JP3334988B2 - 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用 - Google Patents

新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用

Info

Publication number
JP3334988B2
JP3334988B2 JP34951193A JP34951193A JP3334988B2 JP 3334988 B2 JP3334988 B2 JP 3334988B2 JP 34951193 A JP34951193 A JP 34951193A JP 34951193 A JP34951193 A JP 34951193A JP 3334988 B2 JP3334988 B2 JP 3334988B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
cyclopropyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP34951193A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06211793A (ja
Inventor
エリザベス・アン・クオー
Original Assignee
アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム filed Critical アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Publication of JPH06211793A publication Critical patent/JPH06211793A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3334988B2 publication Critical patent/JP3334988B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規の２−シアノ−
３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを
含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用に関す
る。
【０００２】
【発明の説明】本発明に従えば、一般式（Ｉ）：
【化１０】 ｛式中、Ａ、Ｂ及びＥはそれぞれ基＝ＣＨ−又は窒素原
子を表わし、但しＡ、Ｂ又はＥの少なくとも１つは窒素
原子を表わし、Ｒは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基
又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 は、 ・Ｒ2 とＲ3 とが同一であっても異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ2 基、シアノ
基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状アルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状アルキルチオ基、基−ＣＯ−Ｒ4
（ここで、Ｒ4は水素原子、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基又は３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル基を表わす）又は−（Ｃ
Ｈ2)m −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)m −ＣＸ3 、−Ｓ−
（ＣＨ2)m −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＸ 2)m −ＣＸ3 及び−
Ｓ−（ＣＸ2)m −ＣＸ3 （ここで、ｍは０、１、２又は
３を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）から選択され
る基を表わすか、或いは ・Ｒ2 とＲ3 とが一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を
表わすかのいずれかである｝の化合物及びその塩基付加
塩が提供される。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての
互変異性形にも及ぶものである。
【０００３】本明細書において用語「１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル基を言う。本明細書において用語
「１〜６個の炭素原子を有するアルキル基」とは、例え
ばメチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基又
は直鎖状若しくは分枝鎖状ブチル、ペンチル若しくはヘ
キシル基を言う。本明細書において「用語３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル基」とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を言う。本明細書において用語「１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ基」とは、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ基又は直鎖状若
しくは分枝鎖状ブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキ
シルオキシ基を言う。本明細書において用語「１〜６個
の炭素原子を有するアルキルチオ基」とは、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ若しくはイソプロピ
ルチオ基又は直鎖状若しくは分枝鎖状ブチルチオ、ペン
チルチオ若しくはヘキシルチオ基を言う。本明細書にお
いて用語「ハロゲン原子」には弗素、塩素、臭素又は沃
素原子が包含されるが、弗素、塩素又は臭素原子が好ま
しい。本明細書において用語「２〜６個の炭素原子を有
するアルケニル基」とは、好ましくは、次式：
【化１１】 の基を言う。本明細書において用語「２〜６個の炭素原
子を有するアルキニル基」とは、好ましくは、次式：
【化１２】 の基を言う。
【０００４】基−（ＣＨ2)m −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)
m −ＣＸ3 、−Ｓ−（ＣＨ2)m −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＸ
2)m −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＸ2)m −ＣＸ3 の例として
は、次の基が挙げられる：ＣＦ3 、−（ＣＨ2)−ＣＦ
3 、−（ＣＨ2)2 −ＣＦ3 、−（ＣＨ2)3 −ＣＦ3 、−
Ｏ−ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)−ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)
2 −ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)3 −ＣＦ3 、−Ｓ−ＣＦ
3 、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −ＣＦ3 、−Ｓ−（ＣＨ2)3 −Ｃ
Ｆ3 、−Ｏ−ＣＦ2 −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−ＣＦ2−Ｃ
Ｆ3 。次式：
【化１３】 の基としては、例えばＮ−（２−クロル−５−ピリジ
ル）−、Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−、Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジ
ル）−、Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−、Ｎ−
（５−ブロム−２−ピリジル）−、Ｎ−（５−ニトロ−
２−ピリジル）−、Ｎ−（４−ピリジル）−及びＮ−
（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−が挙げられる。
【０００５】塩基付加塩は、無機又は有機塩基との塩、
無機塩基と共に形成された塩、例えばナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモ
ニウム塩、又は有機塩基と共に形成された塩、例えばメ
チルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロ
ヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカ
イン、リシン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチル
グルカミンと共に形成された塩であることができる。
【０００６】本発明に従う好ましい化合物は、Ｒがシク
ロプロピル基又は次式：
【化１４】 の基を表わし且つＡ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が前
記の通りであるものである。本発明に従うさらに好まし
い化合物は、Ｒ1 が水素原子又はメチル基を表わし且つ
Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ2 及びＲ3 が前記の通りであるもの
である。本発明に従う特に好ましい化合物は、Ｒ1 が水
素原子又はメチル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 が、Ｒ2 と
Ｒ3 とが同一であっても異なっていてもよく、それぞれ
水素、塩素若しくは臭素原子、シアノ、ニトロ、メチ
ル、シクロプロピル、メトキシ若しくはメチルチオ基、
基−ＣＯ−Ｒ4 （ここで、Ｒ4 は水素原子、メチル基又
はシクロプロピル基を表わす）又は基−（ＣＨ2)m −Ｃ
Ｆ3 、−Ｏ−（ＣＨ2)m −ＣＦ3 、−Ｓ−（ＣＨ2)m −
ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＦ2)m −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（Ｃ
Ｆ2)m −ＣＦ3 （ここで、ｍは０、１、２又は３を表わ
す）を表わすか、或いはＲ2 とＲ3 とが一緒になって基
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−を表わすかのいずれかであり、且つ
Ｒ、Ａ、Ｂ及びＥが前記の通りであるものである。本願
発明に従うさらに特に好ましい化合物は、Ｒがシクロプ
ロピル基を表わし、Ｒ1 が水素原子又はメチル基を表わ
し、Ｒ2 とＲ3 とが同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素、塩素若しくは臭素原子又はメチル、
ニトロ若しくはトリフルオルメチル基を表わし、且つ
Ａ、Ｂ及びＥが前記の通りであるものである。
【０００７】特に好ましい化合物は、次の名称： ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−クロル−５−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−２−
プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジル）−２−
プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（４−ピリジル）−２−プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−２−プロペ
ンアミド、 の化合物及びそれらの塩基付加塩である。
【０００８】本発明に従う化合物は、例えば以下の方法
に従って製造することができ、これらの方法は本発明の
さらなる特徴を構成する。
【０００９】前記の式（Ｉ）の化合物は、例えば、
（ａ）次式（II）：
【化１５】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記の通
りである）の化合物と水素化ナトリウムとを必要に応じ
て触媒の存在下で反応させ、次いで次式(III) ：
【化１６】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の
通りである）の化合物と反応させるか、又は（ｂ）前記
式（II）の化合物と次式（IIIA）：
【化１７】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は追加
的に保護基を有する前記の基Ｒを表わす）の化合物とを
反応させて次式（ＩA)：
【化１８】 （ここで、ＲA 、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前
記の通りである）の化合物を得て、次いで保護基を開裂
させるかのいずれかによって式（Ｉ）においてＲが前記
の通りである化合物を得ることによって製造することが
できる。
【００１０】式（Ｉ）においてＲが３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を表わす化合物は、追加的
に、次式（IV）：
【化１９】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲは前記
の通りである）の化合物と強塩基とを反応させることに
よって製造することができる。
【００１１】上記のいずれかの方法の場合において、所
望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を次いで慣用の方
法によってその塩基付加塩に転化させることができる。
【００１２】式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの
反応は、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのよう
な無水の有機溶媒の存在下で且つ適宜に水素化ナトリウ
ムの溶媒となり得る触媒、例えばイミダゾールの存在下
で実施するのが好ましい。式（II）の化合物と水素化ナ
トリウムとの反応生成物と式(III) 又は（IIIA）の化合
物との反応は、テトラヒドロフラン又はジクロルメタン
のような無水の有機溶媒の存在下で周囲温度又は低温に
おいて実施するのが好ましい。最適温度は、２５℃付近
の場合もあり、０℃付近の場合もあり、−８０℃〜−５
０℃の範囲の場合もある。式(III) 又は（IIIA）の化合
物は、酸塩化物又は酸弗化物であるのが好ましい。式(I
II) の化合物の例としては、弗化プロピニルを挙げるこ
とができる。これは例えばプロピオール酸と弗化ベンゾ
イルとを反応させることによって製造され、続いての反
応混合物中に蒸留することができる。
【００１３】基ＲA が追加的に保護基を有する基Ｒを表
わす場合に、この保護基は例えば、フェニルセレノ基の
ようなアリールセレノ基であることができる。かかる保
護基の除去（脱保護）は、例えば、溶媒の不在下又は混
合有機溶媒、例えばメタノール／ジクロルメタンの存在
下のいずれかにおいて、過酸化水素のような過酸化物を
用いて酸化することによって実施することができる。式
（IV）の化合物と強塩基との反応は、反応媒体の還流温
度において実施するのが好ましい。
【００１４】式（II）の化合物は、次式（Ｖ）：
【化２０】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記の通
りである）の化合物とシアノ酢酸とをジシクロヘキシル
カルボジイミド又は五塩化燐の存在下で且つテトラヒド
ロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の
存在下で反応させることによって製造することができ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミド及び無水テトラヒ
ドロフランの両者の存在下での反応を、下記の実験の項
においては『方法Ａ』と言う。五塩化燐及び無水ジクロ
ルメタンの両者の存在下での反応を、下記の実験の項の
おいては『方法Ｂ』と言う。
【００１５】式（IV）の化合物は、国際公開ＷＯ９１／
１７７４８号に記載された方法と類似の方法に従って、
前記の式（Ｖ）の化合物と次式（VI）：
【化２１】 の酸塩化物とを反応させることによって製造することが
できる。式（VI）の酸塩化物は、対応する酸から製造す
ることができる。この酸は、例えば文献に記載された方
法に従って製造することができ、その文献の例として
は、特にヨーロッパ特許公開第３２６１０７号明細書が
挙げられる。
【００１６】式（Ｉ）の化合物は酸性である。式（Ｉ）
の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基と式（Ｉ）
の化合物とをほぼ化学量論的割合で反応させることによ
って首尾よく製造することができる。この塩は、対応す
る酸性化合物を途中で単離することなく製造することが
できる。
【００１７】本発明に従う化合物は、有益な薬理学的性
質を有する。特に注目すべき性質は、その顕著な抗炎症
活性である。これらは、刺激剤によって引き起こされる
炎症反応及び遅延過敏性反応の両方を、特異的抗原によ
る免疫細胞の活性化を阻害することによって抑制する。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。従って、
式（Ｉ）の化合物及びその塩基付加塩は薬剤として有用
である。
【００１８】本発明をさらなる局面に従えば、前記の式
（Ｉ）の化合物及びその薬理学上許容できる塩基付加塩
の薬剤としての用途が提供される。
【００１９】Ｒがシクロプロピル基又は次式：
【化２２】 の基を表わし且つＡ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が前
記の通りである化合物は、薬剤として用いるのに好まし
い。Ｒ1 が水素原子又はメチル基を表わし且つＲ、Ａ、
Ｂ、Ｅ、Ｒ2 及びＲ3 が前記の通りである化合物もま
た、薬剤として用いるのに好ましい。薬剤として用いる
ための本発明に従う特に好ましい化合物は、Ｒ1 が水素
原子又はメチル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 が、Ｒ2 とＲ
3 とが同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水
素、塩素若しくは臭素原子、シアノ、ニトロ、メチル、
シクロプロピル、メトキシ若しくはメチルチオ基、基−
ＣＯ−Ｒ4 （ここで、Ｒ4 は水素原子、メチル基又はシ
クロプロピル基を表わす）又は基−（ＣＨ2)m−ＣＦ
3 、−Ｏ−（ＣＨ2)m −ＣＦ3 、−Ｓ−（ＣＨ2)m −Ｃ
Ｆ3 、−Ｏ−（ＣＦ2)m −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＦ
2)m −ＣＦ3 （ここで、ｍは０、１、２又は３を表わ
す）を表わすか、或いはＲ2 とＲ3 とが一緒になって基
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表わすかのいずれかであり、且つ
Ａ、Ｂ、Ｅ及びＲが前記の通りであるものである。薬剤
として用いるための本願発明に従うさらに特に好ましい
化合物は、Ｒがシクロプロピル基を表わし、Ｒ1 が水素
原子又はメチル基を表わし、Ｒ2 とＲ3 とが同一であっ
ても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素若しくは
臭素原子又はメチル、ニトロ若しくはトリフルオルメチ
ル基を表わし、且つＡ、Ｂ及びＥが前記の通りであるも
のである。
【００２０】次の名称： ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−クロル−５−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−２−
プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジル）−２−
プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（４−ピリジル）−２−プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
Ｎ−（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−２−プロペ
ンアミド、 の化合物及びそれらの塩基付加塩は、薬剤として用いる
のに特に好ましい。
【００２１】これらの薬剤は、例えば、リウマチ様関節
炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば対宿主性
移植片病、移植反応、ブドウ膜炎）及び癌の治療に有用
である。有効な薬量は、使用する化合物、治療する患者
及び対象とする疾病に応じて変化するが、例えば経口投
与により１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよ
い。
【００２２】本発明のさらなる局面に従えば、活性成分
としての少なくとも１種の前記の式（Ｉ）の化合物又は
その薬理学上許容できる塩基付加塩を１種以上の薬理学
上許容できる希釈剤、担体及び（又は）賦形剤と組合せ
て含む製薬組成物が提供される。薬剤として使用するた
めには、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩基付加塩は経
口、直腸経路で又は非経口で投与するための製薬組成物
中に配合することができる。これらの製薬組成物は、例
えば固体又は液体状であってよく、人間の医薬として慣
用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は
糖衣錠、カプセル（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、
座薬、溶液（例えば注射用）の形であってよい。これら
は慣用的な方法によって製造することができる。活性成
分は、これらの製薬組成物に通常使用される賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保
存剤と共に配合することができる。
【００２３】本発明のさらなる局面に従えば、有効量の
前記の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容できる塩
基付加塩を患者に投与することから成る、人間又は動物
のリウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病
及び癌の治療方法が提供される。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を非限定的な実施例によってさ
らに例示する。
【００２５】例１〜８の出発物質の製造
【００２６】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−クロル−５−ピリジル）−２−プ
ロペンアミド（例１）用の出発物質方法Ａ ０℃において無水テトラヒドロフラン１５０ミリリット
ル中に５−アミノ−２−クロルピリジン９．００ｇ（７
０．０ミリモル）を含有させて撹拌した溶液に、シアノ
酢酸５．９５ｇ（７０．０ミリモル）及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド１４．４４ｇ（７０．０ミリモル）
を添加した。反応を薄層クロマトグラフィーによって監
視し、完了したと思われた時に反応混合物をろ過し、ろ
液を蒸発乾固させた。得られた固体を無水ジクロルメタ
ンで粉状化し、ろ過し、真空乾燥して、Ｎ−（２−クロ
ル−５−ピリジル）−２−シアノアセトアミド１０．５
６ｇを得た（７７％）。
【００２７】この方法に従い且つ示した変更を加えて、
適宜な置換２−アミノピリジンから、下記の実施例のた
めの出発物質を製造した。
【００２８】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−２−プロペンアミド（例２）用の出発物質 生成物をカラムクロマトグラフィー（Sorbsil C60 シリ
カ、６０％ヘキサン／４０％酢酸エチル）によって精製
して、Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）
−２−シアノアセトアミドを得た（５１％）。
【００２９】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジ
ル）−２−プロペンアミド（例３）用の出発物質 シアノ酢酸（１．２当量）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１．２当量）を用いて反応を実施して、Ｎ−
（５−トリフルオルメチル−２−ピリジル）−２−シア
ノアセトアミドを得た（７９％）。
【００３０】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−２−プ
ロペンアミド（例４）用の出発物質 還流下のジクロルメタン中でシアノ酢酸（１当量）及び
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）を用い
て反応を実施した。酢酸エチルで粉状化して、Ｎ−（５
−クロル−２−ピリジル）−２−シアノアセトアミドを
得た（９０％）。
【００３１】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−２−プ
ロペンアミド（例５）用の出発物質 方法Ｂ 無水ジクロルメタン８ミリリットル中に五塩化燐０．５
４ｇ（２．６０ミリモル）を含有させて撹拌した溶液に
シアノ酢酸０．２２ｇ（２．６０ミリモル）を１分かけ
て添加した。得られた溶液を３０分間還流し、次いで反
応容器を窒素によって洗い流した。２−アミノ−５−ブ
ロムピリジン０．３０ｇ（１．７３ミリモル）を添加
し、還流を続けた。反応を薄層クロマトグラフィーによ
って監視し、完了した時に反応混合物を水（４ミリリッ
トル）中に注いだ。３０分間撹拌した後に、ろ別し、真
空乾燥して、Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−２−
シアノアセトアミド０．２７ｇを得た（６５％）。
【００３２】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−プ
ロペンアミド（例６）用の出発物質 方法Ｂを用いて２−アミノ−５−ニトロピリジンからＮ
−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−シアノアセトア
ミドを得た（４２％）。
【００３３】２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−
２−プロペンアミド（例８）用の出発物質 方法Ｂに従って２−アミノ−３，５−ジクロルピリジン
からＮ−（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−２−シ
アノアセトアミドを得た（２９％）。
【００３４】例１〜８の製造
【００３５】例１：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−クロル−５−ピリジル）−
２−プロペンアミド 方法Ｃ ０℃において無水テトラヒドロフラン２００ミリリット
ル中にＮ−（２−クロル−５−ピリジル）−２−シアノ
アセトアミド７．００ｇ（３５．７ミリモル）を含有さ
せて撹拌した溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の８０％
分散体）３．２１ｇ（１０７．１ミリモル）を少量ずつ
添加した。１時間撹拌した後に、塩化シクロプロパンカ
ルボニル４８．６ミリリットル（５３．６ミリモル）を
添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによっ
て追跡し、完了した時に反応混合物を水（１．２５リッ
トル）に添加し、３５％塩酸を添加することによってｐ
Ｈ１の酸性にし、次いで３０分間撹拌した。得られた沈
殿をろ過し、水で洗浄した。これを次いで酢酸エチルに
よって粉状化し、ろ過し、真空乾燥して、標記の化合物
７．９１ｇを得た（８３％）。
【００３６】この方法により且つ示した変更を加えて、
下記の化合物を製造した。例２ ：２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−
２−プロペンアミド 酢酸エチル／ヘキサンから結晶化（８７％）。
【００３７】例３：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−
ピリジル）−２−プロペンアミド 酢酸エチル／４０°〜６０°石油エーテルから結晶化
（８６％）。
【００３８】例４：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−
２−プロペンアミド 水素化ナトリウム２．４当量を触媒量のイミダゾール及
び塩化シクロプロパンカルボニル（１．２当量）と共に
用いて反応を実施した。酢酸エチルから再結晶して、標
記の化合物を得た（９１％）。
【００３９】例５：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−
２−プロペンアミド ２５℃において水素化ナトリウム２．４当量を触媒量の
イミダゾール及び塩化シクロプロパンカルボニル（１．
２当量）と共に用いて反応を実施した。ジエチルエーテ
ルで粉状化し、ろ過し、真空乾燥して、標記の化合物を
得た（８３％）。
【００４０】例６：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−
２−プロペンアミド ２５℃において水素化ナトリウム２．４当量を触媒量の
イミダゾール及び塩化シクロプロパンカルボニル（１．
２当量）と共に用いて反応を実施した。ジエチルエーテ
ルで粉状化し、ろ過し、真空乾燥して、標記の化合物を
得た（８９％）。
【００４１】例７：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−２−プロペン
アミド 方法Ｄ 文献（ヨーロッパ特許公開第３２６１０７Ａ１号）に記
載されたようにして５−シクロプロピルイソオキサゾー
ル−４−カルボン酸を製造した。５−シクロプロピルイ
ソオキサゾール−４−カルボン酸１．５ｇ（９．７５ミ
リモル）及び塩化チオニル２０ミリリットルを一緒に９
０分間還流した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣
をトルエンと共蒸発させた。得られた酸塩化物を無水ジ
クロルメタン１０ミリリットル中に溶解させ、無水ジク
ロルメタン５０ミリリットル中に懸濁させた４−アミノ
ピリジン１．０ｇ（６．５ミリモル）に添加した。ピリ
ジン０．７７ｇ（９．７５ミリモル）を添加し、反応混
合物を室温において９０分間撹拌した。固形生成物をろ
過し、メタノール１００ミリリットル中に溶解させ、ト
リエチルアミン２ミリリットルを添加した。反応混合物
を１時間還流し、次いで水２００ミリリットル中に注
ぎ、濃塩酸を添加することによってｐＨ１の酸性にし
た。４℃において１６時間放置して、結晶性の固体とし
て標記の化合物を得て、これを水で洗浄し、真空乾燥し
た（０．６７ｇ、４５％）。
【００４２】例８：２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，５−ジクロル−２−ピリジ
ル）−２−プロペンアミド この化合物は、方法Ｃ（例１に記載）に従ってＮ−
（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−２−シアノアセ
トアミドから製造した（６９％）。
【００４３】これらの実施例のスペクトルデータ、収
率、融点及び分析データを表Ｉに与える。
【００４４】
【表１】
【表２】
【表３】
【００４５】例９：下記の処方に従って、錠剤を製造し
た。 ・例１の化合物： ２０ｍｇ ・賦形剤 ：１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム）
【００４６】例１０：下記の処方に従って、錠剤を製造
した。 ・例２の化合物： ２０ｍｇ ・賦形剤 ：１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム）
【００４７】薬理学的活性 生化学的試験方法 試験１：カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−
Ｒ） ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｇ）に被検化合物又は対照用ビヒクルを経
口投与してから１時間後に、食塩水０．２ミリリットル
中に溶解させたカラジーナン１ｍｇを右後肢のパッドに
注入する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行な
う。足の水腫の応答を３時間後に評価する。
【００４８】試験２：遅延型過敏性のマウスの足に対す
る水腫（ＤＴＨ−Ｍ） メチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）１ｍｇを０．２
ミリリットル容量の食塩水／フロインド完全アジュバン
ト（ＦＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射する
ことによりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体
重の範囲２５〜３０ｇ）を感作させる。陰性の対照用の
マウス群には食塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。
感作後７日目に０．５ミリリットル容量の食塩水に入れ
た０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後肢のパッドに注入してか
ら２４時間後に、ＤＴＨの足の水腫の応答を評価する。
反対側の足には対照用の食塩水の注入を行なう。被検化
合物又は対照用ビヒクルは、４日目、５日目及び６日目
には１回、７日目には２回（ＭＢＳＡ注入の１時間前及
び６時間後）経口投与する。
【００４９】試験３：遅延型過敏性のラットの足に対す
る水腫（ＤＴＨ−Ｒ） ０．１ミリリットル容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根
に皮下注射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄
のＣＦＨＢ、体重の範囲１６０〜１８０ｇ）を感作させ
る。陰性の対照用のラット群にはフロインド不完全アジ
ュバントを注射する。感作後７日目に０．２ミリリット
ル容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌（Myco
bacterium tubercurlosis ）抽出抗原を右後肢のパッド
に注入してから２４時間後に、ＤＴＨの足の水腫の応答
を評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行
なう。被検化合物は、４日目、５日目及び６日目には１
回、７日目には２回（抗原誘発の１時間前及び６時間
後）経口投与する。これらの試験の結果（水腫形成の抑
止率）を下記の表IIに示す。薬量はｍｇ／ｋｇ（経口）
単位で示す。
【００５０】
【表４】
【化２ 】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/84 Ｃ０７Ｄ 213/84 Ｚ (56)参考文献 特開 平４−288048（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−202865（ＪＰ，Ａ) 米国特許4435407（ＵＳ，Ａ) 国際公開91／17748（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 A61K 31/44 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ａ、Ｂ及びＥはそれぞれ基＝ＣＨ−又は窒素原
    子を表わし、但しＡ、Ｂ又はＥの少なくとも１つは窒素
    原子を表わし、 Ｒは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の
    炭素原子を有するアルキニル基を表わし、 Ｒ1は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わし、 Ｒ2及びＲ3は、 ・Ｒ2とＲ3とが同一であっても異なっていてもよく、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ2基、シアノ基、
    １〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状ア
    ルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖
    状アルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若
    しくは分枝鎖状アルキルチオ基、基−ＣＯ−Ｒ4（ここ
    で、Ｒ4は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    状若しくは分枝鎖状アルキル基又は３〜６個の炭素原子
    を有するシクロアルキル基を表わす）又は−(ＣＨ2)m−
    ＣＸ3、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ＣＸ3、−Ｓ−(ＣＨ2)m−ＣＸ
    3、−Ｏ−(ＣＸ2)m−ＣＸ3及び−Ｓ−(ＣＸ2)m−ＣＸ3
    （ここで、ｍは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハロゲ
    ン原子を表わす）から選択される基を表わすか、 或いは ・Ｒ2とＲ3とが一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表
    わすかのいずれかである｝ の化合物及びその塩基付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒがシクロプロピル又は次式： 【化２】 の基を表わし且つＡ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求
    項１記載の通りである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素原子又はメチル基を表わし且
    つＲ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ2及びＲ3が請求項１記載の通りで
    ある、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素原子又はメチル基を表わし、
    Ｒ2及びＲ3が、 ・Ｒ2とＲ3とが同一であっても異なっていてもよく、そ
    れぞれ水素、塩素若しくは臭素原子、シアノ、ニトロ、
    メチル、シクロプロピル、メトキシ若しくはメチルチオ
    基、基−ＣＯ−Ｒ4（ここで、Ｒ4は水素原子、メチル基
    又はシクロプロピル基を表わす）又は基−(ＣＨ2)m−Ｃ
    Ｆ3、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ＣＦ3、−Ｓ−(ＣＨ2)m−Ｃ
    Ｆ3、−Ｏ−(ＣＦ2)m−ＣＦ3若しくは−Ｓ−(ＣＦ2)m−
    ＣＦ3（ここで、ｍは０、１、２又は３を表わす）を表
    わすか、 或いは ・Ｒ2とＲ3とが一緒になって基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表
    わすかのいずれかであり、且つＲ、Ａ、Ｂ及びＥが請求
    項１記載の通りである、 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがシクロプロピル基を表わし、Ｒ1が
    水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ2とＲ3とが同一であ
    っても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素若しく
    は臭素原子又はメチル、ニトロ若しくはトリフルオルメ
    チル基を表わし、且つＡ、Ｂ及びＥが請求項１記載の通
    りである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次の名称： ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（２−クロル−５−ピリジル）−２−プロペンアミ
    ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−２−
    プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジル）−２−
    プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
    ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（５−ブロム−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
    ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−プロペンアミ
    ド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（４−ピリジル）−２−プロペンアミド、 ・２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
    Ｎ−（３，５−ジクロル−２−ピリジル）−２−プロペ
    ンアミド、 及びそれらの塩基付加塩から選択される、請求項１〜５
    のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）次式（II）： 【化３】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記
    載の通りである） の化合物と水素化ナトリウムとを必要に応じて触媒の存
    在下で反応させ、次いで次式（III）： 【化４】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｒは請求項１記載の通りである） の化合物と反応させるか、又は （ｂ）前記式（II）の化合物と次式（IIIA）： 【化５】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 ＲAは追加的に保護基を有する前記の基Ｒを表わす） の化合物とを反応させて次式（ＩA）： 【化６】 （ここで、ＲA、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の
    通りである） の化合物を得て、次いで保護基を開裂させるかのいずれ
    かによって式（Ｉ）においてＲが前記の通りである化合
    物を得る、前記方法。
  8. 【請求項８】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
    の反応生成物と式（III）の化合物との反応又は式（I
    I）の化合物と式（III A ）の化合物との反応を無水テト
    ラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下で周囲温度
    又は低温において実施する、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
    の反応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの
    存在下で且つ触媒としてのイミダゾールの存在下で実施
    する、請求項７又は８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 基ＲAが追加的に保護基を有する基Ｒ
    を表わす場合に、この保護基がフェニルセレノ基のよう
    なアリールセレノ基である、請求項７〜９のいずれかに
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒが３〜６個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の
    式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 次式（IV）： 【化７】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記
    載の通りであり、 Ｒは前記の通りである） の化合物と強塩基とを反応させることを含む、前記方
    法。
  12. 【請求項１２】 式（II）の化合物が次式（Ｖ）： 【化８】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記
    載の通りである） の化合物とシアノ酢酸との反応によって製造された、請
    求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式（Ｖ）の化合物とシアノ酢酸との反
    応をジシクロヘキシルカルボジイミド又は五塩化燐の存
    在下で且つ無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタン
    の存在下で実施する、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式（IV）の化合物が請求項１２記載の
    式（Ｖ）の化合物と次式（VI）： 【化９】 （ここで、Ｒは請求項３記載の通りである） の酸クロリドとの反応によって製造された、請求項１１
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 得られた式（Ｉ）の化合物を次いで慣
    用の方法によってその塩基付加塩に転化させる、請求項
    ７〜１４のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩を無機
    又は有機塩基と式（Ｉ）の化合物とのほぼ化学量論的割
    合での反応によって製造する、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容できる塩基付加塩
    から成る、リウマチ様関節炎及び免疫性又は非免疫性の
    慢性炎症病の治療用薬剤。
  18. 【請求項１８】 活性成分として請求項１７記載の少な
    くとも１種の薬剤を１種以上の薬理学上許容できる希釈
    剤、担体及び（又は）賦形剤と組合せて含む、リウマチ
    様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病の治療用
    の製薬組成物。
JP34951193A 1993-01-05 1993-12-28 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用 Expired - Lifetime JP3334988B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300083A GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-01-05 Chemical compounds
GB9300083.4 1993-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06211793A JPH06211793A (ja) 1994-08-02
JP3334988B2 true JP3334988B2 (ja) 2002-10-15

Family

ID=10728304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP34951193A Expired - Lifetime JP3334988B2 (ja) 1993-01-05 1993-12-28 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5346912A (ja)
EP (1) EP0606175B1 (ja)
JP (1) JP3334988B2 (ja)
KR (1) KR100295717B1 (ja)
CN (1) CN1042935C (ja)
AT (1) ATE128968T1 (ja)
AU (1) AU663017B2 (ja)
BR (1) BR9400017A (ja)
CA (1) CA2112866C (ja)
CZ (1) CZ283948B6 (ja)
DE (1) DE69400024T2 (ja)
DK (1) DK0606175T3 (ja)
EE (1) EE03001B1 (ja)
ES (1) ES2078130T3 (ja)
FI (1) FI106553B (ja)
GB (1) GB9300083D0 (ja)
GR (1) GR3017723T3 (ja)
HR (1) HRP940006B1 (ja)
HU (1) HU216835B (ja)
IL (1) IL107788A (ja)
LT (1) LT3766B (ja)
LV (1) LV10712B (ja)
MX (1) MX9400274A (ja)
NO (1) NO300839B1 (ja)
NZ (1) NZ250520A (ja)
PL (1) PL175135B1 (ja)
RU (1) RU2126387C1 (ja)
SI (1) SI9300686A (ja)
SK (1) SK280508B6 (ja)
TW (1) TW259785B (ja)
UA (1) UA40573C2 (ja)
YU (1) YU49047B (ja)
ZA (1) ZA939118B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2338804A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CN101835377B (zh) 2007-08-27 2014-12-10 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
AU2009295936B2 (en) 2008-09-24 2014-07-17 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
ES2461618T3 (es) 2009-07-06 2014-05-20 Basf Se Compuestos de piridacina para el control de plagas de invertebrados
JP2013500246A (ja) 2009-07-24 2013-01-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピリジン誘導体化合物
CA2930429A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN105693574B (zh) * 2014-11-25 2017-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435407A (en) 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
WO1991017748A1 (de) 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
ES492686A0 (es) * 1980-06-23 1981-06-01 Made Labor Sa Un metodo para la produccion industrial de n-(4-piridilme- til)-benzamidas
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4888357A (en) 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435407A (en) 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
WO1991017748A1 (de) 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0606175T3 (da) 1996-02-19
EE03001B1 (et) 1997-06-16
EP0606175B1 (fr) 1995-10-11
PL175135B1 (pl) 1998-11-30
MX9400274A (es) 1994-08-31
AU5213093A (en) 1994-07-14
RU2126387C1 (ru) 1999-02-20
EP0606175A1 (fr) 1994-07-13
SK280508B6 (sk) 2000-03-13
IL107788A (en) 1998-08-16
LV10712B (en) 1995-12-20
CN1097005A (zh) 1995-01-04
SK149593A3 (en) 1994-12-07
US5346912A (en) 1994-09-13
YU82593A (sh) 1996-07-24
FI106553B (fi) 2001-02-28
PL301774A1 (en) 1994-07-11
CA2112866A1 (fr) 1994-07-06
LTIP1634A (en) 1995-02-27
CZ292193A3 (en) 1994-07-13
NO940020D0 (no) 1994-01-04
FI940031A0 (fi) 1994-01-04
LT3766B (en) 1996-03-25
HU9400033D0 (en) 1994-05-30
CZ283948B6 (cs) 1998-07-15
FI940031L (fi) 1994-07-06
KR100295717B1 (ko) 2001-11-05
GB9300083D0 (en) 1993-03-03
IL107788A0 (en) 1994-02-27
BR9400017A (pt) 1994-08-02
YU49047B (sh) 2003-07-07
GR3017723T3 (en) 1996-01-31
ATE128968T1 (de) 1995-10-15
TW259785B (en) 1995-10-11
ZA939118B (en) 1995-01-18
CA2112866C (fr) 2007-03-13
KR940018363A (ko) 1994-08-16
ES2078130T3 (es) 1995-12-01
SI9300686A (en) 1994-09-30
LV10712A (lv) 1995-06-20
HRP940006A2 (en) 1996-10-31
HU216835B (hu) 1999-09-28
NO300839B1 (no) 1997-08-04
DE69400024T2 (de) 1996-04-04
UA40573C2 (uk) 2001-08-15
NZ250520A (en) 1996-08-27
NO940020L (ja) 1994-07-06
RU94000064A (ru) 1996-07-10
HRP940006B1 (en) 1999-12-31
DE69400024D1 (de) 1995-11-16
JPH06211793A (ja) 1994-08-02
CN1042935C (zh) 1999-04-14
HUT71471A (en) 1995-11-28
AU663017B2 (en) 1995-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0405425B1 (en) Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
CA1334972C (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
EP0091468B1 (en) (1-(2-benzoxazolyl)hydrazino)alkyl nitrile derivatives
JPH05310672A (ja) 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用
JPH0313235B2 (ja)
JP3334988B2 (ja) 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用
JPH04288048A (ja) 新規な３−シクロアルキルプロパンアミド、それらの互変異性形及び塩類、それらの製造法、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JPH05213883A (ja) ２−ヒドロキシメチルピリジン類、対応するピリジンｎ−オキシドおよびそれらの誘導体
JP3723589B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
US3846553A (en) 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
NZ260874A (en) Substituted carbonylamino pyridine derivatives, preparation and medicaments thereof
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPS63243074A (ja) ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物
JP3705614B2 (ja) 化合物
JPH07188145A (ja) 芳香族アミド
US4151284A (en) Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, antihypertensive compositions and methods containing same
US5114954A (en) Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JP2565543B2 (ja) イソオキサゾール化合物およびその用途
US4251663A (en) Thiosubstituted pyridines
JPH0670044B2 (ja) ４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体
JPH0670039B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH08819B2 (ja) ４−オキソ−４ｈ−ピラン−３−カルボキサミド化合物を製造する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20020709

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080802

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080802

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090802

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090802

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100802

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110802

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110802

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120802

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130802

Year of fee payment: 11

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term