SI9300686A - Novel 2-cyano-3-hydroxy-propenamides, process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Novel 2-cyano-3-hydroxy-propenamides, process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300686A SI9300686A SI9300686A SI9300686A SI9300686A SI 9300686 A SI9300686 A SI 9300686A SI 9300686 A SI9300686 A SI 9300686A SI 9300686 A SI9300686 A SI 9300686A SI 9300686 A SI9300686 A SI 9300686A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- group
- formula
- cyano
- hydroxy
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
NOVI DERIVATI 2-CIANO-3-HIDROKSIPROPENAMIDA, POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO, NJIHOVA UPORABA KOT ZDRAVILA IN FARMACEVTSKI PRIPRAVKI, KI JIH VSEBUJEJO
Pričujoči izum se nanaša na nove 2-ciano-3-hidroksi-propenamide, njihove tavtomerne oblike in njihove soli kot tudi na postopke za pripravo, uporabo kot zdravila teh novih produktov in na pripravke, ki jih vsebujejo.
Predmet izuma so novi 2-ciano-3-hidroksi-propenamidi, ki ustrezajo splošni formuli (I):
(0 v kateri:
- A, B in E vsak pomenijo skupino =CH- ali atom dušika, kar se razume, da najmanj eden izmed A, B, ali E predstavlja atom dušika,
-R predstavlja cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, alkinilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika,
-Rl predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika,
-R2 in R3, ki sta bodisi enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom halogena, ciano skupino, nitro skupino, ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, ravno ali razvejano alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkiltio skupino z 1 do 6 atomi ogljika, skupino -(CH2)m-CX3, skupino O-(CH2)m-CX3, skupino -S-(CH2)m-CX3, skupino -O-(CX2)m-CX3, skupino -S-(CX2)m-CX3, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 in X predstavlja atom halogena ali skupino -CO-R4 v kateri R4 predstavlja atom vodika, ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, ali R2 in R3 skupaj tvorita skupino -O-CH2-O-, njihove tavtomerne oblike ter njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
V splošni formuli (I) in v tem, kar sledi:
- pod cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika razumemo ciklopropilno, ciklobutilno, ciklopentilno ali cikloheksilno skupino;
-pod alkenilnim radikalom z 2 do 6 atomi ogljika razumemo zlasti skupine s formulami:
pod alkinilno skupino z 2 do 6 ogljikovimi atomi razumemo zlasti skupino s formulo:
-pod alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika razumemo metilno, etilno, propilno, izopropilno skupino;
-pod atomom halogena razumemo atom fluora, klora, broma ali joda, zlasti atom fluora, klora ali broma;
-pod alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika razumemo zlasti metilno, etilno, propilno, izopropilno, ravno ali razvejano butilno, ravno ali razvejano pentilno, ravno ali razvejano heksilno skupino,
-pod alkoksi skupino, ki ima lahko 1 do 6 atomov ogljika, razumemo na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ravno ali razvejano butoksi, ravno ali razvejano pentiloksi, ravno ali razvejano heksiloksi skupino, pod alkiltio skupino z 1 do 6 atomi ogljika razumemo na primer metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, ravno ali razvejano butiltio, ravno ali razvejano pentiltio, ravno ali razvejano heksiltio skupino,
-pod skupinami -(CH2)m-CX3, -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3 in, -S-(CX2)m-CX3, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 razumemo na primer skupine:
-CF3, -CH2-CF3, -(CH2)2-CF3, -(CH2)3-CF3, -O-CF3, -O-CH2-CF3,
-O-(CH2)2-CF3, -O-(CH2)3-CF3, -S-CF3, -S-CH2-CF3, -S-(CH2)2-CF3>
-S-(CH2)3-CF3, -O-CF2-CF3, -S-CF2-CF3.
Skupina s formulo:
R.
lahko zlasti predstavlja:
N-(2-kloropirid-5-ilno)-, N-(4-metil-5-nitropirid-2-ilno)-, N-(5-trifluorometilpirid-2-ilno), N-(5-kloropirid-2-ilno)-, N-(5-bromopirid-2-ilno)-, N-(5-nitropirid-2-ilno)-, N-(pirid-4ilno)- ali N-(3,5-dikloropirid-2-ilno)- skupino.
Adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami so lahko na primer soli, ki jih tvorimo z anorganskimi bazami kot natrijeve, kalijeve, litijeve, kalcijeve, magnezijeve ali aminijeve soli. Med organskimi bazami lahko navedemo metilamin, propilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, Ν,Ν-dimetiletanolamin, tris(hidroksimetil) aminometan, etanolamin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, benzilamin, prokain, lizin, arginin, histidin, N-metilglukamin.
Med produkti, ki so predmet izuma, lahko navedemo zlasti derivate, ki ustrezajo zgornji formuli (I), kot tudi njihove soli, označene s tem, da v imenovani formuli (I) R predstavlja ciklopropilno skupino ali skupine s formulo:
in imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 enak pomen kot zgoraj ter njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
Med zadnjimi lahko še posebej omenimo derivate, ki ustrezajo zgornji formuli (I), označene s tem, da v imenovani formuli (I)
Rj prestavlja atom vodika ali metilno skupino ter imajo A, B, E, R, R2 in R3 že označen pomen, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
Med zadnjimi so zlasti pomembni derivati s formulo (I) v kateri:
Rj predstavlja atom vodika, ali metilno skupino, R2 in R3, ki sta bodisi enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom klora ali broma, ciano skupino, nitro skupino, metilno skupino, ciklopropilno skupino, metoksi skupino, metiltio skupino, skupino -(CH2)m-CF3, skupino O-(CH2)m-CF3, skupino -S-(CH2)m-CF3, skupino -O-(CF2)m-CF3, skupino -S-(CF2)m-CF3, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 ali skupino -CO-R4 v kateri R4 predstavlja atom vodika, metilno skupino, ciklopropilno skupino, ali R2 in R3 skupaj tvorita skupino -O-CH2-O-, in imajo A, B, E in R že označen pomen, njihove tavtomerne oblike, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi in organskimi bazami in še zlasti derivati s formulo (I) v kateri R predstavlja ciklopropilno skupino, Rj predstavlja atom vodika ali metilno skupino, R2 in R3, ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom klora ali broma, nitro skupino, metilno skupino, trifluorometilno skupino, in imajo A, B in E že označen pomen, njihove tavtomerne oblike, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
Med zadnjimi so še zlasti poimembni derivati s formulo (I), katerih imena sledijo: -N-(2-kloropirid-5-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitrbpirid-2-il)-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-trifluorometilpirid-2-il)-2-propenamid,
-N-(5-kloropirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid,
-N-(5-bromopirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid,
-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamid,
-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamid,
-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dikloropirid-2-il)-2-propenamid, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
Predmet izuma je tudi postopek za pripravo novih 2-ciano-3-hidroksi-propenamidov kot so definirani z zgornjo formulo (I) kakor tudi njihovih soli, označen s tem, da produkt s formulo (II):
R, CN v kateri imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen, presnovimo zaporedoma z natrijevim hidridom če je potrebno v prisotnosti katalizatorja in nato s funkcionalnim derivatom kisline s formulo (III):
o
(III) v kateri Hal predstavlja atom halogena, R^ ima pomen kot je bil že določen za R, ali Ry\ predstavlja primerno zaščiteno R skupino, da dobimo produkt s formulo (1^):
v kateri imajo A, B, E, R^, Rj, R2 in R3 že označen pomen, ter nato v primeru, da je to potrebno, odščitimo tako dobljen produkt s formulo (Ia), v kateri Ry\ predstavlja primerno zaščiteno skupino R, da dobimo produkt z ustrezno formulo (I), katerega izoliramo in če želimo, pretvorimo v sol.
Pri prednostnih pogojih izvedbe izuma je zgoraj opisan postopek priprave označen s tem, da:
-reakcijo produkta s formulo (II) z natrijevim hidridom izvedemo v brezvodnem organskem topilu kot tetrahidrofuranu ali diklorometanu, kadar je to potrebno, v. prisotnosti katalizatorja, ki solvatizira natrijev hidrid kot npr. imidazola,
-reakcijo z derivatom s formulo (III) izvedemo prednostno v organskem topilu kot tetrahidrofuranu ali diklorometanu,
-reakcijo derivata s formulo (III) lahko izvedemo pri nizki temperaturi, na primer med -80 °C in -50 °C ali pri približno 0 °C ali tudi pri sobni temperaturi blizu 25 °C,
-derivat s formulo (III) je prednostno kislinski klorid ali kislinski fluorid. Navedemo lahko na primer propinoil fluorid, katerega lahko pripravimo z delovanjem propiolne kisline na benzoil fluorid in sledečo destilacijo reakcijskega medija,
-skupina R je lahko zaščitena z arilseleno kot npr. fenilseleno skupino,
-odščito lahko izvedemo z oksidacijo s peroksidom kot npr. z vodikovim peroksidom v prisotnosti ali brez zmesi organskih topil kot npr. zmesi metanol-diklorometan.
Izum se nanaša tudi na varianto postopka za pripravo novih 2-ciano-3-hidroksipropenamidov kot so definirani z zgornjo formulo (I), v kateri imajo A, B, E, R}, R2 in R3 že označen pomen, R predstavlja cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, kakor tudi njihovih soli, označeno s tem, da produkt s formulo (IV):
v kateri imajo A, B, E, R, Rj, R2 in R3 že označen pomen, presnovimo z močno bazo, da dobimo iskan produkt s formulo (I), katerega izoliramo in po želji pretvorimo v sol.
Pri najugodnejših pogojih za izvedbo izuma, je ta varianta zgoraj opisanega postopka priprave označena s tem, da reakcijo produkta s formulo (IV) z močno bazo izvedemo ob refluksu reakcijske zmesi.
Produkti s formulo (I) imajo kisel značaj. Prednostno lahko pripravimo adicijske soli produktov s formulo (I) tako da reagiramo v občutljivih stehiometrijskih razmerjih anorgansko ali organsko bazo z omenjenimi produkti s formulo (I). Soli lahko pripravimo ne da bi izolirali odgovarjajoče kisline.
Produkti, ki so predmet tega izuma, imajo zelo zanimive farmakološke lastnosti, še zlasti znatno antiinflamatorno aktivnost. Po eni strani inhibirajo vnetne pojave, ki jih izzovejo, iritanti, po drugi strani pa reakcije zapoznele preobčutljivosti, tako da preprečijo aktivacijo imunskih celic s specifičnim antigenom.
Te lastnosti so nadalje ilustrirane v eksperimentalnem delu.
Te lastnosti opravičujejo uporabo novih 2-ciano-3-hidroksi-propenamidov, ki ustrezajo formuli (I), kakor tudi njihovih adicijskih soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami, kot zdravila.
Pričujoči izum se nanaša tudi na aplikacijo kot zdravila novih 2-ciano-3-hidroksipropenamidov, definiranih s splošno formulo (I), kakor tudi njihovih adicijskih soli z anorganskimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
Med učinkovinami, ki so predmet tega izuma, še zlasti omenjamo zdravila, označena s tem, da vsebujejo nove 2-ciano-3-hidroksi-propenamide, ki ustrezajo formuli (I), v kateri R predstavlja ciklopropilno skupino ali skupine s formulami:
kjer imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
Med učinkovinami, ki so predmet tega izuma, Še zlasti omenjamo tiste, ki ustrezajo zgornji formuli (I), v kateri Rj predstavlja atom vodika ali metilno skupino, A, B, E, R, R2 in R3 pa imajo že označen pomen, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
Med prednostnimi učinkovinami tega izuma še zlasti omenjamo produkte s formulo (I) v kateri Rj predstavlja atom vodika ali metilno skupino, R2 in R3, ki sta enaka ali razlina, predstavljata atom vodika, atom klora ali broma, -CN skupino, -NO2 skupino, metilno skupino, ciklopropilno skupino, metoksi skupino, metiltio skupino, -(CH2)m-CF3 skupino -O-(CH2)m-CF3 skupino, -S-(CH2)m-CF3 skupino, -O-(CF2)m-CF3 skupino, -S-(CF2)m-CF3 skupino, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 ali skupino -CO-R4 v kateri R4 predstavlja atom vodika, metilno skupino, ciklopropilno skupino, ali R2 in R3 skupaj tvorita skupino -O-CH2-O-,
Ί in imajo A, B, E in R že označen pomen, njihove tavtomerne oblike, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi in organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami in še. zlasti derivate s formulo (I), katerih imena sledijo:
-N-(2-kloropirid-5-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid,
-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-propenamid,
-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-trifluorometilpirid-2-il)-2-propenamid, -N-(5-kloropirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid, -N-(5-bromopirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dikloropirid-2-il)-2-propenamid, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
Te učinkovime se na primer uporabljajo pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in kroničnih vnetnih obolenj imunskega ali neimunskega izvora (cepljenja, presaditve organov itd...).
Običajna doza, ki je odvisna od uporabljenega produkta, zdravljenega osebka in obolenja, je lahko na primer oralno od 0.1 mg do 200 mg na dan.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo kot aktivno snov najmanj en predhodno omenjen derivat ali eno njegovih adicijskih soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
Kot zdravila lahko derivate, ki ustrezajo formuli (I) in njihove adicijske soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami ugradimo v farmacevtske pripravke namenjne za aplikacijo v prebavila ali za parenteralno aplikacijo.
Ti farmacevtski pripravki so lahko na primer trdni ali tekoči in jih predstavljajo farmacevtske oblike, katere običajno uporabljamo v humani medicini, kot na primer enostavne ali dražirane tablete, gelule, kapsule, granulati, supozitoriji, injektabilni pripravki; le-te pripravimo z običajnimi metodami. Aktivno snov ali aktivne snovi lahko ugradimo v ekscipiente, ki jih navadno uporabljamo v teh farmacevtskih pripravkih, kot smukec, gummi arabicum, laktozo, amidon, magnezijev stearat, kakavovo maslo, vodne ali nevodne vehikle, maščobe živalskega ali rastlinskega izvora, parafinske derivate, glikole, različna sredstva za močenje, disperzante ali emulgatorje, konzervanse.
Produkte s formulo (II) lahko pripravimo z reakcijo produkta s formulo (V):
v kateri imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen, s cianocetno kislino v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida ali fosforjevega pentaklorida v brezvodnem organskem topilu kot tetrahidrofuranu ali diklorometanu. Reakcijo v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida v brezvodnem tetrahidrofuranu imenujemo v nadaljevanju metoda A. Reakcijo v prisotnosti fosforjevega pentaklorida v brezvodnem diklorometanu imenujemo v nadaljevanju metoda B.
Produkte s formulo (IV) lahko pripravimo z reakcijo produkta s formulo (V) kot je definirana zgoraj s kislinskim kloridom s formulo (VI):
o
v kateri ima R že označen pomen po postopku, ki je analogen postopku opisanem v patentni prijavi WO91/17748.
Kislinski klorid s formulo (VI) lahko pripravimo tako, da izhajamo iz ustrezne kisline. Samo kislino lahko pripravimo po postopkih opisanih v literaturi; še zlasti lahko citiramo evropsko patentno prijavo 326.107.
Sedaj bomo podali primere za izvedbo izuma, ki le-tega ne omejujejo.
PRIPRAVA IZHODNIH PRODUKTOV
N-(2-KIoropirid-5-iI)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 1)
5.95 g cianocetne kisline in 14.44 g dicikloheksilkarbodiimida dodamo med mešanjem pri °C k 9 g 5-amino-2-kloropiridina raztopljenega v 150 cm^ tetrahidrofurana. Ko je reakcija končana, filtriramo, uparimo topilo, ostanek prenesemo v diklorometan, filtriramo in sušimo pod znižanim tlakom. Dobimo 10.56 g N-(2-kloropirid-5-il)-2-cianoacetamida. .
S postopkom kot je opisan zgoraj smo s spodaj omenjenimi modifikacijami pripravili sledeče produkte:
N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 2)
Produkt čistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: heksan/ etilacetat 60 - 40). Dobimo N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamid z dobitkom 51 %.
N-(5-trifluorometil-pirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 3)
Z uporabo 1.2 ekvivalentov cianocetne kisline in 1.2 ekvivalentov dicikloheksilkarbodiimida dobimo N-(5-trifluorometil-pirid-2-il)-2-cianoacetamid z dobitkom 79 %.
N-(5-kloro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 4)
Delamo z 1 ekvivalentom cianocetne kisline in 1 ekvivalentom dicikloheksilkarbodiimida v metilenkloridu pri temperaturi refluksa. Po uparitvi topila ostanek prenesemo v etilacetat in dobimo N-(5-kloro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid z dobitkom 90 %.
N-(5-bromo-pirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 5)
0.22 g cianocetne kisline pomešamo z 0.54 g fosforjevega pentaklorida raztopljenega v 8 cm^ metilenklorida tekom 1 minute, nato dobljeno raztopino segrevamo 30 minut pod refluksom in prepihamo z dušikom. Dodamo 0,30 g 2-amino-5-bromopiridina in nadaljujemo z refluktiranjem. Ko je reakcija končana, zlijemo v 4 cm^ vode, mešamo 30 minut, filtriramo, sušimo pod znižanim tlakom in dobimo 0.27 g N-(5-bromo-pirid-2-il)2-cianoacetamida.
Z enakim postopkom kot zgoraj pripravimo sledeče produkte:
N-(5-nitro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 6).
Izhajajoč iz 2-amino-5-nitropiridina dobimo N-(5-nitro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid z dobitkom 42 %.
N-(3,5-dikloro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid. (izhodni produkt primera 8).
Izhajajoč iz 2-amino-3,5-dikloropiridina dobimo N-(3,5-dikloro-pirid-2-il)-2-cianoacetamid z dobitkom 29 %. :
Primer 1: 2-Ciano-3-dklopropil-3-hidroksi-N-(2-kIoropirid-5-il) 2-propenamid.
3.21 g natrijevega hidrida (80 % v olju) med mešanjem pri 0 °C dodamo k 7 g N-(2kloropirid-5-il)-2-cianoacetamida v 200 cm2 tetrahidrofurana. Mešamo 1 uro, nato dodamo 48.6 cm2 ciklopropilkarbonilklorida. Ko je reakcija končana, dodamo 1.25 1 vode, nakisamo do pH 1 z dodatkom 35 % klorovodikove kisline in mešamo nadaljnjih 35 minut. Dobljeno oborino odfiltriramo in speremo z vodo. Trituriramo jo z etilacetatom, filtriramo, sušimo pod znižanim tlakom in dobimo 7.91 g pričakovanega produkta.
Z enakim postopkom kot je opisano zgoraj s spodaj omenjenimi modifikacijami pripravimo sledeče produkte:
Primer 2: 2-Ciano-3-cikIopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il) 2-propenamid.
Po kristalizaciji v zmesi etilacetat/heksan dobimo pričakovani produkt z dobitkom 87 %.
Primer 3: 2-Ciano-3-cikIopropil-3-hidroksi-N-(5-trifluorometilpirid-2-il) 2-propenamid.
Po kristalizaciji v zmesi etilacetat/petroleter (vrelišče 40° - 60 °) dobimo pričakovani produkt z dobitkom 86 %.
Primer 4: 2-Ciano-3-cikIopropil-3-hidroksi-N-(5-kloropirid-2-il) 2-propenamid.
Na začetku reakcije uporabimo 2.4 ekvivalenta natrijevega hidrida in 1.2 ekvivalentov ciklopropilkarbonilklorida. Po kristalizaciji v etilacetatu dobimo pričakovani produkt z dobitkom 91 %.
Primer 5: 2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-bromopirid-2-il) 2-propenamid.
Na začetku reakcije uporabimo 2.4 ekvivalenta natrijevega hidrida, katalitično množino imidazola in 1.2 ekvivalenta ciklopropilkarbonilklorida; reakcijo izvajamo pri 25 °C. Po trituraciji v etru, filtriranju in sušenju pod znižanim tlakom dobimo pričakovani produkt z dobitkom 83 %.
Primer 6: 2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il) 2-propenamid.
Na začetku reakcije uporabimo 2.4 ekvivalenta natrijevega hidrida, katalitično množino imidazola in 1.2 ekvivalenta ciklopropilkarbonilklorida; reakcijo izvajamo pri 25 °C. Po trituraciji v etru, filtriranju in sušenju pod znižanim tlakom dobimo pričakovani produkt z dobitkom 89 %. !
Primer 7: 2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il) 2-propenamid.
1.5 g 5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilne kisline (ki jo pripravimo kot je opisano v. evropskem patentu št. 326 107 Al) in 20 cm3 tionil klorida segrevamo 90 minut ob refluksu. Reakcijski medij uparimo pod znižanim tlakom ob dodatku toluena. Dobljeni kislinski klorid raztopimo v 10 cm3 metilenklorida in dodamo 1 g 4-aminopiridina suspendiranega v 50 cm3 metilenklorida. Dodamo 0.77 g piridina in nato mešamo pri sobni temperaturi 90 minut. Dobljeni produkt odfiltriramo, raztopimo v 100 cm3 metanola in dodamo 2 cm3 trietilamina. Nato reakcijsko zmes eno uro segrevamo ob temperaturi refluksa, jo zlijemo v vodo in nakisamo do pH 1 z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline. Pustimo stati 16 ur pri 4 °C, dobljen kristaliničen produkt speremo z vodo, posušimo pod znižanim pritiskom in dobimo 0.67 g pričakovanega produkta, (dobitek: 45 %).
Primer 8: 2-Ciano-3-dkIopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dikloropirid-2-il) 2-propenamid.
S postopkom kot je opisan v primeru 1 smo pripravili pričakovani produkt z dobitkom 69
%.
Spektroskopski podatki, izkoristki, tališča in analizni podatki za primere 1 do 8 so podani v tabeli I.
Primer 9:
Tablete smo pripravili po sledečem predpisuj.:
Spojina iz primera 1...........................................
mg
Ekscipient za eno tableto qs za..........................
150 mg (preciziranje ekscipienta: laktoza, amidon, talk, magnezijev stearat)
Primer 10:
Tablete smo pripravili po sledečem predpisu;:
Spojina iz primera 2...........................................
mg
Ekscipient za eno tableto qs za..........................
150 mg (preciziranje ekscipienta: laktoza, amidon, talk, magnezijev stearat)
TABELA m
•er
XJ ki
N
H
N en
CM co \O \0 .m o
CM ’ύ· m
co r-l en en m
CM in
/ ki <
M <
<0
W <0 <a
M
X
X
CM en ω
m ω
CM
| O | |
| -3· | MD |
| 2 | CM |
| CM | |
| r—1 | CO |
| X | co |
| m | CM |
| r+ | |
| O |
i
Z
| n | m | |
| U( 2- | CM O | (M n* |
| X | m | en |
| m | CM | |
| r-l | ||
| U |
| o | ||||||||||||||||||||||||||||
| X | bj | N | Ul | —-» | <—. | ... | X | X | ||||||||||||||||||||
| ·—1 | X | Z | Cb | X | Ul | X <- | r— | r-l | r—i | s. | ||||||||||||||||||
| in | Ul | n | - 0 | 2 | < | ... | 1 ·—* | X | ·. | ». | X ·- | |||||||||||||||||
| CO | X | b3 | < | » r—1 | o | - | •—· | — | O X | 1 | N | bJ | «—< . | —· | ||||||||||||||
| 1 | X | co | v | co | χ υ | -K | X | X | X | X | X | - 1 | z | X | X | - X | X | |||||||||||
| /V | o | m | II | X | II | l X | X | rH | r-l | Ή | — | 1 | 1 | X u | in | m | ε i | 1 | ||||||||||
| LU | ’Ό | T> | H O | ·—l | %. | o | r-4 | *—l | r-l <C | X | • | • | *—* r-l | ·—( | ||||||||||||||
| s | X | CM | <*. | z | •s | >i - | CD | CD | 03 | r- X | > - | s. | r-l | co | co | CO >N - | ||||||||||||
| r—< | II | TJ | TJ | X | X, X | W | Ul | .-1 | in i | X | αχ | o. | CD X | ·. | II | 11 | ri α,χ | Cb | ||||||||||
| X | - | T> | TJ | X | .—. | •—' | f—1 | o | Ui | X | CM | • Ui | r—1 | 0 | 0 | U| —1 | CD | n | n | • 0 *3· | 0 | |||||||
| •-Ll J—I | ω | K | «. | CM | m | X | v | Ul * | • | ω_α | > | en | CM | CN < | Ui «. | Ui | X - | U( | •K | - | CM Ul - | Ui | ||||||
| «— | Ό | ro | «. | m | 1 | ε | o, ε | .—. | Tl | .—, | ... | ε | Ui C | U | Φ | X | TJ | •s. | TJ | - o, ε | a | |||||||
| men | .—. | .—. | •— | N | Ul | 0 — | X | 1 | lO | co | CD | r- X | >—. | 0 — | 0 | mco — | .—· | ’—. | .—. | —- | — o — | 0 | ||||||
| <-< m | <—i | X | o | X | r· | < | en | 1 | o | rH | co | X m | CM | r-l en | r-l | rH | m o | co | CM | X | in | X r-l on | r-l | |||||
| υ · | m | o | in | ... | Ή | U CM | r—1 | w | ... | ... | ! - | CM | υ r- | 0 | u | • 10 | m | CM | en | 1 U CM | υ | |||||||
| Q in | ui | --- | X | . | >1 ♦ | >. | X | m | r—1 | -— | —. | t, ε | >-» · | Q | m ♦ | Ui | Ui >, . | X | ||||||||||
| U r-l | co | < | co | CM | X | r-l | CM | U x | o, | Q | «—i | r-l | X | X | < — | CM | u o | 0 | u | m go | co | CO | < | r- | C O r-( | o |
in uo in en «H r- m «—< in cm rIM H H en
O O in o · co lO in «h in (N m h co Π H H H Q0
Ui
Ό
O O in m · o r-t en en m
O cm o m h h r· l
o - o o o o in m m in en cm io m co '—•m H rl
| in | O | in | in | |
| o | co | en | CM | m |
| CM | m | m | rM | en |
| (M | r-l | r-l | r-l | co |
| K | ||||
| in | m | O | in | m |
| en | m | CM | CM | r- |
| m | 10 | in | m | o |
| m | rM | <—l | r“1 | «-1 |
<U
Ό
O
4J
Φ ki
CU
CO en »—< i iO <n co rm o
CM
I
CM
O
CM
TJ n3
Ch
N <ΰ ki
in n »h cn γ13 (nadali evanie) ►J
W d
cn r~i
| >u | |||||||||||||||||||||||||||||||
| rt | T | cn | cn | rn | in | cn | |||||||||||||||||||||||||
| M | cn | iO | Ό | t—< | <r | m | rn | ||||||||||||||||||||||||
| N | z | • | • | • | |||||||||||||||||||||||||||
| M | in | m | n | cn | o | o | co | ||||||||||||||||||||||||
| <—4 | «-H | r—4 | «H | cs | CN | r-4 | |||||||||||||||||||||||||
| rt N | CS | «—4 | Γ* | m | co | O | CO | ||||||||||||||||||||||||
| X | co | cn | CN | n | Φ | Γ | sr | ||||||||||||||||||||||||
| ·»-( r~4 T? C | cn | m | rn | m | rn | m | 'd’ | ||||||||||||||||||||||||
| i0 | cs | co | cn | kO | «—4 | Γ | |||||||||||||||||||||||||
| < | u | ko | sr | Ό | in | CS | co | ||||||||||||||||||||||||
| sr | sr | Ό | Ό | cs | CN | <N | |||||||||||||||||||||||||
| m | m | V | ST | in | in | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| rt | I | 1 | *3 | cs | |||||||||||||||||||||||||||
| z | z | o | o | ||||||||||||||||||||||||||||
| U) rt rt -i e | h-4 | σ\ | Li | <T | c | sr | m | sr | |||||||||||||||||||||||
| UO- 2°„ | kO m | “cm 2° | «—4 CO | 2 C | 4 | CN *T | 2 t-4 r-1 | cs cn | |||||||||||||||||||||||
| s · | X | Ό | X | O | X | f— | X | cs | |||||||||||||||||||||||
| cs | CN | cs | m | CN | CS | CN | cs | ||||||||||||||||||||||||
| f— | 4 | 4 | l | r— | |||||||||||||||||||||||||||
| υ | υ | u | O | ||||||||||||||||||||||||||||
| - | ·' | ||||||||||||||||||||||||||||||
| .X | X | >—» | »— | —- | X | ||||||||||||||||||||||||||
| • s | X | X | X | 1 | |||||||||||||||||||||||||||
| — | X | Li | <—4 | ||||||||||||||||||||||||||||
| X | L» | < | Li | Ll | Li | >5 | |||||||||||||||||||||||||
| < | X | < | <£ | c | o | ||||||||||||||||||||||||||
| K? | • X | Li | X | X | V | •X | X | X | 0 | ||||||||||||||||||||||
| < | X | r—4 | X | -—· | X | X | L | ||||||||||||||||||||||||
| •x | ... | X | l | X | X | ♦x | 1 | 1 | • χ | r—< | x | »—4 | t | 1 | X | «X | cs | cs | o | 1 | |||||||||||
| & | -—* | .—. | N | •χ | 0 | 0 | X | «—> | 0 | 0 | *—· | x | bi | X | 0 | 0 | .—. | X | X | 0 | 0 | ||||||||||
| X | X | X | — | r—{ | r—4 | 2 | r—4 | X | r—4 | r—4 | X | N | X | bi | »—4 | ,-4 | o | X | bi | bi | r—4 | r--4 | |||||||||
| g | o | X | υ | υ | «. | x | U | υ | X | o | X | υ | υ | X | X | X | υ | U | |||||||||||||
| 2 | U | >. | >, | X | bi | L | 2 | O | • | o | > | X | 2 | o | o | >. | |||||||||||||||
| X | «. | «c | cn | Li | υ | u | r-4 | X | < | υ | υ | χ | σ\ | u | u | —4 | X | • | • | o | u | ||||||||||
| rH | X | X | II | <c | χ | •v | χ | x | CN | X | X | »«. * | « | X | n | II | cn | X | •X X . | X | X | r- | Γ' | X | X · | ||||||
| «-H | X | *-> | X | X | .—. | X | — | m | II | X | X | — χ | .—. | »—4 | u | o | II | X | <—1 X --- | m | r-4 | 14 | II | X | X — | ||||||
| χ | CN | X | X | rH | X | •ςτ | X | Li | O | CN | r~4 | X sr | X | χ | o | χ | o | »—4 | x x | Li | X | •n | «—( | sr χ | |||||||
| ό ta | - | T5 | 1—4 | x | I | χ | 1 | XI | x | X | X | I * | 1 | v | Ό | X | X | 1 - I | ion | © | X | X | X | X 1 | |||||||
| Ό | •—. | e | Ό | X | ε | <—4 | ε | —4 | .—, | Ό | ε | ε | -j ε | r*4 | Ό | •—- | TJ | TJ | Ό | ε | Γ-4 fc r*4 | Ό | '—- | •— | TJ | Ό | ε | ε r-t | |||
| I | cn | «—> | ,—, | u | «—» | .—. | mo | >Λ—- | >, | 1 | Γ-* | «—» | .—. | ,—, | >x | 1 | r-~ | c-4 | •—· | •— | —. | — >, | |||||||||
| o | in | •sr | C- | X | o | Oj T—< | o | rH O | Ό | c- | *-4 | OO | o | o | «—4 | C' | O | co | CN | Ur- O | o | r-4 | m | m | sr | un | o o | ||||
| V) | • | cs | c- | m | CN | 0 | Γ | 0 | υ | • | m | O CS | 0 γ- | 0 | CO | O | m | cn | CS | Ot' C | • | in | O | cs | ra 0 | ||||||
| X | cs | * | Li | L | Q | cn | • | • | « | is · | Li | X | n | • | « | • | Li · L | X | sr | cn | - | • Li | |||||||||
| Q | «-4 | co | r~ | cs | CS | 0,0 | a | U -< | co | co | CS | oo | o | Q | c-4 | O | co | co | CN | oo o| | o | r-4 | Ή | co | CO | cs | o o | ||||
| Li | Li | L< | Li | Li | |||||||||||||||||||||||||||
| -Ω | XI | X | JQ | ||||||||||||||||||||||||||||
| T—4 | v | X | «. | X | ,—» | x | . | X | x | χ | X | X | X-«. | X | X | X | |||||||||||||||
| 1 | O | O | in | un | o | « | o | o | o | in | X | o | in | O | o | o | X | o | o | in | o | ||||||||||
| ε | o | co | m | O | CO | O | o | o | cn | O | o | in | cn | o | cn | o | in | o | co | cs | «~4 | m | |||||||||
| U | co | »—4 | in | *r | cs | Ό | co | CN | m | o | r* | co | Ή | iO | < | cn | co | cs | ♦H | cs | f-4 | r-4 | |||||||||
| CN | CN | r-4 | «~s | r-4 | Γ· | r-4 | CS | r-4 | r-4 | r~ | r-4 | CN | r-4 | r-4 | <~4 | co | cs | cs | »—4 | «-H | co | ||||||||||
| X | 1 | I | 1 | { | |||||||||||||||||||||||||||
| M | O | X | x | * | χ | X | o | χ | O | x | o | χ | χ | X | O | X | χ | X | |||||||||||||
| o | m | O | m | O | O | o | O | in | in | X | « | o | O | O | in | o | X | O | o | O | in | X | |||||||||
| Ό | co | σ> | o | r- | O | m | r—4 | lO | sr | o o | sr | Ό | rn | o | o | iD | m | rn | co | m | |||||||||||
| m | m | m | in | cn | o | m | rS | r-4 | r-4 | co | CN | m | m | ω | tn | m | co | cn | cn | Kf | ω | «—< | co | ||||||||
| cn | «—i | <—4 | T—4 | t—4 | cn | r-4 | cn | Γ* | cn | t—4 | <—< | r-4 | cn | IX? | cn | r-4 | r~4 | cn |
rt
E-<
in cs
CS
I m
cs rs n
o rs t
cs o
in ω
t—4 I m
co r—4
O o
m
Λ rt tJ
O jJ
O
S o
+
CQ
U +
CO
L<
<
Li
O,
Μ
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST
Postopek biokemijskega poskusa
Poskus 1
S carrageenanom izzvan edem tačk pri podgani (PO-R)
Eno uro po tem, ko smo skupinam podgan peroralno dali preizkušane spojine ali samo kontrolni vehikel (n = 6-12, samci CFHB, interval tež 160-180 g), smo injicirali v desno zadnjo tačko 1 mg carrageenana raztopljenega v 0.2 ml fiziološke raztopine. Kontrolateralne tačke so dobile za kontrolo injekcije fiziološke raztopine. Edematozni odgovor tačk smo kontrolirali tri ure kasneje.
Poskus 2
Zapoznela preobčutljivost edema tačk pri miših (DTH-M)
Skupine miši (n = 8-10, samci CD-I, interval tež 25-30 g) smo senzibilizirali s podkožno injekcijo 1 mg metiliranega govejega serumskega albumina (MBSA) v volumnu 0.2 ml fiziološke raztopine/emulzija kompletnega Freundovega adjuvanta (FCA). Negativne kontrolne skupine so prejele injekcije fiziološke raztopine/FCA emulzije. DTH odgovore edema tačk smo kontrolirali štiriindvajset ur po preizkusu desne zadnje tačke z 0.1 mg MBSA v 0.05 ml fiziološke raztopine na dan sedem po senzibilizaciji.
Kontrolateralne tačke so dobile injekcije kontrolne fiziološke raztopine. Preizkušane spojine in kontrolne vehikle smo dali peroralno vsak dan na dneve štiri, pet, šest in dvakrat na dan sedem, eno uro pred in šest ur po preizkusu z MBSA.
Poskus 3
Zapoznela preobčutljivost edema tačk pri podgani (DTH-R)
Skupine podgan (n = 8-12, samci CFHB, interval teže 160-180 g) smo senzibilizirali s pokožno injekcijo v spodnji del repa z 0.1 ml volumni FCA. Negativne kontrolne skupine so dobile injekcijo nekompletnega Freundovega adjuvanta. DTH odgovore edema tačk smo kontrolirali štiriindvajset ur po preizkusu zadnjih desnih tačk z 0.4 mg antigena ekstrakta Mycobacterium tuberculosis v 0.2 volumna fiziološke raztopine na dan sedem po senzibilizaciji. Kontrolateralne tačke so dobile kontrolne injekcije fiziološke raztopine.
Preizkušane spojine smo dali peroralno vsak dan na dneve štiri, pet, šest in dvakrat dnevno na dan sedem eno uro pred in šest ur po preizkusu z antigenom.
Rezultati teh poskusov so predstavljeni v tabeli II. Doze so podane v enotah mg/kg p.o.
TABELA II
| Primer | Poskus 1 | Poskus 2 | Poskus 3 | |||
| % inhibicije | doza | % inhibicije | doza | % inhibicije | doza | |
| 1 | 32 | 50 | toksična 9 | 100 30 | 71 8 | 50 10 |
| 2 | 10 | 50 | 7 | 100 | 48 | 50 |
| 3 | 30 | 10 | 37 | 30 | 88 40 | 10 3 |
| 4 | 18 | 50 | 48 | 100 | 64 | 50 |
| 5 | 11 | 50 | toksična 4 | 100 30 | toksična 66 | 50 10 |
| 6 | -6 | 50 | 27 | 100 | 67 | 50 |
| 7 | -43 | 50 | 22 | 100 | 18 | 50 |
| 8 | -15 | 50 | 9 | 100 | 21 | 50 |
ROUSSEL-tCLAF, Pariz, Francija
Claims (12)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Novi 2-ciano-3-hidroksi-propenamidi, ki ustrezajo splošni formuli (I):RR, CN v kateri:- A, B in E vsak pomenijo skupino =CH- ali atom dušika, kar se razume, da najmanj eden izmed A, B, ali E predstavlja atom dušika,-R predstavlja cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, alkinilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika,-Rl predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika,-R2 in R3, ki sta bodisi enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom halogena, ciano skupino, nitro skupino, ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, ravno ali razvejano alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkiltio skupino z 1 do 6 atomi ogljika, skupino -(CH2)m-CX3, skupino O-(CH2)m-CX3, skupino -S-(CH2)m-CX3, skupino -O-(CX2)m*CX3, skupino -S-(CX2)m-CX3, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 in X predstavlja atom halogena ali skupino -CO-R4 v kateri R4 predstavlja atom vodika, ravno ali razvejano alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika ali R2 in R3 skupaj tvorita skupino -O-CH2-O-, njihove tavtomerne oblike ter njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
- 2. Novi 2-ciano-3-hidroksipropenamidi kot so definirani s formulo (I) v zahtevku 1, označeni s tem, da v imenovani formuli (I) R predstavlja ciklopropilno skupino ali eno izmed skupin s formulo:in imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen ter njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
- 3. Novi 2-ciano-3-hidroksipropenamidi, ki ustrezajo formuli (I) po zahtevku 1 ali 2, označeni s tem, da v omenjeni formuli (I)Rl predstavlja atom vodika ali metilno skupino, A, B, E, R, R2 in R3 imajo že označen pomen in njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
- 4. Novi 2-ciano-3-hidroksi-propenamidi, ki ustrezajo formuli (I) po kateremkoli izmed zahtevkov 1 , 2 ali 3, označeni s tem, da v omenjeni formuli (I)Rj predstavlja atom vodika, ali metilno skupino, R2 in R3, ki sta bodisi enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom klora ali broma, ciano skupino, nitro skupino, metilno skupino, ciklopropilno skupino, metoksi skupino, metiltio skupino, skupino -(CH2)nrCF3, skupino O-(CH2)m-CF3, skupino -S-(CH2)m-CF3, skupino -O-(CF2)m-CF3, skupino -S-(CF2)m-CF3, v katerih m predstavlja celo število med 0 in 3 ali skupino -CO-R4 v kateri R4 predstavlja atom vodika, metilno skupino, ciklopropilno skupino, ali R2 in R3 skupaj tvorita skupino -O-CH2-O-, in imajo A, B, E in R že označen pomen, njihove tavtomerne oblike, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi in organskimi bazami.
- 5. Novi 2-ciano-3-hidroksi-propenamidi, ki ustrezajo formuli (I) po kateremkoli izmed zahtevkov 1,2,3 ali 4, označeni s tem, da v omenjeni formuli (I)R predstavlja ciklopropilno skupino, Rj predstavlja atom vodika, ali metilno skupino, R2 in R3, ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata atom vodika, atom klora ali broma, nitro skupino, metilno skupino, trifluorometilno skupino, in imajo A, B in E že označen pomen, njihove tavtomerne oblike, kakor tudi njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi bazami.
- 6. Novi 2-ciano-3-hidroksi-propenamidi, ki ustrezajo formuli (I) po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5 s sledečimi imeni:-N-(2-kloropirid-5-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid,-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-propenamid,-2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-trifluorometilpirid-2-il)-2-propenamid, -N-(5-kloropirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid, -N-(5-bromopirid-2-il) 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamid, -2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dikloropirid-2-il)-2-propenamid, kakor tudi njihove adicijske soli z amorganskimi ali organskimi bazami.
- 7. Postopek za pripravo novih 2-ciano-3-hidroksipropenamidov definiranih s formulo (I) po zahtevku 1 in njihovih soli, označen s tem, da produkt s formulo (II):R.R, CN (il) v kateri imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen, presnovimo z natrijevim hidridom, če je potrebno v prisotnosti katalizatorja in nato s funkcionalnim derivatom kisline s formulo (III):o (III) v kateri Hal predstavlja atom halogena, R^ ima pomen kot je bil že določen za R, kjer R^ predstavlja primerno zaščiteno R skupino, da dobimo produkt s formulo (I/J:v kateri imajo A, B, E, R^, Rj, R2 in R3 že označen pomen, ter nato v primeru, daje to potrebno, odščitimo tako dobljen produkt s formulo (Ia), v kateri R^ predstavlja primerno zaščiteno skupino R, da dobimo produkt z ustrezno formulo (I), katerega izoliramo in če želimo, pretvorimo v sol.
- 8. Postopek za pripravo po zahtevku 7, označen s tem, da:reakcijo produkta s formulo (II) z natrijevim hidridom izvedemo v brezvodnem organskem topilu kot tetrahidrofuranu ali diklorometanu v prisotnosti katalizatorja kot npr. imidazola, -reakcijo z derivatom s formulo (III) izvedemo prednostno v brezvodnem organskem topilu kot tetrahidrofuranu ali diklorometanu,-reakcijo s funkcionalnim derivatom kisline s formulo (III) izvedemo pri nizki temperaturi, ali pri sobni temperaturi.-je funkcionalni derivat kisline s formulo (III) lahko kislinski klorid ali kislinski fluorid.-je skupina R lahko zaščitena z arilseleno kot fenilseleno skupino,-odščito lahko izvedemo z oksidacijo s peroksidom kot npr. z vodikovim peroksidom v prisotnosti ali brez zmesi organskih topil kot npr. zmesi metanol-diklorometan.
- 9. Varianta postopka za pripravo novih 2-ciano-3-hidroksi-propenamidov kot so definirani s formulo (I) zahtevka 1, v kateri imajo A, B, E, Rj, R2 in R3 že označen pomen, R predstavlja cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, kakor tudi njihovih soli, označeno s tem, da produkt s formulo (IV):N (IV) v kateri imajo A, B, E, R, Rj, R2 in R3 že označen pomen, presnovimo z močno bazo, da dobimo iskan produkt s formulo (I), katerega izoliramo in po želji pretvorimo v sol.
- 10. Zdravila, označena s tem, da jih tvorijo novi 2-ciano-3-hidroksipropenamidi kot so definirani s formulo (I) zahtevka 1 in njihove adicijske soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
- 11. Zdravila, označena s tem, da jih tvorijo novi 2-ciano-3-hidroksipropenamidi kot so definirani po katermkoli izmed zahtevkov 2 do 6 in njihove adicijske soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
- 12. Farmacevtski sestavki, označeni s tem, da vsebujejo kot aktivno snov najmanj eno učinkovino po kateremkoli izmed zahtevkov 10 ali 11.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300686A true SI9300686A (en) | 1994-09-30 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300686A SI9300686A (en) | 1993-01-05 | 1993-12-24 | Novel 2-cyano-3-hydroxy-propenamides, process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (sl) |
| EP (1) | EP0606175B1 (sl) |
| JP (1) | JP3334988B2 (sl) |
| KR (1) | KR100295717B1 (sl) |
| CN (1) | CN1042935C (sl) |
| AT (1) | ATE128968T1 (sl) |
| AU (1) | AU663017B2 (sl) |
| BR (1) | BR9400017A (sl) |
| CA (1) | CA2112866C (sl) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (sl) |
| DE (1) | DE69400024T2 (sl) |
| DK (1) | DK0606175T3 (sl) |
| EE (1) | EE03001B1 (sl) |
| ES (1) | ES2078130T3 (sl) |
| FI (1) | FI106553B (sl) |
| GB (1) | GB9300083D0 (sl) |
| GR (1) | GR3017723T3 (sl) |
| HR (1) | HRP940006B1 (sl) |
| HU (1) | HU216835B (sl) |
| IL (1) | IL107788A (sl) |
| LT (1) | LT3766B (sl) |
| LV (1) | LV10712B (sl) |
| MX (1) | MX9400274A (sl) |
| NO (1) | NO300839B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ250520A (sl) |
| PL (1) | PL175135B1 (sl) |
| RU (1) | RU2126387C1 (sl) |
| SI (1) | SI9300686A (sl) |
| SK (1) | SK280508B6 (sl) |
| TW (1) | TW259785B (sl) |
| UA (1) | UA40573C2 (sl) |
| YU (1) | YU49047B (sl) |
| ZA (1) | ZA939118B (sl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006153A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8642597B2 (en) | 2007-08-27 | 2014-02-04 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| BRPI0919061B1 (pt) | 2008-09-24 | 2017-07-18 | Basf Se | Pyrazole compounds, method for controlling invertebrate pests, method of protecting plant and / or plant propagation material, agricultural composition and use of a compound |
| JP2012532175A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物 |
| ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
| EP2456308A2 (en) | 2009-07-24 | 2012-05-30 | Basf Se | Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests |
| EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4018929A (en) | 3-Loweralkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridine-N-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE3129309A1 (de) | Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione | |
| JPH0313235B2 (sl) | ||
| CZ382692A3 (en) | Chemical compounds | |
| NO175898B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten | |
| SI9300686A (en) | Novel 2-cyano-3-hydroxy-propenamides, process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0000200B1 (en) | New n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| JP3723589B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| US3444175A (en) | Certain picolylmethyl sulfones | |
| US3709906A (en) | 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives | |
| JP3413632B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63243074A (ja) | ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JP3705614B2 (ja) | 化合物 | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| JPH05230008A (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| JP3341288B2 (ja) | ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬 | |
| JPS61155373A (ja) | 新規な２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法 | |
| FR2460950A1 (fr) | Nouvelles 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-c)pyridines, procede pour leur preparation et medicaments les renfermant | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 | |
| JPS6168490A (ja) | １，３―ジヒドロ―６―アミノメチル―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造方法および抗アレルギー，抗ヒスタミン剤 | |
| KR100259686B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 | |
| EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS61204172A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| SP73 | Change of data on owner |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.; FR Effective date: 20041126 |