PL175135B1 - Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid - Google Patents
Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidInfo
- Publication number
- PL175135B1 PL175135B1 PL94301774A PL30177494A PL175135B1 PL 175135 B1 PL175135 B1 PL 175135B1 PL 94301774 A PL94301774 A PL 94301774A PL 30177494 A PL30177494 A PL 30177494A PL 175135 B1 PL175135 B1 PL 175135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- cyano
- propenamide
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Nowe2-cyjano-3-hydroksypropeno- amidy o wzorze ogólnym 1, w którym: - A, B i E kazdy oznacza grupe =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu, - R oznacza rodnik cykloalkilowy za- wierajacy 3-6 atomów wegla, - R1 oznacza atom wodoru, - R 2 i R 3 jednakowe lub rózne, ozna- czaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, rodnik alkilowy, prosty lub rozga- leziony zawierajacy 1-6 atomów wegla lub rodnik trifluorometylowy, ich postacie tau- tomeryczne, jak równiez ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi. W Z Ó R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 2-cvjano-3-hydroksypropenoamidy, ewentualnie w postaciach tautomeiycznych lub w postaci soli, sposób ich wytwarzania oraz środek leczniczy je zawierający.
Nowe 2-c^^:^]^o-;^^l^^(^]^(^^:^;^]^(^^enoamidy według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym:
A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,
R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy.
W zakres wynalazku wchodzą też ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi. We wzorze ogólnym 1 i w tym co następuje:
175 135
- przez rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla należy rozumieć rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub •cykloheksylowy.
Ugrupowanie o wzorze 8, które jest przyłączone do azotu, może oznaczać zwłaszcza grupy:
N-(2-chloropiiyd-5-yl)-,
N-(4-metylo-5-nitropiiyd-2-yl)-,
N-(5-trifluorometylopiry d-2-yl)-,
N-(5-chloro piiy d-2-yl),
N-(5-bromopiIyd-2-yl)-,
N-(5-nitropiryd-2-yl)-,
N-(piryd-4-yl)- lub N-(3,5- dichloropiryd-2-yl)-.
Sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi mogą być na przykład solami utworzonymi z zasadami nieorganicznymi takimi jak sole sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub amonu. Wśród zasad organicznych można wymienić metyloaminę, propyloaminę, trimetyloaminę, dietyloaminę, trietyloaminę, N,N-dimetyloetanoloaminę, tris(hydraksymetylo)-aminometan, etanoloaminę, pirydynę, pikolinę, dicykloheksyloaminę, morfolinę, benzyloaminę, prokainę, lizynę, argininę, histydynę, N-metyloglukaminę.
Wśród produktów objętych wynalazkiem wymienić można zwłaszcza pochodne odpowiadające powyższemu wzorowi 1, jak również ich sole, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, zaś A, B, E, Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród tych ostatnich wymienić można zwłaszcza związki o wzorze 1, w których:
R2 i R3, jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę nitrową, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, A, B, E, R i Ri mają wyżej podane znaczenia, ich postacie tautomeryczne; jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
Wśród tych ostatnich przede wszystkim wymienić można następujące związki o wzorze 1:
- N(2-chloropiIyd-5-ylo)-2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid;
- 2-cyano-3--ylkopropylo-3--iydroksy-N-((4metylo-5-iniropiiyd-2-ylo)-2-propenoamid,
- 2-cyanO(3-cyUopropylo-3-hydroksy-N-I5-(riiluorometylopiryd-2-ylo)-2-pro-rϊnoamid,
- N-(5Ichloropiryd-2-ylo)-2Icyano-3-(y-kopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,
- N-(5IbromoriI-yd-2-yk-)-2Icyjano-3-cyklopropy-o-3-hydroksy-2-propenoamid,
- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-I5-niiropiryd-2-yk-)-2-propenoamid,
- 2IcyanoI3Icyldopropylo-3-hydroksy-N-(piryd-4-ylo)-2-prσpenoamid,
- 2IcyjanoI3-cykloprorylo-3-hydroksy-N-I3,5-dichlo-Όpiiyd-2-ylo--propenoamid, jak również ich sole addycy’ne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania nowych 2-cylano-3-hydroksy-rropenoamidów o wzorze ogólnym 1, w którym:
- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,
- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,
- R1 oznacza atom wodoru,
- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometydowyjak również postaci tautomerycznych oraz ich soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, a Z oznacza albo grupę -CH2-CN lub grupę o wzorze 4, poddaje się reakcji, gdy Z oznacza grupę -CH2-CN, z wodorkiem sodu, ewentualnie w obecności katalizatora, a następnie z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ra ma znaczenie podane dla R lub Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony, otrzymując produkt o wzorze 7, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne z tak otrzymanego produktu o wzorze 7, w którym Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony (metoda C) albo gdy Z oznacza grupę o wzorze 4, z mocną zasadą (metoda D), a następnie otrzymane związki o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w sól.
W korzystnych warunkach realizacji wynalazku, powyższy sposób wytwarzania charakteryzuje się tym, że:
- reakcję związku o wzorze 2 z wodorkiem sodu przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydron lub dichlorometan, jeśli zachodzi potrzeba w obecności katalizatora zdolnego do solwatacji wodorku sodu, takiego jak imidazol,
- reakcję z pochodną o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan,
- reakcję z pochodną o wzorze 3 można prowadzić w temperaturze niskiej, na przykład -80OC do -50°C lub około 0°C lub jeszcze w temperaturze otoczenia około 25°C,
- jako pochodną o wzorze 3 stosuje się chlorek kwasowy lub fluorek kwasowy. Można wymienić na przykład fluorek propynoilu, który może być sporządzony działaniem kwasu propiolowego na fluorek benzoilu z następną destylacją środowiska reakcji,
- rodnik R może być chroniony grupą aryloselenową taką jak grupa fenyloselenowa,
- usuwanie grupy ochronnej można przeprowadzić przez utlenianie za pomocą nadtlenku takiego jak nadtlenek wodoru, ewentualnie w obecności mieszaniny rozpuszczalników organicznych takich jak mieszanina metanol-dichlorometan.
W korzystnych warunkach realizacji wynalazku w reakcji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 4 z mocną zasadą prowadzi się we wrzeniu mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze 1 ma charakter kwasowy. Korzystnie sole addycyjne związków o wzorze 1 można sporządzić poddając reakcji, w ilościach rozsądnie stechiometrycznych, zasadę mineralną lub organiczną z wymienionymi produktami o wzorze 1. Sole można sporządzić bez wyodrębniania odpowiadających kwasów.
Związki będące przedmiotem wynalazku posiadają bardzo interesujące własności farmakologiczne. W szczególności stwierdzono znaczne działanie przeciwzapalne. Z jednej strony hamują one zjawiska zapalne wywołane środkami drażniącymi, a z drugiej strony reakcje opóźnionej nadwrażliwości, przeszkadzając aktywacji komórek odpornościowych przez specyficzny antygen.
Właściwości te są zilustrowane dalej w części eksperymentalnej.
Właściwości te uzasadniają zastosowanie nowych 2-cyjano-3-hydroks-propenoamidów odpowiadających wzorowi 1 jak również ich soli addycyjnych z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi, jako środków leczniczych.
Wynalazek obejmuje również środek leczniczy zawierający jako substancję czynną nowy 2-cyj;mo-3-hydro]k5y-propenoamid o wzorze ogólnym 1, jak również ich soli addycyjnych z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi ewentualnie w połączeniu ze znanymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami.
Jako korzystny środek według wynalazku wymienić można zwłaszcza środek zawierający lub stanowiący 2-^^i^i^o-^^l^;^(^i^(^l^:^^-I^]^(^]^i^:noamid o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, zaś A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród korzystnych środków leczniczych według wynalazku wymienić można zwłaszcza środek zawierający lub stanowiący związek o wzorze 1, w którym R2 i R3, jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę NO2, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, zaś A, B, E, R1, R2 i R3 mają już podane znaczenia, jego postacie tautomeryczne; jak również jego sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi, a zwłaszcza następujące pochodne o wzorze 1:
- N(2-chk)ropiryd-5-ylo)-2-cy-ano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid;
- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(4-mety-o-5-nitropiryd-2-y-o)-2-propenoamid,
1715 135
- 2-cyj<mo-34tyldopropylo-3-hyćto]ksyN-(5-trifluorometylopiryd-2-ylo)-2-propenoamid,
- N-(5tchloropirydt2tćlo--2-cyćano-3-cyk]opropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,
- N-(5tbromopiryd-2-ylr)--2tCyjano-3tcyk.lopropylO(3thydΓoksy-2-pr<rpenoamid,
- 2tCy-ano-3-cyk]opIΌpyll)-3-hydroksy-N-(5-niiropiryd-2-ylo)-2-propenoamid,
- 2tcy-anOt3-cyklopropylo-3-hydr(rksy-N-(piryd-4-yk0-y-yrrφenoamid,
- 2ttyjano-3-cyldopropylo-3-hydroksy-N-(3,5-dichlo)Όpiryd-2-ylor-prc)penoamid, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Środki lecznicze według wynalazku znajdują na przykład zastosowanie w leczeniu choroby reumatoidalnej, przewlekłych chorób zapalnych pochodzenia odpornościowego lub innego (przeszczepy, transplantacje organów, itd....).
Stosowane dawki zależą od użytego związku, leczonego chorego i schorzenia i mogą wynosić na przykład od 0,1 mg do 200 mg, przy podawaniu drogą doustną.
Jako leki, pochodne odpowiadające wzorowi 1 i ich sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi mogą być stosowane jako takie lub też w postaci kompozycji farmaceutycznych, przeznaczonych do podawania drogą jelitową lub pozajelitową.
Środki według wynalazku w postaci kompozycji farmaceutycznej mogą na przykład mieć postać stałą lub ciekłą lub dowolną postać stosowania w medycynie ludzkiej, taką jak na przykład tabletki zwykłe lub drażowane, kapsułki żelatynowe, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do iniekcji; sporządzane metodami tradycyjnymi. Składnik lub składniki aktywne mogą być zawarte w zarobkach tradycyjnie stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne lub niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafinowe, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.
Związki o wzorze 2, można sporządzić przez poddanie reakcji związku o wzorze 5, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, z kwasem cyjanooctowym w obecności dicykłoheksylokarbodiimidu lub pięciochlorku fosforu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan. Reakcja w obecności dicylkoheksylokarbodiimidu w bezwodnym tetrahydrofuranie, nazywana jest w dalszej części opisu metodą A. Reakcja w obecności pięciochlorku fosforu w bezwodnym dichlorometanie nazywana jest w dalszej części opisu metodą B.
Związki o wzorze 2, w których Z oznacza grupę o wzorze 4, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, można sporządzić przez reakcję związku o wzorze 5 określonego powyżej, z chlorkiem kwasowym o wzorze 6, w którym R ma znaczenie podane powyżej, według sposobu analogicznego do opisanego w zgłoszeniu patentowym WO91/17748.
Chlorek kwasowy o wzorze 6 można sporządzić wychodząc z odpowiadającego kwasu: Sam kwas może być sporządzony sposobem opisanym w literaturze, a zwłaszcza można tu wymienić europejskie zgłoszenie patentowe EP 326 107.
Poniższe przykłady ilustrują sposób realizacji wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Wytwarzanie produktów wyjściowych:
Nt(2-chloropπyd-5tćlo)t2-c)ćanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu I-.
Mieszając w temperaturze 0°C dodano 5,95 g kwasu cyjanooctowego i 14,44 g cylkoheksylokarbodiimidu do 9 g 5taminot2-chloropπydćnć w roztworze w 150 ml tetrahydrofuranu. Gdy reakcja dobiegła końca, przesączono, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu, przesączono i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 10,56 g Nt(2tchloropiryd(5(ćlo)t2-(yjanoacetamidu.
Postępując w sposób wskazany powyżej, z zastosowaniem poniższych modyfikacji, sporządzono następujące produkty:
N-(4tmetylo-5-nitropirydt2(ćk))t2-cy-janoacetamid (produkt wyjściowy przykładu II).
Produkt ten oczyszczono chromatograficznie na krzemionce (eluent: heksan/octan etylu 60-40). Nt(4tmetylot5tnitropirćdt2tylo)-2--cyjlnoacetamid otrzymano z wydajnością 51%.
N-(5ttrifluorometylopirćdt2tćlo)-2--y-jlnoacetamid (produkt wyjściowy przykładu III).
175 135
Stosując 1,2 równoważnika kwasu cyjanooctowego i 1,2 równoważnika dicykloheksylokarbodiimidu otrzymano N-^(i^-^i^rif^uc^]^c^n^<tylk--p3ry^d-^2’-^y^lo)-2-cyj^noacetamid z wydajnością 79%.
N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu IV).
Użyto 1 równoważnik kwasu cyjanooctowego i 1 równoważnik dicykloheksylokarbodiimidu w chlorku metylenu i reakcję prowadzono we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i otrzymano N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid z wydajnością 90%.
N-(5-bromkpiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu V).
Mieszano· 0,22 g kwasu cyjanooctowego w 0,54 g pięciochlorku fosforu w roztworze w 8 ml chlorku metylenu przez 1 minutę, po czym otrzymany roztwór ogrzewano przez 30 minut we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin i przepłukano azotem. Dodano 0,30 g ż-amino-ó-bromopirydyny i dalej utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Gdy reakcja dobiegła końca przelano do wody, mieszano przez 30 minut, przesączono, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,27 g N-(5-bromopiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamidu.
Postępując tak jak podano powyżej, sporządzono produkty następujące:
N-(5-nitropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu VI).
Wychodząc z 2-amink-5-nitropirydyny otrzymano N-(5-nitropiiy'd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid z wydajnością 42%.
N-(3,5-dichloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu VIII).
Wychodząc z 2-amink-3,5-dichloropirydyny otrzymano N-(3,5-dichloropiiyd-2-ylo)2-cyJanoacetamid z wydajnością 29%.
Przykład I. 2-cyjano-3-cyklkpropylo-3-hydroksy-N-(2-chlorkpiryd-5-ylo)2-propenoamid
W temperaturze 0°C mieszając dodano 3,21 g wodorku sodu (80% w oleju) do 7 g N-(2-chloropiryd-5-ylo)-2-c)yanoacetamidu w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 48,6 ml chlorku cyklopropanokarbonylu. Gdy reakcja dobiegła do końca, dodano 1,25 l wody, zakwaszono do pH 1 przez dodanie 35% kwasu chlorowodorowego i mieszano przez 30 minut. Odsączono wytrącony osad i przemyto go wodą. Roztarto w octanie etylu, przesączono, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 7,91 g oczekiwanego produktu.
Postępując tak jak wskazano powyżej, z modyfikacjami podanymi poniżej sporządzono następujące produkty:
Przykład II. 2-cyjank-3-cykloprkpylo-3-hydroksy-N(4-metylo-5-mtrkpiryd-2-yjo)-2-propenoamid
Po krystalizacji w mieszaninie octanu etyiu/heksanie otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 87%.
Przykład III. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N(5-trifluorometylkpiryd-2-yjo)-2-propenoamid
Po krystalizacji w mieszaninie octanu etylu/eterze naftowym (t. wrz. 40-60°) 'otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 86%.
Przykład IV. 2-cyano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-chloropiryd-2-ylo)2-propenoamid
Do reakcji użyto 2,4 równoważniki wodorku sodu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 91%.
175 135
Przykład V. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-brOmopiy/cl-2-ylo)2-propenoamid
Do reakcji użyto 2,4 równoważniki wodorku sodu, katalityczną ilość imidazolu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu i reakcję prowadzono w temperaturze 25°C. Po roztarciu w eterze, przesączeniu i wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 83%.
Przykład VI. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydrold>y-N-(5-nitrQpiyyd-2-ylo)2-propenoamid
Reakcję rozpoczęto z 2,4 równoważnikami wodorku sodu, katalityczną ilością imidazolu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu i reakcję prowadzono w temperaturze 25°C. Po roztarciu w eterze, przesączeniu i wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 83%.
Przykład VII. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydrokyy-N((piyyd-4-ylo)2-propenoamid
Przez 90 minut ogrzewano w warunkach powrotu skroplin 1,5 g kwasu 5-<c/klopropyloizoksazolo-4-karboksylowego (sporządzonego tak, jak podano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 236 10) A1) i 20 ml chlorku tionylu. Odparowano środowisko reakcyjne pod obniżonym ciśnieniem z toluenem jako środkiem do destylacji z parą wodną. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano 1 g 4-aminopirydyny w zawiesinie w 50 ml chlorku metylenu. Dodano 0,)) g pirydyny, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 90 minut.
Otrzymany produkt przesączono, rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano 2 ml trietyloaminy. Ogrzewano mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, przelano na wodę, po czym zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem solnym. Pozostawiono w temperaturze 4°C na 16 godzin, wykrystalizowany produkt przemyto wodą, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 0,6) g oczekiwanego produktu (wydajność 45%).
Przykład VIII. 2-cyjano-3-cy!dopropylo-3-hydroksy-N(3,5-dichloropiryd-2-yk})-2-propenoamid
Postępując tak jak w przykładzie I, sporządzono oczekiwany produkt z wydajnością 69%.
Dane spektralne, metodę postępowania, temperatury topnienia dla przykładów I-VIII przedstawiono poniżej w tabeli 1a, a dane analityczne dla przykładów I-VIII przedstawiono poniżej w tabeli 1b.
Przykład IX. Spozządzono tabletki według receptuty preedstawionej poniżej:
związek z przykładu I 20 mg zaróbka dla tabletek qs 150 mg (składniki zarobki: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu).
Przykład X. Sporządanno tabletki wddług ζ^ορ^-υ preedstaw^oeej' ροιη^ związek z przykładu I 20 mg zaróbka dla tabletek qs 150 mg (składniki zarobki: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu).
175 135 Tabela 1a
Związek o wzorze 9 w równowadze ze związkiem o wzorze 9a
| Przykład nr | Ar | Metoda | T.t. °C | IR cm1 | 1H NMR δ |
| I | Wzór 10 | A + C | 196-198 | 3280, 2195 1560, 1515 1455, 1275 1110, 975 885 | CDCl3,1559[s,1H,O-OH]; 8,51 [d,J=2,5Hz, 1H,Ar-H]; 8,00[s,dd,J=8,5Hz,2,5Hz, 2H,N-H,Ar-H]; 7,33[d,J=8,5Hz,1H,Ar-H]; 2,14[m,1H,cyklopropyl-H]; 1,29[m,4H,cyklopropyl-H]. |
| II | Wzór 11 | A + C | 178 | szeroki (3400-2000) 3250,2210 1630, 1495 1630, 1495 1330,1095 985, 765 | DMSO-d6 13,14[szeroki s,1H,O-H]; 11,86[bardzo szeroki s, 1H,N-H; 8,94[s,1H,Ar-H]; 8,22[s,1H,Ar-H]; 2,57[m,3H,Ar-Me]; 2,22[m,1H,cyk^opropyl-H]; 0,79[m,4H,cyklopropyl-H], |
| III | Wzór 12 | A + C | 202-203 (z roz.) | 3395, 2205' 1635, 1580 1520, 1395 1325, 1125 1075, 895 | CDCI3 15,38[szeroki s,1H, O-H]; 8,60[s,1H,Ar-H]; 8,38[szeroki s,1H,N-H]; 8,22[d,J=8,5Hz,1H,Ar-H]; 7,95[d,J=8,5Hz, 1H,Ar-H]; 2,18[m,1H,cyklopropyl-H]; 1,29[m,4H,cykopropyl-H]. |
| IV | Wzór 13 | A+ C | 223-225 | szeroki (3600-2800) 1590, 1555 1505, 1405 1370, 1280 1000, 760 | DMSO-d6 12,59[s,1H,N-H]; 8,24[m,2H,Ar-H]; 7,77 [dd,J=9,0Hz,2,5Hz,1H, Ar-H]; 2,20[m,1H,cyklopropyl-H]; 0,71 [m,4H,cyklopropyl-H]. |
| V | Wzór 14 | B + C | 202-203 | szeroki (3300-1800) szeroki (1650-1530) 1145, 1005 980, 770 720 | CDCI3 13,00[szeroki s,1H,N-H]; 8,36[d,J=2Hz,1H,Ar-H]; 8,07[m,2H,Ar-]; 2,21 [m, 1H,cyklopropyl-H]; 0,79[m,4H,cyklopropyl-H], |
| VI | Wzór 15 | B + C | 163-165 | szeroki (3400-1850) 3360, 2195 1630, 1600 1545, 1490 1340, 1300 980, 885 630 | DMSO-d6 13,17[s,1H,N-H]; 9,07 [d,J=3,0Hz, 1H,ArH]; 8,50 [dd,J=9,0Hz, 1H,Ar-H]; 8,38 [d,J=9,0Hz, 1H,Ar-H]; 2,22[m,1H,cyłdopropyl-H]; 0,77 [m,4H,cyłdopropyl-H]. 630. |
ciąg dalszy tabeli na str. 10
175 135 ciąg dalszy tabeli 1a
| VII | Wzór 16 | D | >300 | szeroki (3600-2200) 3430, 2180 1630, 1225 1185, 1110 985, 815 | DMSO-d6 14,17[szeroki s,1H,O-H]; 13,51[s,1H,N-H]; 8,53 [d,J=7,0Hz,2H,Ar-H]; 8,04[d,J=7,0Hz,2H,Ar-H]; 2,25 [m,1H,cyklopropyl-H]; 0,80[m,4H,cyklopropyl-H]. |
| VIII | Wzór 17 | B + C | 222-224 | 3080, 3005 2190, 1630 1525, 1430 1405, 1220 1105, 990 885 | DMSO-d6 13,76[szeroki s,1H,OH]; 9,50-11,0[szeroki s,1H,NH]; 8,62[d,J=1,6Hz,1H,Ar-H]; 8,42[d,1H,Ar-H]; 2,22[m,1H,cyklopropyl-H]; 0,88[m,4H,cyldopropyl-H]. |
Tabela lb
| Przykład nr | Wzór Ciężar cząsteczkowy | Analiza, % obliczony | |||
| C | H | N | X | ||
| I | Ci2HioClN3O2 263,69 | 54,66 | 3,82 | 15,94 | 13,45 |
| II | C13H12N4O4 288,26 | 54,16 | 4,20 | 19,44 | - |
| III | C13H10F3N3O2 297,23 | 52,53 | 3,39 | 14,14 | 19,18 |
| IV | Cl2Hl0ClN3O2 263,69 | 54,66 54,42 | 3,82 3,91 | 15,94 15,69 | 13,45 |
| V | C12H10BrN3O2 | 46,78 | 3,27 | 13,64 | 25,93 |
| 308,14 | 46,63 | 3,33 | 13,19 | 25,71 | |
| VI | C12H10N4O4 | 52,56 | 3,68 | 20,43 | - |
| 274,24 | 52,21 | 3,70 | 20,35 | - | |
| VII | C12H11N3O2 229,24 | 62,87 | 4,48 | 18,33 | * |
| VIII | Cl2H9Cl2N3O2 | 48,34 | 3,04 | 14,09 | 23,79 |
| 296,12 | 48,47 | 3,18 | 13,89 | 23,68 |
Działanie farmakologiczne Sposoby oznaczeń biochemicznych
Oznaczenie 1. Obrzęk karragnowy łap szczura (PO-R)
Jedną godzinę po podaniu drogą doustną oznaczanych związków lub nośnika jako próby kontrolnej, grupom szczurów (n = 6-12, samce CFHB, w przedziale wagowym 160-180 g) wstrzyknięto do prawej tylnej łapy karraginę rozpuszczoną w 0,2 ml płynu fizjologicznego. Do drugich łap tylnych wstrzyknięto płyn fizjologiczny jako próbę kontrolną. Obrzęk łap jako reakcję kontrolowano trzy godziny później.
175 135
Oznaczenie 2. Nadwrażliwość typu opóźnionego obrzęku łap myszy (DTH-M)
Grupy myszy (n = 8-10, samce CD-1, przedział wagowy 25-30 g) uczulono przez iniekcję podskórną 1 mg surowicy metylowanej albuminy bydlęcej (MBSA) w objętościach 0,2 ml płynu fizjologicznego/emulsji kompletnej substancji pomocniczej Freunda (FCA). Grupa ujemnej próby kontrolnej otrzymała iniekcje płynu fizjologicznego/emulsji FCA. Reakcje DHT obrzęku łap kontrolowano 24 godziny po próbie z prawą tylną łapą za pomocą 0,1 mg BSA w objętościach 0,05 ml płynu fizjologicznego siódmego dnia po uczuleniu. Kontrolne łapy tylne otrzymały kontrolne iniekcje płynu fizjologicznego. Związki badane i nośniki kontrolne podano drogą doustną codziennie do dni czterech, pięciu, sześciu i dwa razy dnia siódmego, jedną godzinę przed i sześć godzin po próbie MBSA.
Oznaczenie 3. Nadwrażliwość typu općUźwnego ebeękk łap uczura (DTH-R)
Grupy szczurów (n = 8-12, samce CfHB), przedział wagowy 160-180 g) uczulono przez podskórną iniekcję u podstawy ogona objętościami 0,1 ml FCA. Grupy ujemnych prób kontrolnych otrzymały iniekcje niekompletnej substancji pomocniczej Freunda. Reakcje DTH obrzęku łap kontrolowano 24 godziny po poddaniu próbie prawych łap tylnych za pomocą 0,4 mg antygenu z ekstraktu Mycobacterium tuberculosis w 0,2 objętości płynu fizjologicznego do dnia siódmego po uczuleniu. Kontrolne łapy tylne otrzymały iniekcje kontrolne z płynu fizjologicznego.
Badane związki podawano drogą doustną każdego dnia do dni czterech, pięciu, sześciu i dwa razy dnia siódmego, jedną godzinę przed i sześć godzin po próbie antygenowej.
Wyniki tych prób przedstawiono w tabeli 2. Dawki podano w jednostkach mg/kg p. o.
Tabela 2
| Przykład nr | Oznaczenie 1 | Oznaczenie 2 | Oznaczenie 3 | |||
| % inhibicji | dawka | % inhibicji | dawka | % inhibicji | dawka | |
| I | 32 | 50 | toksyczny | 100 | 71 | 50 |
| 9 | 30 | 8 | 10 | |||
| II | 10 | 50 | 7 | 100 | 48 | 50 |
| III | 30 | 10 | 37 | 30 | 88 | 10 |
| 40 | 3 | |||||
| IV | 18 | 50 | 48 | 100 | 64 | 50 |
| V | 11 | 50 | toksyczny | 100 | toksyczny | 50 |
| 4 | 30 | 66 | 10 | |||
| VI | -6 | 50 | 27 | 100 | 67 | 50 |
| VII | -43 | 50 | 22 | 100 | 18 | 50 |
| VIII | -15 | 50 | 9 | 100 | 21 | 50 |
175 135
WZÓR 1
WZÓR 2
ΗθΙ Ra r
WZÓR 3 WZÓR 4 r3
Ri
WZÓR 5
O
R
WZÓR 6
175 135
WZÓR 9 WZÓR 9A
Cl
WZÓR 11
WZÓR 10
175 135
WZÓR 14 WZÓR 15
WZÓR 16
Cl
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe 2-^^^j^^^-^-^^^(^i^(^lks^i^<^;penoamidy o wzorze ogólnym 1, w którym:- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- Ri oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
- 2. Nowe 2-cytano-3-hydroksypropenoAmidy według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, a A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 3. Nowe cyjjlno-3-hydroksypropenoamidj według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R2 i R3 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę nitrową, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, zaś A, B, E, R i R1 mają znaczenia podane w zastrz. 1, ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
- 4. Nowe 2-cyjjmo-3-hydroksyjrropenoamidj', o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2 albo 3, stanowiące następujące związki:N-(2-chloropiryd-5-jlo)-2-cyjano-3-cyklopropyjo-3-hydroksy-2-propenoamid;- 2-cyjano-3-cytdopropjlo-3-hjdroksy-N-(4-metylo-5-nitropirjd-2-ylo)-2-propenoamid,- 3-<c^^kl^oP^ί^opjll>-12^t^Cjj:^nc^^i3--^^^j^Icyks]^--^-((^--IiffllOI;r^I^^'tjllOJoiir^^<d^-^-^^jlO-^-Jorro^<enoamid,- N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjano-3-(tyldopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,- N-(5-bromopiryd-2-ylo)-2-cyjano-3-cyjdopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-nitropiryd-2-yjo)-2-propenoamid,- 2-cyjano-3-cytkopropjlo-3-hydroksy-N-(piryd-4-yto)-2-propenoamid,- 2-cy(ano-3-(tyjkopropjlo-3-hydroksy-N-(3,5-dichloropiIyd-2-yjo)-propenoamid, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 5. Sposób wytwarzania nowych 2-(^ano-3-hydroksypropenoamidów o wzorze 1, w którym:- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- R1 oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy, ich postaci tautomerycznych jak również ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenia podane powyżej a Z oznacza albo grupę -CH2-CN lub grupę o wzorze 4, poddaje się reakcji, gdy Z oznacza grupę -CH2-CN, z wodorkiem sodu, ewentualnie w obecności katalizatora, a następnie z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ra ma znaczenie podane dla R lub Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony, otrzymując produkt o wzorze 7, w którym A, B, E, R1, R2, R3 i Ra mają znaczenia podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się grupy175 135 ochronne z tak otrzymanego produktu o wzorze 7, w którym Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony albo, gdy Z oznacza grupę o wzorze 4, z mocną zasadą, a następnie otrzymane związki o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w sól.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że:- reakcję związku o wzorze 2 z wodorkiem sodu przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan w obecności katalizatora takiego jak imidazol,- reakcję z pochodną o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan,- reakcję z pochodną o wzorze 3 korzystnie prowadzi się w temperaturze niskiej, lub w temperaturze otoczenia,- jako pochodną o wzorze 3 stosuje się korzystnie chlorek kwasowy lub fluorek kwasowy,- rodnik R chroni się grupą aryloselenową taką jak grupa fenyloselenowa,- usuwanie grupy ochronnej przeprowadza się przez utlenianie za pomocą nadtlenku takiego jak nadtlenek wodoru, ewentualnie w obecności mieszaniny rozpuszczalników organicznych takich jak mieszanina metanol-dichlorometan.Środek leczniczy, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie znane farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy 2-cyjano3-hydroksypropenoamid o wzorze 1, w którym:- A B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- Ri oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy, jak również jego sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
- 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, a A B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 7 jak również jego sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301774A1 PL301774A1 (en) | 1994-07-11 |
| PL175135B1 true PL175135B1 (pl) | 1998-11-30 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94301774A PL175135B1 (pl) | 1993-01-05 | 1994-01-03 | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (pl) |
| EP (1) | EP0606175B1 (pl) |
| JP (1) | JP3334988B2 (pl) |
| KR (1) | KR100295717B1 (pl) |
| CN (1) | CN1042935C (pl) |
| AT (1) | ATE128968T1 (pl) |
| AU (1) | AU663017B2 (pl) |
| BR (1) | BR9400017A (pl) |
| CA (1) | CA2112866C (pl) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (pl) |
| DE (1) | DE69400024T2 (pl) |
| DK (1) | DK0606175T3 (pl) |
| EE (1) | EE03001B1 (pl) |
| ES (1) | ES2078130T3 (pl) |
| FI (1) | FI106553B (pl) |
| GB (1) | GB9300083D0 (pl) |
| GR (1) | GR3017723T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940006B1 (pl) |
| HU (1) | HU216835B (pl) |
| IL (1) | IL107788A (pl) |
| LT (1) | LT3766B (pl) |
| LV (1) | LV10712B (pl) |
| MX (1) | MX9400274A (pl) |
| NO (1) | NO300839B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ250520A (pl) |
| PL (1) | PL175135B1 (pl) |
| RU (1) | RU2126387C1 (pl) |
| SI (1) | SI9300686A (pl) |
| SK (1) | SK280508B6 (pl) |
| TW (1) | TW259785B (pl) |
| UA (1) | UA40573C2 (pl) |
| YU (1) | YU49047B (pl) |
| ZA (1) | ZA939118B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006153A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8642597B2 (en) | 2007-08-27 | 2014-02-04 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| BRPI0919061B1 (pt) | 2008-09-24 | 2017-07-18 | Basf Se | Pyrazole compounds, method for controlling invertebrate pests, method of protecting plant and / or plant propagation material, agricultural composition and use of a compound |
| JP2012532175A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物 |
| ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
| EP2456308A2 (en) | 2009-07-24 | 2012-05-30 | Basf Se | Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests |
| EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE30633E (en) | 3-Lower alkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridines, n-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3335362B2 (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| Santilli et al. | 2-Oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties | |
| HISANO et al. | Studies on organosulfur compounds. XII. Syntheses and pharmacological activities of 2-heterocyclic substituted 4 (3h)-quinazolinones | |
| JPH02200674A (ja) | ２―クロロピリジン３―カルボン酸エステルの製法 | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| PL175135B1 (pl) | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid | |
| CA1054600A (en) | Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JPH07149743A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| US3828057A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine ketones | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| PL140021B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione | |
| Kinney et al. | N-Phenyl-2-pyridinecarbothioamides as gastric mucosal protectants | |
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| JPH07188145A (ja) | 芳香族アミド | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| CA1057287A (en) | Amino-2 imidazoles | |
| US3694450A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| CH643256A5 (de) | 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n(1h-tetrazol-5-yl)-carboxamide und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 |