JPH0228175A - チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシアミド誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、抗アレルギー活性を有するチアゾール環およ
びテトラゾール環を有するカルボキンアミド誘導体およ
び上記化合物を有効成分とする医薬に関するものである
。

［従来の技術・問題点］ クロモグリク酸ノナトリウム（ＤＳＣＧ）、マレイン酸
クロルフェニラミン、トラニラスト等を含む種々の化合
物が抗アレルギー活性を有することが知られており、医
薬として使用されている。しかし、これらは副作用、経
口吸収および効果の点で満足なものではない。したがっ
て、上記の欠点を何しない抗アレルギー剤の出現が望ま
れていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、抗アレルギー剤について研究を重スクた
結果、ある種のチアゾール環およびテトラゾール環を有
するカルボキシアミド誘導体が、経口投与においてらす
ぐれた抗アレルギー活性を示し、副作用が少ないことを
見い出し、本発明を完成したものである。

［発明の概要］ （１）本発明は、式 ｉ［式中、梧Ａ−１Ｒ−および−Ｘ−Ｙ−の遊離原子価
はチアゾール珂の２．４および５位の任意の１つに結合
し、Ａは低級アルキル基、置換基を有しないか、または
ヒドロキノ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキノ
、ハロ低級アルキル、ハロゲン、およびニトロから選ば
れた置換基を少なくとら１個存するアリール基、または
、酸素、窒讃および硫黄から選ばれたベテロ原子を少な
くと６１個有する５もしくは６員複素環式基または上記
複素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基
（上記２種の複素環式基は置換基を有しないかまたはハ
ロゲンを少なくとも１個を有する）、Ｒは水素または低
級アルキル基、Ｘは−ＣＯまたは−ＮＦ（−１Ｙは−Ｎ
Ｈ−または−ＣＯ−であり、ａ）ＸとＹは同一でなく、
ｂ）Ｘが−ＣＯ−でＹが−ＮＨ−のとき、基−Ｘ−Ｙ−
は２位または５位に結合するコ で示される化合物またはその塩類を提供するものである
。

上記化合物は、 （イ）式 ［式中、ＡおよびＲは前記の意味であり、−ＣＯＯＨは
チアゾール環の２または５位に結合する］で示されるカ
ルボン酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
と、式 で示されるアミンまたはそのアミノ７１におけろ反応性
誘導体を反応させて、式（Ｉ）においてＸが−ＣＬＴ）
−てＹが−Ｎ　１−１−の化合物を得るか、まｆこは（
Ｃ））式 で示されるカルボン酸またはそのカルボキノ基における
反応性誘導体と、式 １式中、ＡおよびＲはｉｑ記の意味であり、−Ｎ　Ｉ−
１２はデアゾール環の２．４および５位に結合する］で
示される／’ミンまたはそのアミノ基における反応性誘
導体を反応させて、式（１）においてＸが−ＮＩＩ−て
Ｙが−００−の化合物を得ることにより製造される。

また本発明は、式（＋）で示される化合物またはその塩
類の少なくとも１種を有効成分とする、アレルギー疾小
処置剤を提供するしのである。

［詳細な記載］ （定義） この明１１書中で用いる用語をさらに詳′胡に説明する
と次の通りである。

「低級」の語は、特にことわらない限り炭素数Ｉ〜６の
堰を包含する。

「低級アルギル基」またはハロ低級アルキルにおけるＵ
低級アルキルＪ部分は、炭素原子数１〜６側、好ましく
は１〜５ｆｌＪさらに好ましくは１〜４個の直鎖または
分枝飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、し−ブチル、
ペンチルおよびヘキシルを包含する。

「低級アルコキン」またはアリール低級アルコキノにお
ける「低級アルコキシ」部分は、−〇−低吸アルキル（
ここで、低級アルキルは前記のき味）で示される基を意
味する。

［ハロゲンゴまたはハロ低級アルキルにおける「ハロー
４．部分は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
包含する。

「ハロ低級アルキル」の語は、少なくと６１個、通常１
〜５側、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されカニ
低級アルキル、例えばクロロメチル、）・リフルオロメ
チルおよび２．２．２−トリクロロエチルを包含する。

アリール店２またはアリール低級アルコキノにおける）
−アリール、部分は、非置換フェニルおよび１　’６％
アルキルフェニル（ここで、低級アルキルはＩｉ：ｉ記
のき味）のような単環性アリール、例えばトリル、キノ
リル、クメニル等、およびビフェニリル、非置換ナフチ
ル、低吸アルキルナフヂル（ここで、低級アルキルは前
記のき味）のような２環１生アリールを包含する。これ
ろのアリールも（は、非置換でらよくまた少なくとも１
個、通常１〜５−狙好ましくは１〜３（丙の置換基を有
していてらよい。置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ（例えばＣＨ３０−１Ｃ、ＨＳ　Ｏ−またはｔ−Ｃ，
Ｈ２Ｏ−）、アリール低級アルコキン（例えばＣ８８５
ＣＩ−１、０−）、ハロ低級アルキル（例えばＣＦ、−
）、ハロゲン（例えばＣσ−またはＢｒ−）およびニト
ロから選ばれる。アリール堪が２個以上の置換基を何す
る場合これらは同一でも異なってらよい。

「酸素、窒素および硫黄から還ばねたへテロ原子を少な
くとも１個有する５もしくは６員複素環式基」の語は、
上記へテロ［皇子を少なくとら１１伺（例えばＩ、２．
３、・１個土たはそれ以Ｌ）イ丁オる５員複素環式基、
例えばフリル、ヂエニル、ピロ１１ル、イミダゾリル、
オキサシリル、デアゾリル、トリアゾリル、テラトゾリ
ルおよび上記へテロ皇子を少なくともＩｇ（例えば１，
２．３．４例またはそれ以上）有する６員複素環式居、
例えばピリノル、ピラジニル、ビリグツニル、オキサジ
ニル、デアノニル、トリ７ノニル等を包含オろ。

「上記）夏素環式基とヘノセン環が縮合してなる縮合複
素環式基」の語は、Ｅ記５員）夏素環式堰とベノゼン核
からなる縮合複素環式基、例えばイン１〜リル、イン１
〜リル等、および上記６員複素環式Ｊ１ξとヘンゼン核
からなる縮合複素環式基、例えばキノリル、イソキノリ
ル、キナゾリニル、ヘンゾチアジニル等を包含する。

」二記２種の１夏素環式基（非縮合および縮合）は、非
置換で乙よく、また少なくとも１個の置換基を存してい
てもよい。置換基が２個以上存在する場合、これらは同
一でら異なってもよい。置換基としては、アリール基の
置換基として前述したもの（特にハロケン）か含まれる
。

式 で示されるＩ　Ｈ−テトラゾリル基は、式 で示される２　１−ｉ−テトラゾリル基と互換異性の関
係にあることが周知である。

したがって、上記２つの基は実質的に同一であり、上記
基を含む異性体は同一化合物とみなされる。それ故、分
子中に上記の基を含む異′性体は何れらこの発明の範囲
に含まれるが、この明細書では記載の簡便化のためにｒ
ｌＨ−テトラゾリル」の表現のみを用いる。

「塩類」の語は、医薬上許容される非毒性塩を含む。こ
れには、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）のような金属塩およびアンモニ
ウム塩等の無機塩基ならびにアミン塩（例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ブロカイン塩、ジン
クロヘキノルアミン塩、ＮＮ−ノベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、モノエタノールアミ
ン塩、ノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩
、トリス（ヒドロキンメチルアミノ）メタン塩、フェネ
チルベンノルアミン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば
アルギニン塩、リジン塩等）のような有機塩基塩が含ま
れる。これらの塩は、常法により例えば対応する酸と塩
基から、または塩交換により製造することができる。

式（１）で示される化合物中の第１群は、下式［式中、
Ａは低級アルキル基、置換基を有しないか、またはヒド
ロキン、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハ
ロ低級アルキル、ハロゲン、ニトロから選ばれた置換基
を少なくとも１個有するアリール基、または、酸素、窒
素および硫黄から選ばれたベテロ原子を少なくとも１個
有する５もしくは６Ｎ複素環式基または上記複索環式基
とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（上記２種
の複索環式基は置換基を有しないかまたはハロゲンを少
なくとも１個有する）、Ｒは水素または低級アルキル基
を意味する。］ で示される化合物またはその塩類である。

その中で代表的な化合物は、Ａがメチル、フェニル、メ
チルフェニル、（Ｉ−メチルエチル〕フェニル、（１，
１−ツメチルエチル）フェニル、ナフチル、ヒドロキノ
フェニル、メトキノフェニル、ツメ）・キノフェニル、
トリメトキノフェニル、ベンノルオキノフェニル、トリ
フルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ニトロフェ
ニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはキノリルで、
Ｒが水素、メチルまたはｌ−メチルエチルの乙のである
。

第２群は、下式、 １式中、Ａは置換基を仔しないか、または低級アルコキ
ノ、アリール低級アルコキノ、ハロ低級アルキル、ハロ
ゲン、ニトロから選ばれた置換基を少なくとも１個を存
するアリール基、または酸素、窒素もしくは硫黄原子を
少なくとも１個を有する５員復素環式基（置換基を何し
ないかまたはハロゲンを少なくとも１個有する）、Ｒは
水素または低級アルキル基、Ｘは−ＣＯ−または−ＮＨ
−基、Ｙは−ＮＨ−または−ｃｏ−基を意味する。ただ
し、ＸとＹは同一の基ではない］ で示される化合物またはその塩基である。

その中で代表的な化合物は、Ａがフェニル、メチルフェ
ニル、エチルフェニル、ツメチルフェニル、ビフェニリ
ル、ナフチル、メトキンフェニル、ノメトキシフェニル
、ベンジルオキンフェニル、クロロフェニル、ｌ−リク
ロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフ
ェニル、ビリノル、フリル、チエニルまたはクロロチエ
ニルで、Ｒが水素またはメチルのものである。

第３ｎは、下式 ［式中、Ａは置換基を有しないか、または低級アルコキ
ノ、ハロゲン、ニトロから選ばれた置換基を少なくとも
１個有するアリール基、Ｒは低級アルキル基、Ｘは−Ｃ
Ｏ−または−Ｎ　）（−基、ＹはＮ　Ｈ−または−Ｃ〇
−基を意味する。ただし、ＸとＹは同一の基ではないコ で示される化合物またはその塩類である。

その中で代表的な化合物は、Ａがフェニル、メチルフェ
ニル、メトキンフェニル、ツメトキンフェニル、トリメ
トキシフェニル、クロロフェニルまたはニトロフェニル
で、Ｒがメチルのものである。

（製造法） 式（Ｈの化合物の製造法を詳細に述べると次の通りであ
る。

方法（イ） 式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはカルボ
キン基における反応性誘導体に式（ＩＩ＋）の化合物ま
ｌ二はそのアミノ基における反応性誘導体を反応させる
ことにより製造される。

方法（ロ） 式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはそのカ
ルボキノ基における反応性誘導体に式（Ｊ）の化合物ま
たはそのアミン基における反応性誘導体を反応させるこ
とにより製造されろ。

式（ｎ）または（ＩＶ）の化合物のカルホキノル基にお
ける反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性エステルおよび活性アミドが含ま！する。

そのうち酸ハライドとしては、酸クロライドが繁用され
る。酸無水物としては、対称無水物および混合酸無水物
が含まれ、後者には例えばジアルキル燐酸混合無水物、
ンアルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物
、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢
酸）混合無水物等が含まれる。活性エステルとしては、
メチルエステル、エチルエステル、ノアツメチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスフ
ノンイミドとのエステル等が用いられる。活性アミドと
しては、イミダゾール、ノメチルイミｙゾール、トリア
ゾールとのアミドか用いられろ。

式（［１１）または（Ｖ）の化合物のアミノ基における
反応性誘導体としては、アルデヒド（例えばアセトアル
デヒド、イソペンタナール、ベンズアルデヒド）とのノ
ソフ塩基、ノリル化合物（例えばトリメチルノリルクロ
ライド、）・ツメチルノリルアセトアミド）との反応生
成物、燐化合物（例えば三塩化燐、オキノ塩化燐）との
反応生成物等が用いられる。

式（ＩＩ）または（１ｖ）の化合物をカルボン酸または
その塩のまま用いる場合には、反応を縮合剤の存在下に
行なうのが有利である。縮合剤としては、Ｓ　ＯＧ（１
７、Ｓｏ、Ｃ＆２、ＰＣＢ３、ＰＣρ５、ＰＯＣ（３、
ＰＢｒ３等のハロゲン化剤、またはＮ　Ｎ’−リンクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロへキン
ルーＮ　−モルホリノエチルカルボジイミト、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボンイミド、Ｃｉ！Ｇｏ、ＣＩ（、
、ＣＥＯ３Ｃ２１Ｔ５、ＢｒＣ０ｔＣＨｓ、（ＣＨ３Ｃ
Ｏ）２０、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−
クロロ−１−メチルピリジウム塩、Ｎ、Ｎ　−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が用いられる。

この反応は通常不活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒
としては、ジオキサン、メチレンクロライド、クロロホ
ルム、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、キンレン等か用いられる。

好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。

まず、カルボン酸（ＩＩ）、（ｍまたはその塩を不活性
溶媒に溶かし、縮合剤をこれに加える。縮合剤がハロゲ
ン化剤の場合、添加は水冷下に行なうのが有利であり、
他の縮合剤の場合は水冷下または非水冷下（すなわち室
温）の何れも行な°うことかできる。反応混合物を室温
または沸点のような加熱下に、０．５〜３時間保つ。こ
うして生成した酸の活性形を、単離するかまたはせずに
アミン（■）または（Ｖ）と反応させる。この反応は、
不活性溶媒中、必要ならば塩基の存在下に行なわれ、目
的化合物（Ｉ）を生成する。塩基としては、ハロゲン化
水素を捕捉するものならばよく、例えば第３級アミン（
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等）が
用いられる。アミン（ＩＩＩ）または（Ｖ）は塩基を兼
ねることができる。反応を室温〜沸点で０．５〜５時間
行なうと、好収率で目的物質が得られる。

府記原料化合物のあるものは新規であり、例えば下記反
応式にしたがって製造することができる。

このカルボン酸活性誘導体をアジ化ナトリウムで処理し
てカルボニル７ジド体とした後、トルエン中で加熱還流
して、イソシアナート体とする。これを、２−トリメチ
ルシリルエタノールと反応させ、化合物（■）を得る。

この化合物（■）をテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドのテトラヒドロフラン溶液と処理することにより、
原料化合物（Ｖａ）に導くことができる。

さらに上記原料化合物（ｍは、例えば下記反応式に従っ
て公知方法（′）ヤーナル・才ブ・メジノナル・ケミス
トリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、　　１９　、　
２８９（１９７６））；同誌、２９，５３８（１９８６
））によりカルボン酸塩として製造することができる。

（式中、ＡおよびＲは日記と同じ意味）詳述すると、化
合物（Ｖｌ）をハロホルメート（クロル炭酸エチル）と
反応させ、まず、カルボン酸を活性誘導体とする。

ＮＣ−Ｃ００Ｃｚｌｂ Ｈ （ＩＸ） （ＩＶ） すなわち、シアノ炭酸エチル（■）を、アジ化ナトリウ
ム−塩化アンモニウムで処理して、テトラゾール体（１
ｘ）を得た後、これを加水分解することにより、テトラ
ゾールカルボン酸の塩に導くことができる。

２−アミノ−４−Ａ　−５−Ｒ−デアゾールは特公昭６
２−５１２７２号公報記載の方法により製造できる。

４−Ａ−５−Ｒ−２−チアゾールカルボン酸または２　
　Ａ　　４　　Ｒ５−チアゾールカルボン酸は、ケミカ
ル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、　）６４
巻７２４ａ欄（１９６６年）、特公昭４６−３８７８８
号公報、または特公昭６１−４８８３４号公報記載の方
法により製造できる。

（用途） 式（１）の化合物はすぐれた抗アレルギー活性を有する
のでアレルギー性疾患の処置（予防、軽減、治療）用医
薬として有用である。

予防および／または治療の目的て投与するに際しては、
この発明の化合物（１）を有効成“分とし、経口投与、
非経口投与または外用に適した有機または無機の固体ま
たは液体賦形剤のような医薬」二許容される担体と混合
して常用の医薬製剤の形で投与することができる。この
ような製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等
の固体、または溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とす
ることができる。また必要に応じて、」二足製剤には補
佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用
添加剤を加えることができる。

上記の用途において、投与型は勿論、患者の年令、症状
、使用化合物、投与方法および所望する処置により異な
る。しかし、一般に約０．５〜１００（好ましくは０．
５〜５０　’）１９７に９の用量を、好適には１日２な
いし４回の分割用量または持効性製剤の形で投与すると
、満足すべき結果が得られる。

「実施例」 以下、この発明の参考例、実施例、製剤例および試験例
を挙げてさらに詳細に説明するが、これらに限定される
ものではない。

参考例１ ２−メチル−４−チアゾールアミン（Ｖａ−１）（皇科
合成） ２−メチル−・１−デアゾールカルボン酸１．８０ｙ（
１２５７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン２５−１
Ｑに溶解させた後、トリエチルアミン１．７５ｚ（！（
１２，５７ミ’Ｉｔル）を滴下した。次に、水塩浴中ク
ロル炭酸エチル１．２０．ｘρ（１２，５７ミ’１モル
）を滴下し、同条件下で１５分反応させた。反応混合物
を水浴にｔ多し、アジ化ナトリウム６．３２＠（９４２
９：ｌＪＥル）の水溶液４０ｉ＆を加え、同条件下で３
０分反応させた。反応混合物に水を加え１こ後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、淡黄色固体であ
るカルボニルアジド体を１．ｓｓｇを得た。これをアル
ゴン気流下乾燥トルエン２５好に懸濁させた後、９０℃
で５０分反応させた。

同条件下で、２−トリメチルンリルエタノール３２１３
１（！（２２，４ミリモル）を加え、さらに１．５時間
反応させた。反応混合物から溶媒を留去し、残渣をベン
ゼンに溶解した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸
エヂルー７．３）により精製し、白色固体である化合物
２−メチル−４−チアゾールカルバミン酸２−トリメチ
ルノリルエチルエステル（ｍｐ、＋ｏ＋〜１０３°Ｃ）
を１．４５６９を得た。この白色固体をテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの１モルテトラヒドロフラン溶
液２２．５３ｘＣ（２２５３；リモル）に溶解した後、
５０〜６０°Ｃで２５分反応させた。反応混合物から溶
媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層に飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去後、褐色油状物質である２−メチル−４−チ
アゾールアミンを４４７．８ｕ（収率３１％）を得た。

参考例２ ２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸１ｇ（４，５６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
１３ｘＱに溶解させた後、トリエチルアミン０゜６４、
ｗＣ（４，５６ミ’７モル）を滴下した。次に、水塩浴
中クロル炭酸エチル０．４４ＪＩＮ（４，５６ミ！Ｊモ
ル）を滴下し、同条件下で１５分反応させた。反応混合
物を水浴に移し、アジ化ナトリウム２．２２９（３４゜
２１ミリモル）の水溶液１５ｚρを加え、同条件下で３
０分反応させた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、淡黄色固体である
カルボニルアジド体を９９５゜１Ｒｇを得た。これをア
ルゴン気流下乾燥トルエン１２ｘＱに懸濁させた後、９
０℃で４０分反応させた。同条件下で、２−トリメチル
ノリルエタノール１．１フ渭Ｑ（８，１５ミリモル）を
加え、さらに１５時間反応させた。反応混合物から溶媒
を留去し、残渣をベンゼンに溶解した後、シリカゲルカ
ラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、
２番目に留出する成分を集め溶媒を留去して、淡黄色固
体である化合物２−（４−メチルフェニル）４−チアゾ
ールカルバミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル
（ｍｐ、　　１０８〜Ｉ　Ｏ９℃）を１１１０ｇを得た
。この白色固体をテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドの１モルテトラヒドロフラン溶液１１．３６ｘｆ２（
１１，３６ミリモル）に溶解した後、６０℃で３０分反
応させた。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アン
モニウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、黄色固体である
２（４−メチルフェニル）〜４−チアゾールアミンを５
４７．２ｊ！９（収率７３％）得た。ｎ−ヘキサンによ
り再結晶し、黄色針状結晶を得た。ｍｐ、ｔｏｏ〜１０
２℃。

参考例３ ２−（３−ピリジニル）−４−チアゾールカルボン酸１
．５９（７，２８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
３０村に懸濁させた後、水塩浴中でトリエチルアミン２
．０３ｚＩ２（１４，５６ミリモル）およびクロル炭酸
エチル０．６９２．ｖ（２（７，２８ミ’Ｊモル）を順
に滴下し、同条件下で２０分反応させた。反応混合物を
水浴に移し、アジ化ナトリウム４．７ｇ（７，２８ミＩ
７鍾）の水溶液２０ｘＱを加え、同条件下で１０分反応
させた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去後、黄色固体であるカルボニル
アジド体１．２３９を得た。

これをアルゴン気流下乾燥トルエン３０酎に溶解させた
後、９０℃で１時間反応させた。同条件下で、２−トリ
メチルンリルエタノール１．５１Ｑ（＋０．６４ミ１１
モル）を加え、さらに１．５時間反応させた。反応混合
物に水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を
水洗後、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣に展ｒＪＩｉ溶媒（クロロホルム：酢酸エチル
−６・４）を３０ｘＱ加えた後、不溶物を濾取し乾燥後
、淡黄色固体である２−（３−ピリジニル）−４−チア
ゾールカルバミン酸２−トリメチルシリルエチルエステ
ルを８７０ｏを得た。濾液についてはシリカゲルカラム
（クロロホルム：酢酸エチル＝６：４）により精製し、
最初に留出する淡黄色溶液を集めて溶媒留去し、淡黄色
固体である化合物２−（３−ピリノニル）−４チアゾー
ルカルバミン酸２−トリメチルシリルエチルエステルを
３４６ｘｙを得た。先に得られた固体と合わせると１．
２１６９（収率５２％）であった（ｍｐ、１７２〜１７
５℃）。この黄色固体１．２１９（３，４２ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフランｌ’　ＯＲ（１に懸濁させ、
次に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１モル
テトラヒドロフラン溶液１３６８辺Ｃ（１３，６８ミリ
モル）を加え溶解した後、５０℃で１５分反応させた。

反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加え１こ後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム
溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、茶褐色帖状物である２（
３−ピリジニル）−４−チアゾールアミンを７３８８１
ｇ（収率５２％）得た。ｎ−ヘキサン−ベンゼンにより
再結晶し、黄色結晶を得た。ｍｐ、７１〜７３℃。

実施例Ｉ （方法口） 乾燥ベンゼン１吋に水冷上乾燥ＤＭＦ０．４３ｉ＆（５
，５５ミリモル）と塩化チオニル０．４０５ｉＣ（５５
５ミ！１モル）を順に加えた後室温に戻し、１０分反応
させた。二層に分離した反応混合物の下層を取り、１１
］−テトラゾール−５−カルボン酸二カリウム塩７０４
Ｈｇ（３，７０９！Ｉモル）の乾燥アセトニトリル９ｒ
ｔｔＱ＠ｆ５液に水冷上滴下した後、１５分反応させた
。同条件下で、２−メチル−４−チアゾールアミン＝１
４７．８Ｈｇ（３９２ミリモル）の乾燥アセトニトリル
５ｙｔｒＱと乾燥ピリノンＩｘｆ７の混合溶液を滴下し
た後、室温に戻し１時間反応させた。反応混合物に水を
加え、不溶物を濾去した後、濾液を水冷下、２Ｎ−塩酸
で酸性（ｐトｉ　＝　２　）とした。析出固体を濾取し
、水洗した後、Ｄ　Ｍ　Ｆ−水から再結晶すると、Ｎ−
（２−メチル−４−チアゾリル）Ｉ　Ｈ−テトラゾール
−５−カルボキシでミド（Ｉａｌ）の黄色結晶３２０ｘ
ｙ（収率４１％）を得た。ｍｐ、２９５〜２９７°Ｃ（
分解）。

実施例２ ミ　ド（Ｉａ−５） （方法口） 乾燥ベンゼン１．５ｘＱに水冷下、乾燥ＤＭＦ　Ｏ。

５３ｘＣ（６，８４ミリモル）と塩化チオニル０．４９
９ｘ（（６，８４Ｅ’Ｊモル）を順に加えた後室温に戻
し、ＩＯ分反応させた。二層に分離した反応混合物の下
層を取り、ＩＨ−テトラゾール−５−カルボン酸二カリ
ウム塩８６７Ｂ（４，５６ミリモル）の乾燥アセトニト
リルｌ５ｙＱ＠Ｊｒ液に水冷上滴下した後、１５分反応
させた。同条件下で、２−（４−メチルフェニル）−４
−チアゾールアミン９２１１１１１９（４，８８ミリモ
ル）の乾燥アセトニトリル１５ｘＣと乾燥ピリジン４ｒ
２の混合溶液を滴下した後、室温に戻し１時間反応させ
た。反応混合物に水を加え、溶解した後、水冷下２Ｎ−
塩酸で酸性（ｐＨ＝　２　）とした。析出固体を吸引濾
取し、諸物を水洗した後、メタノール−水から再結晶す
ると、Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−・１−チア
ゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキノアミド
（Ｉａ−５）の黄色結晶６７７ｙ９（収率５２％）を得
た。ｍｐ、　　２２８〜２３８Ｃ０ 実施例３ （方法口） ７ｘＱＣ２，６３ミリモル）と塩化チオ＝ル０．　ｌ　
９２ｘＱ（２６３ミリモル）を順に加えた後室温に戻し
、１０分反応させた。二層に分離した反応混合物の下層
を取り、ＩＨ−テトラゾール−５−カルボン酸二カリウ
ム塩３３３ｚ９（１，７５ミ！Ｉモル）の乾燥アセトニ
トリル５村懸濁液に水冷上滴下した後、１５分反応させ
た。同条件下で、２−（３−ピリジル）−４−チアゾー
ルアミン３３０ｉ９（１，８６ミリモル）の乾燥アセト
ニトリル３ｘＱと乾燥ピリノンＩｙ（ｉの混合溶液を滴
下した後、室温に戻し１時間反応させた。

反応混合物に水を加え、溶解した後、水冷下２Ｎ塩酸で
中性（ｐＨ＝　７　）とした。析出固体を吸弓濾取し、
諸物をメタノール＝Ｔ　Ｉ（Ｆ−水から再結晶すると、
Ｎ−（２−（３−ピリノル）−４−チアゾリル）−１Ｈ
−テトラゾール−５−カルボキンアミド（Ｉａ−２３）
の黄色結晶１８１ａ９（収率３８％）を得た。ｍｐ、　
　２６３〜２６５°Ｃ０実施例４ 乾燥ベンゼン１−ｒｏ、に水冷下乾燥ＤＭＦＯ，＋９ミ
ドモノナトリウム塩（Ｉａ−５’） Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−４−デアゾリル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−カルホキシアミ　ド（Ｉａ
−５）１０ｏｚ！？（０，３５ミリモル）を水５１１Ｑ
に＠濁した。次いでＯ，ｌＮ−水酸化ナトリウム３５ｍ
Ｑ（０，３５ミ’Ｊモル）を滴下した後、室温で３０分
反応させた。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液につ
いて溶媒留去した。残渣を乾燥アセトンで結晶化した後
、吸引濾取した。乾燥後、淡黄色固体であるＮ−（２−
（・１−メチルフェニル）−４チアゾリル）−１１−［
−テトラゾール−５−カルボキシアミドモノナトリウム
塩（Ｉａ−５°）を７２肩９（収率６７％）を得た。ｍ
ｐ、３００℃以上。

実施例５ Ｎ−（２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾリル）
−Ｎ（−テトラゾール−５−カルボキシアミド（Ｉａ　
−５）１００ｉｇ（０，，３５ミリモル）を乾燥メタノ
ーノ１川０ＩＩＱに溶解し、２−アミノニゲノール０゜
０２３１ρ（０，３９ミリモル）を加えた後、室温で３
０分反応させた。反応混合物から溶媒を留去し、残渣を
乾燥エーテルで結晶化させた後、吸引濾取した。諸物を
乾燥後、淡黄色固体であるＮ−（２−（４メヂルフエニ
ル）−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カ
ルボキノアミド２−アミノエタノール塩（Ｉａ−５”）
をｚ２Ｉ！９（収率９２％）を得た。ｍｐ、　　１７２
〜１７５°Ｃ０その他の本発明化合物（Ｉ）について、
上記実施例１〜３のいずれかを準用して下記の化合物を
合成した。

２−フェニル−４−チアゾリルアミンからＮ（２−フェ
ニル−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カ
ルボキンアミド（Ｉａ−２）。

２−（２−メチルフェニル）−４−チアゾリルアミンか
らＮ−（２−（２−メチルフェニル）−４−チアゾリル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキンアミド（Ｉａ
−３）。

２−（３−メチルフェニル）−４−チアゾリルアミンか
らＮ−（２−（３−メチルフェニル）−４−チアゾリル
）〜ＩＨ−テトラゾールー５−カルボキノアミド（ｒａ
−４）。

２−（２−メトキンフェニル）−４−チアゾリルアミン
からＮ−（２−（２−メトキシフェニル）４〜チアゾリ
ル）−１８−テトラゾール−５−カルボキンアミド（Ｉ
ａ−６）。

２−（３−メトキンフェニル）−４−チアゾリルアミン
からＮ−（２−（３−メトキシフェニル）４〜チアゾリ
ル）−ＩＩシイ−トラゾール−５−カルボキノアミド（
Ｉａ−７）。

２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリルアミン
からＮ−（２−（４−メトキシフェニル）４−チア゛ゾ
リル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシアミド（
Ｉａ−８）。

２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−チアゾリル
アミンからＮ−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）
−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボ
キシアミド（［ａ−９）。

２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４チアゾ
リルアミンからＮ−（２−（３，４、”５−１−ジメト
キシフェニル）−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−カルボキシアミド（Ｉａ−１０）。

２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾリルアミ
ンからＮ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チ
アゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシアミ
ド（Ｉａ−ＩＩ）。

２−（２−ペンジルオキノフェニル）−４−チアゾリル
アミンからＮ−（２−（２−ペンジルオキンフェニル）
−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボ
キンアミド（Ｉａ−１２）。

２−（２−ニトロフェニル）−４−チアゾリルアミンか
らＮ−（２−（２−二トロフェニル）−・１デアゾリル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキノアミド（Ｉａ
−１３）。

２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４千アゾリ
ルアミンからＮ−（２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
カルボキンアミド（Ｉａ−１４，）。

２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリルアミンか
らＮ−（２−（４−クロロフェニル）−４チアゾリル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキノアミド（Ｉａ−
１５）。

２−（＝ｌ−（１−メチルエチル）フェニル）−４チア
ゾリルアミンからＮ−（２−（４〜（１−メチルエチル
）フェニル）−４−チアゾリル）−ＩＩ（テトラゾール
−５−カルホキジアミド（Ｉａ１６）２−（４−（１、
１−ツメチルエチル）フェニル）＝４−チアゾリルアミ
ンからＮ−（２−（４−（＋　。

■−ツメチルエチル）フェニル）−４−チアゾリル）１
１（−テトラゾール−５−カルボキンアミド（■ａ−１
７）。

２−（１−ナフチル）−４−デアゾリルアミンからＮ−
（２−（１−ナフチル）−・１−デアゾリル）ｌ　Ｈ−
テトラゾール−５−カルボキンアミド（Ｉａ１８）。

２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−４デアゾリ
ルアミンからＮ−（２−（４−メチルフェニル）−５−
メチル−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
カルボキンアミド（ｒ＝−１９）。

２−（４−メトキンフェニル）−５−メチル−４チアゾ
リルアミンからＮ−（２−（４−メトキシフェニル）−
５−メチル−４−チアゾリル）−１Ｈテトラゾール−５
−カルボキンアミド（Ｉａ−２０）。

５−エヂルー２−（４−メチルフェニル）−４チアゾリ
ルアミンからＮ−（５−エチル−２−（４メチルフエニ
ル）−４−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カ
ルボキシアミド（ｒａ−２１）。

５−（ｌ−メチルエチル）−２−（４−メチルフェニル
）−４−チアゾリルアミンからＮ−（５−（１メチルエ
チル−２−（４−メチルフェニル）−４チアゾリル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−カルホキノアミド（ｒａ−２
２）。

２−（２−フリル）−４−チアゾリルアミンからＮ−（
２−（２−フリル）−４−チアゾリル）−１０テトラゾ
ール−５−カルボキンアミド（Ｉａ−２４）。

２−（２−チエニル）−４−チアゾリルアミンからＮ　
　（２（２−チエニル）−４−チアゾリル）１１−【−
テトラゾール−５−カルボキンアミド（Ｉａ２５）。

２−（２−キノリル）−４−チアゾリルアミンからＮ−
（１−（２−キノリル）−４−チアゾリル）Ｉト■−テ
トラゾール−５−カルボキンアミド（ｌａ２６）。

２−（２−フリル）−５−メチル−４−チアゾリルアミ
ンからＮ−（２−（２−フリル）−５−メチル−４−チ
アゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５カルボキシアミド
（Ｉａ−２７）。

また、実施例５の方法に従い下記の塩類を製造した。

Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシアミドの２−
アミノエタノール塩（Ｉａ−８’）。

以上の参考例および実施例に従い合成した原料化合物（
ＩＴ）および本発明化合物（１）について、表１および
表２にまとめた。

表２において、収率は、化合物（ｎ）から化合物（１）
までの−行程の収率を示した。なお′、Ｉａｌｌは［ａ
−１２を水素添加することにより合成したときの収率を
示した。

参考例４ ４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾールアミン（
原料合成） ｐ−メチルアセトフェノンＩ　、９２ｍ［１４，３ミリ
モル）とチオ尿素２．１８ｇ（２８，６ミリモル）の混
合物に塩化スルフリル１．２６４ｍ１（１５，７４ミリ
モル）を滴下した後、室温下１０分間かくはんした（完
全に固化する）。

反応混合物を１０５℃で３時間反応させた後、アセトン
を加え、不溶物を吸引ろ取した。ろ物に水３００＋ｎｌ
を加え、加温（８０℃）した後、不溶固体をろ過により
除いた。ろ液について、水冷下、ｌＮ−水酸化カリウム
によりアルカリ性（ｐＨ＝１１゜以上）とした後、析出
固体を吸引ろ取した。ろ物を水洗後、メタノール−水か
ら再結晶して淡黄色結晶の４−（４−メチルフェニル）
−２−チアゾールアミン１．４６ｇ（収率５４％）を得
た。ｍｐ、１３０℃。

Ｂｒ Ｉ　Ｒ（νｉａｘ、　ｃｍ−’）；　　３４５０．　３
３００’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）； ２．３３（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ，） ５．４０　（ｂｒｓ、　　２　Ｈ，ＮＨｙ）６．５７（
ｓ、Ｉｌ、チアゾール環Ｈ）７．１０（ｄ、２Ｈ，ベン
ゼン環Ｈ） ７．６０（ｄ、２Ｈ，ベンゼン環Ｈ） 参考例５ ２−ブロモ−４゛−メチルアセトフェノン８２６ｍｇ（
３，フロミリモル）と２−チオーオキサミック酸エチル
エステルＩｇ（７，５１ミリモル）を乾燥エタノール３
０ｍ１に溶解した後、１．５時間加熱還流させた。反応
混合物から溶媒留去し、残香に水を加え、次いで飽和炭
酸ナトリウム水溶液により弱アルカリ性（ｐＨ＝　８　
）とした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩
水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒留去し
た。残香を展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−８：
２）に溶解しシリカゲルカラム精製を実施し、先に留出
する不純物を除いた後の無色溶液を集め、溶媒留去して
得られた粘状物をｎ−ヘキサンで結晶化した。

吸引ろ取し、白色固体である４−（４−メチルフェニル
）−２−チアゾールカルボン酸エチルエステル４３８ｏ
＋ｇ（収率４７％）を得た。ａ＋ｐ、５３−５７℃。

この４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル３００＋ａｇ（１，２１ミリモル
）をメタノール１Ｏｎｌに溶解した後、ＩＮ水酸化カリ
ウム３．６３１！＋１（３，６３ミリモル）を加え、６
０℃で１５分間反応させた。反応混合物から溶媒留去し
、残香に水を加えて溶解した後、水冷下２Ｎ−塩酸によ
り酸性（ｐＨ＝　２　）とした。

析出固体を吸引ろ取し、ろ物を水洗した後メタノール−
水から再結晶して、白色固体である目的物４−（４−メ
チルフェニル）−２−チアゾールカルボン酸１９０ｍｇ
（収率７２％）を得た。ｍｐ、１１２−１１４℃。

Ｂｒ Ｉ　Ｒ（νｍａｘ、　　ｃｍ−’）；　　１６９０Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）；２．３３（ｓ、３
Ｈ，−Ｃ旦ユ） ７．２２（ｄ、２Ｈ，ベンゼン環Ｈ） ７．８２（ｄ、２Ｈ，ベンゼン環Ｈ） ８．２７（ｄ、ＩＨ，チアゾール環Ｈ）実施例６ （方法口） 水冷下、乾燥ベンゼン１ｍｌに乾燥ＤＭＦ０．２９６ｍ
１（３，９５ミリモル）と塩化チオニル０．２８８ｍ１
（３，９５ミリモル）を順に加えた後室温に戻し１０分
間反応させた。二層に分離した反応混合物の下層を取り
、ＩＨ−テトラゾール−５−カルボン酸二カリウム塩５
００Ｄ（２，６３ミリモル）の乾燥アセトニトリル１０
ｍ１！＠濁溶液に水冷上滴下した後１５分間反応させた
。同条件下で、４（４−メチルフェニル）−２−チアゾ
ール２アミン５００ｍｇ（２，６３ミリモル）の乾燥ア
セトニトリル３ｍｌと乾燥ピリジン２ｍｌの混合溶液を
加えた後、室温に戻し１時間反応させた。反応混合物に
水を加え、溶解した後、水冷下２Ｎ−塩酸で酸性（ｐＨ
−１）とした。析出固体を吸引ろ取し、ろ物を水１００
ｍ１に４蜀させた後、６０℃に加温しながらＩＮ−水酸
化カリウムによりアルカリ性（ｐＨ＝１１）とし、次い
て酢酸エチルにより抽出した。（未反応アミンを除去。

）水冷下、水相を２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝２）と
した後、析出固体を吸引ろ取し、ろ物を水洗後、メタノ
ール−ＴＨＦ−水から再結晶して、Ｎ−（４−（４−メ
チルフェニル）２−チアゾリル）−１８−テトラゾール
−５カルボキシアミドの淡黄色結晶２７１ｍｇ（収率３
６％）を得た。ｍｐ、２５０−２５３℃。

実施例７ （方法イ） ４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾールカルボン
酸３００＋ｇ（１，３７ミリモル）とＣＤＩ４４４．３
ｍｇ（２，７４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶解し
た後、室温下で１時間かくはんした。同条件下、５−ア
ミノテトラゾール１３９．５ｍｇ（１６４ｍｍｏｌ）の
乾燥ＤＭＦ溶液を加えて、８５°Ｃで２時間反応させた
。反応混合物から溶媒留去後、残香に水を加え、次いで
ＩＮ＝塩酸により酸性（ｐＨ＝２）とした。析出固体を
吸引ろ取し、ろ物を水洗後、メタノール−ＴＨＦ−水か
ら再結晶して淡黄色結晶である４−（４−メチルフェニ
ル）−Ｎ（１■１−テトラゾール−５−イル）−２−チ
アゾールカルボキンアミド２５８ｍｇ（収率６６％）を
得た。

ｍｐ、２７６−２７８℃。

その他の本発明化合物（Ｈについて、上記実施例６〜７
のいずれかを準用して下記の化合物を合成した。

４−フェニル−２−チアゾリルアミンからＮ（４−フェ
ニル−２−チアゾリル）−１Ｈ，−テトラゾール−５−
カルボキシアミド：（Ｉｂ−１）。

４−（２−メトキシフェニル）−２−チアゾリルアミン
からＮ−（４−（２−メトキシフェニル）−２−チアゾ
リル）−１８−テトラゾール−５−カルボキノアミド；
（Ｉｂ−２）。

４−（３−メトキシフェニル）−２−チアゾリルアミン
からＮ−（４−（３−メトキシフェニル）２−チアゾリ
ル）−ｔｒ−ｔ−テトラゾール−５−カルボキノアミド
：（Ｉｂ−３）。

４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリルアミン
からＮ−（４−（４−メトキシフェニル）＝２−チアゾ
リル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキンアミド：
（Ｉｂ−４）。

１−（４−ベンノルオキシフェニル）−２−チアゾリル
アミンからＮ−（４−（、ｔ−ペンノルオキソフェニル
）−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カル
ボキンアミド：（Ｉｂ−６）。

４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルアミンか
らＮ−（４−（４−クロロフェニル）−２＝デアゾリル
）−１１−］−］テトラゾールー５−カルボキンアミド
（Ｉｂ−７）。

４−（４−二ｌ・ロフェニル）−２−チアゾリルアミン
から１ｌ−（１−（４−二トロフェニル）−２−チアゾ
リル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｉｂ−８）。

４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−チアゾリル
アミンからＮ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボ
キシアミド；（Ｉｂ−９）。

４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−２−チアゾ
リルアミンからＮ−（４−（２，３，４−−トリクロロ
フェニル）−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−カルボキシアミド；（Ｉｂ−１０）。

４−（２−チエニル）−２−チアゾリルアミンからＮ−
（４−（２−チエニル）−２−チアゾリル）ＩＨ−テト
ラゾール−５−カルボキシアミド、（Ｉｂ−，１１）。

５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリルアミンから
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−２チアゾリル）−１
８−テトラゾール−５−カルボキンアミド；（Ｉｂ−１
２）。

４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾールカルボン
酸から４−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２−チアゾールカルボキシアミ
ド；（［ｂ−１４） ５−メチル−４−フェニル−２−チアゾールカルボン酸
から５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−チアゾールカルボキシアミド；
　（Ｉｂ−１５）。

４−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２−チアゾ
ールアミンからＮ−（４−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−カルボキシアミド；（ｌｂ−１６）４−（（１，１°
−ビフェニル）−４−イル）−２＝チアゾールアミンか
らＮ−（４−（（１、ｌ　’−ビフェニル）−４−イル
）−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カル
ボキシアミド；（ｌｂ−１７）４−（２−ナフチル）−
２−チアゾールアミンからＮ−（４−（２−ナフチル）
−２−チアゾリル）ＩＨ−テトラゾール−５−カルボキ
シアミド：（■ｂ−１８）。

４−（３−ピリジル）−２−チアゾールアミンからＮ−
（４−（３−ピリジル）−２−チアゾリル）ＩＨ−テト
ラゾール−５−カルボキシアミド；（Ｉｂ−１９） ４−（３−エチルフェニル）−２−チアゾールアミンか
らＮ−（４−（３−エチルフェニル）−２チアゾリル）
−１０−テトラゾール−５−カルボキシアミド：（Ｉｂ
−２０）。

４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−チアゾールア
ミンからＮ−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−２
−チアゾリル）−１８−テトラゾール５−カルボキシア
ミド；　（Ｉｂ−２１）。

４−（２−フリル）−２−チアゾールアミンからＮ−（
４−（２−フリル）−２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−カルボキシアミド；　（Ｉｂ２２）。

４−（５−クロロ−２−チエニル）−２，−チアゾール
アミンからＮ−（４−（５−クロロ−２−チエニル）−
２−チアゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキ
シアミド；（Ｉｂ−２３）。

以上の実施例に従い合成した本発明化合物（Ｉ）につい
て、表３にまとめた。

参考例６ ｐ−メトキシチオベンズアミド３ｇ（１７，９５ミリモ
ル）を乾燥エタノール１８０ｉ１に溶解した後、２−ク
ロロアセト酢酸エチル１．２８ｍ１（８，９８ミリモル
）を加え、１．５時間加熱還流させた。反応後、反応混
合物から溶媒留去し、残香に水を加え、次いで飽和炭酸
ナトリウム水溶液により弱アルカリ性（ｐＨ−８）とし
た後、酢酸エチルにより抽出した。有機相をとり飽和食
塩水で洗浄、乾燥・（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去
後、残香をクロロホルムに溶解（不溶物はろ過により除
去）しシリカゲルカラム精製を実施した（展開溶媒：ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル−８５：１５）。先に留出する
不純物を除いた後の無色溶液を集めて溶媒留去し、白色
結晶の２−（４−メトキンフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル１．９ｇを得た
。

この化合物１．９ｇ（６，８５ミリモル）をメタノール
１５０ｉ１に加温して溶解し、ＩＮ−水酸化カリウム３
４．３ｎ＋１（３４，３ミリモル）を加えて７０℃で１
．５時間反応させた。反応後反応混合物から溶媒留去し
、残香に水を加えて溶解した後、水冷下２Ｎ−塩酸を加
えて酸性（ｐＨ＝・２）とし、析出固体を吸引ろ取した
。ろ物を水洗した後、メタノール・水から再結晶し、白
色結晶である２−（４−メトキシフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸１．４９ｇ（収率６７％
）を得た。ｍｐ２４４〜２４５℃。

Ｂｒ ｌ　Ｒ（νｍａｘ、　ｃｍ−０，３２５０〜１９５０．
１６’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）；２．６７（
ｓ、３Ｈ，チアゾール環−Ｃ８４）３．８２（ｓ、３Ｈ
，ベンゼン環−〇ＣＨ３）７．００（ｄ、２Ｈ，ベンゼ
ン環Ｈ） ７．８３（ｄ、２ｆ（、ベンゼン環Ｈ）参考例７ ２−（４−メトキノフェニル）−４−メチル−５２−（
４−メトキンフェニル）−４−メチル−５デアゾールカ
ルボン酸１ｇ（４，，０１ミリモル）を乾燥ＴＩ−ＩＦ
３０ｍｌに４蜀させた後、トリエチルアミン０．５５９
ｍ１（４，０１ミリモル）を加えた（溶解する）。水塩
浴中、クロロ炭酸エチル０．３８２ｍ１（・１０１ミリ
モル）を滴下した後、同条件下で５分間反応させた。反
応混合物を水浴に移し、次いでアノ化すＩ・リウム２．
６１ｇ（４０，１ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液を加
え、同条件下で３００分間反応せた。反応混合物に水を
注ぎ、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機相を水洗
二乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒留去して淡黄色
固体である２−（４−メトキンフェニル）−４−メチル
５−デアゾールカルボニルアジド９１０ｍｇを得た。

この化合物をアルゴン気流下、乾燥トルエン３０ｍ１に
溶解した後、１００℃で１時間反応させた。

同条件下、２−トリメチルシリルエタノール０７９３ｍ
１（６，６４ミリモル）を加え、さらに１．５時間反応
させた。反応混合物から溶媒留去し、残存をベンゼンに
溶解してンリカゲルカラム精製を実施した（展開溶媒、
ベンゼン：酢酸エチル＝８：２）。最初に留出する淡黄
色溶液を集めて溶媒留去し、残存の粘状物をｎ−ヘキサ
ンで結晶化して白色固体の２−（４−メトキンフェニル
）−４−メチル−５−チアゾールカルバミン酸２−トリ
メチルソリルエチルエステル１．１５ｇ（収率７９％）
を得た。ｍｐ、８０〜８２°Ｃ０ Ｂｒ ＩＲ（νｍａｘ、　ｃｍ−’）；　　３３００，１７１
５．１６９Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃ１，、δ　） ０．０７（ｓ、９Ｈ，−９ｉ（ＣＨ３）ｓ）０．６７〜
１．２３（ｍ、２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２） ２．３２．（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ３．７８（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３） ４．１０〜４．４７Ｃｍ、２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２
−） ６．６０（ｂｒｓ、　　Ｉ　Ｈ，−ＮＨＣＯ−）６．８
７（ｄ、２Ｈ，ベンゼン環−Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ，
ベンゼン環−Ｈ）上記のようにして得た２−トリメチル
ンリルエステル体１．Ｉ５ｇ（３，１５ミリモル）をテ
トラブチルアンモニウムフルオライド（Ｔ　Ｂ　Ａ　Ｆ
”）の１モル・テトラヒドロフラン溶液１２．６ｍ１Ｎ
　２．６ミリモル）に溶解し６５°Ｃで２時間反応させ
た。

反応混合物から溶媒留去し、残存を酢酸エチルに溶解し
て飽和塩化アンモニウム水溶液と水で順に洗浄、乾燥（
無水硫酸すトリウム）後溶媒留去して、黄色固体である
２−（４−メトキンフェニル）−４メヂルー５−チアゾ
ールアミン６３５ｍｇ（収率９２％）を得た。

（２−（４−メトキノフェニル）−４−メチル−５チア
ゾールカルボン酸からの総収率は７２％）ｍｐ、Ｉ２９
〜１３１℃。

Ｂｒ ｒ　Ｒ（νｍａｘ、　ｃｍ−’）：　　３４００．３２
５０ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）： ２．３０（ｓ、３Ｈ ３，３７（ｂｒｓ、２Ｈ ３，７８（ｓ、３Ｈ。

６．８７（ｄ、２Ｈ。

７．６７（ｄ、２Ｈ 実施例８ ＣＨ３） ＮＨ，） ＯＣＨａ） ベンゼン環−Ｈ） ベンゼン環−Ｈ） （方法イ） ２−（４−メトキノフェニル）−４−メチル−５＝チア
ゾールカルボン酸３００ｍｇ（１，２０ミリモル）とＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２９２．
７ｍｇ（１，８１ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド８ｍｌに溶解した後、室温下で、１時間かくはんした
。同条件下、５−アミノテトラゾール１２２．８ｍｇ（
１，４４ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド１ｍｌ
溶液を加え、７０６Ｃで３時間反応させた。反応混合物
から溶媒留去し、水冷下、残香に水を加え、次いで２Ｎ
−塩酸により酸性（ｐＨ＝２）として析出固体を吸引ろ
取した。ろ物を水１００ｍ１に懸濁させＩＮ−水酸化カ
リウムによりアルカリ性（ｐＨ＝１１）にして、このア
ルカリ溶液から不純物を酢酸エチルで抽出により除去し
た後、水相を２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝　２　）と
し析出固体を吸引ろ取した。ろ物を水洗し、メタノール
・テトラヒドロフラン・水から再結晶して、白色結晶で
ある２−（４−メトキシフェニル）−４メチル−Ｎ−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）５−チアゾールカルボ
キシアミド２４４．４ｍｇ＜収率６４％）を得た。ｍｐ
、２７５〜２７８℃。

実施例９ （方法口） 水冷下、乾燥ベンゼンｌ＋＋＋１に乾燥ジメチルホルム
アミド０．２６４１１＋１（３，４１ミリモル）と塩化
チオニル０．２４９ｍ１（３，４１ミリモル）を順に滴
下した後、室温にもどし１０分間かくはんした。二相に
分離した反応混合物の下相をとり、これを水冷下、テト
ラゾール−５−カルボン酸二カリウム塩５１７．　５ｍ
ｇ（２，７２ミリモル）の乾燥アセトニトリル５ｍｌ＠
濁溶液に加え１５分間かくはんした。同条件下２−（４
−メトキシフェニル）−４メチル−５−チアゾールアミ
：１５００ｍｇ（２，７２ミリモル）の乾燥アセトニト
リル５ｍｌと乾燥ビリノン２．５ｍｌの混合溶液を滴下
した後、室温下で１時間反応させた。水冷下、反応混合
物に水を加えて溶解した後２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ
＝２）とし析出固体を吸引ろ取した。次いで、ろ物を水
２００＋ｎｌに懸濁さ仕、ＩＮ−水酸化カリウムにより
アルカリ性（１）Ｈ＝１２）とし、このアルカリ溶液か
ら不純物を酢酸エチルで抽出して除去した後、水相につ
いて水冷下２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ−２）とし析出
固体を吸引ろ取した。ろ物を水洗し、メタノール・水か
ら再結晶して、黄色結晶であるＮ−（２−（４−メトキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾリル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−カルボキシアミド３８１　ｍｇ（収
率５３％）を得た。

ｍｐ、２０５〜２０７℃。

その他の本発明化合物（１）について、上記実施例８〜
９のいずれかを準用して下記の化合物を合成した６ ４−メチル−２−フェニル−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−５−チアゾールカルボキンアミド；（
Ｉｃ−１）。

４−メチル−２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−５−デアゾールカルボキシ
アミド；（［ｃ−２）。

２−（３−メトキンフェニル）−４−メチル−Ｎ。

（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−５−チアゾールカ
ルボキノアミド；　（Ｉｃ−３）。

２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−５−チアゾールカルボキシ
アミド；（Ｉｃ−４）。

４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−Ｎ（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−５−チアゾールカルボキシ
アミド：（Ｉｃ−５）。

２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ
−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５デアゾール
カルボキシアミド；（Ｉｃ−７）。

４−メ・チル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−チ
アゾールカルボキシアミド；（Ｉｃ−８）。

Ｎ−（４−メチル−２−フェニル−５−チアゾリル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシアミ　ド（Ｉｃ−
９）。

Ｎ−（４−メチル−２−（２−ニトロフェニル）５−チ
アゾリル）−１Ｈ−テトラゾール−５カルボキシアミド
（Ｉｃ−１ｏ）。

Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−５
−チアゾリル）−１８−テトラゾール−５カルボキシア
ミド（Ｉｃ−Ｉｔ）。

Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４〒メチル５−チ
アゾリル）−ＬＨ−テトラゾール−５カルボキソアミド
（Ｉｃ−１２）。

Ｎ−（４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−５−
チアゾリル）−１，８−テトラゾール−５＝カルボキノ
アミド（ｉｃ−１３）。

Ｎ−（２−（３，５−ノメトキシフェニル）−４メチル
−５−チアゾリル）−１８−テトラゾール−５−カルボ
キンアミド（Ｉｃ−１５）。

Ｎ−（４−メチル−２−（３，４，５−１−ツメトキン
フェニル）−５−チアゾリル）−１８−テトラゾール−
５−カルボキソアミド（Ｉｃ−１６）。

以上の実施例に従い合成した本発明化合物（Ｉ）につい
て、表４にまとめた。

製剤例Ｉ （１）有効成分　　　　　　　　　　２５．００ｍｇ（
２）乳糖　　　　　　　　　　　４９．０Ｏｉ９結晶セ
ルロース　　　　　　　３６．００Ｂコーンスターチ　
　　　　　　　５．００１１１ｇ（３）ヒドロキンプロ
ピルセルロース　１．００＋９（４）ＥＣＧ５０５（カ
ルボキシメチルセルロースカルンウム）　　　　　’２
．０（Ｊｔｇ（５）ステアリン酸マグネシウム　　　１
．ＯＯｍｇ（６）タルク　　　　　　　　　　　　１．
ｏＯＨ計１２０ｘ９ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）を加えて混合し、１２０
ｍｇで打錠（φ７■）して錠剤とする。

製剤例２ （１）有効成分　　　　　　　　　　５０．００だ９（
２）乳糖　　　　　　　　　　　１２４．５０ｍｇコー
ンスターチ　　　　　　　２０．ＯＯｘｇ（３）ヒドロ
キンプロピルセルロース　２．ＯＯｍｇ（４）軽質無水
ケイ酸　　　　　　　　１．５０ｘ９（５）ステアリン
酸マグネシウム　　　２．０Ｏｚ９計２００ス９ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥し、整粒し、（５）、（６）を加えて混合し、３号
硬カプセルに２００５１９を充填する。

上記製剤例！および２において、有効成分とあるのは一
般式（Ｉ）の化合物の任意の１つを示す。

試験例１ （実験材料および方法） 使用動物。

静岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（６週令
）を購入し、１週間の予備飼育の後実験に用いた。

抗血清の調製。

ツヤ−ナル・オブ・イムノロノー（Ｊ　、　Ｉ　ｍｍｕ
ｎｏｌ）、１０６．１００２〜１０１１（＋９７１）の
方法に従った。

アスカリス・スーム（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ）抽出
物をジニトロフェニル化しくＤＮＰ−Ａｓ）百日咳死菌
とともにウィスター系雄性ラットの足跡皮下４箇所に投
与し、５日後ＤＮＰ−Ａｓｌｘ９を背部筋肉に投与して
追加感作した。その３日後に採血して血清を分離し、抗
ＤＮＰ−Ａｓ血清とした。抗血清の力価をラット４８時
間ＰＣＡにより測定したところＩ・２００であった。

４８時間ＰＣＡ 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を予め剪毛したラッ
ト背部右側皮肉２箇所に投与して感作した。４８時間後
に５００μ９のＤＮＰ−Ａｓを含む０５％エバンスブル
ー生理食塩水溶液ｌｘＱを尾静脈内に投与して反応を惹
起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離し感作部位２
箇所および対照部位１箇所を切り取り、ミクロバイオロ
ジカル・イムノロジー（Ｍｉｃｒｂｉｏｌ、　　Ｔ　ｍ
ｍｕｎｏｌ、）、　　２２　、　８９〜＋０１（＋９７
８）の方法に準じて反応の指標としたエバンスブルーの
浸出１を定虫した。すなわち、切り取った皮膚にＩＮ−
水酸化カリウム１ｖＱを加え、３７°Ｃで１６時間イン
キュベートして皮膚組織を溶解する。０．６Ｎリン酸−
アセトン（５１３）混液９＊Ｑを加えて混合した後３０
００　ｒｐｍで１５分間遠沈し、上清の６２０ｒ＋ｍに
おける吸光度を測定し、浸出したエバンスブルーを定量
した。

なお、本発明化合物（Ｉ）は０．５％トラガカンスに＠
濁し反応惹起１時間前に経口投与した。

結果 下記に経口投与による結果を示した。これらより、本発
明の化合物は、著明に反応を抑制し抗ＰＣＡ作用が強い
ことがわかった。

試験例２ （実験材料および方法） 使用動物： 静岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（６週令
）を購入し、！週間の予備飼育の後実験に用いた。

抗血清の調製二 ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　ｒ　ｍｍｕ
ｎｏｌ。

）、１０６．１００２〜＋０１１（１９７１）の方法に
従った。

アスカリス・スーム（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ）抽出
物をジニトロフェニル化しくＤＮＰ−Ａｓ）百日咳死菌
とともにウィスター系雄性ラットの足並皮下４箇所に投
与し、５日後ＤＮＰ−Ａｓｌｘ９を背部筋肉に投与して
追加感作した。その３日後に採血して血清を分離し、抗
ＤＮＰ−Ａｓ血清とした。抗血清の力価をラット４８時
間ＰＣＡにより測定したところｌ・２００であった。

４８時間ＰＣＡ： 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を予め剪毛したラッ
ト背部右側皮肉２箇所に投与して感作した。４８時間後
に５００μ＠のＤＮＰ−Ａｓを含む０．５％エバンスブ
ルー生理食塩水溶液ｉＱを尾静脈内に投与して反応を惹
起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離し感作部位２
箇所および対照部位１箇所を切り取り、ミクロバイオロ
ジカル・イムノロジー（Ｍｉｃｒｂｔｏｌ、　　Ｉ　ｍ
ｍｕｎｏｌ、）、　　２２　、　８９〜１０１（１９７
８）の方法に準じて反応の指標としたエバンスブルーの
浸出量を定量した。すなわち、切り取った皮膚にＩＮ−
水酸化ガリウム１１１！１２を加え、３７℃で１６時間
インキュベートして皮膚組織を溶解する。０．６Ｎリン
酸−アセトン（５：１３）混液９ｍＱを加えて混合した
後３０００　ｒｐｍで１５分間遠沈し、上清の６２０ｎ
ｍにおける吸光度を測定し、浸出したエバンスブルーを
定量した。

なお、本発明化合物（１）は０．５％トラガカンスに懸
濁し反応惹起１時間能に経口投与した。

結果 下記に経口投与による結果を示した。これらより、本発
明の化合物は、著明に反応を抑制し抗ＰＣＡ作用が強い
ことがわかった。

試験例３ （実験材料および方法） 使用動物・ 静岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（６週令
）を購入し、１週間の予備飼育の後実験に用いた。

抗血清の調製・ ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　Ｉ　ｍｍｕ
ｎｏｌ）、１０６．１００２〜＋０１１（１９７１）の
方法に従った。

アスカリス・スーム（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ）抽出
物をノロＩ・ロフェニル化しくＤ　Ｎ　Ｐ　−Ａｓ）百
日咳死菌とともにウィスター系雄性ラットの足前皮下４
箇所に投与し、５日後ＤＮＰ−Ａｓｌｆｆ９を背部筋肉
に投与して追加感作した。その３日後に採血して血清を
分離し、抗ＤＮＰ−Ａｓ血清としすこ。抗血清の力価を
ラット４８時間ＰＣＡにより測定し１こところ１２００
であった。

４８時間ＰＣＡ： 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を予め剪毛したラッ
ト背部右側皮内２箇所に投与して感作した。４８時間後
に５００μりのＤ　Ｎ　Ｐ　−、Ａ　ｓを含む０．５％
エバンスブルー生理食塩水溶液１１を尾静脈内に投与し
て反応を惹起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離し
感作部位２箇所および対照部位１箇所を切り取り、ミク
ロバイオロノカル・イムノロジー（Ｍｉｃｒｂｉｏｌ、
　　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、）、　　２２　、８９〜＋０１
（１９７８）の方法に準じて反応の指標としたエバンス
ブルーの浸出量を定量した。ずなわら、切り取った皮膚
にＩＮ−水酸化カリウム１−ＩＱを加え、３７℃で１６
時間インキュベートして皮膚組織を溶解する。０．６Ｎ
リン酸−アセトン（５１３）混液９肩Ｑを加えて混合し
た後３０００　ｒｐｍで１５分間遠沈し、上滑の６２０
ｎｍにおける吸光度を測定し、浸出したエバンスブルー
を定量した。

なお、本発明化合物（Ｉ）は０．５％トラガカンスに懸
濁し反応惹起１時間前に経口投与した。

４′古巣 下記に経口投与による結果を示した。これらよ７）、本
発明の化合物は、粁明に反応を抑制し抗ＰＣへ作用か強
いことがわかった。

手続補正書 １１訂庁長官・殿　　　　　平成１年２月３日発明の名
称 チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシ
アミド誘導体およびその用途補正をする者 事件との関係

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、基Ａ−、Ｒ−および−Ｘ−Ｙ−の遊離原子価は
   チアゾール環の２、４および５位の任意の１つに結合し
   、Ａは低級アルキル基、置換基を有しないか、またはヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、
   ハロ低級アルキル、ハロゲン、およびニトロから選ばれ
   た置換基を少なくとも１個有するアリール基、または、
   酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を少なく
   とも１個有する５もしくは６員複素環式基または上記複
   素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（
   上記２種の複素環式基は置換基を有しないかまたはハロ
   ゲンを少なくとも１個を有する）、Ｒは水素または低級
   アルキル基、Ｘは−ＣＯ−または−ＮＨ−、Ｙは−ＮＨ
   −または−ＣＯ−であり、ａ）ＸとＹは同一でなく、ｂ
   ）Ｘが−ＣＯ−でＹが−ＮＨ−のとき、基−Ｘ−Ｙ−は
   ２位または５位に結合する］ で示される化合物またはその塩類。
2. （２）請求項１記載の式（ I ）で示される化合物の製
   造法であって、 （イ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＡおよびＲは請求項１記載の意味であり、−Ｃ
   ＯＯＨはチアゾール環の２または５位に結合する］ で示されるカルボン酸またはそのカルボキシ基における
   反応性誘導体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるアミンまたはそのアミノ基における反応性誘
   導体を反応させて、式（ I ）においてＸが−ＣＯ−で
   Ｙが−ＮＨ−の化合物を得るか、または （ロ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるカルボン酸またはそのカルボキシ基における
   反応性誘導体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、ＡおよびＲは請求項１記載の意味であり、−Ｎ
   Ｈ＿２はチアゾール環の２、４または５位に結合する］ で示されるアミンまたはそのアミノ基における反応性誘
   導体を反応させて、式（ I ）においてＸが−ＮＨ−で
   Ｙが−ＣＯ−の化合物を得ること からなる方法。
3. （３）請求項１記載の式（ I ）で示される化合物また
   はその塩類の少なくとも１種を有効成分とする、アレル
   ギー性疾患処置剤。