JP3723589B2

JP3723589B2 - イソオキサゾール誘導体

Info

Publication number: JP3723589B2
Application number: JP25902694A
Authority: JP
Inventors: エリザベス・アン・クウォー; ロバート・ウェストウッド
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 2005-12-07
Anticipated expiration: 2020-12-07
Also published as: GR3034023T3; GB9320299D0; DE69424734D1; EP0646578B1; PT646578E; US5476866A; US5506249A; CA2133140C; DE69424734T2; JPH07149743A; EP0646578A1; DK0646578T3; CA2133140A1; ES2146643T3; ATE193531T1

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規なフェニルカルボキサミドイソオキサゾール誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９１／１７７４８にはある種のイソオキサゾール誘導体及びそれらの薬剤としての用途が記載されている。
また、ＥＰ−Ａ−３２６１０７には、抗関節炎性のβ−シクロアルキル−β−オキソプロピオニトリル及びそれらの製造法が開示されている。
さらに、ＥＰ−Ａ−３２６１０８及びＦＲ−Ａ−２３１３０３１には、ある種のアルキル置換イソオキサゾール誘導体が開示されている。
また、ＥＰ−Ａ−４４０５０３には、３個の異なる基により置換されており、かつ、抗炎症性の疾病の治療に使用することができるイソオキサゾール誘導体が記載されている。
【０００３】
しかして、本発明を一つの面から見れば、次式（Ｉ）
【化４】

｛ここで、
Ｒ₁は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｒ₂は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、
Ｒ₄はハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＳＣＨ₃基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルカルボニル基、−ＣＸ₃基、−ＷＣＸ₃基、−（ＣＨ₂）_nＣＸ₃基、−（ＣＸ₂）_nＣＸ₃基、−Ｗ（ＣＸ₂）_nＣＸ₃基、又は−Ｗ（ＣＨ₂）_nＣＸ₃基を表わし（これらの基において、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｗは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１、２又は３を表わす）、
Ｒ₅はメチル基を表わす。｝
の化合物及びそれらの塩類が提供される。
もちろん、本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体まで及ぶことを理解されたい。
【０００４】
ここで、用語「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」とは、本発明で使用するときは、シクロプロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味する。
用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「ハロゲン原子」は、本発明で使用するときは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【０００５】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ₁が水素原子を表わし、Ｒ₂がシクロプロピル基を表わし、Ｒ₄がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ₃基、−Ｃ₂Ｆ₅基、−ＯＣＦ₃基又は−ＳＣＦ₃基を表わし、Ｒ₅がメチル基を表わす化合物である。
【０００６】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ₄ がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基又は−ＣＦ₃ 基を表わし、Ｒ₅ がメチル基を表わす化合物である。
【０００７】
そのうちでも特に好ましい化合物は、Ｒ₄ が臭素若しくは塩素原子、ニトリル基又は−ＣＦ₃ 基を表わし、Ｒ₅ がメチル基を表わす化合物である。
【０００９】
さらに好ましい化合物は、下記の化合物
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−ブロム−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−トリフルオルメチル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・これらの塩類
である。
【００１０】
本発明の化合物は、例えば、下記のような方法により製造することができる。もちろん、これらの方法は本発明の他の主題である。
【００１１】
例えば、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ が前記の通りである式（Ｉ）の化合物は、次式（II）
【化５】

（ここで、Ｒ₁ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ は前記の通りである）
の化合物を次式(III)
【化６】

（ここで、Ｒ₂ は前記の通りである）
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１２】
式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はテトラヒドロフランのような無水の有機溶媒の存在下に及びジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に周囲温度で行われる。
式（II）の化合物と式(III) の化合物の官能性誘導体との反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はジエチルエーテルのような無水の有機溶媒の存在下に及びピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に低温で行われる。
【００１３】
式(III) の化合物の官能性誘導体が使用される場合には、これは、好ましくは酸ハロゲン化物、特に酸クロリドである。式(III) の酸クロリドは、例えば、式(III) の化合物を塩化チオニル又は五塩化リンとその場で反応させることにより製造することができる。
【００１４】
前記の方法に使用される式（II）の化合物は、一般的には既知のものであるか、又はそれ自体知られた方法により相当するニトロベンゼンをジアゾ化し、次いで還元するこにより製造することができる。使用されるニトロアニリンは、例えば、Ｔ．Ｐ．シュラ他により「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」（１９８８），１８，（１６−１７）２１６１−５に記載のように製造することができる。式（II）のある種のアニリンは、ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−２０６９５１に記載の方法により又は相当するニトロベンゼンの還元により製造することができる。
また、前記の方法で使用される式(III) の化合物も既知の化合物であるか又は文献、例えばＥＰ−Ａ−３２６１０７に記載の方法により製造することができる。
【００１５】
本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を有する。特に重要なものは、その顕著な抗増殖活性、抗炎症活性及び抗腫瘍活性である。これらは、刺激剤及び遅延過敏性反応により引き起こされた炎症反応を、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害することによって抑制する。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。
従って、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類は薬剤として有用である。
【００１６】
本発明を他の面から見れば、前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類の薬剤としての用途が提供される。
さらに有益なことは、Ｒ₅がメチル基を表わす本発明の化合物により示される。このメチル置換基の存在が、このメチル置換基のない相当する化合物よりも短い代謝半減期を本発明の化合物に持たせることになることが示された。このことはさらに実験の部で示す。従って、Ｒ₅がメチル基を表わすこのような化合物は薬剤として使用するのに特に好ましい化合物の例である。
【００１７】
これらの薬剤は、例えば、腫瘍、リウマチ様関節炎並びに免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、移植片対宿主病、移植反応、ぶどう膜炎、乾癬、癌、糖尿病、臓器移植後の急性又は慢性拒絶反応の予防、血管形成後の再狭窄）の治療に有用である。
有効な薬量は、使用する化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例えば経口投与により１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。
【００１８】
本発明の別の観点によれば、１種以上の製薬用担体及び（又は）補助剤と共に前記のような式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類の少なくとも１種を活性成分として含む製薬組成物が提供される。
薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類は経口的、直腸又は非経口的経路で投与するための製薬組成物中に配合することができる。
【００１９】
これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、座薬、溶液（例えば注射用）の形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００２０】
本発明のさらに他の観点によれば、人又は動物の患者に前記のような式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類の有効量を投与することからなる腫瘍、リウマチ様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病の治療法が提供される。
【００２１】
【実施例】
ここで、本発明の実施例を例示するが、本発明はこれらにより制限されるものではない。
【００２２】
例１：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−ブロム−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【化７】

５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸（３．３３ｇ、２１．７ミリモル）と塩化チオニル（２５ｍｌ）を９０分間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下に蒸発させ、残留物をトルエンと共に２回共沸蒸留した。別に、４−ブロム−３−メチルアニリン（４．０ｇ、２１．７ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（１２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、それぞれジクロルメタン（１０ｍｌ）に溶解した酸クロリド及びピリジン（２．４ｍｇ、３０ミリモル）を同時に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を塩水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、で乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、ジクロルメタンを減圧下に除去して褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％、ＭｅＯＨ−９８ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）すると淡褐色油状物が得られた。これは放置すると結晶化した。エタノール／水から再結晶すると生成物がクリーム色針状結晶として得られた。Ｍｐ＝１３３−１３５℃。
【００２３】
例１に記載した方法と類似の態様で、出発物質として適当な置換アニリンを使用して下記の化合物を製造した。
例２：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
例３：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
例４：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
例５：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
例６：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−トリフルオルメチル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【００２４】
例１〜６についてのスペクトルデータ、収率、融点及び分析データを下記の表Ｉに示す。
【表１】

【表２】

【００２５】
例７
下記の処方に従って錠剤を調製した。
・例１の化合物・・・２０ｍｇ
・補助剤・・・１錠１５０ｍｇとするに十分な量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００２６】
薬理学的活性
生化学的試験方法
１．カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−Ｒ）（試験１）
ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶解した１ｍｇのカラジーナンを右の後ろ足のパッドに注入する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足の水腫の応答を３時間後に評価する。結果を下記の表IIに示す。
【００２７】
２．遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｍ）（試験２）
１ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することによりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右の後ろ足のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に経口投与する。結果を下記の表IIに示す。
【００２８】
３．遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｒ）（試験３）
０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。ＤＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｒｌｏｓｉｓ）抽出抗原を右の後ろ足のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。
被検化合物は、４日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そして抗原誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
これらの試験の結果を下記の表IIに示す。薬量はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【００２９】
【表３】

【００３０】
４．補助剤による関節炎（試験４）
研究はパーソンの方法（Ａｒｔｈｒｉｔ．Ｒｈｅｕｍ．２，ｐ．４４（１９５９））によって行った。使用された実験動物は、体重が１３０〜２００ｇのウイスター・ルイス種の雄のラットであた。被検化合物は、免疫処置の開始日から１２日間にわたり毎日経口投与（ｐｏ）した。対照群の動物にはビヒクルのみを与えた。実験群と対照群のそれぞれは６匹の動物からなっていた。活性を決定するのに使用した基準は、未処理対照群と比較した足の体積増加の減少率％であった。結果を下記の表III に示す。
【００３１】
５．逆受動的アルサス反応（試験５）
抗体による攻撃の１時間前に、ウイスターラット（雄又は雌、体重１２０〜２００ｇ）に被検化合物を経口投与した。この予備処置期間の後、右の後ろ足にヤギ抗ラット血清を足底下に注射することにより反応を誘発させた。対照例としての左の後ろ足には食塩水のみを与えた。
抗体による攻撃の直前及び４時間後に足の体積を測定した。
試験結果を下記の表III に示す。薬量はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【００３２】
【表４】

【００３３】
６．速度論的データ
既知の化合物、即ち、５−シクロプロピル−Ｎ−（４−トリフルオルメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミドと本発明の化合物、即ち例５及び６の化合物との間で比較を行った。
化合物をマウスに３０ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与し、血中濃度を７２時間モニターした。
得られた結果は、既知の化合物の固有の代謝半減期がほぼ２１．４時間であったのに対して、本発明の例５及び６の両化合物については半減期はこの値の約１／３、即ち７．１時間（例５）及び８．２時間（例６）であることを示した。
これらの結果は、本発明の化合物において置換基Ｒ₅ としてのメチル基によって与えられる代謝速度上の利点を立証している。

Claims

次式（Ｉ）

｛ここで、
Ｒ₁は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｒ₂は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、
Ｒ₄はハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＳＣＨ₃基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルカルボニル基、−ＣＸ₃基、−ＷＣＸ₃基、−（ＣＨ₂）_nＣＸ₃基、−（ＣＸ₂）_nＣＸ₃基、−Ｗ（ＣＸ₂）_nＣＸ₃基、又は−Ｗ（ＣＨ₂）_nＣＸ₃基を表わし（これらの基において、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｗは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１、２又は３を表わす）、
Ｒ₅はメチル基を表わす。｝
の化合物又はそれらの塩類。
Ｒ₁が水素原子を表わし、Ｒ₂がシクロプロピル基を表わし、Ｒ₄がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ₃基、−Ｃ₂Ｆ₅基、−ＯＣＦ₃基又は−ＳＣＦ₃基を表わし、Ｒ₅がメチル基を表わす請求項１記載の化合物又はそれらの塩類。
Ｒ₄がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基又は−ＣＦ₃基を表わし、Ｒ₅がメチル基を表わす請求項１又は２記載の化合物又はそれらの塩類。
Ｒ₄が臭素若しくは塩素原子、ニトリル基又は−ＣＦ₃基を表わし、Ｒ₅がメチル基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はそれらの塩類。
下記の化合物
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−ブロム−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・５−シクロプロピル−Ｎ−（４−トリフルオルメチル−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
・これらの塩類
よりなる群から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はそれらの塩類。
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）

（ここで、Ｒ₁、Ｒ₄及びＲ₅は請求項１に記載の通りである）
の化合物を次式(III)

（ここで、Ｒ₂は請求項１に記載の通りである）
の化合物と反応させることからなる式（II）の化合物の製造法。
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる抗炎症剤。
Ｒ₅がメチル基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる抗炎症剤。
１種以上の製薬用担体及び（又は）補助剤と共に活性成分として請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩類を含有する抗炎症剤組成物。