DE2752020A1

DE2752020A1 - Neue 2-sulfonyl (bzw. -sulfinyl)-2'- aminoacetophenone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2752020A1
Application number: DE19772752020
Authority: DE
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini; Richard Dr Goeschke; Alberto Dr Rossi; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-11-25
Filing date: 1977-11-22
Publication date: 1978-06-01
Also published as: FI773512A; FR2373525B1; DK522477A; JPS5365847A; BE861137A; ES464483A1; AT359475B; ZA777004B; US4263455A; GB1591207A; IL53450A0; AU3094077A; ATA842677A; SE7713303L; NL7712744A; NZ185779A; PT67309A; NO774035L; US4192873A; PT67309B

Description

2752Ü2O SlS

CIBA-GEICY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-10826/=

Deutschland

Neue 2-Sulfonyl(bzw.-sulfinyl)-2'-aminoacetophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue ortho-Aminoaceto· phenone der Formel I

(D

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und ihre Tautomeren, worin

Z Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist,

tn 1 oder 2 ist,

R Wasserstoff, Aryl oder Niederalkyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist,

R₂ Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylniederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl ist,

R- Wasserstoff oder Niederalkyl ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme von

2'- [N-(p-methoxyphenyl)-amino]-2-(methyl-sulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-5'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2·-Methylamino-2-(methylsulfinyl)· acetophenon, 2'-Amino-5'-methy1-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-4'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-6'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-5',6'-dimethoxy-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-4',5'-dimethoxy-2-(methylsulfinyl) -acetophenon, sowie ihre Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest

insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu Λ C-Atomen verstanden.

bedeutet insbesondere Fluor, Brom und vor

8 0 9 8 ? ? / Π 7 ? 5

2752U20

allem Chlor.

Niederalkyl ist z.B. Propyl oder Isopropyl oder gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder lleptyl und vor allem Methyl und ActhyI.

Cycloalkyl hat vor allem 3 bis δ und insbesondere 5-7 Ringglieder und ist vor allem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyi.

Nieder alkoxy ist z.B. Aethöxy, Propo::y, Isopropoxy, gerades oder verzv;eigtes, an beliebiger Stelle gebundcp.es Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder .vor allem Methoxy

Gegebenenfalls substituiertes Sulfainoyl ist insbesondere Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl, N,N-Diniederalkylsulfamoyl, N,N-Niederalkylensulfatnoyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, Ν,Ν-Oxaniederalkylensulfamoyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, N,N-Thianieder-

i alkylensulfamoyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der

Thiaalkylenkette oder Ν,Ν-Azaniederalkylensulfamoyl mit : bevorzugt 4 oder 5 C-Atbmen in der Azaalkylenkette.Gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist demnach vor allem Sulfamoyl, N->iethylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diäthylsulfamoyl, N-Aethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Eutylsulfamoyl, Pyrrolidinosulfonyl, Piperidinosulfonyl, Korpho-

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-Jr-

linosulfony1, Thiomorpholinosulf onyl, 2,6- Dime thy lLhiornorpholinosulfonyl_/ Piperazinosulfonyl, N'-Methylpiperazinosulfonyl oder N¹ - (/J-llydroxyathyl )--piperazinosulfonyl. " ·

Aryl ist z.B. gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Phenyl.

Arylniederalky1 ist vor allem Phenylniederalkyl, wie ζ.Β Benzyl, α- oder /i-Theny lathy 1, worin der Phenylrest auch einen, zwei· oder drei Substituenten tragen kann, z.B. Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppcn oder Nitrogruppen. '

Cycloalkylniederalkyl ist an beliebiger Stelle durch Cycloalkyl substituiertes Niederalkyl und ist insbesondere Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyläthyl.

Pyridyl ist insbesondere Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) und gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, ist aber vorzugsweise unsubstituiert.

• Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phanr.akoloßische Eigenschaften, vor allem eine fibrinolytische sowie

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eine· anti-inflamraatorische YJirkung.

So bewirken sie cn der Ratte bei oraler Verabreichung von 1 bis 30 mg/kg eine deutliche Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit (Pharmacology, ^, 242, 1970 oder Pharmacology, T__% 51-61, 1972).

Ferner zeigen sie im Kaolinondejiitest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 bis 300 mg/kg eine deutliche anti-inflair.tnatoricche Wirkung.

Die neuen Verbindungen können deshalb als Fibrinolytika, Thrombolytika sowie als Antiphlogistika verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ortho-Amino-acetophenone Ia der Formel I, worin Z, m, R,, R2, R₃ ^und η obige Bedeutungen haben und R Aryl ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch ortho-Aininoacetophenone Ib der Formel I, worin Z, m, R, R, und R_ obige Bsdeutungen haben und R- Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen ist, mit Ausnahme' der obenerwähnten namentlich genannten Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie auch ortho-Aminoacetophonone Ic der Formel I, worin Z Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, τη 1 ist, R Wasserstoff, Hiederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl,Niederolkoxy.

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Γ/52020

ZO

ir -

Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Benzyl, oder Pyridyl, d.h. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) ist, η 1 oder 2 ist und R Wasserstoff oder Methyl ist, nit Ausnahne der oben namentlich genannten Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ortho-Aminoacetophenone Id der Formel I, worin m 1 ist und Z Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Tri fluorine thy I mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff oder a-unverzweigtes Niederalkyl ist, R_ Niederalkyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, oder Pyridyl ist, η 2 ist, und R- Wasserstoff ist, mit Ausnahme der oben namentlich genannten Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ortho-Amino-acetophenone Ie der Formel I, worin m 1 ist und Z Wasserstoff,Nieder-

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alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Sulfamoyl ist, R Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff ist, R„ Niederalkyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, Oiier Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) ist, R„ Viasserstoff ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme der oben namentlich genannten Verbindungen.

In erster Linie zu nennen sind auch ortho-Amino-acetophenone If der Formel I, worin m 1 ist, Z 3-, 4- oder 6-Niederalkyl, 5-(C2_y)-Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy,Trifluormethyl, 3-Halogen, 4-Fluor, 4-Brom, 5-Fluor, 5-Brom, 6-Fluor, 6-Brom oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R, R-, und R~ Wasserstoff bedeuten, R„ Methyl ist und η 1 ist.

In erster Linie zu nennen sind auch ortho-Amino-acetophenone Ig der Formel I, worin m 2 ist, Z Wasserstoff, Niederalkyl, NiederalkoKy mit Ausnahme vom 4~,5- und 6-Methoxy, Trifluormethyl, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R und R, Wasserstoff bedeuten, R2 Methyl ist, R- Wasserstoff ist und η 1 ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ortho-Amino-acetophenone Th der Formel I, vjorin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Nie-

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deralkyl, Cycloalkyl, Niederalkor.y, Trifluormethyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R Methyl ist, R₁ Wasserstoff ist, R„ Methyl ist, R„ Wasserstoff ist und η 1 ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ortho-Aminoacetophenone Ii der Formel I, worin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R p-Methoxyphenyl ist, R, Wasserstoff ist, Ry Methyl ist, R^. Wasserstoff ist und η 1 ist.

Mit Ausnahme der oben namentlich erwähnten Verbindungen sind ganz besonders hervorzuheben: ortho-Amino-acetophenone Ij der Formel I, worin Z Wasserstoff, Halogen oder Diniederalkylsulfamoyl ist, in 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, Phenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Nicderalkylphenyl, Diniederalkylphenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Halogenniederalkylphenyl oder Niederalkyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₂ Niederalkyl oder Phenyl ist, R₃ Wasserstoff ist, η 1 oder 2 ist, und insbesondere Z Wasserstoff, Chlor oder Dimethylsulfamoyl ist, m 1 ist, R Wasserstoff,3,5-Bis-trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Methyl-3-chlor-phe'nyl, 2,3-Dimethylphenyl oder Methyl ist, R, Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ Methyl oder Phenyl ist, R- Wasserstoff ist und η 1 oder 2 ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

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Z3

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I können z.B. dadurch erhalten werden, dass man ein gegebenenfalls durch die Gruppe (Z) _m und/oder die Gruppe R bzw. R, substituiertes Isatosäureanhydrid oder eine Verbindung der Formel II

(II) ,

V7obei Z, m, R und R₁ obige Bedeutungen haben und Y eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

M © O CH - S(O)_n - R₂ (III) ,

^R3

worin M © für ein Alkalimetallkation steht und n, R₂ und R- obige Bedeutungen haben, umsetzt.

Ein Alkalimetallkation ist insbesondere ein Natrium- oder Lithiumkation.

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- y5 -

Eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxygruppe ist z.B. eine Gruppe -COR , v/obei R. ein Halogcnatom, eine

χ χ

Azidogruppe oder zusammen mit der Carbonylgruppe eine Anhydridgruppe oder vorzugsv;eise eine verätherte Hydroxygruppe darstellt.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe, worin der Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt sein kann.

Halogen steht fUr Fluor, Brom, Jod oder vorallem Chlor.

Anhydridgruppen sind vorzugsweise gemischte Anhydridgruppen, wobei der bei der Cyclisierung abgehende Teil R^ vorzugsweise ein Niederalkylcarboxylatanion oder ein Niederalkoxycarboxylatanion ist.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethyl suIfoxyd, Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur, erhöhter Temperatur oder vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur. Die Kondensation kann gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.

Bei Verwendung von gegebenenfalls durch die Gruppe (Z) und/oder die Gruppe R bzw. R₁ substituiertem Isatosäureanhydrid erhält man die gewünschte Verbindung der Fornel I nach spontaner Decarboxylierung der intermediär auftretenden Carbaminsäure.

Man kann ferner eine Verbindung der Formel 3.V

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(IV) ,

worin X eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist und Z, m, R-, R, und η obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V

HN - R₁ (V) ,

worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R, Niederalkyl oder vorzugsweise Wasserstoff ist, umsetzen.

Eine nucleophil abspaltbare Gruppe X ist vorzugsweise ein Halogenatotn, wie z.B. ein Chlor-, Jod- oder insbesondere Bromatom, oder eine Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammoniumgruppe, z.B. die Trimethylamtnoniumgruppe, oder eine Niederalkylsulfonylgruppe, z.B. die Methylsulfonylgruppe.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem hochsiedenden, polaren Lösungsmittel, wie z.B. n-Amylalkohol, Dimethylformamid oder NitrobenzoL in Gegenwart eines basischen Kondensationmittels, wie einem Alkalicarbonat, bei-

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spielswoi se Kaliumcarbonat und vorzugsweise in Gegenwart eines die Reaktion beschleunigenden Katalysators, wie beispielsweise metallisches Kupfer. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels, durchgeführt. Ferner kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, in einer Verbindung der Formel VI

(VI) ,

worin Z, m, R, R~ , R- und η obige Bedeutungen haben und A eine Acylgruppe bedeutet, die Gruppe A hydrolytisch abspalten.

Die Acylgruppe A ist eine Niederalkanoylgruppe, vorzugsweise aber eine Aroylgruppe.

Eine Niederalkanoylgruppe ist z.B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe.

' Eine Aroylgruppe ist z.B. die Benzoylgruppe oder eine substituierte Benzoylgruppe. Eine substituierte Benzoylgruppe trägt als Substituenten vorzugsweise Halogen-, Nitro-,

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2f

-MT-

2 V b 2 ü 2 O

Niederalkyl-, Trifluormethyl- und/oder Niederalkoxygruppen.

Die Hydrolyse kann in Üblicher Weiss durchgeführt werden, Als Reakt ion sine dium kommt entweder ein saures (vorzugseise wann η = 2 ist) oder vorzugsweise ein basisches in Frage. Bei Verwendung eines basischen Reaktionsmediums wird die Verbindung der Formel VI beispielsweise in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, gelöst und ein grosser Ueberschuss an konzentrierter Alkalihydroxydlösung, insbesondere Natrium-· oder KaIium-hydroxydlösung zugefügt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Man kann ferner in einer Verbindung der Formel VII

OH

S(O)_n-R₂

(VII) ,

worin Z, m, R, R,, R₂, Ro und η obige Bedeutungen habsn, die sekundäre Hydroxygruppe zu einer Carbonylgruppe oxydieren.

Als Oxydationsmittel kommen die Üblichen Alkohol-Oxydationsmittel in Frage, wie z.B. Sauerstoff (gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Kupfer), Chrom-(VI) oxid,vorzugsweise aber aktives Mangandioxyd.

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-VC-

Die Reaktion bei Verwendung von aktivem Mangandioxyd wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Carbony!verbindungen, beispielsweise Aceton oder Cyclohexanon oder halogenierten oder nicht halogenierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Hexan, Chloroform oder Methylenchlorid oder Niederalkancarbonsäurenitrilen, wie beispielsweise Acetonitril, bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur, durchgeführt .

Bei der Oxydation von Verbindungen der Formel VII, worin η für 1 steht, mit anderen Oxydationsmitteln als Mangandioxyd muss gegebenenfalls darauf geachtet werden, dass die Sulfinylgruppe nicht zur Sulfonylgruppe oxydiert wird.

Man kann ferner eine Verbindung der Formel VIII OM. Hal

I I

CH - CR, - S(O)_n - R₂

(VIII) ,

worin Z, m, R„ und R- obige Bedeutungen haben, R Aryl oder Niederalkyl ist, R₁ Niederalkyl ist, η 1 ist, M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiumatom und Hai ein Halogen-

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2$

-Uf-

atom, insbesondere ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IX

M-AIk (IX) ,

worin M für ein Alkaliir.etallatom, insbesondere für ein Lithiumatom und Alk für Niederalkyl, insbesondere für Methyl steht, zu Verbindungen der Formel I umsetzen.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Zugabe der Verbindung IX zu einer Lösung der Verbindung VIII in einem inerten Lösungsmittel, wie cyclischen Aethern, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Als Reaktionstemperatur wird Raumtemperatur oder vorzugsweise eine erniedrigte Temperatur, beispielsweise 0°, gewählt.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man z.B. in erhaltenen Verbindungen, worin η für 1 steht, die Sulfinylgruppe durch Oxydation in eine Sulfonylgruppe überführen. Die Oxydation erfolgt mit einem der üblichen S-Oxydationsmitteln, wie Persäuren, z.B. Peressigsäure oder Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit dem System Wasserstoffperoxyd/Eisessig.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R, für Wasserstoff stehen, kann man diesen gegen

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die für R und/oder R, im weitern angegebenen Substituenten austauschen. Die Einführung des Restes R und/oder R, kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzen der Verbindung I, worin R und/oder R, für Wasserstoff stehen.mit der äqui molaren bzw. doppelt molaren Menge einer Verbindung RQ bzw. RjQ, worin R bzw. R, die übrigen, oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy· gruppe steht. Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht Q insbesondere für Chlor, Brom oder Jod. Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss der ortho-Aminoacetophenonverbindung. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, z.B. Alkaliniederalkanolate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat. Die Reaktion kann

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-W-

bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R~ Wasserstoff ist, kann man diesen gegen Niederalkyl austauschen. Die Umsetzung erfolgt in Üblicher Weise, z.B. indem die zu alkylierende Verbindung der Formel I zusammen mit dem Alkylierungsmittel, z.B. einer Verbindung der Formel R₃Z₂. wobei R- obige Bedeutung hat und Z fUr eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht, umgesetzt wird. R~ Z₉ steht vorzugsweise für R₃ Hai, wobei Hai für Halogen steht und insbesondere Jod bedeutet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsvzeise in einem 2-Phasensystem, indem die reagierenden Komponenten in einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, vorgelegt werden und anschliessend eine verdünnte wässrige Lösung eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Aikalihydroxyd, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zusammen mit dem Salz eines tertiären Amins, beispielsweise mit Tetrabutylaramoniumhydrogensulfat, zugefügt wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur durchgeführt. Die alkylierte Verbindung der Formel I befindet sich nach der Reaktion in der organischen Phase. Die Umsetzung kann

aber auch im wässrigen Milieu analog wie vorstehend beschrieben erfolgen. Das Reaktionsprodukt kann dann in letzterem Falle extraktiv mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, erhalten werden.

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- ιβτ -

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebanenfalls in Form ihrer Salze und/o-er ihres Racenatec, Enanticmerengemisches oder in Form ihrer Antipoden vorliegt.

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Vf -

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel I sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.

So kann man z.B. Verbindungen der Formel III so

herstellen, dass man eine Verbindung der Formel CIURo-S(O) -R₂. worin n,R₂ und R~ obige Bedeutungen haben mit einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre, umsetzt. Die das Reagens der Formel III enthaltende Lösung wird vorzugsweise direkt als solche für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzt. Zur Bestimmung des aktiven Reagensgehalts kann die Lösung mit Formanilid und Triphenylmethan als Indikator titriert werden.

Verbindungen der Formel VI lassen sich beispielsweise wie folgt darstellen:

Ausgehend vom Amin der Formel HN(A)(R), wobei R und A die oben erwähnten Bedeutungen haben, gelangt msn mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid, zur entsprechenden Halogenimidverbindung, welche sich durch Umsetzen mit einem Metallsalz eines SalicylsUureesters, beispielsweise des Natriumsalzes des Salicylsruremethylesters in eine Verbindung der Formel X

COOE

(X) , O

N=C-A¹

R o ■I

worin R obice Beoeutun^ hat, -CA' :.Ur A steht und -COOE eine Estergruppierung, vorzugsweise eine Niederalkoxycarbonylgruppe, bedeutet, Überführen lässt. Durch eine Uralagerungsreaktion (Chapmanreaktion), welche vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt wird, erhält man Verbindungen folgender Struktur Xi

COOE

(XI),

vorin R, A und -COOE obige Bedeutungen haben. Verbindungen der Formel XI lassen sich durch Umsetzen von Verbindungen der Formel III, wie beschrieben für Verbindungen der Formel II, in die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel VI Überfuhren.

Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen: Ein Aldehyd der Formel XII

CHO

(XII) ,

worin R und R, obige Bedeutungen haben, wird unter üblichen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel III versetzt,
wobei die Kondensation zu Verbindungen der Formel VII erfolgt Verbindungen der Formel VIII lassen sich beispielsweise auf folgendem VJege synthetisieren: Eine Verbindung der Formel XIII

Hai - CH₂- S(O)_n- R₂ (^XIII> .

worin R₂ obige Bedeutungen hat, η 1 ist und Hai für Halogen steht, wobei Halogen insbesondere Chlor bedeutet, wird in
üblicher Weise zu Verbindungen der Formel XIV metallisiert, insbesondere lithyliert.

R₂-S(O)_n-CH-HaI (XIV) .

' Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XIV mit einem Aldehyd der Formel XII, vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem

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cyclischen Aether, beispielsweise Tetrahydrofuran, gelangt man zu den gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel VIII.

Die neuen Verbindungen der Formel I können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Diastereoisomerengemisch vorliegen.

Erhaltene Diastereoisomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden Enantiomerengemische aufgetrennt werdern, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.

Die neuen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem z.B. für die enterale z.B.orale oder parentale Applikation geeignete pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder fllissi-

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3?

gen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, St'a'rke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen. Methoden gewonnen.

Die maximale tägliche Dosis beträgt etwa 5CO mg p.o. im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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-J*

Beispiel 1

Unter Stickstoff werden 28,8 g 55%ige Natrium-Kydrid-Dispersion mit Pentan gewaschen und anschliessend in 180 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Nach Zugabe von 62 g Dimethylsulfon wird bis 70° erwärmt (starke Gasentwicklung). Nach beendigter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 0-10° abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 58 g N-(m-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäuremethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran innert ca. 45 Minuten zugetropft. Man lässt das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und giesst es hierauf auf 3,5 1 Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2-n. Salzsäure lässt man weitere 2 Stunden rühren. Der kristalline Niederschlag wird abgenutscht und in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Methanol aufgelöst und hierauf über Hyflo filtriert. Nach dem Einengen der Lösung werden weitere 100 ml Methanol zugefügt und die Lösung wird hierauf bei 0° stehen gelassen. Es kristallisiert gelbes 2'-[N-(m-Trifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfonyl) - acetophenon vom Schmelzpunkt 121-123° aus.

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Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden:

a) aus N-Me thyl-N-(m-trifluormethylphenyl)-anthranilsäuremethylester (Kp. 125°/0,01 Torr) das 2'-[N-Methyl-N-(m-trifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom F. 85-86°.

b) aus N-(m-Bis-trifluormethylphenyl)-anthranilsäurcsnethylester (Kp. 128-129°/0,2 Torr) das 2'-[N-(m-Bistrifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom F. 156-157°.

c) aus N-Methyl-N-(m-bis-trifluormethylphenyl)-anthranilsäuremethylester (Kp. 113-114°/0,18 Torr) das 2'-(N-Methyl-N-(rn-bis-trifluormethylphenyl) -amino] -2- (methylsulfonyl) acetophenon vom F. 105-107°.

d) aus N-(2-Methyl-3-chlor-phenyl)-anthranilsäurenethyl-

ester (Smp. 78-80°) das 2'-lN-(2-Methyl-3-chlor-phenyl)-anilino]· 2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom F. 130-132°.

Beispiel 3

Unter Stickstoff werden 3 g mit Pentan gewaschane 55%ige Natriumhydrid-Dispersion in 30 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Nach Zugabe von 9,3 g Methylphenylsulfon wird

i1

-Jt⁰-

bis 60° erv;ärmt. Nach beendigter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 0° abgekühlt, mit 50 ml Tetrahydrofuran verdünnt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 4 g N-Methyl-5-chloranthranilsauremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran innert ca. 2o Minuten zugetropft. Man lässt das Gemisch während der Nacht bei Raumtemperatur rühren und giesst es hierauf auf ca. 200 ml Eiswasser. Man säuert mit 2-n. Salzsäure und lässt 1 Stunde weiter rühren. Der ölige Niederschlag kristallisiert langsam. Er wird abgenutscht und aus Chloroform-Aethanol umkristallisiert. Es liegt das 2'-N-Methylamino-5^f-chlor-2-(phenylsulfonyl)-acetophenon vom F. 160-162° vor.

Beispiel 4

Unter Stickstoff werden 17,2 g 55%ige Natriumhydrid-Dispersion in 130 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und das Gemisch dann langsam auf 70-75° erwärmt. Nach beendigter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 30-35° abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von N-(2,3-Di.methylphenyl)-anthranil-säuremethylester (F. 92-94°) in 2OC ml Tetrahydrofuran innert ca. 35 Minuten zugetropft. Man lässt das Gemisch 3 /2 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter

Rühren und giesst es hierauf auf 2,5 kg Eis. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird der dunkle Niederschlag abgenutscht und in Chloroform gelöst. Diese Lösung wird über Kieselgel chrotnatographiert. Das eluierte 2'-[N-(2,3-Dimethylphenyl) -amino J -2-(nlethylsulfinyl) -acetophenon wird aus iso-Propanol umkristallisiert. F. 110-112°.

Beispiel 5

In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden:

a) Aus N-(m-Bistrifluormethylphenyl)-anthranilsäuremethylester (Kp. 130-132%),o5 Torr) das 2'-[N-(m-Bis-trifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenon vom F. 127-129°,

b) aus N-(o-Dichlorphenyl)-anthranilsäuremethylester (F. 103-104°) das 2¹-[N-(o-Dichlorphenyl)-amino]-2-(methylsulfinyl) -acetophenon vom F. 140°(langsame Zersetzung),

c) aus N-Methyl-S-chloranthranilsäuremethylester das 2-(N-Methylamino)-5'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon vom

F. 131-133°_f

d) aus N-Methyl-N-(m-trifluormethylphenyl)-anthranil-

809827/071S

säuremethylester (vgl. Beispiel 2) das Ί- [N-Methyl-N-(mtrifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenon (OeI, chromatographisch gereinigt).

Beispiel 6

Unter Stickstoff v/erden 9,1 g mit Pentan vorgewaschene 55%ige Natriumhydrid-Dispersion in 40 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Die Suspension wird auf 72-73° erwärmt. Nach beendigter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 0-5° abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 17 g 5-(Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid in 80 ml Dimethylsulfoxyd innert ca. 30 Minuten zugetropft. Man lässt das Gemisch während 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren und giesst es hierauf auf Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2-n. Salzsäure extrahiert man mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte ergeben das aus Aethanol umkristallierte 2'-Amino-5'-(dimethylaminosulfamovl)-2-(methylsulfinyl)-acetophenon vom F. 172-173°.

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- Vf -

Beispiel 7

5,3 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) werden mit Pentan in der üblichen Weise vom Mineralöl befreit und dann mit 55 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird .während 20 Minuten bei 75° gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und innert 60 Minuten bei 0-5° mit einer Lösung von 14 g N-(2-Methyl-3-chlor-phenyl)-N-benzoyl-anthranilsäure-methylester (Smp. 121-122°) in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Bei Raumtemperatur wird noch eine weitere Stunde gerührt. Danach wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 1-n. Salzsäure auf pH 4 gestellt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Eiswasser neutral gewaschen, getrocknet, vereinigt und eingedampft. Man erhält so das 2'-[N-(2-Methyl-3~chlorphenyl)-N-benzoyl-aminol-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, welches in 260 ml Aethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 160 g 4%iger Natronlauge versetzt und zwei Stunden am Rückfluss gehalten. Vom Reaktionsgemisch wird der Alkohol abgedampft. Die wässrige Lösung wird auf pH 5 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zwei-

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- 3er -

mal aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2'- [N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-amino]-2-(methyl sulfinyl)-acetophenon vom Smp. 130-132°.

Beispiel 8

Tabletten enthaltend 15 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt,

Zusammensetzung

2'-[N-(m-Trifluormethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfonyl)-acetophenon

Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

100,0 mg

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15,0	mg
29,5	mg
45.0	rag
5,0	mg
5,0	mg
0,5	mg

Herstellung

Das Präparat 2^l-[N-(m-Trifluomethylphenyl)-amino]-2-(methylsulfonyl)-acetophenon wird mit einem Teil der Weizenstärke,
mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca.
3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und
die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht mit
Kreuzkerbe verpresst.

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Claims

PatentansprUche

1. Verfahren zur Herstellung von ortho-Aminoacetopheno-

nen der Formel I

(D

und ihre Tautomeren, worin

Z Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, m 1 oder 2 ist,

R Wasserstoff, Aryl oder Niederalkyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₂ Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylniederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl ist, R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme von

2'-(N-(p-methoxyphenyl)-amino]-2-(methyl-sulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino·^-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2 ^l-Amino-5'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Kethylamino-2-(methylsulfinyl) ■ acetophenon, 2^f-Amino-5'-methyl-2-(methylsulfinyl)-acetcpher.cn, 2'-Amino-4'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2·-Amino-δ'-

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ORIGINAL INSPECTED

chlor-2- (nethylsulfinyl)-acetophenon , 2 ' -Aurir.o-5' , 6 ' -dir.ietho.·:-/-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-4',5'-cimethoxy-2-(rr.athylsulfinyl)-acetophenon, sowie ihre Salze₍ dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein gegebenenfalls durch die Gruppe (Z) und/oder die Gruppe R bzw. R. substituiertes Isatosäureanhydrid oder eine Verbindung der Formel II

(ID ,

wobei Z, m, R und R₁ obige Bedeutungen haben und Y eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

μ © Och - s(o)_n - R₂ (in) ,

worin M ^ für ein Alkalimetallkation steht und n, R2 und R- obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder

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b) eine Verbindung der Formel IV

(IV) ,

worin X eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist und Z, m, R« R- und η obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V

HN-R₁ (V) ,

worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R, Nie deralkyl oder vorzugsweise Wasserstoff ist, umsetzt, oder

C) fUr Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, in einer Verbindung der Formel VI

(VI) ,

worin Z, m, R, Ry» ^3 ^un(* η obige Bedeutungen haben und A eine Acylgruppe bedeutet, die Gruppe A hydrolytisch abspalte*:, oder

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d) in einer Verbindung der Formel VII -

(VII) ,

worin Z, m, R, R₁, R₂, R₃ und η obige Bedeutungen haben, die sekundäre Hydroxygruppe zu einer Carbonylgruppe oxy.ie-t, o'.c:

e) eine Verbindung der Formel VIII

OM. Hai

CH - CR₃ - S(O)_n

(VIII) ,

vorin Z, m, R₂ und R₃ obige Bedeutungen haben, R Aryl oder Niederalkyl ist, R₁ Niederalkyl ist, η 1 ist, M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiumatom und Hai ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IX

M Alk (IX) ,

worin M für ein Alkalimetallatom, insbesondere für ein Lithiumatom und Alk für Niederalkyl, insbesondere für Methyl steht, umsetzt und wenn erv/Unccht in erhaltenen Verbin .!uns en

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im Rahmen der Endstoffe Substituenten einfuhrt, abhandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Diastereoisomercngemische in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salsa in die freien Verbindungen Überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht un:1 die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgenc einer Stufe abbricht, oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder dass eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze und/oder ihres Racemates, Enantiomerengeinisches oder in Form ihrer Antipoden vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ia der Formel I, worin Z, tu, R, , R₂, R- und η obige Bedeutungen haben und R Aryl ist, herstellt.

• -

A. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ib der Formel Ϊ, worin Z, m, R, R, und R₂ obige Bedeutungen haben und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen ist, mit Ausnahme der in Anspruch 1 namentlich genannten Verbindungen, herstellt.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 cder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ic der Formel I, worin Z Wasserstoff, Kalogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluorrnethyl, oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, m 1 ist, R Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R_? Niederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Kiederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Kaloger, oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Benzyl,oder Pyridyl, d.h. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) ist, η 1 oder 2 ist und R- Wasserstoff oder Methyl ist, mit Ausnahme der in Anspruch 1 namentlich genannten Verbindungen, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Id der Formel I, worin m 1 ist und Z Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff oder a-unverzweigtes Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen

8Π9822/0735

2752Ü20

oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, oder Pyridyl ist, η 2 ist, und R~ Wasserstoff ist, mit Ausnahme der in Anspruch 1 namentlich genannten Verbindungen, herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ie der Formel I, worin m 1 ist und Z Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Sulfamoyl ist, R Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl ist, R, Wasserstoff ist, R₂ Niederalkyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, oder Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(A) ist, R₃ Wasserstoff ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme der in Anspruch 1 namentlich genannten Verbindungen, herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone If der Formel I, worin m 1_# ist, Z 3-, 4- oder 6-Niederalkyl, 5-(C₂_y)-Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, 3-Halogen, 4-Fluor, 4-Brom, 5-Fluor, 5-Brom, 6-Fluor, 6-Brom oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R, U^ und R Wasserstoff bedeuten, R₂ Methyl ist und η 1 ist, hersCellt.

809822/0735

9. Verfehren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ig der Formel I, worin m 2 ist, Z Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy mit Ausnahme von 4-, 5- und 6-Methoxy, Trifluormethyl, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R und R- Wasserstoff bedeuten, R₂ Methyl ist, R^ Wasserstoff ist und η 1 ist, herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Th der Formel I, worin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R Methyl ist, R, Wasserstoff ist, R~ Methyl ist, R₃ Wasserstoff ist und η 1 ist, herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Aminoacetophenone Ii der Formel I, worin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R p-Methoxyphenyl ist, R, Wasserstoff ist, R„ Methyl ist, R^ Wasserstoff is., und η 1 ist, herstellt.

• -

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ausnahme der in Anspruch 1 namentlich genannten Verbindungen, ortho-Aminoacetophenone Ij der Formel I, worin Z Wasserstoff, Halogen oder Diniederalkylsulfamoyl ist, m 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, Phenyl, Tri fluorine thylphe-

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nyl, Bis-trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl, Diniederalkylphenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Halogenniederaikylphenyl oder Niederalkyl ist, R, Wasserstoff oder Nieccralkyl ist, R₉ Niederalkyl oder Phenyl ist, R^ Wasserstoff ist, η 1 oder 2 ist. und insbesondere 7. Wasserstoff, Chlor odsr Dimethylsulfamoyl ist, tn 1 ist, R Wasserstoff, 3,5-Bis-trifluonr.ethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Methyl-3-chlor-phenyl, 2,3-Diine thy !phenyl oder Methyl ist, R^ Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ Methyl oder Phenyl ist, R₃ Wasserstoff ist und η 1 oder 2 ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen, herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet., dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

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17. Ortho-Aminoacetophenone der Formel I

(D

und ihre Tautomeren, worin

Z Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, m 1 oder 2 ist,

R Wasserstoff, Aryl oder Niederalkyl ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylniederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl ist, R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme von

2^l-[N-(p«methoxyphenyl)-amino]-2- (methyl-sulfinyl)-acetopher.cn, 2'-Anu.no-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-5'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Methylanri.no-2-(methylsulfinyl) acetophenon, 2'-Amino-5'-methy1-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-4'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-6'-chlor-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-5¹,6'-dimethoxy-2-(methylsulfinyl)-acetophenon, 2'-Amino-4¹ ,5'-dirnethoxy-2- (methylsulfinyl)-acetophenon, sowie ihre Salze,

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Λ*

18. Ortho-Aminoacetophenone Ia der Formel I, worin Z, m, R-. , R-2» Ro und η obige Bedeutungen haben und R Aryl ist.

19. Ortho-Aminoacetophenone Ib der Formel I, worin Z,

m, R, R-i und R^ obige Bedeutungen haben und R- Viasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen ist, mit Ausnahme der in Anspruch 17 namentlich genannten Verbindungen.

20. Ortho-Aminoacetophenone Ic der Formel I, worin Z Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Tr i fluorine thy 1, oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, m 1 ist, R Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Niederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Benzyl, oder Pyridyl, d.h. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) ist, η 1 oder 2 ist und R- Wasserstoff oder Methyl ist, mit Ausnahme der in Anspruch 17 namentlich genannten Verbindungen.

21. Ortho-Aminoacetophenone Id der Formel I,worin m 1 ist und Z Wasserstoff ,Niederalkyl, Cyclopentyl.Cyclohexyl.Niederalkoxy, Trifluormethyl oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R NiederalUyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-

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- 43- -

Al

alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiertes Phenyl ist, R- Wasserstoff oder α-unverzweigtes Niederalkyl ist, R₂ Niederalkyl, Eenzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, oder Pyridyl ist, η 2 ist, und R Wasserstoff ist, mit Ausnahme der in An-

3
spruch 17 namentlich genannten Verbindungen.

22. Ortho-Aminoacetophenone Ie der Formel I, worin m 1 ist und Z Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Sulfamoyl ist, R Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl ist, R Wasserstoff ist, R« Niederalkyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl mehrfach oder insbesondere einfach substituiertes Phenyl, oder Pyridyl-(2), Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) ist, R-, Wasserstoff ist und η 1 oder 2 ist, mit Ausnahme der in Anspruch 17 namentlich genannten Verbindungen.

23. Ortho-Aminoacetophenone If der Formel I, worin m 1 ist, Z 3-, 4- oder 6-Niederalkyl, 5-(C₂_₇>-Niederalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, 3-Halogen, 4-Fluor, 4-Erom, 5-Fluor, 5-Brom, 6-Fluor, 6-Brom oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R, R, und R- Wasserstoff bedeuten, R₂ Methyl ist und η 1 ist.

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2752Ö2Ü

24. Ortho-Arainoacetophenone Ig der Formel I, worin m 2 ist, Z Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy mit Ausnahme vom 4^5- und 6-Methoxy, Trifluormethyl, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl ist, R und R- Wasserstoff bedeuten, R₂ Methyl ist, R_ Wasserstoff ist und η 1 ist.

25. Ortho-Aminoacetophenone Ih der Formel I, worin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R Methyl ist, R₁ Wasserstoff ist, R₂ Methyl ist, R₃ Wasserstoff ist und η 1 ist.

26. Ortho-Aminoacetophenone Ii der Formel I, worin m 1 oder 2 ist, Z Halogen, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Diniederalkylsulfamoyl ist, R p-Methoxyphenyl ist, R, Wasserstoff ist, R₂ Methyl ist, R^ Wasserstoff ist und η 1 ist.

27. Ortho-Aminoacetophenone Ij der Formel I, worin Z Wasserstoff, Halogen oder Diniederalkylsulfamoyl ist, m 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, Phenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl, Diniederalkylphenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Halogenniederalkylphenyl oder Niederalkyl ist, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₂ Niederalkyl oder Phenyl ist, R₃ Wasserstoff ist,η 1 oder 2 ist, und insbesondere Z Wasserstoff, Chlor oder Dimethylsulfamoyl ist, m 1 ist, R Wasserstoff, 3,5-Bis-trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethyl-

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- i/5 -

phenyl, 2 ,6-Dichlorphenyl, 2-Methyl-3-chlor-phenyl, 2,3-Diir.ethylphenyl oder Methyl ist, R, Wasserstoff oder Methyl ist, R₉ Methyl oder Phenyl ist, R~ Wasserstoff ist und η 1 oder 2 ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen, mit Ausnahme der in Anspruch 17 namentlich genannten Verbindungen.

28. Ortho-Aminoacetophenone gemäss einem der Ansprüche 17-27 in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden.

29. Ortho-Aminoacetophenone gemäss einem der Ansprüche 17-28 in freier Form.

30. Ortho-Aminoacetophenone gemäss einer der Ansprüche 17-28 in Form ihrer Salze.

31 Eine der in einem der Ansprüche 17-28 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

32. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 17-29 und 31 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

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