1,24 - 1,19 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 398
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-/(1s,3S]-3-hidroxiciclopentilo]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1293]
Figure imgf000480_0002
[1294] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1s,3S)-3-aminociclopentano-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 575,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 1H), 4,84-4,73 (s, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m,
Figure imgf000480_0003
3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,42 - 3,28 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,23-2,01 (m, 4H), 2,01 - 1,67 (m, 6H), 1,67 - 1,47 (m,
Figure imgf000480_0004
1,29 - 1,18 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, 4H).
Ejemplo 399
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridilo]-W-/(1r,3R]-3-hidroxiciclopentil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1295]
Figure imgf000481_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 149 sustituyendo (1r,3R)-3-aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((s)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)amino)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-((S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 102) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 575,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,09-8,00 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,83 - 6,73 (m, 1H), 5,23 - 5,16 (m, 1H), 4,86-4,72 (s, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,42 - 3,27 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 2,01 - 1,67 (m, 6H), 1,67 - 1,47 (m, 3H), 1,29 - 1,18 (m, 2H), 1,07 - 0,97 (m, 4H).
Ejemplo 400
5-(6-(íerc-Butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1R,3Sj-3-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1296]
Figure imgf000481_0002
[1297] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1R,3R)-3-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y etil (S)-5-(6-(terc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4- (2-metilp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de et¡lo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O3S, 507,6; m/z encontrado, 507,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 1H), 6,76 - 6,62 (m, 1H), 5,11 - 5,01 (s, 1H), 4,71 - 4,51 (m, 2H), 4,30 - 4,07 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 3,40 -3,11 (m, 2H), 2,53-2,36 (m, 4H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (d, J = 9,1 Hz, 9H), 1,32 - 1,17 (m, 2H), 1,04 - 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 401
5- [6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-/(3S,4Rj-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1298]
Figure imgf000482_0001
[1299] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O4S, 523,6; m/z encontrado, 523,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08-7,97 (m, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 5,05 - 4,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 2H), 4,27 - 4,08 (m, 3H), 4,08 - 3,97 (s, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,44 - 3,25 (m, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,42 (s, 9H), 1,27 - 1,22 (m, 3H), 1,01 - 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 402
5-[6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-/(3R,4S]-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1300]
Figure imgf000482_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O4S, 523,6; m/z encontrado, 523,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 6,76 - 6,59 (m, 1H), 5,05 - 4,96 (s, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 4,09 - 4,00 (s, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,38 - 3,26 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,42 (m, 9H), 1,31-1,18 (m, 3H), 1,02-0,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 403
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1301]
Figure imgf000483_0001
[1302] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutan-1-ol HCl para 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina)-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, Fase móvil: 65 % CO2, 35 % /-PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O3S, 507,6; m/z encontrado, 507,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 5,00 - 4,88 (s, 1H), 4,27 - 3,95 (m, 3H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,43 - 3,26 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (s, 9H), 1,25 - 1,17 (m, 5H), 1,00 - 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 404
5-(6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-ilo)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclobutil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1303]
Figure imgf000483_0002
[1304] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S/)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación de SFC (fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, Fase móvil: 65 % CO2, 35 % /-PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O3S, 507,6; m/z encontrado, 508,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08 - 7,97 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 1H), 6,78 - 6,59 (m, 1H), 4,99 - 4,89 (s, 1H), 4,28 - 4,03 (m, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (s, 9H), 1,28 - 1,17 (m, 3H), 1,01 - 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 405
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1305]
Figure imgf000484_0001
[1306] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etilo 4-((1s,4s)-7-azahiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación SFC (Fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, Fase móvil: 70 % CO2, 30 % /-PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 573,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,13 - 8,04 (s, 1H), 7,59 - 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 5,18 - 5,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,86 -4,72 (m, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 3H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 7H), 1,23 - 1,17 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 3H).
Ejemplo 406
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1307]
Figure imgf000484_0002
[1308] El compuesto del título se preparó como descrito en el Ejemplo 149 sustituyendo trans-2-aminociclobutan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-metilazetidina HCl y etilo 4-((1s,4s)-7-azahiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99) para (S)-5-(6-( te rc butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo seguido de purificación por SFC (Fase estacionaria: Lux amilosa 2, 5 pm, 250 x 21,2 mm, Fase móvil: 70 % CO2, 30 % /-PrOH (0,3 % /-PrNH2)). MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 573,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 - 8,06 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 5,03 - 4,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,85 - 4,73 (m, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 3H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,54 - 1,37 (m, 7H), 1,23 - 1,18 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 3H).
Ejemplo 407
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]aminol-3-piridil]-W-/(1Sj-1-(hidroximetil)propil]-4-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1309]
Figure imgf000485_0001
[1310] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Sj-2-aminobutan-l-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanoi y 5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((S/)-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H28F5N5O3S, 549,6; m/z encontrado, 549,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10-7,99 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,64 - 5,50 (m, 1H), 5,02 - 4,87 (m, 1H), 4,38 - 4,12 (m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,32 (m, 2H), 3,25-2,90 (m, 1H), 2,69-2,14 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,60 (m, 3H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,43 - 1,34 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 - 0,96 (m, 4H).
Ejemplo 408
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]aminol-3-piridil]-W-/(1R]-1-(hidroximetil)propil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1311]
Figure imgf000485_0002
[1312] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (Rj-2-aminobutan-1-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 94) para (Sj-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H28F5N5O3S, 549,6; m/z encontrado, 549,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,54 - 5,40 (m, 1H), 5,03 - 4,86 (m, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 3,64 - 3,33 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 1H), 2,43-2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,61 (m, 3H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,43 - 1,37 (m, 3H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,02 (s, 4H), 1,09 - 0,98 (m, 4H).
Ejemplo 409
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]aminol-3-piridil]-4-[(2SJ-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-W-(1-metilsulfonilazetidin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1313]
Figure imgf000486_0001
[1314] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 1-(metilsulfonil)azet¡d¡n-3- amina por (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-((((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-4-((S)-2-met¡lpirrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H27F5N6O4S2, 610,6; m/z encontrado, 610,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 5,19 a 5,6 (m, 1H), 5,03 - 4,82 (m, 2H), 4,36 - 4,17 (m, 3H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,63 -3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,04 - 0,95 (m, 1H).
Ejemplo 410
4- [(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-[(1R,3RJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1315]
Figure imgf000486_0002
[1316] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 149 sustituyendo (1 R ,3 R )-3 -aminociclopentan-1-ol HCl por 3-hidroxi-3-met¡lazet¡d¡na HCl y 4-((S)-4,4-difluoro-2-met¡lp¡rrolid¡na-1-carbon¡lo)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 96) para (S )-5 -(6 -(te rc but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 597,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,64 (ancho s, 1H), 5,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,95 (dd ancho, J = 7,3, 15,8 Hz, 1H), 4,67 -4,61 (m, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 2H), 4,03 (d ancho, J = 13,2 Hz, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,24-2,08 (m, 5H), 1,96 (ancho s, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,42 - 1,39 (m, 3H), 1,38 - 1,34 (m, 2H).
Ejemplo 411
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonM)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-[(1s,3SJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1317]
Figure imgf000487_0001
[1318] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4s/)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 153) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1s,3Sj-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 574,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 - 6,82 (m, 2H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 4,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 2,05 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 5H), 1,33 - 1,26 (m, 6H), 1,21 - 1,11 (m, 1H).
Ejemplo 412
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil]-W-tetrahidropiran-4-iltiazol-2-carboxamida
[1319]
Figure imgf000487_0002
[1320] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y etil (Sj-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 106) para (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,03 - 8,71 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 3H), 4,17 - 3,92 (m, 2H), 3,84 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 2,06 - 1,86 (m, 1H), 1,85 -1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 4H), 1,57 - 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 413
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1s,3Sj-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1321]
Figure imgf000488_0001
[1322] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 155) para ácido 4-(ferc-butox¡carbonil)t¡azol-2-carboxíl¡co y (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,13 - 6,73 (m, 3H), 4,60 - 4,38 (m, 3H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1,44 - 1,24 (m, 16H), 1,22 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 414
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-[(1S,3Sj-3-hidroxiciclopentil]-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1323]
Figure imgf000488_0002
[1324] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 156) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t/azo/-2-carboxílico y (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8 ,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,12 - 6,70 (m, 3H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,06 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,67 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 415
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-N-[(1S,3SJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1325]
Figure imgf000489_0001
[1326] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((S;-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S/)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 157) por ácido 4-(terc-butoxicarbonilo)tiazol-2-carboxílico y (1S,3Sj-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 597,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,44 (ancho s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,73 (m, 2H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 2H), 4,12 -3,88 (m, 2H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,21 - 1,78 (m, 6H)), 1,70 - 1,47 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 416
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1S,3SJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1327]
Figure imgf000489_0002
[1328] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 159) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t¡azol-2-carboxíl¡co y (1S,3Sj-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 612,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,12 - 6,75 (m, 2H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 4,56 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 4,38 - 3,80 (m, 4H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,26 - 1,74 (m, 6H), 1,67 - 1,43 (m, 3H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 1,02 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 417
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(3Sg,4RJ-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]tiazol-2-carboxamida
[1329]
Figure imgf000490_0001
[1330] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2- carboxilato de potasio (Intermedio 165) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)f/azo/-2-carboxílico y (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H28F5N5O4S, 601,6; m/z encontrado, 601,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 9,05 - 8,96 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 - 6,87 (m, 2H), 5,36 - 5,30 (m, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 4,08 - 3,85 (m, 3H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 1,58 - 1,01 (m, 9H), 0,69 - 0,59 (m, 1H), 0,57 - 0,42 (m, 2H), 0,35 - 0,25 (m, 1H).
Ejemplo 418
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3- piridil]-N-[(1S,2SJ-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1331]
Figure imgf000490_0002
[1332] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 157) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 598,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 8,79 - 8,69 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,13 - 6,78 (m, 2H), 5,10 - 4,98 (m, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 1H), 4,74 - 4,26 (m, 1H), 4,23 - 3,80 (m, 4H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,35-2,07 (m, 1H), 2,04 - 1,82 (m, 2H), 1,73 - 1,42 (m, 4H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,11 - 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 419
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1S,2SJ-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1333]
Figure imgf000491_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 159) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 611,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,77 - 8,68 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 1H), 7,10 - 6,74 (m, 1H), 4,89 - 4,76 (m, 2H), 4,89 - 4,76 (m, 2H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 4,00 - 3,78 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,24-2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 1H), 0,97 - 0,85 (m, 3H).
Ejemplo 420
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-N-[(1R, 2R)-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1334]
Figure imgf000491_0002
[1335] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropano-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2- carboxilato de etilo (Intermedio 157) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 597,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,79 - 8,71 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,12 - 6,77 (m, 2H), 5,10 - 4,97 (m, 1H), 4,73 - 4,26 (m, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 4,04 - 3,80 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,31-2,06 (m, 1H), 2,04 - 1,83 (m, 2H), 1,72 - 1,54 (m, 3H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 421
4-[(2Sj-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3- piridil]-W-(1,1-dioxotian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1336]
Figure imgf000492_0001
[1337] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((SJ-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 157) por ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O4S2, 645,6; m/z encontrado, 645,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,01-8,93 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,08 - 6,73 (m, 2H), 5,07 - 4,61 (m, 1H), 4,34 - 4,07 (m, 3H), 4,00 - 3,72 (m, 1H), 3,40 -3,36 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 3H), 2,13-2,00 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 422
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-tetrahidropiran-4-il-tiazol-2-carboxamida
[1338]
Figure imgf000492_0002
[1339] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-amina para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 158) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 612,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,90 - 8,84 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,13 - 6,79 (m, 2H), 4,94 - 4,61 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 4,19 - 3,78 (m, 5H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,30-2,06 (m, 1H), 1,88 - 1,57 (m, 6H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 423
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(íR]-2-hidroxi-1-metil-etil]tiazol-2-carboxamida
[1340]
Figure imgf000493_0001
[1341] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo etil 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (intermedio 158) para (S )-5 -(6 -(te rc - butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F7N5O3S, 585,5; m/z encontrado, 586,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,57 - 8,47 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,12 - 6,79 (m, 2H), 4,94 - 4,60 (m, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 4,16 - 3,80 (m, 3H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,28-2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 1H), 1,26 - 1,14 (m, 5H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 424
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1R,3RJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1342]
Figure imgf000493_0002
[1343] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 159) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t¡azol-2-carboxíl¡co y (1R,3R)-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 612,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,07 - 6,72 (m, 2H), 4,88 - 4,73 (m, 1H), 4,67 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,30 -4,21 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,24 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,69 (m, 3H), 1,64 - 1,38 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 425
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-[(1R,2RJ-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1344]
Figure imgf000494_0001
[1345] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 159) por ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O3S, 611,6; m/z encontrado, 611,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,77 - 8,70 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,07 - 6,73 (m, 2H), 4,86 - 4,55 (m, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 2H), 3,98 - 3,76 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,24-2,00 (m, 1H), 1,98 - 1,73 (m, 3H), 1,67 - 1,48 (m, 4H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 426
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-1-(trifluorometil)propil]amino]-3-piridil]-W-(1,1 -dioxotian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1346]
Figure imgf000494_0002
[1347] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo el potasio 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-ilo)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 159) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C25H28F7N5O4S2, 659,6; m/z encontrado, 659,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,99-8,92 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,06 - 6,72 (m, 2H), 4,87 - 4,63 (m, 1H), 4,31 - 4,03 (m, 3H), 3,96 - 3,72 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,26-2,12 (m, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 3H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 427
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1Rj-2-hidroxi-1-metil-etil]tiazol-2-carboxamida
[1348]
Figure imgf000495_0001
[1349] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo 4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 154) de 4-((1R,4Rj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5O3S, 507,6; m/z encontrado, 508,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,09 -6,76 (m, 3H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 4,04 - 3,89 (m, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 1,50 - 1,24 (m, 15H), 1,20 - 1,07 (m, 5H).
Ejemplo 428
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-W-[(íRj-2-hidroxi-1-metil-etil]tiazol-2-carboxamida
[1350]
Figure imgf000495_0002
[1351] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4- (d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 110) para (Sj-5-(6-(ferc-but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H29F4N5O3S, 531,6; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6J 5 8,57 - 8,47 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 3H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,62 - 4,26 (m, 1H), 4,09 - 3,78 (m, 3H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,30-2,06 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 429
5- (6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-((1r,3Sj-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1352]
Figure imgf000496_0001
[1353] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (1R,3R)-3-aminociclobutan-1-ol para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y (S)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 110) para (S)-5-(6-(terc-butilam¡no)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H29F4N5O3S, 543,6; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,01-7,94 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,90 - 6,46 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,72 - 4,55 (m, 2H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,11 - 3,72 (m, 2H), 2,62-2,36 (m, 5H), 2,18 - 1,98 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 430
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1R,3Rj-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1354]
Figure imgf000496_0002
[1355] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 161) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1R,3R)-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,11 - 6,74 (m, 3H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,23 (m, 16H), 1,21 - 1,06 (m, 2H).
Ejemplo 431
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-4-[(2Sj-4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-W-(1,1-dioxotian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1356]
Figure imgf000497_0001
[1357] El compuesto del título se preparó como se describe en el intermedio 72: Paso B, sustituyendo (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡lo)t¡azol-2-carbox¡lato de potasio (Intermedio 162) para el ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y. MS (ESI): masa calculada para C25H31F4N5O4S2, 605,7; m/z encontrado, 606,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,04 - 8,97 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,11 - 6,72 (m, 3H), 4,72 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,79 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,31-2,03 (m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Ejemplo 432
5-[6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1R,3R]-3-hidroxiciclopentil]-4-[(2S]-2-metilpirrolidin-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1358]
Figure imgf000497_0002
[1359] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 163) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t/azo/-2-carboxílico y (1R ,3R)-3-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O3S, 521,6; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8 ,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 3H), 4,52 - 4,48 (m, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 2,05 - 1,86 (m, 3H), 1,85 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 433
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-(1,1-dioxotian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1360]
Figure imgf000498_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 161 ) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O4S2, 581,7; m/z encontrado, 582,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 9,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,09 - 6,78 (m, 3H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,52 - 1,24 (m, 17H), 1,22 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 434
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1R,2Rj-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1361]
Figure imgf000498_0002
[1362] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 161) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,07 (s, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,89 - 6,60 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,57 (m, 8 H), 1,50 - 1,24 (m, 14H).
Ejemplo 435
5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-(1,1-dioxotian-4-il)-4-[(2Sj-2-metilpirrolidina-1-carbonil]tiazol-2-carboxamida
[1363]
Figure imgf000499_0001
[1364] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo el (S )-5 -(6 -(te rc -but¡lam¡no)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de potasio (Intermedio 163) por ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C25H33F2N5O4S2, 569,7; m/z encontrado, 570,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,08 - 9,02 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 - 6,77 (m, 3H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 3H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 436
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-(1,1-dioxotian-4-il)tiazol-2-carboxamida
[1365]
Figure imgf000499_0002
[1366] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 164) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C27H30F5N5O4S2, 647,7; m/z encontrado, 648,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 59,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,16 - 6,87 (m, 2H), 4,56 - 4,42 (m, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 4,06 -4,00 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,53 - 1,28 (m, 7H), 1,27 - 1,08 (m, 3H), 0,69 - 0,59 (m, 1H), 0,57 - 0,44 (m, 2H), 0,36 - 0,24 (m, 1H).
Ejemplo 437
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-[(1r,3RJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1367]
Figure imgf000500_0001
[1368] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2- carboxilato de potasio (Intermedio 165) por ácido 4-(ferc-butox¡carbonil)t¡azol-2-carboxíl¡co y (1r,3R)-3-aminociclopentan-1-ol para 4-aminotetrahidro-2 H clorhidrato tiopiran-1,1 -dióxido. MS (ESI): masa calculada para C27H30F5N5O3S, 599,6; m/z encontrado, 600,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,16 - 6,86 (m, 2H), 4,57 - 4,40 (m, 4H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,09 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,27 (m, 7H), 1,26 - 1,09 (m, 3H), 0,69 - 0,58 (m, 1H), 0,57 - 0,44 (m, 2H), 0,35 - 0,26 (m, 1H).
Ejemplo 438
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3- piridil]-W-[(1R,3RJ-3-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1369]
Figure imgf000500_0002
[1370] El compuesto del título se preparó como se describe en Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 153) para ácido 4-(ferc-butoxicarbon¡l)tiazol-2-carboxíl¡co y (1r,3R)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C25H28F5N5O3S, 573,6; m/z encontrado, 574,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8 ,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 6,80 (m, 2H), 5,08 - 4,93 (m, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,60 - 1,12 (m, 13H).
Ejemplo 439
4-((1s, 4 sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1S]-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-[(1R,2RJ-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1371]
Figure imgf000501_0001
[1372] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 165) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)f/azo/-2-carboxílico y (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C27H30F5N5O3S, 599,6; m/z encontrado, 600,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,17 - 6,87 (m, 2H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 3H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,69 - 1,53 (m, 3H), 1,52 - 1,28 (m, 7H), 1,27 - 1,07 (m, 3H), 0,69 - 0,58 (m, 1H), 0,57 - 0,44 (m, 2H), 0,37 - 0,26 (m, 1H).
Ejemplo 440
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1S,2Sj-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1373]
Figure imgf000501_0002
[1374] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(ferc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 155) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H33F2N5O3S, 533,6; m/z encontrado, 534,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,09 - 6,77 (m, 3H), 4,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H)), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,47 -1,23 (m, 16H), 1,21 - 1,07 (m, 2H).
Ejemplo 441
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-N-[(1S,3SJ-3-hidroxiciclopentiltiazol-2-carboxamida
[1375]
Figure imgf000502_0001
[1376] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonilo)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 165) para ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol para el clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C27H30F5N5O3S, 599,6; m/z encontrado, 600,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 - 6,87 (m, 2H), 4,56 - 4,42 (m, 4H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,08 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,52 - 1,27 (m, 7H), 1,26 - 1,09 (m, 3H), 0,69 - 0,60 (m, 1H), 0,56 - 0,44 (m, 2H), 0,35 - 0,25 (m, 1H).
Ejemplo 442
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(3R,4SJ-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]tiazol-2-carboxamida
[1377]
Figure imgf000502_0002
[1378] El compuesto de título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 165) para ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (3S,4R)-4-aminotetrahidrofurano-3-ol por clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C26H28F5N5O4S, 601,6; m/z encontrado, 602,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,06 - 8,98 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,17 - 6,87 (m, 2H), 5,33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 2H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,21 (ancho s, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 1,50 - 1,27 (m, 6H), 1,26 - 1,09 (m, 3H), 0,70 - 0,59 (m, 1H), 0,56 - 0,44 (m, 2H), 0,36 - 0,25 (m, 1H).
Ejemplo 443
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1379]
Figure imgf000503_0001
[1380] El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4s/)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S/)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3- il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 165) para Ácido 4-(terc-butoxicarbonil)t/azo/-2-carboxílico y tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol para el clorhidrato de 4-aminotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-dióx¡do seguido de purificación por SFC (Fase estacionaria: AY, 250 x 30 mm, 10 pm, (eluyente: 30 % (v/v) de CO2 supercrítico en EtOH y H2O con 0,1 % de NH3). MS (ESI): masa calculada para C26H28F5N5O3S, 585,6; m/z encontrado, 586,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 - 6,81 (m, 2H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 4,16 - 4,04 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,51 - 1,25 (m, 8H), 1,24 - 1,06 (m, 3H), 0,64 - 0,56 (m, 1H), 0,52 - 0,39 (m, 2H), 0,30 - 0,22 (m, 1H).
Ejemplo 444
4- ((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-W-((1S*,2S*)-2-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1381]
Figure imgf000503_0002
[1382] El compuesto del título se preparó como descrito en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo potasio 4-((1s,4sj-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((Sj-1-ciclopropilo-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 165) para ácido 4-(terc-butoxicarbon¡l)tiazol-2-carboxíl¡co y tra n s -2 -aminociclobutan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do seguido de purificación con SFC (Fase estacionaria: a Y, 250 x 30 mm, 10 pm (eluyente: 30 % (v/v) CO2 supercrítico en EtOH y H2O con 0,1 % de NH3). MS (ESI): masa calculada para C26H28F5N5O3S, 585,6; m/z encontrado, 586,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,17 - 9,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 - 6,84 (m, 2H), 5,31 - 5,26 (m, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,54 - 1,25 (m, 8H), 1,25 - 1,06 (m, 3H), 0,66 - 0,57 (m, 1H), 0,53 - 0,41 (m, 2H), 0,32 - 0,23 (m, 1H)).
Ejemplo 445
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-[(1RJ-2-hidroxi-1,2-dimetilpropil]tiazol-2-carboxamida
[1383]
Figure imgf000504_0001
[1384] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (Sj-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-/V-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-M)piridin-2-amina (Intermedio 59) por 5-bromo-W-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (Rj-4-((1s,4sj-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(3-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)t¡azoi-2-carboxamida (Intermedio 166) por 4-(4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbonilo)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6J 58,10 - 8,03 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,84 (m, 2H), 5,09 - 4,95 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 1,62 - 1,17 (m, 12H), 1,16 - 1,06 (m, 8H).
Ejemplo 446
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-[(1Sj-2-hidroxi-1,2-dimetil-propil]tiazol-2-carboxamida
[1385]
Figure imgf000504_0002
[1386] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-/V-( 1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-il)p¡r¡d¡n-2-amina (Intermedio 60) por 5-bromo-W-c¡clohex¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na y (Sj-4-((1s,4sj-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-W-(3-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 167) por 4-(4-fluorop¡per¡dina-1-carbon¡l)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)t¡azol-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calculada para C25H30F5N5O3S, 575,6; m/z encontrado, 576,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6J 58,11 - 8,00 (m, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 - 6,81 (m, 2H), 5,10 - 4,94 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 1,53 - 1,28 (m, 11H), 1,19 - 1,04 (m, 9 H)).
Ejemplo 447
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1Sj-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-[(íRj-2-hidroxi-1-metil-etil]tiazol-2-carboxamida
[1387]
Figure imgf000505_0001
[1388] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo etil 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESl): masa calculada para C22H24F7N5O3S, 571,5; m/z encontrado, 571,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6j 58,54 - 8,43 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,08 - 6,74 (m, 2H), 5,07 - 4,93 (m, 1H), 4,85 - 4,55 (m, 1H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 4,18 - 3,74 (m, 3H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 - 1,12 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 448
4-[(2S]-4,4-Difluoro-2-metil-pirrolidin-1-carbonil]-5-[4-(difluorometil)-6-[[(1S]-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-3-piridil]-W-tetrahidropiran-4-il-tiazol-2-carboxamida
[1389]
Figure imgf000505_0002
[1390] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo tetrahidro-2H- piran-4-amina para (R)-(-)-2-amino-1-propanol y etilo 4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((S)-1,1,1,-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 96) para (S )-5 -(6 -(te rc -butilamino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 598,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6j 5 8,86 - 8,80 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,10 - 6,73 (m, 2H), 5,06 - 4,58 (m, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,17 - 3,76 (m, 5H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,26-2,02 (m, 1H), 1,79 - 1,63 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 449
4-((S]-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-((1r,3SJ-3-hidroxiciclobutil)tiazol-2-carboxamida
[1391]
Figure imgf000506_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 148 sustituyendo (1R,3R/)-3-aminociclobutan-1-ol por (Rj-(-)-2-amino-1-propanol y 4-((S)-4,4-d¡fluoro-2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((S)-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)amino)p¡r¡d¡na-3-¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 158) para (S)-5-(6-(terc-butilamino)-4-(d¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na) de etilo 1-carbonil)tiazol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C24H26F7N5O3S, 597,6; m/z encontrado, 597,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,19 - 9,10 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,13 - 6,77 (m, 2H), 5,06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4,94 - 4,65 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,01- 3,85 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 3H), 1,90 -1,79 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,24 - 1,03 (m, 3H), 0,96 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 450
5-[4-(Difluorometil)-6-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]amino]-3-piridil]-2-(3-metilsulfonilazetidina-1-carbonil)tiazol-4-il]-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metanona
[1392]
Figure imgf000506_0002
[1393] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 393 sustituyendo 5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡r¡din-3-¡l)-4-((Sj-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carbox¡lato de etilo (Intermedio 94) para 5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(((Sj-1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-4-((Sj-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C23H26F5N5O4S2, 595,1; m/z encontrado, 595,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,09 - 8,01 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 6,76 - 6,65 (m, 1H), 5,11 - 4,94 (m, 3H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 2H), 3,67 - 3,41 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 451
4-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-[6-[[(1Sj-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-(difluorometil)-3-piridil]-W-[(1S,2SJ-2-hidroxiciclopentil]tiazol-2-carboxamida
[1394]
Figure imgf000507_0001
[1395] El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 72: Paso B, sustituyendo 4-((1 R, 4 R )-7 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(((S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-4-(difluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxilato de potasio (Intermedio 165) por ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiazol-2-carboxílico y (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol para clorhidrato de 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido. MS (ESI): masa calculada para C27H30F5N5O3S, 599,6; m/z encontrado, 600,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 6,87 (m, 2H), 4,58 - 4,43 (m, 2H), 4,11 - 3,94 (m, 3H), 2,00 - 1,79 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 3H), 1,50 - 1,29 (m, 8H), 1,25 - 1,10 (m, 3H), 0,69 - 0,59 (m, 1H), 0,57 - 0,45 (m, 2H), 0,36 - 0,27 (m, 1H).
[1396] Los siguientes ejemplos de la invención pueden prepararse mediante los procedimientos descritos.
Ejemplo 452
W-(2-hidroxi-2-(metil-d3)propil-3,3,3-d3)-4-((S]-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-5-(6-((S]-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1397]
Figure imgf000507_0002
[1398] El compuesto del título se puede preparar como descrito en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-W-(2-hidroxi-2-(metil-d3)propil-3,3,3-d3)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 77: Paso C) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 453
5-(6-(((Sj-1-ciclopropilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-((Sj-2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1399]
Figure imgf000508_0001
[1400] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(1-c¡cloprop¡lprop¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (Intermedio 24) por 5-bromo-Ñ-(1-metilciclobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S/)-W-((1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l)-4-(2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 78) para -(S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropilo)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 454
4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1401]
Figure imgf000508_0002
[1402] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 44) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na y (S)-4-(4,4-d¡fluoro-2-met¡lp¡rrold¡na-1-carbon¡l)-W-(3-h¡droxi-3-met¡lc¡clobut¡l)t¡azol-2-carboxamida (Intermedio 79) para -(S/)-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 455
(Sj-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(1,1-dioxidotietan-3-il)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1403]
Figure imgf000508_0003
[1404] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-neopentil-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-am¡na (Intermedio 22) por 5-bromo-W-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2 amina y (S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carbonil)-W-(1,1-dioxidotietan-3-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 80) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 456
(S)-4-(4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-carboxamida
[1405]
Figure imgf000509_0001
[1406] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo el 5-bromo-4-(difluorometil)-W-neopentylpiridin-2-amina (Intermedio 23) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y(S)-4-(4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 81) para -(S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 457
(4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-2-il)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)metanona
[1407]
Figure imgf000509_0002
[1408] El compuesto del título puede prepararse como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(difluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 60) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (4-((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)tiazol-2-il)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metanona (Intermedio 82) para -(Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1 carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 458
4-((1s,4sj-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(4-(difluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-metiltiazol-2-carboxamida
[1409]
Figure imgf000510_0001
[1410] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(d¡fluoromet¡l)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 49) por 5-bromo-N-(1-metilc¡clobut¡l)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azabiciclo [2.2.1]heptano-7-carbonil)-N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-N-metiltiazol-2-carboxamida (Intermedio 83) para -(S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxamida.
Ejemplo 459
4-((1s,4s)-7-Azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-5-(6-(íerc-butilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-Ñ-meti ltiazol-2-carboxamid a
[1411]
Figure imgf000510_0002
[1412] El compuesto del título puede prepararse como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-(tercbutil)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-am¡na (Intermedio 41: Paso B) por 5-bromo-N-(1-met¡lc¡clobut¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-amina y 4-((1s,4s)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-N-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-N-met¡lt¡azol-2-carboxam¡da (Intermedio 84) para (S)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-4-(2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
Ejemplo 460
W-(3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-W-metil-4-((Sj-2-metilpiperidina-1-carbonil)-5-(6-(((Sj-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1413]
Figure imgf000510_0003
[1414] El compuesto del título puede prepararse como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S )-5 -b ro m o -N - (1,1,1-trifluorobutan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 53) por 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y N-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-W-metil-4-((S)-2-metilpiperidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 85) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonilo)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 461
5-(6-(((S)-1 -Ciclopropilpropil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-((Sj-2-metilpiperidina-1-carbonil)-N-(oxetan-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1415]
Figure imgf000511_0001
[1416] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-W-(1-ciclopropilpropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Intermedio 24) por 5-bromo-Ñ-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)-W-(oxetano-3-il)tiazol-2-carboxamida (Intermedio 86) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 462
(2-(2,2-Dioxido-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carbonil)-5-(4-(trifluorometil)-6-(((Sj-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)tiazol-4-il)((SJ-2-metilpiperidin-1-il)metanona
[1417]
Figure imgf000511_0002
[1418] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo (S)-5-bromo-4-(trifluorometil)-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-amina (Intermedio 44) para 5-bromo-W-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-(2-(2,2-dioxido-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carbonil)tiazol-4-il)(2-metilpiperidin-1-il)metanona (Intermedio 87) para (S)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida.
Ejemplo 463
(SJ-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolina-4-carbonil)-5-(6-(neopentilamino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpiperidin-1-il)metanona
[1419]
Figure imgf000512_0001
[1420] El compuesto del título se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77 sustituyendo 5-bromo-N-neopent¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Intermedio 22) por 5-bromo-N-(1-metilciclobutil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y (S)-(2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡na-4-carbon¡l)t¡azol-4-¡l)(2-metilp¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (Intermedio 88) para (S )-W-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)t¡azol-2-carboxam¡da.
DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO
Ensayo ThermoFluor®
[1421] ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión del ligando midiendo el efecto de un ligando en la estabilidad térmica de la proteína (Pantoliano, MW, Petrella, EC, Kwasnoski, JD, Lobanov, VS, Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, BA, Lane, P. y Salemme, FR (2001) High-density miniaturized thermal
shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, y Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas, y riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de equilibrio constantes de unión (Kd).
[1422] En un experimento ThermoFluor® en el que se controla la estabilidad de proteínas cuando la temperatura se aumenta de manera constante, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición despliegue (Tm) tenga lugar a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto se puede comparar como un orden de rango de los valores de ATm en una concentración de compuesto único o en términos de valores de K d, estimados a partir de las curvas de respuesta a la concentración.
Construcción del ensayo RORvt ThermoFluor®
[1423] Para la construcción RORyt utilizada en el ensayo ThermoFluor®, la numeración de las secuencias de nucleótidos se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando RORyt humano de tipo salvaje (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHIS1, un vector de expresión de E. c o li pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene un N-terminal en marco de etiqueta His y un sitio de escisión de proteasa TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) cadena arriba de la secuencia de inserción clonada. La secuencia de amino ácido para el constructo RORyt utilizado en la Thermofluor® ensayo se muestra como SEQ ID NO: 4.
[1424] Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Janssen Research and Discovery, LLC a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Se utilizó 1,8-ANS (Invitrogen) como colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas PCR de polipropileno negras de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1ml, Fluka, tipo DC 200) para evitar la evaporación.
[1425] Las placas de ensayo con código de barras se cargan robóticamente en un bloque térmico de tipo PCR controlado termostáticamente y luego se calientan a una velocidad de rampa típica de 1°C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz ultravioleta (Hamamatsu LC6) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; corte >6 OD). La emisión de fluorescencia de toda la placa de 384 pocillos se detectó midiendo la intensidad de la luz con una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Se recogieron imágenes a cada temperatura y se registró la suma de la intensidad de píxeles en un área determinada de la placa de ensayo frente a la temperatura. Pocillos de referencia contenían RORyt sin compuestos, y las condiciones de ensayo fueron como sigue:
0,065 mg/ml RORyt
60 |JM 1,8-ANS
100 mM Hepes, pH 7,0
10 mM NaCl
2,5 mM GSH
Tween-20 al 0,002 %
[1426] Los compuestos del proyecto se dispusieron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-one) en donde los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100 % en proporción 1:2 a partir de una alta concentración de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pozo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron de forma robótica directamente en placas de ensayo (1x = 46 nL) utilizando un instrumento de manipulación de líquido capilar Hummingbird (Digilab). Después de la dispensación del compuesto, se añadió proteína y colorante en tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 jl, seguido de 1 ml de aceite de silicona.
[1427] La afinidad de unión se estimó como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic Stability of Carbonic Anhydrase: Measurements of Binding affinity and stoichiometry usando ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) utilizando los siguientes parámetros termodinámicos de desplegamiento de proteínas:
Referencia RORYt Tm: 47,8°C
AH(Tmj = 115 kcal/mol
ACp(Tmj = 3 kcal/mol
DATOS BIOLÓGICOS BASADOS EN CÉLULAS
Ensayo informador de RORYt (humano completo):
[1428] Se han utilizado tres protocolos de ensayo informador similares, que se muestran a continuación, para probar la actividad funcional de los compuestos moduladores RORYt en la activación transcripcional impulsada por RORYt humano completo. Los tres proporcionan datos similares y se pueden usar indistintamente.
Condiciones A
[1429] Las células utilizadas en este ensayo se cotransfectaron de forma transitoria con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión (DBD)-RORYt de dominio de unión al GAL4-ADN bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene #211342), y dos plásmidos indicadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega #E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORYt humana, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se colocaron en placa a 35000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de MEM con FBS al 8,6 %. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN total/pocillo (50 ng de pCMV-BD-ROR más 20 ng de pFR-Luc reporter y 0,5 ng de pRL-CMV reportero más 100 ng de ADN portador (Clontech # 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,1 % y DMSO al 0,1 %. Después de una noche de incubación (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 20 jL 1 x de tampón de lisis pasiva (Promega) durante 10 a 15 minutos. La luminiscencia se midió utilizando un lector de placas BMG LUMIstar OPTIMA, después de la adición de 75 jl/pocillo de tampón de luciferasa de luciérnaga, seguido de 75 ml /pocillo de tampón de luciferasa de Renilla. Para calcular el efecto de los compuestos en la actividad de RORYt, los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solo y los valores del Compuesto de Referencia en una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las CI50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.
Condiciones B
[1430] Las células utilizadas en este ensayo se cotransfectaron de forma transitoria con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión (DBD)-RORYt de dominio de unión al GAL4-ADN bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene #211342), y dos plásmidos indicadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega #E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORYt humana, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se colocaron en placas a razón de 35.000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10 %. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN total/pocillo (50 ng de pCMV-BD-ROR más 20 ng de pFR-Luc reporter y 0,5 ng de reportero pRL-CMV más 100 ng de ADN portador (Clontech # 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3 % y DMSO al 0,1 %. Después de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 50 pL de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10 a 15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 50 pL de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió utilizando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo, se añadió 50 pL de reactivo Stop & Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de la renilla se midió utilizando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos en la actividad de RORYt, los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solo y los valores del Compuesto de Referencia en una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las CI50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.
Condiciones C
[1431] Las células utilizadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión (DBD)-RORYt de dominio de unión al GAL4-ADN bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-CoOH en pCMV-BD, Stratagene #211342), y dos plásmidos indicadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega #E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORYt humana, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se colocaron en placas a razón de 8750 células por pocillo en una placa de 384 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10 %. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 42,6 ng de ADN total/pocillo (12,5 ng de pCMV-BD-ROR más 5 ng de reportero pFR-Luc y 0,125 ng de reportero pRL-CMV más 25 ng de ADN portador (Clontech # 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3 % y DMSO al 0,1 %. Después de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 20 pL de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10 a 15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 20 pL de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió utilizando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo, se añadió 20 pL de reactivo Stop & Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midió utilizando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos en la actividad de RORYt, los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solo y los valores del Compuesto de Referencia en una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las CI50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.
Ensayo Th17 humano
[1432] El ensayo Th17 humano prueba el efecto de los compuestos moduladores RORYt sobre la producción de IL-17 por las células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación Th17. Los linfocitos T CD4+ totales se aislaron a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos utilizando un kit de aislamiento de linfocitos T CD4+ II, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con 10 % de suero bovino fetal, penicilina, estreptomicina, glutamato, y p-mercaptoetanol y se añadieron a placas de 96 pocillos a 1,5 x 105 por 100 pL por pocillo. Se añadieron 50 pL de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2 %. Las células se incubaron durante 1 hora, luego se agregaron 50 pL de medio de diferenciación de células Th17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en el medio de diferenciación fueron: 3 x 106/mL perlas anti-CD3/CD28 (preparadas usando el kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 pg/mL anti- IL4, 10 pg/mL anti-IFNy, 10 ng/mL IL1p, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFp y 20 U/mL IL2. Las células se cultivaron a 37°C y 5 % de CO2 durante 3 días. Los sobrenadantes se recogieron y el IL-17 acumulado en cultivo se midió mediante el uso de MULTISPOT® Cytokine Plate siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se leyó usando Sector Imager 6000 y la concentración de IL-17 se extrapoló de la curva estándar. Los CI50 se determinaron mediante GraphPad.
Tabla 1
Figure imgf000514_0001
(Continuación)
Figure imgf000515_0001
(Continuación)
Figure imgf000516_0001
(Continuación)
Figure imgf000517_0001
(Continuación)
Figure imgf000518_0001
(Continuación)
Figure imgf000519_0001
(Continuación)
Figure imgf000520_0001
(Continuación)
Figure imgf000521_0001
(Continuación)
Figure imgf000522_0001
(Continuación)
Figure imgf000523_0001
[1433] ND: valor no determinado. *% de inhibición se muestra en 3 pm concentración de compuesto **% de inhibición se muestra en 2 pM concentración de compuesto ***% de inhibición se muestra en 1 pM concentración de compuesto ****% de inhibición se muestra en 0,33 pM concentración de compuesto pM, ***** % de inhibición se muestra a una concentración de compuesto 0,3 pM, ******% de inhibición se muestra a una concentración de compuesto 0,11 pM.
DATOS COMPARATIVOS
[1434] Los compuestos de 6-amino-piridin-3-il tiazol de la presente invención demuestran una actividad moduladora de RORYt inesperadamente superior en comparación con análogos de 2-amino-piridin-3-il tiazol y 5-amino-piridin-3-il tiazol, como se muestra en la Tabla 2.
Figure imgf000524_0001
[1435] La Tabla 2 compara el compuesto de 6-amino-piridin-3-ilo tiazol de la invención del Ejemplo 146 con dos compuestos análogos, Comparador Ejemplo 1, que es un 2-amino-piridin-4-il tiazol y Comparador Ejemplo 2, que es un 5-amino-piridin-3-il tiazol. El compuesto de la invención es sorprendentemente superior con 7,2 mejora veces en la actividad ensayo indicador de RORYt comparación con el Comparador Ejemplo 1 y 3,6 veces de mejora en la actividad de ensayo indicador de RORYt en comparación al Comparador Ejemplo 2. Al comparar los mismos compuestos en el ensayo de unión de Thermofluor® , el compuesto de la invención, el Ejemplo 146, es de nuevo sorprendentemente superior con 14 veces de mejora en actividad ensayo de unión RORYt Thermofluor® en comparación con el Comparador 1 Ejemplo y 27 veces de mejora en actividad de ensayo de unión de RORYt Thermofluor® en comparación al Comparador Ejemplo 2.
[1436] Además, los compuestos de 6-amino-piridin-3-ilo tiazol de la presente invención demuestran una actividad moduladora de RORYt inesperadamente superior en comparación con los análogos de 6-sulfonamino, como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000525_0002
[1437] Por lo tanto, el compuesto del Ejemplo 12 demostró una CI50 deseable de 0,85 pm. En contraste, el análogo de 6-sulfonamino demostró una CI50 de más de 6 pm, lo que lo hace inadecuado para el desarrollo como fármaco terapéutico debido a la actividad moduladora de RORYt no deseada. Al comparar los mismos compuestos en el ensayo de unión de Thermofluor® , el compuesto del Ejemplo 12 es de nuevo sorprendentemente superior con más de 800 veces de mejora en la actividad de ensayo de RORYt Thermofluor® de unión en comparación al Comparador Ejemplo 3.
SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS DE COMPUESTOS DE COMPARADOR
Comparador Intermedio 1
4-Bromo-2-(ciclohexilam ino)nicotinonitrilo
[1438]
Figure imgf000525_0001
[1439] A un vial se añadió 2,4-dibromo-nicotinonitrilo (300 mg, 1,11 mmol) y ciclohexilamina (0,64 ml, 5,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre NaHCÜ3 acuosa saturada (10 ml), agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (25 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (EtOAc/hexanos = 0/100 a 25/75) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Comparador Intermedio 2
3-Bromo-5-(ciclohexilam ino)isonicotinonitrilo
[1440]
Figure imgf000526_0001
[1441] A un vial se le añadió 3,5-dibromo-4-cianopiridina (500 mg, 1,85 mmol), Pd(OAc)2 (42 mg, 0,19 mmol), XantPhos (214 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (1,51 g, 4,63 mmol) y ciclohexilamina (0,21 ml, 1,85 mmol). El vial se evacuó y se rellenó dos veces con nitrógeno, luego se añadió 1,4-dioxano (7,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a ta, luego se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (40 ml). El acuoso se extrajo adicionalmente con EtOAc (40 ml), luego los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC (100 % DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema.
Comparador Intermedio 3
N-(5-Bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida
[1442]
Figure imgf000526_0002
[1443] Se añadió a un matraz 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,52 g, 2,17 mmol), NaH (60 % en aceite mineral, 209 mg, 4,3 mmol) y DMF (8,7 mL). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Luego, se añadió gota a gota cloruro de isopropilsulfonilo (310 mg, 2,17 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó a esa temperatura durante dos horas más. Luego, la mezcla se vertió en agua con hielo (15 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo comparativo 1
(S]-5-(3-ciano-2-(ciclohexilamino)piridin-4-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1444]
Figure imgf000526_0003
[1445] Se cargó un vial secado al horno bajo nitrógeno con (Sj-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida (46 mg, 0,15 mmol, Intermedio 69), 4-bromo-2-(ciclohexilamino)nicotinonitrilo (41 mg, 0,15 mmol, Comparador Intermedio 1), K2CO3 (81 mg, 0,59 mmol), ácido piválico (6 mg, 0,059 mmol) y butironitrilo (0,91 ml, rociado con nitrógeno durante 1 hora antes de la adición). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 30 minutos, luego se añadió bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) (7,5 mg, 0,015 mmol) y la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 19 h a 100°C. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC básica para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. MS (ESI): masa calc. para C26H34N6O3S, 510,7; m/z encontrado, 511,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,30 - 8,26 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 1H), 5,16 - 5,10 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 2,20 - 1,72 (m, 9H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,35 - 1,29 (m, 9H), 1,27 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 2
(SJ-5-(4-ciano-5-(ciclohexilamino)piridin-3-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)tiazol-2-carboxamida
[1446]
Figure imgf000527_0001
[1447] El compuesto del título se preparó como se describe en el Comparador Ejemplo 1 usando 3-bromo-5-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo (Comparador intermedio 2) en lugar de 4-bromo-2-(ciclohexilamino)nicotinonitrilo. MS (ESI): masa calc. para C26H34N6O3S, 510,7; m/z encontrado, 511,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,23 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 4,53 - 4,49 (m, 1H), 4,46 - 4,25 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 2,19-2,06 (m, 3H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,31 (m, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 3H).
Comparador Ejemplo 3
4-(4-Fluoropiperidina-1-carbonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(6-((1-metiletil)sulfonamido)-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-carboxamida
[1448]
Figure imgf000527_0002
[1449] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57 sustituyendo W-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida (Comparador Intermedio 3) por 5-bromo-2-(ciclohexilamino)isonicotinonitrilo. MS (ESI): masa calc. para C23H29F4N5O5S2, 595,2; m/z encontrado, 596,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,23 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,95 - 4,83 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 4H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,64 (ancho s, 2H), 1,32 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H), 1,13 (s, 6 H).
[1450] Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000534_0001
en el que
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropilo, OCF3, o OCHF2;
R2 es H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2, o OCF3; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H;
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de
Figure imgf000534_0002
A3 es H, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000534_0003
-S02CH(CH3)2, -SO2CH3,
Figure imgf000534_0004
o
Figure imgf000535_0001
en el que dicho -alquilo C(i-6)está opcionalmente sustituido con un grupo -NH2, uno o dos grupos -OH, y puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
A4 es -H, o -CH3;
o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000535_0002
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C(1-6)alquilo,
Figure imgf000535_0003
en el que dicho -C(1-6)alquilo y -C(4-6)cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y dicho -C(1-6)alquilo está independientemente opcionalmente sustituido con un ciclobutilo, o hasta dos grupos ciclopropilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde:
A5 es -C(4-6)cicloalquilo, -C(3-6)alquilo,
Figure imgf000535_0004
en el que dicho -C(3-6)alquilo y -C(4-6)CÍcloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R1 es H, -C(1-3)alquilo, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, o ciclopropilo;
R2 es H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, o -OCHF2; con la condición de que R2 no sea H si R1 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:
A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000536_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:
A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste en:
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste en:
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y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000681_0002
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000682_0001
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000682_0002
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000682_0003
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000683_0001
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 10 que es:
Figure imgf000683_0002
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORYt.
21. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, asma múltiple esclerosis y lupus eritematoso sistémico.
22. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión y síndrome metabólico.
23. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es psoriasis.
24. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
25. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.
26. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.
27. El compuesto para uso
Figure imgf000684_0001
según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple.
28. El compuesto para uso
Figure imgf000684_0002
según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es asma neutrofílica.
29. El compuesto para uso
Figure imgf000684_0003
según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es asma resistente a los esteroides.
30. El compuesto para uso
Figure imgf000684_0004
según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es artritis psoriásica.
31. El compuesto para uso
Figure imgf000684_0005
según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es espondilitis anquilosante.
32. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es lupus eritematoso sistémico.
33. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en el que la enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico.
34. El compuesto para uso según la reivindicación 22, en el que la enfermedad es depresión.
35. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la enfermedad es el síndrome metabólico.
36. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o composición o medicamento del mismo, en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o la enfermedad se selecciona
del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
37. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o composición o medicamento del mismo, en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores para usar en un método para
tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, el trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis psoriásica y psoriasis.
38. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usar en un método para tratar una enfermedad, en el que la enfermedad se trata inhibiendo la producción de interleucina-17; en el que la enfermedad se selecciona
del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, depresión y síndrome metabólico.
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