KR100295717B1 - 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도 - Google Patents

2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100295717B1
KR100295717B1 KR1019940000057A KR19940000057A KR100295717B1 KR 100295717 B1 KR100295717 B1 KR 100295717B1 KR 1019940000057 A KR1019940000057 A KR 1019940000057A KR 19940000057 A KR19940000057 A KR 19940000057A KR 100295717 B1 KR100295717 B1 KR 100295717B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
cyano
cyclopropyl
Prior art date
Application number
KR1019940000057A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940018363A (ko
Inventor
엘리자베쓰앤쿠오
Original Assignee
쟝-끌로드 비에이으포스
로우셀-우크라프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟝-끌로드 비에이으포스, 로우셀-우크라프 filed Critical 쟝-끌로드 비에이으포스
Publication of KR940018363A publication Critical patent/KR940018363A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100295717B1 publication Critical patent/KR100295717B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일면에 따르면, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염을 제공한다.
식 중, A, B 및 E는 각각 =CH-기 또는 질소 원자이고, 단 A, B 또는 E 중 적어도 한 개는 질소 원자이며, R은 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐기 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐기이고, R1은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, NO2기, 시아노기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기, -CO-R4기 (여기서, R4는 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기임) 또는 -(CH2)m-CX3, -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3및 -S-(CX2)m-CX3(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, X는 할로겐 원자임) 중에서 선택된 기이거나, 또는 R2및 R3이 함께 -O-CH2-O-기를 나타낸다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 호변이성질체에까지 확장됨을 이해할 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기"는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기 또는 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 펜틸 또는 헥실기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시기"는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥실기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 1 내지 6의 알킬티오기"는, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필티오기 또는 직쇄 또는 분지쇄 부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 및 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐기"는 바람직하게는 식또는의 기를 의미한다.
용어 "탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐기"는 바람직하게는 식의 기를 의미한다.
-(CH2)m-CX3, -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3및 -S-(CX2)m-CX3기의 예로서는, -CF3, -(CH2)-CF3, -(CH2)2-CF3, -(CH2)3-CF3, -O-CF3, -O-(CH2)-CF3, -O-(CH2)2-CF3, -O-(CH2)3-CF3, -S-CF3, -S-(CH2)-CF3, -S-(CH2)2-CF3, -S-(CH2)3-CF3, -O-(CF2)-CF3, -S-CF2-CF3을 들 수 있다.
일반식
의 기는, 예를 들면 N-(2-클로로피리드-5-일)-, N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-N-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-, N-(5-클로로피리드-2-일)-, N-(5-브로모피리드-2-일)-, N-(5-니트로피리드-2-일)-, N-(피리드-4-일)- 및 N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-이다.
염기 부가염은 무기 또는 유기 염기와의 염일 수 있으며, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염, 또는 예를 들면 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와의 염이다.
본 발명에 의한 바람직한 화합물은 R이 시클로프로필기 또는 식또는의 기이고, A, B, E, R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 의한 더욱 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R, A, B, E, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 의한 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노, 니트로, 메틸, 시클로프로필, 메톡시 또는 메틸티오기, -CO-R4기 (여기서, R4는 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기임) 또는 -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3, -O-(CF2)m-CF3, 또는 -S-(CF2)m-CF3기(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3임)이거나; 또는 R2및 R3이 함께 -O-CH2-O기를 나타내고; A, B, E 및 R이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 의한 더욱 특별히 바람직한 화합물은 R이 시클로프로필기이고; R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 니트로 또는 트리플루오로메틸기이고; A, B 및 E가 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(2-클로로피리드-5-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-트리플루오로메틸-피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-브로모피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(피리드-4-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 및 그의 염기 부가염이다.
본 발명에 의한 화합물은, 예를 들면 본 발명의 또 다른 특징인 하기 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면
a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적당하다면 촉매 존재하에 수소화나트륨과 반응시키고, 이어서 그 생성물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나; 또는
b) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(ⅢA)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IA)의 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 각 식에서, A, B, E, R1, R2, R3, 및 R은 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이고, RA는 부가적으로 보호기를 수반하는 상기 R기이다.
또한 R이 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 강한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, A, B, E, R1, R2, R3및 R은 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법의 경우, 필요하다면, 상기 방법에 의해 얻은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이어서 통상적인 방법에 의하여 그의 염기 부가염으로 전환시킬 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물과 수소화나트륨의 반응은 적당하다면 수소화나트륨을 용매화시킬 수 있는 촉매, 예를 들면 이미다졸의 존재하에 무수 유기 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재하에 바람직하게 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 수소화나트륨의 반응 생성물과 일반식(Ⅲ) 또는 (ⅢA)의 화합물의 반응은 무수 유기 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재하에, 주변 온도 또는 저온에서 바람직하게 수행된다. 몇몇 경우에, 최적 온도는 25℃ 부근일 것이고 다른 경우에는 0℃ 부근일 것이고; 다른 경우에 최적 온도는 -80℃ 내지 -50℃일 것이다.
일반식 (Ⅲ) 또는 (ⅢA)의 화합물은 바람직하게는 산 염화물 또는 산 불소화물이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 예로서는 프로피오닐 플루오라이드를 들 수 있으며, 이것은, 예를 들면 프로피온산과 베조일 플루오라이드를 반응시키고 후속 반응 혼합물로 증류시킴으로서 제조할 수 있다.
RA기가 부가적으로 보호기를 수반하는 R기인 경우, 이 보호기는, 예를 들면 페닐셀레노기와 같은 아릴셀레노기일 수 있다. 이런 보호기의 탈보호는, 예를 들면 용매 부재하에 또는 예를 들면 메탄올/디클로로메탄과 같은 유기 용매의 혼합물의 존재하에, 예를 들면 과산화수소와 같은 과산화물을 사용하며 산화시킴으로써 수행할 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물과 강한 염기의 반응은 바람직하게는 반응 매질의 환류 온도에서 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매의 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드 또는 오염화인의 존재하에 시아노아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, A, B, E, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다. 디시클로헥실카르보디이미드 및 무수 테트라히드로푸란 존재하의 반응은 이후의 실험 설명에서 방법 A로 설명한다. 오염화인 및 무수 디클로로메탄 존재하의 반응은 이후의 실험 설명에서 방법 B로 설명한다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 국제 공개 제WO91/17748호에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 하기 일반식(Ⅵ)의 산 염화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 산 염화물은 대응하는 산으로부터 제조될 수 있다. 이 산은, 예를 들면 문헌, 특히 유럽 특허 제326107호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 특성항 산성이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기 부가염은 대략적인 화학양론적 양으로, 무기 또는 유기 염기와 일반식(Ⅰ)의 화합물을 반응시킴으로써 유리하게 제조할 수 있다. 염은 대응하는 산성 화합물을 중간 단리시키지 않고 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 흥미있는 약물학적 특성을 갖는다. 구체적으로는, 그의 현저한 항염증 활성이다. 이 화합물은 자극제에 의해 유발된 염증 반응 및 특이 항원에 의한 면역 세포의 활성 방해로 지연된 과감작 반응 모두를 억제한다.
이들 특성은 하기의 실험 부분에서 다시 설명한다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염은 의약으로서 사용된다.
다른 면에서, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약물학적으로 허용되는 염기 부가염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
R이 시클로프로필기 또는 하기 구조식의 기 중의 하나인 본 발명에 의한 화합물이 의약으로서의 용도에 바람직하다.
또는
식 중, A, B, E, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
또한 R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R, A, B, E, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 본 발명에 의한 화합물도 의약으로서의 용도에 바람직하다.
의약으로서의 용도에 특히 바람직한 본 발명에 의한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 메틸기이고; R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노, 니트로, 메틸, 시클로프로필, 메톡시 또는 메틸티오기, -CO-R4기 (여기서, R4는 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기임) 또는 -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3, -O-(CF2)m-CF3또는 -S-(CF2)m-CF3기(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3임)이거나, 또는 R2및 R3이 함께 -O-CH2-O-기이고, A, B, E 및 R이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
의약으로서의 용도에 특히 가장 바람직한 본 발명에 의한 화합물은 R이 시클로프로필기이고, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 니트로 또는 트리플루오로메틸기이고, A, B 및 E가 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
하기 화합물 및 그의 염기 부가염이 의약으로서의 용도에 특히 바람직하다: 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(2-클로로피리드-5-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-트리플루오로메틸-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-브로모피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(피리드-4-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드.
이들 의약은, 예를 들면 류마티스성 관절염, 면역원성 또는 비면역원성 만성염증성 질병(예를 들면, 이식편 대 숙주 질병, 이식 반응, 포도막염) 및 암 치료에 사용된다.
통상적인 투여량은 사용되는 화합물, 치료할 환자 및 질병에 따라 변하며, 예를 들면 경구 경로의 경우 1일 0.1㎎ 내지 200㎎일 수 있다.
다른 면에서 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염기 부가염 및 1종 이상의 약물학적으로 허용되는 희석제, 담체 및(또는) 부형제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
의약용으로 사용하기 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염은 경구, 직장 또는 비경구 투여용의 제약 조성물에 혼입될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들면 고형 또는 액형일 수 있으며, 인체 의학에 통상적으로 사용되는 형태, 예를 들면 정제 또는 코팅 정제, 캡슐제(젤라틴 캡슐제 포함), 과립제, 좌제, 용액제(예를 들면 주사제)일 수 있으며, 이들은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분(들)은, 예를 들면 탈크, 아라비아 고무, 락토스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 코코아버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 같은 제약 조성물에 통상 사용되는 부형제와 혼입될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염기 부가염을 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물의 류마티스성 관절염, 면역원성 또는 비면역원성 만성 염증성 질병 및 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1 내지 8을 위한 출발 물질의 제조]
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-5-일)-2-프로펜아미드(실시예 1)를 위한 출발 물질
[방법 A]
시아노아세트산 5.95g (70.0mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 14.44g(70.0mmol)을 교반시킨 무수 테트라히드로푸란 150ml 중의 5-아미노-2-클로로피리딘 9.00g (70.0mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 박막 크로마토그라피로 모니터하고, 반응이 완결되었을 때 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 건조하였다. 생성된 고체를 무수 디클로로메탄으로 처리하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 N-(2-클로로피리드-5-일)-2-시아노아세트아미드 10.56g(77%)을 얻었다.
하기 실시예를 위한 출발 물질을 적당히 치환된 2-아미노 피리딘으로부터 이 방법에 따라 하기와 같이 변형하여 제조하였다:
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드 (실시예 2)를 위한 출발 물질
생성물을 칼럼 크로마토그라피(Sorbsil C60 실리카, 헥산 60%/에틸 아세테이트 40%)에 의해 정제하여 N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-시아노아세트아미드(51%)를 얻었다.
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-2-프로펜아미드 (실시예 3)를 위한 출발 물질
시아노아세트산 1.2 당량 및 디시클로헥실카르보디이미드 1.2 당량을 사용하여 반응을 수행하여 N-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-2-시아노아세트아미드(79%)를 얻었다.
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드 (실시예4)를 위한 출발 물질
시아노아세트산 1 당량 및 디시클로헥실카르보디이미드 1.1 당량을 사용하여 디클로로메탄 중에서 환류하에 반응을 수행하였다. 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 N-(5-클로로피리드-2-일)-2-시아노아세트아미드(90%)를 얻었다.
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-브로모피리드-2-일)-2-프로펜아미드(실시예 5)를 위한 출발 물질
[방법 B]
시아노아세트산 0.22g (2.60mmol)을 무수 디클로로메탄 8ml 중의 오염화인 0.54g (2.60mmol)의 교반시킨 용액에 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 환류시키고 반응 용기를 질소로 씻어냈다. 2-아미노-5-브로모피리딘 0.30g (1.73mmol)을 첨가하고 계속 환류시켰다. 반응을 박막 크로마토그라피로 모니터하고, 반응이 완결되었을 때 반응 혼합물을 물 4ml에 부었다. 30분 동안 교반시킨 후에, N-(5-브로모피리드-2-일)-2-시아노아세트아미드를 여과 분리하고 진공하에 건조하였다 (0.27g, 65%).
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드(실시예 6)를 위한 출발 물질
N-5-니트로피리드-2-일)-2-시아노아세트아미드를 2-아미노-5-니트로 피리딘으로부터 방법B에 따라 얻었다 (42%).
2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드(실시예 8)를 위한 출발 물질
N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-시아노-아세트아미드를 방법 B에 따라 2-아미노-3,5-디클로로피리딘으로부터 얻었다.
[실시예 1 내지 8의 제조]
실시예 1 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(2-클로로피리드-5-일)-2-프로펜아미드
[방법 C]
수소화나트륨 3.21g (107.1mmol, 광유 중의 80% 분산액)을 무수 테트라히드로푸란 200ml 중의 N-(2-클로로피리드-5-일)-2-시아노아세트아미드 7.00g (35.7mmol)의 교반시킨 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반 시킨 후에, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 48.6ml (53.6mmol)을 첨가하였다. 반응 진행 정도를 박막 크로마토그라피로 모니터하고 반응이 완결되었을 때 반응 혼합물을 물 1.25 l에 첨가하고, 35% 염산을 첨가하여 pH 1까지 산성화하고 30분 동안 교반시켰다. 생성된 침전을 여과 분리하고 물로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조하여 표제 화합물 7.91g (83%)을 얻었다.
하기 실시예를 변형된 상기 방법에 의해 제조하였다:
실시예 2 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드
에틸 아세테이트/핵산으로부터의 결정 (87%).
실시예 3 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-트리플루오로메틸-피리드-2-일)-2-프로펜아미드
에틸 아세테이트/40°-60°석유 에테르로부터의 결정(86%).
실시예 4 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드
반응을 수소화나트륨 2.4 당량과 촉매적 이미다졸 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 수행하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물 91%를 얻었다.
실시예 5 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-브로모피리드-2-일)-2-프로펜아미드
반응을 수소화나트륨 2.4 당량과 촉매적 이미다졸 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 25℃에서 수행하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고 여과하여 진공하에 건조하였다 (83%).
실시예 6 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드
반응을 수소화나트륨 2.4 당량과 촉매적 이미다졸 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 25℃에서 수행하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 진공하에 건조하였다 (89%).
실시예 7 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(피리드-4-일)-2-프로펜아미드
[방법 D]
5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산을 문헌[유럽 특허 공개 제326 107호]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산 1.5g (9.75mmol) 및 티오닐 클로라이드 20ml를 90분 동안 함께 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켰다. 생성된 산 염화물을 무수 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 무수 디클로로메탄 50ml에 현탁된 4-아미노피리딘 1.0g(6.5mmol)에 첨가하였다. 피리딘 0.77g (9.75mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 고형 생성물을 여과 분리하여, 메탄올 100ml에 용해시키고 트리에틸아민 2ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 물 200ml에 붓고 농축 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 4℃에서 16시간 동안 방치하여 결정성 고체로서 표제 화합물을 얻고 물로 세척하고 진공하에 건조하였다 (0.67g, 45%).
실시예 8 : 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드
이 화합물을 방법 C (실시예 1에 기재된 바와 같이)에 의하여 N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-시아노 아세트아미드로부터 제조하였다 (69%).
각 실시예에 대한 스펙트럼 데이터, 수율, 융점 및 분석 데이터가 표 1에 기재되어 있다.
실시예 9 :
하기 조성에 대응하는 정제를 제조하였다 :
실시예 1의 화합물 ...........................20㎎
하나의 정제에 대한 부형제의 최대량 ......... 150㎎
(부형제의 세부 항목 ; 락토스, 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 10 :
하기 조성에 대응하는 정제를 제조하였다 :
실시예 2의 화합물 ...........................20㎎
일 정제에 대한 부형제의 최대량 ............. 150㎎
(부형제의 세부 항목 ; 락토스, 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트).
약물 활성
생화학적 시험 방법
시험 1 : 카라기난(Carrageenan) 쥐 발 부종(PO-R)
시험 화합물 또는 대조 비히클을 쥐 군(n=6-12, 수컷 CFHB, 체중: 160-180g)에 경구 투여한 1시간 후에 염수 0.2ml에 용해된 카라기난 1㎎을 오른쪽 뒷 발바닥 살에 주사하였다. 다른쪽 발에는 대조 염수를 주사하였다. 발 부종 반응을 3시간 후에 평가하였다.
시험 2 : 지연된 유형의 과감작 생쥐 발 부종(DTH-M)
생쥐 군 (n=8-10, 수컷 CD-1, 체중: 25-30g)을 염수/프로인트(Freund)의 완전 보조제(FCA) 현탁액 0.2ml 용량 중의 메틸화 소 혈청 알부민(MBSA) 1㎎을 피하 주사하여 감작시켰다. 음성 대조 군에 염수/FCA 현탁액을 주사하였다. DTH 발 부종 반응을 감작 후 7일에 염수 0.5ml 용량 중의 MBSA 0.1㎎을 오른쪽 뒷 발바닥 살에 투여하고 24시간 후에 평가하였다. 다른 쪽 발에 대조 염수를 주사하였다. 시험 화합물 또는 대조 비히클을 4일, 5일 및 6일에는 1일 1회, 7일에는 MBSA 투여 1시간 전 및 6시간 후에 2회 경구 투여하였다.
시험 3 : 지연된 유형의 과감작 쥐 발 부종(DTH-R)
쥐 군(n=8-12, 수컷 CFHB, 체중: 160-180g)에 FCA 0.1ml 용량을 꼬리 밑 피하 주사하여 감작시켰다. 음성 대조 군에는 프로인트의 불완전 보조제를 주사하였다. DTH 발 부종 반응은 감작 후 7일에 염수 0.2ml 용량 중의 조형 결핵균 추출 항원 0.4㎎ 중으 MBSA 0.1㎎을 오른쪽 뒷 발바닥 살에 주사하고 24시간 후에 평가하였다. 다른 쪽 발에 대조 염수를 주사하였다. 시험 화합물을 4일, 5일 및 6일에는 1일 1회, 7일에는 항원 투여 1시간 전 및 6시간 후에 2번 경구 투여하였다.
이들 시험 결과는 부종 형성 억제율이 기재되어 있는 표 2에 기재되어 있다.
투여량은 ㎎/㎏ 경구 단위이다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 부가염.
    식 중, A, B 및 E는 각각 =CH- 기 또는 질소 원자이고, 단 A, B 또는 E 중 적어도 한 개는 질소 원자이며, R은 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐기 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고, R1은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, NO2기, 시아노기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기, -CO-R4기 (여기서, R4는 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기임) 또는 -(CH2)m-CX3, -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3및 -S-(CX2)m-CX3(여기서, m은 0,1,2 또는 3이고, X는 할로겐 원자임)중에서 선택된 기이거나, 또는 R2및 R3이 함께 -O-CH2-O기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 시클로프로필기 또는 식또는의 기이고 A, B, E, R1, R2및 R3은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R, A, B, E, R2및 R3이 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노, 니트로, 메틸, 시클로프로필, 메톡시 또는 메틸티오기, -CO-R4기(여기서, R4는 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기임) 또는 -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3, -O-(CF2)m-CF3또는 -S-(CF2)m-CF3(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3임)기 이거나, 또는 R2및 R3이 함께 -O-CH2-O-기이고, R, A, B 및 E가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R이 시클로프로필이고, R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2및 R3이 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 니트로 또는 트리플루오로메틸기이고, A, B 및 E가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(2-클로로피리드-5-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(4-메틸-5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-트리플루오로메틸-피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-브로모피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(5-니트로피리드-2-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(피리드-4-일)-2-프로펜아미드; 2-시아노-3-시클로프로필-3-히드록시-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)-2-프로펜아미드 중에서 선택된 화합물 및 그의 염기 부가염.
  7. a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 경우에 따라 촉매의 존재하에 수소화나트륨과 반응시키고, 이어서 그 생성물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    b) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(ⅢA)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IA)의 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기 각 식에서, A, B, E, R1, R2, R3및 R은 제1항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이고, RA는 부가적으로 보호기를 수반하는 상기 R기이다.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 수소화나트륨의 반응 생성물과 일반식(Ⅲ) 또는 (ⅢA)의 화합물의 반응이 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 존재하에, 주변 온도 또는 저온에서 수행되는 방법.
  9. 제7항 또는 8항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 수소화나트륨의 반응이 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재하에서, 촉매로서 이미다졸의 존재하에 수행되는 방법.
  10. 제7항 또는 8항에 있어서, RA기가 부가적으로 보호기를 수반하는 R1기인 경우에, 이 보호기가 페닐셀레노기와 같은 아릴셀레노기인 방법.
  11. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 강 염기와 반응시키는 것을 포함하는, R이 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기인 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    식 중, A, B, E, R1, R2및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, R은 상기 정의된 바와 같다.
  12. 제7항 또는 8항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 시아노아세트산과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    식 중, A, B, E, R1, R2및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 시아노아세트산의 반응이 디시클로 헥실카르보디이미드 또는 오염화인의 존재하에서, 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재하에 수행되는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 제12항에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 산 염화물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
    식 중, R은 제11항에 정의된 바와 같다.
  15. 제7항 또는 8항에 있어서, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이어서 통상적인 방법에 의해 그의 염기 부가염으로 전환시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기 부가염을 대략 화학양론적 양의 무기 또는 유기 염기를 일반식(Ⅰ)의 화합물과 반응시켜 제조하는 방법.
  17. 활성 성분으로서 1종 이상의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염기 부가염 및 1종 이상의 약물학적으로 허용되는 희석제, 담체 및(또는) 부형제를 함유하는, 류마티스성 관절염, 면역원성 또는 비면역원성 만성 염증성 질병에 대한 항염증성 제약 조성물.
  18. 유효량의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염기 부가염을 투여하는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물의 류마티스성 관절염, 면역원성 또는 비면역원성 만성 염증성 질병의 치료 방법.
KR1019940000057A 1993-01-05 1994-01-04 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도 KR100295717B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9300083.4 1993-01-05
GB939300083A GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-01-05 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940018363A KR940018363A (ko) 1994-08-16
KR100295717B1 true KR100295717B1 (ko) 2001-11-05

Family

ID=10728304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940000057A KR100295717B1 (ko) 1993-01-05 1994-01-04 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5346912A (ko)
EP (1) EP0606175B1 (ko)
JP (1) JP3334988B2 (ko)
KR (1) KR100295717B1 (ko)
CN (1) CN1042935C (ko)
AT (1) ATE128968T1 (ko)
AU (1) AU663017B2 (ko)
BR (1) BR9400017A (ko)
CA (1) CA2112866C (ko)
CZ (1) CZ283948B6 (ko)
DE (1) DE69400024T2 (ko)
DK (1) DK0606175T3 (ko)
EE (1) EE03001B1 (ko)
ES (1) ES2078130T3 (ko)
FI (1) FI106553B (ko)
GB (1) GB9300083D0 (ko)
GR (1) GR3017723T3 (ko)
HR (1) HRP940006B1 (ko)
HU (1) HU216835B (ko)
IL (1) IL107788A (ko)
LT (1) LT3766B (ko)
LV (1) LV10712B (ko)
MX (1) MX9400274A (ko)
NO (1) NO300839B1 (ko)
NZ (1) NZ250520A (ko)
PL (1) PL175135B1 (ko)
RU (1) RU2126387C1 (ko)
SI (1) SI9300686A (ko)
SK (1) SK280508B6 (ko)
TW (1) TW259785B (ko)
UA (1) UA40573C2 (ko)
YU (1) YU49047B (ko)
ZA (1) ZA939118B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006153A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8642597B2 (en) 2007-08-27 2014-02-04 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
BRPI0919061B1 (pt) 2008-09-24 2017-07-18 Basf Se Pyrazole compounds, method for controlling invertebrate pests, method of protecting plant and / or plant propagation material, agricultural composition and use of a compound
JP2012532175A (ja) 2009-07-06 2012-12-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物
ES2472918T3 (es) 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
EP2456308A2 (en) 2009-07-24 2012-05-30 Basf Se Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests
EA201691057A1 (ru) 2013-11-22 2016-10-31 Джензим Корпорейшн Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний
CN105693574B (zh) * 2014-11-25 2017-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4888357A (en) 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
DE59010701D1 (de) * 1990-05-18 1997-05-22 Hoechst Ag Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide

Also Published As

Publication number Publication date
FI940031A (fi) 1994-07-06
EP0606175A1 (fr) 1994-07-13
KR940018363A (ko) 1994-08-16
YU49047B (sh) 2003-07-07
FI106553B (fi) 2001-02-28
NZ250520A (en) 1996-08-27
CZ283948B6 (cs) 1998-07-15
IL107788A0 (en) 1994-02-27
HRP940006B1 (en) 1999-12-31
LTIP1634A (en) 1995-02-27
CN1042935C (zh) 1999-04-14
LV10712A (lv) 1995-06-20
NO300839B1 (no) 1997-08-04
NO940020D0 (no) 1994-01-04
ZA939118B (en) 1995-01-18
UA40573C2 (uk) 2001-08-15
CN1097005A (zh) 1995-01-04
US5346912A (en) 1994-09-13
ATE128968T1 (de) 1995-10-15
CA2112866A1 (fr) 1994-07-06
HRP940006A2 (en) 1996-10-31
HU216835B (hu) 1999-09-28
FI940031A0 (fi) 1994-01-04
CZ292193A3 (en) 1994-07-13
JP3334988B2 (ja) 2002-10-15
JPH06211793A (ja) 1994-08-02
AU663017B2 (en) 1995-09-21
HUT71471A (en) 1995-11-28
SK149593A3 (en) 1994-12-07
ES2078130T3 (es) 1995-12-01
TW259785B (en) 1995-10-11
DE69400024T2 (de) 1996-04-04
RU94000064A (ru) 1996-07-10
HU9400033D0 (en) 1994-05-30
RU2126387C1 (ru) 1999-02-20
IL107788A (en) 1998-08-16
EE03001B1 (et) 1997-06-16
CA2112866C (fr) 2007-03-13
BR9400017A (pt) 1994-08-02
DE69400024D1 (de) 1995-11-16
GB9300083D0 (en) 1993-03-03
NO940020L (ko) 1994-07-06
LT3766B (en) 1996-03-25
GR3017723T3 (en) 1996-01-31
SI9300686A (en) 1994-09-30
PL175135B1 (pl) 1998-11-30
AU5213093A (en) 1994-07-14
PL301774A1 (en) 1994-07-11
MX9400274A (es) 1994-08-31
LV10712B (en) 1995-12-20
DK0606175T3 (da) 1996-02-19
SK280508B6 (sk) 2000-03-13
EP0606175B1 (fr) 1995-10-11
YU82593A (sh) 1996-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6143734A (en) Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
EP0091468B1 (en) (1-(2-benzoxazolyl)hydrazino)alkyl nitrile derivatives
JPH05310672A (ja) 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用
JPH0313235B2 (ko)
KR100295717B1 (ko) 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도
HU211614A9 (en) New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same
EP0262873B1 (en) N-tetrazolyl thiazolecarboxamide derivatives and their use
Guzman et al. Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes
CA2099565C (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
US6051588A (en) Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
SU791237A3 (ru) Способ получени производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей
CA2133140C (en) Isoxazole derivatives
NZ260874A (en) Substituted carbonylamino pyridine derivatives, preparation and medicaments thereof
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
KR900003497B1 (ko) 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물
JP3705614B2 (ja) 化合物
JPH07188145A (ja) 芳香族アミド
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IE47789B1 (en) Thieno(3,2-c)and thieno(2,3-c)pyridines,process for their preparation and therapeutic composition containing them
FR2464257A1 (fr) Triazole-1,2,4 thiols-3 utiles notamment comme medicaments antisecretoires et leur procede de preparation
KR100259686B1 (ko) 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
KR100211480B1 (ko) 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물
JPS63198680A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0670036B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0670039B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120423

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130419

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term