SU791237A3 - Способ получени производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей - Google Patents

Description

 щим способом получени  соединений общей формулы 1 или их солей, кот рый заключаетс  в том, что 2-аминотиаэол jo6meft формулы 11 N где R-j и А имеют указанные значени подвергают взаимодействию с произво ным щавелевой кислоты формулы III с-о-тг- , где R - алкил с 1-4 атомами углеро R .- алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или атом хлора с последующим, в случае необходимос ти, омылением получаемого сложного эфира, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Исходное соединение общей формулы Г1 или его кислотно-аддитивную соль раствор ют в инертном раствори теле или суспендируют и капл ми добавл ют к производному щавелевой ки лоты. В качестве растворител , соот ветственно, суспендирующего средств примен ют бензол, толуол, ксилол, спирт или тетрагидрофуран, которые инертны по отношению к реагирующим соединени м. Дл  св зывани  образую щейс  кислоты добавл ют органическо основание, например, пиридин или тр этиламин. Так как реакци  сильно экзотермична, производное щавелевой кислоты добавл ют медленно, в случа необходимости при озслаждении, реакци  завершаетс  за 30-180 мин. Так как почти все тиазоловые соединени  трудно растворимы, рекомендуетс  до разделени  реакционную смесь при перемешивании оставл ть сто ть, например , в течение ночи. Разделение осуществл ют известным способом - путем выпаривани  растворител , экстракции остатка под ход щим растворителем или смесью растворителей, например, простым эфи ром, уксусным эфиром, хлороформом или гексаном, очистки экстракта, упаривани  растворител  и перекриста лизации. В некоторых случа х очистку производ т с помощью хроматографии на колонке. Если необходимо получить целевой продукт общей формулы 1, где R, атом водорода, то эфирную группу отщепл ют о ылением. Это осуществл ют путем гидролиза в присутствии катализатора - основного или кислого средства, например, сильного основани , такого как гидроокись натри  или.кали , или минеральной кислоты. такой как сол на , серна  или фосфорна  . Соединени  общей формулы I, где R - атом водорода, в случае необходимости можно переводить в их соли . Дл  этой цели кислоту раствор ют в воде или суспендируют и добавл ют необходимое основание до получени  значени  рН-7. Получение производных тиазол-2-оксамовой кислоты иллюстрируют примеры . П р и м е р -1. Этиловый эфир-4- (2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты. К суспензии из б г гидройодида 2-аминр-4-(2 -метоксифенил)-тиазола в пиридине прикапывают 2,9 г этилоксалилхлорида и смесь в течение ночи Перемешивают пРИ комнатной температуре . После упаривани  реакционной смеси досуха, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натри  и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем сушат над MgSOi. После упаривани  досуха и перекристаллизации из этанола получают указанное соединение с выходом 4,2 г (70%). Т.пл. 118-122°С. Используемый в качестве исходного продукта гидройодид 2-амино-4-(2 -метоксифенил}-тиазола получают следующим образом. 15 г о-метоксиацетофенона и 15,2 г Ьгиомочевины тщательно перемешивают в колбе из искусственной смолы. К этой смеси небольшими порци ми добавл ют 27,7 г йода. По окончании добавлени  реакционную смесь в течение ночи нагревают на масл ной бане до 100°С. После охлаждени  добавл ют 50 мл метанола , затем от 400 до 500 мл воды, твердую массу измельчают в ступке, суспензию фильтруют, промывают водой, небольшим количеством этилового спирта и простым эфиром и затем высушивают . Получают 27,7 г (83%) указанного соединени , которое без дальнейшей очистки используют в качестве исходного продукта. Пример 2. Этиловый эфир 4- (2 ,5- диметоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты.К раствору 3 г 2-амино-4-(2, 5-диметоксифенил )-тиазола в сухом пиридине капл ми добавл ют 2 г хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 35 мл сухого пиридина. По окончании добавлени  перемешивают в течение 2,5 ч и в течение этого времени наблюдают ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь выливают в лед ную воду, образовавшийс - осадок фильтруют , промыв.ают водой и выслушивают. После перекристаллизации из этанола

И н-гексана/хлороформа получают 2,Уг указанного соединени  с т.пл 143144 С .

Пример 3. Этиловый эфир 4- (Гпиридил-(2 ) -тиаэол-2-оксамовой кислоты.

Раствор 1 г 2-амино-4-{пиридил- (2 )-тиазола в 25 мл диэтилоксалата в течение 20 ч нагревают до 125°С. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола и затем из гексана/хлороформа .

Выход 0,5 г (64%), т .пл. 141-144°С.

П р и м е р 4. Этиловый эфир 4-(2-метоксифенил )-тиазол-2-оксамовсй кислоты .

Суспензию 2 г этилового эфира 4- (2-метоксифенил )-тиазол-2-оксамовой кислоты в 30 мл 1 н гидроокиси натри  нагревают при интенсивном перемешивании до получени  прозрачного раствора . Путем подкислени  2 н сол ной кислотой получают осадок, который после охлаждени  смеси и разбавлени  водой отфильтровывают. Остаток взмучивают два раза водой (100 мл), отфильтровывают и промывают этанолом. Кислоту очищают путем перекристашлизащии из диметилформамида/этанола. Выход 1 г (55%), т.ш.. 195-197°С.

Аналогично получены соединени  формулы I, предЬтавленные в табл.1.

Соединени  формулы I или их соли обладают противоаллергическим действием . По отношению к извecтнo y противоаллергическому средству, такому, как 1,3-бис-(2-карбоксихромон-5-илокси )-2-оксипропан, имеют то преимущество , что они эффективны и при оральном введении. Кроме того, тормоз щее действие в отношении аллергических реакций наступает при значительно меньшей дозировке и длитс  дольше.

Противоаллергическое действие определ ли на крысах в так называемом ПКА-тесте (тест пассивной кожной анафилаксии). При этом кожу крысы сенсибилизируют посредством внутрикожного впрыскивани   ично-альбуминовой антисыворотки различных разбавлений (неразбавленно и в разбавлении 1:3, Д:9, 1:27 и т.д.). На другой день животным ввод т внутривенно  ичный альбумин в синем растворе Эвенса

Путем измерени  степени посинени  определ ли ПКА-титр. Подлежащие исследованию соединени  в различных концентраци х внутривенно или перорально ввод т вместе с синим раствором Эвен . са.Каждой крысе ввод т 5 мг  ичного альбумина,растворенного в 1 мл 0,25% красител  Эвенса в стерильном солевом растворе.

Через 25-30 мин после введени  красител  и исследуемого вещества

животных умерщвл ют и измер ют посинение внутренней поверхности кожи в мм . ПКА-титр  вл етс  обратным по величине значением того раз:бавлени  сыворотки, при котором мож13 но определ ть посинение в диаметре, по меньшей мере в 5 мм. Сокра1цение ПКА-титра  вл етс  мерой дл  торможени  аллергических реакций, в данном случае против  ичного альбумина.

20В табл. 2 показано оральное или

внутривенное антиаллергическое действие некоторых соединений формулы I или их солей.

Соединени  формулы 1 и их соли

25 примен ют при лечении аллергической астмы, сенной лихорадки, крапивницы, Ькземы, атопических дерматитов и других аллергических заболеваний.

30рЦл  лечебных целей соединени  формулы 1 могут.быть смешаны с обычными фармацевтическими наполнител ми или носител ми, желирующими, св зывающими , смазывающими средствами, загусти35 тел ми или разбавител ми, растворител ми или средствами дл  достижени  пролангированного действи , которые можно примен ть как энтерально, так и парентерально.

40

в качестве фармацевтических препаратов пригодны, например, таблетки , драже, пилюли, капсулы, растворы , суспензии, мази, порошки, настой45 ки, растворы дл  инъекции или аэрозоли , причем кроме соединений формулы 1 добавл ют консервирующие или стбилизирующие средства, эмульгаторы, буферные вещества и т.д.

EfvФармацевтические препараты дл  парентерального применени  и дл  ингал ции в общем составл ют 5-50 мг на каждую дозу и при оральном введении 50-500 мг.

Таблица 1

JW«4-CO-COOV

15

оси.

16

CHjC

133-136

Ca«S

203-207

СдН

НО

эо -ЧО;

28

CHjO

Продолжение табл. 1

247-250

164-168

167-170

S«5

189-195

Cl

210-213

Ca«S

141-144

HS

Ho

C3,Hj173-176

Продолжение табл. 1

CHjO

42

%° -ЧОу

(

43

44

45

,47

Продолжение табл. 1

185-187

170-174

СН.

186-190

(этаноламинова  соль)

147-150

(этаноламинова  соль)

S«5

167-170

сн. 230-233 ( этаноламинова  соль)

СН, НО

48

212-215

49

215-219

(этаноламинова  соль)

50207-208

(этаноламинова  соль)

%

51

™-чо:

203-206

(этаноламинова  соль)

52

164-167

СаНу

53

167-176

(этанолам нова  соль)

Продолжение табл. 1

54

220-223

Са.Н5

55

195-197

(этаноламинова 

соль)

56

197-199 (этаноламинова 

Соединение

4-фенил-5-метил-тиазол-2-оксамова  кислота, этаноламинова  соль

4- ( З-диметиламинофенил) -тиазол-2оксамова  кислота, этаноламинова  соль

4-(2 ,4 -диметоксифенил)-тиаэол-2-оксамова  кислота

4-(2 ,5 - диметоксифенил)-тиазол-2-оксамог . 1Я кислота, этаноламинова  соль

4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамо ва  кислота

1.

ЕД50.ЕД50,

мг/кг в.венномг/кг орально

2,04

1,6

Продсзлжение табл. 2

этиловый эфир 4-(пиридил-(А))-тиaэoл-2- оксамовой кислоты

метиловый эфир 4-( 3, 4-диметоксифенил )-тиазол-2-оксамовой кислоты

этиловый эфир 4-(4-этоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

этиловый эфир 4-(3-мeтил-4fоксифенил )-тиазол-2-оксамовой кислоты

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных тиазол-2-оксамовой кислоты общей формулы 120

   SH-CO-COOR

   тем, что, с целью получени  новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм , 2-силинотиазол общей формулы 11

   NH.

   и

   а

   25