RS59752B1 - Amidno supstituisani tiazoli kao modulatori rorgamat - Google Patents

Amidno supstituisani tiazoli kao modulatori rorgamat

Info

Publication number
RS59752B1
RS59752B1 RS20191697A RSP20191697A RS59752B1 RS 59752 B1 RS59752 B1 RS 59752B1 RS 20191697 A RS20191697 A RS 20191697A RS P20191697 A RSP20191697 A RS P20191697A RS 59752 B1 RS59752 B1 RS 59752B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
mmol
optionally substituted
fluorine atoms
group
Prior art date
Application number
RS20191697A
Other languages
English (en)
Inventor
Hariharan Venkatesan
Virginia Tanis
Maud Urbanski
Aihua Wang
David Kummer
Christoph Steeneck
Christian Gege
Olaf Kinzel
Gerald Kleymann
Thomas Hoffmann
Steven Goldberg
Anne M Fourie
Xiaohua Xue
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS59752B1 publication Critical patent/RS59752B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak je usmeren na supstituisana jedinjenja tiazola, koja su modulatori nuklearnog receptora RORγt, farmaceutske kompozicije, i postupke njihove upotrebe. Određenije, RORγt modulatori su korisni za prevenciju, lečenje ili ublažavanje zapaljenskog sindroma posredovanog sa RORγt, poremećaja ili bolesti.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Nuklearni receptor gama t vezan sa retinskom kiselinom (RORγt) je nuklearni receptor, isključivo eksprimiran u ćelijama imunskog sistema, i ključni je transkripciono faktor koji pokreće diferenciraciju Th17 ćelija. Thl7 ćelije su podset CD4+ T ćelija, koje eksprimiraju CCR6 na njihovoj površini da posreduju njihovoj migraciji ka mestima zapaljenja, i zavise od IL-23 stimulacije, preko IL-23 receptora, za njihovo održavanje i ekspanziju. Th17 ćelije proizvode nekoliko proinflamatornih citokina uključujući IL-17A, IL-17F, IL-21, i IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), koji stimulišu ćelije tkiva da proizvode panel inflamatornih hemokina, citokina i metaloproteaza, i promovišu regrutovanje granulocita (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Pokazano je da su Th17 ćelije glavna patogena populacija u nekoliko modela autoimunskog zapaljenja, uključujući artritis indukovan kolagenom (CIA) i eksperimentalni autoimunski encefalomijelitis (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγtdeficijentni miševi su zdravi i normalno se reprodukuju, ali je pokazana narušena diferencijacija Thl7 ćelija in vitro, značajno smanjena populacija Th17 ćelija in vivo, i smanjena podložnost za EAE (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Miševi koji su deficijentni za IL-23, citokin potreban za preživljavanje Thl7 ćelija, ne uspevaju da proizvedu Th17 ćelije i rezistentni su na EAE, CIA, i zapaljensku bolest creva (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). U skladu sa ovim nalazima, anti-IL23-specifično monoklonsko antitelo blokira razvoj zapaljenja sličnog psorijazi u mišjem modelu bolesti (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
[0003] Kod ljudi, brojna posmatranja podržavaju ulogu IL-23/Th17 puta u patogenezi zapaljenskih bolesti. IL-17, ključni citokin koga proizvode Thl7 ćelije, je eksprimiran na povećanim nivoima u različitim alergijskim i autoimunskim bolestima (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Genemicroarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Dalje, humane genetičke studije su pokazale udruženost polimorfizama u genima za površinske receptore Thl7 ćelija, IL-23R i CCR6, sa položnošću prema IBD, multiple sklerozi (MS), reumatoidnom artritisu (RA) i psorijazi (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn’s disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
[0004] Ustekinumab (Stelara®), anti-p40 monoklonsko antitelo koje blokira oba IL-12 i IL-23, odobreno je za lečenje adultnih pacijenata (18 godina ili starijih), sa umerenom do teškom psorijazom sa plakom, koji su kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Trenutno, monoklonska antitela specifično ciljaju samo IL-23, da selektivnije inhibiraju Thl7 podset, takođe se nalaze u kliničkom razvoju za psorijazu (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), što dalje označava važnu ulogu IL-23- i RORyt-pokrenutog Thl7 puta u ovoj bolesti. Rezultati iz nedavne faze II kliničkih ispitivanja snažno podržavaju ovu hipotezu, kao anti-IL-17 receptor i anti-IL-17 terapeutska antitela oba pokazuju visoke nivoe efikasnosti kod pacijenata sa hroničnom psorijazom (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Anti-IL-17 antitela su takođe pokazala klinički relevantne odgovore u ranim ispitivanjima RA i uveitisu (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y, Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.). WO03015776 prikazuje supstituisane derivate tiazola sa anti-inflamatornom aktivnošću. WO2013178362 prikazuje supstituisane derivate tiazola kao modulatore ROR gama.
[0005] Svi gore navedeni dokazi podržavaju inhibiciju Thl7 puta modulacijom aktivnosti RORyt kao efektivne strategije za lečenje zapaljenskih bolesti posredovanih imunskim sistemom.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule I.
pri čemu:
je fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil;
R<1>je Cl, -CN, H, F, OC(1-4)alkil,
OCHF2, OCF3, C(1-4)alkil (uključujući C(1-2)alkil), Br, I, ili ciklopropil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
R<2>je F, Cl, -CN, H, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, CH3, CF3, i do pet atoma fluora; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena koji je izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; pri čemu pomenuti naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil mogu opciono da budu supstituisani sa do tri supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata F, OC(1-3)alkil ili C(1-3)alkil pri čemu pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2, CH2F, CF3, i CH3; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ako R<1>je H;
R<3>je tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, furanil, ili fenil; pri čemu pomenuti tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, furanil, ili fenil je opciono supstituisan sa R<4>, i dalje opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata F, CH3, CF3, i ciklopropil;
R<4>je H, C(1-6)alkilSO2C(1-6)alkil, C(O)NH2, C(1-6)alkil (uključujući C(1-4)alkil), -CN, C(3-6)cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkilSO2(C(1-6)akl), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1-6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil ili C(3-6)cikloalkil je opciono nezavisno supstituisan sa do šest atoma fluora, CF3, CO2H, OH,-CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, ili N(CH3)2;
m je 2, 3, 4, ili 5;
X je H, ili F; pri čemu svaka pojava X u jednom molekulu je nezavisno definisana;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil; pri ćemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
A<2>je C(1-6)alkil (uključujući C(1-4)alkil), C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2-CC-CH3; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; ili A<1>i A2mogu zajedno sa atomom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; pri čemu pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili -(CX2)n- i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F (uključujući
);
n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4;
X je H, ili F; gde svaka pojava X u jednom molekulu je nezavisno definisana;
<5>3 4 3 4 3 4
R je SO2NA A , CONA A , NA A , OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)cikloalkil, ili C(1-6)alkil; pri čemu pomenuti C(3-
6)cikloalkil i pomenuti C(1-6)alkil su opciono supstituisani sa OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, ili NA3A4 , dalje opciono supstituisani sa -CH2CH2- koji su vezani za isti atom ugljenika, i do sedam atoma fluora; A<3>je H, ili C(1-4)alkil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
A<4>je H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil (uključujući ciklopropil, i ciklobutil), ili C(3-6)heterocikloalkil (uključujući oksetanil i tetrahidrofuranil); pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora;
ili A<3>i A<4>mogu mogu zajedno sa atomom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, aziridinil, i azetidinil gde pomenuti piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, aziridinil, i azetidinil su opciono supstituisani sa do četiri grupe koje su izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, and CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do šest atoma fluora;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja Formule I.
gde:
je fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil;
R<1>je Cl, -CN, H, F, OC(1-4)alkil,
OCHF2, OCF3, C(1-4)alkil (uključujući C(1-2)alkil), Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
R<2>je F, Cl, -CN, H, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, CH3, CF3, i do pet atoma fluora; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; gde pomenuti naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil mogu opciono da budu supstituisani sa do tri supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata F, OC(1-3)alkil ili C(1-3)alkil gde pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2,<2 1>CH2F, CF3, i CH3; pod uslovom da R može da ne bude H ukoliko R je H;
R<3>je tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, furanil, ili fenil; gde pomenuti tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, 4
pirazil, imidazolil, pirolil, furanil, ili fenil je opciono supstituisan sa R , i dalje opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata F, CH3, CF3, i ciklopropil;
R<4>je H, C(1-6)alkilSO2C(1-6)alkil (uključujući CH2SO2CH3), C(O)NH2, C(1-6)alkil (uključujući C(1-4)alkil), -CN, C(3-
6)cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-
6)alkil), N(C(1-6)alkil)SO2(C(1-6)alkil), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1-6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; gde pomenuti C(1-6)alkil ili C(3-6)cikloalkil je opciono nezavisno supstutuisan sa do šest atoma fluora, CF3, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, ili N(CH3)2;
m je 2, 3, 4, ili 5;
X je H, ili F; gde svaka pojava X u jednom molekul je nezavisno definisana;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
A<2>je C(1-6)alkil (uključujući C(1-4)alkil), C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2-CC-CH3; gde pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
<1 2>ili A i A mogu zajedno da se uzmu sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinl, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)<n>-, ili -(CX2)n- (uključujući
) i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F (uključujući
);
n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4;
X je H, ili F; gde svaka pojava X u jednom molekulu je nezavisno definisana;
R<5>je SO2NA3A4 , CONA3A4 , NA3A4 , OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)cikloalkil, ili C(1-6)alkil; gde pomenuti pomenuti C(3-6)cikloalkil i pomenuti C(1-6)alkil su opciono supstituisani sa OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, ili NA3A4 , dalje opcino supstituisani sa -CH2CH2- vezani za isti atom ugljenika, i do sedam atoma fluora; (uključujući
A<3>je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
A<4>je H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil (uključujući ciklopropil, i ciklobutil), ili C(3-6)heterocikloalkil (uključujući oksetanil i tetrahidrofuranil); gde pomenuti C(1-6)alkil je opcino supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora;
ili A<3>i A<4>mogu zajedno da se uzmu sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, aziridinil, i azetidinil gde pomenuti piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, aziridinil, i azetidinil su opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opcino supstituisani sa do šest atoma fluora;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je Cl, -CN, H, F, OCH3,
OCHF2, OCF3, ili C(1-2)alkil; gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2, CF3, CH3, i CH2CH3);
R<2>je F, Cl, -CN, CHF2, CF3, CH3, ili H; ili R<1>i R<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim fenilom za koji su vezani da se obrazuje spojeni sistem prstena izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H;
R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil; pri čemu pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil je opciono supstituisan sa R<4>, i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata CH3i ciklopropil;
R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, C(1-4)alkil (uključujući C(1-2)alkil),
ili -CN; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, ili -CN (uključujući CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, i C(0-1)alkilC(CH3)2OH);
A<1>je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
A<2>je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3, ili CH2CH2OCH3; gde pomenuti C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3(uključujući CH2CH2-CN);
ili A<1>i A<2>mogu zajedno da se uzmu sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, ili OCF3, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F;
R<5>je SO2NA<3>A<4>,
OCH2C(CF3)2OH, ili C(1-6)alkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
A<3>je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
A<4>je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil (uključujući ciklopropil, i ciklobutil), oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2;
Ili A<3>i A<4>mogu zajedno da se uzmu sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil, gde pomenuti piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa do četiri metil grupe i do šest atoma fluora;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0009] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je Cl, -CN, H, F, OCH3,
OCHF2, OCF3, ili C(1-2)alkil; gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2, CF3, CH3, i CH2CH3);
R<2>je F, Cl, -CN, CHF<1 2>
2, CF3, CH3, ili H; ili R i R mogu da se uzmu zajedno sa fenilom za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena koji je izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H;
R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil; gde pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, 4
izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil je opciono supstituisan sa R , i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata CH3i ciklopropil;
R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)alkilC(CH3)2OH,
-CN, ili C(1-2)alkil (uključujući CH3);
gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora;
A<1>je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CH2CH2F);
<2>A je C(1-4)alkil (uključujući C(2-4)alkil), C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil (uključujući CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil, i
1
), CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3, ili CH2CH2-CN; gde C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opcino supstituisani sa do tri atoma fluora;
ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; pri čemu pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, ili F, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F;
<5>3 4
R je SO2NA A ,
OCH2C(CF3)2OH, ili C(1-6)alkil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa jednom OH grupom i do šest atoma fluora (uključujući C(CF3)2OH, i CH2C(CF3)2OH);
A<3>je H, ili C(1-4)alkil;
<4>A je C(1-6)alkil (uključujući CH(CH3)2, C(CH3)3, C(CH3)2CH2CH3, i CH2C(CH3)3), ciklopropil, ciklobutil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstitisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora (uključujući C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, i CH2C(CH3)2OH); i gde pomenuti ciklopropil ciklobutil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2;
<3 4>ili A i A mogu da se uzmu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil, gde pomenuti piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa jednom ili dve metil grupe i do tri atoma fluora;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je Cl, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, -CN, H, F, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
R<2>je F, Cl, CHF<1>
2, CF3, CH3, ili H; ili R i R<2>mogu da se uzmu zajedno sa fenilom za koji su vezani da se obrazuje spojeni sistem prstena izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H;
R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, ili tiazolil, gde pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, ili 4
tiazolil je opciono supstituisan sa R , i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata CH3i ciklopropil;
R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)alkilC(CH3)2OH,
A<1>je H, C(1-3)alkil (uključujući CH2CH3), ili CH2CH2F;
<2>A je C(2-4)alkil (uključujući CH2CH3), CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil,
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3, ili CH2CH2-CN; gde pomenuti C(3-4)cikloalkil je opciono supstituisan sa jednim atomom fluora i pomenuti C(2-4)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora (uključujući CH2CF3);
ili A1i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, ili CH2F i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F;
R<5>je SO 4
2NA3A ,
CH2C(CF3)2OH, OCH2C(CF3)2OH, ili C(CF3)2OH;
A<3>je H, ili C(1-4)alkil;
<4>A je C(1-6)alkil,
C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, ili CH2C(CH3)2OH; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora;
ili A<3>i A<4>mogu zajedno da se uzmu sa azotom za koji su vezani da se obrazuje prsten izabran iz grupe koja obuhvata
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je H, Cl, CHF2, CF3, CH3, F, OCHF2, ili OCF3;
1
R<2>je F, Cl, CHF2, CF3, CH3, ili H; ili R<1>i R<2>mogu da se zajedno sa fenilom za koji su vezani da se obrazuje spojeni sistem prstena izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H;
R<3>je
piridil, ili pirimidil, gde pomenuti piridil ili pirimidil je opciono supstituisan sa R4;
R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)alkilC(CH3)2OH,
<1>A je CH3, CH2CH3;
A<2>je CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH3, ili CH2CF3;
ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa azotom za koji su vezani da se obrazuje prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata:
CH2CF3, ili C(CH3)2CF3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Drugo izvođenje iz pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
�
�
�
�
�
�
�
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] Drugo izvođenje iz pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2
[0014] Drugo izvođenje iz pronalaska obuhvata jedinjenje Formule I i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku prevencije, lečenja ili ublažavanja zapaljenskog sindroma poremećaja ili bolesti posredovanih sa RORyt, koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili obilka, kompozicije ili njegovog leka.
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku prevencije, lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koja obuhvata: oftamološke poremečaje, uveitis, aterosklerozu, reumatoidni artritis, psorijazu, psorijazni artritis, atopični dermatitis, multiple sklerozu, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, ankilozirajući spondilitis, nefritis, odbacivanje alografta organa, fibroide u plućima, sističnu fibrozu, bubrežnu insuficijenciju, dijabetes i komplikacije koje su povezane sa dijabetesom, dijabetska nefropatija, dijabetska retinopatija, dijabetski retinitis, dijabetska mikroangiopatija, tuberkuloza, hronična opstruktivna plućna bolest, sarkoidoza, invazivna staphylococcia, zapaljenje posle operacije katarakte, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, hronična urtikarija, sistemski eritematozni lupus, astma, alergijska astma, astma rezistentna na steroide, neutrofilna astma, periodontalne bolesti, periodonitis, gingivitis, oboljenje desni, diastolne kardiomiopatije, srčani infarkt, miokarditis, hronični prestanak rada srca, angiostenoza, restenoza, poremećaji reperfuzije, glomerulonefritis, čvrsti tumor i kanceri, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, multipli mijelom, maligni mijelom, Hodčkinova bolest, i karcinomi bešike, grudi, cerviksa, debelog creva, pluća, prostate, ili stomaka koji obuhvataju ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koja obuhvata: reumatoidni artritis, psorijazu, hronični opstruktivni poremećaj pluća, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronovu bolest, i ulcerozni kolitis.
[0018] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koja obuhvata: reumatoidni artritis, psorijazu, hronični opstruktivni poremećaj pluća, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronovu bolest, i ulcerozni kolitis koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili oblika, kompozicije ili njegovog leka.
[0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koja obuhvata: zapaljenske bolesti creva, reumatoidni artritis, psorijaza, hronični opstruktivni poremećaj pluća, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, neutrofilna astma, astma koja je rezistentna na steroide, multiple skleroza, i sistemski eritematozni lupus koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0020] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koja obuhvata: reumatoidni artritis, i psorijazu koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efiksane količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0021] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, kod subjekta kome je potrebno koji obuhvata ordiniranje subjektu efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove kompozicije ili leka u kombinovanoj terapiji sa jednim
2
ili više anti-inflamatornih sredstava, ili imunosupresivnih sredstava, gde pomenuti sindrom, poremećaj i bolest je izabran iz grupe koja obuhvata: reumatoidni artritis, i psorijazu.
[0022] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis, koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0023] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je psorijaza koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0024] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je hronični opstruktivni poremećaj pluća koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0025] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je psorijazni artritis koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0026] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je ankilozirajući spondilitis koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0027] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja zapaljenske bolesti creva, gde pomenuta zapaljenska bolest creva je Kronova bolest koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0028] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja zapaljenske bolesti creva, gde pomenuta zapaljenska bolest creva je ulcerozni kolitis koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0029] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je neutrofilna astma koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0030] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je astma rezistentna na steroide koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0031] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je multiple skleroza koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
2
[0032] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je sistemski eritematozni lupus koji obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0033] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima modulacije aktivnosti RORyt kod sisara ordiniranjem efikasne količine bar jednog jedinjenja Formule I.
DEFINICIJE
[0034] Termin "ordiniranje" u odnosu na postupke iz pronalaska, označava postupak za terapeutsku ili profilaktičku prevenciju, lečenje ili ublažavanje sindroma, premećaja ili bolesti kao što je ovde opisano upotrebom jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka. Takvi postupci uključuju ordiniranje efikasne količine pomenutog jedinjenja, oblika jedinjenja, kompozicije ili leka u različitim vremenima tokom trajanja terapije ili istovremeno u kombinovanom obliku. Postupke iz pronalaska treba razumeti tako da obuhvataju sve poznate terapeutske režime tretmana.
[0035] Termin "subjekat" se odnosi na pacijenta, koji može da bude životinja, obično sisar, obično čovek, koji je bio objekat lečenja, proučavanja ili eksperimenta i u riziku je (ili je podložan) razvijanju sindroma, poremećaja ili bolesti koja je povezana sa aberantnom RORγt ekspresijom ili prekomernom RORγt ekspresijom, ili pacijent sa zapaljenskim stanjem koje prati sindrome, poremećaje ili bolesti koji su povezani sa aberantnom RORγt ekspresijom ili prekomernom ekspresijom RORγt.
[0036] Termin "efikasna količina" znači da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje pokreće biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinji ili čoveku, koji se traži od strane istraživača, veterinara, medicinskog doktora, ili drugog kliničara, koji uključuje prevenciju, lečenje ili ublažavanje simptoma sindroma, poremećaja ili bolesti koja se leči.
[0037] Kao što se ovde koristi, termin "kompozicija" je namenjen da obuhvati proizvod koji obuhvata specifikovane sastojke u specifikovanim količinama, kao i bilo koji proizvod koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija specifikovanih sastojaka u specifikovanim količinama.
[0038] Termin "alkil" se odnosi i na linearne i razgranate lance radikala do 12 ugljenikovih atoma, poželjno do 6 ugljenikovih atoma, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, i uključuje, ali nije ograničen na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, heptil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil i dodecil. Bilo koja alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
[0039] Termin "C(a-b)" (gde su a i b celi brojevi koji se odnose na naznačen broj atoma ugljenika) se odnosi na alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ili cikloalkilni radikal ili na alkil porciju radikala u kojoj se alkil pojavljuje kao prefiks koren koji sadrži od a do b uključenih atoma ugljenika. Na primer, C(1-4)označava radikal koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika.
[0040] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićen ili parcijalno nezasićen monociklični ili biciklični radikal ugljovodoničnog prstena koji je dobijen uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika u prstenu. Tipični cikloalkilni radikali uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Dodatni primeri uključuju C(3-6)cikloalkil, C(5-8)cikloalkil, dekahidronaftalenil, i 2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-indenil. Bilo koja cikloalkilna grupa može opciono da bude supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
2
[0041] Termin"heterocikloalkil" se odnosi na zasćeni ili delom nezasićeni monociklični ili biciklični radikal ugljovodoničnog prstena koji sadrži bar jedan atom u prstenu koji je izabran iz grupe koja obuhvata O, N, ili S, dobijen uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika u prstenu ili atomu azota. Uobičajeni heterocikloalkilni radikali uključuju azetidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksetanil i tetrahidrofuranil. Atomi sumpora u prstenu heterocikloalkilne grupe mogu da budu u bilo kom oksidacionom stanju.
[0042] Kao što se ovde koristi, termin "tiofenil" je namenjen da opiše radikal koji se obrazuje uklanjanjem atoma vodonika sa molekula strukure:
[0043] Kad god se promenljiva, kao što je "n" u -(CX2)nO(CX2)n-, pojavljuje više od jednog puta u hemijskoj formuli, svaka definicija se smatra nezavisnom.
[0044] Gde alkil supstituent, ali nije ograničeno na C(1-6)alkil, pojavljuje više od jednom u jedinjenju Formule I, svaka supstitucija na pomenutoj alkilnoj grupi je nezavisno izabrana.
[0045] Alkil grupa može da bude supstituisana kao što je opisano u specifikaciji. Kada je alkil grupa supstituisana sa diradikalom -(CX2)- oba kraja diradikala mogu da budu vezana ili za iste ili za različite atome ugljenika. Na primer, oba
su primeri - (CX2)m- supstitucije na butil grupi. Primeri -(CX2)m- supstitucije uključuju bez ograničenja
[0046] Slično, -(CX2)n-, ili -(CX2)nO(CX2)n- diradikalna supstitucija može da se pojavi ili na istom ili na različitim ugljenikovim atomima. Primeri -(CX2)n- supstitucije uključuju bez ograničenja
[0047] Primeri -(CX2)nO(CX2)n- supstitucije uključuju bez ograničenja
2
FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI
[0048] Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju, ali nisu ograničene na acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamzilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumarat, gliceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, meilsulfat, mukat, napzilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, tozilat i trietjodid. Organske ili neorganske kiseline takođe uključuju, i nisu ograničene na, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, fosfornu, propionsku, glikolnu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, oksalnu, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfaminsku, saharinska kiselina ili trifluorosirćetna kiselina.
[0049] Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, i nisu ograničene na aluminum, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol (takođe poznat pod imenom tris(hidroksimetil)aminometan, trometan ili "TRIS"), amonijum, benzatin, t-butilamin, kalcijum, kalcijum glukonat, kalcijum hidroksid, hloroprokain, holin, holin bikarbonat, holin hlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-tbutoksid, kalijum hidroksid (vodeni), prokain, hinin, natrijum, natrijum karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum hidroksid, trietanolamin, ili cink.
POSTUPCI UPOTREBE
[0050] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja za upotrebu u postupku za prevenciju, lečenje ili ublažavanje zapaljenskog sindroma posredovnaog sa RORγt, poremećaja ili bolesti koja obuhvata ordiniranje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0051] S obzirom na to da je RORγt N-terminalna izoforma RORγ, prepoznato je da jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja su modulatori RORγt će verovatno takođe biti modulatori RORγ. Stoga je mehanički opis " modulatori RORγt" namenjen takođe da obuhvati modulatore RORγ.
[0052] Kada se koriste kao modulatori RORγt, jedinjenja iz pronalaska mogu da se ordiniraju u efikasnoj količini u doznom opsegu od oko 0.5 mg do oko 10 g, poželjno između oko 0.5 mg do oko 5 g, u jednoj ili podeljenim dnevnim dozama. Ordinirana doza će biti pogođena faktorima kao što su način ordiniranja, zdravlje, težina i starost recipijenta, učestalost tretmana i prisustvo istovremenih i nepovezanih tretmana.
[0053] Stručnjaku iz oblasti tehnike je takođe očigledno da terapeutski efikasna doza za jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija će se razlikovati u skladu sa željenim efektom. Prema tome, optimalne doze koje trebaju da se ordiniraju mog brzo da se odrede od strane stručnjaka iz oblasti tehnike i razlikovaće se sa određenim jedinjenjem koje se koristi, načinom ordiniranja, jačine pripreme, i poboljšanja stanja bolesti. Dodatno, faktori koji su povezani sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu, isranu i vreme ordiniranja, će imati za rezultat potrebu da se doza prilagodi do odgovarajućeg terapeutskog nivoa. Gore navedene doze su prema tome primer srednjeg slučaja. Može, naravno, da budu individualni slučajevi gde su zasluženi viši ili niži dozni opsezi, i takvi su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0054] Jedinjenja Formule I mogu da budu formulisana u farmaceutske kompozicije koje obuhvataju bilo koje poznate farmaceutski prihvatljive nosače. Primeri nosača uključuju, ali nisu ogrančeni na, bilo koje pogodne rastvarače, medijum za disperziju, sredstva za oblaganje, antibakterijska i antigljivična sredstva i izotonična sredstva. Primeri ekscipijenasa koji mogu takođe da budu komponente formulacije uključuju sredstva za punjenje, sredstva za povezivanje, sredstva za dezintegraciju i lubrikante.
[0055] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvarternarne amonijumomve soli koji su obrazovani iz neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primeri takvih kiselih adicionih soli uključuju acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, citrat, kamforat, dodecilsulfat, hidrohlorid, hidrobromid, laktat, maleat, metansulfonat, nitrat, oksalat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat i tartrat. Bazne soli uključuju amonijumove soli, soli alkalnih metala kao što su natrijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumove i magnezijumove soli, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamino soli i soli sa aminokiselinama kao što je arginin. Takođe, osnovne grupe koje sadrže azot mogu da budu kvaternizovane sa, na primer, alkil haligenidima.
[0056] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju bilo kojim načinima davanja kojima se postiže njihova namenjena svrha. Primeri uključuju ordiniranje parenteralnim, subkutanoznim, intravenoznim, intramuskularnim, intraperitonealnim, transdermalnim, bukalnim ili načinima davanja direktno u oči. Alternativno ili istovremeno, ordiniranje može da bude oralnim načinom davanja. Pogodne formulacije za parenteralno ordiniranje uključuju rastvore aktivnih jedinjenja u vodi u obliku koji je rastvorljiv u vodi, na primer, soli koje se rastvaraju u vodi, rastvori kiselina, rastvori baza, rastvori dekstroze u vodi, izotonični rastvori ugljenih hidrata i kompleksi inkluzija ciklodekstrina.
[0057] Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Dodatno predmetni pronalazak uključuje, predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje su dobijene mešanjem farmacetuski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
POLIMORFI I SOLVATI
[0058] Dalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da imaju jedan ili više polimorfa ili amorfnih kristalnih oblika i kao takvi su namenjeni da budu uključeni u obim pronalaska. Dodatno, jedinjenja mogu da obrazuju solvate, na primer sa vodom (tj., hidrati) ili uobičajeni organski rastvarači. Kao što se ovde koristi, termin "solvat" označava fizičku povezanost jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička povezanost uključuje različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vezivanje vodoničnom vezom. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula solvata su uključeni u kristalnu mrežu kristalne čvrste supstance. Termin "solvat" je namenjen da obuhvati i fazu rastvora i izolovane solvate. Primeri koji ne ograničavaju pogodne solvate uključujući etanolate, metanolate, i slično.
[0059] Namenjeno je da predmetni pronalazak uključuje u njegovom obimu polimorfe i solvate jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Prema tome, jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja predmetnog pronalaska, termin "ordiniranje" će obuhvatiti sredstva za lečenje, ublažavanje ili prevenciju sindroma, poremećaja ili bolesti koji su ovde opisani sa jedinjenjima iz predmetnog
1
pronalaska ili polimorf ili njeogov solvat, koji će očigledno biti uključen u obim pronalaska iako nije posebno opisano.
[0060] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kao što je opisano u Formuli I za upotrebu kao lek.
[0061] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je opisano u Formuli I za dobijanje leka za lečenje bolesti koja je povezana sa povećanom ili aberantnom aktivnosti RORyt.
[0062] Ovde prikazano ali ne kao deo predmetnog pronalaska su prolekovi jedinjenja ovog pronalaska. Uopšteno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja koji se lako konvertuju in vivo u željenom jedinjenju. Prema tome, u postupcima lečenja iz predmetnog pronalaska, termin "ordiniranje" će obuhvatiti lečenje različitih poremećaja opisanih sa jedinjenjem koje je specifično prikazano ili sa jedinjenjem koje može da ne bude specifično prikazano, ali koje konvertuje u specifično jedinjenje in vivo posle ordiniranje pacijentu. Konvencionalni postupci za selekciju i dobijanje pogodnih derivate proleka su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0063] Dalje, namenjeno je da obim predmetnog pronalaska, bilo koji element, posebno kada je pomenuti u vezi sa jedinjenjem Formule I, će obuhvatiti sve izotope i izotopske smeše pomenutog elementa, ili se pojavljuju u prirodi ili su proizvedeni sintetički, ili sa prirodnim viškom ili u izotopski 1 2 3 obogaćenom obliku. Na primer, pozivanje na vodonik uključuje u njegovom obliku H, H (D), i H (T).
12 13 14 16 18 Slično, pozivanja na ugljenik i kiseonik uključuju redom u njihovom obimu C, C i C i O i O. Izotopi mogu da budu radioaktivni ili neradioaktivni. Radioobeležena jedinjenja Formule I mogu da sadrže radioaktivni izotop koji je izabran iz grupe 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br i 82Br. Poželjno, radioaktivni izotop je izabran iz grupe 3H, 11C i 18F.
[0064] Neka jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da postoje kao atropizomeri. Atropizomeri su stereoizomeri koji se dobijaju od prikrivene rotacije oko jednostrukih veza gde je sterna barijera soja prema rotaciji dovoljno visoka da omogući izolovanje konformera. Treba razumeti da svi takvi konformeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0065] Gde jedinjenja iz prema ovom pronalasku imaju bar jedan stereo center, ona mogu u skladu sa tim da postoje kao enantiomeri ili diastereoizomeri. Treba razumeti da su svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0066] Gde postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku dovode do smeše stereoizomera, ovi izomeri mogu da budu odvojeni konvencionalnim postupcima kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu da se dobiju u racemskom obliku, ili individualni enantiomeri mogu da se dobiju ili pomoću enantiospecifične sinteze ili rezolucijom. Jedinjenja mogu, na primer, da budu razvijena u njihove komponente enantiomere standardnim postupcima, kao što je obrazovanje diastereomernih parova obrazovanjem soli sa optički aktivnom kiselinom kao što je, (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina koju prati frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne baze. Jedinjenja takođe mogu da budu razdvojena obrazovanjem diastereomernih estara ili amida, nakon čega sledi razdvajanje na hromatografiji i uklanjanje hiralnog viška. Alternativno, jedinjenja mogu da budu razdvojena korišćenjem hiralne HPLC kolone.
[0067] Tokom bilo kog od postupaka za dobijanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od molekula koji su u pitanju. Ovo može da bude postignuto pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one koje su opisane u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne
2
grupe mogu da budu uklonjene u pogodnoj narednoj fazi upotrebom postupaka koji su poznati iz oblasti tehnike.
SKRAĆENICE
[0068] Ovde i kroz prijavu mogu da se koriste, skraćenice koje slede.
Ac acetil
ACN aceto nitril
aq vodeni
Bu butil
br široko
Bn benzil
conc. koncentrovani
Cy cikloheksil
°C celzijus (u stepenima)
d dublet
DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan
DAST dietilaminosumpor trifluorid
dba dibenzilidenaceton
DCM dihlorometan
Dess-Martin Perjodinan 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on DIPEA N,N-diizopropiletilamin (Hünig-ova baza)
DMA N,N-dimetilacetamid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMP 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on (Dess-Martin perjodinan) DMSO dimetil sulfoksid
ESI jonizacija elektrosprejem
Et Etil
EtOAc Etil acetat
FCC f leš hromatografija na koloni
g gram
h sat
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt 1 -hidroksibenzotriazol
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
Hz Herc
IBX 2-jodoksibenzojeva kiselina
i-Pr izo-propil
K2CO3kalijum karbonat
MS masena spektrometrija
LAH litijum aluminijum hidrid
m multiplet
M molarni (moli/litru)
Me metil
mg miligram
min minuti
mmol milimol
mL mililitar
N normalitet
NBS N-bromosukcinimid
NMR nuklearna magnetna rezonancija
n-BuLi n-butilitijum
PE petroleum etar
Ph fenil
Piv pivaloil (Me3CO)
PMB 4-metoksibenzil
ppm delovi po milion
prep-HPLC preparativna tečna hromatografija visokih performansi
prep-TLC preparativna hromatografija na tankom sloju
Psi merna jedinica za pritisak
rt sobna temperatura
RuPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksibifenil
s singlet
sat. zasićeno
SEM 2-(trimetilsilil)etoksimetil
SFC Superkritična tečna hromatografija
t triplet
tert tercijerni
TBAI tetrabutilamonijum jodid
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
TEA triretilamin
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil
Tf triflat
TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju
TMS trimetilsilil
Ts tozil
mas% masa, u procentima
OPŠTE ŠEME
[0069] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se dobiju kombinovanjem postupaka koji su poznati u oblasti tehnike uključujući postupke opisane u Šemama I do XI u tekstu ispod. Sledeće šeme reakcije su namenjene samo da predstave primere pronalaska i ne treba na bilo koji način da ograniče pronalazak.
[0070] Šema I opisuje dobijanje [1,3,4]-oksadiazola iz predmetnog pronalaska. 1-Bromo-3-hidroksipropan-2-on može da se ciklizuje sa etil 2-amino-2-tioksoacetatom da se dobije tiazol Intermedijer A-I. Zaštita upotrebom SEMC1 je praćena obrazovanjem acil hidrazida, kuplovanjem R4COOH i ciklizacijom sa, npr., TsCl, da se dobije Intermedijer A- II. Uklanjanje zaštite upotrebom HCl je praćeno Pd katalizovanim kuplovanjem sa odgovarajućim aril halogenidom I oksidacijom sa, npr., TEMPO/PhI(OAc)2, da se dobije karboksilna kiselina intermedijera A-III. Amidno kuplovanje dovodi do jedinjenja strukture A-IV. Alternativno, A-I može prvo da se konvertuje u A-V sekvencom Pd katalizovanog kuplovanja, oksidacijom, i kuplovanjem amida. Primenom ista tri koraka transformacije estra do oksadiazola kao što je opisano za A-II, jedinjenja strukture A-IV mogu da se dobiju od A-V. Drugi alternativni način počinje sa 2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilnom kiselinom A-VI, koja je dobijena ciklizacijom etil 2-amino-2-tioksoacetata i 3-bromo-2-oksopropanske kiseline, koja je 4
podvrgnuta sekvenci amidnog kuplovanja, obrazovanju hidrazida, kuplovanja R COOH, i ciklizaciji da
4
se dobije A-VII. Kuplovanje katalizovano sa Pd dovodi do jedinjenja strukture A-IV. Intermedijer A-VII može da se dobije alternativnim načinom koji uključuje uklanjanje zaštite A-II korišćenjem HCl, oksidacijom sa TEMPO/PhI(OAc)2, i amidnim kuplovanjem.
Šema I
[0071] Šema II pokazuje dobijanje [1,2,4]-oksadiazola iz predmetnog pronalaska. A-I je zaštićen upotrebom, npr., SEMCl, zatim amonolizom, i dehidracijom sa TFAA da se dobije nitril Intermedijer B-I. Obrazovanje amidoksima upotrebom hidroksilamina, koju prati acilacija sa R<6>COOH i ciklizacija daje Intermedijer B-II. Sekvenca uklanjanja zaštite, Pd katalizovano kuplovanje i oksidacija daje intermedijer karboksilne kiseline strukture B-III. Kuplovanje amida dovodi do jedinjenja strukture B-IV. Alternativno, B-II može prvo da se konvertuje u B-V sekvencom uklanjanja zaštite, oksidacijom i kuplovanjem. Jedinjenja strukture B-IV mogu da se dobiju od B-V pomoću Pd katalizovanog kuplovanja. Alternativno jedinjenja strukture B-V mogu da se dobiju od 4-terc-butil 2-Etil tiazol-2,4-dikarboksilata sekvencom amonolize i dehidracijom sa TFAA da se dobiju jedinjenja strukture B-VI. Obrazovanje amidooksima upotrebom hidroksilamina, kog prati acilacija sa R<6>COCl i ciklizacija daje jedinjenja strukture B-VII. Uklanjanje zaštite i kuplovanje amida dovodi do jedinjenja strukture B-V.
Šema II
vano
2. Amidno kuplovanje
[0072] Šema III pokazuje dobijanje oksadiazolona i tetrazola iz predmetnog pronalaska. A-V može da se konvertuje u nitril Intermedijer C-I sekvencom saponifikacije estara, obrazovanjem primarnog karboksamida sa NH3i HOBt, i dehidracijom upotrebom TFAA. Tretman C-I sa hidroksilaminom koji prati reakcija sa trifozgenom daje jedinjenja strukture C-II. Za sintezu tetrazola Intermedijer C-I može da se tretira sa natrijum azidom da se dobiju jedinjenja strukture C-III.
Šema III
[0073] Dobijanje triazola iz predmetnog pronalaska je opisano u Šemi IV. A-V je konverovan u Intermedijer D-I sekvencom NaBH4redukcije, oksidacijom IBX, I tretmanom sa dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonatom. Tretman D-I sa natrijum azidom na povišenim temperaturama može da omogući dobijanje [1,2,3]-triazolnih jedinjenja strukture D-II. [1,2,4]-Triazoli mogu da se dobiju počev od A-II, kome je uklonjena zaštita sa HCl nakon čega sledi tretman sa primarnim aminom RxNH2na povišenoj temperaturi da se dobije Intermedijer D-III. Alternativno A-II je prvo tretiran sa primarnim aminom RxNH2na povišenoj temperaturi zatim sledi uklanjanje zaštite sa HCl da se dobiju jedinjenja strukture D-III Sekvenca Pd katalizovanog kuplovanja, oksidacija, i amidno kuplovanje omogućava dobijanje jedinjenja strukture D-IV. U slučaju [1,2,4] triazola koji su nesupstituisani na položaju 4 i sledi korak uklanjanja zaštite. Alternativno D-III je prvo oksidovan zatim sledi obrazovanje amidne veze i Pd katalizovano kuplovanje daje D-IV. Dodatno A-IV može da se zagreje u prisustvu amina da se dobiju jedinjenja strukture D-IV.
Šema IV
1. Pd. katalizovano
kuplovanje
2. Oksidacija
vanje 3. Amidno kuplovanje
4. (opciono)
uklanjanje zaštite Rx
anje Alternativno
1. Oksidacija
2. Amidno kuplovanje
3 Pd. katalizovano kuplovanje
[0074] Dobijanje izoksazola iz predmetnog pronalaska je prikazano na Šemi V. A-I je zaštićen upotrebom SEMCl i nakon toga je redukovan do alkohola upotrebom NaBH4. Oksidacija IBX i tretman dobijenog aldehida sa hidroksilaminom daje oksim intermedijer. Obrazovanje nitriloksida i [3+2] cikloadicija sa R<4>supstituisanim alkinom dovodi do izoksazol intermedijera E-I1. Uklanjanje zaštite SEM grupe upotrebom HCl prati Pd katalizovano kuplovanje sa odgovarajućim aril halogenidom, oksidacija, i amidno kuplovanje odgovarajuće karboksilne kiseline da se dobiju jedinjenja strukture E-II.
Šema V
[0075] ema VI opisuje dobijanje 6-članih heteroarilnih prstenova predmetog pronalaska. Amid F-I (Z = CO2Me je tretiran sa fosfor pentasulfidom i dobijeni tiokarboksamid je ciklizovan sa 1-bromo-3-hidroksipropan-2-onom da se dobije odgovarajući tiazol Intermedijer F-II (Z = CO2Me). Sekvenca zaštite alkoholom, adicije metila, uklanjanja zaštite alkohola, Pd katalizovanog kuplovanja, oksidacije i amidnog kuplovanja daje jedinjenja strukture F-III. Tioamid F-IV je ciklizovan sa 1-bromo-3-hidroksipropan-2-onom da se dobije odgovarajući tiazol Intermedijer F-II (Z = Br). Sekvenca zaštite alkoholom, paladijum katalizovanog kuplovanja, uklanjanja zaštite alkoholom, Pd katalizovanog kuplovanja, oksidacija, amidno kuplovanje, i hidroliza omogućava dobijanje jedinjenja strukture F-V.
Šema VI
nje
[0076] Šema VII opisuje sintezu intermedijera aril bromida korišćenih u gore navednim reakcijama kuplovanja katalizovanih paladijumom koje sadrže sulfonamid. Aldehid G-I je transformisan u anilin 1
strukture G-II sekvencom fluoronacije, redukcije, i brominacije (R =CHF2). Alternativno, fenoli strukture G-III su transformisani sličnom sekvencom koraka u anilin G-II (R1=OCHF2). Dodatno, anilinske strukture G-II su tretirane natrijum nitratom u kiselini nakon čega sledi sulfurdioksid da se dobiju sulfonil hloridi strukture G-IV koji su spojeni sa aminima da se dobiju aril bromid sulfonamidni Intermedijeri G-V.
4
Šema VII
[0077] Dobijanje bromo-aril/heteroarilnih jedinjenja H-I i H-X korišćenih u reakcijama kuplovanja katalizovanim paladijumom gore u tekstu prikazano je u Šemi VIII. 1,4-Dibromo- ili 1-bromo-4-jodoaromatici H-II mogu da budu metalirani sa arilitijumom obrazovanjem sa n-butil litijumom ili obrazovanjem Grinjarda upotrebom izopropil magnezijum hlorida. 1,4-dibromo aromatici treba da imaju identične supstituente R<1>i R2. Metalirane vrste mogu da budu kuplovane sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamidom da se dobiju 1-bromo-4-trifluoroacetil derivati H-III. Trifluorometil alkoholi H-I mogu da se dobiju reakcijom H-III sa TMSCF3u prisustvu izvora fluorida. Alternativno, metalirane vrste mogu da reaguju sa heksafluoroacetonom da se direktno obrazuju trifluoroaceton alkoholi H-I. Intermedijer H-III mogu takođe da se obrazuju počev od metil 4-bromobenzoata strukture H-IV i upotrebom sekvence reakcije redukcije, oksidacije, adicije trifluorometila, i oksidacije i alternativno tretmanom sa TMSCF3/TBAF.5-Bromo-2-jodobenzen/piridinima (H-VI, U = C ili N) može da se koristi kao reaktant za reakciju metalacije, npr. reakciju sa litijumom sa n-butil-litijumom, i metalirane vrste mogu da reaguju sa etil trifluoroacetatom da se dobiju jedinjenja strukture H-VII. Adicija trifluorometila obezbeđuje jedinjenja strukture H-I (U = C ili N). Dodato, trifluorometil alkoholi H-X mogu da se obrauju reagovanjem H-IX sa TMSCF3u prisustvu izvora fluorida. Derivati 1,3-dibromoarila H-VIII mogu da budu metalirani, npr. reakcija sa litijumom sa n-butil-litijumom, i spojeni sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamidom će obrazovati 1-bromo-3-trifluoroacetilne derivate H-IX.
Šema VIII
1. metalacija
2. heksafluoroaceton
ili alternativno:
1. metalacia
[0078] Šema IX opisuje sintezu Intermedijera amina korišćenih u gore navedenim reakcijama amidnog kuplovanja. Jedinjenja I-I i I-III u tretirana sa DAST i terc-butoksikarbonil groupa je uklonjena sa HCl da se dobiju fluorisani amini I-II i I-IV kao hidrohloridne soli.
Šema IX
[0079] Dobijanje derivata arilbromida J-II i J-V korišećnih u gore navedenim reakcijama kuplovanja katalizovanih paladijumom je prikazano u Šemi X. H-II može da bude metaliran sa n-butil-litijumom ili<1>2 izopropil magnezijum hloridom.1,4-dibromo aromatici treba da imaju identične supstituente R i R . Metalirane vrste mogu da reaguju sa elektrofilima da se dobiju derivati J-II. U slučaju derivata ketona J-II, redukcija funkcionalne grupe ketona sa sredstvom za redukciju kao što je natrijum borohidrid obezbeđuje alkohole opšte strukture J-II. Fenoli J-1 mogu da se tretiraju sa bazom i elektrofilom da se dobiju aril etri opšte strukture J-II. Alternativno, aril bromidi strukture H-VIII mogu da se podvrgnu sekvenci koja se sastoji iz metalacije, hvatanja sa metil hloroformijatom da se dobiju jedinjenja opšte strukture J-III. Naknadna saponifikacija, i amidno kuplovanje daje jedinjenja strukture J-IV.
Šema X
4
aklil
[0080] Dobijanje sulfonamida strukture K-III je opisano u Šemi XI. Intermedijer K-I je transformisan u K-II sekvencom reakcija kuplovanja katalizovanog paladijumom, oksidacijom, i reakcijama amidnog kuplovanja. K-II je konvertovan u derivat sulfonil hlorida sa sulfuril dihloridom koji je kuplovan sa aminom da dobiju jedinjenja strukture K-III.
Šema XI
ani alikl, aril,
heteroarill
PRIMERI
[0081] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Sledeći primeri su namenjeni samo da predstave primere pronalaska i na koji način ne predstavljaju ograničenjepronalaska.
Intermedijer 1: Korak a
Etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilat
[0082]
[0083] Smeša 1-bromo-3-hidroksipropan-2-ona (3.0 g, 20 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 mL) je tretirana sa etil 2-amino-2-tioksoacetatom (2.7 g, 20 mmol) za 2 h na 50 °C, i zatim je koncentrovana do isušivanja na 50 °C da se dobije suva čvrsta supstanca žute boje. Sirovi proizvod je rastvoren u zasićenom Na2CO3(150 mL) i vodi (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 6). Vodeni sloj je zakišeljen sa pH = 2 sa koncentrovanom HCl u vodi, što dovodi do obrazovanja taloga. Ova suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao crveno-braon čvrsta supstanca.
Intermedijer 1: Korak b
Etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbosilat
4
[0085] U rastvor etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (375 mg, 2.0 mmol, Intermedijer 1, Korak a) u DCM (20 mL) je dodat DIPEA (516 mg, 4.00 mmol) na 0 °C. SEMCl (670 mg, 4.0 mmol) je dodat u kapima u periodu od 10 min i smeša je mešana na st preko noći. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na gelu od silike (PE/EtOAc = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 1: Korak c
4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazid
[0086]
[0087] Etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilat (3.17 g, 10.0 mmol, Intermedijer 1, Korak b) i hidrazin monohidrat (2 mL, 64 mmol) u etanolu (30 mL) je mešan na 50 °C u trajanju od 4 h. Smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišen sa FCC na gelu od silike (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Intermedijer 1: Korak d
Metil 2,2-dimetil-4-okso-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)butanoat
[0088]
[0089] Rastvor 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazida (2.7 g, 8.9 mmol, Intermedijer 1, Korak c), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (1.76 g, 11.0 mmol), HATU (4.2 g, 11 mmol) i TEA (1.82 g, 18.0 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je mešan na st u trajanju 2 h. Smeša je sipana u H2O (40 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (5 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (DCM/MeOH = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
4
Intermedijer 1: Korak e
Metil 2,2-dimetil-3-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoat
[0090]
[0091] Smeša metil 2,2-dimetil-4-okso-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)butanoata (1.6 g, 3.6 mmol, Intermedijer 1, Korak d), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (1.4 g, 7.2 mmol), i TEA (720 mg, 7.2 mmol) u DCM (30 mL) je mešana na st preko noći. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (8 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (EtOAc/PE = 1:5) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Intermedijer 1: Korak f
Metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0092]
[0093] Smeša metili 2,2-dimetil-3-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoata (1.38 g, 3.24 mmol, Intermedijer 1, Korak e) u HCl/dioksanu (4 M, 40 mL) je mešana na st tokom 4 h. Smeša je koncentrovana do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 2: Korak a
2-(Etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0094]
4
[0095] Smeša etil 2-amino-2-tioksoacetata (60.0 g, 428 mmol) i 3-bromo-2-oksopropanske kiseline (147 g, 856 mmol) u dioksanu (229 mL) je mešana na 50 °C u trajanju 70 min. Reakciona smeša je ohlađena do st i sipana je u 450 mL vode i mešana je 2 h. Istaložena čvrsta supstanca je izolovana ceđenjem, isprana je sa vodom i osušena je pod visokim vakuumom na 60 °C u trajanju 2 dana da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.
Intermedijer 2: Korak b
Etil 4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilat
[0096]
[0097] U rastvor 2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilne kiseline (5.0 g, 36 mmol, Intermedijer 2, Korak a) u DMF (100 mL) je dodat HATU (20.3 g, 53.4 mmol) i DIPEA (18.4 g, 140 mmol) i smeša je mešana na st tokom 0.5 h. Zatim, dodat je 4-fluoropiperidin (3.7 g, 35.8 mmol) i smeša je mešana dodatnih 4 h, razblažena sa vodom, i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i prečišćeni sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 2: Korak c
4-(4-Fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbohidrazid
[0098]
[0099] U rastvor etil 4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilata (5.88 g, 20.5 mmol, Intermedijer 2, Korak b) u EtOH (53 mL) je dodat N2H4(11.8 mL). Rastvor je mešan na st tokom 2 h, ugašen sa vodom, i ekstrahovan je sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvrom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.
4
Intermedijer 2: Korak d
Metil 4-(2-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat [0100]
[0101] U rastvor 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (2.6 g, 16 mmol) u DCM (200 mL) je dodat DIPEA (5.7 g, 44 mmol) i HATU (6.7 g, 18 mmol). Smeša je mešana na st u trajanju 30 min, zatim je dodat 4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbohidrazid (4.0 g, 14.7 mmol, Intermedijer 2, Korak c). Smeša je mešana na st u trajanju 3 h i razblažena je sa DCM. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišćen je sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1/3) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Intermedijer 2: Korak e
Metil 3-(5-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat [0102]
[0103] U rastvor metil 4-(2-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbonil)hydrazinyl)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat (1.7 g, 4.1 mmol, Intermedijer 2, Korak d) u anhidrovanom DCM (170 mL) je dodat piridin (1.02 mL, 12.7 mmol). Reakcija je ohlađena do -10 °C i Tf2O (5.1 mL, 30 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zagrejana do st i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1/5) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasto ulje.
Intermedijer 3: Korak a
N’-(2-Hidroksi-2-metilpropanoil)-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazid [0104]
4
[0105] Rastvor 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazida (1.41 g, 4.65 mmol, Intermedijer 1, Korak c), 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (729 g, 7.00 mmol), HATU (2.66 g, 7.00 mmol), TEA (1.0 mL, 7.2 mmol), i aceto nitril (50 mL) je mešan na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc=1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 3: Korak b
2-(5-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazo1-2-il)propan-2-ol [0106]
[0107] Rastvor N’-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazida (759 mg, 1.95 mmol, Intermedijer 3, Korak a), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (1.90 g, 10.0 mmol), TEA (2 mL), i DCM (20 mL) je mešan na st preko noći. Smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni prko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc =2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 3: Korak c
2-(5-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ol
[0108]
[0109] 2-(5-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ol (434 mg, 1.17 mmol, Intermedijer 3, Korak b) je tretiran sa HCl/dioksanom (11 mL, 4 M) tokom 1 h. Smeša je ugašena sa NH3/MeOH (7 mL, 7 M) i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 3/1
1-(5-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol
[0110]
[0111] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 3, Korak c, upotrebom u Koraku a 3-hidroksi-3-metilbutanske kiseline umesto 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline.
Intermedijer 4: Korak a
Etil 4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilat
[0112]
[0113] 4,4-Difluoropiperidin hidrohlorid (30.9 g, 192 mmol) je dodat u smešu 2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilne kiseline (38.7 g, 192 mmol, Intermedijer 2, Korak a) u 2-metil tetrahidrofuranu (484 mL). Zatim, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (174 mL, 292 mmol) je dodat nakon čega sledi dodavanje DIPEA (66.7 mL, 387.4 mmol) pomoću šprica na st. Posle 1.5 h mešanja, smeša je sipana u 300 mL zasićenog rastvora natrijum karbonata u vodi. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braonkasto žute boje.
Intermedijer 4: Korak b
4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbohidrazid
[0114]
1
[0115] Anhidrovani hidrazin (11.4 mL, 364 mmol) je dodat u suspenziju etil 4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilata (55.3 g, 182 mmol, Intermedijer 4, Korak a) u EtOH (360 mL) na st i reakciona mešana 3 h. Smeša je parcijalno koncentrovana, i čvrste supstance su izolovane ceđenjem, isprane sa malim količinama hladnog EtOH i osušene pod visokim vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca svetlo žute boje.
Intermedijer 4: Korak c
4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)-N’-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)tiazol-2-karbohidrazid [0116]
[0117] Karbonil diimidazol (5.5 g, 34 mmol) je dodat u rastvor 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (3.7 g, 35 mmol) u THF (86 mL) na st i mešan je 20 min. Zatim, 4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karbohidrazid (4.99 g, 17.2 mmol, Intermedijer 4, Korak b) je dodat na st i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Smeša je ohlađena do 0 °C, i 4 M HCl u dioksanu (18 mL, 72 mmol) i dodata je tokom 10 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 15 min, i na 60 °C tokom 1 h. Vlažna smeša je proceđena i isprana je sa THF (60 mL). Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i toluen (40 mL) je dodat u balon i dobijena smeša je zagrejana do 70 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do st, čvrste supstance su izolovane ceđenjem i osušene su pod vakuumom na 60 °C da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvsta supstanca bele boje.
Intermedijer 4: Korak d
(4,4-Difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanon
[0118]
2
[0119] p-Toluen sulfonil hlorid (10.7 g, 56.1 mmol) je dodat u suspenziju 4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-N’-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)tiazol-2-karbohidrazida (20.2 g, 53.6 mmol, Intermedijer 4, Korak c) u DCM (130 mL) na 0 °C, nakon čega se dodaje TEA (16 mL, 115 mmol). Reakciona smeša je mešana i omogućeno je zagrevanje do st tokom 18 h. Dodatna količina p-toluen sulfonil hlorida (1.07 g, 5.61 mmol) je dodata nakon čega se dodaje TEA (1.6 mL, 11.5 mmol) i smeša je mešana tokom 6 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana je sa 1 M vodenom HCl (x 2), zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, proceđen i koncentrovana. Posle dodavanja dietil etra, sirova smeša je izložena ultrazvučnoj energiji 15 min i mešana je 15 h na st. Dobijene čvrste supstance su izolovane ceđenjem i osušene su pod visokim vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 4/1: Korak a
2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0120]
[0121] U rastvor 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola (8.30 g, 34.4 mmol, Intermedijer 3, Korak c) u acetonitrilu/H2O (160 mL, 5:1) je dodat TEMPO (5.38 g, 34.4 mmol) i jodobenzen diacetat (39.6 g, 124 mmol). Smeša je mešana na st tokom 2 h. Dobijeni rastvor je bazifikovan sa zasićenim rastvorom Na2CO3do pH = 11 i ekstrahovan je sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa 6 M vodenim HCl do pH = 3 i ekstrahovan je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani su do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 4/1: Korak b
(S)-(2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0122]
[0123] U rastvor 2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (3.40 g, 13.3 mmol, Intermedijer 4/1, Korak a) u anhidrovanom DMF (50 mL) je dodat (S)-2-metilpirolidin hidrohlorid (1.6 g, 13.4 mmol) i DIEA (5.2 g, 40 mmol). Smeša je mešana 30 min, zatim je dodat HATU (5.10 g, 13.4 mmol). Smeša je mešana tokom 3 h na st. Rastvor je ugašen sa H2O i ekstrahovan je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 5
2-(5-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ol
[0124]
[0125] U rastvor 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ol (420 mg, 1.74 mmol, Intermedijer 3, Korak c) u toluenu (5 mL) je dodat PMBNH2(716 mg, 5.22 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 62-(5-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ol [0126]
[0127] U rastvor2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola (420 mg, 1.74 mmol, Intermedijer 3, Korak c) u CH3NH2/MeOH (5 mL, 2 M) je dodat TsOH (135 mg, 0.71 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 7: Korak a
4
2-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol
[0128]
[0129] Smeša 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazida (1.4 g, 4.6 mmol, Intermedijer 1, Korak c) i trietilortoformijata (6 mL, 36 mmol) je intenzivno mešana na 120 °C preko noći. Višak trietilortoformijata je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno sa FCC na silika gelu (n-heksan/EtOAc = 70:30) da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 7: Korak b
2-Metil-1-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propan-2-ol [0130]
[0131] U rastvor 2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazola (500 mg, 1.6 mmol, Intermedijer 7, Korak a) u toluenu (5 mL) je dodat 1-amino-2-metilpropan-2-ol (284 mg, 3.19 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 12 h, ohlađena na st, koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen na prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 7: Korak c
1-(3-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-metilpropan-2-ol
[0132]
[0133] Rastvor 2-metil-l-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propan-2-ola (400 mg, 1.04 mmol, Intermedijer 7, Korak b) u HCl/dioksanu (5 mL, 4 M) je mešan na 1 h. Rastvor je ugašen sa NH3/MeOH (7 mL, 7 M) i ekstrahovan je sa EtOAc (3 X 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4, proceđene, i koncentrovane do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 8: Korak a
4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksamid
[0135] Rastvor Etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilata (3.17 g, 10.0 mmol, Intermedije 1, Korak b) u amonijaku (7 N u MeOH, 50 mL) je mešan na 60 °C tokom 12 h i koncentrovan je do sušenja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 8: Korak b
4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbo nitril
[0136]
[0137] U rastvor 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksamida (2.88 g, 10.0 mmol, Intermedijer 8, Korak a) u DCM (100 mL) je dodat piridin (1.46 g, 18.5 mmol) na 0 °C i zatim se dodaje TFAA (4.19 g, 20 mmol) u kapima tokom 10 min. Smeša je mešana 1 h na ovoj temperaturi, ugašena je sa H2O i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 8: Korak c
N’-Hidroksi-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksiimidamid
[0138]
[0139] Suspenzija 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbo nitrila (986 mg, 3.65 mmol, Intermedijer 8, Korak b), NH2OH·HCl (504 mg, 7.25 mmol), Na2CO3(2.32 g, 21.9 mmol) u EtOH-H2O (20 mL, 5:1) je bila na refluksu 3 h, koncentrovana do isušivanja, ponovo rastvorena u H2O, i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 8: Korak d
Metil 4-(((amino(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metilen)amino)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
[0140]
[0141] Smeša N’-hidroksi-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksiimidamida (1.0 g, 3.3 mmol, Intermedijer 8, Korak c), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (528 mg, 3.30 mmol), HATU (1.25 g, 3.29 mmol), DIPEA (1.65 mL, 9.47 mmol), i DMF (20 mL) je mešana na st u trajanju 2 h, nakon čega je sipana u H2O (120 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i prečišćeni sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 8: Korak e
Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat
[0142]
[0143] Rastvor metil 4-(((amino(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metilen)amino)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (1.0 g, 2.2 mmol, Intermedijer 8, Korak d) u DMF (10 mL) je mešan na 120 °C tokom 12 h, nakon čega je sipan u H2O (120 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i prečišćeni su sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 8: Korak f
Metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0144]
[0145] Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (350 mg, 0.82 mmol, Intermedijer 8, Korak e) je tretiran sa HCl/dioksanu (11 mL, 4 M) u trajanju od 1 h, ugašen je sa NH3/MeOH (7 mL, 7 M), zatim je sipan u H2O (20 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 9: Korak a
2-(3-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-ol [0146]
[0147] U rastvor N’-hidroksi-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksiimidamida (360 mg, 1.18 mmol, Intermedijer 8, Korak c) u DMF (10 mL) je dodat HATU (450 mg, 1.18 mmol), DIEA (456 mg, 3.54 mmol), i 2-hidroksi-2-metilpropanska kiselina (122 mg, 1.18 mmol) i smeša je mešana u trajanju 1 h na st. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom zatim sa rastvorom soli, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do isušivanja. Ostatak je rastvoren u DMF i zagrejan je na 120 °C preko noći. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 9: Korak b
2-(3-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-ol
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za Intermedijer 3, korišćenjem u Koraku c 2-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-ola (Intermedijer 9, Korak a) umesto 2-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola.
Intermedijer 9/1
1-(3-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metilpropan-2-ol
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 9, korišćenjem u Koraku a 3-hidroksi-3-metilbutanske kiseline umesto 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline.
Intermedijer 10: Korak a
(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metanol
[0152]
[0153] U rastvor etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilata (1.9 g, 6.0 mmol, Intermedijer 1, Korak b) u MeOH (10 mL) je polako dodat natrijum tetrahidridoborat (456 mg, 12.0 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 6 h. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje braon boje.
Intermedijer 10: Korak b 4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbaldehid
[0154]
[0155] Rastvor (4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metanola (1.1 g, 4.1 mmol, Intermedijer 10, Korak a), IBX (2.27 g, 8.12 mmol), i acetona (20 mL) je bio na refluksu preko noći. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje.
Intermedijer 10: Korak c
4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbaldehid oksim
[0157] Suspenzija 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbaldehida (955 mg, 3.49 mmol, Intermedijer 10, Korak b), NH2OH·HCl (483 mg, 6.97 mmol), Na2CO3(742 mg, 7.00 mmol) u vodi sa etanolom (20 ml, 5:1) je mešana na st tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je tretiran sa vodom, nakon čega sledi ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do sušenja da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 10: Korak d
2-(3-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)propan-2-ol
[0158]
[0159] 4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbaldehid oksim (1.1 g, 3.8 mmol, Intermedijer 10, Korak c) i 2-metilbut-3-in-2-ol (317 mg, 3.8 mmol) su pomešani sa DCM (5 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je rastvor natrijum hipohlorida (5% hlor, 15 mL, 11 mmol) je dodat u kapima u rastvoru. Smeša je mešana preko noći na st i DCM (20 mL) je dodat. Organski sloj je ispran sa vodom, 1 M rastvorom HCl u vodi, rasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc=8:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 10: Korak e
2-(3-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-ol)propan-2-ol
[0160]
[0161] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 3 upotrebom u Koraku c 2-(3-(4-(((2-(tri-metilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)propan-2-ola (Intermedijer 10, Korak d) umesto 2-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola.
Intermedijer 10/1
Metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 10, upotrebom u Koraku d metil 2,2- dimetilpent-4-inoata umesto 2-metilbut-3-in-2-ola.
Intermedijer 11: Korak a
Metil 6-karbamoilpikolinat
[0164]
[0165] U rastvor 6-(metoksikarbonil)pikolinske kiseline (225 mg, 1.24 mmol) u DCM (5 mL) je dodat 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamin (247 mg, 1.86 mmol) na 0 °C i smeša je mešana u trajanju od 1 h. Smeša se polako dodaje u mešani rastvor NH3u MeOH (7 M, 0.5 mL, 3.5 mmol) na 0 °C, i mešan je 1 h. Rastvarač je uklonjen i žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 11: Korak b
Metil 6-karbamotioilpikolinat
[0166]
[0167] U rastvor metil 6-karbamoilpikolinata (148 mg, 0.822 mmol, Intermedijer 11, Korak a) u THF (5 mL) je dodat P2S5(273 mg, 1.23 mmol) i smeša je mešana na st preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 11: Korak c
1
Metil 6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)pikolinat
[0168]
[0169] Rastvor metil 6-karbamotioilpikolinata (141 mg, 0.719 mmol, Intermedijer 11, Korak b), 1-bromo-3-hidroksipropan-2-ona (142 mg, 0.94 mmol), i EtOH (8 mL) je mešan na 75 °C preko noći. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do isušivanja i žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 11: Korak d
Metil 6-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)pikolinat
[0170]
[0171] U rastvor metil 6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)pikolinata (144 mg, 0.575 mmol, Intermedijer 11, Korak c), DIPEA (147 mg, 1.14 mmol), i DCM (5 mL) je dodat SEMC1 (189 mg, 1.14 mmol) na 0 °C i rastvor je mešan na st preko noći. Smeša je podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO<4>, proceđen, i koncentrovan do isušivanja. Žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc=8:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 11: Korak e
2-(6-(4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol
[0172]
2
[0173] U rastvor metil 6-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)pikolinata (153 mg, 0.402 mmol, Intermedijer 11, Korak d) u anhidrovanom THF (5 mL) je dodat MeMgBr (2.5 M u dietiletru, 0.3 mL, 0.75 mmol) i smeša je mešana na st tokom 1 h. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i proceđeni. Ostatak u obliku filtrata je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 11: Korak f
2-(6-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)piksidin-2-il)propan-2-ol
[0174]
[0175] U rastvor 2-(6-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ola (128 mg, 0.336 mmol, Intermedijer 11, Korak e) i 1,4-dioksana (4 mL) je dodat HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 1 mL, 4 mmol), i smeša je mešana na st tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 11/1: Korak a
Metil 2-karbamoilizonikotinat
[0176]
[0177] U rastvor metil izonikotinata (918 mg, 6.70 mmol) u formamidu (20 mL) je dodat gvožđe (II) sulfat heptahidrat (2.78 g, 10.1 mmol) i H2SO4(985 mg, 10.1 mmol) uz hlađenje da se održi temperatura između 8-10 °C. Vodonik peroksid (30% rastvor, 1.14 mL, 13.6 mmol) je dodat u period od 25 min. Dobijena smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je sipana u rastovor natrijum citrat dihidrata (4.01 g, 14.0 mmol) u vodi (30 mL), pH je podešena do pH > 8 sa NaHCO3i proceđena je. Ostatak i filtrat su ekstrahovani sa DCM. Kombinovani organski slojevi su upareni i isprani su sa PE/Et2O (30:1) dva puta da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 11/1: Korak b
2-(2-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-4-il)propan-2-ol
[0179] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 11 upotrebom u Koraku b metil 2-karbamoilizonikotinata (Intermedijer 11/1, Korak a) umesto metil 6-karbamoilpikolinata.
Intermedijer 11/2: Korak a
6-(Metoksikarbonil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0180]
[0181] U rastvor dimetil pirimidin-4,6-dikarboksilata (300 mg, 1.56 mmol) u MeOH (10 mL) i DCM (5 mL) je dodat NaOH (63 mg, 1.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na st preko noći. Smeša je koncentrovana i pH je podešena pH < 2 sa 2 M vodenim HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 11/2: Korak b
2-(6-(4-(Hidroksimetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)propan-2-ol
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 11, upotrebom u Koraku a 6-(metoksikarbonil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (Intermedijer 11/2, Korak a) umesto 6-(metoksikarbonil)pikolinske kiseline.
Intermedijer 12/1: Korak a
1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen
4
[0185] Rastvor 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida (564 mg, 3.34 mmol) u DCM (20 mL) je ohlađen do -78 °C. DAST (645 mg, 4.01 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na st tokom 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Alternativno Intermedijer 12/1, Korak a je dobijen sledećim načinom:
[0186] 2-Fluoro-3-nitrobenzaldehid (1.0g, 5.92 mmol) i anhidrovani DCM (10 mL) su dodati u balon i balon je ohlađen -78 °C. Dietilaminosumpor trifluorid (1.14 g, 7.07 mmol) je nakon toga dodat u kapima dok je reakciona temperatura održavana ispod -65 °C. Posle dodavanja, reakciona smeša je polako zagrejana do 15-20 °C i mešana je na ovoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu vodu (10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 6 mL). Organski soj je ispran sa zasićenim NaHCO3u vodi (2 x 10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EA=10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 12/1: Korak b
3-(Difluorometil)-2-fluoroanilin
[0187]
[0188] 1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (387 mg, 2.03 mmol, Intermedijer 12/1, Korak a) u metanolu (20 mL) je dodat u balon i dodat je Pd/C (10%, 80 mg). Smeša je mešana pod atmosferom vodonika na st preko noći. Smeša je proceđena kroz mrežicu Celite® i ostatak filtrata je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Alternativno Intermedijer 12/1, Korak b je dobijen sledećim načinom:
[0189] 1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (lg, 5.92 mmol, Intermedijer 12/1, Korak a) i anhidrovani MeOH (10 mL) su dodati u reakcionu posudu sa visokim pritiskom. Reakcioni sud je tretiran sa 10 mas% Pd/C (200 mg) u jednoj porciji pod Ar. Dobijena smeša je mešana na 10-20 °C pod 30 Psi H2u trajanju 4 dana. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz Celite® i isprana je sa MeOH (3 x 7.2 mL). Ostatak filtrata je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod redukovanim pristiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje.
Intermedijer 12/1: Korak c
4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilin
[0190]
[0191] Rastvor 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (319 mg, 1.98 mmol, Intermedijer 12/1, Korak b) u DMF (10 mL) je ohlađen do 0 °C. NBS (480 mg, 2.38 mmol) je dodat u delovima i smeša je mešana na st tokom 3 h. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli i proceđeni su. Filtrat je koncentrovan do isušivanja i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Alternativno Intermedijer 12/1, Korak c je dobijen sledećim načinom:
[0192] 3-(Difluorometil)-2-fluoroanilin (5 g, 31.0 mmol, Intermedijer 12/1, Korak b) i anhidrovani DMF (50 mL) su dodati u balon. Reakcioni sud je ohlađen do -5 °C i tretiran je sa N-bromosukcinimidom (5.8 g, 32.6 mmol) u porcijama pod N2. Dobijena smeša je mešana 1.5 h na -5∼5 °C. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu vodu, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (1/100-1/5 EtOAc/PE) da se dobije jedinjenje iz naslova. Intermedijer 12/1: Korak d 4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid
[0193]
[0194] U suspenziju 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (331 mg, 1.38 mmol, Intermedijer 12/1, Korak c) u HCl/HOAc (10/5, 15 mL), NaNO2(143 mg, 2.07 mmol) rastvoren u H2O (5 mL) je dodat u kapima na -10 °C. Smeša je mešana na-10 °C u trajanju 1 h i zatim je sipana u kompleks HOAc i SO2(zasićen) na 0 °C, zagrejana do st i mešana je dodatnih 2 h. Smeša je sipana u ledenu vodu, i talog je sakupljen i osušen je da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Alternativno Intermedijer 12/1, Korak d je dobijen sledećim načinom:
[0195] 4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilin (1.0 g, 4.17 mmol, Intermedijer 12/1 Korak c) i sirćetna kiselina (7.5 mL) su dodati u balon. Reakciona posuda je tretirana sa koncentrovanom HCl (5 mL, 60 mmol) u porcijama na 10-15 °C i ohlađena je do -5 °C. Rastvor NaNO2(0.345 g, 5 mmol) u vodi (7.5 mL) je dodat u kapima u reakcionu posudu na -5-0 °C i mešan je na -5-0 °C u trajanju 1 h. Reakciona smeša je dodata u prethodno ohlađenu smešu zasićenog rastvora SO2u sirćetnoj kiselini (∼16 mL) i CuCl2•H2O (0.76 g, 5 mmol) u vodi (∼3 mL) na -5-0 °C. Dobijena smeša je polako zagrejana do 0-15 °C i mešana je 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (30 mL). Talog je proceđen, filtrat je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL), i talog je rastvoren sa DCM (37.5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim Na2CO3u vodi do pH=7∼8, isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/DCM=10/1-5/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 12/1: Korak e
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0196]
[0197] Rastvor 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (246 mg, 0.761 mmol, Intermedijer 12/1, Korak d), (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (106 mg, 0.835 mmol) i DMAP (0.1 g, 0.8 mmol) u piridinu (20 mL) je mešan na 90 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana, H2O (20 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc =10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Alternativno Intermedijer 12/1, Korak e je dobijen sledećim načinom:
[0198] (S)-1,1,1-Trifluorobutan-2-amin (0.19 g, 1.5 mmol) i piridin (1.5 mL) su dodati u balon. Reakciona posuda je ohlađena do -5 °C i tretirana je sa 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hloridom (0.5 g, 1.5 mmol, Intermedijer 12/1, Korak d) u jednoj porciji pod N2. Dobijena smeša je mešana 1 h na -5 °C, i zatim je mešana na oko 10 °C tokom 20 h.1 M vodeni HCl (10 mL) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1 M rastvorom HCl u vodi, i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EA=10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 12/2
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0199]
[0200] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1 upotrebom u Koraku e (S)-1,1,1- trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 12/3
(S)-4-Bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzenesulfonamid
[0201]
[0202] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/2, upotrebom u Intermedijeru 12/1, Koraku d 4-bromo-2,3-dihloroanilina umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.
Intermedijer 12/4
(S)-4-Bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0203]
[0204] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/3, korišćenjem u Intermedijeru 12/1, Korak e (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 12/5
(R)4-Bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0205]
[0206] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/3, upotrebom u Intermedijeru 12/1, Korak e (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 12/6
(S)-4-Bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida
[0208] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku d 4-bromo-3-hloro-2-fluoroanilina umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina i u Koraku e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2- amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 12/7
[0209] (S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamid
[0210] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku e 4-bromonaftalen-1-sulfonil hlorida umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 12/8: Korak a
1-(Difluorometoksi)-2-fluoro-3-nitrobenzen
[0211]
[0212] Smeša2-fluoro-3-nitrofenol (4.7 g, 30 mmol), natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (6.8 g, 45 mmol) i K2CO3(8.3 g, 60 mmol) u suvom DMF (50 mL) je mešan na 110 °C preko noći, sipan u led I ekstrahovan sa EtOAc (50 mL X 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do isušivanja i prečišćeni su sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 25:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 12/8: Korak b
(S)-4-Bromo-3-(difluorometoksi)-2-flooro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0214] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku b 1-(difluorometoksi)-2-fluoro-3-nitrobenzena (Intermedijer 12/8, Korak a) umesto 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzena i u Koraku e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 12/9
(S)-4-Bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida
[0215]
[0216] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku e 4-bromo-3-hlorobenzen-1-sulfonil hlorida umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida.
Intermedijer 12/10
(S)-4-Bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0217]
[0218] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku a 2-hloro-3-nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida i upotrebom u Koraku e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 12/11
(S)-4-Bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida
[0219]
[0220] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/6, upotrebom (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 12/12
(S)-4-Bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida
[0221]
[0222] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Korak a 2-fluoro- 6-nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida.
Intermedijer 12/13
4-Bromo-3-hloro-N-(1-(difluorometil)ciklopropil)-2-fluorobenzensulfonamida
[0223]
[0224] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/6, upotrebom 1-(difluorometil)ciklopropanamina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 12/14
(S)-4-Bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N’(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
1
[0226] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, upotrebom u Koraku a 2-hloro-3-nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida.
Intermedijer 12/15
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoksi)benzensulfonamid
[0227]
[0228] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/1, Koraci c do e, upotrebom u Koraku c 3-(trifluorometoksi)anilina umesto 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina. Intermedijer 12/16
4-Bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benzensulfonamida
[0229]
[0230] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/6, upotrebom 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 12/17
4-Bromo-3-hloro-2-fluoro-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensulfonamida
[0231]
[0232] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 12/6, upotrebom 2,2,2-trifluoro- N-metiletanamina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
2
Intermedijer 13: Korak a
1-(4-Bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0233]
[0234] U rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzena (3.52 g, 10.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M u heksanu, 4.4 mL, 11.0 mmol) na -78 °C pod azotom, i rastvor je mešan na ovoj temperaturi u trajanju 30 min. Dobijeni rastvor se polako dodaje u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metil-acetamida (2.35 g, 14.8 mmol) u anhidrovanom THF (25.0 mL) na -78 °C, je rastvor je mešan dodatnih 2 h. Rastvor je ugašen sa zasićenim NH4Cl u vodi i ekstraovan je sa EtOAc dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 100/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje bledo žute boje.
Alternativna sinteza Intermedijera 13: Korak a
[0235] U balon je dodat 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzen (30.0 g, 85.3 mmol) i THF (240 mL). Ova smeša je ohlađena do -85-78 °C, i u kapima je dodat i-PrMgCl•LiCl (78.7 mL, 1.3 M u THF, 102 mmol). Zatim je u jednoj porciji dodat 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamid (20.1 g, 128 mmol). Smeša je zagrejana do 20-25 °C i mešana je u trajanju 4 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi (120 mL), razblažena je sa EtOAc (150 mL). Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (90 mL) i kombinovane organske faze su isprane sa vodom (60 mL) i rastvorom soli (60 mL) sukcesivno, I koncentrovane pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje, koja je korišćena u sledećem Koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 13: Korak b
2-(4-Bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0236]
[0237] U rastvor 1-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1.99 g, 6.18 mmol, Intermedijer 13, Korak a) i TMSCF3(4.38 g, 30.9 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) je dodat rastvor TBAF (2.45 g, 9.27 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) na 0 °C, i rastvor je mešan na st preko noći. Dobijeni rastvor je ugašen sa 1 N rastvorom HCl u vodi, razblažen sa EtOAc I dva sloja su razdvojena. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osuše preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc =5/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Alternativna sinteza Intermedijera 13: Korak b
[0238] U balon je dodat 1-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon (10.0 g, 31.1 mmol), THF (10 mL) i TMSCF3(22.1 g, 155 mmol). Ova smeša je mešana I ohlađena je do - 15-10 °C, i u kapima je dodat TBAF (14.3 g, 46.6 mmol) u THF (40 mL). Zatim je reakcija ugašena sa 2 N rastvorom HCl u vodi (78 mL), razblažena je sa EtOAc (50 mL), i razdvojena. Organska faza je isprana sa vodom (40 mL) i rastvorom soli (40 mL) sukcesivno, i koncentrovana je pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa heptanom (50 mL), i DABCO (1.7 g, 15.2 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana preko noći, proceđena, i kolač od ceđenja je ispran sa heptanom (10 mL x 2). Kolač je razblažen sa EtOAc (100 mL), ispran sa 1 N rastvorom HCl u vodi (30 mL x 3), i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao tečnost braon boje.
Intermedijer 14: Korak a
(S)-tert-Butil 4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karboksilat
[0239]
[0240] Pod atmosferom koja sadrži azot, DAST (0.60 mL, 4.4 mmol) je dodat u rastvor (S)-terc-butil 2-metil-4-oksopirolidin-1-karboksilata (420 mg, 2.10 mmol) u DCM (5.0 mL) uz hlađenje na ledu i dobijena smeša je mešana 16 h na st i ugašena je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 70/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 14: Korak b
(S)-4,4-Difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorid
[0241]
[0242] U rastvor (S)-terc-butil 4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karboksilata (250 mg, 1.13 mmol, Intermedijer 14, Korak a) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat rastvor HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 5.0 mL) na 0 °C i smeša je mešana na st tokom 1 h i koncentrovana je do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca crvene boje.
Intermedijer 14/1
(2S)-4-Fluoro-2-metilpirolidin hidrohlorid
4
[0244] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Intermedijera 14, upotrebom u Koraku a (2S)-terc-butil 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-karboksilata umesto (S)-tert-butil 2-metil-4-oksopirolidin-1-karboksilata.
Intermedijer 15: Korak a
1-(3-Bromo-5-(terc-butil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0245]
[0246] U rastvor 1,3-dibromo-5-(tert-butil)benzena (5.84 g, 20.0 mmol) u anhidrovanom THF (60 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M u THF, 10 mL, 25 mmol) na -78 °C pod azotom, i dobijeni rastvor je mešan na 40 min. Zatim je polako dodat 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metil-acetamid (3.93 g, 25.0 mmol) na ovoj temperaturi, i rastvor je zagrejan do st i mešan je preko noći, ugašen je sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi, i ekstrahovan sa EtOAc (x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE) zatim sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 15: Korak b
2-(3-Bromo-5-(terc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0247]
[0248] U rastvor 1-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (3.77 g, 12.2 mmol, Intermedijer 15, Korak a) i (trifluorometil)trimetilsilana (2.33 mL, 15.0 mmol) u suvom DME (50 mL) je dodat anhidrovani CsF (60.8 mg, 0.40 mmol) na st pod azotom i smeša je mešana 3 h na st. Dodatna porcija (trifluorometil)tri-metilsilana (1.00 mL, 6.44 mmol) je dodata i smeša je mešana u trajanju 2 h, razblažena je sa 2 N rastvorom HCl u vodi, mešana je 18 h na st, i ekstrahovana je sa EtOAc dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) i zatim sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Intermedijer 16
(S)-3-Bromo-5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamid
[0249]
[0250] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera za dobijanje P33d u WO2013/079223, upotrebom u Koraku 5 (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto N,2-dimetilpropan-2-amina.
Intermedijer 17: Korak a
(2-(6-Bromopiridin-2-il)tiazol-4-il)metanol
[0251]
[0252] Rastvor 6-bromopiridin-2-karbotioamida (1.6 g, 7.4 mmol) i 1-bromo-3-hidroksipropan-2-ona (1.4g, 8.8 mmol) u EtOH (30 mL) je mešan na 75 °C preko noći. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli i osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je proceđen i koncentrovan do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 17: Korak b
2-(6-Bromopiridin-2-il)-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol
[0253]
[0254] U rastvor (2-(6-bromopiridin-2-il)tiazol-4-il)metanol (1.5 g, 5.5 mmol, Intermedijer 17, Korak a) u DCM (50 mL) je dodat DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol) i SEMCl (1.4 g, 8.3 mmol). Rastvor je mešan na st za 3 h. Smeša je koncentrovana do isušenja i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/ EtOAc = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 17: Korak c
Etil 2,2-dimetil-3-(6-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propanoat [0255]
[0256] Suspenzija Zn-Cu para (2.6 g, 40 mmol) u toluen-DMA (11:1, 60 mL) je prčišćena sa Ar tokom 15 min. Etil 3-jodo-2,2-dimetilpropanoat (1.5 g, 6.0 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 h. 2-(6-Bromopiridin-2-il)-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol (2.0 g, 5.0 mmol, Intermedijer 17, Korak b) i Pd(PPh3)4(187 mg, 0.162 mmol) su dodati i smeša je mešana na 110 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena, ugašena je sa rastvorom NH4Cl u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/ EtOAc =15:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Intermedijer 17: Korak d
Etil 3-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0257]
[0258] U rastvor etil 2,2-dimetil-3-(6-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propanoata (1.0 g, 2.2 mmol, Intermedijer 17, Korak c) u DCM (5 mL) je dodat HCl u 1,4-dioksan (4 N, 1 mL), i smeša je mešana na st u trajanju od 1 h. Rastvor NaOH u vodi je dodat do neutralne pH. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/ EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Intermedijer 18: Korak a
(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil)metanol
[0260] U rastvor metil 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoata (2.0 g, 7.1 mmol) u THF (20 mL) je dodat LiAlH4(403 mg, 10.6 mmol) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na st u trajanju 2 h. Smeša je ugašena sa vodom (0.4 mL), 15% NaOH (0.4 mL) i vodom (1.2 mL) na 0 °C. Smeša je proceđena i koncentrovana je do isušivanja da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 18: Korak b
4-Bromo-3-(trifluorometil)benzaldehid
[0261]
[0262] U rastvor (4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)metanola (1.5 g, sirovi, Intermedijer 18, Korak a) u DCM (10 mL) je dodat Dess-Martin-perjodinan (3.7 g, 8.8 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na st u trajanju od 3 h, razblažena je sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi (50 mL) i ekstrahovana je sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do isušivanja da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 18: Korak c
1-(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0263]
[0264] U rastvor 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehida (1.5 g, sirovi, Intermedijer 18, Korak b) u THF (15 mL) je dodat TMSCF3(1.30 g, 9.15 mmol) i CsF (90 mg, 0.59 mmol) na 0 °C. Posle dodavanja, reakcija je mešana na st preko noći.1 M rastvora HCl u vodi (10 mL) je dodato i smeša je mešana na st u trajanju 30 min. Smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Intermedijer 18: Korak d
1-(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0265]
[0266] U rastvor 1-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanola (900 mg, 2.78 mmol, Intermedijer 18, Korak c) u DCM (20 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (1.8 g, 4.2 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi (50 mL) i ekstrahovana je sa DCM (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 50/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 18: Korak e
2-(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0267]
[0268] U rastvor 1-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (800 mg, 2.49 mmol, Intermedijer 18, Korak d) u THF (6 mL) su dodati TMSCF3(723 mg, 4.98 mmol) i CsF (38 mg, 0.25 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na st preko noći.1 M rastvor HCl u vodi (10 mL) je dodat i smeša je mešana u trajanju 30 min, sipana je u vodu (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 19
2-((4-Bromo-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0269]
[0270] U rastvoru 4-bromo-3-(trifluorometil)fenola (1.0 g, 4.17 mmol) i tetrabutilamonijum hidrogensulfata (282 mg, 0.83 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) at 0 °C je polako dodat NaH (200 mg, 8.24 mmol). Smeša je mešana u trajanju 30 min na 0 °C. 2,2-Bis(trifluorometil)oksiran (750 mg, 4.17 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na st preko noći. Zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen je preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan je do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 20
2-(4-Bromo-2,3-dihlorobenzil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0271]
[0272] U rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzena (500 mg, 1.42 mmol) u suvom THF (6 mL) na -78 °C je dodat n-BuLi u THF (1.6 M, 0.93 mL, 1.5 mmol). Posle mešanja 12 min, dodat je čist 2,2 bis(trifluorometil)oksiran (300 mg, 1.67 mmol). Smeša je mešana na-78 °C i omogućeno je da se zagreje na st preko noći. Dodat je zasićen rastvor NH4Cl u vodi, organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani da bi se dobilo ulje. Ova sirova smeša je prečišćena sa FCC na gelu od silike (0-50% EtOAc u heptanima) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 21: Korak a
N-Metoksi-N-metil-1-(trifluorometil)ciklopropankarboksamid
[0273]
[0274] U smešu 1-(trifluorometil)ciklopropankarboksilne kiseline (1.60 g, 10.4 mmol) i DMF (0.081 mL, 1.0 mmol) u DCM (10 mL) na 4 °C je dodat oksalil hlorid (1.0 mL, 12 mmol). Posle mešanja 30 min na 4 °C, i 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do polu-čvrstog oblika. Ovaj materijal je razblažen u DCM (10 mL), i dodat je u smešu N,O-dimetilhidroksilamin•HCl (1.33 g, 13.6 mmol) i Et3N (4.7 mL, 34 mmol) u DCM (20 mL) na sobnoj temperaturi. Posle prekonoćnog mešanja, istaložena bela čvrsta supstanca je proceđena i isprana je sa dietil etrom. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan, razblažen u DCM, i ispran je sa 1 N rastvorom HCl u vodi. Vodeni sloj je ponovno ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi, i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni, proceđeni, i koncentrovani su do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 21: Korak b
(4-Bromo-2,3-dihlorofenil)(1-(trifluorometil)ciklopropil)metanon
[0275]
[0276] U rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzen (1.65 g, 4.70 mmol) i N-metoksi-N-metil-1-(trifluorometil)ciklopropankarboksamida (960 mg, 4.87 mmol, Intermedijer 21, Korak a) u suvom THF (18 mL) na -78 °C je dodat n-BuLi u THF (1.6 M, 4.0 mL, 6.4 mmol). Posle mešanja na -78 do 0 °C tokom ∼2 h, smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi. Organski sloj je razdvojen i vodeni loj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene, proceđene, koncentrovane, I prečišćene sa FCC na silika gelu (0-50% EtOAc u heptanima) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 21: Korak c
(4-Bromo-2,3-dihlorohenl)(1-(trifluorometil)ciklopropil)metanol
[0277]
[0278] U smešu (4-bromo-2,3-dihlorofenil)(1-(trifluorometil)ciklopropil)metanona (160 mg, 0.440 mmol, Intermedijer 21, Korak b) u MeOH (2 mL) i THF (1 mL) je dodat NaBH4(40 mg, 1.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 1.5 h, smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen, proceđen, i koncentrovan je da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 22: Korak a
1-(4-Bromo-3-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0279]
[0280] Rastvor metil 4-bromo-3-metilbenzoata (10 g, 43.7 mmol) u THF (200 mL) je ohlađen do -10 °C, zatim je dodat TMSCF3(31.04 g, 218.3 mmol) nakon čega se u kapima dodaje TBAF (34.24 g, 130.97 mmol) u THF (130 mL). Odmah nakon dodavanja, 1 M rastvor HCl u vodi (200 mL) se dodaje i dobijena smeša je mešana na st tokom 10 minuta. Smeša je ekstrahovana sa petroleum etrom (2 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom (2 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Intermedijer 22
2-(4-Bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
1
[0282] Rastvor 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona (5.8 g, 21.72 mmol, Intermedijer 22, Korak a) u THF (80 mL) je ohlađen do -10 °C, zatim je dodat TMSCF3(15.44 mg, 108.6 mmol) nakon čega se dodaje TBAF (15 mL, 15 mmol, 1 M u THF) u kapima. Odmah posle dodavanja, 1 M rastvor HCl u vodi (100 mL) se dodaje i dobijena smeša je mešana na st tokom 10 minuta. Smeša je ekstrahovana sa petroleum etrom (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa rastvorom soli (2 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. Intermedijer 23: Korak a
1-Bromo-2-(difluorometil)4-jodobenzen
[0283]
[0284] Dietilaminosumpor trifluorid (77.8 g, 482 mmol) je dodat u rastvor 2-bromo-5-jodobenzaldehida (100 g, 322 mmol) i DCM (1 L) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h pre gašenja sa ledom/u vodi (1 L) i ekstrahovanja sa DCM (800 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE: EtOAc = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 23: Korak b
1-(4-Bromo-3-(difluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0285]
[0286] Izopropilmagnezijum hlorid litijum hloridni kompleks (194 mL, 1.3 M u THF, 252 mmol) je dodat u kapima. U rastvor 1-bromo-2-(difluorometil)-4-jodobenzena (70.0 g, 210 mmol, Intermedijer 23, Korak a) u anhidrovanom THF (200 mL) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta i nakon toga je tretirana sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamidom (49.5 g, 315 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C pod N2u trajanju 1 h pre nego što je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl u vodi (600 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (800 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko
2
anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE: EtOAc = 10:1 do 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 23
2-(4-Bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0287]
[0288] Tetrabutilamonijum fluorid (470 mL, 1 M u THF, 470 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-(4-bromo- 3-(difluorometil)fenil)-2,2,2- trifluoroetanona (95.0 g, 313 mmol, Intermedijer 23, Korak b), TMSCF3(223 g, 1.6 mol), i anhidrovanom THF (100 mL) na -15 °C. Dobijena smeša je mešana na -15-10 °C u trajanju 30 minuta i zatim je omogućeno zagrevanje na st tokom 2 h pre nego što je ugašena sa 2 N rastvorom HCl u vodi (400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (800 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na gelu od silike (PE: EtOAc = 100:1 do 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 24: Korak a
2-Hidroksi-2-metilpropanoil hlorid
[0289]
[0290] Oksalil hlorid (52.0 mL, 614 mmol) je dodat u rastvor 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (13.0 g, 125 mmol), DMF (0.01 mL) i dihlorometanu (200 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata pre koncentrovanja do isušivanja pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 24: Korak b
terc-Butil 2-karbamoiltiazol-4-karboksilat
[0291]
[0292] 4-terc-Butil 2-etil tiazol-2,4-dikarboksilat (100 g, 389 mmol) i zasićeni rastvor amonijum metanola (500 mL) su dodati u balon sa okruglim dnom zapremine 1 L. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 6 časova pre koncentrovanja do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 24: Korak c
terc-Butil 2-cijanotiazol-4-karboksilat
[0293]
[0294] Trifluoroacetatni anhidrid (19.0 mL, 137 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u smešu terc-butil 2-karbamoiltiazol-4-karboksilata (16 g, 70 mmol, Intermedijer 24, Korak b), Et3N (44.0 mL, 316 mmol), i dihlormetana (200 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju 4 h pre nego što je sipana u rastvor soli (500 mL) i ekstrahovana je sa dihlorometanom (100 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE:EtOAc = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 24: Korak d
(Z)-tert-Butil 2-(N’-hidroksikarbamimidoil)tiazol-4-karboksilat
[0295]
[0296] Hidroksilamin hidrohlorid (33.0 g, 475 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-cijanotiazol-4-karboksilata (20 g, 95 mmol, Intermedijer 24, Korak c), kalijum karbonata (65.7 g, 475 mmol), etanola (200 mL), i vode (200 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h pre nego što je sipana u slani rastvor (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE:EtOAc = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 24: Korak e
tert-Butil 2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilat
4
[0298] Rastvor 2-hidroksi-2-metilpropanoil hlorida (18.0 g, 147 mmol, Intermedijer 24, Korak a) u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodat u 0 °C rastvora (Z)-tert-butil 2-(N-hidroksikarbamimidoil)tiazol-4-karboksilata (30.0 g, 123 mmol, Intermedijer 24, Korak d) u piridinu (200 mL). Dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 16 h pre koncentrovanja do isušivanja. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (300 mL) i dobijena smeša je isprana sa vodom (100 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silila gelu (DCM:metanol = 100:1 do 50: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 24: Korak f
2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0299]
[0300] Trifluorosirćetna kiselina (30 mL) je dodata u rastvor terc-butil 2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilata (25 g, 38 mmol, Intermedijer 24, Korak e) u dihlormetanu (60 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h pre koncentrovanja do isušivanja. Ostatak je triturisan sa petroleum etrom (100 mL) i etil acetatom (10 mL) i čvrsta supstanca je izlovana ceđenjem. Kolač od ceđenja je ispran sa petroleum etrom (20 mL) pre sušenja pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 24
(S)-(2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0302] HATU (22 g, 59 mmol) je dodat na 0 °C u rastvor 2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (10 g, 39 mmol, Intermedijer 24, Korak f), (S)-2-metilpirolidin hidrohlorid (4.8 g, 39 mmol), DIPEA (25.3 g, 196 mmol), i THF (200 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h pre sipanja u rastvor HCl u vodi (1 M, 300 mL) i ekstrahovanja sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa (700 mL) zasićenog rastvora NaHCO3u vodi, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Osatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1 do 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 1: Korak a
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilat
[0303]
[0304] Smeša etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (470 mg, Intermedijer 1, Korak a), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (1.0 g, 2.5 mmol, Intermedijer 12/3), Pd(OAc)2(200 mg, 0.89 mmol), P(Cy)3•HBF4(200 mg, 0.54 mmol), pivalinske kiseline (200 mg, 2.0 mmol), i Na2CO3(530 mg, 5.0 mmol) u DMA (20 mL) je mešana na 90 °C preko noći. Smeša je sipana u vodu (100 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silka gelu (PE/EtOAc = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje.
Primer 1: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0305]
[0306] Smeša (S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (520 mg, 1.0 mmol, Primer 1, Korak a), TEMPO (187 mg, 1.2 mmol), jodobenzen diacetata (1.3 g, 4.0 mmol) u H2O (10 mL), i acetonitrilu (20 mL) je mešana na st preko noći. H2O (50 mL) i EtOAc (30 mL) su dodati i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje.
Primer 1: Korak c
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-karboksilat
[0307]
[0308] Smeša (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilne kiseline (520 mg, 1.00 mmol, Primer 1, Korak b), dietilamina (370 mg, 5.1 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) i TEA (510 mg, 5.0 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je mešana na st u trajanju 2 h. Smeša je sipana u H2O (50 mL), ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 1: Korak d
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-diEtil-2 (hidrazinkarbonil)tiazol-4-karboksamid
[0309]
[0310] Rastvor (S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-karboksilata (370 mg, 0.64 mmol, Primer 1, Korak c) i hidrazin hidrata (0.3 mL) u etanolu (10 mL) je mešan na 50 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje. Primer 1: Korak e
(S)-Metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(dietilkarbamoil)tiazol- 2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
[0311]
[0312] Smeša (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-]-N,N-dietil-2 (hidrazin-karbonil)tiazol-4-karboksamida (280 mg, 0.50 mmol, Primer 1, Korak d), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (160 mg, 1.0 mmol), HATU (230 mg, 0.60 mmol) i TEA (0.2 mL) u acetonitrilu (10 mL) je mešana na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/Me-OH = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 1: Korak f
(S)-Metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0313]
[0314] (S)-Metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat (150 mg, 0.21 mmol, Primer 1, Korak e), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (210 mg, 1.1 mmol) i TEA (0.1 mL, 0.72 mmol) u DCM je mešana na st preko noći. Smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc/PE=5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 1:
(S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0315]
[0316] Smeša (S)-metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.15 mmol, Primer 1, Korak f), LiOH•H2O (25 mg, 0.57 mmol), H2O (15 mL) i metanola (15 mL) je mešana na st tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz 1
naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2 H), 3.29-3.24 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 6H). MS (ESI): m/z 672.1 [M+H]+ .
Primer 1/1: Korak a
(S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0317]
[0318] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 1, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/4) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro- N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u Koraku c 4-fluoropiperidina umesto dietilamina.
Primer 1/1: Korak b
(S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamid
[0319]
[0320] Rastvor (S)-3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanske kiseline (90 mg, 0.13 mmol, Primer 1/1, Korak a), NH4Cl (53 mg, 1.0 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol), i TEA (0.3 mL, 2.2 mmol) u MeCN (8 mL) je mešan na st tokom 2 h, dodaje se H2O (15 mL), i ekstrahovan je sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani do isušivanja, i prečišćeni sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 1/1:
(S)-2,3-Dihloro-4-(2-(5-(2-cijano-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0321]
[0322] Rastvor (S)-3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (52 mg, 0.07 mmol, Primer 1/1, Korak b) u DCM (8 mL) i piridina (1 kap) je ohlađena do 0 °C i TFAA (29 mg, 0.14 mmol) je dodat u kapima. Smeša je zagrejana do st i mešana je dodatnih 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3), i koncentrovana do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.93 (br d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.94-1.59 (m, 12H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 697.0 [M+H]+ .
Primer 1/2:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(1-metoksiciklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0323]
[0324] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 1 (Korak a do Korak f), upotrebom u Koraku c 4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina i upotrebom u Koraku e 1-metoksiciklopropankarboksilne kiseline umesto 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline.
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.45-+
1.52 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 690.1 [M+H] .
Primer 1/3:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0325]
[0326] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 1 (Korak a do Korak f), upotrebom u Koraku c 4,4-difluoropiperidin umesto dietilamina i upotrebom u Koraku e 1-(trifluorometil)ciklopropankarboksilne kiseline umesto 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.73 (d, J = 3.0 Hz, 4H),
1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 728.0 [M+H] .
Primer 1/4:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-((metilsulfonil)metil)-1,3,4-oksa-diazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
1
[0328] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 1 (Korak a do Korak f), upotrebom u Koraku c 4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina i upotrebom u Koraku e 2-(metilsulfonil)sirćetne kiseline umesto 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 4H), 1.42 (d, J= 7.0
Hz, 3H). MS (ESI): m/z 711.8 [M+H] .
Primer 2: Korak a
(S)-Metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)- 1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0329]
[0330] U rastvor (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (620 mg, 1.6 mmol, Intermedijer 12/4) i metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (480 mg, 1.6 mmol, Intermedijer 1, Korak f) u DMA (30 mL) je dodat P(Cy)3•HBF4(200 mg, 0.54 mmol), pivalinska kiselina (200 mg, 2.0 mmol), Pd(OAc)2(200 mg, 0.89 mmol), i K2CO3(440 g, 3.2 mmol) pod atmosferom koja sadrži N2. Smeša je zagrejana do 110 °C i mešana je preko noći. Smeša je ohlađena do st i dodati su H2O (50 mL) i EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje.
Primer 2: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
2
[0332] Rastvor (S)-metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata(450 mg, 0.72 mmol, Primer 2, Korak a), TEMPO (134 mg, 0.858 mmol) i jodobenzen diacetata (920 mg, 2.88 mmoL) u H2O (10 mL) i aceto nitril (20 mL) su mešani na st preko noći. Dodati su H2O (50 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 2) i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Primer 2: Korak c
Metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((S)-2-metilpiperidin-1- karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0333]
[0334] Rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (270 mg, 0.43 mmol, Primer 2, Korak b), (S)-2-metilpiperidina (85 mg, 0.85 mmol), HATU (240 mg, 0.63 mmol) i TEA (900 mg, 0.86 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je mešan na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 2:
3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0335]
[0336] Smeša metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((S)-2-metil-piperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.14 mmol, Primer 2, Korak c) i LiOH monohidrata (12 mg, 0.28 mmol) u metanolu (4 mL) i H2O (2 mL) je mešana na st preko noći. Smeša je koncentrovana do isušivanja i dodata je voda (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (8 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08-8.04 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.88-4.42 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.69-1.56 (m,
5H), 1.42 (s, 6H), 1.17-1.16 (m, 8H). MS (ESI): m/z 712.1 [M+H] .
Primer 2/1:
(S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)4-(2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0337]
[0338] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 2, upotrebom u Koraku a 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 13, Korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 1.71-1.46 (m, 10H), 1.42-0.88 (m, 5H). MS (ESI):
m/z 689.0 [M+H] .
Primer 2/2: Korak a
Metil 3-(5-(5-(3-(terc-butil)-5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
4
[0340] U rastvor metil 3-(5-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetil-propanoata (120 mg, 0.30 mmol, Intermedijer 2, Korak e), 2-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan- 2-ola (126 mg, 0.33 mmol, Intermedijer 15, Korak b), PPh3(88 mg, 0.32 mmol) i KOAc (30 mg, 0.31 mmol) u DMF (15 mL) polako se dodaje Pd(OAc)2(7 mg, 0.03 mmol) na st pod azotom. Smeša je zagrejana na 110 °C preko noći, proceđena, i kolač od ceđenja je ispran sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.
Primer 2/2: 3-(5-(5-(3-(terc-Butil)-5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0341]
[0342] U rastvor metil 3-(5-(5-(3-(terc-butil)-5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (40 mg, 0.06 mmol, Primer 2/2, Korak a) u THF/H2O (5.5 mL, 10:1) je dodat LiOH (7.2 mg, 1.9 mmol). Smeša je zagrejana na 45 °C pod azotom u trajanju 4 h, koncentrovana do isušivanja, razblažena sa H2O (10 mL), podešena do pH = 5 sa 1 M rastvorom HCl u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.91-7.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 3.72-4.64 (m, 1H), 3.92-3.27 (m, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI): m/z 681.2 [M+H]<+>.
Primer 3: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(hidroksimetil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0344] U rastvor 1-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-metilpropan-2-ola (340 mg, 1.3 mmol, Intermedijer 3/1) i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (520 mg, 1.3 mmol, Intermedijer 12/3) u DMA (8 mL) je dodat P(Cy)3•HBF4(60 mg, 0.16 mmol), PivOH (60 mg, 0.60 mmol), Pd(OAc)2(60 mg, 0.27 mmol), i K2CO3(360 mg, 2.6 mmol) pod atmosferom koja sadrži N2. Smeša je zagrejana do 100 °C preko noći, ohlađena do st, razblažena sa H2O (30 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (30 mL x 3), slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i prečišćeni sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje.
Primer 3: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4- oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0345]
[0346] Smeša (S)-2,3-dihloro-4-(2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(hidroksimetil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (450 mg, 0.78 mmol, Primer 3, Korak a), TEMPO (145 mg, 0.928 mmol), jodobenzen diacetata (1.0 g, 3.2 mmoL), H2O (8 mL), i MeCN (15 mL) je mešana na st preko noći, razblažena je sa H2O (20 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 3:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0348] Rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metil-propil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (150 mg, 0.26 mmol, Primer 3, Korak b), 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida (80 mg, 0.52 mmol), HATU (150 mg, 0.4 mmol), TEA (130 mg, 1.3 mmol), i MeCN (15 mL) je mešan na st tokom 2 h, sipan je u H2O (20 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prešićen sa prep-HPLC da se dobije
1
jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 9H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+ .
Primer 3/1:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0349]
[0350] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 3 upotrebom 3,3-
1
difluoropirolidina umesto 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.42 (d, J= 5.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H]+ .
Primer 3/2:
2,3-Dihloro-4-(4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0352] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 3 upotrebom (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, Korak b) umesto 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 5.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99-4.50 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.42-1.28 (m, 6H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+ .
Primer 3/3:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0353]
[0354] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 3 upotrebom dietilamina umesto 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 4H), 3.10
(s, 2H), 1.27-1.25 (m, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 644.1 [M+H] .
Primer 3/4:
(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4-fluoropiperidin-1-il)metanon
[0355]
[0356] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 3, upotrebom u Koraku a 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 13, Korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i 4-fluoropiperidina umesto 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77-7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (br
s, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI): m/z 665.0 [M+H] .
Primer 3/5: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid [0357]
[0358] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1- trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (200 mg, 0.33 mmol, dobijen kao što je opisano za sintezu Primera 1, Korak d, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/4) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u Koraku c 4-fluoropiperidina umesto dietilamina), 3-hidroksi-3-metilbutanske kiseline (80 mg, 0.66 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol), i TEA (0.2 mL, 1.4 mmol) u MeCN (10 mL) je mešan na st tokom 2 h, sipan u H2O (30 mL), i ekstrahovan je sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 3/5:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0359]
[0360] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (100 mg, 0.14 mmol, Primer 3/5, Korak a), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (53 mg, 0.28 mmol) u TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) i u DCM (10 mL) je mešan na st preko noći, sipan je u H2O (20 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc/PE = 2:1) da 1
se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 42.4 Hz, 1H), 4.07-3.85 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 1.94-1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 687.9 [M+H]+ .
Primer 3/6: (S)-(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2- metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-i])tiazol-4-il)(3-fluoropirolidin-1-il)metanon
[0361]
[0362] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 3, upotrebom u Koraku a 2-(4-bromo-2,3- dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 13, Korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom Koraku (S)-3-fluoropirolidin hidrohlorid umesto 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.76-7.72 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.30 (br d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.05-3.65 (m, 4H), 3.18
(s, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI): m/z 651.1 [M+H] .
Primer 3/7:
(S)-3-(Difluorometoksi)-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzenesulfonamid
[0363]
1
[0364] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 3, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometoksi)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/8, Korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.86 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.56 (t,
J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 9H). MS (ESI): m/z 708.1 [M+H] .
Primer 4: Korak a
(S)-2-(Etoksikarbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0365]
[0366] Smeša (S)-Etil 4-(hidroksimetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-karboksilata (488 mg, 1.00 mmol, dobijena kao što je opisano za sintezu Primera 1, Korak a, upotrebom (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 12/7) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida), TEMPO (187 mg, 1.2 mmol), jodobenzen diacetata (1.3 g, 4.0 mmol), H2O (10 mL), i aceto nitrila (20 mL) su mešani na st preko noći. Dodati su H2O (50 mL) i EtOAc (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 4: Korak b
(S)-Etil 4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-karboksilat
[0367]
1 1
[0368] Rastvor (S)-2-(etoksikarbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (490 mg, 0.98 mmol, Primer 4, Korak a), 4-metilpiperidina (200 mg, 2 mmol), HATU (460 mg, 1.2 mmol), TEA (0.2 mL, 1.4 mmol), i aceto nitrila (15 mL) je mešan na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH=10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 4: Korak c
(S)-4-(2-(Hidrazinkarbonil)-4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-salfonamid
[0369]
[0370] Rastvor (S)-Etil 4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-karboksilata (182 mg, 0.314 mmol, Primer 4, Korak b), i hidrazin hidrata (0.40 mL, 13 mmol) u etanolu (10 mL) je mešan na 50 °C tokom 4 h. Smeša je koncentovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje.
Primer 4: Korak d
(S)-4-(2-(2-(2-Hidroksi-2-metilpropanoil)hidrazinkarbonil)4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5- il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamid
[0371]
1 2
[0372] Rastvor (S)-4-(2-(hidrazinkarbonil)-4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (115 mg, 0.202 mmol, Primer 4, Korak c), 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (42 mg, 0.40 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol), TEA (0.10 mL, 0.70 mmol), i aceto nitrila (5 mL) je mešan na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (20 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 4:
(S)-4-(2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamid
[0373]
[0374] Smeša (S)-4-(2-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)hidrazinkarbonil)-4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (55 mg, 0.083 mmol, Primer 4, Korak d), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (23 mg, 0.12 mmol), TEA (0.05 mL, 0.4 mmol), i DCM (10 mL) je mešana na st preko noći. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (8 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani su do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc/PE = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.47-1.40
(m, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H), 0.70 (d, J= 4.0Hz, 3H), 0.52-0.32 (m, 2H). MS (ESI): m/z 638.1 [M+H] . Primer 4/1:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
1
[0376] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 4, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-tri-fluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i u Koraku b dietilamina umesto 4-metilpiperidina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.26 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 6H). MS (ESI): m/z 630.0 [M+H]+ .
Primer 4/2:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0377]
[0378] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 4, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-tri-fluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i u Koraku b 4-fluoropiperidina umesto 4-metilpiperidina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 3H), 1.83-1.57 (m, 10H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H]+ .
Primer 4/3:
2,3-Dihloro-4-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0379]
1 4
[0380] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 4, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i u Koraku b (S)-2-metilpiperidina umesto 4-metilpiperidina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.90-4.43 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.92-3.43 (m, 1H), 2.96-2.82
(m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.62-1.06 (m, 12H). MS (ESI): m/z 656.1 [M+H] .
Primera 4/4:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0381]
[0382] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 4, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i u Koraku b 4,4-difluoropiperidina umesto 4-metilpiperidina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.63-3.60 (m,
2H), 2.67 (br s, 1H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H] .
Primer 4/4 može takođe da se dobije sledećim načinom:
[0383] Smeša (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (18.5 g, 46.0 mmol, Intermedijer 12/3), (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (15 g, 41.9 mmol, Intermedijer 4, Korak d), paladijum(II) acetata (0.47 g, 2.09 mmol), kalijum acetata (8.22 g, 83.7 mmol), pivalinske kiseline (1.71 g, 16.7 mmol), i butiro nitrila (150 mL) je degasirana 15 minuta nakon čega je zagrejana do refluksa 10 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i zatim je podeljen između EtOAc (150 mL), vode (75 mL), i zasićenog rastvora natrijum karbonata (75 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (75 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Materijal je prečišćen sa FCC na silika gelu (10-60% EtOAc u heksanima). Materijal je dalje prešišćen sa prep-HPLC upotrebom 2000 g Lichroprep silikagela 25-40 um (Merck), 110 mm x 40 cm
1
kolona, 97.5% DCM / 2.5% MeOH (0-25 min i 40-50 min), 95% DCM / 5% MeOH (25-40 min) 500 mL/min protok da se obezbedi jedinjenje iz naslova.
Primer 4/5:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensufonamid
[0384]
[0385] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u pripremi Primera 4/4 kao sporedni proizvod. Dodatno prečišćavanje pomoću Hyperprep C18 HS BDS kolone (35% 0.5% amonijum acetat u vodi / 65%
1
metanol, 80 mL/min) je obezbedilo jedinjenje iz naslova. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.58 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 4H), 1.48 -1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 619.8 [M+H]+ .
Primer 4/6:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N-Etil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-karboksamid
[0386]
[0387] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 4, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-tri-fluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i u Koraku b N-Etil-2,2,2-trifluoroetanamina umesto 4-metilpiperidina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.42-4.02 (m, 3H), 3.60-3.49 (m, 2 H), 1.81 (s, 6H), 1.41-1.38
(m, 3H), 1.22-1.18 (m, 3H). MS (ESI): m/z 683.9 [M+H] .
Primer 5: Korak a
1
(S)-2-(2-(4-(4-Metilpiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2-oksoacetamid
[0388]
[0389] Rastvor (S)-4-(2-(hidrazinkarbonil)-4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (115 mg, 0.202 mmol, Primer 4, Korak c), 2-amino-2-oksosirćetna kiselina (36 mg, 0.40 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol), i TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) u aceto nitrile (5 mL) je mešan na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (8 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH = 9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 5:
(S)-5-(4-(4-Metilpiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
[0390]
[0391] Rastvor (S)-2-(2-(4-(4-metilpiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2-oksoacetamida (50 mg, 0.078 mmol, Primer 5, Korak a), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (23 mg, 0.12 mmol), i TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) u DCM (10 mL) je mešan na st preko noći. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (8 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc/PE = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 3H),
1.10-1.03 (m, 3H), 0.75-0.70 (m, 3H), 0.56-0.41 (m, 2H). MS (ESI): m/z 623.2 [M+H] .
Primer 5/1:
1
(S)-5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
[0392]
[0393] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 5 upotrebom (S)-4-bromo-2,3-dihloro- N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida i dietilamina umesto 4-metilpiperidina.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 615.0 [M+H]+ .
Primer 6: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0394]
[0395] Smeša 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola (180 mg, 0.75 mmol, Intermedijer 3, Korak c), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (310 mg, 0.75 mmol, Intermedijer 12/4), Pd(OAc)2(56 mg, 0.25 mmol), P(Cy)3•HBF4(56 mg, 0.15 mmol), pivalinske kiseline (56 mg, 0.55 mmol), K2CO3(154 mg, 1.12 mmol), i DMA (7 mL) je mešana na 100 °C preko noći. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 6: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0396]
1
[0397] Smeša (S)-2,3-dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (215 mg, 0.374 mmol, Primer 6, Korak a), TEMPO (89 mg, 0.57 mmol), jodobenzen diacetata (473 mg, 1.47 mmol), H2O (1 mL), i aceto nitrila (3 mL) je mešana na st preko noći. Dodaje se H2O (5 mL) i vodeni rastvor je ekstahovan sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 6:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0398]
[0399] Smeša (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)- 1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.17 mmol, Primer 6, Korak b), dietilamina (20 mg, 0.26 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol), TEA (0.1 mL, 0.7 mmol), i aceto nitrila (2 mL) je mešana na st tokom 2 h. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc = 1:2) da se dobije jedinjenje
1
iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34-5.36 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.36-3.52 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 9H). MS (ESI): m/z 644.1 [M+H]+ .
Primer 6/1:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0400]
1
[0401] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom 4-fluoropiperidina umesto dietilamina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 3H), 2.88-2.91 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 11H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 674.1 [M+H]+ .
Primer 6/2:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0402]
[0403] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku 3,3-difluoropirolidina umesto dietilamina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.94-3.80 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.49-2.40
(m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 664.0 [M+H] .
Primer 6/3:
(S)-3-(Difluorometil)4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0404]
11
[0405] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/1, Korak e) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom Koraku 4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.04-1.91 (m, 5H), 1.80 (s, 6H), 1.63-1.60 (m,
1H), 1.10 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H] .
Primer 6/4:
4-(4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid [0406]
[0407] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/2) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, Korak b) umesto dietilamina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.90 (td, J = 53.2, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H),
2.16-2.05 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H). MS (ESI): m/z 678.2 [M+H] .
Primer 6/5:
2,3-Dihloro-4-(4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0408]
[0409] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom 1 koraku (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, Korak b) umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.97-4.49 (m, 1H), 4.20-3.82 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.42-1.27 (m, 6H). MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+ .
Primer 6/6:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-metil-N-propiltiazol-4-karboksamid
[0410]
[0411] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku N-metilpropan-1-amina umesto dietilamina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10-8.07 (m, 1H), 7.72 and 7.67 (d, J = 8.4 Hz, amidni rotameri, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.98 and 2.92 (s, amide rotamers, 3H), 2.77 (br s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.56-1.49
(m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.79 (m, 3H). MS (ESI): m/z 629.8 [M+H] .
Primer 6/7:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N-etil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-isopropiltiazol-4-karboksamid
[0413] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom
1
koraku N-etilpropan-2-amina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.47-3.83 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 1.78
(s, 6H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 9H). MS (ESI): m/z 643.8 [M+H] .
Primer 6/8:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N-etil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-propiltiazol-4-karboksamid
[0414]
[0415] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom
1
koraku N-etilpropan-1-amina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.15-1.16 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m,
3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 643.8 [M+H] .
Primer 6/9:
2,3-Dihloro-4-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-((S)-3-metilmorfolin-4-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0416]
11
[0417] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom
1
koraku (S)-3-metilmorfolina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H, amide rotamers), 5.47 (br s, 1H), 4.60 - 3.18 (m, 8H), 2.78 (s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H, amide rotamers). MS (ESI): m/z 657.8 [M+H]+ . Primer 6/10:
(S)-3-(4-(4-Fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamid
[0418]
[0419] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-3-bromo-5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (Intermedijer 16) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku 4-fluoropiperidina umesto dietilamina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77-7.66 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.01-1.41 (m, 16H), 0.88-0.82 (m, 4H). MS (ESI): m/z 610.2 [M+H]+ .
Primer 6/11:
(S)-3-Hloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0420]
[0421] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/9) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku 4-fluoropiperidina umesto dietilamina.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.48-3.42
(m, 3H), 1.95-1.54 (m, 12H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 640.1 [M+H] .
Primer 6/12:
(S)-3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0422]
[0423] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/9) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku
1
4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 5H), 1.79 (s, 6H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 658.1 [M+H]+ .
Primer 6/13:
(S)-3-Hloro-4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0424]
11
[0425] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/9) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u konačnom koraku 1
3,3-difluoroazetidina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 630.0 [M+H]+ .
Primer 6/14:
(S)-2-Hloro-3-(difluorometil)4-(4-(4,4-difluoropipeksidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0426]
[0427] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/10) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku 4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z
694.1 [M+H] .
Primer 6/15:
(S)-3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiaml-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0428]
11
[0429] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/11) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u 1
konačnom koraku 4,4-difluoropiperidina umesto dietil- amina. H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.57-1.51 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 676.1 [M+H]+ .
Primer 6/16:
(S)-2-(Difluorometil)-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0430]
[0431] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/12) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida 1
i upotrebom u konačnom koraku 4,4-difluoropiperidin umesto dietilamina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 9.5 Hz, 1H) 3.87-3.82 (m, 3H), 3.63-3.62 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.81-1.57 (m,
1H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 692.1 [M+H] .
Primer 6/17:
3-Hloro-N-(1-(difluorometil)ciklopropil)-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluorobenzensulfonamid
[0432]
11
[0433] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a 4-bromo-3-dhloro-N-(1-(difluorometil)ciklopropil)-2-fluorobenzensulfonamida (Intermedijer 12/13) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku 4,4-difluoropiperidin umesto dietilamina.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.19 (br s, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 656.0 [M+H]+ .
Primer 6/18:
3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0434]
[0435] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/2) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku (S)-2-metilpiperidin umesto dietilamina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, smeša rotamera): δ ppm 8.06 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.93 (td, J1= 52.3 Hz, J2= 9.5 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.83-4.40 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.01-2.80 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.70-1.10 (m, 12H). MS (ESI): m/z 656.2 [M+H]+ .
Primer 6/19:
3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benzensulfonamid
[0436]
11
[0437] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a 4-bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/16) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku 4,4-difluoropiperidin umesto dietilamina.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H),
2.06-1.97 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.51 (s, 6H). MS (ESI): m/z 676.1 [M+H] .
Primer 6/20: (
S)-5-(2-Hloro-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0438]
[0439] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/11) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.13-+
1.08 (m, 9H). MS (ESI): m/z 628.1 [M+H] .
Primer 6/21:
3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-(4-((2S)-4-fluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0440]
11
[0441] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/2) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku (2S)-4-fluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14/1) umesto 1
dietilamina. H NMR (500 MHz, CDCl3, smeša rotamera): δ ppm 8.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.90 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 5.31-5.12 (m, 2H), 4.36-3.89 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 7H),
1.43-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H] .
Primer 6/22:
3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoro-2,2-dimetilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1-(difluorometil)ciklopropil)-2-fluorobenzensulfonamid
[0442]
[0443] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a 4-bromo-3-hloro-N-1-(difluorometil)ciklopropil)-2-fluorobenzensulfonamida (Intermedijer 12/13) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u 1
konačnom koraku 4,4-difluoro-2,2-dimetilpirolidin umesto dietilamina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90-7.87 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.07-1.15 (m, 4H). MS (ESI): m/z 670.1 [M+H]+ . Primer 6/23:
3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensulfonamid
[0444]
12
[0445] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a 4-bromo-3-hloro-2-fluoro-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensulfonamida (Intermedijer 12/17) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u
1
konačnom koraku 4,4-difluoropiperidin umesto dietilamina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.93-7.90 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI): m/z 662.1 [M+H]+ .
Primer 6/24:
(S)-(2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon [0446]
[0447] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 6, upotrebom u Koraku a 2-((4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 19) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u konačnom koraku (S)-2-metilpirolidin hidrohlorida umesto dietilamina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.60-7.52 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.62-4.16 (m, 3H), 3.80-3.53 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 7H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 3H). MS (ESI): m/z 663.2 [M+H]+ .
Primer 7: Korak a
Etil 4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-karboksilat
[0448]
[0449] Rastvor 2-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilne kiseline (3.6 g, 1.8 mmol, Intermedijer 2, Korak a), dietilamina (5.6 mL, 54 mmol), i HATU (8.17 g, 2.15 mmol) u DMF (20.0 mL) je mešan na st preko noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan do sušenja i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje.
Primer 7: Korak b
N,N-Dietil-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-4-karboksamid
[0450]
[0451] U rastvor etil 4-(dietilkarbamoil)tiazol-2-karboksilata (1.0 g, 3.9 mmol, Primer 7, Korak a) u EtOH (10 mL) je dodat N2H4(3.0 mL, 85mas%), i rastvor je mešan na st tokom 3 h. Dobijeni rastvor je sipan u vodu sa ledom i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do sušenja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 7: Korak c
2-(2-Acetilhidrazinkarbonil)-N,N-dietiltiazol-4-karboksamid
[0452]
[0453] U rastvor 2-(2-acetilhidrazinekarbonil)-N,N-dietiltiazol-4-karboksamida (900 mg, 3.71 mmol, Primer 7, Korak b) u DCM (20 mL) je polako dodat Ac2O (455 mg, 4.46 mmol; u 10 mL DCM) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h. Smeša je ugašena sa H2O na 0 °C, organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do sušenja, i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (DCM/MeOH = 50/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 7: Korak d
N,N-Dietil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0455] U rastvor 2-(2-acetilhidrazinkarbonil)-N,N-dietiltiazol-4-karboksamida (700 mg, 2.46 mmol, Primer 7, Korak c) u DCM (21 mL) je dodat piridin (585 mg, 7.39 mmol). Zatim je u kapima dodat Tf2O (5.3 g, 19 mmol) na -10 °C. Rastvor je polako zagrevan do st, mešan preko noći na st, koncentrovan do sušenja, i ostatak je prečišćen sa FCC na gelu od silike (PE/EtOAc = 5/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
Primer 7:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0456]
[0457] Rastvor N,N-dietil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksamida (150 mg, 0.56 mmol, Primer 7, Korak d), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (248 mg, 0.618 mmol, Intermedijer 12/3), KOAc (111 mg, 1.13 mmol), Pd(OAc)2(26 mg, 0.113 mmol), i PPh3(163 mg, 0.619 mmol) u DMF (10 mL) je mešan na st dok je istovremeno pročišćen sa azotom 5 min. Zatim je rastvor mešan na 115 °C preko noći. Dobijeni rastvor je ohlađen do st, H2O je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani do sušenja, i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.09-1.13 (m, 6H). MS (ESI): m/z 586.0 [M+H]+ .
Primer 7/1:
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
12
[0459] U rastvor (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (2.0 g, 6.2 mmol, Intermedijer 4/1, Korak b) u 30 mL DMF je dodat 2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (3.6 g, 9.3 mmol, Intermedijer 18, Korak e), Pd(PPh3)4(2.0 g, 1.7 mmol) i KOAc (1.4 g, 14 mmol). Smeša je mešana na 120 °C preko noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pristiskom, razblažen sa H2O i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen sa FCC na gelu od silika (EtOAc/PE, 1:1)
1
zatim sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 633.1 [M+H]+ .
Primer 8:
(R)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0460]
[0461] Cs2CO3(56.8 mg, 0.18 mmol) je dodat u (R)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid (0.10 g, 0.18 mmol, Intermedijer 12/5) i (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanon (0.06 g, 0.18 mmol, Intermedijer 4, Korak d) zatim je dodat Pd(OPiv)2(5.4 mg, 0.18 mmol) i DMF (1.3 mL). Reakciona smeša je postavljena u grejni blok koji je već držan 100 °C i mešan u trajanju 22 h. Reakciona smeša je ohlađena do st i dodatni Pd(OPiv)2(5.4 mg) je dodat, i zatim je zagrevan dodatnih 2 dana na 100 °C. Smeša je ohlađena do st, proceđena je kroz Celite® i filter je ispran sa EtOAc. U filtrat je dodata voda i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu (0 do 10% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI):
m/z 677.7 [M+H] .
Primer 8/1:
(S)-3-Hloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0462]
[0463] Smeša (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (154 mg, 0.43 mmol, Intermedijer 4, Korak d), (S)-4-bromo-3-hloro-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (169 mg, 0.44 mmol, Intermedijer 12/6), Pd(OAc)2(8.0 mg, 0.036 mmol), pivalinske kiseline (21.5 mg, 0.211 mmol) i kalijum acetata (80 mg, 0.82 mmol) je kombinovana u suvom balonu sa okruglim dnom, ispražnjena i ponovo je napunjena azotom (3 x). Butiro nitril (2 mL) je zatim dodat i smeša je isprana sa azotom. Dobijena smeša je zagrejana do 120 °C u trajanju od 3 h, ohlađena je do st, razblažena sa EtOAc, mešana preko noći zatim je proceđena kroz Celite®. Ostatak od ceđenja je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi, slanim rastvorom i osušen je preko anhidrovanog Na2SO4. Smeša je proceđena, uparena do sušenja i ostatak je prečiščen sa FCC na silika gelu (0 do 100% EtOAc u DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrka čvrsta supstanca.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83-7.93 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (br s, 1H), 1.94-2.12 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.58 (br s, 3H). MS (ESI): m/z 662 [M+H].
Primer 8/2:
(5-(2,3-Dihloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-i)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon
[0464]
12
[0465] Smeđa 2-(4-bromo-2,3-dihlorobenzil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (70 mg, 0.17 mmol, Intermedijer 20), (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (60 mg, 0.17 mmol, Intermedijer 4, Korak d), Pd(OAc)2(10 mg, 0.045 mmol), RuPhos (21 mg, 0.045 mmol), KOAc (34 mg, 0.35 mmol), i pivalinske kiseline (6.0 mg, 0.059 mmol) u butiro nitrilu (1.4 mL) je pročišćena sa N25 min. Kontejner je nakon toga zatvoren i zagrejan do 120 °C tokom 18 h. Posle hlađenja reakcije do st, smeša je proceđena kroz silika gel i čvrste supstance su isprane sa EtOAc. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan do sušenja i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (0 do 100% EtOAc u heptanima) i zatim sa prep-HPLC (10 do 95% CH3CN u H2O, 0.1% TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI): m/z 683.1 [M+H]+ .
Primer 8/3:
(5-(3-Hloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon
[0466]
1
[0467] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u dobijanju Primera 8/2 kao sporedni proizvod. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.73-1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 649.2 [M+H]+ .
Primer 8/4:
(5-(2,3-Dihloro-4-(hidroksi(1-(trifluorometil)ciklopropil)metil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon
[0468]
12
[0469] Smeša (4-bromo-2,3-dihlorofenil)(1-(trifluorometil)ciklopropil)metanola (78 mg, 0.21 mmol, Intermedijer 21, Korak c), (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (66 mg, 0.18 mmol, Intermedijer 4, Korak d), Pd(OAc)2(7 mg, 0.03 mmol), RuPhos (13 mg, 0.028 mmol), KOAc (44 mg, 0.45 mmol), i pivalinske kiseline (12 mg, 0.12 mmol) u butiro nitrilu (1.4 mL) je degasirana propuštanjem mehurića N2kroz rastvor tokom 5 min. Kontejner je zatim zatvoren i zagrejan je do 120 °C tokom 10 h. Posle hlađenja reakcije do sobne temperature, smeša je proceđena kroz silika gel i čvrste supstance su isprane sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan, prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-100% EtOAc u heptanima) i nakon toga reverzno faznom HPLC (10 - 95% CH3CN u H2O, 0.1% TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.06 - 3.37 (m, 4H), 1.86 - 2.08 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 641.1
[M+H] .
Primer 9: Korak a
2-(2,3-Dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-5-il)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0470]
[0471] Rastvor 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ola (250 mg, 0.69 mmol, Intermedijer 5), 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (351 mg, 0.89 mmol, Intermedijer 13, Korak b), Pd(OAc)2(24 mg, 0.11 mmol), P(Cy)3•HBF4(24 mg 0.07 mmol), i pivalinske kiseline (24 mg 0.24 mmol), Na2CO3(219 mg, 2.07 mmol) u DMA (10 mL) je zagrejan na 90 °C preko noći. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL x 3). KOmbinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc =2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 9: Korak b
5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0472]
12
[0473] U rastvor 2-(2,3-dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-5-il)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (200 mg, 0.30 mmol, Primer 9, Korak a) u H2O (5 mL), i aceto nitrila (15 mL) su dodati TEMPO (94 mg, 0.60 mmol) i jodobenzen diacetat (530 g, 1.65 mmoL), i smeša je mešana na st preko noći. H2O (15 mL) je dodata i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog MgSO4, proceđene, i koncentrovane do isušivanja da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 9: Korak c
5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksamid
[0474]
[0475] Rastvor 5-(2,3-dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (250 mg, sirovi Primer 9, Korak b), dietilamina (62 mg, 0.85 mmol), i HATU (232 mg, 0.610 mmol), DIPEA (0.2 mL, 1.4 mmol) u acetonitrilu (8 mL) je mešan na st u trajanju 2 h. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovane do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 9: 5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksi-propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksamid
[0476]
[0477] Rastvor 5-(2,3-dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N,N-dietil-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksamida (150 mg, 0.20 mmol, Primer 9, Korak c) u smeši TFA (2 mL) i DCM (4 mL) je mešan na st tokom 8 h. Smeša je sipana u H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovane do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. 1H NMR (300 MHz,
12
DMSO-d6): δ ppm 14.37 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.85-7.66 (br m, 2H), 3.37-3.24 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.07-0.95 (m, 6H). MS (ESI): m/z 620.0 [M+H]+ .
Primer 9/1:
5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N,N-dietil-2-(4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksamid
[0478]
[0479] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za Primer 9, upotrebom u Koraku a 1-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-metilpropan-2-ola (Intermedijer 7, Korak c) umesto 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ola. Nije izveden konačni korak uklanjanja zaštite triazolom.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 2H), 4.73 (s, 2H) 3.52-3.47 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.20-1.06 (m, 6H). MS (ESI): m/z 634.0 [M+H]+ .
Primer 9/2:
2,3-Dihloro-4-(4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0480]
[0481] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 9, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola i u Koraku c (S)-4,4-1 difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, Korak b) umesto dietilamina. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08-8.05 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 5.67-5.20 (br s, 1H), 4.91-4.44 (m, 1H), 4.15-3.86 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.41-1.14 (m, 6H). MS (ESI): m/z 677.1
[M+H] .
12
Primer 9/3:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0482]
[0483] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 9, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola i u Koraku c 4,4-1
difluoropiperidina umesto dietilamina. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14.37 (br s, 1H), 9.20-9.18 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 2.01-1.85
(m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.27-1.22 (m, 3H). MS (ESI): m/z 677.0 [M+H] .
Primer 9/4:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0484]
[0485] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 9, upotrebom u Koraku a 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ola (Intermedijer 6) i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-(4-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ola i 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola i u Koraku c 4,4-difluoropiperidina umesto dietilamina. Nije izveden konačan korak uklanjanja zaštite triazolom.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.00 (br s, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, J = 5.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 691.1 [M+H]+ .
1
Primer 10: Korak a
(S)-Metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0486]
[0487] Smeša metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (250 mg, 0.82 mmol, Intermedijer 8, Korak f), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (340 mg, 0.86 mmol, Intermedijer 12/4), Na2CO3(360 mg, 2.58 mmol), Pd(OAc)2(70 mg, 0.30 mmol), P(Cy)3•HBF4(75 mg 0.20 mmol), PivOH (30 mg 0.30 mmol), i DMA (8 mL) je zagrejana pod Ar na 88 °C preko noći, ohlađena do st, podeljena između EtOAc i H2O i slojevi su razdvojeni. Organska faza je isprana sa H2O, slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, koncentrovana do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 10: Korak b
Metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sufamoil)fenil)4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0488]
[0489] Smeša (S)-metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.16 mmol, Primer 10, Korak a), TEMPO (31 mg, 0.2 mmol), jodobenzen diacetata (258 mg, 0.80 mmol), H2O (5 mL), i MeCN (15 mL) je mešana na st preko noći, razblažena sa H2O (15 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja da se dobije sirovi Intermedijer kao čvrsta supstanca braon boje, koja je rastvorena u DMF (10 mL). U rastvor je dodat (S)-2-metilpiperidin (30 mg, 0.3 mmol), HATU (125 mg, 0.329 mmol), i DIPEA (0.117 mL, 0.661 mmol) na st. Smeša je mešana u trajanju 2 h, sipana je u H2O (120 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
1 1
Primer 10:
3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0490]
[0491] Smeša metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((S)-2-metil-piperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (80 mg, 0.11 mmol, Primer 10, Korak b), LiOH•H2O (43 mg, 1.0 mmol), MeOH (2 mL), i H2O (1 mL) je mešana na st preko noći, koncentrovana do isušivanja, rastvorena u rastvoru HCl u vodi (1 N, 10 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da 1
se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (300 MHz, CDCl3, smeša rotamera): δ ppm 8.08-8.05 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 5.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88-4.42 (br s, 0.6H), 4.45-4.42 (br s, 0.4H), 3.94-3.85 (m, 1.4H), 3.47-3.44 (m, 0.6H), 3.30 (s, 2H), 3.30-2.80 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.35-1.07 (m, 7H). MS (ESI): m/z 712.0 [M+H]+ .
Primer 10/1:
(S)-3-(3-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0492]
[0493] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 10, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/14) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida 1
i upotrebom u Koraku b 4,4-difluoropiperidina umesto (S)-2-metilpiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 66.5 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 3H). MS (ESI): m/z 750.1 [M+H]+ .
1 2
Primer 10/2:
(S)-3-(3-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)-2-(trifluorometoksi)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0494]
[0495] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 10, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoksi)benzensulfonamida (Intermedijer 12/15) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u Koraku b 4,4-difluoropiperidina umesto (S)-2- metilpiperidina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.99-7.90 (m, 3H), 4.06-4.01 (m,1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS
(ESI): m/z 750.3 [M+H] .
Primer 10/3:
3-(3-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0496]
[0497] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 10, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/14) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u Koraku b (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidina (Intermedijer 14, Korak b) umesto (S)-2-1
metilpiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3, smeša rotamera): δ 8.25-8.22 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.45-3.85 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 3H). MS (ESI): m/z 750.1 [M+H]+ .
1
Primer 10/4:
3-(3-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)suffamoil)fenil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanske kiseline [0498]
[0499] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 10, upotrebom u Koraku a (S)-4-bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/14) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, smeša rotamera): δ ppm 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 1H), 4.64-3.51 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.00-2.74 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.28 (s, 6H), 1.15-1.01 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 728.1 [M+H]+ .
Primer 11: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0500]
[0501] Rastvor 2-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-ola (105 mg, 0.435 mmol, Intermedijer 9, korak b), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (170 mg, 0.43 mmol, Intermedijar 12/3), K2CO3(120 mg, 0.86 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol), P(Cy)3•HBF4(20 mg, 0.058 mmol), i PivOH (10 mg, 0.086 mmol) u DMA (2 mL) je mešan pod argonom na 95 °C preko noći. Rastvor je ohlađen do st, podeljen između EtOAc i vode i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca svetlo žute boje.
Primer 11: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
1 4
[0503] U rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (110 mg, 0.19 mmol, Primer 11, korak a) u smeši MeCN (5 mL) i H2O (2.5 mL) su dodati jodobenzen diacetat (250 mg, 0.78 mmol) i TEMPO (36 mg, 0.23 mmol). Smeša je mešana u trajanju 12 h na st i koncentrovana je do isušivanja. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL x 2) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen je preko anhidrovanog Na2SO4. Smeša je koncentrovana do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 11:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0504]
[0505] U rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (95 mg, 0.17 mmol, Primer 11, korak b) u DMA (3.0 mL) je dodat HATU (94 mg, 0.25 mmol) i TEA (50 mg, 0.5 mmol). Smeša je mešana na st 20 min. 4-Fluoropiperidin (34 mg, 0.36 mmol) je dodat i smeša je mešana preko noći. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, i proceđen. Filtrat je koncentrovan do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.92-1.69 (m, 10H), 1.44-1.40 (m, 3H). MS (ESI): m/z 660.0 [M+H]+ .
Primer 11/1:
(S)-3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0506]
1
[0507] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 11, upotrebom u koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida-4-fluoropiperidina (Intermedijer 12/2) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida.1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.92 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 2H),
3.49-3.43 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 10H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 660.2 [M+H] .
Primer 11/2:
(S)-3-(Difluorometil)-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0508]
[0509] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 11, upotrebom u koraku a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/2) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida
1
i 4,4-difluoropiperidina umesto 4-fluoropiperidina. HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.0Hz, 3H). MS (ESI): m/z 678.0 [M+H]+ .
Primer 12: Korak a
(S)-3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-(2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(hidroksimetil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0510]
1
[0511] Rastvor 1-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metilpropan-2-ola (240 mg, 0.93 mmol, Intermedijer 9/1), (S)-N-(4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorofenil)-1,1,1-trifluorobutan-2-sulfonamida (384 mg, 0.927 mmol, Intermedijer 12/1, korak e), K2CO3(128 mg, 0.926 mmol), Pd(OAc)2(50 mg 0.22 mmol), P(Cy)3•HBF4(50 mg 0.14 mmol), i PivOH (20 mg, 0.20 mmol) u DMA (3 mL) je mešan pod Ar na 95 °C preko noći, ohlađen do st, razblažen sa EtOAc i H2O, i organski sloj je razdvojen. Organska faza je isprana sa H2O i rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, proceđena, koncentrovana do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca svetlo žute boje.
Primer 12: Korak b
(S)-5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metil-propil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0512]
[0513] U rastvor (S)-3-(difluorometil)-2-fluoro-4-(2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(hidroksimetil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (230 mg, 0.39 mmol, Primer 12, korak a) u smeši MeCN (5 mL) i H2O (2.5 mL) su dodati jodobenzen diacetat (250 mg, 0.78 mmol) i TEMPO (90 mg, 0.59 mmol). Smeša je mešana 12 h na st, koncentrovana do isušivanja, i ekstrahovana je sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 12:
(S)-3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0514]
1
[0515] U rastvor (S)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.17 mmol, Primer 12, korak b) u DMA (3 mL) su dodati HATU (94 mg, 0.25 mmol) i TEA (50 mg, 0.5 mmol). Smeša je mešana 20 min, i dodat je 4-fluoropiperidin (34 mg, 0.36 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći, ugađena sa H2O, i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa
1
prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.92 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.95-1.58 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 688.1 [M+H]+ .
Primer 12/1:
(S)-3-(Difluorometil)-4-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0516]
[0517] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primeru 12, upotrebom u 1
konačnom koraku, 3,3-difluoropirolidina umesto 4-fluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 53.0, 5.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 692.0 [M+H]+ .
Primer 13: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-propan-2-il)benzensulfonamid
[0518]
1
[0519] U rastvor 2-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)propan-2-ola (178 mg, 0.742 mmol, Intermedijer 10, korak e), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (300 mg, 0.723 mmol, Intermedijer 12/3), i Na2CO3(160 mg, 1.5 mmol) u DMA (3 mL) su dodati P(Cy)3•HBF4(55 mg, 0.15 mmol), PivOH (15 mg, 0.15 mmol), i Pd(OAc)2(50 mg, 0.22 mmol) pod atmosferom koja sadrži Ar. Rastvor je mešan na 95 °C preko noći. Smeša je ohlađena do st, podeljena je između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen je preko anhidrovanog Na2SO4, i proceđen. Filtrat je koncentrovan do isušivanja i žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 13: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0520]
[0521] U rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (175 mg, 0.312 mmol, Primer 13, korak a) u smeši MeCN (5 mL) i H2O (2.5 mL) su dodati jodobenzen diacetat (386 mg, 1.20 mmol) i TEMPO (56 mg, 0.36 mmol). Smeša je mešana 12 h na st i koncentrovana je do isušivanja. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 2) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do isušivanja. Ostatak je pročišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 13
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0522]
1
[0523] U rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (95 mg, 0.17 mmol, Primer 13, korak b) u DMA (3.0 mL) su dodati HATU (94 mg, 0.25 mmol) i TEA (50 mg, 0.5 mmol). Smeša je mešana u trajanju 20 min i zatim je dodat 4,4-difluoropiperidin (44 mg, 0.36 mmol). Smeša je mešana preko noći, ugašena je sa vodom, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen prkeo anhidrovanog Na2SO4, i proceđen. Filtrat je koncentrovan do isušivanja i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 676.8 [M+H]+ .
Primer 13/1:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0524]
[0525] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 13, upotrebom u 1
konačnom koraku, 4-fluoropiperidina umesto 4,4-difluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 3H), 1.94-1.70 (m, 10H) 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): 658.8 [M+H]+ . Primer 14: Korak a
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksamid
[0526]
14
[0527] Rastvor kalijum (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilata (400 mg, 0.65 mmol, dobijen kao što je opisano u WO2013/178362, Primer 301, upotrebom u koraku 24-fluoropiperidina umesto 4-metilpiperidina i u koraku 3 (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/3) umesto 4-bromo-3-hloro-2-metil-N-(terc-pentil)benzensulfonamida), HATU (177 mg, 1.31 mmol), i DIPEA (1.68 g, 13.0 mmol) u DCM (20 mL) je mešan 0.5 h na st. Zatim se dodaje NH4Cl (348 mg, 6.5 mmol) i rastvor je mešan dodatnih 0.5 h, koncentrovan do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 5/1) da se dobije jedinjenje iz pronalaska kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 14: Korak b
(S)-2,3-Dihloro-4-(2-cijano-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0528]
[0529] U rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksamida (220 mg, 0.38 mmol, Primer 14, korak a), i DIPEA (292 mg, 2.28 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) je dodat rastvor TFAA (241 mg, 1.15 mmol) u anhidrovanom DCM (5 mL) na 0 °C pod azotom. Rastvor je mešan na st 2 h, ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, i organski sloj je razdvojen. Organski sloj je ispran sa H2O, rastvorom soli, osušen je preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da se dobije jedinjenje iz pronalaska kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 14: Korak c
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamid
[0530]
[0531] U rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(2-cijano-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (170 mg, 0.30 mmol, Primer 14, korak b) u MeOH (5 mL) su dodati TEA (303 mg, 3.00 mmol) i NH2OH•HCl (42 mg, 0.60 mmol). Rastvor je zagrevan 3 h na refluksu, i koncentrovan do isušivanja. Dodavanje vode dovodi do obrazovanja čvrste supstance koja je izolovana ceđenjem i osušena pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer 14:
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0532]
[0533] U rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamida (120 mg, 0.20 mmol, Primer 14, Korak c), i TEA 113 mg, 1.07 mmol) u anhidrovanom THF (3 mL) je dodat trifozgen (24 mg, 81 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 1 h, razblažen sa vodom, mešan dodatnih 30 min, i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ekstrahovan preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (br s, 0.5H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.33-1.28 (m,
-3H). MS: m/z 616.0 [M-1] .
Primer 15:
2,3-Dihloro-4-(4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)-2-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0535] U rastvor 2,3-dihloro-4-(2-cijano-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (97 mg, 0.17 mmol, dobijen kao što je opisano za Primer 14, korak b, upotrebom (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/4) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i (S)-2-metilpiperidina umesto 4-fluoropiperidina) u DMF (3 mL) je dodat NaN3(55 mg, 0.85 mmol) i smeša je mešana na 100 °C preko noći. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz 1
naslova kao bela čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 0.6H), 4.28-4.25 (m, 0.4H), 4.01-3.90 (m, 0.4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 0.6H), 3.11-2.99 (m, 0.6H), 2.85-2.73 (m, 0.4H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.58-0.92 (m, 10H), 0.91 (t, J = 5.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 612.1 [M+H]+ .
Primer 16: Korak a
2,3-Dihloro-4-(2-(hidroksimetil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0536]
[0537] U rastvor etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-karboksilata (216 mg, 0.36 mmol, dobijen kao što je opisano za sintezu Primera 1, korak c upotrebom u koraku c (S)-2-metilpiperidina umesto dietilamina) u MeOH (10 mL) je dodat NaBH4(34 mg, 0.90 mmol). Dobijena smeša je mešana na st 1 h. Zatim je smeša ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa rastvorom soli i osušen je preko anhidrovanog Na2SO4. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 16: Korak b
14
2,3-Dihloro-4-(2-formil-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0538]
[0539] U rastvor 2,3-dihloro-4-(2-(hidroksimetil)-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (193 mg, 0.35 mmol, Primer 16, korak a) u acetonu (5 mL) je dodat IBX (234 mg, 0.70 mmol), rastvor je mešan na st preko noći. Zatim je smeša proceđena i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 16: Korak c
2,3-Dihloro-4-(2-etinil-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0540]
[0541] U rastvor 2,3-dihloro-4-(2-formil-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (171 mg, 0.31 mmol, Primer 16, korak b) u MeOH (10 mL) je dodat dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (89 mg, 0.47 mmol) i K2CO3(65 mg, 0.47 mmol) i smeša je mešana na st 2 h. Zatim je smeša ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan do isušivanja. Žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Primer 16: 2,3-Dihloro-4-(4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)-2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)tiazol-5-il)-N-((S)- 1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0542]
[0543] U rastvor 2,3-dihloro-4-(2-etinil-4-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (70 mg, 0.13 mmol, Primer 16, korak c) u DMF (2 mL) je dodat NaN3(42 mg, 0.65 mmol) i NH4Cl (41 mg, 0.65 mmol), smeša je mešana na 100°C preko noći, zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja.
1 Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.42-8.40 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 4.84-4.70 (m, 0.6H), 4.24-4.36 (m, 0.4H), 4.13-4.06 (m, 1.4H), 3.62-3.56 (m, 0.6H), 3.16-3.04 (m, 0.6H), 2.96-2.84
(m, 0.4H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 4H). MS (ESI): m/z 597.1 [M+H] .
Primer 17: Korak a
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0544]
[0545] U rastvor 2-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ola (74 mg, 0.29 mmol, Intermedijer 11, korak f), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (139 mg, 0.347 mmol, Intermedijer 12/3), i K2CO3(80 mg, 0.58 mmol) u DMA (5 mL) su dodati P(Cy)3•BF4(12 mg, 0.032 mmol), PivOH (10 mg, 0.10 mmol), i Pd(OAc)2(15 mg, 0.067 mmol) pod Ar. Rastvor je mešan na 95 °C preko noći. Smeša je ohlađena do st, podeljena je između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do isušivanja. Žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Primer 17: Korak b
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0546]
14
[0547] U rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-(hidroksimetil)-2-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)tiazol-5- il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (125 mg, 0.219 mmol, Primer 17, korak a) u smeši MeCN (8 mL) i H2O (4 mL) su dodati TEMPO (151 mg, 1.10 mmol) i jodobenzen diacetat (354 mg, 1.10 mmol). Dobijena smeša je mešana na st 1 h. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle ceđenja, ostatak je koncentrovan do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta tečnost.
Primer 17: (S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(6-(2-hidroksi-propan-2-il)piridin-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0548]
[0549] U rastvor (S)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (104 mg, 0.178 mmol, Primer 17, korak b), HATU (103 mg, 0.271 mmol), i TEA (46 mg, 0.45 mmol) u DMA (5 mL) je dodat dietilamin (16 mg, 0.22 mmol). Rastvor je mešan na st 10 min. Smeša je podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do isušivanja, i žuti ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova 1
kao bela supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J1= J2= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z 639.0 [M+H]+ .
Primer 17/1:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(4-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)tiazol-4-karboksamid
[0550]
14
[0551] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 17, upotrebom u koraku a 2-(2-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-4-il)propan-2-ola (Intermedijer 11/1, korak b) umesto
1
2-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ola. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 639.1 [M+H]+ .
Primer 17/2:
(S)-5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-N,N-dietil-2-(6-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0552]
[0553] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 17, upotrebom u koraku 2-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)propan-2-ol (Intermedijer 11/2, korak b) umesto 2-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ola. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.18 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.14-1.10 (m, 6H). MS (ESI): m/z
640.0 [M+H] .
Primer 18: Korak a
(S)-Metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0554]
14
[0555] U rastvor metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (266 mg, 0.90 mmol, Intermedijer 10/1), (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (360 mg, 0.90 mmol, Intermedijer 12/2) i Na2CO3(160 mg, 1.5 mmol) u DMA (3 mL) je dodat P(Cy)3•HBF4(80 mg, 0.22 mmol), PivOH (20 mg, 0.20 mmol) i Pd(OAc)2(80 mg, 0.36 mmol) pod Ar. Rastvor je mešan na 95 °C preko noći. Smeša je ohlađena do st i podeljena je između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 18: Korak b
(S)-5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)izoksazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0556]
[0557] U rastvor (S)-metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (232 mg, 0.38 mmol, Primer 18, korak a) u MeCN/H2O (7.5 mL, 2:1) je dodat jodobenzen diacetat (386 mg, 1.20 mmol) i TEMPO (70 mg, 0.45 mmol). Smeša je mešana 12 h na st, koncentrovana i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Primer 18: Korak c
(S)-Metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0558]
[0559] U rastvor (S)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)izoksazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.16 mmol, Primer 18, korak b) u DMA (3.0 mL) je dodat HATU (94 mg, 0.25 mmol) i TEA (50 mg, 0.5 mmol). Smeša je mešana 20 min na st. 4,4-Difluoropiperidin (44 mg, 0.36 mmol) je dodat i smeša je mešana preko
14
noći na st, ugašena je sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (EtOAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Primer 18:
(S)-3-(3-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0560]
[0561] Smeša (S)-metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (95 mg, 0.13 mmol, Primer 18, korak c), LiOH•H2O (1 mg, 0.02 mmol) u metanolu/H2O (3 mL, 2:1) je mešana na st preko noći. Smeša je koncentrovana i dodat je 1 M HCl rastvor u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (8 mL 33) i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05-8.02 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 53.0Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI):
m/z 719.0 [M+H] .
Primer 18/1:
3-(3-(4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0562]
[0563] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 18, upotrebom u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, korak b) umesto 4,4-1
difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04-8.01 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.94-6.63
14
(m, 2H), 4.95-4.46 (m, 1H), 4.23-4.06 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.31 (m, 9H). MS (ESI): m/z 719.1 [M+H]+ .
Primer 19:
(S)-3-(6-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0564]
[0565] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 18, upotrebom u Koraku a Etil 3-(6-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 17, Korak d) umesto metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i upotrebom u konačnom koraku (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 12/1, Korak e) umesto (S)-4-bromo-3-(di- fluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.02-7.96 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 743.2 [M+H]+ .
Primer 19/1:
3-(6-(4-((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-karbonil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0566]
[0567] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primer 19, upotrebom u koraku amidnog kuplovanja (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 14, Korak b)
1
umesto 4,4-difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04-7.97 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.77 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.31-3.87 (m,
1
3H), 3.12 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 743.2 [M+H]+ .
Primer 20: Korak a
2-(5-(3-Metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina [0568]
[0569] U rastvor metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (1.3 g, 4.4 mmol, Intermedijer 8, Korak f) u CH3CN/H2O (60 mL, 5:1) je dodat TEMPO (690 mg, 4.4 mmol) i jodobenzen diacetat (2.8 g, 8.8 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na st preko noći. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani su do sušenja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silka gelu (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 20: Korak b
(S)-Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat [0570]
[0571] U rastvor 2-(5-(3-metoksi-2,2-dimetil-3-oksopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (300 mg, 0.97 mmol, Primer 20, Korak a) u DCM (10 mL) je dodat HATU (366 mg, 1.06 mmol) i DIEA (374 mg, 2.90 mmol). Smeša je mešana na st tokom 30 min. (S)-2-Metilpiperidin hidrohlorid (130 mg, 0.965 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 2 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa H2O i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Primer 20: Korak c
1 1
(S)-Metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0572]
[0573] Rastvor (S)-metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.28 mmol, Primer 20, Korak b), 2-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (109 mg, 0.28 mmol, Intermedijer 13, Korak b), KOAc (55 mg, 0.56 mmol), Pd(PPh3)4(65 mg, 0.056 mmol) u DMF (5 mL) je pročišćen sa azotom 5 min i zatim je mešan na 120 °C preko noći. Dobijeni rastvor je ohlađen do st, razblažen je sa H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 20:
(S)-3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(2-metilpiperi-din-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0574]
[0575] U rastvor (S)-metil 3-(3-(5-(2,3-dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(2-metilpiperidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (77 mg, 0.11 mmol, Primer 20, Korak c) u THF/H2O (4 mL, 3:1) je dodat LiOH•H2O (12 mg, 0.27 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i razblažen je sa H2O.1 M vodeni rastvor HCl je dodat da bi se zakiselio pH = 3-4 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinvani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.25 (br s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 4.65-3.90 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.20-2.70 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 5H),
1.28-1.23 (m, 6H), 1.11-1.05 (m, 5H). MS (ESI): m/z 689.1 [M+H] .
1 2
Primer 21: Korak a
Benzil(4-bromo-2,3-dihlorofenil)sulfan
[0576]
[0577] U rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzena (2.6 g, 7.5 mmol), i DIPEA (1.45 g, 11.3 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se dodaju 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (357 mg, 0.75 mmol) i Pd2(dba)3(686 mg, 0.75 mmol) pod Ar i smeša je zagrejana do 80 °C. Benzil merkaptan (1.12 g, 9.0 mmol) je dodat polako i smeša je preko noći mešana na 80 °C, ohlađena je do st, razblažena sa H2O i ekstrahovana je sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani su do sušenja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta bela supstanca.
Primer 21: Korak b
2-(5-(5-(4-(Benziltio)-2,3-dihlorofenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ol [0578]
[0579] U rastvor benzil(4-bromo-2,3-dihlorofenil)sulfana (197 mg, 0.75 mmol, Primer 21, Korak a), 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola (180 mg, 0.75 mmol, Intermedijer 3, Korak c), i Na2CO3(199 mg, 1.88 mmol) u DMA (5 mL) su dodati P(Cy)3•HBF4(18 mg, 0.05 mmol), PivOH (16 mg, 0.16 mmol), i Pd(OAc)2(20 mg, 0.09 mmol) pod Ar. Rastvor je preko noći mešan na 95 °C, ohlađen do st, podeljen između EtOAc i H2O, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do isušivanja. Ostak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstaca bele boje.
Primer 21: Korak c
5-(4-(Benziltio)-2,3-dihlorofenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0580]
1
[0581] U rastvor 2-(5-(5-(4-(benzilthio)-2,3-dihlorofenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-ola (220 mg, 0.43 mmol, Primer 21, Korak b) u smeši MeCN/u vodi (2:1, 15 mL) je dodat TEMPO (146 mg, 1.08 mmol) i jodobenzen diacetat (346 mg, 1.08 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1 h, razblažena je sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do sušenja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 21: Korak d
(5-(4-(Benziltio)-2,3-dihlorofenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon
[0582]
[0583] U rastvor 5-(4-(benziltio)-2,3-dihlorofenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (193 mg, 0.370 mmol, Primer 21, Korak c), HATU (211 mg, 0.555 mmol), TEA (93 mg, 0.93 mmol), u DMA (5 mL) je dodat 4,4-difluoropiperidin (53 mg, 0.44 mmol) i rastvor je mešan na st tokom 10 min, podeljen je između EtOAc i H2O, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa H2O, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE/EtOAc = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 21: Korak e
2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)benzen-1-sulfonil hlorid
[0584]
1 4
[0585] U rastvor (5-(4-(benzilthio)-2,3-dihlorofenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (170 mg, 0.27 mmol, Primer 21, Korak d) u DCM (5 mL) je dodat sulfuril dihlorid (72 mg, 0.54 mmol) na -10 °C i smeša je mešana na st tokom 10 min, razblažena je sa vodom koja sadrži led, i ekstrahovana je sa DCM (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa ledenom vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do sušenja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje, koja se odmah bez prečišćavanja koristi u sledećem koraku.
Primer 21:
2,3-Dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1-metilciklopropil)benzensulfonamid
[0586]
[0587] U rastvor 2,3-dihloro-4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)benzen-1-sulfonil hlorida (133 mg, 0.220 mmol, Primer 21, Korak e), DMAP (4 mg, 30 mmol), i DIPEA (43 mg, 0.33 mmol) u DCM (3 mL) je dodat 1-metilciklopropanamin (19 mg, 0.27 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1 h, razblažena je sa H2O, i ekstrahovana sa DCM (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz 1
naslova kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 636.1 [M+H]+ .
Primer 22: Korak a
2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
1
[0589] U rastvor 2-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ola (204 mg, 0.80 mmol, Intermedijer 6) u acetonitrilu/H2O (13 mL, 3:1) je dodat TEMPO (125 mg, 0.80 mmol) i jodobenzen diacetat (958 mg, 2.98 mmol). Smeša je mešana na st tokom 2 h. Dobijeni rastvor je bazifikovan sa zasićenim rastvorom Na2CO3u vodi do pH = 11 i ekstrahovan je sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa 6 M rastvorom HCl u vodi do pH = 3 i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer 22: Korak b
(S)-(2-(5-(2-Hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0590]
[0591] U rastvor 2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-karboksilne kiseline (168 mg, 0.626 mmol, Primer 22, Korak a) u anhidrovanom DMF (5.0 mL) je dodat (S)-2-metilpirolidin hidrohlorid (85 mg, 0.70 mmol) i DIEA (260 mg, 2.0 mmol). Smeša je mešana u trajanju 30 min, zatim je dodat HATU (270 mg, 0.70 mmol). Smeša je mešana u trajanju 3 h. Rastvor je ugašen sa H2O I ekstrahovan je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišen sa FCC na silika gelu (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 22:
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
1
[0593] U rastvor (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (165 mg, 0.49 mmol, Primer 22, Korak b) u 3.0 mL DMF je dodat 2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (274 mg, 0.70 mmol, Intermedijer 18, Korak e), Pd(PPh3)4(20 mg, 0.017 mmol) i KOAc (141 mg, 1.50 mmol). Smeša je mešana na 120 °C preko noći. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, razblažen sa H2O i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (EtOAc/PE = 1:1) zatim sa prep-HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43-1.41 (m, 1H),1.10-1.05 (m, 3H). MS (ESI): m/z 646.2 [M+H]+ .
Primer 23:
(S)-2,3-Dihloro-4-(2-(4-ciklopropil-5-(2-hidroksipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0594]
[0595] U staklenu cev je dodat 2,3-dihloro-4-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-[5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]tiazol-5-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzensulfonamid (102 mg, 0.15 mmol Primer 4/4), monohidrat p-toluensulfonske kiselina (21 mg, 0.11 mmol), ciklopropilamin (0.33 mL, 4.8 mmol), i metanol (2.5 mL). Cev je zatvorena i zagrejana do 65 °C. Posle 24 h smeša je ohlađena do 23 °C i koncentrovana je do isušivanja. Ostatak je razblažen u metanolu (1 mL) i zatim je rastvor proceđen kroz filter vrha šprica. Ostatak od ceđenja je prečiščen sa prep-HPLC da 1
se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje posle liofilizacije. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 10H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H). MS (ESI): m/z 717.1 [M+H]+ .
1
Primer 24:
Korak a 8-Bromohroman-5-amin
[0596]
[0597] U smešu hroman-5-amina (1.0 g, 6.7 mmol) u DCM (30 mL) je dodat NBS (1.19 g, 6.7 mmol) na st i dobijena smeša je mešana na st u trajanju 4 h zatim je koncentrovana do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (PE:EtOAc = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
Primer 24: Korak b
8-Bromohroman-5-sulfonil hlorid
[0598]
[0599] Smeša 8-bromohroman-5-amina (400 mg,1.75 mmol, Primer 24, Korak a), koncentrovane HCl (6 mL) i HOAc (2 mL) je mešana na st tokom 18 h zatim je dodata u rastvor NaNO2(138 mg, 2.0 mmol) u H2O (0.5 mL) na -10 °C. Dobijena smeša je mešana na -10 - 0 °C tokom 1 h. U međuvremenu, smeša SO2, AcOH, CuCl i CuCl2u AcOH (6 mL) je postavljena u balon zapremine 50 mL i ohlađena je do 0 °C. Smeša za diazotizaciju je nakon toga u kapima dodata u reakcionu smešu na 0 °C, i rastvor je mešan na st tokom 18 h. Dobijena reakciona smeša je dodata u hladnu vodu (100 mL) i ekstrahovana je sa DCM (3 X 50 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do isušivanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Primer 24: Korak c (S)-8-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)hroman-5-sulfonamid
[0600]
[0601] Rastvor 8-bromohroman-5-sulfonil hlorida (100 mg, 0.83 mmol, Primer 24, korak b) i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin hidrohlorida (136 mg, 1.2 mmol) u piridinu (3 mL) u balonu zapremine 50 mL je mešan na st 18 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena FCC na silika gelu (EtOAc:PE = 1:15) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.
1
Primer 24: 8-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)hroman-5-sulfonamid
[0602]
[0603] Smeša (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (93 mg, 0.26 mmol, Intermedijar 4, korak d), (S)-8-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)hroman-5-sulfonamida (100 mg, 0.26 mmol, Primer 24, korak c), pivalinske kiseline (10 mg,0.1 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (19 mg, 0.05 mmol) i K2CO3(98 mg, 0.5 mmol) u DMA (8 mL) u balonu sa okruglim dnom zapremine 100 mL je dodat Pd(OAc)2(6.7 mg, 0.03 mmol) pod N2. Smeša je mešana na 110 °C u trajanju 5 h zatim je koncentrovana do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (DCM: MeOH= 30:1 do 10:1) da se dobije čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena sa prep-HPLC (ACN-H2O,45-55,0.1% TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 666.1 [M+H]+ .
Primer 25: 4-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-fluoro-2-(trifluorometil)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0604]
[0605] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 24, korišćenjem u 1
koraku 3-fluoro-2-(trifluorometil)benzenamina umesto hroman-5-amina. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 695.5 [M+H]<+>.
1
Primer 26: 4-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-fluoro-2-metil-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0606]
[0607] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 24, upotrebom u koraku 3-fluoro-2-metilbenznamina umesto hroman-5-amina. Jedinjenje iz pronalaska je izolovano kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.83 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.65-1.64 (m, 6H), 1.19 (brs,
3H). MS (ESI): m/z 641.9 [M+H] .
Primer 27: 3-hloro-4-(4-(4,4-difluorepiperidin-1-karbonil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-metil-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0608]
[0609] Jedinjenje iz pronalaska je dobijeno kao što je opisano za sintezu Primera 24, upotrebom u koraku 3-hloro-2-metilbenzenamina umesto hroman-5-amina. Jedinjenje iz pronalaska je izolovano kao čvrsta supstanca bele boje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90 (br s, 4H), 1.64 (s,
6H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 657.9 [M+H] .
Primer 28
(5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon
[0610]
1
[0611] Butironitril (2 mL) koji je bio prskan argonom tokom 1 h je dodat u smešu (4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)metanona (116 mg, 0.324 mmol, Intermedijar 4, korak d), 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (172 mg, 0.461 mmol, Intermedijar 23), KOAc (0.066 g, 0.672 mmol), pivalinske kiseline (17 mg, 0.17 mmol) i tricikloheksilfosfonijum tetrafluoroborata (27mg, 0.07 mmol). Smeša je prskana sa azotom tokom 25 minuta. Zatim se dodaje Pd(OAc)2(16.2 mg, 0.072 mmol) na st pod azotom i smeša je prskana sa azotom 2 minuta. Smeša je postavljena u blok za grejanje već na 100 °C tokom 18 h, ohlađena do st i proceđena je kroz Celite®. Kolač od ceđenja je ispran sa EtOAc i prenet je u levak za odvajanje. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen, i koncentrovan do isušivanja i ostatak je prečišćen sa FCC na silika gelu (0 do 60% EtOAc u DCM). Dalje prečišćavanje sa FCC na silika gelu (0 do 5% MeOH u DCM) je omogućilo dobijanje jedinjenja iz naslova.1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.80 (d, J = 1.3 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 650.5 [M+H] .
Primer 29
(S)-(5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)- 1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0612]
[0613] Butironitril (1.9 mL) koji je bio prskan argonom tokom 1 h je dodat u smešu (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-metiltiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (100 mg, 0.310 mmol, Intermedijer 4/1, korak b), 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (165 mg, 0.442 mmol, Intermedijer 23), K2CO3(0.17 g, 1.2 mmol), i pivalinske kiseline (13 mg, 0.12 mmol). Smeša je prskana sa azotom tokom 25 minuta. Zatim Pd2dba3(42.6 mg, 0.046 mmol) i butil-di-1-adamantil fosfin (35.1 mg, 0.093 mmol) su dodati na st pod azotom i smeša je prskana sa azotom 2 minuta. Smeša je postavljena u blok za grejanje već na at 100 °C tokom 48 h, ohlađena do st i proceđena je kroz Celite®. Kolač od ceđenja je ispran sa EtOAc i prenet je u levak za odvajanje. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3u vodi, zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osušen preko anhidrovanog MgSO4, proceđen, i koncentrovan do isušivanja i ostatak je
1 1
prečišćen sa FCC na silika gelu (0 do 60% EtOAc u DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.887.84 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.04 - 6.69 (m, 1H), 4.63 - 4.5 (m, 1.3H), 4.27 - 4.13 (m, 0.7H), 3.69 - 3.42 (m, 2H), 2.71 -2.69 (m, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 8H), 1.72 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 615.1 [M+H]+ .
Primer 30
(S)-(5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0614]
[0615] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što se opisuje u Primeru 29, upotrebom (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (Intermedijar 24) umesto (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-metiltiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 0.4H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 0.6H), 3.74 - 3.69 (m, 0.7H), 3.61 - 3.44 (m, 1.3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.16 - 1.71 (m, 8H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz,
2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 615.1 [M+H] .
Primer 31
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksa-diazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0616]
[0617] Posuda osušena u paći pod azotom, je napunjena sa (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanonom (105 mg, 0.33 mmol, Intermedijar 4/1, korak b), 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (100 mg, 0.3 mmol, Intermedijar 22), K2CO3(164 mg, 1.19 mmol), pivalinskom kiselinom (12 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(41 mg, 0.045 mmol), di-(1-adamantil)-N-butilfosfinom (34 mg, 0.089 mmol) i butironitrilom (1.85 mL). Dobijeni rastvor je mešan u trajanju 16.5 h na 100 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O (15 mL), i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4,
1 2
proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu (EtOAc/DCM = 0/100 do 60/40) da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasto obojena čvrsta supstanca.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 5.09 - 4.77 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.59 - 3.01 (m, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.80 -1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
MS (ESI): m/z 579.0 [M+H] .
Primer 32
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksa-diazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0618]
[0619] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što se opisuje u Primeru 31, upotrebom (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (Intermedijar 24) umesto (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-1
il)metanona. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 1H), 3.59 - 3.01 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 579.0 [M+H]+ .
[0620] Jedinjenja iz Primera 33-40 mogu da se dobiju prema postupcima opisanim u tekstu ispod. Primer 33
(S)-(5-(2-(Difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon [0621]
[0622] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 9/4, uporebom u koraku a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 23) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-2-metilpirolidina umesto 4,4-difluoropiperidina.
1
Primer 34
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0623]
[0624] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 9/4, upotrebom u koraku a 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijar 22) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-2-metilpirolidina umesto 4,4-difluoropiperidina.
Primer 35: Korak a
1-(5-Bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon
[0625]
[0626] Rastvor 5-bromo-2-jodo-4-(trifluorometil)piridina (3.5 g, 9.95 mmol) u toluenu (30 mL) je ohlađen do -78 °C. Zatim, n-BuLi (4.14 mL, 9.95 mmol, 2.5 M u THF) je dodat i dobijena smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodat etil 2,2,2-trifluoroacetat (1.7 g, 11.94 mmol) i smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl u vodi (5 mL), nakon čega može da se razblaži sa rastvorom soli i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski slojevi su kombinovani, zatim su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak može da se prečisti sa FCC na silika gelu (EtOAc/PE = 1/50 do 1/20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje žute boje.
Primer 35: Korak b
2-(5-Bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0627]
1 4
[0628] Rastvor 1-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1.2 g, 3.73 mmol, Intermedijar 23, korak a) i TMSCF3(2.65 g, 18.64 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je ohlađen do -10 °C. Zatim, rastvor TBAF (974 mg, 3.73 mmol) u THF (10 mL) je dodat nakon čega odmah sledi dodavanje 1 N HCl u vodi (6 mL). Dobijena smeša je mešana na st tokom 10 minuta. Smeša je nakon toga podeljena između zasićenog rastvora NaHCO3 u vodi(10 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (20 mL), nakon čega su organski slojevi kombinovani, isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do isušivanja. Ostatak može da se prečisti sa FCC na silika gelu (PE) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje. Primer 35
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0629]
[0630] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 31, upotrebom 2-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 35, korak b) umesto 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola.
Primer 36
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon
[0631]
1
[0632] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 31, upotrebom (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona (Intermedijar 24) umesto (S)-(2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanona i 2-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 35, korak b) umesto 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola.
Primer 37
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)(2-metilpirolidin-1-il)metanon [0633]
[0634] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 9/4, upotrebom u koraku a 2-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 35, korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-2-metilpirolidin umesto 4,4-difluoropiperidina.
Primer 38
(S)-3-(3-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(2-metilpirolidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [0635]
Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano za Primer 10, upotrebom u koraku a 2-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 35, korak b) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u koraku b (S)-2-metilpirolidina umesto (S)-2-metilpiperidina.
Primer 39
S)-3-(3-(5-(2-(Difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(2-metilpirolidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
1
[0637] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 10, upotrebom u koraku a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 23) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u koraku b (S)-2-metilpirolidina umesto (S)-2-metilpiperidina.
Primer 40
(S)-3-(3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-4-(2-metilpirolidin-1-karbonil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0638]
[0639] Jedinjenje iz naslova može da se dobije kao što je opisano u Primeru 10, upotrebom u koraku a 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 22) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i upotrebom u koraku b (S)-2-metilpirolidina umesto (S)-2-metilpiperidin.
IN VITRO BIOLOŠKI PODACI
ThermoFluor® Test
[0640] ThermoFluor® je test koji je zasnovan na fluorescenciji kojim se procenjuju afiniteti vezivanja liganda merenjem efekta liganda na termičku stabilnost proteina (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry upotrebom ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Ovaj pristup je primenjiv na različite sisteme, i rigorozan je u teorijskoj interpretaciji kroz kvantifikaciju ravnotežnih konstanti vezivanja (KD).
[0641] U ThermoFluor® eksperimentu gde je proteinska stabilnost praćena kao temeperatura se polako povećava ravnotežno vezivanje liganda dovodi do srednje tačke prelaska odvijanja (Tm) koji se pojavljuje na višim temperaturama. Prelaz u tački topljenja opisan kao ΔTmje proporcionalan sa
1
koncentracijom i afinitetom liganda. Potencija jedinjenja može da se uporedi kao redosled ili ΔTm, vrednosti na koncentraciji jednog jedinjenja ili u terminima KDvrednosti, procenjenih iz koncentracionih kriva odgovora.
Konstrukt RORγt ThermoFluor® testa
[0642] Za RORyt konstrukt koji se koristi u ThermoFluor® testu, obeležavanje nukleotidnih sekvenci je zasnovano na referentnoj sekvenci za humani RORyt, varijantu transkripta 2, NCBI Pristup: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Nukleotidi 850-1635 (SEQ ID NO:2) koji kodiraju divlji tip humanog RORγt ligand vezujućeg domena (RORγt LBD) su klonirani u pHIS1 vektor, modifikovani ekspresioni vektor pET E. coli (Accelagen, San Diego), koji sadrži u okviru N-terminalni His-obeleživač i TurboTEV proteazno mesto isecanja (ENLYFQG, SEQ ID NO:3) uzvodno od klonirane insercione sekvence. Aminokiselinska sekvenca za RORγt konstrukt koja je korišćena u Thermofluor testu je prikazana SEQ ID NO:4.
[0643] ThermoFluor® eksperimenti su izvedeni upotrebom instrumenata u vlasništvu Janssen Research and Discovery, L.L.C. preko sticanja od 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) je korišćen kao fluorescentna boja. Protein i rastvori jedinjenja su naneti u crne polipropilen PCR mikroploče sa 384 bunarića (Abgene) i preko je naneto silikonsko ulje (1 µL, Fluka, type DC 200) da bi se sprečilo isparavanje.
[0644] Bar-kodirane test ploče su pomoću robota nanete na termostatski kontrolisani PCR-tip termalni blok i nakon toga su zagrejane do uobičajene brzine rampe od 1 °C/min za sve eksperimente. Fluorescencija je merena neprekidnim osvetljavanjem sa UV svetlosti (Hamamatsu LC6) dopunjenim sa optičkim vlaknom i proceđen kroz filter koji propušta traku (380-400 nm; >6 OD granična vrednost). Ukupna emisija fluorescencije ploče sa 384-bunarića je detektovana merenjem intenziteta svetlosti upotrebom CCD kamere (Sensys, Roper Scientific) filtrirane 500 ± 25 nm, pri čemu se dobijaju istovremena i nezavisna očitavanja svih 384 bunarića. Slike su sakupljene na svakoj temperaturi, i zbir intenziteta piksela u datoj površini test ploče je zabeležen u odnosu na temperaturu. Referentni bunarići koji sadrže RORyt bez jedinjenja, i uslovi testa su bili prema sledećim:
0.065 mg/mL RORyt
60 µM 1,8-ANS
100 mM Hepes, pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% Tween-20
[0645] Projektna jedinjenja su aranžirana u pre-doziranu matičnu ploču (Greiner Bio-one) gde su jedinjenja serijski razblažena 100% DMSO sa 1:2 od visoke koncentracije 10 mM preko 12 kolona u seriji (kolona 12 je referentni bunarić koji sadrži DMSO, bez jedinjenja). Jedinjenja su pomoću robota raspršena direktno u test ploče (1x = 46 nL) upotrebom Hummingbird-ovog instrumenta za držanje kapilarne tečnosti (Digilab). Nakon raspršivanja jedinjenja, dodaju protein i boja u puferu da se dobije finalna zapremina testa 3 µL, zatim se dodaje 1 µL silikonskog ulja.
[0646] Afinitet vezivanja je procenjen kao što je prethodno opisano (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) upotrebom sledećih temodinamičkih parametara proteinskog razdvajanja:
1
Referenca RORyt Tm: 47.8 °C
H(Tm)= 115 kcal/mol
ΔCp(Tm)= 3 kcal/mol
BIOLOŠKI PODACI ZASNOVANI NA ĆELIJI RORyt (pune dužine humani) Reporterski test
[0647] Tri slična protokola, prikazana u tekstu ispod, su korišćena za ispitivanje funkcionalne aktivnosti modulatornih jedinjenja RORγt na transkripcionu aktivaciju pokrenutu humanim RORγt pune dužine. Sva tri obezbeđuju slične podatke i mogu naizmenično da se koriste.
Uslovi A
[0648] Ćelije korišćene u ovom testu su privremeno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jednim koji eksprimira GAL4- DNK vezujući domen (DBD)-RORγt fuzioni protein pod kontrolom CMV promotora (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i dva reporterska plazmida - reporter luciferase svica pod kontrolom GAL4 promotora (pFR-Luc 2x GAL4) i Renilla luciferaza reporter pod kontrolom CMV promotora (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuća sekvenca pune dužine je korišćena za humani RORyt, tj., nukleotidi 142-1635 humanog RORyt, varijanta transkripta 2, NCBI Pristup: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su zasejane na 35000 po bunariću u ploči sa 96 bunarića u medijumu MEM sa 8.6% FBS. Posle 18-22 h incubacije, transfekcija je izvedena upotrebom PEI rastvora sa 170.5 ng ukupne DNK/bunariću (50 ng pCMV-BD-ROR plus 20 ng pFR-Luc reportera i 0.5 ng pRL-CMV reportera plus 100 ng nosač DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarić).4-6 h posle transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima preko noći u medijumu sa konačnom koncentracijom FBS 1.1% i DMSO 0.1%. Posle prekonoćne (16 do 20 h) inkubacije, medijumi su uklonjeni i ćelije su lizirane sa 20 µL 1x pasivnog pufera za lizu (Promega) u trajanju 10-15 minuta. Luminescencija je izmerena upotrebom BMG LUMIstar OPTIMA čitača ploča, nakon dodavanja 75 µL/bunariću pufera za luciferazu svica, nakon čega se dodaje 75 µL/bunariću pufera za Renilla luciferazu. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na aktivnost RORγt, vrednosti svica su normalizovane prema vrednostima samo DMSO i vrednostima referentnog jedinjenja na koncentracijama zasićenja, zatim su dalje normalizovane prema Renilla signalima. IC50vrednosti su dobijene grafičkim prikazom konačnih Renilla normalizovanih podataka prema koncentraciji jedinjenja i procenat inhibicije je izračunat prema DMSO kontroli.
Uslovi B
[0649] Ćelije korišćene u ovom testu su privremeno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jednim koji eksprimira GAL4- DNK vezujući domen (DBD)-RORγt fuzioni protein pod kontrolom CMV promotora (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i dva reporterska plazmida - reporter luciferase svica pod kontrolom GAL4 promotora (pFR-Luc 2x GAL4) i Renilla luciferaza reporter pod kontrolom CMV promotora (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuća sekvenca pune dužine je korišćena za humani RORγt, tj., nukleotidi 142-1635 humanog RORγt, varijanta transkripta 2, NCBI Pristuo: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su zasejane na 35,000 po bunariću u ploči sa 96-bunarića u medijumu DMEM sa 10% FBS. Posle 18-22 h inkubacije, transfekcija je izvedena upotrebom PEI rastvora sa 170.5 ng ukupne DNK/bunariću (50 ng pCMV-BD-ROR plus 20 ng pFR-Luc reporter i 0.5 ng pRL-CMV reporter plus 100 ng nosač DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarić).4-6 h nakon transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima preko noći u medijumu sa konačnom koncentracijom FBS 1.3% i DMSO 0.1%. Posle prekonoćne (16 do 20 h) inkubacije, medijumi su uklonjeni i ćelije su lizirane sa 50 µL Glo Lysis pufera (Promega) tokom 10-15 minuta zatim sa 10
1
minutnom inkubacijom sa 50 µL Dual Glo reagensom (Promega) na sobnoj temperaturi. Luminiscencija luciferase svica je izmerena upotrebom BMG Pherastar čitača ploča. U svaki bunarić, 50 µL Stop i Glo reagensa je dodato i inkubirani su 10 minuta na sobnoj temperaturi. Renilla luminescencija je izmerena upotrebom aBMG Pherastar čitača ploča. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na aktivnost RORyt, vrednosti svica su normalizovane prema vrednostima samo DMSO i vrednostima referentnog jedinjenja na koncentracijama zasićenja, zatim su dalje normalizovane prema Renilla signalima. IC50vrednosti su dobijene grafičkim prikazom konačnih Renilla normalizovanih podataka prema koncentraciji jedinjenja i procenat inhibicije je izračunat prema DMSO kontroli.
Uslovi C
[0650] Ćelije korišćene u ovom testu su privremeno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jednim koji eksprimira GAL4- DNK vezujući domen (DBD)-RORyt fuzioni protein pod kontrolom CMV promotora (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i dva reporterska plazmida - reporter luciferase svica pod kontrolom GAL4 promotora (pFR-Luc 2x GAL4) i Renilla luciferaza reporter pod kontrolom CMV promotora (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuća sekvenca pune dužine je korišćena za humani RORγt, tj., nukleotide 142-1635 humanog RORγt, varijanta transkripta 2, NCBI Pristup: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su zasejane na 8750 ćelija po bunariću u ploči sa 384-bunarića u medijumu DMEM sa 10% FBS. Posle 18-22 h inkubacije, transfekcija je izvedena upotrebom PEI rastvora sa 42.6 ng ukupne DNK/bunariću (12.5 ng pCMV-BD-ROR plus 5 ng pFR-Luc reporter i 0.125 ng pRL-CMV reporter plus 25 ng nosač DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarić). 4-6 h posle transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima preko noći u medijumu sa konačnom koncentracijom FBS 1.3% i DMSO 0.1%. Posle prekonoćne (16 do 20 h) inkubacije, medijumi su uklonjeni i ćelije su lizirane sa 20 µL Glo Lysis pufera (Promega) tokom 10-15 minuta zatim sa 10 minutnom inkubacijom sa 20 µL Dual Glo reagensa (Promega) na sobnoj temperaturi. Luminiscencija luciferase svica je izmerena upotrebom BMG Pherastar čitača ploča. U svaki bunarić, 20 µL Stop i Glo reagensa je dodato i inkubirano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Renilla luminescencija je izmerena upotrebom BMG Pherastar čitača ploča. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na aktivnost RORyt, vrednosti svica su normalizovane prema vrednostima samo DMSO i vrednostima referentnog jedinjenja na koncentracijama zasićenja, zatim su dalje normalizovane prema Renilla signalima. IC50vrednosti su dobijene grafičkim prikazom konačnih Renilla normalizovanih podataka prema koncentraciji jedinjenja i procenat inhibicije je izračunat prema DMSO kontroli.
Humani Th17 test
[0651] Humani Th17 test ispituje efekat RORγt modulatornih jedinjenja na proizvodnju IL-17 od strane CD4 T ćelija koji favorizuju diferencijaciju Th17. Ukupne CD4<+>T ćelije su izolovanje iz mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) zdravih donora upotrebom kompleta II za izolovanje CD4<+>T ćelija, u skladu sa uputstvima proizvođača (Miltenyi Biotec). Ćelije su resuspendovane u medijumu RPMI-1640 dopunjenoom sa 10% serumom fetusa govečeta, penicilinom, streptomicinom, glutamatom, i βmerkaptoetanolom i dodate su u ploče sa 96-bunarića na 1.5x10<5>na 100 µL po bunariću. 50 µL jedinjenja na titriranim koncentracijama DMSO su dodate u svaki bunarić na koncentraciji DMSO od 0.2%. Ćelije su inkubirane 1 h, nakon čega se dodaje 50 µL medijuma za diferencijaciju Th17 ćelija u svaki bunarić. Konačne koncentracije antitela i citokina (R&D Systems) u diferencijacionom medijumu su bile: 3x106/ mL anti-CD3/CD28 kuglice (dobijene upotrebom kompleta za humanu T ćelijsku aktivaciju/ekspanziju, Miltenyi Biotec), 10 µg/mL anti-IL4, 10 µg/mL anti-IFNy, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ i 20 U/mL IL2. Ćelije su gajene u kulturi na 37 °C i 5% CO2u trajanju 3 dana. Supernatanti su sakupljeni i akumulirani IL-17 u kulturi je meren upotrebom MULTI- SPOT® citokinske ploče prema uputstvima proizvođača (Meso Scale Discovery). Ploča je očitavana upotrebom Sector Imager 6000, i koncentracija IL-17 je ekstrapolirana sa standardne krive. Vrednosti IC50 su određene upotrebom Graph- Pad.
1
Tabela 1
11
12
1
[0652] Dok gore navedena specifikacija objašnjava principe predmetnog pronalaska, sa primerima koji su obezbeđeni za svrhu pronalaska , treba razumeti da praksa pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kao što je obuhvaćeno obimom patentnih zahteva.
1 4
1
�
�
1
1
�

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I:
    pri čemu: je fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil; R<1>je Cl, -CN, H, F, OC(1-4)alkil, OCHF2,
    OCF3, C(1-4)alkil, Br, I, ili ciklopropil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora; R<2>je F, Cl, -CN, H, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, CH3, CF3, i do pet atoma fluora; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju sistem spojenih prstena izabranih iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; pri čemu pomenuti naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil mogu opciono da budu supstituisani sa do tri supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata F, OC(1-3)alkil ili C(1-3)alkil pri čemu pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2, CH2F, CF3, i CH3; pod uslovom da R<2>ne mora da bude H ukoliko R<1>je H; R<3>je tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, furanil, ili fenil; pri čemu pomenuti tiadiazolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, furanil, ili fenil je opciono supstituisan sa R<4>, i dalje opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata F, CH3, CF3, i ciklopropil; R<4>je H, C(1-6)alkilSO2C(1-6)alkil, C(O)NH2, C(1-6)alkil, -CN, C(3-6)cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)SO2(C(1-6)alkil), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1-6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil ili C(3-6)cikloalkil je opciono nezavisno supstituisan sa do šest atoma fluora, CF3, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CKS2)m-, ili N(CH3)2; m je 2, 3, 4, ili 5; X je H, ili F; gde je svako pojavljivanje X u jednom molekulu nezavisno definisano; A<1>je H, ili C(1-4)alkil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; A<2>je C(1-6)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
    CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2-CC-CH3; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; ili A<1>i A<2>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja se sastoji iz: tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; pri čemu pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili -(CX2)n-, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji iz CH3i F; n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4; X je H, ili F; gde svako pojavljivanje X u jednom molekulu je nezavisno definisano; R<5>je SO2NA<3>A<4>, CONA<3>A<4>, NA<3>A<4>, OCH2C(CF3)2OH, C(3-6)cikloalkil, ili C(1-6)alkil; pri čemu pomenuti C(3-6)cikloalkil i pomenuti C(1-6)alkil su opciono supstituisani sa OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, ili NA<3>A<4>, dalje opciono supstituisane sa -CH2CH2- koji je vezan za isti ugljenikov atom, i do sedam atoma fluora; A<3>je H, ili C(1-4)alkil; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šet atoma fluora; A<4>je H, C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, ili C(3-6)heterocikloalkil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora; ili A<3>i A<4>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil, aziridinil, i azetidinil gde pomenuti piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, aziridinil, i azetidinil su opciono supstiutuisani sa do četiri grupe koje su izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koja obuhvata CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do šest atoma fluora; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu:
    R<1>je Cl, -CN, H, F, OCH3,
    OCHF2, OCF3, C(1-2)alkil, Br, ili I; pri čemu pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa pet atoma fluora; R<2>je F, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, OCF3, ciklopropil ili C(1-2)alkil; pri čemu pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, CH<3>, CF<3>, i do pet atoma fluora; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa fenilom za koji su vezani da obrazuju sistem spojenog prstena koji je izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H; R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil; pri čemu pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil je opciono supstituisan sa R<4>, i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata CH3i ciklopropil; R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, C(1-4)alkil,
    ili -CN; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, ili -CN; A<1>je H, ili C(1-3)alkil; pri čemu pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; A<2>je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2-CC-CH3; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; ili A<1>i A<2>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
    1 tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; pri čemu pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil u opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili -(CX2)n-, i do tri dodatna supstituenta koja su izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F; R<5>je SO2NA3A4,
    OCH2C(CF3)2OH, ili C(1-6)alkil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, H, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora; A<4>je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno je supstituisan sa do tri atoma fluora; i pri čemu pomenuti C(3-6)cikloalkil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2; ili A<3>i A<4>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil, pri čemu pomenui piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa do četiri metil grupe i do šest atoma fluora; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, pri čemu: R<1>je Cl, -CN, H, F, OCH3,
    OCHF2, OCF3, ili C(1-2)alkil; pri čemu pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; R<2>je F, Cl, -CN, CHF2, CF3, CH3, ili H; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa fenilom za koji su vezani da obrazuju sistem spojenih prstena koji je izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, hinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>ne mora da bude H ukoliko R<1>je H; R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil; pri čemu pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, piridazil, ili pirazil je opciono supstituisan sa R<4>, i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata CH3i ciklopropil; R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)alkilC(CH3)2OH,
    -CN, ili C(1-2)alkil; pri čemu pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; A<1>je H, ili C(1-3)alkil; pri čemu pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; A<2>je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2-CC-CH3, ili CH2CH2-CN; pri čemu pomenuti C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora; ili A<1>i A<2>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; pri čemu pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, CH2F, ili F, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F; R<5>je SO2NA3A4,
    OCH2C(CF3)2OH, ili C(1-6)alkil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa jednom OH grupom i do šest atoma fluora; A<3>je H, ili C(1-4)alkil; A<4>je C(1-6)alkil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; pri čemu pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti ciklopropil ciklobutil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2; ili A<3>i A<4>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil, pri čemu pomenuti piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa jednom ili dve metil grupe i do tri atoma fluora; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu 1 R<1>je Cl, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, -CN, H, F, OCH3, OCHF2, ili OCF3; R<2>je F, Cl, CHF2, CF3, CH3, ili H; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa fenilom za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena koji je izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, tetrahidronaftalenil, izohinolinil, i hromanil; pod uslovom da R<2>ne mora da bude H ukoliko R<1>je H; R<3>je oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, ili tiazolil, pri čemu pomenuti oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, piridil, ili tiazolil je opciono supstituisan sa R<4>, i pomenuti triazolil može dodatno da bude supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata CH<3>i ciklopropil; R<4>je H, CH2SO2CH3, C(O)NH2, CH3, CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, C(0-1)alkilC(CH3)2OH,
    A<1>je H, C(1-3)alkil, ili CH2CH2F; <2>A je C(2-4)alkil, CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil,
    CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, CH2CH2-CN, CH2-CC-CH3; gde pomenuti C(3-4)cikloalkil je opciono supstituisan sa jednim atomom fluora i pomenuti C(2-4)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora; ili A<1>i A<2>mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, ili CH2F i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata CH3i F; <5>R je SO2NA3A4, CH2C(CF3)2OH, OCH2C(CF3)2OH, ili
    <3>A je H, CH3, ili C(1-4)alkil; A4je C(1-6)alkil, 1
    C(CH3)2CH2OCH3, -morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, ili CH2C(CH3)2OH; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora; <3>4 ili A i A mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde:
    R<1>je H, Cl, CHF2, CF3, CH3, F, OCHF2, ili OCF3; R2je F, Cl, CHF<1 2> 2, CF3, CH3, ili H; ili R i R mogu zajedno sa fenilom za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena izabran iz grupe koja obuhvata naftalenil, i hromanil; pod uslovom da R<2>može da ne bude H ukoliko R<1>je H; R<3>je
    piridil, ili pirimidil, gde pomenuti piridil ili pirimidil je opciono supstituisan sa R4; 1 A<1>je CH3, CH2CH3; <2>A je CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH3, ili CH2CF3; ili A<1>i A2 mogu zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koja obuhvata:
    CH2CF3, ili C(CH3)2CF3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5 izabrano iz grupe koja obuhvata:
    1
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 4 izabrano iz grupe koja obuhvata:
    1
    i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 1 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija dobijena mešanjem jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
  10. 10. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od ili mu je postavljena dijagnoza zapaljenskog sindroma, poremećaja ili bolesti posredovanog sa RORyt.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest izabrana iz grupe koja obuhvata: zapaljenske bolesti creva, reumatoidni artitis, psorijazu, hronični opstruktivni poremećaj pluća, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, neutrofilnu astmu, astmu koja je rezistentna na steroide, multiple sklerozu, i sistemski eritematozni lupus.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, gde je bolest psorijaza, psorijazni artritis ili reumatoidni artritis.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, gde je zapaljenska bolest creva ulcerozni kolitis ili Kronova bolest.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova kompozicija ili lek u kombinaciji sa jednim ili više antiinflamatornim agensima ili imunosupresivnim agensima za upotrebu u postupku za lečenje 1 subjekta koji pati od ili ima dijagnozu sindroma, poremećaja ili bolesti izabranog iz grupe koja obuhvata: reumatoidni artritis, i psorijazu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20191697A 2014-10-30 2015-10-30 Amidno supstituisani tiazoli kao modulatori rorgamat RS59752B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072599P 2014-10-30 2014-10-30
EP15794729.2A EP3212642B1 (en) 2014-10-30 2015-10-30 Amide substituted thiazoles as modulators of rorgammat
PCT/US2015/058200 WO2016069978A1 (en) 2014-10-30 2015-10-30 AMIDE SUBSTITUTED THIAZOLES AS MODULATORS OF RORγT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59752B1 true RS59752B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=54542554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191697A RS59752B1 (sr) 2014-10-30 2015-10-30 Amidno supstituisani tiazoli kao modulatori rorgamat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9845319B2 (sr)
EP (1) EP3212642B1 (sr)
JP (1) JP6695335B2 (sr)
KR (1) KR20170075787A (sr)
CN (1) CN108064224B (sr)
AU (1) AU2015339091B2 (sr)
BR (1) BR112017008852A2 (sr)
CA (1) CA2965518A1 (sr)
CY (1) CY1122563T1 (sr)
DK (1) DK3212642T3 (sr)
ES (1) ES2767303T3 (sr)
HR (1) HRP20200016T1 (sr)
HU (1) HUE046888T2 (sr)
IL (1) IL251857B (sr)
MA (1) MA40865B1 (sr)
PL (1) PL3212642T3 (sr)
PT (1) PT3212642T (sr)
RS (1) RS59752B1 (sr)
SI (1) SI3212642T1 (sr)
SM (1) SMT201900706T1 (sr)
WO (1) WO2016069978A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
LT3212641T (lt) 2014-10-30 2019-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolai, kaip roryt moduliatoriai
TW201803869A (zh) * 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
EP3765020A4 (en) 2018-03-12 2021-09-22 Escalier Biosciences B.V. SPIROCYCLIC MMR-GAMMA MODULATORS
JP2021529161A (ja) 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
JP2021528405A (ja) * 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
WO2019244001A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
MX2020013699A (es) * 2018-06-18 2021-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirazol como inhibidores de malt1.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
HUP0303829A3 (en) 2001-04-16 2006-02-28 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-acitvated k channel opener compounds, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
EA007933B1 (ru) * 2001-08-13 2007-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность
ES2256560T3 (es) * 2001-10-12 2006-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.
US8188128B2 (en) 2005-05-12 2012-05-29 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2586311B1 (de) 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
EP3002008B8 (en) 2010-03-11 2018-10-24 New York University Amido compounds as roryt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
KR101958699B1 (ko) 2010-12-28 2019-03-15 라이온 가부시키가이샤 구강 상태의 판정 방법, 그리고 그것을 위해 사용되는 분석 용구, 장치, 및 프로그램
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2014528933A (ja) 2011-09-09 2014-10-30 ニューヨーク ユニバーシティ ＲＯＲγｔモジュレーターとしてのアミド化合物およびその使用
US9815851B2 (en) * 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
UY34832A (es) 2012-05-31 2013-12-31 Phenex Pharmaceuticals Ag TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA O SULFONAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUÉRFANO RORy (lambda)
US9663469B2 (en) 2013-09-09 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company RORγ modulators
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
CN105555768B (zh) 2013-09-20 2018-10-16 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
US9738600B2 (en) 2013-12-05 2017-08-22 Lead Pharma Cel Models Ip B.V. ROR gamma (RORγ) modulators
US9637455B2 (en) 2014-01-06 2017-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfone RORγ modulators
JP6530764B2 (ja) 2014-01-06 2019-06-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子としてのピロリジニルスルホン誘導体およびその使用
CN106132931B (zh) 2014-01-06 2019-08-02 百时美施贵宝公司 碳环砜RORγ调节剂
ES2704460T3 (es) 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
US11084784B2 (en) 2014-03-27 2021-08-10 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
CN103833672A (zh) * 2014-03-28 2014-06-04 中国药科大学 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20200016T1 (hr) 2020-03-20
AU2015339091B2 (en) 2020-05-28
HUE046888T2 (hu) 2020-03-30
ES2767303T3 (es) 2020-06-17
CN108064224A (zh) 2018-05-22
DK3212642T3 (da) 2019-11-25
EP3212642B1 (en) 2019-10-30
US9845319B2 (en) 2017-12-19
EP3212642A1 (en) 2017-09-06
CY1122563T1 (el) 2021-01-27
JP6695335B2 (ja) 2020-05-20
CA2965518A1 (en) 2016-05-06
PL3212642T3 (pl) 2020-04-30
PT3212642T (pt) 2019-12-19
KR20170075787A (ko) 2017-07-03
SI3212642T1 (sl) 2020-01-31
IL251857A0 (en) 2017-06-29
AU2015339091A1 (en) 2017-05-11
BR112017008852A2 (pt) 2018-01-16
WO2016069978A1 (en) 2016-05-06
IL251857B (en) 2020-09-30
SMT201900706T1 (it) 2020-01-14
MA40865B1 (fr) 2019-11-29
JP2018500286A (ja) 2018-01-11
US20160122335A1 (en) 2016-05-05
CN108064224B (zh) 2022-03-29
HK1243418A1 (en) 2018-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6695335B2 (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのアミド置換チアゾール
AU2019200228B2 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of RORyt
CN107108598B (zh) 作为Rorγt调节剂的噻唑
AU2017255525A1 (en) 6-aminopyridin-3-yl thiazoles as modulators of rorgammat
HK1243418B (en) Amide substituted thiazoles as modulators of rorgammat
HK1258212B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1242688B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1242688A1 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1242687A1 (en) Thiazoles as modulators of roryt
HK1242687B (en) Thiazoles as modulators of roryt