NO774035L - Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO774035L NO774035L NO774035A NO774035A NO774035L NO 774035 L NO774035 L NO 774035L NO 774035 A NO774035 A NO 774035A NO 774035 A NO774035 A NO 774035A NO 774035 L NO774035 L NO 774035L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- formula
- trifluoromethyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 N-(p-methoxyphenyl)-amino Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 4
- AIZBAFQMUVFCNG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(=O)CS(C)=O)C=C1OC AIZBAFQMUVFCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJSYCEZFUSOAAM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N FJSYCEZFUSOAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKCGECOSWJNPSY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methylphenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(=O)CS(C)=O)=C1 KKCGECOSWJNPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEGFTPTZTUVCMV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2,3-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)CS(C)=O)=C1OC YEGFTPTZTUVCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPTBRBKEBCUASN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)CS(C)=O OPTBRBKEBCUASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical class NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- LDYIPESUUFCOFI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-chlorophenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl LDYIPESUUFCOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBACENMHJHCXAE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1N IBACENMHJHCXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- FZMHJDOLPWFPAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N FZMHJDOLPWFPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- ZXWPYEIFGVQZDK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC ZXWPYEIFGVQZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- PGDKMDBBQMJMMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)CS(C)=O PGDKMDBBQMJMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUSPZIZBLGLKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-1-phenylethanone Chemical compound CS(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CAUSPZIZBLGLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCJZEROZUFTMC-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C1(C(F)(F)F)C=CC=C(C(F)(F)F)C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C1(C(F)(F)F)C=CC=C(C(F)(F)F)C1 ZUCJZEROZUFTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDIACSDWIUDAO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1(C(F)(F)F)C=CC=C(C(F)(F)F)C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1(C(F)(F)F)C=CC=C(C(F)(F)F)C1 KNDIACSDWIUDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMTXCKIVPGMPS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1(Cl)C(Cl)C=CC=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1(Cl)C(Cl)C=CC=C1 MOMTXCKIVPGMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006816 Chapman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LCCVYZLUEHOBDC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3-dimethylanilino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1C LCCVYZLUEHOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIPMLJEWLMTCO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-2-methylanilino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1C CNIPMLJEWLMTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACWGKXXWFHZRW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CACWGKXXWFHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEFNNILZKSULD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[n-methyl-3-(trifluoromethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IUEFNNILZKSULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfiny1)-2'-aminoacetofenoner og fremgangsmåte
til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører nye orto-aminoacetofenoner med formel I
samt deres tautomere, hvori
Z betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl,
laverealkoksy, trifluormetyl, nitro eller eventuelt substituert sulfamoyl,
m betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen, aryl eller laverealkyl,
R1betyr hydrogen eller laverealkyl,
R2betyr laverealkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkyllaverealkyl, aryllaverealkyl eller eventuelt substituert pyridyl,
R-j betyr hydrogen eller laverealkyl og
n betyr 1 eller 2,
med unntak av 2 ' -[_ N- (p-metoksy f eny 1) -aminq/-2- (me tyl-sul f inyl) -acetof enon, 2'-amino-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-5'-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-metylamino-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-5'-mety1-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2 ' -amino-1!' -klor-2-( mety lsulf inyl) -acetof enon, 2 ' -amino-6 ' - klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-5',6'-dimetoksy-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-4',5'-dimetoksy-2-(metylsulfinyl)-acetofenon samt deres salter og fremgangsmåte til fremstilling av disse forbindelser.
I det foregående og følgende forstås med en
lavere rest spesielt en slik rest med inntil 7 C-atomer, fremfor alt inntil 4 C-atomer.
Halogen betyr spesielt fluor, brom og fremfor alt klor.
Laverealkyl er f.eks. propyl eller isopropyl eller rettlinjet eller forgrenet, i ønskelig stilling bundet butyl, pentyl, heksyl eller heptyl og fremfor alt metyl og etyl.
Cykloalkyl har.fremfor alt 3 til 8 og spesielt
5 - 7 ringledd og er fremfor alt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
Laverealkoksy er f.eks. etoksy, propoksy, iso-propoksy, rettlinjet eller forgrenet, på ønskelig sted bundet butyl-, pentyl-, heksyl- eller heptyloksy eller fremfor alt metoksy.
Eventuelt substituert sulfamoyl er spesielt sulfamoyl, N-laverealkylsulfamoyl, N,N-dilaverealkylsulfamoyl, N,N-laverealkylensulfamoyl med fortrinnsvis 4-8 ringledd, N,N-oksalaverealkylensulfamoyl med fortrinnsvis 4 eller 5 C-atomer i oksaalkylenkjeden, N,N-tialaverealkylensulfamoyl med fortrinnsvis 4 eller 5 C-atomer i tiaalkylenkjeden eller N,N-azalaverealkylensulfamoyl med fortrinnsvis 4 eller 5 C-atomer i azaalkylenkjeden, Eventuelt substituert sulfamoyl er følgelig fremfor alt sulfamoyl, N-metylsulfamoyl, N,N-dimetylsulfamoyl, N,N-dietylsulfamoyl, N-etylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-butyl-sulfamoyl, pyrrolidinosulfony1, piperidinosulfony1, morfolino-sulfony1, tiomorfolinosulfonyl, 2,6-dimetyltiomorfolinosulfony1, piperazinosulfonyl, N'-metylpiperazinosulfony1 eller N'-(B_ hydroksyetyl) -piperazinosulf onyl..
Aryl er f.eks. eventuelt med laverealkoksy, laverealkyl, halogen, trifluormetyl eller nitro flere ganger eller enkelt substituert fenyl eller usubstituert fenyl.
Aryllaverealkyl er fremfor alt fenyllaverealkyl,
som f.eks. benzyl, a- eller B-fenyletyl, hvori fenylresten også kan ha en, to eller tre substituenter, f.eks. laverealkylrester, laverealkoksyrester, halogenatomer, trifluormetylgrupper eller nitrogrupper.
Cykloalkyllaverealkyl er på ønskelig sted med cykloalkyl substituert laverealkyl og er spesielt cyklopropyl-metyl, 2-cyklopropylety1, cyklopentylmety1, 2-cyklopentyletyl,
cykloheksylmety1 eller 2-cykloheksyletyl.
Pyridyl er spesielt pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4) og eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen.eller trifluormetyl, er imidlertid fortrinnsvis usubstituert.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, fremfor alt en fibrinolytisk samt en antiinflamma-torisk virkning.
Således bevirker de på rotter ved oral administrering fra 1 til 30 mg/kg en tydelig nedsettelse av euglobulin-koagulerings-lysetid (Farmakologi, 4, 242, 1970 eller Farmakologi, 7, 51-61, 1972) .
Videre viser de i kaolinødemprøve på rottepode ved oral administrering i en dose fra 30 til 300 mg/kg en tydelig åntiinflammatorisk virkning.
De nye forbindelser kan derfor anvendes som fibrino-lytika, trombolytikå såvel som antiflogistika. De er imidlertid også verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre nyttige stoffer, spesielt av farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke orto-aminoacetofenoner la med formel I, hvori Z, m, R^, R2JRj og n har overnevnte betydning og R betyr aryl.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke også orto-amino-acetofenoner Ib med formel I, hvori Z, m, R, og R2
har overnevnte betydning og R3betyr hydrogen eller laverealkyl med 1-3 C-atomer, med unntak av overnevnte spesielt nevnte forbindelser..
Oppfinnelsen vedrører i første rekke også orto-aminoacetofenoner Ic av formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller eventuelt substituert sulfamoyl, m betyr 1, R betyr hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller enkelt substituert fenyl, R-^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2
betyr laverealkyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert benzyl, eller pyridyl, dvs. pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4), n betyr 1 eller 2 og R^betyr hydrogen eller
metyl, med unntak av de ovenfor spesielt nevnte forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt også orto-aminoacetofenoner Id med formel I, hvori m betyr 1 og Z betyr hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller eventuelt substituert sulfamoyl, R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller enkelt substituert fenyl, R-^betyr hydrogen eller a-uforgrenet laverealkyl,
R2betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, eller pyridyl, n betyr 2
og Rj betyr hydrogen, med unntak av de ovenfor spesielt nevnte forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt også orto-aminoacetofenoner le med formel I, hvori m betyr 1 og Z betyr hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller sulfamoyl, R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, R-^betyr hydrogen, R2betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl eller pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4), R^betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2, med unntak av de ovenfor spesielt nevnte forbindelser.
Å nevne i første rekke er også orto-amino-aceto-fenoner If med formel I, hvori m betyr 1, Z betyr 3-, 4- eller 6-laverealkyl, 5~(^2_y)-laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl, 3-halogen, 4-fluor, 4-brom, 5~fluor, 5-brom, 6-fluor, 6-brom eller eventuelt substituert sulfamoyl, R, R-^og R-j betyr hydrogen, R2er metyl og n betyr 1.
I første rekke å nevne er også orto-amino-aceto-fenoner lg med formel I, hvori m er 2, Z betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy med unntak av 4-, 5_ og 6-metoksy, trifluormetyl, halogen eller eventuelt substituert sulfamoyl,
R og R-j^betyr hydrogen, R2betyr metyl, R^ betyr hydrogen og
n betyr 1.
Oppfinnelsen vedrører spesielt også orto-aminoacetofenoner Ih med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, Z
betyr halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluor-
metyl, laverealkylsulfamoyl eller dilaverealkylsulfamoyl, R betyr metyl, R-^betyr hydrogen, R2betyr metyl, R^betyr hydrogen og n betyr 1.
Oppfinnelsen vedrører spesielt også orto-aminoacetofenoner li med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, Z
betyr halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller dilaverealkylsulfamoyl, R betyr p-metoksyfenyl, R-^betyr hydrogen, R2betyr metyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1.
Med unntak av de ovenfor spesielt nevnte forbindelser er det helt spesielt å fremheve: orto-amino-aceto-fenoner Ij med formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen eller dilaverealkylsulfamoyl, m betyr 1 eller 2, R betyr hydrogen, fenyl, trifluormetylfenyl,-bis-trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl, dilaverealkylfenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, halogenlaverealkylfenyl eller laverealkyl, R-^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2betyr laverealkyl eller fenyl, R-^betyr hydrogen, n betyr 1 eller 2 og spesielt Z betyr hydrogen, klor eller dimetylsulfamoyl, m betyr 1, R betyr hydrogen, 355-bis-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2-metyl-3~klor-fenyl, 2 ,3-dimetylfeny 1 eller metyl, R-^ betyr hydrogen eller metyl, R2betyr metyl eller fenyl, R^betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2 og helt spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser.'
De nye forbindelser fåes etter i og for seg kjente metoder.
De nye forbindelser med formel I kan f.eks, fåes ved at en eventuelt med gruppen (Z)mog/eller gruppen R resp. R-^substituert isatosyreanhydrid eller en forbindelse med formel II
idet Z, m, R og R-^ har overnevnte betydning og Y betyr en reaksjonsdyktig, funksjonelt modifisert karboksygruppe, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori M betyr et alkalimetallkation og n, R2og har overnevnte betydning.
Et alkalimetallkation er spesielt et natrium-
eller litiumkation.
En reaksjonsdyktigjfunksjonelt modifisert karboksygruppe er f.eks. en gruppe -CORx, idet Rx betyr et halogenatom, en azidogruppe eller sammen med karbonylgruppen betyr en anhy-dridgruppe eller fortrinnsvis en foretret hydroksygruppe.
En foretret hydroksygruppe er spesielt en lavere-alkoksygruppe, hvori laverealkyldelen fortrinnsvis har inntil 7 C-atomer og kan være rettlinjet eller forgrenet.
Halogen betyr fluor, brom, jod eller fremfor alt klor.
Anhydridgrupper er fortrinnsvis blandede anhydridgrupper, idet den ved cykliseringen utgående del Rx fortrinnsvis betyr en laverealkylkarboksylatanion eller en laverealkoksy-karboksylatanion.
Omsetningen kan foregå på vanlig måte, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel, som f.eks, dimetylsulfoksyd, dioksan,eller tetrahydrofuran og ved værelsestemperatur, for-høyet temperatur eller fortrinnsvis ved nedsatt temperatur. Kondensasjonen kan eventuelt gjennomføres under en nitrogenatmosfære.
Ved anvendelse av eventuelt med gruppen (Z) mog/ eller gruppen R resp. R-^substituert isatosyreanhydrid får man den ønskede forbindelse med formel I etter spontan dekarboksy-lering av den intermediært opptredende karbaminsyre.
Videre kan en forbindelse med formel IV
hvori X betyr en nukleofil avspaltbar gruppe og Z, m, R2, R^og n har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori R betyr eventuelt substituert fenyl og R-^betyr laverealkyl eller fortrinnsvis hydrogen.
En nukleofil avspaltbar gruppe X er fortrinnsvis
et halogenatom, som f.eks. et klor-, jod- eller spesielt brom-atom, eller en ammoniumgruppe, som en trilaverealkylammonium-gruppe, f.eks. trimetylammoniumgruppen eller en laverealkyl-sulfonylgruppe, f.eks. metylsulfonylgruppen.
Omsetningen foregår fortrinnsvis i et høytkokende, polart oppløsningsmiddel, som f.eks. n-amylalkohol, dimetyl-formamid eller nitrobenzen, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalikarbonat, eksempelvis kaliumkarbonat. og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, som aksellererer reaksjonen, som eksempelvis metallisk kobber. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved tilbakeløpstemperatur av det tilsvarende oppløsningsmiddel.
Videre kan man for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori - R-^ betyr hydrogen, i en forbindelse med formel VI
hvori Z, m, R, R2, R^ og n har overnevnte betydning og A betyr en acylgruppe, hydrolytisk avspalter gruppen A.
Acylgruppen A er en laverealkanoylgruppe, fortrinnsvis imidlertid en aroylgruppe.
En laverealkanoylgruppe er f.eks. formyl-, acetyl-, propionyl- eller butyrylgruppen.
En aroylgruppe er f.eks. benzoylgruppen eller en substituert benzoylgruppe. En substituert benzoylgruppe har som substituenter fortrinnsvis halogen-, nitro-, laverealkyl-, trifluormetyl- og/eller laverealkoksygrupper.
Hydrolysen kan gjennomføres på vanlig måte. Som reaksjonsmedium kommer det enten i betraktning et surt (fortrinnsvis når n = 2) eller fortrinnsvis et basisk. Ved an vendelse av et basisk reaksjonsmedium oppløses forbindelsen med formel VI eksempelvis i et vanhoppløselig organisk oppløs-ningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og det tilsettes stort overskudd av konsentrert alkalihydrok-sydoppløsning, spesielt natrium- eller kaliumhydroksydoppløs-ningen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Man kan videre i en forbindelse med formel VII
hvori Z, m, R, R-^, R2, R^og n har overnevnte betydning, oksy-derer den sekundære hydroksygruppe til en karbonylgruppe.
Som oksydasjonsmiddel kommer det på tale de
vanlige alkohol-oksydasjonsmidler, som f.eks. oksygen (eventuelt i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. kobber), krom-(VI) oksyd, fortrinnsvis imidlertid aktivt mangandioksyd.
Reaksjonen ved anvendelse av aktivt mangandioksyd gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, som karbonylforbindelser, eksempelvis aceton eller cykloheksa-non eller halogenert eller ikke halogenerte hydrokarboner, eksempelvis benzen, heksan, kloroform eller metylenklorid eller laverealkankarboksylsyrenitriler, som eksempelvis acetonitril, ved forhøyet eller nedsatt temperatur, fortrinnsvis imidlertid ved værelsestemperatur.
Ved oksydasjon av forbindelser med formel VII, hvori n betyr 1, med andre oksydasjonsmidler enn mangandioksyd må det eventuelt påses at sulfinylgruppen ikke oksyderes til sulfonylgruppe.
Videre kan en forbindelse med formel VIII
hvori Z, m, R^ og FUhar overnevnte betydning, R betyr aryl eller laverealkyl, R^er laverealkyl, n er 1, M betyr et alkalimetallatom, spesielt et litiumatom og Hal betyr et halogenatom, spesielt et kloratom, omsettes med en forbindelse med formel IX
hvori M betyr et alkalimetallatom, spesielt et litiumatom og Alk betyr laverealkyl, spesielt metyl, til forbindelser med formel I.
Reaksjonen foregår fortrinnsvis ved tilsetning av forbindelse IX til en oppløsning av forbindelse VIII i et inert oppløsningsmiddel, som cykliske etere, eksempelvis dioksan eller tetrahydrofuran. Som reaksjonstemperatur velges værelsestemperatur eller fortrinnsvis en nedsatt temperatur, eksempelvis 0°C.
I dannede forbindelser med formel I kan man innen rammen av s lutt stoff ene på vanlig måte innføre ,i:modif isere
.eller avspalte substituenter.
Således kan man fs-eks , i dannede forbindelser, hvori n betyr 1, overføre sulfinylgruppen ved oksydasjon i en sulfonylgruppe. Oksydasjonen foregår med et av de vanlige S-oksydasjonsmidler, som persyrer, f.eks. pereddiksyre eller hydrogenperoksyd, fortrinnsvis arbeider man imidlertid med systemet hydrogenperoksyd/iseddik.
I dannede forbindelser med formel I, hvori R og/ eller R-^betyr hydrogen, kan man utveksle disse i de for R og/ eller R-^ videre angitte substituenter, Innføring av restene R og/eller R-^kan foregå på vanlig måte, f. eks. ved omsetning av forbindelse I, hvori R og/eller^.R-^betyr hydrogen med den ekvimolare resp. dobbeltmolare mengde av en forbindelse RQ resp. R-^Q, hvori R resp. R-^har de øvrige ovenfor angitte be tydninger og Q betyr en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe. En reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som eksempelvis benzensulfonsyre, metansulfonsyre eller 4-toluen-sulfonsyre. Således betyr Q spesielt klor, brom eller jod. Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av orto-amino-acetofenonforbindelsen. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalihydroksyder som natrium-eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater, som kaliumkarbonat og alkalialkoholater, f.eks. alkalilaverealkanolater, som natriummetylat, kaliumetylat og kaliumtertiærbutylat. Reaksjonen kan foregå ved værels.estemperatur eller forhøyet temperatur.
I dannede forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr hydrogen, kan man utveksle disse mot laverealkyl. Omsetningen foregår på vanlig måte, f.eks. idet forbindelsen med formel I som skal alkyleres omsettes sammen med alkyler-ingsmidlet, f.eks. en forbindelse med formel R-^Z2, idet R^ har overnevnte betydning og Z2betyr en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe. ^3^2^e^yr fortrinnsvis R-^Hal, idet Hal betyr halogen og spesielt jod. Omsetningen foregår fortrinnsvis i et tofasesystem, idet de reagerende komponenter haes i et vannuoppløselig oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, eksempelvis metylenklorid eller kloroform, og deretter-tilsettes en fortynnet vandig oppløsning av et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalihydroksyd, eksempelvis natrium- eller kaliumhydroksyd, sammen med saltet av et terti-ært amin, eksempelvis med tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Reaksjonen gjennomføres ved værelsestemperatur eller nedsatt temperatur. Den alkylerte forbindelse med formel I befinner seg etter reaksjonen i den organiske fase. Omsetningen kan imidlertid også foregå i vandig miljø analogt som angitt ovenfor. Reaksjonsproduktet kan deretter i sistnevnte tilfelle fåes ekstraktivt med et organisk oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, eksempelvis metylenklorid eller kloroform .
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man forbindelsene med "formel I i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres salter med baser. Dannede fri forbindelser kan på vanlig måte over-føres i saltene med baser, fremfor alt i terapeutisk anvendbare salter med baser, f.eks. salter med organiske aminer eller metallsalter. Som metallsalter kommer det fremfor alt i betraktning alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter, som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser også eventuelt å forstå de tilsvarende salter.
Oppfinnelsen vedrører■også de utførelsesformer av fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formel I, ifølge hvilke man går ut fra en på et-t eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennom-fører de manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjons-komponent eventuelt foreligger i form av deres salter og/eller racemater, enantiomerblanding eller i form av deres antipoder.
Utgangsstoffene for forbindelser med formel I er kjent eller lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter.
Således kan man f.eks. fremstille forbindelser med formel III således at man omsetter en forbindelse med formel CH2R-j;-S( 0)n~R^ j hvori n, R2 og R^ har ovennevnte betydning med et alkalihydrid, f.eks. natriumhydrid, i et inert oppløsnings-middel, som f.eks. dimetylsulfoksyd, dioksan eller tetrahydrofuran eller eventuelt uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen som inneholder rea-genset med formel III anvendes fortrinnsvis direkte som sådan for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Por bestemmelse av det aktive reagensinnhold kan oppløsningen ti-treres med formanilid og trifenylmetan som indikator.
Forbindelser med formel VI lar seg eksempelvis fremstille som følger:
Idet det gåes ut fra amin med formel HN(A)(R),
idet R og A har overnevnte betydninger kommer man med et halogeneringsmiddel, eksempelvis fosforpentaklorid, til en til-
svarende halogenimidforbindelse, som lar seg overføre ved omset-, ning med et metallsalt av en salicylsyreester, eksempelvis av natriumsaltet av salicylsyremetylesteren i en forbindelse med formel X
hvori R har ovennevnte betydning, ■ betyr A og -COOE betyr en estergruppering, fortrinnsvis en laverealkoksykarbonylgruppe. Ved en omleiringsreaksjon (Chapmanreaksjon), som fortrinnsvis utføres ved forhøyet temperatur, får man forbindelser med-følgende struktur XI hvori R, A og -COOE har overnevnte betydning. Forbindelser med formel XI lar seg ved omsetning av forbindelse med formel III, som omtalt for forbindelse med formel II, overføre'ri de ønskede utgangsforbindelser med formel VI. Forbindelser med formel VII lar seg eksempelvis fremstille "som følger: Et aldehyd med formel XII
hvori R og R-^ har overnevnte betydning, blandes under vanlige betingelser med en- forbindelse med formel III, idet kondensasjonen foregår til forbindelse med formel VII.
Forbindelser med formel VIII lar seg eksempelvis syntetisere på følgende måte: En forbindelse med formel XIII hvori R2har overnevnte betydning, n betyr 1 og Hal betyr halogen, idet halogen spesielt betyr klor, metalliseres på vanlig måte til forbindelser med formel XIV, spesielt lityleres.
Ved omsetning av forbindelser med formel XIV med
et aldehyd med formel XII, fortrinnsvis ved nedsatt.temperatur og i et egnet oppløsningsmiddel, som en cyklisk eter, eksempelvis tetrahydrofuran, kommer man til de ønskede utgangsforbindelser med formel VIII.
De nye forbindelser med formel I kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåte foreligge 'som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de 'minst inneholder to asymmetriske karbonatomer, også som diastereoisomerblanding.
Dannede diastereoisomerblandinger kan på grunn
av fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent.måte oppdeles i de to enantiomerblandinger, eksempelvis ved kromato-gsafi og/eller fraksjonert krystallisering.
Dannede^racemater lar seg etter kjente. metoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløs-ningsmiddel eller ved hjelp av mikroorganismer oppdeles i de diastereomere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler.
De nye forbindelser med formel-I kan finne'anvendelse som legemidler, f.eks. i form av fammasøytiske preparater som inneholder dem i blanding med et f.eks. for enterål, f.eks. oral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk, fast eller flytende bærematerial. For dannel-sen av disse kommer det på tale slike stoffer som ikke reagerer med de nye forbindelser, som f.eks. vann, gelatiner, mélkesukker, stivelse, magnesiumstearattalkum, planteolje, benzylalkoholer, polyalkylenglykoler, vaseliner, kolesterol eller andre kjente legemiddelbærere. De farmasøytiske preparater kån f.eks. foreligge som tabletter, drasjeer, kapsler, suppositorier, salver, kremer eller i flytende form som oppløsninger (f.eks. som elik-sir eller sirup), suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og resp. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabilisering-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter til endring av det osmotiske 'trykk eller puffere. Preparatene som også kan,finne anvendelse i veterinærmedisinen fremstilles etter vanlige metoder.
Den maksimale daglige dose utgjør ca. 500.mg p.o.'
i tilfelle varmblodsdyr på ca. 75 kg legemsvekt.
OppfinneTsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
E ksempel 1.
Under nitrogen vaskes 28,8 g 55^-ig natrlumhydrid-dispersjon med pentan og suspenderes deretter i l80 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsetning av 62 g dimetylsulfon oppvarmes til 70°C (sterk gassutvikling). Etter avsluttet hydrogenutvikling avkjøles blandingen til 0-10°C. Ved .denne temperatur tildryppes en oppløsning av 58 g N-(m-trifluormetylfenyl)-antranil-syremetylester i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. i løpet av ca. 45 minutter. Man lar blandingen omrøre i 1 time ved værelsestemperatur og heller den derpå på 3,5 liter isvann. Etter sur-gjøring med 2 N saltsyre lar man det omrøre ytterligere i 2 timer. Den krystallinske utfelling frasuges' og oppløses' i 400 ml metylenklorid og 100 ml metanol og filtreres derpå over "Hyflo". Etter inndampning av oppløsningen tilsettes' ytterligere 100 ml metanol og oppløsningen hensettes deretter ved-.0°C... Det .utkrystalliserer gult 2 ' -_/ N- (m-trif luormetylf enyl) -amino7-2-(metylsulfonyl)-acetofenon av smeltepunkt 121-123°C.
Eksempel 2.
Analogt eksempel 1 fåes også følgende forbindelser: a) Av N-metyl-N-(m-trifluormetylfenyl)-antranilsyre-metylester (kokepunkt 125°C/0,01 torr) fåes 2'W<_>N-metyl-N-(m- trif luormetylf enyl )-ami'no7-2- (metylsulfonyl )-acetofenon av smeltepunkt 85-86°C. b) Av N-(m-bis-trifluormetylfenyl)-antranilsyremetyl-ester (kokepunkt' 128-129°C/0,2 torr) fåes 2'-/~N-(m-bistrifluor-metylfenyl)-amino/-'2-(metylsulfonyl)-acetofenon av smeltepunkt 156-157°C c) Av N-metyl-N-(m-bis-trifluormetylfenyl)-antranil-syremetylester (kokepunkt 113-ll4°C/0,18 torr) fåes 2'W~N-metyl-N-(m-bis-trifluormetylfenyl)-amino7-2-(metylsulfonyl)-acetofenon av smeltepunkt 105-107°C. d) Av N-(2-metyl-3-klor-fenyl)-antranilsyremetylester (smeltepunkt 78-80°C) fåes 2 '-_/~N- (2-me£yl-3-klor-fenyl)-ani-lino/-2-(metylsulfonyl)-acetofenon av smeltepunkt 130-132°C.
Eksempel 3.
Under nitrogen suspenderes 3 g med pentan vasket. 55%- ig natriumhydrid-dispersjon i 30 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsetning av 953g metylfenylsulfon oppvarmes til 60°C. Etter avsluttet hydrogenutvikling avkjøles blandingen til 0°C, for-tynnes med 50 ml tetrahydrofuran og ved denne temperatur tildryppes en oppløsning av 4 g N-metyl-5-klorantranilsyremetyl-ester i 20 ml tetrahydrofuran i løpet av ca. 20 minutter. Man. lar blandingen omrøre natten over ved værelsestemperatur og heller den derpå på ca. 200 .ml isvann.• Man surgjør med 2 N saltsyre og lar det videreomrøre i 1 time. Den oljeaktige utfelling krystalliserer langsomt. Den suges fra og omkrystalliseres fra kloroform-etanol.• Det foreligger da 2'-N-metylamino-5'-klor-2-(fenylsulfonyl)-acetofenon av smeltepunkt l60-l62°C. E ksempel 4.
Under nitrogen suspenderes 17,2 g 55$-ig natrium-hydriddispersjon i 130 ml dimetylsulfoksyd og blandingen•opp-varmes deretter langsomt til 70-75°C. Etter avsluttet hydrogenutvikling avkjøles blandingen til 30-35°C og ved denne temperatur tildryppes i løpet av ca. 35 minutter en oppløsning av N-(2,3-dimetylfenyl)-antranil-syremetylester (smeltepunkt 92-94°C) i 200 ml tetrahydrofuran. Man lar blandingen, videreom-røre 3g time ved værelsestemperatur og heller den derpå på 2,5 kg is. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre frasuges den mørke utfelling og oppløses i kloroform.. Denne oppløsning kromatograferes over kiselgel . Det .eluerte 2 '-/~N- ('2 ,3-dimetylfenyl)-amino7-2-(metylsulfinyl)-acetofenon omkrystalliseres fra isopropanol, smeltepunkt 110-112°C.
Eksempel 5-
På analog måte som omtalt i eksempel 4 kan det
også fåes følgende forbindelser:
a) Av■N-(m-bistrifluormetylfenyl)-antranilsyremetyl-ester (kokepunkt 130-132°C/0,05 torr) fåes 2 'W~~N-(m-bis-trifluormetylfenyl)-amino/-2-(metylsulfinyl)-acetofenon av smeltepunkt 127-129°C: . b) Av N-(o-diklorfenyl )-antranilsyremet.ylester (smeltepunkt 103-104°C) fåes 2'-A~N-(o-diklorfenyl)-amino7-2-(metyl-sulf inyl)-acetofenon av smeltepunkt l4o°C (langsom spaltning). c) Av N-metyl-5rklorantranilsyremetylester fåes 2'-(N-metylamino)-5'-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon av smeltepunkt 131-133°C d) Av N-metyl-N-(m-trifluormetylfenyl)-antranilsyre-metylester (sammenlign eksempel 2)"fåes 2 ' - f" N-metyl-N- (m- •
trifluormetylfenyl)-amino7-2-(metylsulfinyl)-acetofenon (olj e, renset kromatografisk).
E ksempel 6.
Under nitrogen suspenderes 9}1 g med pentan for-vasket 55%-ig natriumhydrid-dispersjon i 40 ml dimetylsulfoksyd. Suspensjonen oppvarmes til 72-73°C. Etter avsluttet hydrogenutvikling avkjøles blandingen til 0-5°C og ved denne temperatur tildryppes i løpet av ca. 30 minutter en oppløsning av-177g 5-(dimetylsulfamoyl)-isatosyreanhydrid i 80 ml dimetylsulfoksyd. Man lar blandingen omrøre i 90 minutter ved værelsestemperatur
og heller den derpå på isvann. Etter surgjøring med 2 N saltsyre ekstraherer man med metylenklorid. •■ Metylenkloridekstråkt-ene gir det fra etanol omkrystalliserte 2'-amino-5(dimetyl-aminosulfamoyl)-2-(metylsulfinyl)-acetofenon av smeltepunkt 172-173°C
E ksempel 7.
5,3 g natriumhydrid-dispersjon (55$) befris med pentan på vanlig måte som mineralolje og.blandes deretter med 55 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingerv omrøres' i 20 minutter ved 75°Cjavkjøles deretter til værelsestemperatur og blandes i løpet av 60 minutter ved 0-5°C med en oppløsning av 14 g N-(2-metyl-3~klor-f enyl)-N-behzoyl-antranilsyre-mety-l-
ester (smeltepunkt 121-122°C) i 40 ml tetrahydrofuran. Ved værelsestemperatur omrøres ennu en ytterligere time. Deretter helles reaksjonsoppløsningeri på isvann, innstilles med 1 N saltsyre til pH 4 og ekstraheres tre ganger med etylacetat.
De organiske faser vaskes nøytralt: med. isvann, tørkes', forenes
og inndampes.- Man får således 2 TW—N-( 2-metyl-3-klorf enyl)-N-benzoyl-amino/-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, som oppløses i
260 ml etanol. Oppløsningen blandes med 160 g 4%-ig natron-
lut og holdes 2 timer under tilbakeløp. Pra reaksjonsblandingen avdampes alkoholen. Den vandige oppløsning innstilles til pH 5 og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser-vaskes med natriumbikarbonat og vann, tørkes' over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres to ganger fra metylenklorid-petroleter. Man får således 2'- £~N-(2-metyl-3-klorfenyl)-amino7-2-(metylsulfinyl)-acetofenon av smeltepunkt 130-132°C.
Eksempel 8.
Tabletter inneholdende 15 mg aktivt stoff fremstilles i følgende sammensetning på vanlig måte.
S ammensetning;
F remstilling.
Preparatet 2'- f~N-(m-trifluormetylfenyl)-amino7-2-(metylsulfonyl)-acetofenon blandes med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre.og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen for-klistres med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulverblandingen knaes med dette klister inntil det er dannet en svak plastisk masse.
Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt av
ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørkede granulat drives igjen gjennom en sikt.'Deretter tilblåndes den resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat■og den dannede bland-
ing presses til tabletter av 100 mg vekt med bruddanvisning.
Claims (31)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av orto-aminoacetofenoner med formel I
og de tautomere, hvori
Z betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, nitro "eller eventuelt substituert sulfamoyl,
m betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen, aryl eller laverealkyl,
R^ betyr hydrogen eller laverealkyl,
R2 bbetyr laverealkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkyllaverealkyl, aryllaverealkyl eller eventuelt substituert pyridyl,
R-j betyr hydrogen eller laverealkyl og
n betyr 1 eller 2,
med unntak av 2'-_/ N-(p-metoksyfenyl)-amino/-2-(metyl-sulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-2-(metylsulfinyl)-acetofenon,■2'-amino-5'-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-metylamino-2-(metylsulfi-nyl)-acetofenon, 2'-amino-5'-mety1-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-4'-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon,•2'-amino-6'-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-5',6'-dimetoksy-2-(metylsulfinyl)-acetofenon,•2'-amino-4',5'-dimetoksy-2-(metyl-sulfinyl) -acetof enon,
samt deres salter, karakterisert ved at a) et eventuelt med gruppen (Z)m og/eller gruppen R resp. R-^ substituert isatosyreanhydrid eller en forbindelse med formel II
idet Z, m, R og R-^ har overnevnte betydning og Y betyr en reaksjonsdyktig, funksjonelt modifisert karboksygruppe, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori M 8) betyr et alkalimetallkation og n, R2 og R^ har overnevnte betydning, ellerb) en forbindelse med formel IV
hvori X betyr en nukleofil avspaltbar gruppe og Z, m, R2, R^
og n har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori R betyr eventuelt substituert fenyl og R-^ betyr laverealkyl eller.fortrinnsvis hydrogen, eller
c) for fremstilling av'forbindelse med formel T,
hvori R-^ betyr hydrogen, blir i en forbindelse med formel VI
hvori Z, m, R, R2, Rj° g n nar overnevnte betydning og A betyr en acylgruppe, gruppen A avspaltet hydrolytisk, ellerd) i en forbindelse med formel VII
hvori Z, m, R, R-j _,. R2 R^ og n har overnevnte betydning, oksyderes den sekundære hydroksygruppe til en karbonylgruppe, ellere) en forbindelse med formel VIII
hvori Z, m, R2 .og R^ har overnevnte betydning, R betyr aryl eller laverealkyl, R-^ betyr laverealkyl, n betyr 1, M betyr et alkalimetallatom, spesielt et litiumatom og Hal betyr et
halogenatom, spesielt et kloratom, omsettes med en forbindelse med formel IX
hvori M betyr et alkalimetallatom, spesielt et litiumatom og Alk betyr laverealkyl, spesielt metyl
og hvis ønsket, innføres, omdannes eller avspaltes de dannede forbindelser innen rammen av sluttstaffene substitueritene og/ eller eventuelt dannede diastereomerblandinger oppdeles i de
rene racemater og/eller eventuelt dannede racemater i de optiske antipoder og/eller overføres dannede fri forbindelser i
deres salter eller dannede salter i de fri forbindelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e' d at man • går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller fremgangsmåten ■avbrytes på ett eller annet trinn eller at man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller at en-reaksjons-komponent eventuelt foreligger i form av dens salt og/eller dens racemat, enantiomerblanding eller i form av dens antipoder.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner Ia med formel I, hvori Z, m, R^ , R2 , R, og n har overnevnte betydning og R betyr aryl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner Ib med formel I, hvori Z, m, R, R-j ^ og R2 har overnevnte betydning og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl med 1-3 C-atomer, med unntak av de i krav 1 spesielt nevnte forbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det -fremstilles orto-aminoacetof en-oner Ic med formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen, lavere-ålkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller eventuelt substituert sulfamoyl, m betyr 1, R betyr hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trif luormetyl flere ganger eller enkeltsubstituert fenyl, R-j _ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 betyr laverealkyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt en gang substituert fenyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert benzyl, eller pyridyl, dvs. pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4), n betyr 1 eller 2 og R^ betyr hydrogen eller metyl, med unntak av de i krav 1 spesielt"nevnte forbindelser.
6. Fremgangsmåte iføige krav 1 eller 2, karakterisert ved at det .fremstilles orto-aminoacetofenoner Id med formel I, hvori, m betyr 1 og Z betyr hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller eventuelt substituert .sulfamoyl., R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller enkeltsubstituert fenyl, R-^ betyr hydrogen eller a-uforgrenet-laverealkyl, R2 betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkeltsubstituert fenyl, eller pyridyl, n betyr 2 og R^ betyr hydrogen, med unntak avde i krav 1 spesielt nevnte forbindelser..
7- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner le med formel I, hvori m betyr 1 og Z betyr- hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller sulfamoyl, R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl.flere ganger eller spesielt enkeltsubstituert fenyl, ■ R^ betyr hydrogen,
R2 betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkeltsubstituert fenyl, eller pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4), R^ betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2, med unntak av de i krav 1 spesielt nevnte forbindelser.
8. ' Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles.orto-aminoacetofenoner If med formel I, hvori m betyr 1, Z betyr 3-, 4- eller 6-laverealkyl, 5_(C2 _^ )-laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trif luormetyl, 3-halogeri, 4-fluor, 4-brom,- 5-fluor, 5-brom, 6-fluor, 6-brom eller eventuelt substituert sulfamoyl, R, og R^ betyr hydrogen, "R2 betyr metyl og n betyr 1.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner lg med formel I, hvori m betyr 2, Z betyr hydrogen,
laverealkyl, laverealkoksy med unntak av 4-, 5- eller 6-metoksy, trifluormetyl, halogen eller eventuelt substituert sulfamoyl,
R og R-^ betyr 'hydrogen, R2 betyr metyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, k a r a k terisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner Ih med formel I, hvori m .betyr 1 eller 2, Z betyr-halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, laverealkylsulfamoyl eller dilaverealkylsulfamoyl, R betyr metyl, R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl, R^ betyr-hydrogen og n betyr 1.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles orto-aminoacetofenoner li med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, Z betyr halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller dilaverealkylsulf amoyl, R betyr p-metoksyfenyl, -R-j_ betyr hydrogen, R2 betyr metyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det med unntak av de i krav 1 spesielt nevnte forbindelser fremstilles orto-aminoacetofenoner Ij med formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen eller dilaverealkylsulf amoyl , m betyr■1■eller 2, R betyr hydrogen,
fenyl, trifluormetylfenyl, bis-trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl, dilaverealkylfenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, halogenlaverealkylfenyl eller laverealkyl, R-^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 betyr laverealkyl eller fenyl, R^ betyr hydrogen,
n betyr 1 eller 2 og spesielt Z betyr hydrogen., klor eller di-metylsulf amoyl, m betyr 1, R betyr hydrogen, 3,5-bis-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2-metyl-3-klor-fenyl, 2,3-dimetylfenyl eller metyl, R-j, betyr hydrogen eller metyl, R2 betyr metyl eller fenyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2 og helt spesielt dé "i eksemplene nevnte forbindelser.
13. ■ Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-12,- karakterisert ved at de nye forbindelser fremstilles i racemisk form eller i form av deres antipoder.
14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13,- karakterisert ved at de nye forbindelser fremstilles i fri form.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ' ve 'd at de nye forbindelser fremstilles i form av deres salter.
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at de nye forbindelser fremstilles i form av deres terapeutisk anvendbare salter.
17- Orto-aminoacetofenoner■med formel I
og deres tautomere, hvori
Z betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, nitro eller eventuelt substituert sulfamoyl,
m betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen, aryl eller laverealkyl,
R^ betyr hydrogen eller laverealkyl,
R2 betyr laverealkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkyllaverealkyl, aryllaverealkyl eller eventuelt substituert pyridyl, R-j betyr hydrogen eller laverealkyl og
n betyr 1 eller 2,
med unntak av 2 '-/~N- (p-metoksyf enyl)-ami'no7-2-(metyl-sulf inyl )-acetofenon, 2 '-amino-2-(metylsulf inyl )'-acetofenon, ■ 2'-amino-5'--klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-metylamino-2-(metylsulfi-nyl)-acetofenon, 2'-amino-5'-metyl-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2 '-amino-4 '-klor-2 - (metylsulfinyl)-acetofenon., 2 '-amino-6 '-klor-2-(metylsulfinyl)-acetofenon, 2'-amino-5',6'-dimetoksy-2-(metyl-sulf inyl)-acetofenon, 2'-amino-4',5'-dimetoksy-2-(metylsulfinyl)-acetofenon,
samt deres salter.
18. Orto-aminoacetofenoner Ia med formel I, hvori Z, m, R-^ , R2 , R-j og n har overnevnte betydning og R betyr aryl.
19. Orto-aminoacetofenoner Ib med formel I, hvori Z,
m, R, R-|_ og R2 har overnevnte betydning og R-^ betyr hydrogen eller laverealkyl med 1-3 C-atomer, med unntak av de i krav 17 spesielt nevnte forbindelser.
20.. Orto-aminoacetofenoner Ic med formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy,
trifluormetyl eller eventuelt substituert sulfamoyl, m betyr 1,
R betyr hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller enkelt substituert fenyl, R-^ betyr hydrogen eller laverealkyl,
R2 betyr laverealkyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy,
halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy,
halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert benzyl, eller pyridyl,' dvs. pyridyl-(2), pyridyl-(3' ) eller pyridyl-(4), n betyr 1 eller 2 og FU betyr hydrogen eller metyl, med unntak av de i krav 17 spesielt nevnte forbindelser.
21. Orto-aminoacetofenoner Id med formel I, hvori m betyr log Z betyr hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller eventuelt substituert sulfamoyl, R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller enkelt substituert fenyl, R-^ betyr hydrogen eller a-uforgrenet laverealkyl, R2 betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, eller pyridyl,
n betyr 2 og R^ betyr hydrogen, med unntak av de■i krav 17 spesielt nevnte forbindelser.
22. Orto-aminoacetofenoner le med formel I, hvori m betyr 1 og Z betyr hydrogen, laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trif luormetyl eller sulfamoyl., R betyr laverealkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl, R-^ betyr hydrogen, R2 betyr laverealkyl, benzyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl flere ganger eller spesielt enkelt substituert fenyl eller pyridyl-(2), pyridyl-(3) eller pyridyl-(4),
R-j betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2, med unntak av de i krav 17 spesielt nevnte forbindelser.
23. Orto-aminoacetofenoner If med formel I, hvori m betyr 1, Z betyr 3-, 4- eller 6-laverealkyl, 5-(C2_^ )-laverealkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, laverealkoksy, trifluormetyl, 3-halogen, 4-fluor, 4-brom, 5-fluor, 5-brom, 6-fluor, 6-brom eller eventuelt substituert sulfamoyl, R, R^ og R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl og n betyr 1.
24.. Orto-aminoacetofenoner lg med formel I, hvori m betyr 2, Z betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy med unntak av 4-, 5_ og 6-metoksy, trifluormetyl, halogen eller eventuelt substituert sulfamoyl, R og R^ betyr hydrogen, "R2 betyr metyl,
R"3 betyr hydrogen og n betyr 1.
25. Orto-aminoacetofenoner Ih med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, Z betyr halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, laverealkylsulfamoyl eller dilaverealkylsulf amoyl , R betyr metyl, R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1.
26. Orto-aminoacetofenoner li med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, Z betyr halogen, laverealkyl, cykloalkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller dilaverealkylsulfamoyl, R betyr p-metoksyfenyl, R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1.
27. Orto-aminoacetofenoner Ij med.formel I, hvori Z betyr hydrogen, halogen eller dilaverealkylsulfamoyl, m betyr 1 eller 2, R betyr hydrogen, fenyl, trifluormetylfenyl, bis-trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl, dilaverealkylfenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, halogenlaverealkylfenyl eller laverealkyl, R] _ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 betyr laverealkyl eller fenyl, R-^ betyr hydrogen, n betyr 1 eller 2 og spesielt Z betyr hydrogen, klor eller dimetylsulfamoyl, m betyr 1, R betyr hydrogen, 3-,5-bis-trif luormetylf enyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 2,6-diklorfenyl, 2-metyl-3-kl <_> or-fenyl,■ 2 ,3-dimetylf enyl eller metyl, R-^ betyr 'hydrogen 'eller metyl, R2 betyr metyl eller fenyl, R^ betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2 og helt spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser, med unntak av de i krav 17 spesielt nevnte forbindelser.
28. Orto-aminoacetofenoner ifølge et av kravene 17-27 i racemisk form eller i form av deres antipoder.
29. Orto-aminoacetofenoner ifølge et av kravene 17-28 i fri form..
30. Orto-aminoacetofenoner ifølge et av kravene 17-28 i form av deres salter.
31. En av dd'i et av kravene 17-28 nevnte forbindelser i form av deres terapeutisk anvendbare salter.
32.. Farmasøytiske preparater inneholdende en av de i et av kravene 1.7-29 og 31 nevnte forbindelser sammen med et terapeutisk anvendbart bærematerial.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1484576 | 1976-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774035L true NO774035L (no) | 1978-05-26 |
Family
ID=4404280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774035A NO774035L (no) | 1976-11-25 | 1977-11-24 | Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4192873A (no) |
| JP (1) | JPS5365847A (no) |
| AT (1) | AT359475B (no) |
| AU (1) | AU3094077A (no) |
| BE (1) | BE861137A (no) |
| DE (1) | DE2752020A1 (no) |
| DK (1) | DK522477A (no) |
| ES (1) | ES464483A1 (no) |
| FI (1) | FI773512A7 (no) |
| FR (1) | FR2373525B1 (no) |
| GB (1) | GB1591207A (no) |
| IL (1) | IL53450A0 (no) |
| NL (1) | NL7712744A (no) |
| NO (1) | NO774035L (no) |
| NZ (1) | NZ185779A (no) |
| PT (1) | PT67309B (no) |
| SE (1) | SE7713303L (no) |
| ZA (1) | ZA777004B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192873A (en) * | 1976-11-25 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| WO1989010350A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Ici Australia Operations Proprietary Limited | Preparation of an epoxide |
| ES2158809B1 (es) * | 1999-10-18 | 2002-03-16 | Menarini Lab | Nuevos derivados sulfonados como inhibidores de la ciclooxigenasa ii. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2797218A (en) * | 1953-08-13 | 1957-06-25 | May & Baker Ltd | Cinnoline derivatives |
| US3355494A (en) * | 1965-03-30 | 1967-11-28 | Procter & Gamble | Preparation of ketosulfoxides |
| US3409674A (en) * | 1966-12-22 | 1968-11-05 | Procter & Gamble | Preparation of alpha-dicarbonyl derivatives from beta-ketosulfoxides |
| US3637803A (en) * | 1969-05-22 | 1972-01-25 | Merck & Co Inc | Alkyl methylsulfonylalkyl benzoates |
| US3937704A (en) * | 1971-10-18 | 1976-02-10 | Warner-Lambert Company | 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives |
| US3798219A (en) * | 1971-10-18 | 1974-03-19 | Warner Lambert Co | 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives |
| US4192873A (en) * | 1976-11-25 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones |
-
1977
- 1977-10-28 US US05/846,305 patent/US4192873A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-11 GB GB47049/77A patent/GB1591207A/en not_active Expired
- 1977-11-18 NL NL7712744A patent/NL7712744A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-21 FI FI773512A patent/FI773512A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-11-22 DE DE19772752020 patent/DE2752020A1/de active Pending
- 1977-11-22 PT PT67309A patent/PT67309B/pt unknown
- 1977-11-23 FR FR7735163A patent/FR2373525B1/fr not_active Expired
- 1977-11-23 IL IL53450A patent/IL53450A0/xx unknown
- 1977-11-24 NZ NZ185779A patent/NZ185779A/xx unknown
- 1977-11-24 BE BE182878A patent/BE861137A/xx unknown
- 1977-11-24 AU AU30940/77A patent/AU3094077A/en active Pending
- 1977-11-24 SE SE7713303A patent/SE7713303L/xx unknown
- 1977-11-24 NO NO774035A patent/NO774035L/no unknown
- 1977-11-24 AT AT842677A patent/AT359475B/de active
- 1977-11-24 ZA ZA00777004A patent/ZA777004B/xx unknown
- 1977-11-24 DK DK522477A patent/DK522477A/da unknown
- 1977-11-25 ES ES464483A patent/ES464483A1/es not_active Expired
- 1977-11-25 JP JP14080677A patent/JPS5365847A/ja active Pending
-
1979
- 1979-09-27 US US06/079,605 patent/US4263455A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4192873A (en) | 1980-03-11 |
| US4263455A (en) | 1981-04-21 |
| PT67309A (en) | 1977-12-01 |
| DE2752020A1 (de) | 1978-06-01 |
| FR2373525A1 (no) | 1978-07-07 |
| BE861137A (fr) | 1978-05-24 |
| JPS5365847A (en) | 1978-06-12 |
| ZA777004B (en) | 1978-09-27 |
| NZ185779A (en) | 1978-12-18 |
| NL7712744A (nl) | 1978-05-29 |
| AT359475B (de) | 1980-11-10 |
| SE7713303L (sv) | 1978-05-26 |
| ES464483A1 (es) | 1978-09-01 |
| GB1591207A (en) | 1981-06-17 |
| PT67309B (en) | 1979-04-23 |
| FI773512A7 (fi) | 1978-05-26 |
| ATA842677A (de) | 1980-04-15 |
| FR2373525B1 (no) | 1980-07-04 |
| AU3094077A (en) | 1979-05-31 |
| DK522477A (da) | 1978-05-26 |
| IL53450A0 (en) | 1978-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4812570A (en) | Method for producing thiazolidinedione derivatives | |
| EP0877018B1 (de) | Sulfonylaminocarbonsäuren | |
| PT98529B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Kuehne | Reactions of enamines with electrophilic sulfur compounds | |
| US3041336A (en) | 3-oxo-1.2.6-thiadiazine-1.1-dioxides | |
| EP0239907B1 (de) | Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| IE851260L (en) | Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives. | |
| US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
| NO774035L (no) | Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US6326516B1 (en) | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors | |
| US4239897A (en) | Thiophene compounds and their manufacture | |
| NO162907B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. | |
| US3798262A (en) | Sulfonylbenzenesulfonic acids | |
| EP0303348B1 (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones | |
| US4083979A (en) | Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| US4289765A (en) | 4-Aminopyridines and medicaments containing the same | |
| NO882065L (no) | Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem. | |
| US6433021B1 (en) | Indane compounds and their pharmaceutical use | |
| DE3889497T2 (de) | 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazine-4-carboxamid-1,1-dioxide. | |
| US4125711A (en) | Process for preparing auranofin | |
| IL28873A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US4900869A (en) | Process for the production of 4-[ethyl-(2'-hydroxyethyl)-amino]-1-[(2'-hydroxyethyl)-amino]-2-nitrobenzene | |
| JPH08217779A (ja) | ヘキサヒドロチエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン類の製造法 | |
| SU715020A3 (ru) | Способ получени -трициклических производных азетидина или их оптических изомеров или их солей |