KR20170075787A - RORγt의 조절제로서의 아미드 치환된 티아졸 - Google Patents

RORγt의 조절제로서의 아미드 치환된 티아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00594
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, A1, A2 및
Figure pct00595
는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 포함한다.

Description

RORγt의 조절제로서의 아미드 치환된 티아졸{AMIDE SUBSTITUTED THIAZOLES AS MODULATORS OF RORγT}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 티아졸 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t(RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체이며, Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다 (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인, IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). 이러한 조사결과와 일치하게도, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙 (ustekinumab) (스텔라라 (Stelara)?)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 다만 IL-23을 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566), 추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체가 만성 건선 환자에서 고 레벨의 효능을 갖는 것으로 입증되었기 때문에, 이러한 가설을 강하게 지지한다 (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서의 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다 (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
Figure pct00002
는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다질이고;
R1은 Cl, -CN, H, F, OC(1-4)알킬,
Figure pct00003
, OCHF2, OCF3, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), Br, I 또는 사이클로프로필 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
R2는 F, Cl, -CN, H, OC(1-4)알킬, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 사이클로프로필은 OH, CH3, CF3 및 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 고리 A와 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐은 F, OC(1-3)알킬 또는 C(1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 OC(1-3)알킬 및 C(1-3) 알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CHF2, CH2F, CF3 및 CH3 포함)로 임의로 치환되되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐이며; 여기서, 상기 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐은 R4로 임의로 치환되고, 추가로 F, CH3, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
R4는 H, C(1-6)알킬SO2C(1-6)알킬, C(O)NH2, C(1-6)알킬 (C(1-4)알킬 포함), -CN, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NH(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)2, NHCO(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)CO(C(1-6)알킬), NHSO2(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)SO2(C(1-6)알킬), O(C(1-6)알킬), C(O)NH2, CONH(C(1-6)알킬), CON(C(1-6)알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)알킬), SO2NH(COC(1-6)알킬) 또는 SO2N(C(1-6)알킬)2이고; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, CF3, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m- 또는 N(CH3)2로 임의로 독립적으로 치환되며;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이며;
A2는 C(1-6)알킬 (C(1-4)알킬 포함), C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬,
Figure pct00004
, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH 또는 CH2-CC-CH3 (여기서, 상기 C(1-6)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, C(3-6)사이클로알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n- 또는 -(CX2)n-, 및 CH3 및 F (
Figure pct00005
포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
R5는 SO2NA3A4, CONA3A4, NA3A4, OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)사이클로알킬 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 상기 C(1-6)알킬은 OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3 또는 NA3A4로 임의로 치환되고, 추가로 동일한 탄소 원자에 부착된 -CH2CH2- 및 7개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
A3는 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
A4는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬 (사이클로프로필 및 사이클로부틸 포함) 또는 C(3-6)헤테로사이클로알킬 (옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐 포함) (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 C(3-6)헤테로사이클로알킬은 CF3, CH3, -CN, C(O)NH2 및 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐은 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되고; 추가로 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되며; 추가로 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00006
화학식 I
상기 식에서,
Figure pct00007
는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다질이고;
R1은 Cl, -CN, H, F, OC(1-4)알킬,
Figure pct00008
, OCHF2, OCF3, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), Br, I 또는 사이클로프로필 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
R2는 F, Cl, -CN, H, OC(1-4)알킬, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 사이클로프로필은 OH, CH3, CF3 및 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 고리 A와 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐은 F, OC(1-3)알킬 또는 C(1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 OC(1-3)알킬 및 C(1-3) 알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CHF2, CH2F, CF3 및 CH3 포함)로 임의로 치환되되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐이며; 여기서, 상기 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐은 R4로 임의로 치환되고, 추가로 F, CH3, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
R4는 H, C(1-6)알킬SO2C(1-6)알킬 (CH2SO2CH3 포함), C(O)NH2, C(1-6)알킬 (C(1-4)알킬 포함), -CN, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NH(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)2, NHCO(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)CO(C(1-6)알킬), NHSO2(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)SO2(C(1-6)알킬), O(C(1-6)알킬), C(O)NH2, CONH(C(1-6)알킬), CON(C(1-6)알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)알킬), SO2NH(COC(1-6)알킬) 또는 SO2N(C(1-6)알킬)2이고; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, CF3, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m- 또는 N(CH3)2로 임의로 독립적으로 치환되며;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이며;
A2는 C(1-6)알킬 (C(1-4)알킬 포함), C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬,
Figure pct00009
, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH 또는 CH2-CC-CH3 (여기서, 상기 C(1-6)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, C(3-6)사이클로알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n- 또는 -(CX2)n- (
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
포함), 및 CH3 및 F (
Figure pct00022
포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
R5는 SO2NA3A4, CONA3A4, NA3A4, OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)사이클로알킬 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 상기 C(1-6)알킬은 OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3 또는 NA3A4로 임의로 치환되고, 추가로 동일한 탄소 원자에 부착된 -CH2CH2- 및 7개 이하의 불소 원자 (
Figure pct00023
및
Figure pct00024
포함)로 임의로 치환되며;
A3는 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
A4는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬 (사이클로프로필 및 사이클로부틸 포함) 또는 C(3-6)헤테로사이클로알킬 (옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐 포함) (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 C(3-6)헤테로사이클로알킬은 CF3, CH3, -CN, C(O)NH2 및 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐은 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되고; 추가로 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되며; 추가로 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
Figure pct00025
는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고;
R1은 Cl, -CN, H, F, OCH3,
Figure pct00030
, OCHF2, OCF3, C(1-2)알킬, Br 또는 I (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
R2는 F, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필 또는 C(1-2)알킬 (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CH3, CHF2 및 CF3 포함)로 임의로 치환되고, 상기 사이클로프로필은 OH, CH3, CF3 및 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴 또는 피롤릴이며; 여기서, 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴 또는 피롤릴은 R4로 임의로 치환되고, 상기 트라이아졸릴은 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R4는 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함),
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
또는 -CN이고; 여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자, CO2H, OH 또는 -CN (CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN 및 C(0-1)알킬C(CH3)2OH 포함)로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-3)알킬 (여기서, 상기 C(1-3)알킬은 5개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고;
A2는 C(1-4)알킬, C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3 또는 CH2CH2OCH3 (여기서, 상기 C(1-4)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3 (CH2CH2-CN 포함)로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2 또는 OCF3, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 SO2NA3A4,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, OCH2C(CF3)2OH 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬은 OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고;
A3는 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
A4는 C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬 (사이클로프로필 및 사이클로부틸 포함), 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐 (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3 또는 C(O)NH2로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 C(3-6)사이클로알킬, 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐은 CF3, CH3, -CN 또는 C(O)NH2로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 4개 이하의 메틸기 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
Figure pct00050
는
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이고;
R1은 Cl, -CN, H, F, OCH3,
Figure pct00055
, OCHF2, OCF3 또는 C(1-2)알킬 (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CHF2, CF3, CH3 및 CH2CH3 포함)로 임의로 치환됨)이며;
R2는 F, Cl, -CN, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질 또는 피라질이며; 여기서, 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질 또는 피라질은 R4로 임의로 치환되고, 상기 트라이아졸릴은 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R4는 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)알킬C(CH3)2OH,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, -CN 또는 C(1-2)알킬 (CH3 포함)이고; 여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-3)알킬 (여기서, 상기 C(1-3)알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CH2CH2F 포함)로 임의로 치환됨)이고;
A2는 C(1-4)알킬 (C(2-4)알킬 포함), C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬 (CH2-사이클로펜틸, CH2CH2-사이클로프로필, C(3-4)사이클로알킬 및
Figure pct00059
포함), CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3 또는 CH2CH2-CN (여기서, 상기 C(1-4)알킬 및 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F 또는 F, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 SO2NA3A4,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, OCH2C(CF3)2OH 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬은 1개의 OH기 및 6개 이하의 불소 원자 (C(CF3)2OH 및 CH2C(CF3)2OH 포함)로 임의로 치환되고;
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
A4는 C(1-6)알킬 (CH(CH3)2, C(CH3)3, C(CH3)2CH2CH3 및 CH2C(CH3)3 포함), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐 (여기서, 상기 C(1-6) 알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3 또는 C(O)NH2로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며 (C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-모르폴리닐, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2 및 CH2C(CH3)2OH 포함); 상기 사이클로프로필 사이클로부틸, 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐은 CF3, CH3, -CN 또는 C(O)NH2로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 1개 또는 2개의 메틸기 및 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
Figure pct00076
는
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
이고;
R1은 Cl, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, -CN, H, F, OCH3, OCHF2 또는 OCF3이며;
R2는 F, Cl, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜 또는 티아졸릴이며, 여기서 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜 또는 티아졸릴은 R4로 임의로 치환되고, 상기 트라이아졸릴은 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R4는 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)알킬C(CH3)2OH,
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이고;
A1은 H, C(1-3)알킬 (CH2CH3 포함) 또는 CH2CH2F이며;
A2는 C(2-4)알킬 (CH2CH3 포함), CH2-사이클로펜틸, CH2CH2-사이클로프로필, C(3-4)사이클로알킬,
Figure pct00083
, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3 또는 CH2CH2-CN (여기서, 상기 C(3-4)사이클로알킬은 1개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 C(2-4)알킬은 3개 이하의 불소 원자 (CH2CF3 포함)로 임의로 치환됨)이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH 또는 CH2F, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 SO2NA3A4,
Figure pct00098
, CH2C(CF3)2OH, OCH2C(CF3)2OH 또는 C(CF3)2OH이고;
A3는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
A4는 C(1-6)알킬,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-모르폴리닐, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2 또는 CH2C(CH3)2OH (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
Figure pct00111
는
Figure pct00112
,
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이고;
R1은 H, Cl, CHF2, CF3, CH3, F, OCHF2 또는 OCF3이며;
R2는 F, Cl, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2는 H가 될 수 없고;
R3는
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 상기 피리딜 또는 피리미딜은 R4로 임의로 치환되고;
R4는 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)알킬C(CH3)2OH,
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
이며;
A1은 CH3, CH2CH3이고;
A2는 CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH3 또는 CH2CF3이거나;
A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며;
R5는 SO2NA3A4,
Figure pct00139
, CH2C(CF3)2OH, OCH2C(CF3)2OH 또는 C(CF3)2OH이고;
A3는 H 또는 CH3이며;
A4는
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
, CH2CF3 또는 C(CH3)2CF3이다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00155
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 포도상구균감염증 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된, O, N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로사이클로알킬 라디칼은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기 고리의 황 원자는 산화 상태로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00156
.
-(CX2)nO(CX2)n-의 "n"과 같은 변수가 화학식에서 한 번 이상 나타나면, 각 정의는 독립적인 것으로 간주된다.
예를 들어, C(1-6)알킬이지만 이에 한정되지 않는 알킬 치환기가 화학식 I의 화합물에 한 번 이상 나타나는 경우, 상기 알킬기 상의 각 치환은 독립적으로 선택된다.
알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 알킬기가 다이라디칼 -(CX2)m-로 치환되는 경우, 다이라디칼의 양쪽 말단은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00157
및
Figure pct00158
는 부틸기 상의 -(CX2)m- 치환의 예이다. -(CX2)m- 치환의 예에는
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
및
Figure pct00169
가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
유사하게는, -(CX2)n- 또는 -(CX2)nO(CX2)n- 다이라디칼 치환은 동일하거나 상이한 고리 탄소 상에서 일어날 수 있다. -(CX2)n- 치환의 예에는
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
및
Figure pct00180
가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
-(CX2)nO(CX2)n- 치환의 예에는
Figure pct00181
및
Figure pct00182
가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메카니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강(buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에 관한 화학식I로 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
일부의 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pct00183
Figure pct00184
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 I 내지 XI에 기재된 절차를 비롯한 당업계에 공지된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
반응 도식 I은 본 발명의 [1,3,4]-옥사다이아졸의 제법을 설명한다. 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온은 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트와 고리화되어, 티아졸 중간체 A-I이 얻어질 수 있다. SEMCl을 사용한 보호, 이어서 아실 하이드라자이드 생성, R4COOH 커플링 및 예를 들어, TsCl과의 고리화에 의해, 중간체 A-II가 얻어진다. HCl을 사용한 탈보호, 이어서 적절한 아릴 할라이드와의 팔라듐 촉매 커플링 및 예를 들어, TEMPO/PhI(OAc)2를 사용한 산화에 의해, 카르복실산 중간체 A-III를 얻는다. 아미드 커플링에 의해, 구조 A-IV의 화합물이 얻어진다. 대안적으로, A-I은 먼저, Pd 촉매 커플링, 산화 및 아미드 커플링의 시퀀스에 의해 A-V로 전환될 수 있다. A-II에 대하여 기재된 동일한 3단계의 에스테르의 옥사다이아졸로의 변환을 적용함으로써, 구조 A-IV의 화합물이 A-V로부터 얻어질 수 있다. 다른 대체 경로는 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트와 3-브로모-2-옥소프로판산의 고리화에 의해 제조된 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 A-VI를 출발물질로 하여, 아미드 커플링, 하이드라자이드 생성, R4COOH 커플링 및 고리화의 시퀀스를 행하여, A-VII을 얻는다. Pd 촉매 커플링에 의해, 구조 A-IV의 화합물이 얻어진다. 중간체 A-VII은 HCl을 사용한 A-II의 탈보호, TEMPO/PhI(OAc)2에 의한 산화 및 아미드 커플링을 포함한 대체 경로에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 I
Figure pct00185
반응 도식 II는 본 발명의 [1,2,4]-옥사다이아졸의 제법을 나타낸다. A-I은 예를 들어, SEMCl을 사용하여 보호한 후에, 가암모니아 분해 및 TFAA에 의한 탈수에 의해, 니트릴 중간체 B-I을 얻는다. 하이드록실아민을 사용한 아미독심 생성, 이어서 R6COOH에 의한 아실화 및 고리화에 의해, 중간체 B-II를 얻는다. 탈보호, Pd 촉매 커플링 및 산화의 시퀀스에 의해, 구조 B-III의 카르복실산 중간체를 얻는다. 아미드 커플링에 의해, 구조 B-IV의 화합물이 얻어진다. 대안적으로, B-II는 먼저, 탈보호, 산화 및 아미드 커플링의 시퀀스에 의해 B-V로 전환될 수 있다. 구조 B-IV의 화합물은 B-V로부터 Pd 촉매 커플링에 의해 얻어질 수 있다. 대안적으로, 구조 B-V의 화합물은 4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트로부터, 가암모니아 분해 및 TFAA에 의한 탈수의 시퀀스에 의해, 구조 B-VI의 화합물을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 하이드록실아민을 사용한 아미독심 생성, 이어서 R6COCl에 의한 아실화 및 고리화에 의해, 구조 B-VII의 화합물을 얻는다. 탈보호 및 아미드 커플링에 의해, 구조 B-V의 화합물이 얻어진다.
반응 도식 II
Figure pct00186
반응 도식 III은 본 발명의 옥사다이아졸론 및 테트라졸의 제법을 나타낸다. A-V는 에스테르 비누화, NH3 및 HOBt에 의한 일차 카르복스아미드의 생성 및 TFAA를 사용한 탈수의 시퀀스에 의해, 니트릴 중간체 C-I로 전환될 수 있다. C-I을 하이드록실아민으로 처리한 후에, 트라이포스겐과의 반응에 의해, 구조 C-II의 화합물을 얻는다. 테트라졸의 합성에 관해서는, 중간체 C-I은 아지드화나트륨으로 처리하여, 구조 C-III의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 III
Figure pct00187
본 발명의 트라이아졸의 의 제법은 반응 도식 IV에 설명되어 있다. A-V는 NaBH4 환원, IBX 산화, 및 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트에 의한 처리의 시퀀스에 의해 중간체 D-I으로 전환된다. 고온에서 D-I을 아지드화나트륨으로 처리하여, 구조 D-II의 [1,2,3]-트라이아졸 화합물을 얻을 수 있다. [1,2,4]-트라이아졸은 A-II를 출발물질로 하여, HCl로 탈보호한 후에, 고온에서 일차 아민 RxNH2로 처리하여, 중간체 D-III를 얻을 수 있다. 대안적으로 A-II는 먼저, 고온에서 일차 아민 RxNH2로 처리한 후에, HCl로 탈보호하여, 구조 D-III의 화합물을 얻는다. Pd 촉매 커플링, 산화 및 아미드 커플링의 시퀀스에 의해, 구조 D-IV의 화합물을 얻는다. 4 위치가 치환되지 않은 [1,2,4] 트라이아졸의 경우에는, 탈보호 단계가 행해진다. 대안적으로 D-III는 먼저, 산화된 후에, 아미드 결합 형성 및 Pd 촉매 커플링에 의해 D-IV를 얻는다. 게다가, A-IV는 아민의 존재 하에 가열하여, 구조 D-IV의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 IV
Figure pct00188
Figure pct00189
본 발명의 아이속사졸의 제법은 반응 도식 V에 나타낸다. A-I은 SEMCl을 사용하여 보호된 다음에, NaBH4를 사용하여 알코올로 환원된다. IBX 산화 및 얻어진 알데히드의 하이드록실아민 처리에 의해, 옥심 중간체를 얻는다. 니트릴 옥사이드 생성 및 R4 치환된 알킨을 사용한 [3+2] 고리화 첨가 반응에 의해, 아이속사졸 중간체 E-I1을 얻는다. HCl을 사용한 SEM 기의 탈보호에 이어서, 적절한 아릴 할라이드를 사용한 Pd 촉매 커플링, 산화, 및 대응하는 카르복실산의 아미드 커플링에 의해, 구조 E-II의 화합물을 얻는다.
반응 도식 V
Figure pct00190
반응 도식 VI는 본 발명의 6원 헤테로아릴 고리의 제법을 설명한다. 아미드 F-I (Z = CO2Me)은 오황화인으로 처리하여, 얻어진 티오카르복스아미드는 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온과 고리화하여, 대응하는 티아졸 중간체 F-II (Z = CO2Me)를 얻는다. 알코올 보호, 메틸 첨가, 알코올 탈보호, Pd 촉매 커플링, 산화 및 아미드 커플링의 시퀀스에 의해, 구조 F-III의 화합물을 얻는다. 티오아미드 F-IV는 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온과 고리화하여, 대응하는 티아졸 중간체 F-II (Z = Br)를 얻는다. 알코올 보호, 팔라듐 촉매 커플링, 알코올 탈보호, Pd 촉매 커플링, 산화, 아미드 커플링 및 가수분해의 시퀀스에 의해, 구조 F-V의 화합물을 얻는다.
반응 도식 VI
Figure pct00191
반응 도식 VII은 상기 팔라듐 촉매 커플링 반응에 사용되는, 설폰아미드 함유 아릴 브로마이드 중간체의 합성을 설명한다. 알데히드 G-I은 불소화, 환원 및 브롬화 (R1 = CHF2)의 시퀀스에 의해, 구조 G-II의 아닐린으로 변환된다. 대안적으로, 구조 G-III의 페놀은 유사한 시퀀스의 단계에 의해, 아닐린 G-II (R1 = OCHF2)로 변환된다. 게다가, 구조 G-II의 아닐린은 산 중의 질산나트륨, 이어서 이산화황으로 처리하여, 구조 G-IV의 설포닐 클로라이드를 얻어, 아민과 커플링하여, 아릴 브로마이드 설폰아미드 중간체 G-V를 얻는다.
반응 도식 VII
Figure pct00192
상기 팔라듐 촉매 커플링 반응에 사용되는 브로모-아릴/헤테로아릴 화합물 H-I 및 H-X의 제법은 반응 도식 VIII에 나타낸다. 1,4-다이브로모 방향족 화합물 또는 1-브로모-4-요오도 방향족 화합물 H-II는 n-부틸-리튬에 의한 아릴리튬 생성 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용한 그리냐르 생성에 의해 메탈화될 수 있다. 1,4-다이브로모 방향족 화합물은 동일 치환기 R1 및 R2를 가져야 한다. 메탈화된 형태(metallated species)는 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 커플링하여, 1-브로모-4-트라이플루오로아세틸 유도체 H-III를 생성할 수 있다. 트라이플루오로메틸 알코올 H-I은 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 H-III와 TMSCF3의 반응에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 메탈화된 형태는 헥사플루오로아세톤과 반응하여, 직접 트라이플루오로아세톤 알코올 H-I을 생성할 수 있다. 중간체 H-III는 또한 구조 H-IV의 메틸 4-브로모벤조에이트를 출발물질로 하여, 환원, 산화, 트라이플루오로메틸 첨가 및 산화의 반응 시퀀스를 사용하거나, TMSCF3/TBAF로 처리하여 생성될 수 있다. 5-브로모-2-요오도벤젠/피리딘 (H-VI, U = C 또는 N)은 메탈화 반응, 예를 들어 n-부틸-리튬에 의한 리튬화를 위한 반응물로서 사용될 수 있으며, 메탈화된 형태는 에틸 트라이플루오로아세테이트와 반응하여, 구조 H-VII의 화합물을 생성할 수 있다. 트라이플루오로메틸 첨가에 의해, 구조 H-I (U = C 또는 N)의 화합물이 얻어진다. 또한, 트라이플루오로메틸 알코올 H-X은 플루오라이드 공급원의 존재 하에서의 H-IX과 TMSCF3의 반응에 의해 생성될 수 있다. 1,3-다이브로모아릴 유도체 H-VIII은 메탈화, 예를 들어 n-부틸-리튬에 의해 리튬화될 수 있으며, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 커플링하여, 1-브로모-3-트라이플루오로아세틸 유도체 H-IX를 생성할 것이다.
반응 도식 VIII
Figure pct00193
반응 도식 IX는 상기 아미드 커플링 반응에 사용되는 아민 중간체의 합성을 설명한다. 화합물 I-I 및 I-III는 DAST로 처리된 다음에, tert-부톡시카르보닐기는 HCl로 제거되어, 불소화된 아민 I-II 및 I-IV를 염산염으로서 얻는다.
반응 도식 IX
Figure pct00194
상기 팔라듐 촉매 커플링 반응에 사용되는 아릴 브로마이드 유도체 J-II 및 J-V의 제법은 반응 도식 X에 나타낸다. H-II는 n-부틸-리튬 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드로 메탈화될 수 있다. 1,4-다이브로모 방향족 화합물은 동일 치환기 R1 및 R2를 가져야 한다. 메탈화된 형태는 친전자체와 반응하여, 유도체 J-II를 생성할 수 있다. 케톤 유도체 J-II의 경우에는, 수소화붕소나트륨과 같은 반응물을 사용한 케톤 작용기의 환원에 의해, 일반 구조 J-II의 알코올을 얻는다. 페놀 J-I은 염기 및 친전자체로 처리하여, 일반 구조 J-II의 아릴 에테르를 얻을 수 있다. 대안적으로, 구조 H-VIII의 아릴 브로마이드는 메탈화, 클로로포름산메틸에 의한 트랩으로 이루어진 시퀀스를 거쳐, 일반 구조 J-III의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서 비누화 후에, 아미드 커플링에 의해, 구조 J-IV의 화합물을 얻는다.
반응 도식 X
Figure pct00195
구조 K-III의 설폰아미드의 제법은 반응 도식 XI에 설명된다. 중간체 K-I은 팔라듐 촉매 커플링, 산화 및 아미드 커플링 반응의 시퀀스에 의해 K-II로 변환된다. K-II는 설푸릴 다이클로라이드를 사용하여 설포닐 클로라이드로 전환되어, 아민과 커플링하여, 구조 K-III의 화합물을 얻는다.
반응 도식 XI
Figure pct00196
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1: 단계 a
에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00197
무수 다이옥산 (100 mL) 중의 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 (3.0 g, 20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (2.7 g, 20 mmol)로 처리한 다음에, 50℃에서 농축 건조시켜, 건조 황색 고체를 얻었다. 조생성물을 포화 Na2CO3 (150 mL) 및 물 (150 mL)에 용해시켰다. 수층을 EtOAc (50 mL × 6)로 추출하였다. 수층을 진한 HCl 수용액으로 pH = 2로 산성화하여, 침전물을 형성하였다. 이러한 현탁액을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 적갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 b
에틸 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00198
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (375 mg, 2.0 mmol, 중간체 1, 단계 a)의 용액에, DIPEA (516 mg, 4.00 mmol)를 첨가하였다. SEMCl (670 mg, 4.0 mmol)을 10분간에 걸쳐서 적가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭(quenching)하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 c
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드
Figure pct00199
에탄올 (30 mL) 중의 에틸 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (3.17 g, 10.0 mmol, 중간체 1, 단계 b) 및 하이드라진 일수화물 (2 mL, 64 mmol)을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 d
메틸 2,2-다이메틸-4-옥소-4-(2-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)부타노에이트
Figure pct00200
아세토니트릴 (40 mL) 중의 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (2.7 g, 8.9 mmol, 중간체 1, 단계 c), 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 (1.76 g, 11.0 mmol), HATU (4.2 g, 11 mmol) 및 TEA (1.82 g, 18.0 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (40 mL)에 부어, EtOAc (5 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH = 10:1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 e
메틸 2,2-다이메틸-3-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00201
DCM (30 mL) 중의 메틸 2,2-다이메틸-4-옥소-4-(2-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)부타노에이트 (1.6 g, 3.6 mmol, 중간체 1, 단계 d), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (1.4 g, 7.2 mmol) 및 TEA (720 mg, 7.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE = 1:5) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 f
메틸 3-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00202
HCl/다이옥산 (4 M, 40 mL) 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로파노에이트 (1.38 g, 3.24 mmol, 중간체 1, 단계 e)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2: 단계 a
2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00203
다이옥산 (229 mL) 중의 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (60.0 g, 428 mmol) 및 3-브로모-2-옥소프로판산 (147 g, 856 mmol)의 혼합물을 50℃에서 70분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 450 mL에 부어, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하여, 수세하고, 60℃에서 2일간 고 진공 하에 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00204
DMF (100 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (5.0 g, 36 mmol, 중간체 2, 단계 a)의 용액에, HATU (20.3 g, 53.4 mmol) 및 DIPEA (18.4 g, 140 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 4-플루오로피페리딘 (3.7 g, 35.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 c
4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보하이드라자이드
Figure pct00205
EtOH (53 mL) 중의 에틸 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (5.88 g, 20.5 mmol, 중간체 2, 단계 b)의 용액에, N2H4 (11.8 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 d
메틸 4-(2-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트
Figure pct00206
DCM (200 mL) 중의 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 (2.6 g, 16 mmol)의 용액에, DIPEA (5.7 g, 44 mmol) 및 HATU (6.7 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (4.0 g, 14.7 mmol, 중간체 2, 단계 c)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1/3) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 e
메틸 3-(5-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00207
무수 DCM (170 mL) 중의 메틸 4-(2-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트 (1.7 g, 4.1 mmol, 중간체 2, 단계 d)의 용액에, 피리딘 (1.02 mL, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시켜, Tf2O (5.1 mL, 30 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 분취용 TLC (prep-TLC; PE/EtOAc = 1/5)로 정제하여, 황백색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
N '-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드
Figure pct00208
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (1.41 g, 4.65 mmol, 중간체 1, 단계 c), 2-하이드록시-2-메틸프로판산 (729 g, 7.00 mmol), HATU (2.66 g, 7.00 mmol), TEA (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=1:2) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 b
2-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올
Figure pct00209
N'-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (759 mg, 1.95 mmol, 중간체 3, 단계 a), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (1.90 g, 10.0 mmol), TEA (2 mL) 및 DCM (20 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 c
2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올
Figure pct00210
2-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (434 mg, 1.17 mmol, 중간체 3, 단계 b)을 HCl/다이옥산 (11 mL, 4 M)으로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 NH3/MeOH (7 mL, 7 M)로 켄칭하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3/1
1-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00211
표제 화합물을 단계 a에서 2-하이드록시-2-메틸프로판산 대신에 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 3, 단계 c의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4: 단계 a
에틸 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00212
4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (30.9 g, 192 mmol)를 2-메틸 테트라하이드로푸란 (484 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (38.7 g, 192 mmol, 중간체 2, 단계 a)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에, 실온에서 시린지를 통해 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드 (174 mL, 292 mmol)를 첨가한 후에, DIPEA (66.7 mL, 387.4 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 300 mL에 부었다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 b
4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보하이드라자이드
Figure pct00213
실온에서 무수 하이드라진 (11.4 mL, 364 mmol)을 EtOH (360 mL) 중의 에틸 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (55.3 g, 182 mmol, 중간체 4, 단계 a)의 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜, 고체를 여과에 의해 분리하여, 소량의 냉각 EtOH로 세정하고, 고 진공 하에 건조시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 c
4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N '-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)티아졸-2-카르보하이드라자이드
Figure pct00214
실온에서 카르보닐 다이이미드아졸 (5.5 g, 34 mmol)을 THF (86 mL) 중의 2-하이드록시-2-메틸프로판산 (3.7 g, 35 mmol)의 용액에 첨가하여, 20분간 교반하였다. 그 다음에, 실온에서 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (4.99 g, 17.2 mmol, 중간체 4, 단계 b)를 첨가하여, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 다이옥산 중의 4 M HCl (18 mL, 72 mmol)을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 빙욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 15분간, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고온 혼합물을 여과하여, 고온 THF (60 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 톨루엔 (40 mL)을 플라스크에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과에 의해 분리하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 d
(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온
Figure pct00215
0℃에서 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (10.7 g, 56.1 mmol)를 DCM (130 mL) 중의 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N'-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (20.2 g, 53.6 mmol, 중간체 4, 단계 c)의 현탁액에 첨가한 후에, TEA (16 mL, 115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐서 교반하여 실온으로 가온시켰다. 추가량의 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (1.07 g, 5.61 mmol)를 첨가한 다음에, TEA (1.6 mL, 11.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 M HCl 수용액 (× 2), 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 다이에틸 에테르의 첨가 후에, 조혼합물을 15분간 초음파 처리하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여, 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4/1: 단계 a
2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00216
아세토니트릴/H2O (160 mL, 5:1) 중의 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (8.30 g, 34.4 mmol, 중간체 3, 단계 c)의 용액에, TEMPO (5.38 g, 34.4 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (39.6 g, 124 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 포화 Na2CO3 수용액으로 pH = 11로 염기성화하여, EtOAc로 추출하였다. 수층을 6 M HCl 수용액으로 pH = 3으로 산성화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4/1: 단계 b
( S )-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00217
무수 DMF (50 mL) 중의 2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산 (3.40 g, 13.3 mmol, 중간체 4/1, 단계 a)의 용액에, (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.6 g, 13.4 mmol) 및 DIEA (5.2 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음에, HATU (5.10 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5
2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올
Figure pct00218
톨루엔 (5 mL) 중의 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (420 mg, 1.74 mmol, 중간체 3, 단계 c)의 용액에, PMBNH2 (716 mg, 5.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6
2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올
Figure pct00219
CH3NH2/MeOH (5 mL, 2 M) 중의 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (420 mg, 1.74 mmol, 중간체 3, 단계 c)의 용액에, TsOH (135 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 a
2-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure pct00220
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보하이드라자이드 (1.4 g, 4.6 mmol, 중간체 1, 단계 c)와 오르토포름산트라이에틸 (6 mL, 36 mmol)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 과잉량의 오르토포름산트라이에틸을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 실리카 겔 (n-헥산/EtOAc = 70:30) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 b
2-메틸-1-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-4-일)프로판-2-올
Figure pct00221
톨루엔 (5 mL) 중의 2-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸 (500 mg, 1.6 mmol, 중간체 7, 단계 a)의 용액에, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (284 mg, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 c
1-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00222
HCl/다이옥산 (5 mL, 4 M) 중의 2-메틸-1-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)프로판-2-올 (400 mg, 1.04 mmol, 중간체 7, 단계 b)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 NH3/MeOH (7 mL, 7 M)로 켄칭하여, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 a
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00223
암모니아 (MeOH 중의 7 N, 50 mL) 중의 에틸 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (3.17 g, 10.0 mmol, 중간체 1, 단계 b)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 b
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보니트릴
Figure pct00224
0℃에서 DCM (100 mL) 중의 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복스아미드 (2.88 g, 10.0 mmol, 중간체 8, 단계 a)의 용액에, 피리딘 (1.46 g, 18.5 mmol)을 첨가한 다음에, TFAA (4.19 g, 20 mmol)를 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 c
N' -하이드록시-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드
Figure pct00225
EtOH-H2O (20 mL, 5:1) 중의 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르보니트릴 (986 mg, 3.65 mmol, 중간체 8, 단계 b), NH2OH·HCl (504 mg, 7.25 mmol), Na2CO3 (2.32 g, 21.9 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류시켜, 농축 건조시키고, H2O에 다시 용해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 d
메틸 4-(((아미노(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)메틸렌)아미노)옥시)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트
Figure pct00226
N'-하이드록시-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 (1.0 g, 3.3 mmol, 중간체 8, 단계 c), 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 (528 mg, 3.30 mmol), HATU (1.25 g, 3.29 mmol), DIPEA (1.65 mL, 9.47 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (120 mL)에 부어, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 e
메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00227
DMF (10 mL) 중의 메틸 4-(((아미노(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)메틸렌)아미노)옥시)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트 (1.0 g, 2.2 mmol, 중간체 8, 단계 d)의 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O (120 mL)에 부어, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 f
메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00228
메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트 (350 mg, 0.82 mmol, 중간체 8, 단계 e)를 1시간 동안 HCl/다이옥산 (11 mL, 4 M)으로 처리하여, NH3/MeOH (7 mL, 7 M)로 켄칭하고, H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 a
2-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00229
DMF (10 mL) 중의 N'-하이드록시-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 (360 mg, 1.18 mmol, 중간체 8, 단계 c)의 용액에, HATU (450 mg, 1.18 mmol), DIEA (456 mg, 3.54 mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로판산 (122 mg, 1.18 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 하룻밤 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 b
2-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00230
표제 화합물을 단계 c에서 2-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 대신에 2-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-올 (중간체 9, 단계 a)을 사용하여, 중간체 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 9/1
1-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00231
표제 화합물을 단계 a에서 2-하이드록시-2-메틸프로판산 대신에 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 9의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 10: 단계 a
(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)메탄올
Figure pct00232
0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 에틸 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (1.9 g, 6.0 mmol, 중간체 1, 단계 b)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (456 mg, 12.0 mmol)을 서서히 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르브알데히드
Figure pct00233
(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)메탄올 (1.1 g, 4.1 mmol, 중간체 10, 단계 a), IBX (2.27 g, 8.12 mmol) 및 아세톤 (20 mL)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 여과 후에, 여과액을 농축 건조시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 c
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르브알데히드 옥심
Figure pct00234
에탄올-물 (20 ml, 5:1) 중의 4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르브알데히드 (955 mg, 3.49 mmol, 중간체 10, 단계 b), NH2OH·HCl (483 mg, 6.97 mmol), Na2CO3 (742 mg, 7.00 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물로 처리한 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 d
2-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00235
4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-카르브알데히드 옥심 (1.1 g, 3.8 mmol, 중간체 10, 단계 c)과 2-메틸부트-3-인-2-올 (317 mg, 3.8 mmol)을 DCM (5 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차아염소산나트륨 용액 (5% 염소, 15 mL, 11 mmol)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, DCM (20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물, 1 M HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=8:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 e
2-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)프로판-2-올
Figure pct00236
표제 화합물을 단계 c에서 2-(5-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 대신에 2-(3-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)프로판-2-올 (중간체 10, 단계 d)을 사용하여, 중간체 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 10/1
메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00237
표제 화합물을 단계 d에서 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 메틸 2,2-다이메틸펜트-4-이노에이트를 사용하여, 중간체 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 11: 단계 a
메틸 6-카르바모일피콜리네이트
Figure pct00238
0℃에서 DCM (5 mL) 중의 6-(메톡시카르보닐)피콜린산 (225 mg, 1.24 mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민 (247 mg, 1.86 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 MeOH 중의 NH3 (7 M, 0.5 mL, 3.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
메틸 6-카르바모티오일피콜리네이트
Figure pct00239
THF (5 mL) 중의 메틸 6-카르바모일피콜리네이트 (148 mg, 0.822 mmol, 중간체 11, 단계 a)의 용액에, P2S5 (273 mg, 1.23 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 c
메틸 6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피콜리네이트
Figure pct00240
메틸 6-카르바모티오일피콜리네이트 (141 mg, 0.719 mmol, 중간체 11, 단계 b), 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 (142 mg, 0.94 mmol) 및 EtOH (8 mL)의 용액을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 d
메틸 6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피콜리네이트
Figure pct00241
0℃에서 메틸 6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피콜리네이트 (144 mg, 0.575 mmol, 중간체 11, 단계 c), DIPEA (147 mg, 1.14 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에, SEMCl (189 mg, 1.14 mmol)을 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=8:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 e
2-(6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00242
무수 THF (5 mL) 중의 메틸 6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피콜리네이트 (153 mg, 0.402 mmol, 중간체 11, 단계 d)의 용액에, MeMgBr (다이에틸에테르 중의 2.5 M, 0.3 mL, 0.75 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 f
2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00243
2-(6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 (128 mg, 0.336 mmol, 중간체 11, 단계 e)과 1,4-다이옥산 (4 mL)의 용액에, 1,4-다이옥산 중의 HCl (4 M, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11/1: 단계 a
메틸 2-카르바모일아이소니코티네이트
Figure pct00244
냉각 하에 포름아미드 (20 mL) 중의 메틸 아이소니코티네이트 (918 mg, 6.70 mmol)의 용액에, 황산제일철 칠수화물 (2.78 g, 10.1 mmol) 및 H2SO4 (985 mg, 10.1 mmol)를 첨가하여, 온도를 8 내지 10℃로 유지시켰다. 과산화수소 (30% 용액, 1.14 mL, 13.6 mmol)를 25분간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 중의 시트르산나트륨 이수화물 (4.01 g, 14.0 mmol)의 용액에 붓고, pH를 NaHCO3로 pH > 8로 조절하여, 여과하였다. 잔류물 및 여과액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시키고, PE/Et2O (30:1)로 2회 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11/1: 단계 b
2-(2-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-4-일)프로판-2-올
Figure pct00245
표제 화합물을 단계 b에서 메틸 6-카르바모일피콜리네이트 대신에 메틸 2-카르바모일아이소니코티네이트 (중간체 11/1, 단계 a)를 사용하여, 중간체 11의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 11/2: 단계 a
6-(메톡시카르보닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00246
MeOH (10 mL) 및 DCM (5 mL) 중의 다이메틸 피리미딘-4,6-다이카르복실레이트 (300 mg, 1.56 mmol)의 용액에, NaOH (63 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, pH를 2 M HCl 수용액으로 pH < 2로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11/2: 단계 b
2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리미딘-4-일)프로판-2-올
Figure pct00247
표제 화합물을 단계 a에서 6-(메톡시카르보닐)피콜린산 대신에 6-(메톡시카르보닐)피리미딘-4-카르복실산 (중간체 11/2, 단계 a)을 사용하여, 중간체 11의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/1: 단계 a
1-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로 -3-니트로벤젠
Figure pct00248
DCM (20 mL) 중의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (564 mg, 3.34 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DAST (645 mg, 4.01 mmol)를 적가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 중간체 12/1, 단계 a를 하기 경로로 제조하였다:
2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (1.0 g, 5.92 mmol) 및 무수 DCM (10 mL)을 플라스크에 첨가하여, 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서, 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (1.14 g, 7.07 mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 가온시켜, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)에 부어, 수층을 DCM (2 × 6 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 10 mL)으로 세정하고, 수층을 DCM (2 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/1: 단계 b
3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린
Figure pct00249
메탄올 (20 mL) 중의 1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-3-니트로벤젠 (387 mg, 2.03 mmol, 중간체 12/1, 단계 a)을 플라스크에 첨가하고, Pd/C (10%, 80 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트? 패드를 통해 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
대안적으로, 중간체 12/1, 단계 b를 하기 경로로 제조하였다:
1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-3-니트로벤젠 (1g, 5.92 mmol, 중간체 12/1, 단계 a) 및 무수 MeOH (10 mL)를 고압 반응병에 첨가하였다. 반응 용기를 Ar 하에 10 wt% Pd/C (200 mg)로 한 번에 처리하였다. 얻어진 혼합물을 30 Psi의 H2 하에 10 내지 20℃에서 4일간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하여, MeOH (3 × 7.2 mL)로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/1: 단계 c
4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린
Figure pct00250
DMF (10 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (319 mg, 1.98 mmol, 중간체 12/1, 단계 b)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NBS (480 mg, 2.38 mmol)를 조금씩 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 중간체 12/1, 단계 c를 하기 경로로 제조하였다:
3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (5 g, 31.0 mmol, 중간체 12/1, 단계 b) 및 무수 DMF (50 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 -5℃로 냉각시키고, N2 하에 N-브로모석신이미드 (5.8 g, 32.6 mmol)로 조금씩 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 빙수에 부어, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1/100-1/5 EtOAc/PE) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/1: 단계 d
4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00251
-10℃에서 HCl/HOAc (10/5, 15 mL) 중의 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (331 mg, 1.38 mmol, 중간체 12/1, 단계 c)의 현탁액에, H2O (5 mL)에 용해된 NaNO2 (143 mg, 2.07 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 HOAc와 SO2 (포화)의 복합물에 부어, 실온으로 가온시켜, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 수집하여, 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 중간체 12/1, 단계 d를 하기 경로로 제조하였다:
4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 (1.0 g, 4.17 mmol, 중간체 12/1 단계 c) 및 아세트산 (7.5 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 10 내지 15℃에서 진한 HCl (5 mL, 60 mmol)로 조금씩 처리하여, -5℃로 냉각시켰다. -5 내지 0℃에서 물 (7.5 mL) 중의 NaNO2 (0.345 g, 5 mmol)의 용액을 반응 용기에 적가하여, -5 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 아세트산 (~16 mL) 중의 SO2와 물 (~3 mL) 중의 CuCl2·H2O (0.76 g, 5 mmol)의 포화 용액의 예냉 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 내지 15℃로 서서히 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (30 mL)에 부었다. 침전물을 여과하여, 여과액을 DCM (2 × 20 mL)으로 추출하고, 침전물을 DCM (37.5 mL)에 용해시켰다. 합한 유기층을 pH=7 내지 8의 포화 Na2CO3 수용액으로 세정하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/DCM=10/1 내지 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/1: 단계 e
( S )-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00252
피리딘 (20 mL) 중의 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (246 mg, 0.761 mmol, 중간체 12/1, 단계 d), (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 (106 mg, 0.835 mmol) 및 DMAP (0.1 g, 0.8 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (4 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 중간체 12/1, 단계 e를 하기 경로로 제조하였다:
(S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 (0.19 g, 1.5 mmol) 및 피리딘 (1.5 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 -5℃로 냉각시켜, N2 하에 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.5 g, 1.5 mmol, 중간체 12/1, 단계 d)로 한 번에 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 약 10℃에서 20시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M HCl 수용액으로 세정하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/2
( S )-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00253
표제 화합물을 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/3
( S )-4-브로모-2,3-다이클로로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00254
표제 화합물을 중간체 12/1, 단계 d에서 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 대신에 4-브로모-2,3-다이클로로아닐린을 사용하여, 중간체 12/2의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/4
( S )-4-브로모-2,3-다이클로로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00255
표제 화합물을 중간체 12/1, 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 12/3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/5
( R )-4-브로모-2,3-다이클로로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00256
표제 화합물을 중간체 12/1, 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/6
( S )-4-브로모-3-클로로-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00257
표제 화합물을 단계 d에서 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 대신에 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하고, 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/7
( S )-4-브로모- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드
Figure pct00258
표제 화합물을 단계 e에서 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 4-브로모나프탈렌-1-설포닐 클로라이드를 사용하고, (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/8: 단계 a
1-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-3-니트로벤젠
Figure pct00259
무수 DMF (50 mL) 중의 2-플루오로-3-니트로페놀 (4.7 g, 30 mmol), 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 (6.8 g, 45 mmol) 및 K2CO3 (8.3 g, 60 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 얼음에 부어, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 25:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12/8: 단계 b
( S )-4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00260
표제 화합물을 단계 b에서 1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 1-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-3-니트로벤젠 (중간체 12/8, 단계 a)을 사용하고, 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/9
( S )-4-브로모-3-클로로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00261
표제 화합물을 단계 e에서 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/10
( S )-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00262
표제 화합물을 단계 a에서 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 대신에 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드를 사용하고, 단계 e에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/11
( S )-4-브로모-3-클로로-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00263
표제 화합물을 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-아민을 사용하여, 중간체 12/6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/12
(S) -4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00264
표제 화합물을 단계 a에서 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-6-니트로벤즈알데히드를 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/13
4-브로모-3-클로로- N -(1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00265
표제 화합물을 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 1-(다이플루오로메틸)사이클로프로판아민을 사용하여, 중간체 12/6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/14
( S )-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00266
표제 화합물을 단계 a에서 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 대신에 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드를 사용하여, 중간체 12/1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/15
( S )-4-브로모- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
Figure pct00267
표제 화합물을 단계 c에서 3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로아닐린 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여, 중간체 12/1, 단계 c 내지 e의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/16
4-브로모-3-클로로-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00268
표제 화합물을 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여, 중간체 12/6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12/17
4-브로모-3-클로로-2-플루오로- N -메틸- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00269
표제 화합물을 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여, 중간체 12/6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 13: 단계 a
1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00270
질소 하에 -78℃에서 무수 THF (20 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (3.52 g, 10.0 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 4.4 mL, 11.0 mmol)를 첨가하여, 용액을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 무수 THF (25.0 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (2.35 g, 14.8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여, 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1) 상에서 FCC로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13의 대체 합성: 단계 a
플라스크에 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (30.0 g, 85.3 mmol) 및 THF (240 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 -85 내지 -78℃로 냉각시켜, i-PrMgCl·LiCl (78.7 mL, THF 중의 1.3 M, 102 mmol)을 적가하였다. 그 다음에 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (20.1 g, 128 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시켜, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (120 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 수상을 추가로 EtOAc (90 mL)로 추출하여, 합한 유기상을 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 연속적으로 세정하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 13: 단계 b
2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00271
0℃에서 무수 THF (30 mL) 중의 1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.99 g, 6.18 mmol, 중간체 13, 단계 a) 및 TMSCF3 (4.38 g, 30.9 mmol)의 용액에, 무수 THF (25 mL) 중의 TBAF (2.45 g, 9.27 mmol)의 용액을 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하여, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13의 대체 합성: 단계 b
플라스크에 1-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (10.0 g, 31.1 mmol), THF (10 mL) 및 TMSCF3 (22.1 g, 155 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하여, -15 내지 -10℃로 냉각시켜, THF (40 mL) 중의 TBAF (14.3 g, 46.6 mmol)를 적가하였다. 그 다음에 반응물을 2 N HCl 수용액 (78 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석하여, 분리하였다. 유기상을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 연속적으로 세정하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (50 mL)에 용해시키고, DABCO (1.7 g, 15.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하여, 케이크를 헵탄 (10 mL × 2)으로 세정하였다. 케이크를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 (30 mL × 3)으로 세정하여, 진공 하에 농축시켜, 갈색 액체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 a
( S )- tert -부틸 4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00272
질소 분위기 하에, DAST (0.60 mL, 4.4 mmol)를 빙냉 하에 DCM (5.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 2.10 mmol)의 용액에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 70/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 b
( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드
0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.13 mmol, 중간체 14, 단계 a)의 용액에, 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액 (4 M, 5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14/1
(2 S )-4-플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00274
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 (2S)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 14의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 15: 단계 a
1-(3-브로모-5-( tert -부틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00275
질소 하에 -78℃에서 무수 THF (60 mL) 중의 1,3-다이브로모-5-(tert-부틸)벤젠 (5.84 g, 20.0 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 10 mL, 25 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 40분간 교반하였다. 그 다음에 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (3.93 g, 25.0 mmol)를 이 온도에서 서서히 첨가하여, 용액을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 b
2-(3-브로모-5-( tert -부틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00276
실온에서 질소 하에 무수 DME (50 mL) 중의 1-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (3.77 g, 12.2 mmol, 중간체 15, 단계 a) 및 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 (2.33 mL, 15.0 mmol)의 용액에, 무수 CsF (60.8 mg, 0.40 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 (1.00 mL, 6.44 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 2 N HCl 수용액으로 희석하여, 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16
( S )-3-브로모-5-(1-메틸사이클로프로필)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00277
표제 화합물을 단계 5에서 N,2-다이메틸프로판-2-아민 대신에 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 사용하여, WO2013/079223의 제조예 P33d의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 17: 단계 a
(2-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure pct00278
EtOH (30 mL) 중의 6-브로모피리딘-2-카르보티오아미드 (1.6 g, 7.4 mmol) 및 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 (1.4 g, 8.8 mmol)의 용액을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 b
2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸
Figure pct00279
DCM (50 mL) 중의 (2-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸-4-일)메탄올 (1.5 g, 5.5 mmol, 중간체 17, 단계 a)의 용액에, DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol) 및 SEMCl (1.4 g, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/ EtOAc = 20:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 c
에틸 2,2-다이메틸-3-(6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00280
톨루엔-DMA (11:1, 60 mL) 중의 Zn-Cu 커플(couple) (2.6 g, 40 mmol)의 현탁액을 Ar로 15분간 퍼징하였다. 에틸 3-요오도-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.5 g, 6.0 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 2-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸 (2.0 g, 5.0 mmol, 중간체 17, 단계 b) 및 Pd(PPh3)4 (187 mg, 0.162 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/ EtOAc =15:1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 d
에틸 3-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00281
DCM (5 mL) 중의 에틸 2,2-다이메틸-3-(6-(4-(((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 2.2 mmol, 중간체 17, 단계 c)의 용액에, 1,4-다이옥산 중의 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중성 pH가 될 때까지 NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/ EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 a
(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure pct00282
N2 하에 0℃에서 THF (20 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액에, LiAlH4 (403 mg, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (0.4 mL), 15% NaOH (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하여, 농축 건조시켜, 조표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 18: 단계 b
4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드
Figure pct00283
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 (4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.5 g, 조질 상태, 중간체 18, 단계 a)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (3.7 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 희석하여, DCM (10 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 조표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 18: 단계 c
1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
Figure pct00284
0℃에서 THF (15 mL) 중의 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.5 g, 조질 상태, 중간체 18, 단계 b)의 용액에, TMSCF3 (1.30 g, 9.15 mmol) 및 CsF (90 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 d
1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00285
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (900 mg, 2.78 mmol, 중간체 18, 단계 c)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (1.8 g, 4.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 희석하여, DCM (15 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 e
2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00286
0℃에서 THF (6 mL) 중의 1-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (800 mg, 2.49 mmol, 중간체 18, 단계 d)의 용액에, TMSCF3 (723 mg, 4.98 mmol) 및 CsF (38 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 교반하고, 물 (30 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19
2-((4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00287
0℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페놀 (1.0 g, 4.17 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 (282 mg, 0.83 mmol)의 용액에, NaH (200 mg, 8.24 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 2,2-비스(트라이플루오로메틸)옥시란 (750 mg, 4.17 mmol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20
2-(4-브로모-2,3-다이클로로벤질)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00288
-78℃에서 무수 THF (6 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (500 mg, 1.42 mmol)의 용액에, THF 중의 n-BuLi (1.6 M, 0.93 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 12분간 교반한 후에, 순수한 2,2-비스(트라이플루오로메틸)옥시란 (300 mg, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하여, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 오일을 얻었다. 이러한 조혼합물을 실리카 겔 (헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 a
N -메톡시- N -메틸-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드
Figure pct00289
4℃에서 DCM (10 mL) 중의 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복실산 (1.60 g, 10.4 mmol)과 DMF (0.081 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에, 염화옥살릴 (1.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 4℃에서 30분간, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 반고체로 농축시켰다. 이러한 물질을 DCM (10 mL)에 용해시켜, 실온에서 DCM (20 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민·HCl (1.33 g, 13.6 mmol)과 Et3N (4.7 mL, 34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 침전된 백색 고체를 여과하여, 다이에틸 에테르로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, DCM에 용해시켜, 1 N HCl 수용액으로 세정하였다. 수층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 수층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 b
(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메탄온
Figure pct00290
-78℃에서 무수 THF (18 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (1.65 g, 4.70 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드 (960 mg, 4.87 mmol, 중간체 21, 단계 a)의 용액에, THF 중의 n-BuLi (1.6 M, 4.0 mL, 6.4 mmol)를 첨가하였다. -78 내지 0℃에서 약 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 실리카 겔 (헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 c
(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올
Figure pct00291
실온에서 MeOH (2 mL) 및 THF (1 mL) 중의 (4-브로모-2,3-다이클로로페닐)(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메탄온 (160 mg, 0.440 mmol, 중간체 21, 단계 b)의 혼합물에, NaBH4 (40 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 a
1-(4-브로모-3-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00292
THF (200 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (10 g, 43.7 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 후에, TMSCF3 (31.04 g, 218.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF (130 mL) 중의 TBAF (34.24 g, 130.97 mmol)를 적가하였다. 첨가 직후에, 1 M HCl 수용액 (200 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 × 200 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22
2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00293
THF (80 mL) 중의 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (5.8 g, 21.72 mmol, 중간체 22, 단계 a)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음에, TMSCF3 (15.44 mg, 108.6 mmol)를 첨가한 후에, TBAF (15 mL, 15 mmol, THF 중의 1 M)를 적가하였다. 첨가 직후에, 1 M HCl 수용액 (100 mL)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (2 × 100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/DCM) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 a
1-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-요오도벤젠
Figure pct00294
0℃에서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (77.8 g, 482 mmol)를 2-브로모-5-요오도벤즈알데히드 (100 g, 322 mmol)와 DCM (1 L)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얼음/물 (1 L)로 켄칭하여, DCM (800 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 b
1-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00295
-78℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 복합체 (194 mL, THF 중의 1.3 M, 252 mmol)를 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)-4-요오도벤젠 (70.0 g, 210 mmol, 중간체 23, 단계 a)과 무수 THF (200 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (49.5 g, 315 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (600 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (800 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10:1 내지 4:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23
2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00296
-15℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (470 mL, THF 중의 1 M, 470 mmol)를 1-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (95.0 g, 313 mmol, 중간체 23, 단계 b), TMSCF3 (223 g, 1.6 mol) 및 무수 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 30분간 교반한 다음에, 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 후에, 2 N HCl 수용액 (400 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (800 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100:1 내지 20:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 a
2-하이드록시-2-메틸프로파노일 클로라이드
Figure pct00297
염화옥살릴 (52.0 mL, 614 mmol)을 2-하이드록시-2-메틸프로판산 (13.0 g, 125 mmol), DMF (0.01 mL) 및 다이클로로메탄 (200 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24: 단계 b
tert -부틸 2-카르바모일티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00298
4-tert-부틸 2-에틸 티아졸-2,4-다이카르복실레이트 (100 g, 389 mmol) 및 포화 암모니아 메탄올 용액 (500 mL)을 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24: 단계 c
tert -부틸 2-시아노티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00299
트라이플루오로아세트산 무수물 (19.0 mL, 137 mmol)을 tert-부틸 2-카르바모일티아졸-4-카르복실레이트 (16 g, 70 mmol, 중간체 24, 단계 b), Et3N (44.0 mL, 316 mmol) 및 다이클로로메탄 (200 mL)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 염수 (500 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 d
( Z )- tert -부틸 2-( N '-하이드록시카르바미미도일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00300
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (33.0 g, 475 mmol)를 tert-부틸 2-시아노티아졸-4-카르복실레이트 (20 g, 95 mmol, 중간체 24, 단계 c), 탄산칼륨 (65.7 g, 475 mmol), 에탄올 (200 mL) 및 물 (200 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 염수 (500 mL)에 부어, 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 e
tert -부틸 2-(5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00301
1,4-다이옥산 (30 mL) 중의 2-하이드록시-2-메틸프로파노일 클로라이드 (18.0 g, 147 mmol, 중간체 24, 단계 a)의 용액을 피리딘 (200 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 2-(N'-하이드록시카르바미미도일)티아졸-4-카르복실레이트 (30.0 g, 123 mmol, 중간체 24, 단계 d)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 물 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM:메탄올 = 100:1 내지 50: 1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24: 단계 f
2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00302
트라이플루오로아세트산 (30 mL)을 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실레이트 (25 g, 38 mmol, 중간체 24, 단계 e)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (100 mL) 및 아세트산에틸 (10 mL)로 트리튜레이션(trituration)하여, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (20 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24
( S )-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00303
HATU (22 g, 59 mmol)를 2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (10 g, 39 mmol, 중간체 24, 단계 f), (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (4.8 g, 39 mmol), DIPEA (25.3 g, 196 mmol) 및 THF (200 mL)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, HCl 수용액 (1 M, 300 mL)에 부어, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 (700 mL)으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 10:1 내지 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 a
( S )-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00304
DMA (20 mL) 중의 에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (470 mg, 중간체 1, 단계 a), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (1.0 g, 2.5 mmol, 중간체 12/3), Pd(OAc)2 (200 mg, 0.89 mmol), P(Cy)3·HBF4 (200 mg, 0.54 mmol), 피발산 (200 mg, 2.0 mmol) 및 Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 2:1) 상에서 FCC로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00305
H2O (10 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중의 (S)-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (520 mg, 1.0 mmol, 실시예 1, 단계 a), TEMPO (187 mg, 1.2 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 c
( S )-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00306
아세토니트릴 (20 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (520 mg, 1.00 mmol, 실시예 1, 단계 b), 다이에틸아민 (370 mg, 5.1 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 TEA (510 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하여, 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4,로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc=1:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 d
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2 (하이드라진카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00307
에탄올 (10 mL) 중의 (S)-에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (370 mg, 0.64 mmol, 실시예 1, 단계 c) 및 하이드라진 수화물 (0.3 mL)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 e
( S )-메틸 4-(2-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트
Figure pct00308
아세토니트릴 (10 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-N,N-다이에틸-2 (하이드라진카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드 (280 mg, 0.50 mmol, 실시예 1, 단계 d), 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 (160 mg, 1.0 mmol), HATU (230 mg, 0.60 mmol) 및 TEA (0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 단계 f
( S )-메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00309
DCM 중의 (S)-메틸 4-(2-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2,2-다이메틸-4-옥소부타노에이트 (150 mg, 0.21 mmol, 실시예 1, 단계 e), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (210 mg, 1.1 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.72 mmol)를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/PE=5:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: ( S )-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00310
(S)-메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.15 mmol, 실시예 1, 단계 f), LiOH·H2O (25 mg, 0.57 mmol), H2O (15 mL) 및 메탄올 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1 H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2 H), 3.29-3.24 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 6H). MS (ESI): m/z 672.1 [M+H]+.
실시예 1/1: 단계 a
( S )-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00311
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/4)를 사용하고, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 1의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1/1: 단계 b
( S )-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판아미드
Figure pct00312
MeCN (8 mL) 중의 (S)-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산 (90 mg, 0.13 mmol, 실시예 1/1, 단계 a), NH4Cl (53 mg, 1.0 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 TEA (0.3 mL, 2.2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (15 mL)에 부어, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1/1: ( S )-2,3-다이클로로-4-(2-(5-(2-시아노-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00313
DCM (8 mL) 및 피리딘 (1 방울) 중의 (S)-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판아미드 (52 mg, 0.07 mmol, 실시예 1/1, 단계 b)의 용액을 0℃로 냉각시켜, TFAA (29 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.93 (br d, J = 46.8 ㎐, 1H), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.94-1.59 (m, 12H), 1.10 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 697.0 [M+H]+.
실시예 1/2: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(1-메톡시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00314
표제 화합물을 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하고, 단계 e에서 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 대신에 1-메톡시사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 실시예 1 (단계 a 내지 단계 f)의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1HNMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.5 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 690.1 [M+H]+.
실시예 1/3: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00315
표제 화합물을 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하고, 단계 e에서 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 대신에 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 실시예 1 (단계 a 내지 단계 f)의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.73 (d, J = 3.0 ㎐, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 728.0 [M+H]+.
실시예 1/4: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00316
표제 화합물을 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하고, 단계 e에서 4-메톡시-3,3-다이메틸-4-옥소부탄산 대신에 2-(메틸설포닐)아세트산을 사용하여, 실시예 1 (단계 a 내지 단계 f)의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 711.8 [M+H]+.
실시예 2: 단계 a
( S )-메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00317
N2 분위기 하에 DMA (30 mL) 중의 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (620 mg, 1.6 mmol, 중간체 12/4) 및 메틸 3-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (480 mg, 1.6 mmol, 중간체 1, 단계 f)의 용액에, P(Cy)3·HBF4 (200 mg, 0.54 mmol), 피발산 (200 mg, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (200 mg, 0.89 mmol) 및 K2CO3 (440 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하여, 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc=1:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00318
H2O (10 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (450 mg, 0.72 mmol, 실시예 2, 단계 a), TEMPO (134 mg, 0.858 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (920 mg, 2.88 mmoL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하여, 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 2: 단계 c
메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00319
아세토니트릴 (20 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산 (270 mg, 0.43 mmol, 실시예 2, 단계 b), (S)-2-메틸피페리딘 (85 mg, 0.85 mmol), HATU (240 mg, 0.63 mmol) 및 TEA (900 mg, 0.86 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc=1:2)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00320
메탄올 (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 메틸 3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.14 mmol, 실시예 2, 단계 c) 및 LiOH 일수화물 (12 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수층을 EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08-8.04 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.88-4.42 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 5H), 1.42 (s, 6H), 1.17-1.16 (m, 8H). MS (ESI): m/z 712.1 [M+H]+.
실시예 2/1: ( S )-3-(5-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00321
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 13, 단계 b)을 사용하여, 실시예 2의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 1.71-1.46 (m, 10H), 1.42-0.88 (m, 5H). MS (ESI): m/z 689.0 [M+H]+.
실시예 2/2: 단계 a
메틸 3-(5-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00322
질소 하에 실온에서 DMF (15 mL) 중의 메틸 3-(5-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.30 mmol, 중간체 2, 단계 e), 2-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (126 mg, 0.33 mmol, 중간체 15, 단계 b), PPh3 (88 mg, 0.32 mmol) 및 KOAc (30 mg, 0.31 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하고, 여과하여, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2/2: 3-(5-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00323
THF/H2O (5.5 mL, 10:1) 중의 메틸 3-(5-(5-(3-(tert-부틸)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (40 mg, 0.06 mmol, 실시예 2/2, 단계 a)의 용액에, LiOH (7.2 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 45℃로 가열하고, 농축 건조시켜, H2O (10 mL)로 희석하고, 1 M HCl 수용액으로 pH = 5로 조절하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 ㎒): δ ppm 7.91-7.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 3.72-4.64 (m, 1H), 3.92-3.27 (m, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI): m/z 681.2 [M+H]+.
실시예 3: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(하이드록시메틸)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00324
N2 분위기 하에 DMA (8 mL) 중의 1-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (340 mg, 1.3 mmol, 중간체 3/1) 및 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (520 mg, 1.3 mmol, 중간체 12/3)의 용액에, P(Cy)3·HBF4 (60 mg, 0.16 mmol), PivOH (60 mg, 0.60 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (360 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하여, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (30 mL × 3), 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시키고, 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00325
(S)-2,3-다이클로로-4-(2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(하이드록시메틸)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (450 mg, 0.78 mmol, 실시예 3, 단계 a), TEMPO (145 mg, 0.928 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (1.0 g, 3.2 mmoL), H2O (8 mL) 및 MeCN (15 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, H2O (20 mL)로 희석하여, EtOAc로 (30 mL × 2) 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00326
(S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.26 mmol, 실시예 3, 단계 b), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.52 mmol), HATU (150 mg, 0.4 mmol), TEA (130 mg, 1.3 mmol) 및 MeCN (15 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.45 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 9H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+.
실시예 3/1: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00327
표제 화합물을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.12 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.42 (d, J = 5.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H]+.
실시예 3/2: 2,3-다이클로로-4-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00328
표제 화합물을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 5.51 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.99-4.50 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.42-1.28 (m, 6H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+.
실시예 3/3: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N,N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00329
표제 화합물을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 다이에틸아민을 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 1.27-1.25 (m, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 644.1 [M+H]+.
실시예 3/4: (5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4-플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00330
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 13, 단계 b)을 사용하고, 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.77-7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 47.6 ㎐, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (br s, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI): m/z 665.0 [M+H]+.
실시예 3/5: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(2-(3-하이드록시-3-메틸부타노일)하이드라진카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00331
MeCN (10 mL) 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(하이드라진카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.33 mmol, 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/4)를 사용하고, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 d의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조됨), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (80 mg, 0.66 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (30 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3/5: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00332
TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) 및 DCM (10 mL) 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(2-(3-하이드록시-3-메틸부타노일)하이드라진카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.14 mmol, 실시예 3/5, 단계 a), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (53 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/PE = 2:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.36 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 42.4 ㎐, 1H), 4.07-3.85 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 1.94-1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 687.9 [M+H]+.
실시예 3/6: ( S )-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00333
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 13, 단계 b)을 사용하고, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.76-7.72 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.30 (br d, J = 52.4 ㎐, 1H), 4.05-3.65 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI): m/z 651.1 [M+H]+.
실시예 3/7: ( S )-3-(다이플루오로메톡시)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00334
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/8, 단계 b)를 사용하여, 실시예 3의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.86 (dd, J = 8.0, 6.8 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 72.8 ㎐, 1H), 5.57 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 9H). MS (ESI): m/z 708.1 [M+H]+.
실시예 4: 단계 a
( S )-2-(에톡시카르보닐)-5-(4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00335
(S)-에틸 4-(하이드록시메틸)-5-(4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카르복실레이트 (488 mg, 1.00 mmol, (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (중간체 12/7)를 사용하여, 실시예 1, 단계 a의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조됨), TEMPO (187 mg, 1.2 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (1.3 g, 4.0 mmol), H2O (10 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4: 단계 b
( S )-에틸 4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00336
(S)-2-(에톡시카르보닐)-5-(4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-4-카르복실산 (490 mg, 0.98 mmol, 실시예 4, 단계 a), 4-메틸피페리딘 (200 mg, 2 mmol), HATU (460 mg, 1.2 mmol), TEA (0.2 mL, 1.4 mmol) 및 아세토니트릴 (15 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)에 부어, EtOAc (30 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: 단계 c
( S )-4-(2-(하이드라진카르보닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드
Figure pct00337
에탄올 (10 mL) 중의 (S)-에틸 4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카르복실레이트 (182 mg, 0.314 mmol, 실시예 4, 단계 b) 및 하이드라진 수화물 (0.40 mL, 13 mmol)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: 단계 d
( S )-4-(2-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)하이드라진카르보닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드
Figure pct00338
(S)-4-(2-(하이드라진카르보닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (115 mg, 0.202 mmol, 실시예 4, 단계 c), 2-하이드록시-2-메틸프로판산 (42 mg, 0.40 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol), TEA (0.10 mL, 0.70 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부어, EtOAc (20 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: ( S )-4-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드
Figure pct00339
(S)-4-(2-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)하이드라진카르보닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (55 mg, 0.083 mmol, 실시예 4, 단계 d), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (23 mg, 0.12 mmol), TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/PE = 4:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H), 0.70 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 0.52-0.32 (m, 2H). MS (ESI): m/z 638.1 [M+H]+.
실시예 4/1: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00340
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 b에서 4-메틸피페리딘 대신에 다이에틸아민을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.26 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.03-0.98 (m, 6H). MS (ESI): m/z 630.0 [M+H]+.
실시예 4/2: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00341
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 b에서 4-메틸피페리딘 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 3H), 1.83-1.57 (m, 10H), 1.43 (d, J = 6.8 ㎐, 3 H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H]+.
실시예 4/3: 2,3-다이클로로-4-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00342
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 b에서 4-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.90-4.43 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.92-3.43 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.62-1.06 (m, 12H). MS (ESI): m/z 656.1 [M+H]+.
실시예 4/4: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00343
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 b에서 4-메틸피페리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H]+.
실시예 4/4도 하기 경로로 제조할 수 있다:
(S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (18.5 g, 46.0 mmol, 중간체 12/3), (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (15 g, 41.9 mmol, 중간체 4, 단계 d), 아세트산팔라듐(II) (0.47 g, 2.09 mmol), 아세트산칼륨 (8.22 g, 83.7 mmol), 피발산 (1.71 g, 16.7 mmol) 및 부티로니트릴 (150 mL)의 혼합물을 15분간 탈가스한 다음에, 10시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후에, EtOAc (150 mL), 물 (75 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (75 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물질을 실리카 겔 (헥산 중의 10 내지 60% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하였다. 물질을 추가로, 2000 g 리크로프레프(Lichroprep) 실리카 겔 25 내지 40 um (Merck), 110 mm × 40 cm 컬럼, 97.5% DCM / 2.5% MeOH (0-25 min 및 40-50 min), 95% DCM / 5% MeOH (25-40 min) 500 mL/min 유량을 사용한 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4/5: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00344
표제 화합물을 실시예 4/4의 제법에서 부산물로서 얻었다. 추가로, 하이퍼프레프(Hyperprep) C18 HS BDS 컬럼 (수중의 0.5% 아세트산암모늄 35% / 메탄올 65%, 80 mL/min)으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.67 ― 8.58 (s, 1H), 8.16 ― 8.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.39 ― 5.28 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.16 ― 4.00 (m, 1H), 3.87 ― 3.71 (m, 2H), 3.71 ― 3.60 (m, 2H), 2.15 ― 1.90 (m, 4H), 1.48 ― 1.39 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 619.8 [M+H]+.
실시예 4/6: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N -에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00345
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 b에서 4-메틸피페리딘 대신에 N-에틸-2,2,2-트라이플루오로에탄아민을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.09 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.42-4.02 (m, 3H), 3.60-3.49 (m, 2 H), 1.81 (s, 6H), 1.41-1.38 (m, 3H), 1.22-1.18 (m, 3H). MS (ESI): m/z 683.9 [M+H]+.
실시예 5: 단계 a
( S )-2-(2-(4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2-옥소아세트아미드
Figure pct00346
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (S)-4-(2-(하이드라진카르보닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 (115 mg, 0.202 mmol, 실시예 4, 단계 c), 2-아미노-2-옥소아세트산 (36 mg, 0.40 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (8 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 9:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5: ( S )-5-(4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00347
DCM (10 mL) 중의 (S)-2-(2-(4-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카르보닐)하이드라지닐)-2-옥소아세트아미드 (50 mg, 0.078 mmol, 실시예 5, 단계 a), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (23 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/PE = 5:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.85-7.70 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H), 0.75-0.70 (m, 3H), 0.56-0.41 (m, 2H). MS (ESI): m/z 623.2 [M+H]+.
실시예 5/1: ( S )-5-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00348
표제 화합물을 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 4-메틸피페리딘 대신에 다이에틸아민을 사용하여, 실시예 5의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.09 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.01 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 615.0 [M+H]+.
실시예 6: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00349
2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (180 mg, 0.75 mmol, 중간체 3, 단계 c), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (310 mg, 0.75 mmol, 중간체 12/4), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol), P(Cy)3·HBF4 (56 mg, 0.15 mmol), 피발산 (56 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (154 mg, 1.12 mmol) 및 DMA (7 mL)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00350
(S)-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (215 mg, 0.374 mmol, 실시예 6, 단계 a), TEMPO (89 mg, 0.57 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (473 mg, 1.47 mmol), H2O (1 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 6: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00351
(S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.17 mmol, 실시예 6, 단계 b), 다이에틸아민 (20 mg, 0.26 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol), TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:2)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.06 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.34-5.36 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.36-3.52 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 9H). MS (ESI): m/z 644.1 [M+H]+.
실시예 6/1: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00352
표제 화합물을 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 3H), 2.88-2.91 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 11H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 674.1 [M+H]+.
실시예 6/2: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00353
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.94-3.80 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.40 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 664.0 [M+H]+.
실시예 6/3: ( S )-3-(다이플루오로메틸)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00354
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/1, 단계 e)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.06 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.95 (t, J = 53.6 ㎐, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.04-1.91 (m, 5H), 1.80 (s, 6H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+.
실시예 6/4: 4-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00355
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/2)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.07 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.90 (td, J = 53.2, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.18 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H). MS (ESI): m/z 678.2 [M+H]+.
실시예 6/5: 2,3-다이클로로-4-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00356
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.97-4.49 (m, 1H), 4.20-3.82 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.42-1.27 (m, 6H). MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+.
실시예 6/6: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)- N -메틸- N -프로필티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00357
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10-8.07 (m, 1H), 7.72 및 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 아미드 회전 이성질체, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.98 및 2.92 (s, 아미드 회전 이성질체, 3H), 2.77 (br s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.84-0.79 (m, 3H). MS (ESI): m/z 629.8 [M+H]+.
실시예 6/7: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N -에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)- N -아이소프로필티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00358
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 N-에틸프로판-2-아민을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.47-3.83 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.13-1.10 (m, 9H). MS (ESI): m/z 643.8 [M+H]+.
실시예 6/8: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N -에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)- N -프로필티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00359
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 N-에틸프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.15-1.16 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.07-0.97 (m, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 643.8 [M+H]+.
실시예 6/9: 2,3-다이클로로-4-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(( S )-3-메틸모르폴린-4-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00360
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (S)-3-메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, 아미드 회전 이성질체), 5.47 (br s, 1H), 4.60 ― 3.18 (m, 8H), 2.78 (s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 ㎐, 3H, 아미드 회전 이성질체). MS (ESI): m/z 657.8 [M+H]+.
실시예 6/10: ( S )-3-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00361
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-3-브로모-5-(1-메틸사이클로프로필)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤즈아미드 (중간체 16)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.77-7.66 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.01-1.41 (m, 16H), 0.88-0.82 (m, 4H). MS (ESI): m/z 610.2 [M+H]+.
실시예 6/11: ( S )-3-클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00362
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/9)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.03 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 1.95-1.54 (m, 12H), 1.09 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 640.1 [M+H]+.
실시예 6/12: ( S )-3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00363
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/9)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 5H), 1.79 (s, 6H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 658.1 [M+H]+.
실시예 6/13: ( S )-3-클로로-4-(4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00364
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/9)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.21 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.98 (t, J = 12.0 ㎐, 2H), 4.45 (t, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.91 (s, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 630.0 [M+H]+.
실시예 6/14: ( S )-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00365
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/10)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ ppm 9.21 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 51.5 ㎐, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 694.1 [M+H]+.
실시예 6/15: ( S )-3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00366
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-클로로-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/11)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ ppm 9.30 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.91 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.57-1.51 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 676.1 [M+H]+.
실시예 6/16: ( S )-2-(다이플루오로메틸)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-3-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00367
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/12)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 52.0 ㎐, 1H), 5.68 (d, J = 9.5 ㎐, 1H) 3.87-3.82 (m, 3H), 3.63-3.62 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.81-1.57 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 692.1 [M+H]+.
실시예 6/17: 3-클로로- N -(1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00368
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 4-브로모-3-클로로-N-(1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 12/13)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.90 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (t, J = 56.3 ㎐, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.19 (br s, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 ㎐, 2H). MS (ESI): m/z 656.0 [M+H]+.
실시예 6/18: 3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00369
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/2)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 8.06 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.93 (td, J 1 = 52.3 ㎐, J 2 = 9.5 ㎐, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.83-4.40 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.01-2.80 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.70-1.10 (m, 12H). MS (ESI): m/z 656.2 [M+H]+.
실시예 6/19: 3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00370
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/16)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.88 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.51 (s, 6H). MS (ESI): m/z 676.1 [M+H]+.
실시예 6/20: ( S )-5-(2-클로로-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)- N,N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00371
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-클로로-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/11)를 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.83 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 9H). MS (ESI): m/z 628.1 [M+H]+.
실시예 6/21: 3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(4-(( 2S )-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00372
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/2)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (2S)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14/1)를 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 8.06 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.90 (t, J = 53.3 ㎐, 1H), 5.31-5.12 (m, 2H), 4.36-3.89 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H]+.
실시예 6/22: 3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로-2,2-다이메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00373
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 4-브로모-3-클로로-N-(1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 12/13)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로-2,2-다이메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.90-7.87 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (t, J = 56.8 ㎐, 1H), 4.07 (t, J = 12.8 ㎐, 2H), 2.36 (t, J = 14.0 ㎐, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.07-1.15 (m, 4H). MS (ESI): m/z 670.1 [M+H]+.
실시예 6/23: 3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -메틸- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00374
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아미드 (중간체 12/17)를 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.93-7.90 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI): m/z 662.1 [M+H]+.
실시예 6/24: ( S )-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-5-(4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00375
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-((4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 19)을 사용하고, 최종 단계에서 다이에틸아민 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.60-7.52 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.62-4.16 (m, 3H), 3.80-3.53 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 7H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 3H). MS (ESI): m/z 663.2 [M+H]+.
실시예 7: 단계 a
에틸 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00376
DMF (20.0 mL) 중의 2-(에톡시카르보닐)티아졸-4-카르복실산 (3.6 g, 1.8 mmol, 중간체 2, 단계 a), 다이에틸아민 (5.6 mL, 54 mmol) 및 HATU (8.17 g, 2.15 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: 단계 b
N,N -다이에틸-2-(하이드라진카르보닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00377
EtOH (10 mL) 중의 에틸 4-(다이에틸카르바모일)티아졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.9 mmol, 실시예 7, 단계 a)의 용액에, N2H4 (3.0 mL, 85%)를 첨가하여, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 빙수에 부어, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 7: 단계 c
2-(2-아세틸하이드라진카르보닐)- N , N -다이에틸티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00378
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 2-(2-아세틸하이드라진카르보닐)-N,N-다이에틸티아졸-4-카르복스아미드 (900 mg, 3.71 mmol, 실시예 7, 단계 b)의 용액에, Ac2O (455 mg, 4.46 mmol; DCM 10 mL 중)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 유기층을 분리하여, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH = 50/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: 단계 d
N , N -다이에틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00379
DCM (21 mL) 중의 2-(2-아세틸하이드라진카르보닐)-N,N-다이에틸티아졸-4-카르복스아미드 (700 mg, 2.46 mmol, 실시예 7, 단계 c)의 용액에, 피리딘 (585 mg, 7.39 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 -10℃에서 Tf2O (5.3 g, 19 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00380
DMF (10 mL) 중의 N,N-다이에틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.56 mmol, 실시예 7, 단계 d), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (248 mg, 0.618 mmol, 중간체 12/3), KOAc (111 mg, 1.13 mmol), Pd(OAc)2 (26 mg, 0.113 mmol) 및 PPh3 (163 mg, 0.619 mmol)의 용액을 질소로 5분간 퍼징하면서 실온에서 교반하였다. 그 다음에 용액을 115℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (d, J = 5.4 ㎐, 3H), 1.09-1.13 (m, 6H). MS (ESI): m/z 586.0 [M+H]+.
실시예 7/1: ( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00381
DMF 30 mL 중의 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (2.0 g, 6.2 mmol, 중간체 4/1, 단계 b)의 용액에, 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (3.6 g, 9.3 mmol, 중간체 18, 단계 e), Pd(PPh3)4 (2.0 g, 1.7 mmol) 및 KOAc (1.4 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE, 1:1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 633.1 [M+H]+.
실시예 8: ( R )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00382
Cs2CO3 (56.8 mg, 0.18 mmol)를 (R)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (0.10 g, 0.18 mmol, 중간체 12/5) 및 (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (0.06 g, 0.18 mmol, 중간체 4, 단계 d)에 첨가한 후에, Pd(OPiv)2 (5.4 mg, 0.18 mmol) 및 DMF (1.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이미 100℃로 유지된 가열 블록에 넣어, 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 추가의 Pd(OPiv)2 (5.4 mg)를 첨가한 다음에, 추가로 2일간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과하여, 필터를 EtOAc로 세정하였다. 물을 여과액에 첨가하여, 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (0 내지 10% MeOH-DCM) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+.
실시예 8/1: ( S )-3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00383
(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (154 mg, 0.43 mmol, 중간체 4, 단계 d), (S)-4-브로모-3-클로로-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (169 mg, 0.44 mmol, 중간체 12/6), Pd(OAc)2 (8.0 mg, 0.036 mmol), 피발산 (21.5 mg, 0.211 mmol) 및 아세트산칼륨 (80 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 배합하고, 배기시켜, 다시 질소 (3 x)로 채웠다. 그 다음에 부티로니트릴 (2 mL)을 첨가하여, 혼합물 질소로 플러싱하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 하룻밤 동안 교반한 다음에, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.83-7.93 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.17 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.59 (br s, 1H), 1.94-2.12 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.58 (br s, 3H). MS (ESI): m/z 662 [M+H].
실시예 8/2: (5-(2,3-다이클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로필)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00384
부티로니트릴 (1.4 mL) 중의 2-(4-브로모-2,3-다이클로로벤질)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (70 mg, 0.17 mmol, 중간체 20), (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (60 mg, 0.17 mmol, 중간체 4, 단계 d), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 mmol), RuPhos (21 mg, 0.045 mmol), KOAc (34 mg, 0.35 mmol) 및 피발산 (6.0 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 N2로 5분간 퍼징하였다. 그 후에 용기를 밀봉시켜, 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하여, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC (H2O 중의 10 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.79 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI): m/z 683.1 [M+H]+.
실시예 8/3: (5-(3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로필)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00385
표제 화합물을 실시예 8/2의 제법에서 부산물로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.1 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (t, J = 3.3 ㎐, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.73-1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 649.2 [M+H]+.
실시예 8/4: (5-(2,3-다이클로로-4-(하이드록시(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00386
부티로니트릴 (1.4 mL) 중의 (4-브로모-2,3-다이클로로페닐)(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올 (78 mg, 0.21 mmol, 중간체 21, 단계 c), (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (66 mg, 0.18 mmol, 중간체 4, 단계 d), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol), RuPhos (13 mg, 0.028 mmol), KOAc (44 mg, 0.45 mmol) 및 피발산 (12 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 용액을 통해 N2를 5분간 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 용기를 밀봉시켜, 10시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하여, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc), 이어서 역상 HPLC (H2O 중의 10 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.06 - 3.37 (m, 4H), 1.86 - 2.08 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 641.1 [M+H]+.
실시예 9: 단계 a
2-(2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-5-일)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00387
DMA (10 mL) 중의 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올 (250 mg, 0.69 mmol, 중간체 5), 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (351 mg, 0.89 mmol, 중간체 13, 단계 b), Pd(OAc)2 (24 mg, 0.11 mmol), P(Cy)3·HBF4 (24 mg 0.07 mmol), 피발산 (24 mg 0.24 mmol) 및 Na2CO3 (219 mg, 2.07 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 2:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: 단계 b
5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00388
H2O (5 mL) 및 아세토니트릴 (15 mL) 중의 2-(2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-5-일)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (200 mg, 0.30 mmol, 실시예 9, 단계 a)의 용액에, TEMPO (94 mg, 0.60 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (530 g, 1.65 mmoL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (15 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 9: 단계 c
5-(2,3- 다이클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐) -N,N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00389
아세토니트릴 (8 mL) 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (250 mg, 조질의 실시예 9, 단계 b), 다이에틸아민 (62 mg, 0.85 mmol) 및 HATU (232 mg, 0.610 mmol), DIPEA (0.2 mL, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐) -N,N -다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00390
TFA (2 mL)와 DCM (4 mL)의 혼합물 중의 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N,N-다이에틸-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.20 mmol, 실시예 9, 단계 c)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부어, EtOAc (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 14.37 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.85-7.66 (br m, 2H), 3.37-3.24 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.07-0.95 (m, 6H). MS (ESI): m/z 620.0 [M+H]+.
실시예 9/1: 5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00391
표제 화합물을 단계 a에서 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올 대신에 1-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 7, 단계 c)을 사용하여, 실시예 9에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 트라이아졸 탈보호 단계를 행하지 않았다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 2H), 4.73 (s, 2H) 3.52-3.47 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.20-1.06 (m, 6H). MS (ESI): m/z 634.0 [M+H]+.
실시예 9/2: 2,3-다이클로로-4-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00392
표제 화합물을 단계 a에서 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 9의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08-8.05 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 5.67-5.20 (br s, 1H), 4.91-4.44 (m, 1H), 4.15-3.86 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.41-1.14 (m, 6H). MS (ESI): m/z 677.1 [M+H]+.
실시예 9/3: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00393
표제 화합물을 단계 a에서 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 9의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 14.37 (br s, 1H), 9.20-9.18 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.27-1.22 (m, 3H). MS (ESI): m/z 677.0 [M+H]+.
실시예 9/4: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00394
표제 화합물을 단계 a에서 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올 및 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올 (중간체 6) 및 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하고, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 9의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 트라이아졸 탈보호 단계를 행하지 않았다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ ppm 9.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.23-4.16 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.00 (br s, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, J = 5.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 691.1 [M+H]+.
실시예 10: 단계 a
( S ) - 메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00395
메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (250 mg, 0.82 mmol, 중간체 8, 단계 f), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (340 mg, 0.86 mmol, 중간체 12/4), Na2CO3 (360 mg, 2.58 mmol), Pd(OAc)2 (70 mg, 0.30 mmol), P(Cy)3·HBF4 (75 mg 0.20 mmol), PivOH (30 mg 0.30 mmol) 및 DMA (8 mL)의 혼합물을 Ar 하에 하룻밤 동안 88℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 단계 b
메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00396
(S)-메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.16 mmol, 실시예 10, 단계 a), TEMPO (31 mg, 0.2 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (258 mg, 0.80 mmol), H2O (5 mL) 및 MeCN (15 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, H2O (15 mL)로 희석하여, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조질의 중간체를 얻어, DMF (10 mL)에 용해시켰다. 실온에서 용액에 (S)-2-메틸피페리딘 (30 mg, 0.3 mmol), HATU (125 mg, 0.329 mmol) 및 DIPEA (0.117 mL, 0.661 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, H2O (120 mL)에 부어, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00397
메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-(N-((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (80 mg, 0.11 mmol, 실시예 10, 단계 b), LiOH·H2O (43 mg, 1.0 mmol), MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 농축 건조시키고, HCl 수용액 (1 N, 10 mL)에 용해시켜, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 8.08-8.05 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 5.63 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.88-4.42 (br s, 0.6H), 4.45-4.42 (br s, 0.4H), 3.94-3.85 (m, 1.4H), 3.47-3.44 (m, 0.6H), 3.30 (s, 2H), 3.30-2.80 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.35-1.07 (m, 7H). MS (ESI): m/z 712.0 [M+H]+.
실시예 10/1: ( S )-3-(3-(5-(3-클로로-2-(다이플루오로메틸)-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00398
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/14)를 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.21 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.19 (t, J = 66.5 ㎐, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 3H). MS (ESI): m/z 750.1 [M+H]+.
실시예 10/2: ( S )-3-(3-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-(4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00399
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (중간체 12/15)를 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 7.99-7.90 (m, 3H), 4.06-4.01 (m,1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 750.3 [M+H]+.
실시예 10/3: 3-(3-(5-(3-클로로-2-(다이플루오로메틸)-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00400
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/14)를 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물): δ 8.25-8.22 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.45-3.85 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 3H). MS (ESI): m/z 750.1 [M+H]+.
실시예 10/4: 3-(3-(5-(3-클로로-2-(다이플루오로메틸)-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00401
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/14)를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6, 회전 이성질체의 혼합물): δ ppm 8.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 1H), 4.64-3.51 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.00-2.74 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.28 (s, 6H), 1.15-1.01 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 728.1 [M+H]+.
실시예 11: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00402
DMA (2 mL) 중의 2-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-올 (105 mg, 0.435 mmol, 중간체 9, 단계 b), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (170 mg, 0.43 mmol, 중간체 12/3), K2CO3 (120 mg, 0.86 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0.10 mmol), P(Cy)3·HBF4 (20 mg, 0.058 mmol) 및 PivOH (10 mg, 0.086 mmol)의 용액을 아르곤 하에 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00403
MeCN (5 mL)과 H2O (2.5 mL)의 혼합물 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (110 mg, 0.19 mmol, 실시예 11, 단계 a)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (250 mg, 0.78 mmol) 및 TEMPO (36 mg，0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00404
DMA (3.0 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (95 mg, 0.17 mmol, 실시예 11, 단계 b)의 용액에, HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (50 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 4-플루오로피페리딘 (34 mg, 0.36 mmol)을 텀가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.92-1.69 (m, 10H), 1.44-1.40 (m, 3H). MS (ESI): m/z 660.0 [M+H]+.
실시예 11/1: ( S )-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00405
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드4-플루오로피페리딘 (중간체 12/2)을 사용하여, 실시예 11의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1HNMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.92 (t, J = 53.0 ㎐, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 10H), 1.43 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H]+.
실시예 11/2: ( S )-3-(다이플루오로메틸)-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00406
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/2)를 사용하고, 4-플루오로피페리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 11의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1HNMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 53.0 ㎐, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H]+.
실시예 12: 단계 a
( S )-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-4-(하이드록시메틸)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00407
DMA (3 mL) 중의 1-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올 (240 mg, 0.93 mmol, 중간체 9/1), (S)-N-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-설폰아미드 (384 mg, 0.927 mmol, 중간체 12/1, 단계 e), K2CO3 (128 mg, 0.926 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg 0.22 mmol), P(Cy)3·HBF4 (50 mg 0.14 mmol) 및 PivOH (20 mg, 0.20 mmol)의 용액을 Ar 하에 95℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, EtOAc 및 H2O로 희석하여, 유기층을 분리하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 단계 b
( S )-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00408
MeCN (5 mL)과 H2O (2.5 mL)의 혼합물 중의 (S)-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-4-(하이드록시메틸)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (230 mg, 0.39 mmol, 실시예 12, 단계 a)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (250 mg, 0.78 mmol) 및 TEMPO (90 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고, 농축 건조시켜, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: ( S )-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00409
DMA (3 mL) 중의 (S)-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.17 mmol, 실시예 12, 단계 b)의 용액에, HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (50 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음에, 4-플루오로피페리딘 (34 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, H2O로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.05 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.92 (t, J = 52.8 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.95-1.58 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 688.1 [M+H]+.
실시예 12/1: ( S )-3-(다이플루오로메틸)-4-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)-2-플루오로- N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00410
표제 화합물을 최종 단계에서 4-플루오로피페리딘 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여, 실시예 12의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.04 (dd, J = 7.6, 7.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 6.0 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J = 53.0, 5.5 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+.
실시예 13: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00411
Ar 분위기 하에 DMA (3 mL) 중의 2-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)프로판-2-올 (178 mg, 0.742 mmol, 중간체 10, 단계 e), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (300 mg, 0.723 mmol, 중간체 12/3) 및 Na2CO3 (160 mg, 1.5 mmol)의 용액에, P(Cy)3·HBF4 (55 mg, 0.15 mmol), PivOH (15 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N - ( 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00412
MeCN (5 mL)과 H2O (2.5 mL)의 혼합물 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (175 mg, 0.312 mmol, 실시예 13, 단계 a)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (386 mg, 1.20 mmol) 및 TEMPO (56 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00413
DMA (3.0 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (95 mg, 0.17 mmol, 실시예 13, 단계 b)의 용액에, HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (50 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음에, 4,4-다이플루오로피페리딘 (44 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.47 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 676.8 [M+H]+.
실시예 13/1: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00414
표제 화합물을 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 13의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 3H), 1.94-1.70 (m, 10H) 1.41 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI): 658.8 [M+H]+.
실시예 14: 단계 a
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00415
DCM (20 mL) 중의 칼륨 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.65 mmol, 단계 2에서 4-메틸피페리딘 대신에 4-플루오로피페리딘을 사용하고, 단계 3에서 4-브로모-3-클로로-2-메틸-N-(tert-펜틸)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/3)를 사용하여, WO2013/178362, 실시예 301에 기재된 바와 같이 제조됨), HATU (177 mg, 1.31 mmol) 및 DIPEA (1.68 g, 13.0 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 NH4Cl (348 mg, 6.5 mmol)를 첨가하여, 용액을 추가로 0.5시간 교반하고, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 단계 b
( S )-2,3-다이클로로-4-(2-시아노-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00416
질소 하에 0℃에서 무수 THF (5 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복스아미드 (220 mg, 0.38 mmol, 실시예 14, 단계 a) 및 DIPEA (292 mg, 2.28 mmol)의 용액에, 무수 DCM (5 mL) 중의 TFAA (241 mg, 1.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 H2O, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 10/1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 단계 c
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)- N' -하이드록시티아졸-2-카르복스이미드아미드
Figure pct00417
MeOH (5 mL) 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(2-시아노-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (170 mg, 0.30 mmol, 실시예 14, 단계 b)의 용액에, TEA (303 mg, 3.00 mmol) 및 NH2OH·HCl (42 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하여, 농축 건조시켰다. 물을 첨가하여, 고체를 생성시키고, 여과에 의해 분리하여, 진공 하에 건조시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: ( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00418
0℃에서 무수 THF (3 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-N'-하이드록시티아졸-2-카르복스이미드아미드 (120 mg, 0.20 mmol, 실시예 14, 단계 c) 및 TEA (113 mg, 1.07 mmol)의 용액에, 트라이포스겐 (24 mg, 81 μmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하여, 물로 희석하고, 추가로 30분간 교반하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.92 (br s, 0.5H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 3H). MS: m/z 616.0 [M-1]―.
실시예 15: 2,3-다이클로로-4-(4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-2-(1 H -테트라졸-5-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00419
DMF (3 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-(2-시아노-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-((S)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (97 mg, 0.17 mmol, (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/4)를 사용하고, 4-플루오로피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 실시예 14, 단계 b에 대하여 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, NaN3 (55 mg, 0.85 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ ppm 8.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 0.6H), 4.28-4.25 (m, 0.4H), 4.01-3.90 (m, 0.4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 0.6H), 3.11-2.99 (m, 0.6H), 2.85-2.73 (m, 0.4H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.58-0.92 (m, 10H), 0.91 (t, J = 5.6 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 612.1 [M+H]+.
실시예 16: 단계 a
2,3-다이클로로-4-(2-(하이드록시메틸)-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00420
MeOH (10 mL) 중의 에틸 5-(2,3-다이클로로-4-(N-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-카르복실레이트 (216 mg, 0.36 mmol, 단계 c에서 다이에틸아민 대신에 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 c의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, NaBH4 (34 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: 단계 b
2,3-다이클로로-4-(2-포르밀-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00421
아세톤 (5 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-(2-(하이드록시메틸)-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (193 mg, 0.35 mmol, 실시예 16, 단계 a)의 용액에, IBX (234 mg, 0.70 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: 단계 c
2,3-다이클로로-4-(2-에티닐-4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00422
MeOH (10 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-(2-포르밀-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (171 mg, 0.31 mmol, 실시예 16, 단계 b)의 용액에, 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (89 mg, 0.47 mmol) 및 K2CO3 (65 mg, 0.47 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: 2,3-다이클로로-4-(4-(( S )-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00423
DMF (2 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-(2-에티닐-4-((S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)-N-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol, 실시예 16, 단계 c)의 용액에, NaN3 (42 mg, 0.65 mmol) 및 NH4Cl (41 mg, 0.65 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ ppm 8.42-8.40 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 4.84-4.70 (m, 0.6H), 4.24-4.36 (m, 0.4H), 4.13-4.06 (m, 1.4H), 3.62-3.56 (m, 0.6H), 3.16-3.04 (m, 0.6H), 2.96-2.84 (m, 0.4H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 4H). MS (ESI): m/z 597.1 [M+H]+.
실시예 17: 단계 a
( S )-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00424
Ar 하에 DMA (5 mL) 중의 2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 (74 mg, 0.29 mmol, 중간체 11, 단계 f), (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (139 mg, 0.347 mmol, 중간체 12/3) 및 K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol)의 용액에, P(Cy)3·BF4 (12 mg, 0.032 mmol), PivOH (10 mg, 0.10 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 황색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17: 단계 b
( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00425
MeCN (8 mL)과 H2O (4 mL)의 혼합물 중의 (S)-2,3-다이클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-5-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (125 mg, 0.219 mmol, 실시예 17, 단계 a)의 용액에, TEMPO (151 mg, 1.10 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (354 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00426
DMA (5 mL) 중의 (S)-5-(2,3-다이클로로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-4-카르복실산 (104 mg, 0.178 mmol, 실시예 17, 단계 b), HATU (103 mg, 0.271 mmol) 및 TEA (46 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 다이에틸아민 (16 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J 1 = J 2 = 8.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.43 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.19-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z 639.0 [M+H]+.
실시예 17/1: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N,N -다이에틸-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00427
표제 화합물을 단계 a에서 2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 대신에 2-(2-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-4-일)프로판-2-올 (중간체 11/1, 단계 b)을 사용하여, 실시예 17의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.20 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.14 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.02 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 639.1 [M+H]+.
실시예 17/2: ( S )-5-(2,3-다이클로로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)- N , N -다이에틸-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00428
표제 화합물을 단계 a에서 2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 대신에 2-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리미딘-4-일)프로판-2-올 (중간체 11/2, 단계 b)을 사용하여, 실시예 17의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 9.18 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.41 (d, J = 7 ㎐, 3H), 1.14-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z 640.0 [M+H]+.
실시예 18: 단계 a
( S )-메틸 3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00429
Ar 하에 DMA (3 mL) 중의 메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (266 mg, 0.90 mmol, 중간체 10/1), (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 (360 mg, 0.90 mmol, 중간체 12/2) 및 Na2CO3 (160 mg, 1.5 mmol)의 용액에, P(Cy)3·HBF4 (80 mg, 0.22 mmol), PivOH (20 mg, 0.20 mmol) 및 Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: 단계 b
( S )-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)아이속사졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00430
MeCN/H2O (7.5 mL, 2:1) 중의 (S)-메틸 3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (232 mg, 0.38 mmol, 실시예 18, 단계 a)의 용액에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (386 mg, 1.20 mmol) 및 TEMPO (70 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켜, 잔류물을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: 단계 c
( S )-메틸 3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00431
DMA (3.0 mL) 중의 (S)-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)아이속사졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.16 mmol, 실시예 18, 단계 b)의 용액에, HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (50 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 4,4-다이플루오로피페리딘 (44 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: ( S )-3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00432
메탄올/H2O (3 mL, 2:1) 중의 (S)-메틸 3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-(N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (95 mg, 0.13 mmol, 실시예 18, 단계 c), LiOH·H2O (1 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 1 M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (8 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.05-8.02 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 53.0 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI): m/z 719.0 [M+H]+.
실시예 18/1: 3-(3-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)설파모일)페닐)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00433
표제 화합물을 단계 c에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 18의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.04-8.01 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.94-6.63 (m, 2H), 4.95-4.46 (m, 1H), 4.23-4.06 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.34-1.31 (m, 9H). MS (ESI): m/z 719.1 [M+H]+.
실시예 19: ( S )-3-(6-(5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00434
표제 화합물을 단계 a에서 메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)아이속사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 에틸 3-(6-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 17, 단계 d)를 사용하고, 최종 단계에서 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 (S)-4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 (중간체 12/1, 단계 e)를 사용하여, 실시예 18의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1HNMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.02-7.96 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 52.5 ㎐, 1H), 5.21 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.08 (t, J= 7.5 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 743.2 [M+H]+.
실시예 19/1: 3-(6-(4-(( S )-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-4-( N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)설파모일)페닐)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00435
표제 화합물을 아미드 커플링 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (중간체 14, 단계 b)를 사용하여, 실시예 19의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.04-7.97 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.77 (t, J = 52.5 ㎐, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.31-3.87 (m, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 743.2 [M+H]+.
실시예 20: 단계 a
2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00436
0℃에서 CH3CN/H2O (60 mL, 5:1) 중의 메틸 3-(3-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.3 g, 4.4 mmol, 중간체 8, 단계 f)의 용액에, TEMPO (690 mg, 4.4 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (2.8 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: 단계 b
( S )-메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00437
DCM (10 mL) 중의 2-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.97 mmol, 실시예 20, 단계 a)의 용액에, HATU (366 mg, 1.06 mmol) 및 DIEA (374 mg, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. (S)-2-메틸피페리딘 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.965 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: 단계 c
( S )-메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure pct00438
DMF (5 mL) 중의 (S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.28 mmol, 실시예 20, 단계 b), 2-(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (109 mg, 0.28 mmol, 중간체 13, 단계 b), KOAc (55 mg, 0.56 mmol), Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.056 mmol)의 용액을 질소로 5분간 퍼징한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: ( S )-3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00439
THF/H2O (4 mL, 3:1) 중의 (S)-메틸 3-(3-(5-(2,3-다이클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (77 mg, 0.11 mmol, 실시예 20, 단계 c)의 용액에, LiOH·H2O (12 mg, 0.27 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축시켜, H2O로 희석하였다. 1 M HCl 수용액을 첨가하여, pH = 3 내지 4로 산성화하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.25 (br s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 4.65-3.90 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.20-2.70 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 5H), 1.28-1.23 (m, 6H), 1.11-1.05 (m, 5H). MS (ESI): m/z 689.1 [M+H]+.
실시예 21: 단계 a
벤질(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)설판
Figure pct00440
Ar 하에 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-요오도벤젠 (2.6 g, 7.5 mmol) 및 DIPEA (1.45 g, 11.3 mmol)의 용액에, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (357 mg, 0.75 mmol) 및 Pd2(dba)3 (686 mg, 0.75 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 벤질 메르캅탄 (1.12 g, 9.0 mmol)을 서서히 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, H2O로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: 단계 b
2-(5-(5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올
Figure pct00441
Ar 하에 DMA (5 mL) 중의 벤질(4-브로모-2,3-다이클로로페닐)설판 (197 mg, 0.75 mmol, 실시예 21, 단계 a), 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (180 mg, 0.75 mmol, 중간체 3, 단계 c) 및 Na2CO3 (199 mg, 1.88 mmol)의 용액에, P(Cy)3·HBF4 (18 mg, 0.05 mmol), PivOH (16 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 H2O에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 3:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: 단계 c
5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00442
MeCN/물 혼합물 (2:1, 15 mL) 중의 2-(5-(5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판-2-올 (220 mg, 0.43 mmol, 실시예 21, 단계 b)의 용액에, TEMPO (146 mg, 1.08 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (346 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: 단계 d
(5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00443
DMA (5 mL) 중의 5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-카르복실산 (193 mg, 0.370 mmol, 실시예 21, 단계 c), HATU (211 mg, 0.555 mmol), TEA (93 mg, 0.93 mmol)의 용액에, 4,4-다이플루오로피페리딘 (53 mg, 0.44 mmol)을 첨가하여, 용액을 실온에서 10분간 교반하고, EtOAc와 H2O에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 1:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: 단계 e
2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00444
-10℃에서 DCM (5 mL) 중의 (5-(4-(벤질티오)-2,3-다이클로로페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온 (170 mg, 0.27 mmol, 실시예 21, 단계 d)의 용액에, 설푸릴 다이클로라이드 (72 mg, 0.54 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 빙수로 희석하여, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실시예 21: 2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드
Figure pct00445
DCM (3 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (133 mg, 0.220 mmol, 실시예 21, 단계 e), DMAP (4 mg, 30 μmol) 및 DIPEA (43 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-메틸사이클로프로판아민 (19 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하여, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.79 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.64 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.87 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 0.57 (t, J = 5.8 ㎐, 2H). MS (ESI): m/z 636.1 [M+H]+.
실시예 22: 단계 a
2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00446
아세토니트릴/H2O (13 mL, 3:1) 중의 2-(5-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-올 (204 mg, 0.80 mmol, 중간체 6)의 용액에, TEMPO (125 mg, 0.80 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세테이트 (958 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 포화 Na2CO3 수용액으로 pH = 11로 염기성화하여, EtOAc로 추출하였다. 수층을 6 M HCl 수용액으로 pH = 3으로 산성화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22: 단계 b
( S )-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00447
무수 DMF (5.0 mL) 중의 2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-카르복실산 (168 mg, 0.626 mmol, 실시예 22, 단계 a)의 용액에, (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.70 mmol) 및 DIEA (260 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음에, HATU (270 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22: ( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00448
DMF 3.0 mL 중의 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (165 mg, 0.49 mmol, 실시예 22, 단계 b)의 용액에, 2-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (274 mg, 0.70 mmol, 중간체 18, 단계 e), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) 및 KOAc (141 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE = 1:1) 상에서 FCC, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 646.2 [M+H]+.
실시예 23: ( S )-2,3-다이클로로-4-(2-(4-사이클로프로필-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)티아졸-5-일)- N -(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00449
유리관에 2,3-다이클로로-4-[4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]티아졸-5-일]-N-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸]벤젠설폰아미드 (102 mg, 0.15 mmol 실시예 4/4), p-톨루엔설폰산 일수화물 (21 mg, 0.11 mmol), 사이클로프로필아민 (0.33 mL, 4.8 mmol) 및 메탄올 (2.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 유리관을 밀봉시켜, 65 ℃로 가온시켰다. 24시간 후에, 혼합물을 23℃로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시킨 다음에, 용액을 시린지-팁(syringe-tip) 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후에 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 10H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H). MS (ESI): m/z 717.1 [M+H]+.
실시예 24: 단계 a
8-브로모크로만-5-아민
Figure pct00450
실온에서 DCM (30 mL) 중의 크로만-5-아민 (1.0 g, 6.7 mmol)의 혼합물에, NBS (1.19 g, 6.7 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 20:1) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24: 단계 b
8-브로모크로만-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00451
8-브로모크로만-5-아민 (400 mg, 1.75 mmol, 실시예 24, 단계 a), 진한 HCl (6 mL) 및 HOAc (2 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, -10℃에서 H2O (0.5 mL) 중의 NaNO2 (138 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 한편, AcOH (6 mL) 중의 SO2, AcOH, CuCl 및 CuCl2의 혼합물을 50 mL 플라스크에 넣어, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 0℃에서 다이아조화 혼합물을 반응 혼합물에 적가하여, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)에 첨가하여, DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24: 단계 c
( S )-8-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)크로만-5-설폰아미드
Figure pct00452
50 mL 플라스크에서 피리딘 (3 mL) 중의 8-브로모크로만-5-설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.83 mmol, 실시예 24, 단계 b) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (136 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 실리카 겔 (EtOAc:PE = 1:15) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24: 8-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)크로만-5-설폰아미드
Figure pct00453
N2 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DMA (8 mL) 중의 (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (93 mg, 0.26 mmol, 중간체 4, 단계 d), (S)-8-브로모-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)크로만-5-설폰아미드 (100 mg, 0.26 mmol, 실시예 24, 단계 c), 피발산 (10 mg, 0.1 mmol), 다이(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (19 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에, Pd(OAc)2 (6.7 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM:MeOH= 30:1 내지 10:1) 상에서 FCC로 정제하여, 고체를 얻어, 추가로 분취용 HPLC (ACN-H2O, 45-55, 0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 666.1 [M+H]+.
실시예 25: 4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00454
표제 화합물을 단계 a에서 크로만-5-아민 대신에 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠아민을 사용하여, 실시예 24의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 695.5 [M+H]+.
실시예 26: 4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-3-플루오로-2-메틸- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00455
표제 화합물을 단계 a에서 크로만-5-아민 대신에 3-플루오로-2-메틸벤젠아민을 사용하여, 실시예 24의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.90-7.83 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.65-1.64 (m, 6H), 1.19 (brs, 3H). MS (ESI): m/z 641.9 [M+H]+.
실시예 27: 3-클로로-4-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-5-일)-2-메틸- N -(( S )-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00456
표제 화합물을 단계 a에서 크로만-5-아민 대신에 3-클로로-2-메틸벤젠아민을 사용하여, 실시예 24의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90 (br s, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). MS (ESI): m/z 657.9 [M+H]+.
실시예 28
(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00457
아르곤으로 1시간 동안 스파징한 부티로니트릴 (2 mL)을 (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)메탄온 (116 mg, 0.324 mmol, 중간체 4, 단계 d), 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (172 mg, 0.461 mmol, 중간체 23), KOAc (0.066 g, 0.672 mmol), 피발산 (17 mg, 0.17 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (27 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25분간 질소로 스파징하였다. 이어서, 질소 하에 실온에서 Pd(OAc)2 (16.2 mg, 0.072 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 질소로 2분간 스파징하였다. 혼합물을 이미 100℃의 가열 블록에 18시간 동안 두고, 실온으로 냉각시켜, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하여, 분액 깔때기에 옮겼다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 60% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하였다. 추가로, 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 5% MeOH) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.76 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.80 (d, J = 1.3 ㎐, 6H). MS (ESI): m/z 650.5 [M+H]+.
실시예 29
( S )-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00458
아르곤으로 1시간 동안 스파징한 부티로니트릴 (1.9 mL)을 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-5-메틸티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (100 mg, 0.310 mmol, 중간체 4/1, 단계 b), 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (165 mg, 0.442 mmol, 중간체 23), K2CO3 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 피발산 (13 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25분간 질소로 스파징하였다. 이어서, 질소 하에 실온에서 Pd2dba3 (42.6 mg, 0.046 mmol) 및 부틸-다이-1-아다만틸 포스핀 (35.1 mg, 0.093 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2분간 질소로 스파징하였다. 혼합물을 이미 100℃의 가열 블록에 48시간 동안 두고, 실온으로 냉각시켜, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하여, 분액 깔때기에 옮겼다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 60% EtOAc) 상에서 FCC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.88 7.84 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.04 - 6.69 (m, 1H), 4.63 - 4.5 (m, 1.3H), 4.27 - 4.13 (m, 0.7H), 3.69 - 3.42 (m, 2H), 2.71 -2.69 (m, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 8H), 1.72 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 615.1 [M+H]+.
실시예 30
( S )-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00459
표제 화합물을 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-5-메틸티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 대신에 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 0.4H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 0.6H), 3.74 - 3.69 (m, 0.7H), 3.61 - 3.44 (m, 1.3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.16 - 1.71 (m, 8H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 615.1 [M+H]+.
실시예 31
( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00460
질소 하에 오븐 건조된 바이알에, (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (105 mg, 0.33 mmol, 중간체 4/1, 단계 b), 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (100 mg, 0.3 mmol, 중간체 22), K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol), 피발산 (12 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0.045 mmol), 다이-(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (34 mg, 0.089 mmol) 및 부티로니트릴 (1.85 mL)을 주입하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (15 mL)로 희석하여, 수상을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (EtOAc/DCM = 0/100 내지 60/40) 상에서 FCC로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 5.09 - 4.77 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.59 - 3.01 (m, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 579.0 [M+H]+.
실시예 32
( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00461
표제 화합물을 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 대신에 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 1H), 3.59 - 3.01 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 579.0 [M+H]+.
실시예 33 내지 40의 화합물은 하기에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 33
( S )-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00462
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 23)을 사용하고, 단계 c에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 9/4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 34
( S )-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00463
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 22)을 사용하고, 단계 c에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 9/4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 35: 단계 a
1-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00464
톨루엔 (30 mL) 중의 5-브로모-2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (3.5 g, 9.95 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, n-BuLi (4.14 mL, 9.95 mmol, THF 중의 2.5 M)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (1.7 g, 11.94 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였으며, 그 후에 염수로 희석하여, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출할 수 있다. 유기층을 합한 후에, 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE = 1/50 내지 1/20) 상에서 FCC로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 35: 단계 b
2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
Figure pct00465
무수 THF (20 mL) 중의 1-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.2 g, 3.73 mmol, 중간체 23, 단계 a) 및 TMSCF3 (2.65 g, 18.64 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 그 다음에, THF (10 mL) 중의 TBAF (974 mg, 3.73 mmol)의 용액을 첨가한 직후에, 1 N HCl 수용액 (6 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)과 EtOAc (20 mL)에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출한 다음에, 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE) 상에서 FCC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 35
( S )-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00466
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (실시예 35, 단계 b)을 사용하여, 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 36
( S )-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00467
표제 화합물을 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 대신에 (S)-(2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (중간체 24)을 사용하고, 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (실시예 35, 단계 b)을 사용하여, 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 37
( S )-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)티아졸-4-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00468
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (실시예 35, 단계 b)을 사용하고, 단계 c에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 9/4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 38
( S )-3-(3-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00469
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (실시예 35, 단계 b)을 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 39
( S )-3-(3-(5-(2-(다이플루오로메틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00470
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-3-(다이플루오로메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 23)을 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 40
( S )-3-(3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00471
표제 화합물을 단계 a에서 (S)-4-브로모-2,3-다이클로로-N-(1,1,1-트라이플루오로부탄-2-일)벤젠설폰아미드 대신에 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (중간체 22)을 사용하고, 단계 b에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)? 분석
서모플루오르?는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다 (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르? 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 으로 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르? 분석 구축물
서모플루오르? 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르? 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일(1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor?. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt (전장 인간) 리포터 분석
하기에 나타낸 3개의 유사한 프로토콜을 이용하여, 전장 인간 RORγt에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 세 가지 모두 유사한 데이터를 제공하며, 서로 교환하여 사용할 수 있다.
조건 A
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션(co-transfection)하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 8.6% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 35000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.1% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 1x 패시브 라이시스 버퍼 (Passive Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 루미네센스를 75 μL/웰 반딧불이 루시페라아제 완충제, 이어서 75 μL/웰 레닐라 루시페라아제 완충제의 첨가 후에, BMG LUMIstar OPTIMA 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 B
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 35,000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 50 μL 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 50 μL 듀얼 글로 시약 (Dual Glo reagent; Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 50 μL 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
조건 C
이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 8750개의 세포/웰로 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 42.6 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 12.5 ng pCMV-BD-ROR + 5 ng pFR-Luc 리포터 및 0.125 ng pRL-CMV 리포터 + 25 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액을 사용하여 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.3% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시킨 다음에, 실온에서 10분간 20 μL 듀얼 글로 시약 (Dual Glo reagent; Promega)과 함께 인큐베이션하였다. 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 각 웰에 20 μL 스톱 앤 글로 시약을 첨가하여, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 레닐라 루미네센스를 BMG 페라스타 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다. 전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)? 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00472
Figure pct00473
표 1에 나타낸 모든 데이터는 1개의 데이터 포인트의 값 또는 2개 이상의 데이터 포인트의 평균값이다.
ND: 값이 미측정됨. *억제율(%)은 2 μM 화합물 농도로 나타낸 것이고, **억제율(%)은 0.67 μM 화합물 농도로 나타낸 것이고, ***억제율(%)은 0.22 μM 화합물 농도로 나타낸 것이다.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변화, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> AMIDE SUBSTITUTED THIAZOLES AS MODULATORS OF RORyt <130> PRD3359 <140> Application Number <141> Current Filing Date (yyyy-mm-dd) <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc caaggcaggg 660 ctcaatgggg cctcatgcca ccttgaatac agccctgagc ggggcaaggc tgagggcaga 720 gagagcttct atagcacagg cagccagctg acccctgacc gatgtggact tcgttttgag 780 gaacacaggc atcctgggct tggggaactg ggacagggcc cagacagcta cggcagcccc 840 agtttccgca gcacaccgga ggcaccctat gcctccctga cagagataga gcacctggtg 900 cagagcgtct gcaagtccta cagggagaca tgccagctgc ggctggagga cctgctgcgg 960 cagcgctcca acatcttctc ccgggaggaa gtgactggct accagaggaa gtccatgtgg 1020 gagatgtggg aacggtgtgc ccaccacctc accgaggcca ttcagtacgt ggtggagttc 1080 gccaagaggc tctcaggctt tatggagctc tgccagaatg accagattgt gcttctcaaa 1140 gcaggagcaa tggaagtggt gctggttagg atgtgccggg cctacaatgc tgacaaccgc 1200 acggtctttt ttgaaggcaa atacggtggc atggagctgt tccgagcctt gggctgcagc 1260 gagctcatca gctccatctt tgacttctcc cactccctaa gtgccttgca cttttccgag 1320 gatgagattg ccctctacac agcccttgtt ctcatcaatg cccatcggcc agggctccaa 1380 gagaaaagga aagtagaaca gctgcagtac aatctggagc tggcctttca tcatcatctc 1440 tgcaagactc atcgccaaag catcctggca aagctgccac ccaaggggaa gcttcggagc 1500 ctgtgtagcc agcatgtgga aaggctgcag atcttccagc acctccaccc catcgtggtc 1560 caagccgctt tccctccact ctacaaggag ctcttcagca ctgaaaccga gtcacctgtg 1620 gggctgtcca agtgacctgg aagagggact ccttgcctct ccctatggcc tgctggccca 1680 cctccctgga ccccgttcca ccctcaccct tttcctttcc catgaaccct ggagggtggt 1740 ccccaccagc tctttggaag tgagcagatg ctgcggctgg ctttctgtca gcaggccggc 1800 ctggcagtgg gacaatcgcc agagggtggg gctggcagaa caccatctcc agcctcagct 1860 ttgacctgtc tcatttccca tattccttca cacccagctt ctggaaggca tggggtggct 1920 gggatttaag gacttctggg ggaccaagac atcctcaaga aaacaggggc atccagggct 1980 ccctggatga atagaatgca attcattcag aagctcagaa gctaagaata agcctttgaa 2040 atacctcatt gcatttccct ttgggcttcg gcttggggag atggatcaag ctcagagact 2100 ggcagtgaga gcccagaagg acctgtataa aatgaatctg gagctttaca ttttctgcct 2160 ctgccttcct cccagctcag caaggaagta tttgggcacc ctacccttta cctggggtct 2220 aaccaaaaat ggatgggatg aggatgagag gctggagata attgttttat gggatttggg 2280 tgtgggacta gggtacaatg aaggccaaga gcatctcaga catagagtta aaactcaaac 2340 ctcttatgtg cactttaaag atagacttta ggggctggca caaatctgat cagagacaca 2400 tatccataca caggtgaaac acatacagac tcaacagcaa tcatgcagtt ccagagacac 2460 atgaacctga cacaatctct cttatccttg aggccacagc ttggaggagc ctagaggcct 2520 caggggaaag tcccaatcct gagggaccct cccaaacatt tccatggtgc tccagtccac 2580 tgatcttggg tctggggtga tccaaatacc accccagctc cagctgtctt ctaccactag 2640 aagacccaag agaagcagaa gtcgctcgca ctggtcagtc ggaaggcaag atcagatcct 2700 ggaggacttt cctggcctgc ccgccagccc tgctcttgtt gtggagaagg aagcagatgt 2760 gatcacatca ccccgtcatt gggcaccgct gactccagca tggaggacac cagggagcag 2820 ggcctgggcc tgtttcccca gctgtgatct tgcccagaac ctctcttggc ttcataaaca 2880 gctgtgaacc ctcccctgag ggattaacag caatgatggg cagtcgtgga gttggggggg 2940 ttgggggtgg gattgtgtcc tctaagggga cgggttcatc tgagtaaaca taaaccccaa 3000 cttgtgccat tctttataaa atgattttaa aggcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3054 <210> 2 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00474
    화학식 I
    상기 식에서,
    Figure pct00475
    는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다질이고;
    R1은 Cl, -CN, H, F, OC(1-4)알킬, OCHF2,
    Figure pct00476
    , OCF3, C(1-4)알킬, Br, I 또는 사이클로프로필 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
    R2는 F, Cl, -CN, H, OC(1-4)알킬, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 사이클로프로필은 OH, CH3, CF3 및 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 고리 A와 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 아이소크로마닐 및 나프티리디닐은 F, OC(1-3)알킬 또는 C(1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 OC(1-3)알킬 및 C(1-3) 알킬은 5개 이하의 불소 원자 (CHF2, CH2F, CF3 및 CH3 포함)로 임의로 치환되되; 단, R1이 H이면, R2는H가 될 수 없고;
    R3는 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐이며; 여기서, 상기 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 페닐은 R4로 임의로 치환되고, 추가로 F, CH3, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R4는 H, C(1-6)알킬SO2C(1-6)알킬, C(O)NH2, C(1-6)알킬, -CN, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NH(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)2, NHCO(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)CO(C(1-6)알킬), NHSO2(C(1-6)알킬), N(C(1-6)알킬)SO2(C(1-6)알킬), O(C(1-6)알킬), C(O)NH2, CONH(C(1-6)알킬), CON(C(1-6)알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)알킬), SO2NH(COC(1-6)알킬) 또는 SO2N(C(1-6)알킬)2이고; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, CF3, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m- 또는 N(CH3)2로 임의로 독립적으로 치환되며;
    m은 2, 3, 4 또는 5이고;
    X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이며;
    A2는 C(1-6)알킬, C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬,
    Figure pct00477
    , CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH 또는 CH2-CC-CH3 (여기서, 상기 C(1-6)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 6개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이거나;
    A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 아지리디닐은 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, C(3-6)사이클로알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n- 또는 -(CX2)n-, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 H 또는 F이며; 여기서, 단일 분자에서의 X의 각 경우는 독립적으로 정의되고;
    R5는 SO2NA3A4, CONA3A4, NA3A4, OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)사이클로알킬 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 상기 C(1-6)알킬은 OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3 또는 NA3A4로 임의로 치환되고, 추가로 동일한 탄소 원자에 부착된 -CH2CH2- 및 7개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
    A3는 H 또는 C(1-4)알킬 (여기서, 상기 C(1-4)알킬은 OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
    A4는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 C(3-6)헤테로사이클로알킬 (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 C(3-6)사이클로알킬 및 C(3-6)헤테로사이클로알킬은 CF3, CH3, -CN, C(O)NH2 및 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
    A3 및 A4는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐은 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되고; 추가로 CF3, OH, CH3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의 기로 임의로 치환되며; 추가로 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00478
    이
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    또는
    Figure pct00482
    이고;
    R1이 Cl, -CN, H, F, OCH3,
    Figure pct00483
    , OCHF2, OCF3, C(1-2)알킬, Br 또는 I (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
    R2가 F, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필 또는 C(1-2)알킬 (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 사이클로프로필은 OH, CH3, CF3 및 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나; R1 및 R2가 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2가 H가 될 수 없고;
    R3가 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴 또는 피롤릴이며; 여기서, 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질, 피라질, 이미다졸릴 또는 피롤릴이 R4로 임의로 치환되고, 상기 트라이아졸릴이 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R4가 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, C(1-4)알킬,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    또는 -CN이고; 여기서, 상기 C(1-4)알킬이 6개 이하의 불소 원자, CO2H, OH 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-3)알킬 (여기서, 상기 C(1-3)알킬이 5개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고;
    A2가 C(1-4)알킬, C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH 또는 CH2-CC-CH3 (여기서, 상기 C(1-4)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 또는 OCF3로 임의로 치환됨)이거나;
    A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    , 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2 또는 OCF3, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5가 SO2NA3A4,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    , OCH2C(CF3)2OH 또는 C(1-6)알킬이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬이 OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2 또는 OCF3; 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    A4가 C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬, 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐 (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3 또는 C(O)NH2로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 C(3-6)사이클로알킬, 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐은 CF3, CH3, -CN 또는 C(O)NH2로 임의로 치환됨)이거나;
    A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 4개 이하의 메틸기 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 Cl, -CN, H, F, OCH3,
    Figure pct00503
    , OCHF2, OCF3 또는 C(1-2)알킬 (여기서, 상기 C(1-2)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
    R2가 F, Cl, -CN, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2가 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2가 H가 될 수 없으며;
    R3가 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질 또는 피라질이고; 여기서, 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다질 또는 피라질이 R4로 임의로 치환되며, 상기 트라이아졸릴이 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R4가 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)알킬C(CH3)2OH,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    , -CN 또는 C(1-2)알킬이며; 여기서 상기 C(1-2)알킬이 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    A1이 H 또는 C(1-3)알킬 (여기서, 상기 C(1-3)알킬은 5개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이며;
    A2가 C(1-4)알킬, C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3 또는 CH2CH2-CN (여기서, 상기 C(1-4)알킬 및 상기 C(0-2)알킬-C(3-6)사이클로알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
    A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    , 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH, CH2F 또는 F, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
    R5가 SO2NA3A4,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    , OCH2C(CF3)2OH 또는 C(1-6)알킬이고; 여기서, 상기 C(1-6)알킬이 1개의 OH기 및 6개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되며;
    A3가 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A4가 C(1-6)알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐 (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 사이클로프로필, 모르폴리닐, OH, OCH3 또는 C(O)NH2로 임의로 치환되고, 추가로 3개 이하의 불소 원자로 치환되며; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐은 CF3, CH3, -CN 또는 C(O)NH2로 임의로 치환됨)이거나;
    A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 1개 또는 2개의 메틸기 및 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 Cl, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, -CN, H, F, OCH3, OCHF2 또는 OCF3이고;
    R2가 F, Cl, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2가 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아이소퀴놀리닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2가 H가 될 수 없으며;
    R3가 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기서 상기 옥사다이아졸릴, 아이속사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜 또는 티아졸릴이 R4로 임의로 치환되며, 상기 트라이아졸릴이 추가로 CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R4가 H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)알킬C(CH3)2OH,
    Figure pct00523
    또는
    Figure pct00524
    이며;
    A1 이 H, C(1-3)알킬 또는 CH2CH2F이고;
    A2가 C(2-4)알킬, CH2-사이클로펜틸, CH2CH2-사이클로프로필, C(3-4)사이클로알킬,
    Figure pct00525
    , CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2CH2-CN, CH2-CC-CH3 (여기서, 상기 C(3-4)사이클로알킬은 1개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 C(2-4)알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
    A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    , 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐이 CF3, CH2CH2F, C(1-2)알킬, -CN, OH, CH2OH 또는 CH2F, 및 CH3 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5가 SO2NA3A4,
    Figure pct00540
    , CH2C(CF3)2OH, OCH2C(CF3)2OH 또는 C(CF3)2OH이며;
    A3가 H, CH3 또는 C(1-4)알킬이고;
    A4가 C(1-6)알킬,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    , C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-모르폴리닐, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2 또는 CH2C(CH3)2OH (여기서, 상기 C(1-6)알킬은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이거나;
    A3 및 A4가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00551
    및
    Figure pct00552
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00553
    이
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    또는
    Figure pct00556
    이고;
    R1이 H, Cl, CHF2, CF3, CH3, F, OCHF2 또는 OCF3이며;
    R2가 F, Cl, CHF2, CF3, CH3 또는 H이거나; R1 및 R2가 이들이 부착된 페닐과 함께, 나프탈레닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합고리계를 형성할 수 있되; 단, R1이 H이면, R2가H가 될 수 없고;
    R3가
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    , 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 상기 피리딜 또는 피리미딜이 R4로 임의로 치환되고;
    A1이 CH3, CH2CH3이며;
    A2가 CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH3 또는 CH2CF3이거나;
    A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    및
    Figure pct00578
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
    A3가 H 또는 CH3이며;
    A4가
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    , CH2CF3 또는 C(CH3)2CF3인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서,
    Figure pct00593

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 건선인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 화합물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 화합물.
  19. 제12항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 화합물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 화합물.
  21. 제12항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 화합물.
  22. 제12항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 화합물.
  23. 제12항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 화합물.
  24. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와 병용되는 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제.
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WO (1) WO2016069978A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
WO2016069976A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv THIAZOLES AS MODULATORS OF RORyt
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
CN112118841A (zh) 2018-03-12 2020-12-22 爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司 螺环ROR-γ调节剂
CA3103771A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
EA202092962A1 (ru) * 2018-06-18 2021-09-06 Янссен Фармацевтика Нв Производные пиразола в качестве ингибиторов malt1
WO2019244002A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
BR0208956A (pt) 2001-04-16 2004-07-13 Tanabe Seiyaku Co Abridor de canais de k ativados por cálcio de grande condutância
ES2264734T3 (es) * 2001-08-13 2007-01-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de tiazolilo 2,4,5-trisustituidos y su actividad antiinflamatoria.
CA2463441A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
WO2006124687A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
EP2586311B1 (de) 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
ES2703176T3 (es) 2010-03-11 2019-03-07 Univ New York Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
CN103282774B (zh) 2010-12-28 2015-08-05 狮王株式会社 口腔状态的判定方法及其所使用的分析用具、装置以及程序
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA2847563A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 New York University Amido compounds as ror.gamma.t modulators and uses thereof
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
EA201791271A1 (ru) * 2012-05-31 2018-01-31 Фенекс Фармасьютикалз Аг ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
JP6397488B2 (ja) 2013-09-20 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子
LT3077372T (lt) 2013-12-05 2019-03-25 Lead Pharma Holding B.V. Ror gama (rory) moduliatoriai
MX369347B (es) 2014-01-06 2019-11-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de pirrolidinilsulfona y su uso como moduladores del receptor huerfano relacionado con retinoide gamma (ror gamma).
ES2704460T3 (es) 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
ES2705400T3 (es) 2014-01-06 2019-03-25 Bristol Myers Squibb Co Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
WO2015145371A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
CN103833672A (zh) * 2014-03-28 2014-06-04 中国药科大学 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法

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Publication number Publication date
PL3212642T3 (pl) 2020-04-30
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