JPH0649047A - フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの
誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する製薬組成
物を提供する。 【構成】 次式 ｛Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルを；Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ3
アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキルを；Ｒ3 は−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＯＲ6 を；Ｒ4 はハロゲン、ニトリル、ニ
トロ、−ＳＣＨ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルカルボニル、
Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキルカルボニル、−ＣＸ3 、−
ＷＣＸ3 、−（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ
3 、−Ｗ（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 又は−Ｗ（ＣＨ2 ）n ＣＸ
3 を；Ｒ5 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル又はＣ3 〜Ｃ6 シ
クロアルキルを；Ｘはハロゲンを；ｎは１〜３を；Ｗは
Ｏ、Ｓを表わす｝を有する化合物並びにそれらの塩基付
加塩。これらは顕著な抗炎症活性を有する。
誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する製薬組成
物を提供する。 【構成】 次式 ｛Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルを；Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ3
アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキルを；Ｒ3 は−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＯＲ6 を；Ｒ4 はハロゲン、ニトリル、ニ
トロ、−ＳＣＨ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルカルボニル、
Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキルカルボニル、−ＣＸ3 、−
ＷＣＸ3 、−（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ
3 、−Ｗ（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 又は−Ｗ（ＣＨ2 ）n ＣＸ
3 を；Ｒ5 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル又はＣ3 〜Ｃ6 シ
クロアルキルを；Ｘはハロゲンを；ｎは１〜３を；Ｗは
Ｏ、Ｓを表わす｝を有する化合物並びにそれらの塩基付
加塩。これらは顕著な抗炎症活性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、フェニルカルボキサ
ミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、そ
れらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの
薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に
関する。
ミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、そ
れらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの
薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に
関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の一観点から見れば、
次式（Ｉ）
次式（Ｉ）
【化７】 ｛ここで、Ｒ1 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、Ｒ2 は１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基を表わし、Ｒ3 は−ＣＯＯＨ基又は
−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6 基は１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ4 はハロ
ゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＳＣＨ3 基、Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキルカルボニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロア
ルキルカルボニル基、−ＣＸ3 基、−ＷＣＸ3 基、−
（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基、−Ｗ
（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｗ（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｗは酸素又は硫
黄原子を表わし、ｎは１、２又は３を表わす）を表わ
し、Ｒ5 は水素原子、１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基を表わす。ただし、Ｒ2 が１〜３個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わし、Ｒ1 が水素原子を表わし
且つＲ4 がハロゲン原子、−ＣＸ3 基、−（ＣＨ2 ）n
ＣＸ3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基、−ＯＣＸ3 基、−
Ｏ（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは１〜３を表
わす）を表わすときは、Ｒ5 は水素原子ではないものと
する｝の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供され
る。
有するアルキル基を表わし、Ｒ2 は１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基を表わし、Ｒ3 は−ＣＯＯＨ基又は
−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6 基は１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ4 はハロ
ゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＳＣＨ3 基、Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキルカルボニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロア
ルキルカルボニル基、−ＣＸ3 基、−ＷＣＸ3 基、−
（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基、−Ｗ
（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｗ（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｗは酸素又は硫
黄原子を表わし、ｎは１、２又は３を表わす）を表わ
し、Ｒ5 は水素原子、１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基を表わす。ただし、Ｒ2 が１〜３個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わし、Ｒ1 が水素原子を表わし
且つＲ4 がハロゲン原子、−ＣＸ3 基、−（ＣＨ2 ）n
ＣＸ3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基、−ＯＣＸ3 基、−
Ｏ（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは１〜３を表
わす）を表わすときは、Ｒ5 は水素原子ではないものと
する｝の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供され
る。
【０００３】
【発明の具体的な説明】まず、本発明は式（Ｉ）の化合
物の全ての互変異性体形まで及ぶことを理解されたい。
用語「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基」とは、本願明細書で使用するときは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を意味する。用語「１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基」とは、本願明細書で使用するときは、メチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語ハロゲン原子」とは、本願明細書で使用するとき
は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
物の全ての互変異性体形まで及ぶことを理解されたい。
用語「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基」とは、本願明細書で使用するときは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を意味する。用語「１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基」とは、本願明細書で使用するときは、メチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語ハロゲン原子」とは、本願明細書で使用するとき
は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【０００４】塩基付加塩は、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニ
ウム塩のような無機塩基により形成された塩類、又は例
えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により形成
された塩類であってよい。
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニ
ウム塩のような無機塩基により形成された塩類、又は例
えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により形成
された塩類であってよい。
【０００５】本発明の好ましい化合物のうちでは、Ｒ1
が水素原子を表わし、Ｒ2 がメチル基又はシクロプロピ
ル基を表わし、Ｒ4 がハロゲン原子、ニトリル基、ニト
ロ基、−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表
わし、Ｒ5 が水素原子、メチル、エチル又はシクロプロ
ピル基を表わす式（Ｉ）の化合物が挙がられる。
が水素原子を表わし、Ｒ2 がメチル基又はシクロプロピ
ル基を表わし、Ｒ4 がハロゲン原子、ニトリル基、ニト
ロ基、−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表
わし、Ｒ5 が水素原子、メチル、エチル又はシクロプロ
ピル基を表わす式（Ｉ）の化合物が挙がられる。
【０００６】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ4 が−
ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ
5 が水素原子又はメチル基を表わす化合物である。
ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ
5 が水素原子又はメチル基を表わす化合物である。
【０００７】さらに好ましい化合物は、 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオル
メチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−
トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸 ・これらの塩基付加塩である。
オルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオル
メチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−
トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸 ・これらの塩基付加塩である。
【０００８】本発明の化合物は、例えば、下記の方法に
より製造することができる。これらの方法は、また本発
明の特色をなすものである。
より製造することができる。これらの方法は、また本発
明の特色をなすものである。
【０００９】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が前記の通りで
あり且つＲ3 が−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6 は前記の
通りである）を表わす式（Ｉ）の化合物は、例えば、次
式（II）
あり且つＲ3 が−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6 は前記の
通りである）を表わす式（Ｉ）の化合物は、例えば、次
式（II）
【化８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通
りである）の化合物を次式(III)
りである）の化合物を次式(III)
【化９】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ6 は上で
定義した通りである）の化合物と反応させることにより
製造することができる。
定義した通りである）の化合物と反応させることにより
製造することができる。
【００１０】式（II）の化合物と式(III) の化合物との
反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はジエチルエー
テルのような無水の有機溶媒中で低温で行われる。Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が前記の通りであり且つＲ3 が
−ＣＯＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するため
には、前記の式（II）の化合物と式(III) の化合物との
反応により得られた化合物をけん化することができる。
けん化は、例えば、硫酸を使用し、例えばテトラヒドロ
フラン及び水の存在下に、或いは含水メタノールの存在
下に水酸化リチウムを使用して行うことができる。
反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はジエチルエー
テルのような無水の有機溶媒中で低温で行われる。Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が前記の通りであり且つＲ3 が
−ＣＯＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するため
には、前記の式（II）の化合物と式(III) の化合物との
反応により得られた化合物をけん化することができる。
けん化は、例えば、硫酸を使用し、例えばテトラヒドロ
フラン及び水の存在下に、或いは含水メタノールの存在
下に水酸化リチウムを使用して行うことができる。
【００１１】式（II）の化合物は、次式（IV）
【化１０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通
りである）の化合物をピロリジンと反応させることによ
り具合よく製造することができる。また、式（II）の化
合物を前記のように製造し、次いでその場で（単離する
ことなく）式(III) の化合物と反応させることができ
る。式（IV）の化合物とピロリジンとの反応は、好まし
くは、ベンゼン又はエーテルのような無水有機溶媒中で
還流下に又は室温で行われる。
りである）の化合物をピロリジンと反応させることによ
り具合よく製造することができる。また、式（II）の化
合物を前記のように製造し、次いでその場で（単離する
ことなく）式(III) の化合物と反応させることができ
る。式（IV）の化合物とピロリジンとの反応は、好まし
くは、ベンゼン又はエーテルのような無水有機溶媒中で
還流下に又は室温で行われる。
【００１２】式（IV）の化合物は、次式（Ｖ）
【化１１】 （ここで、Ｒ2 は上で定義した通りである）の化合物を
次式（VI）
次式（VI）
【化１２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通りであ
る）の化合物と反応させることにより具合よく製造する
ことができる。
る）の化合物と反応させることにより具合よく製造する
ことができる。
【００１３】別法として、式（IV）の化合物は、次式(V
II) Ｒ2 −ＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｅｔ (VII) （ここで、Ｒ2 は上で定義した通りである）の化合物を
上で記載のような式（VI）の化合物と反応させることに
より具合よく製造することができる。式（Ｖ）又は式(V
II) の化合物と式（VI）の化合物との反応は、好ましく
は、キシレン又はトルエンのような無水有機溶媒の存在
下に加熱して行われる。
II) Ｒ2 −ＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｅｔ (VII) （ここで、Ｒ2 は上で定義した通りである）の化合物を
上で記載のような式（VI）の化合物と反応させることに
より具合よく製造することができる。式（Ｖ）又は式(V
II) の化合物と式（VI）の化合物との反応は、好ましく
は、キシレン又はトルエンのような無水有機溶媒の存在
下に加熱して行われる。
【００１４】前記の製造法で使用される式（VI）の化合
物は、一般に既知の化合物であるか、又は相当するニト
ロアニリンをそれ自体既知の方法によりジアゾ化し、次
いで還元することにより製造することができる。使用さ
れるニトロアニリンは、例えば、Ｔ．Ｐ．シュラ氏他に
よりＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ（１９８８）１８（１６−１７）２１６１−５に記載
のように製造することができる。式（VI）の化合物のあ
る種のものは、ヨーロッパ特許第２０６９５１号に記載
の方法により又は相当するニトロベンゼンを還元するこ
とにより製造することができる。
物は、一般に既知の化合物であるか、又は相当するニト
ロアニリンをそれ自体既知の方法によりジアゾ化し、次
いで還元することにより製造することができる。使用さ
れるニトロアニリンは、例えば、Ｔ．Ｐ．シュラ氏他に
よりＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ（１９８８）１８（１６−１７）２１６１−５に記載
のように製造することができる。式（VI）の化合物のあ
る種のものは、ヨーロッパ特許第２０６９５１号に記載
の方法により又は相当するニトロベンゼンを還元するこ
とにより製造することができる。
【００１５】式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨ基
を表わすときは、性質が酸性である。しかして、式
（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基と式
（Ｉ）の化合物をほぼ化学量論的量で反応させることに
より有利に製造することができる。塩類は、中間で相当
する化合物を単離することなく製造することができる。
を表わすときは、性質が酸性である。しかして、式
（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基と式
（Ｉ）の化合物をほぼ化学量論的量で反応させることに
より有利に製造することができる。塩類は、中間で相当
する化合物を単離することなく製造することができる。
【００１６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理
学的性質を持っている。その中で特筆できるのは、その
顕著な抗炎症活性である。それらは、刺激剤により引き
起こされる炎症反応と、特異的抗原による免疫細胞の活
性化を阻害することによる遅延された過敏反応の双方を
抑止する。これらの性質は後記の実験の部においてさら
に例示する。
学的性質を持っている。その中で特筆できるのは、その
顕著な抗炎症活性である。それらは、刺激剤により引き
起こされる炎症反応と、特異的抗原による免疫細胞の活
性化を阻害することによる遅延された過敏反応の双方を
抑止する。これらの性質は後記の実験の部においてさら
に例示する。
【００１７】従って、本発明の式（Ｉ）の化合物並びに
それらの塩基付加塩は、薬剤として有用である。しかし
て、本発明の他の観点から、前記のような式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の薬剤
としての使用が提案される。
それらの塩基付加塩は、薬剤として有用である。しかし
て、本発明の他の観点から、前記のような式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の薬剤
としての使用が提案される。
【００１８】薬剤として使用するのに好ましい本発明の
化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 がメチル基又
はシクロプロピル基を表わし、Ｒ4 がハロゲン原子、ニ
トリル基、ニトロ基、−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−
ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ5 が水素原子、メチル、エチル
又はシクロプロピル基を表わす化合物である。薬剤とし
て使用するのに特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ4 が
−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表わし、
Ｒ5 が水素原子又はメチル基を表わす化合物である。
化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 がメチル基又
はシクロプロピル基を表わし、Ｒ4 がハロゲン原子、ニ
トリル基、ニトロ基、−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−
ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ5 が水素原子、メチル、エチル
又はシクロプロピル基を表わす化合物である。薬剤とし
て使用するのに特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ4 が
−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−ＳＣＦ3 基を表わし、
Ｒ5 が水素原子又はメチル基を表わす化合物である。
【００１９】薬剤として使用するのにさらに好ましい本
発明の化合物は、 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオル
メチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−
トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸 ・これらの塩基付加塩である。
発明の化合物は、 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオル
メチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−
トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸 ・これらの塩基付加塩である。
【００２０】本発明の化合物のさらに他の利点は、Ｒ5
がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物により示される。
このメチル置換基の存在は、このメチル置換基を有しな
い相当する化合物よりも短い代謝半減期を有するこれら
化合物を導くことが示された。これは、実験の部でさら
に例示する。従って、Ｒ5 がメチル基を表わすこのよう
な化合物は、薬剤として使用するのに特に好ましい本発
明の化合物の例である。
がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物により示される。
このメチル置換基の存在は、このメチル置換基を有しな
い相当する化合物よりも短い代謝半減期を有するこれら
化合物を導くことが示された。これは、実験の部でさら
に例示する。従って、Ｒ5 がメチル基を表わすこのよう
な化合物は、薬剤として使用するのに特に好ましい本発
明の化合物の例である。
【００２１】これらの薬剤は、例えば、リューマチ様関
節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、移
植片対宿主病、移植反応、ブドウ膜炎、乾癬、癌）の治
療に有用である。
節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、移
植片対宿主病、移植反応、ブドウ膜炎、乾癬、癌）の治
療に有用である。
【００２２】有用な薬用量は、使用する化合物、治療患
者及び問題の疾病により変わるが、経口投与で１日当た
り０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。
者及び問題の疾病により変わるが、経口投与で１日当た
り０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。
【００２３】本発明のさらに他の観点によれば、１種以
上の製薬用キャリア及び（又は）補助剤と共に式（Ｉ）
の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物が提
供される。
上の製薬用キャリア及び（又は）補助剤と共に式（Ｉ）
の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物が提
供される。
【００２４】薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの塩基付加塩は、経口、直腸又は非
経口投与用の製薬組成物中に配合することができる。こ
れらの製薬組成物は、例えば、固体でも液体でもよく、
人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味
の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルも含
む）、顆粒、座薬、注射用調合剤の形状で提供できる。
それらは、通常の方法で製造される。活性成分は、これ
らの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性の
ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤、保存剤と配合することができる。
化合物並びにそれらの塩基付加塩は、経口、直腸又は非
経口投与用の製薬組成物中に配合することができる。こ
れらの製薬組成物は、例えば、固体でも液体でもよく、
人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味
の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルも含
む）、顆粒、座薬、注射用調合剤の形状で提供できる。
それらは、通常の方法で製造される。活性成分は、これ
らの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性の
ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤、保存剤と配合することができる。
【００２５】本発明の他の観点によれば、人又は動物に
有効量の前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許
容できる塩基付加塩を投与することからなるリューマチ
様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病の治療法
が提供される。
有効量の前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許
容できる塩基付加塩を投与することからなるリューマチ
様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病の治療法
が提供される。
【００２６】前記の式（II）及び式（IV）の化合物はそ
れ自体新規であって、本発明の他の特徴をなす。それら
は、新規な工業用化合物として、特に式（Ｉ）の化合物
の製造用中間体として有用である。
れ自体新規であって、本発明の他の特徴をなす。それら
は、新規な工業用化合物として、特に式（Ｉ）の化合物
の製造用中間体として有用である。
【００２７】
【実施例】本発明を下記の限定的でない実施例によりさ
らに例示する。
らに例示する。
【００２８】例１：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニト
ロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸
ロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸
【００２９】工程Ａ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３
−オキソブタンアミドの製造 ４−ニトロアニリン（１３．８ｇ、０．１モル）を乾燥
キシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ、２，２，６−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１４．２
２ｇ、０．１モル）を添加した。反応混合物を油浴で１
５０℃に３０分間加熱すると共に反応中に生成したアセ
トンを蒸留により除去した。反応混合物を室温に冷却
し、ろ過し、残留物を酢酸エチルにより十分に洗浄し
た。ろ液を蒸発させてＮ−（４−ニトロフェニル）−３
−オキソブタンアミド（１１．６５ｇ、５２％）を白色
結晶固体として得た。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃（酢酸エ
チル−石油エーテル（４０〜６０℃）から）。文献
（Ｒ．Ｊ．クレメンス及びＪ．Ａ．ハイアット氏、Ｊ．
Ｏ．Ｃ．５０、２４３１−３５（１９８５））の価はＭ
ｐ＝１２０〜１２２℃。
−オキソブタンアミドの製造 ４−ニトロアニリン（１３．８ｇ、０．１モル）を乾燥
キシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ、２，２，６−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１４．２
２ｇ、０．１モル）を添加した。反応混合物を油浴で１
５０℃に３０分間加熱すると共に反応中に生成したアセ
トンを蒸留により除去した。反応混合物を室温に冷却
し、ろ過し、残留物を酢酸エチルにより十分に洗浄し
た。ろ液を蒸発させてＮ−（４−ニトロフェニル）−３
−オキソブタンアミド（１１．６５ｇ、５２％）を白色
結晶固体として得た。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃（酢酸エ
チル−石油エーテル（４０〜６０℃）から）。文献
（Ｒ．Ｊ．クレメンス及びＪ．Ａ．ハイアット氏、Ｊ．
Ｏ．Ｃ．５０、２４３１−３５（１９８５））の価はＭ
ｐ＝１２０〜１２２℃。
【００３０】工程Ｂ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３
−ピロリジル−２−ブテンアミドの製造 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミド
（１１．１０ｇ、５０ミリモル）とピロリジン（４．２
６ｇ、６０ミリモル）とベンゼン（１２５ｍｌ）との混
合物をジーン−スタークトラップを使用して１時間還流
して水を分離した。反応混合物を冷却してＮ−（４−ニ
トロフェニル）−３−ピロリジル−２−ブテンアミド
（１２．８９ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
−ピロリジル−２−ブテンアミドの製造 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミド
（１１．１０ｇ、５０ミリモル）とピロリジン（４．２
６ｇ、６０ミリモル）とベンゼン（１２５ｍｌ）との混
合物をジーン−スタークトラップを使用して１時間還流
して水を分離した。反応混合物を冷却してＮ−（４−ニ
トロフェニル）−３−ピロリジル−２−ブテンアミド
（１２．８９ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【００３１】工程Ｃ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル（例１４）の製造 粗製Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−ピロリジル−２
−ブテンアミド（１２．３８ｇ、４５ミリモル）を乾燥
ジクロルメタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液を０
℃に冷却し、クロルオキシミド酢酸エチル（７．５０
ｇ、４９．５ミリモル）を少量づつ添加した。反応混合
物を−５℃〜０℃で２４時間撹拌し、次いで水（２００
ｍｌ）上に注いだ。水性層をジクロルメタン（１００ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶
液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、次
いでＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸発させて５−メチ
ル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（１０．９１
ｇ、７６％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１５１
〜１５３℃（酢酸エチルから）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３１２０；１７００；１６７０；１６２０；１５８０；
１５０５；１３３５；１２１５；１０２５；８５０及び
７５０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．６２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．２４（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．
８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，Ａ
ｒＨ）；４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ
2 ）；２．８９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ 3 ）；１．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
トロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル（例１４）の製造 粗製Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−ピロリジル−２
−ブテンアミド（１２．３８ｇ、４５ミリモル）を乾燥
ジクロルメタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液を０
℃に冷却し、クロルオキシミド酢酸エチル（７．５０
ｇ、４９．５ミリモル）を少量づつ添加した。反応混合
物を−５℃〜０℃で２４時間撹拌し、次いで水（２００
ｍｌ）上に注いだ。水性層をジクロルメタン（１００ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶
液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、次
いでＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸発させて５−メチ
ル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（１０．９１
ｇ、７６％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１５１
〜１５３℃（酢酸エチルから）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３１２０；１７００；１６７０；１６２０；１５８０；
１５０５；１３３５；１２１５；１０２５；８５０及び
７５０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．６２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．２４（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．
８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，Ａ
ｒＨ）；４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ
2 ）；２．８９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ 3 ）；１．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
【００３２】工程Ｄ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸の製造 ５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カル
バモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
（７．９８ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）
に溶解して撹拌した溶液を濃Ｈ2 ＳＯ4 （７．５ｍｌ）
と水（５０ｍｌ）との溶液により処理した。溶液を５０
℃に４８時間加熱し、次いで冷却した。減圧下にＴＨＦ
を蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフ
ェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボ
ン酸（４．５８ｇ、６３％）が白色結晶固体として得ら
れた。Ｍｐ＝２６０〜２６１℃（分解）（酢酸エチルか
ら）。 ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２７００；１７１５；１６７５；１６２５；
１５７５；１５０５；１３３５及び１１０５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．４５（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．３３（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．９２
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；
６．５０−４．００（１Ｈ，ｂｓ，−ＣＯ2 Ｈ）；２．
６７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ 3 ）
トロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸の製造 ５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カル
バモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
（７．９８ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）
に溶解して撹拌した溶液を濃Ｈ2 ＳＯ4 （７．５ｍｌ）
と水（５０ｍｌ）との溶液により処理した。溶液を５０
℃に４８時間加熱し、次いで冷却した。減圧下にＴＨＦ
を蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフ
ェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボ
ン酸（４．５８ｇ、６３％）が白色結晶固体として得ら
れた。Ｍｐ＝２６０〜２６１℃（分解）（酢酸エチルか
ら）。 ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２７００；１７１５；１６７５；１６２５；
１５７５；１５０５；１３３５及び１１０５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．４５（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．３３（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．９２
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；
６．５０−４．００（１Ｈ，ｂｓ，−ＣＯ2 Ｈ）；２．
６７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ 3 ）
【００３３】例１に記載した態様と類似の態様によっ
て、下記の化合物を製造した。例２ ：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモイ
ル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸例３ ：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸例４ ：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸例５ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリ
フルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸例６ ：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸
て、下記の化合物を製造した。例２ ：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモイ
ル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸例３ ：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸例４ ：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸例５ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリ
フルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸例６ ：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸
【００３４】例７：５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリ
フルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イ
ソオキサゾールカルボン酸
フルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イ
ソオキサゾールカルボン酸
【００３５】工程Ａ：Ｎ−［４−（トリフルオルメチル
チオ）フェニル］−３−オキソブタンアミドの製造 ４−（トリフルオルメチルチオ）アニリン（７．７２
ｇ、４０ミリモル）とアセト酢酸エチル（５．２ｇ、４
０ミリモル）と乾燥トルエン（８０ｍｌ）との混合物を
ジーン−スタークトラップを使用して８時間還流して反
応中に生成したエタノールを除去した。反応混合物を氷
浴内で冷却してＮ−［４−（トリフルオルメチルチオ）
フェニル］−３−オキソブタンアミド（１０．４８ｇ、
９５％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１２０〜１
２２℃。
チオ）フェニル］−３−オキソブタンアミドの製造 ４−（トリフルオルメチルチオ）アニリン（７．７２
ｇ、４０ミリモル）とアセト酢酸エチル（５．２ｇ、４
０ミリモル）と乾燥トルエン（８０ｍｌ）との混合物を
ジーン−スタークトラップを使用して８時間還流して反
応中に生成したエタノールを除去した。反応混合物を氷
浴内で冷却してＮ−［４−（トリフルオルメチルチオ）
フェニル］−３−オキソブタンアミド（１０．４８ｇ、
９５％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１２０〜１
２２℃。
【００３６】工程Ｂ：３−ピロリジル−Ｎ−［４−（ト
リフルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド
の製造 Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−３
−オキソブタンアミド（１１．０８ｇ、４０ミリモル）
とピロリジン（３．４１ｇ、４８ミリモル）とベンゼン
（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップ
を使用して１時間還流して水を分離した。反応混合物を
氷浴内で冷却して３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１
２．５７ｇ、９５％）を白色結晶固体として得た。
リフルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド
の製造 Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−３
−オキソブタンアミド（１１．０８ｇ、４０ミリモル）
とピロリジン（３．４１ｇ、４８ミリモル）とベンゼン
（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップ
を使用して１時間還流して水を分離した。反応混合物を
氷浴内で冷却して３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１
２．５７ｇ、９５％）を白色結晶固体として得た。
【００３７】工程Ｃ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ト
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２０）の製造 粗製３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフルオルメチル
チオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１１．５５ｇ、
３５ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（１５０ｍｌ）に
加えてなる懸濁液を０℃に冷却し、クロルオキシミド酢
酸エチル（６．６７ｇ、４４ミリモル）を添加した。反
応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍ
ｌ）上に注いだ。有機相を分離し、水性層をジクロルメ
タン（２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物
を１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3
溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。溶媒を蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−
トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３
−イソオキサゾールカルボン酸エチル（９．７４ｇ、７
４％）が白色結晶固体として得られた。Ｍｐ＝１１７〜
１１８℃（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）か
ら）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３１２０；１７１０；１６８０；１６１５；１３２５；
１２１０及び１１３５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．３２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．７９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；２．８８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ
3 ）；１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ）
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２０）の製造 粗製３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフルオルメチル
チオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１１．５５ｇ、
３５ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（１５０ｍｌ）に
加えてなる懸濁液を０℃に冷却し、クロルオキシミド酢
酸エチル（６．６７ｇ、４４ミリモル）を添加した。反
応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍ
ｌ）上に注いだ。有機相を分離し、水性層をジクロルメ
タン（２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物
を１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3
溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。溶媒を蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−
トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３
−イソオキサゾールカルボン酸エチル（９．７４ｇ、７
４％）が白色結晶固体として得られた。Ｍｐ＝１１７〜
１１８℃（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）か
ら）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３１２０；１７１０；１６８０；１６１５；１３２５；
１２１０及び１１３５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．３２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．７９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；２．８８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ
3 ）；１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ）
【００３８】工程Ｄ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ト
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸の製造 水酸化リチウム一水塩（１．８５ｇ、４４ミリモル）を
水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（２５
０ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウ
ム溶液に５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメ
チルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾ
ールカルボン酸エチル（７．４８ｇ、２０ミリモル）を
少量づつ添加し、生じた混合物を−１５℃に５時間撹拌
し、その間に水（７５ｍｌ）を少量づつ添加した。反応
混合物をろ過し、ろ液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２
ＮＨＣｌで酸性化して５−メチル−４−［Ｎ−（４−ト
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸（６．７３ｇ、９７％）を
白色固体として得た。Ｍｐ＝１５８〜１５９℃（分解）
（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２４００；１７２０；１６８０；１６２０；
１１３５及び１１１０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．０８（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６６（３Ｈ，ｓ，−Ｃ
Ｈ 3 ）
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸の製造 水酸化リチウム一水塩（１．８５ｇ、４４ミリモル）を
水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（２５
０ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウ
ム溶液に５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメ
チルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾ
ールカルボン酸エチル（７．４８ｇ、２０ミリモル）を
少量づつ添加し、生じた混合物を−１５℃に５時間撹拌
し、その間に水（７５ｍｌ）を少量づつ添加した。反応
混合物をろ過し、ろ液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２
ＮＨＣｌで酸性化して５−メチル−４−［Ｎ−（４−ト
リフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸（６．７３ｇ、９７％）を
白色固体として得た。Ｍｐ＝１５８〜１５９℃（分解）
（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２４００；１７２０；１６８０；１６２０；
１１３５及び１１１０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．０８（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６６（３Ｈ，ｓ，−Ｃ
Ｈ 3 ）
【００３９】例７に記載した態様と類似の態様によっ
て、下記の化合物を製造した。例８ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリ
フルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸
て、下記の化合物を製造した。例８ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリ
フルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸
【００４０】例９：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸
【００４１】工程Ａ：３−シクロプロピル−３−オキソ
−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］プロパ
ンアミドの製造 ３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（１
０．１４ｇ、６５ミリモル）と４−アミノベンゾトリフ
ルオリド（１０．４７ｇ、６５ミリモル）と乾燥トルエ
ン（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラッ
プを使用して８時間還流して反応中に生成したエタノー
ルを除去した。反応混合物を冷却し、石油エーテル（Ｂ
ｐ＝４０〜６０℃）を添加して３−シクロプロピル−３
−オキソ−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニ
ル］プロパンアミド（１６．４４ｇ、９３％）を白色結
晶固体として得た。Ｍｐ＝１３１〜１３２℃。
−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］プロパ
ンアミドの製造 ３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（１
０．１４ｇ、６５ミリモル）と４−アミノベンゾトリフ
ルオリド（１０．４７ｇ、６５ミリモル）と乾燥トルエ
ン（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラッ
プを使用して８時間還流して反応中に生成したエタノー
ルを除去した。反応混合物を冷却し、石油エーテル（Ｂ
ｐ＝４０〜６０℃）を添加して３−シクロプロピル−３
−オキソ−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニ
ル］プロパンアミド（１６．４４ｇ、９３％）を白色結
晶固体として得た。Ｍｐ＝１３１〜１３２℃。
【００４２】工程Ｂ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２２）の製
造 ３−シクロプロピル−３−オキソ−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチル）フェニル］プロパンアミド（１３．５５
ｇ、５０ミリモル）、溶融顆粒状塩化カルシウム（８〜
１６メッシュ、６．５ｇ）、乾燥ピロリジン（３．５５
ｇ、５０ミリモル）及び乾燥エーテル（３５０ｍｌ）の
混合物を室温で３時間撹拌した。生成した化合物３−シ
クロプロピル−３−ピロリジル−［Ｎ−（４−トリフル
オルメチル）フェニル］−２−プロペンアミドを単離し
ないでその場で反応させた。反応混合物を０℃に冷却
し、クロルオキシミド酢酸エチル（１１．３７ｇ、７５
ミリモル）を少量づつ添加し、次いで乾燥トリエチルア
ミン（７．５８ｇ、７５ミリモル）を乾燥エーテル（１
０ｍｌ）に溶解したものを１０分間で滴下した。混合物
を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。３０分
間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍｌ）上に注
ぎ、有機層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍｌ）
で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶液
（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍｌ）
で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し、最後に蒸発乾固
させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（珪藻
土６０Ｈ、１２０ｇ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると
５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメ
チル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル（１２．５４ｇ、６８％）が白色結晶
固体として得られた。Ｍｐ＝１００〜１０１℃（石油エ
ーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３０９０；１７１０；１６７０；１６０５；１３２５；
１１１０及び８４５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．３１（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；３．３８−３．２４（１Ｈ，
ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，−ＣＨ3 ）；１．４０−１．２３（４Ｈ，
ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２２）の製
造 ３−シクロプロピル−３−オキソ−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチル）フェニル］プロパンアミド（１３．５５
ｇ、５０ミリモル）、溶融顆粒状塩化カルシウム（８〜
１６メッシュ、６．５ｇ）、乾燥ピロリジン（３．５５
ｇ、５０ミリモル）及び乾燥エーテル（３５０ｍｌ）の
混合物を室温で３時間撹拌した。生成した化合物３−シ
クロプロピル−３−ピロリジル−［Ｎ−（４−トリフル
オルメチル）フェニル］−２−プロペンアミドを単離し
ないでその場で反応させた。反応混合物を０℃に冷却
し、クロルオキシミド酢酸エチル（１１．３７ｇ、７５
ミリモル）を少量づつ添加し、次いで乾燥トリエチルア
ミン（７．５８ｇ、７５ミリモル）を乾燥エーテル（１
０ｍｌ）に溶解したものを１０分間で滴下した。混合物
を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。３０分
間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍｌ）上に注
ぎ、有機層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍｌ）
で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶液
（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍｌ）
で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し、最後に蒸発乾固
させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（珪藻
土６０Ｈ、１２０ｇ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると
５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメ
チル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル（１２．５４ｇ、６８％）が白色結晶
固体として得られた。Ｍｐ＝１００〜１０１℃（石油エ
ーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３０９０；１７１０；１６７０；１６０５；１３２５；
１１１０及び８４５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） δ１１．３１（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；３．３８−３．２４（１Ｈ，
ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，−ＣＨ3 ）；１．４０−１．２３（４Ｈ，
ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
【００４３】工程Ｃ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸の製造 水酸化リチウム一水塩（２．１４ｇ、５１ミリモル）を
水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（７５
ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウム
溶液に、５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸エチル（８．４６ｇ、２３ミリモ
ル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液を
２０分間で添加し、生じた混合物を−２０℃〜−１５℃
に１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水（４
００ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性化して５−シク
ロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸（６．８９ｇ、８８％）を白色固体として得
た。Ｍｐ＝１６０〜１６１℃（分解）（エーテル／石油
エーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２３００；１７１５；１６３５；１６００；
１５６５；１３２５及び１１２０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．１３（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６０−２．４９（１
Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．３１−１．１３
（４Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸の製造 水酸化リチウム一水塩（２．１４ｇ、５１ミリモル）を
水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（７５
ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウム
溶液に、５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸エチル（８．４６ｇ、２３ミリモ
ル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液を
２０分間で添加し、生じた混合物を−２０℃〜−１５℃
に１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水（４
００ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性化して５−シク
ロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸（６．８９ｇ、８８％）を白色固体として得
た。Ｍｐ＝１６０〜１６１℃（分解）（エーテル／石油
エーテル（４０〜６０℃）から）。ＩＲ スペクトル（ＫＢｒ） ３６００−２３００；１７１５；１６３５；１６００；
１５６５；１３２５及び１１２０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ１１．１３（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６０−２．４９（１
Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．３１−１．１３
（４Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
【００４４】例９に示した態様と類似の態様により、下
記の化合物を製造した。例１０ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸例１１ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸例１２ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸例１３ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸
記の化合物を製造した。例１０ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−
３−イソオキサゾールカルボン酸例１１ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸例１２ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸例１３ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００４５】例１の工程Ｃ（例１４）に示した態様と類
似の態様によって、例２〜６の化合物の各エチルエステ
ルを製造した。例１５ ：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモ
イル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エ
チル例１６ ：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル例１７ ：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル例１８ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−ト
リフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸エチル例１９ ：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル
似の態様によって、例２〜６の化合物の各エチルエステ
ルを製造した。例１５ ：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモ
イル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エ
チル例１６ ：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル例１７ ：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル例１８ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−ト
リフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸エチル例１９ ：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニ
ル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾール
カルボン酸エチル
【００４６】例７の工程Ｃ（例２０）に示した態様と類
似の態様により、例８の化合物のエチルエステルを製造
した。例２１ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−ト
リフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イ
ソオキサゾールカルボン酸エチル
似の態様により、例８の化合物のエチルエステルを製造
した。例２１ ：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−ト
リフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イ
ソオキサゾールカルボン酸エチル
【００４７】例９の工程Ｂ（例２２）に示した態様と類
似の態様によって、例１０〜１３の化合物の各エチルエ
ステルを製造した。例２３ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル例２４ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸エチル例２５ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸エチル例２６ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
似の態様によって、例１０〜１３の化合物の各エチルエ
ステルを製造した。例２３ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル例２４ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオ
キサゾールカルボン酸エチル例２５ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフ
ルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソ
オキサゾールカルボン酸エチル例２６ ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル
−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル
−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
【００４８】例１〜２６の化合物のスペクトルデータ、
収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００５０】合成法１を例１に従って以下に概略的に示
す。
す。
【化１３】
【００５１】合成法２を例７に従って以下に概略的に示
す。
す。
【化１４】
【００５２】合成法３を例９に従って以下に概略的に示
す。
す。
【化１５】
【００５３】例２７ 下記の処方に従う錠剤を調整した。 ・例１の化合物 ２０ｍｇ ・補助剤 １条１５０ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）
アリン酸マグネシウム）
【００５４】薬物動態学的データ Ｒ5 がメチル基を表わす例８の化合物と、これに相当す
るＲ5 が水素原子を表わす既知の化合物との間の薬物動
態学的比較を行った。各化合物をマウスに３０ｍｇ／ｋ
ｇの薬量で経口投与し、親化合物及び相当する活性代謝
産物の血漿中濃度を投与後の種々の時点で測定した。結
果を図１及び図２に示す。これらの結果は、既知化合物
の活性代謝産物の半減期が３７時間の範囲にあり、投与
してから７２時間後でも代謝産物が検出できた。これに
対して、例８の化合物は４時間以内の半減期を持つ活性
代謝産物を形成し、投与してから２４時間後には代謝産
物は検出できなかった。従って、例８の化合物における
メチル置換基の存在は明らかに改善された薬物動態を与
える。
るＲ5 が水素原子を表わす既知の化合物との間の薬物動
態学的比較を行った。各化合物をマウスに３０ｍｇ／ｋ
ｇの薬量で経口投与し、親化合物及び相当する活性代謝
産物の血漿中濃度を投与後の種々の時点で測定した。結
果を図１及び図２に示す。これらの結果は、既知化合物
の活性代謝産物の半減期が３７時間の範囲にあり、投与
してから７２時間後でも代謝産物が検出できた。これに
対して、例８の化合物は４時間以内の半減期を持つ活性
代謝産物を形成し、投与してから２４時間後には代謝産
物は検出できなかった。従って、例８の化合物における
メチル置換基の存在は明らかに改善された薬物動態を与
える。
【００５５】薬理学的活性 生物学的試験方法 試験１ ： カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯＲ） ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。試験２ ： 遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｍ） １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量
の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパ
ッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足に
は対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用
ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目に
は２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に
経口投与する。試験３ ： 遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｒ） ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原を右後ろ足
のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の
足には対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物は、４
日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そして
抗原誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。これ
らの試験の結果を下記の表IIに示す。薬量はｍｇ／ｋｇ
（経口）単位で示す。
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。試験２ ： 遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｍ） １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量
の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパ
ッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足に
は対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用
ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目に
は２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に
経口投与する。試験３ ： 遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｒ） ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原を右後ろ足
のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の
足には対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物は、４
日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そして
抗原誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。これ
らの試験の結果を下記の表IIに示す。薬量はｍｇ／ｋｇ
（経口）単位で示す。
【００５６】
【表７】
【図１】既知化合物の薬物動態を示すグラフである。
【図２】本発明の例８の化合物の薬物動態を示すグラフ
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サループ・シング・マタルー イギリス国ウィルトシャー、クリックレイ ド、ホプキンズ・オーチャド１ (72)発明者 ルドルフ・シュライエルバハ ドイツ国ホーフハイム、フィンケンヴェー ク10 (72)発明者 ロバート・ウェストウッド イギリス国オクソン、キングストン・バグ ピュイズ、ライムズ・クロース６
Claims (14)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、Ｒ1 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、 Ｒ2 は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基又は３
〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わ
し、 Ｒ3 は−ＣＯＯＨ基又は−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6
基は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す）を表わし、 Ｒ4 はハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＳＣＨ
3 基、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルカルボニル基、Ｃ3 〜Ｃ6
−シクロアルキルカルボニル基、−ＣＸ3 基、−ＷＣＸ
3 基、−（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3
基、−Ｗ（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｗ（ＣＨ2 ）n Ｃ
Ｘ3 基（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｗは酸素
又は硫黄原子を表わし、ｎは１、２又は３を表わす）を
表わし、 Ｒ5 は水素原子、１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基を表わす。ただし、Ｒ2 が１〜３個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、Ｒ1 が水素原子を表わし且つ
Ｒ4 がハロゲン原子、−ＣＸ3 基、−（ＣＨ2 ）n ＣＸ
3 基、−（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基、−ＯＣＸ3 基、−Ｏ
（ＣＸ2 ）n ＣＸ3 基又は−Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＸ3 基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは１〜３を表
わす）を表わすときは、Ｒ5 は水素原子ではないものと
する｝の化合物並びにそれらの塩基付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 がメチル
基又はシクロプロピル基を表わし、Ｒ4 がハロゲン原
子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基
又は−ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ5 が水素原子、メチル、
エチル又はシクロプロピル基を表わす請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ｒ4 が−ＣＦ3 基、−ＯＣＦ3 基又は−
ＳＣＦ3 基を表わし、Ｒ5 が水素原子又はメチル基を表
わす請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 下記の化合物： ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチ
オ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカ
ルボン酸 ・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフル
オルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキ
サゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオル
メチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサ
ゾールカルボン酸 ・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−
トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−
イソオキサゾールカルボン酸 ・これらの塩基付加塩。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、次式（II） 【化２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１で定義
した通りである）の化合物を次式(III) 【化３】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ6 は請求
項１で定義した通りである）の化合物と反応させて、Ｒ
3 が−ＣＯＯＲ6 基を表わし且つＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ
5 及びＲ6 が前記の通りである式（Ｉ）の化合物を製造
し、次いで所望により得られた化合物をけん化して、Ｒ
3 が−ＣＯＯＨ基を表わし且つＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ
5 が前記の通りである式（Ｉ）の化合物を製造すること
を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項６】 式（II）の化合物が、次式（IV） 【化４】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１で定義
した通りである）の化合物をピロリジンと反応させるこ
とにより製造される請求項５記載の製造法。 - 【請求項７】 式（II）の化合物を式(III) の化合物と
その場で反応させる請求項６記載の製造法。 - 【請求項８】 式（IV）の化合物が、次式（Ｖ） 【化５】 （ここで、Ｒ2 は請求項１で定義した通りである）の化
合物を次式（VI） 【化６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１で定義した通
りである）の化合物と反応させることにより製造される
請求項６又は７記載の製造法。 - 【請求項９】 式（IV）の化合物が、次式(VII) Ｒ2 −ＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｅｔ (VII) （ここで、Ｒ2 は請求項１で定義した通りである）の化
合物を請求項８記載のような式（VI）の化合物と反応さ
せることにより製造される請求項６又は７記載の製造
法。 - 【請求項１０】 １種以上の製薬用キャリア及び（又
は）補助剤と共に請求項１〜４のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物。 - 【請求項１１】 薬剤として使用するための請求項１〜
４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製
薬上許容できる塩基付加塩並びに請求項１０記載の組成
物。 - 【請求項１２】 リューマチ様関節炎及び免疫性又は非
免疫性の慢性炎症性疾病の治療に使用するための請求項
１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及びそれら
の製薬上許容できる塩基付加塩並びに請求項１０記載の
組成物。 - 【請求項１３】 請求項５記載の式（II）の化合物。
- 【請求項１４】 請求項６記載の式（IV）の化合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866646A (en) * | 1996-04-23 | 1999-02-02 | Radosta; Joseph A. | Polyolefin film, compositions and resins useable therefor and related making method |
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|---|---|---|---|---|
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