BG60316B2 - Производни на ацетамида - Google Patents

Производни на ацетамида Download PDF

Info

Publication number
BG60316B2
BG60316B2 BG094936A BG9493691A BG60316B2 BG 60316 B2 BG60316 B2 BG 60316B2 BG 094936 A BG094936 A BG 094936A BG 9493691 A BG9493691 A BG 9493691A BG 60316 B2 BG60316 B2 BG 60316B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
acetyl
methoxy
hydrogen
nitromethane
formula
Prior art date
Application number
BG094936A
Other languages
English (en)
Inventor
David Brittain
Steven Brown
Anthony Cooper
Jethro Longridge
Jeffrey Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Astra - Zeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60316(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra - Zeneca Ab filed Critical Astra - Zeneca Ab
Publication of BG60316B2 publication Critical patent/BG60316B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Новите n-фенилацетил и свързани ацилови производни на /4-амин-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан и техните фармацевтично приемливи соли са инхибитори на ензимната алдозна редуктаза и могат да се използват за лечение на някои странични последици вследствие диабет и галактосемия. Представени са също фармацевтични състави, съдържащи едно от производните, както и методи за получаване и употреба на производните. 11 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови фенилацетамидни производни, които са инхибитори за ензимната алдозна редуктаза и които са от значение, например при лечението на някои странични/периферни последици при диабет или галактосемия. Изобретението се отнася и до методика за лечение на една или повече от тези странични последици, при която се използва производно на ацетамида, и до фармацевтични състави, съдържащи производно на ацетамида. В допълнение, изобретението се отнася до нови методи за получаване на новите производни и за изготвянето на медикаменти, съдържащи което и да е от посочените производни.
Ензимната алдозна редуктаза причинява каталитичното превръщане на алдози, като глюкоза и галактоза, в съответните алдитоли, в случая съответно в сорбит и галактит/ол/, при топлокръвните животни и при човека. Алдитолите преминават през клетъчните мембрани трудно и, веднъж образувани, могат да бъдат отстранени само чрез по-нататъшна обмяна на веществата. Следователно, алдитолите проявяват склонност да се акумулират вътре в клетките, където се образуват, при което предизвикват повишаване на вътрешното осмотачно налягане, което може от своя страна да бъде достатъчно високо, за да разруши или наруши функционирането на самите клетки. Освен това, повишените алдитолни нива могат да доведат до неестествени нива на своите метаболити, при което вече самите те могат да нарушат или разрушат клетъчната функция. Ензимната алдозна редуктаза има сравнително нисък субстратен афинитет и обикновено е ефективна само в присъствието на сравнително големи концентрации на алдоза. Такива големи концентрации съществуват в клиничните условия на диабет (излишък на глюкоза) и галактосемия (излишък на галактоза). Следователно, инхибиторите за алдозна редуктаза са полезни за намаляването или предотвратяването на развитието на онези странични последици от диабет или галактосемия, които могат да се дължат отчасти на акумулирането на съответно сорбит или галактит в очните, нервните или бъбречни тъкани. Такива странични нарушения включват, например, макуларна едема, катаракт, заболяване на ретината, нервно заболяване и нарушена проводимост на нервите.
Въпреки че са открити и клинично оценени редица инхибитори на алдозна редуктаза, съществува постоянна нужда от алтернативни инхибитори. В /1/ е описана серия от /фенилсулфонил/нитрометанови производни като инхибитори на ензимната алдозна редуктаза. Сега се открива, че една специфична група нови фенилацетамидни производни, посочени по-долу, са ефикасни инхибитори на алдозна редуктаза, което е основата на настоящото изобретение.
Съгласно изобретението се предоставя ново фенилацетилно производно от съединението /4-амин-2,6-диметилфенилсулфонил/ нитрометан с формула I (посочени по-нататък заедно с други химични формули, обозначени с римски номера), където R® и R* са поотделно водород, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, циано или трифлуорметил, или заедно образуват /2-6/ алкилен, или R* заедно с R2 от прилежащия бензенов пръстен А образува метален, етилен, оксиетилен, етиленокси, метиленоксиметилен, винилен, триметилен или тетраметилен; а в бензеновия пръстен А един, два или три от заместителите R2, R3, R4, RJ и R* са поотделно избрани от водород, халоген, трифлуорметил, нитро, циано, /1-4С/алкил и /1-4С/алкокси, и останалите от заместителите R2 - R6 са водород; или подходяща двойка от разположените R2, R3, R4, R5 и R6 образува (заедно с прилежащите въглеродни атоми) друг бензенов пръстен, при което самият той може по избор да бъде заместен с халоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси заместител, друг от заместителите R2 - R4 е водород, халоген, трифлуорметил, нитро, циано, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси, а останалите R2 - R* са водород; или негова фармацевтично приемлива сол.
В зависимост от природата на заместителите /например, значенията на R® и R1/, съединенията от формула I могат да съдържат един или повече хирални центрове и могат да съществуват и да бъдат изолирани в една или повече рацемични и енантиомерни форми. Трябва да бъде ясно, че настоящото изобретение включва всяка от тези форми, която има полезно въздействие като инхибитор на ензимната алдозна редуктаза, като при това на специалистите от областта е добре известно как да получат индивидуални енантиомери (например, чрез синтез от хирални междинни продукти или чрез разделяне на рацемични форми, например чрез хроматография върху хирална основа и как да преценят ефикасността им като инхибитори на алдозна редуктаза (например, посредством описаната по-долу процедура за тест/.
Трябва да бъде ясно, че в настоящата спецификация общи понятия като “алкил” включват всички изомерни възможности, т.е. както формите с нормална (права) верига, така и формите с разклонена верига. Названията на отделните радикали, обаче, като “пропил” са специфични за посочената форма, т.е. формата на нормалната верига, като всяко разклонение на веригата, се посочва специално.
Специфична стойност на R® и R1, когато е /1-4С/алкокси, е например метокси, етокси или изопропокси, от които метокси е от специален интерес.
Специфични комбинации на R® и R1, които представляват интерес, включват например:
/а/ R® = R1 = водород; /б/ R® - водород и R1 - метил; /в/ R® = водород и R1 - етил; /г/ R® - водород или метил и R1 = циан; /д/ R® - водород или трифлуорметил и R1 » метокси или етокси и /е/ R® и R1 заедно = етилен.
Специфична стойност за R® и R1, когато заедно образуват /2-6С/алкилен е, например, етилен, 1,1-диметилетилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен.
Специфични стойности за общите заместители, както е описано по-горе, в бензеновия пръстен включват например: за халоген-флуор, хлор, бром; за /1-4С/алкил-метил, етил, пропил, изопропил и изобутил и за /1-4С/алкокси-метокси и етокси.
Специфична стойност за заместител по избор, който може да присъства във втория бензенов пръстен, когато една двойка от R2 R6, както е описано по-горе, образува такъв пръстен, е например флуор, хлор, метил или метокси.
Една специфична група съединения в рамките на изобретението включва амиди с два или три пръстена с формула 1а, посочена по-долу, където Q е метилен, етилен, оксиетилен, етиленокси, винилен, или триметилен и заместителите R3 - R6 в бензеновия пръстен А имат което и да е от посочените значения, както и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения от изобретението включва съединения с формула II, описана по-долу, при която Ra и Rb са поотделно водород, метил, етил или циано, или едно от Ra и Rb е водород или трифлуорметил, а другото е метокси, етокси или изопропокси; а бензеновият пръстен В се подбира от фенил,
2-халогенфенил (по-специално 2-флуор или 2хлорфенил), 2-/1-4С/алкилфенил (по-специално 2-метилфенил), 2-/1-4С/алкоксифенил (по-специално 2-метоксифенил), 4-/1-4С/ алкоксифенил (по-специално 4-метокси или 4-етоксифенил) и 2,4,6-три//1-4С/алкил/фенил (по-специално 2,4,6-триметилфенил); и техни фармацевтично приемливи соли.
Друга група съединения, която представлява особен интерес, се състои от съединения с формула Па, описана по-нататък, при която ацилътсе избира от: фенилацетил, /2,4,6-триметилфенил/ацетил, /2-метилфенил/ацетил, /
2-флуорфенил/ацетил, /2-хлорфенил/ацетил, /2-метоксифенил/ацетил, 1-/4-хлорфенил/-1циклопропанкарбонил, 1 - / фенил/ -1 -циклопропанкарбонил, /4-етоксифенил/ацетил, /R,S/-2-/фенил/пропионил, /4-метоксифенил/ацетил, ^,8/-бензоциклобутанкарбонил, /2-бромфенил/ацетил, /2-нитрофенил/ацетил,
2-/4-хлорфенил/-2-метилпропионил, /4-метокси-3-метилфенил/ацетил, /3-флуорфенил/ ацетил, ^,8/-2-метокси-2-/2-флуорфенил/ ацетил, /2-трифлуорметилфенил/ацетил, /3,4дифлуорфенил/ацетил, /2,6-дихлорфенил/ ацетил, /4-трифлуорметилфенил/ацетил, /4-хлорфенил/ацетил, /3-метилфенил/ацетил, /3-метоксифенил/ацетил, 1-фенилциклопентанкарбонил, 1-/4-метоксифенил/циклопропанкарбонил, /2-нафтил/ацетил, /R.S/-1-/4хлорфенил/циклобутанкарбонил, /1-нафтил/ ацетил, /2-метил-6-нитрофенил/ацетил, /4флуорфенил/ацетил, /3,4-дихлорфенил/ ацетил, /2,4-дихлорфенил/ацетил, /R.S/-2-/ 4-изобутилфенил/пропионил, ^/-3,3,3-трифлуор-2-метокси-2-фенилпропионил, /S/-3,3,3трифлуор-2-метокси-2-фенилпропионил, /R,S/ -2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетил, /S/-2метокси-2-фенилацетил, /R,S/-1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтоил, /R/-2-метокси-2-фенилацетил, ^,5/-2-метокси-2-фенилацетил, /R,S/ -2-/2-хлорфенил/-2-метоксиацетил, /R,S/-2/ 2-хлорфенил/ -2-изопропоксиацетил,
3-инденилкарбонил, /Я,5/-1-инденилкарбонил, /К,5/-2-/3-флуор-2-метилфенил/-2-метоксиацетил, /R,S/-2-/2,6-дифлуорфенил/-2-метоксиацетил, /2,6-дифлуорфенил/ацетил,/1изохроманил/карбонил, /%5/-2-циано-2-/фенил/пропионил, /R.S/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил, /К,5/-2-/2,3-дифлуорфенил/ -2-метоксиацетил, /8/-2-фенилпропионил, /R/ -2-фенилпропионил, /К,5/-2-/2-метилфенил/ пропионил, /К,8/-2-фенилбутирил, /R.S/-2етокси-2-/фенил/ацетил и /R,S/-2-eTokcH-2/2-метилфенил/ацетил; и техни фармацевтично приемливи соли.
Още една група съединения от настоящото изобретение включва съединения от формулата Па, при която ацилът се избира от: /R/-
2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетил, /R.S/-2етокси-2-/2-флуорфенил/ацетил, 2-/2,3-диметилфенил/ацетил, 2-/2,6-диметилфенил/ацетил, ^,5/-2-/2,6-дифлуорфенилпропионил, /5/-2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетил, 2-/4метилфенил/ацетил, 2-/2-флуорфенил/пропионил, 2-/2,4-диметилфенил/ацетил, /R/ -1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтоил, /S/-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтоил, /R/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил и /Б/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Специфични съединения на изобретението са посочени в придружаващите го примери и са представени заедно с техните фармацевтично приемливи соли като допълнителна характеристика на изобретението. Група примерни съединения, която представлява особен интерес, съдържа съединенията, описани в примерите 1-12, 19, 37-44, 47-48, 50-52, 60-68 и 71-74; или техните фармацевтично приемливи соли. Сред тях особено предпочитани са съединенията, описани в примерите 2, 3, 3740, 52, 58, 60, 62, 71 и 73 или техните фармацевтично приемливи соли.
Подходящи фармацевтично приемливи соли включват например алкален метал (като калий или натрий), алкалоземен метал (като калций или магнезий), амониева и алуминиева сол и соли с органични основи, предоставящи фармацевтично приемливи катиони, като солите с метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин и морфолин.
Новите съединения от изобретението могат да бъдат получени чрез стандартните методики на органичната химия, които са извес тни при получаването на структурно аналогични съединения, например, както е описано в /1/. Такива методики са представени като допълнителна характеристика на настоящото изобретение и са илюстрирани чрез следните методики, където Rl, R°, бензеновият пръстен А и заместителите в него имат което и да е от значенията, определени по-горе.
/а/ /4-амин-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан се ацилира чрез реакция с карбонова киселина от формула III, или с реактивоспособно ацилиращо средство, като кисел халогенид, азид, анхидрид или техен смесен анхидрид.
Когато се използва свободна киселина от формула III за предпочитане методът се прилага в присъствието на подходящо кондензиращо средство, например, карбодиимид като 1,3-дициклохексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-етил-3-/3-диметиламинпропил/карбодиимид по избор заедно с N-хидрокситриазол, като 1-хидроксибензотриазол и в подходящ разтворител или разредител, например метиленхлорид или диметилформамид и при температура в границите например от -20 до +35°С, за предпочитане при или близка до стайна температура. Когато като кондензиращо средство се използва 1 -етил-3-/3-диметиламинпропил/карбодиимид, за по-удобно той се използва във вид на сол на хидрохалид /като хидрохлорида/ и за предпочитане в присъствието на подходяща органична основа, например, триетиламин.
Киселината от формула III може също да бъде използвана във вид на сол на алкален метал, например нейната литиева, натриева или калиева сол. В тези случаи се използва подходящо кондензиращо средство като карбодиимид по избор заедно с N-хидрокситриазол, както е описано по-горе. В този случай, обаче, когато като кондензиращо средство се използва 1-етил-3-/3-диметиламинопропил/карбодиимидхидрохалид, не се изисква подаване на органична основа.
Особено подходящо реактивоспособно производно на киселина от формула III е например киселият халогенид на посочената киселина, например кисел халид или бромид (които могат да се получат например чрез реакция на съответната киселина с агент като тионилхлорид или бромид), смесен анхидрид на посочената киселина с /1-4С/алканоена киселина /като мравчена киселина/ или полу/1-4С/алкилкарбонат, получен например посредством реакция на посочената киселина със съответно подходящ алканоилхалогенид или /1-4С/алкилхлорформиат (като изобутилхлорформиат), или азид на посочената киселина (който може да се получи чрез реакция на посочената киселина с дифенилфосфорилазид и триетиламин или от съответния хидразид на посочената киселина чрез реакция с алкилнитрит, като t-бутил или амилнитрит в присъствието на силна киселина). Когато при прилагането на метод /а/ се използва реактивоспособно производно на киселина от формула III, подходящо е да присъства също и подходяща основа като метален карбонат, например калиев, натриев, литиев, калциев, бариев или магнезиев карбонат (от които предпочитан в частност е калциевият карбонат) или органична основа като триетиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин или 4-/диметиламин/пиридин, при което реакцията се извършва в подходящ разтворител или разредител като диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или метиленхлорид и при температура в границите например на 0 до 40°С и за предпочитане в стайна или близка до стайната температура. Когато се изисква оптичната форма на съединение от формула I, киселината от формула III или нейното реактивно производно могат за по-удобно да бъдат използвани във вид на отделен енантиомер.
Изходното аминосъединение, /4-амин-
2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан, може да бъде получено съгласно всяка от общите методики, описани в /1/ или както е илюстрирано в съпровождащите примери. Изходните карбонови киселини от формула III са по принцип добре известни и в много случаи са достъпни на пазара. Алтернативно, те могат да бъдат получени съгласно установените вече методики за структурно аналогичните карбонови киселини, както е посочено в примерите.
/б/ Окисляване на тиоетер от формула /IV/. Подходящи окисляващи средства за тази реакция включват всяко от онези, които са добре познати в съответната област за превръщането на тиогрупите в сулфонилни групи и които са съвместими с наличието на ациламинови и метилови групи, които присъстват и като заместители в бензеновия пръстен. Така например може да бъде използван водороден перокис, органична перкиселина (като пербензоена киселина) или оловен тетраацетат. Алтернативно, може да бъде използван перйодат на алкален метал (като натриев метаперйодат), персулфат (като калиев моноперсулфат) или перманганат (като калиев перманганат), или газообразен кислород в присъствието на подходящ катализатор като платина. Окисляването за предпочитане се извършва в подходящ конвенционален разтворител или разредител за подобни окислявания, например оцетна или пропионова киселина и при температура в общите граници, например от 0 до 80°С.
В определени случаи съответното сулфоокисно производно на тиоетера от формула IV може да бъде образувано като междинен продукт, който може да бъде изолиран. Методът от настоящото изобретение включва също окисляване на такива сулфоокисни междинни продукти до получаване на сулфон от формула I, например чрез реакция с перманганат на алкален метал (като калиев перманганат) в подходящ разтворител като оцетна киселина и при температура в граници, например от 20 до 80°С.
Изходните тиоетери от формула IV могат да бъдат получени посредством познатите методики на органичната химия, например от калиева или натриева сол на съответния тиофенол от формула V посредством превръщането й в съответната тиооцетна киселина от формула VI (или нейния /1 -4С/алкилов естер, като метилов или етилов естер) чрез реакция с хлор- или бром-оцетна киселина (или неин /1-4С/алкилов естер) в присъствието на подходяща основа. След това киселината от формула VI (или нейния /1-4С/алкилов естер) реагира с /1-5С/алкилнитрат и /1-6С/алкан на алкален метал, например пропилнитрат и бутиллитий, при което се получава сол на алкален метал на съответната 2-нитрооцетна киселина от формула VII или неин /1-4С/ алкилестер. Киселините от формула VII са неустойчиви и лесно декарбоксилират, при което подкисляването на солта на алкалния метал на киселина от формула VII позволява изолирането на тиоетер от формула IV. Естер на киселина от формула VII може да бъде хидролизиран, например чрез използване на водна основа, до получаване на киселината от формула VII и след това да бъде подкислена, при което се получава тиоетер от формула IV.
Тиофенолите от формула V могат удобно да бъдат получени чрез N-ацилиране на 4амин-2,6-диметилбензолтиол, при което се използва методика, аналогична на тази, посочена в /а/. Самият 4-амин-2,6-диметилбензолтиол може да бъде получен, например чрез реакция на 3,5-диметиланилин с тиоцианоген (получен ин ситу от оловен /II/ тиоцианат и бром в метилацетат) или с меден /II/ тиоцианат, при което се получава 4-амин-2,6-диметилфенилов изотиоцианат, като последният след това се редуцира, например с натриев борохидрид в етанол, при което се получава необходимият тиол.
/в/ Реагиране на сол на алкален метал на 4-14-ациламин-2,6-диметилбензолсулфонова киселина от формулата VIII с нитрометан и йод в присъствието на /1-6С/алкохолат на алкален метал, като калиев t-бутилат или натриев метилат.
Реакцията за предпочитане се извършва в присъствието на подходящ полярен разтворител, например, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2/1Н/-пиримидинон /DMPU/ или Ν,Ν-диметилформамид /които се предпочитат/, или Ь1-метил-2-пиролидон и при температура в границите, например, от -30 до +20°С, а за предпочитане около 0°С. Нитрометанът обикновено присъства в излишък.
Изходната алкалнометална сол може да бъде получена, например от съответната сулфинова киселина от формула VIII чрез реакция със съответен хидроокис на алкален метал или /1-6С/алкохолат, като натриев или калиев метилат или етилат. Самата сулфонова киселина може да бъде получена при взаимодействие на 3,5-диметиланилин със съответна подходяща фенилоцетна киселина от формула III (или нейно реактивно производно като хлорид, бромид или анхидрид) в условия, аналогични на онези, при които се прилага методът на ацилиране, описан в /а/ по-горе, при което се получава съответният М-ацил-3,5-диметиланилин. Ацилирането обикновено се осъществява с излишък от ацилиращото средство в присъствие на основа, като триетиламин в подходящ разтворител или разредител като t-бутилметилов етер или тетрахидрофуран и при температура, например от 10 до 40°С и за предпочитане при стайна или близка до стайната температура. След това 1Ч-ацил-3,5-диметиланилина се хлорсулфонира чрез реакция с хлорсулфонова киселина, при което се получава /
4-М-ациламин-2,6-диметилфенил/сулфониловият хлорид, като последният се редуцира, например с подходящ сулфит (като натриев сулфит) в присъствието на подходящ буфер (като натриев хидрогенкарбонат) при температура, например от 60 до 90°С, при което се получава /4-1Ч-ациламин-2,6-диметилфенил/сулфиновата киселина.
Алтернативно, сулфонилхлорид може също да бъде получен например от съответния 4-N-ацил амин-2,6-диметил фенилизотиоцианат чрез реакция с хлор във вода в условия, аналогични на тези, описани в /2/. Самият изотиоцианат може да бъде получен например чрез реакция на съответния 3,5-диметил-М-ациланилин с тиоцианоген (получен ин ситу от оловен /II/ тиоцианат и бром в метилацетат) или меден /II/ тиоцианат в метил или етилацетат.
След което, когато е необходима фармацевтично приемлива сол, съединение от формула I може да реагира с подходяща основа, имаща фармацевтично приемлив катион.
Съгласно друг аспект на изобретението то осигурява фармацевтичен състав, включващ съединение от формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съставите от изобретението могат да бъдат в най-разнообразна форма за приложение. Така, те могат да бъдат във вид, подходящ за приемане през устата (например таблетки, таблетки със захарна обвивка, твърди или меки капсули, течни или маслени суспензии, емулсии, разтворими прахове или гранули, сиропи или тинктури), за външна употреба /например кремове, мехлеми, телове или водни или течни разтвори или суспензии) или във вид подходящ за парентерално приложение (например стерилни водни или маслени разтвори за венозно, подкожно, мускулно или васкуларно дозиране) или във вид на свещички за ректално поставяне.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез конвенционални методики, използвайки конвенционални фармацевтични добавки, добре известни на специалистите. Така, състави, предназначени за употреба през устата, могат да съдържат например едно или повече оцветяващи, подслаждащи, вкусови и/или консервиращи средства и може да бъде във вид на твърди желатинови капсули, в които активният ингредиент е смесен с инертен твърд разредител, например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин. Състави за употреба през устата могат също да бъдат във вид на меки желатинови капсули, в които активният ингредиент е смесен с вода или масло, като фъстъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Подходящи, фармацевтично приемливи добавки за използване при рецептурите за таблетки включват например инертен разредител като лактоза, натриев карбонат, калциев фосфат или калциев карбонат, гранулиращи и разреждащи средства като царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи средства като желатин или нишесте; мазилни средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк; консерванти като етил или пропил рхидроксибензоат и антиокислители като аскорбинова киселина. Таблетите могат да бъдат без покритие или с покритие или за да модифицират разпадането им и последващо поемане на активния ингредиент в стомашно-чревния тракт, или за да подобрят устойчивостта им и/или вида им, като за всеки случай се използват конвенционални средства за покритие и методики, които са добре познати на специалистите от областта.
Водните суспензии обикновено съдържат активния ингредиент във вид на фин прах заедно с едно или повече суспендиращи средства като натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагант и гумиакация; диспергиращи или овлажняващи средства като лецитин или кондензационни продукти на алкиленов окис с мастни киселини (например, полиоксиетиленов стеарат), или кондензационни продукти на етиленов окис с алифатни алкохоли с дълга верига, например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, извлечени от мастни киселини и хекситол като моноолеат на полиоксиетиленов сорбит, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, извлечени от мастни киселини и хекситоланхидриди, например полиетиленсорбитанов моноолеат. Водните суспензии съдържат обикновено един или повече консерванти (като етилов или пропилов р-хидроксибензоат), антиокислители (като аскорбинова киселина), оцветяващи средства, подправки за вкус и/или подслаждащи средства (като захароза, захарин или аспарагин).
Маслени суспензии могат да бъдат изпълнени чрез суспендиране на активния ингредиент в растително масло (като фъстъчено, маслинено, сусамено или кокосово масло) или в минерално масло (като течен парафин). Маслените суспензии могат също да съдържат сгъстяващо средство като пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Могат да бъдат добавени подслаждащи средства като тези, които са посочени по-горе, както и подправки за вкус, за да се получи един приятен на вкус препарат, предназначен за приемане през устата. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавяне на антиокислител като аскорбинова киселина.
Дисперсни прахове и гранули, подходящи за получаване на водни суспензии посредством добавяне на вода, обикновено съдържат активния ингредиент заедно с диспергиращо или овлажняващо средство, суспендиращо средство и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или овлажняващи средства и суспендиращи средства са посочени като примерни по-горе. Могат да присъстват също и допълнителни добавки като подсладители, подправки и оцветители.
Фармацевтичните състави на настоящото изобретение могат също да бъдат във вид на масло-във-вода емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, като маслинено масло или фъстъчено масло, или минерално масло, като например течен парафин или смес от тях. Подходящи емулгиращи средства могат да бъдат например естествени смоли като гумиакация или трагант, естествени фосфатиди като соя, лецитин, или естери или непълни естери, извлечени от мастни киселини и хекситоланхидриди (например сорбитанов моноолеат) и кондензационни продукти от посочените частични естери с етиленов окис, като моноолеат на полиоксиетиленов сорбитан. Емулсиите могат да съдържат също подсладители, подправки и консерванти.
Сиропи и тинктури могат да бъдат получени с подслаждащи средства като глицерин, пропиленгликол, сорбит, аспарагин или захароза и могат да съдържат също стабилизатор, консервант, подправка и/или оцветител.
Фармацевтичните състави могат да бъдат също във вид на стерилни инжектиращи се водни или маслени суспензии, които могат да бъдат изпълнени, съгласно известните методики, използващи едно или повече от съответните диспергиращи или овлажняващи средства и суспендиращи средства, които са посочени по-горе. Стерилен инжектиращ се препарат може да бъде стерилен инжектиращ се разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например разтвор в 1,3-бутандиол.
Супозиторните рецептури могат да бъдат получени чрез смесване на активния ингредиент с подходящ, непредизвикващ дразнения носител, който е твърдо вещество при обикновени температури, но става течен при ректална температура и следователно се топи, след като е поставен в ректума, като по този начин освобождава лекарството. Подходящи носители включват например кокосово масло и полиетиленгликоли.
Рецептури за външна употреба, като кремове, мазила, гелове и течни или маслени разтвори, могат обикновено да бъдат получени чрез смесване на активния ингредиент с конвенционален, приемлив за външна употреба носител или разредител, използвайки конвенционалните, добре известни в областта методики. Форми за външна употреба, предназначени за окото обикновено са във вид на мазило, гел или стерилен разтвор с буферна система на разтвора с приемливо за очите pH, например 7,0 - 7,6.
Количеството активен ингредиент, който се смесва с един или повече носители/ добавки, за да се получи във вид на единична дозировка, е различно в зависимост от подложения на лечение организъм и от начина на приемане. Например форма, предназначена за приемане през устата при човека, обикновено съдържа от 0,5 мг до 1 г активно средство, комбинирано със съответно и подходящо количество носител и добавки, което може да варира от около 5 до около 98 % тегл. от общия състав. Единичната дозировка обикновено съдържа около 1 мг до около 500 мг активен ингредиент.
Както е посочено, съединенията на изобретението задържат ензимната алдозна редуктаза и следователно са от значение например за лечение на онези заболявания или състояния, които са причинени от свръхколичества на продукти като сорбит, образуван в тялото вследствие на процеси, катализирани от ензимната алдозна редуктаза.
Свойството да се задържи ензимната алдозна редуктаза ин виво може да бъде демонстрирано със следните стандартни лабораторни опити.
Плъхове се заразяват с диабет (доказателство за което е наличието на остра гликозурия) чрез въвеждане на стрептозотоцин. След това на животните ежедневно се дава от съединението, подложено на тест в течение на 1, 2 или 5 дни. Животните се умъртвяват 2 - 6 ч след даване на последната доза, след което се отделят очните лещи и/или седалищните нерви. След стандартната процедура за обработка се определят остатъчните нива сорбит във всяка тъкан посредством газово-течна хроматография след превръщане в политриметилсилилови производни. Задържането на алдозната редуктаза ин виво може да бъде преценено чрез сравняване на остатъчните нива сорбит в тъканите на подложената на лечение диабетична група плъхове с онези на неподложената на лечение група диабетични плъхове и неподложената на лечение група здрави плъхове.
В друго изпълнение на посочения опит на диабетичните плъхове се дава ежедневно фиксирана доза съединение в продължение на 5 дни и след това се умъртвяват 6 ч след последното даване на дозата, при което намаляването на сорбита в седалищния нерв се оценява в сравнение с това при контролните животни.
Свойството на задържане на ензимната алдозна редуктаза може да бъде демонстрирано също и в лабораторни условия. Така, чрез стандартна методика частично пречистена алдозна редуктаза се изолира по познат начин от волски лещи. След това, процентът на задържане на способността на този ензим ин витро да катализира привеждане на алдози в алкохоли, съдържащи няколко водородни атома, които могат да бъдат заместени, и поспециално да приведе глюкозата до сорбит в резултат на изпробваното съединение, може да бъде определен, използвайки стандартните спектрофотометрични методики.
Най-общо, болшинството съединения от настоящото изобретение показват значително намаление на нивата сорбит в седалищния нерв при доза от 5 мг/кг или по-малка в един от описаните опити ин виво, заедно с 1CJO от порядъка на 10 8М до 10 ’М в описаните опити ин витро. Като илюстрация на това съединението, описано в пример 1, води до 83 % редуциране на нивата сорбит в седалищния нерв след приемане през устата в течение на 5 дни дози от 3 мг/кг и показва 1С„ от 11,8 х 10*М.
Съединение от формула I (или негова фармацевтично приемлива сол) преди всичко се приема систематично (обикновено през устата) от топлокръвно животно, при което се получава терапевтичен или профилактичен ефект, постигнат чрез задържане на ензимната алдозна редуктаза, например при дневна доза в рамките на 1 до 40 мг/кг. Предполага се, че при човека общата дневна доза, която трябва да се поеме е в границите, например на 15 до 800 мг на човек, давана, ако е необходимо, на порции. Естествено, точното количество на поеманото съединение варира в зависимост например от възрастта и пола на пациента и от остротата и степента на заболяването.
Съединение от формула 1 (или негова фармацевтично приемлива сол) може също да бъде прилагано външно, например посредством непосредственото му външно поставяне върху тъканта или органа, в който е необходимо задържане на ензима, например, в окото. Точното количество прилагано съединение непременно зависи от използвания вид рецептура. Например, когато се прилага разтвор, обикновено се използва концентрация на съединението, съдържаща до 0,01 % тегл. По същия начин, когато се прилага мехлем, обикновено се използва концентрация на съединението до 2 % тегл. Рецептурите за външна употреба на съединене от формула I (или негова фармацевтично приемлива сол) могат да бъдат поставяни в окото на животното, например човек или куче, по конвенционален начин, например на капки или промивки, в случаите, когато се налага лечение и/или предпазване от катаракти вследствие на диабет или заболяване на ретината.
Съединение от настоящото изобретение може и е удобно да бъде предписвано по същото или близко до времето, когато се приемат едно или повече други средства, за които е известно, че имат положителен ефект за лечението на диабет или галактосемия, например хипогликемно средство, като толбутамид, хлорпропамид или глибенкламид. Всяко или повече от тези средства могат и е подходящо да присъстват като допълнителен активен ингредиент в състав съгласно настоящото изобретение.
Въпреки, че съединенията от настоящото изобретение се предполага да бъдат използвани за лечението или профилактиката на заболявания и състояния при хората и животните, причинени поне отчасти от повишени нива на сорбит в тъканта, те могат да бъдат използвани също, когато е необходимо да се задържи ензимът, известен като алдозна редуктаза както в лабораторни условия (например по време на изследователска програма за установяване на други терапевтични средства), така и в естествени условия (например при растения, когато е необходимо да се модифицира развитието им чрез въздействие на метаболизма/утилизацията на алдози).
Изобретението се илюстрира със следните неограничителни примери, които, освен ако не е специално посочено, се провеждат при следните условия:
/I/ разтворителите се отстраняват чрез ротационно изпаряване във вакуум при температура 40-50°С;
/II/ всички операции се извършват при стайна температура, която е в границите на 18-26°С;
/III/ колонната и високоскоростната хроматография се извършват върху силициев двуокис (Merk Art. 7736), а течната хроматография под налягане със средни стойности /MPLC/ върху силициев двуокис (Merk Art. 9385), като двата материала могат да се доставят от Е Merk and Co., Дармщадт, Германия;
/IV/ характеристиките на всички крайни продукти се определят посредством микроанализ и ЯМР спектроскопия;
/V/ получените добиви са посочени само като илюстрация и не са непременно максимумът, който може да се постигне при старателно прилагане на метода.
Пример 1. Фенилацетилхлорид /1,16 г,
7,5 мМ/ се прибавя при разбъркване към суспензия от калциев карбонат /1,0 г, 10,0 мМ/ и /4-амин-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан /1,22 г, 5,0 мМ/ в сух тетрахидрофу ран /THF; 20 мл/. Сместа се бърка в продължение на 16 ч, като през това време бавно се освобождава въглероден двуокис. След това се добавя етанол /1,0 мл/ и сместа се разбърква в продължение на още 1 ч с оглед да се разпадне излишъкът от фенилацетилхлорид. След това се добавя етилацетат /100 мл/ и неразтворимият материал се отстранява посредством филтриране. Филтратът се промива първо с вода /50 мл/, съдържаща 2 М солна киселина /2,0 мл/ и след това с наситен разтвор на натриев хлорид /2 х 40 мл/, след което се изсушава /магнезиев сулфат/. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира из етилацетат. Полученото твърдо вещество се измива с етер и се изсушава на открито, при което се получава /2,6-диметил-4-/фенилацетамид/фенилсулфонил/нитрометан във вид на бели кристали с т.т. 158-159°С и с добив 54 % след прекристализация от етанол. Резултатите от микроанализа показват: С, 56,7; Н, 5,0;
N, 8,0 %; CaHlgN2O5S изисква: С, 56,4; Н, 5,0; N, 7,7 %.
Изходното аминопроизводно може да бъде получено по следния начин.
/1/ Ь1-ацетил-3,5-диметиланилин /получен във вид на твърдо вещество, 138°С, посредством ацетилиране на 3,5-диметиланилин/ реагира с излишък от хлорсулфонова киселина при температура 60°С, съгласно аналогичната методика, описана в /3/, при което се получава 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсулфонилхлорид във вид на твърдо вещество /тънкослоен хроматографски анализ /TLC/: Rf са.
O, 27 /силициев двуокис:етилацетат/хексан 1:1 процентно съотношение на обеми// с добив от около 90 %, който се използва без да се изсушава и без да е необходимо определяне на характеристиките му.
/2/ Посоченият сулфонилхлорид /10,95 г, 50 ммола/ се прибавя към енергично разбъркван разтвор от натриев бикарбонат /8,4 г, 100 ммола/ и безводен натриев сулфит /12 г, 95 ммола/ във вода /50 мл/ при температура 70-80°С. Температурата се поддържа на 7080°С чрез ритмично нагряване. Когато прибавянето приключи сместа се нагрява и разбърква при температура 70-80°С за още един час. След това сместа се оставя да се охлади до стайна температура в течение на 4 ч и се подкислява с 2 М солна киселина. Утаеното твърдо вещество се събира посредством филтриране, измива се с вода и се изсушава на открито, при което се получава 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсулфинова киселина във вид на твърдо вещество и добив от около 80 %; TLC / тънкослоен хроматографски анализ/: Rf са. 0,02 /силициев двуокис:етилацетат/. Тази киселина се превръща в натриева сол посредством прибавяне към разтвор от натриев метилат /1 еквивалент/ в метанол и изпаряване на получения разтвор. Натриевата сол се използва без да се пречиства и без да е необходимо определяне на характеристиките й.
/3/ Нитрометан /6,72 мл, 124 мМ/ се прибавя към разбъркан разтвор от натриев метилат /3,01 г, 55,8 мМ/ в Ν,Ν-диметилформамид /DMF; 250 мл/, и се охлажда чрез леденостудена баня до температура 0°С. Когато прибавянето приключи, разбъркването продължава в продължение на още 30 мин при 0°С. След това се прибавя натриева сол на 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсулфонова киселина /1 1,59 г, 56 ммола/, следвана непосредствено от йод /7,2 г, 28,3 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 16 ч и се оставя да се затопли до стайна температура. След това се добавя концентриран разтвор на воден натриев сулфит, за да обезцвети отчасти реакционната смес, която по-късно се изсипва във вода (около 1 л) и се подкислява с 2 М солна киселина. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се промиват с вода, след това със солна луга и се изсушават (магнезиев сулфат). Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством течна хроматография под налягане със средни стойности /MPLC/ върху силициев двуокис, елюира се с етилацетат-хексан (1:10 процентно съотношение на обеми, постепенно увеличаващо се до 1:5), при което се получава /4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан във вид на твърдо вещество, т.т. 179-180°С (пречистено посредством пулверизиране с метанол), и добив от 21 %; ЯМР (ядрено-магнитен резонанс) / d6-DMSQ, 200 MHz/: 2,08/ЗН, s/, 2,54/бН, s/, 6,42/2Н, s/, 7,51/2Н, s/, 10,26/1Н, s/; резултати от микроанализа: С, 46,2; Н, 5,0; N, 9,7 %; C11H14N2OjS изисква: С, 46,15; Н, 4,9; N, 9,8 %.
/4/ /4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан /11,5 г, 40 мМ/ се добавя наведнъж към кипяща смес от концент рирана солна киселина /22 мл/, вода /110 мл/ и етанол /45 мл/. Сместа се разбърква при нагряване с обратен хладник, докато се образува прозрачен разтвор /за около 20 мин/ и след това за още 10 мин. След това горещата реакционна смес се изсипва в излишък от леденостуден наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се измиват със солна луга, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява посредством изпаряване, при което се получава /4-амино-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан във вид на твърдо вещество, т.т. 132-133°С / след прекристализация от етанол/ с добив от 73 %; ЯМР/d^DMSO, 200 MHz/: 2,39/бН, s/, 6.19/4Н, s/, 6.35/2Н, s/; резултати от 5 микроанализа: С, 44,5; Н, 4,9; N, 11,6 %;
C,H]2N2O4S изисква: С, 44,3; Н, 4,9; N,11,5 %.
Примери 2-59. Като се прилага методика, подобна на описаната в пример 1, но като се използва съответен ацилхлорид, могат 1θ да бъдат получени следните /4-Н-ациламино-
2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометани от настоящото изобретение.
При- N-ацилогрупа Т.на то- Рекрист. До-
мер пене/°С/ разтворител/и/ бив /%/
2 /2,4,6-триметилфенил/ацетил 203-204 EtOH 72
3 / 2-метилфенил / ацетил 188-190 Et2O 89
4 / 2-флуорфенил / ацетил 183-184 Et2O 84
5 / 2-хлорфенил/ацетил 188-190 Et2O 80
6 /2-метоксифенил/ацетил 140-142 EtOH 28
7 1 -/4-хлорфенил/-1циклопропанкарбонил 150-151 EtOH 68
8 1 -/фенил/1 -циклопропанкарбонил 127-128 EtjO/Хексан 69
9 / 4-етоксифенил/ацетил 124-126 EtjO/Хексан 78
10 /R,S/-2-/фенил/пропионил 175-176 EtOH 71
11 / 4-метоксифенил/ацетил 182-183 Et2O 99
12 ^,8/-бензоциклобутанкарбонил 193-194 EtOH 80
13 /2-бромфенил/ацетил 188-190 EtOH 79
14 /2-нитрофенил/ацетил 218-220 Et2O 46
15 2-/4-хлорфенил/-2-метилпропионил 197-198 Et2O 75
16 / 4-метокси-З-метилфенил/ацетил 143-144 EtOH/Хексан 69
17 /3-флуорфенил/ацетил 139-141 Et2O 73
18 /R,S/-2-метокси-2- / 2-флуорфенил/ацетил 154-155 толуол 35
19 / 2-трифлуорметилфенил / ацетил 194-196 Et2O 79
20 / 3,4-дифлуорфенил/ацетил 180-182 Et2O 82
21 / 2,6-дихлорфенил/ацетил 210-212 Et2O 75
22 /4-трифлуорметилфенил/ацетил 182-183 Et2O 38
23 / 4-хлорфенил/ацетил 190-191 Et2O 96
24 /З-метил фенил/ацетил 168-170 Et2O 63
25 / 3-метоксифенил/ацетил 140-142 EtOH 28
26 1 -фенилциклопентанкарбонил 119-120 EtOH 35
27 1 - / 4-метоксифенил/- 178-179 EtOH 52
циклопропанкарбонил
28 / 2-нафтил/ацетил 174-175 Et2O/XekcaH 53
29 /Я,5/-1-/4-хлорфенил/циклобутанкарбонил 147-148 EtOH 36
30 /1 -нафтил/ацетил 213-214 EtOH/Et2O 56
31 / 2-метил-6-нитрофенил/ацетил 205-207 Е%О 75
32 /4-флуорфенил /ацетил 161-162 Et2O/XekcaH 90
33 /3,4-дихлорфенил/ацетил 199-200 EtOH 60
34 35 /2,4-дихлорфенил/ацетил /R,S/-2-/4-изобутилфенил/ 190-192 EtoAc/Хексан 69
пропионил 116-118 Et2O/XekcaH 23*
36 / R/-3,3,3-трифлуор-2-метокси- 2-фенилпропионил 106-108 MeOH/H2O 60
37 /8/-3,3,3-трифлуор-2-метокси- 2-фенилпропионил 110-112 MeOH/H2O 66
38 /И,8/-2-метокси- 2-/2-метилфенил / ацетил 176-177 EtoAc 87
39 /S/-2-метокси-2-фенилацетил 138-140 EtoAc 75
40 /R, S / -1,2,3,4-тетрахидро-1 нафтоил 120-122 EtoAc 62
41 / И/-2-метокси-2-фенилацетил 140-141 EtoAc/Et20 64
42 /R.S/-2-метокси-2-фенилацетил 169-170 EtoAc/Хексан 73
43 ^,5/-2-/2-хлорфенил/- 2-метоксиацетил 171-172 Толуол 76
44 /Е,5/-2-/2-хлорфенил/- 2-изопропоксиацетил 180-181 MeOH 10
45 3-инденилкарбонил 222-224 MeOH 4
46 ^,8/-1-инденилкарбонил 181-183 EtOAc 9
47 / R, S /-2-/3-флуор-2-метилфенил/-2-метоксиацетил 174-176 Et20 61
48 /R, S/-2-/2,6-дифлуорфенил/2-метоксиацетил 165-167 Et20 27
49 / 2,6-дифлуорфенил / ацетил 195-197 Et 0 67
50 /1 гизохроманил/карбонил 162-163 EtOAc/Хексан 31
51 /Р,5/-2-циан-2-/фенил/пропионил 120-121 Толуол 25
52 / R, S/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил 177-178 Et20 87
53 /Е,5/-2-/2,3-дифлуорфенил/2-метоксиацетил 132-133 Et20/XekcaH 60
54 /SZ-2-фенилпропионил 133-134 Et2O/XekcaH 62
55 / R/-2-фенилпропионил 137-138 Et20/XekcaH 53
56 /R.S/-2-/ 2-метилфенил / пропионил 142-143 Et20/Хексан 76
57 /R.S/-2-фенилбутирил 140-141 Et20/XekcaH 49
58 /Р,5/-2-етокси-2-фенилацетил 135-136 Et2O 50
59 /R,S/-2-eTokcH-2-/2-MeTmiфенил/ацетил 172-173 Et2O 69
Забележки:
1. За разтворителите се използват следните съкращения: Et2O - етер; EtOH - етанол; EtOAc - етилацетат; МеОН - метанол; Н2О вода.
2. Там където в качеството на разтворител е посочен етер или етер/хексан, означава че е използван по-скоро за да изкристализира, отколкото да се прекристализира първоначално изолирания продукт на реакцията.
3. * Продуктът от реакцията първо се пречиства посредством високоскоростна хроматография върху силициев двуокис, като се използва дихлорметан като елюиращо средство.
Изходните ацилхлориди могат да бъдат получени по конвенционална методика от съответните киселини, които са добре известни и в по-голямата си част - търговско достъпни. Киселините, които трябва да се използват в примери 38, 43, 44, 47, 48, 52, 53, 58 и 59, се получават съгласно общата методика, описана в /4/, която включва реагиране на съответния бензалдехид с тетрахлорметан, калиев хидроокис и излишък от метанол /с изкл. на пример 44, където се използва 2-пропанол и примерите 58 и 59, където се използва етанол/ при температура от около 0 до 5°С. Киселината, която се използва в пример 40 се получава съгласно методиката, описана в /5/ . Киселината, която се използва в пример 46, се получава съгласно методиката, описана в /6/. Киселината, която се използва в пример 50, се получава съгласно методиката, описана в /7/, а тази, която се използва в пример 51, се получава съгласно методиката, описана в /8/.
Получаването на ацилхлориди се илюстрира от получаването на /И,8/-2-метокси-2/фенил/ацетилхлорид, както следва.
Оксалилхлорид /2,2 мл, 25 мМ/ се прибавя към разбъркван разтвор от /R,S/-2-Meтокси-2-/фенил/оцетна киселина /3,32 г, 20 мМ/ в дихлорметан /10 мл/. Добавя се сух Ν,Νдиметилформамид /1 капка/, за да катализира реакцията и сместа се разбърква в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което остава /R.S/-2метокси-2-/фенил/ацетилхлорид във вид на бледожълто масло, което се използва без понататъшно пречистване.
Пример 60. 3-хлорпербензоена киселина /55-60 %, 1,0 г, 2,9 мМ/ се прибавя на порции към разтвор от /2,6-диметил-4-/2-/2 метилфенил/ацетамид/фенилтио/нитрометан /А/ /0,5 г, 1,45 ммола/ в хлороформ /25 мл/ при обикновена температура. Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 ч, след което се оставя да изстине. Утайката от
3-хлорбензоена киселина се отстранява посредством филтриране. Полученият филтрат се измива с воден разтвор на натриев метабисулфит /2 х 50 мл/. Органичната фаза се изсушава /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Полученото кремаво на цвят твърдо вещество се пречиства посредством хроматография върху силициев двуокис и елюира с етилацетат/ хексан /0-20-процентно съотношение на обеми/, при което се получава /2,6-диметил-4-/2-/2-метилфенил/ ацетамид/фенилсулфонил/нитрометан във вид на кремаво на цвят твърдо вещество, т.т. 188190°С /т.т. 196-199°С след прекристализация от етер/, добив от 55 %; ЯМР /200 MHz, d6-DMSO/: 2,29 /s, ЗН/, 2,55 /s, 6Н/, 3,31 /s, 2Н/, 6,44 /s, 2Н/, 7,1-7,5 /ш, 4Н/, 7,52 /s, 2Н/, 10,5 /s, 1Н/.
Изходното фенилтиопроизводно /А/ може да бъде получено както следва.
/I/ Натриев борхидрид /2,5 г, 66 мМ/ се прибавя на порции към изстудена с ледена вода суспензия на 2,6-диметил-4-/2-/2-метилфенил/ацетамид/фенилтиоцианат/В/ /5,0 г, 16 мМ/ в етанол /100 мл/ и диметоксиетан /100 мл/. След 2 ч към прозрачния жълт разтвор се добавя вода /200 мл/. Сместа се подкислява до pH 4 с 2 М солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се измиват с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушават /магнезиев сулфат/. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което се получава добив на 2,6-диметил-4-/2-/2-метилфенил/ацетамид/бензентиол във вид на кремаво на цвят твърдо вещество /4,89 г/, което се използва без да се налага определяне на характеристиките му.
/II/ Посоченият тиол /4,89 г, 17,16 мМ/ се добавя към разбъркван разтвор на натриев хидроокис /1,4 г, 35 мМ/ във вода /50 мл/ в условия на кислород. След 10 мин на капки се добавя нитрометан /0,93 мл, 17,2 ммола/. Сместа се охлажда на ледена баня и след 10 мин се добавя на порции разтвор на калиев ферицианид /5,7 г, 17,3 мМ/ във вода /30 мл/ . Сместа се разбърква при стайна температу ра в продължение на 1 час. Прибавя се още една порция нитрометан /0,31 мл, 5,7 мМ/, следвана след 10 мин от разтвор на калиев ферицианид /1,9 г, 5,7 мМ/ във вода /20 мл/. След 30 мин водната смес се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се измиват с вода /2 х 50 мл/, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се изпарява. Полученото твърдо вещество се пулверизира в етилацетат и твърдото вещество се отстранява. Филтратът се изпарява, при което се получава 62 %-ен добив от /2,6диметил-4-/2-/2-метилфенил/ацетамид/фенилтио/нитрометан /А/ във вид на светлокафяво твърдо вещество: ЯМР /CDC13, 200 MHz/:
2,28 /s, ЗН/, 2,4 /s, 6Н/, 3,65 /s, 2Н/, 5,6 /s, 2Н/,
7,1-7,22 /ш, 4Н/, 7,42 /s, 2Н/, 10,14 /s, 1Н/.
Изходният тиоцианат /В/ може да бъде получен както следва.
/III/ Меден тиоцианат /28 г, 155,6 мМ/ се прибавя към разбъркван разтвор от 3,5-диметиланилин /7,6 мл, 62,2 мМ/ в етилацетат /150 мл/. След това сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2,5 ч, охлажда се до стайна температура и твърдият материал се отстранява чрез филтриране през слой от инфузорна пръст. Остатъкът се измива добре с етилацетат. Пурпурният филтрат се измива с 5 % тегл./об. воден натриев бикарбонат. Светложълтият органичен слой се отделя, измива се последователно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушава (магнезиев сулфат). Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и полученото твърдо вещество се пулверизира в етер, при което се получава 65 %-ен добив на 4-амин-2,6-диметилфенилтиоцианат във вид на кремаво на цвят твърдо вещество: ЯМР: 2,37 /s, 6Н/, 6,43 /s, 2Н/.
/IV/ 2-/2-метилфенил/ацетилхлорид /
9,9 г, 58,8 мМ/ се прибавя към разбърквана суспензия от калциев карбонат /7,87 г, 78,7 мМ/ и
4-амин-2,6-диметилфенилтиоцианат /7 г, 39,3 мМ/ в сух тетрахидрофуран /150 мл/. Сместа се разбърква в продължение на 1 ч. След това се прибавя вода /1000 мл/. Сместа се подкислява до pH 4 с 2 М солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се измиват с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушават /магнезиев сулфат/. Разтворителят се отстранява посредством изпаряване. Полученото светлозелено твърдо вещество се пулверизира с етер, при което се получава 83 %-ен добив на 2,6-диме тил-4-/2-/2-метилфенил/ацетамид/фенилтиоцианат /В/ във вид на кремаво на цвят твърдо вещество; ЯМР /CDC13, 200 MHz/: 2,47 /s, ЗН, 2,49 /s, 6Н/, 3,69 /s, 2Н/, 7,14-7,17 /ш, 4Н/, 7,55 /s, 2Н/, 10,27 /s, 1Н/.
Алтернативно, етап /I/ и етап /II/ за получаването на фенилтио-производно /А/ могат да се проведат заедно както следва.
Натриев борхидрид /0,24 г, 6,3 мМ/ се прибавя на порции към разбърквана суспензия от 2,6-диметил-4-/2-/2-метилфенил/-ацетамид/фенилтиоцианат /0,5 г, 1,6 мМ/ в етанол /20 мл/. След 30 мин се прибавя ацетон /0,47 мл, 6,4 мМ/, за да се премахне излишъкът от натриев борхидрид и сместа се разбърква в продължение на 10 мин, при което се получава прозрачен жълт разтвор, съдържащ 2,6-диметил-4-/2-/2-метилфенил/ацетамид/бензентиол. След това се прибавя нитрометан /0,09 мл, 1,6 мМ/ и след 10 мин се прибавя и разтвор от калиев ферицианид /0,53 г, 1,6 мМ/ във вода /10 мл/. Ходът на реакцията се проследява посредством стандартен анализ на тънкослойна хроматография /TLC/. След 1 ч нереагиралият тиол остава и затова се добавя още нитрометан /0,45 мл, 0,8 мМ/ и разтвор от калиев ферицианид /0,27 г, 0,8 мМ/ във вода /5 мл/. След около още 1 ч TLC анализът вече не показва наличие на тиол. След това се добавя вода /500 мл/. Реакционната смес се подкислява до pH 4 с 2 М солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се изсушават /магнезиев сулфат/ и разтворителят се изпарява. Лепкавото, оранжево на цвят твърдо вещество се пулверизира с етер. Оранжевият филтрат се отделя и твърдият остатък се отстранява. Филтратът се изпарява, при което се получава 20 %-ен добив на /2,6-диметил-4-/2-/2метилфенил/ ацетамид / фенилтио/нитрометан във вид на оранжево-кафяво на цвят твърдо вещество с т.т. 152°С (разлагане), което може да бъде използвано без да се налага пречистване.
Пример 61. Нитрометан /5,4 мл, 98 мМ/ се прибавя към разбъркван разтвор от натриев метилат /2,7 г, 49 мМ/ в Ν,Ν-диметилформамид /DMF, 250 мл/, охладен до около 0°С. Когато подаването завърши, разбъркването продължава за още 30 мин при температура около 0°С. След това се прибавя натриева сол на 4-/4-/2-трифлуорметилфенил/аце тамид/-2,6-диметилбензолсулфинова киселина /16,9 г, 43 мМ/ /с концентрация повече от 50 %, съгласно ЯМР анализа/, като непосредствено след това се прибавя и йод /6,35 г, 49 мМ/. Сместа се разбърква в продължение на 16 ч и се оставя да се затопли до стайна температура. След това се прибавя концентриран разтвор на воден натриев сулфит, за да обезцвети отчасти реакционната смес, която след това се изсипва във вода /около 1 л/. Водната смес се подкислява с 2 М солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се измиват с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушават /магнезиев сулфат/. Разтворителят се отстранява посредством изпаряване и остатъкът се пречиства посредством вакуумна високоскоростна хроматография върху 60 Н силициев двуокис, елюира се с етилацетат-хексан /1:10 процентно съотношение на обеми, постепенно увеличаващо се до 1:5 процентно съотношение на обеми/, при което се получава 10 %ен добив на /4-/2-/2-трифлуорметилфенил/ ацетамид/-2,6гдиметилфенилсулфонил/нитрометан във вид на твърдо вещество с т.т. 203204°С /след кристализация от етилацетат/хексан/; ЯМР /d6-DMSO, 200 MHz/: 2,55 /6Н, s/, 3,8 /2Н, s/, 6,45 /2Н, s/, 7,55 /4Н, ш/,
7,7 /2Н, d/, 10,56 /1Н, s/; резултати от микроанализа: С, 50,3; Н, 4,0; N, 6,4 %; C^H^NjOjSFj изисква: С, 50,2; Н, 3,98; N, 6,51 %.
Изходната сулфинова киселина може да бъде получена както следва.
/I/ 4-/2-/2-трифлуорметилфенил/ацетил-3,5-диметиланилин/, получен във вид на твърдо вещество с т.т. 168°С при реагиране на
2-/2-трифлуорметилфенил/ацетилхлорид с
3,5-диметиланилин в разтвор от тетрахидрофуран в присъствието на калциев карбонат, взаимодейства с излишък на хлорсулфонова киселина при температура 60°С съгласно аналогична методика на тази, описана в /3/, при което се получава 47 %-ен добив на 4-/2-/2трифлуорметилфенил/ацетамид/-2,6-диметилбензолсулфонилхлорид във вид на твърдо вещество, което се използва без да бъде пречиствано.
/II/ Посоченият сулфонилхлорид /17,4 г, 43 мМ/ се прибавя на порции към енергично разбъркван разтвор от натриев бикарбонат /7,9 г, 46 мМ/ и безводен натриев сулфит /11,5 г, 92 мМ/ във вода /92 мл/ при температура 70-80°С. Посредством ритмично нагряване температурата се поддържа в граници от 70 до 80°С. Когато подаването завърши, сместа се нагрява и разбърква при температура 70-80°С още 1 ч. След това сместа се оставя да се охлади до стайна температура в течение на 4 ч и се подкислява с 2 М солна киселина. Утаеното твърдо вещество се събира посредством филтриране, измива се с вода, изсушава се на открито, при което се получава сурова 4-/2-/2-трифлуорметилфенил/ацетамид/-2,6-диметилбензолсулфинова киселина във вид на твърдо вещество с ниска точка на топене, примесено с натриев сулфат и съответната сулфонова киселина. Тази киселина се превръща в натриева сол посредством прибавяне на разтвор от натриев метилат в метанол до pH 9 и изпаряване на получения разтвор. Натриевата сол се използва без да се пречиства и без да бъдат определяни характеристиките й.
Примери 62-74. При прилагане на методика, подобна на описаната в пример 1, но като се използва за изходен материал съответният ацилхлорид вместо фенилацетилхлорид, могат да бъдат получени следните /4N-ациламин-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометани от изобретението:
При- N-ацилгрупа Т.на то- Рекрист. До-
мер пене/°С/ разтвори- бив
тел/и/ /%/
62 /+/-2-метокси- 2-/2-метил фенил / ацетил 152-153 EtOAc забел. /а/ 84
63 /И,8/-2-етокси-2-/2-флуор- фенил/ацетил 132-133 Et2O 61
64 2-/2,3-диметилфенил/ацетил 210-211 Et2O 27
65 2-/2,6-диметилфенил / ацетил 213-215 Et2O 45
66 /К,8/-2-/2,6-дифлуорфенил/ 82-84 EtOAc/Хексан 20
пропионил
67 /-/-2-метокси- 163-164 EtOAc 79
2-/2-метилфенил / ацетил забел. /Ь/
68 2-/4-метилфенил/ацетил 163-164 Et Ο 85
69 2- / 2-флуорфенил / пропионил 111-113 EtOAc/Хексан 15
70 2-/2,4-диметилфенил/ацетил 173-174 EtOAc/Хексан 78
71 /-/-1,2,3,4-тетрахидро- 180-181 EtOAc 60
1-нафтоил забел. /с/
72 /+/-1,2,3,4-тетрахидро- 178-180 EtOAc 50
1-нафтоил забел. /d/
73 /-/-2-метокси-2-/2-метокси- 138-139 Et2O 87
фенил/ацетил забел. /е/
74 /+/-2-метокси-2-/2-метокси- 139-141 Et2O 86
фенил/ацетил забел. /f/
Забележки: 35 /1 / Получават се следните ъгли на въртене на плоскостта на поляризацията за отделните енантиомери, получени над натриевата D линия при температура приблизително 20оС/с = 1, в етанол или етилацетат като 40 разтворител:
Забележка /а /„ Разтворител
45
/а/ +71° EtOAc
/Ь/ -69° EtOAc
/с/ -42° EtOAc
/d/ +40° EtOAc
/е/ -80° EtOH 50
/г/ +77° EtOH
/2/ Изходните ацилхлориди могат да бъдат получени от съответните карбонови киселини посредством конвенционални методики, както например тази, описана по-горе за /
R.S/-2-метокси-2-/фенил/ацетилхлорид. Изходните карбонови киселини са по принцип вече известни или могат да бъдат получени посредством конвенционални методики, които са добре известни на специалистите от областта.
Например, 2-етокси-2-/2-флуорфенил/ оцетна киселина може да бъде получена както следва.
Разтвор на калиев хидроокис /22,4 г, 42,8 мМ/ в етанол /88 мл/ се прибавя в продължение на 3 ч към разбърквана смес от 2флуорбензалдехид /10,0 г, 80,5 мМ/ и тетрахлоретан /24,3 г, 6,0 мМ/ в етанол /40 мл/ при температура 0°С. След това сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Добавя се вода /100 мл/ и в 50 %-но обемно съотношение наситен разтвор на натриев хлорид /30 мл/. Сместа се екстрахира с етер и екстрактите се отстраняват. Водната фаза се затопля, за да се отстранят следите от етера, подкислява се до pH 3 с 2 М солна киселина и след това се екстрахира с етилацетат /2 х 100 мл/ . Екстрактите се смесват, измиват се с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се изпарява, при което се получава 2-етокси-2-/ 2-флуорфенил/оцетна киселина във вид на светлокафяво масло, което се използва без понататъшно пречистване за получаването на съответния кисел хлорид.
/3/ Отделните енантиомери на /R,S/2-метокси-2-/2-метоксифенил/оцетна киселина могат да бъдат получени посредством следната методика за разделяне.
/к,8/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ оцетна киселина /20,75 г, 105,9 мМ/ се разтваря в горещ етанол /53 мл/ и бързо се прибавя към енергично разбъркван горещ разтвор на /15,2Я/-/+/-ефедрин /17,5 г, 105,9 мМ/ в етанол /50 мл/. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Полученото бяло твърдо вещество се събира посредством филтриране и се прекристализира от етанол, при което се получава кристална ефедринова сол /15,65 г/. Тази сол се разтваря във вода / 150 мл/. Разтворът се подкислява, като се добавя 1 еквивалент М солна киселина /43 мл/ и след това се екстрахира с етилацетат / 2 х 100 мл/. Екстрактите се измиват с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се изпарява, при което се получава /+/ -2-метокси-2-/2-метоксифенил/оцетна киселина във вид на масло, което бавно кристализира, при което се получава твърдо вещество /8,0 г/, 21/ /0 = +151,8° /с - 1, EtOH/; оптична чистота 97,6 % е.е. /ЯМР анализ, при който се използва ЯМР превключващ реагент /R/-/ -/-TFAE/.
Прилагайки същата методика, но прибавяйки /^,28/-/-/-ефедрин към /R,S/-2-Meтокси-2-/2-метоксифенил/оцетна киселина се получава /-/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ оцетна киселина във вид на бяло кристалооб разно твърдо вещество /общ добив от 36,5 %/,2|/ /D - -158,9° /с - 1, EtOH/; оптична чистота
99,5 % е.е. /ЯМР анализ, като се използва / R/-/-/-TFAE/.
/4/ Отделните /R/ и /S/ енантиомери на /Я,8/-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтоена киселина могат да бъдат получени, като се прилага същата по същество методика, описана в /9/.
/5/ Отделните /R/ и /S/ енантиомери на /Р,5/-2-метокси-2-/2-метилфенил/оцетна киселина могат да бъдат получени съгласно методика за разделяне, аналогична на описаната в /3/, и имат следните свойства:
/+/-вид: т.т. 69-70°С;22/ /в+145° /с» 1, етилацетат/; оптична чистота 99,5 % е.е. / ЯМР анализ, при който се използва /R/-/-/TFAE/;
/-/-вид: т.т. 66-68°С; 22/ /0 -139° /с - 1, етилацетат/; оптична чистота 98,3 % е.е. /ЯМР анализ, при който се използва /R/-/-/-TFAE/.
Пример 75. Разтвор от /2,6-диметил-4/ 2-метокси-2-/2-метоксифенил/-ацетамид/фенилсулфонил/нитрометан /2 мМ/ в метанол /50 мл/ се обработва с разтвор на натриев метилат /2,05 мМ/ в метанол /30 мл/, охладен до температура 5°С. Сместа се разбърква в продължение на 10 мин и след това разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което се получава /2,6-диметил-4-/2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетамид/ фенилсулфонил/нитрометан-натриева сол във вид на разтопен твърд остатък в значително количество.
Пример 76. По-долу са илюстрирани представителни фармацевтични дозировки, съдържащи съединение с обща формула I, както е описано в който и да е от посочените примери /или негова фармацевтично приемлива сол/ , за терапевтична или профилактична употреба при човека:
/а/ Таблетка I мг/таблетка
Съединение100
Лактоза Ph.Eur. 182,75
Натриева кроскармелоза12,0
Царевична нишестена паста /5% тегл./об./2,25
Магнезиев стеарат3,0 /б/ Таблетка II мг/таблетка
Съединение50
Лактоза Ph.Eur. 223,75
Натриева кроскармелоза 6,0
Царевично нишесте Поливинилпиролидон 15,0 5
/5% тегл./об./ 2,25
Магнезиев стеарат 3,0
/в/ Таблетка III мг/таблетка 10
Съединение 1,0
Лактоза Ph.Eur. 93,25
Натриева кроскармелоза Царевична нишестена паста 4,0 15
/5% тегл./об./ 0,75
Магнезиев стеарат 1,0
/г/ Капсула мг/капсула
Съединение 10
Лактоза Ph.Eur. 488,5
Магнезиев стеарат 1,5
Посочените рецептури могат да бъдат получени посредством конвенционални методики, добре известни в областта на фармацевтиката. Ако е необходимо, таблетките /а/ - /в/ за по-голямо удобство могат да бъдат с ентерично покритие, нанесено посредством конвенционални средства, например с покритие от целулозен триацетатфталат.
Химически формули
Химически формули /продължение/

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Фенилацетилно производно на съединението/ 4-амино-2,6-диметилфенилсулфонил/ нитрометан с формула характеризиращо се с това, че R0 и R* са поотделно водород, /1-4С/алкил, /1-4С/ алкокси, циано или трифлуорметил, или заедно означават /2-6/алкилен, или R1 заедно с R2 от прилежащия бензенов пръстен А образуват метилен, етилен, оксиетилен, етиленокси, метиленоксиметилен, винилен, триметилен или тетраметилен; в бензеновия пръстен А един, два или три от наличните заместители R2, R3, R4, R5 и R6 са поотделно избрани от водород, халоген, трифлуорметил, нитро, циано, /1-4С/алкил и /1-4С/алкокси, а оста35 налите от заместителите R2 до R6 са водород;
    или подходяща двойка от заместителите R2, R3, R4, R5 и R6 образува (заедно с прилежащите въглеродни атоми) друг бензенов пръстен, като самият той може по избор да бъде замес40 тен с халоген, /1-4С/алкил или /1-4С/ алкоксизаместител, други от заместителите R2-R6 са водород, халоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси, трифлуорметил, нитро или циано, а останалите заместители R2-R6 са 45 водород; или негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R® и R* са подбрани от водород, метокси, етокси, изопропокси, 5θ циано или трифлуорметил, или R® и R' заедно означават етилен, 1,1-диметилетилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен, или R* заедно с R2 от прилежащия бензенов пръстен А означава метилен, етилен, оксиетилен, етиленокси, метиленоксиметилен, винилен, триметилен или тетраметилен; и от бензеновия пръстен А един, два или три от на- 5 личните заместители R2, R3, R4, R5 и R6 са независимо подбрани от водород, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, нитро, циан, метил, етил, пропил, изопропил, изобутил, метокси и етокси, и останалите заместители R2-R6 са водород; или една прилежаща двойка от наличните R2, R3, R4, R5 и R6 образува (заедно с прилежащите въглеродни атоми) друг бензенов пръстен, който може по избор да включва флуоро, хлоро, метил или метокси заместител, като други от заместителите R2-R6 означават водород, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорметил, нитро, циан, метил, етил, пропил, изопропил, изобутил, метокси и етокси, и останалите R2R6 са водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 и
    2, характеризиращо се с това, че R® и R1 означават една от следните комбинации /а/ - /f/: /а/ R° и R1 са водород;; /Ь/ R° е водород, a R* е метил;
    /с/ R® е водород, a R1 е етил;
    /d/ R® е водород или метил, a R1 е циано;
    /е/ R® е водород или трифлуорметил, а R* е метокси или етокси;
    /f/ R® и R1 заедно образуват етилен.
  4. 4. Бицикличен или трицикличен амид с формула характеризиращ се с това, че Q е метилен, етилен, оксиетилен, етиленокси, винилен или триметилен и заместителите R3-R6 на бензеновия пръстен А имат едно от значенията, определени в претенции 1 или 2, или негова фармацевтично приемлива сол.
  5. 5. Съединение с формула характеризиращо се с това, че Ra и Rb, независимо една от друга, са подбрани от водород, метил, етил или циано, или единият от Ra и Rb е водород или трифлуорметил, а другият е метокси, етокси или изопропокси; и бензеновият пръстен В е подбран от фенил, 2-халогенофенил, 2-/1-4С/алкилфенил, 2-/14С/алкоксифенил, 4-/1-4С/алкоксифенил и
    2,4,6-три / /1-4С/алкил/-фенил; или негова фармацевтично приемлива сол.
  6. 6. Съединение с формула __/СН,
    АцилКН—С V-SO2CH2NOj Па 4 ^сн- характеризиращо се с това, че Ацил е подбран от: фенилацетил, /2,4,6-триметилфенил/ацетил, /2-метилфенил/ацетил, /2-флуорофенил/ацетил, /2-хлорофенил/ацетил, /2метоксифенил / ацетил, 1 -/4-хлорофенил/-1 циклопропанкарбонил, 1 -/фенил/-1 -циклопропанкарбонил, /4-етоксифенил/ацетил, /R, S/-2-/фенил/пропионил, /4-метоксифенил/ ацетил, /R, 8/-бензоциклобутанкарбонил, / 2-бромофенил/ацетил, /2-нитрофенил/ ацетил, 2- /4-хлорофенил/-2-метилпропионил, /4-метокси-З-метилфенил/ацетил, /3-флуорофенил/ацетил, /R, 8/-2-метокси-2-/2-флуорофенил/ацетил, /2-трифлуорометилфенил/ ацетил, /3,4-дифлуорофенил/ацетил, /2,6дихлорофенил/ацетил, /4-трифлуорометилфенил/ацетил, /4-хлорофенил/ацетил, /3-метилфенил/ацетил, /3-метоксифенил/ацетил,
    1- фенилциклопентанкарбонил, 1-/4-метоксифенил / -циклопропанкарбонил, /2-нафтил/ ацетил, /R, 5/-1-/4-хлорофенил/-циклобутанкарбонил, /1-нафтил/ацетил, /2-метил-
    6-нитрофенил/ацетил, /4-флуорофенил/ ацетил, /3,4-дихлорофенил/ацетил, /2,4-дихлорофенил/ацетил, /R, 8/-2-/4-изобутилфенил/пропионил, /R/-3,3,3-трифлуоро-2-метокси-2-фенилпропионил, /8/-3,3,3-трифлуоро-
    2- метокси-2-фенилпропионил, /R, Б/-2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетил, /S/-2-метокси-2-фенилацетил, /R, 8/-1,2,3,4-тетрахидро1-нафтил, /И/-2-метокси-2-фенилацетил, /R, 8/-2-метокси-2-фенилацетил, /R, S/-2-/2хлорофенил/-2-метоксиацетил, /R, S/-2-/2хлорофенил/-2-изопропоксиацетил, 3-инденилкарбонил, /R, 8/-1-инденилкарбонил, /R,
    8/-2-/3-флуоро-2-метилфенил/-2-метоксиацетил, /R, 8/-2-/2,6-дифлуорофенил/-2-метоксиацетил, /2,6-дифлуорофенил/ацетил, /1-изохроманил/карбонил, /R, 8/-2-циано-2/фенил/пропионил, /R, 8/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил, /R, 8/-2-/2,3-дифлуорофенил/-2-метоксиацетил, /SZ-2-фенилпропионил, /RZ-2-фенил пропионил, /R, S/2-/2-метилфенил/пропионил, /R, S/-2фенилбутирил, /R, 8/-2-етокси-2-/фенил/ацетил и /R, Б/-2-етокси-2-/2-метилфенил/ ацетил; или негова фармацевтично приемлива сол.
  7. 7. Съединение с формула Па, характеризиращо се с това, че Ацил е подбран от: / И/-2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетил, /R, 8/ -2-етокси-2-/2-флуорофенил/ацетил, 2-/2,3диметилфенил/ацетил, 2-/2,6-диметилфенилацетил, /R, 8/-2-/2,6-дифлуорофенил/ пропионил, /8/-2-метокси-2-/2-метилфенил / ацетил, 2-/4-метилфенил/ацетил, 2-/2-флуорофенил/пропионил, 2-/2,4-диметилфенил/ ацетил, /К/-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтил, / S/-1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтил, /R/-2-метокси-2-/2-метоксифенил/ацетил и /S/-2-Meтокси-2-/2-метоксифенил/ацетил; или негова фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Съединение с формула 1, характеризиращо се с това, че е подбрано от: /2,6-диметил-4- [2-/2,4,6-триметилфенил/ацетамидо] фенилсулфонил/-нитрометан, /2,6-диметил-4- [2-/2-метилфенил/ацетамидо] фенилсулфонил-нитрометан, /8/-/2,6-диметил-4[3,3,3-трифлуоро-2-метокси-2-фенилпропионамидо]-фенилсулфонил/нитрометан; /R, S/ -/2,6-диметил-4- [2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетамидо] -фенилсулфонил/нитрометан; /8/-/2,6-диметил-4-[2-метокси-2-фенилацетамидо] -фенилсулфонил/нитрометан; /R, S/ -/2,6-диметил-4- [1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтиламино] фенилсулфонил/нитрометан; /R, S//2,6-диметил-4-[2-метокси-2-/2-метоксифенил / ацетамидо] фенилсулфонил/нитрометан; /R, 8/-/2,6-диметил-4- [2-етокси-2-фенилацетамидо] фенилсулфонил/нитрометан; /+/-/2,6диметил-4- [2-метокси-2-/2-метилфенил/ацетамидо] фенил/нитрометан; /-/-/2,6-диметил4- [ 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламино] фенилсулфонил/нитрометан и /-/-/2,6-диметил-4[2-метокси-2-/ 2-метоксифенил / ацетамидо] фенилсулфонил/.нитрометан; или негова фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че представлява сол на алкален метал, алкалоземен метал, амониева или алуминиева сол или сол с органична база, даваща възможност да се освободи физиологично приемлив катион.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I, la, II или Па, или фармацевтично приемлива сол на съединение, определено съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, заедно с фармацевтично приемлив разтворител или носител.
  11. 11. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или на фармацевтично приемливата му сол, характеризиращ се с това, че:
    /а/ /4-амино-2,6-диметилфенилсулфонил/нитрометан се ацилира чрез взаимодействие с карбонова киселина с формула или с нейно реактивоспособно производно;
    /в/ тиоетер с формула се окислява; или /с/ сол на алкален метал на 4-14-ациламино-2,6-диметилбензолсулфинова киселина с формула взаимодейства с нитрометан и йод в присъствието на алкалнометален /1-6С/ алкохолат; при което R°, R1, бензеновият пръстен А и заместителите в него имат което и да е от
    А и заместителите в него имат което и да е от значенията съгласно претенции 1, 2 или 3; и когато е необходима фармацевтично приемлива сол, съединението с формула 1 взаимодейства със съответна основа, имаща физиологично приемлив катион; и когато съединението с формула I съдържа хирален център, методите /а/, /в/ или /с/ се провеждат с подходящ оп тично активен изходен материал с формулите III, IV или VIII, или рацемична смес на съединението с формула I се подлага на разделяне.
BG094936A 1990-08-02 1991-08-01 Производни на ацетамида BG60316B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60316B2 true BG60316B2 (bg) 1994-07-25

Family

ID=10680064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG094936A BG60316B2 (bg) 1990-08-02 1991-08-01 Производни на ацетамида

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (bg)
EP (1) EP0469887B1 (bg)
JP (1) JP2930452B2 (bg)
KR (1) KR920004342A (bg)
CN (1) CN1036389C (bg)
AP (1) AP261A (bg)
AT (1) ATE115560T1 (bg)
AU (1) AU646273B2 (bg)
BG (1) BG60316B2 (bg)
CA (1) CA2048325A1 (bg)
CZ (1) CZ280642B6 (bg)
DE (1) DE69105856T2 (bg)
DK (1) DK0469887T3 (bg)
ES (1) ES2067874T3 (bg)
FI (1) FI913706A (bg)
GB (2) GB9016978D0 (bg)
HK (1) HK1000965A1 (bg)
HR (1) HRP931326B1 (bg)
HU (2) HU210057B (bg)
IE (1) IE65870B1 (bg)
IL (1) IL98908A (bg)
JO (1) JO1696B1 (bg)
MY (1) MY109594A (bg)
NO (1) NO175528C (bg)
NZ (1) NZ239124A (bg)
PH (1) PH31572A (bg)
PL (2) PL168026B1 (bg)
PT (1) PT98529B (bg)
RO (1) RO109645B1 (bg)
RU (1) RU2068409C1 (bg)
SI (1) SI9111318A (bg)
YU (1) YU131891A (bg)
ZA (1) ZA915783B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
PL365378A1 (en) 2000-11-30 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
ATE423764T1 (de) * 2005-04-28 2009-03-15 Shiratori Pharm Verfahren zur herstellung von hydrazon-derivaten
CA2856037C (en) * 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (bg) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
WO1985003571A1 (en) * 1984-02-01 1985-08-15 Hulette William C Clinical analysis systems and methods
EP0252640B1 (en) * 1986-06-30 1991-03-06 Merck & Co. Inc. Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU131891A (sh) 1994-06-10
CN1059517A (zh) 1992-03-18
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
US5270342A (en) 1993-12-14
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
AU646273B2 (en) 1994-02-17
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
GB2247678A (en) 1992-03-11
NO175528C (no) 1994-10-26
IE65870B1 (en) 1995-11-29
IE912529A1 (en) 1992-02-12
FI913706A (fi) 1992-02-03
HUT59088A (en) 1992-04-28
PH31572A (en) 1998-11-03
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
NO913008L (no) 1992-02-03
CN1036389C (zh) 1997-11-12
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
HU210883A9 (en) 1995-09-28
AU8123391A (en) 1992-02-06
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
GB2247678B (en) 1994-07-27
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
NZ239124A (en) 1994-04-27
CS232791A3 (en) 1992-03-18
JO1696B1 (en) 1992-12-15
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
IL98908A (en) 1995-03-30
HU912482D0 (en) 1991-12-30
MY109594A (en) 1997-03-31
HU210057B (en) 1995-01-30
PL291312A1 (en) 1992-09-21
US5430060A (en) 1995-07-04
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
NO175528B (no) 1994-07-18
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
SI9111318A (en) 1997-10-31
AP261A (en) 1993-06-03
PT98529B (pt) 1999-01-29
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
KR920004342A (ko) 1992-03-27
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
PT98529A (pt) 1992-06-30
IL98908A0 (en) 1992-07-15
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60316B2 (bg) Производни на ацетамида
AU2006321349A1 (en) Spirocyclic quinazoline derivatives as PDE7 inhibitors
JPH089589B2 (ja) 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体
US5153227A (en) Phenylsulfonyl nitromethanes as aldose reductase inhibitors
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
FI97225B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
NZ232293A (en) (4-amino-2,6-dimethylphenylsulphonyl)nitromethane, pharmaceutical compositions and intermediates therefor
RU2066680C1 (ru) Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes
HU204256B (en) Process for producing quinoline-2,5-dions and pharmaceutical compositions containing them