TWI444370B - 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物 - Google Patents

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TWI444370B
TWI444370B TW096102794A TW96102794A TWI444370B TW I444370 B TWI444370 B TW I444370B TW 096102794 A TW096102794 A TW 096102794A TW 96102794 A TW96102794 A TW 96102794A TW I444370 B TWI444370 B TW I444370B
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Nha Huu Vo
Shoujun Chen
Qinglin Che
Yu Xie
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物 相關申請案
本申請案主張2006年1月25日提出申請的美國臨時申請第60/761,974號和2006年1月25日提出申請的美國臨時申請第60/761,933號之權益，彼等的整個內容都以引用方式納入本文。
本發明係關於生物學活性化學化合物，亦即噻唑及[1,3,4]噻二唑衍生物，彼等可用於免疫壓抑或用以治療或預防發炎症狀和免疫失調症。
發炎為哺乳動物防禦病原體入侵之機制。短暫的炎症雖為哺乳動物防禦感染所需，然而未經控制之發炎卻會導致組織傷害，且為許多疾病之潛在病因，發炎典型地係由抗原與T細胞抗原受體結合所引發，與T細胞結合之抗原引發鈣經由鈣離子通道，例如經由Ca2＋ 釋放活化之Ca2＋ 通道(CRAC)，流入細胞之鈣通量；鈣離子流入而引發傳訊級聯(signaling cascade)，導致該等細胞之活化及以產生細胞介素為特徵之炎性反應。
介白素2(IL－2)乃T細胞回應鈣離子流入細胞內所分泌之細胞介素。IL－2調節免疫系統許多細胞之免疫反應。例如，T細胞增殖所需之強效T細胞有絲分裂原(potent T cell mitogen)，將促進細胞週期從G1進展至S期；刺激NK細胞生長；及扮演B細胞生長因子之角色且刺激抗體合成。
IL－2雖然有益於免疫反應，但會引起各種問題。IL－2會傷害血腦障壁及腦血管之內皮細胞。該等效應可能為IL－2治療下觀察到的神經精神性副作用(例如疲勞、迷惘及沮喪)之潛在原因。IL－2亦會改變神經元之電生理行為。
由於對T細胞與B細胞均有影響，因此IL－2為免疫反應之重要核心調節劑(regulator)；在發炎反應、腫瘤監視、及造血上扮演重要角色。IL－2亦影響其他細胞介素之產生(包括IL－1、TNF－α、TNF－β之分泌)，以及刺激週邊白血球中IFN－γ之合成。
無法產生IL－2之T細胞成為不活化(無細胞免疫反應性)，這使其對於未來可能接收的任何抗原刺激失去反應性。因此，抑制IL－2產生之藥劑可用於免疫抑制或用於治療或預防發炎與免疫失調症。該觀念已由免疫抑制性藥物例如環孢靈(cyclosporin)、FK506、與RS61443於臨床上證實有效。儘管此觀念被證實，但抑制IL－2產生之藥劑仍與理想有所差距；除其他問題外，效力侷限及不利之副作用(包括劑量依存性腎毒性及高血壓)亦阻礙其用途。
除了IL－2以外的促炎性(proinflammatory)細胞介素之過量產生亦與許多自體免疫疾病有關，例如，使嗜酸性白血球(eosinophil)增加之細胞介素介白素5(IL－5)，在氣喘病患體內可見增加。IL－5之大量產生與氣喘患者支氣管黏膜中嗜酸性白血球之累積相關，其係過敏性炎症之特徵，因此，罹患氣喘及涉及嗜酸性白血球累積的其他炎性疾病之病患，將因抑制IL－5產生的新穎藥物之開發而受利。
介白素4(IL－4)與介白素13(IL－13)已確認係見於炎性腸道疾病及氣喘之平滑肌過度收縮之介體。因此，罹患氣喘及炎性腸道疾病之病患將因抑制IL－4與IL－13產生的新穎藥物之開發而受利。
顆粒球巨噬細胞－群落刺激因子(GM－CSF)為顆粒球與巨噬細胞系族群成熟之調節劑，且為與發炎性及自體免疫疾病相關之重要因子。抗GM－CSF抗體之封阻已證實可改善自體免疫疾病。因此，抑制GM－CSF產生的新穎藥物之開發將有利於罹患炎症或自體免疫疾病之病患。
因此，業界對克服目前用於免疫抑制或治療或預防炎性疾病、過敏性疾病與自體免疫失調症藥物之一或多項缺點之新穎藥物持續有所需求。該等新穎藥物合乎需求的特性係包括對抗目前無法治療或治療性差的疾病或失調症所需之效力、新的作用機制、口服生物利用率及/或副作用降低。
本發明經由提供能夠抑制CRAC離子通道活性及抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、和TNF γ產生之特定噻唑及[1,3,4]噻二唑衍生物而滿足上述需要。此等化合物特別可用於免疫壓抑及/或用以治療或預防發炎症狀和免疫失調症。
本發明係關於具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中：Y為視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基；R’1 為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，但其限制條件為R’1 不為吡唑基；X和X’各自獨立為CH、CZ、或N；但其限制條件為X或X’中至少一者為N；L為連接基；且Z為取代基。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別可用於抑制免疫細胞(例如，T細胞及/或B細胞)活化作用(例如，因應抗原之活化作用)。詳言之，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，可抑制調控免疫細胞活化作用之特定細胞介素之產生。例如，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ或其組合之產生。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調節涉及免疫細胞活化之一或多個離子通道活性，例如CRAC離子通道。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別可用於免疫抑制或用於治療或預防發炎症狀、免疫失調症或過敏性疾病。
本發明亦涵蓋包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，及醫藥上可接受之載劑或媒劑之醫藥組成物。該等組成物可進一步包含附加藥劑。該等組成物可用於治療或預防發炎症狀、過敏性疾病及免疫失調症。
本發明進一步涵蓋治療或預防發炎症狀、過敏性疾病及免疫失調症之方法，該方法包括對有需要之對象投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。該等方法亦包括將附加藥劑與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開或組合成組成物而投予處理對象。
本發明進一步涵蓋抑制處理對象之免疫系統之方法。該方法包括對有需要之對象投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。該等方法亦包括將附加藥劑與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開或組合成組成物而投予處理對象。
本發明進一步涵蓋用於抑制免疫細胞活化作用之方法，該方法包括於活體內或活體外對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥或包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物以抑制免疫細胞，例如T細胞及/或B細胞。
本發明進一步涵蓋於活體內或活體外抑制細胞內細胞介素之產生(例如，抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ產生)之方法，其係包括對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明進一步涵蓋於活體內或活體外調節離子通道活性(例如CRAC)之方法，包括對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明之所有方法可單獨使用本發明化合物而實施，或與其他藥劑，例如其他免疫抑制藥劑、抗炎性藥劑、供治療過敏性疾病之藥劑或供治療免疫疾病藥劑組合而實施。
 發明的詳細說明
除非另行具體指定，否則本文使用之下列術語定義如下：本文所用之「芳族環」或「芳基」等術語意指由碳與氫原子構成之單環或多環的芳族環或環基團，適當芳基之實例包含，但不限於，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基與萘基，以及苯并稠合碳環基團例如5,6,7,8－四氫萘基。芳基可為未經取代或被一或多個包含但不限於下述基團之取代基取代：烷基(較佳為，低級烷基或經一或多個鹵素取代之烷基)、羥基、烷氧基(較佳為，低級烷氧基)、烷硫基、氰基、鹵基、胺基和硝基，特定具體例中，芳基為單環，其中該環含有6個碳原子。
本文中所用之「烷基」一詞意指典型地具有1至10個碳原子之飽和直鏈或分支鏈的非環狀烴。代表性飽和直鏈烷基包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；飽和分支鏈烷基包含異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基戊基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基等。本發明化合物中所含之烷基可視需要經一或多個取代基取代，該等取代基為例如胺基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、酮基、鹵基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基等。此外，烷基部分之任何碳原子均可經氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR23 ，其中R23 為－H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。低級烷基為典型地適合本發明之化合物。
伸烷基一詞係指具有連接2個基團(例如({－CH2 －}、－{－CH2 CH2 －})之兩個連接點之烷基： 等，其中括弧表示連接點)。伸烷基團可經取代或未經取代。
「芳烷基」一詞係指經由伸烷基連接基連接至另一基圍之芳基。芳烷基可經取代或未經取代。
本文中「烷氧基」一詞係指經由氧原子連接至另一基團之烷基。烷氧基可經取代或未經取代。
本文中「烷氧烷氧基」一詞係指烷氧基中之烷基部分被另一烷氧基取代。
本文中「烷基硫基」一詞係指經由二價硫原子連接至另一基團之烷基。烷基硫基可經取代或未經取代。
本文中「烷胺基」一詞係指胺基中連接至氮之一個氫原子被烷基取代。本文中「二烷胺基」一詞係指胺基中連接至氮之二個氫原子被烷基取代，該烷基可為相同或不同。烷胺基和二烷胺基可經取代或未經取代。
本文所用之「烯基」一詞係指直鏈或分支鏈，典型地具有2至10個碳原子且至少具有一個碳－碳雙鍵之烴基團，代表性之直鏈及分支鏈烯基包含乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基等。烯基可經取代或未經取代。
本文中所用之「炔基」一詞意指直鏈或分支鏈且典型地具有2至10個碳原子且至少具有一個碳－碳三鍵之烴基團，代表性之直鏈及分支鏈炔基包含乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基等。炔基可經取代或未經取代。
本文中所用之「環烷基」一詞意指飽和且典型地具有3至10個碳原子之單或多環烷基團，代表性環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、十氫萘基、八氫並環戊二烯基、雙環[1.1.1]戊基等。環烷基可經取代或未經取代。
本文中所用之「環烯基」一詞意指於環系中具有至少一個碳－碳雙鍵且典型地具有5至10個碳原子之環狀非芳族烯基。代表性環烯基包含環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基等。環烯基可經取代或未經取代。
本文所用之「雜環」或「雜環基」意指單環或多環之雜環(典型地具有3－至14－員)，該環為飽和環或不飽和非芳族環。3員雜環可含多達3個之雜原子；4至14員雜環可包含1至約8個雜原子。各雜原子係獨立地選自可四級鹼化之氮、氧、硫(包括亞碸與碸)。該雜環可經由任何雜原子或碳原子相連接。代表性雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基等。雜原子可經由熟悉該項技術者已知之保護基取代，例如，氮上之氫可被第三丁氧羰基取代。再者，雜環基可視需要經一個或多個取代基(包含但不限於鹵原子、烷基或芳基)取代。此項界定中僅考慮該等經取代之雜環基之安定異購物。雜環基可經取代或未經取代。
本文所用之「雜芳族」或「雜芳基」意指含有碳原子環員及一或多個雜原子環員(例如氧、硫或氮)之單環或多環雜芳環(或其基團)。典型地，該雜芳環具有5至約14環員，且其至少一個環員係選自氧、硫和氮者，另一具體例中，該雜芳環為5或6員環且可含1至約4個雜原子。另一具體例中，該雜芳環系具有7至14個環員且可含1至約7個雜原子，代表性雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吲基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲基、咪唑并吡啶基、異噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。該些雜芳基可視需要以一或多個取代基取代。
雜芳烷基係指經由伸烷基連接基連接於另一基團之雜芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。
本文所用之「鹵素」或「鹵基」意指－F－、－Cl－、－Br－或－I－。
本文所用之「鹵烷基」一詞意指烷基中之一或多個－H以鹵基置換；鹵烷基之實例包含－CF3 、－CHF2 、－CCl3 、－CH2 CH2 Br、－CH2 CH(CH2 CH2 Br)CH3 、－CHICH3 等。
本文所用之「鹵烷氧基」意指烷氧基中之一或多個－H以鹵基置換；鹵烷氧基之實例包含－OCF3 與－OCHF2 。
本文所用之「連續線性連結」意指連接在一起以形成不中斷之線性原子陣列或系列。舉例而言，本文敘述之具特定原子數目之呈連續線性連結之化合物的連接基係具有連接在一起俾使形成連續鏈之至少該數目之原子，惟亦可含有未如此連接之其他原子(例如，環系中所含之分支鏈或原子)。
本文所用之「連接基」意指在連續線性連結中具有1至6個原子的二價基團(亦即，如上述定義並排除存在於任何側鏈或支鏈的原子)，其係使本發明化合物的苯基部分共價連接至該化合物之Y或Y’基團，如式(I)及(III)所示。連續線性連結之連接基的原子可藉由飽和或未飽和的共價鍵連接。連接基包含但不限於，亞烷基、亞烯基(alkenylidene)、亞炔基(alknylidene)及亞環烷基cycloalkylidene)等連接基(例如低級亞烷基、亞環烷基、烷基亞環烷基及烷基取代之亞烷基)，其中一或多個(例如1至4之間(例如1或2))碳原子可視需要以O、S或N取代，且其中2或多個(例如2至4(例如2或3))相鄰原子可視需要連接在一起以形成帶有該連接基之碳環或雜環部分(其可為單環、多環及/或稠環，且可為飽和、不飽和，或芳香族環)。本發明化合物有用的特定連接基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧烷基、烷胺烷基、環烷基、烷基環烷基、及烷基取代之烷基環烷基(其中任一該等連接基中之一或多個碳原子可視需要以O、S或N置換)之二價基團。
「生物電子等排體(bioisostere)」與「生物電子等排置換」等詞具有與此項技藝中一般認知之相同意義。生物電子等排體乃原子、離子、或分子其周圍諸電子層可被視為實質上相同者。生物電子等排體一詞通常用於意指全部分子之一部分(相對於整個分子本身)。生物電子等排置換涉及使用一生物電子等排體置換另一生物電子等排體而期望維持第一個生物電子等排體之生物活性或對其稍加修飾。此情形下之生物電子等排體因此為具有相同大小、形狀與電子密度之原子或原子群。酯、醯胺或羧酸之較佳生物電子等排體為含有用於接受氫鍵的兩個位點之化合物。於一具體例中，該酯、醯胺或羧酸生物電子等排體為5－員單環雜芳環，例如視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之唑基、1H四唑基、[1,2,4]三唑基、或視需要經取代之[1,2,4]二唑基。
本文所用之「對象」、「病患」與「動物」等詞可互換使用及包含，但不限於、牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠與人類。較佳之對象、病患或動物為人類。
本文所用「低級」一詞係指具有至多達四個原子之基團。例如，「低級烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基基團；「低級烯基」或「低級炔基」係分別指具有2至4個碳原子之烯基或炔基基團；低級烷氧基或低級烷基硫基係指具有1至4碳原子之烷氧基或烷基硫基；典型地以低級取代基較佳。
當特定取代基，如烷基取代基，於一既定結構或基團中出現多次時，取代基之特性於各情形下係互相獨立，且與該結構或基團中此取代基之其他情形可相同或不同。再者，本發明之特定具體例及例示化合物中之各取代基，即使未明確指明為較佳或未明確示出其與其他取代基之組合，較佳為以該等各取代基與本發明化合物之其他此等取代基組合。
本文中，本發明化合物係利用其化學結構及/或化學命名予以定義。當化合物同時參照其化學結構與化學命名而此二者互相牴觸時，則由其化學結構決定該化合物之特性。
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、及雜芳烷基團之適當取代基包含形成穩定之本發明化合物的任何取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳烷基之取代基之實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR13 R14 、－NR5 C(O)R16 、鹵基、－OR15 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R15 、－NR13 R14 、－SR15 、－C(O)OR15 、－OC(O)R15 、－NR15 C(O)NR13 R14 、－OC(O)NR13 R14 、－NR15 C(O)OR16 、－S(O)p R15 、或－S(O)p NR13 R14 ，其中R13 及R14 ，於各情形下獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或R13 及R14 和其連接之氮一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；且R15 及R16 ，於各情況下，獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基的任何飽和部份也可經＝O、＝S、＝N－R15 取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經取代或未經取代；當雜芳基之芳族環之氮原子具有取代基時，該氮可為四級氮。
本發明所構想的取代基與變數之選擇與組合，僅為導使形成安定化合物者。本文所用之「安定」一詞係指具有足以容許製造之安定性及維持化合物足供本文詳述目的用之完整性(例如，治療或預防性地投予處理對象)的化合物。典型地，該等化合物在不存在過量水分，於40℃或40℃以下的溫度至少一週保持安定。該等選擇與組合對熟悉該項技術者而言為顯而易見且不需過度實驗即可確定。
除非另行指示，否則含反應性官能基(例如但不限於羧基、羥基與胺基等基團)之本發明化合物，亦包含其經保護之衍生物。「經保護之衍生物」為其(諸)反應性部位(reactive site(s))以一或多個保護基封阻之化合物。羧基之適當保護基包含苯甲基、第三丁基等；胺基與醯胺基之適當保護基包含乙醯基、第三丁氧羰基、苯甲基氧羰基等；羥基之適當保護基包含苯甲基等；其他適當保護基為熟悉該項技術者所悉知，包含敘述於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981者，其全部教示均併入本文以資參考。
本文所用之「本發明化合物」一詞及類似名詞係指從式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥、亦包含其經保護之衍生物。
除非另行指示，否則本文所用之「前藥」一詞意指一化合物之衍生物，其係於(活體外或活體內)生物條件下，可水解、氧化或者反應以提供本發明化合物者。前藥可為僅在生物條件下進行上述反應而成為具有活性者，惟亦可為於其未反應形態下具有活性者。本發明所考量之前藥之實例包含但不限於，含有可生物水解基團(例如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯(鹽)、可生物水解之醯脲、與可生物水解之磷酸酯(鹽)類似物)之式(I)至(XI)或表1之任一化合物之類似物或衍生物。前藥之其他實例包括含有－NO、－NO2 、－ONO、或－ONO2 基團之式(I)至(XI)或表1之任一化合物之衍生物。前藥典型地可使用習知方法，例如敘述於BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172－178,949－982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed)者，予以製備，其全部教示均並入本文以資參考。
除非另行指示，否則本文所用之「可生物水解之醯胺」、「可生物水解之酯」、「可生物水解之胺基甲酸酯」、「可生物水解之碳酸酯(鹽)」、「可生物水解之醯脲」與「可生物水解之磷酸酯(鹽)類似物」等詞分別意指為：1)不破壞化合物之生物活性及賦予該化合物於活體內之有利性質(例如攝取、作用持續性或開始用)；或2)本身不具生物活性，惟於活體內轉化為具生物活性的化合物之醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯(鹽)、脲基、或磷酸酯(鹽)類似物。可生物水解之醯胺之實例包含但不限於，低級烷基醯胺、α－胺基酸醯胺、烷氧醯基醯胺與烷胺基烷羰基醯胺；可生物水解之酯之實例包含但不限於，低級烷基酯、烷氧醯氧基酯、烷基醯胺基烷基酯與膽鹼酯；可生物水解之胺基甲酸酯之實例包含但不限於，低級烷胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥基烷胺、雜環胺與雜芳胺及聚醚胺。
本文所用之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指由酸與式(I)至(XI)或表1之任一化合物之鹼性基團所形成之鹽，其鹽之實例包含，但不限於，硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽(acid citrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與巴摩酸鹽(pamoate)亦即，[1,1’－亞甲基－雙－(2－羥基－3－萘酸)]鹽。「醫藥上可接受之鹽」一詞亦指由具有酸性官能基(例如羧酸官能基)之式(I)至(XI)或表1之任一化合物與醫藥上可接受之無機或有機鹼製備之鹽。適當鹼包含但不限於，鹼金屬(例如鈉、鉀與鋰)之氫氧化物；鹼土金屬(例如鈣與鎂)之氫氧化物；其他金屬(例如鋁與鋅)之氫氧化物；氨與有機胺，例如未經取代或經羥基取代之單－、二－或三烷基胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；N－甲基、N－乙基胺；二乙胺；三乙胺；單－、雙－或參－(2－羥基－低級烷胺)，例如單－、雙－或參－(2－羥乙基)胺、2－羥基－第三丁胺或參－(羥甲基)甲胺、N,N－二－低級烷基－N－(羥基低級烷基)－胺，例如N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺或三－(2－羥乙基)胺；N－甲基－D－葡萄糖胺；及胺基酸例如精胺酸、離胺酸等。「醫藥上可接受之鹽」一詞亦指由具有鹼性官能基(例如胺基官能基)之從式(I)至(XI)或表1之任一化合物與醫藥上可接受之無機或有機酸製備之鹽。適當之酸包含但不限於，硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、龍膽酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
本文所用之「醫藥上可接受之溶劑合物」一詞係一或多個溶劑分子與式(I)至(XI)或表1之任一化合物之一或多個分子結合形成之溶劑合物。溶劑合物一詞包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物和四水合物等)。
本文所用之「晶籠化合物」一詞意指呈結晶格子之本發明化合物或其鹽，而該結晶隔子含有其內嵌入客分子(例如，溶劑或水)之空間(例如，通道)。
本文所用之「氣喘」一詞意指肺部疾病、失調症或症狀，其特徵為可逆之氣道阻塞、氣道發炎、及對各種刺激之氣道反應增加。
「免疫抑制」係指由於免疫系統任何成分之傷害造成之免疫功能低下。此傷害可利用任何習知方法包括淋巴細胞功能全血測定法、淋巴細胞增殖檢測及T細胞表面抗原表現評估予以測量。抗羊紅血球細胞(SRBC)之一級(IgM)抗體反應測定法(通常稱為溶斑測定法)為一專一性方法。該等方法見述於Luster,M.I.,Portier,C.,Pait,D.G.,White,K.L.,Jr.,Gennings,C.,Munson,A.E.,and Rosenthal,G.J.(1992)；“Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Test.”Fundam.Appl.Toxicol.,18,200－210。測量對T細胞依存性免疫原之免疫反應為另一特別有用之方法(Dean,J.H.,House,R.V.,and Luster,M.I.(2001)；“Immunotoxicology：Effects of,and Responses to,Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology：Fourth Edition(A.W.Hayes,Ed.),pp.1415－1450,Taylor & Francis,Philadelphia Pennsylvania)。
本發明化合物可用於治療罹患免疫失調症之對象。本文所用之「免疫失調症」及類似名詞意指由動物之免疫系統(包括自體免疫失調症)引致之疾病、失調症或症狀。免疫失調症包含具有免疫成分之疾病、失調症或症狀，其係實質上或完全由免疫系統傳介者。自體免疫失調症為動物本身的免疫系統錯誤地攻擊本身，因而以動物本身之細胞、組織、及/或器官為標靶者。例如，自體免疫反應係被引向於對抗多發性硬化症之神經系統及克隆氏症(Crohn’s disease)之胃腸。其他自體免疫失調症[例如全身性紅斑狼瘡(狼瘡)]中，罹患相同疾病之個體其受侵襲之組織與器官可能不同。一狼瘡患者可能皮膚與關節被侵襲而另一患者可能為皮膚、腎臟及肺被侵襲。最後，免疫系統對某些組織之傷害可能是永久性的，如第1型糖尿病其胰臟中製造胰島素細胞之破壞。使用本發明化合物及方法可改善的某些自體免疫失調症包含，但不限於神經系統之自體免疫失調症[例如，多發性硬化症、重症肌無力、自體免疫性神經病變例如吉巴氏症(Guillain－Barre)、與自體免疫葡萄膜炎]；血液之自體免疫失調症(例如，自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、與自體免疫性血小板減少症)；血管之自體免疫失調症[例如，顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎例如韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、與貝賽特氏症(Behcet’s disease)]；皮膚之自體免疫失調症(例如，牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常性天疱瘡與白斑)；胃腸系統之自體免疫失調症(例如，克隆氏症、潰瘍性結腸炎、原發性膽道硬化症與自體免疫性肝炎)；內分泌腺之自體免疫失調症[例如，第1型或免疫媒介性糖尿病、格雷氏症(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性卵巢炎與睪丸炎，以及與腎上腺之自體免疫失調症]；及多種器官之自體免疫失調症(包括結締組織及肌肉骨骼系統疾病)[例如，風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮膚肌炎、脊椎關節病變例如僵直性脊椎炎與修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)]。此外，其他由免疫系統傳介的疾病，例如移殖物對抗宿主之疾病與過敏性疾病，亦包含於本文免疫失調症之界定中。由於許多免疫失調症係由發炎引起，因此免疫失調症與炎性疾病間部分重疊。欲達本發明之目的，於該等重疊疾病之情形下，視其為免疫失調症抑或炎性疾病均可。本文之「治療免疫失調症」係指對具有免疫失調症、該等疾病之症狀或指向該等疾病的易染病體質之對象投與化合物或本發明化合物，目的在於治療、減輕、改變、影響、或預防該自體免疫疾病、其症狀、或指向該等疾病之易染病體質。
本文所用之「過敏性疾病」一詞意指與對抗通常無害物質之過敏反應相關之疾病、症狀或失調症。該等物質可於環境中發現(例如室內空氣污染物及空氣過敏原)或者為非環境性(例如引起皮膚或食物過敏者)。過敏原可經由許多途徑進入體內，包括吸入、攝入與皮膚接觸或注射(包括被昆蟲刺叮)。許多過敏性疾病與異位性體質(一種產生過敏性抗體IgE之易染病體質)相關。由於IgE能使身體內任何地方之肥大細胞致敏化，因此異位性體質個體常於一個以上的器官表現疾病。於本發明之目的，過敏性疾病包括再暴露於致敏化過敏原所發生之任何高度敏感，連接引起炎性介體之釋放。過敏性疾病包含，但不限於過敏性鼻炎(例如，花粉熱)、竇炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲刺叮反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、全身性過敏性反應與類過敏反應、異位性皮膚炎、氣喘及食物過敏。
本發明化合物可用於預防或治療罹患炎性疾病之對象。本文中所用之「炎性疾病」意指其特徵為身體組織發炎或具有炎性成分之疾病、失調症或症狀，該等包括局部炎性反應及全身性發炎。此等炎性疾病之實例包含：移殖排斥作用、包括皮膚移殖排斥；關節之慢性炎性疾病，包括關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎及與骨骼溶蝕作用增加相關之骨骼疾病；炎性腸胃道疾病例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎’巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)、與克隆氏症；炎性肺疾例如氣喘、成人呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性氣道疾病；眼睛之炎性疾病，包括角膜失養症、沙眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎與眼內炎；牙齦之慢性炎性疾病包括牙齦炎與牙周病；肺結核；痲瘋；腎臟之炎性疾病包括尿毒症併發症、腎絲球腎炎與腎臟病；皮膚之炎性疾病包括硬皮症、牛皮癬與濕疹；中樞神經系統之炎性疾病，包括神經系統之慢性髓鞘脫失性疾病、多發性硬化症與AIDS相關之神經退化及阿滋海默氏症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington’s Disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症及病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫失調症、免疫複合體性血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡(SLE)；及心臟之炎性疾病例如心肌症、缺血性心疾、高膽固醇症、動脈粥樣硬化症；以及具有顯著炎性成分之多種其他疾病，包括前子癇症；慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷、癌症。尚有全身性身體炎症，其實例為革蘭氏陽性或革蘭適陰性修克、出血性或過敏性休克、或由於癌症化療對初炎性細胞介素反應而引起之休克(例如，與初炎性細胞介素相關之休克)。此等休克係由例如癌症化療中所用之化療劑引起者。本文之「炎性疾病之治療」係指對具有免疫失調症、該等疾病之症狀或指向該等疾病的易染病體質之對象投與化合物或本發明化合物，目的在於治療、減輕、改變、影響、或預防該自體免疫疾病、其症狀、或指向該等疾病之易染病體質。
「有效量」係指將化合物投予處理對象時達到有利結果之化合物之量，或者，於活體內或活體外具有所欲活性之化合物之量。於炎性疾病、過敏性疾病與自體免疫失調症之情形下，有利之臨床結果包括：與未治療之情形相較，與該疾病或失調症相關症狀之程度或嚴重性減少，及/或該處理對象的壽命及/或生活品質提高。投予處理對象的化合物之精確量係視疾病或症狀的類型與嚴重性及該對象的特性，例如健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性而定；亦視炎性疾病、自體免疫失調症或過敏性疾病的程度、嚴重性與類型或所追求免疫抑制的程度而定。熟悉該項技術者得以取決於該等及其他因素以確定適當之劑量。該揭露化合物之有效量典型的範圍約為每天1mg/m2 至每天10g/m2 ；較佳範圍約為每天10mg/m2 至每天1g/m2 。
本發明化合物可能含有一或多個對掌中心及/或雙鍵，因此，存在立體異構物，例如雙鍵異構物(亦即，幾何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物，根據本發明，包括本發明化合物在內之本文所描述之化學結構，涵蓋所有對應化合物之鏡像異構物與立體異構物，亦即，純立體異構物型(例如，純幾何異構物、純鏡像異構物或純非鏡像異構物)及鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物之混合物。某些情形下，鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物具有較他者遠為優越之活性或改善之毒性或動力學性質。該等情形下，較佳為本發明化合物之該等鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物。
「抑制IL－2產生」及類似名詞意指於有能力產生及/或分泌IL－2的細胞(例如，T淋巴細胞)中抑制IL－2之合成[例如藉由抑制轉錄(mRNA表現)或轉譯(蛋白質表現)]及/或抑制IL－2之分泌。同樣地，「抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α或INF－γ產生」意指於有能力產生及/或分泌該等細胞介素的細胞中，抑制其合成(例如藉由抑制轉錄或轉譯)及/或抑制其分泌。
本文中所用之「實質上」包含化合物之組成物意指該組成物含有大於約80重量%，更佳為大於約90重量%，甚至更佳為大於約95重量%，最佳為大於約97重量%之該化合物。
本文中所用「實質上不含」化合物之組成物意指該組成物含有小於約20重量%，更佳為小於約10重量%，甚至更佳為小於約5重量%，最佳為小於約3重量%之該化合物。
本文中所用「實質上完全」反應意指該反應含有大於約80重量%之所需產物，更佳為大於約90重量%之所需產物，甚至更佳為大於約95重量%之所需產物，最佳為大於約97重量%之之所需產物。
本文中所用之「消旋混合物」意指對於分子內所有對掌中心而言，約50%之一種鏡像異構物及約50%之對應鏡像異構物。本發明涵蓋從式(I)至(XI)或表1之任一化合物之所有純鏡像異構物、富含鏡像異構物、純非鏡像異構物、富含非鏡像異構物及消旋混合物者。
鏡像異構物與非鏡像異構物之混合物可利用一般習知之方法，例如對掌氣相層析法、對掌相高效能液相層析法、使化合物成為對掌鹽錯合物之結晶方法或使化合物於對掌溶劑中結晶化之方法，析離成為其成分之鏡像異構物或立體異構物。亦可利用一般習知之不對稱合成法，由純非鏡像異構物型或純鏡像異構物型中間產物、試劑與觸媒製得鏡像異構物及非鏡像異構物。
當投予下列病患，例如獸醫用途或用於改良家畜等非人類動物，或臨床投予人類使用時，本發明化合物典型地係以單離形式或於醫藥組成物中以單離之形式投予。本文中所用之「單離」意指將本發明化合物與(a)天然來源，例如植物或細胞，較佳為細菌培養物、或(b)合成之有機化學反應混合物中之其他成分予以分離，較佳為使用習知技術將本發明化合物予以純化。本文所用之「純化」意指於單離後，該單離物含有單離物重量之至少95%，較佳為至少98%之本發明單一化合物。
本發明僅考量該等產生安定結構之取代基之選擇與組合。此等選擇與組合對熟悉該項技術者而言為顯而易見且不須過度實驗即可確定。
參照下述詳細說明及實例將更徹底瞭解本發明，該等意欲作為本發明非限制性具體例之例示。
詳細具體例
本發明乃有關特別用於免疫抑制或用於治療或預防發炎症狀(疾病)、免疫失調症及過敏性疾病之化合物與醫藥組成物。
於一具體例中，本發明係有關下式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中Y為視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基；R’1 為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，但其限制條件為R’1 不為吡唑基；X和X’各自獨立為CH、CZ或N；但其限制條件為X或X’中至少一者為N；L為連接基；且Z為取代基。
於另一具體例中，本發明係關於式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中Y’為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；L’為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)CH2 －、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 NR－、－CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－；R，於各情況下，獨立地為－H、烷基、－C(O)R7 、或－C(O)OR7 ；R6 ，於各情況下，為－H或烷基；R7 ，於各情況下，各自獨立地為，－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；R8 ，於各情況下，獨立地為－H、低級烷基、－CH2 CH2 OH、或－(CH2 )3 NME；Z1 為－H、鹵基、或低級烷基，該烷基視需要可經鹵基、－NH2 、低級烷胺基、低級二烷胺基、或環烷基取代；Z3 為一取代基，但是其限制條件為Z3 不為－S(O)2 CH3 、－S(O)2 Cl或－S(O)2 NR8 R8 ；且t為1－5的整數。
於式(II)化合物之一具體例中，適用一或多項(包括全部)下列附帶條件：(a)當R’1 為甲氧基苯基時，Y’不為經取代的萘；(b)當R’1 為氯苯基時，Y’不為[(吡氧基)甲基]氟苯基；(c)當R’1 為氯苯基時，Y’不為氰基苯甲酸；以及(d)當L為－N(CH2 CH2 CH3 )－CH2 －時，R’1 不為甲氧基苯基。本發明之另一具體例係關於式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中X2 為CH或CZ2 ；L1 為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)CH2 －、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 －NR－、－NR－NR－C(O)－、－N＝CR－、－CR＝N－、CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－；Y1 為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基；Z2 和Z4 各自獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R，於各情況下，獨立地為－H、烷基、－C(O)R7 、或－C(O)OR7 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；m為0、1、2、3、或4；且p為0、1或2。
本發明另一具體例係關於式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥：
其中，R5 和R6 各自獨立地為一取代基；且L’、Y’和Z1 皆如同式(II)所定義者。
本發明另一具體例係關於式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥：
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥其中：Z6 、Z7 和Z8 各自獨立地為一取代基；且L’和Z1 皆如同式(II)所定義者。
本發明另一具體例係關於式(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中：Z5 、Z6 、Z7 和Z8 各自獨立地為一取代基；且L’和Z1 皆如同式(II)所定義者。
本發明另一具體例係關於式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中：Z9 為一取代基；且L’、Z1 、Z3 和m皆如同式(II)所定義者。
本發明另一具體例係關於式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中：Z10 為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；Z11 為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；Z為如同式(I)所定義者；L1 為如同式(III)所定義者；、且Y’為如同式(II)所定義者。
於式(VIII)化合物之一具體例中，適用一或多項(包括全部)下列限制條件：1)當Z為－OCH3 且Z10 為－H時，Z11 不為呋喃基；2)當Z為－CF3 且Z10 為－H時，Y不為溴苯酚；3)當Z為－OCH3 且Z10 為－H時，L1 不為－N(n－Pr)－CH2 －；4)當Z為－CF3 且Z10 為－H時，Z11 不為－CF3 ；5)當Z為－Cl且Z10 為－H時，Y不為氰基苯甲酸；且6)當Z為－OCH3 、Z10 為－OCH3 且Z11 為甲氧基苯基時，Y’不為吲哚。
於另一具體例中，本發明係關於式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中Z12 為一取代基；X3 或X4 中有一者為－S－且另一者為－CH－或－CZ－；w為0、1、或2；Z11 為如同式(VIII)所定義者；L1 和Y1 皆為如同式(III)所定義者。
於式(IX)化合物之一具體例中，適用一或多項(包括全部)下列限制條件：1)當X4 為－S－、X3 為－C(Br)－且Z11 為－H時，Y1 不為(2,4－二酮基－5－噻唑啶基)甲基苯基；及2)當X4 為－S－、X3 為－CH－且Z11 為－H時，Y1 不為未經取代的苯基。
於另一具體例中，本發明係關於式(X)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 其中Z13 為一取代基；v為0、1、2、或3；Z11 為如同式(VIII)所定義者；L1 為如式(III)所定義者且Y’為如式(II)所定義者。
於另一具體例中，本發明係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥：
其中Z、Z10 、和Z11 皆為如同式(VIII)所定義者；L1 為如同式(III)所定義者；且Y’為如同式(II)所定義者。
於式(XI)化合物之一具體例中，適用一或多項(包括全部)下列限制條件：1)當Z為－Cl、－CH3 、或－CF3 ，Z10 為－H且L1 為－C(O)NH－時，Y’不為甲氧基苯基、經－C(O)苯基取代的苯基或未經取代的苯基；2)當Z為－Cl，Z10 為－H且L1 為－NHC(O)－時，Y’不為未經取代的苯基；且3)當Z為－CH3 ，Z10 為－H且L1 為－CR6 ＝NNR－時，Y’不為二硝基苯基。
於另一具體例，式(I)所示之化合物中，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)(CH2 )q 、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 －NR－、－NR－NR－C(O)－、－N＝CR－、－CR＝N－、CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－。於另一方面，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－NR－C(O)－或C(O)－NR。於一方面，L為－NHCH2 －。於一方面，L為NRC(O)－。於一方面，R為－H。於一方面，L為－NHC(O)－。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，Y為視需要經取代之烷基或視需要經取代之環烷基。於一方面，Y為視需要經取代之低級烷基或為視需要經取代之低級環烷基，於一方面，Y為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或甲基環己基。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，Y為視需要經取代之環烯基、視需要經取代之烯基、或視需要經取代之雜環基。於一方面，Y為視需要經取代之低級環烯基、視需要經取代之低級烯基、或為視需要經取代之低級雜環基，於一方面，Y為視需要經取代之乙烯基。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。於一方面，Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。於一方面，Y含有一或二個取代基。於一方面，該一或二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基。於一方面，Y為視需要經取代之噻二唑基。於一方面，Y為2,6－二氟苯基。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，R’1 為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。於一方面，R’1 經一至二個取代基所取代。於一方面，該一至二個取代基各自獨立地為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵基烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基；R4 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，X為N。於一方面，X’為N。於一方面，X’為CH或CZ。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，X’為N。於一方面，X為N。於一方面，X為CH或CZ。
於一具體例中，式(I)所示的化合物中，X’為N；X為CZ；Z為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；且p為0、1、或2。
於一方面，R’1 為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基；且Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。於一方面，Y含有一至二個取代基且該一至二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基。於一方面，R’1 係經一至二個取代基所取代，且該一至二個取代基各自獨立地為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵基烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於一方面，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)(CH2 )q －、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 －NR－、－CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－。於一方面，L為－NRC(O)－。於一方面，R為－H。於一方面，L為－NHC(O)－。
於一具體例中，式(I)所表所示的化合物中，Z為烷基、－C(O)R4 、或－C(O)OR4 。於一方面，R’1 為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基；且Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。於一方面，Y含有一至二個取代基且該一至二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基。於於一方面，R’1 係經一至二個取代基所取代；且其中該一至二個取代基各自獨立地為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵基烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基；且R4 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基。
於一方面，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)(CH2 )q －、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 －NR－、－N＝CR－、－NRNR－C(O)－、－CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－。於一方面，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRC(O)(CH2 )q －、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRS(O)2 NR－、－NR－CH2 －NR－、－CH＝CH－、－C≡C－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、或－CR6 ＝NNR－。於一方面，L為－NRC(O)－。於一方面，R為－H。於一方面，L為－NHC(O)－。
於一具體例中，式(III)所示的化合物中，Z2 和Z4 各自獨立地為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基；且m為0或1。於一方面，L為－NRC(O)－。於一方面，Z4 為鹵基、低級烷基、嗎啉基、或氰基；且m為1。於一方面，m為0。於一方面，Z2 為低級烷基。
於一具體例中，式(II)、(IV)、(VIII)、(X)、或(XI)所示的化合物中，Y’為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。於一方面，Y’含有一至二個取代基，於一方面，該一至二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基。於一方面，Y’為2,6－二取代苯基。於一方面，Y’為2,6－二氟苯基。
於一具體例中，式(II)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)所示的化合物中，L’為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、或－C(S)－NR－。於另一方面，L’為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－NR－C(O)－、或－C(O)－NR－。於一方面，L’為－NRCH2 －。於一方面，L’為－NR－C(O)－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(II)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)所示的化合物中，L’為－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRS(O)2 NR－、－NRC(O)CH2 、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NR－CH2 －NR－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、－CR6 ＝NNR－；－CH＝CH－或－C≡C－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(II)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)所示的化合物中，Z1 為低級烷基或－H。於一方面，Z1 為低級烷基。於一方面，Z1 為甲基。於一方面，Z1 為－H。
於一具體例中，式(II)或(VII)所示的化合物中，Z3 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；且p為0、1、或2。
於一方面，各Z3 獨立地為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基；且t為1或2。於一方面，各Z3 獨立地為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基。
於一具體例中，式(IV)或(VI)所示的化合物中，Z5 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；且p為0、1、或2。
於一方面，Z5 為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面，Z5 為鹵基或低級烷氧基。於另一方面，Z5 為氯基。
於一具體例中，式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物中，Z6 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；且p為0、1、或2。
於一方面，Z6 為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面，Z6 為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基。於一方面，Z6 為三氟甲基。於一方面，Z6 為氰基。於一方面，Z6 為－C(O)CH3 。於一方面，Z6 為甲氧基。於一方面，Z6 為2－甲基－2H－四唑基。
於一具體例中，式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物中，Z6 為酯、醯胺、或羧酸的生物電子等排體。
於一具體例中，式(IV)所示的化合物中，Y’為經一至二個取代基所取代的苯基或經一至二個取代基所取代的吡啶基，其中該一至二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基；L’為－NR－C(O)－；Z1 為低級烷基或－H；且Z5 和Z6 各自獨立地為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基。
於一具體例中，式(V)或(VI)所示的化合物中，Z7 和Z8 各自獨立地為鹵基。於一方面，Z7 和Z8 各為氟基。
於一具體例中，式(V)所示的化合物中，Z6 為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基；且Z7 和Z8 各自獨立地為鹵基。於一方面，Z1 為低級烷基或－H。於一方面，L’為－NR－C(O)－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(VI)所示的化合物中，Z5 為鹵基或低級烷氧基；Z6 為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基；且Z7 和Z8 各自獨立地為鹵基。於一方面，Z1 為低級烷基或－H。於一方面，L’為－NR－C(O)－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(VII)所示的化合物中，各Z3 獨立地為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、唑－2－基、或甲基；且Z9 為低級烷基或鹵基。於一方面，Z1 為低級烷基或－H。於一方面，L’為－NR－C(O)－。於一方面，R為－H。於一方面，t為1或2。
於一具體例中，式(III)、(VIII)、(IX)、(X)、或(XI)所示的化合物中，L1 為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、或－C(S)－NR－。於另一方面，L1 為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－NR－C(O)－、或－C(O)－NR－。於一方面，L1 為－NHCH2 －。於一方面，L1 為－NH－C(O)－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(III)、(VIII)、(IX)、(X)、或(XI)所示的化合物中，L1 為－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRS(O)2 NR－、－NRC(O)CH2 、－NRC(O)CH＝CH－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NR－CH2 －NR－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－、－CR6 ＝NNR－；－CH＝CH－或－C≡C－。於一方面，R為－H。
於一具體例中，式(III)或(IX)所示的化合物中，Y1 係經一至二個取代基所取代。於一方面，該一至二個取代基各自獨立地為低級烷基或鹵基。於一方面，Y1 為2,6－二經取代苯基。於一方面，Y1 為2,6－二氟苯基。
於一具體例中，式(VIII)或(XI)所示的化合物中，Z為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 ；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 和R2 與彼等所連接的氮原子一起成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 和R5 ，於各情況下，各自獨立地為，H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；且p為0、1、或2。
於一具體例中，式(VIII)或(XI)所示的化合物中，Z為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之噻唑基、唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面中，Z為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－OCH3 、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、噻唑－2－基、唑－2－基、或甲基。於另一方面中，Z為三氟甲基或－OCH3 。於一方面，Z為三氟甲基。於一方面，Z為氰基。於一方面，Z為－C(O)CH3 。於一方面，Z為甲氧基。於一方面，Z為2－甲基－2H－四唑基。
於一具體例中，式(VIII)或(XI)所示的化合物中，Z為酯、醯胺、或羧酸的生物電子等排體。
於一具體例中，式(VIII)或(XI)所示的化合物中，Z10 為－H、－OR4 、鹵基、或視需要經取代之低級烷基。於另一方面中，Z10 為－H、－OCH3 、鹵基、或甲基。另一方面中，Z10 為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面中，Z10 為鹵基或低級烷氧基。於一方面，Z10 為氯基。
於一具體例中，式(VIII)、(IX)、(X)、或(XI)所示的化合物中，Z11 為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、－C(O)OR4 、－C(O)R4 、－C(O)NR1 R2 、－NR1 R2 、氰基、鹵基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之咪唑基、或視需要經取代之二唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、或視需要經取代之苯基。於一方面，Z11 為－H、視需要經取代之低級烷基、環丙基、－C(O)OH、－C(O)CH3 、－C(O)OCH3 、視需要經取代之唑－5－基、視需要經取代之1H－咪唑－2－基、或視需要經取代之噻唑－2－基。於一方面，Z11 為－H或甲基。於另一方面中，Z11 為低級烷基或－H。於一方面，Z11 為甲基。於一方面，Z11 為－H。
於一具體例中，式(IX)所示的化合物中，Z12 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 。於一方面，Z12 為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面中，Z12 為鹵基或低級烷氧基。於一方面，Z12 為氯基。
於式(IX)所示的化合物之一具體例中，w為0。於式(IX)所示的化合物之一具體例中，w為1。於式(IX)所示的化合物之一具體例中，w為2。
於式(IX)所示的化合物之一具體例中，X3 為－S－。於式(IX)所示的化合物之一具體例中，X4 為－S－。於式(X)所示的化合物之一具體例中，X13 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵基、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 、或－S(O)p NR1 R2 。於一方面，Z13 為鹵基、視需要經取代之低級烷基、視需要經取代之低級烷氧基、鹵烷基、氰基、視需要經取代之四唑基、－C(O)OR4 、硝基、二烷胺基、烷胺基、視需要經取代之唑基、或視需要經取代之嗎啉基。於另一方面中，Z13 為鹵基或低級烷氧基。於一方面，Z13 為鹵基或氰基。
於式(X)所示的化合物之一具體例中，v為0或1。於一方面，v為0。於另一方面中，v為1。
於式(VIII)所示的化合物之一具體例中，L1 為－NH－C(O)－或－C(O)NH－；Y’為2,6－二氟苯基；Z為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－OCH3 、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、噻唑－2－基、唑－2－基、或甲基；Z10 為－H、－OCH3 、鹵基、或甲基；且Z11 為－H、視需要經取代之低級烷基、環丙基、－C(O)OH、－C(O)CH3 、－C(O)OCH3 、視需要經取代之唑－5－基、視需要經取代之1H－咪唑－2－基、或視需要經取代之噻唑－2－基。
於式(XI)所示的化合物之一具體例中，L1 為－NH－C(O)－或－C(O)NH－；Y’為2,6－二氟苯基；Z為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、－OCH3 、－C(O)CH3 、2－甲基－2H－四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、噻唑－2－基、唑－2－基、或甲基；Z10 為－H、－OCH3 、鹵基、或甲基；且Z11 為－H、或甲基。
於另一具體例中，本發明係有關選自下列組群之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥：N－[4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；N－[4－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺；N－[5－(3－氰基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{5－[3－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－苯基]－噻唑－2－基}－苯甲醯胺；3－[2－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－4－甲基－噻唑－5－基]苯甲酸甲酯；2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺；3－氟－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺；4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－醯胺；N－[5－(3－氰基－苯基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(4－硝基－苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺；3－甲基－N－[4－甲基－5－(4－硝基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－吡啶－3－基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－吡啶－4－基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；3－甲基－N－(4－甲基－5－吡啶－4－基－噻唑－2－基)－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－{4－甲基－5－[3－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－苯基]－噻唑－2－基}－苯甲醯胺；N－(5－(4－(二甲胺基)苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－[5－(4－二甲胺基－苯基)－4－甲基噻唑－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺；N－(5－(2－溴－5－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(2－溴－4,5－二甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(3－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(5－(3,4－二甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－[5－(2－溴－吡啶－4－基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(2－甲基吡啶－4－基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；3－甲基－N－(4－甲基－5－(2－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－基)－異菸鹼醯胺；N－(5－(4－氯－吡啶－2－基)－4－甲基－噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺；N－(5－(4－氯－吡啶－2－基)－4－甲基－噻唑－2－基)－3－甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽；N－[5－(2－氰基－吡啶－4－基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－吡啶－4－基)噻唑－2－基]－苯甲醯胺；N－[4－乙基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺；2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯；2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯；2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－氟苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯；5－(3－氟苯基)－2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)噻唑－4－羧酸甲酯；2,6－二氟－N－(4－(羥基甲基)－5－(3－(三氟甲基)－苯基)－噻唑－2－基)苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(羥基甲基)－5－(3－(氟)－苯基)－噻唑－2－基)苯甲醯胺；2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺；4－甲基－5－(三氟甲基－苯基)－噻唑－2－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺；N－[4－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺；N－(5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－[1,3,4]噻二唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺；N－(5－(2,5－二甲基－環己－1－烯基)噻唑－2－基)－3－甲基－異菸鹼醯胺；5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－羧酸(3－甲基吡啶－4－基)－醯胺；2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－4－甲基－噻唑－5－羧酸(2,6－二氟苯基)－醯胺；(2,6－二氟苯甲醯基)(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－胺鈉；(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)(3－甲基－異菸鹼醯基)鈉；2－氟－N－(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)菸鹼醯胺；2－甲基－N－(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)菸鹼醯胺；N－(4－環丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－環丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－3－甲基－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(吡啶－4－基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺氫溴酸鹽；N－(5－(2,5－二甲氧基－苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(7－溴苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯(dioxol)－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯(dioxol)－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(7－氰基苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(5－(5－溴噻吩－2－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－(5－(噻吩－2－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(5－(2,5－二溴噻吩－3－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(噻吩－3－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－噻唑－4－羧酸甲酯；N－5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－4－(丙－1－烯－2－基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－4－羧酸；2,6－二氟－N－(4－甲醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(2－羥基丙烷－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(丙－1－烯－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－異丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－(氯甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－((二甲胺基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；(Z)－2,6－二氟－N－(4－((羥基亞胺基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－氰基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(1－羥基乙基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(3－(三氟甲基)苯基)－4－乙烯基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－(1H－咪唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6－二氟－N－(4－(4－甲基唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－(2,4－二甲基唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(羥基(吡啶－2－基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－乙醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺；N－(4－(2－溴乙醯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(2’－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(2’－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5’－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－羧酸乙酯；N－(4－(4,5－二氫唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－(1,3,4－二唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－N－甲氧基－N－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－丙醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(2’,5’－二甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－甲基－5’－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－羧酸乙酯；2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺；N－(2,2－二乙氧基乙基)－2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－丙炔醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－(1H－吡唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－氯－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－乙炔基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(5－(3－(三氟甲基)苯基)－4－(5－(三甲基矽烷基)異唑－3－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(異唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(吡啶－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－(4－(6－甲基吡啶－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺；N－(4－(3,4－二甲氧基苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(4－(4－(二甲胺基)苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸鹽酸鹽；2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸；2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－甲氧基苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯；2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(甲氧羰基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯；2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－4’－甲基－4,5’－聯噻唑－2－羧酸乙酯；N－(2,4’－二甲基－4,5’－聯噻唑－2’－基)－2,6－二氟苯甲醯胺；N－(2,6－二氟苯甲基)－4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－胺；N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基－5－(3－(唑－2－基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺；3－(2－(2,6－二氟苯基胺基甲醯基)－4－甲基噻唑－5－基)苯甲酸甲酯；5－(3－(1,3,4－二唑－2－基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基噻唑－2－甲醯胺；5－(2－氯－5－(三氟甲基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基噻唑－2－甲醯胺；4－甲基－N－(3－甲基吡啶－4－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(噻唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－2－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－5－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－2－(3－(唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺；2－(2－氯－5－(噻唑－2－基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺；2－(5－氯－2－甲氧基吡啶－3－基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺；2－(5－氯－2－甲氧基吡啶－3－基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(1,3,4－二唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺；5－(2－氯－5－(三氟甲基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－2－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺；N－(2,6－二氟苯基)－5－(3－(唑－2－基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺；5－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)－N－(3－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－甲醯胺；或5－(2－甲基－5－(噻唑－2－基)苯基)－N－(3－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－甲醯胺。
本文所揭露之全部特徵、特定具體例及特別取代基可能以任何方式組合。說明書中所揭露之各特徵、具體例或取代基可被其他提供相同、等效或類似目的之特徵、具體例或取代基置換。至於化學化合物，本文任何化學式中所揭露之變數之特定數值(例如，本文揭露之例示化合物之數值)係可以任一組合方式得到穩定結構。此外，任何一種化學結構型態之取代基之特定數值(不論較佳與否)可與相同或不同型態之化學結構取代基數值(不論較佳與否)組合。因此，除非在其他方面特別指出，所揭露之各特徵、具體例或取代基僅為相同或類似特徵、具體例或取代基之概述例。
於另一具體例中本發明係有關一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有：式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥作為活性成分，以及含有醫藥上可接受之載劑或媒劑。該等組成物係用於免疫抑制或用於治療或預防發炎症狀、過敏性疾病及免疫失調症。
於另一具體例中，本發明係有關對有其需要的病患進行免疫抑制或治療或預防發炎症狀、過敏疾病及免疫失調症之方法，該方法包括投予有效量之式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。
於另一具體例中，本發明係有關對有其需要的病患進行免疫抑制或治療或預防發炎症狀、過敏性疾病及免疫失調症之方法，該方法包括投予有效量之式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
於另一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，特別係用於抑制免疫細胞(例如T細胞和B細胞)活化作用(例如，因應抗原之活化作用)及/或T細胞和B細胞之增殖。免疫細胞活化之指標包括由T細胞分泌IL－2、T細胞及/或B細胞增殖等。於一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物，抑制哺乳動物(例如，人類)免疫細胞之活化作用及/或T細胞及/或B細胞之增殖。
於另一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制調控免疫細胞活化的某些細胞介素之產生。例如，式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、INF－γ及其組合物之產生。於一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物會抑制哺乳動物(例如，人類)細胞介素之產生。
於另一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調節涉及免疫細胞活化之一或多個離子通道(例如CRAC離子通道)活性，於一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物，可藉由抑制CRAC離子通道之作用而抑制鈣離子進入免疫細胞(例如T細胞和B細胞)之鈣通量，通常，細胞與化合物接觸時，ICRAC 電流之降低為該化合物抑制CRAC離子通道之一指標。ICRAC 電流之測量例如，可使用下文實施例中詳細描述之膜片鉗制技術。於一具體例中，式(I)至(XI)或表1之任一化合物係調節哺乳動物(例如，人類)之離子通道。
本發明之例示化合物
本發明之例示化合物如下表1所示
作用機制
因應抗原之T淋巴細胞之活化作用取決於鈣離子振動。T－淋巴球中的鈣離子振動係經由刺激該T－細胞抗原受體而引發，並且涉及經由經儲存操作的Ca2＋ 釋放而活化的Ca2＋ (CRAC)通道的鈣離子通量。儘管該CRAC離子通道的分子結構尚未獲得印證，但是該通道的詳細電氣生理外廓已存在。因此，CRAC離子通道的抑制可藉由測量ICRAC 電流的抑制而測得。T－細胞中的鈣離子振動與對T細胞活化相當重要的數種轉錄因子(例如，NFAT、Oct/Oap及NFB)的活化有關聯(Lewis，生化協會會報(2003年)，31卷：925至929頁，其全部教示併入本文以供參考)。於不受到任何理論所侷限下，咸認因為本發明的化合物可抑制CRAC離子通道的活性，所以該化合物可抑制免疫細胞活化。
治療與預防之方法
根據本發明，係對需要免疫抑制或需要治療或預防發炎症狀、免疫失調症或過敏性疾病之病患，投予有效量之式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或包含式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥的醫藥組成物。此等病患可能未曾接受治療，或者對習知療法只有部分反應或無反應。
處理對象之特定發炎症狀或免疫失調症之反應可直接測量(例如，在投予本發明的化合物後測量發炎性細胞介素(IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及IFN－γ等)的血液含量)，或可根據對病因及進展的理解而推測。式(I)至(XI)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥在用於人類之前，可先在體外或體內分析所欲的治療或預防活性。舉例來說，發發炎症狀、過敏性症狀或免疫失調症的習知動物模式可用於證實本發明的化合物之安全性及效力。
醫藥組成物及劑型
本發明的醫藥組成物及劑形包含相對量之一或多種活性成分，並經調配使指定的醫藥組成物或劑形可用於免疫抑制或治療或預防發發炎症狀、過敏性症狀及免疫失調症。較佳的醫藥組成物及劑形包含式(I)至(XI)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，且視需要可與一或多種另外的活性藥劑組合。
本發明的單一單位劑形適用於口服、黏膜(例如，鼻腔、舌下、陰道、頰或直腸)、非經腸(例如，皮下、靜脈注射、推注(bolus injection)、肌肉內或動脈內)，或經皮投予病患。劑形之例子包括，但不限於：錠劑；膜衣錠；膠囊，例如軟質彈性明膠膠囊；扁囊劑；片劑；菱形錠劑；分散液；塞劑；軟膏；敷劑(溼敷藥)；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；膏劑；溶液；貼片；氣溶膠(例如，鼻腔噴霧液或吸入劑)；凝膠；適用於口服或經黏膜投予病患的液體劑形，其包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於非經腸投予病患的液體劑形；及可再組成以提供適用於非經腸投予病患的液體劑形之無菌固體(例如結晶性或非晶性固體)。
本發明劑形之組成、外形及類型通常係根據其用途而改變。例如，適用於黏膜投予之劑形可含有較治療相同徵候的口服劑形更小量的活性成分。本發明之此觀點對熟於此技藝之士而言為顯而易見。參見，例如，雷明頓醫藥科學(1990年)第18版，Mack出版社，Easton PA。
典型的醫藥組成物及劑形包含一或多種賦形劑。適當的賦形劑為熟於製藥技藝者所熟知，本文提供適當賦形劑的非限定實例。特定賦形劑是否適用於摻入醫藥組成物或劑形取決於熟此項技藝中所周知的各種因素，該因素包括，但不限於，該劑形將投予病患的途徑。舉例來說，例如錠劑等口服劑形可含有不適用於非經腸劑形的賦形劑。
特定賦形劑的適用性也取決於該劑形的專一活性成分。舉例來說，部分活性成分的降解係於例如乳糖等某些賦形劑，或暴露於水的情況下而加速。包含一級或二級胺類(例如，N－去甲基文拉法新(N－desmethylvenlafaxine)及N,N－二去甲基文拉法新)的活性成分對於此加速降解特別敏感。因此，本發明包括不含或含有極少量乳糖的醫藥組成物及劑形。如本文所用的術語「不含乳糖」意指若有乳糖存在，其量係不足以實質上提高活性成分的分解速率。本發明不含乳糖的組成物可包含此技藝中所周知而且列於例如，美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。大體而言，不含乳糖的組成物含有醫藥上可相容且醫藥上可接受量的活性成分、黏合劑/填料及潤滑劑。較佳之不含乳糖劑形包含活性成分、微晶性纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。
由於水會促進某些化合物的降解，本發明復包括含活性成分的無水醫藥組成物及劑形。舉例來說，水的添加(例如，5%)在醫藥技藝中廣被接受為模擬長期儲存之方式以測定例如儲存壽命或調配物之經時安定性等特性的手段。參見，例如，Jens T.Carstensen(1995年)藥物安定性：原理與實行方法，第2版，Marcel Dekker，紐約市、紐約州，379至80頁。事實上，水及熱將加速某些化合物的分解。因為在調配物之製造、處理、包裝、儲藏、運送及使用的期間常會遇到水分及溼氣，因此，水對調配物的影響可能非常顯著。
本發明的無水醫藥組成物及劑形可使用無水或含低水分的成分及低水分或低溼度條件予以製備。若在製造、包裝及/或儲藏的期間，預期與水分或溼度有實質接觸時，則包含乳糖及含一級或二級胺之至少一種活性成分的醫藥組成物及劑形較佳為無水。
無水醫藥組成物必須維持其無水性質予以製備及儲藏。因此，無水組成物較佳使用習知能防止暴露於水分的材料來包裝使其包含於適當調配套組中。適當包裝的例子包括，但不限於，嚴密密封箔片、塑膠、單位劑量容器(例如，小藥瓶)、套蓋包裝及條狀包裝。
本發明復包括含一或多種可降低活性成分降解速率的化合物的無水醫藥組成物及劑形。此等化合物，本文中稱為「安定劑」，其包括，但不限於，例如抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
與賦形劑的量及類型相同，劑形中活性成分之量及特定類型可根據數種因素而改變，例如，但不限於，投予病患的途徑。然而，本發明典型的劑形包含約1mg至約1000mg量之式(I)至(XI)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，較佳量為約50mg至約500mg，而且最佳量為約75mg至約350mg。式(I)至(XI)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥的典型每日總劑量可介於每日約1mg至約5000mg，較佳量為每日約50mg至約1500mg，最佳量為每日約75mg至約1000mg。為特定病患決定適當劑量及劑形係此技藝之習知範圍內。
口服劑形
適用於口服投予之本發明的醫藥組成物可依個別劑形存在，例如，但不限於，錠劑(例如，可咀嚼的錠劑)、扁囊劑、膠囊及液體(例如，矯味糖漿)。此等劑形含預定量的活性成分，並且可藉由熟於此技藝人士所周知的製藥方法製備。一般而言，參見，雷明頓醫藥科學(1990年)第18版，Mack出版社，Easton PA。
本發明的典型口服劑形係利用傳統醫藥摻合技術將至少一種賦形劑與一或多種結合於摻合物的活性成分加以摻合而製備。賦形劑可根據投予所需要的形態製備，可採取各式各樣的形態。舉例來說，適用於口服液或噴霧劑劑形的賦形劑包括，但不限於，水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑及著色劑。適用於固態口服劑形(例如，粉末、錠劑、膠囊及扁囊劑)的賦形劑包括，但不限於，澱粉、糖、微晶性纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
由於容易投予，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位形態，在該例中使用固態賦形劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術予以包覆。此等劑形可藉由任何製藥方法製備。一般而言，醫藥組成物及劑形係藉由均勻且密切地混合活性成分與液體載劑、細切之固體載劑，或二者而製備，必要時可接著將該產物塑造成所欲之外觀。
舉例來說，錠劑可藉由壓縮或模製而製備。壓縮錠劑可藉由在適合的機器中將例如粉末或細粒等呈自由流動形態的活性成分，及視需要混入之賦形劑加以壓縮而製備。模製錠劑可在適合的機器中將以惰性液體稀釋劑潤溼的粉末狀化合物之混合物加以模製而製成。
可用於本發明口服劑形之賦形劑實例包含，惟不限於，黏合劑、填料、崩解劑、與潤滑劑。適用於醫藥組成物及劑形之黏合劑實例包含，惟不限於，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成膠類例如阿拉伯膠、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、關華豆膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如，Nos.2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之適當形式包含，惟不限於，以AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103、AVICELRC－581、AVICEL－PH－105(可購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)出售之材質，及其混合物。一特定之黏合劑為以AVICEL RC－581出售之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物。適當之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL－PH－103J與Starch 1500 LM。
本文揭示之適用於醫藥組成物及劑形之填料實例包含，惟不限於，滑石粉、碳酸鈣(例如，粒劑或粉劑)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。本發明醫藥組成物中之黏合劑或填料典型地係以醫藥組成物或劑形之約50至約99重量%存在。
本發明組成物使用崩解劑，以提供於暴露於水性環境即告崩解之錠劑。崩解劑含量太多之錠劑可能在貯存期間即崩解；崩解劑含量太少之錠劑則可能不會以所需速率或於所需條件下崩解。因此，必須使用不會太多或太少量而不至不利地改變活性成分釋出之足量崩解劑來形成本發明之固體口服劑形。崩解劑之用量視調配物種類而異，極易由熟習此項技藝人士識別。典型之醫藥組成物含有約0.5至約15重量%崩解劑，較佳為約1至約5重量%崩解劑。
可用於本發明醫藥組成物及劑形之崩解劑包含，惟不限於，洋菜、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林(polacrilin)鉀、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠類、及其混合物。
可用於本發明醫藥組成物及劑形之潤滑劑包含，惟不限於，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、及其混合物。附加之潤滑劑包含，例如，矽膠消光劑(syloid silica gel)(AEROSIL 200，Baltimore,MD之W.R.Grace Co.製造)、合成矽石之凝結氣溶膠(Plano,TX之Degussa Co.之上市產品)、CAB－O－SIL(Boston,MA之Cabot Co.販售之熱解二氧化矽產品)、及其混合物。使用時，潤滑劑之典型用量為小於其併入的醫藥組成物或劑形之約1重量%。
控制釋放之劑形
本發明活性成分可利用熟習此項技藝人士悉知之控制釋放方式或輸送裝置投予，其實例包含，惟不限於，3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、與5,733,566等美國專利案中敘述者，各分別併入本文以資參考。此等劑形可用於提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，其係使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、透滲系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體、或其組合物，以提供呈各種比例之所需釋放性質。熟習此項技藝人士已知之適當控制釋放調配物，包括本文所述者，可容易地予以選定以與本發明活性成分併用。本發明因此涵蓋適用於經口投予之單一單位劑形，例如，惟不限於，適用於控制釋放之錠劑、膠囊、凝膠錠、與膜衣錠。
所有控制釋放之醫藥產物均具有與其未經控制之對等物相較，可達成增進藥物治療之共同目標。理想地，於醫藥治療上，經最適設計之控制釋放製劑之用途之特徵為使用最少量藥物，於最少時間內治療或控制症狀。控制釋放調配物之優點包括藥物活性延長、用藥頻率減少、及病患順應性增加。此外，控制釋放調配物可用於影響作用開始的時間或其他特性(例如藥物於血液中之含量)，因而可影響副作用(例如，有害作用)之發生。
多數控制釋放調配物被設計為最初即釋放立即產生所需治療效果之藥物(活性成分)量，然後逐漸及持續釋放其他量之藥物以長時期維持此程度之治療或預防效果。為了於體內維持藥物之此恒定量，藥物必須自劑形以替換被代謝及身體所排泄的藥物量之速率釋出。活性成分之控制釋放可利用多種條件予以激發，包括，惟不限於，pH、溫度、酵素、水、或其他生理條件或化合物。
本發明之特別延長釋放調配物係於球形體中包含治療或預防有效量之式(I)至(XI)或表1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、或前藥，該球形體進一步包含微晶纖維素及，視需要包含塗覆有乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素混合物之羥丙基甲基－纖維素。此等延長釋放調配物可根據美國專利案6,274,171予以製備，其全部內容併入本文以資參考。
本發明之特定控制釋放調配物含有約6重量%至約40重量%之式(I)至(XI)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，約50重量%至約94重量%微晶纖維素，NF，及視需要地含有約0.25重量%至約1重量%羥丙基－甲基纖維素，USP，其中該球形體係塗覆由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素構成之薄膜塗層組成物。
非經腸劑形
非經腸劑形可經由各種途徑包括，惟不限於，皮下、靜脈內(包括推注)、肌內、與動脈內，投予病患。由於其投予係典型地穿越病患對抗污染物之天然防禦系統，因此非經腸劑形較佳為無菌，或於投予病患之前能予以消毒。非經腸劑形之實例包含，惟不限於，注射備用溶液、備用以供溶解或懸浮於注射用之醫藥上可接受媒劑中之乾燥產品、注射備用懸浮液、及乳液。
可用於提供本發明非經腸劑形之適當媒劑為熟習此項技藝人士所悉知，其實例包含，惟不限於：USP注射用水；水性媒劑例如，惟不限於，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；與水互溶之媒劑例如，惟不限於，乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；與水不互溶之媒劑例如，惟不限於，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉荳蔻酸異丙酯與苯甲酸苯甲酯。
增加本文揭示之一或多種活性成分的溶解度之化合物亦可併入本發明非經腸劑形中。
經皮、局部、及黏膜劑形
本發明之經皮、局部、及黏膜劑形包含，惟不限於，眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、霜劑、外用藥水、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、或熟習此項技藝人士已知之其他形式。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia。適用於治療口腔內黏膜組織之劑形可調配為漱口水或口內膠。再者，經皮劑形包括「貯存型」或「基質型」貼片，可施敷於皮膚特別長的時間並容許所需量之活性成分滲入。
可用於提供本發明涵蓋之經皮、局部、及黏膜劑形之適當賦形劑(例如，載劑與稀釋劑)及其他材質為熟習此項技藝人士所悉知，並取決於指定醫藥組成物或劑形將施敷的特定組織。謹此，典型之賦形劑包含，惟不限於，形成外用藥水、酊劑、霜劑、乳液、凝膠或軟膏用之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁－1,3－二醇、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油、及其混合物，彼等不具毒性且為醫藥上可接受。如果需要，亦可於醫藥組成物及劑形中添加潤膚劑或濕潤劑。此等附加成分之實例為此項技藝所悉知，參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA。
視欲處理之特定組織而定，附加成分可於以本發明活性成分處理之前、一起、或之後使用。例如，滲透增進劑可用於幫助遞送活性成分至該組織。適當之滲透增進劑包含，惟不限於：丙酮；各種醇類例如乙醇、油醇、與四氫呋喃醇；烷基亞碸類例如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮類例如聚乙烯基吡咯啶酮；Kollidon等級(Povidone、Polyvidone)；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯類例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)與Span 60(單硬脂酸山梨糖醇酐酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑形之pH，或該醫藥組成物或劑形所施敷的組織之pH，以增進一或多種活性成分之遞送。同樣地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張力，以增進遞送。亦可添加例如硬脂酸脂等化合物至醫藥組成物或劑形中，以有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，以增進遞送。於此，硬脂酸酯可作為調配物之脂質媒劑、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送促進劑或滲透促進劑等之用。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調整所得組成物之性質。
組合療法
用於對有需要的病患進行免疫抑制或治療或預防發炎症狀、過敏性疾病及免疫失調症之方法可進一步包括投予該已投予本發明化合物之病患有效量之一或多種其他活性劑。此等活性劑可包含習知用於免疫抑制或用於發炎症狀、過敏性疾病、或免疫失調症者。彼等其他活性劑尚可為於與本發明化合物組合投予時可提供其他好處者。舉例而言，其他治療劑可包含，惟不限於，類固醇、非類固醇性抗炎劑、抗組織胺、止痛劑、免疫抑制劑及其適當混合物。於此等組合治療處理中，係利用習知方法將本發明化合物及其他藥劑二者投予處理對象(例如，人類，男性或女性)。該等製劑可呈單一劑形或呈分開之劑形投予。其他治療劑及劑形之有效量為熟習此項技藝人士所悉知。其他治療劑最適有效量範圍之決定屬熟習此項技藝人士悉知之範圍內。
於本發明之一具體例中，投予處理對象另一治療劑者，其本發明化合物之有效量小於未投予其他治療劑時之有效量。於另一具體例中，該習用藥劑之有效量小於未投予本發明化合物時之有效量。以此方式，可使與高劑量相關之各藥劑之不利副作用減至最小。其他潛在優點(包括惟不限於改善之用藥療法及/或藥物成本減少)為熟習此項技藝人士所顯見。
於有關自體免疫及發炎症狀之一具體例中，其他治療劑可為類固醇或非類固醇性抗炎劑。特別有用之非類固醇性抗炎劑包含但不限於，阿斯匹靈、異丁苯丙酸、待克菲那(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟佈芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡羅洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普埈(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、莫羅洛芬(muroprofen)、三洛芬(trioxaprofen)、蘇洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、泰洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布克昔酸(bucloxic acid)、消炎痛、舒林酸(sulindac)、甲苯醯吡酸(tolmetin)、佐美匹瑞(zomepirac)、提歐那(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、匹那(oxpinac)、甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼福密酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟利沙(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、膽鹼三水楊酸鎂、雙水楊酸鹽、二氟苯水楊酸、雙水楊酸、水楊酸磺胺吡啶(sulfasalazine)、與歐沙拉(olsalazin)；對胺基苯酚衍生物包括乙醯胺酚與非那西汀(phenacetin)；吲哚與茚乙酸類，包括消炎痛、舒林酸、與依托度酸(etodolac)；雜芳基乙酸類，包括甲苯醯吡酸、待克菲那、與酮洛勒(ketorolac)；鄰胺苯甲酸類，包括例如甲滅酸、與甲氯滅酸；烯醇酸類，包括昔康類(oxicams)[吡羅昔康、替諾昔康(tenoxicam)]、與吡唑烷二酮類[保泰松、氧苯他松(oxyphenthartazone)]、與烷酮類，包括萘丁美酮(nabumetone)及其醫藥上可接受之鹽及其混合物。關於NSAIDs更具細節之敘述，參見Paul A.Insel,Analgesic－Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617－57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)及Glen R.Hanson,Analgensic,Antipyretic and Anti－Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196－1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部內容併入本文以資參考。與過敏性疾病特別相關的其他治療劑可能為抗組織胺。有用之抗組織胺包含，但不限於，洛拉替啶(loratidine)、西替利(cetirizine)、非索非那啶(fexofenadine)、去洛拉替啶、二苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯吡胺、氯環、新安替根、異丙、特非那啶(terfenadine)、多慮平、吡氯苄氧胺、氯馬斯汀(clemastine)、吡甲胺、溴抗感明、羥基、新止吐、敏克靜(meclizine)、賽庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺、阿伐斯汀(acrivastine)、氮斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(lovocabastine)、及其混合物。有關抗組織胺更具細節之敘述，參見Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651－57,10th ed。
免疫抑制劑包含糖皮質激素類、皮質類固醇類(例如潑尼松或瑰鈉甲強龍)、T細胞封阻劑(例如環孢靈A與FK506)、嘌呤類似物(例如硫唑嘌呤(Imuran))、嘧啶類似物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷)、烷化劑[例如氮芥、苯丙胺酸氮芥、馬利蘭(buslfan)與環磷醯胺等]、葉酸類似物(例如胺基喋呤與胺甲喋呤)、抗生素[例如雷帕黴素、放線菌素D、絲裂黴素C、普拉黴素(puramycin)、與氯黴素]、人類IgG、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、與抗體[例如抗－CD3(OKT3)、抗－CD4(OKT4)、抗－CD5、抗－CD7、抗－IL－2受體、抗－α/β TCR、抗－ICAM－1、抗－CD20(Rituxan)、抗－IL－12及對抗免疫毒素之抗體]。
熟悉該項技術者將瞭解及察知前述及其他有用之組合療法。該等組合療法之潛在優點包括不同的效力性質、能使用較少之各個單獨活性成分使有毒副作用減至最小、效力協同增進、改善投予或使用之便利性及/或降低化合物製備或調配之整體費用。
其他具體例
本發明可作為研究工具(例如，作為評估其他具潛力之CRAC抑制劑或IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、及/或IFN－γ抑制劑之正對照組用)。該等與其他用途及本發明化合物與本發明組成物之具體例為熟悉該項技術者所顯見。本發明進一步參照詳述本發明化合物製法之下述實施例予以界定。對熟悉該項技術者而言，在不偏離本發明目的及關注下，包括材料及方法在內的許多修飾之施行係顯而易見。下述實施例之提出，目的在於幫助瞭解本發明，而不擬對所敘述及本文中請求之本發明構成侷限。本發明之該等修飾，包括目前已知或後來逐漸形成之取代及所有對等物，及調配之變化或實驗設計之微小改變，均被視為隸屬併入本文之本發明範圍之內。
實施例 實驗原理闡述
於不希望拘泥於理論下，一般相信本發明化合物會抑制CARC離子通道，因而抑制IL－2及與炎性及免疫反應相關的其他重要細胞介素之產生。下述實施例證明該等性質。
材料及一般方法
下文所用試劑及溶劑可自商業來源例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)獲得。1 H－NMR與13 C－NMR圖譜係利用Varian 300MHz NMR分光計記錄。有意義波峰依下述順序列表：δ(ppm)：化學位移，多峰性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；brs，寬單峰)，偶聯常數[單位為赫茲(Hz)]及質子數。
於21至25℃，在緊密密封之全細胞組態中進行膜片鉗實驗。利用電腦化膜片鉗放大器系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,Germany)取得高解析電流記錄。裝填標準細胞內溶液後，膜片微電極具有介於2至4M Ω間之電阻。於建立全細胞組態後，立即以0.5Hz之速率輸送跨越－100至＋100mV電壓範圍之50至200毫秒持續時間之電壓斜升(voltage ramps)300至400秒。使用麩胺酸根作為細胞內陰離子時，所有電壓均以內外溶液間之10mV液體接面電位校正。於2.9kHz過濾電流，每間隔10微秒予以數字化。使用EPC－9自動電容補償在每次電壓斜升前，測定電容電流及串聯電阻並予以校正。從各別斜升電流記錄中採取－80mV或＋80mV下之電流大小，以評估膜電流之低解析時間進展。
亦可如於2004年7月22日申請之美國專利申請案第10/897,681號及2006年1月6日申請之美國專利申請案第11/326,872號製備本發明之化合物，其全部教示內容並入本文以資參考。
實施例1：本發明代表性例示化合物之合成
化合物1 ：N－[4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
(1)4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－胺：於硫脲(1.52g，20.0mmol)之EtOH(20.0mL)溶液中，在室溫下加入2－氯－1－(2,4－二氯－苯基)－乙酮(2.23g，10.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物整個晚上後，在減壓下濃縮。過濾收集所欲產物4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－胺(2.12g)。1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50(d,J＝9Hz,1H),7.43(d,J＝2Hz,1H),7.28(dd,J＝9,2Hz,1H),6.75(s,1H).
(2)N－[4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺：於4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－胺(100mg，0.4mmol)、Et3 N(101mg，1.0mmol)和DMAP(10.0mg，0.08mmol)之CH2 Cl2 (3.0mL)溶液中，在室溫下加入2,6－二氟苯甲醯氯(89mg，0.50mmol)之CH2 Cl2 (1.0mL)溶液。在室溫下攪拌該混合物整個晚上後，用另外的CH2 Cl2 溶取，然後以飽和NaHCO3 溶液洗滌。將有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在矽膠上純化(用CH2 Cl2 溶析)而獲得純的N－[4－(2,4－二氯－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺(115mg)。1 H－NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 7.80(d,J＝9 Hz,1H),7.68(d,J＝2Hz,1H),7.47(d,J＝2Hz,1H),7.33－7.26(m,2H),7.04(t,J＝9Hz,2H).MS(ESI)[MH＋ ]：385。
下述化合物2係以類似方式合成：化合物2 ：N－[4－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.25(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.26－7.43(m,1H),6.80－7.01(m,4H),3.90(s,3H),3.80(s,3H)ppm.MS(ESI)[MH＋ ]：377.1。
化合物3 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
於氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(4.14g，12.0mmol)之THF(60.0mL)溶液中，加入n－BuLi(7.50mL，1.6M於己烷中，12.0mmol)。在－78℃下攪拌該混合物2小時後，在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物冷卻到－78℃。於該反應混合物中，加入醛1a (1.66g，10.0mmol)之THF(20.0mL)溶液。將混合物保持在0℃下1小時，然後在室溫下保持3小時。於該反應混合物中，加入飽和NH4 Cl溶液。將混合物溶取於EtOAc之中。將有機層以食鹽水洗滌並加以脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(用1：9 EtOAc：己烷溶析)而獲得1b ，為3：2的異構物混合物(1.25g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.63(d,J ＝3Hz,0.4H),7.13(d,J ＝14Hz,0.6H),6.82－6.62(m,2.4H),6.18(d,J ＝8Hz,0.4H),5.99(d,J ＝14Hz,0.6H),5.61(d,J ＝8Hz,0.4H),3.79(s,1.2H),3.77(s,1.6H),3.76(s,1.6H),3.70(s,1.2H).
於烯醇醚2 (1.25g，6.40mmol)之乙醚(100mL)溶液中加入溴(1.15g，6.40mmol)之CH2 Cl2 (10.0mL)溶液。在0℃下攪拌該混合物15分鐘後，倒至飽和NaHCO3 溶液中。在0℃下攪拌所得混合物1小時。分開液層。將有機層以水，接著以食鹽水洗滌，並加以脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而獲得粗製醛1c (1.58g)，其直接用於後續步驟中。
於粗製醛1c (1.58g，6.10mmol)之EtOH(20.0mL)溶液中，在室溫下加入硫脲(1.52g，20.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘後，接著在80℃下攪伴整個晚上。將該混合物倒至飽和NaHCO3 溶液中。過濾收集沉澱物且經空氣乾燥而得1d (1.25g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50(s,1H),7.02(d,J ＝3Hz,1H),6.86(d,J ＝9Hz,1H),6.74(dd,J ＝9,3Hz,1H),4.90(bs,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H).
於粗製醛1d (100mg，0.42mmol)之CH2 Cl2 (2.0mL)溶液中，在室溫下加入DMAP(10.0mg，0.08mmol)、三乙胺(101mg，1.00mmol)、和2,6－二氟苯甲醯氯(89mg，0.50mmol)。在室溫下攪拌該混合物整個晚上後，用CH2 Cl2 溶取，然後使用飽和NaHCO3 溶液洗滌。脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在矽膠上純化而獲得標題化合物3。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60－7.50(m,1H),7.09(t,J ＝8Hz,2H),7.01(s,1H),6.97(d,J ＝3Hz,1H),6.91(d,J ＝9Hz,1H),6.83(dd,J ＝9,3Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：377
下列化合物4至化合物6係以與化合物3類似的方式合成：化合物4 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.63－7.52(m,4H),7.10(t,J ＝8Hz,2H),6.88(s,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：419
化合物5 ：2,6－二氟－N－[5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.96－7.92(m,1H),7.70－7.61(m,3H),7.28(t,J ＝8.1Hz,2H).MS(ESI)[MH＋ ]385.0
化合物6 ：N－[5－(3－氰基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.80(dd,J ＝1,1Hz,1H),7.73(ddd,J ＝8,1,1Hz,1H),7.58－7.45(m,4H),7.04(t,J ＝8Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：342
化合物7 ：2,6－二氟－N－{5－[3－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－苯基]－噻唑－2－基}－苯甲醯胺將化合物6(50mg，0.15mmol)、疊氮化鈉(52mg，0.75mmol)、三乙銨鹽酸鹽(21mg，0.15mmol)之DMF(1mL)溶液加熱到110℃整個晚上。將混合物冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋。將該混合物以氧化矽塞(silica plug)溶析(先用CH2 Cl2 ，接著用1：9，MeOH：CH2 Cl2 )後，移除溶劑而提供粗製四唑。使用新鮮製備的CH2 N2 之乙醚溶液處理殘留物而將粗製四唑甲基化。在減壓下將反應混合物濃縮。殘留物在矽膠上純化而得化合物7(20mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.37(s,1H),8.08(d,J ＝8Hz,1H),7.80(s,1H),7.70－7.50(m,2H),7.25－7.17(m,1H),6.57－6.41(m,2H).
化合物8 ：3－[2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－4－甲基－噻唑－5－基]苯甲酸甲酯
將醛9 (1.64g，10.0mmol)、醋酸銨(0.77g，10.0mmol)、硝基乙烷(0.75g，10.0mmol)於冰醋酸(10.0mL)中的混合物加熱到80℃整個晚上。將混合物冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋，先用水，接著用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得粗製物10 (2.11g)，其不再純化即直接使用。
10 的部份1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.10(s,1H),3.94(s,3H),2.46(s,3H).
於粗製10 (2.11g，9.50mmol)之冰醋酸(20.0mL)溶液中，在室溫下加入鋅粉(1.30g，20.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘後，加熱到80℃ 1小時。將該混合物冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋，先用水，接著用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物以短矽塞過濾(用1：9 EtOAc：己烷溶析)而得11 (1.42g)。
1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.00－7.40(m,4H),3.76(s,2H),2.18(s,3H).
於11 (1.42g，7.40mmol)之CH2 Cl2 (30.0mL)溶液中，在室溫下加入Br2 (1.77g，10.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時。經由添加10% NaHSO3 水溶液驟止反應。混合物溶取於另外的CH2 Cl2 中。將有機層用飽和NaHCO3 溶液洗滌。脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得粗製溴化物12 (1.35g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.09(s,1H),8.04(d,J ＝8 Hz,1H),7.65(d,J ＝8 Hz,1H),7.48(dd,J ＝8,8Hz,1H),5.45(s,1H),2.34(s,3H).
將粗製溴化物12 (1.35g，4.98mmol)溶取在EtOH(20.0mL)中。加入硫脲(0.76g，10.0mmol)。將該混合物加熱至80℃ 2小時，冷卻到室溫，倒至飽和NaHCO3 溶液中。過濾收集沉澱物而得13 (1.01g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),7.94(d,J ＝8Hz,1H),7.54(d,J ＝8Hz,1H),7.46(dd,J ＝8,8Hz,1H),3.93(s,3H),2.32(s,3H).
按照化合物3之製備方法，從化合物13 製備化合物8。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.07(s,1H),8.04(d,J ＝8Hz,1H),7.58(d,J ＝8Hz,1H),7.49(dd,J ＝8,8Hz,1H),7.44－7.32(m,1H),6.92(t,J ＝8Hz,2H),3.94(s,3H),2.30(s,3H).
化合物9至化合物15係以與化合物8類似的方式合成：化合物9 ：2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.64(s,1H),7.63－7.44(m,4H),7.00(t,J ＝8Hz,2H),2.06(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：399
化合物10 ：3－氟－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.72(d,J ＝2.7Hz,1H),8.69(dd,J ＝5.1,1.5Hz,1H),8.05(dd,J ＝6.0,5.1Hz,1H),7.71－7.51(m,4H),2.45(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：382
化合物11 ：3－甲基－N－[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.55(d,J ＝8 Hz,1H),7.71(s,1H),7.68－7.56(m,3H),7.48(d,J ＝8 Hz,1H),2.52(s,3H),2.42(s,3H)ppm.MS(ESI)[MH＋ ]：378
化合物12 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.64－7.52(m,4H),2.99(s,3H),2.36(s,3H)ppm；MS(ESI)[MH＋ ]：385
化合物13 ：N－[5－(3－氰基－苯基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.70－7.43(m,4H),7.38－7.26(m,1H),7.08(t,J ＝8 Hz,2H),2.10(bs,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：356
化合物14 ：2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(4－硝基－苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.30(d,J ＝7Hz,2H),7.61(d,J ＝7Hz,2H),7.37－7.26(m,1H),7.06(t,J ＝8Hz,2H),2.39(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：376
化合物15 ：3－甲基－N－[4－甲基－5－(4－硝基－苯基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56(s,1H),8.55(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.27(d,J ＝7Hz,2H),7.61(d,J ＝7Hz,2H),7.43(d,J ＝5.1Hz,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：355
化合物16 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－吡啶－3－基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物16係按照化合物52所述的製備法(下文)，從3－吡啶基乙酸和溴化甲基鎂製備。該溴化步驟係直接於甲基酮進行。而不需要形成矽烷基烯醇醚。所需者為將溴化產物離析成為氫溴酸鹽，其係經由在減壓下將過剩的Br2 和溶劑蒸發而完成。其他的轉換都按照所述進行。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63(dd,J ＝1,2.4Hz,1H),8.49(dd,J ＝1.8,5.1Hz,1H),7.74(ddd,J ＝1.8,2.4,8.1Hz,1H),7.50－7.34(m,2H),7.00(t,J ＝8Hz,2H),2.34(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：332
化合物17 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－吡啶－4－基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物17係按照化合物16所述的製備法，使用商業上可取得之(4－吡啶基)丙酮製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(dd,J ＝1.5,6Hz,2H),7.50－7.40(m,1H),7.37(d,J ＝6Hz,2H)7.03(t,J ＝8.7Hz,2H),2.44(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：332
化合物18 ：3－甲基－N－(4－甲基－5－吡啶－4－基－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺化合物18係按照化合物17所述的製備法，使用對應的醯基氯製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.62－8.57(m,4H),7.49－7.42(m,3H),2.53(s,3H),2.52(s,3H)
MS(ESI)[M＋H＋ ]：311
化合物19 ：2,6－二氟－N－{4－甲基－5－[3－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－苯基]－噻唑－2－基}－苯甲醯胺於N－[5－(3－氰基－苯基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺(0.23mmol)，和三乙胺鹽酸鹽(32.0mg，0.23mmol)之DMF(1mL)溶液中，加入過量的疊氮基三甲基矽烷(0.20mL)。將該混合物密封且加熱到100℃整個晚上，冷卻到室溫。將所得溶液以短矽塞溶析(先用CH2 Cl2 接著用MeOH溶析)。將極性部份濃縮而得四唑產物，將其用新鮮製備的CH2 N2 之乙醚溶液直接甲基化。於移除掉溶劑之後，得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.22(s,1H),8.11(d,J ＝8Hz,1H),7.55－7.46(m,3H),7.02(t,J ＝8Hz,2H),4.41(s,3H),2.26(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：413
化合物20 ：N－(5－(4－(二甲胺基)苯基)－4－甲基噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺於2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(4－硝基－苯基)－噻唑－2－基]－苯甲醯胺(50mg)之EtOH(5mL)溶液中，於室溫下加入37%甲醛之水溶液(0.1mL)、6N HCl(0.1mL)、和10% Pd/C(10mg)。在氫氣環境下攪拌該混合物3小時。將該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮而得到標題化合物(45mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.43(m,1H),7.31(d,J ＝9Hz,2H),7.01(t,J ＝8Hz,2H),6.76(d,J ＝9Hz,2H),3.00(s,6H),2.32(s,3H),2.06(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：374
化合物21係以與化合物20類似的方式合成：化合物21 ：N－[5－(4－二甲胺基－苯基)－4－甲基噻唑－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,1H),8.53(d,J ＝5.4Hz,1H),7.38(d,J ＝5.4Hz,1H),7.29(d,J ＝8.7Hz,2H),6.75(d,J ＝8.7Hz,2H),2.99(s,6H),2.51(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：353
化合物22 ：N－(5－(2－溴－5－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
(1)1－溴－1－(3－甲氧基苯基)丙烷－2－酮：於1－(3－甲氧基苯基)丙烷－2－酮(20mmol)之50mLCH2 Cl2 溶液中，逐滴添加溴(40mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用飽和NaHCO3 溶液處理該反應混合物且用氯仿萃取。將合併之萃取液濃縮。殘留物以快速層析法純化(含20至100%乙酸乙酯之己烷)而得黃色液體之標題化合物。
(2)5－(3－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－胺：於上面所製備的1－溴－1－(3－甲氧基苯基)丙烷－2－酮之50mL EtOH溶液中，在室溫下添加硫脲(1.55g，20mmol)。將所得溶液加熱到65℃ 1小時。在減壓下移除溶劑且將殘留物再溶解於乙酸乙酯內。將該溶液用飽和NaHCO3 溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取液以Na2 SO4 脫水且濃縮。在矽膠上施以快速層析法(20至100% EtOAc)而得4.1g白色固體之標題化合物。產率：68%。MS(ESI)[MH＋ ]299。
(3)N－(5－(2－溴－5－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺：使用5－(3－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－胺作為原料，進行與化合物1(3)的相同操作，得到標題化合物。產率：71%。
H－NMR(CDCl3 )：7.60－6.80(6H,m),3.80(3H,s),2.05(3H,s).MS(ESI).[MH＋]441.
下面的化合物23係按照化合物22的類似方式合成。
化合物23 ：N－(5－(2－溴－4,5－二甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基]－2,6－二氟苯甲醯胺
產率：52%。H－NMR(CDCl3 )：7.42(1H,m),7.08(1H,s),6.96(2H,t),6.78(1H,s),3.88(3H,s),3.81(3H,s),2.12(3H,s).MS(ESI)[MH＋]469.
化合物24 ：2,6－二氟－N－(5－(3－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－苯甲醯胺標題化合物之製備係使N－(5－(2－溴－5－甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2－氟苯甲醯胺在1大氣壓(atm)H2 氣環境下於EtOH中，用Pd/C予以氫化而得。產率：94%。H－NMR(CDCl3 )：7.57(1H,m),7.40(1H,t,J＝8.0),7.10－6.95(5H,m),3.85(3H,s),2.45(3H,s).MS(ESI)[MH＋]361.
下面的化合物25係按照化合物24的類似方式合成。
化合物25 ：N－(5－(3,4－二甲氧基苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
產率：91%。H－NMR(CDCl3 )：7.50(1H,m),7.10－6.80(5H,m)3.95(3H,s),3.92(3H,s),2.57(3H,s).MS(ESI)[MH＋]391.
化合物26 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺
(1)N－(5－溴－4－甲基－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺：將2－胺基－5－溴－4－三氟甲基噻唑(0.8g)溶解在3mL的THF和吡啶1：1之混合物中。於室溫及攪拌下加入2,6－二氟苯甲醯氯(0.6g)。在室溫下攪拌該混合物3小時。將該混合物倒至冰水中且用鹽酸水溶液予以酸化，然後用氯仿萃取。將有機層以Na2 SO4 脫水且在減壓下移除溶劑。於矽膠上施以快速層析法而得到黃色固體之標題化合物。產率：83%。
(2)2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺：將N－(5－溴－4－甲基－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺(60mg)，2－(4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼雜環戊烷－2－基)苯基)唑(70mg)，2M NaHCO3 溶液(0.5mL)，二氯雙(苯甲腈)鈀(5mg)和1,4－雙(二苯基－膦基)丁烷(10mg)在密封管內，與2mL甲苯一起混合。將所得懸浮液置於微波爐內在170℃下攪拌1小時。於反應之後，用EtO2 萃取該混合物。於減壓下移除有機相且將殘留物層析而得到白色固體之標題化合物。產率：27%。
1 HNMR(300 MHz)7.98(1H,d,J＝8.0),7.96(1H,s),7.74(1H,s),7.50(1H,m),7.42(1H,d,J＝8.0),7.33(1H,s),7.24(1H,s),7.05(1H,t,J＝8.3),2.32(3H,s),2.18(3H,s).MS(ESI)(MH＋ )412.
化合物27 ：N－[5－(2－溴－吡啶－4－基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺
於LDA(2M於THF中，10.0mL，20.0mmol)之THF(30.0mL)溶液中，於－78℃下慢慢地加入2－溴－4－甲基吡啶(3.44g，20.0mmol)之THF(10.0mL)溶液。在－78℃下攪伴所得混合物2小時。於其中加入N－甲氧基－N－甲基－乙醯胺(2.06g，20.0mmol)之THF(10.0mL)溶液。在0℃下攪拌該混合物1 小時後，在室溫下攪伴30分鐘。用2N HCl將該混合物酸化且在室溫下攪拌該混合物30分鐘。於使用飽和NaHCO3 溶液予以中和後，用CH2 Cl2 萃取該混合物。將萃取物脫水(Na2 SO4 )、過濾且在減壓下濃縮。殘留物以氧化矽純化而得純19 (3.10g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.31(d,J ＝5Hz,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J ＝5Hz,1H),3.70(s,2H),2.23(s,3H).
於19 (3.10g，14.5mmol)之CH2 Cl2 (30.0mL)溶液中，在室溫下加入Br2 (3.54g，20.0mmol)之CH2 Cl2 (10.0mL)溶液。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。經由添加10% NaHSO3 水溶液驟止反應。將所得溶液用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而得粗製產物20 (4.10g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.40(d,J ＝5Hz,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J ＝5Hz,1H),5.24(s,1H),2.40(s,3H).
於粗製物20 (4.10g，14.0mmol)之EtOH(30.0mL)溶液中，加入硫脲(2.28g，30.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時。加入飽和NaHCO3 溶液。收集固體沉澱物而得純21 (2.95g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.26(d,J ＝5Hz,1H),7.40(s,1H),7.18(d,J ＝5Hz,1H),2.37(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：272
化合物27係按照化合物9的製備中所述方法，從21 製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.70(d,J ＝5Hz,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J ＝5Hz,1H),7.51－7.46(m,1H),7.04(t,J ＝8Hz,3H),2.42(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：412
化合物28至化合物31係按照類似方式合成。
化合物28 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(2－甲基吡啶－4－基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺
產率：72%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：8.40(1H,d,J＝5.2),7.43－7.20(3H,m),7.00－6.90(2H,m),2.40(3H,s),2.38(3H,s).MS(ESI)[MH＋]346.
化合物29 ：3－甲基－N－(4－甲基－5－(2－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－基]－異菸鹼醯胺
產率：35%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：8.56－8.43(3H,m),7.50(1H,d,J＝5.0),7.39(1H,s),7.06(1H,d,J＝5.0),2.60(3H,s),2.52(3H,s),2.43(3H,s).MS(ESI)[MH＋]325.
化合物30 ：N－(5－(4－氯－吡啶－2－基)－4－甲基－噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺
產率：69%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：8.51(1H,d,J＝5.5),7.51－7.42(1H,m),7.48(1H,s),7.18(1H,d,J＝5.5),7.03(2H,t),2.37(3H,s).MS(ESI)[MH＋ ]366.
化合物31 ：N－(5－(4－氯－吡啶－2－基)－4－甲基－噻唑－2－基)－3－甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
產率：41%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)8.57(1H,s),8.56(1H,d,J＝5.5),8.51(1H,d,J＝5.0),7.57(1H,d,J＝2.2),7.48(1H,d,J＝5.5),7.22(1H,dd,J＝5.0,2.2),2.47(3H,s),2.38(3H,s).MS(ESI).[MH＋ ]345.
化合物32 ：N－[5－(2－氰基－吡啶－4－基)－4－甲基－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺
將N－(5－(4－溴－吡啶－4－基)－4－甲基－噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺(100mg，0.24mmol)，Zn(CN)2 (43.0mg，0.36mmol)，和Pd(PPh3 )4 (20.0mg，0.02mmol)之DMF(4.0mL)溶液以氮氣沖滌10分鐘使脫氣。將該混合物加熱到110℃個晚上，冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化而得標題化合物(45mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J ＝5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.57－7.45(m,2H),7.04(t,J ＝8Hz,2H),2.48(s,3H).MS(ESI)[MH＋ ]：357
化合物33 ：2,6－二氟－N－[4－甲基－5－(2－嗎啉－4－基－吡啶－4－基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺
將28c (100mg，0.37mmol)在過量嗎啉(0.5mL)中的混合物加熱到110℃整個晚上，冷卻到室溫，溶取在CH2 Cl2 中，用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而得31a (85mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.15(d,J ＝5Hz,1H),6.67(d,J ＝5Hz,1H),6.54(s,1H),5.15(bs,2H),3.85－3.76(m,4H),3.52－3.46(m,4H),2.36(s,3H).
化合物33係按照化合物9 的製備中所述方法，從31a 製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.22(d,J ＝5Hz,1H),7.58－7.42(m,1H),7.02(t,J ＝8Hz,2H),6.72(d,J ＝5Hz,1H),6.64(s,1H),3.86－3.83(m,4H),3.56－3.53(m,4H),2.23(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：417
化合物34 ：N－[4－乙基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺
於2－(3－三氟甲基)苯基)乙酸(2.04g，10.0mmol)，N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.98g，10.0mmol)，和三乙胺(2.02g，20.0mmol)之CH2 Cl2 (20.0mL)溶液中，在室溫下加入N－(3－二甲胺基丙基)－N’－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.00g，15.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物整個晚上，用另外的CH2 Cl2 稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物經矽膠短塞過濾(使用EtOAc溶析)而得純的23 (1.85g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54－7.43(m,4H),3.83(s,2H),3.65(s,3H),3.21(s,3H).
於23 (1.85g，7.49mmol)之THF(20.0mL)溶液中，在0℃下加入溴化乙基鎂(5.0mL，3M之乙醚溶液，15.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時後，冷卻到0℃。將冷卻後的溶液倒至冰冷的1N HCl中。在室溫下攪拌該經酸化的溶液30分鐘後，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而得純的24 (1.50g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54－7.37(m,4H),3.76(s,2H),2.51(q,J ＝7.3Hz,2H),1.07(t,J ＝7.3Hz,3H).
於24 (1.50g，6.94mmol)之1,2－二氯乙烷溶液中，在室溫下加入NBS(1.48g，8.33mmol)與過氧化苯甲醯(24mg，0.1mmol)。將該混合物加熱到80℃ 2小時，冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用10% Na2 HSO3 水溶液洗滌，接著用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而得粗製物25 ，將其溶取在EtOH(20.0mL)中。於該醇溶液中，加入硫脲(1.52g，20.0mmol)且將該混合物加熱到80℃ 2小時，冷卻到室溫。加入飽和NaHCO3 溶液。過濾收集沉澱物且空氣乾燥而得26 (1.55g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.56－7.32(m,4H),2.54(q,J ＝7.3Hz,2H),1.22(t,J ＝7.3Hz,3H)
MS(ESI)[M＋H＋ ]：273
化合物34 係按照化合物9 的製備中所述方法製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67－7.48(m,5H),7.05(t,J ＝8Hz,2H),2.62(q,J ＝7Hz,2H),1.26(t,J ＝7Hz,3H)MS(ESI)[M＋H＋ ]：413
化合物35 ：2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯
(1)3－氯－2－酮基－3－(3－(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯：將NaOMe(20mmol，25%於MeOH中)與30mLTHF的混合物冷卻到－78℃。然後在N2 下加入二氯乙酸甲酯(2.0mL，20mmol)和3－(三氟甲基)苯甲醛(3.48g，20mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物3小時且使其靜置於室溫下整個晚上。於濃縮之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。將萃取液用Na2 SO4 脫水，濃縮且在矽膠上以快速層析法純化(3至10%乙酸乙酯於己烷)而得5.2g黃色油狀之標題化合物。產率：93%。H－NMR(CDCl3 )：7.70－7.50(4H,m),4.58(1H,s),3.95(3H,s).
(2)2－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯：於上面所製備的3－氯－2－酮基－3－(3－(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯之50mL EtOH溶液中，於室溫下加入硫脲(2.0g，26.3mmol)。將所得溶液加熱到65℃ 4小時。在減壓下移除溶劑且將殘留物再溶解於乙酸乙酯中。使用飽和NaHCO3 溶液處理該溶液且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取液用Na2 SO4 脫水且濃縮。在矽膠上以快速層析法純化(20至100% EtOAc於己烷)而得4.8g白色固體之標題化合物。產率：92%。H－NMR(CDCl3 )：7.70－7.50(4H,m),3.76(3H,s).MS(ESI)[MH＋]303.
(3)2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯：將2,6－二氟－苯甲醯氯(1.5mmol)，2－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯(1.0mmol)和NEt3 (3mmol)之30mLTHF溶液，在室溫下攪拌4小時。用20mL飽和NaHCO3 溶液處理該反應混合物且用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機萃取液合併、脫水、和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(10至100%乙酸乙酯於己烷)而得318mg淺色固體之標題化合物。產率：72%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：7.71(1H,s),7.63(2H,m),7.53(1H,m),3.75(3H,s).MS(ESI)[MH＋]443.
下面的化合物36至化合物38係按照化合物35的類似方式合成。
化合物36 ：2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯
產率：64%。H－NMR(CDCl3 )：8.63(1H,s),8.54(1H,d,J＝4.9),7.77(1H,s),7.71－7.68(2H,m),7.59(1H,dd,J＝8.0,7.4),7.35(1H,d,J＝4.9).3.65(3H,s),2.55(3H,s).MS(ESI)[MH＋]422.
化合物37 ：2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－氟苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯
產率：78%。H－NMR(CDCl3 )：10.93(1H,br s,NH),7.6－6.8(m,7 H),3.68(3H,s).MS(ESI)[MH＋]393.
化合物38 ：5－(3－氟苯基)－2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)噻唑－4－羧酸甲酯
產率：66%。H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：8.59(1H,s),7.55－7.13(6H,m),3.80(3H,s),2.50(3H,s).MS(ESI)[MH＋]372.
化合物39 ：2,6－二氟－N－(4－(羥基甲基)－5－(3－(三氟甲基)－苯基)－噻唑－2－基)苯甲醯胺於化合物63(442mg，1.0mmol)之THF(5.0mL)溶液中，在0℃下逐滴加入1M氫化鋁鋰之THF(2.0mL，2.0mmol)溶液。在室溫下攪拌該混合物1小時後，冷卻到0℃。於該混合物中加入冰接著加入2N NaOH。用二氯甲烷萃取該混合物。將萃取液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )且濃縮而得化合物39(380mg)。
MS(ESI)[MH＋ ]：415。
化合物40 ：2,6－二氟－N－(4－(羥基甲基)－5－(3－(氟)－苯基)－噻唑－2－基)苯甲醯胺標題化合物係使用氫化鋁鋰(2當量)在THF中將2－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－5－(3－氟苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯還原而製備。
產率：92%。H－NMR(CDCl3 )7.50－6.90(7H,m),4.60(2H,s).MS(ESI)[MH＋]365.
化合物41 ：2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺
(1)2－氯－5－(三氟甲基)苯甲硫醯胺：將2－氯－5－(三氟甲基)苯甲腈(1.03g，5.0mmol)之2M NH3 /EtOH(10.0mL)溶液，在0℃下導引到H2 S氣之緩和氣流中。在飽合後觀察到黃色溶液。將反應混合物密封且在室溫下攪拌1小時。經由使用穩定的N2 氣體流沖滌反應混合物移除過剩的H2 S氣體。於減壓下移除溶劑而得定量產率的2－氯－5－(三氟甲基)苯甲硫醯胺。
(2)2－(2－氯－5－(三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯：將2－氯－5－(三氟甲基)苯甲硫醯胺溶取到THF(20.0mL)中。於該混合物中，加入2－氯－3－酮基丙酸乙酯(1.01g，0.67mmol)。將該混合物加熱到65℃整個晚上，冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3 溶液，食鹽水洗滌且脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(用1：19 EtOAc：己烷溶析)而得純的2－(2－氯－5－(三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯(450mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.52(s,1H),7.72－7.56(m,2H),4.40(q,J ＝7Hz,2H),1.44(t,J ＝7Hz,3H).
(3)2－(2－氯－5－(三氟甲基)苯基)－N－(2,6－二氟－苯基)噻唑－5－甲醯胺：將2－(2－氯－5－(三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯(106mg，0.32mmol)，2,6－二氟苯胺(50.0mg，0.38mmol)之甲苯(4.0mL)溶液加到Al(Me)3 溶液中(2M於甲苯中，0.30mL，0.60mmol)。將混合物密封且加熱到80℃ 2小時，冷卻到室溫，經由添加飽和NH4 Cl溶液驟止反應。用CH2 Cl2 萃取所得水溶液。將合併之萃取液先用1N HCl，再用飽和NaHCO3 溶液洗滌，然後脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(用1：9 EtOAc：己烷溶析)而得標題化合物(95mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.70－7.63(m,2H),7.36(bs,1H),7.34－7.25(m,1H),7.02(t,J ＝8Hz,2H).
化合物42 ：4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺
(1)4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－羧酸乙酯：於2－胺基－2－硫代乙酸乙酯(0.67mmol)的溶液中在室溫下加入1－溴－1－(3－(三氟甲基)苯基)丙烷－2－酮(0.67mmol)。將該混合物加熱到65℃整個晚上，冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3 溶液，再用食鹽水洗滌，且脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(用1：19 EtOAc：己烷溶析)而得純的4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－羧酸乙酯(450mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.74－7.52(m,4H),4.50(q,J ＝7Hz,2H),2.57(s,3H),1.43(t,J ＝7 Hz,3H).
(2)4－甲基－5－(3－三氟甲基－苯基)－噻唑－2－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺：將4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－羧酸乙酯(0.32mmol)，2,6－二氟苯胺(50.0mg，0.38mmol)之甲苯(4.0mL)溶液加到Al(Me)3 溶液(2M於甲苯中，0.30mL，0.60mmol)中。將混合物密封且加熱到80℃ 2小時，冷卻到室溫，經由添加飽和NH4 Cl溶液驟止反應。用CH2 Cl2 萃取所得水溶液。將合併之萃取液先用1N HCl，再用飽和NaHCO3 溶液洗滌，然後脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(用1：9 EtOAc：己烷溶析)而得標題化合物(95mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(bs,1H),7.73－7.60(m,4H),7.30－7.25(m,1H),7.03(t,J ＝8Hz,2H),2.57(s,3H).
化合物43 ：N－[4－(2,5－二甲氧基－苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.25(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J ＝8Hz,1H),7.26－7.43(m,1H),6.80－7.01(m,4H),3.90(s,3H),3.80(s,3H)ppm；MS(ESI)[M＋H＋ ]：377.1.
化合物44 ：N－(5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－[1,3,4]噻二唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.85－7.95(m,2H),7.62－7.75(m,1H),7.25(t,J＝8,2H)ppm；MS(ESI)[M＋H＋ ]：420.
化合物45 ：N－(5－(2,5－二甲基－環己－1－烯基)噻唑－2－基)－3－甲基－異菸鹼醯胺將胺基噻唑(1g，9.9mmol)溶解在THF中且冷卻到－78℃並激烈攪拌。於該溶液中加入n－BuLi(2倍當量，19.8mmol)且攪拌30分鐘，接著添加TMSCl(2倍當量，19.8mmol)，將其加溫至－30℃，然後冷卻到－78℃並加入酮(19.9mmol)。將此攪拌15分鐘後，用1N HCl溶液驟止。在用水處理之後，以快速層析法純化而得111mg純的胺，5－(2,5－二甲基－環己－1－烯基)－噻唑－2－基胺。然後將此胺以3－甲基－異菸鹼酸施予標準醯胺形成程序而形成白色固體之標題化合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.64(s,1H),8.60(d,J ＝5.1Hz,1H),7.43(d,J ＝5.1Hz,1H),5.99(s,1H),2.52(s,3H),2.33－2.05(m,3H),1.79－1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.03(d,J ＝6.0Hz,3H)ppm.
(C18H21N3OS)之ESMS計算值：327.1；實測值：328.1(M＋H).
化合物48 ：(2,6－二氟苯甲醯基)(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－胺鈉於化合物9(398mg，1.00mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中，在0℃下逐滴加入1M NaOMe之甲醇溶液(1.00mL，1.00mmol)。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑而以定量產率得到化合物48。
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.73－7.52(m,4H),7.37－7.27(m,1H),6.95(dd,J ＝8,8Hz,2H),2.38(s,3H).
MS(ESI)[M－Na＋2H＋ ]：399
化合物49 ：(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)(3－甲基－異菸鹼醯基)胺鈉化合物49係按照化合物48的製備中所述方法，從化合物11製得。
MS(ESI)[M－Na＋2H＋ ]：378。
化合物50 ：2－氟－N－(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)菸鹼醯胺化合物50係按照化合物9的製備中所述方法，從對應的醯基氯製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382。
化合物51 ：2－甲基－N－(4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)菸鹼醯胺化合物51係按照化合物9的製備中所述方法，從對應的醯基氯製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.65(dd,J ＝1.6,4.8Hz,1H),7.80(dd,J ＝1.6,7.0Hz,1H),7.64－7.54(m,5H),7.18(dd,J ＝5.0,7.7Hz,1H),2.76(s,3H),1.78(s,3H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：378.
化合物52 ：N－(4－環丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
23a 係按照化合物22b 的製備中所述方法，使用溴化環丙基鎂製備。
於23a (1.61g，7.05mmol)之THF(30mL)溶液中，於－78℃下逐滴加入2M LDA溶液(5.00mL，10.0mmol)。在－78℃下攪伴所得混合物2小時。於該反應混合物中加入TBSCl(1.28g，8.50mmol)之THF(5.00mL)溶液。在0℃下攪拌該混合物1小時後，再冷卻到－78℃。加入飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。用食鹽水洗滌該萃取物並脫水(Na2 SO4 )、過濾及濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得23b (570mg)且回收23a (1.20g)。
於23b (570mg，1.66mmol)之CH2 Cl2 (15mL)溶液中，逐滴加入溴(288mg，1.80mmol)之CH2 Cl2 (5mL)溶液。在溴添加完畢之後，減壓移除溶劑而得粗製23c 。將該粗製23c 溶取在EtOH(10.0mL)中並加入硫脲(380mg，5.00mmol)。在室溫下攪拌該混合物整個晚上。將該混合物溶取於CH2 Cl2 中，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得23d (470mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.73(s,1H),7.54－7.49(m,1H),7.48－7.46(m,2H),2.03－1.86(m,1H),1.10－0.85(m,4H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：285
化合物52係按照化合物9 的製備中所述方法，從23d 製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.83－7.38(m,5H),7.01(dd,J ＝8,8Hz,2H),2.05－1.88(m,1H),0.95－0.86(m,4H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：425
化合物53 ：N－(4－環丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－3－甲基－異菸鹼醯胺化合物53係按照化合物9 的製備中所述方法，從23d 和對應的醯基氯製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56(s,1H),8.55(d,J ＝6.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(bd,J ＝6.9Hz,1H),7.62－7.54(m,2H),7.46(d,J ＝5.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.11－2.02(m,1H),1.00－0.94(m,4H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：404
化合物54 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(吡啶－4－基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺氫溴酸鹽於化合物27(21.0mg，0.05mmol)之乙醇(2.0mL)溶液中，加入10% Pd/C(10.0mg)。將該混合物置於1大氣壓的氫氣下攪拌整個晚上。將該混合物以氧化矽短塞過濾而得白色固體化合物54 (19.4mg，92%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.64(d,J ＝5.7Hz,2H),7.56－7.46(m,1H),7.38(d,J ＝5.7Hz,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：332
化合物55 ：N－(5－(2,5－二甲氧基－苯基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(732mg，7.5mmol)之CH2 Cl2 (10.0mL)漿液中，在室溫下加入三乙胺(1.52g，15.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物10分鐘，冷卻到－78℃。於該反應混合物中逐滴加入2－(2,5－二甲氧基－苯基)乙醯氯(1.08g，5.0mmol)之CH2 Cl2 (5.0mL)溶液。將該混合物逐漸加溫到室溫。於室溫下30分鐘之後，慢慢地添加飽和NaHCO3 溶液以驟止反應混合物，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得粗製的32a (950mg)。將該粗製醯胺溶取於THF(10.0mL)之中。於所得溶液中，在0℃逐滴添加3M溴化甲基鎂之乙醚(2.00mL，6.00mmol)溶液。在室溫下攪拌該混合物3小時後，冷卻到0℃，用冰驟止反應。用6N HCl酸化該混合物。在室溫下1小時之後，用飽和NaHCO3 溶液中和該混合物，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。所得甲基酮不再純化即直接用來以化合物27的製備中所述方法，之類似方式製備化合物55。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.40(m,1H),7.00(dd,J ＝8,8Hz,2H),6.92－6.84(m,3H),3.79(s,6H),2.04(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：391
化合物56 ：N－(5－(7－溴苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺化合物56係以化合物55的製備中所述方法，從2－苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯－5－基)－乙醯氯製備，不同處在於使用2當量的溴。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.53－7.42(m,1H),7.11(s,1H),7.00(dd,J ＝8.4,8.4Hz,2H),6.77(s,1H),6.04(s,2H),1.85(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：455
化合物57 ：N－(5－(苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺將化合物56(50mg)和Pd/C(10mg)在EtOH(2.0mL)中的混合物置於氫氣環境下攪拌整個晚上。將該混合物通過矽藻土短塞濾過之。將濾液減壓濃縮而獲得化合物57(37mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60－7.50(m,1H),7.08(dd,J ＝8.4,8.4Hz,2H),6.93(d,J ＝7.8Hz,1H),6.88(d,J ＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.06(s,2H),2.54(s,3H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：374
化合物58 ：N－(5－(7－氰基苯并[d][1,3]－二氧雜環戊烯－5－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺將化合物56(80mg，0.18mmol)，氰化鋅(26mg，0.22mmol)和四(三苯基膦)鈀(20.0mg，0.17mmol)於DMF(2.0mL)的混合物脫氣並加熱到100℃整個晚上。將該混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋。將該混合物先用飽和NaHCO3 溶液，接著用食鹽水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物58(55mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52－7.44(m,1H),7.02(dd,J ＝8.4,8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.12(s,2H),2.19(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：400
化合物59 ：N－(5－(5－溴噻吩－2－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺化合物59係以化合物22a 的製備中所述方法，從2－(噻吩－2－基)－乙酸並以化合物56的製備中所述方法進一步改質而製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.53－7.43(m,1H),7.03(d,J ＝3.9Hz,1H),6.98(dd,J ＝8,8Hz,2H),6.84(d,J＝3.9Hz,1H),2.03(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：417
化合物60 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－(5－(噻吩－2－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物60係以化合物57的製備中所述方法，從化合物59製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59－7.51(m,1H),7.47(d,J ＝5.1Hz,1H),7.22－7.08(m,4H),2.54(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：337
化合物61 ：N－(5－(2,5－二溴噻吩－3－基)－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺化合物61係以化合物23 的製備中所述方法(參閱化合物34之製備)，從3－(噻吩－2－基)－乙酸並以化合物56的製備中所述方法進一步改質，且使用3當量的溴製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52－7.42(m,1H),7.00(dd,J＝8.4,8.4Hz,2H),6.89(s,1H),1.86(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：495
化合物62 ：2,6－二氟－N－(4－甲基－5－(噻吩－3－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物62係以化合物57的製備中所述方法，從化合物61 製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.62－7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.11(dd,J ＝8.7,8.4Hz,2H),2.62(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：337
化合物63 ：5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－噻唑－4－羧酸甲酯
於2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，15.6mmol)之烯丙醇溶液中，加入K2 CO3 (2.80g，20.0mmol)。將該混合物加熱到60℃ 5小時，冷卻到室溫，溶取到乙酸乙酯中，先用水，接著用食鹽水洗滌，且脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用乙酸乙酯於己烷，1：19之溶液溶析)而得40a (2.15g，60%產率)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.52(s,1H),8.12(d,J ＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J ＝1.5,8Hz,1H),7.07(d,J ＝8Hz,1H),6.18－5.84(m,1H),5.36－5.16(m,2H),4.75(d,J ＝6Hz,2H).
於25% NaOMe在MeOH(2.30mL，10.0mmol)與THF(40mL)的混合物中，在－78℃下逐滴加入40a (2.15g，9.34mmol)和二氯乙酸甲酯(1.43g，10.0mmol)之THF(10mL)溶液。在－78℃下攪拌該混合物3小時，接著在室溫下攪拌整個晚上。經由添加冰驟止反應混合物，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將殘留物溶取到MeOH(40.0mL)中。加入硫脲(1.52g，20.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物8小時，用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 萃取(2X)。將萃取液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得40b (2.05g，61%產率)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58(d,J ＝8Hz,1H),7.57(s,1H),6.96(d,J ＝8Hz,1H),5.92(tdd,J ＝5.4,10.5,17Hz,1H),5.31(d,J ＝17Hz,1H),5.23(d,J ＝10.5Hz,1H),4.58(d,J ＝5.4,2H),3.70(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：359
於40b (2.00g，5.60mmol)、三乙胺(1.01g，10.0mmol)、和催化量DMAP(20.0mg，0.16mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入2,6－二氟苯甲醯氯。在室溫下攪拌該混合物整個晚上後，予以減壓濃縮。將殘留物溶取到MeOH(20.0mL)中。加入K2 CO3 (1.38g，10.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用二氯甲烷溶析)而得化合物63(2.21g，79%產率)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.07(bs,1H),7.63(d,J ＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.56－7.46(m,1H),7.07－7.01(m,3H),5.94(tdd,J ＝5.4,10,17Hz,1H),5.32(d,J ＝17Hz,1H),5.26(d,J ＝10Hz,1H),4.61(d,J ＝5.4,2H),3.71(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：499
化合物64 ：N－5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－4－(丙－1－烯－2－基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於化合物63(1.00g，2.00mmol)之溶液中，在－78℃下加入3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(4.00mL，12.0mmol)。將該混合物緩緩加溫到室溫。在室溫下30分鐘之後，將混合物冷卻到0℃，經由添加飽和NH4 Cl驟止反應，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將殘留物溶取到三氟乙酸(6.00mL)中，加熱到40℃ 2小時後，濃縮。將殘留物用CH2 Cl2 稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾和減壓濃縮而得標題化合物64。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60－7.40(m,3H),7.05－6.95(m,3H),6.00(ddt,J ＝15.0,10.5,5.1,1H),5.35(d,J ＝15.0Hz,1H),5.28(d,J ＝10.5Hz,1H),5.13(bs,1H),4.99(bs,1H),4.65(d,J ＝5.1Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：481
化合物65 ：N－5－(2－(烯丙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於化合物63(30mg，0.06mmol)之2mL MeOH溶液中，加入NaOH(50mg)。將該溶液加熱回流30分鐘。於冷卻到室溫之後，移除溶劑，且將殘留物溶解到4mLDMF和1mL水之中。將該混合物加熱到150℃ 16小時。用20mL乙醚稀釋該混合物且將該溶液用食鹽水洗滌，脫水和濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用10至50%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體之化合物65(7.9mg，30%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(s,1H),7.50(m,2H),7.10－7.00(m,4H),6.12(m,1H),5.44(d,J ＝16.0Hz,1H),5.36(d,J ＝10.4Hz,1H),4.75(d,J ＝5.3Hz,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：441.
化合物66 ：2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－4－羧酸於化合物35(884mg，2mmol)之20mL MeOH溶液中，加入NaOH(400mg，10mmol)。將該溶液加熱回流1小時後，冷卻到室溫，用2N HCl中和該反應且用Et2 O萃取。將合併之萃取液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。從Et2 O再結晶而得白色固體之化合物66(810mg，95%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(1H),7.69(d,J ＝8.0Hz,1H),7.43－7.34(m,2H),6.78(t,J ＝8.2Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：429.
化合物67 ：2,6－二氟－N－(4－甲醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物39(100mg，0.24mmol)之2mL CH2 Cl2 溶液中，加入戴斯－馬丁全碘烷(Dess－Martin periodinane)(127mg，0.3mmol)。在0℃下攪拌該溶液1小時後，加溫到室溫。將反應物濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(1至5% MeOH於CH2 Cl2 )而得白色固體之化合物67(93mg，94%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.72(s,1H),7.80(s,1H),7.80－7.64(m,3H),7.52(m,1H),7.05(t,J ＝8.2Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：413.
化合物68 ：2,6－二氟－N－(4－(2－羥基丙烷－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物35(100mg，0.24mmol)之5mL Et2 O溶液中，在0℃下逐滴加入MeMgBr(1.0M之THF溶液，1.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時且用10mL H2 O驟止。用Et2 O萃取該溶液。將合併之萃取液脫水和濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(10至70% EtOAc於己烷)而得白色固體之化合物68(91mg，91%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.5(brs,1H,NH),7.68－7.45(m,5H),7.02(t,J ＝8.2Hz,2H),4.22(brs,1H,OH),1.33(s,6H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：443.
化合物68a ：2,6－二氟－N－(4－(丙－1－烯－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物68(22mg，0.05mmol)之5mL甲苯溶液中，逐滴加入0.2 mL TFA。將該混合物加熱回流30分鐘。於冷卻到室溫之後，濃縮該反應物。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(10至20% EtOAc於己烷)而得白色固體化合物68a(20mg，95%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(s,1H),7.65－7.40(m,4H),7.00(t,J ＝8.0Hz,2H),5.08(brs,1H),5.06(t,1H),1.85(s,3H)
MS(ESI)[M＋H＋ ]：425.
化合物69 ：2,6－二氟－N－(4－異丙基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物68a(63.6mg，0.15mmol)之EtOAc(2.0mL)溶液中，加入5% Pd/C(50mg)。在室溫於1大氣壓氫氣下攪拌該混合物2小時。將該混合物以氧化矽短塞過濾，將濾液濃縮，殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至70%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物69(46mg，72%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.61(1H,s),7.63－7.46(m,4H),7.06(t,J ＝8.0Hz,2H),3.13(m,1H),1.26(d,J ＝6.9Hz,6H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：427.
化合物70 ：N－(4－(氯甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於化合物39(123mg，0.3mmol)之5mL CH2 Cl2 溶液中，在室溫下加入SOCl2 (0.4mmol)和NEt3 (0.5mmol)。在室溫下攪拌該溶液2小時。用10mL水處理該溶液且用CH2 Cl2 萃取。將合併之萃取液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用5至50%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物70(114mg，88%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.60(brs,1H),7.79(s,1H),7.75－7.59(m,3H),7.57－7.48(m,1H),7.04(t,J ＝8.5Hz,2H),4.54(s,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：433.
化合物71 ：N－(4－((二甲胺基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於化合物70(50mg，0.12mmol)之5mL THF溶液中，在室溫下加入NH(Me)2 (40%水溶液，0.1mL)和NEt3 (0.1mL)。在室溫下攪拌該溶液1小時。用5mL水洗滌該溶液且脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用5至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物71(44mg，84%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.91(s,1H),7.71－7.45(m,4H),7.04(t,J ＝8.5Hz,2H),3.38(s,2H),2.24(s,6H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：442.
化合物72 ：(Z)－2,6－二氟－N－(4－((羥基亞胺基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物67(180mg，0.44mmol)之3mL EtOH溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(60mg，0.9mmol)和吡啶(0.5mL)。在室溫下攪拌該溶液2小時。用20mL CH2 Cl2 稀釋反應且用10mL水洗滌，並脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用5至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物72(98mg，52%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(brs,1H),7.71－7.54(m,4H),7.35－7.25(m,1H),6.78(t,J ＝8.0Hz,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：428.
化合物73 ：N－(4－氰基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於化合物72(90mg，0.21mmol)之10mL CH2 Cl2 溶液中，加入2－氯－1－甲基吡啶碘化物(128mg，0.5mmol)和NEt3 (0.1mL)。在室溫下攪拌該溶液2.5小時。用飽和NH4 Cl洗滌該溶液，脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用1% MeOH於CH2 Cl2 溶析)而得白色固體化合物73(74mg，86%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.59(brs,1H,NH),7.98(d,J ＝7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.75－7.53(m,3H),7.11(t,J ＝8.5Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：410.
化合物74 ：2,6－二氟－N－(4－(1－羥基乙基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物74係按照化合物68的製備中所述方法，從化合物67和MeMgBr製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.90(brs,1H,NH),7.68－7.54(m,4H),7.53－7.44(m,1H),7.02(t,J ＝8.2Hz,2H),4.91(q,J ＝6.6Hz,1H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：429.
化合物75 ：2,6－二氟－N－(5－(3－(三氟甲基)苯基)－4－乙烯基－噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物75係按照化合物68a的製備中所述方法，從化合物74製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.70(s,1H),7.65－7.44(m,4H),7.05(t,J＝8.0Hz,2H),6.61(dd,J ＝10.7,17.0 Hz,1H),6.02(dd,J ＝1.7,17.0Hz,1H),5.36(dd,J ＝1.7,10.7Hz,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：411.
化合物76 ：2,6－二氟－N－(4－(唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物67(62mg，0.15mmol)之5mL無水甲醇溶液中，加入甲苯磺醯基甲基異腈(35mg，0.18mmol)，接著加入無水碳酸鉀(25mg，0.18mmol)。將反應混合物加熱到65℃ 2小時。將反應混合物溶解到乙酸乙酯中，用水和食鹽水洗滌，脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至50%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物76(49mg，72%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.97(brs,1H,NH),7.74－7.51(m,4H),7.73(s,1H),7.46(m,1H),7.16(s,1H),6.99(t,J ＝8.2Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452.
化合物77 ：N－(4－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺於醛化合物67(206mg，0.5mmol)之10mL無水CH2 Cl2 溶液中，加入乙二胺(0.55mmol)。在0℃下攪拌該混合物20分鐘後，於混合物中加入NBS(100mg，0.55mmol)且使所得溶液加溫到室溫且攪拌整個晚上。用10% NaOH水溶液處理反應。用CH2 Cl2 萃取該混合物。將有機層脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用5至15% MeOH/CH2 Cl2 溶析)而得游離鹼。用HCl/Et2 O處理而得白色固體化合物77(165mg，73%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：453.
化合物78 ：N－(4－(1H－咪唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺鹽酸鹽於醛化合物67(412mg，1mmol)之2mL MeOH溶液中，於0℃下加入40%乙二醛水溶液(0.2mL)和氫氧化銨(2.0M於MeOH中，3mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘後，在室溫下攪拌整個晚上。將反應混合物濃縮且將殘留物在鹼性Al2 O3 上以管柱層析法純化(用乙酸乙酯溶析)而得無色固體。用HCl/Et2 O處理而得白色固體鹽化合物78(242mg，50%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：451.
化合物79 ：2,6－二氟－N－(4－(4－甲基唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺化合物79係按照化合物76的製備中所述方法，使用1－甲基－1－甲苯磺醯基乙基異腈從化合物67製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：482.
化合物80 ：2,6－二氟－N－(4－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物67(206mg，0.5mmol)和MeNH2 (2.0M之MeOH溶液，1.25mL)之10mL EtOH溶液中，加入HOAc(0.15mL)。將該溶液在回流下加熱2小時後，冷卻到室溫。用甲苯磺醯基甲基異腈(0.75mmol)和K2 CO3 (2mmol)處理該溶液。將該混合物在回流下攪拌2小時。將反應混合物濃縮並於乙酸乙酯與1N NaOH水溶液之間分溶。有機相用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用MeOH/CH2 Cl2 溶析)而得黃色固體化合物80(125mg，54%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60－7.53(m,2H),7.51－7.43(m,4H),7.03(t,J ＝8.2Hz,2H),6.88(s,1H),3.50(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：465.
化合物81 ：N－(4－(2,4－二甲基唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺於醛化合物67(123mg，0.3mmol)之1.5mL吡啶溶液中，加入2－乙醯胺基丙烯酸(65mg，0.5mmol)。將該溶液加熱回流1小時。將反應混合物冷卻到室溫且濃縮。用CH2 Cl2 溶取殘留物，用飽和NH4 Cl溶液與食鹽水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得黃色固體化合物81(103mg，72%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.3(brs,1H,NH),7.67(s,1H),7.60(d,J ＝7.8Hz,1H),7.58(d,J ＝7.8Hz,2H),7.50(t,J ＝7.8Hz,1H),7.49(m,1H),7.04(t,J ＝8.3Hz,2H),2.36(s,3H),1.98(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：480.
化合物82 ：2,6－二氟－N－(4－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺將醛化合物67(206mg，0.5mmol)、醋酸銨(300mg，3mmol)和硝基乙烷(2mL)之2mL HOAc的溶液，在N2 中攪拌48小時。將混合物冷卻到室溫，用1N NaOH鹼化並以Et2 O萃取。將有機相脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物82(79mg，34%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.0(brs,1H,NH),7.82(s,1H),7.74(d,J ＝7.7Hz,1H),7.68(d,J ＝7.7Hz),7.56(t,J ＝7.7Hz,1H),7.49－7.39(m,1H),6.96(t,J ＝8.5Hz,2H),2.55(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：467.
化合物83 ：2,6－二氟－N－(4－(羥基(吡啶－2－基)甲基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺於攪拌下，於2－溴吡啶(2mmol)之10mL無水THF溶液中，在－78℃ N2 氣中加入n－BuLi(2.0M於己烷中，1.1mL)。5分鐘之後，用醛化合物67(62mg，0.15mmol)之2mL THF溶液處理該反應。在－78℃下攪拌該混合物30分鐘後，於1小時內加溫到室溫。用水驟止該反應且用乙醚萃取。將有機層脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物83(57mg，77%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.2(brs,1H,NH),8.49(d,J ＝5.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J ＝7.4Hz,1H),7.67－7.38(m,5H),7.19－7.10(m,2H),6.98(t,J ＝8.2Hz,2H),5.86(s,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：492.
化合物84 ：N－(4－乙醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺於化合物74(22mg，0.05mmol)之CH2 Cl2 (2mL)溶液中，加入戴斯－馬丁全碘烷(Dess－Martin periodinane)(22mg，0.05mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物30分鐘。移除溶劑且殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至70%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物84(17.5mg，82%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.82(s,1H),7.75(d,J ＝7.7Hz,1H),7.68(d,J ＝7.7Hz,1H),7.57－7.52(m,2H),7.08(t,J ＝8.5Hz,2H),2.53(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452.
化合物85 ：N－(4－(2－溴乙醯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺於化合物84(132mg，0.33mmol)之THF(10mL)溶液中，於0℃下加入三溴化苯基三甲銨(125mg，0.33mmol)。在0℃下攪拌該混合物1小時後，經由添加冰驟止反應，用二氯甲烷萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用二氯甲烷溶析)而得白色固體化合物85(128mg，85%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.90(brs,1H,NH),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J ＝8.0Hz,1H),7.56(t,J ＝8.0Hz,1H),58－7.48(m,1H),7.06(t,J ＝8.5Hz,1H),4.57(s,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：507,505.
化合物86 ：2,6－二氟－N－(2’－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－苯甲醯胺於化合物85(51mg，0.1mmol)之5mL EtOH溶液中，於室溫下加入硫代乙醯胺(0.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。於減壓下移除溶劑且將殘留物再溶解於乙酸乙酯中。將該溶液用飽和NaHCO3 溶液處理且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在氧化矽上經管柱層析法純化(用乙酸乙酯溶析)而得黃色固體化合物86(41mg，86%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.1(brs,1H,NH),7.68(s,1H),7.58(d,J ＝8.0Hz,1H),7.57(d,J ＝8.0Hz,1H),7.46(t,J ＝8.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.00(s,1H),6.89(t,J ＝8.2Hz,2H),2.67(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：482.
化合物87 ：N－(2’－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺化合物87係按照化合物86的製備中所述方法，化合物85和硫脲製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.74(s,1H),7.67(d,J ＝8.0Hz,1H),7.62(d,J ＝8.0Hz,1H),753(t,J ＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.06(t,J ＝8.3Hz,2H),6.29(s,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：483.
化合物88 ：2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5’－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－羧酸乙酯化合物88係按照化合物86的製備中所述方法，從化合物85和硫代草醯胺酸乙酯製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.78(s,1H),7.68(d,J ＝8.0Hz,1H),7.66(d,J ＝8.0Hz,1H),754(t,J ＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(m,1H),7.03(t,J ＝8.3Hz,2H),4.45(q,J ＝7.2Hz,2H),1.40(t,J ＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：540.
化合物89 ：N－(4－(4,5－二氫唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
69a 係從化合物66與過量的草醯氯，在二氯甲烷和催化量的DMF中於室溫下攪拌2小時而製備。移除溶劑和過剩的試劑而獲得定量之化合物69a 。
於醯基氯69a (100mg，0.22mmol)之5mL CH2 Cl2 溶液中，加入乙醇胺(153mg，0.25mmol)和NEt3 (0.1mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時後予以濃縮。將殘留物於CH2 Cl2 與2N HCl之間分溶。將有機相用食鹽水洗滌，脫水(Na2 SO4 )和濃縮。將殘留物溶解在5mL CHCl3 中。於該溶液中，加入亞硫醯氯(0.2mL)。將該混合物加熱回流1小時，冷卻且倒至飽和NaHCO3 溶液中。用乙醚萃取該混合物，且將有機層脫水(Na2 SO4 )和濃縮。將殘留物溶解於5mL THF中。於該溶液中在室溫下加入NaH(60%於礦物油中，15mg)。在50℃下攪拌該混合物30分鐘，用水稀釋且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機層脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得黃色固體化合物89(33mg，32%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：454.
化合物90 ：N－(4－(1,3,4－二唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於肼水合物(25mg，0.5mmol)和NEt3 (0.1mL)之5mL二甲氧基乙烷溶液中，加入醯基氯69a(112mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌該溶液3小時。減壓移除溶劑且將殘留物溶取於5mL THF中。於該溶液中加入0.5mL原甲酸三乙酯。在回流下攪拌該混合物4小時，冷卻和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物90(24mg，21%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.25(bs,1H,NH),8.36(s,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J ＝8.0Hz,1H),7.72(d,J ＝8.0Hz,1H),7.61(t,J ＝8.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.06(t,J ＝8.3Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：453.
化合物91 ：2,6－二氟－N－(4－(唑－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於醯基氯69a (100mg，0.22mmol)之5mL環丁碸溶液中，加入1.2.3－三唑(83mg，0.26mmol)和K2 CO3 (70mg，0.5mmol)。在110℃ N2 下攪拌該溶液5小時後，予以冷卻且在減壓下濃縮。將殘留物置於CH2 Cl2 與水之間分溶。將有機相脫水(Na2 SO4 )，減壓下濃縮。在矽膠上以管柱層析法純化(用10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)得到白色固體化合物91(74mg，73%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.8(brs,1H,NH),7.83(s,1H),7.78(d,J ＝8.0Hz,1H),7.70(d,J ＝8.0Hz,1H),7.58(t,J ＝8.0Hz,1H),7.52(brs,1H),7.45(m,1H),7.11(brs,1H),7.96(t,J ＝8.3Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452.
化合物92 ：2,6－二氟－N－(4－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於醯基氯69a (100mg，0.22mmol)之5mL甲苯溶液中，加入乙醯胺基肟(100mg，1.35mmol)和吡啶(0.3mL)。將該溶液加熱回流4小時後，予以冷卻且在減壓下濃縮。將殘留物置於CH2 Cl2 與水之間分溶。將有機相脫水(Na2 SO4 )和濃縮。在矽膠上以管柱層析法純化(用10至70%乙酸乙酯於己烷溶析)得到白色固體化合物92(29mg，28%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.88(s,1H),7.76(d,J ＝8.0Hz,1H),7.74(d,J ＝8.0Hz,1H),7.62(t,J ＝8.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.05(t,J ＝8.5Hz,2H),2.40(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：467.
化合物93 ：2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－N－甲氧基－N－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺
於醯基氯69a (200mg，0.44mmol)之10mL CH2 Cl2 溶液中，加入N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(50mg，0.51mmol)和NEt3 (0.2mL)。在室溫下攪拌該溶液10分鐘。將該溶液用水洗滌且脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。從CH2 Cl2 再結晶得到白色固體化合物93(200mg，95%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.2(brs,1H),7.70(s,1H),7.68(d,J ＝8.0Hz,1H),7.59(d,J ＝8.0Hz,1H),7.51(t,J ＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.02(t,J ＝8.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.20(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：472.
化合物94 ：2,6－二氟－N－(4－丙醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於化合物93(220mg，0.47mmol)之10mL無水THF溶液中，在－78℃下加入MeMgBr(3.0M Et2 O中，0.5mL)。於2小時期間，將該溶液慢慢地加溫到室溫。用10mL水處理該反應混合物。用Et2 O萃取該混合物，將合併之有機相脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(10至100%乙酸乙酯於己烷溶析)而得白色固體化合物94(184mg，83%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.60(s,1H,NH),7.80(s,1H),7.76(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.67(d,J ＝7.7Hz,1H),7.59－7.50(m,2H),7.08(t,J ＝8.5 Hz,2H),2.97(q,J ＝7.0Hz,2H),1.11(t,J ＝7.0Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：441.
化合物95 ：N－(2’,5’－二甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於化合物94(145mg，0.33mmol)之THF(10mL)溶液中，加入三溴化苯基三甲銨(125mg，0.33mmol)。在0℃下攪拌該混合物1小時後，經由添加冰驟止反應，用二氯甲烷萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得粗製75a (200mg)。
於化合物75a (52mg，0.1mmol)之3mL EtOH溶液中，於室溫下加入硫代乙醯胺(0.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。於減壓下移除溶劑且將殘留物溶取於乙酸乙酯中。將該溶液用飽和NaHCO3 溶液處理且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘留物在矽膠上經管柱層析法純化(10至70%用乙酸乙酯於己烷溶析)而得化合物95(40mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.40(brs,1H),7.54－7.42(m,5H),7.02(t,J ＝8.5Hz,2H),2.65(s,3H),1.90(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：496.
化合物96 ：2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－甲基－5’－(3－(三氟甲基)苯基)－4,4’－聯噻唑－2－羧酸乙酯
化合物96係按照化合物95的製備中所述方法，從75a和硫代草醯胺酸乙酯製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.86(brs,1H,NH),7.58－7.42(m,5H),7.06(t,J ＝8.5Hz,2H),4.45(q,J ＝7.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.41(t,J ＝7.0Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：554.
化合物97 ：2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺
於化合物66(50.0mg，0.12mmol)和DMF(2滴)之CH2 Cl2 (2.00mL)溶液中，加入草醯氯(0.10mL，1.20mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時。在減壓下移除溶劑和過剩的試劑。將殘留物溶取於CH2 Cl2 (1.00mL)中。於0℃下將所得溶液滴加到2M NH3 /MeOH中。在室溫下攪拌該混合物10分鐘，然後濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得標題化合物97(11.0mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.81－7.75(m,2H),7.60－7.43(m,2H).6.94(dd,J ＝8,8Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：428.
化合物98 ：N－(2,2－二乙氧基乙基)－2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－甲醯胺
化合物98係按照化合物97的製備中所述方法，使用對應的胺製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：544.
化合物99 ：2,6－二氟－N－(4－丙炔醯基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於化合物93(175mg，0.37mmol)之THF(1.0mL)溶液中，在室溫下加入0.5M乙炔化鋰(2.0mL，10mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時。將混合物冷卻到0℃。加入冰。將混合物用6N HCl予以酸化，在0℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮而得粗製化合物99(141mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437.
化合物100 ：N－(4－(1H－吡唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於粗製化合物99(70mg)之乙醇(1.0mL)溶液中，加入肼一水合物(2滴)。在室溫下攪拌該混合物2小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌(3X)，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。隨CH2 Cl2 體積縮減，觀察到沉澱。過濾收集化合物100(45mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.80(s,1H),7.75－7.68(m,2H),7.62(d,J ＝8.1Hz,1H),7.58－7.46(m,1H),7.07(dd,J ＝8,8Hz,2H),6.91(d,J ＝2,1H),5.87(d,J ＝2Hz,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：451.
化合物101 ：2,6－二氟－N－(4－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於粗製化合物99(70mg)之乙醇(1.0mL)溶液中，加入甲基肼(23mg，0.50mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌(2X)，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物101(38mg)之4：1異構物混合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67－7.00(m,7H),6.16(bs,1H),3.72(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：465.
化合物102 ：N－(4－胺基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於化合物66(500mg，1.17mmol)，t－BuOH(173mg，2.37mmol)和三乙胺(355mg，3.51mmol)之THF(6.0mL)溶液中，在室溫下加入疊氮磷酸二苯酯(Diphenyl phosphorylazide，644mg，2.34mmol)。將該混合物加熱到60℃整個晚上。將混合物冷卻到室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將殘留物溶取於CH2 Cl2 /TFA的1：1混合物(5.0mL)中。在室溫下攪拌該混合物3小時。將該混合物減壓濃縮。將殘留物溶取於CH2 Cl2 中，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得標題化合物102(280mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：400。
化合物103 ：N－(4－氯－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於化合物102(40.0mg，0.10mmol)和Cu粉(40.0mg，0.68mmol)的懸浮液內慢慢地加入NaNO2 (40.0mg，0.58mmol)。在0℃下攪伴該混合物1小時之後，逐漸地加溫到60℃整個晚上。加入冰。將所得混合物用CH2 Cl2 萃取(2X)。將合併之萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物103(12.0mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.06(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J ＝7.5,1H),7.65－7.50(m,3H),7.07(dd,J ＝8.7,8.7Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：419
化合物104 ：N－(4－乙炔基－5－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於化合物67(50.0mg，0.12mmol)和1－重氮基－2－酮基丙基膦酸二甲酯(46.0mg，0.24mmol)之MeOH(1.00mL)溶液中，加入K2 CO3 (50.0mg，0.36mmol)。在室溫下攪伴該混合物整個晚上，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物104(10.0mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.12(s,1H),7.96(d,J ＝7.6,1H),7.66－7.43(m,3H),7.04(dd,J ＝8,8Hz,2H),3.26(s,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：409
化合物105 ：2,6－二氟－N－(5－(3－(三氟甲基)苯基)－4－(5－(三甲基矽烷基)異唑－3－基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於化合物67(206mg，0.50mmol)之2－丙醇(1.0mL)溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(35mg，0.50mmol)。加入水(4滴)。將混合物加熱到80℃ 1小時，冷卻到室溫，於減壓下濃縮。將殘留物溶取於乙酸乙酯(4.0mL)中。將該混合物冷卻到0℃。於該混合物中，依序加入水(4滴)，NaHCO3 (84mg，1.0mmol)，三甲基矽烷基乙炔(0.50mL，3.60mmol)，和N－氯丁二醯亞胺(134mg，1.00mmol)。在室溫下攪伴該混合物整個晚上，用乙酸乙酯稀釋，先用水接著用食鹽水洗滌，且脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物105(110mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.77－7.48(m,5H),7.02(dd,J ＝8,8Hz,2H),6.39(s,1H),0.29(s,9H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：524
化合物106 ：2,6－二氟－N－(4－(異唑－3－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於化合物105(55.0mg，0.10mmol)之乙醇(2.0mL)溶液中，在室溫下加入氟化銫(152mg，1.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌(2X)，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物106(39mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.33(bs,1H),7.77－7.45(m,5H),7.02(dd,J ＝8.4,9.0Hz,2H),6.23(s,1H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452
化合物107 ：2,6－二氟－N－(4－(吡啶－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
於2－溴吡啶(1.58g，10.0mmol)之THF(20.0mL)溶液中，在－78℃下逐滴加入1.6M n－BuLi(6.25mL，10.0mmol)。在－78℃下攪拌該混合物30分鐘。於反應混合物中，加入22a (1.00g，4.05mmol)之THF(10mL)溶液。在0℃下攪拌該混合物1小時後，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物倒至冰中。將所得混合物用6N HCl酸化，在0℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得87a (475mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：266。
於87a (475mg，1.79mmol)之CH2 Cl2 (20.0mL)溶液中，在0℃下加入Br2 (288mg，1.80mmol)。在0℃下攪拌該混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑和過剩的試劑。將殘留物溶取在乙醇(10.0mL)中。加入硫脲(304mg，4.00mmol)。在室溫下攪拌該混合物整個晚上。於減壓下移除乙醇。將殘留物用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得87b (450mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：322。
化合物107係按照化合物9的製備中所述方法，從87b 製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.53(bs,1H),7.65(s,1H),7.62－7.55(m,3H),7.48－7.37(m,3H),7.20－7.16(m,1H),7.01－6.92(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：462
化合物108 ：2,6－二氟－N－(4－(6－甲基吡啶－2－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－苯甲醯胺
化合物108係按照化合物107的製備中所述方法，從22a和2－溴－6－甲基吡啶製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：476。
化合物109 ：N－(4－(3,4－二甲氧基苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
化合物109係按照化合物107的製備中所述方法，從22a 和溴化3,4－二甲氧基苯基鎂製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：521。
化合物110 ：N－(4－(4－(二甲胺基)苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
化合物110係按照化合物107的製備中所述方法，從22a 和溴化N,N－二甲基－4－胺基苯基鎂製得。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：504。
化合物111 ：2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯鹽酸鹽
使用0.1mL 2M HCl/Et2 O處理化合物36(21mg，0.05mmol)之1mLEt2 O溶液。收集所形成的沉澱物，用Et2 O洗且脫水而得白色固體化合物111(20mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δ 8.87(s,1H),8.88(d,J ＝6.1Hz,1H),8.12(d,J ＝6.1Hz,1H),7.79－7.41(m,4H),3.79(s,3H),2.71(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：422.
化合物112 ：2－(3－甲基異菸鹼醯胺基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－4－羧酸
化合物112係按照化合物66的製備中所述方法，以類似方式從化合物111經由水解而製得。
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.59－8.56(m,2H),7.88－7.61(m,5H),2.50(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：408.
化合物113 ：2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－甲氧基苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯化合物113係按照化合物63的製備中所述方法，從3－甲氧基苯甲醛製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.3(brs,1H,NH),7.45(m,1H),7.34(t,J ＝8.0Hz,1H),7.08－6.90(m,5H),3.81(s,3H),3.64(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：405.
化合物114 ：2－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－5－(3－(甲氧羰基)苯基)－噻唑－4－羧酸甲酯化合物114係按照化合物63的製備中所述方法，從3－甲醯基苯甲酸甲酯製得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.0(brs,1H,NH),8.19(s,1H),8.10(d,J ＝7.8Hz,1H),7.70(d,J ＝8.0Hz,1H),7.55－7.45(m,2H),7.02(t,J ＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：433.
N－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
將3－氯－2,4－戊二酮(670mg，4.88mmol)，N－硫代胺基甲醯基－2,6－二氟苯甲醯胺(1.08g，5.0mmol)和K2 CO3 (0.8g)在20mL MeOH中的溶液於回流下攪拌5小時。將反應冷卻到室溫，且在減壓下濃縮。用EtOAc溶取殘留物。。將該溶液用水洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。在矽膠上純化而得白色固體N－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺(1.0g，71%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.86(brs,1H,NH),7.58－7.42(m,5H),7.06(t,J ＝8.5Hz,2H),4.45(q,J ＝7.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.41(t,J ＝7.0Hz,3H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：297.
化合物114a ：2’－(2,6－二氟苯甲醯胺基)－4’－甲基－4,5’－聯噻唑－2－羧酸乙酯
於N－(5－乙醯基－4－甲基噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺(132mg，0.33mmol)在THF(10mL)溶液中，於0℃下加入三溴化苯基三甲銨(125mg，0.33mmol)。在0℃下攪拌該混合物1小時後，經由添加冰驟止反應，用二氯甲烷萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化(用二氯甲烷溶析)而得白色固體化合物96a (100mg，80%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：377、375。
於96a (76mg，0.2mmol)之5mL EtOH溶液中，在室溫下加入硫代草胺酸乙酯(53mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌所得溶液整個晚上。在減壓下移除溶劑且將殘留物在矽膠上以管柱層析法純化(用10至70%乙酸乙酯於己烷溶析)而得黃色固體化合物114a(49mg，60%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.5(brs,1H,NH),7.46(s,1H),7.45(m,1H),6.97(t,J ＝8.5Hz,2H),4.49(q,J ＝7.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.46(t,J ＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：410.
化合物114b ：N－(2,4’－二甲基－4,5’－聯噻唑－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺
於96a (38mg，0.1mmol)之3mL EtOH溶液中，在室溫下加入硫代乙醯胺(15mg，0.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在減壓下移除溶劑且將殘留物溶取在乙酸乙酯中。將該溶液用NaHCO3 洗滌，脫水(Na2 SO4 )和濃縮。在矽膠上以管柱層析法純化(用10至70%乙酸乙酯於己烷溶析)而得化合物114b(20mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.40(m,1H),7.02(s,1H),6.96(t,J ＝8.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.12(s,3H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：352.
化合物115 ：N－(2,6－二氟苯甲基)－4－甲基－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－胺
於化合物9(75.0mg，0.19mmol)溶液中，在室溫下加入1.0M硼烷－二甲基硫醚複合物在THF中的溶液(1.0mL，1.0mmol)。將該混合物加熱到60℃整個晚上，冷卻到室溫，經由添加水予以驟止，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。殘留物在氧化矽上純化而得化合物115(25.0mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：385。
化合物116 ：N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基－5－(3－(唑－2－基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.17(s,1H),8.1(m,1H),7.76(s,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8),2.60(s,3H)；C20 H13 F2 N3 O2 S之ESMS計算值：397.1；實測值：398.2(M＋H)＋ .
化合物117 ：3－(2－(2,6－二氟苯基胺基甲醯基)－4－甲基噻唑－5－基)苯甲酸甲酯
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.1(m,2H),7.6(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8),3.96(s,3H),2.57(s,3H)；C19 H14 F2 N2 O3 S之ESMS計算值：388.1；實測值：389.1(M＋H)＋ .
化合物118 ：5－(3－(1,3,4－二唑－2－基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.1(m,1H),7.6(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8),2.60(s,3H)；C19 H12 F2 N4 O2 S之ESMS計算值：398.1；實測值：399.1(M＋H)＋ .
化合物119 ：5－(2－氯－5－(三氟甲基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－4－甲基噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),7.7(m,3H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8),2.38(s,3H)；C18 H10 ClF5 N2 OS之ESMS計算值：432.0；實測值：433.1(M＋H)＋ .
化合物120 ：4－甲基－N－(3－甲基吡啶－4－基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)9.1(br,1H),8.5(d,1H,J＝5),8.43(s,1H),8.3(d,1H,J＝5),7.7(m,2H),7.5(m,2H),2.54(s,3H),2.38(s,3H)；C18 H14 F3 N3 OS之ESMS計算值：377.1；實測值：378.2(M＋H)＋ .
化合物121 ：N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.4(m,2H),8.1(d,1H,J＝8),7.74(s,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8),2.67(s,3H)；C20 H13 F2 N3 O2 S之ESMS計算值：397.1；實測值：398.2(M＋H)＋ .
化合物122 ：N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(噻唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.45(s,1H),8.0(d,1H,J＝2),8.0(m,1H),7.9(d,1H,J＝3),7.3－7.4(m,4H),7.0(t,2H,J＝8),2.67(s,3H)；C20 H13 F2 N3 OS2 之ESMS計算值：413.1；實測值：414.1(M＋H)＋ .
化合物123 ：N－(2,6－二氟苯基)－2－(3－(三氟甲基)苯基)噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.38(s,1H),8.29(s,1H),8.1(d,1H,J＝8),7.8(d,1H,J＝8),7.6(m,1H),7.4(br,1H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8)；C17 H9 F5 N2 OS之ESMS計算值：384.0；實測值：385.1(M＋H)＋ .
化合物124 ：N－(2,6－二氟苯基)－2－(3－(唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(m,1H),8.40(s,1H),8.2(m,1H),8.1(m,1H),7.78(s,1H),7.6(t,1H,J＝8),7.4(br,1H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8)；C19 H11 F2 N3 O2 S之ESMS計算值：383.1；實測值：384.1(M＋H)＋ .
化合物125 ：2－(2－氯－5－(噻唑－2－基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.9(d,1H,J＝2),8.49(s,1H),8.1(m,1H),7.9(d,1H,J＝3),7.6(d,1H,J＝8),7.4(d,1H,J＝3),7.3(br,1H),7.2(m,1H),7.0(t,2H,J＝8)；C19 H10 ClF2 N3 OS2 之ESMS計算值：433.0；實測值：434.1(M＋H)＋ .
化合物126 ：2－(5－氯－2－甲氧基吡啶－3－基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.7(d,1H,J＝3),8.42(s,1H),8.2(d,1H,J＝3),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8),4.19(s,3H)；C16 H10 ClF2 N3 O2 S之ESMS計算值：381.0；實測值：382.1(M＋H)＋ .
化合物127 ：2－(5－氯－2－甲氧基吡啶－3－基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8),3.99(s,3H)；C16 H10 ClF2 N3 O2 S之ESMS計算值：381.0；實測值：382.1(M＋H)＋ .
化合物128 ：N－(2,6－二氟苯基)－2－(2－甲基－5－(1,3,4－二唑－2－基)苯基)噻唑－5－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.5(m,3H),8.1(d,1H,J＝8),7.5(d,1H,J＝8),7.4(br,1H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8),2.71(s,3H)；C19 H12 F2 N4 O2 S之ESMS計算值：398.1；實測值：399.1(M＋H)＋ .
化合物129 ：5－(2－氯－5－(三氟甲基)苯基)－N－(2,6－二氟苯基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.7(br,1H),8.14(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,2H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8)；C17 H8 ClF5 N2 OS之ESMS計算值：418.0；實測值：419.1(M＋H)＋ .
化合物130 ：N－(2,6－二氟苯基)－5－(3－(三氟甲基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.15(s,1H),7.6－7.9(m,4H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J＝8)；C17 H9 F5 N2 OS之ESMS計算值：384.0；實測值：385.1(M＋H)＋ .
化合物131 ：N－(2,6－二氟苯基)－5－(3－(唑－2－基)苯基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.3(m,1H),8.19(s,1H),8.1(m,1H),7.78(s,1H),7.7(m,1H),7.6(t,1H,J＝8),7.3(m,2H),7.0(t,2H,J＝8)；C19 H11 F2 N3 O2 S之ESMS計算值：383.1；實測值：384.1(M＋H)＋ .
化合物132 ：5－(2－甲基－5－(唑－2－基)苯基)－N－(3－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(m,2H),8.39(s,1H),7.4－8.0(m,6H),7.2(s,1H),2.40(s,3H),2.16(s,3H)；C20 H16 N4 O2 S之ESMS計算值：376.1；實測值：377.3(M＋H)＋ .
化合物133 ：5－(2－甲基－5－(噻唑－2－基)苯基)－N－(3－甲基吡啶－4－基)－噻唑－2－甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(m,2H),8.40(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,3H),7.6(m,1H),7.3(m,2H),2.40(s,3H),2.15(s,3H)；C20 H16 N4 OS2 之ESMS計算值：392.1；實測值：393.3(M＋H)＋ .
本發明化合物中L為－NHC(S)－或－C(S)NH－者可以經由使用Lawesson試劑處理具有醯胺連接基的化合物而製備而得。
具有－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基的化合物可使具有－NHC(S)－或－C(S)NH－連接基之化合物與雷氏鎳接觸而製備。此外，具有－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基之化合物可經由使用，例如，以硼氫化鈉還原具有－C(O)－NH－或－NH－C(O)－連接基的化合物而分別製備(參閱2004年7月22日提出申請的美國專利申請第10/897,681號，其整個教導以引用方式納入本文)。具有－C(O)－連接基的本發明化合物可經由Friedel－Craft醯化反應，類似於反應程序IV者製備。反應程序IV顯示吡啶基衍生物(XXIII)與醯基氯(XXIV)在AlCl3 存在下反應而形成中間體，該中間體連接可與[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基－芳基或－雜芳基(XXV)在鈀觸媒和鹼存在下反應，形成具有羰基連接基的化合物(XXVI)(參照反應程序IV)
具有－C(S)－的本發明化合物可將具有羰基連接基的化合物以Lawesson試劑或P2 S5 在吡啶中處理而製備。
具有－C＝C－連接基的化合物通常可按照下述程序製備：
具有－N(R)－連接基的化合物通常可按照下述程序製備：
具有－NRC(O)NR－連接基的化合物通常可按照下述程序製備：
具有－NRN＝CR6 －連接基的化合物通常可按照下述程序製備：
具有－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基的本發明化合物可使具有－NHC(S)－或－C(S)NH－連接基的化合物與雷氏鎳(Raney Ni)接觸而製備。或者，具有－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基的本發明化合物可經例如，以硼氫化鈉還原具有－C(O)－NH－或－NH－C(O)－連接基的化合物而分別製備。或者，具有－NH－CH2 －連接基的化合物可使醛(f)與胺(XX)反應連接用硼氫化鈉還原希夫鹼(shift base)而製備，如反應程序VIa中所顯示者(參閱2004年7月22日提出申請的美國專利申請第10/897,681號，其整個教導以引用方式納入本文)。
實施例2：抑制IL－2產生
將Jurkat細胞置於96孔盤(每孔0.5百萬個細胞在1% FBS培養基中)，連接以不同濃度添加本發明試驗化合物。10分鐘之後，該等細胞利用PHA(最終濃度2.5 μ g/mL)活化，並在CO2 中於37℃培養20小時。最終體積為200 μ L。培養之後，將該等細胞離心，並收集上清液，且在檢定分析IL－2產生之前將該等上清液儲藏於－70℃。使用市售ELISA套組(IL－2 ELi－pair，Diaclone Research，柏桑松，法國)偵測IL－2的產生，由其獲得劑量對應曲線。相對於未刺激之對照組，以刺激後使最大IL－2產生量的50%受到抑制之濃度，計算為IC50 值。
其他細胞介素之抑制，諸如IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、及IFN－γ可利用市售ELISA套組以相似方法測試各細胞介素之抑制情形。
實施例3：RBL細胞、JURKAT細胞及初代T細胞中的ICRAC 電流之抑制的膜片鉗研究
一般而言，使用全細胞膜片鉗方法檢查本發明化合物對於媒介Icrac 的通道之作用。在此等實驗中，為膜片細胞建立基線量測。連接將待試驗的化合物灌流(或吹噴)到外部溶液中的細胞，並且量測該化合物對於Icrac 的作用。調節Icrac (例如：抑制)的化合物為在本發明中有用於調節CRAC離子通道活性的化合物。
1)RBL細胞
細胞於95%空氣/5% CO2 氛圍下，於補充有10%胎牛血清之DMEM培養基中，使大鼠嗜鹼性白血病細胞(RBL－2H3)生長。在使用之前，將細胞接種在蓋玻片上1至3天。
記錄條件使用膜片鉗技術之全細胞組態，以EPC10(HEKA Electronik,Lambrecht,Germany)記錄個別細胞之膜電流。由硼矽酸玻璃毛細管(Sutter Instruments，Novato，加州)形成電極(電阻2至5M Ω)。在室溫下進行記錄。
細胞內的電極液(pipette solution)細胞內電極液含有Cs－麩胺酸鹽120mM；CsCl 20mM；CsBAPTA 10mM；CsHEPES 10mM；NaCl 8mM；MgCl2 1mM；IP3 0.02mM；利用CsOH調節到pH＝7.4。在實驗進行之前使該溶液保持在冰上並且遮光。
細胞外溶液細胞外溶液包含NaCl 138mM；NaHEPES，10mM；CsCl 10mM；CaCl2 10mM；葡萄糖5.5mM；KCl 5.4mM；KH2 PO4 0.4mM；Na2 HPO4 ．H2 O 0.3mM；利用NaOH調節到pH＝7.4。
化合物處理各化合物均使用DMSO自10mM儲存液進行系列稀釋，最終的DMSO濃度始終保持於0.1%。
實驗程序使用50毫秒協定每2秒監控ICRAC電流，其中電壓由－100mV斜升到＋100mV。在毎次試驗斜升之間，將膜電位保持在0mV。在典型實驗中，峰向內電流(peak inward currents)係在50至100秒的範圍內發展。一旦該ICRAC電流達穩定，將含在細胞外溶液中的試驗化合物灌流到該等細胞。於實驗結束時，使用對照化合物(SKF96365,10 μ M)測試殘留ICRAC電流，以確定該電流仍受到抑制。
數據分析使用MATLAB在離線分析中量測在－80mV電壓斜升時向內電流幅而決定該ICRAC 電流大小。各濃度之ICRAC 電流抑制作用係使用實驗開始時得自相同細胞之峰幅予以計算。將所有個別的資料點擬合至單一Hill方程式，以評估個別化合物的IC50 值及Hill常數。
結果下表顯示抑制RBL細胞中50% ICRAC 電流之本發明化合物的濃度。
2)Jurkat細胞
細胞使Jurkat T細胞生長於蓋玻片上，並轉移至記錄室且保持於具下述組成之標準改良之林格式溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 2mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES．NaOH 10mM，pH7.2。
細胞外溶液細胞外溶液包含10mM CaNaR、11.5mM葡萄糖及下述諸濃度之試驗化合物。
細胞內電極液標準細胞內電極液含有：Cs－麩胺酸鹽145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM，以CsOH調節pH至7.2。此溶液以10mM Cs－BAPTA與4.3至5.3mM CaCl2 之混合物補充，以緩衝[Ca2＋ ]i達100至150nM之靜止濃度(reating levels)。
膜片鉗記錄於21至25℃，在密封之全細胞組態中進行膜片鉗實驗。利用電腦化膜片鉗放大器系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,Germany)取得高解析電流記錄值。裝填標準細胞內溶液後，塗覆Sylgard5之膜片電極具有介於2至4M Ω之電阻。於建立全細胞組態後，立即在300至400秒期間內以0.5 Hz的速率由維持電位0毫伏特輸送跨－100至＋100毫伏電壓範圍內之50毫秒歷程期間之電壓斜升。就外部與內部溶液之間的10毫伏液體接面電位來校正所有的電壓。於毎次電壓斜升前測定電容電流及串聯電阻並使用EPC－9自動電容補償予以校正。
數據分析在ICRAC 活化之前最初數個斜升(通常為1至3)係以2 kHz數位化過濾，匯集並用於所有後繼電流記錄的漏電減除量。藉由量測－80mV或選定電壓下的電流幅，自經漏電量校正的個別斜升電流記錄，取得向內電流的低解析時間進展。
3)初代T細胞
初代T細胞之製備添加100 μ LRosetteSep人類T細胞增殖培養液至2mL全血中，從人類全血樣品中獲得初代T細胞。該混合物於室溫培養20分鐘，然後以等容積之含2%FBS之PBS稀釋。使該混合物成層堆積於RosetteSepDM－L密度培養基上，於室溫以1200g離心20分鐘。自血漿/密度培養基界面回收增殖之T細胞，然後以含2%FBS之PBS洗滌2次，連接依據RBL細胞處所述之程序用於膜片鉗實驗。
實施例4：抑制初代人類PBMCs中之多種細胞介素
在各種濃度之本發明化合物或環孢靈A(CsA，一種已知的細胞介素產生抑制劑)存在下，利用植物血球凝集素(phytohemagglutinin，PHA)刺激末稍血液單核細胞(PBMCs)。使用市售的人類ELISA檢定分析套組(得自Cell Science股份有限公司)，依照廠商的使用說明測定細胞介素產生量。
推論本發明化合物為初代人類PBM細胞中的IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、IFN－γ及TNF－α之有效抑制劑。此外，推論本發明的化合物不會抑制抗發炎性細胞介素IL－10。
實施例5：抑制RBL細胞去顆粒作用
步驟：在進行檢定分析之前一日，將RBL細胞(已經在96孔盤中生長融合(confluence))在37℃中培養至少2小時。利用含2 μ Lg/mL抗－DNP IgE的100 μ L新鮮培養基，更換各孔中的培養基。
於次日，利用PRS(2.6mM葡萄糖及0.1% BSA)清洗該等細胞一次，並將160 μ L的PRS加至各孔。將試驗化合物10X預期濃度之20 μ L溶液加至孔內，並在37℃中培養20至40分鐘。添加20 μ L的10X老鼠抗－IgE(10 μ L/mL)。在添加抗－IgE之後15至40分鐘，發生最大的去顆粒現象。
推論本發明的化合物可抑制去顆粒作用。
實施例6：抑制T細胞的趨化性
T－細胞分離：對20mL分裝的經肝素處理的全血(2份來自豬，1份來自人)在Ficoll Hypaque上施以密度梯度離心。清洗膚色血球層(buffy coat layer)代表之含有淋巴細胞和單核細胞的末梢血液單核細胞(PBMCs)一次，再懸浮於12mL的不完全RPMI 1640中，連接於37℃下於經明膠塗覆的T75培養瓶內放置1小時。將未黏附之表示去除單核細胞的末梢血液淋巴細胞(PBLs)，再懸浮於完全RPMI培養基中，且放置在經溫培養基平衡過的疏鬆填充之活化尼龍絨毛管柱內。在37℃中經過1小時之後，使用另外的培養基洗滌管柱而溶析出未黏附的T細胞群。將該T細胞製備物離心，再懸浮於5mL不完全RPMI中，且使用血球細胞計數器計數。
細胞遷移分析：使用Calcien AM(TefLabs)，將各自分裝的T細胞製備物予以標記，且以2.4×106 /mL的濃度懸浮在含有1.83 mM CaCl2 與0.8mM MgCl2 ，pH 7.4的HEPES－緩衝化Hank氏平衡鹽溶液(HHBSS)中。然後加入等體積的含有0、20nM、200nM、或2000nM化合物1或20nM EDTA的HHBSS，且於37℃將該細胞培養30分鐘。將50 μ L分裝的細胞懸浮液(60,000個細胞)放置在Neuroprobe ChemoT×96孔趨化性單元的膜(孔徑5 μ m)上，該膜係經固定在裝有含10奈克(ng)/mLMIP－1 α之HHBSS的孔上。使該等T細胞於37℃遷移2小時，其後將該膜頂表面上的細胞拭淨。然後將該趨化性單元放置在CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)中，並量測各孔的螢光(激發波長與發射波長分別為450奈米(nm)與530奈米)。測量在固定該膜之前放置在該趨化性單元較低之孔內，經兩倍序列稀釋的標記細胞所具之螢光，產生標準曲線，以該曲線測定各孔內遷移細胞的數目。
預期本發明化合物可抑制T細胞的趨化性反應。
本文引用之所有文獻、專利申請案、專利、與其他文件，其全部內容均併入本文以資參考。於衝突的情形下，本發明說明書，包括界定，均為對照。此外，材料、方法、及實例僅供說明之用，而非意指任何形式之侷限。
由前述可知，依本發明本文之敘述可致之改變或修飾將為顯見的，該等具體例將涵蓋於下列申請專利範圍之範圍內。

Claims (13)

  1. 一種式(XI)所示之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：L1 為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(S)-、-NR-C(S)-或-C(S)-NR-；Y'為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；Z為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、-OCH3 、-C(O)CH3 、2-甲基-2H-四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、或甲基；Z10 為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵基、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 或-C(O)OR4 ；Z11 為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、 視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR1 R2 、鹵基、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 或-C(O)OR4 ；R，於各情況下，獨立地為-H或烷基；R1 和R2 ，於各情況下，各自獨立地為，H或視需要經取代之C1-C10烷基；R4 自獨立地為H、視需要經取代之C1-C10烷基、視需要經取代之C2-C10烯基或視需要經取代之C2-C10炔基；其中烷基為具有1至10個碳原子之飽和直鏈或分支鏈的非環狀烴基團；烯基為具有2至10個碳原子且至少具有一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基團；炔基為具有2至10個碳原子且至少具有一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴基團；環烷基為飽和且具有3至10個碳原子之單或多環烷基團；環烯基為具有至少一個碳-碳雙鍵於該環系統且具有5至10個碳原子之環狀非芳族烯基；雜環基為單環或多環之3至14員雜環系統，該環為飽和環或不飽和非芳族環，其中該雜原子係選自氧氮 及硫；芳基為單環或多環之6員烴基團，其中至少一個環為芳族；雜芳基為單環或多環之5至14員雜芳環，其包含碳原子環員及一或多個雜原子環員，其中該雜原子係選自氧、氮和硫；芳烷基為由C2-C10伸烷基連接基連接至另一基團之芳基；雜芳烷基為由C2-C10伸烷基連接基連接至另一基團之雜芳基；鹵烷基為烷基中之一或多個氫基團以鹵基置換，其中各該鹵基係獨立選自-F、-Cl、-Br及-I；烷氧基為經由氧原子連接至另一基團之烷基；鹵烷氧基為經由氧原子連接至另一基團之鹵烷基；且「視需要經取代」一詞係指視需要以一或多個取代基取代，該取代基係選自C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷氧基、C1 -C10 烷基硫基、C1 -C10 烷胺基、C1 -C10 二烷胺基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1 -C10 鹵烷基、-C(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)R16 、鹵基、-OR15 、氰基、硝基、C1 -C10 鹵烷氧基、-C(O)R15 、-NR13 R14 、-SR15 、-C(O)OR15 、-OC(O)OR15 、-OC(O)R15 、-NR15 C(O)NR13 R14 、-NR15 C(NR16 )NR13 R14 、 -OC(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)OR16 、-S(O)P R15 、-NR16 S(O)P R15 及-S(O)p NR13 R14 ，其中p，於各情況下，為1或2；R13 及R14 ，於各情況下，各自獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或R13 和R14 與彼等所連接的氮原子一起成為雜環基或雜芳基；且R15 和R16 ，於各情況下，各自獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；其限制條件為當Z為-Cl、-CH3 、或-CF3 ，Z10 為-H且L1 為-C(O)NH-時，Y'不為甲氧基苯基、經-C(O)苯基取代的苯基或未經取代的苯基；其限制條件為當Z為-Cl，Z10 為-H且L1 為-NHC(O)-時，Y'不為未經取代的苯基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L1 為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-NR-C(O)-、或-C(O)-NR-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L1 為-NH-C(O)-或-C(O)-NH-。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y'為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Y'係經一至二個取代基所取代，該取代基係選自C1 -C10 烷基及鹵基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y'為2,6-二氟 苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z10 為-H、-OR4 、鹵基、或視需要經取代之C1 -C10 烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z11 為-H、視需要經取代之C1 -C10 烷基、視需要經取代之C2 -C10 烯基、視需要經取代之C2 -C10 炔基、視需要經取代之環烷基、-C(O)OR4 、-C(O)R4 、-C(O)NR1 R2 、-NR1 R2 、氰基、鹵基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之咪唑基、或視需要經取代之二唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、或視需要經取代之苯基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L1 為-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；Y'為2,6-二氟苯基；Z為氯基、溴基、氟基、氰基、三氟甲基、-OCH3 、-C(O)CH3 、2-甲基-2H-四唑基、甲氧基、硝基、二甲胺基、噻唑-2-基、唑-2-基、或甲基；Z10 為-H、-OCH3 、鹵基、或甲基；且Z11 為-H或甲基。
  10. 一種化合物，其選自下列所組成之群：N-[4-(2,4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺；N-[4-(2,5-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺； N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺；N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基]-苯甲醯胺；N-[5-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-{5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲醯胺；3-[2-(2,6-二氟-苯甲醯胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]苯甲酸甲酯；2,6-二氟-N-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲醯胺；3-氟-N-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-異菸鹼醯胺；3-甲基-N-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-異菸鹼醯胺；4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-羧酸[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-醯胺；N-[5-(3-氰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲醯胺； 3-甲基-N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-異菸鹼醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；3-甲基-N-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-異菸鹼醯胺；2,6-二氟-N-{4-甲基-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲醯胺；N-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-[5-(4-二甲胺基-苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺；N-(5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(5-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-(2-甲基-5-(唑-2-基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺； N-[5-(2-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；3-甲基-N-(4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-噻唑-2-基)-異菸鹼醯胺；N-(5-(4-氯-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯甲醯胺；N-(5-(4-氯-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基)-3-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽；N-[5-(2-氰基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-苯甲醯胺；N-[4-乙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺；2-(2,6-二氟-苯甲醯胺基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯；2-(3-甲基異菸鹼醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯；2-(2,6-二氟-苯甲醯胺基)-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯；5-(3-氟苯基)-2-(3-甲基異菸鹼醯胺基)噻唑-4-羧酸甲酯； 2,6-二氟-N-(4-(羥基甲基)-5-(3-(三氟甲基)-苯基)-噻唑-2-基)苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(羥基甲基)-5-(3-(氟)-苯基)-噻唑-2-基)苯甲醯胺；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺；4-甲基-5-(三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺；N-[4-(2,5-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺；N-(5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基)-2,6-二氟-苯甲醯胺；N-(5-(2,5-二甲基-環己-1-烯基)噻唑-2-基)-3-甲基-異菸鹼醯胺；5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸(3-甲基吡啶-4-基)-醯胺；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸(2,6-二氟苯基)-醯胺；(2,6-二氟苯甲醯基)(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-胺鈉；(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)(3-甲基-異菸鹼醯基)胺鈉；2-氟-N-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)菸鹼醯胺； 2-甲基-N-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)菸鹼醯胺；N-(4-環丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-環丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-異菸鹼醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺氫溴酸鹽；N-(5-(2,5-二甲氧基-苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(5-(7-溴苯并[d][1,3]-二氧雜環烯(dioxol)-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(5-(苯并[d][1,3]-二氧雜環烯-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(5-(7-氰基苯并[d][1,3]-二氧雜環烯-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(5-(5-溴噻吩-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-(5-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(5-(2,5-二溴噻吩-3-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺； 5-(2-(烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-噻唑-4-羧酸甲酯；N-5-(2-(烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-5-(2-(烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酸；2,6-二氟-N-(4-甲醯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(丙-1-烯-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-(氯甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-((二甲胺基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；(Z)-2,6-二氟-N-(4-((羥基亞胺基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-氰基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺； 2,6-二氟-N-(4-(1-羥基乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(唑-5-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-(1H-咪唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺鹽酸鹽；2,6-二氟-N-(4-(4-甲基唑-5-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-(2,4-二甲基唑-5-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-乙醯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯甲醯胺；N-(4-(2-溴乙醯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯甲醯胺； 2,6-二氟-N-(2'-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,4'-聯噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(2'-胺基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,4'-聯噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2'-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5'-(3-(三氟甲基)苯基)-4,4'-聯噻唑-2-羧酸乙酯；N-(4-(4,5-二氫唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-(1,3,4-二唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-N-甲氧基-N-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-丙醯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(2',5'-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,4'-聯噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2'-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-甲基-5'-(3-(三氟甲基)苯基)-4,4'-聯噻唑-2-羧酸乙酯；2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-甲醯胺； N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-丙炔醯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-(1H-吡唑-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-胺基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-氯-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(4-乙炔基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-4-(5-(三甲基矽烷基)異唑-3-基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(異唑-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(吡啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(4-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-苯甲醯胺；N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺； N-(4-(4-(二甲胺基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；2-(3-甲基異菸鹼醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-羧酸鹽酸鹽；2-(3-甲基異菸鹼醯胺基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-4-羧酸；2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-(3-甲氧基苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯；2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-5-(3-(甲氧羰基)苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯；2'-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-4'-甲基-4,5'-聯噻唑-2-羧酸乙酯；N-(2,4'-二甲基-4,5'-聯噻唑-2-基)-2,6-二氟苯甲醯胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-胺；N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基-5-(3-(唑-2-基)苯基)-噻唑-2-甲醯胺；3-(2-(2,6-二氟苯基胺基甲醯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸甲酯；5-(3-(1,3,4-二唑-2-基)苯基)-N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺； 4-甲基-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基-5-(唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基-5-(噻唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-2-(3-(唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲醯胺；2-(2-氯-5-(噻唑-2-基)苯基)-N-(2,6-二氟苯基)-噻唑-5-甲醯胺；2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟苯基)-噻唑-5-甲醯胺；2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟苯基)-噻唑-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基-5-(1,3,4-二唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲醯胺；5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2,6-二氟苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-5-(3-(唑-2-基)苯基)-噻唑-2-甲醯胺； 5-(2-甲基-5-(唑-2-基)苯基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-噻唑-2-甲醯胺；5-(2-甲基-5-(噻唑-2-基)苯基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-噻唑-2-甲醯胺；及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  11. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑與申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物。
  12. 一種有效劑量之申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療免疫失調症、治療發炎症狀、壓抑免疫系統或過敏性症狀之藥物。
  13. 一種如申請專利範圍第1至10之任一項之化合物之用途，其係用以製備在細胞內抑制免疫細胞活化、在細胞內抑制細胞介素產生、在細胞內調控離子通道，其中該離子通道而該離子通道係涉及免疫細胞活化者、或抑制回應抗原所致之T-細胞及/或B-細胞增殖之藥物。
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