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Derivate des 1-Phenoxv-nronan-2-ols
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und Verfahren zu ihrer Herstellunz Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch
wertvolle Derivate des 1-Phenoxy-propan-2-ols der allgemeinen Formel I
worin der Phenylkern I auch ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere durch Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy,
Alkinyloxy, Alkoxy-alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sein kann und deren
Säureadditionsalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Substituenten des Phenylkerns I können gleich oder verschieden
sein.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen
der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere und optisch active Verbindungen
und Mischungen davon, insbesondere das Racemat, verstanden.
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Die Substituenten des Phenylkerns I besitzen insbesondere folgende
Bedeutung: Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl;
. -Butyl;
Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl, Allyl,
Methallyl, Crotyl; Alkinyl mit 3 bis 6 C-Atomen, z. B. Propargyl; Cycloalkyl mit
einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl; Cycloalkenyl
mit einer Ringgröße von 5 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl; Aralkyl, insbesondere
Benzyl; Alkoxy mit 1 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy,
Butoxy, n-Octyloxy; Alkenyloxy und Alkinyloxy mit jeweils 3 bis 5 0-Atomen, insbesondere
Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy; Aralkyloxy, insbesondere Benzyloxy; Alkoxy-alkoxy
mit 2 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Methoxyäthoxy, Äthoxy-äthoxy, Propoxy-äthoxy
und Butoxy-äthoxy.
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Halogen: vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
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Vorzugsweise trägt der Phenylkern I einen Substituenten und zwar vorzugsweise
einen Alkylrest mit 1 bis 4 0-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen oder
einen Alkoxy-alkoxyrest mit 2 bis 8 C-Atomen.
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Zur Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind anorganische und organische Säuren geeignet.
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Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Citronen-,
Adipin-, oder Naphthalin-1,5-disulfo-säure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
werden bevorzugt.
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Die Phenylkerne I der folgenden Formebilder können, wie vorstehend
bei der allgemeinen Formel I angegeben, substituiert sein.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Piperidinderivat der
Formel III umgesetzt wird:
Hierin hat der Phenylkern I die bereits genannte Bedeutung und Z bedeutet:
oder
wobei Hal für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom.
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Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder
Dispergiermittel durchgeführt, in dem die
Reaktionspartner gelöst
bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. aromatische
Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie z. B. Aceton, Methyläthylketon;
halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol,
Methylenchlorid; Äther wie z. B.
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Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd;
tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel
werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete
Alkohole sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion
wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs-
oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen
von 40 bis 500C ab.
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Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung der allgemeinen
Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel
V oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden,
wobei Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I durch Umsetzung der Verbindung III mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV wird bevorzugt.
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Bei der Anwesenheit einer Verbindung-der allgemeinen Formel V kann
die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda
usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man gewöhnlich die Hydrohalogenide
der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V können durch Umsetzung
eines Phenols der allgemeinen Formel VI
worin der Phenylkern I wie genannt substituiert sein kann, mit einem Epihalogenhydrin,
zweckmäßigerweise mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden. Je
nach den Reaktionsbedingungen entsteht dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV oder V oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V.
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Die Verbindung der Formel III kann in bekannter Weise aus der Benzylderivat
der Formel VII
durch Entbenzylierung gewonnen werden.
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Die Säureadditbnssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können
in an sich bekannter Weise aus den Komponenten, d.h. den freien Verbindungen der
Formel I und den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Hierbei ist die Anwendung
eines Verdünnungsmittels (unter anderem Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol;
Äther wie z. B.
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Diäthyläther; Ketone wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon usw.)
im allgemeinen vorteilhaft, wobei man bei einem Überschuß an Säure im allgemeinen
die Di-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Die Mono-Säureadditionssalze
erhält man entweder durch gezielte Zugabe von nur 1 Mol Säure oder durch partielle
Hydrolyse der Di-Säureadditionssalze.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutische
annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften.
So sind sie z. B. für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranhkeiten geeignet.
Sie besitzen starke ausgeprägte antiarrhythmische Eigenschaften.
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Die Verbindungen können daher für sich allein, in Mischungen untereinander
oder in Mischung mit pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmitteln oder Trägern
als pharmazeutische Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können
in Form von z. B. Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren
Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können
neben den Verbindungen der
allgemeinen Formel I auch noch eineoder
mehrere andere pharmazeatisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel
wie z. B. Luminal,Meprobamat und Chlorbromazine; Vasodilatoren wie z. B. Glyzerintrinitrat
und Carbochromen, Diuretica wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel
wie z. B. Digitalis-Präparate; Hypotensionsmittel wie z. B. Rauwolfia-Alkaloide;
Bronchodilatatoren und sympathominethische Mittel wie z. B. Isoprenalin und Ephedrin
enthalten.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an
den folgenden Beispielen näher erläutert.
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Beispiel 1: 6,6 g 4-(2-Pyridyl-piperidin-4-ol
und 7,2 g l-(o-Äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
werden in 160 ml Toluol gelöst und 3 Stunden-unter Rückfluß gekocht. Dann wird im
Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml 2n Salzsäure + 50 ml Toluol geschüttelt,
dann die wässrige salzsaure Phase.abgetrennt'.und mit wässriger Natronlauge auf
pH 5
abgestumpft, wobei ein Öl ausfällt. Das Öl wird abgelassen
und zusammen mit wässriger Sodalösung und Toluol geschüttelt.
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Die Toluolphase wird von der wässrigen, sodaalkalischen Lösung abgetrennt,
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
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Es hinterbleibt ein fester Rückstand. Nach einmaligem Umkristallisieren
aus einer Mischung von Ligroin/Toluol erhält man in 86%iger Ausbeute das 1-(3-o-thoxy-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-a-pyridyl-piperidin-4-ol
der Formel
in Form farbloser Kristalle vom Fp.: 960C Analyse: (C2lH28N2o4) ber.: C 67,7 H 7,5
N 7,5 0 17,4 gef.: 67,7 7,4 7,6 17,4 Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(o-Äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
kann in bekannter Weise durch Umsetzung von o-Äthoxy-phenol (Guäthol) mit Epichlorhydrin
wie folgt gewonnen werden: 345 g o-Äthoxy-phenol (Guäthol), 700 g Epichlorhydrin
und 345 g Pottasche werden in 1400 ml Methyl-äthyl-keton 10 Stunden lang unter Rühren
am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand mit Methyl-äthyl-keton
gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein öl erhalten wird. Das
01 wird-in ioo ml Toluol aufgenommen,
3 mal mit je 250 ml 2n NaOH
extrahiert, die Toluolphase anschließend 1 mal mit Wasser gewaschen und anschließend
mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum das Toluol abdestilliert.
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Das zurückgebliebene Öl wird im Vakuum über eine Kolonne destilliert
Kp. (0.2 - 0.4 Torr) = 127 - 1340C Ausb. - 443g - 91% d. Th.
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Ersetzt man das Guäthol durch eine äquivalente Menge eines anderen
Phenols der Formel VI, dann erhält man analog andere Verbindungen der Formel IV.
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Das Ausgangsprodukt der Formel III 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol kann
aus a-Pyridyl-lithium + l-Benzyl-piperidin-4-on und anschließende Entbenzylierung
des entstandenen l-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ols wie folgt hergestellt werden:
Unter einer Atmosphäre von reinem und trockenem Stickstoff werden 10,4 g Lithium
in 200 ml trockenem Diäthyläther vorgelegt. Dann werden 82 g l-Brom-butan in 100
ml trockenem Diäthyläther gelöst zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes
von Raumtemperatur bis auf -100C gekühlt wurde. Dann wird 3 Stunden lang bei -100C
nachgerührt.
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Der Gehalt der Lösung an 1-Butyl-lithium wird nun titrimetrisch bestimmt.
Hierzu werden 10 ml der Lösung mit 10 ml Wasser versetzt und mit indol titriert,
(= Verbrauch 1).
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Weitere 10 ml der Lösung werden mit 3 ml Dibromäther und nach 2 Minuten
mit 10 ml Wasser versetzt und mit lnHCl titriert ( Verbrauch 2). Die Differenz (Verbrauch
1 -Verbrauch 2) entspricht dem Gehalt an l-Butyl-lithium. Im
vorliegenden
Falle werden aufgrund der durchgeführten titrimetrischen Bestimmung 368 m Mol-1-Butyl-lithium
in einem Volumen von 314 ml enthalten. Diese Lösung wurde nun auf -180C gekühlt
und 54,7 g (328m Mol) 2-Brompyridin (Molverhältnis 1-Butyl-lithium: 2-Brompyridin
= 9:8) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Dann wurde noch 2 Stunden lang bei einer
Temperatur von -10 bis -200C nachgerührt und in die erhaltene schwarze Lösung 62
g 1-Benzyl-piperidon(-4), gelöst in 100 ml trockenem Diäthyläther innerhalb einer
Viertelstunde zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes zwischen 710
und -200C gehalten wurde. Es wurde noch 1 Stunde nachgerührt und der Ansatz über
Nacht stehen gelassen. Der Ansatz wurde mit einer Lösung von 100 g Ammonchlorid
in 1 1 Wasser hydrolisiert, die Phasen getrennt und die ätherische Phase mit einer
wäßrigen Lösung von Natriumbikarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, dann
getrocknet,eingeengt und bei 0,1 Torr destilliert . Bei 180 - 2000C/0,1 Torr destillieren
81 g (d.h. 876 d. Th.) 1-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol über, die durch Anreiben
mit Hexan/Äther auskristallisieren.
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Das Produkt kann aus Hexan/Äther umkristallisiert werden und zeigt
dann einen Fp von 58-600C.
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Das 1-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol wird durch Umsetzung mit
Bromcyan entbenzyliert. Hierzu werden 11,4 g Bromcyan in 100 ml Chloroform vorgelegt
und 26,8 g l-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol, gelöst in 100 ml Chloroform, bei
20 bis 240C unter Rühren zugetropft und 3 Stunden
nachgerührt.
Dann wird 2 mal mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die wäßrigen salzsauren Auszüge
vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gestellt, vom ausgefallenen Niederschlag
abgesaugt, das Filtrat mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt eingeengt.
Der eingeengte Chloroformextrakt wird mit dem abgesaugten Niederschlag vereinigt
und aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
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Es wird so 1-Cyano-4-(2-pyridyl) piperidin-4-ol vom Fp 1110C erhalten,
das durch 20 stündiges Kochen am Rückfluß mit 350 ml 6%iger Salzsäure zu dem 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol
verseift wird. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Kaliumkarbonat gesättigt
und mit Chloroform ausgeschuttelt.
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Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingeengt. Es wird ein gelbes,
kristallines Produkt erhalten. Aus Diäthylätheri Äthanol umkristellisiert besitzt
das 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol einen Fp von 157 - 1600C. Ausbeute 15,2 g; das
sind 85; d. Th.
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Beispiel 2: 3,5 g 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol und 4 g l-(p-Propoxyäthoxy-phenoxy)
-2, 3-epoxy-propan
werden in 100 ml Äthanol 90 Minuten am Rückfluß erhitzt.
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Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in wasserfreiem Toluol
aufgenommen und HCl-Gas eingeleitet. Es fällt ein kristalliner Niederschlag, der
nach Umkristallisieren aus
Äthanol in 79%iger Ausbeute das 1-(3-p-Propoxy-äthoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-a-pyridyl-piperidin-4-olhydrochlorid
der Formel
in Form farbloser Kristalle von Fp.: 2600C (Zers.) ergibt.
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In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurden
folgende Substanzen hergestellt:
R Fp 3,4,5(0CH3)3 1020C 2-C6H5 2310C (Zers.) Hydrochlorid 2,6-C12 12500 3-OCH3 2370C
(Zers.) Hydrochlorid 4-C2H3 2630C (Zers.) Hydrochlorid 4-C1 2410C (Zers.) Hydrochlorid
2-C1 2280C (Zers.) Hydrochlorid 4-OC3H7n 231°C (Zers.) Hydrochlorid 2-F 11700 (Zers.)
Hydrochlorid