CN107108598B - 作为Rorγt调节剂的噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式I的化合物。
Figure DDA0001337808730000011
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和(A)定义于说明书中。本发明还包括式I的化合物，所述化合物用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法中，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括化合物，所述化合物用于通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORt活性的方法中。

Description

作为Rorγt调节剂的噻唑
技术领域
本发明涉及被取代的噻唑化合物、其药物组合物和使用方法，所述被取代的噻唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Thl7细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在它们表面表达CCR6，以介导它们迁移至炎症部位，并且依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17family members andinflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“Understandingthe IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23)。RORγt缺陷的小鼠表观健康且繁殖正常，但显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov，II，B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptorRORgammat directs the differentiation program ofproinflammatory IL-17+Thelper cells.”Cell 126(6):1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation ofthe brain.”Nature 421(6924):744-8；Langrish,C.L.,Y.Chen等人，(2005).“IL-23 drives a pathogenic T cellpopulation that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人，(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis andpromotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest 116(5):1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel，G.，C.Conrad等人，“Cutting edge:A critical functional role for IL-23 inpsoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。
在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk，A.，W.Pierzchala等人(2003).“Interleukin-17 in sputum correlateswith airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33；Fujino,S.,A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17 ininflammatory bowel disease.”Gut52(1):65-70；Lock,C.,G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol 16(14):1753-8；Nunez,C.,B.Dema等人，(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseandmultiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies.”Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人，“A regulatory variantin CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet42(6):515-9)。
Ustekinumab
Figure GDA0002562037880000032
是一种阻断IL-12和IL-23的抗p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或全身治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab,ananti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13):1181-9；Leonardi,C.,R.Matheson等人，“Anti-interleukin-17 monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也已表现出相关临床反应(Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，Di Padova，F.(2010)“Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,anduveitis.”Sci Transl Med2,5272)。
以上所有证据均支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002562037880000031
其中
Figure GDA0002562037880000041
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-4)烷基、-CN、F、OC(1-4)烷基、OCHF2、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为H、F、Cl、-CN、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、-CN、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基任选地被F、C(1-3)烷基或OC(1-3)烷基取代至多三次，其中每个取代基均为独立选择的，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基(pyrazyl)、咪唑基、吡咯基或呋喃基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基任选地被R6取代，并且还任选地被一个选自F、CH3和CF3的取代基取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000042
C(1-6)烷基、C(O)NH2、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
其中m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R4为H、C(3-8)环烷基、C(3-8)烷基、OC(1-8)烷基、苯基、吡啶基、CH2SO2C(1-3)烷基、NA1A2、CH2O-C(3-8)烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基；其中所述C(3-8)烷基和O-C(3-8)烷基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；并且所述C(3-8)环烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基和呋喃基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、
Figure GDA0002562037880000051
CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F或CH2-CCH，其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代，
其中n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3、NA3A4或环丙基、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)杂环烷基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
R7为H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F或CF3；
R8为H或F；或者若R4为H，则R7和R8可合在一起形成C(3-6)环烷基环。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002562037880000061
其中
Figure GDA0002562037880000062
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、-CN、F、OC(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCHF2、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为H、F、Cl、-CN、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、-CN、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基任选地被F、C(1-3)烷基或OC(1-3)烷基取代至多三次，其中每个取代基均为独立选择的，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基任选地被R6取代，并且还任选地被一个选自F、CH3和CF3的取代基取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000071
C(1-6)烷基、C(O)NH2、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
其中m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R4为H、C(3-8)环烷基、C(3-8)烷基、OC(1-8)烷基、苯基、吡啶基、CH2SO2C(1-3)烷基、NA1A2、CH2O-C(3-8)烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基；其中所述C(3-8)烷基和O-C(3-8)烷基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；并且所述C(3-8)环烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基和呋喃基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、
Figure GDA0002562037880000081
CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F或CH2-CCH，其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代(包括
Figure GDA0002562037880000082
Figure GDA0002562037880000083
Figure GDA0002562037880000084
)，
其中n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4(包括
Figure GDA0002562037880000091
)、NA3A4或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3、NA3A4或环丙基、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)杂环烷基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
R7为H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F或CF3；
R8为H或F；或者若R4为H，则R7和R8可合在一起形成C(3-6)环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中：
Figure GDA0002562037880000092
为
Figure GDA0002562037880000093
Z为N或CH；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-3)烷基、-CN、F、OC(1-3)烷基、OCHF2、Br、I或环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为H、F、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CF3和CHF2)；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、-CN、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基任选地被F、CHF2、CH2F、CF3或CH3取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基吡嗪基、咪唑基或吡咯基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基吡嗪基、咪唑基或吡咯基任选地被R6取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000101
C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、C(O)NH2或-CN，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、CO2H、OH或-CN取代(包括CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN和C(0-1)烷基C(CH3)2OH)；
R4为C(3-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OC(1-4)烷基、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、CH2SO2CH3或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个含氟基团或两个甲基基团取代；
A1为H或C(1-3)烷基，其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F或CH2-CCH，其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代(包括CH2CH2-CN)；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure GDA0002562037880000102
Figure GDA0002562037880000111
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(1-6)烷基、
Figure GDA0002562037880000112
其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3或NA3A4、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基(包括环丙基和环丁基)、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多四个选自CF3、OH和CH3的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
R7为H、F、OH或OCH3；
R8为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
Figure GDA0002562037880000121
为
Figure GDA0002562037880000122
Figure GDA0002562037880000123
Z为N或CH；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-3)烷基、-CN、F、OC(1-3)烷基、OCHF2或环丙基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CHF2和CF3)；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、-CN、
Figure GDA0002562037880000124
Figure GDA0002562037880000125
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基任选地被F、CHF2、CH2F、CF3或CH3取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基吡嗪基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基吡嗪基任选地被R6取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000126
C(1-2)烷基(包括CH3)、CH2C(CH3)2CO2H、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2CN、C(O)NH2或-CN，其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R4为C(3-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OC(1-4)烷基(包括OC(CH3)3和OCH(CH3)2)、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、CH2SO2CH3或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个含氟基团或两个甲基基团取代；
A1为H或C(1-3)烷基，其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CH2CH2F)；
A2为C(1-4)烷基(包括C(2-4)烷基)、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基(包括CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基和
Figure GDA0002562037880000131
)、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2CH2-CN，其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure GDA0002562037880000132
Figure GDA0002562037880000133
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH或F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(1-6)烷基、
Figure GDA0002562037880000134
其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、OCH3或NA3A4、以及至多六个氟原子取代(包括C(CF3)2OH)；
A3为H或C(1-4)烷基(包括CH3CH2和C(CH3)3)；
A4为C(1-6)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代(包括C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2和CH2C(CH3)2OH)，并且其中所述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多两个选自CF3、OH和CH3的基团取代，并且还任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、F、OH或OCH3；
R8为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
Figure GDA0002562037880000141
为
Figure GDA0002562037880000142
Figure GDA0002562037880000143
Z为N或CH；
R1为H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、C(1-3)烷基(包括CH2CH3)、-CN、F、OC(1-3)烷基(包括OCH3)或OCHF2；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、
Figure GDA0002562037880000144
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基和四氢萘基；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基或嘧啶基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、噁唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基任选地被R6取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000145
CH3、CH2C(CH3)2CO2H、C(0-1)烷基C(CH3)2OH(包括C(CH3)2OH)、CH2C(CH3)2CN或C(O)NH2；
R4为C(3-6)环烷基(包括C(4-6)环烷基)、异丙基、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、氟苯基、二氟苯基或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个含氟基团或两个甲基基团取代；
A1为H、C(1-3)烷基(包括CH2CH3)或CH2CH2F；
A2为C(2-4)烷基(包括CH2CH3)、CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基、
Figure GDA0002562037880000151
CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2CH2-CN，其中所述C(3-4)环烷基任选地被一个氟原子取代，并且所述C(2-4)烷基任选地被至多三个氟原子取代(包括CH2CF3)；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure GDA0002562037880000152
Figure GDA0002562037880000153
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，其中所述哌啶基和吡咯烷基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基(包括CH3)、-CN、OH或CH2OH、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代(包括二氟哌啶基、氟哌啶基)；
R5为SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
Figure GDA0002562037880000154
A3为H、CH3CH2或C(CH3)3；
A4为C(1-6)烷基(包括C(CH3)3)、
Figure GDA0002562037880000155
Figure GDA0002562037880000156
C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2或CH2C(CH3)2OH，其中所述C(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自
Figure GDA0002562037880000161
Figure GDA0002562037880000162
的环；
R7为H；
R8为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
Figure GDA0002562037880000163
为
Figure GDA0002562037880000164
Figure GDA0002562037880000165
Z为N或CH；
R1为H、Cl、OCF3、CF3、CHF2或F；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、
Figure GDA0002562037880000166
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自萘基和异喹啉基的稠合环系；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为
Figure GDA0002562037880000167
Figure GDA0002562037880000168
或苯基；其中所述苯基任选地被R6取代，
R6为
Figure GDA0002562037880000169
CH3、CH2C(CH3)2CO2H或C(CH3)2OH；
R4为C(4-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、二氟哌啶基、氟哌啶基、氟苯基或NA1A2；其中所述C(4-6)环烷基任选地被OCH3、两个含氟基团或两个甲基基团取代；并且其中A1和A2与它们所连接的氮合在一起形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环任选地被CH3、CH2F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
Figure GDA0002562037880000171
A3为H；
A4为
Figure GDA0002562037880000172
或C(CH3)3；
R7为H；
R8为H；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002562037880000173
Figure GDA0002562037880000181
Figure GDA0002562037880000191
Figure GDA0002562037880000201
Figure GDA0002562037880000211
Figure GDA0002562037880000221
Figure GDA0002562037880000231
Figure GDA0002562037880000241
Figure GDA0002562037880000251
Figure GDA0002562037880000261
本发明的另一个实施方案为选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002562037880000262
Figure GDA0002562037880000271
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγT介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受试者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药剂，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药剂来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药剂，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药剂反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药剂反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为包含a至b(包括a和b)个碳原子的前缀词根出现。例如，C(1-4)表示包含1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”指通过从单环碳原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的示例包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“杂环烷基”是指通过从单环碳原子或氮原子移除一个氢原子而衍生的包含至少一个环原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团，所述环原子选自O、N或S。典型的杂环烷基基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基。杂环烷基环中的硫原子可为任何氧化态。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述通过从具有以下结构的分子移除氢原子而形成的基团：
Figure GDA0002562037880000311
每当变量如-(CX2)nO(CX2)n-中的“n”多于一次出现于化学式中时，每个定义被认为是独立的。
当烷基取代基如但不限于C(1-6)烷基多于一次出现于式I的化合物中时，所述烷基基团上的每个取代基均为独立选择的。
如说明书中所述，烷基基团可以是被取代的。当烷基基团被双基-(CX2)m-取代时，所述双基的两端可连接至相同或不同的碳原子。例如，
Figure GDA0002562037880000312
是丁基基团上-(CX2)m-取代基的示例。-(CX2)m-取代基的示例无限制地包括
Figure GDA0002562037880000313
Figure GDA0002562037880000314
类似地，-(CX2)n-或-(CX2)nO(CX2)n-双基取代基可出现在相同或不同的环碳上。-(CX2)n-取代基的示例无限制地包括
Figure GDA0002562037880000315
Figure GDA0002562037880000316
-(CX2)nO(CX2)n-取代基的示例无限制地包括
Figure GDA0002562037880000321
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LIOME、L赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
由于RORγt是RORγ的N-末端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。适宜溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及如式I中所描述的用作药剂的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用式I中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药剂。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，这种前药应将是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种障碍，而该未具体描述的化合物可在向患者施用后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式I的放射性标记化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变阻隔足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物被涵盖于本发明的范围内。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术诸如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
在任何用于制备本发明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用如下缩写。
Ac 乙酰基
APCI 大气压化学电离
br 宽峰
Bu 丁基
Cy 环己基
d 双峰
dba 二亚苄基丙酮
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DAST 二乙氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünigs碱)
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
EDC·HCl N-(3-二甲基氨基丙基))-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱法
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
IBX 2-碘氧基苯甲酸
Lawesson Reagent 2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环
LDA 二异丙基氨基锂
m 多重峰
M 摩尔(摩尔/升)
Me 甲基
min 分钟
Ms 甲磺酰基
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PE 石油醚
Ph 苯基
pin 频哪醇合
Piv 新戊酰基(Me3CO)
ppm 百万分之一
psi 磅每平方英寸
q 四重峰
rt 室温
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基
Tf 三氟甲磺酰基
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基
一般方案
本发明的化合物可通过本领域已知的方法的组合来制备，包括下文方案I至XII中所述的方法。下面的反应方案仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
方案I描述了本发明[1,3,4]-噁二唑和[1,3,4]-噻二唑的制备。如WO2013/178362中所述，可使用2-氨基-2-硫代乙酸乙酯将α-溴化酮A-I环化，获得噻唑中间体A-II。随后用肼处理，接着与羧酸R6COOH偶联，并且用例如TsCl或Tf2O环化，获得[1,3,4]-噁二唑中间体A-III(X＝H)。另选地，可将该系列应用于溴化的A-II，其在酰肼形成之前需要溴化步骤。与适当芳基卤化物或芳基硼酸酯的Pd催化偶联(在Suzuki方法情况下)获得具有结构A-IV的化合物。中间体A-III可通过使用不同步骤顺序的另选途径来制备。中间体如A-VIII与肼反应，然后与羧酸R6COOH偶联，并且用例如TsCl环化，获得[1,3,4]-噁二唑中间体A-IX。随后与适当烷基锌试剂的钯催化偶联获得中间体A-III。另选的途径使用不同的步骤顺序，以中间体A-II与适当芳基卤化物的钯催化偶联开始。随后如前所述进行肼处理，与R6COOH偶联并且环化，获得中间体A-IV。[1,3,4]-噻二唑可以类似的方式制得。中间体A-II与肼反应，随后与羧酸R6COOH偶联，并且在高温下用Lawesson试剂处理，获得[1,3,4]-噻二唑A-VI。与适当芳基卤化物的钯催化偶联获得具有结构A-VII的化合物。
方案I
Figure GDA0002562037880000381
方案II示出带有胺基团NA1A2作为取代基R4的本发明[1,3,4]-噁二唑的制备。1-溴-3-羟基丙-2-酮可用2-氨基-2-硫代乙酸乙酯来环化，获得噻唑中间体B-I。使用SEMCl保护，然后形成酰基酰肼，R6COOH偶联，并且使用例如TsCl环化，获得中间体B-II。使用HCl去保护，然后与适当芳基卤化物钯催化偶联，并且使用例如MnO2选择性氧化，获得醛中间体B-III。还原胺化获得具有结构B-IV的化合物。另选地，可通过一系列钯催化偶联、MnO2氧化和还原胺化，首先将B-I转化成B-V。可如B-II的制备所述，通过实施自酯至噁二唑的相同三个步骤，由B-V获得具有结构B-IV的化合物。
方案II
Figure GDA0002562037880000391
本发明的[1,2,4]-噁二唑可如方案III中所示制得。可采用一系列酯氨解，用TFAA脱水，以及与羟胺形成脒肟，将噻唑酯中间体A-II转变成C-I。就X＝Br的中间体C-I而言，所述系列以溴化步骤开始。用R6COOH将C-I酰化，随后环化，获得[1,2,4]-噁二唑中间体C-II。使用适当芳基卤化物或芳基硼酸或酯的钯催化偶联获得具有结构C-III的化合物。用被R6取代的脒肟处理溴化的噻唑中间体A-II，致使形成5-位具有R6取代基的[1,2,4]-噁二唑中间体C-IV。与适当芳基硼酸或酯的Suzuki偶联获得具有结构C-V的化合物。
方案III
Figure GDA0002562037880000401
方案IV示出带有胺基团NA1A2作为取代基R4的本发明[1,2,4]-噁二唑的制备。通过使用SEMCl保护B-I，然后氨解，用TFAA脱水，并且使用羟胺形成脒肟，获得D-I。用R6COOH酰化并且环化，获得中间体D-II，将其去保护，使用钯催化剂使其与适当芳基卤化物偶联，并且用例如MnO2氧化，获得醛中间体D-III。还原胺化获得具有结构D-IV的化合物。
方案IV
Figure GDA0002562037880000411
本发明异噁唑的制备示于方案V中。可使用NaBH4，将中间体A-II还原成醇。IBX氧化，并且用羟胺处理所得醛，获得肟中间体E-I。形成腈氧化物，并且与被R6取代的炔烃进行[3+2]环加成，获得异噁唑E-II。与适当芳基卤化物进行钯催化偶联，获得具有结构E-III的化合物。
方案V
Figure GDA0002562037880000421
方案VI描述了本发明6-元芳基环和杂芳基环的合成。溴酮A-I可用硫脲环化，以形成氨基噻唑中间体，随后使用例如亚硝酸异戊酯和CuBr使其经历Sandmeyer反应，获得溴代噻唑中间体F-I。与适当芳基/杂芳基(U＝CH或N)硼酸或酯的Suzuki反应获得中间体F-II，其在与适当芳基卤化物的第二钯催化反应中获得具有结构F-III的化合物。在另选的途径中，使用KOH将中间体A-II皂化。用HCl中和后，室温下将所得羧酸脱羧，获得中间体F-IV，其用n-BuLi/ZnCl2金属化，然后钯催化偶联，获得中间体F-II。
方案VI
Figure GDA0002562037880000431
方案VII描述了本发明噻唑环的合成。中间体F-I与适当芳基硼酸或酯的Suzuki反应获得中间体G-I，其在与适当芳基卤化物的第二钯催化反应中获得具有结构G-II的化合物。
方案VII
Figure GDA0002562037880000432
方案VIII描述了上文钯催化偶联反应中所用的包含磺酰胺的芳基溴化物中间体的合成。通过一系列氟化、还原和溴化(R1＝CHF2)，可将醛H-I转变成具有结构H-II的苯胺。苯酚H-III通过类似的步序，转变成苯胺H-II(R1＝OCHF2)。苯胺H-II用亚硝酸钠的酸溶液处理，然后用二氧化硫处理，获得磺酰氯H-IV，其与胺偶联，获得芳基溴化物磺酰胺中间体H-V。另选地，溴化物H-VI用硫酸处理，然后用氯化试剂POCl3和PCl5处理，获得磺酰氯，其与胺偶联，获得芳基溴化物磺酰胺中间体H-V。首先将异喹啉-1(2H)-酮H-VII溴化，然后用P2S5处理，获得4-溴异喹啉-1(8H)-硫酮H-VIII。随后氧化并且形成磺酰胺，获得溴化物H-IX。
方案VIII
Figure GDA0002562037880000441
上文钯催化偶联反应中所用的溴代芳基衍生物I-I、I-VIII和I-X的制备示于方案IX中。1,4-二溴-或1-溴-4-碘-芳族化合物I-II可用作金属化反应的试剂，例如用正丁基锂锂化，或使用异丙基氯化镁进行格氏形成。1,4-二溴芳族化合物应具有相同的取代基R1和R2。金属化物质可与2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应，形成1-溴-4-三氟乙酰基衍生物I-III。三氟甲基醇I-I可通过在氟化物源存在下中间体I-III与TMSCF3的反应，或通过与烷基格氏试剂的反应形成。另选地，金属化物质可与六氟丙酮反应，直接形成六氟异丙基醇I-I。所述中间体I-III也可通过酯化由1-溴-4-烷氧基羰基芳族化合物I-IV形成，随后在氟化物源存在下与TMSCF3反应。另选地，中间体I-III可通过在氟化物源存在下与TMSCF3反应，随后氧化，由1-溴-4-甲酰基芳族化合物I-V形成。三氟甲基醇I-VIII可通过在氟化物源存在下，由中间体I-VII与TMSCF3的反应形成。可将1,3-二溴芳基衍生物I-VI金属化，例如用正丁基锂锂化，随后与2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应，形成1-溴-3-三氟乙酰基衍生物I-VII。1,3-二溴芳基衍生物I-VI可经历金属化，例如用正丁基锂锂化，随后与氯甲酸甲酯反应，获得甲基酯I-IX。随后皂化并且形成酰胺键，获得酰胺I-X。
方案IX
Figure GDA0002562037880000461
方案X描述了溴代芳基衍生物J-I和J-IV的合成。甲基酮J-II可在还原剂例如NaHB(OAc)3存在下用胺处理，获得芳基溴化物J-I。另选地，可用硼氢化钠将苯甲醛J-III还原，随后转变成甲磺酸酯，其在用胺处理后获得中间体J-IV。
方案X
Figure GDA0002562037880000471
方案XI描述了上文酰胺形成反应中所用的一些胺中间体的合成。化合物K-I和K-III用DAST处理，然后用HCl移除叔丁氧基羰基，获得盐酸盐形式的氟化胺K-II和K-IV。
方案XI
Figure GDA0002562037880000472
方案XII描述了上文噻唑芳基化和杂芳基化反应中所用的硼酸酯L-I、L-III和L-V的合成。在双(频哪醇合)二硼存在下，将化合物H-V、L-II和L-IV用钯试剂如Pd(dppf)Cl2处理，获得硼酸酯L-I、L-III和L-V。
方案XII
Figure GDA0002562037880000481
方案XIII示出芳基和杂芳基卤化物M-I、M-III和M-V的制备。异丁酸酯可用试剂如LDA脱质子，随后与苄基溴反应，获得具有结构M-I的化合物，或与二碘甲烷一起提供化合物M-II。随后由M-II产生的相应锌试剂与对称杂芳基二卤化物的钯介导的偶联(其中X可等于Cl或Br，并且U＝N或CH)则获得具有通式结构M-III的化合物。使用n-BuLi将M-II锂化，随后与2-溴噻唑进行钯介导的偶联，获得化合物M-IV。随后用NBS溴化，获得化合物M-V。
方案XIII
Figure GDA0002562037880000482
实施例
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实施例仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
中间体1：步骤a
4-甲基苯磺酸环丁基甲酯
Figure GDA0002562037880000491
0℃下向环丁基甲醇(1.00g，11.6mmol)和吡啶(1.4mL)的DCM(15mL)溶液中，缓慢加入TsCl(2.44g，12.8mol)。使所述溶液回温至20℃，并且在该温度下搅拌3h。将反应倒入到水(50mL)中，并且用DCM(2×50mL)提取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得无色油状标题化合物。
中间体1：步骤b
2-环丁基乙腈
Figure GDA0002562037880000492
向4-甲基苯磺酸环丁基甲酯(108g，450mmol，中间体1，步骤a)的DMSO(1000mL)溶液中，加入NaCN(33.1g，675mmol)，并且将所述混合物在80℃下搅拌过夜。将所述混合物倒入到水(2000mL)中，并且用EtOAc(2×1000mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。蒸馏残余物，获得黄色油状标题化合物。
中间体1：步骤c
1-环丁基丙-2-酮
Figure GDA0002562037880000493
0℃下N2气氛中，向2-环丁基乙腈(1.00g，10.5mmol，中间体1，步骤b)的二乙醚(10mL)溶液中，缓慢加入甲基碘化镁(10.5mL，3M的二乙醚溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物倒入到冰(10g)中，并且加入1M HCl水溶液。将所述混合物用二乙醚(2×15mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得黄色油状标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
中间体1：步骤d
1-溴-3-环丁基丙-2-酮
Figure GDA0002562037880000501
在0℃下向1-环丁基丙-2-酮(2.40g，21.4mmol，中间体1，步骤c)的MeOH(25mL)溶液中，滴加Br2(0.88mL，17mmol)，并且在室温下搅拌过夜。用EtOAc(2×30mL)提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得黄色油状标题化合物。
中间体1
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000502
向1-溴-3-环丁基丙-2-酮(3.93g，20.7mmol，中间体1，步骤d)的EtOH(40mL)溶液中，加入2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(3.30g，24.8mmol)，并且将所述混合物在85℃下搅拌3h。将所得混合物倒入到水中，并且用EtOAc(2×50mL)提取。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝50/1)，获得黄色油状标题化合物。
中间体1/1
4-(环戊基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000511
如中间体1合成所述，在步骤d中使用1-环戊基丙-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/2
4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000512
如中间体1合成所述，在步骤d中使用1-环己基丙-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/3
4-异丁基噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000513
如中间体1合成所述，在步骤d中使用4-甲基戊-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/4
4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000521
如中间体1合成所述，在步骤d中使用4-甲氧基-4-甲基戊-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/5
4-((1-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000522
如中间体1合成所述，在步骤d中使用1-(1-甲氧基环丁基)丙-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/6
4-(4-氟苄基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000523
如中间体1合成所述，在步骤d中使用1-(4-氟苯基)丙-2-酮替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/7
4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000531
如中间体1合成所述，在最后步骤中使用1-溴-3-羟基丙-2-酮替代1-溴-3-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/8：步骤a
4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯
Figure GDA0002562037880000532
将硼烷的THF溶液(1.0M，43.0mL，42.9mmol)加入到冰冷却的3,3-二甲基环丁烷甲酸(1.83g，14.3mmol)的THF(5mL)溶液中，并且将所述反应混合物回流加热6h，冷却，通过滴加MeOH猝灭，并且真空浓缩，获得残余物，将其溶于DCM(10mL)中。然后加入TsCl(3.35g，18mmol)和DMAP(360mg，3.0mmol)，并且将所述混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且过滤。将滤液浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝30:1)，获得褐色油状标题化合物。
中间体1/8：步骤b
2-(3,3-二甲基环丁基)乙酸
Figure GDA0002562037880000541
将4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯(1.9g，7.1mmol，中间体1/8，步骤a)、NaCN(0.69g，14mmol)和TBAI(0.52g，1.4mmol)的DMSO(20mL)悬浮液在80℃下加热过夜。将混合物浓缩，并且将残余物用H2O稀释，然后用EtOAc提取。将水层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得中间体，将其用NaOH水溶液(8N，15mmol)处理，并且加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并且通过加入HCl，将pH调节至pH 3。将混合物用EtOAc(50mL×3)提取，干燥并且浓缩至干，获得琥珀色油状标题化合物。
中间体1/8：步骤c
1-(3,3-二甲基环丁基)丙-2-酮
Figure GDA0002562037880000542
将2-(3,3-二甲基环丁基)乙酸(320mg，2.25mmol，中间体1/8，步骤b)、N,O-二甲基羟胺(280mg，4.6mmol)、TEA(700mg，6.9mmol)和HATU(1.31g，3.45mmol)的MeCN(15mL)悬浮液在室温下搅拌2h。加入水(20mL)，并且将水层用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩至干，重新溶于THF(30mL)溶液中，并且冷却至–40℃。加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，2.5mL，7.5mmol)，并且将混合物搅拌2h。然后使混合物回温至室温，用饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭，并且用Et2O(30mL×3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，并且在20℃下浓缩至干，获得褐色残余物状标题化合物，其直接用于下一步骤中。
中间体1/8
4-((3,3-二甲基环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000551
如中间体1合成所述，在步骤d中使用1-(3,3-二甲基环丁基)丙-2-酮(中间体1/8，步骤c)替代1-环丁基丙-2-酮，制备标题化合物。
中间体1/9
4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000552
如中间体1/8合成所述，在步骤a中使用3,3-二氟环丁烷甲酸替代3,3-二甲基环丁烷甲酸，制备标题化合物。
中间体1/10
4-(异丙氧基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000553
向1,3-二溴丙-2-酮(10.0g，46.3mmol)的异丙醇(40mL)溶液中，加入2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(6.8g，50mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌3天，用H2O稀释，并且用EtOAc(x3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝3:1)，获得褐色油状标题化合物。
中间体2：步骤a
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880000561
向4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.65g，7.40mmol，中间体1)的EtOH(20mL)混合物中，加入肼水合物(4.2mL)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入到冰-水(50mL)中，并且形成沉淀。通过过滤收集沉淀，并且真空干燥，获得残余物，其从DCM和PE中重结晶，获得标题化合物。
中间体2：步骤b
4-(2-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002562037880000562
在0℃下向4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(750mg，4.69mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入SOCl2(0.9mL，9mmol)，然后加入3滴DMF。使混合物回温至室温，并且在该温度下搅拌4h。减压移除溶剂，并且将残余物溶于新鲜蒸馏的DCM(2mL)中。0℃下氮气气氛中，向4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酰肼(1.10g，4.86mmol，中间体2，步骤a)和TEA(1.0mL，7.2mmol)的DCM(15mL)溶液中，滴加上述溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应用H2O(10mL)猝灭，并且用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机层用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物从DCM和PE中重结晶，获得白色固体状标题化合物。
中间体2
3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000571
–10℃下氮气气氛中，向4-(2-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.27g，3.60mmol，中间体2，步骤b)和吡啶(0.90mL，11mmol)的混合物的无水DCM(15mL)溶液中，滴加Tf2O(1.25mL，7.2mmol)。将混合物在–10℃下搅拌1h，在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得黄色油状标题化合物。
中间体2的替代合成：
中间体2：步骤aa
4-溴代噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880000572
15-25℃下惰性氮气气氛中，向4-溴代噻唑-2-甲酸乙酯(900g，3.81mol)的无水EtOH(4.5L)溶液中，在一小时内滴加肼水合物(305g，80重量％的水溶液，7.62mol)，并且将反应溶液在15-25℃下再搅拌12h。将粗反应混合物过滤，并且将滤饼用无水EtOH(1L)洗涤。将滤饼收集，并且在室温下干燥，获得淡黄色固体状标题化合物。
中间体2：步骤bb
3-(5-(4-溴代噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000581
向烧瓶中加入EDC·HCl(1100g，5.73mol)和DMF(5L)。然后顺序加入HOBt(77.4g，0.57mol)、4-溴代噻唑-2-甲酰肼(1272g，5.73mol，中间体2，步骤aa)和DIPEA(2217g，17.18mol)。5-25℃下40分钟内，滴加4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(1100g，6.87mol)的DMF(1.3L)溶液。将所得溶液在25-37.5℃下搅拌，并且由HPLC监测。4-溴代噻唑-2-甲酰肼消耗完后，加入DIPEA(1603g，11.46mol)，然后在25-35℃下75分钟内，滴加TsCl(1540g，7.45mol)的DMF(1.5L)溶液。将所得溶液在25-35℃下搅拌，并且由HPLC监测。反应完成后，将混合物倒入到冰水(40L)中，然后通过加入浓HCl水溶液，酸化至pH 3-4。将混合物用MTBE(2×20L)提取。将有机层合并，然后用盐水(15L)洗涤。将无水Na2SO4和活性炭(380g)加入到有机层中，将悬浮液在室温下搅拌12h。将粗产物过滤，并且将滤饼用MTBE(2.5L)洗涤。将滤液真空浓缩，获得固体粗产物。向粗固体中加入异丙醇(6.5L)和庚烷(6.5L)，并且将混合物加热至45-53℃，以形成澄清溶液。使溶液自然冷却至20-25℃。通过过滤分离所得固体，并且用异丙醇/庚烷(1:1)洗涤。向固体中加入MTBE(8.6L)和庚烷(1.73L)，并且将悬浮液加热至48℃，以形成澄清溶液。然后将溶液在3h内自然冷却至20-25℃。通过过滤分离所得固体，获得无色固体状标题化合物。
中间体2
3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000591
向烧瓶中加入镁屑(49.5g，2.04mol)、THF(250mL)和1,2-二溴乙烷(4.7g，0.025mol)。将反应悬浮液冷却至0-15℃，并且在10-20℃下2.5h内，滴加环丁基甲基溴化物(300g，2.01mol)的THF(3L)溶液。加入后，将悬浮液在10-20℃下搅拌12h。反应完成后，使用HCl稀溶液，研磨所制得格氏试剂的内容物。惰性氮气气氛下，向烧瓶中加入上述(环丁基甲基)溴化镁的THF溶液(1668g，11.9重量％，1.16mol)。然后在–5-0℃下50分钟内，滴加ZnCl2(78.8g，0.58mol)的THF(800mL)溶液，并且将所得悬浮液在2h内回温至20-25℃。加入3-(5-(4-溴代噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200g，0.58mol，中间体2，步骤bb)的THF(400mL)溶液，接着加入Pd(dppf)Cl2(12.8g，17.5mmol)。将所得溶液在25-35℃下氮气中搅拌16h，并且由HPLC监测。反应完成后，接着在0-10℃下加入饱和NH4Cl水溶液(1L)，并且将混合物回温至20-25℃。然后将混合物过滤，并且用MTBE(250mL)洗涤滤饼。将滤液收集，并且将有机层用酒石酸钠/钾盐溶液(15重量％)洗涤。将不溶解的固体通过过滤移除，并且将有机层用盐水(1L)洗涤，并且浓缩。惰性氮气气氛下，向粗产物中加入MTBE(1.9L)。然后在0-10℃下，在30分钟内滴加KMnO4水溶液(0.1M，0.2当量)。将反应混合物在0-10℃下搅拌8h，然后过滤通过
Figure GDA0002562037880000592
将滤饼用MTBE洗涤，并且分离有机层，并且真空浓缩，获得淡黄色油状标题化合物。
中间体2/1
3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000601
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/2)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/2
3-(5-(4-异丁基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000602
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-异丁基噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/3)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/3
3-(5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基 丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000603
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/4)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/4
3-(5-(4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000611
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-(4-氟苄基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/6)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/5：步骤a
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880000612
0℃下向4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(375mg，2.00mmol，中间体1/7)的DCM(20mL)溶液中，加入DIPEA(516mg，4.00mmol)。在10分钟时间内滴加SEMCl(670mg，4.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水猝灭，并且用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝20:1)，获得标题化合物。
中间体2/5：步骤b
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880000621
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(3.17g，10.0mmol，中间体2/5，步骤a)和肼一水合物(2mL)的EtOH(30mL)溶液在50℃下搅拌4h，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc)，获得无色油状标题化合物。
中间体2/5：步骤c
2,2-二甲基-4-氧代-4-(2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻 唑-2-羰基)肼基)丁酸甲酯
Figure GDA0002562037880000622
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酰肼(2.7g，9.0mmol，中间体2/5，步骤b)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(1.76g，11.0mmol)、HATU(4.2g，11mmol)和TEA(1.8g，18mmol)的MeCN(40mL)溶液在室温下搅拌2h，倒入到水(40mL)中，并且用EtOAc(50mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(DCM/MeOH＝10:1)，获得无色油状标题化合物。
中间体2/5：步骤d
2,2-二甲基-3-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000631
将2,2-二甲基-4-氧代-4-(2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羰基)肼基)丁酸甲酯(1.6g，3.6mmol，中间体2/5，步骤c)、TsCl(1.4g，7.2mmol)和TEA(720mg，7.2mmol)的混合物的DCM(30mL)溶液在室温下搅拌过夜，倒入到水(10mL)中，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1:5)，获得无色油状标题化合物。
中间体2/5
3-(5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000632
将2,2-二甲基-3-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯(1.38g，3.24mmol，中间体2/5，步骤d)的HCl/二噁烷(4N，40mL)溶液在室温下保持4h，并且浓缩至干，获得标题化合物。
中间体2/6
3-(5-(4-((3,3-二甲基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二 甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000641
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-((3,3-二甲基环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/8)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/7
3-(5-(4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲 基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000642
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/9)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/8：步骤a
4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880000643
向4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(2.0g，7.9mmol，中间体1/2)的EtOH(10mL)溶液中，加入肼水合物(4.9g，98mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得溶液浓缩至干，并且将残余物溶于EtOAc中。将溶液用水洗涤两次，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得淡黄色油状标题化合物。
中间体2/8：步骤b
乙酸1-(2-(4-(环己基甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯
Figure GDA0002562037880000651
0℃下向4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰肼(1.7g，7.1mmol，中间体2/8，步骤a)和TEA(2.2g，21mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(1.4g，8.5mmol)，并且将溶液在室温下搅拌5h。将所得溶液用NaHCO3水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得褐色固体状标题化合物。
中间体2/8
乙酸2-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基酯
Figure GDA0002562037880000652
0℃下向乙酸1-(2-(4-(环己基甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(2.5g，6.8mmol，中间体2/8，步骤b)和TEA(2.1g，20mmol)的DCM(20mL)溶液中，分批加入TsCl(2.0g，10mmol)，并且将所述溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用水洗涤两次，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(DCM/MeOH＝50/1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体2/9
3-(5-(4-(环戊基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000661
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-(环戊基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/1)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体2/10
3-(5-(4-(异丙氧基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲 酯
Figure GDA0002562037880000662
如中间体2合成所述，在步骤a中使用4-(异丙氧基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/10)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体3：步骤a
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0002562037880000671
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(0.84g，0.37mmol，中间体1)的7M NH3的MeOH(50mL)溶液在60℃下搅拌12h。将混合物浓缩至干，获得白色固体状标题化合物。
中间体3：步骤b
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲腈
Figure GDA0002562037880000672
0℃下向4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酰胺(0.72g，3.7mmol，中间体3，步骤a)的DCM(20mL)溶液中，加入吡啶(146mg，1.85mmol)。在10分钟时间内滴加TFAA(1.55g，7.38mmol)，并且将混合物在该温度下搅拌1h。加入水，并且将混合物用EtOAc(3×50mL)提取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(EtOAc)，获得标题化合物。
中间体3：步骤c
4-(环丁基甲基)-N’-羟基噻唑-2-甲脒
Figure GDA0002562037880000673
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲腈(650mg，3.65mmol，中间体3，步骤b)、NH2OH·HCl(504mg，7.25mmol)和Na2CO3(2.32g，21.9mmol)在乙醇和水的混合物(20mL，5:1v/v)内的悬浮液回流3h。将混合物浓缩至干，并且将残余物用水稀释，并且用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
中间体3
3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000681
将4-(环丁基甲基)-N’-羟基噻唑-2-甲脒(698mg，3.30mmol，中间体3，步骤c)、HATU(1.25g，3.29mmol)、DIPEA(1.65mL，9.49mmol)和4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(528mg，3.30mmol)的混合物的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物溶于DMF(5mL)中，并且在120℃下加热12h。加入冰水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且过滤。将滤液浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝5:1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体3/1
3-(3-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000691
如中间体3合成所述，在步骤a中使用4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/2)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体3/2
3-(3-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基 丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000692
如中间体3合成所述，在步骤a中使用4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/4)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体3/3：步骤a
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0002562037880000693
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(3.17g，10.0mmol，中间体2/5，步骤a)的氨(7N的MeOH溶液，50mL)溶液在60℃下搅拌12h，并且真空浓缩，获得白色固体状标题化合物。
中间体3/3：步骤b
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲腈
Figure GDA0002562037880000701
0℃下向4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酰胺(2.88g，10.0mmol，中间体3/3，步骤a)的DCM(100mL)溶液中，加入吡啶(1.46g，18.5mmol)，然后在10分钟内滴加TFAA(4.19g，20.0mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h，用水猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得标题化合物。
中间体3/3：步骤c
N'-羟基-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲脒
Figure GDA0002562037880000702
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲腈(986mg，3.65mmol，中间体3/3，步骤b)、NH2OH·HCl(504mg，7.25mmol)和Na2CO3(2.32g，21.9mmol)的EtOH和水(20mL，5:1v/v)的悬浮液回流3h，浓缩至干，重新溶于H2O中，并且用EtOAc提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得标题化合物。
中间体3/3：步骤d
4-(((氨基(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)亚甲基) 氨基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002562037880000711
将N’-羟基-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲脒(1.0g，3.3mmol，中间体3/3，步骤c)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(528mg，3.30mmol)、HATU(1.25g，3.29mmol)和DIPEA(1.65mL，9.49mmol)的混合物的DMF(20mL)溶液在室温下搅拌2h，倒入到水(120mL)中，并且用EtOAc(100mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝1:1)，获得黄色油状标题化合物。
中间体3/3：步骤e
2,2-二甲基-3-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2- 基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000712
将4-(((氨基(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.0g，2.2mmol，中间体3/3，步骤d)的DMF(10mL)溶液在120℃下搅拌12h，倒入到水(120mL)中，并且用EtOAc(100mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝1:1)，获得标题化合物。
中间体3/3
3-(3-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000721
将2,2-二甲基-3-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯(350mg，0.82mmol，中间体3/3，步骤e)用HCl/二噁烷(11mL，4M)处理1h，用NH3/MeOH(7mL，7M)猝灭，倒入到水(20mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层浓缩至干，获得标题化合物。
中间体3/4
3-(3-(4-((1-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲 基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880000722
如中间体3合成所述，在步骤a中使用4-((1-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/5)替代4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制备标题化合物。
中间体4：步骤a
1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯
Figure GDA0002562037880000723
将2-氟-3-硝基苯甲醛(564mg，3.34mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至–78℃。滴加DAST(645mg，4.01mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倒入到冰水中，用EtOAc(3×30mL)提取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝5:1)，获得黄色固体状标题化合物。
另选地，由以下途径制备中间体4步骤a：
将2-氟-3-硝基苯甲醛(1.0g，5.92mmol)和无水DCM(10mL)加入到烧瓶中，并且将烧瓶冷却至–78℃。然后滴加DAST(1.14g，7.07mmol)，将温度保持低于–65℃。加入后，使反应混合物缓慢回温至15–20℃，并且在该温度下搅拌4h。然后将反应混合物倒入到冰水(10mL)中，并且将水层用DCM(2×6mL)提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，并且将水洗层用DCM(2×5mL)回提。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得标题化合物。
中间体4：步骤b
3-(二氟甲基)-2-氟苯胺
Figure GDA0002562037880000731
将碳载钯(10重量％，80mg)加入到1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(387mg，2.03mmol，中间体4，步骤a)的MeOH(20mL)溶液中。将混合物在室温下氢气气氛中搅拌过夜。将混合物过滤通过
Figure GDA0002562037880000733
垫，并且将滤液浓缩至干，获得标题化合物，其可直接用于下一步中。
另选地，由以下途径制备中间体4步骤b：
将1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(1g，5.92mmol，中间体4，步骤a)和无水MeOH(10mL)加入到高压反应瓶中。Ar下将反应容器用10重量％Pd/C(200mg)一次性处理。30psiH2下，将所得混合物在10–20℃下搅拌4天。然后将反应混合物过滤通过
Figure GDA0002562037880000732
并且用MeOH(3×7.2mL)洗涤。将滤液在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得褐色油状标题化合物。
中间体4：步骤c
4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺
Figure GDA0002562037880000741
将3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(319mg，1.98mmol，中间体4，步骤b)的DMF(10mL)溶液冷却至0℃。滴加N-溴代琥珀酰亚胺(480mg，2.38mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入到冰水中，并且用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且过滤。将滤液浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝5:1)，获得白色固体状标题化合物。
另选地，由以下途径制备中间体4步骤c：
将3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(5g，31.0mmol，中间体4，步骤b)的无水DMF(50mL)溶液冷却至–5℃，并且N2下分批用NBS(5.8g，32.6mmol)处理。将所得混合物在–5℃下搅拌1.5h。将反应混合物倒入到冰水中，并且将水层用EtOAc提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(1/100-1/5EtOAc/PE)，获得标题化合物。
中间体4：步骤d
4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯
Figure GDA0002562037880000742
将溶于水(5mL)中的亚硝酸钠(143mg，2.07mmol)滴加到–10℃的4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(331mg，1.38mmol，中间体4，步骤c)的HCl/HOAc(15mL，10:5v/v)悬浮液中。将混合物在–10℃下搅拌1h，然后倒入到0℃下CuCl(0.1g，0.1mmol)、HOAc和SO2(饱和)的复合物中，回温至室温并且搅拌过夜。将混合物倒入到冰水中，并且收集沉淀，并且干燥以获得无色固体状标题化合物。
另选地，由以下途径制备中间体4步骤d：
将4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(1.0g，4.17mmol，Intermdiate 4，步骤c)的乙酸(7.5mL)溶液在10–15℃下分批用浓HCl(5mL，60mmol)处理，并且冷却至–5℃。–5–0℃下将NaNO2(0.345g，5mmol)的水(7.5mL)溶液滴加到反应容器中，并且在该温度下搅拌1h。–5–0℃下将反应混合物加入到预冷的SO2的乙酸(～16mL)饱和溶液和CuCl2·H2O(0.76g，5mmol)的水溶液(～3mL)的混合物中。将所得混合物缓慢回温至0–15℃，并且搅拌1h。将混合物倒入到冰水(30mL)中。将沉淀过滤，将滤液用DCM(2×20mL)提取，并且将沉淀用DCM(37.5mL)溶解。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/DCM＝10/1–5/1)，获得标题化合物。
中间体4
(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000751
将4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(246mg，0.761mmol，中间体4，步骤d)、(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺(106mg，0.835mmol)和DMAP(0.1g，0.8mmol)的吡啶(20mL)溶液在90℃下搅拌2h。将混合物浓缩，加入水(20mL)并且将混合物用EtOAc(4×20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10:1)，获得无色固体状标题化合物。
另选地，由以下途径制备中间体4：
N2下将4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(0.5g，1.5mmol，中间体4，步骤d)一次性加入到–5℃的(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺(0.19g，1.5mmol)和吡啶(1.5mL)的溶液中。将所得混合物在–5℃下搅拌1h，然后在约10℃下搅拌20h，接着将1M HCl水溶液(10mL)加入到反应混合物中。然后将混合物用EtOAc(2×10mL)提取。将合并的有机层用1M HCl水溶液洗涤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得标题化合物。
中间体4/1
(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000761
如中间体4合成所述，在最后步骤中使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/2
(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000762
如中间体4合成所述，在步骤d中使用4-溴-2,3-二氯苯胺替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺，并且在最后步骤中使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/3
(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000763
如中间体4/2合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/4
4-溴-2,3-二氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000771
如中间体4/2合成所述，使用2,2,2-三氟乙胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/5
4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000772
如中间体4/2合成所述，使用2-甲基丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/6
4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000773
如中间体4合成所述，在最后步骤中使用4-溴代萘-1-磺酰氯替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯，并且使用2-甲基丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/7
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000781
如中间体4/6合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代2-甲基丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/8
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000782
如中间体4/6合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代2-甲基丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/9
(S)-4-溴-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000783
如中间体4合成所述，在步骤c中使用2-氟-3-(三氟甲基)苯胺替代3-(二氟甲基)-2-氟苯胺，制备标题化合物。
中间体4/10
(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000791
如中间体4合成所述，在最后步骤中使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯，并且使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/11
(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000792
如中间体4/10合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/12
(S)-4-溴-3-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000793
如中间体4合成所述，在最后步骤中使用4-溴-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯，并且使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/13
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000794
如中间体4合成所述，在步骤c中使用3-(三氟甲氧基)苯胺替代3-(二氟甲基)-2-氟苯胺，制备标题化合物。
中间体4/14
(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000801
如中间体4/13合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/15
(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000802
如中间体4合成所述，在步骤a中使用2-氯-3-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛，制备标题化合物。
中间体4/16：步骤a
5-溴代异喹啉-8-磺酸
Figure GDA0002562037880000803
将5-溴代异喹啉(2.07g，10.0mmol)的发烟H2SO4(40mL)溶液加热至200℃，并且搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且倒入到冰中。形成沉淀，其通过过滤收集，并且减压干燥，获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
中间体4/16：步骤b
5-溴代异喹啉-8-磺酰氯
Figure GDA0002562037880000811
向5-溴代异喹啉-8-磺酸(2.85g，9.89mmol，中间体4/16，步骤a)的POCl3(40mL)溶液中，加入PCl5(2.5g，12mmol)，并且将混合物加热至110℃并且搅拌4h。将混合物浓缩至干，获得褐色固体状标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
中间体4/16
(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000812
将5-溴代异喹啉-8-磺酰氯(1.5g，4.9mmol，中间体4/16，步骤b)、(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(1.67g，14.8mmol)和DMAP(2.4g，10mmol)的吡啶(50mL)溶液加热至90℃，并且在该温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，并且将水层用EtOAc提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将褐色残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝3:1)，获得标题化合物。
中间体4/17
(S)-8-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-5-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000821
如中间体4/16合成所述，在步骤a中使用8-氯异喹啉替代5-溴代异喹啉，制备标题化合物。
中间体4/18
(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)异喹啉-8-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000822
如中间体4/16合成所述，在最后步骤中使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/19：步骤a
4-溴代异喹啉-1(2H)-酮
Figure GDA0002562037880000823
将异喹啉-1(2H)-酮(150mg，1.03mmol)的DMF(5mL)溶液用NBS(184mg，1.03mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h，然后倒入到H2O(15mL)中。所形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并且通过冻干干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体4/19：步骤b
4-溴代异喹啉-1(2H)-硫酮
Figure GDA0002562037880000832
将4-溴代异喹啉-1(2H)-酮(200mg，0.90mmol，中间体4/19，步骤a)和P2S5(220mg，1.0mmol)的混合物的吡啶(1mL)溶液在130℃下加热3h。将混合物冷却至室温，并且缓慢加入水(3mL)。形成沉淀，将其通过过滤收集，用水洗涤，并且通过冻干干燥，获得黄色固体状标题化合物。
中间体4/19
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000831
–5℃下向4-溴代异喹啉-1(2H)-硫酮(690mg，2.87mmol，中间体4/19，步骤b)、DCM(15mL)、HCl水溶液(1M，15mL)的混合物中，加入NaOCl水溶液(6％w/w)。将混合物搅拌10分钟，然后加入到分液漏斗中。将DCM相分离，并且注入到(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(325mg，2.87mmol)、DMAP(322mg，2.87mmol)和吡啶(15mL)的混合物中。将所得混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)，并且将混合物用HCl水溶液(1M，3×30mL)洗涤。分离有机相，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得褐色残余物。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10:1)，获得白色固体状标题化合物。
中间体4/20
(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000841
如中间体4合成所述，在步骤a中使用2-氯-3-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛，并且在最后步骤中使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺，制备标题化合物。
中间体4/21
(S)-4-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000842
如中间体4合成所述，在步骤a中使用2-氟-6-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛，制备标题化合物。
中间体4/22
(R)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000843
将(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺(982mg，7.73mmol)的吡啶(3mL)溶液冷却至-5℃。然后加入4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(2.5g，7.73mmol，中间体4，步骤d)，并且将所得混合物在-5℃下搅拌1h，接着在10℃下回温20h。接着加入1N HCl水溶液(20mL)，并且将混合物用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10:1)，获得白色固体状标题化合物。
中间体5
4-(1-(4-溴代萘-1-基)乙基)-3,3-二甲基吗啉
Figure GDA0002562037880000851
将1-(4-溴代萘-1-基)乙酮(2.49g，10.0mmol)、3,3-二甲基吗啉(1.27g，11.0mmol)和AcOH(5滴)的DCM(30mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(4.24g，20.0mmol)，并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，将pH调节至8，并且分离两层。将有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝2/1)，获得淡黄色固体状标题化合物。
中间体6：步骤a
1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure GDA0002562037880000852
–78℃下氮气中，向1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(3.52g，10.0mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.4mL，11mmol)，并且将溶液在该温度下搅拌30分钟。–78℃下将所得溶液缓慢加入到2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.35g，14.8mmol)的无水THF(25mL)溶液中，并且将所述溶液再搅拌2h。将所述溶液用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝100/1)，获得淡黄色油状标题化合物。
中间体6的替代合成：步骤a
将异丙基氯化镁氯化锂复合物(78.7mL，1.3M的THF溶液，102mmol)滴加到–85-–78℃的1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(30.0g，85.3mmol)的THF(240mL)溶液中。然后一次性加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(20.1g，128mmol)。使混合物回温至20-25℃，并且搅拌4h，将反应用饱和NH4Cl水溶液(120mL)猝灭，然后用EtOAc(150mL)稀释。分层，并且将水层用EtOAc(90mL)提取。将合并的有机层相继用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，并且真空浓缩，获得褐色固体状标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
中间体6
2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880000861
0℃下向1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.99g，6.18mmol，中间体6，步骤a)和TMSCF3(4.38g，30.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中，加入TBAF(2.45g，9.27mmol)的无水THF(25mL)溶液，并且将所述溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用1N HCl水溶液猝灭，用EtOAc稀释，并且将两层分离。有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝5/1)，获得黄色油状标题化合物。
中间体6的替代合成
将TBAF(14.3g，46.6mmol)的THF(40mL)溶液滴加到搅拌的–15––10℃的1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(10.0g，31.1mmol，中间体6，步骤a)和TMSCF3(22.1g，155mmol)的THF(10mL)溶液中。然后将反应用2N HCl水溶液(78mL)猝灭，用EtOAc(50mL)稀释，并且将层分离。有机层相继用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并且浓缩。将残余物用庚烷(50mL)溶解，并且一次性加入DABCO(1.7g，15.2mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤，并且将滤饼用庚烷(10mL x2)洗涤。将滤饼用EtOAc(100mL)溶解，用1N HCl水溶液(30mL×3)洗涤，并且浓缩至干，获得褐色液体状标题化合物。
中间体7：步骤a
4-溴-2,3-二氯苄基甲磺酸酯
Figure GDA0002562037880000871
向4-溴-2,3-二氯-苯甲醛(2.00g，7.88mmol)的MeOH(15mL)溶液中，缓慢加入NaBH4(756mg，20.0mmol)，并且将悬浮液在室温下搅拌1h。将所得悬浮液用饱和NH4Cl水溶液猝灭，减压浓缩，并且用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得残余物。向该残余物中，加入DCM(20mL)、TEA(2.02g，20.0mmol)和MsCl(2.30g，20.1mmol)，并且将混合物搅拌1h。将所得溶液用水猝灭，并且将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，并且通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝100/1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体7
4-(4-溴-2,3-二氯苄基)-3,3-二甲基吗啉
Figure GDA0002562037880000872
将4-溴-2,3-二氯苄基甲磺酸酯(735mg，2.20mmol，中间体7，步骤a)、3,3-二甲基-吗啉(512mg，4.45mmol)和K2CO3(828mg，6.00mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液回流过夜。将悬浮液冷却至室温，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝5/1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体7/1
4-((4-溴代萘-1-基)甲基)-3,3-二甲基吗啉
Figure GDA0002562037880000881
如中间体7合成所述，在步骤a中使用4-溴-1-萘醛替代4-溴-2,3-二氯-苯甲醛，制备标题化合物。
中间体8：步骤a
1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure GDA0002562037880000882
–78℃下氮气中，向1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(5.84g，20.0mmol)的无水THF(60mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，10mL，25mmol)，并且将溶液搅拌40分钟。然后在该温度下缓慢加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.93g，25.0mmol)，并且使所述溶液回温至室温，并且搅拌过夜，用饱和NH4Cl猝灭，并且用EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE)，然后通过制备HPLC进行纯化，获得黄色油状标题化合物。
中间体8
2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880000883
室温下氮气中，向1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3.77g，12.2mmol，中间体8，步骤a)和TMSCF3(2.33mL，15.0mmol)的无水DME(50mL)溶液中，加入无水CsF(60.8mg，0.40mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。接着加入另外份的TMSCF3(1.00mL，6.44mmol)，并且将混合物搅拌2h，用2N HCl水溶液稀释，并且在室温下搅拌18h，并且用EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，然后通过制备HPLC进行纯化，获得无色油状标题化合物。
中间体9：步骤a
1,3-二溴-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯
Figure GDA0002562037880000891
–40℃下N2气氛中，向搅拌的甲基三苯基溴化鏻(3.34g，9.35mmol)的无水THF(10mL)的混合物中，加入t-BuOK(1.04g，9.35mmol)，并且将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后滴加1-(3,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.99g，9.01mmol)的无水THF(30mL)溶液。将所述溶液在室温下搅拌过夜，0℃下用NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc提取。将有机层浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE)，获得无色固体状标题化合物。
中间体9：步骤b
1,3-二溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯
Figure GDA0002562037880000892
0℃下向1,3-二溴-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(1.80g，5.46mmol；中间体9，步骤a)和Pd(OAc)2(300mg，1.3mmol)的无水THF(10mL)悬浮液中，滴加CH2N2的Et2O溶液(2M，20mL，40mmol)，并且将所述混合物在室温下搅拌过夜，过滤并且浓缩至干。将该过程重复四次，并且将粗产物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE)，获得无色油状标题化合物。
中间体9：步骤c
3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0002562037880000901
–78℃下向1,3-二溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(3.44g，10.0mmol，中间体9，步骤b)的THF(40mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M，4.40mL，11.0mmol)，并且将混合物在该温度下搅拌1h。缓慢加入氯甲酸甲酯(1.04g，11.0mmol)。使混合物在2h内达到室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝50/1)，获得无色油状标题化合物。
中间体9：步骤d
3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸
Figure GDA0002562037880000902
向3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol，中间体9，步骤c)在THF/水混合物(12mL，5:1v/v)内的溶液中，加入LiOH·H2O(1.26g，30.0mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜，部分浓缩，并且用1N HCl水溶液将pH调节至pH＝4。通过过滤收集所形成的沉淀，并且真空干燥，获得无色固体状标题化合物。
中间体9
(S)-3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002562037880000911
将(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(449mg，3.00mmol)、3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸(880mg，2.85mmol，中间体9，步骤d)、DIPEA(775mg，6.00mmol)和HATU(1.14g，3.00mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体10
(S)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002562037880000912
如中间体9合成所述，在最后步骤中使用3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯甲酸(如WO2013/079223制备实施例P33c中所述制得)替代3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸，制备标题化合物。
中间体11：步骤a
1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯
Figure GDA0002562037880000921
0℃下将二乙胺基三氟化硫(77.8g，482mmol)加入到2-溴-5-碘苯甲醛(100g，322mmol)和DCM(1L)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用冰/水(1L)猝灭，并且用DCM(800mL×3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得粗产物，将其通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝50:1)，获得标题化合物。
中间体11：步骤b
1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure GDA0002562037880000922
–78℃下将异丙基氯化镁氯化锂复合物(194mL，1.3M的THF溶液，252mmol)滴加到1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯(70.0g，210mmol，中间体11，步骤a)和无水THF(200mL)的溶液中。将所得混合物在–78℃下搅拌30分钟，然后用2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(49.5g，315mmol)处理。将所得混合物在–78℃下N2中搅拌1h，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(600mL)猝灭，并且用EtOAc(800mL×3)提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得粗产物，将其通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10:1至4:1)，获得标题化合物。
中间体11
2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880000931
–15℃下将四丁基氟化铵(470mL，1M的THF溶液，470mmol)滴加到1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(95.0g，313mmol，中间体11，步骤b)、TMSCF3(223g，1.6mol)和无水THF(100mL)的溶液中。将所得混合物在–15––10℃下搅拌30分钟，然后在2h内使其回温至室温，接着将其用2N HCl水溶液(400mL)猝灭，并且用EtOAc(800mL×3)提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得粗产物，将其通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝100:1至20:1)，获得标题化合物。
中间体12：步骤a
2,2-二甲基-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000932
–78℃下Ar气氛中，向3-碘代-2,2-二甲基丙酸乙酯(2.5g，10mmol，中间体14，步骤a)的THF(50mL)溶液中，滴加n-BuLi(4.8mL，12mmol，2.5M的THF溶液)，并且将混合物在该温度下搅拌1h。加入0.5M ZnCl2的THF(24mL，12mmol)溶液，并且将混合物在–78℃下搅拌30分钟。使所述溶液回温至室温，并且搅拌1h。加入2-溴代噻唑(1.6g，10mmol)、Pd2(dba)3(0.45g，0.49mmol)和dppf(0.54g，0.98mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌20h。冷却后，将混合物用水(50mL)处理，并且用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝15:1)，获得无色液体状标题化合物。
中间体12：步骤b
3-(5-溴代噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000941
向2,2-二甲基-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.1g，5.2mmol，中间体12，步骤a)的CH3CN(30mL)溶液中，加入NBS(1.1g，6.2mmol)。将混合物在回流温度下搅拌3h，冷却至室温，并且用Na2SO3水溶液(50mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝30:1)，获得无色液体状标题化合物。
中间体12
2,2-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻唑-2-基)丙 酸乙酯
Figure GDA0002562037880000942
向3-(5-溴代噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(616mg，2.12mmol，中间体12，步骤b)、双(频哪醇合)二硼(646mg，2.54mmol)和KOAc(519mg，5.30mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(50mg，68μmol)，并且将所述溶液在90℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并且在EtOAc和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EA＝10:1)，获得无色固体状标题化合物。
中间体13
4-(环丁基甲基)噻唑
Figure GDA0002562037880000951
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(300mg，1.3mmol，中间体1)和KOH(230mg，3.9mmol)的混合物的乙醇(10mL)和水(3mL)的溶液在室温下搅拌4h。用1M HCl水溶液将pH调节至pH 3，并且将混合物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩至干。将残余物在室温下用HCl/二噁烷(15mL)处理1h。加入水，并且将混合物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝50:1)，获得标题化合物。
中间体14：步骤a
3-碘代-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000952
–78℃下向异丁酸乙酯(15g，130mmol)的THF溶液中，缓慢加入LDA(2M的己烷溶液，71mL，142mmol)。将混合物在–78℃下搅拌1h，然后加入CH2I2(24.9g，92.9mmol)。使混合物回温至室温过夜，倒入到饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，并且用EtOAc提取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过分馏纯化，获得无色液体状标题化合物。
中间体14：步骤b
3-(6-溴代吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000953
将Zn-Cu块(690mg，10.5mmol)的甲苯/DMA(6mL，11:1v/v)悬浮液用Ar吹扫15分钟。将3-碘代-2,2-二甲基丙酸乙酯(340mg，1.35mmol，中间体14，步骤a)加入到悬浮液中，并且将所得混合物在110℃下加热3h。将混合物冷却至70℃，并且加入2,6-二溴吡啶(320mg，1.35mmol)和Pd(PPh3)4(47mg，0.040mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h，使其冷却，过滤并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝8:1)，获得标题化合物。
中间体14
3-(6-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000961
–78℃下向4-(环丁基甲基)噻唑(180mg，1.17mmol，中间体13)的THF(8mL)溶液中，加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.5mL，2.4mmol)。将混合物在–78℃下搅拌2h，然后加入ZnCl2的THF溶液(1M，5.9mL，5.9mmol)。将混合物在–78℃下搅拌1.5h，然后使其回温至室温。加入3-(6-溴代吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(337mg，1.17mmol，中间体14，步骤b)和Pd(PPh3)4(135mg，117μmol)，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液(3×15mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得残余物，将其通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝15/1)，获得标题化合物。
中间体15：步骤a
3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000962
如中间体14步骤b合成所述，使用4,6-二氯嘧啶替代2,6-二溴吡啶，制备标题化合物。
中间体15
3-(6-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
Figure GDA0002562037880000971
如中间体14合成所述，在最后步骤中使用3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(中间体15，步骤a)替代3-(6-溴代吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯，制备标题化合物。
中间体16：步骤a
(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002562037880000972
在氮气气氛下，冰冷下将DAST(0.60mL，4.4mmol)加入到(S)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg，2.10mmol)的DCM(5.0mL)溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌16h，并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝70/1)，获得黄色油状标题化合物。
中间体16
(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐
Figure GDA0002562037880000981
0℃下向(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.13mmol，中间体16，步骤a)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中，加入HCl的1,4-二噁烷(4M，5.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，并且浓缩至干，获得红色固体状标题化合物。
中间体17
(S)-3,3-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐
Figure GDA0002562037880000982
如中间体16合成所述，在步骤a中使用(S)-2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
中间体18
N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880000983
将4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(55.0g，161mmol，中间体4/6)、双(频哪醇合)二硼(42.0g，165mmol)、K2CO3(92.0g，667mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.0g，6.1mmol)的混合物的1,4-二噁烷(600mL)溶液在90℃下氮气中搅拌过夜。使所得溶液冷却至室温，浓缩至干，并且将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得淡黄色固体状标题化合物。
实施例1：步骤a
乙酸2-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(环己基甲基) 噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基酯
Figure GDA0002562037880000991
将乙酸2-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基酯(150mg，0.43mmol，中间体2/8)、4-溴-N-(叔丁基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(155mg，0.430mmol，如中间体4所述制备，在步骤c中使用2-(三氟甲基)苯胺替代3-(二氟甲基)-2-氟苯胺)、KOAc(126mg，1.28mmol)、PPh3(113mg，0.431mmol)、Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)和DMF(5mL)的混合物用N2吹扫，并且在120℃下加热过夜。使所得溶液冷却至室温，并且用EtOAc稀释。将溶液用水洗涤三次，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(DCM/MeOH＝100/1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例1:N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880000992
将乙酸2-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基酯(250mg，0.398mmol，实施例1，步骤a)和LiOH·H2O(52mg，1.2mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)的混合物内的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物浓缩至干，并且将所得残余物溶于EtOAc中。将溶液用水洗涤两次，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.78-7.75(m,1H),4.74(s,1H),2.75(d,J＝8.0Hz,2H),2.64(s,1H),1.89-1.88(m,1H),1.82(s,6H),1.66-1.64(m,4H),1.30(s,9H),1.29-1.12(m,4H),0.93-0.88(m,2H)。MS(APCI):m/z 585.2[M–H]–。
实施例1/1:N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)噻唑-5-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880001001
如实施例1合成所述，在步骤a中使用4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(中间体4/6)替代4-溴-N-(叔丁基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.71(d,J＝8.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.62-7.56(m,2H),4.69(s,1H),2.72(s,1H),2.45(br s,2H),1.82(s,6H),1.54-1.50(m,6H),1.25(s,9H),0.95-1.20(m,3H),0.61-0.69(m,2H)。MS(ESI):m/z 569.2[M+H]+。
实施例2：步骤a
5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880001002
向5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.00g，3.01mmol，如WO2013/178362中所述制得，实施例6，步骤3)的EtOH(15mL)溶液中，加入85％含水肼水合物(1.24g，21.1mmol)，并且将所述溶液在室温下搅拌1h。将所得溶液浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1/3)，获得无色固体状标题化合物。
实施例2：步骤b
2-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
Figure GDA0002562037880001011
氮气下将5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰肼(250mg，0.786mmol，实施例2，步骤a)的Ac2O(5mL)溶液在45℃下加热1h。将所得溶液冷却至室温，倒入到饱和NaHCO3水溶液中，并且用EtOAc提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。然后加入吡啶(154mg，1.94mmol)和DCM(25mL)，接着在–10℃下N2中加入Tf2O(460mg，1.63mmol)，并且将所述溶液在–10℃下搅拌1h，在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌30分钟。将所得溶液浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1/10)，获得无色固体状标题化合物。
实施例2:N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻 唑-5-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880001012
将2-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(100mg，0.292mmol，实施例2，步骤b)、N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(142mg，0.366mmol，中间体18)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.029mmol)和Na2CO3(2M的水溶液，1.6mL，3.2mmol)的DME(5mL)溶液用氮气吹扫15分钟，并且在回流温度下加热过夜。冷却至室温后，将所得溶液用EtOAc和水稀释。分层，并且将水层用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1/1)，获得灰白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.64(m,4H),2.69(s,3H),2.50-2.45(m,2H),1.70-1.66(m,1H),1.52-1.50(m,5H),1.10(s,9H),1.07-0.97(m,3H),0.72-0.67(m,2H)。MS(ESI):m/z 525.2[M+H]+。
实施例3：步骤a
3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001021
氮气气氛下将3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200mg，600μmol，中间体2)、4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺(323mg，0.900mmol，中间体4/5)、Pd(OAc)2(80mg，0.4mmol)、KOAc(156mg，1.50mmol)和PPh3(60mg，0.2mmol)的混合物的DMF(15mL)溶液在95℃下搅拌24h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝6/1)，获得黄色油状标题化合物。
实施例3:3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基) 噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001022
向3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(178mg，0.289mmol，实施例3，步骤a)的THF、MeOH和H2O的混合物(15mL，1:1:1v/v/v)的溶液中，加入LiOH·H2O(122mg，2.89mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1M HCl水溶液将pH调节至pH 2，并且将沉淀通过过滤收集。将沉淀用二乙醚洗涤，并且干燥，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 12.57(br s,1H)。8.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),3.21(s,2H),2.71-2.55(m,3H),1.94-1.45(m,6H),1.27(s,6H),1.17(s,9H)。MS(ESI):m/z601.1[M+H]+。
实施例3/1:3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻唑- 2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001031
如实施例3的合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(中间体4/6)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.72(d,J＝8.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(br s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.61-7.55(m,2H),5.14(s,1H),3.30(s,2H),2.44(m,2H),1.76(m,1H),1.60-1.47(m,4H),1.44(s,6H),1.22(s,9H),1.15-0.80(m,4H),0.71-0.54(m,2H)。MS(ESI):m/z611.3[M+H]+。
实施例3/2:3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环己基甲 基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001041
如实施例3的合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm12.53(br s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),3.20(s,2H),1.69-1.55(m,2H),1.53-1.46(m,6H),1.26(s,6H),1.14-0.99(m,12H),0.78-0.71(m,2H)。MS(ESI):m/z629.1[M+H]+。
实施例3/3:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001042
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/7)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 12.58(br s,1H),9.05(br s,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.86-7.69(m,4H),4.12-4.01(m,1H),3.24(s,2H),2.63-2.54(m,2H),1.87-1.13(m,13H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI):m/z 632.2[M+H]+。
实施例3/4:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001051
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(d,J＝10.2Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),2.74-2.72(m,3H),3.28(s,2H),1.97-1.51(m,7H),1.44(s,6H),1.28-1.25(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 655.1[M+H]+。
实施例3/5:3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺 酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001052
如实施例3合成所述，在步骤a中使用4-溴-2,3-二氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(中间体4/4)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.65(br s,1H),3.85-3.79(m,2H),3.28(s,2H),2.75-2.70(m,3H),2.01-1.53(m,6H),1.43(s,6H)。MS(ESI):m/z 627.0[M+H]+。
实施例3/6:3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-((3,3-二甲基吗啉)甲基)苯 基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001061
如实施例3合成所述，在步骤a中使用4-(4-溴-2,3-二氯苄基)-3,3-二甲基吗啉(中间体7)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),3.76-3.72(m,4H),3.44(s,2H),3.27(s,2H),2.74-2.73(m,3H),2.56-2.50(m,2H),1.98-1.52(m,6H),1.41(s,6H),1.14(s,6H)。MS(ESI):m/z 593.2[M+H]+。
实施例3/7:3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-((3,3-二甲基吗啉)甲基)萘-1-基)噻 唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001062
如实施例3合成所述，在步骤a中使用4-((4-溴代萘-1-基)甲基)-3,3-二甲基吗啉(中间体7/1)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.71-7.44(m,5H),4.08(s,2H),3.70-3.67(m,2H),3.48(s,2H),3.29(s,2H),2.70-2.68(m,3H),2.53-2.50(m,2H),1.91-1.43(m,6H),1.40(s,6H),1.23(s,6H)。MS(ESI):m/z 575.2[M+H]+。
实施例3/8:步骤a
3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基)萘-1-基)噻唑-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001071
如实施例3合成所述，在步骤a中使用4-(1-(4-溴代萘-1-基)乙基)-3,3-二甲基吗啉(中间体5)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例3/8a和3/8b：步骤b
3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基)萘-1-基)噻唑-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001072
3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例3/8，步骤a)的手性HPLC分离(Chiralpak OD-H柱，己烷：EtOH＝80/20)获得实施例3/8a步骤b(较快洗脱对映体，具有7.060分钟保留时间)和实施例3/8b步骤b(较慢洗脱对映体，具有8.037分钟保留时间)。
实施例3/8a和3/8b:3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基) 萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001081
如实施例3合成所述，在最后步骤中使用3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例3/8a，步骤b)替代3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，制备实施例3/8a。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.50-7.44(m,2H),5.02-4.99(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.39-3.37(m,2H),3.29(s,2H),3.18-3.09(m,1H),2.74-2.67(m,4H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.46-1.43(m,2H),1.40(s,6H),1.25(s,3H),0.89(s,3H)。MS(ESI):m/z 589.3[M+H]+。
如实施例3合成所述，在最后步骤中使用3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(1-(3,3-二甲基吗啉)乙基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例3/8b，步骤b)替代3-(5-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2,3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，制备实施例3/8b。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.50-7.44(m,2H),5.02-4.99(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.39-3.37(m,2H),3.29(s,2H),3.18-3.09(m,1H),2.74-2.67(m,4H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.46-1.43(m,2H),1.40(s,6H),1.25(s,3H),0.89(s,3H)。MS(ESI):m/z 589.3[M+H]+。
实施例3/9:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001091
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.51(d,J＝10.0Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.29(s,2H),2.75-2.63(m,3H),1.99-1.93(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.56-1.43(m,11H)。MS(ESI):m/z 641.0[M+H]+。
实施例3/10:(S)-3-(5-(5-(2-氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)- 4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001092
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/10)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.03(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.27(s,2H),2.76-2.62(m,3H),1.96-1.90(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.51-1.39(m,11H)。MS(ESI):m/z 607.2[M+H]+。
实施例3/11:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(N-(1,1,1-三 氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001101
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/14)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.94-7.90(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(d,J＝9.2Hz,1H),4.13-4.09(m,1H),3.29(s,2H),2.81-2.68(m,3H),1.99-1.93(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.44-1.42(m,9H)。MS(ESI):m/z 657.1[M+H]+。
实施例3/12:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(三氟甲基)-4-(N-(1,1,1-三氟 丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001102
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/12)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(d,J＝9.2Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.28(s,2H),2.72-2.64(m,3H),1.96-1.67(m,4H),1.54-1.52(m,2H),1.46-1.31(m,9H)。MS(ESI):m/z 641.1[M+H]+。
实施例3/13:(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-异丁基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001111
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-异丁基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/2)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm12.59(br s,1H),9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),3.22(s,2H),2.49-2.46(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.28-1.27(m,9H),0.77(d,J＝6.4Hz,6H)。MS(ESI):m/z 629.0[M+H]+。
实施例3/14:(S)-3-(5-(4-异丁基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001112
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-异丁基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/2)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/14)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.93-7.89(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(d,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.29(s,2H),2.57(d,J＝7.2Hz,1H),2.17-2.11(m,1H),1.44-1.42(m,9H),0.80(d,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI):m/z 645.2[M+H]+。
实施例3/15:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(1-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-4-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001121
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1-磺酰胺(中间体4/19)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.02-9.00(m,1H),8.49(s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.80-7.77(m,1H),5.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),3.31(s,2H),2.50-2.48(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),1.57-1.54(m,5H),1.48(s,6H),1.18-0.97(m,3H),0.72-0.64(m,2H)。MS(ESI):m/z 651.9[M+H]+。
实施例3/16:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001122
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/16)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.59(br s,1H),10.15(br s,1H),9.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.76-8.75(m,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),4.20-4.17(m,1H),3.25(s,2H),2.69-2.58(m,3H),1.84-1.79(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.38-1.34(m,8H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 624.1[M+H]+。
实施例3/17:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(5-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-8-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001131
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-8-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(中间体4/17)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.59(br s,1H),9.25-9.20(m,2H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.57(dd,J＝0.8,6.4Hz,1H),8.51-8.49(m,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.25(s,2H),2.66-2.56(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.41-1.30(m,8H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 624.2[M+H]+。
实施例3/18:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰 基)-2-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001132
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(中间体4/13)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.94-7.90(m,2H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),5.37(br s,1H),3.93-3.90(m,1H),3.28(s,2H),2.80(d,J＝5.6Hz,2H),2.71-2.68(m,1H),1.96-1.92(m,3H),1.78-1.71(m,2H),1.56-1.50(m,3H),1.43(s,6H),1.07(t,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 671.2[M+H]+。
实施例3/19:(S)-3-(5-(5-(2-氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)- 4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001141
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/11)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.80(br s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝1.2,6.4Hz,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.21(s,2H),2.69(d,J＝5.6Hz,2H),2.58-2.55(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.75-1.61(m,3H),1.49-1.40(m,3H),1.27(s,6H),0.63(t,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 621.1[M+H]+。
实施例3/20:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001142
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/7)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.67(d,J＝6.8Hz,1H),8.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64-7.57(m,2H),5.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.06-4.01(m,1H),3.30(s,2H),2.44(m,2H),1.74-1.73(m,1H),1.52-1.48(m,5H),1.43(s,6H),1.39-1.30(m,3H),1.12-0.93(m,3H),0.65-0.58(m,2H)。MS(ESI):m/z 650.9[M+H]+。
实施例3/21:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(N-(1,1,1-三 氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001151
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/14)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.93-7.88(m,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),5.19-5.16(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.29(s,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),1.81-1.78(m,1H),1.60-1.54(m,5H),1.44-1.42(m,9H),1.17-1.03(m,3H),0.78-0.72(m,2H)。MS(ESI):m/z684.8[M+H]+。
实施例3/22:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001161
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/16)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm10.12(s,1H),9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.73(d,J＝6.0Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.25(s,2H),2.44-2.38(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.48-1.43(m,5H),1.31(s,6H),1.11-0.93(m,6H),0.64-0.57(m,2H)。MS(ESI):m/z 652.2[M+H]+。
实施例3/23:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001162
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/18)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm10.38(s,1H),8.70(d,J＝6.0Hz,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),3.84-3.82(m,1H),3.32(s,2H),2.43-2.42(m,2H),1.87-1.46(m,14H),1.14-0.94(m,6H),0.55-0.65(m,2H)。MS(ESI):m/z 666.3[M+H]+。
实施例3/24:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001171
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/1)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.57(br s,1H),9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝51.6Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.23(s,2H),2.46-2.42(m,2H),1.67-1.52(m,6H),1.28(s,6H),1.24-1.00(m,6H),0.76-0.71(m,2H)。MS(ESI):m/z 668.8[M+H]+。
实施例3/25:(S)-3-(5-(5-(3-氯-2-(二氟甲基)-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001172
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/15)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(t,J＝42.2Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),3.29(s,2H),2.80-2.65(m,3H),1.95-1.91(m,3H),1.81-1.43(m,11H),1.12(t,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 670.8[M+H]+。
实施例3/26:(S)-3-(5-(4-(环己基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001181
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/1)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(t,J＝52.4Hz,1H),5.29(d,J＝9.6Hz,1H),4.01-3.88(m,1H),3.29(s,2H),2.47(brs,2H),1.97-1.90(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.66-1.52(m,6H),1.44(s,6H),1.21-1.04(m,6H),0.78-0.71(m,2H)。MS(ESI):m/z 683.3[M+H]+。
实施例3/27:(S)-3-(5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001191
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/3)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/8)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.68(d,J＝6.4Hz,1H),8.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.72-7.81(m,2H),7.61-7.64(m,2H),5.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.87(m,1H),3.30(s,2H),2.67-3.01(m,5H),1.81-1.87(m,1H),1.47-1.57(m,1H),1.43(s,6H),0.96-1.04(m,9H)。MS(ESI):m/z 655.2[M+H]+。
实施例3/28:(S)-3-(5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001192
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/3)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/7)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.64-7.61(m,2H),5.03(d,J＝9.6Hz,1H),4.05-4.00(m,1H),3.30(s,2H),2.87-2.81(m,5H),1.44(s,6H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.05(s,6H)。MS(ESI):641.3[M+H]+。
实施例3/29:(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-((3,3-二甲基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001201
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-((3,3-二甲基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/6)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.11-4.06(m,1H),3.26(s,2H),2.72(d,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.52(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.25(m,8H),1.03(s,3H),0.91(s,3H)。MS(ESI):m/z 669.1[M+H]+。
实施例3/30:(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001202
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/7)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(d,J＝10.0Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.29(s,2H),2.81(d,J＝7.2Hz,2H),2.67-2.56(m,3H),2.22-2.12(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.44(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 691.0[M+H]+。
实施例3/31:(S)-3-(5-(4-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙- 2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001211
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/7)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/7)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.58(m,4H),5.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.31(s,2H),2.74-2.50(m,5H),2.07-2.00(m,2H),1.45(s,6H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 659.1[M+H]+。
实施例3/32:(S)-3-(5-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001221
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/4)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.99(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.86(m,4H),6.66(t,J＝52.8Hz,1H),5.37(d,J＝10.4Hz,1H),3.99-3.90(m,3H),3.28(s,2H),1.97-1.91(m,1H),1.67-1.52(m,1H),1.43(s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 695.2[M+H]+。
实施例3/33:(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001222
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/4)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.57(br s,1H),9.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),4.19-4.15(m,1H),4.02(s,2H),3.21(s,2H),1.27-1.25(m,9H)。MS(ESI):m/z 681.0[M+H]+。
实施例3/34：
3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001231
如实施例3合成所述，在步骤a中使用2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体6)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm 8.04-7.91(m,1H),7.60-7.56(m,1H),3.27-3.25(m,2H),2.87-2.68(m,3H),2.01-1.95(m,2H),1.84-1.57(m,4H),1.37(s,6H)。MS(ESI):m/z 632.0[M+H]+。
实施例3/35:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(3-(1-甲基环丙基)-5-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001232
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(中间体10)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.39(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),3.22(s,2H),2.81-2.79(m,2H),2.73-2.64(m,1H),1.98-1.95(m,2H),1.77-1.57(m,4H),1.49-1.45(m,6H),1.34-1.33(m,6H),0.93-0.90(m,2H),0.86-0.83(m,2H)。MS(ESI):m/z 591.1[M+H]+。
实施例3/36:3-(5-(5-(3-(叔丁基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001241
如实施例3合成所述，在步骤a中使用2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体8)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 7.80(m,1H),7.66-7.65(m,1H),7.55(s,1H),3.27-3.25(d,J＝4.8Hz,2H),2.95-2.75(m,3H),2.03-1.98(m,2H),1.77-1.65(m,5H),1.41(s,6H),1.38(s,9H)。MS(ESI):m/z620.2[M+H]+。
实施例3/37:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-5-((1, 1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001242
如实施例3合成所述，在步骤a中使用(S)-3-溴-5-(1-(三氟甲基)环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(中间体9)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.15(d,J＝9.9Hz,1H),5.05-4.92(m,1H),3.21(s,2H),2.82-2.80(m,2H),2.78-2.65(m,1H),1.98-1.95(m,2H),1.77-1.54(m,4H),1.50-1.42(m,5H),1.32(s,6H),1.11(s,2H)。MS(ESI):m/z645.2[M+H]+。
实施例3/38:(S)-3-(5-(4-(环戊基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001251
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环戊基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/9)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08-8.04(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(t,J＝52.4Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),3.27(s,2H),2.61(br s,2H),2.28-2.20(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.66-1.58(m,3H),1.52-1.45(m,4H),1.40(s,6H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H),0.99-0.95(m,2H)。MS(ESI):m/z 669.0[M+H]+。
实施例3/39:(S)-3-(5-(4-(异丙氧基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺 酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001252
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(异丙氧基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/10)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/8)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.61(s,1H),9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.69(m,4H),4.35-4.29(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.37-3.34(m,2H),3.25(s,1H),1.65-1.40(m,2H),1.29(s,6H),0.80(d,J＝6.4Hz,6H),0.59(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 640.9[M+H]+。
实施例3/40:(S)-3-(5-(5-(3-氯-2-(二氟甲基)-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(环戊基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001261
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环戊基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/9)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/20)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 12.58(br s,1H),9.24(d,J＝7.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝52.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.23(s,2H),2.64-2.18(m,3H),1.61(br s,2H),1.42-1.41(m,4H),1.28-1.25(m,9H),1.25-1.00(m,2H)。MS(ESI):m/z 671.0[M+H]+。
实施例3/41:(S)-3-(5-(4-(环戊基甲基)-5-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001271
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环戊基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/9)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/21)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 12.58(br s,1H),9.32(br s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.77(t,J＝51.0Hz,1H),3.95-3.93(m,1H),3.22(s,2H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),2.20-2.15(m,1H),1.70-1.42(m,8H),1.28(m,6H),0.99-0.94(m,2H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 669.2[M+H]+。
实施例3/42:3-(5-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001272
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体2/4)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体11)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 12.57(m,1H),9.20(m,1H),8.04(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.08-6.87(m,5H),3.98(s,2H),3.21(m,2H),1.27(m,6H)。MS(ESI):m/z 654.2[M+H]+。
实施例3/43：步骤a
(R)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001281
向3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg，1.49mmol，中间体2)和(R)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(700mg，1.69mmol，中间体4/22)的DME(20mL)溶液中，加入碳酸钾(400mg，2.89mmol)、新戊酸(85mg，0.83mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(100mg，0.27mmol)和乙酸钯(100mg，0.45mmol)。将混合物在115℃下搅拌2h。冷却至室温后，加入水(25mL)和EtOAc(15mL)。将层混合并且分离，并且将水层进一步用另外的乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。浓缩后，将所得残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝15:1阶升至3:1)，获得标题化合物。
实施例3/43
(R)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001282
将(R)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(600mg，0.90mmol，实施例3/43，步骤a)和LiOH(190mg，7.93mmol)的混合物的MeOH(6mL)、THF(6mL)和水(3mL)的溶液在室温下搅拌6h。浓缩后，将残余物在水(12mL)和EtOAc(6mL)之间分配。分层，并且将水层用另外的EtOAc(2×6mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且浓缩至干。溶于EtOAc(5mL)中，用庚烷(20mL)处理，并且浓缩至干，获得固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–8.02(m,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(t,J＝52.5Hz,1H),5.34–5.23(m,1H),3.98–3.87(m,1H),3.28(s,2H),2.78–2.50(m,3H),2.01–1.47(m,8H),1.43(s,6H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 655.1[M+H]+。
实施例4：步骤a
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基-2- 甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880001291
N2气氛下向4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯(490mg，2.02mmol，中间体1/4)和(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(830mg，2.00mmol，中间体4/3)的DMA(30mL)溶液中，加入P(Cy)3·HBF4(200mg，0.54mmol)、新戊酸(200mg，2.0mmol)、Pd(OAc)2(200mg，0.90mmol)和K2CO3(550mg，4.0mmol)。将混合物加热至110℃，并且搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)和EtOAc(50mL)。分层，将水层用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝1:1)，获得褐色油状标题化合物。
实施例4：步骤b
(S)-2,3-二氯-4-(2-(肼羰基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-5-基)-N-(1,1, 1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880001301
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸乙酯(550mg，0.96mmol，实施例4，步骤a)和肼一水合物(0.5mL)的混合物的乙醇(10mL)溶液在50℃下搅拌4h。将混合物浓缩至干，并且将残余物通过制备TLC纯化(EtOAc)，获得褐色固体状标题化合物。
实施例4：步骤c
(S)-4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲 氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002562037880001302
将(S)-2,3-二氯-4-(2-(肼羰基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(440mg，0.78mmol，实施例4，步骤b)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(220mg，1.4mmol)、HATU(530mg，1.4mmol)和TEA(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液在室温下搅拌2h。将所述混合物倒入到水(20mL)中，并且用EtOAc(4×30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例4：步骤d
(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲 氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001311
将(S)-4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(159mg，0.226mmol，实施例4，步骤c)、TsCl(87mg，0.46mmol)和TEA(0.1mL)的混合物的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。将所述混合物倒入到水(10mL)中，并且用EtOAc(3×8mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(EtOAc/PE＝4:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例4
(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲 氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001312
将(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(91mg，0.13mmol，实施例4，步骤d)和LiOH·H2O(11mg，0.26mmol)的混合物的MeOH(4mL)和水(2mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，加入水(10mL)，并且将水层用EtOAc(3×8mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.58(brs,1H),9.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.22(s,2H),2.89(s,3H),2.84(s,2H),1.72-1.54(m,2H),1.28(s,6H),1.01(s,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 673.0[M+H]+。
实施例4/1:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001321
如实施例4合成所述，在步骤a中使用4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1)替代4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸酯，并且使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(t,J＝52.8Hz,1H),5.41(d,J＝10.0Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.29(s,2H),2.70-2.59(m,3H),1.96-1.54(m,8H),1.43(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 655.1[M+H]+。
实施例4/1的替代合成：
如实施例3/43合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代(R)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例4/2:(S)-3-(5-(4-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001331
如实施例4合成所述，在步骤a中使用4-((3,3-二氟环丁基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(中间体1/9)替代4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酸酯，并且使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体4/8)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.71(m,2H),7.63-7.54(m,2H),5.25(br s,1H),3.86(t,J＝3.2Hz,1H),3.29(s,2H),2.73(br s,2H),2.50-2.47(m,3H),2.03-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.40(s,6H),0.97(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 673.1[M+H]+。
实施例5：步骤a
反式-3-(2-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-羰基)肼羰基)环丁烷甲酸甲酯
Figure GDA0002562037880001332
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酰肼(260mg，1.23mmol，中间体2，步骤a)、反式-3-(甲氧基羰基)环丁烷甲酸(395mg，2.5mmol)、HATU(950mg，2.5mmol)和TEA(0.8mL)的乙腈(12mL)溶液在室温下搅拌2h。将所述混合物倒入到水(30mL)中，并且用EtOAc(4×30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝1:2)，获得黄色固体状标题化合物。
实施例5：步骤b
反式-3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯
Figure GDA0002562037880001341
将反式-3-(2-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-羰基)肼羰基)环丁烷甲酸甲酯(185mg，0.526mmol，实施例5，步骤a)、TsCl(475mg，2.49mmol)和TEA(0.8mL)的混合物的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。将所述混合物倒入到水(20mL)中，并且用EtOAc(3×25mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝2:1)，获得黄色油状标题化合物。
实施例5：反式-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丙- 2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁烷甲酸
Figure GDA0002562037880001342
如实施例3合成所述，在步骤a中使用反式-3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(实施例5，步骤b)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(br s,1H),4.14-3.98(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.87-2.83(m,4H),2.75-2.64(m,3H),1.99-1.95(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 639.0[M+H]+。
实施例6：步骤a
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(羟基甲基)噻 唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880001351
将4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(0.94g，5.0mmol，中间体1/7)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(2.1g，5.0mmol，中间体4/3)、Pd(OAc)2(400mg，1.8mmol)、P(Cy)3·HBF4(400mg，1.1mmol)、PivOH(400mg，3.9mmol)和Na2CO3(1.1g，10mmol)的混合物的DMA(30mL)溶液在90℃下加热过夜，冷却至室温，倒入到水(150mL)中，并且用EtOAc(70mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝2:1)，获得褐色固体状标题化合物。
实施例6：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲酰基噻唑- 2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880001352
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(520mg，1.0mmol，实施例6，步骤a)和MnO2(870mg，10.0mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤通过
Figure GDA0002562037880001363
垫，并且将滤液浓缩至干，获得褐色油状标题化合物，其直接用于下一步骤中。
实施例6：步骤c
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌 啶-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002562037880001361
将粗制(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲酰基噻唑-2-甲酸乙酯(477mg，0.919mmol，实施例6，步骤b)、3,3-二氟哌啶(220mg，1.84mmol)和HOAc(3滴)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(390mg，1.84mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝3:2)，获得褐色凝胶状标题化合物。
实施例6：步骤d
(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N- (1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880001362
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(350mg，0.56mmol，实施例6，步骤c)和肼水合物(0.4mL)的EtOH(10mL)溶液在50℃下搅拌4h，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(EtOAc)，获得褐色固体状标题化合物。
实施例6：步骤e
(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰 基)肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880001371
将(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(130mg，0.21mmol，实施例6，步骤d)、2-羟基-2-甲基丙酸(42mg，0.40mmol)、HATU(114mg，300μmol)和TEA(0.1mL)的MeCN(5mL)溶液在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入到水(20mL)中，并且用EtOAc(20mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例6:(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
Figure GDA0002562037880001372
将(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(75mg，0.11mmol，实施例6，步骤e)、TsCl(42mg，0.22mmol)和TEA(0.05mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入到水(10mL)中，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(EtOAc/PE＝4:1)，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.02(br s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.71(s,2H),2.58-2.54(m,2H),2.30-2.26(m,2H),1.79-1.55(m,10H),1.45-1.35(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z678.0[M+H]+。
实施例7：步骤a
(S)-4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3- 二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002562037880001381
将(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(130mg，0.21mmol，实施例6，步骤d)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(64mg，0.40mmol)、HATU(150mg，0.40mmol)和TEA(0.1mL)的MeCN(5mL)溶液在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入到水(20mL)中，并且用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例7：步骤b
(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3- 二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001391
将(S)-4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(105mg，0.140mmol，实施例7，步骤a)、TsCl(42mg，0.22mmol)和TEA(0.05mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入到水(10mL)中，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(EtOAc/PE＝2:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例7:(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)- 4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001392
将(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(63mg，96μmol，实施例7，步骤b)和LiOH·H2O(11mg，0.27mmol)的MeOH(4mL)和水(2mL)的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，用水(10mL)稀释，用0.1M HCl水溶液调节至pH7，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(d,J＝10.0Hz,1H),4.08(s,2H),3.90-3.87(m,1H),3.27(s,2H),3.12(t,J＝2.8Hz,2H),2.95(br s,2H),1.99-1.80(m,5H),1.66-1.60(m,1H),1.39(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 720.0[M+H]+。
实施例8：步骤a
(S)-3-(5-(4-(羟基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻 唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001401
N2气氛下向(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺(790mg，2.0mmol，中间体4/8)和3-(5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(600mg，2.0mmol，中间体2/5)的DMA(30mL)溶液中，加入P(Cy)3·HBF4(160mg，0.44mmol)、PivOH(160mg，1.6mmol)、Pd(OAc)2(160mg，0.71mmol)和K2CO3(560mg，4mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌过夜。然后使反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，并且用EtOAc(60mL×4)提取。将合并的有机层浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝1:1)，获得褐色固体状标题化合物。
实施例8：步骤b
(S)-3-(5-(4-甲酰基-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑- 2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001411
向(S)-3-(5-(4-(羟基甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(620mg，1.0mmol，实施例8，步骤a)的DCM(20mL)溶液中，加入活化MnO2(440mg，5.0mmol)，并且将黑色悬浮液在室温下搅拌2h。然后将反应混合物过滤通过
Figure GDA0002562037880001412
垫，并且浓缩至干，获得褐色固体状粗标题化合物，其直接用于下一步骤中。
实施例8：步骤c
3-(5-(4-(((R)-3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺 酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001413
向(S)-3-(5-(4-甲酰基-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(240mg，0.39mmol，实施例8，步骤b)的THF(8mL)溶液中，加入(R)-3-氟哌啶(83mg，0.80mmol)和HOAc(3滴)，并且将所述混合物在室温下搅拌过夜。分批加入NaBH(OAc)3(170mg，0.80mmol)，并且将混合物搅拌4h。然后将反应混合物用冰稀释，并且用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝2/3)，获得无色固体状标题化合物。
实施例8:3-(5-(4-(((R)-3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁- 2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001421
将3-(5-(4-(((R)-3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(80mg，0.12mmol，实施例8，步骤c)和LiOH·H2O(25mg，0.60mmol)的MeOH(4mL)和水(2mL)的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.87(d,J＝6.4Hz,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.87-7.69(m,4H),4.31(d,J＝38.4Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.58(s,2H),3.28(s,2H),2.66-2.60(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.13-2.12(m,1H),1.76-1.53(m,4H),1.45-1.37(m,7H),1.25-1.23(m,1H),0.79(t,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 684.0[M+H]+。
实施例8/1:(S)-3-(5-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟 丁-2-基)氨磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001422
如实施例8合成所述，在步骤c中使用3,3-二氟哌啶替代(R)-3-氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.70(d,J＝6.8Hz,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.70-7.65(m,2H),5.35(d,J＝6.8Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),3.89-3.86(m,1H),3.34-3.24(m,4H),3.12(s,2H),1.99-1.83(m,5H),1.61-1.55(m,1H),1.43(s,6H),0.99(t,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 702.1[M+H]+。
实施例8/2:3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)- 4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001431
如实施例8合成所述，在步骤a中使用2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体6)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺，并且在步骤c中使用3,3-二氟哌啶替代(R)-3-氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.85(br s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.40-3.27(m,4H),3.11(br s,2H),2.00-1.95(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.40(s,6H)。MS(ESI):m/z 697.1[M+H]+。
实施例8/3:(R)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-((3-氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001432
如实施例8合成所述，在步骤a中使用2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体6)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)萘-1-磺酰胺，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75(br s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.49-4.35(m,1H),4.28(br s,1H),3.69-3.57(m,2H),3.26(s,2H),2.55-2.21(m,4H),1.65-1.59(m,3H),1.31(s,6H),1.30-1.27(m,1H)。MS(ESI):m/z 679.1[M+H]+。
实施例9：步骤a
3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001441
将4-(2-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(220mg，0.63mmol，中间体2，步骤b)和Lawesson试剂(283mg，0.700mmol)的混合物的甲苯(2.5mL)溶液在110℃下搅拌过夜。将所述混合物倒入到水(10mL)中，并且用EtOAc(3×15mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝2:1)，获得黄色固体状标题化合物。
实施例9:(S)-3-(5-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基) 氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001442
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例9，步骤a)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(d,J＝10.0Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.48(s,2H),2.66-2.62(m,3H),2.00-1.96(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.40(s,6H)。MS(ESI)m/z657.0[M+H]+。
实施例10：步骤a
5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0002562037880001451
–20℃下使NH3气流通过无水EtOH(70mL)7分钟。然后加入5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.00g，3.00mmol，如WO2013/178362实施例6步骤3中所述制备)的EtOH(5mL)溶液，并且将所述溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液浓缩至干，获得淡黄色固体状标题化合物。
实施例10：步骤b
5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲腈
Figure GDA0002562037880001452
0℃下N2中，向5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰胺(660mg，2.17mmol，实施例10，步骤a)和TEA(1.01g，10.9mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入TFAA(1.37g，6.51mmol)，并且将所述溶液在0℃下搅拌2h。将所得溶液用水猝灭，并且用DCM提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得黄色固体状标题化合物。
实施例10：步骤c
5-溴-4-(环己基甲基)-N'-羟基噻唑-2-甲脒
Figure GDA0002562037880001461
向5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲腈(600mg，2.10mmol，实施例10，步骤b)和TEA(636mg，6.30mmol)的无水EtOH(5mL)溶液中，加入羟胺盐酸盐(438mg，6.30mmol)，并且将所述溶液加热回流过夜。使其冷却至室温后，将所得溶液浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝10/1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例10：步骤d
N’-乙酰氧基-5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲脒
Figure GDA0002562037880001462
向搅拌的5-溴-4-(环己基甲基)-N’-羟基噻唑-2-甲脒(460mg，1.44mmol，实施例10，步骤c)的吡啶(5mL)溶液中，加入Ac2O(300mg，2.89mmol)，并且将所述溶液在50℃下加热过夜。使其冷却至室温后，将所得溶液浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝6/1)，获得灰白色固体状标题化合物。
实施例10：步骤e
3-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
Figure GDA0002562037880001471
向N’-乙酰氧基-5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲脒(472mg，1.31mmol，实施例10，步骤d)的DMF(5mL)和水(1mL)混合物的溶液中，加入NaOAc(108mg，1.31mmol)，并且将所述溶液在回流温度下加热5h。使其冷却至室温后，将所述溶液用水猝灭，并且用DCM提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝8/1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例10:N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻 唑-5-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880001472
氮气下将3-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(100mg，0.29mmol，实施例10，步骤e)、N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(142mg，0.365mmol，中间体18)、2M Na2CO3水溶液(2.4mL)和Pd(dppf)Cl2(24mg，30μmol)的DME(5mL)溶液在回流温度下加热过夜。使所得溶液冷却至室温，并且用EtOAc稀释。分层，并且将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝2/1)，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(CD3OD,400MHz):δppm 8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.55(m,4H),2.62(s,3H),2.38(br s,2H),1.60-1.57(m,1H),1.44-1.38(m,5H),1.05(s,9H),1.00-0.87(m,3H),0.61-0.53(m,2H)。MS(ESI):m/z 525.2[M+H]+。
实施例11：步骤a
(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001481
将3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(145mg，0.432mmol，中间体3)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(170mg，0.43mmol，中间体4/2)、K2CO3(120mg，0.86mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.10mmol)、P(Cy)3·HBF4(20mg，58μmol)和PivOH(10mg，86μmol)的DMA(2mL)溶液在95℃下氩气中加热过夜。然后使反应混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并且分层。将有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(EtOAc)，获得浅黄色固体状标题化合物。
实施例11:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001482
将(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(126mg，0.192mmol，实施例11，步骤a)和LiOH·H2O(43mg，1.0mmol)的混合物的MeOH(2mL)和水(1mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且加入HCl水溶液(1M，10mL)。将水相用EtOAc(3×8mL)提取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将残余物通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.30(s,2H),2.76-2.67(m,3H),1.96-1.93(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.54-1.42(m,11H)。MS(ESI):m/z641.2[M+H]+。
实施例11/1:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(N-(1,1,1-三 氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001491
如实施例11合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/14)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.03-7.99(m,2H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.32(s,2H),2.84(d,J＝6.4Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.41(s,6H),1.26(d,J＝5.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 656.7[M+H]+。
实施例11/2:(S)-3-(3-(4-(环己基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001501
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/1)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/16)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.11(s,1H),9.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝4.4Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.30(s,2H),2.42(s,2H),1.64-1.62(m,1H),1.51-1.45(m,5H),1.30(s,6H),1.10-0.90(m,6H),0.61-0.58(m,2H)。MS(ESI)m/z 652.2[M+H]+。
实施例11/3:(S)-3-(3-(4-(环己基甲基)-5-(5-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-8-基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001502
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/1)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-8-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(中间体4/17)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.31(s,1H),8.83-8.78(m,2H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.37(s,2H),2.60-2.40(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.58-1.52(m,5H),1.42(s,6H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-0.99(m,3H),0.70-0.64(m,2H)。MS(ESI):m/z 652.2[M+H]+。
实施例11/4:(S)-3-(3-(4-(环己基甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(N-(1,1,1-三 氟丙-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001511
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/1)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-3-(三氟甲氧基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/14)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.92-7.90(m,2H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H),5.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.32(s,2H),2.61(d,J＝5.6Hz,2H),1.88-1.84(m,1H),1.63-1.55(m,5H),1.46-1.44(m,9H),1.21-1.04(m,3H),0.79-0.72(m,2H)。MS(ESI):m/z 685.1[M+H]+。
实施例11/5:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(1-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-4-基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001512
如实施例11合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1-磺酰胺(中间体4/19)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.02-9.00(m,1H),8.49(s,1H),7.85-7.77(m,3H),5.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.31(s,2H),2.71(s,3H),1.92-1.87(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.62-1.58(m,4H),1.45-1.42(m,8H)。MS(ESI):m/z 624.2[M+H]+。
实施例11/6:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1- 三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001521
如实施例11合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(t,J＝52Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.28(s,2H),2.73-2.67(m,3H),2.00-1.95(m,2H),1.88-1.57(m,6H),1.37(s,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 655.1[M+H]+。
实施例11/7:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基) 氨磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001522
如实施例11合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体4/9)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.29(s,2H),2.77-2.58(m,3H),2.01-1.51(m,8H),1.38(s,6H),1.07-0.97(m,3H)。MS(ESI):m/z 673.1[M+H]+。
实施例11/8:(S)-3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001531
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/2)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06(d,J＝6.4Hz,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),5.47(m,1H),3.87(m,1H),3.26(m 2H),2.99(s,3H),2.87(s,2H),1.92-1.88(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.32(s,6H),1.12-1.06(m,9H)。MS(ESI):m/z 673.1[M+H]+。
实施例11/9:(S)-3-(3-(4-(环己基甲基)-5-(3-(1-甲基环丙基)-5-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001541
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/1)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(中间体10)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.43(s,1H),6.60-6.54(m,1H),5.00-4.93(m,1H),3.25(s,2H),2.58(d,J＝6.0Hz,2H),1.75-1.44(m,12H),1.35(s,6H),1.06-1.01(m,3H),0.99-0.90(m,2H),0.88-0.80(m,4H)。MS619.3(ESI)m/z[M+H]+。
实施例11/10:(S)-3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-((1-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001542
如实施例11合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-((1-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体3/4)替代3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.57(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,1H),3.29(s,2H),3.06(s,2H),2.88(s,3H),2.09-2.04(m,4H),1.91-1.86(m,1H),1.65-1.50(m,3H),1.40(s,6H),1.11-1.08(m,3H)。MS(ESI):685.0[M+H]+。
实施例11/11:(S)-3-(3-(5-(3-氯-2-(二氟甲基)-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001551
如实施例11合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/20)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(t,J＝52.5Hz,1H),4.06-4.04(m,1H),3.24(s,2H),2.69-2.63(m,3H),1.90(br s,2H),1.75-1.62(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.26(s,6H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z657.1[M+H]+。
实施例12：步骤a
(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001552
Ar下向3-(3-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(122mg，0.410mmol，中间体3/3)、(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(169mg，0.408mmol，中间体4)和Na2CO3(87mg，0.82mmol)的DMA(2mL)溶液中，加入P(Cy)3·HBF4(45mg，0.12mmol)、PivOH(15mg，0.15mmol)和Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)。将所述溶液在95℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释，并且分层。将有机层用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝1:4)，获得黄色固体状标题化合物。
实施例12：步骤b
(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-甲酰基噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001561
向(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(315mg，500μmol，实施例12，步骤a)的DCM(8mL)溶液中，加入活化MnO2(260mg，3.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h，过滤通过
Figure GDA0002562037880001562
垫，并且浓缩至干，获得黄色固体状标题化合物。
实施例12：步骤c
(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲 酯
Figure GDA0002562037880001563
向(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲酰基噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(240mg，0.38mmol，实施例12，步骤b)的THF(5mL)溶液中，加入3,3-二氟哌啶(92mg，0.76mmol)和HOAc(3滴)，并且将所述混合物在室温下搅拌过夜。分批加入NaBH(OAc)3(180mg，0.84mmol)，并且再持续搅拌4h。然后将反应混合物用冰稀释，并且用EtOAc(15mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备TLC纯化(PE/EtOAc＝1/1)，获得固体状标题化合物。
实施例12:(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺 酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲 基丙酸
Figure GDA0002562037880001571
将(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(90mg，0.12mmol，实施例12，步骤c)和LiOH·H2O(27mg，0.64mmol)的MeOH(8mL)和水(4mL)的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，用水(15mL)稀释，用HCl水溶液(2N)调节至pH 7，并且用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备HPLC纯化，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.03(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(t,J＝52.8Hz,1H),3.93(br s,1H),3.64(s,2H),3.28(s,2H),2.56(t,J＝11.6Hz,2H),2.36(br s,2H),1.95-1.89(m,1H),1.82-1.56(m,5H),1.38(s,6H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z720.1[M+H]+。
实施例12/1:(S)-3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001581
如实施例12合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(br s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.68(s,2H),3.28(s,2H),2.60-2.54(m,2H),2.36(s,2H),1.93-1.86(m,1H),1.88-1.75(m,5H),1.35(s,6H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z720.0[M+H]+。
实施例12/2:3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯 基)-4-(((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2, 2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001582
如实施例12合成所述，在步骤a中使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体4/3)替代(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.44(br s,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.29(s,2H),3.18-3.15(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.28-2.24(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.38(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 720.1[M+H]+。
实施例12/3:3-(3-(4-(((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟 甲基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001591
如实施例12合成所述，在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝52.8Hz,1H),3.92(d,J＝13.6Hz,1H),3.43(d,J＝10.8Hz,1H),3.28(s,2H),3.19-3.10(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.29-2.23(m,1H),1.95-1.59(m,3H),1.38(s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 720.2[M+H]+。
实施例12/4:3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2, 2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001592
如实施例12合成所述，在步骤c中使用(S)-2-甲基吡咯烷替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.05(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(t,J＝52.5Hz,1H),4.02-3.91(m,2H),3.53(d,J＝13.5Hz,1H),3.25(s,2H),3.16-3.14(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.76-1.74(m,1H),1.65-1.62(m,2H),1.47-1.44(m,1H),1.33(d,J＝10.5Hz,6H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 684.2[M+H]+。
实施例12/5:3-(3-(4-(((S)-3,3-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟 甲基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001601
如实施例12合成所述，在步骤c中使用(S)-3,3-二氟-2-甲基吡咯烷(中间体17，偶联前用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.04(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.62(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.43-3.40(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.92-2.91(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.14-2.09(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.36(s,6H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),0.91-0.86(m,3H)。MS(ESI):m/z 720.0[M+H]+。
实施例12/6:(S)-3-(3-(4-((4,4-二氟-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2- (二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二 唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001611
如实施例12合成所述，在步骤c中使用4,4-二氟-2,2-二甲基吡咯烷替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.03(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(t,J＝52.5Hz,1H),3.94-3.91(m,1H),3.62-3.57(m,2H),3.27(s,2H),2.97(t,J＝13.7Hz,2H),2.03-1.90(m,3H),1.65-1.58(m,1H),1.35(s,6H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),0.90(s,6H)。MS(ESI):m/z 734.0[M+H]+。
实施例12/7:3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰基)苯基)-4-(((R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001612
如实施例12合成所述，在步骤c中使用(R)-2-(氟甲基)吡咯烷替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.03(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(t,J＝52.5Hz,1H),5.31(br s,1H),4.19-3.92(m,4H),3.67(d,J＝13.5Hz,1H),3.28(s,2H),2.90-2.83(m,2H),2.39-2.34(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.68-1.63(m,3H),1.48-1.45(m,1H),1.39(d,J＝1.5Hz,6H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 702.2[M+H]+。
实施例13：步骤a
5-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
Figure GDA0002562037880001621
向搅拌的5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(200mg，0.602mmol，如WO2013/178362实施例6步骤3中所述制得)的甲苯(10mL)溶液中，加入N-羟基乙酰唑胺(67mg，0.90mmol)和K2CO3(126mg，0.904mmol)，并且将溶液回流24h。冷却至室温后，将所得溶液用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1/5)，获得无色固体状标题化合物。
实施例13:N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻 唑-5-基)萘-1-磺酰胺
Figure GDA0002562037880001622
将5-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(100mg，0.292mmol，实施例13，步骤a)、N-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(142mg，0.366mmol，中间体18)、Pd(dppf)Cl2(24mg，29μmol)和Na2CO3(2M的水溶液，1.6mL，3.2mmol)的DME(5mL)溶液用氮气吹扫15分钟，然后加热回流过夜。使其冷却至室温后，将所得溶液用EtOAc和水稀释。分层，并且将水层用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩至干，并且通过在硅胶上FCC进行纯化(EtOAc/PE＝1/1)，获得无色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.82(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.71-7.67(m,1H),2.48(s,3H),2.43-2.42(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.46-1.44(m,5H),1.09(s,9H),1.04-0.85(m,3H),0.67-0.59(m,2H)。MS(ESI):m/z 525.2[M+H]+。
实施例14：步骤a
(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)甲醇
Figure GDA0002562037880001631
0℃下向4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(600mg，2.7mmol，中间体1)的MeOH(10mL)溶液中，缓慢加入NaBH4(310mg，8.1mmol)，并且将所述混合物在该温度下搅拌6h。然后加入水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得褐色油状标题化合物。
实施例14：步骤b
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲醛
Figure GDA0002562037880001632
将(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)甲醇(330mg，1.8mmol，实施例14，步骤a)和IBX(1.0g，3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液加热回流过夜。使混合物冷却，过滤，并且将滤液浓缩至干，获得褐色油状标题化合物。
实施例14：步骤c
4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲醛肟
Figure GDA0002562037880001641
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲醛(280mg，1.6mmol，实施例14，步骤b)、NH2OH·HCl(220mg，3.2mmol)、Na2CO3(340mg，3.2mmol)的EtOH–水(20mL，5:1v/v)悬浮液在室温下搅拌1h。将反应浓缩至干，并且将残余物用水稀释，然后用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得标题化合物。
实施例14：步骤d
3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001642
将4-(环丁基甲基)噻唑-2-甲醛肟(250mg，1.4mmol，实施例14，步骤c)和2,2-二甲基戊-4-炔酸甲酯(190mg，1.4mmol)的混合物的DCM(5mL)溶液冷却至0℃。将次氯酸钠溶液(5％氯，5mL，4mmol)滴加到所述溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入DCM(20mL)。分层，并且将有机层依序用水、1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并且浓缩至干。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝8:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例14:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001651
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例14，步骤d)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18(d,J＝6.6Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.13-4.10(m,1H),3.16(s,2H),2.74-2.68(m,3H),2.02-1.98(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.60-1.56(m,3H),1.37(d,J＝5.6Hz,3H),1.30(m,3H)。MS(ESI):m/z 640.0[M+H]+。
实施例15：步骤a
4-(环丁基甲基)噻唑-2-胺
Figure GDA0002562037880001652
将硫脲(71mg，0.93mmol)、1-溴-3-环丁基丙-2-酮(177mg，0.927mmol，中间体1，步骤d)的EtOH(3mL)溶液在75℃下搅拌过夜。加入水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩至干，获得残余物，将其通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝8:1)，获得标题化合物。
实施例15：步骤b
2-溴-4-(环丁基甲基)噻唑
Figure GDA0002562037880001661
向4-(环丁基甲基)噻唑-2-胺(122mg，0.726mmol，实施例15，步骤a)和亚硝酸异戊酯(92mg，0.79mmol)的乙腈(8mL)溶液中，加入CuBr(124mg，0.864mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h，然后加入水。将混合物用EtOAc提取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝20:1)，获得褐色油状标题化合物。
实施例15：步骤c
3-(3-溴代苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001662
–78℃下Ar中，向异丁酸甲酯(129mg，1.26mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入LDA(0.92mL，2.5M的THF/n-庚烷/乙基苯溶液，2.3mmol)，并且将所述混合物在该温度下搅拌1h。缓慢加入1-溴-3-(溴甲基)苯(286mg，1.15mmol)，并且将所述溶液在–78℃下搅拌4h。将混合物用NH4Cl水溶液猝灭，使其回温至室温，并且用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干，获得黄色固体状标题化合物。
实施例15：步骤d
2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001663
Ar下向3-(3-溴代苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(132mg，487μmol，实施例15，步骤c)、双(频哪醇合)二硼(167mg，658μmol)和KOAc(96mg，0.98mmol)的二噁烷(4mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(15mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜。加入水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩至干。将黄色残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝20:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例15：步骤e
3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure GDA0002562037880001671
Ar下向2-溴-4-(环丁基甲基)噻唑(56mg，0.24mmol，实施例15，步骤b)、2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(84mg，0.26mmol，实施例15，步骤d)和Na2CO3(64mg，0.60mmol)的二噁烷/水(3mL，10:1v/v)溶液中，加入Pd(PPh3)4(6mg，0.0052mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却，然后加入水，并且将所得混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且过滤。将滤液浓缩至干，并且将黄色残余物通过在硅胶上FCC进行纯化(PE/EtOAc＝8:1)，获得无色固体状标题化合物。
实施例15:(S)-3-(3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001681
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(3-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(实施例15，步骤e)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.40(s,1H),9.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.81-7.45(m,3H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),2.89(s,2H),2.67-2.62(m,3H),1.97-1.90(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,6H)。MS(ESI):m/z 649.1[M+H]+。
实施例16:(S)-3-(6-(4-(环丁基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001682
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(6-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(中间体14)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/16)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.12(s,1H),9.30(br s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.02-8.00(m,2H),7.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.02(s,2H),2.58(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.15(s,6H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z633.3[M+H]+。
实施例17:(S)-3-(6-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001691
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(6-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(中间体15)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体4/2)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.34(s,1H),9.22(d,J＝9.2Hz,1H),9.14(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.11(s,2H),2.70-2.60(m,3H),1.97-1.90(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(s,6H)。MS(ESI):m/z 651.1[M+H]+。
实施例17/1:(S)-3-(6-(4-(环丁基甲基)-5-(8-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰 基)异喹啉-5-基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001692
如实施例3合成所述，在步骤a中使用3-(6-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(中间体15)替代3-(5-(4-(环丁基甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且使用(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-8-磺酰胺(中间体4/16)替代4-溴-N-(叔丁基)-2,3-二氯苯磺酰胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.31(s,1H),9.14(s,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,1H),8.43(d,J＝7.4Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.04(s,1H),3.22(s,2H),2.68-2.61(m,3H),1.94-1.90(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.37-1.31(m,9H)。MS(ESI):m/z 634.1[M+H]+。
实施例18:(S)-3-(4-(环丁基甲基)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨 磺酰基)苯基)-[2,5’-二噻唑]-2'-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001701
如实施例15合成所述，在步骤e中使用2,2-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(中间体12)替代2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.10-8.06(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),5.40(d,J＝9.5Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.35(s,2H),2.66-2.60(m,3H),1.98-1.95(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.55-1.51(m,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(s,6H)。MS(ESI):m/z 656.1[M+H]+。
实施例19-24的化合物可根据下述方法制得。
实施例19
(S)-2-(4-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880001702
如实施例6中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体11)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
实施例20：步骤a
(S)-4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3, 3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880001711
如实施例6步骤a-d中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体11)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
实施例20
(S)-3-(5-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1, 1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙 酸
Figure GDA0002562037880001712
可如实施例7中所述，在步骤a中使用(S)-4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酰肼(实施例20，步骤a)替代(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例21
(S)-3-(3-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1, 1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙 酸
Figure GDA0002562037880001721
可如实施例12中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体11)替代(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
实施例22：步骤a
2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880001722
可如中间体11中所述，在步骤b中使用1-溴-4-碘代-2-甲基苯替代1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯，制备标题化合物。
实施例22
(S)-2-(4-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
Figure GDA0002562037880001731
可如实施例6中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例22，步骤a)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
实施例23：步骤a
(S)-4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟 基丙-2-基)-2-甲基苯基)噻唑-2-甲酰肼
Figure GDA0002562037880001732
可如实施例6步骤a-d中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例22，步骤a)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
实施例23
(S)-3-(5-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六 氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001741
可如实施例7中所述，在步骤a中使用(S)-4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)噻唑-2-甲酰肼(实施例23，步骤a)替代(S)-2,3-二氯-4-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例24
(S)-3-(3-(4-((4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六 氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure GDA0002562037880001742
可如实施例12中所述，在步骤a中使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例22，步骤a)替代(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺，并且在步骤c中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体16，偶联前可用TEA将盐转变成游离碱)替代3,3-二氟哌啶，制备标题化合物。
体外生物学数据
Figure GDA0002562037880001743
测定法
Figure GDA0002562037880001744
是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)“High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategyfor drug discovery.”J Biomol Screen 6，429-40；以及Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)“Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.”Biochemistry 44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
Figure GDA0002562037880001751
实验用于监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，配体结合平衡使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的KD值的等级次序比较。
RORγt
Figure GDA0002562037880001752
测定构建体
就用于
Figure GDA0002562037880001753
测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen，San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。Thermofluor测定法中使用的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。
Figure GDA0002562037880001754
实验是使用Janssen Research and Discovery，L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals，Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC200)以防止蒸发。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。用光纤提供并经由带通滤光片(380-400nm，截止值>6OD)过滤的紫外光(Hamamatsu LC6)连续照明，测定荧光。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔盛有RORγt，但无化合物，测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，添加缓冲液中的蛋白质和染料，获得3μL的最终测定体积，再加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，和Todd,M.J.(2005)“Thermodynamic stabilityof carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometryusing
Figure GDA0002562037880001761
”Biochemistry 44,5258-66)，参数如下：
参考RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
RORγt(全长人)报告基因分析：
已使用下文所示三种类似的报告基因分析方案，测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。所有三者均提供类似数据，并且可互换使用。
条件A
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含8.6％FBS的MEM培养基中，以每孔35000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.1％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μL 1×被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10至15分钟。加入75μL/孔萤火虫荧光素酶缓冲液后，使用BMG LUMIstar OPTIMA酶标仪测量发光值，然后加入75μL/孔海肾荧光素酶缓冲液。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
条件B
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)培养后，将培养基移除，并且将细胞用50μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用50μLDual Glo试剂(Promega)在室温下培养10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测定萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入50μL Stop and Glo试剂，并且在室温下培养10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测定海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
条件C
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。孵育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ng pCMV-BD-ROR加5ng pFR-Luc报告基因和0.125ng pRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)培养后，将培养基移除，并且将细胞用20μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用20μLDual Glo试剂(Promega)在室温下培养10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测定萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入20μL Stop and Glo试剂，并且在室温下培养10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测定海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4 T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4+T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4+T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×105/100μL/孔的浓度加入到96孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。孵育细胞1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入每孔。该分化培养基中抗体和细胞因子(R&D Systems)的最终浓度为：3x106/mL抗-CD3/CD28珠(利用人T细胞活化/扩增试剂盒来制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ以及20U/mL IL2。37℃下，5％CO2中将细胞培养3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso Scale Discovery)通过使用
Figure GDA0002562037880001791
细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用SectorImager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。
表1
Figure GDA0002562037880001792
Figure GDA0002562037880001801
Figure GDA0002562037880001811
表1所示的所有数据均为一个数据点的值或一个以上数据点的平均值。
ND：数值未测定。*抑制％为2μM化合物浓度下示出的，**抑制％为0.67μM化合物浓度下示出的，***抑制％为0.5μM化合物浓度下示出的，****抑制％为0.22μM化合物浓度下示出的，*****抑制％为0.19μM化合物浓度下示出的，******抑制％为0.17μM化合物浓度下示出的。
尽管上述说明通过提供实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
Figure IDA0001337808750000011
Figure IDA0001337808750000021
Figure IDA0001337808750000031
Figure IDA0001337808750000041
Figure IDA0001337808750000051
Figure IDA0001337808750000061

Claims (25)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002629046400000011
其中
Figure FDA0002629046400000012
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-4)烷基、-CN、F、OC(1-4)烷基、OCHF2、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为H、F、Cl、-CN、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、-CN、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基任选地被F、C(1-3)烷基或OC(1-3)烷基取代至多三次，其中每个取代基均为独立选择的，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被R6取代，并且还任选地被一个选自F、CH3和CF3的取代基取代，
R6为
Figure FDA0002629046400000013
C(1-6)烷基、C(O)NH2、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
其中m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R4为C(3-8)环烷基、C(3-8)烷基、OC(1-8)烷基、苯基、吡啶基、CH2SO2C(1-3)烷基、NA1A2、CH2O-C(3-8)烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或呋喃基；其中所述C(3-8)烷基和O-C(3-8)烷基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；并且所述C(3-8)环烷基、O-C(3-8)环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基和呋喃基任选地被1至4个独立地选自F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3和-CN的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、
Figure FDA0002629046400000021
CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F或CH2-CCH，其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代，
其中n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3、NA3A4或环丙基、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)杂环烷基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮丙啶基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
R7为H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F或CF3；
R8为H或F。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002629046400000031
为
Figure FDA0002629046400000032
Z为N或CH；
R1为H、Cl、OCF3、C(1-3)烷基、-CN、F、OC(1-3)烷基、OCHF2、Br、I或环丙基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为H、F、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、-CN、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基任选地被F、CHF2、CH2F、CF3或CH3取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被R6取代，
R6为
Figure FDA0002629046400000041
C(1-4)烷基、C(O)NH2或-CN，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、CO2H、OH或-CN取代；
R4为C(3-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OC(1-4)烷基、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、CH2SO2CH3或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个氟或两个甲基基团取代；
A1为H或C(1-3)烷基，其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F或CH2-CCH，其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure FDA0002629046400000042
Figure FDA0002629046400000051
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(1-6)烷基、
Figure FDA0002629046400000052
其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2、OCF3或NA3A4、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多四个选自CF3、OH和CH3的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
R7为H、F、OH或OCH3；
R8为H。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002629046400000061
为
Figure FDA0002629046400000062
Figure FDA0002629046400000063
R1为H、Cl、OCF3、C(1-3)烷基、-CN、F、OC(1-3)烷基、OCHF2或环丙基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、-CN、
Figure FDA0002629046400000064
Figure FDA0002629046400000065
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基，其中所述萘基、异喹啉基、四氢萘基和喹啉基任选地被F、CHF2、CH2F、CF3或CH3取代；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被R6取代，
R6为
Figure FDA0002629046400000066
C(1-2)烷基、CH2C(CH3)2CO2H、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2CN、C(O)NH2或-CN，其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R4为C(3-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OC(1-4)烷基、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、CH2SO2CH3或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个氟或两个甲基基团取代；
A1为H或C(1-3)烷基，其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2CH2-CN，其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure FDA0002629046400000071
Figure FDA0002629046400000072
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH或F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(1-6)烷基、
Figure FDA0002629046400000073
其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、OCH3或NA3A4、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基；
A4为C(1-6)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代，并且其中所述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多两个选自CF3、OH和CH3的基团取代，并且还任选地被至多三个氟原子取代。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002629046400000081
为
Figure FDA0002629046400000082
Figure FDA0002629046400000083
R1为H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、C(1-3)烷基、-CN、F、OC(1-3)烷基或OCHF2；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、
Figure FDA0002629046400000084
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、异喹啉基和四氢萘基；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中所述噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被R6取代，
R6为
Figure FDA0002629046400000085
CH3、CH2C(CH3)2CO2H、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2CN或C(O)NH2；
R4为C(3-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、氟苯基、二氟苯基或NA1A2；其中所述C(3-6)环烷基任选地被OCH3、两个氟或两个甲基基团取代；
A1为H、C(1-3)烷基或CH2CH2F；
A2为C(2-4)烷基、CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基、
Figure FDA0002629046400000086
CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2CH2-CN，其中所述C(3-4)环烷基任选地被一个氟原子取代，并且所述C(2-4)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
Figure FDA0002629046400000091
Figure FDA0002629046400000092
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，其中所述哌啶基和吡咯烷基任选地被CF3、CH2F、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH或CH2OH、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
Figure FDA0002629046400000093
Figure FDA0002629046400000094
A3为H、CH3CH2或C(CH3)3；
A4为C(1-6)烷基、
Figure FDA0002629046400000095
Figure FDA0002629046400000096
C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2或CH2C(CH3)2OH，其中所述C(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自
Figure FDA0002629046400000097
Figure FDA0002629046400000098
的环。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、Cl、OCF3、CF3、CHF2或F；
R2为CHF2、CF3、H、F、Cl、
Figure FDA0002629046400000101
或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自萘基和异喹啉基的稠合环系；假定若R1为H，则R2可不为H；
R3为
Figure FDA0002629046400000102
Figure FDA0002629046400000103
或苯基；其中所述苯基任选地被R6取代，
R6为
Figure FDA0002629046400000104
CH3、CH2C(CH3)2CO2H或C(CH3)2OH；
R4为C(4-6)环烷基、异丙基、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、二氟哌啶基、氟哌啶基、氟苯基或NA1A2；其中所述C(4-6)环烷基任选地被OCH3、两个氟或两个甲基基团取代；并且其中A1和A2与它们所连接的氮合在一起形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环任选地被CH3、CH2F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
Figure FDA0002629046400000105
Figure FDA0002629046400000106
A3为H；
A4为
Figure FDA0002629046400000107
或C(CH3)3。
6.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0002629046400000108
Figure FDA0002629046400000111
Figure FDA0002629046400000121
Figure FDA0002629046400000131
Figure FDA0002629046400000141
Figure FDA0002629046400000151
Figure FDA0002629046400000161
Figure FDA0002629046400000171
Figure FDA0002629046400000181
Figure FDA0002629046400000191
7.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0002629046400000192
Figure FDA0002629046400000201
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1-7中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
10.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-7中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
11.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备用于治疗或缓解有需要的受试者中RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、和系统性红斑狼疮。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为牛皮癣。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
17.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为多发性硬化症。
18.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
19.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。
20.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
21.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
22.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
23.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
24.根据权利要求11所述的用途，其中所述疾病为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
25.权利要求1-7中任一项所述的化合物和一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合在制备用于治疗或缓解有需要的受试者中综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎和牛皮癣。
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