NO175528B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylacetamid-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling

sav nye fenylacetamid-derivater som er nemmere av enzymet aldosereduktase og som har betydning, for eksempel ved behandling av visse perifere virkninger av diabetes eller galaktosemi. En eller flere av disse perifere virkninger kan behandles ved å benytte et acetamid-derivat og farmasøytiske preparater som inneholder slike derivater.

Enzymet aldosereduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, så som glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, henholdsvis sorbitol og galaktitol, i varmblodige dyr, innbefattet mennesket. Alditol har dårlig gjennomtrengelighet for cellemembraner og synes, når de først er dannet, kun å fjernes ved videre metabolisme. Alditoler har følgelig en tendens til å akkumulere i de celler hvor de er dannet, og forårsaker således en økning i det indre osmotiske trykk som igjen kan være tilstrekkelig til å ødelegge eller svekke cellenes funksjon. Dessuten kan forhøyede alditolnivåer resultere i unormale nivåer av deres metabolitter som selv kan svekke eller ødelegge cellefunksjonen. Enzymet aldosereduktase har en relativt lav substrat-affinitet og er i alminnelighet kun virksomt i nærvær av relativt store konsentrasjoner av aldose. Slike store konsentrasjoner forekommer ved kliniske tilstander av diabetes (glukoseoverskudd) og galaktosemi (galaktoseoverskudd). Aldosereduktasehemmerne er følgelig egnet til å redusere eller forebygge utviklingen av disse perifere virkningene av diabetes eller galaktosemi, som delvis kan skyldes akkumuleringen av henholdsvis sorbitol eller galaktitol i vev i øyet, nerver og nyrer. Slike perifere virkninger innbefatter for eksempel makuløst ødem, katarakt, retinopati, neuropati og svekket nerveledning.

Selv om en rekke aldosereduktasehemmere er oppdaget og utprøvd klinisk, er det stadig behov for alternative hemmere.

I Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 304.190, er det beskrevet en rekke (fenylsulfonyl)nitrometan-derivater som hemmere av enzymet aldosereduktase. Vi har nå oppdaget at en spesifikk gruppe av nye fenylacetamid-derivater, omtalt nedenfor, er potente hemmere av aldosereduktase, og dette utgjør grunnlaget for foreliggende oppfinnelse.

I henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt fenylacetyl-derivat av forbindelsen (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan med formel I (vist på formelarket etter beskrivelsen sammen med andre kjemiske formler angitt ved romertall)

hvor R° og R<1> uavhengig av hverandre, er hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, cyano eller trifluormetyl, eller sammen utgjør (2-6C)alkylen, eller hvor R<1> sammen med R<2> i den tilstøtende benzenring A utgjør metylen, etylen, oksyetylen, etylenoksy, metylenoksymetylen, vinylen, trimetylen eller tetrametylen; og hvor på benzenring A, én, to eller tre av de ledige R<2>, R<3>, RA, R<5> og R6 uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, (l-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy, mens de øvrige av R<2->R<6> er hydrogen; eller et til-støtende par av de ledige R<2>, R<3>, RA, R<5> og R6 (sammen med de tilstøtende karbonatomer) danner en ytterligere benzenring,

og de øvrige av R2-R5 er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Avhengig av substituentenes natur (for eksempel av naturen av R° og R<1>), har forbindelsen med formel I ett eller flere chirale sentra og kan således forekomme som og isoleres i, én eller flere racemiske og enantiomere former. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av samtlige slike former som har nyttige virkninger som hemmere av enzymet aldosereduktase. Det ansees velkjent hvorledes de enkelte enantiomerer fremstilles (for eksempel ved syntese fra chirale mellomprodukter eller ved spaltning av racemiske former, for eksempel ved kromatografi på. en chiral bærer) og hvorledes effekten som aldosereduktasehemmere fastslås (for eksempel etter en senere beskrevet testmetode). I denne beskrivelse er det underforstått at generiske beteg-nelser så som "alkyl" innbefatter alle mulige isomerer, dvs. både rette og forgrenede former. Individuelle radikalnavn, så som "propyl", gjelder imidlertid spesifikt den angitte form, dvs. den rettkjedede form, idet forgrenede kjeder klart angis ved behov.

En spesiell betydning får R° eller R<1> når den er (1-4C)alkoksy, er for eksempel metoksy, etoksy eller isopropoksy, hvorav metoksy er av særlig interesse.

Særlige kombinasjoner av R° og R<1> som er av interesse, innbefatter for eksempel: (a) R° =R<1>= hydrogen; (b) R° = hydrogen og R<1> = metyl; (c) R° = hydrogen og R<1> = etyl; (d) R° = hydrogen eller metyl, og R<1> = cyano; (e) R° = hydrogen eller trif luormetyl og R<1> = metoksy eller etoksy; og (f) R° og R<1> sammen = etylen.

En særlig betydning for R° og R<1> når de sammen utgjør (2-6C)alkylen, er for eksempel etylen, 1,1-dimetyletylen, trimetylen, tetrametylen eller pentametylen.

Særlige betydninger for generiske substituenter på benzenring A, i henhold til definisjonen ovenfor, innbefatter for eksempel: for halogen: fluor, klor og brom;

for (l-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl og isobutyl; og

for (1-4C)alkoksy: metoksy og etoksy.

En spesifikk gruppe av forbindelser hvis fremstilling faller inn under oppfinnelsens ramme, omfatter bi- eller tricykliske amider med formel Ia (se formelarket) hvor Q er metylen, etylen, oksyetylen, etylenoksy, vinylen eller trimetylen, og substituentene R<3->R<6> på benzenring A har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger, samt farmasøytisk akseptable salter derav.

En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, omfatter forbindelsene med formel II (se formelarket) hvor Ra og Rb uavhengig av hverandre, er hydrogen, metyl, etyl eller cyano, eller den ene av Ra og Rb er hydrogen eller trifluormetyl og den andre metoksy, etoksy eller isopropoksy; og benzenring B er valgt fra fenyl, 2-halo-genfenyl (spesielt 2-fluor eller 2-klorfenyl), 2-(1-4C)alkyl-fenyl (spesielt 2-metylfenyl), 2-(1-4C)alkoksyfenyl (spesielt 2-metoksyfenyl), 4-(1-4C)alkoksyfenyl (spesielt 4-metoksy eller 4-etoksyfenyl) og 2,4,6-tri[(1-4C)alkyl]fenyl (spesielt 2 ,4 , 6-triitietylfenyl) ; og de farmasøytisk akseptable salter derav.

En annen gruppe av forbindelser av særlig interesse omfatter forbindelser med formel Ila (se formelarket) hvor acyl er valgt fra: fenylacetyl, (2,4,6-trimetylfenyl)acetyl, (2-metylfenyl)-acetyl, (2-fluorfenyl)acetyl, (2-klorfenyl)acetyl, (2-metoksyfenyl)acetyl, 1-(4-klorfenyl)-1-cyklopropankarbonyl, 1- (fenyl)-1-cyklopropankarbonyl, (4-etoksyfenyl)acetyl, (R,S)-2-(fenyl)propionyl, (4-metoksyfenyl)acetyl, (R,S)-benzo-cyklobutankarbonyl, (2-bromfenyl)acetyl, (2-nitrofenyl)acetyl, 2- (4-klorfenyl)-2-metylpropionyl, (4-metoksy-3-metylfenyl)-acetyl, (3-fluorfenyl)acetyl, (R,S)-2-metoksy-2-(2-fluor-fenyl) acetyl , (2-trifluormetylfenyl)acetyl, (3,4-difluor-fenyl) acetyl, (2,6-diklorfenyl)acetyl, (4-trifluormetyl-fenyl)acetyl, (4-klorfenyl)acetyl, (3-metylfenyl)acetyl, (3-metoksyfenyl)acetyl, 1-fenylcyklopentankarbonyl, 1-(4-metoksyfenyl)cyklopropankarbonyl, (2-naftyl)acetyl, (R,S)-1-(4-klorfenyl)cyklobutankarbonyl, (1-naftyl)acetyl, (2-metyl-6-nitrofenyl)acetyl, (4-fluorfenyl)acetyl, (3,4-diklorfenyl)acetyl, (2,4-diklorfenyl)acetyl, (R,S)-2-(4-isobutylfenyl)propionyl, (R)-3,3,3-tri-fluor-2-metoksy-2-fenylpropionyl, (S)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenylpropionyl, (R,S)-2-metoksy2-(2-metylfenyl)acetyl, (S)-2-metoksy-2-fenylacetyl, (R,S)1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftoyl, (R)-2-metoksy-2-fenylacetyl, (R,S)-2-metoksy-2-fenylacetyl, (R,S)-2-(2-klorfenyl)-2-metoksyacetyl, (R,S)-2-(2-klorfenyl)-2-isopropoksyacetyl, 3-indenylkarbonyl, (R,S)-1-indanylkarbonyl, (R,S)-2-(3-fluor-2-metylfenyl)-2-metoksyacetyl, (R,S)-2-(2,6-difluorfenyl)-2-metoksy-acetyl, (2,6-difluorfenyl)acetyl, (1-isokromanyl)karbonyl, (R,S)-2-cyano-2-(fenyl)propionyl, (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)acetyl, (R,S)-2-(2,3-difluorfenyl)-2-metoksyacetyl, (S)-2-fenylpropionyl, (R)-2-fenylpropionyl, (R,S)-2-(2-metylfenyl)propionyl, (R,S)-2-fenylbutyryl, (R,S)-2— etoksy-2-(fenyl)acetyl og (R,S)-2-etoksy-2-(2-metylfenyl)-acetyl; og de farmasøytisk akseptable salter derav.

En ytterligere gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, omfatter forbindelser med formel Ila hvor acyl er valgt fra: (R)-2-metoksy-2-(2-metylfenyl)acetyl,

(R,S)-2-etoksy-2-(2-fluorfenyl)acetyl, 2-(2,3-dimetylfenyl)-acetyl, 2-(2,6-dimetylfenyl)acetyl, (R,S)-2-(2,6-di-fluorfenylpropionyl, (S)-2-metoksy-2-(2metylfenyl)acetyl, 2-(4-metylfenyl)acetyl, 2-(2-fluorfenyl)propionyl, 2-(2,4-dimetylfenyl)acetyl, (R)-1,2,3,4-tetrahydrol-naftoyl, (S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoyl, (R)-2-metoksy-2(2-metoksyfenyl)acetyl og (S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)acetyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er angitt i de ledsagende eksempler. En gruppe av eksemplifiserte forbindelser som er av særlig interesse, er forbindelsene beskrevet i eksemplene 1-12, 19, 37-44, 47-48, 50-52, 60-68 og 71-74; eller farmasøytisk akseptable salter derav. Av disse er forbindelsene beskrevet i eksemplene 2, 3, 37-40, 52, 58, 60, 62, 71 og 73, eller farmasøytisk akseptable salter derav, særlig foretrukket. Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter for eksempel alkalimetall- (så som kalium eller natrium), jordalkalimetall- (så som kalsium eller magnesium), ammonium- og aluminiumsalter, samt salter med organiske baser som fører til fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin og morfolin.

De nye forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen, gjennom standardmetoder som innen den organiske kjemi allerede er kjent ved fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel som beskrevet i vår tidligere nevnte europeiske patentsøknad. I disse fremgangs-måtene kan R<1>, R°, benzenringen A og de eventuelle substituentene på denne, ha en hvilken som helst av de tidligere definerte betydninger.

(a) (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan acyleres ved omsetning med en karboksylsyre med formel III eller med et reaktivt acyleringsmiddel avledet av dette, så som et syrehalogenid, -azid, -anhydrid eller blandet anhydrid derav. Når en fri syre med formel III benyttes, foretas prosessen fortrinnsvis i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid så som 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, eventuelt sammen med et N-hydroksytriazol så som 1-hydroksybenzotriazol, i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid eller dimetylformamid, ved en temperatur i området -20 til 35?C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. Når l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid benyttes som kondensasjonsmiddel, benyttes det hensiktsmessig i form av et hydrohalogenidsalt (så som hydrokloridet) og fortrinnsvis i nærvær av en passende organisk base, for eksempel trietylamin.

Syren med formel III kan også hensiktsmessig benyttes i form av dens alkalimetallsalt, for eksempel dens litium-, natrium- eller kaliumsalt. I disse tilfeller benyttes et egnet kondensasjonsmiddel, så som et karbodiimid, eventuelt sammen med et N-hydroksytriazol, som beskrevet ovenfor. Når et l-etyl-3(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrohalogenid benyttes som kondensasjonsmiddel, er det i imidlertid ikke behov for tilsetning av organisk base.

Et særlig egnet reaktivt derivat av en syre med formel III er for eksempel syrehalogenidet, for eksempel syrekloridet eller -bromidet (kan for eksempel oppnås ved omsetning av den tilsvarende syre med tionylklorid eller -bromid), et blandet anhydrid av nevnte syre med en (1-4C)alkansyre (så som maur-syre) eller et hemi(1-4C)alkylkarbonat [som for eksempel kan oppnås ved omsetning av syren med henholdsvis et passende alkanoylhalogenid eller et (1-4C)alkylklorformiat (så som isobutylklorformiat), eller et azid av nevnte syre (som for eksempel kan oppnås ved omsetning av syren med difenyl-fosforylazid og trietylamin eller fra det tilsvarende hydrazid av syren ved omsetning med et alkylnitritt så som t-butyl-eller amylnitritt i nærvær av en sterk syre). Når det i prosess (a) benyttes et reaktivt derivat av en syre med formel III, anvendes også en hensiktsmessig base, så som et metall-karbonat, for eksempel kalium-, natrium-, litium-, kalsium-, barium- eller magnesiumkarbonat (hvorav kalsiumkarbonat er særlig foretrukket) eller en organisk base, så som trietylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin eller 4-(dimetyl-amino)pyridin. Reaksjonen utføres i et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel, så som dioksan, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid, ved en temperatur i området for eksempel 0 til 40°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur. Når det er behov for en forbindelse med formel I i optisk aktiv form, kan syren med formel III eller det reaktive derivat av denne, hensiktsmessig benyttes som en enkelt enantiomer form.

Utgangs-aminoforbindelsen, (4-amino-2,6-dimetylfenyl-sulfonyl) nitrometan, kan fremstilles etter en av de generelle metoder som er beskrevet i vår ovenfor nevnte europeiske patentsøknad, eller som illustrert gjennom de ledsagende eksempler. Karboksylsyrene med formel III er i alminnelighet velkjente, og i mange tilfeller kommersielt tilgjengelige. Alternativt kan de oppnås etter fremgangsmåter som er vanlige for strukturelt analoge karboksylsyrer, for eksempel som angitt i eksemplene.

(b) Oksydasjon av en tioeter med formel (IV).

Passende oksydasjonsmidler for denne reaksjonen innbefatter slike som er velkjent innen området for omdannelse av tio- til sulfonylgrupper, og som er forenelig med forekomsten av acylamino- og metylgrupper som også forekommer som substituenter på benzendelen. Således kan for eksempel hydrogen-peroksyd, en organisk persyre (så som perbenzosyre) eller blytetra-acetat benyttes. Alternativt, kan det benyttes et alkalimetall-perjodat (så som natriummetaperjodat), persulfat (så som kalium-monopersulfat) eller permanganat (så som kaliumpermanganat) eller oksygen-gass i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. platina. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et egnet konvensjonelt oppløsnings- eller fortynningsmiddel for slike oksydasjoner, for eksempel i eddik- eller propionsyre ved en temperatur på for eksempel 0 til 80°C.

I enkelte tilfeller kan det tilsvarende sulfoksyd-derivat av tioeteren med formel IV dannes som et isolerbart mellom-produkt. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen inkluderer også oksydasjonen av et slikt sulfoksyd til et sulfon med formel I, for eksempel ved omsetning med et alkalimetall-permanganat (så som kaliumpermanganat) i et egnet oppløsnings-middel, så som eddiksyre, ved en temperatur på for eksempel 20 til 80°C.

Utgangs-tioeterne med formel IV, kan oppnås etter konvensjonelle organisk-kjemiske fremgangsmåter, for eksempel fra et kalium- eller natriumsalt av den tilsvarende tiofenol med formel V, ved omdannelse til den tilsvarende tioeddiksyre med formel VI (eller en (1-4C)alkylester derav, så som en metyl- eller etylester) ved reaksjon med klor- eller brom-eddiksyre (eller en (1-4C) alkylester derav) i nærvær av en egnet base. Syren VI (eller en (1-4C)alkylester derav) omsettes deretter med et (1-5C)alkylnitrat og et alkalimetall-(1-6C)alkan, for eksempel propylnitrat og butyl-litium, for å gi alkalimetallsaltet av den tilsvarende 2-nitroeddiksyre med formel VII (eller av (1-4C)alkylesteren derav). Syrene med formel VII er ustabile og dekarboksyleres lett, og surgjøring av alkalimetallsaltet av en syre med formel VII muliggjør isolering av en tioeter med formel IV. En ester av en syre med formel VII kan hydrolyseres, for eksempel ved bruk av en vandig base, til syren med formel VII og deretter surgjøres for å gi en tioeter med formel IV.

Tiofenolene med formel V kan lett oppnås ved N-acylering av 4-amino-2,6-dimetylbenzentiol ved å benytte en fremgangsmåte analog med den under (a) ovenfor. 4-amino-2,6-dimetyl-benzentiol kan selv oppnås, for eksempel ved omsetning av 3,5-dimetylanilin med tiocyanogen (utviklet in situ fra bly(II)-tiocyanat og brom i metylacetat) eller med kobber(II)tiocyanat for å gi 4-amino-2,6-dimetylfenylisotiocyanat som deretter reduseres, for eksempel med natriumborhydrid i etanol for å gi den ønskede tiol. (c) Omsetning av et alkalimetallsalt av en 4-N-acylamino-2,6-dimetylbenzensulfinsyre VIII med nitrometan og jod i nærvær av et alkalimetall-(l-6C)alkoksyd, så som kalium-t-butoksyd eller natriummetoksyd.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet polart oppløsningsmiddel, for eksempel l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) eller N,N-dimetylformamid (som foretrekkes) eller N-metyl-2-pyrrolidon, ved en temperatur på for eksempel -30 til 20°C, hensiktsmessig ved ca. 0°C. Nitrometanet benyttes i alminnelighet i overskudd.

Utgangs-alkalimetallsaltet kan oppnås, for eksempel fra den tilsvarende sulfinsyre med formel VIII, ved omsetning med det passende alkalimetallhydroksyd eller -(1-6C)alkoksyd, så som natrium- eller kaliummetoksyd eller -etoksyd. Sulfinsyren kan selv oppnås ved å omsette 3,5-dimetylanilin med den passende fenyleddiksyre med formel III (eller et reaktivt derivat derav, så som kloridet, bromidet eller anhydridet) under betingelser som er analoge med de som ovenfor er anvendt under acyleringsprosessen (a), for å gi det tilsvarende N-acyl-3,5-dimetylanilin. Acyleringen utføres i alminnelighet med et overskudd av acyleringsmidlet i nærvær av en base, så som trietylamin, i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på for eksempel 10 til 4 0°C, og hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur. N-acyl-3,5-dimetylanilinet klor-sulfoneres deretter ved omsetning med klorsulfonsyre for å gi (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenyl)sulfonylklorid, hvorpå sistnevnte reduseres, for eksempel med et passende sulfitt (så som natriumsulfitt) i nærvær av en egnet buffer (så som natrium-hydrogenkarbonat) ved en temperatur på for eksempel 60 til 90°C, for å gi (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenyl)sulfinsyren.

Alternativt kan sulfonylkloridet også oppnås, for eksempel fra det passende 4-N-acylamino-2,6-dimetylfenyl-isotiocyanat ved omsetning med klor i vann under bruk av betingelser analoge med de beskrevet av Johnson et al. i J. Amer. Chem. Soc, 1939, 61, 2548. Isotiocyanatet selv kan oppnås for eksempel ved omsetning av den passende 3,5-dimetyl-N-acylanilin med tiocyanogen (utviklet in situ fra bly(II)-tiocyanat og brom i metylacetat) eller kobber(II)tiocyanat i metyl- eller etylacetat.

Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, kan en forbindelse med formel I deretter omsettes med en passende base som har et fysiologisk akseptabelt kation.

Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Preparatene kan ha forskjellige konvensjonelle former. De kan således være i en form egnet for peroral bruk (for eksempel som tabletter, pastiller, hårde eller myke kapsler, vandige eller oljebaserte suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller miksturer), for lokal bruk (for eksempel som kremer, salver, gel eller vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner) eller for parenteral administrasjon (for eksempel som en steril vandig eller oljebasert oppløsning for intravenøs, subkutan, intra-muskulær eller intravaskulær dosering) eller som et supposi-torium for rektal dosering.

Preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av velkjente konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer. Preparater beregnet for peroral bruk kan således for eksempel inneholde ett eller flere farvestoffer, søtningsmidler, aromastoffer og/eller konserveringsmidler og være i form av hård-gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin. Preparater for peroral bruk kan også være i form av myke gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje som jord-nøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for bruk ved

tablettfremstilling innbefatter for eksempel inerte for-tynningsmidler, så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengmidler, så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler som gelatin eller stivelse; glattemidler som magnesiumstearat, sterarinsyre eller talk; konserveringsmidler som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og antioksydanter, så som ascorbinsyre.

Tablettformuleringene kan være uten eller med overtrekk for å endre deres disintegrasjon og den senere absorpsjon av virkestoffet i gastrointestinaltrakten, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i begge tilfeller, ved bruk av konvensjonelle kjente overtrekksmidler og metoder.

Vandige suspensjoner vil i alminnelighet inneholde virkestoffet i finpulverisert form sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragant- og akasiegummi; dispergerings-eller fuktemidler, så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylen-stearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel hepta-dekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol, så som polyoksyetylensorbitol-monooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet av fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitan-monooleat. Vandige suspensjoner vil oftest også inneholde én eller flere konserveringsmidler (så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat), antioksydanter (så som ascorbinsyre), farvestoffer, aromastoffer og/eller søtnings-midler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere virkestoffet i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljebaserte suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel, så som bivoks, hård-paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler av ovennevnte type og aromastoffer kan også tilsettes for å gi et mer velsmakende preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant som for eksempel ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, inneholder i alminnelighet virkestoffet sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er det allerede gitt eksempler på ovenfor. Ytterligere hjelpestoffer så som søtningsmidler, aromastoffer og farvestoffer kan også inngå.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller jordnøttolje, eller en mineralolje, som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier, så som akasie- eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, så som soyabønne-lecitin eller estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitanmonooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, så som polyoksyetylensorbitan-monooleat. Emul-sjonene kan også inneholde søtningsmidler, aromastoffer og konserveringsmidler.

Siruper og miksturer kan formuleres med søtningsmidler som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende middel, et konserverings-middel, aroma- og/eller farvestoff.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av sterile injiserbare vandige eller oljebaserte suspensjoner, som kan være tilberedt i henhold til kjente fremgangsmåter ved bruk av ett eller flere av de ovenfor nevnte passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Et sterilt inj iserbart preparat kan også være en steril inj iserbar opp-løsning eller suspensjon i et ugiftig parenteralt akseptabelt fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel en opp-løsning i 1,3-butandiol.

Suppositorieformuleringer kan fremstilles ved å blande virkestoffet med et egnet ikke-irriterende hjelpestoff som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektal temperatur og som derfor vil smelte i rektum under frigjøring av medikamentet. Egnede hjelpestoffer innbefatter for eksempel kakabsmør og polyetylenglykoler.

Formuleringer for lokal anvendelse, så som kremer, salver, gel og vannbaserte eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner kan i alminnelighet oppnås ved formulering av et virkestoff med et konvensjonelt lokalt akseptabelt, bære- eller fortynningsmiddel, ved å benytte velkjente konvensjonelle fremgangsmåter. Formuleringer for lokal administrasjon til øyet vil i alminnelighet være i form av en salve, gel eller steril oppløsning tilsatt buffer til en oftalmologisk akseptabel pH, for eksempel til pH 7,0-7,6.

Mengden av virkestoff som kombineres med ett eller flere hjelpestoffer for å gi en enkelt doseringsform vil nødven-digvis variere med pasienten og den valgte administrasjons-måte. For eksempel vil en formulering beregnet for oral administrasjon til mennesker i alminnelighet inneholde fra 0,5 mg til 1 g virkestoff tilberedt med en passende og hensiktsmessig mengde hjelpestoffer, som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av preparatets totalvekt. Enhets-doseformene vil i alminnelighet inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.

Som angitt tidligere, hemmer de nye forbindelsene enzymet aldosereduktase, og de er derfor av verdi for eksempel ved behandling av sykdommer eller tilstander som er forårsaket av overskudd av produkter som sorbitol, dannet i kroppen av prosesser katalysert av enzymet aldosereduktase.

Evnen til å hemme enzymet aldosereduktase in vivo kan demonstreres laboratoriemessig gjennom den følgende stan-dardtest: Rotter gjøres diabetiske (tilkjennegis gjennom forekomst av alvorlig glukosuri) ved dosering med streptozotocin. Dyrene gis deretter daglig testforbindelsen i én, to eller fem dager. Dyrene avlives deretter 2-6 timer etter den siste dose og øyelinser og/eller isjiasnerver tas ut. Etter en standard-opparbeidningsrutine bestemmes nivåene av residual-sorbitol ved gasskromatografi etter omdannelse til polytrimetylsilyl-derivatene. Hemming av aldosereduktase in vivo kan deretter fastslås ved å sammenligne de residuale sorbitolnivåene i vev fra den doserte diabetiske rottegruppe med vev fra en udosert gruppe av diabetiske rotter og en udosert gruppe av normale rotter.

I en variant av undersøkelsen ovenfor gis diabetiske rotter en fast peroral døgndose i fem dager, hvoretter de avlives 6 timer etter den siste dose, hvoretter reduksjonen av sorbitol i isjiasnerven måles i forhold til nivået i kontrolldyr. Evnen til å hemme enzymet aldosereduktase kan også demonstreres in vitro. Etter en standardrutine isoleres delvis renset aldosereduktase på kjent måte fra storfelinser. Den prosentuelle hemming av enzymets evne til in vitro å katalysere reduksjonen av aldoser til polyhydriske alkoholer, og spesielt redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en testforbindelse, kan deretter bestemmes ved bruk av vanlige spektrofotometriske metoder.

I alminnelighet oppviser de fleste av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, en signifikant reduksjon av sorbitolnivåene i isjiasnerven ved en dose på 5 mg/kg eller mindre, i én av de ovennevnte in vivo-under-søkelser, samt en IC50 i ovennevnte in vitro-test av størrelsesorden 10"<8>M til 10"<7>M. Som illustrasjon, førte forbindelsen fra Eksempel 1 til 83% reduksjon i isjiasnervens sorbitolnivåer etter fem døgndoser på 3 mg/kg, og hadde en IC50 på 11,8 x 10-<8>M.

En forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) vil først og fremst bli administrert systemisk (i alminnelighet gjennom munnen) til varmblodige dyr for å frembringe en terapeutisk eller profylaktisk effekt mediert gjennom hemming av enzymet aldosereduktase, for eksempel gjennom en døgndose i området 1 til 4 0 mg/kg. Humant ansees det aktuelt å gi en total døgndose på for eksempel 15 til 800 mg, eventuelt i avdelte doser. Den nøyaktige mengden av administrert forbindelse, vil selvsagt variere endel, for eksempel med pasientens alder og kjønn og graden av den aktuelle sykdom.

En forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) kan også administreres lokalt, for eksempel ved direkte lokal administrasjon til det vev eller organ hvor det er behov for enzymhemmingen, for eksempel på øyet. Den nøyaktige mengde av forbindelse vil nødvendigvis avhenge av den anvendte formulering. Når det for eksempel gis en oppløsning, vil det i alminnelighet bli benyttet en konsen-trasjon av forbindelsen på opp til 0,01 vektprosent. Påføres en salve, vil det i alminnelighet bli benyttet en konsen-trasjon av forbindelsen på opp til 2 vektprosent. Formuleringer av en forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) for lokal anvendelse kan på vanlig måte påføres øyet til et dyr, for eksempel et menneske eller en hund, som har behov for behandling og/eller forebyggelse av diabetiske katarakter eller retinopati, for eksempel som lokale øyedråper eller -vask.

En forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan administreres omtrent samtidig med ett flere andre midler som er kjent for å ha en hensiktsmessig virkning ved behandling av diabetes eller galaktosemi, for eksempel et hypo-glykemisk middel så som tolbutamid, klorpropamid eller glybenclamid. Disse eller andre slike midler kan også hensiktsmessig inngå som et ytterligere virkestoff i de nye preparater.

Selv om forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen forventes å finne anvendelse innen behandlingen eller profylaksen av humane og veterinære sykdommer og tilstander forårsaket i det minste delvis av forhøyede sorbitolnivåer i vev, kan de også benyttes når det måtte være behov for å hemme enzymet aldosereduktase enten in vitro (for eksempel under et forskningsprogram for å oppdage andre tera-peutiske midler) eller in vivo (for eksempel i planter når det er ønskelig å endre deres utvikling ved å påvirke meta-bolismen/utnyttelsen av aldoser).

I det etterfølgende vil oppfinnelsen bli ytterligere illustrert gjennom de ikke-begrensende eksempler, hvor, om intet annet er angitt:-

(i) oppløsningsmidler ble fjernet ved rotasjons-fordampning i vakuum under en bad-temperatur på 40-50°C; (ii) alle operasjoner ble foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) kolonne- og hurtigkromatografi (flash chrornatography) ble foretatt på silika (Merck Art. 7736) og MPLC (medium pressure liquid chromatography) på silika (Merck Art. 9385) som begge er tilgjengelig fra E. Merck & Co., Darmstadt, Tyskland; (iv) alle sluttprodukter ble karakterisert ved elementanalyse og NMR-spektroskopi; (v) utbytter er kun angitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige.

Eksempel 1

Fenylacetylklorid (1,16 g, 7,5 mM) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av kalsiumkarbonat (1,0 g, 10,0 mM) og (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (1,22 g, 5,0 mM) i tørr tetrahydrofuran (THF; 20 mL). Blandingen ble omrørt i 16 timer, hvorunder det langsomt ble frigjort karbondioksyd. Etanol (1,0 mL) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time for å dekomponere overskudd av fenylacetylklorid. Etylacetat (100 mL) ble deretter tilsatt, hvorpå uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann (50 mL) som inneholdt 2M saltsyre (2,0 mL) og deretter med mettet natriumkloridoppløsning (2 x 40 mL) og så tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert fra etylacetat. Det oppnådde faststoff ble vasket med eter og lufttørket for å gi (2,6-dimetyl-4-[fenyl-acetamido] f enylsulf onyl) nitrometan som hvite krystaller med smp. 158-159°C og i 54% utbytte etter omkrystallisering fra etanol;

elementanalyse, C17H18N205S:

funnet: C, 56,7; H, 5,0; N, 8,0%

beregnet: C, 56,4; H, 5,0; N, 7,7%

Utgangs-aminoderivatet kan oppnås som følger:

(1) N-acety1-3,5-dimetylanilin (oppnådd som et faststoff, 138°C, ved acetylering av 3,5-dimetylanilin) ble omsatt med et overskudd av klorsulfonsyre ved 60°C, ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Organic Syntheses, Coll. Vol. I, s. 85, for å gi 4-acetamido-2,6-dimetylbenzen-sulfonylklorid som et faststoff [tynnskiktkromatografisk analyse (TLC): Rf ca. 0,27 (Si02; etylacetat/heksan 1:1, volumdeler)] i ca. 90% utbytte, som ble benyttet uten tørking eller karakterisering.

(2) Det ovenfor oppnådde sulfonylklorid (10,95 g,

50 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av natriumbikarbonat (8,4 g, 100 mmol) og vannfritt natriumsulfitt (12 g, 95 mmol) i vann (50 mL) ved 70-80°C. Temperaturen ble holdt ved 70-80°C ved periodisk oppvarming. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1 time. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av 4 timer, hvorpå den ble surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi 4-acetamido-2,6-dimetyl-benzensulfinsyre som et faststoff i ca. 80% utbytte; TLC: Rf ca. 0,02 (silika; etylacetat) . Syren ble omdannet til natriumsaltet ved tilsetning til en oppløsning av natriummetoksyd (1 ekvivalent) i metanol og inndampning av den resulterende oppløsning. Natriumsaltet ble benyttet uten rensing eller karakterisering. (3) Nitrometan (6,72 mL, 124 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetoksyd (3,01 g, 55,8 mM) i N,N-dimetylformamid (DMF; 2 50 mL) , avkjølt til 0°C i et is-bad. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble omrøringen fortsatt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. 4-acetamido-2,6-dimetyl-benzensulf insyre-natriumsalt (11,59 g, 56 mmol) ble deretter tilsatt umiddelbart etterfulgt av jod (7,2 g, 28,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer og fikk oppnå romtemperatur.

En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble deretter tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, hvoretter sistnevnte ble helt over i vann (ca. 1 liter) og sur-gj ort med 2M saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med saltvann og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved MPLC (medium pressure liquid chrornatography) på silika under eluering med etylacetat-heksan (1:10, volumdeler, gradvis økende til 1:5, volumdeler) for å gi (4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometan som et faststoff, smp. 179-180°C [renset ved utgnidning med metanol] i 21% utbytte;

NMR (d6-DMS0, 200 MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s) , 7,51 (2H, s), 10,26 (1H, s) ;

elementanalyse, CnH^N^S

funnet: C, 46,2; H, 5,0; N, 9,7%

beregnet: C, 46,15; H, 4,9; N, 9,8%

(4) (4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (11,5 g, 40 mM) ble tilsatt i én porsjon til en kokende blanding av konsentrert saltsyre (22 mL), vann (110 mL) og etanol (45 mL). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling inntil det oppsto en klar oppløsning (ca. 20 minutter) og deretter i ytterligere 10 minutter. Den varme reaksjonsblandingen ble deretter helt over i et overskudd is-kald, mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet for å gi (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 132-133°C [etter omkrystallisasjon fra etanol] i 7 3% utbytte;

NMR (d6-DMS0, 200 MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s) ;

elementanalyse, C9H12N204S

funnet: C, 44,5; H, 4,9; N, 11,6%

beregnet: C, 44,3; H, 4,9; N, 11,5%

Eksempel 2- 59

Ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 under bruk av det passende acylklorid, ble følgende (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometaner oppnådd:

Anmerkninger:

1. Følgende forkortelser er benyttet for oppløsningsmidler: Et20 = eter; EtOH = etanol; EtOAc = etylacetat; MeOH = metanol; H20 = vann. 2. Når eter eller eter/heksan er angitt som oppløsnings-middel, ble dette benyttet for å få det opprinnelig isolerte reaksjonsprodukt til å størkne, ikke til omkrystallisasjon. 3. * Reaksjonsproduktet ble først renset ved hurtigkromatografi på silikagel ved bruk av diklormetan som eluent.

Utgangs-acylkloridene kan oppnås fra de tilsvarende syrer ved hjelp av en velkjent konvensjonell fremgangsmåte, og de er i de fleste tilfeller kommersielt tilgjengelige. Syrene benyttet i Eksempel 38, 43, 44, 47, 48, 52, 53, 58 og 59 ble imidlertid oppnådd etter den generelle fremgangsmåte beskrevet av Reeve et al. i Synthesis, 1971, s. 133, som går ut på å omsette det passende benzaldehyd med bromoform, kaliumhydroksyd og et overskudd av metanol (med unntak av Eks. 44, hvor 2-propanol ble benyttet og Eks. 58 og 59, hvor etanol ble benyttet) ved ca. 0 til 5°C. Syren benyttet i Eksempel 40 ble oppnådd etter fremgangsmåten beskrevet av Dauben et al., i J. Amer. Chem. Soc, 1951, 1399. Syren benyttet i Eksempel 46 ble oppnådd etter fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1987, 845. Syren benyttet i Eksempel 50 ble oppnådd etter fremgangsmåten beskrevet i Arch. Pharm., 1966, 299, 931 og syren benyttet i Eksempel 51, etter fremgangsmåten beskrevet i Arch. Pharm., 1972, 305, 54.

Fremstillingen av acylkloridene er illustrert gjennom den etterfølgende fremstilling av (R,s)-2-metoksy-2-(fenyl)acetylklorid:-

Oksalylklorid (2,2 mL, 25 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (R,S)-2-metoksy-2-(fenyl)eddiksyre (3,32 g, 20 mM) i diklormetan (10 mL). Tørr N,N-dimetylformamid (1 dråpe) ble tilsatt for å katalysere reaksjonen, hvorpå blandingen ble omrørt i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å etterlate (R,S)-2-metoksy-2-(fenyl)acetylklorid som en blekgul olje, som ble benyttet uten videre rensing.

Eksempel 60

3-klorperbenzosyre (55-60%; 1,0 g, 2,9 mM) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av (2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)-acetamido]fenyltio)nitrometan (A) (0,5 g, 1,45 mmol) i kloroform (25 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Den utfelte 3-klorbenzosyre ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med en vandig oppløsning av natriummetabisulfitt (2 x 50 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Det kremaktige faststoff ble renset ved kromatografi på silika under eluering med etylacetat/heksan (0->20%, volumdeler) for å gi (2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)-acetamido]fenylsulfonyl)nitrometan som et kremfarvet faststoff, smp. 188-190°C (smp. 196-199°C etter omkrystallisasjon fra eter) i 55% utbytte;

NMR (200 MHZ, d6-DMS0): 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,31 (s,

2H), 6,44 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,52 (s, 2H), 10,5 (s, 1H)

Utgangs-fenyltio-derivåtet (A) kan oppnås som følger:-

(i) Natriumborhydrid (2,5 g, 66 mM) ble porsjonsvis tilsatt til en is/vann-avkjølt suspensjon av 2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]fenyl-tiocyanat (B) (5,0 g, 16 mM) i etanol (100 mL) og dimetoksyetan (100 mL). Etter 2 timer ble vann (200 mL) tilsatt til den klare gule oppløsningen. Blandingen ble surgjort til pH 4 med 2M HCl og ekstrahert med etylacetat.

De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordampning for å gi 2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]benzentiol som et kremfarvet faststoff (4,89 g) som ble benyttet uten karakterisering. (ii) Den ovenfor oppnådde tiol (4,89 g, 17,16 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (1,4 g,

35 mM) i vann (50 mL) under oksygen. Etter 10 minutter ble nitrometan (0,93 mL, 17,2 mmol) dråpevis tilsatt. Blandingen ble avkjølt ved bruk av et is-bad, og etter 10 minutter ble en oppløsning av kalium-ferricyanid (5,7 g, 17,3 mM) i vann (30 mL) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En ny porsjon nitrometan (0,31 mL, 5,7 mM) ble tilsatt, og etter 10 minutter ble den etterfulgt av en oppløsning av kalium-ferricyanid (1,9 g, 5,7 mM) i vann (20 mL). Etter 30 minutter ble den vandige blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 mL) og tørket (MgS04), hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Det oppnådde faststoff ble utgnidd med etylacetat og faststoffet kassert. Filtratet ble inndampet for å gi (2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]fenyltio)nitrometan (A)

som et blekbrunt faststoff i 62% utbytte;

NMR (CDC13, 200 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,22 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 10,14 (s, 1H)

Utgangs-tiocyanatet (B) kan oppnås som følger:-

(iii) Kobber(II)tiocyanat (28 g, 155,6 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3,5-dimetylanilin (7,6 mL, 62,2 mM) i etylacetat (150 mL). Blandingen ble deretter oppvarmet til 60°C

i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur og faststoffet fjernet ved filtrering gjennom et lag kiselgur. Residuet ble vasket grundig med etylacetat. Det purpurfarvede filtrat ble deretter vasket med 5% vekt/volum (?) vandig natriumbikarbonat. Det lysegule organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med vann og med mettet natriumkloridoppløsning og tørket (MgS04).

Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og det oppnådde faststoff utgnidd med eter for å gi 4-amino-2,6-dimetylfenyl-tiocyanat som et kremfarvet faststoff i 65% utbytte;

NMR: 2,37 (s, 6H), 6,43 (s, 2H). (iv) 2-(2-metylfenyl)acetylklorid (9,9 g, 58,8 mM) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av kalsiumkarbonat (7,87 g,

78,7 mM) og 4-amino-2,6-dimetylfenyl-tiocyanat (7 g, 39,3 mM) i tørr THF (150 mL). Blandingen ble omrørt i 1 time. Vann (1000 mL) ble tilsatt. Blandingen ble surgjort til pH 4 med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med en mettet natriumklorid-oppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Det oppnådde blekgrønne faststoff ble utgnidd med eter for å gi 2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]fenyl-tiocyanat (B) som et kremfarvet faststoff i 83% utbytte;

NMR (CDC13, 200 MHz): 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 10,27 (s, 1H) .

Alternativt kunne trinnene (i) og (ii) utvides for fremstillingen av fenyltio-derivatet (A) på følgende måte:-Natriumborhydrid (0,24 g, 6,3 mM) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt suspensjon av 2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)-acetamido]fenyl-tiocyanat (0,5 g, 1,6 mM) i etanol (20 mL). Etter 30 minutter ble aceton (0,47 mL, 6,4 mM) tilsatt for å fjerne overskudd av natriumborhydrid, hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter for å gi en klar gul oppløsning inneholdende 2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]benzentiol. Nitrometan (0,09 mL, 1,6 mM) ble deretter tilsatt og etter 10 minutter etterfulgt av en oppløsning av kalium-ferricyanid (0,53 g,

1,6 mM) i vann (10 mL). Utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved tynnskiktkromatografi (TLC). Etter 1 time gjensto uomsatt tiol, og ytterligere nitrometan (0,45 mL, 0,8 mM) og en oppløsning av kalium-ferricyanid (0,27 g, 0,8 mM) i vann (5 mL) ble derfor tilsatt. Etter ytterligere ca. 1 time kunne det ikke lenger påvises tiol ved TLC-analyse. Vann (500 mL) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 med 2M HCl og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Det klebrige, orange faststoff ble utgnidd med eter. Det orange filtratet ble fraskilt og det

faste residuet kassert. Filtratet ble inndampet for å gi (2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]fenyltio)nitrometan som et orange/brunt faststoff, smp. 152°C (dekomp.) i 20% utbytte, som ble benyttet uten rensing.

Eksempel 61

Nitrometan (5,4 mL, 98 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetoksyd (2,7 g, 49 mM) i N,N-dimetylformamid (DMF; 250 mL), avkjølt til ca. 0°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble omrøringen fortsatt i 30 minutter til ved ca. 0°c. Deretter ble 4-(4-[2-trifluormetylfenyl]acetamido)-2,6-dimetylbenzensulfinsyre-natriumsalt (16,9 g, 43 mM) (fastslått gjennom NMR-analyse til ikke å være av mer enn 50% styrke) tilsatt og umiddelbart deretter etterfulgt av jod (6,35 g, 49 mM). Blandingen ble omrørt i 16 timer og fikk anta romtemperatur. En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble deretter tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, som så ble helt over i vann (ca. 1 liter). Den vandige blandingen ble surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med mettet natriumkloridoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved hurtigkromatografi (vacuum flash chromatography) på 60H silika under eluering med etylacetat-heksan (1:10, volumdeler, gradvis økende til 1:5, volumdeler) for å gi (4-[2-(2-trifluormetylfenyl)acetamido]-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 203-204°C (etter krystallisasjon fra etylacetat/heksan) i 10% utbytte;

NMR (d6-DMS0, 200MHz): 2,55 (6H, s), 3,8 (2H, s), 6,45 (2H, s), 7,55 (4H, m), 7,7 (2H, d), 10,56 (1H, s);

elementanalyse, C18H17N205S F3:

funnet: C, 50,3; H, 4,0; N, 6,4%

beregnet: C, 50,2; H, 3,98; N, 6,51%

Utgangs-sulfinsyren kan oppnås som følger:-

(i) 4-(2-[2-trifluormetylfenyl]acetyl)-3,5-dimetylanilin (oppnådd som et faststoff, smp. 168°C, ved å omsette 2-(2-trifluormetylfenyl)acetylklorid med 3,5-dimetylanilin i THF-oppløsning i nærvær av kalsiumkarbonat) ble omsatt med et overskudd av klorsulfonsyre ved 60°C, ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Organic Synthesis, Coll. Vol.

I, s. 85, for å gi 4-(2-[2-trifluormetylfenyl]acetamido)-2,6-dimetylbenzensulfonylklorid som et faststoff i ca. 47% utbytte, som ble benyttet uten rensing.

(ii) Det ovenfor oppnådde sulfonylklorid (17,4 g, 43 mM) ble tilsatt porsjonsvis til en kraftig omrørt oppløsning av natriumbikarbonat (7,9 g, 46 mM) og vannfritt natriumsulfitt (11,5 g, 92 mM) i vann (92 mL) ved 70-80°C. Temperaturen ble holdt ved 70-80°C ved periodisk oppvarming. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur i løpet av 4 timer og surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å gi rå 4-(2-[2-trifluormetyl-fenyl]acetamido)-2,6-dimetylbenzensulfinsyre som et lavtsmeltende faststoff forurenset med natriumsulfat og den tilsvarende sulfonsyre. Denne syren ble omdannet til natriumsaltet ved tilsetning av en oppløsning av natriummetoksyd i metanol til pH 9 og inndampning av den resulterende oppløsning. Natriumsaltet ble benyttet uten rensing eller karakterisering.

Eksempel 62- 74

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 1 og gå ut fra det passende acylklorid i stedet for fenylacetylklorid, kan de etterfølgende (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometaner oppnås:-

Anmerkninger:

(1) De følgende verdier for optisk dreining ble oppnådd for de ovenfor oppnådde individuelle enantiomerer ved ca. 20°C under bruk av natrium-D-linje-lys (c = 1, i etanol eller etylacetat som oppløsningsmiddel):- (2) Utgangs-acylkloridene kan oppnås fra de tilsvarende karboksylsyrer etter konvensjonelle fremgangsmåter, så som den beskrevet ovenfor for (R,S)-2-metoksy-2-(fenyl)acetylklorid. Utgangs-karboksylsyrene er i alminnelighet kjent på forhånd eller oppnåelige gjennom velkjente konvensjonelle fremgangsmåter.

2-etoksy-2-(2-fluorfenyl)eddiksyre kan for eksempel oppnås som følger:-

En oppløsning av kaliumhydroksyd (22,4 g, 42,8 mM) i

etanol (88 mL), ble i løpet av 3 timer tilsatt til en omrørt blanding av 2-fluorbenzaldehyd (10,0 g, 80,5 mM) og bromoform (24,3 g, 6,0 mM) i etanol (40 mL) ved 0°C. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur under omrøring over natten. Vann (100 mL) og 50%, volumdeler (?) mettet natrium-kloridoppløsning (30 mL) ble deretter tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktene kassert. Den vandige fase ble oppvarmet for å fjerne spor av eter, surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). Ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet for å gi 2-etoksy-2-(2-fluorfenyl)eddiksyre som en blekbrun olje, som ble benyttet uten videre rensing i fremstillingen av det tilsvarende syreklorid.

(3) De enkelte enantiomerer av (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre kan oppnås etter følgende spaltnings-metode:-

(R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre (20,75 g,

105,9 mM) ble oppløst i varm etanol (53 mL) og raskt tilsatt til en kraftig omrørt, varm oppløsning av (lS,2R)-(+)-efedrin (17,5 g, 105,9 mM) i etanol (50 mL). Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Det således oppnådde hvite faststoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol for å gi et krystallinsk efedrinsalt (15,65 g). Saltet ble oppløst i vann (150 mL). Oppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1 ekvivalent IM saltsyre (43 mL) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). Ekstraktene ble vasket med vann, deretter med mettet natriumkloridoppløsning og tørket (MgS04), hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi (+)-2-metoksy-

2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre som en olje som langsomt krystal-liserte for å gi et faststoff (8,0 g),

<21>[a]D = +151,8° (c = 1, EtOH); optisk renhet 97,6% e.e.

[ifølge NMR-analyse ved bruk av NMR-skift-reagenset (R)-(-)-TFAE)].

Ved bruk av en analog fremgangsmåte bortsett fra tilsetning av (lR,2S)-(-)-efedrin til (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre, ble det oppnådd (-)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre som et hvitt krystallinsk faststoff (totalutbytte 36,5%)

<21>[a]D = -158,9° (c = 1, EtOH; optisk renhet 99,5% e.e. [ifølge NMR-analyse ved bruk av (R)-(-)-TFAE].

(4) De separate (R)- og (S)-enantiomerer av (R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftosyre kan oppnås ved bruk av tilnærmet samme fremgangsmåte som beskrevet av Westman i Arkiv for Kemi, 1958, 12(17), 161. (5) De separate (R)- og (S)-enantiomerene av (R,S)-2-metoksy-2-(2-metylfenyl)eddiksyre kan oppnås etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning (3) ovenfor. De hadde følgende egenskaper: (+)-form: smp. 69-70°C; <22>[a]D +145° (c = 1, etylacetat); optisk renhet 99,5% e.e. [ifølge NMR-analyse ved bruk av (R)-(-)-TFAE]; (-)-form: smp. 66-68°C; <22>[a]D -139° (c = 1, etylacetat);

optisk renhet 98,3% e.e. [ifølge NMR-analyse ved bruk av (R)-(-)-TFAE].

Eksempel 75

En oppløsning av (2,6-dimetyl-4-[2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl) acetamido]fenylsulfonylJnitrometan (2 mM) i metanol (50 mL) ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd (2,05 mM) i metanol (30 mL) avkjølt til ca. 5°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi (2,6-dimetyl-4-[2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl) acetamido] f enylsulfonyl )nitrometan-natriumsalt som et utflytende fast residuum i tilnærmet kvantitativt utbytte.

Eksempel 76

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I, så som beskrevet i de foregående eksempler (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) for terapeutisk eller profylaktisk human-anvendelse:

Formuleringene ovenfor kan oppnås på velkjent konvensjonell måte innen farmasien. Ved behov kan tablettene (a)-(c) på konvensjonell måte lett gis et enterisk overtrekk, for eksempel av celluloseacetatftalat.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt fenylacetyl-derivat av forbindelsen (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan med formel I: hvor R° og R<1> uavhengig av hverandre, er hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, cyano eller trifluormetyl, eller sammen utgjør (2-6C)alkylen, eller hvor R<1> sammen med R2 i den tilstøtende benzenring A utgjør metylen, etylen, oksyetylen, etylenoksy, metylenoksymetylen, vinylen, trimetylen eller tetrametylen; og hvor på benzenring A, én, to eller tre av de ledige R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R6 uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, (l-4C)alkyl og (1-4C)-alkoksy, mens de øvrige av R<2->R<6> er hydrogen; eller et nabopar av de ledige R<2>, R<3>, R<*>, R<5> og R6 (sammen med de tilstøtende karbonatomer) danner en ytterligere benzenring, og de øvrige av R2-R6 er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan acyleres ved omsetning med en karboksylsyre med formel III: eller med et reaktivt acyleringsmiddel avledet av dette; (b) en tioeter med formel (IV): oksyderes; eller (c) et alkalimetallsalt av 4-N-acylamino-2,6-dimetylbenzen-sulfinsyre med formel VIII: omsettes med nitrometan og jod i nærvær av et alkalimetall(1-6C)alkoksyd; og hvor R°, R<1> og benzenring A og substituentene på denne, har en av de tidligere definerte betydninger; hvoretter, når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, forbindelsen med formel I omsettes med en passende base som har et fysiologisk akseptabelt kation; og når forbindelsen med formel I inneholder et chiralt sentrum, prosessene (a), (b) eller (c) utføres med et passende optisk aktivt utgangs-materiale med formel III, IV eller VII, eller ved spaltning av den racemiske form av forbindelse I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelsen (2,6-dimetyl-4-[2-(2-metylfenyl)acetamido]fenylsulfonyl)nitrometan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelsen (+)-(2,6-dimetyl-4-[2-metoksy-2-(2-metyl-fenyl)-acetamido]fenyl-nitrometan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.