PT98529B - Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novos derivados de acetamida que inibem a enzima aldose-reductase e que são valiosos, por exempla, no tratamento de determinados efeitos periféricos de diabetes ou da galactosemia. Também se proporciona um método para o tratamento de um ou mais destes efeitos periféricos utilizando um derivado de acetamida e composições farmacâuticas que contenham o referido derivado,, Para além disto, a presente invenção refere-se a novos processos para o fabrico dos novos derivados e para a preparação ds medicamentos que contenham
F.P
qualquer dos reteridos derivados.
A enzima-reductase, s responsável pela conversão catalítica das aldoses, tais como a glicose e a galactose, nos alditóis correspondentes5 tais como, respectivamsnte, o sorbitol e o galactieol, nos animais de sangue quente tais como o Homem. Os alditóis penetram pouco através das membranas celulares e., uma vsz formados, tendem a ser removidos apenas por metabolismo ulterior. Como consequência, os alditóis tendem a acumular-se no interior das células onde se formam, originando uma subida na pressão osmótica interna que pode, por sua vez, ser suficiente para destruir ou impedir a função das próprias células. Para além disto, níveis aumentados de alditol podem originar níveis anormais dos seus metabolitos que, por sua ves, podem impedir ou danificar a função celular. A encima aldose-reductase, possui uma afinidade para o substracto relativamente pequena e, geral mente, apenas se mostra eficaz na presença de concentrações de aldose relativamente grandes. Estas grandes concentrações de aldoss encontram-se presentes nas situações clínicas em que existe diabetes (excesso ds glicose) ou galactosemia (excesso de galactose)» Como consequência, os inibidores da aldose-reductase são úteis na redução ou prevenção do desenvolvimento de efeitos periféricos provenientes de diabetes ou galactosemia que podem dever-se, parcial mente, à acumulação de, respectivamente, sorbitol ou de galactitol, em tecidos tais como os olhos, nervos s fígado. Os referidos efeitos periféricos, englobam, por exemplo, o edema macular, cataratas, retinopatias, neuropatias, e impedimento da condução nervosa»
Embora tenham sido descobertos e testados, do ponto de vista clínico determinados inibidores da aldose-reductase, existe uma necessidade contínua de inibidores alternativos» No Pedido de Patente Europeu, publicação nfi 304 190, descreve-se uma série ds derivados ds fenil-sulfoni1)nitrometano como inibidores da enzima aldcse-reductase» Descobriu-se, agora, que um grupo específico de novos derivados de fenil-acetamida, que se referirão adiante,
são potentes inibidores da a!.doss-reductass, bsseando-se nestes fastas a presente invenção..
De acordo com a presente invenção, proporciona-ss um novo derivado fenil-acetílico do composto (4-ami no-2,6-di meti 1 —f eni 1 -sul -f oni 1) ni trometano, que possui a fórmula ϊ (que doravante será indicado conjuntamente com outras fórmulas químicas indicadas por numerais romanos) em que os (φ átomo de ciano ou um grupo radicais Ro ε R^., representam independentemente, o hidrogénio, grupos alqui lo (Cx-Q*) , alcoxi , trifluorometilo, ou constituem em conjunto alquileno(Ca~c«,) , ou em que o radical Rx con juntamente com o radical Ra do anel adjacente de benzeno, A, constituem um grupo metileno, etileno, oxi-etileno, etilenoxi, metilenoxi-metileno, vinileno, trimetileno ou tetrametileno; e sobre o anel, A, de benzeno, um dois ou três dos radicais disponíveis
Ra., Rs,, Rjs, R^, Rs e Rô sSo seleccionados, independentemente entre o átomo de hidrogénio, os grupos ciano, alquilo (Cs.-C^.) e alcoxi CC3.-C.D4.) representado os restantes radicais entre R2 s R^ o átomo de hidrogénio; ou um par adjacentes dos radicais disponíveis, Rs, R^, R^,., Rs, e Rô completa, conjutamente (com a junção de átomos de carbono) um outro anel benzénico que pode, suportar, eventual mente, um substituinte que pode consistir num átomo halogénio, num grupo alquilo (Cx-C^.) ou num grupo alcoxi (Cx-C^.5 , representado um dos outos radicais de Rs a Rô o átomo ds hidrogénio, o átomo de halogéneo, os grupos trifluoro-metilo, nitro, ciano, alquilo (Cx-c^.) ou alcoxi (C;l. C^.) representado os restantes radicais de Rs a R& o átomo ds hidrogénio; ou um seu sal farmaceutícamente aceitável έ evidente que consoante a natureza dos substituintes (por exemplo a natureza de Ro e ds Rx) os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros quirais s podem existir s ser isolados numa ou mais formas racémicas e enantioméricas. Deverá c onsi der ar -se que a presente invenção engloba qualquer uma das referidas formas que possuam efeitos Citeis como inibidores da enzima aldose-reductase, sendo do conhecimento do especialista o modo de preparar enantioméros individuais (por exemplo, por síntese a partir de .3
intermediários quirais ou por resolução cie -formas racémicas, por exemplo, por cromatografia num suporte quiral) e como' ter acesso á sua especificidade como inibidores da aldose-reductase (por exemplo, por procedi mentos de ensaio que serão referidos adiante).
Nesta especificação, deverá considerar-se que termos genéricos tais como alquilo, englobam todas as possibilidades isoraéricas, isto é, as -formas ds acdsia linear e ramificada. No entanto, as designações individuais dos radicais, tais como propilo são específicos da forma indicada, isto é, a forma de cadeia linear, sendo cada uma das formas ramificadas especificamente indicado, se necessário.
Uma significação particular para o radical R° ε R1 quando estes radiacais representam grupos alcoxi (Ci-Ch,.) é, por exemplo metoxi, stoxi ou isopropoxi, entre as quais a designação metoxi se reveste de particular i nteresse.
As combinações especiais dos radicais R° e R1 que as revestem de interesse, englobam, por ex emp1 o 2
a) R° = ri = átomo da hidrogénio;
b) Ro -- átomo ds hidrogénio e Rx - grupo metilo;
c) ro = átomo de hidrogénio e R:|- - grupo etilo;
d) R° - átomo de hidrogénio ou grupo metilo e R1 = grupo ciano;
e) R° «= átomo de hidrogénio ou grupo trifluoro-mstilo e R1 = grupos metoxi; s
f) R° = ri ,j sm conjunto = grupo eti leno.
Uma significação especial para os radiacais R° e R1, quando constituem, em conjunto, o grupo alquileno CCs-C*,) , é por exemplo, etileno, 1,í-dimetileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno.
Significações especiais para substituintes genéricos, tal como anteriormente ss definiu, sobre o anel bensénico, A, consistem, por exemplo, sm:
p ar a h a 3. og έ n eo 5 f 1 uor , c 1 or o e b r orno;
A
para ο grupo al qui 1 o (Ct-C*) » grupos metilo, atilo, propilo, isopropilo e isobutilo? e para o grupo alcoxi CC-A-C^? j grupos metoxi e efcoxi»
Uma siçinificação particular para um substituinte eventual que- se possa encontrar presente num segundo anel benzénico, quando um par de radicais R^-R^, tal como anteriormente se definiu, completa este anel, consiste, por exemplo sm nos átomos de flúor, e nos grupes metilo ou metoxi„
Um grupo especifico de compostos que se encontra abrangido pela presente invenção é constituído por amidas bicíclicas ou tricíclicasde- fórmula Ia, que ss apresenta adiante, em que o símbolo Q representa os grupos metileno, et i1eno, oxiet i1en o, et i1en ox i, v i ni1en o ou trimetileno e os s lí b s t i t u n t e s d o s r a d i c a 3. s l-{ R , η o a n e 1 b s n z é n i c o A ρ o s s u s m qualquer das significações anteriormente definidas, s os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Um grupo preferencial de compostos, ds acordo com a presente invenção, engloba os compostos de II, que adiante se indicam, em que os radicais Ra e Rb representam, independentemente, o átomo ds hidrogénio, os grupos metilo, etilo, ou ciano, ou um dos radicais Ra ou Rb representa os grupos metoxi, etoxi ou isopropoxi; e o anel benzénico B é seleccionado entre fenilo, 2™halogeno.....fenilo Cespecialmente 2~-f 1 uoro ou 2-cI oro-f eni lo) , 2-al qui 1 (C f eni 1 o
Cespecialmente, 2-metil-fenilo), 2-alcoxi íCi-G*)feniIo
2-metoxi-fenilo), 4-alcoxi CCi-C^)feniIo
4-metoxi ou 4-etoxi-feni1 o) e 2,4,6-triCalquilCC^-Ca)ifenilo (especialmente, 2,4,6-trimetil-fenilo)s e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Um outro grupo de compostos que se revestem de interesse especial engloba compostos de fórmula lia, que se fornece adiante, em que se selecciona o grupo acilo entre os gruposs f eni1-acetilo, (2,4,6-trimeti1-f eni1)scet i1 o, (2-meti1-fenil)acetilo, (2~fluoro-feni1)acetilo, (2-cloro-feni1)aceti1 o, 2-metoxi-feni1)acetilo, í-(4-cloro-feni1)-1C e s p e c i a 1 m e n t e (especialmente
Λ
1- (fenil) -1-cicl o-propano-carboni 1 o ,
-cic1o-propano-carboni1 o, (4-etoxi-feni1) aceti 1 o, (R, 33-2- (f eni 13 -propiorti lo, (4-metoxi-f eni 1) aceti 1 o, CR 5 S3-benso-cicl obutano-carboni 1 o, (2-bromo-fenil Jacetilo, (2-nitro-feni 1 3-acetilo, 2-(4-cloro.....fenil 3-2-·-met:i. 1 f -propi oni lo, C4-metox i ~3~meti 1 -f eni 1 ) aceti 1 ο, í3-f 3. uor o-f eni I) aceti lo, CR,S) -2-metoxi--2- (2-fluoro-feni 1) aceti lo, (2-trif luoro-meti 1-f eni 1) aceti lo, (3,4-dif 1 uoro-feni 1) aceti 1 o, (2,6-dicloro f eni 1) aceti lo, (4-tri-fluoro-meti1 -f eni 1) aceti lo, (4-cloro-feni 13aceti 1 o, (3-meti 1 —fenil) aceti 1 o, (3-metoxi-··—f eni 3.) aceti 1 o, i-feni 1 -ciclo-pentano-carboni 3. o, 1- (4-•ffletox i f eni 1) -ciclo-propano-carboni 1 o, (2-nafti 1) acet i 1 o,
CR,S3 -1- C4-cloro-feni 1) -cicl o-butano-carboni lo, í 1-nafti 1)aceti1 o, (2-meti1-6~ni tro-feni13 aceti1 o, (4-f1uoro-f eni 13 aceti 1 o, (3,4-dicloro-feni 13 aceti 1 o, (2,4-dicloro—f eni13 aceti1 o, (R,33-2-(4-isobutil~feni13 propi onilo, CR) -3,3,3-t r i f 1 uor ο-2-metox i -2 f en i 1 -p r op i on i 1 o, (33 -3,3,3-tr i f 1 uoro-2-metoxi-2-f eni 1 propi oni lo, CR ,S) “2-metoxi 2- (2
-meti1-feni13 acetilo, CS)-2-metoxi-2-feni1-acetilo, (R,53 -í,2,3,4-tetra-hi dro-i-naftoi1 o, CR)-2-metoxi-2-feni1-aceti1 o, (R,S3-2-metox i-2 f en i1-acet i1o, (R,5 3-2 C 2-c1oro-fenil) 2-metox i-aceti1o, C R,3 3-2-C 2—c 1or o~fen i13-2-isopr opox i-acet i1o, 3-in d en i1-carbon i1 o, (R,S 3 -í-i nd an i1carbon i 1 o, (R,S 3-2-(3™ —f 1 uoro-2-met 3.1 -f en i 13 -2-metox i -acet i 1 o, (R, 3 3 -2- C 2,6™di f 1 uoro-feni13-2-metox i-aceti1 o, (2,6-dif1uoro-feni13 acetilo, Ci-isocromani 13 earboni lo, -2-ci ano-2- Cf sni 13 propi oni 3. o, (R,S3-2-metox i-2-C 2-metox i-f en i13 ac et i1o, (R,S3-2-(2,3-di f1uoro-fen i1>-2-metox i-acet i 1 ο, íS3-2-f en i1-prop i on i1o, (R3 -2-f en i 1 -pr op i on i 3. o, C R, S 3 -2- C 2-met i 1......f en i 13 pr op i on i lo, CR, 33 -2-f sn i 3. -but i r i 1 o, CR, 3 3 -2-etox i -2- Cf eni 13 acet i 3. o e í R, 33 -2-etoxi-2-(2-meti1-feni13acetiIo§ e os seus sais farceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo de compostos, de acordo com a presente invenção, engloba compostos de fórmula lia, em que se selecciona o grupo acilo entres
CR) -2-metoxi 2- (2-meti 1 -f eni 3.3 aceti 3. o, CR,S) -2-stoxi-2- (2—fluoro-feni13acetilo, (2-(2,3-dimeti1-feni13acetilo,, 2-(2,6.....di meti 1 -f eni 3.3 -acet i I o, CR, S3 -2- C2,6-di f 1 uor-o-f eni 1 ò
C2.....(4.....
-prop i oniIο, CS) -2-metox i -2-- C2-meti 1......f eni 1) ac st ilo,
-•meti 1 —f eni 1) aceti lo, 2- C2—f 1 uoro-feni 1 ) prop 3. enilo, 2- ¢2,4-dimeti 1 -f eni 1) aceti lo, (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftci 1 o , CS) -1,2,3,4-tetra-hi dro-l-naftoi lo, CR) -2-msfcoxi-2-C2-metox i f eni1) acet i 1 o e CS) -2-metox i -2- C 2-mstox i -f enil) acet i 3. o § e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Indicam-se, nos exemplos, adiante, os compostos específicos da presente invenção, sendo os referidos compostos -fornecidos con juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o que constitui mais um dos aspectos da presente invenção. Um grupo de compostos que se exemplificam e, que se revestem de especial importância são os compostos descritos nos Exemplos 1-1.2, 19, 37-44, 47-48,. 50-52, 60-68 e 71-74; ou os seus sais f ar maceuticamente aceitáveis. Entre estes, os compostos descritos nos Exemplos 2, 3, 37-40, 52, 58, 60, 62, 71 e 73 ou os seus sais farmaceuticamsnte aceitáveis sâo os compostos preferencisis„
Os sais farmaceutiosmente aceitáveis e adequados, englobam, por exemplo sais de metais alcalinos Ctais como o sódio ou o potássio), sais de metais alcalino-terrosos Ctais como o cálcio ou magnésio) sais de amónio e sais de alumínio, e, sais com bases orgânicas que adquirem catiões fisiologicamente aceitáveis, tais como sais com metilamina, dimeti 1-amina, trimeti 1-amina, piperidina s morfolina.
Podem obter-se os compostos da presente invenção, de acordo com procedi mentos normalizados de química orgânica, já conhecidos para a produção de compostos estrutural mente análogos, como por exemplo os referidos no pedido de Patente Europeu, já anteriormente mencionado. Os referidos procedimentos são fornecidos, com mais um dos aspectos da presente invenção e encontram-se ilustrados pelos procedimentos nos quais os radicais R° e R3·, o anel benzênico, A, e os eventuais substituintes neste anel possuem quaisquer das significações anteriormente referidas,,
a) faz-se a ac ilação de C4-amino-2,6-dimetil-fenil-sulfoni1)nitrometana fazendo-o reagir com um ácido carboxílico de fórmula III ou com um agente de acilaçloqus dele derive, tal como um seu haleto ácido, uma azida, um anidrido ou um anidrido misto.
Quando se utiliza um ácido livre ds fórmula 111, efectua-ss, preferencialmente o processo, na presença ds um agente ds condensação adequado, como por exemplo, uma carbo-d i-i mi da, tal como 1,3-bic:iclo-hexil-carba~ ~di--1 mi da, 1 ,3-di-isopropi1-carbo-di-imida ou í-eti 1 -3- (3“d i meti 1 -ami no-propi 1) -carbo-di-i mieis, eventual mente em conjunto com um N-hidroxi-triazolo tal como í.-hidroxi-bsnzo-triazoio, num solvente ou diluente adequados, como, por exemplo, cloreto ds metileno ou dimeti1-formamida, a uma temperatura que oscile entre —20 s 35aC e, de preferência à temperatura ambiente ou próxima da mesma. Quando se utiliza, como agente de condensação l~etil-3-<3~dimetiI-amina~propil>-carbo-di-imi da, é conveniente utilizá-lo na forma de um hidro-halogeneto (como, por exemplo, um cloridrato) s, ds preferfncis, na presença de uma base'orgânica adequada, como por exemplo, trietil-amina»
Pode utilizar-se de modo conveniente o ácido de fórmula III, na forma dos seus sais de metais alcalinos, como por exemplo, o seu sal de litio, ds sódio ou de potássio., Nestes casos, utiliza-se um agente de condensação adequado tal como uma carbo-di-imida, eventual mente em conjunto com um N-hidroxi-triazolo, tal como anteriorments ss descreveu. No entanto, neste caso, quando se utiliza como agente de condensação um hidra.....halogenato de l-stil-3-í3-dimetil-amino—propi1)carbo-di-imida, não se torna necessária a adição de uma tosse orgânica.
Um derivado reactiva, particularmente adequado ds um ácido de fórmula 111, consiste por exemplo, num halogeneto ãcido do referido ácido, como por exemplo, o ácido clorídrico ou bromídrico (que se podem obter, por exemplo, fazendo reagir o ácido correspondente com um agente tal como cloreto de tionilo ou brometo de tionilo), um anidrido misto do referido ácido com um ácido alconoicoCCi-Czi.5 (tal como o ácido fórmico) ou um carbonato de hemi-alqui lo (Cs.-CU) (que se pode obter, por exemplo, fazendo reagir o referido ι
ãcido com, um halogeneto ds alcanoílo adequado ou com um cloro+ormato de alqui!. o CCi—C^.) (tal como cloroformato de isobutilo) ou uma azida do referido ácido (que se pode obter, por exemplo, fazendo reagir o referido ácido com uma difenil™fosfori1-azida e trieti1-amina ou a partir da hidrazida correspondente do referido ácido, que se faz reagir com um nitri to de alquilo tal como nitri to de t-butilo ou amilo, na presença de um ácido de fórmula XIX no processo da alínea a), encontra-se presente, por conveniência, uma base adequada tal como um carbonato metálico, por exemplo, um carbonato de potássio, sódio, lítio, cálcio, bário ou magnésio (entre os quais se dá preferência ao carbonato ds cálcio) ou uma base orgânica tal como trietilamina, N-meti1-morfolina, N-metil-piperidina ou 4-Cdimetil-amino)piridina, e, efectua-se a reacção num solvente ou diluente adequados, tal como dioxano, N, N-d i met i 1 -f or mami da ou cloreto de metileno e a uma temperatura entre, por exemplo, 0 e 40-C e, de um modo adequado à temperatura ambiente ou uma temperatura próxima a mesma» Quando se torna necessário um composto de fórmula X, na sua forma de isómero óptico, pode utilizar-ss, apropriadamente o ácido de fórmula XXX, ou o seu derivado reactivo, como uma única forma enantiomérica» composto de partida amino (4-amino-2,6-dimeti 1)-feni1-sulfoni1)nitrometano, pode ser processado, de acordo com qualquer um dos métodos gerais descritos no pedida de Patente Europeu, anteriormente referido, ou tal como se ilustra nos Exemplos que adiante se apresentam» Os ácidos carboxílicos, de partida, de fórmula XIX, sâo, em geral bem conhecidos e, em muitos casos, encontram-se comercialmente disponíveis» Como alternativa, podem obter-se de acordo com procedimentos já estabelecidos para análogos estruturais dos ácidos carboxί1icos, como por exemplo se indica nos Exemplos que se fornecem adiante»
b) Oxidação de um tio-éter de fórmula (IV)
Os agentes de oxidação adequados para esta reacção englobam qualquer dos agentes bem conhecidos na especialidade, para conversão dos grupos tio em grupos sulfanilo a que sejam compatíveis com a presença dos grupos acilo e metilo que também se encontram presentes como substituintes no anel benzénico» Assim, por exemplo, podem utilizar—se peróxido de hidrogénio, um perácido orgânico (como o ácido perbenzoico) ou um tetra-acetato de chumbo,, Como alternativa, pode empregar-se, um periodato de metal alcalino (tal como mstaperioclato de sódio) , um persulfato (tal como mono-per sul -fato de potássio), ou oxigénio gasoso na presença de um agente catalítico, tal como platina» Efectua—se, preferencialmente a oxidação num solvente ou diluentes convencionais adequados para este tipo de oxidação, como por exemplo em ácido acético ou propiónico, e a uma temperatura entre, geral mente, por exemplo 0 s 80°C»
Em determinados casos, o derivado sulfóxido correspondente do tio-éter de fórmula IV pode ser formado como um intermediária isolável» 0 processo da presente invenção também engloba a oxidação do referido intermediário sulfóxido numa sulfona de fórmula I, por exemplo, fazendo-o reagir com um permanganato de metal alcalino (tal como permanganato de potássio) num solvente adequado tal como ácido acético e a uma temperatura entre, por exemplo, 20 e 80ôC»
Podem obter—ss os tio-éteres, de partida de fórmula IV, de acordo c,_mp procedi mentos convencionais de química orgânica, como por exemplo, a partir de sal de sódio ou de potássio do tiofenol correspondente de fórmula V, convertendo-o no ácido tio-acético correspondente, ds fórmula VI (ou num seu éster alqui 1 o(C·*-^) , tal como um éster matílico ou etílico)), por reacção com ácido cloro-acético ou bromo-acético (ou um ser éster de alquilo(Ci-CU), na presença ds uma base adequada» Faz—se, então, reagir o ácido
VI (ou um seu éster de alquilo(Cj......C<&)de metal alcalino, por exemplo, nitrato ds propilo e buti1-1ítio, para se obter um sal ds metal alcalino do ácido 2-nitro-acético correspondente, ds fórmula VII (ou do seu éster ds alqui lo (Ci-Ch,.) ) » Os ácidos de fórmula VII, são instáveis e facilmente dsscarboxi1ávsis e, a
acidificação do sal ds metal alcalino ds um ácido ds fórmula VII permite o isolamento do tio-éter, de fórmula IV. Um éster de um ácido de fórmula VII, pode ser hidrolizado, utilizando, por exemplo uma base aquosa, no ácido ds fórmula VII s, depois acidificado para se produzir o tio-éter ds fórmula IV.
Podem obter-se, de modo conveniente, os tio-fenóis de fórmula V, por n-acilação de 4-amino-2,6-dimeti 1-benzsno-tiol, utilizando um procedimento análogo ao da •alínea a) antecedente. Pode obter—se o próprio 4-amino-2,ê--dimsti I-benseno-tiol, por exemplo por reacção de 3,5-dimeti 1ani1ina com tiocianogénio (gerado in si tu a partir ds tiocianato de chumba (II) s ds bromo em acetato cie metilo) ou com tiocianato de cobre (IIí para se obter isotiocianato de 4-amino-2,o-dimeti1-feni1 o, que depois ss reduz, por exemplo, com boroidreto de sódio em etanol para se obter o tiol pretendi do.
c) Reacção de um sal de metal alcalino do ácido 4-N-aeil-amino 2,6-dimeti 1-benzeno-sulf ínico, de f órmula VIII com nitrometano s íodo, na presença ds um alcóxido(0,.-C&5 de metal alcalino, tal como t-butóxido de potássio o u m e t ó x i d o d e s ô d i o „
Efectua-se a reacção, ds prsfsr§ncia, na presença de um solvente polar adequado, como por exemplo, 1,3-dimeti 1-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(ίH)-pirimidinona (DMPlí) ou N,N~dimetil.....formamida (que é ou N-meti1-2-pirrolidona s a uma temperatura p r ef er en. c i a 1) , compre endida entre, por exemplo.
20° C conveni en temente, aprox :L madamente 0° C. Encontra-se, geral mente, presente nitrometano em excesso.
Pode obter-se o sal de metal alcalino, dfe partida, por exemplo, a partir do ácido sulfínico correspondente, de fórmula VIII, fazendo-o reagir com o hidróxido ou o alcóxido(Cx-C^) de metal alcalino adequado, tal como metóxido ou etóxido de sódio ou de potássio. Pode obter-se o ácido sulfínico, fazendo reagir 3,5-dimeti1-ani1ina com o
(I ácido fenil-acético adequado, de fórmula III (ou com um seu derivado reactivo, como por· exemplo, um cloreto, um brometo ou um anidrido) sob condições análogas às utilizadas no processo de acilação a) anterior, para se obter a N-aci1-3,5-dimeti 1-anilina correspondente» Efectua-se, geral mente a aoilação, com um excesso da agente de acilação, na presença de uma base tal como trietil-amina, num solvente ou diluente adequados, tal como éter t-buti1-meti 1ico ou tetra-hidro-furano e a uma temperatura de, por exemplo, 10 a 40'-'C e, convenisntemente, á temperatura ambiente ou. próximo da mesma. A N-aci 1-3,5-dimeti 1 -·· -anilina e então cloro-sulfonada, fazendo-a reagir com ácido cloro-sulfónico para se obter cloreto de (4-N-acilamino-2,6--di meti 1-fsni 1) sulf oni lo, que se reduz, ulteriormente, por exemplo, com um sulfeto adequado Çtal como sulfeto de sódio), na presença ds um tampão adequado (tal como hidrogeno-carbonato de sódio) a uma temperatura de, por exemplo, 60 a 90°C, para se obter o ácido (4-N-aci1amino-2,6-dimeti 1-feni1)sulfínico.
C o m o a 3. t e r n a t i v a, t a m b é m s e pi o d e ob t er o clor et o d e su1f oni1 ο, ρ or ex emp1 o, ap ar tir d o isotiocianato de 4-N-acilamino-2,6-dimeti 1-feniΙο, por reacção com cloro em água, utilizando condições análogas às descritas por Johnson e outros em J. Amer. Chem. Soc·, , 1939, 61, 2548. Pode obter-se o próprio isotiocianato, por exemplo, fazendo reagir a 3,5-dimetil-N-acil-anilina adequada com tiocianogénio (gerada in si tu a partir de tiocianato de chumbo (II) e de bromo em acetato de metilo) ou de tiocianato de cobre (11) em acetato de metilo ou de etilo.
Sempre que se torne necessário um sal farmaceuticamente aceitável, pode fazer-se reagir um composto ds fórmula I com uma base adequada, que possua um catião fisiologicamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmaceuticamente que incorpora um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.
As composições da presente invenção
podem apresentar—se sob diversas íormas convencionai<s„ Deste modo, podem apresentar-se numa -forma adequada para utilização por via oral (como por exemplo, comprimidas, rebuçadas, cápsulas de gelatinas dura ou mole, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires) , para utilização tópica (por exemplo sob a -forma ds cremes, unguentos, geles ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parenteral (por exemplo, como soluções estsri1izadas aquosas ou oleosas para administração dossada por- via intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular) ou na -forma de supositórios para administração doseada, por via rectal.
Podem obter-se as composições da presente invenção, de acordo com procedi mentas convencionais, utilizando excipientes farmacSuticos convenci onai s, bem conhecidos na especial idade. Deste modo, as composições que se pretendam administrar por via oral, podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes e, podem apresentar-se na -forma de cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente activo se encontra misturado com um diluente sólido e inerte, como por exemplo, carbonato de cálcio, · -fosfato ds cálcio ou caulino. As composições para utilização por via oral podem também apresentar—se na forma de cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente activo se encontra misturado com ãgua ou com um óleo, como por exemplo óleo araquidónico, parafina liquida ou szsi te.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e adequadas para utilização na formulação de comprimidos, englobam, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato ds sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e de desintegração tais como amido ds milho ou ácido algínicop agentes ds ligação tais como gelatina ou amido5 agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talcop agentes conservantes tais como ]3-hidroxi-benzoato ds etilo ou de propilo e, agentes anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações na
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•forma de comprimidas podem não possuir qualquer revestimento, ou podem ser revestidas quer para modificar a sua desintegração a subsequente absorção do gastrointestinal, ou para aparência, uti1izando-se em ingrediente activo no tracto melhorar a sua estabilidade e/ou qual quer dos casos agentes de bem conhecidos na revestimento e procedimentos convencionais, especial idade.
As suspensões aquosas conterão, •forma de finas geral mente, partículas, tais como o ingrediente activo numa conjuntamente com um ou mais agentes de suspensão, carboxi meti 1-celulose ds sódio, meti 1--celulose, hidro-propi 1 -meti 1-cel ul ose, al ginato de sódio, pol i vi ni 1 -pirrolidona, goma alcantira e goma de acácia? agentes de dispersão ou agentes humectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (como por exemplo, estearato de poli-oxi-etileno) ou produtos de condensação ds óxido ds etileno com alcôois alifáticos de cadeia longa, como por exemplo hepta-deca-sti1enoxi-cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidas gordos e de um hexital tal como mono-oleato de poli-oxi-eti1eno-sorbitol, ou produtos ds condensação de óxido ds etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexital, como por exemplo, mono-oleato de poli-eti1eno-sorbitano. As suspensões aquosas também conterão tipicamente um ou mais agentes de conservação (tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou propilo, anti-oxidantes (tais como o ácido ascórbico) agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser formuladas, efectuando a suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (tal como óleo araquidónico, azeite, óleo de sésamo ou óleo de cSco) ou em óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tal como cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes, tais como referidos anteriormente e os agentes aromatizantes, podem ser adicionados
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para proporcionar um saber agradável à preparação oral. Estas composições devem ser protegidas mediante a adição ds um agente anti-oxidante, tal como o ácido ascórbico.
Os pós e os grânulos dispersíveis, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa, mediante a adição ds água, contêm, geral mente, o ingrediente activo conjuntamente com um agente de dispersão ou humectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou humectantes e os agentes da suspensão encontram-se exemplificados pelos já anteriormente mencionados. Também se podem encontrar presentes excipi entes adicionais tais como agentes edulcorantss, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção, também podem apresentar-se sob a forma de emulsões óleo-am-água. A fase oleosa pode consistir num óleo vegetal, tal como azeite ou óleo araquidónico, ou num óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou numa mistura dos mesmos.
Os agentes emul sionant.es adequados podem consistir, por exemplo, em gomas naturais, tal como a goma de acácia, ou goma alcantira, fosfatidos naturais, tais como semente de soja, lecitina ou em ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (como'por exemplo, mono-oleato de sorbitano) e produtos ds condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como poii-mono-oleato de oxi-etileno-sorbitano» As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromaticantes e conservantes.
□s xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como o glicerol, o propileno-glicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose s também podem conter um agente demulcente, conservante, aromaticante e/ou corante.
Ãs composições farmacêuticas também podem apresentar-se na forma ds suspensões esteriliçadas, aquosas ou oleosas injectáveis, que podem ser formuladas de sccrdci com procedi mentos conhecidos, utilizando um mais agentes
StSSftwnjJwiv-z'»*’—' de dispersão ou humectantes e agentes de suspensão adequados, que já foram anteriormente mencionados. Uma preparação esterilizada injectável também pode consistir numa solução ou suspensão esterilizada injectável num diluente ou solvente aceitável do ponto de vista parenteral3 como por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol»
Podem preparar-se as -formulações para supositórios, misturando o ingrediente activo com um excipiente adequado não irritável que ss conserva no estado sólido à temperatura normal , mas que se liquefaz à temperatura rectal e que, por esse motivo se -fundirá no recto para libertar o fârmaco» Os excipientes adequados englobam, por exemplo, manteiga de cacau, poli-eti1eno-glicóis»
As -formulações para utilização tópica, tais como os cremes, os unguentos, os geles e as soluções os suspensões aquosas ou oleosas, podam geral mente obter-se, -formulando um ingrediente activo com veículo ou diluente convencional aceitável do ponto de vista tópico, utilizando procedimentos bem conhecidos na especialidade» As •formulações tópicas para administração ocular· apresentar-se-ão, gerai mente, na -forma de unguentos, geles ou soluções esfsri1 içadas tamponadas a um pH aceitável do ponto ds vista oftalmológico, como por exemplo a um pH entre 7,0 e 7,6»
A quantidade de ingrediente activo que se combina com um ou mais excipi entes para se produzir uma •forma ds dosagem única variará necessariamante com o hospedeiro que se pretende tratar e, sm particular, com a via de administração» Considera-se, por exemplo, que uma -formulação para administração oral a seres humanos conterá, geral mente, por exemolo entre 0,5 mg a i g de ingrediente activo misturada com uma quantidade adequada s conveniente de excipi entes qua poderá variar entre cerca de 5 a cerca de 98 por cento do peso da totalidade da composição» As -formas de dosagem unitárias conterão, regra geral, aproximadamente 1 mg a 500 mg do i ngerdiente acti vo»
Tal como afirmou anteriormente, os . compostos da presente invenção inibem a enzima aldose-reducíase
e, deste modo são valiosos, por· exemplo, no tratamento de doenças ou de situações que são originadas por quantidades excessivas de produtos tais como o sorbitol formado no organismo por processos catalisados pela enzima aldose~reduc tase„
A propriedade de inibir a enzima aldose-reductase in vivo pode ser demonstrada, ds acordo com o seguinte teste laboratorial normalizado?
Tornaram-se di abéticas ratazanas (tal como se demonstrou pela presença de glicosuria grave) administrando-lhes doses de estreptozctocina» Seguidamsnte, administraram-se aos animais, diáriamente, o composto de ensaio, durante um, dois ou cinco dias. Sacrificaram-se, então, os animais Ξ.....6 horas após a dose final e removeram-se os cristal inos e/ou os nervos ciáticos» Apôs um procedimento normalizado, determinaram-se os níveis de sorbitol residual em cada um dos tecidos, por cromatografia liquida gasosa, após con versão dos der i vados ds pol i -tr i met i 1 —si I i 3. i cos» Deste modo, pode demonstrar-se a inibição da aldose-reductase in vivo, por comparação dos níveis de sorbitol residual nos tecidos provenientes do grupo de ratazanas diabéticas, às quais se administraram doses do composto de ensaio, com níveis do -grupo de ratazanas diabéticas às quais não se administrou qualquer dose do composto de ensaio e com os níveis do grupo ds r a t a z a n a s η o r m a i s„
Numa variante do teste anterior, administrarasi-se doses do composto de ensaio a ratazanas diabéticas, consistindo a referida dose numa dose oral fixa, que se administrou durante cinco dias, ao fim dos quais e, seis horas apôs a administração da dose final, se sacrificaram as ratazanas, s se calculou a redução do nível de sorbitol dos nervos ciáticos, por comparação com os níveis de sorbitol relativo aos animais de controlo»
Pode também demonstrar-ss a capacidade de inibir a enzima aldose-reductase, in vitro» Para isso, ds acordo com um procedimento normalizado, isolou-se a al dose-reductase parcialmente purificada, da scor-da com um
determinado método, a partir de cristalinos de bovino» Pode determinar-ss a percentagem de inibição da capacidade do enzima in__vitro para catalisar a redução de al doses em alcóois poli-hídricos e, especialmente, para reduzir a glicose em sorbitol, originada pelo composto de ensaio, utilizando métodos espectrofotométricos normalizados»
De um modo geral, a maioria dos compostos da presente invenção, apresentaram uma redução significativa nos níveis de sorbitol dos nervos ciáticos a uma dose de 5 mg/Kg ou inferiores num dos anteriores ensaios in vivo, con .juntamente com uma CISO nos anteriores ensaios in vitro na ordem de 10-®m a 10“TM. A título ilustrativo refere-se que o composto do Exemplo 1 produz uma redução ds 83% nos níveis de sorbitol do nervo ciático, após 5 doses diárias orais ds 3mg/Kg e apresentou uma Cl»* ds 1.1,8 x
Admínistrar-se-à, em primeiro lugar um composto de fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) por via sistémica (geralmente por via oral) a um animal ds sangue quente para se produzir um efeito terapêutico ou profiláctico mediado pela inibição da enzima aldoss.....reductase, por exemplo numa dose diária entre 1 e 40 mg/Kg»
Pensa-se que ao Homem deverá ser administrada uma dose diária total de, por exemplo i5 a 800 mg, por indivíduo, dividida se necessário ao longo do dia» Mo entanto, a quantidade precisa de composto administrado variará, como é obvio com alguns factores, como por exemplo, idade e sexo do paciente, gravidade e extensão da situação que se pretende tratar»
Pode também administrar-se topicamente um composto da formula I (ou um seu sal •farmaceuticamente aceitável), por exemplo, por administração tópica directa no tecido ou orgão no qual se torna necessária a inibição da enzima, como por exemplo, nos olhos» A quantidade precisa do composto administrado dependerá, necessariamente da formulação utilizada» Deste modo, quando se administra, por exemplo, uma solução, utiliza-se, geralmente uma concentração do composto superior a 0,01%, em peso. De modo idêntico, quando se utiliza um unguento, utiliza-se geralmente uma concentração
do composto, superior a 2%, em peso. Podem administrar-se as formulações tópicas de um composto de -fórmula X (ou de um seu sal farmaceutícamente aceitável) nos olhos ds um animal, por exemplo do Homem ou do cão, que necessitem ds tratamento e/ou prevenção de cataratas ou retinopatia ds origem diabética, de um modo convencional, utilizando, por exemplo, uma formulação tópica em gotas ou para lavar os olhos.
Pode administrar-se convenientemente, um composto da presente invenção, simultãneamente ou quase em simultâneo que outros agentes (um ou mais) que se saibam ser úteis no tratamento de diabetes ou da galactosemia, como por exemplo, um agente hipoglicêmico tal como talbutamida, clorpropamida ou glibenclamida. Qualquer destes agentes (um ou mais) pode encontrar-se presente, por conveniência como ingrediente activo adicional, numa composição, ds acordo com a presente invenção»
Embora se espere que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento ou profilaxia de doenças e situações de seres humanos e animais, originadas, pelo menos em parte, pelos elevados niveis de sorbitol nos tecidos, podem, também utilizar—se sempre que necessário, para inibir a enzima designada por aldose-reductase quer in vitro (por exemplo,durante um programa de pesquisa que visa descobrir outros agentes terapêuticos) quer in vivo (por exemplo, nas plantas, quando se pretende modificar o seu desenvolvimento, afectando o metabolismo/uti1ização das aldoses)
Seguidamente, ilustrar-se-a a presente invenção através dos seguintes exemplos não limitativos, nos quais, salvo indicação em contrários
i) Os solventes são removidos por evaporação rotativa sob vácuo, com uma temperatura de banho de 40-502.Cp ii) Todas as operações são efectuadas á temperatura ambiente, isto é, entre Í8~26°C§ iii) Efectua—se a cromatografia em coluna e a cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica (Merck Art«7736) & a cromatografia liquida a pressão média ÍCLPM) sobre
silica (Merck Art»9385), sendo ambos os materiais adquiríveis na E»Merck e Cc», Darmstadt, West Bermany;
iv) Todos os produtos finais foram caracterizados por microanálíse e espectroscopia de RMN;
v) Os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo e não correspondem necessariamente aos máximos; atingíveis pelo desenvolvimento de um processa cu:L dadoso»
EXEMPLO 1
Adicionou-se cloreto de fenil-acetilc <l,Í6g, 7,5mM) a uma suspensão agitada ds carbonato de cálcio (1,0 g, 10,OmM) e <4-amino-2,6-dimetil-fenil-sulfoni1)nitrometano (1,22 g, 5,0 mM) em tetra-hidrofurano seco (THF; 20 mL) „ Agitou-se a mistura durante 16 horas, período de tempo durante o qual se libertou, lentamente, o dióxido de carbono» Adicionou-se, então etanol <1,0 mL) e agitou-se a mistura durante mais uma hora para se decompôr o excesso cis cloreto de fenil-acetilo» Adicionou-se, depois, acetato de etilo (lOOmL) e removeu-se o material insolúvel por filtração» Lavou-se o filtrada em primeiro lugar, com agua (50 mL) contendo ácido clorídrico 2M (2,0 mL) e, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio <2 X 40 mL) s, secou-se CMgSCU)» Evaparou-se o solvente e o residuo recristalizou a partir de acetato de etilo» Lavou-se o sólido obtido com éter e secou-se ao ar livre para se obter C2,6-dimeti1-4-(fenil—acetamido)feni1-sulfoni13nitromstano sob a forma ds cristais brancos, que possuíam um p„f„ de 158-159°C e com um rendimento ds 45% apôs recristalização a partir de etanol; microanálise§ encontrados C, 56,7; H, 5,Os N, 8,0%; Βχ^Ηι^Ν^Οβδ calculados C, 56,4s H, 5,0; N, 7,7%,
Pode obter.....se o derivado amino, de partida, do seguinte modos
1) Faz-se reagir N-acsti1-3,5-dimeti1-ani1ina (obtida na forma de um sólida, 138°C, por acetilação ds 3,520
dimetiI-anilina) com ácido cloro-sulfónico em excesso, a 60°C, utilizando um procedimento análogo ao descrito em Organic Synthesis, Col1» Mol. £, página 85, para se obter cloreto de 4-acetami do-2,6-tíi meti 1 -bens eno-sulfonilo, na forma de um sólido (análises por cromatograf ia de acmada fina (CCF) s Rfâ ca. 0,27 (S:i.Oas acetato da etilo/hexano, is 1, v/v) com um rendimento aproximado ds 96%, que ss utilizou sem secagem ou car ac t er i z a ç ão
2) Adicionou-se o cloreto de sulfonilo anterior (10,95g, 50 mmol) progressivamente a uma solução vigorosamente agitada de bicabornato ds sódio (8,4 g, 100 mmol.) e sulfeto de sódio anidro (12 g, 95 mmol 5 em água (50 mL.) a 70.....80° C» Manteve.....se a temperatura a 70-80°C, por aquecimento intermitente. Quando a adição se encontrava completa, aqueceu-se s agitou-se a mistura, a 70-80°C, durante mais uma hora» Deixou-se, então arrefecer a mistura até á temperatura ambiente durante 4 horas e, acidificou-se com ácido clorídrico 2M» Recolheu-se ao ar livre e obteve-se ácido 4-acetamido-2,6~dimetil-benzeno-sulf-ínico, na forma de um sólido, com uín rendimento aproximado de 80%; TLCs Rfê 0,02 (sílicas etilo).. Converteu-se este ácido no seu sal adicionando-o a uma solução equivalente) sm metanol e, resultante» Utilizou-se o sal de sódio sem purificação ou caracterização» acetato ds ds sódio, de metóxido de sódio íl evaporando a solução
3) Adicionou-se nitrometano (6,72 mL, 124 mM) a uma solução agitada de metóxido ds sódio C3,01 g, 55,8 mM) sm N,N-dimeti 1-formamida (DMFs 250 mi_) , arrefeceu-se para 0°C, num banho de gelo» Quando a adição se encontrava completa, prolongou-se a agitação durante um período de mais 30 minutos a 0°C» Adicionou-se, então, sal de sódio do acido 4-acetamido-2,6-dimeti1-benzeno-sulf ínico seguida imediatamente de iodo (7,2 (11,59 g, 56 mmol), ·|
- -ί' V
g, 28,3 mmol).. Agitou-se a mistura durante 16 horas e deixou-se atingir a temperatura ambiente» Adicionou-se, então, uma solução aquosa concentrada de sul-feto ds sódio, para descolorar, parcialmente a mistura de reacção, que se colou mais tarde am água (cerca de i litro) e se acidificou com ácido clorídrico 2M» Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo» Lavarsm-ss os extractos combinados com água, depois com solução salina e, s e c a r a m—s e (M g S 0 4.) . r g m o y g u—3 g o 3. o 3. y -% n t e ρ o r evaporação e purificou-se o resíduo por cromatográfia líquida à média pressão (CLMP), sobre sílica, e eluiu-se com uma mistura de acetato/hexano Cis10, v/v, acréscimo gradual para Ís5, v/v) para se obter (4-acetamido-2,6-dimetil-feni1-sulfoni1)nitrometano, na forma de um sólido, p»f» 179-180°C (purificado por trituração com metanol) com rendimento de 21%; RMN (d^-DMSO, 200MHz)s 2,08<3K, s)5 2,54C6H, s), 6,42(2H, s), 7,51(2H, s), 10,26(ÍH, s) 5 micrcanálisss encontrados C,46,2?, H,5,õs Ns9,7%§ calculados C,46,i5§ H,4,9; N,9,8%»
4) Ad i cicnou-ss (4-acetamido-2,6-d imeti1—fen i1 sulf on i1)nitrometano (11,5 g, 40 mM), ds uma só vez a uma mistura em ebulição ds ácido clorídrico concentrado (22 mL), ãgua (110 mL) s etanol (45 mL)» Agitou-se a mistura até à temperatura de refluxo, até se obter uma solução límpida (cerca de 20 minutos) s, depois, durante mais 10 minutos» Verteu-se então a mistura ds reacção quente numa solução saturada ds bicarbonato ds sódio, excesso, arrefecida em gelo» Extraíu-se a mistura aquosa com acetato ds etilo» Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (MgSCU) e solvente por evaporação para se obter -dimeti1-feni1-sulfoni1)ni trometano, na sólido, p» f» 132-133°C (após recristalização a partir de etanol) com um rendimento de 73%; RMNCd^-DMSO, 200MHz)s 2,39(ôH, s), 6,19(4H, s), 6,35(2H, s)§ microanálises encontrados C,44,5; H,4,9; N,li,6%;
removeu-se o
C4-amino-2,6forma de um
C^HiaNjaOzi.S necessitas C,44,3; H,4,9§ N,ll,5%.
Exempl os 2--59 ao descrito no Exemplo 1, adequadο, ρcdem obter-se
-sul -Foni 13 ni irometanos
Utilizando um procedimento idêntico mas utilizando o cloreto de acilo os C4~N~acil-á.?ino-2,6-d lmeti 1—Feni 1da presente invenção, que se seguem8
í 1 J Exemplo r............. .............................. □rupo N-aci1o ........................................................................................................................................................................... τ 1 , p„f= j j C°C3 : ι......................5 recrist» solvente ís) ----1 rendi, CK3 j ...............I
i J.......... I 2 C2,4,6-trifenil~Feni 13 aceti lo Γ 1 |203-204j EtOH 1 =‘z! *
| 3 (2-msti 1 “feni 1) aceti 1 o ,188-190j BtdD 89 j
j 4 C2-f 1 uoro-feni 13 aceti 1 o j183-184] 84 j
j 5 C2-cloro—f eni1)aceti1o ,188-190] Et-dO 80 j
, 6 (2-metoxi—Feni13acetilo 1- CA-cloro-feni 13 -í-ciclo-propano- |14O-142J ι I EtOH 28 j 1
carbonilo 1150-151| EtOH 68 [
, 8 1- Cf eni 1 3 -l-ciclo-propano-car-boni lo j 127—128, Et -sO/Hex ano 69 ,
1 9 C4-etox i--Feni13aceti1o ,124-126JEtaO/Hsxano 78 j
j 10 CR 5 S> -2 Cf eni 13 propi oni 3, o j 175-176] EtOH 71 ,
1 11 C4~-mstox i -feni 13 aceti 3. o ! 182- 1S3, EtÍSq 99 !
1 12 CR, S3 -benzo-ci cl o-butano-oar-boni 1 o ,193-194, EtOH 80 ]
j 13 C2-bromo-feni 13 -aceti lo 1188-190] EtOH 79 |
j 14 C2-nitro-f eni13acetiIo j218-220! 46 [
j 15 2- (4-clcro··-·feni 13 -2-meti 1-propioni lo J197-198] Et^ 75 ,
| 16 C 4-metoxi-3-met i1 —f eni1}aceti1o 1143-144, EtOH/Hsaxano 69 ,
i 1? 1 18 C3-fluoro-feni13 aceti1o CR 5 S) -2~metox i -2- (2-f 1 uoro- |139-141j I Et-fj 73 , I
fenil3acetilo [154-155| Tolueno 35 [
I 19 C2~triflucro-msti1-feni13acetilo ,194-196] Efc^ 79 ]
j 20 C3,4~difluoro-feni13acetilo jl£X>~i82] 4=0 82 i
| 21 L C2,6“dicloro-fenil3acetilo ,210-212] Et q .1...............„1............................ 75 1 _____________________i
1 i jExemplo I .............. Srupo íM-acilo ................................................................................................................... p.f. C°C) .................................... -------------- —r recrist. | solvanteCs) ΐ ..........................................................ι —.....1 rendim.j C%) j ..................................!
i | 22 (4-trif luoro-msti l-4eni 1) aceti Io 182-163 s Et^ j 1 38 |
| 23 C4-cXcro-f eni1)acetilo 190-191 EtdD j 96 !
| 24 (3-ísíati 1—f eni 1) aceti 1 o 168-170 EtaP j 63 j
] 25 C3-metoxi-feni 1) aceti lo 140-142 Eta-i | 28 j
I 26 1-4 eni1-ciclo-pentano-carboni1o 119-120 EtOH j 35 ]
[ 27 1- <4-mstoxi~4eni 1) ciclo-propano- ΐ 1
carboniio 178-179 EtOH | 52 |
| 28 C2,naf ti1) aceti1o 174-175 Etjj/Hexano j 53 |
j 29 CR,,8) -1- C4-cloro~feni 1) —ciclo- ! í
foutanc-carboni 1 o 147-148 EtOH | 36 {
| 30 C1-nafti1)acetilo 213-2141 EtOH/Et^ j 56 |
| 31 (2-meti1-6-ni tro-4eni1)aceti1o 205-207 75
{ 32 <4—f Iuoro-feni1)aceti1o 161-162 Et_j3/hfexano j 90 |
j 33 (3,2-di cloro-feni1)aceti1o 199-200 EtOH j 60 j
1 34 C2,4~d i cl or o-4 en i 1) acet i 1 o 190-192JEtOAc/Hexano| 69 |
j 35 CR,S) -2- (4-i sobuti 1 —Feni 1) -propi oni 1 o 116-118 t^sQ/Hexano J 23» {
| 36 (R) -3,3,,3-tri f 1 ua~o-2-mstox i - I í
-2—Feni1-propioniIo 106-108 MeQH/H^) | 60 j
| 37 CS) -35 3,3-tr i f 1 uai-o-S-nietox i - i ί
™2™Fsni1-propi oni1o 110-112 í MaOH/!-t~o | 66 |
| 28 ; CR,S)-2-metoxi-2-(2-meti 1 -fenil) 1 í
acetilo 176-177 EtOAc | 87 j
I 39 CS) -2~-metaxi~2-~f eni 1-aceti lo 138-140 EtOAc | 75 |
| 40 (R,S)-i,2,3,4-tstra-hidro-í-naFtoilo 120-4.22 | EtOAc | /5 |
i 41 ! CR)-2-metaxi-2-fenil-acetilo 140-141 | EtOAc/Et^ I 64 í
[ 42 CR, S) ~2-~metox i -2-f eni 1 -aceti 1 o 169-170 EtOAc/Hexano| 73 |
! 43 | CR5S)-2-C2™cloro-fenil )~2~ffletaxi~ i í
—aceti lo 171-172 Tolueno j 76 |
] 44 | (R,S)-2-(2^1oro-fenil>-2- I í
ίisopropox i-aceti1o ISO—181 HsOH I 10 j
j 45 3-i ndeni1-carboni1o 222-224 1 HsOH | 4 j
| 46 ! CR,S)-1-i dani1-carboni1o 181-183 í EtOAc | i L 9 j _ _______ΐ
Grupo IM-acilo
p.f. jrecrist» |rendim» C°C) j sol vente Cs) I C%)
SExemplo i
4S
53 59 | CR,S5 --2- (3-f 1 uoro™2--meti 1 —feni 1) j-2-metoxi-ae.etilo |CR,S)-2-(2,6-di fIuorc—feni1)|-2-metox i-aceti1o 1(2,6~dif1uoro-feni1)aceti1o j C i-isacramani1)carbonilo |CR,S)-2-oi ano-2-·-Cfsni1)propi oni1o |CR, S)-2-metox i-2-(2-metoxi-feni1)jacetilo | CR,S) -2- C2,3-dif 1 uoro-feni 1) -2|metoxi-aceti1o | CS>-2“fsnil~propiortilo jCR)-2—feni1-propi oni1o I CR9S5--2-C2-metil-feiiil)proFiionilo I(R,S)-2-“fenil-butinilo j CR,S)~2“et.oxi-2-fmil~acetilo | CR,S)-2-etoxi-2-C2-msfcil-fenil){acetilo ; 174-176} ί I i165-19?| 1195-197!
Efc^j
Etj3
Et^ |162-163|EtOAc/Hexanoj |120-121i Tolueno | ί ί l
1177-178} Et,p j i I I j 132-133 } Et._p/Hsxana j 1133-134 |Et^/Hsxano j 1137-138 ] Et-gp/Hexano j 1142-1431 Et^/Haxano j j 140-141 (Et^/Hexano | ! X35--13SC Et^j ί ò7 |172-173} „,J____________L
Notas g
1» Utilizaram-se as abreviaturas que se seguem para os solventess LtfflO = éter? EtOH -· etanol § EtOA - acetato de etilo? MeOH = metanol? Hap = água,.
2. Sempre que se indica éter ou uma mistura de éter/hexano como solvente(s), esteCs) foi Cforam) utilizado(s) mais para solidificar o produto de reacção inicial mente isolado do que para se efectuar a recristalização.
3. ® Purificou-se, em primeiro lugar. o produto de reacção por cromatografia ultra-rápida sobre sílica utilizando como eluente, dicloro-metano.
(I
Podem obter-se os cloretos de acilo, de partida, utilizando um procedimento convencional, a partir dos ácidos correspondentes, que são bem conhecidos e na maioria dos casos se encontram comercialmente disponíveis» No entanto, os ácidos destinados a utilização nos Exemplos 38, 43, 47, 48, 52, 58 e 5? obtêm-se, de acordo com o procedi mento genérico descrito por Resve e outros, em Synthesis, 1971, página 133, s que consiste em fazer reagir o benzaldeído adequado com promofórmio, hidróxido de potássio s um excesso de metanol Ccom excepção de Exemplo 44, em que se utiliza 2-propanol e para os Exemplos 58 ε 59 sm que ss utiliza etanol), entre cerca de 0 e 5°C„ Obteve-se o ácido utilizado no Exemplo 46, ds scorcio com o procedimento descrito em Synthesis, 1937, 845» 0 ácido que se utilizou no Exemplo 50 foi obtido, de acordo com o procedimento descrito em Arch» Pharm., 1966, 299, 931 e o que se utilizou no Exemplo 51, foi obtido de acordo com o procedimento descrito em Arch»_Pharm» 1972, 505,54»
Ilustra-se a preparação de cloretos de acilo, através da preparação de cloreto de <R,S)-2~metoxi~2-Cf en i13 ac etiI o, c onf or me se segues
Adicionou-se cloreto de oxalilo (2,2 mL, 25 mM) a uma solução agitada de ácido <R,S)-2~metoxi-2- CfeniI)acetilo (3,22 g, 20 mM) em dicloro.....metano CIO mL) »
Adicionou-se Ν,Ν-dimeti1-formamida seca Cl gota) para catalizar a reacção e, agitou-se a mistura durante 16 horas» Removeu-se o solvente por evaporação, para se produzir cloreto de CR,S)~2-metoxi-2-(feniI)acetilo, sob a forma ds um óleo amarelo pálido que se utilizou sem posterior purificação»
Exempl o 60
Adi cionou-se, progressivamente, ácido 3-cloro-perbenzóico (55-60%? 1,0 g, 2,9 mM), a uma solução de (2,6-dimeti1-4-C2-(2-meti1-feni1)-acetamida3feniI~ -tio) ni trometano (A) (0,5 g, 1,45 mmol ) em clorofórmio (25 mL) . à temperatura ambiente» Aqueceu-se a mistura até á temperatura
ds refluxo, durante 2 horas s deixou-se, depois, arrefecer»
Removeu.....ss o precipitado de ácido 3-clorobensóico por filtração» Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de mstafoissulfeto de sódio (2 x 50 mL)» Secou-se a fase orgânica CMgSOzi.) e removeu-se o solvente por evaporação» Purificou-se o sólido de cor creme obtido por cromatografia sobre gel ds sílica s eluiu-se com acetato ds etilo/hexano (0™ 20%, v/v) para se obter <2,6-dimsti1-4-C2-(2-meti1 -feni1)acetamidolfeniI-sulfonil)nitrometano, na forma da um sólido de cor creme, p„f„ 188-190°C (p»f„ 196-190°C após rscristalização a partir de éter), com um rendimento de 55%g RMN (200MHz, d^-DMSO)s 2,29Cs, 3H) , 2,55(s, 6H), 3,3í(s, 2H) , 6,44(s, 2H) , 7,l-7,5(m, 4H) ,
7,52Cs, 2H), 10,5(s, ÍH)„
Pode obter-se o derivado fenil-tio, de partida, do seguinte modos
i) Adicionou-se, progressivamente, boroidreto ds sódio (2,5 g, 66 mM) a uma suspensão arrefecida em gelo de t i oc ianato ds 2,6™di met i1-4-l 2-(2-met i1-fen il)~
-acetamido3feni1 o (B) (5,0 g, 16 mi'1) em etanol (100 mL) e dimetoxi-etano ClOOmL)» Decorridas 2 horas, adicionou-se água (200 mL) à solução amarelo.....límpido, lavaram.....ss os extractos combinados com água, depois com solução saturada de cloreto de sódio e secaram-ss CMgSCU)„ Removeu-se o solvente por evaporação para se obter 2,6-dimeti1-4-E2-(2-meti1-feni1)acetami dolbenzeno-tiol na forma de um sólido de cor creme (4,89 g) que se utilizou sem póster i or car ac ter i z ação » ii) Adicionou-se o tiol anterior (4,89 g, 17,16 mM) a uma solução agitada de hidróxido ds sódio (1,4 g, 35 mM) em água (50 mL) sob atmosfera ds oxigénio» Decorridos 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, nitrometano (0,93 mL., 17,2 mmol)» Ar ref eceu-ss a mistura utilizando um banho de galo s, após 10 minutos, adicionou-se, progressivamente, uma solução ds ferrocianeto ds potássio (5,7 g, 17,3 mM) em água (30 mL)» Agitou-se a .>:! í
mistura à temperatura ambiente, durante uma Hora. Adicionou-se mais uma porção de nitrometano (0,31 mL, 5,7 mM), seguida 10 minutos depois, ds uma solução de •ferrocianeto de potássio (1,9 g, 5,7 mM) em água (20 mL) . Decorridos 30 minutos, extraáu-se a mistura aquosa com acetato ds etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 50 ML) , secaram-se CMgSOzi.) e evaporou-se o solvente. Triturou-se o sólido obtido com acetato ds etilo s pSs-se o sólido ds parte. Evaporou-ss o filtrado para se obter (2,6-dimeti1-4-C2-(3.....metil-fenil)acetamido3—fenil-ti o)nitrometano (A) na forma ds um sólido castanho, com um rendimento ds 62%?
RMN (CDC1:b, 200MHz)s 2,28Cs, 3H) , 2,4Cs, 6H), 3,65ís,
2H) , 5,6 í s, 2H) , 7,Ι- -7,22 Cm, 4H) , 7,42(s, 2H),.10,14(s,
ÍH).
Ο tiocianato, de partida CB) , pode
ser obtido, conforme ss segue§ iii) Adicionou-se tiocianato cúprico (28 g, 155,6 mM) a uma solução agi tada ds 3,4-di meti1-ani1ina (7,6 mL, 62,2 mM) em acetato de etilo (150 mL). Aqueceu—ss, então a mistura a 60°C, durante 2,5 horas, arrefscsu-se até á temperatura ambiente e removeu-se o material sólido por filtração através de um leito de terra de diatomáceas. Lavou-s© bem o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se então o filtrado purpúreo com 5%, p/v (?) de bicarbonato de sódio em solução aquosa. Separou-se a camada orgânica amarela pálida, lavou-se sucessivamente com água a com solução saturada ds cloreto de sódio s, secou-se (MgSCU)„ Rsmoveu-sa o solvente por evaporação e triturou-se o sólido obtido com éter para ss obter tiocianato de 4-amino-2,6-di met i 3. -f eni 1 o, na forma ds um sólido de cro creme, com um rendimento de 65% ? RMNs 2,37 ís, 6H) , 6,43 (s,
2H) .
iv) Adicionou-se cloreto de 2-(2-metil—f eni 1) acetilo (9,9 g, 58,8 mM) & uma suspensão agitada de carbonato de cálcio (7,Q7 g, 78,7 mM) s tiocianato de 4-amino-2,6-dimeti I~feniIo (7 g, 39,3 mM) sm THF ssco (ISO mL).
Agitou-se a mistura durante uma hora. Adicionou-se água (1000 mL)„ Acidificou-se a mistura para pH 4 com HCl
2M, com acetato ds etilo» Lavaram-se os extractos combinados com água, depois com solução saturada ds cloreto ds sódio e secaram-se CKgSCU)» Removeu.....se o solvente por evaporação. Triturou-se o sólido verde claro obtido, com éter para proporcionar tiocianato de 2,6-dimeti 1-4-C2-(2™meti1-feni1)acetami. dolfenilo (B) na forma de um sólido ds cor creme com um rendimento ds 83%; RMN (CDCl3, 200MHz)s 2,47Cs, 3H), 2,49(s, 6H), 3,69Cs, 2H5, 7,14-7,17Cm, 4H), 7,S5Cs, 2H) , 10,27ís, 1H) »
Rodem utilizar-se os passos alternativos i) e ii) para produção do derivado fenil-tío CA), conforme se segues
Adicionou-se, progressi vamsnts boroidreto de sódio (0,224 g, 6,3 mM) a uma suspensão agitada ds tiocianato ds 2,6-dimstil.....4-E2-(2-meti1-feni1)-acetamido3fenilo C0,5 g, 1,6 mM), em etanol (20 mL)= Decorridos 30 minutos, adicionou-se acetona (0,47 mL, 6,4 mM) para ss remover o excesso de boroidreto de sódio e,agitou-se a mistura dura..*·® 10 minutos até se obter uma solução amarela, límpida, contendo 2,6-dimeti1-4-C2-C2-meti1-feni1)acetamidolbenzeno-tiol»
Adicionou-se, então, nitrometano (0,09 mL, 1,6 mM), seguindo-se-lhe, 10 minutos depois, uma solução de fsrrocianeto de potássio (0,53 g, 1,6 mM) em água (5 mL)« Decorrida, aproximadamente uma hora, já não era possível detectar—se o tiol por análise CCF (cromatografia de camada fina). Adicionou-se água C500 mL)» Acidificou-se a mistura de reaeção para pH - 4 com HCl 2M e extraíu-se com acetato de etilo, triturou-se o sólido viscoso e cor ds laranja com éter. Separou-se o filtrado cor de laranja para se obter (2,6-dimeti 1-4-C2-í2-meti1-fenil)acetami do3feni1-ti o)nitrometana
sob a forma ds um sólido ds cor ds laranja castanho, com um p»f» ds 152C (decomposição) com um rendimento ds 20, que ss utilizou sem ser purificado» hxamplo 61
Ad i c i onou-se n i trosietano (5,4 mL, 98 mM) a uma solução agitada ds metóxido ds sódio (2,7 g, 49 mM) em Ν,Ν-dimetri1-formamida (DMF; 250 mL.) arrefecida para cerca ds 0°C» Quando a adição ss encontrava completa, prolongou-se a agitação durante um período adicional de mais ds 30 minutos, acerca de 0°C«
Adicionou-se» então sal de sódio do ãcido 4-(4-C2-trif1uoro-msti1-fsni13acetamido>-2» 6-dimeti 1-benzeno-sulfínico (16,9 g, 43 mM) (que ss calculou por análise de RMN não ser mais forte do que 50%), seguido, imediatamente ds iodo (6,35 g, 49 mM)» Agitou-se a mistura durante 16 horas s deixou-se atingir a temperatura ambiente» Adicionou-se, então, uma solução aquosa, concentrada ds sulfeto ds sódio, para descolorar parcialmente a mistura de reacção que depois ss colocou sm água (aproximadamente 1L)= Acidificou-se a mistura aquosa com ácido clorídrico 2M a extraíu-se com acetato de etilo» Lavaram-se os extractos combinados com água, com solução saturada de cloreto ds sódio e, secaram-se (MgSCU)„ Removeu.....se o solvente por evaporação s purificou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida sob vácuo sobre sílica 60H e, eluiu~ss com uma mistura ds acetato ds stilo/hexano (Is 10, y/y, com um acréscimo gradual para 1=5, v/y), para ss obter (4-L2-(2~-trif 1 uoro-msti 1 -f eni 1) acetami do3.....2,6-dimeti 1.....ΐeni 1 -sul f oni 1) ni —trometano, sob a forma de um sólido, com p»f« de 203-204°C (após cristalicação a partir ds uma mistura de acetato de sti1o/hexano) com um rendimento de 10%; RMN íd^-DMSQ, 200MHz)s 2,55(6H, s), 3,S(2H, s), 6,45(2H, s), 7,55(4H, m,), 7,7(2H, d), ÍO,56C1H, s)ρ microanálises encontrados C, 50,3; H, 4,0; N,
6,4% = CteHiTfeOeS F® calculados C, 50,2;- H, 3,98; M, 6,51%»
Pode obter—se o ácido sulfínico, ds
partida, conforme se segues
i) Fez-ss reagir 4-(2-C2-trifluoro-metil-feniIlaceti1)-3,5—dimetil-anilina (gue se obteve, na forma de um sólido,
p.f, 168°C, fazendo reagir cloreto de 2-<2-trifluoro........
meti 1-feni 3. ) aceti lo com 3,5—dimetiI-ani1ina em solução THF, na presença ds carbonato de cálcio) com ácido cloro-sulfónico em excesso, a 60°C, utilizando um procedimento análoga ao descrita em “Organic Syntnesls, Col 1 „ Vol.- 1, página 85, para se obter cloreto de 4-(2L2~tri fluoro-meti 1 -f eni 1 lacstami do)-2,6-dimeti 3.-benzeno™ -sulfonilo, sob a forma de um sólido, com um rendimento aproximado de 47%, que se utilizou sem posterior purificação.
ii) Adicionou-se, progressivamente, o cloreto ds sulfonilo anterior (17,4 g, 43 mM), a uma solução vigorosamente agitada ds bicarbonato ds sódio (7,9 g, 46 mM) srí sulfeto de sódio anidro (11,5 g, 92 mM) em água (92 mL) entre 70 s 80°C. Conservou-se a temperatura entre 70-80°C, por aquecimento intermitente. Quando a adição ss encontrava completa, aqueceu-se a mistura s agitou-se a 70-80°C durante mais uma hora. Deixou-se a mistura arrefecer até atingir a temperatura ambinte, durante 4 horas e acidificou-se com ácido clorídrico 2M, Recolheu-se o precipitado sólido por filtração, lavou-se com água, secou-se ao ar livre para se obter, o áci do 4- (2-C2~tr i f 3. uoro-mst i l-f eni 1 lacstami do) -2,6-dimetil.....benzeno-sulfínico, bruto, na forma de um sólido ds baixo ponto ds fusão contaminado com sulfato de sódio e o ácido sulfónico correspondente. Converteu-se o ácido no seu sal de sódio, mediante a adição de uma solução ds metóxidçs de sódio em etanol, até pH9 s evaporação da solução resultante. Utilizou-se o sal de sódio sem purificação nem caractarização»
Utilizando um procedi monto idSntico ao descrito no Exemplo í, mas tomando como material de partida o cloreto da acilo adequado, em vez de cloreto de fenil-acetilo, podem obter-se os seguintes (4-N-acilamino-2,6-dimeti1-fenil-sulfanil)-nitrametanos da presente invenção.
Exsmp1as 62-74
— í jExemplo !.......... Grupo N-acilo ........................................................................................................... 1--- j P.f. j («C3 i.............................. í recrist. í sol vante Cs) ί ..............................................1 1 rendim.j C%3 j .................................|
1 ............... j 62 ................... (+) -Ξ-metox i -2- (2-meti 1 -f eni 3.3 aceti 1 c 1 1152-153 í EtOAc:: í 84 j
1 ξ t Nota Ca) 1
j 63 CR, 5) -2-etax i -2- C2~f 1 uoro-feni 1 3 - j132-133 EM i 61 |
| acetilo í 1 í
j 64 2--(2,3-tíi meti 1-f eni 13 aceti 1 o |210-211 Et^ 1 27 |
j 65 2-(2,6-di meti 1-feni13aoet i1o |213-215 EM I 45 |
| 66 1 CR,S)-2-(2,6-dif1uoro-feni13- propionilo j 84-84 I EtQAc/Hexano 20 | I !
j 67 C-3-2-mstox i-2-(2-meti1-feni13 aceti1c |163-164 EtOAc 1 1 ? 1
í 5 1 Nota Cb) I ί
j 63 2-(4-meti1--feni13 aceti1o |163-164 EM | 33 |
i 69 2- (2-f 3. uoro-f eni 13 propi oni 1 o j111-113 EtOAc/Ksxano 15 1
[ 70 i 2r- (2,4-dimsti 1-f eni 3.3 aceti lo j173-174JEtOAc/Hexano 78 j
| 71 i C-3-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftcílo j180—181 EtOAc 60 |
í í Nota íc) í
’ 7Ξ i |(+3—1,2,3,4-tetra-hidro-í-naftoílo |178-180 EtOAc 50 |
1 1 I í Nota Cd) I
I 73 j (-3-2-metoxi-2-C2-~metoxi--feni 13- |133-139 EtOAc 87 )
! j-acetilo i Nota Ce)
I í (-i-3“2-mstoxi-2-C2~mstoxi--4:enil3- [139-141 X7 86
i l______ |acetilo ! . i ! Nota Cf 3 J
Notas?
Obtiveram-se as rotações ópticas que se seguem, para os enantiómeros individuais obtidos anteriormente na linha D ds sódio, a aproximadamente 20°C (c = 1, em etanol ou acetato de etilo, como solventes)?
Mota 1X3» Solvente
Ca) +71° EtOAc
(b) -69* EtOAc
(c) .....42° EtOAc
Cd) -’··40° EtOAc
Ce) -80° EtOH
(f ) -!-77° EtOH
2) Podem obter -se os cloretos de acilo, de partida,
partir dos ácidos carboxílicos correspondentes,
acordo com procedimentos convencionais tais como
a de os
anteriormente descritos para o cloreto de (R,S)-2~ -•-met oxi -2-(/enil 5 -acetilo» Os ácidos carboxílicos ds partida, são, de um modo geral, já conhecidos ou podem ser obtidos, de acordo com procedimentos convencionais conhecidos na especialidade»
Pode obter-se, por exemplo, o ácido 2~stoxi-2-<2—f luoro-fenil)acético, conforme se segues
Adicionou-se uma solução ds hidróxido ds potássio (22,4 g, 42,8 mM) em etanol (88 mL) , durante 3 horas, a uma mistura agitada de 2— fluoro-benzaldeido (10,0 g, 80,5 mM) e bromofórmio (24,3 g, 6,0 mM) em etanol (40 mL), a 0°C» Deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite» Adiciona-se, então, âgua (100 mL) e 50%, v/v (?) de uma solução saturada de cloreto ds sódio (30 mL)» Extraiu-se a mistura com éter e pos-ss ds parte os extractos» Aqueceu-ss a fase aquosa para remover os vestígios ds éter, acidificou-se para pH 3, com ácido clorídrico 2M, e, depois extraíu-se com acetato de etilo (2 X 100 ML.) „ Combinaram-se os extractos, lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se (MgSCU) a evaporou-se o solvente para ss obter ácido 2-metoxi-2-<2-fluoro~feni1)acético, na forma de um óleo castanho claro que ss utilizou sem purificação posterior, na produção do cloreto ác i d o c or rssp on d ent ss
3) Podem obter-se os enantiómeros de ácido (R,S)~2~metoxi~ -2-(2-metoxi-fenil)acética, separadamente, de acordo com o seguinte procedimento de resolução;
Dissolveu-se ácido (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-feni1)acético (20,75 g, 105,9 mM) em etanol aquecido C53 mL) s adicionou-se rapidamente a uma solução quente, vigorosamente agitada da ( 18,2R) - (·*) -efedrina (17,5 g, 105,9 mM) em etanol (50 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura até atingir a temperatura ambiente,, Recolheu-se o sólido branco obtido por filtração e reoristalização a partir de etanol, para se obter um sal de efedrina cristalino (15,65 g) „ Dissolveu-se este sal em água (150 mL). Acidificou-se a solução, adicionando í equivalente de ácido clorídrico M (43 mL) e, depois estraíiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL) » Lavaram-se os extractos com água s, depois ccm solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se (MgSO^) e evaporou se o solvente para se obter o ácido C+)-2“ffletoxi-2-(2-metoxi“fenil)acét:ico, na forma ds um óleo que cristalizou, lentamente proporcionando um produto sólido (8,0 g)aiC<]o - 4-151,8° (ç = 1, EtOH); pureza óptica 97,6% s,= e„ Epor análise de RMN utilizando o reagente de Shift de RMN (R) -·(-·).....TFAEK
Utilizando um procedimento análogo, mas adicionando (IR, 28)-(-)-efedrina a ácido (R,8)-2-metoxi-2-(2-metoxi-feni1)acético, obteve-se ácido (-)-2-metoxi”2-(2“ -metoxi-feni1)acético, na forma de um sólido branco cristalino (rendimento global 36,5%), SiEaí3o = -158,9° (ç = 1, EtOH); pureza óptica 99,5% e„eB Epor análise de RMN · R) — (~) -TFAE3 „
4) Podem ssparsr—se as enantíomeros CR) e CS) da ácido
CR ,S) “1,2,3,4 tetra-hidro-l-naftoíco, utilizando assencialmente o mesmo procedi mento descrito por Westman em filr Kemi , 1958, 12 Cl 7), 161.
5) Podem separar-se os enantiómeros (R) e CS) do ácido
CE,S3-2~metoxi-2-(2-msti1-·feni1)acético, de acordo com procedi mentos de resolução análogos aos descritos na nota 3), antsesdentss; possuem as seguintes propriedadess
forma-(+)s de etilo)| ut 3.1i zando forma-C-)s ds etilo)2 uti1i zando
p.f. 69-70 «C? aaC<3D +145° Cc = 1, acetato pureza óptica 99,5% e.e. Cpor análise ds RMN CR)-C-)-TFAEl§
p.f. 66-68 «C§ -139° Cc = 1, acetato pureza óptica 93,3% e.e. Cpor análise de RMN
CR)-C-)-TFAE3.
Exemplo 75
Tratou-se uma solução de 2,6-dimeti1-4-C2-metoxi-2-(2-metoxi-feni1)acetamido3feniI-sulfonil)nitrometano (2 mM) em metanol (50 mL) , com uma solução de metóxido ds sódio (2,05 mM) em metanol (30 mL.) arrefecida até cerca de 5CC. Agitou-se a mistura durante 10 minutos a, rsmoveu-se, depois, o solvente, por evaporação para se obter o sal ds sódio de (2,6-dimeti 1 -4“C2-metoxi-2- (2-metoxi-fenil) acetamidouf eni l-sulf oni 3. ? ni trometano, como resíduo sólido deliquescente, com um rendimento esssncialmente quantitativo.
Exemplo 76
1lustram-se a seguir formas representativas ds dosagem farmacêuticas contendo um composto ,50 ds fórmula I, tal como os descritos em qualquer um dos exemplos anteriores (ou um seu sal farmaceutícamente aceitável) para utlisação terapêutica ou profiláctica nos seres humanos?
a>
Comprimido.....I_
Composto
Lactose Ph. Eur ........
Cr osc ar me1ose d e s ó d io Pasta ds amido ds arroz Estearato ds magnésio „
.................... 182,75
...........,........ 12,0
C5%,p/v da pasta) . 2,25 ,,..........,,,,..·..... 3,0 b'* Comprimido II mg/comprimido
Composto .........,........................ 50
Lactose Ph. Eur . 223,75
Croscarmelose ds sódio .................... 6,0
Aíni do ds mi 1 ho ........,.................... 15,0
Poli-vinil-pirrolidona (5%,p/v da pasta)... 2,25 Estearato de magnésio ..................... 3,0
c) Compri mido III Composto .....
m g / com p r i m id o.
5,0
Lactose Ph.Eur ..................,......... 93,25
Croscarmelose de sódio ............,....... 4,0
Pasta ds amido de milho (5%,p/v da pasta) . 0,75
Estearato de magnésio 1.0
d) Cápsula rog/cápsula
Composto 10
Lactose Ph. Eur ...η....»..,....»....,..»... 488,5 Estearato de magnésio ..................... 1,5
Podem obter-se as formulações anteriormente referidas, ds acordo com procedimentos convencionais, conhecidos na especialidade. Se necessário, os comprimidos Ca)-(c) podem ser, por conveniência, revestidos por uma película de tipo antsrico, ds acordo com meios convencionais, provendo-os, por exemplo, ds um revestimento ds acetato-ftalato de celulose.

Claims (3)

Processo para a preparação de um derivada de fenil-acetilo do composta (4-amino-2,6-dimeti1feni1-sulfoni1)nitrometano possuindo a fórmula Is em que R* e R* são independentemente hidrogénio, alquilo(Cx—C.4.) , alcoxi (Cx-Cq.) , ciano ou trifluorometilo ou em conjunto constituem alquileno(C^-C^), ou R1 em conjunto com Rffi do anel benzeno adjacente A constitui metileno, etileno, oxi-etileno, etilenoxi, metileno-oxi-etileno, vinileno, trimetileno ou tetrametileno; e no anel benzeno A, um, dois ou tr'ê's dos R®, R3 , R·*, R® e R& são independentemente seieccionados de entre hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo (Cx-C^.) e alcoxi e o restante de R^-R^ completa (em conjunto com os átomos de carbono adjacentes) um anel benzeno adicional o qual pode opcionalmente suportar um substituinte halogéneo, alquilo(Cx-C^) ou alcoxi (Cx-Cq.) , outro de R=a-R<& ê hidrogénio; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por; a) se acilar (4-amino-2,6-dimeti1feni1sulfoni1)nitrometano por reacção com um ácido carboxílico da fórmula IIIs III ou com um agente b) ss oxidar de acilação reactivo daí derivado? um tioéter da -fórmula (IV)? c) ss fazer reagir um sai ds metal alcalino de um ácido 4-•N~-aci 1-amino“2,6-dimeti 1-benzeno-sulf ínico da fórmula VIIIs com nitrometano s iodo na presença de um alcôxidoCCx-c^) ds metal alcalino? e em que R°, r* s o anel benzeno A e os seus substituintes têm as significações anteriores? depois, quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável, ss fassr reagir o composto de fórmula I com uma base apropriada possuindo um catião fisiologicamsnte aceitável? s quando o composta de -fórmula I contém um centro quiral, se efectuar o procedimento a), ta) ou c) com um material de partida opticamente adequado de fórmula III, IV ou VII, ou se resolver a fórmula 1 na forma racémica» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R° e Ra serem sei soeionados ds entre hidrogénio, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciano ou trifluorometilo, ou R° e R1 constituírem am conhunto etileno,
1,1.....di meti1-etilsno, tri meti1eno, tetrameti1sno ou pentameti 1 eno, ou R1 sm conjunto com F:!'3 do anel benzeno adjacente constitui metileno, etileno, oxi-etileno, etilenoxi, metileno-oxi-meti leno, vinilsno, trimetileno ou tetrametileno; a no anel benzeno A, um, dois, ou trfs dos FT2, R®» R·* Rs g R* são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trifluoro-meti1 o, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, metoxi e etoxi s o restante de R®—r*» ê hidrogénio; ou um par adjacente dos R5®, R®, R4*, R® s R* disponíveis completa Cem conjunto com os átomos ds carbono adjacentes) um anel benzeno adicional o qual pode ele próprio suportar opcionalmente um substituinte fluor, cloro, metilo ou metoxi, o outro de R®~r<& δ hidrogénio, cloro, fluor, bromo, trifiuorometilo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, metoxi e etoxi, s o restante de R-B~.R<s> δ hidrogénio»
Processo ds acordo - com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R0 e R1 possuírem uma tías combinações de a) a f)s
a) R° e Rs- sSq ambos hidrogénio;
• *“ • b) R° é hidrogénio e Rx é metilo;
c) R’’ é hidrogénio e R:'· é etilo;
d) R° é hidrogénio ou metilo, e Rx ê ciano;
e) R° é hidrogénio ou trif 1 uorometi 1 o, e F?1 é metoxi ou etoxi; OU
f) R° s Ri sm con juntes constituem etileno»
- 4ã -
Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter uma amida bi - ou tr i --c í c 1 i co da f órmui a Ias
R5 em que Q é metileno, etileno, oxi-“etileno, etilenoxi, vinilsno ou tri meti leno e os substituintes R·»-.,.^, nQ ^nel benzeno A possuírem as significações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ss obter um composto de fórmula XI?
Rb em que R*, e Rto são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, metilo, etilo s ciano, ou um ds R.-A g Rto & hidrogénio ou trifluorometilo e o outro é metoxi, etoxi, ou isopropoxi; s o anel benzeno B é seleccionado de entre fenilo,
2-halogeno-fenilo, 2-alquil ÍCi-CUW enilo, 2 alcoxi (Ci-Czi.) f sni 1 ο, 4.....alcoxi (Ci~Czi.>fenilo, e 2,4,6-triCalqui1(C1-C4)3-fenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
--
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ss obter um composto ds fórmula Has o2ch2no2 sm que Aci! é seleccionado de entres fenil “-ac e t i lo, (2,4,6-t r i met i1 -f en i13 ac et i1 o, ( 2 met i 1 -~f en i 13
-acetilo, Í2.....fluoro-feniI)acetilo, (2-cloro-fenil)acetilo, 2 ••metoxi.....feni 13aceti lo, 1- (4-cloro-f eni 13 -1-ciclo-propano-carbo —n i 1 ο, 1 - C f en i 1) -1 -c i c I o-propano-carbon i 1 o, ( 4-stox i -f en i 15 aceti lo, (R,S3-2-(fenil)-propioni1o, (4-metoxi-feni13 acst i1 o,
CR, 33-benzo-ciclobutano-carboni1 o, (2-bromo-feni13 aceti1 o, (2--n i t ro-f en i 13 -acst i 1 o, 2-· (4-c 1oro-f en i1) -2-met i 1 f -pr op i on i 1 o, (4-metoxi-3-meti1 f eni1)aceti1o, (3-f1uoro f eni13 acst i 1 o, (R, S3 -2-mstox i“2····· (2-f Iuoro-feni 13 aceti 3. o, (2-trif 1 uoro meti 1 ··
-feni13 acetilo, (3,4-dif1uoro-feni13 aceti1 o, (2,6-di cloro-feni13 aceti1 o, (4~tri ~f1uoro-meti1-fenil3 aceti1 o, (4-cloro—feni 13 aceti I o, (3-met i 1 -feni 13 acst i 3. o, (3-metox i......feni 13 aceti.....
lo, 1—feni1-ciclo-pentano-carbonilo, í-(4.....metoxifenil3-ciclo™
-propano-carboni1 o, (2-nafti 1)aceti1 o, CR,33-1-(4-cloro fenil)43
HM WWW* —ci cl o~bi.it ano.....carboni lo, (1 “-naf ti 1) aceti 1 o, <2~meti 1 -6-ni tro— —f en i 1) acet ilo, C 4-f 1 uoro-f en i 1) acet ilo, C 3,4-d i c 1 oro.....f an i 15 .....acetilo, í2,4-dicloro feni1)acetiIo, CR,3)-2 (4-i sobuti1 •fenil) propioni lo, CR) -3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2.....f eni 1 “propioni lo, CS)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-feni1-propionilo, CR,S)-2flietoxi-2-(2-meti1-feni1)acetilo, CS)-2-metoxi-2~f eni1-acetilo, CR,S)-1,2,3,4-tetra-hi dro-í-naf toi 1 o, CR) -2-metox i -2—f eni 1 - acetilo , CR,S) ~2~metoxi~2-~f eni 1 -aceti lo, (R,8)~2 (2-cloro—feni 1) ~2~ -asetoxi-aceti 1 o, CR,S) -2- C2-cloro-feni 1) -2-isopropcxi-aceti 1 o,
3-i n d en i1 carbon iIo, C R,S) 1-i n dan i1c ar boni1 o, C R,S)-2-C 3-•f 1 uoro-2-meti 1 —f eni 1) -2-metoxi-aceti lo, CR ,S) -2- C2,6-dif 1 uoro—f en i1)-2-metoxi-acet ilo, ( 2,6-dif1uoro-f en iI)acet i1o, Cl—i socromani 15 carboni lo, CR, S) -2-ci ano-2- C -fenil) propioni lo,
-CR,S)-2-metoxi-2-C2-metoxi-feniI)acetilo, CR,S)-2-(2,3-di fluoro-feni1)-2-metoxi-acetilo, CS)-2-feni1-propioniIo, CR)-2-feni 1 -propi onilo, CR, S) -2- C2-meti 1 -feni 3.) propi onilo, CR, S) -2......f eni 1-buti ri Io, CR, S) -2-etoxi -2- (fenil) aceti lo e CR,S) -2-etoxi-2-C2-metil-fenil)acetilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
Processo ds sco?'-do com a reivindicação 1, caracterizado por Acil ser seleccinado ds entres
CR)-2-metoxi.....2-(2-metiIfeni1)acetilo, CR,S)-2-etoxi-2-C2-f1uoro
.....fenil)aceti1 o, 2-(2,3-dimeti 1feni1)aceti1o, 2-(2,6.....di meti 1 f enilacetilo), <R,S)-2-(2,6-difluorofeni1-propionilo, (S)-2-metox i -2.....(2-met i 1 f en i 3.) acet i 1 o, 2- C 4-met i 1 f en i 1) acet ilo, 2- (2.....
-ΐ1uor of eni1)prop ionIlo, 2-C2,4-dimet i1—f en i1)acet i1 o, C R) .....1,2,3,4-tetra-hidro 1-naftoilo, CS)-1,2,3,4-tetra-hi tíro 1
-naf toi 1 o, CS)-2-metoxi-2-C2-metoxifeni1)acetilo s CS3--2.....metoxi.....2-(2-metox if eni 3.) acet i 1 o; ou um seu sal. farmaceuticamente aceitável.
Processo ds acordo com s reivindicação í, caracterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado de entres (2,6-di meti1-4-E2-(2,4,6-trimet i1fen i1)acetamido 3f eni1-sulf oni1>-nitrometano, ( 2,6-d i met i1-4-E 2-C 2,4, 6-meti1f en i1)acetami d o3f en i1su1f oni1)nitrometano, <S>-(2,6-di msti1-4-E3,3,3-trif1uoro-2-metoxi-2......f eni1-propionami do3.....f eni1 sulfon i1)n i tromet ano, (R,S)-2,6-di msti 1 -4-t2-metoxi-2-- í2-meti 1 f eni 1) -acetamido3 — feni1-sulfoni1)ni trometano,
CS).....(2,6-dimeti1-4-C2-metox1-2-feni1acetami do3-feni1 sulfoni1)ni trometano, < R, S) - < 2,6-di meti1-4-Γ.1,2,3,4-tet ra-hidro-1-naf to i1-am i η o 3 f επί 1-sulfoni1)nitrometano,
CR?S)-(2,6-dimetiI-4-L2-metoxi-2-(2-metoxifeni15 acetaminoEfεπί 1-sulfoni1)nitrometano, (R,S)-(2 5 6-di met i1-4.....E2-etoxi-2-f en i1acetami do 3f eni1-sulf oni 1) ni trometano,, (·*).....(2,6-di meti 1 -4-E2-metox i -2- (2-meti 1 f eni 1) acetami do 3f eni 1.....
nitrometano, (··-) - (2,6-di met i 1-4-t 1,2,3 ,s 4—tetra-hidro-l-naf toi lamino3feni 1sulf oni 15 rd. trometano, e (-) - (2,6-di meti 1 -4-C2-metox i -2- (2-metoxifeni 1) acetami do-3f eni 1 sulfoni1)nitrometano; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável„
.... ça —
Processo de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um sal farmaceuticamente aceitável de metal alcalino, metal alcalino terroso, amónio ou alumínio, ou um sal com uma base orgânica proporcionando um catião fisiolcgicaments aceitável,, lOã
Processo para a preparação de uma e omp os i ç ão f ar mac f u t i c a, c ar ao t sr i z ad o por ss i n c or ρ orar um composto de fórmula I, Ia, II ou lia quando preparado ds acordo com as rei vindicaçõss anteriores em associação com uai veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável»
A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 2 de Agosto de 1990, sob o NS. 9016978.0.
PT98529A 1990-08-02 1991-08-01 Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem PT98529B (pt)

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