DE2555789A1 - Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2555789A1
DE2555789A1 DE19752555789 DE2555789A DE2555789A1 DE 2555789 A1 DE2555789 A1 DE 2555789A1 DE 19752555789 DE19752555789 DE 19752555789 DE 2555789 A DE2555789 A DE 2555789A DE 2555789 A1 DE2555789 A1 DE 2555789A1
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cyanoacetic
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Hartmut Dr Ertel
Klaus Dieter Dr Kampe
Kurt Popendiker
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Description

  • Neue Cyanessigsäureanilid-Derivate, Verfahren zu ihrer Her-
  • stellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Gegenstand der Erfindung sind neue Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel Ia oder ihrer tautomeren Form Ib in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2-17 C-Atomn oder den Benzylrest, R2 ein Halogenatom, eine Methyl oder Aethylgruppe, die durch 1 - 3 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe, die durch 1 - 4 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Aethylmercaptogruppe, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl oder Aethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und-R4 ein Wasserstoffatom, ein.Chloratom, eine Methoxygruppe, bedeuten, und wobei R2 und R3 zusammen die-O-CH2-0-Gruppierung bedeuten können sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 - 17 C-Atomen oder den Benzylrest R2 ein Halogenatom, eine Methyl-, Aethyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4-Fluoratome substituierte Aethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, sowie R2 und R3 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -Q-CH2-O-Gruppiervmg.
  • Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1 einen Alkylrest mit 2 - 4 C-Atomen, R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe R4 ein Wasserstoffatom, sowie R2 und R3 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -O-CH2-O-Gruppierung.
  • Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen Alkali-Salze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalisalze wie Magnesium-, Galcium-oder Zinksalze, Eisen-Salze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylairimoniumhydroxiden in Betracht.
  • Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-*oder Calcium-Salze sowie Salze mit sekundären oder tertiären Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthylamin, N-Aethylpiperidin oder N-Methyl-morpholin *) Magnesium Als erfindungsgemäßeVerbindungen seien außer den in den Herstellungsbeispielen aufgefübren beispielsweise folgende genannt: Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-,-3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methy-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4, 6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio-und -4-äthylthio -anilid), (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-, -2,6-dimethyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-methyl-, -2-chlor-, -2-brom-, -2-äthoxy-, -2,5-dibrom-, -3-chlor-4-methyl-, 3-methylthio- und -2.-trifluormethyl-4-chlor- aniid), (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-fluor-, -4-chlor-, -4-brom-, -4-äthoxy-, -3,5-dichlor-, -3,4-dichlor-, -2,5-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2-brom-, -2-chlor-4-methoxy- und -2-trifluermethyl-4-chlor -anilid), (1-Hydroxy-2-methyl- propyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluor methyl-anilid )und andere (1-Hydroxy-2-methyl-propyliden)-cyanessigsäure-anilide mit den vorstehend genannten substituierten Anilinoresten, (1-Hydroxypentyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-fluor-, -4-brom-, -3,4-dichlor-, -3,5-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -3-methylthio- und -5-chlor-2-methyl -anilid), (1-Hydroxy-3-methyl-butyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichlor-, -3,4-dioxyomethylen- und -4-fluor -anilid), (1-Hydroxyhexyliden)-cyanessigsäure-anilide mit den vorstehend genannten Anilinoresten, (1-Hydroxyoctyliden)-cyanessigsäure-anilide mit den vorstehend genannten Anilinoresten, (1-Hydroxy-dodecyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor- -4-chlor-, -4-fluor-, -4-brom-, -3,4-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-5-chlor-, -3-methylthio- und -4-methoxy -anilid), (1-Hydroxyhexadecyliden)-cyanessigsäure-anilide mit vorstehend genannten Anilinoresten, (1-Hydroxyhexadecyliden)-cyanessigsäure-anilide mit vorstehend genannten Anilinoresten und (1-Hydroxy-2-phenyl-äthyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-,-3-brom -3-jod-, -4-fluor-, *-4-methoxy-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3,5-bistrifluormethyl-, -2-chlor-4-methoxy-, -2,4-dichlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio-anilid), * >- 4-chlor-, Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkyliden-cyane ss igsäure-aniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a1) ein Cyanessigsäureanilid der Formel in der R2, R3 und R4 die vorstehend bei den Formelnla und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel R¹'-C(OR5)3 III in der R¹' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 2-7 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, vorteilhaft unter Zusatz katalytischer Mengen von Lewis-Säuren und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen +200 und +1800C zu einem Alkoxyalkylidencyanessigsäureanilid der Formel in der R1 ~ R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend das isolierte Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV in alkalischen oder in sauren wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls unter Mitverwendung von mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen-3O0 und +1500C, hydrolysiert.
  • Bei der Umsetzung der Cyanessigsäureanilide der Formel II mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen +600 und +1500C, insbesondere zwischen +850 und +1400C. Bei diesem Verfahrensschritt kann man gegebenenfalls gebildete niedrigsiedende Verbindungen zuniindest teilweise aus der Reaktionsmischung abdestillieren.
  • Arbeitet man demgemäß bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, so kann die Reaktionstemperatur während der Reaktion variieren, insbesondere steigen, abhängig davon, ob bzw.
  • in welchen Mengen während der Reaktion gebildete niedrigsiedende Stoffe abdestilliert werden.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt, doch kann sie natürlich auch bei niederen oder höheren z.B.
  • beim autogenen Druck der Reaktionsmischung im geschlossenen Gefäß, verlaufen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 12 Stunden.
  • Eine Variante a2) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man das wie unter a1)beschrieben hergestellte Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV, zweckmäßig unter Mitverwendung eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -40° und +160oC, mit einem sekundären Amin der Formel in der R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2CH2-O-CH2CH2- oder - Gruppierung, in der R8 die Bedeutung einer ALKylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder einer Benzylgruppe hat, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoalkyliden-cyanessigsäureanilid-Derivat der Formel in der R¹'- R4 die vorstehend angegebenen und R6 und R7 die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, unter sauren oder alkalischen Bedingungen, gegebenenfalls unter Verwendung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hydrolysiert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren a) verläuft nach folgendem Schema: *) vgl. J. Org. Chemistry Vol. 35, 2849 (1970) insbes. Seite 28»2, Z - E - Nomenklatur Als Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III werden bevorzugt solche verwendet, bei denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aethylgruppe und R' eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeuten. Als bevorzugte Beispiele seien genannt: die Methyl-und Aethyl-ester der Orthoameisensäure und Orthopropionsäure.
  • Unter der Bezeichnung Lewis-Säuren sind wasserfreie Salze der Elemente Bor, Aluminium, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Titan, Zirkonium, Zinn, Blei, Phosphor, Arsen, Antimon, Eisen, Cobalt und Nickel zu verstehen.
  • Sofern Lewis-Säuren als Katalysatoren bei der erfindungagemäßen Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendet werden, werden bevorzugt folgende Salze eingesetzt: Bortrifluorid, Bortrichlorid, AlCl3, ZnCl2, ZnBr2, ZnJ2, Zn(CH3C02)2, Zn2P207, ZnS04, HgCl2, Hg(CH3C02)2, HgS04, TiCl4, SnCl4, PCl3, POl3, PCl5, SbBr3, SbCl5, SbOCl, (SbO)2SO4, **FeSO4 oder Fe2(SO4)3. Die Katalysatoren können in Mengen von 0,005-5 Mol oder mehr, bezogen auf die Verbindungen II, angewendet werden. *) SbC13 **) FeCl3 Sofern die Reaktion unter Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt wird, können als solche Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und Nitrile verwendet werden, sofern diese Verbindungen unter den Reaktionsbedingungen inert sind, d.h. keine zusätzlichen funktionellen Gruppen enthalten, die zu Nebenreaktionen führen können.
  • Als Beispiele seien genannt: Petroläther, n-Hexan, Toluol, Xylole, Benzol, 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- und Diglykoldimethyläther und/oder Acetonitril.
  • Bevorzugt wird die Umsetzung der Anilide II mit Verbindungen der Formel III ohne Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt.
  • Bei der Reaktion der Cyanacetanilide der allgemeinen Formel II mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, beispielsweise in Gegenwart von Acetanhydrid, können die Reaktionsbedingungen und die Mengenverhältnisse , in denen die Reaktionspartner und gegebenenfalls die Katalysatoren angewandt werden, stark variieren. Das bedeutet, daß die Cyanacetanilide der Formel II in einem Überschuß bis zu 35 , die Orthocarbonsäureester der Formel III in einem Überschuß, beispielsweise bis 200 % oder mehr, zweckmäßig 20 bis 100 %, jeweils bezogen auf die andere Reaktionskomponente, aber auch in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt werden können. Ähnliches gilt für die einzusetzende Menge an Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid. Vorteilhaft wird das Carbonsäureanhydrid in einem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise von 20 bis 170 %, bezogen auf die größere der beiden Komponenten, das Anilid der Formel II oder den Orthoester der Formel III, verwendet. Außerdem müssen der Orthocarbonsäureester und das Carbonsäureanhydrid zu Beginn der Reaktion nicht auf einmal eingesetzt werden, vielmehr können diese Reaktionskomponenten in unterschiedlichen Geschwindigkeiten im Verlauf der Reaktion portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsansatz zugeführt werden. Weiterhin kann man während der Reaktion ebenfalls portionsweise oder laufend unterschiedliche Anteile entstehender leicht flüchtiger Anteile bei Normal-, Über- oder Unterdruck abdestillieren. Mit dieser Maßnahme läßt sich die Reaktionstemperatur in gewünschter Weise beeinflussen.
  • Die Isolierung der gebildeten Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV kann in verschiedener Weise erfolgen. Sofern sie direkt als kristalline Verbindungen bei der Umsetzung anfallen, werden sie isoliert und, falls erforderlich, durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Aether, Isoprapyläther, Benzol, Toluol, Aethylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Säulenchromatographie gereinigt. Im wesentlichen handelt es sich bei der Reinigung um eine Abtrennung von unumgesetztem Ausgangs-Cyanacetanilid, das häufig in unterschiedlichen Anteilen zusammen mit dem Reaktionsprodukt kristallin anfällt.
  • Liegen nach der Umsetzung keine kristallinen Stoffe vor, dann können die Reaktionsprodukte z.B. nach Abtrennung leicht siedender Anteile durch Destillation sowie von in unpolaren Lösungsraitteln, wie gesättigten acyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffen, z.B. n-Hexan, Cyclohexan leicht löslichen Anteilen durch Waschen mit diesen, mit Hilfe geeigneter Lösungsmittel wie beispielsweise Aether, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Aethylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstpff zur Kristallisation gebracht und gegebenenfalisin üblicher Weise weiter gereinigt werden.
  • Die bei der Umsetzung gebildeten neuen Alkoxyalkyliden-cyanacetanilide der allgemeinen Formel IV fallen in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und den Resten R1 - R5 als E/Z-Stereoisomerenmischung, wobei das Verhältnis der Stereoisomeren sehr verschieden sein kann, oder mitunter als reine E-oder Z-Form an. Aus den Stereoisomerenmischungen können eines der oder beide Stereoisomeren durch Trennen des Gemisches mittels herkömmlicher Maßnahmen wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie relativ leicht in reiner Form gewonnen werden.
  • Beispiele für Alkoxyalkyliden-cyanacetanilide der Formel IV, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxyalkyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib hergestellt werden können, sind folgende: (1-Aethoxypropyliden)-cyanacet-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-brom-, -3,4-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3, 5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl- und -3,4-dimethoxy-anilid), ferner die analogen 1-Methoxypropyliden-Verbindungen der vorstehenden Cyanessigsäureanilide, die 1-Aethoxybutyliden- sowie die 1-Methoxybutylidenw und die Aethoxymethylen sowie *) der vorstehend genannten Gyanessigsäureanilide. *) Methoxymethylen-Verbindungen Neben den vorstehend genannten können auch andere (1-Alkoxyalkyliden)-cyanecetanilide der Formel IV, wie (1-Aethoxy- oder 1 -Methoxyhexyliden)- oder (1-Aethoxypentyliden)-oder (1-Aethoxyisopentyliden)-cyanacetanilide oder Vertreter dieser Reihe, die am Phenylring anders als die oben genannten Verbindungen substituiert sind, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden.
  • Die Hydrolyse der Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV«zu den entsprechenden Enolen der Formel Ia bzw. deren tautomerer Ketoform Ib kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen innerhalb eines breiten Temperaturbereichs in homogenen oderheterogenen Systemen ausgeführt werden. Die Hydrolysebedingungen können in Bezug auf die Konzentration der verwendeten Säuren oder Alkalien sowie bezüglich der Zusammensetzung des Reaktionsmediums innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Man kann in Wasser allein oder unter Zusatz unterschiedlicher Mengen von mit Wasser mischbaren Losungsmitteln arbeiten. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien genannt: (C1-C3)-Alkanole und Alkandiole, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Acetonitril, Glykolmonomethyl-oder -äthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder (C,-C,)-Ketone.
  • Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen, wobei, wie bekannt ist, Reaktionszeiten im umgekehrten Verhältnis zur Reaktionstemperatur stehen, d.h. bei höheren Temperaturen benötigt man kürzere Reaktionszeiten.
  • Weiterhin kann die Hydrolyse auch in einem 2- oder 3-Phasensystem ausgeführt werden. Im Fall eines 3-Phasensystems handelt es sich in der Regel darum, daß entweder das zu hydrolysierende Cyanacetanilid-Derivat der Formel IV oder das Hydrolyseprodukt der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib oder beide Stoffe als feste Phase vorliegen. Es ist somit möglich, daß im Hydrolyseansatz ständig eine feste Phase vorhanden ist, die bei Beginn aus einer Verbindung der Formel IV und am Ende der Reaktion aus reinem Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder aus einem Gemisch von Ausgangsstoff und Hydrolyseprodukt bestehen kann.
  • Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium, gegebenenfalls unter Mitverwendung von oben genannten Lösungsmitteln bei einer Alkalikonzentration von 0,2 bis 8 N bei einer Temperatur zwischen 2bo und 10000 ausgeführt. Als Alkalien werden vorzugsweise Natron- oder Kalilauge oder Natrium-oder Kaliumkarbonat-Lösungen verwendet. Die Alkalien werden in mindestens äquimolaren Mengen, bevorzugt in einem 20 %igen oder größeren Überschuß verwendet.
  • Bei dieser Ausführung der Hydrolyse befinden sich die Hydrolyseprodukte ganz oder teilweise als Natrium- bzw. Kaliumsalz in Lösung. Bei Ansäuern wird das entsprechende (1-Hydroxyalkyliden)-cyanacetanilid der Formel Ia bzw. die tautomere Form Ib in meist kristalliner Form ausgefällt.
  • Die saure Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium unter Mitverwendung von oben näher bezeichneten mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln bei einer Säurekonzentration von 1 N bis 12 N bei einer Temperatur zwischen 200 und 1000C ausgeführt.
  • Als Lösungsmittel, die hierbei vorteilhaft zugesetzt werden, kommen (01 -C3 )-Alkanole, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan> Dioxan, Glykolmonomethyläther, Aceton und/oder Acetonitril in Frage. Die bei der Hydrolyse gebildeten Hydroxyalkylidencyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib fallen entweder direkt oder nach teilweisem oder vollständigem Abdampfen des als Lösungsvermittler benutzten organischen Lösungsmittels kristallin aus.
  • Bei der erfindungsgemäßen Variante a2) des Verfahrens, wobei die Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel IV zunächst durch Einwirken eines sekundären Amins in eine Verbindung der Formel VI überführt werden, wird bevorzugt in Gegenwart von neutralen organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen 200 und 10000 gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan, Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, (C1-C3)-Alkanole, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen und/oder Acetonitril in Frage. Die Reaktionszeiten betragen bis zu 8 Stunden.
  • Die Hydrolyse der (1-Dialkylaminoalkyliden)-cyanessigsäureanilid-Derivate der Formel VI kann wiederum im sauren oder alkalischen Bereich vorgenommen werden. Bezüglich der Mitverwendung von organischen mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren Lösungsmitteln gilt das gleiche wie bei der Hydrolyse der Enoläther der Formel IV. Die Reaktionsbedingungen können in Bezug auf Zusammensetzung des Reaktionsmediums, Säure- bzw. Basenkonzentration und Temperatur staxkvariieren, die Reaktionszeiten, die bis zu 8 Stunden betragen können, hängen sehr von den Reaktionsbedingungen ab. Bei der sauren Hydrolyse, die bei dieser Verfahrensstufe im allgemeinen bevorzugt wird, wird vorzugsweise mit Säurekonzentrationen von n/100 bis 6N bei einer Temperatur zwischen 00 und 700C gearbeitet. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib. Die alkalische Hydrolyse wird mit Alkalilaugen oder Alkalicarbonatlösungen eines Gehalts von 0,2 N bis 8 N durchgeführt, wobei nach der Reaktion die Alkali salze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ganz oder teilweise gelöst vorliegen. Durch Ansäuern erhält man aus den Salzen die kristallinen, sauren Hydroxyalkyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib. Bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindungen IV bzw. VI arbeitet man mit mindestens äquimolaren Mengen Alkali. Bevorzugt werden Überschüsse von 30 bis 500 , insbesondere 100 bis 300 %, oder mehr angewendet.
  • Als Beispiele für (1-Dialkylaminoalkyliden)-cyanessigsäureani lid-Derivate der Formel VI, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vors.tufender Hydroxyalkyliden-cyanacetanilide Ia bzw. Ib hergestellt werden können, werden folgende genannt: 1 -Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1 -Dipropylamino-, 1 -Dibutylamino-, 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-, 1-Morpholino-, 1-(N-Methyl-piperazino)-propyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, *-3,4-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-3-chlor-; -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3,5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl-und -3,4-dimethoxy-anilid), sowie ebensolche 1-Dialkylamino-Derivate der analogen Methylen-und Butyliden-cyanessigsäureanilide.
  • Darüberhinaus können auch andere (1-Dialkylaminoprcpyliden) *) -4-brom-, cyanessigsäureanilide oder -methylen-cyanessigsäureanilide wie auch entsprechende durch höhere Alkylidenreste substituierte Cyanessigsäureanilide' wie beispielsweise ! 1-Dimethylaminopentyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) oder (1-Piperidinooctyliden)-cyanessigsäure-3-bromanilid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
  • Überraschend bei dieser Variante des Verfahrens ist die leichte Hydrolysierbarkeit der substituierten (1-Dialkylaminoalkyliden) -cyanessigsäureanilide der Formel VI unter sauren Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel VI werden unter schwach sauren Bedingungenbei einem pH-Wert, der über O liegt, sehr viel schneller hydrolysiert als die Enoläther der Formel IV. Aufgrund dessen kann diese Variante des Verfahrens vorteilhaft dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib herangezogen werden, wenn diese säure- oder alkali empfindliche Substitenten enthalten, insbesondere wenn man bei der alkalischen Hydrolyse mit der Veränderung von Substituenten rechnen muß.
  • Weiterhin ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel IV alkalisch wesentlich schneller hydrolysiert werden als unter sauren Bedingungen obwohl doch von Enolätherns um diese Verbindungsklasse handelt, es sich bei den Verbindungen der Formel IV, allgemein bekannt ist, daß sie in Gegenwart von Wasser unter sauren Bedingungen sehr leicht gespalten werden.
  • Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Cyanacetanilide der Formel II können nach den in der Brit. Patentschrift 930.808 (Americ. Cyanamid Co.) beschriebenen Verfahren und die Orthocarbonsäureester der Formel III nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl-Trüller, Methoden der Organischen Chemie, IV. Aufl. Stuttgart 1965, Bd. 6, Teil 3, S. 295) hergestellt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dialkylaminoalkyliden-essigsäureanilid der Formel in der Ritt einen (C2-C3)-Alkylrest, R6 und R7, die gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich sein können, jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest oder zusammen eine 4 Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten und R2, R3 und P4 die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines gegenüber des Reaktanden inerten, aprotischen Lösungsmittels zunächst bei einer Temperatur zwischen -70° und +50°C mit Chlor-oder Fluorsulfonylisocyanat und anschließend mit einem tertiären Amin der Formel in der R , R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten können und/oder einem N,N-Dimethyl- und/oder -Diäthylamid einer niederen (C1-C4)-Carbonsäure und/oder Methyl ulld/oder N-Aethyl-2-pyrrolidon bei einer Temperatur zwischen 300 und +25°C unlsetzt und anschließend die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abdampfen des Lösungsmittels schwach alkalisch stellt, vorzugsweise mit einem Überschuß an verdünnter wäßriger Alkali-bikarbonatlö sung, und danach aus der lipophilen Phase das Dialkylaminoalkyliden-cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel VI durch Kristallisation oder mittels Säulenchromatographie isoliert und in bereits beschriebener Weise zur Verbindung der-.Formel I hydrolysiert.
  • So können die nach diesem Verfahren hergestellten (1-Dialkylaminoalkyliden)-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel VI, die als Z- und/oder E-Form vorliegen, nach den bei dem zuerst beschriebenen Verfahren angegebenen Methoden durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib überführt werden: VI (Z- und/oder E-Form) Ia, Ib.
  • Als inerte aprotische Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder 1,2-Dichloräthan in Frage.
  • Bevorzugt werden als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren substituierte Anilide der Formel VII verwendet, bei denen R6 und R7 eine Methyl- oder Aethylgruppe oder zusammen einen Tetra-oder Pentamethylenrest bedeuten und R2 R3 und R4 die bei der *) Die Wellenlinie als Bindung bedeutet, daß die Z- und/oder die E-Form vorliegen können Formel Ia bzw. Ib angegebenen besonders bevorzugten Bedeutungen haben. Als Sulfonylisocyanat wird vorwiegend Chlorsulfonylisocyanat als tertiäre Amine der Formel VIII werden bevorzugt Triäthyl-, Tripropyl- und/oder Tributylamin und/oder Methyl piperidin und als Carbonamide N,N-Dimethyl-formamid oder -acetamid verwendet.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens b) besteht darin, daß man bei einer Temperatur zwischen -400 und -50C jeweils verdünnte Lösungen eines Anilids der allgemeinen Formel VII und des Chlorsulfonylisocyanats in CH2Gl2, CHCl3 und/oder ClCH2CH2Cl in äquimolaren Mengen gleichmäßig zusammenfließen läßt.
  • Die Verdünnung solcher Lösungen beträgt im Falle des Anilids etwa 12 - 33 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.-Teil Anilid, im Fall des Isocyanats etwa 10 - 20 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Teil Isocyanat.
  • Zur Vervollständigung der Reaktion kann man die Mischung anschließend noch 0,25 - 2 Stunden bei -100 bis +1000 halten.
  • Danach wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen -250 und +10°C gleichzeitig oder nacheinander Dimethylform- oder Dirnethylacetamid und/oder eines der oben genannten tertiären Amine, gegebenenfalls verdünnt mit einem der oben genannten Chloralkane, zugegeben, wobei die Summe aus Carbonamid und tertiären Aminen vorzugsweise etwa 2 - 4 Mol pro Mol Chlorsulfonylisocyanat beträgt. Die Reaktionslösung wird anschließend im teilweise oder vollständig eingedampften Zustand mit einer verdünnten wäßrigen Natrium- oder Kaliumbikarbonatlösung, die 1 - 2,5 Aequivalente Bikarbonat pro Mol Chlorsulfonylisocyanat enthält, vermischt. Die ungelösten lipophilen Anteile werden mit CH2Cl2, CHCl3 und/oder Aether extrahiert. Der Extraktrückstand wird gewöhnlich an einer Kieselgel-Säule chromatographiert, wobei man aus den Eluaten die kristallinen Oyanessigsäureanilid -Derivate der Formel VI erhält.
  • Die als Ausgangsstoffe benötigten (1-Dialkylaminoalkyliden) cyanessigsäureanilid -Derivate der Formel VII können nach bekannten Methoden beispielsweise ausgehend von den entsprechenden ß-Ketosäureaniliden durch Einwirkung von sekundären Aminen hergestellt werden (vgl. hierzu z.B. Ber. dtsch. chem.
  • Ges. 25 (1892), 776; Deutsche Patentschrift 967.642).
  • Chlor- und Fluorsulfonylisocyanat sind nach bekannten Verfahren (vgl. Graf, Angew. Chem. 80 (1968), 179) herstellbar.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren c) zur Herstellung von substituierten Cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Ketonitril der allgemeinen Formel IX, eine Benzylgruppe in der R¹"' einen Alkylrest mit 2-17 C-Atomen bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und in Gegenwart von basischen Verbindungen bei einer Temperatur zwischen -70° und 4,14000 mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel in der fl2, R3 und R4 die bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben,umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Zusatz einer äquivalenten Menge oder eines Überschusses einer Mineral- und/oder einer starken organischen Säure die Verbindingen der Formel Ia bzw. Ib aus den bei der Reaktion entstandenen Salzen freisetzt.
  • Bevorzugt ist bei diesem Verfahren der Rest R¹"' in dem 3-Ketonitril der Formel IX eine (C2-C3)-Alkylgruppe.
  • Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 00 und 110°C, insbesondere zwischen 100 und 8500, ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Isooctan Petroläther, Benzol, Toluol, Xylole und Cyclohexan und/oder, Diäthyläther, Isopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichloräthan, Tetrachloräthylen und, falls tertiäre Amine als Basen verwendet werden, auch niedere Polychloralkane wie Methylenchlorid, Chloroform und/oder Tetrachlorkohlenstoff in Frage.
  • Als basische Verbindungen, die vorteilhaft in äquimolaren Mengen oder in einem bis zu 20 %igen Überschuß angewandt werden, können beispielsweise tertiäre Arnine, Alkalialkoholate von niederen Alkoholen, Natriumhydrid, Alkalihydroxidr oder Alkali- sowie Erdalkalikarbonate verwendet werden. Bevorzugt werden tert. Amine, Natrium- oder KaliumalkohoAate oder Natriumhydrid verwendet.
  • Nach der Umsetzung liegen die gebildeten Verbindungen Ia bzw.
  • Ib in Form von Salzen vor, aus denen vorteilhaft in Gegenwart von Wasser durch Zusatz einer äquivalenten Menge oder eines geringen Überschusses einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure, die sauren Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib freigesetzt werden, die dann hmfig~bereits in kristalliner Form anfallen und durch Abfiltrieren isoliert werden können. Mitunter ist es vorteilhaft, bei diesem Verfahrensschritt ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel - bevorzugt sind hierzu niedere Alkohole, 1.2-Dimethoxyäthan und/oder Acetonitril geeignet -mitzuverwenden, da durch diese Maßnahme Verunreinigungen in Lösung gehalten werden und die Oyanessigsäureanilid-Derivate der Formel Ia bzw. Ib in besser filtrierbarer Form anfallen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwandten 3-Ketonitrile können nach , til dem für die Herstellung von Cyanaceton (Formel IX, R = cd3) von Dahn und Hauth Helv.'Chim. Acta 47, 1424 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Wie dort und in einigen anderen Publikationen (vgl. Beilsteins Handbuch d. organ.
  • Chemie IV. Aufl. Bd. 3, S 659) beschrieben, polymerisieren Substanzen vom Typ des Cyanacetons sehr leicht, insbesondere unter alkalischen und sauren Bedingllmgen Es ist jedoch für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich, das als Ausgangsstoff verwendete 3-Ketonitril in reiner Form zu isolieren. Da nach erfolgter Umsetzung mit Isocyanaten der Formel X Nebenprodukte leicht abtrennbar sind, können die zu verwendenden 3-Ketonitrile in dem Zustand als Ausgangsstoffe eingesetzt werden wie sie beispielsweise bei der sauren Spaltung eines 2-Acylcyanessigsäure-tert.-butylesters anfallen.
  • Wird für diese Spaltung z.B. Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet (vgl. Helv. chim. Acta 47, 1424 (1964), so ist die Entfernung dieser Säure vor der Umsetzung mit Isocyanat nicht notwendig. Die durch Ansäuern aus-ihren Salzen freigesetzten Cyanessigsäureanilid-Derivate der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib kristallisieren im allgemeinen so gut, daß sie leicht von Begleitstoffen abgetrennt werden können.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren d) zur-Herstellung von (1 -Hydroxyalkyliden)-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Forme Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel II, in der R2, R3 und R4 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig unter Mit verwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -80°C und +2000C mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel XI, in der R1 eine C2-C17-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten und n=1 ist, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel XI, in der R¹''' eine O2-O17-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und n=2 ist, oder mit einem Carbonsäureester der Formel XII , in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe und R12 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, umsetzt.
  • Werden zur Acylierung der Cyanessigsäureanilide der Formel II Carbonsäurechloride - oder -bromide gemäß dem Verfahren der Erfindung angewandt, kann drnn knnnen beispielsweise die nh1^-ride oder Bromide folgender Säuren verwendet werden: der Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, 2-Methylbutter-, Capron-, Isocapron-, Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, 2-Methylvalerian-, 2-Äthylbutter-, 3-Methylvalerian-, Caprin-, Undecan-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- oder Phenylessigsäure, Bevorzugt werden Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder 2-Methylbuttersäurechlorid verwendet.
  • Als Carbonsäureanhydride zur erfindungsgemäßen Acylierung der Cyanessigsäureanilide der Formel II können beispielsweise Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, 2-Methylbutter-, Isovalerian-, Capron-, 1 socapron-, 2-Methylvalerian-, 2-Äthylbutter-, Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecan-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- oder Phenylessigsäureanhydrid verwendet werden.
  • Bevorzugt werden Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder 2-Methylbuttersäureanhydrid verwendet.
  • Als Carbonsäureester der Formel XII sind zur Acylierung der Anilide der Formel II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise die Methyl- oder Äthylester folgender Carbonsäuren verwendbar: der Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, 2-Methylbutter-, Isovalerian-, Capron-, Isocapron-, 2-Methylvalerian-, 2-Äthylbutter-, Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecan-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- oder Phenylessigsäure, außerdem können beispielsweise auch Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylester der vorstehend genannten Carbonsäuren verwendet werden.
  • Bevorzugt werden Methyl-, Äthyl- oder Phenylester der Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder 2-Methylbuttersäure verwendet.
  • Als basische Verbindungen können hierbei erfindungsgemäß beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-Hydride, Natrium- oderKaliumalkoholate von niederen Alkoholen, Alkaliamide, Natrium-oder Kalium-Carbonat oder -Bikarbonat, Alkalihydroxide, Lithiumbutyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden.
  • Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natrium-methylat oderäthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Die basischen Verbindungen werden zweckmäßig in Mengen von 1 - 4 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 - 3.3 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt.
  • Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Umsetzung unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln ausgeführt.
  • Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen alle bekannten, gegenüber den jeweiligen Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Dimethoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1.2-Dichloräthan oder Dimethylformamid in Betracht. Ferner können auch die dem Acylrest des Acylierungsmittels entsprechenden Carbonsäureester oder Benzoesäureester als Verdünnungsmittel dienen. Sofern die Acylierung mit einem Carbonester durchgeführt wird, kann dieser natürlich im Überschuß gleichzeitig als Verdünnungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungs- bzw.
  • Verdünnungsmittel sind 1.2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Ac;eton,-tert. Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemäßen Reaktion mitzuverwendenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflußt wird. Das bedeutet, daß bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliarniden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert.-butylat beispielsweise zweckmäßig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, daß letztere jedoch bei Anwendung einer schwächer basischen Verbindung wie Kaliumcarbonat oder bei Verwendung von Alkoholaten ohne weiteres verwendet werden können.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung können die oben genannten Acylierungsmittel in Mengen bis zu 4 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt werden, eine Ausnahme hierzu stellen die Fälle dar, in denen mit Carbonestern acyliert wird, wenn diese gleichzeitig als Lösungs- bzw.
  • Verdünnungsmittel dienen. In solchen Fällen werden die Ester in einem bis zu 50fachen äquimolaren Überschuß verwendet. Bevorzugt werden 1 - 2 Äquivalente eines der obigen Acylierungsmittel, bezogen auf ein Cyanacetanilid, angewandt.
  • Bei dieser Umsetzung fallen die gebildeten (1-Hydroxyalkyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
  • Gewöhnlich werden daraus die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise isoliert, daß man, gegebenenfalls nach Abdampfen der mitverwandten Lösungsmittel, das Reaktionsprodukt mit Wasser und/oder verdünnten wässrigen Alkalien und/oder wässrigem Ammoniak behandelt und, gegebenenfalls nach Extraktion der wässrigen Phase mit Xther, Isopropyläther oder einem Kohlenwasserstoff vom Siedebereich 400 - 1200C, aus der wässrigen Lösung durch Ansäuern das (1-Hydroxyalkyliden)-cyanessigsäureanilid der Fcrmel I freisetzt, wobei dieses meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind folgende: 3b) Bei der Verwendung einer stark basischen Verbindung, wie Natriumhdrid, Natrium- oder Kaliumamid, Lithium-n-butyl oder Kalium-tert.-butylat arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von 0.5 bis 80 Gewichtsteilen pro Teil Cyanacetanilid eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel. Man gibt zu der Lösung des Cyanacetanilids der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur zwischen 50 und +3000 2.0 - 2.2 Äquivalente der Base und versetzt anschließend bei einer Temperatur zwischen -5° und +60°C mit 1.0 - 1.2 Äquivalenten des Acylierungsmittels, gegebenenfalls mit obigen Lösungsmitteln verdünnt.
  • Nach einer Reaktionszeit von bis zu 5 Stunden, in der gegebenenfalls die Temperatur noch zeitweise auf bis zu 12500 erhöht werden kann, dampft man die Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel größtenteils oder vollständig ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Anschließend werden die jeweils gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I wie oben beschrieben isoliert.
  • ß) Bei der Verwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einem tertiären Amin, wie beispielsweise Triäthylamin, werden bei einer Temperatur zwischen +20 und +120°C zu einer Mischwung von einem Teil Cyanacetanilid der Formel II und 2 - 40 Gewichtsteilen eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel sowie 2.0 - 3.3 Äquivalenten einer solchen basischen Verbindung 1.0 - 1.4 Äquivalente (bezogen auf das Cyanacetanilid) des Acylierungsmittels, gegebenenfalls in durch obige Lösungsmittel verdünnter Form , zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 24 Stunden, innerhalb derer die Temperatur zwischen 20 und 12000 liegen kann, wird analog wie unter α) bzw.
  • früher, beschrieben weitergearbeitet7 um die jeweils gebildeten (1-Hydroxyalkyliden)-cyanessigsäureanilide zu isolieren.
  • Roi der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion muß beachtet werden, daß, falls das jeweilige Acylierungsmittel im Mengen von mehr als etwa 1.3 Äquivalenten pro Val des Cyanacetanilids eingesetzt wird, dann die Reaktionsprodukte teils oder je nach Menge des eingesetzten Acylierungsmittels weitgehend in Form ihrer 0- und/oder N-Acylierungsprodukte anfallen. Die O-Acylverbindungen der Formel XIII, *) die oben angegebene Bedeutung haben, sind kaum in Wasser löslich und befinden sich, falls mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird, in der organischen Phase, sie werden aber bereits von verdünnten Alkalien hydrolytisch gespalten und gehen dabei in die entsprechenden Alkalisalze der Verbindungen I über. Aus wässrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Salze können die Hydroxyalkyliden-Verbindungen der Formel I durch Ansäuern mit Mineralsäuren freigesetzt werden. Wenn in dieser Weise verfahren wird, erfaßt man auch den Anteil der Reaktionsprodukte, der gegebenefalls zunächst als O-acylierte Verbindung anfällt, und führt ihn in das jeweils erwünschte Endprodukt der Formel I über. Die Bildung von O-Acylderivaten der cyanacetanilide der Formel I kann aber weitgehend vermieden werden, wenn man ein Verhältnis von etwa 2 Äquivalenten Base zu einem Äquivalent Acylierungsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anwendet.
  • Die α-Acylierung von Cyanessigsäure-tert.-butylester mit Acetylchlorid unter Bildung von O-Acetyl-cyanacetessigsäure-tert.-butylester wurde von Dahn und Hauth, Helvetica chim. Acta 42, 1214 (1959) beschrieben. Außerdem wurden C6-Acyl-cyanessigsäureester in der DAS 1 194 630 erwähnt, Hersteilungsmethoden wurden dort allerdings nicht beschrieben. Die Übertragung der Reaktion auf Cyanessigsäureanilide war jedoch keineswegs selbstverständlich, da bekanntlich hier mit der -CQNH-Gruppierung *) bzw. XIIIttt in denen K F bzw. R1'' sowie R2-R4 eine weitere deprotonierbare und somit acylierbare Funktion vorhanden ist, die zu unerwünschten Produkten bzw. zum Versagen der C6-Acylierung führen konnte.
  • Überraschend ist insbesondere der glatte Verlauf der Acyliew rung von Cyanacetaniliden in Gegenart von so relativ schwach basischen Verbindungen wie beispielsweise Natrium- und Kaliumkarbonat sowie tertiären Aminen. Bei vom Typ her vergleichbaren Reaktionen mit C-H-aciden Verbindungen werden in der Regel nur ausgesprochen starke Basen zur Deprotonierung herangezogen.
  • Gegenstand der Erfindung'ist ferner ein Verfahren e) zur Herstellung von (1-Hydroxyalkyliden)-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-Ketocarbonsäureanilid der allgemeinen Formel XIV, in der R¹"' eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet und R², R³ und R4 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, zweckmäßig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, bei einer Temperatur zwischen -400 und +30°C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von bis zu +1500C erwärmt.
  • Bevorzugt werden bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ß71., Ketosäureanilide der Formel XIV eingesetzt, bei denen R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet.
  • Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen. Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Reaktion unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln bei einer Temperatur zwischen -10° und +25°C unter nachträglichem Erwärmen bis auf eine Temperatur von +800C ausgeführt.
  • Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle bekannten, gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise die bei der Beschreibung des vorgenannten Verfahrens als Beispiele genannten, in Frage. Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind außer den bei jenem Verfahren als bevorzugt genannten Lösungsmitteln noch niedere (C1-C4-)Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und/ oder Butanol.
  • Als basische Verbindungen können die gleichen wie bei jenem Verfahren verwendet werden. Das gleiche gilt für die bevorzugt zu verwendenden Basen.
  • Bei der erfindungsgelaäßen Umsetzung e) fallen die gebildeten Hydroxyalkyliden r cyanacetanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
  • Die sauren Verbindungen der Formel I werden daraus wie beim vorstehend beschriebenen Verfahren isoliert.
  • Die als Ausgangsstoffe erforderlichen 5-Ketosäureanilide der Formel XIV können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden ß-Ketoester mit entsprechend substituierten Anilinen bei erhöhten Temperaturen (vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, II. Aufl., 1953, Bd. 3, S. 35) hergestellt werden. Beispielsweise können folgende ß-Ketoanilide als Ausgangsstoffe verwendet werden: Propionylessigsäure-4-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -3-methoxy-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(1',1',2',2'-tetrafluoräthoxy)-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-6-methyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2.4.6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluormethyl-4-chlor-, -3-methylthio-, -4-äthoxy-, -2. 3-dichlor-, -2.6-dichlor-, -4-brom-2-methyl-, -2. 6-dimethyl-, -2-brom-4-äthoxy-, -2-methoxy-4-brom- oder -4-äthylthio-anilid, Butyrylessigsäure-3-chlor-, -4-chlor-, -4-methoxy-, -4-brom- -3-trifluormethyl-, -4-fluor-, -3-methoxy-, -3-(1',1',2'-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-(1',1',2',2'-tetrafluoräthoxy ) -, -3.5-dichlor-, -3. 4-dichlor-, -2.4-dichlor-, -3-chlor-6-methyl-, -3-chlor-2-methyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2.4.6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -3.4-dioxymethylen-, -2-trifluormethyl-4-chlor-, -3-methylthio-, -4-äthoxy-, -2.3-dichlor-1 -2.6-dichlor-, -2. 4-dibrom-, -4-brom-2-methyl-, -2.3-dimethyl-, -2-brom-4-methoxy-, -2-methoxy-4-brom-, -3-jod-oder -3.4-dimetboxy-anilid, sowie Anilide mit den vorstehend genannten, substituierten Anilinoresten der 1 sobutyryl essigsäure, Valerylessigsäure und der Isovalerylessigsäure.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren f) zur Herstellung von Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 2-Cyan-3-ketosäureester der allgemeinen Formel XVa bzw.
  • XVb, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe und R13 eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl, Nitro- oder Cyano-Gruppe und/oder - 1-2 Chlor oder Bromatome substituierten Phenyl-oder Naphthi]rest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0° und +250°C, vorzugsweise unter Mitverwendung von Lösungsmitteln und gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen einer Base, mit einem substituierten Anilin der Formel XVI, in der R2, R3 und R4 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  • Bevorzugt werden für das erfindungsgemäBe Verfahren solche 2-Cyan-3-ketosäureester der Formel XVa bzw. deren tautomeren Form XVb eingesetzt, in denen R1 eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe und R13 eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere werden Ester der Formel XVa bzw. XVb verwendet, worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und R13 die Methyigruppe bedeutet.
  • Bevorzugte Aniline der allgemeinen Formel XVI sind solche, bei denen R2 eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxy-,. oder Äthoxygruppe, eine durch 3 Fluor- und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe oder eine Methylthiogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe.
  • und R4 ein Wasserstoffatom, sowie R2 und R3 zusammen eine in 3.4-Stellung stehende -O-CH2-0-Gruppierung bedeuten. Die Aniline der Formel XVI werden vorteilhaft in Mengen von 0.8 bis 1.9 Mol pro Mol 2-Cyan-3-ketoester eingesetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren f) wird vorzugsweise unter Verwendung von gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmitteln in Gegenwart katalytischer Mengen von Basen vorzugsweise organischen Basen, in einem Temperaturbereich von +50° bis +1600C durchgeführt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens f) besteht darin, daß man zu einer siedenden Lösung eines 2-Cyan-3-ketosaureesters der allgemeinen Formel XVa bzw. XVb in einem über 1090C siedenden, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Chlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base, das entsprechende Anilin der allgemeinen Formel XVI, gegebenenfalls in verdünnter orm in einem solchen Maß langsam zutropft, wie der bei der Umsetzung entstehende Alkohol, insbesondere z.B. Methanol aus der Reaktionsmischung, zweckmäßig über eine Destillierkolonne abdestilliert und nach Zugabe des Anilins gegebenenfalls noch eine Zeit lang beim Siedepunkt der Mischung weiter erhitzt.
  • Für das Verfahren f) geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol, Chlorbenzol, Dioxan, 1.2-Dimethoxyäthan, Acetonitril Nitrobenzol, Tetrachloräthylen, Dichlorbenzole, Anisol und/oder tert. Butanol.
  • Sofern Basen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mitverwendet werden, werden diese vorteilhaft in Mengen von 0.1 - p.0 Mol-%, bezogen auf den 2-Cyan-3-ketoester, angewandt. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, N-Methyl-pyrro lidin, N-Äthyl-piperidin, Triäthanolamin, 1.4-Diazabicyclo/2.2.270ctan oder Pyridin, Picoline, Chinolin sowie N.N.-Dimethylanilin.
  • Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung gebildeten (1-Hydroxyalkyliden)-cyanacetanilide der Formel I werden nach Abdampfen der vorteilhafterweise mitvenjendeten Lösungsmittel zweckmäßig in der Weise isoliert, daß man die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnten wässrigen Alkalien behandelt, wobei die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Alkalisalze übergehen. In diesem Zustand lassen sich dann neutrale oder basische Nebenprodukte, wie z.B. auch überschüssige bzw. nicht umgesetzte Ausgangsstoffe durch Extraktion mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Isopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan sowie Benzin entfernen. Durch Ansäuern der wässrig-alkalischen Lösung werden dann die (1-Hydroxyalkylidenf cyanacetanilide, meist in kristalliner Form, ausgefällt.
  • Die als Ausgangs stoffe erforderlichen 2-Cyan-3-ketosäureester XVa bzw. XVb sind zum Teil bekannte Verbindungen und können nach den von Haller und Held, Annales de Chimie -6 7 17, 222 (1889) und von Guinchant, Annales de Chimie ti7 9, 80 (1918) sowie von Dahn und Hauth, Helvetica chim. Acta 42, 1214 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Außerdem sind diese Ausgangsstoffe analog dem vorstehend auf S 22ff. aufgeführten Verfahren d) zugänglich, indem man nach der gleichen Methode, wie dort Cyanacetanilide acyliert werden, anstelle der Anilide Cyanessigsäureester vorteilhaft mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart von vorteilhaft 2 Äquivalenten Base acyliert.
  • Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NtE-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von Fell3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.
  • Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdelkali- oder Ammoniumsalze gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Andererseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmäßig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Ca-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium-Karbonat oder -bikarbonat sowie Natritur, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid *) dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkali-alkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten.
  • Werden vorstehend genannte Hydroxide, Karbonate und/oder Bikarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
  • Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kalium-methylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammcniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-Karbonat oder -bikarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
  • Die erfindurlgsgemäßen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf.
  • Die antiphlogistischen Wirkungen ließen sich am Carrageeninpfotenödemtest (Winter, C.A. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol.
  • Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C.M. Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2, 440 (1959)) nachweisen.
  • Die analgetischen Wirkungen wurden am "writhi.ng-test" der Maus (Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) und am Randall-Selitto-Test der Ratte (Randall, L.
  • *) oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, O., Selitto, J.J. - Arch. int Pharmacodyn. -111, 409 (1957)) ermittelt.
  • Die neuen Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre * Salze sind als Arzneimittel verwendbar. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als Antiphlogistica und. Analgetica in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können, oder auch flüssige Zubereitungen, die z,B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetische wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 - 90 % von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib enthalten.
  • Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte der Formel IV und der Formel VI entfalten auch bereits mit unterschiedlicher Stärke antiphlogistische und analgetische Wirkungen. Da diese Verbindungen jeweils die direkte Vorstufe der erfindungsgemäßen, stark antiphlogistisch und/oder analgetisch wirkenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib darstellen, kann ihre Wirkung im Zusammenhang mit derjenigen der letzteren Verbindungen stehen.
  • Darüberhinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthischeJ antima'Kotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. Das gleiche gilt auch für die als Zwischen produkte herzustellenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV-und VI.
  • *) Natrium-, Kaiium-, Magnesium-; Calcium oder Ammonium- BEISPIELE Beispiel 1: Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) a) Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Eine Mischung aus 78 g (0,4 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid), 65 g (0,44 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester, 84 g (0,82 Mol) Acetanhydrid und 40 mg wasserfreiem Zinkchlorid wurde in 30 Min.
  • auf 1030C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.
  • Anschließend destillierte man über eine 15 cm hohe Vigreux Kolonne bei einer Badtemperatur von 1200C flüchtige Anteile 3,5 Stunden lang ab. Man gab weitere 14 g (0,095 itol) Orthoameisensäuretriäthylester und 16,8 g (0,164 Mol) Acetanhydrid zu und destillierte unter Rühren bei 1200C Badtemperatur weitere 3 Stunden Leichtsieaer ab. Insgesamt wurden 95 g Leichtsieder abdestilliert. Die Reaktionsmischung ließ man abkühlen und über Nacht, bei Raumtemperatur stehen, wonach sich ein Kristallisat abgeschieden hatte. Man verdünnte die Mischung mit 200 ml Isopropylather und saugte das kristalline Produkt ab, das mit Isopropyläther und Aether nachgewaschen und dann getrocknet wurde. Man erhielt 67,4 g (# 67 % Ausbeute) reines Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid); Fp. 173°-175°C, die Struktur wird durch, das NMR-Spektrum bestätigt.
  • Laut Dünnschichtchromatogramm liegt eine einheitliche Verbindung vor.
  • Analyse: C12H11ClN2O2 ber.: C 57,5 /?; H 4,4 ; Cl 14,1 ; N 11,2 ; MG 250,7 gef.: C 57,3 %; H 4,3 «; Cl 14,5 %; N 10,9 %; MG 250; 252 (nassenspektroskopisch ermittelt) b) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) 25,1 g (0,1 Mol) Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) wurden mit 140 ml 4n Natronlauge unter Rühren 10 Min. auf 75°C erwärmt, wobei Auflösung eintrat. Beim Abkühlen wurden 400 ml Wasser zugegeben und die schwach trübe Lösung über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert, wobei das Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) als weißer kristalliner Niederschlag ausfiel. Man saugte ab und wusch den Feststoff mit Wasser salz- und säurefrei. Nach dem Trocknen wurden 20,9 g (A 94 % Ausbeute) Hydroxymethylencyanessigsäure-(3-chloranilid) mit einem Fp. von 1600 - 162 erhalten, die Struktur wird durch das NMR-Spektrum der Verbindung bestätigt.
  • Analyse: ber.: C 54,0 %; II 3,1 %; Cl 15,9 56; N 12,6 %; MG 222,6 gef.: C 53,8 56; H 3,4 %; Cl 16,1 %; N 12,6 56; MG 222; 224 (massenspektroskopisch) Beispiel 2: Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormthyl-anilid) a) Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 137 g (0,6 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 98 g (0,66 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester, 140 g (1,4 Mol) Acetanliydrid und 80 mg wasserfreiem Zinkchlorid wurde 1 Stunde bei 11200 Badtemperatur unter Rühren erwärmt. hnschließend wurden bei 1200C Badtemperatur über eine 15 cm hohe Vigreux-Kolonne im Verlauf von 4 Stunden langsam leichtsiedende Anteile abdestilliert. Man gab dann zur Reaktionsmischung weitere 25 g (0,17 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und 25 g (0,25 Mol) Acetanhydrid und erwärmte unter kontinuierlicher Destillation weitere 2 Stunden bei 122°C Badtemperatur. Insgesamt wurden 125 g Leichtsieder abdestilliert. Die abgekühlte Reaktionsmischung, aus der sich kristallines Produkt abgeschieden hatte, wurde mit 300 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Das Kristallisat wusch man mit Isopropyläther nach und erhielt nach dem Trocknen 77 g Produkt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, den verbleibenden Rückstand extrahierte man nacheinander mit n-Hexan und Cyclohexan. Der ungelöst verbliebene Anteil wurde in Isopropyläther gelöst, wobei weitere kristalline Anteile (25,5 g) anfielen, die wie die erste kristalline Charge isoliert wurden.
  • Man erhielt 102,5 g (d 60 56 Ausbeute) Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 135°-136°C.
  • Nach Lösen in Methanol, Behandeln mit Aktivkohle und Ausfällen der Substanz durch Wasserzugabe wurden 90 g reine Aethoxymethylen=Verbindung mit einem Fp. von 144°-145°C erhalten, das NMR-Spektrum steht mit der angegebenen Struktur im Einklang.
  • Analyse: C13H11F3N2O2 ber.: C 54,9 ; H 3,9 %; N 9,9 %; MG 284,2 gef.: C 55,0 56; H 3,9 56; N10,0%; MG 284 (massenspektr.) b) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) 35 g Aethoxymthylen-cyanessigsäure- (3-trifluorinethyl-anilid) (0,123 Mol) wurden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 100 ml Aceton gelöst und mit einer Mischung aus 50 ml Methanol und 18 ml 33 %iger Natronlauge (ca. 0,15 Mol) versetzt und 12 Min. auf 750 - 77°C erwärmt, wobei Auflösung eintrat. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde die trübe Lösung über Kieselgur filtriert, aus dem alkalischen Filtrat wurde durch Zusatz von Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion das Hydroxymethylencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) als kristalliner Niederschlag ausgefällt und nach dem Absaugen und Auswaschen mit Wasser getrocknet. Man erhielt 12 g (38 56 Ausbeute) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) mit einem Fp. vom 113°-114°C.
  • Analyse: C11H7F3N2O2 ber.: C 51,6 %; H 2,8 %; F 22,3 %; N 10,9 %; MG 256,2 gef.: C 51,2 %; H 2,8 %; F 22,2 %; N 10,9 %; MG 256 (massensp.) Beispiel 3: Hydroxvmethylen-cvanessigsäure- (3-chlor-2-methvl-anilid) Analog wie im Beispiel (1) und Beispiel (2) beschrieben wurde ausgehend von Cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid) in 45 %iger Ausbeute Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), C15H15C1N202 vom Fp. 150°-152°C hergestellt.
  • Diese Verbindung stellt laut NMR eine 67 : 33-Stereoisomerenmischung dar.
  • 265 mg (l mMol) der Aethoxymethylenverbindung wurden mit 2,8 ml 2n Natronlauge und 7,2 ml Wasser versetzt und 5 Min. auf 750 -800C unter Rühren erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die schwach trübe Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Man erhielt 210 mg (# 89 % Ausbeute) reines Hydroxymethylen-cyanessigsäure- (3-chlor-2-methyl-anilid) (C11H9ClN2O2/Mg 236,6) mit einem Fp. von 154°-155°C. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch das NMR-Spektrum sowie korrekte Analysenwerte bestätigt.
  • Beispiel 4: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) a) (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Eine Mischung aus 72 g (0,3 Mol) Cyanessigsäure-(3-bromanilid), 110 g (0,625 Mol) Orthopropionsäuretriäthylester, 120 g (1,2 Mol) Acetanhydrid,, 250 ml Tetrachloräthylen und 2 Tropfen Zinntetrachlorid wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend destillierte man im Verlauf von 2 Stunden bei 13000 Badtemperatur 110 g leichtsiedende Anteile ab und kühlte die Mischung ab. Die nach Stehen über Nacht ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt (24 g). Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde je zweimal mit Hexan und Cyclohexan ausgezogen und dann mit 200 ml Isopropyläther verdünnt. Es schieden sich erneut Kristalle ab. Nach Absaugen und Auswaschen mit Aether wurden weitere 41 g Kristallisat isoliert. Beide Kris-tallisate wurden zusammen aus Aethylacetat umkristallisiert.
  • Man erhielt 44 g reines (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) [3-Aethoxy-3-äthyl-2-cyano-acrylsäure-(3-bromanilide als 70 : 30-Stereois,omerenmischung vom Fp. 1050 - 107°C.
  • Die Strktur wurde anhand des NMR-Spektrums bestätigt.
  • Analyse: C14H15BrN2O2 ber.: C 52,0 56; H 4,7 56; Br 24,7 %; N 8,7 %; MG 323,2 gef.: C 51,7 56; H 4,6 56; Br 24,8 56; N 8,7 56; MG 322, 324 (massenspektr.) b) (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) 16,2 g (0,05 Mol) der Aethoxypropyliden-TIerbindung aus (a) wurden mit 150 ml 3n Natronlauge und 15 ml Aethanol versetzt und 10 Minuten bei 800C gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser und Filtration über Kieselgur wurde die alkalische Lösung mit Salzsäure angesäuert und, damit die Hydroxyverbindung ausgefällt. Nach Absaugen, Salzfrei- und Neutralwaschen erhielt man 14 g (# 95 % Ausbeute) (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure (3-bromanilid) vom Fp. 142°-143°C.
  • Analyse: C12H11BrN2O2 ber.: C 48,8 56; H 3,8 %; Br 27,1 %; N 9,5 %; MG 295,2 gef.: C 48,9 %; H 3,9 %; Br 27,2 %; N 9,5 %; MG 294, 296 (massenspektr.) Beispiel 5: (1-Hyroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) a) (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 114 g (0,5 Mol) Oyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 140 g (0,8 Mol) Orthopriopionsäuretriäthylester, 160 g (1,6 Mol) Acetanhydrid und 70 mg wasserfreiem Zinkchlorid wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wurden in 2 Stunden bei 125°-130°C Badtemperatur über eine 15 cm hohe Vigreux-Kolonne unter Rühren leichtsiedende Anteile, zuletzt 5 Min. unter 300 Torr abdestilliert. Danach dampfte man die Mischung im Vakuum ein und extrahierte den Rückstand je zweimal mit Hexan und Cyclohexan. Der ungelöste Teil wurde mit Isopropyläther verdünnt, wobei ein kristalliner Niederschlag aus fiel. Dieser wurde abgesaugt, mit kaltem Aether gewaschen und nacheinander dreimal mit je 200 ml CHCl3 bei Raumtemperatur ausgezogen. Dabei verblieben 27 g fast reines Ausgangsanilid ungelöst. Die CHCl3-Extrakte dampfte man auf ein Volumen von 100 ml ein, gab 150 ml Aether zu und ließ auskristallisieren.
  • Man eKli.elt 44 g (28 56 Ausbeute) reines (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) [3-Aethoxy-3-äthyl-2 cyano-acrylsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 1160 - 11700 (97:3-Stereoisomerenmischung).
  • Analyse: C15H15F3N2O2 ber.: C 57,9 %; H 4,8 %; F 18,2 %; N 9,0 %; MG 312,3 gef.: C 57,6 %; H 4,9 %; F 18,1 %; N 9,0 %; MG 312 (massensp.) b) (1-Hydroxypyropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethy-anilid) Nach der im Beispiel (4) unter (b) beschriebenen Arbeitsweise wurden ausgehend von 31,2 g (0,1 Mol) Aethoxypropyliden-Verbindung aus (a) 27,6 g (#97%Ausbeute) reines (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäur-(3-trifluormethyl-anilid) mit einem Fp. von 144°-145°C erhalten.
  • Analyse: C13H11F3N2O2 ber.: C 54,9 ; H 3,9 ; F 20,0 56; N 9,9 %; MG 284,2 gef.: C 55,1 %; H 3,9 %; F 19,7 %; N 9,8 %; MG 284 (massensp.) Nach der gleichen Arbeitsweise wie unter (a) bzw. unter (b) beschrieben, wurden hergestellt: (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid) Z-oder E-Form: Fp. 120°-122°C (größerer RF-Wert im DC), 6 56 Ausbeute E-oder Z-Form: Fp. 128°-130°C (kleinerer RF-Wert im DC), 34 56 Ausbeute (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) Z- und E-Mischung: Fp. 1180 - 11900 (1-Hydroxyprpyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) C13H13ClN2O2 (Mg 264,7), Fp.121°-122°C Die Verbindungen ergaben die den Bruttoformeln entsprechenden korrekten Analysenwerte.
  • Beispiel 6: Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) a) Dimethylaminomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) In eine Mischung aus 17,55 g (0,07 Mol) Aethoxymethylen-cyanessigsaule-(3-chloranilid) und 180 ml CIICl5 wurde bei +30° bis +44°C ein Strom trockenes Dimethylamin 20 Min. lang eingeleitet.
  • Dabei entstand kurzzeitig eine fast klare Lösung, dann schied sich ein kristalliner Niederschlag ab. Man rührt unter Durchleiten eines sehr schwachen Dimethylaminstromes 1 Stunde bei 340 - 35°Cl. Danach engte man die Reaktionsmischung im Vakuum auf etwa die Hälfte ein, saugte den Niederschlag ab und wusch ibn nacheinander mit Aether und Wasser Nach dem Trocknen erhielt man 16,8 g (96 fi % Ausbeute) Dimethylaminomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 1870 - 189°C.
  • 2 g davon wurden aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man 1,6 g DC-reines Produkt mit einem Fp. von 188°-190°C erhielt.
  • Analyse: $C12H12ClN5O ber.: C 57,7 56; H 4,8 56; Cl 14,2 56; N 16,8 56; MG 249,7 gef.: C 57,9 56; H 4,8 %; Cl 14,3 56; N 16,9 %; MG 249, 251 (massenspektr.) Das NMR-Spektrum steht mit der angegebenen Struktur im Einklang.
  • b) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) 250 mg (1 mMol) Dimethylaminomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) wurden mit 10 ml 4n NaOH versetzt und 1 Stunde auf 820C unter Rühren erwärmt. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Kieselgur filtriert und mit Salzsäure schwach angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, salzfrei und neutral gewaschen und getrocknet. Man erhielt 130 mg (d 58,5 56 Ausbeute) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 160°-162°C.
  • Beispiel 7: Piperidinomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 17,5 g (0,07 Mol) Aethoxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) und 140 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 35°-42°C in 30 Min. unter Rühren eine Lösung von 6,5 g (0,076 Mol) Piperidin in 30 ml Dimethoxyathan zugetropft. Es entstand eine Lösung, die 2 Stunden bei 42°-45°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Aether verdient, abgesaugt und mit kaltem Aethylacetat nachgewaschen. Man erhielt 18,7 g (A 92 56 Ausbeute) praktisch reines Piperidinomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid), ED. 146C -148°C. 2 g wurden aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei 1,6 g reines Produkt vom Fp. 147°-148°C anfielen.
  • Analyse: C15H16ClN5O ber.: C 62,2 %; H 5,6 %; Cl 12,2 %; N 14,5 %; MG 289,8 gef.: C 62,4 %; H 5,8 %; Cl 12,1 %; N 14,4 ; AS, 289, 291 (massenspektr.) Nach der gleichen Arbeitsweise wurden erhalten: Pyrrolidinomethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C14H14ClN5O (MG 275,8), Fp. 210°-211°C(aus CHCl3); (4-Methyl-piperazino)-methylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C15H17ClN4O (MG 304,8), Fp. 187°-188°C (aus Dimethoxyäthan); Piperidinpomethylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), C16H16F5N3O (MG 323,3), Fp.160°-161°C (aus Aethylacetat).
  • Beispiel 8: Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) 305 mg (1 mMol) (4-Methyl-piperazino)-methylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) wurden mit 5 ml Aethanol und 25 ml 2n Salzsäure versetzt und 4 Stunden bei 35°C gerührt. Nach dem Abidihlen saugte man den Feststoff ab, wusch mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete das Produkt. Man erhielt 195 mg (# 87,5 $ Ausbeute) Hydroxymethylen-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 160°-161°C.
  • Beispiel 9: (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure)-(3-trifluormethylanilid) In eine Mischung aus 15,7 g (0,05 Mol) (1-Aethoxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) und 7G ml 1, 2-Di.-methoxyäthan wurde bei 300 bis 480C Dimethylamin 20 i*Iin. lang eingeleitet. Anschließend rührte man unter Durchleiten eines schwachen Dimethylamin-Gasstroms 1 Stunde bei 420C weiter und dampfte dann die entstandene Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Aether verdünnt, dabei schied sich ein Kristallisat ab. das nach den Absaugen aus Aethylacetat/Aether umkristallisiert wurde. Man erhielt 12 g t 77 % Ausbeute) reines (l-Dimetilylaminopropyliden)-cyanessigsäure trifluormethylanilid) mit einem Fp. von 1190 - 120°C. Die Struktur wurde durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • Analyse: C15H16F3N3O ber.: C 57,9 %; H 5,2 %; F 18,4 %; N 13,5 %; MG 311,3 gef.: C 58,0 %; H 5,1 %; F 18,4 %; N 13,4 %; In analoger Weise wurden hergestellt: (l-Dimethylamjnopropyliden)-cyanessigsaure-(3-bromanilid), C14H16BrN5O (MG 322,2), Fp. 112°-113°C (aus Aethylacetat/ Aether); (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methylanilid), C15H18ClN3O (MG 291,8), Fp.90°-91°C (aus Aethylacetat/Aether); (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methylanilid), C15H18ClN3O (MG 291,8), Fp. 78°-80°C; ( iperidinopro,pyliden)-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C17H20ClN3O (MG 317,8), Fp. 126°-128°C.
  • Beispiel lO: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) 933 mg (3 mMol) (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden mit 8 ml Isopropanol und 25 ml 2n Salzsäure versetzt und 4,5 Stunden bei 35°C gerührt.
  • Nach Abkühlung auf Raumtemperatur saugte man den Feststoff ab, wusch mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete das Produkt.
  • Man erhielt 810 mg (# 95 ß Ausbeute) (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), Fp. 1440 - 14500.
  • In der gleichen Weise wurden (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanil.id) und -(5-chlor-2-methylanilid) in die entsprechenden (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-anilide überführt.
  • Beispiel 11: (1-Hydroxyporpyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) 644 mg (2 mMol) (1-Dimethylaminopropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) wurden mit 4 ml Methanol und 40 ml ln Natronlauge versetzt und 20 IMlin. bei 650C gerührt. Nach Filtration der Lösung über Kieselgur säuerte man das Filtrat mit Schwefelsäure an, saugte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser salzfrei und trocknete den Feststoff. Erhalten wurden 550 mg reines (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 142°-143°C (#93% Ausbeute).
  • Beispiel 12: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Eine Lösung von 6,0 g (30 mMol) 2-Cyan-propionylessigsäuretert.-butylester in 60 ml Benzol wurde mit l90 mg (l mMol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt und 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der 1. und der 2. Stunde Kochzeit wurden jeweils 4 Tropfen Wasser zugegeben. Danach dampfte man die Lösung im Vakuum bei 300C Badtemperatur ein Es hinterblieb ein farbloses Oel, das rohes 3-Keto-valeronitril (nach GC 85 ig) darstellte. Dieses Produkt wurde in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und bei etwa OOC unter Rühren in eine Mischung von 850 mg 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 50 ml abs. Acetonitril eingetropft. Anschließend tropfte man bei +150 bis +20°C unter Rühren zu dieser Mischung eine Lösung von 5,35 g (27 mMol) 3-Bromphenyl-isocyanat in 25 ml abs. Acetonitril, rührte eine Stunde bei 38°-40°C weiter und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der verbliebene Rückstand wurde mit 40 ml Eiswasser und 10 ml ethanol versetzt, durchgeschüttelt und mit 5,5 ml 6n Salzsäure angesäuert. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der bei Schütteln in eine kristalline Masse überging. Durch Aethanolzugabe brachte man den anfangs verklebten Niederschlag in eine gut absaugbare Form. Der Filterrückstand wurde nach dem Absaugen mit Aethanol/Wasser ci : 1) und wenig Methanol ausgewaschen und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4,42 g (t 50 % Ausbeute bezogen auf 2-Cyanpropionylessigsäure-tert.-butylester) reines (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 142°-143°C.
  • Beispiel 13: (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Lösung von 6,40 g (30 mMol) 2-Cyanbutyrylessigsäure-tert.-butylester (Kp.0,6: 100°-102°C, nach GC 93 «ig) in 70 ml Benzol wurde mit 190 mg (1 Iol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt und 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach l,5 Stunden Kochzeit waren 5 Tropfen Wasser zugegeben worden. Danach dampfte man im Vakuum auf ein Rückstandsgewicht von 5,5 g ein.
  • Der klare, helle, ölige Rückstand stellte benzolhaltiges und 1 inMol p-Toluolsulfonsäure enthaltendes 3-Keto-capronsäurenitril dar. Dieses wurde mit 50 ml CH2Cl2 verdünnt, danach mit 5,10 g (27 mMol) 3-Trifluormethylphenyl-isocyanat und anschliessend tropfenweise mit 3,20 g (32 mMol) Triäthylamin versetzt.
  • Die dabei erwärmte Lösung kochte man 1 Stunde am Rückfluß und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser und 10 ml Methanol versetzt, intensiv durchgeschüttelt und durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit wenig Methanol und Methanol/Wasser (2 : l) gewaschen und dann aus Aethanol umkristallisiert. Man erhielt 4,55 (# 51 % Ausbeute) reines (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
  • 141°-142°C Analyse: C14H15F3N2O2 ber.:. C 56,4 ; H 4,4 ; F l9,l %; N 9,4 qo; MG 298,2 gef.: C 56,5 %; H 4,4 %; F 18,8 56; N 9,3 ; MG 298 (massenspektr.) Beispiel 14: (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichlor-anilid) Ausgehend von 6,40 g (30 mMol) 2-Cyan-butyrylessigsäure-tert.-butylester wurden wie im Beispiel (13) beschrieben 5,4 g rohes, benzolhaltiges, und 1 mMol p-Toluolsulfonsäure enthaltendes 3-Keto-capronsäurenitril hergestellt. Dieses Produkt löste man in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropfte die Lösung bei +5° ° bis +12°C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschlup in eine Mischung von 900 mg 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (#30mMol NaH) und 40 ml abs. Tetrahydrofuran ein. Anschließend tropfte man zu dieser Mischung bei 0° bis +5°C unter Rühren eine Lösung von 5,26 g (28 mMol) 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat in 40 ml Tetrahydrofuran und rührte danach 30 Min. bei 500C weiter.
  • Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wurde der Rückstand mit 40 ml Eiswasser und 10 ml Methanol versetzt und durchgeschüttelt, dann gab man 5,7 ml 6n Salzsäure zu. Der ausgefallene Niederschlag kristallisierte beim Schütteln. Durch Aethanolzugabe brachte man den anfangs teils öligen Niederschlag in eine gut absaugbare Form. Der Filterrückstand wurde nach dem Absaugen mit Aethanol / Wasser (1 : 1) und Methanol ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhielt 4,75 g (# 53 % Ausbeute) reines (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichlor-anilid) vom Fp. 1480 - 150°C.
  • Analyse: C15H12Cl2N2O2 ber.: C 52,2 %; H 4,0 %; Cl 23,7 %; N 9,4 ; MG 299,2 gef.: C 52,4 %; H 4,0 %; Cl 24,0 %; N 9,5 %; Beispiel 15: (1-Hydroxy-3-methyl-butyliden)-cyanessigsäureanilid) Ausgehend von 6,75 g (30 mMol) 2-Cyan-:i.so-valerylessigsäure-tert.-butylester (Kp.0,1: 88°-100°C) wurden nach der im Beispiel (13) beschriebenen Arbeitsweise 6,1 g rohes, benzolhaltiges und 1 mMol p-Toluolsulfonsäure enthaltendes 3-Keto-5-methyl-capronsäurenitril hergestellt. Dieses Produkt löste man in 50 ml Methylenchlorid, gab 5,05 g (27 mMol) 3-Trifluormethylphenylisocyanat zu und tropfte unter Rühren bei 150 - 200C eine Lösung von 3,0 g (30 mMol) Triäthylamin in 25 ml CH2Cl2 ein. Anschliessend wurde 1,25 Stunden am Rückfluß gekocht und danach die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde wie in den Beispielen (13) und (14) beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt 4,3 g (^ 46 % Ausbeute, bezogen auf Cyaniso-valerylessigsäure-tert.-butylester) reines (l-Hydroxy-3-methyl-butyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 127°-128°C (aus Methanol).
  • Analyse: C15H15F3H2O2 ber.: C 57,7 %; H 4,8 w F 18,2 ; N 9,0 ß MG 312,2 gef.: G 57,8 %; H 4,8 ; F 18,3 ; N 8,9 ; MG 312 (massenspektr.) Beispiel 16: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) In eine Mischung aus 3,31 g 80%iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (C- 0,11 Mol NaH) und 5 ml wasserfreiem l,2-Dimethoxyäthan wurde bei 10°-25°C unter Rühren eine Lösung von 12 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-bromanilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man dann bei -5° bis 0°C eine Lösung von 5,1 g (0,055 Mol) Propionsäurechlorid in 15 ml abs. Dimethoxyäthan zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. bei 0° bis +25°C und je 1 Stunde bei 25°-30° und 60°-65°C gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gab man 250 ml Eiswasser und schüttelte bei Raumtemperatur 25 Min.. Dabei ging das Produkt bis auf einen sehr geringen Rest in Lösung. Man filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen, mit Methanol/ H20 (2 : 1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,3 g (#70% Ausbeute) reines 1-Hydroxypropyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 142°-143°C.
  • analog der im Beispiel (16) beschriebenen Arbeitsweise wurden hergestellt: (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid), Fp. 148°-150°C, Ausbeute 84 0%; (1-Hydroxy-2-methyl-propylide)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 13600, Ausbeute 95 % Analyse: C14H15ClN2O2 ber.: C 60,3 %; H 5,4 %; N 10,1 ; MG 278,7 gef.: C 60,1 %; H 5,5 %; N 10,0 %; MG 278,280 (massenspektr.) (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(4-fluoranilid), Fp. 146°-147°C, Ausbeutee 56%% berg: C 61,5 %; H 4,7 ; F 8,1 ; N 12,0 %; MG 234,2 gef.: C 61,5 %; H 4,9 C%; F 8,0 ; N 11,9 ; MG 234 (massensp.) (l-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(4-fluoranilid), Fp. 140°-141°C, Ausbeute 76% Analyse: C13H13FN2O2 ber.: C 63,0 %; H 5,3 %; F 7,6 %; N 11,3 %; MG 248,3 gef.: C 63,3 %; H 5,2 %; F 7,3 ; N 11,3 %; (l-Hydroxy-2-methyl-propyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dioxymethylen-anilid), Fp. 112°-113°C, Ausbeute 65% Analyse: C14H14N2O4 ber.: C 61,3 %; H 5,2 0%; N 10,2 %; MG 274,3 gef.: C 61,2 ; H 5,1 %; N 10,2 %; MG 274 (massenspektr.) (1-Hydroxypentyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Fp.130°-131°C, Ausbeute 51% Analyse: C15H15F5N2O2 ber.: C 57,7 %; H 4,8 %; F 18,3 %; N 9,0 %; MG 312,3 gef.. C 57,8 ; H 4,8 %; F 18,4 %; N 8,9 %; (1-Hydroxypentyliden)-cyanessigsäure-(4-methoxyanilid), Fp. 88°-89°C, Ausbeute 78 % Analyse: C15H18N2O3 ber.: C 65,7 %; H 6,6 %; N 10,2 ; MG 274,3 gef.: C 65,5 %; H 6,5 %; N 10,2 %; (l-HydroxyoctylidenScyanessigsäure-(4-bromanilid), Fp. 149°-151°C, Ausbeute 71% Analyse: C17H21BrN2O2 ber.: C 55,9 %; H 5,8 %; Br 21,9 %; N 7,7 %; MG 365,3 gef.: C 55,8 ; H 5,8 %; Br 22,0 %; N 7,5 ; (1-Hydroxyoctyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), Fp. 120°-122°C, Ausbeute 70 % Analyse: C18H21F3N2O2 ber.: C 61,1 %; H 5,9 %; F 16,1 %; N 7,9 %; MG 354,4 gef.: C 61,2 %; H 5,9 %; F 15,9 %; N 7,7 %; MG 354 (massensp.) (1-Hydroxydodecyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), Fp. 102°-103°C, Ausbeute 81 % +) Analyse: C22H29F3N2O2 ber.: C 64,4 %; H 7,1 %; F 13,9 %; N 6,8 %; MG 410,5 gef.: C 64,5 %; H 7,0 %; F 13,6 %; N 6,8 %; (l-Hydroxydodecyliden)-cyanessigsätlreZ3-(l,l,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-anilid], Fp. 71°-72°C, Ausbeute 64% Analyse: C23H30ClF3N2O3 ber.': C 58,2 %; H 6,4%; F 12,0 %; MG 475,0 gef.: C 58,4 ; H 6,4%;F 11,8 (1-Hydroxyoctadecyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 85°-86°C, Ausbeute 71%+) Analyse: C28H41F3N2O2 ber.: C 68,0 %; H 8,4 %; F 11,5 %; N 5,7 %; MG 494,7 gef.: C 68,1 %; H 8,2 %; F 11,2 %; N 5,6 %; (1-Hydroxy-2-phenyl-äthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), Fp. 168°-170°C, Ausbeute 85% Analyse: C18H15F3N2O2 ber.: C 62,4 %; H 3,8 %; F 16,4 %; N 8,1 %; MG 346,3 gef.: C 62,3 %; H 3,8 %; F 16,1 %; N 8,0 %; MG 346 (massensp.) (1-Hydroxy-2-phenyl-äthyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid), Fp. 175°-176°C, Ausbeute 89% Analyse: C17H12Cl2N2O2 ber.: C 58,8 %; H 3,5 %; Cl 20,5 %; N 8,1 %; MG 547,2 gef.: C 58,6 %; H 3,4 %; Cl 20,3 %; N 8,2 %; MG 346, 348, 350 (massenspektroskopisch) Der nach dem Eindampen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde abweichend von der im Beispiel (16) beschriebenen Aufarbeitung anstatt in Wasser in Wasser/Aceton (10: 1) und beim Octadecylidenprodukt in Wasser/Aceton (5:1) aufgenommen.
  • Beispiel 17: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(4-methoxyanilid) Zu einer Mischung aus 1,36 g 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspen sion (# 0,045 Mol NaH) und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 10° bis 200C unter Rühren ein Lösung von 3,80 g (0,02 Mol) Cyanessigsäure-(4-methoxyanilid) in 40 ml abs. Tetrahydrofuran und nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei -5° bis OOC eine Lösung -von 2,86 g (0,022 Mol) Propionsäureanhydrid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührte 30 Min. bei 0° bis 250C und je 1 Stunde bei 25°-30°C und 65°-70°C und dampfte anschlieend die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 120 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 25 ml Aether ausgeschüttelt und dann mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert.
  • Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab, wusch ihn nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (1:1) und Wasser/Methanol (1 : 4). Nach dem Trocknen erhielt man 4,37 g (- 89 % Ausbeute) reines (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(4-methoxyanilid) vom Fp. 114°-115°C Analyse: C13H14N2O3 ber.: C 63,4 %; H 5,7 %; N 11,4 %; MG 246,3 gef.: C 63,7 %; H 5,8 %; N 11,1 %; Beispiel 18: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-ailid) In einer Lösung von 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethzyl-anilid) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumkarbonat suspendiert. Unter Rühren wurden nun bei Raumtemperatur 18,2 g (0,14 Mol) Propionsäureanhydrid zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur dampfte man die Mischung im Vakuum ein und extrahierte den verbliebenen Rückstand mit Wasser. Aus dem waßrigen Extrakt wurde nach Filtration über Kieselgur durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure das (1-Hydroxypropylden)-cyanessifgsäure-(3-trilfuormethyl-anilid) gefällt. Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen wurden 19,3 g (# 68 % Ausbeute) reines Produkt, Fp.
  • 144° - 145°C erhalten.
  • Beispiel 19 : (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Man setzte wie im Beispiel (18) beschrieben 0,1 Mol Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in Dimethyläthan in Gegenwwart von 16,6 g K;COs mit 22,2 g (0,14 Mol) Buttersäureanhydrid um und rührte, nachdem dieses zugegeben war, 1 Stunde bei 9000 weiter. Nach dem Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (1 : 1) und Wasser/Methanol (1 : 5) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2D,8 g (- 80 % Ausbeute) reines (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluomethyl-anilid) vom Fp. 140°-142°C.
  • Beispiel 20: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Verfährt man gemäß Beispiel (18), verwendet aber anstelle von 16,6 g K2CO3 16,6 g (0,16 Mol) wasserfreie Soda, dann werden 9,4 g (# 33 % Ausbeute) (1 -Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-triflllornllethyl-anilid) erhalten. Bei dieser Verfahrensweise verblieb bei der Extraktion des Reaktionsproduktes mit Wasser ein erheblicher Teil ungelöst, der laut DC großteils aus nicht umgesetztem Ausgangsanilid bestand.
  • Beispiel 21: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Zu einer Mischung aus 12 g t Mol) cyanessigsaure-(3-bromanilid), 7,6 g (0,055 Mol) Kaliumkarbonat und 150 ml Toluol wurde unter Rühren bei 70°C in 30 Min. eine Lösung von 4,9 g (0,053 Mol) Propionsäurechlorid in 10 ml Toluol getropft. Danach rührte man 1 Stunde bei 90°C, kühlte auf Raumtemperatur und saugte den Niederschlag ab. Diesen wusch man mit 100 ml Toluol und extrahierte ihn dann mit Wasser. Aus dem wäßrigen Extrakt wurde beim Ansäuern das Produkt ausgefällt. Nach dem Absaugen und Auswaschen kristalliesierte man aus Methanol um und erhielt 6,0 g (# 41 % Ausbeute) reines (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 1410 - 14300.
  • Beispiel 22: (1-Hydroxy-2-methyl-propyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) Zu einer Mischung aus 20,9 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), 16,6 g (0,12 Mol) trockenem, pulverisierten Kaliumkarbonat und 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan tropfte man unter Ruhren bei Raumtemperatur 12,8 g (0,12 Mol) Isobuttersäurechlorid. Nach je einer Stunde Rühren bei 250 bis 30°C, 600C und 830C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfern und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Dabei verblieben 12 g # 57 %) Ausgangsanilid ungelöst. Aus der wäprigen Lösung wurden beim Ansäuern mit Salzsäure 13 g Rohprodukt (Fp. 1310 -135°C) gefällt, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Wasser 10,7 g (# 38 % Ausbeute) reines (1 Hydroxy-2-methylpropyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) vom Fp.
  • 1350 - 136°C ergaben.
  • Beispiel 23: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) Zu einer Mischung aus 10,5 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.-butylat und 150 ml trockenem Dioxan tropfte man bei 350C in 25 Min. eine Lösung von 5,1 g (0,055 Mol) Propionsäurechlorid in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte anschlieend 2 Stunden bei 9000. Nach dem A,bdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit 300 ml Wasser extrahiert. Der filtrierte wäprige Extrakt schied beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure einen kristallinen Niederschlag aus. Dieser wurde abgesaugt, wie im Beispiel (19) beschrieben ausgewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 7,5 g (# 57 % Ausbeute) (1-Hydrioxypropyliden)-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 1210 - 12200.
  • Beispiel 24: (1-Hydroxy-2-methyl-propyliden)-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Zu einer Mischung aus 3,31 g 80 %iger Natriumhydrid-0e1-Suspension (' 0,11 Mol NaH) und 20 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan wurde bei 100 bis 200C eine Lösung von 12 g (0,05 Mol) Cyanessigsaure-(4-bromanilid) in 80 ml abs. Dimethoxyäthan getropft.
  • Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man unter Rühren bei 0° bis 50C eine Lösung von 6,15 g (0,06 îiol) Isobuttersäuremethylester in 20 ml Dimethoxyäthan zu und rührte 30 Min. bei 5° bis 280C und 1,5 Stunden bei 700 bis 75°C. Anschließend wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und geschüttelt.
  • Die entstandene Lösung wurde filtriert und mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ölig verschmierte, rötlich gefarb-te Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser und einer Aethylacetat/Aether-Mischung gewaschen. Bei dem dabei ungelöst verbliebenen Teil handelte es sich weitgehend um nicht umgesetztes Ausgangs-Anilid. Die Aethylacetat-Aether-Jaschlauge wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit CHCl3 ausgelaugt. Der Rückstand aus dem CHCl3-Extrakt wurde mit 60 ml 0,Sn Natronlauge versetzt und durchgeschüttelt. Die Mischung filtrierte man über Kieselgur und säuerte das Filtrat schwach an. Die kristalline Ausfällung wurde abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet unct aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,77 g (# 5 % Ausbeute) reines (1-Hydroxy-2-methyl-propyliden )-cyanessigsäure- (4-bromanilid) vom Fp. 510° - 152°C.
  • Analyse: C13H13BrN2O2 ber.: C 50,5 9t; H 4,2 ; N 9,1 ; MG 309,2 gef.: C 50,5 %; H 4,3 ; N 9,0 fe; MG 308, 310 (massenspektr.) Beispiel 25: (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Man löste 2,5 g Natrium in 30 ml Methanol und tropfte unter Rühren und unter Feuchtigkeitsuasschluß bei Raumtemperatur 12 g (0,05 Mol) Cyanecsigsaure-( 3-bromanilid), gelöst in 80 ml Methanol zur Natriummethylat-Lösung. Anschließend wurden zu dieser Mischung 5,3 g (0,06 Mol) Propionsäurenethylester bei Raumtemperatur getropft. Man riUlrte 1 Stunde bei 38° - 40°C und 1 Stunde am Rückfluß, gab nochmals 5,3 g (0,06 Mol) Propionsäuremethylester zu und rührte eine weitere Stunde bei Rückflußtemperatur nach. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 7 ml 4n Salzsäure versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Durch Zugabe von 6 ml 2n Essigsäure stellte rlan die Suspension auf einen pH-Wert von ca. 8 eine Man saugte den Niederschlag ab und wusch ihn mit etwas Wasser aus. Das Produkt wurde mit 250 ml n/100 HaOH versetzt und einige Stunden geschüttelt, dann saugte man vom ungelösten Anteil ab, Dieser wurde nochmals einer solchen Behndlung unterworfen. Die alkalischen Filtrate sowie der ursprüngliche wäßrige-(pH 8)-Extrakt wurden vereinigt und mit 6n Salzsäure schwach angesäuert, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Diesen saugte man ab, wusch ihn nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (2 : 1) und wenig Wasser/Methanol (1 :3). Nach dem Trocknen wurden 8,4 g (^ 57 % Ausbeute) (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 1410 - 143°C, erhalten.
  • Beispiel 26: (1-Hydroxyproypliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 11,4 g (0,05 Nol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 120 ml Propionsäuremethylester und 7,6 g Mol) Kaliumkarnonat wurde unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß gekocht und anschliepend im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mit 300 ml Wasser versetzt und intensiv 1 Stunde geschüttelt. Den Feststoff saugte man ab und wusch ihn mit Wasser nach. Der an dieser Stelle isolierte Feststoff stellte praktisch reines Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) dar.
  • Die wäßrig alkalische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf PH 9 eingestellt, wobei nochmals wenig Feststoff abgeschieden wurde. Man filtrierte und säuerte das klare Filtrat mit Salzsäure schwach an. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit. Wasser/Methanol (2 : 1) und (1 : 3) gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,43 g -( 3 Vo Ausbeute) reines (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure (3-trifluormethyl-anilid) erhalten.
  • Beispiel 27: (1-Hydroxypentyliden)-cyanesigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Zu einer Mischung aus 5,0 g 53 fÓiger Natriumhydrid-0e1-Suspension (^ 0,11 Mol NaH) und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan gab man bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan. Nach dem Abklingen der Wasser stoffentwicklung wurden bei Raumtemperatur 12 g (0,1 Mol) Valeriansäurechlorid zugetropft. wobei man die Temperatur auf 300C ansteigen ließ. Man führte je eine Stunde bei 27 - 30°C, bei 600C und unter Rückfluß und engte dann die Mischung im Vakuum ein. Zum Rückstand wurden Wasser und, CH2Cl2 gegeben und die Mischung intensiv geschüttelt. Nach der Phasentrennung schied sich beim Ansäuern der wäßrigen Phase kein kristalliner Niederschlag ab. Der Rückstand, der nach dem Eindampfen der Methylenchlorid-Phase verblieb, wurde mit 150 ml 0,6n Natronlauge versetzt und 30 Min. auf 900C erwärmt. Nach Abkühlung auf ca. 1000 wurden durch Ansäuern der alkalisch-wäprigen Phase mit 6n Salzsäure 15 g eines festen Produkts gefällt, das nach zweimaligem Umfällen, jeweils bewirkt durch Lösen in 0,5 n Natronlauge, Filtrieren und Ansäuern des Filtrats, und Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser 5,6 g (# 18 % Ausbeute) trockenes, reines (1-Hydroxyoentyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 130 - 131°C lieferte.
  • Beispiel 28.
  • (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichlor-anilid) Zu einer Mischung aus 8,25 g (0,03 Mol) Butyrylessigsäure-(3,4-dichloranilid) (Fp. 660 - 67°C), 4,85 g (0,035 Mol) K2CO3 und 60 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 18°- 29°C unter Rühren eine Lösung von 3,2 g (0,03 Mol) Bromcyan in 30 ml abs; Dimethoxyäthan getropft. Anschließend rührte man 30 Minuten bei 250 - 27C, 30 Min. bei 400C und 3 Stunden bei 600C und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Die wäßrige Lösung goß man von der ungelösten harzigen Masse ab, filtrierte sie über Kieselgur und säuerte sie mit Salzsäure schwach an.
  • Der ausgefallene Niederschlag wurde mit Methanol/Wasser (1 : 1) gewaschen und getrocknet. Bei diesem Produkt handelte es sich um reines (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) vom Fp. 148° - 150°C.
  • Die harzige, in Wasser nicht gelöste Masse wurde mit einer Mischung aus 60 ml n Natronlauge und 50 ml Aether 30 Min. geschüttelt. Nach der Phasentrennung säuerte man die filtrierte alkalische Lösung mit Salzsäure schwach an. Der entstandene Niederschlag ergab nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser/ Methanol (1 : 1) und (1 :3) und Trocknen reines (1-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure-(3,4-dichloroanilid) vom afp. 148°- 150°C.
  • Wurde analog dieser Verfahrensweise anstelle von Bromcyan mit 0,03 Mol Chlorcyan, das in 30 ml Dimethoxyäthan gelöst war, bei 0° bis 5oC umgesetzt, erhielt man nach ebenfalls analoger Aufarbeitung das (a-Hydroxybutyliden)-cyanessigsäure(3,4-dichloranilid) in 35 fÓiger Ausbeute.
  • Beispiel 29: (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsaure-(5-bromanilid) Eine Lösung von 7,8 g (0,05 Mol) 2-Cyan-propionyl-essigsäuremethylester, 19 g (O,lI Mol) 3-Bromanilin, 0,15 g Triäthanolamin in 4-0 ml Dioxan wurde 8 Stunden am RückSlup gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Methanol und 50 ml Wasser versetzt, wobei zwei flüssige Phasen entstanden.
  • Man säuerte mit verdünnter Salzsäure an, schüttelte durch und ließ die Phasen sich trennen. Der Rückstand der organischen Phase wurde nach dem Eindampfen im Vakuum in 100 ml n Natronlauge suspendiert. Diese Mischung extrahierte man zweimal mit Aether und filtrierte. Beim Ansäuern der alkalischen wäßrigen Lösung fiel kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Wasser/Methanol (1 : 1) und (1 :3) gewaschen und getrocknet wurde.
  • Man erhielt reines ( l-Hydroxypropyliden )-cyanessigsäuie-(3-bromanilid) vom Fp. 1410 - 143°C.
  • Beispiel 30: 1,062 g (3 mMol) (l-Hydroxyoctyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 12 ml Tetrahydrofuran und 0,34 g N-Aethylpiperidin wurden vermischt und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit je 15 ml Benzol versetzt und jeweils im Vakuum wieder eingedampft. Der danach verbliebene Rückstand kristallisierte aus Isopropyläther/Hexan. Man saugte ab und wusch gut mit n-Hexan nach. Man erhielt 1,23 g (^ 88 % Ausbeute) reines (l-Hydroxyoctyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-N-äthylpiperidinium-Salz vom Fp. 310 - 3300.
  • Analyse: C25H36F3N3O2 ber.: C 64,2 ; H 7,8 %; F 12,2 %; N 9,0 ; MG 467,6 gef.: C 64,0 %; H 7,8 %; F 11,9 j«'o; N 8,9 %; Beispiel 31: Zu einer Lösung von 80,5 mg Natrium in 30 ml Aethanol gab man eine Suspension von 1,00 g (3,5 mMol) (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 10 ml Aethanol. Es bildete sich eine Lösung, die im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Aethylacetat gelöst, die Lösung über Kieselgur filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand kristallisierte nach Aetherzugabe. Man saugte ab und wusch mit Aether nach. Man erhielt 0,91 g (85 % Ausbeute) (l-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure- ( 3-trifluormethyl-anilid )-Natrium-Salz vom Fp.
  • 244° - 246°C.
  • Analyse: C13H10F3NaO2 ber.: N 9,1 %; Na 7,5 %; MG 306,2 gef.: N 8,9 0; Na 7,2 ; Beispiel 32: Zu einer Mischung aus 568,5 mg (2 mMol) (l-Hydroxypropyliden)-igsäure-(3-trilfluormethyl-anilid) und 3 ml Methanol gab man 74 mg (1 mMol) Calciumhydroxid und 5 ml Wasser. Es bildete sich beim Umschwenken nach und nach eine trübe Lösung, die nach Filtration über Kieselgur im Vakuum eingedampft wurde.
  • Den Rückstand löste man in Aethylacetat, filtrierte nochmals über,Kieselgur und verdampfte das Lösungsmittel im Vakuum.
  • Der verbliebene Rückstand kristallisierte bei der Zugabe von Isopropyläther. Man saugte ab und wusch mit Aether/Isopropyläther (1 : 1) aus. Erhalten wurden 0,56 g ( 92,5 ç Ausbeute) trockenes (1-Hydroxypropyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-Calcium-Salz mit einem Fp. von 250°-255°C.
  • Das Salz löst sich mit neutraler Reaktion glatt in Wasser.
  • Analyse: C26H20C1F6N4O4 ber.: Ca 6,6 %; F 18,8 ; N 9,2 %; MG 606,6 gef.: Ca 6,1 %; F 18,3 ; N 8,7 %; In analoger Weise wurde das (l-Hydroxy-3-methyl-pentyliden) cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-ammonium-Salz, C15H18F3N3O2 (MG 329,3), Fp. 133° - 134°C; eine gut wasserlösliche Verbindung, hergestellt.

Claims (4)

  1. Patentansprüche Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen For-.
    mel Ia oder ihrer tautomeren Form Ib in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2-17 C-Atomen oder den Benzylrest, R2 ein Halogenatom, eie Methyl- oder Aethylgruppe, die durch 1-3 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe, die durch 1-4 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Aethylmercaptogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl oder Aethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine ethoxygruppe und R4 ein Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methoxygruppe bedeuten, oder wobei R2 und R3 zusammen die -O-CH2-O-Gruppierung bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkyliden-cyanessigsäure-aniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib in Anspruch 1 und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet daß man a1) ein Cyanessigsäureanilid der Formel II in der R2, R3 und R4 die vorstehend bei den Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III R¹-C(OR5)3 (III) der R¹' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, bei einer Temperatur zwischen +200 und +1800C zu einem Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV in der R¹' t R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend das Alkoxyalkyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV bei einer Temperatur zwischen -300 und +150°C, hydrolysiert, oder a2) eine Verbindung der Formel IV bei einer Temperatur zwischen -40° und +1600C mit einem sekundären Amin der Formel V in der R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atornen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2CH2-0-CH2CH2- oder eine -Gruppe, in der R8 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl steht, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoalkyliden-cyanessigsäureanilid-Derivat der Formel VI in der R1 - R4 die vorstehend angegebenen und R6 und die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert; b) ein Dialkylaminoalkyliden-essigsäureanilid der Formel in der R111 einen (C2-C3)-Alkylrest, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten und R2, R3 und R4 die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels zunächst bei einer Temperatur zwischen 700 und +500C mit Chlor- oder Fluorsulfonylisocyanat und anschließend mit einem tertiären Amin der Formel in der R9, R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 - C-Atomen bedeuten können und/ oder einem N.N-Dimethyl- und/oder -Diäthylamid einer niederen (C1-C4)-Carbonsäure und/oder N-Methyl- und/oder N-Aethyl-2-pyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen -3 und 250C umsetzt und anschließend die Reaktionsmischung\ alkalisch stellt, und danach aus der lipophilen Phase das Dialkylaminoalkyliden-cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel VI isoliert und hydrolysiert, c) ein 3-Ketonitril der allgemeinen Formel IX, in der R¹''' einen Alkylrest mit 2-17 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart von basischen Verbindungen bei einer Temperatur zwischen -70° wird +140°C mi+ einem Isocyanat der allgemeinen Formel in der R2, R3 ünd R4 die bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, umsetzt, d) ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel II in der R2, R3 und R4 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -80° und +2000C mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel XI (R¹'''-CO)nX XI in der R1 eine C2-C17-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten und n=1 ist, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel XI, in der R¹''' eine C2-C17-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und n=2 ist, oder mit einem Carbonsäureester der Formel XII R1-COOR12 XII in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe und R12 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, umsetzt, e) ein ß-Ketocarbonsäureanilid der allgemeinen Formel XIV in der R1 e eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet und R2, R3 und R4 die oben bei der Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -400 und 1500C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt, f) einen 2-Cyan-3-ketosäureester der allgemeinen Formel XVa bzw. XVb in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C2-C17-Alkylgruppe oder die Benzylgruppe und R13 eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl, Nitro- oder Cyano-Gruppe und/oder - 1-2 Chlor- oder Bromatome substituierten Phenyl- oder Naphtylrest bedeuten, bei einer Temperatur zwischen Oo und +250°C mit einem substituierten anilin der Formel XVI, in der R2, R3 und R4 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in die Verbindung der Formel 1 überführt, oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Fomel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
  3. 3. Mittel bestehend aus einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Hilfsstoff.
  4. 4. Bekämpfung von Entzündungen und Schmerzen durch eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
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