RO109645B1 - Derivati de fenilacetamida si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de fenilacetamida si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109645B1
RO109645B1 RO148079A RO14807991A RO109645B1 RO 109645 B1 RO109645 B1 RO 109645B1 RO 148079 A RO148079 A RO 148079A RO 14807991 A RO14807991 A RO 14807991A RO 109645 B1 RO109645 B1 RO 109645B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acetyl
methoxy
hydrogen
methylphenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RO148079A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO109645(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of RO109645B1 publication Critical patent/RO109645B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se refera la derivați de fenilacetamidă și la procedee pentru prepararea acestora, compuși care sunt inhibitori pentru enzima aldoză reductază si care se utilizează în tratamentul anumitor efecte periferice ale diabetului sau galactosemiei.
Enzima aldoză reductază este responsabilă pentru conversia catalitică a aldozeior. cum ar fi glucoza și galactoza. în alditolii corespunzători, precum sorbitolși, respectiv, galactitol, la animalele cu sânge cald, ca omul. Alditolii penetrează greu membranele celulare și, o dată formați, au tendința să fie eliminați numai prin metabolismul ulterior. In consecință, alditolii tind să se acumuleze în interiorul celulelor în care se formează. ducând la creșterea presiunii osmotice interne, care poate fi suficientă pentru a distruge sau a împiedica funcționarea celulelor înseși. In plus, nivelul ridicat al alditolului poate conduce la un nivel ridicat al metaboliților. care pot ei înșiși diminua sau deteriora funcția celulară. Enzima aldoză reductază are o afinitate de substrat relativ scăzută și este, în general, eficienta numai în prezența unor concentrații relativ mari de aldoză. Asemenea concentrații mari sunt prezente în condițiile clinice de diabet (glucoza excesivă) și galactosemie (galactoză succesivă). In consecință, inhibitorii pentru aldoză reductază sunt utili în reducerea sau prevenirea dezvoltării acelor efecte periferice ale diabetului sau ale galactosemiei, care se pot datora, parțial, acumulării de sorbitol, respectiv de galactitol, în țesuturi ca, ochi, nervi, rinichi. Asemenea efecte periferice includ, de exemplu, edemul pigmentos, cataracta, retinopatia, neuropatia și conductivitatea neurală deficientă. Deși au fost descoperiți și evaluați clinic, un număr de inhibitori de aldoză reductază, există o nevoie continuă de inhibitori alternativi.
Sunt cunoscuți unii derivați de fenilsulfonilnitrometan în calitate de inhibitori și enzimei aldoză reductază (EP
304190).
Invenția lărgește gama derivaților de fenilacetamidă, inhibitori de aldoză reductază, cu noi derivați fenilacetil ai (4-amino- 2,6-dimetilfenilsulfonil)- nitrometanului, care prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
în care R° și R1 reprezintă. în mod independent, alchil C1...C4, alcoxi C1...C4, cian sau trifluormetil sau, împreună, formează alchilen C2...C6, R1 împreună cu R“ al inelului benzenic adiacent A, formează metilen, etiien, oxietilen, etilenoxi, metilenoximetilen, vinilen, trimetilen sau tetramctilen; unul, doi sau trei dițitrejadicalii inelului benzenic A, notați R% R“\ R4, R' și R6 sunt aleși, în mod independent, dintre hidrogen, halogen, trifluormetil, nitro, cian, alchil Ci...(^4 și alcoxi C1...C4, iar restul dintre R ...R° sugt lydr^gej); sau doi radicali adiacenți R~,R~,R ,R“ și R formează, împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați, un nou ciclu benzenic, care, la rândul său, poate fi substituit cu halogen, alchil C1...C4 sțtu alcoxi C1...C4, un alt radical dintre R“...R° reprezintă hidrogen, halogen, trifluormetil, nitro, cian, alchil C1...C4 sați alcoxi C1...C4, iar restul dintre radicalii R“...R6 reprezintă hidrogen; sau săruri ale acestor compuși, acceptabile farmaceutic.
Compușii cu formula generală I, conform invenției, se obțin prin reacția (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitro metanului cu un acid carboxilic cu formula
sau cu un agent de acilare derivat din 0 1 acest acid, în careR , R , ciclul benzenic A cu substituenții acestuia au semnificațiile definite mai sus, după care. în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune derivatul obținut reacției cu o bază, care are un talion acceptabil farmaceutic, iar în cazul în care compusul ce se dorește a se obține, cu formula generală I. are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula III optic activ sau un racemic.
Compușii cu formula generală I, conform invenției, se obțin, de asemenea, prin oxidarea unui tioester cu formula generală IV:
în care R°, R1 și ciclul benzenic A cu substituenții acestuia au semnificațiile definite mai sus, după care, în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune produsul rezultat reacției cu o bază, care are un cation acceptabil farmaceutic, iar dacă compusul cu formula generală I, ce se dorește a se obține, are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula generală IV, optic activ sau racemic.
Compușii cu formula generală I, conform invenției, se obțin, de asemenea, prin reacția unei sări de metal alcalin a acidului 4-N-acilamino-2,6-dimetilbenzensulfinic cu formula generală VIII:
în prezență de alcoxid (C1...C6) metalic, după care, în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune produsul obținut reacției cu o bază, care are un cation acceptabil farmaceutic, iar dacă compusul cu formula generală I, ce se dorește a se obține, are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula generală VIII, optic activ sau racemic.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu proprietăți superioare de inhibitori ai enzimei aldoză reductază și care, împreună cu diluanți sau cu substanțe pe suport acceptabile farmaceutic, formează compoziții farmaceutice.
Depinzând de natura substituenților (de exemplu, R° și R1), compușii cu formula I pot conține unul sau mai mulți centri chiralici și pot exista, respectiv, pot fi izolați, într- una sau mai multe forme racemice și enantiomerice. Invenția include oricare dintre asemenea forme care posedă efecte pozitive în calitate de inhibitor al enzimei aldoză reductază, fiind bine cunoscut modul de preparare a enantiomerilor individuali (de exemplu, sinteza din intermediari chiralici sau separarea formelor racemice, prin cromatografie pe un suport chitalic) și modul de determinare a eficacității lor ca inhibitori de aldoză reductază (de exemplu, j>rintr-un procedeu test descris mai jos). In acest context, trebuie înțeles că termeni generici ca alchil includ toate posibilitățile izomerice, adică atât formele liniare, cât și cele ramificate. Totuși, numele radicalilor individuali, precum propti, sunt specifice formei indicate, adică formei de lanț liniar, orice lanț ramificat fiind specificat când este necesar. O definiție particulară pentru R° sau R1, când este vorba de alcoxi C1...C4 este, de exemplu, metoxi, etoxi sau izopropoxi, dintre care metoxi este de un interes special. Combinații preferate ale Ru și R1 includ, de exemplu: (a) R° = IV = hidrogen; (tri R° = hidrogen și R1 = metil; (c) R” = hidrogen și R1 = etil;
în care R°, R1 și inelul benzenic A, cu substituenții acestuia, au semnificațiile definite mai sus, cu nitrometan și iod, (d) Βθ — hidrogen sau metil și R1 = ciano; (e) Ru = hidrogen sau trifluornjetil și R1 = metoxi sau etoxi și (f) R — R = etiien.
O valoare particulară pentru Ru și R1, când constituie împreună alchilen C2...C6, este, de exemplu, etiien, 1,1-dimetiletilen, trimetilen, tetrametilen sau pentametilen. Semnificații particulare pentru substituenții generici definiți ca mai sus pe inelul benzenic A includ, de exemplu: pentru halogen: fluor, clor și brom; pentru alchil C1...C4: metil, etil, propil, izopropil, izobutil; pentru alcoxi C1...C4: metoxi și etoxi.
O semnificație particulară pentru un substituentopțional, care poate fi prezent pe un al doilea ipel benzenic, când o pereche dintre R“...R*\ definiți ca mai sus, completează un asemenea inel, este, de exemplu, fluor, clor, metil sau metoxi.
Un grup specific de compuși, conform invenției, cuprinde bi- sau triamide
(Ia) ciclice cu formula Ia:
CH3 >^so2CH2NO2 reprezintă metilen, etiien.
oxietilen, etilenoxi.yinilen sau trimetilen și substituenții R ...R ai inelului benzenic A prezintă oricare din semnificațiile definite mai sus și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Un grup preferat de compuși, conform invenției, cuprinde compuși cu formula generală II:
- CONH
în care Ra și Rb prezintă independent hidrogen, metil, etil, cian sau unul dintre Ra și Rb este hidrogen sau trifluormetil 50 și celălalt este metoxi, etoxi, sau izopropoxi: inelulbenzenic B este ales dintre fenil, 2- halogenfenil (în special 2-fluorsau 2-clorfenil), 2- alchil(Ci...C4)fenil, (în special 2-metilfenil), 2-alcoxi (Ci ...Cafenii (în special 2-metoxifenil), 4alcoxi(Ci...C4)alcoxifenil (în special 4metoxi- sau 4-etoxifenil) și 2,4,6-tri(alchil(Ci...C4))fenil (în special 2,4,6-trimetilfenil); și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Un alt grup de compuși de interes particular sunt compușii cu formula Ila:
CHJ
AcilNH—y—SO2CH2NO2 'CH, (’b) în care Acil este ales dintre fenilacetil, (2,4,6-trimetilfenil)-acetil, (2-metilfenil)acetil, (2-fluorfenil)acetil, (2- clorfenil)acetil, (2-metoxifenil)acetil, l-(4clorfenil)-l- ciclopropancarbonil, l-(fenil)-l-ciclopropancarbonil, (4-etoxifenil)acetil, (R,S)-2-(fenil)-propionil, (4metoxifenil)acetil, (R,S)-benzociclobutancarbonil, (2- bromfenil)acetil, (2-nitrofenil)acetil, 2-(4-clorfenil)-2-metilpropionil, (4-metoxi-3-metilfenil)acetil, (3- tluorfenil)acetil, (R,S)-2-metoxi-2-(2fluorfenil)acetil, (2- trifluormetilfeniljacetil, (3,4-difluorfenil)acetil, (2,6- diclorfenil)acetil, (4-trifluormetilfenil)acetil, (4- clorfenil)acetil, (3-metilfenil)acetil, (3-metoxifenil)acetil, 1-fenilciclopentancarbonil, l-(4-metoxifenil)ciclopropancarbonil, (2-naftil)acetil, (R,S)-1 -(4- clorfenil)ciclobutancarbonil, (l-naftil)acetil, (2-metil-6-nitrofe nil)acetil, (4-fluorfenil)acetil, (3,4-diclor fenil)acetil, (2,4-diclorfenil)acetil, (R,S) 2-(4-izobutilfenil)propionil, (R)-3,3,3 trifluoro-2-metoxi-fenilpropionil, (S) 3,3,3-triflu oro-2- metoxi -2 -fen ilpropio nil, (R,S)-2-metoxi-2-(2-metilfenil)ace til, (S)-2-metoxi-2-fenilacetil, (R,S)
1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil, (R)-2-metoxi 2-fenilacetil, (R,S) -2-metoxi -2-fenilace til, (R,S)-2-(2-clorfenil)-2-metoxiacetil, (R,S)-2-(2-clorofenil)-2-izopropoxiacet il, 3-indenilcarbonil, (R.S)-l-indanilcarbonil, (R,S)-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2metoxiacetil, (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)2-metoxiacetil, (2,6-difluorofenil)acetil, (l-izocromanil)carbonil, (R,S)-2-ciano2-(fenil)propionil. (R,S)-2-metoxi-2-(2metoxifenil)acetil, (R,S)-2-(2,3-difluorofenil)-2- metoxiacetil, (S)-2-fenilpropionil. (R)-2-fenilpropionil, (R,S)-2-(2-metilfenil )propionii, (R,S)-2-fen ilbutiril, (R,S)-2-etoxi-2- (fenil)acetil și (R,S)-2etoxi-2-(2-metilfenil)acetil și sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora.
Un alt grup de compuși, conform invenției, cuprinde compuși cu formula Ha. în care Acil este ales dintre: (R)-2metoxi-2-(2- metilfenil)acetil, (R.S)-etoxi-2-(2-fluorofenil)acetil, 2-(2,3- dimetilfenil)acetil. 2-(2,6-dimeîilfenil) acetil, (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)propionil, (S)2-metoxi-2-ț2-metilfenil)acetil, 2- (4-me1ilfenil)acetil, 2-(2-fluorofenil)propionil. 2-(24- dimetilfenil)acetil, (R)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil, (S)-1,2,3,4-tetrahidro1-naftoil, (R)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil și (S)-2-metoxi-2-(2-metoxifenilțacetil și sărurile lor farmaceutic acceptabile.
Compuși specifici, conform invenției, sunt prezentați în exemplele date în continuare, împreună cu sărurile lor farmaceutic acceptabile. Un grup de compuși exemplificat, care este de interes deosebit, conține compușii descriși în exemplele 1...12, 19, 37...44, 47, 48, 50...52, 60...68 și 71...74 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora. Dintre aceștia, compușii din exemplele 2, 3, 37...40, 52, 58, 60, 62, 71 și 73 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora sunt preferați în mod deosebit
Săruri adecvate, farmaceutic acceptabile, includ, de exemplu, săruri de metal alcalin (cum ar fi, potasiu sau sodiu), de metale alcalino-pământoase (cum ar fi, calciu și magneziu), săruri de amoniu și de aluminiu și săruri cu baze organice, care furnizează cationi fiziologic accep8 tabili, cum ar fi, săruri cu metilamină, dimetilamină, trimetilamină, piperidină și morfolină.
Noii compuși, conform invenției, pot fi obținuți prin procedee analoage, în care R1. R , inelul benzenic A și substituenții acestuia au semnificațiile date mai sus:
(a) (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometanul este acilat prin reacționarea cu un acid carboxilic cu formula 111 sau cu un agent reactiv de acilare. derivat din acesta, cum ar fi, o ha logenură acidă, amidă, anihidridă sau un amestec de anhidride ale acestuia. Atunci când se utilizează un acid liber cu formula III, procedeul este, de preferință, condus în prezența unui agent adecvat de condensare, de exemplu, o carbodiimidă, cum ar fi, 1.3-diciclohexilcarbodiimida. 1,3diizopropilcarbodiimida sau 1 - etil-3-(3dimetilaminopro pil)-carbodiimidă, eventual împreună cu un N-hidroxitriazol, cum ar fi N-l-hidroxibenzotriazol, într-un solvent, sau un diluant adecvat, de exemplu, clorură de metilen sau dimetilformamidă și la o temperatură în intervalul, de exemplu, de la -20°C la 35°C și. de preferință, la sau în apropierea temperaturii ambiante.
Atunci când se utilizează ca agent de condensare l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, aceasta este utilizată, de obicei, sub formă de halogenhidrat (cum ar fi, clorhidratul) și de preferință în prezența unei baze organice adecvate, de exemplu, trietilamina. Acidul cu formula III poate fi, de asemenea, utilizat sub forma sării de metal alcalin, de exemplu, sarea sa de litiu, sodiu sau potasiu. In aceste cazuri, un agent adecvat de condensare, cum ar fi, o carbodiimidă, se utilizează, de preferință, cu un N-hidroxitriazol, după cum s-a arătat mai sus. Totuși, în acest caz, atunci când se utilizează o l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimidă sub formă de halogenhidrat ca agent de condensare, nu mai este necesară adăugarea de bază organică.
Un derivat reactiv, în mod particular, adecvat, al unui acid cu formula III este, de exemplu, halogenură acidă a acelui acid, de exemplu, clorura sau bromură acidă (obținută, de exemplu, prin reacționarea acidului corespunzător cu un agent, cum ar fi, clorura de tionil sau bromură de tionil), o anhidridă mixtă a acelui acid cu un acid alcanoic C1...C4 (cum ar fi, acidul formic) sau un hemialchil (Ci... C4)carbonat (obținut, de exemplu, prin reacționarea acidului respectiv cu o halogenură de alcanoil adecvată sau un alchil(Ci...Cț)cloroformiat. (cum ar fi, cloroformiatul de izobutil) sau o azidă a acidului respectiv (obținută, de exemplu, prin reacția acidului respectiv cu difenilfosforilazida și trietilamina sau din hidrazida corespunzătoare a acidului respectiv, prin reacția cu un nitrit de alchil, cum ar fi, nitritul de terț -butii sau de amil, în prezența unui acid puternic).
Atunci când se utilizează în procedeul (a) un derivat reactiv al unui acid cu formula II. este, de asemenea, preferabil să fie prezentă în reacție o bază adecvată, cum ar fi, carbonatul de metal, de exemplu, potasiu, sodiu, litiu, calciu, bariu sau carbonat de magneziu (dintre acestea fiind preferat carbonatul de calciu) sau o bază organică, cum ar fi, trietilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperdina sau 4-(dimetilamino)piridina și reacția este condusă într-un solvent adecvat sau un diluant, cum ar fi, dioxanul, Ν,Ν-dimetilformamida sau clorura de metilen și la o temperatură în intervalul, de exemplu, cuprins între 0 și 40°C și în mod convenabil la sau în apropiere de temperatura camerei. Când un compus cu formula I este solicitat în forma sa optică, acidul cu formula III sau derivatul reactiv al acestuia poate fi utilizat ca o formă singulară enantiomeră.
Compusul amino inițial (4-amino-2,6dimetilfenilsulfonil)-nitrometanul poate fi obținut prin metode cunoscute, de asemenea, acizii carboxilici inițiali cu formula III sunt cunoscuți și pot fi obținuți prin procedee analoage.
(b) Oxidarea unui tioester cu formula generală JV
Agenții adecvați de oxidare pentru această reacție includ oricare dintre agenții cunoscuți pentru conversia grupelor tio sau sulfonil și care sunt compatibili cu prezența grupărilor acilamino și metil, care sunt, de asemenea, prezente ca substituenți ai inelului benzenic. Astfel, de exemplu, peroxidul de hidrogen, un peracid organic (cum ar fi, acidul perbenzoic) sau tetraacetatul de plumb, pot fi utilizați pentru acest scop. In mod alternativ, se poate utiliza un periodat de metal alcalin (cum ar fi, metaperiodatul de sodiu), persulfat (cum ar fi, monopersulfatul de sodiu) sau permanganat (cum ar fi, permanganatul de sodiu) sau oxigen gazos. în prezența unui catalizator adecvat, cum ar fi, platina. Oxidarea este, de preferință, condusă într-un solvent sau diluant adecvat pentru astfel de oxidări, de exemplu, în acid acetic sau acid propionic, la o temperatură cuprinsă, în general, în intervalul, de exemplu, de la 0 la 80°C.
In anumite cazuri, derivatul corespunzător de sulfoxid al tioeterului cu formula IV poate fi format ca intermediar insolubil. Procedeul, conform invenției, include, de asemenea, oxidarea unui astfel de intermediar sulfoxidic la o sulfonă cu formula I, de exemplu, prin reacția cu un permanganat de metal alcalin (cum ar fi, permangnatul de potasiu) într-un solvent adecvat, cum ar fi, acid acetic, și la o temperatură în intervalul, de exemplu, de la 20 la 80°C.
Tioeterii inițiali cu formula IV pot fi obținuți prin procedee cunoscute, de exemplu, dintr-o sare corespunzătoare de potasiu sau de sodiu a tiofenolului corespunzător cu formula V:
în caresubstituenții au semnificațiile date mai sus, prin conversia la acidul tioacetic corespunzător cu formula VI (sau esterul alchilic C1...C4 al acestuia, cum ar fi, esterul metilic sau etilic), prin reacția cu acid clor- sau bromacetic (sau esterul alchilic C1...C4 al acestuia), în prezența unei baze adecvate. Acidul cu formula generală VI:
(sau un ester alchilic C1...C4 al acestuia), în care semnificațiile substituenților sunt date mai sus, este apoi reacționat cu un nitrat alchil C1...C5 și un alean C1...C6 de metal alcalin, de exemplu, nitrat de propil și butillitiu, pentru a se obține o sare de metal alcalin a acidului 2-nitroacetic corespunzător cu formula VII (sau esterul alchil C1...C4 al acestuia):
în care substituenții au semnificațiile date mai înainte.
Acizii cu formula VII sunt instabili și se decarboxilează imediat și acidularea sării de metal alcalin a unui acid cu formula VII permite izolarea unui tioeter cu formula IV. Un ester al unui acid cu formula VII poate fi hidrolizat, de exemplu, utilizând o bază în soluție apoasă, la acidul cu formula VII și apoi acidulat pentru a produce un tioester cu formula IV.
Tiofenolii cu formula V pot fi obținuți, în mod convenabil, prin, N- acilarea
4-amino-2,6- dimetil-benzentiolului, utilizând un procedeu analog celui de la punctul (a) de mai sus.
4-Amino-2,6-dimetil-benzentiolul poate fi el însuși obținut, de exemplu, prin reacția 3.5-dimetilanilinei cu tiocianogen (generat in situ din tiocianat de plumb (II) și brom în acetat de metil) 5 sau cu tiocianat de cupru (II) pentru a obține 4-amino- 2,6-dimetil-fenilizotiocianat, care este apoi redus, de exemplu, cu borohidrură de sodiu în etanol, pentru a se obține tiolul cerut.
(c) Reacționarea sării de metal alcalin a acidului 4-N- acilamino-2,6-dimetilbenzensulfonic cu formula generală VIII, dată mai înainte, cu nitrometan și iodură. în prezența unui alcoxid Cț—Cq de metal 15 alcalin, cum ar fi terț- butoxid de potasiu sau metoxidul de sodiu
Reacția este, de preferință, condusă în prezența unui solvent polar adecvat, de exemplu, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahi20 dro-2(lH)-pirimidină (DMPU) sau N.Ndimetilformamidă (care sunt preferate) sau N-metil-2-pirolidonă, la o temperatură în intervalul, de exemplu, de la -30 la 20°C și, în mod convenabil, la circa 25 0°C. Nitrometanul este, în general, prezent în exces. Sarea de metal alcalin, inițială, poate fi obținută, de exemplu, din acidul sulfinic corespunzător cu formula VIII, prin reacționare cu hidroxidul 30 de metal alcalin adecvat sau cu alcoxidul
C1...C6, cum ar fi, metoxidul sau etoxidul de sodiu sau de potasiu. Acidul sulfinic poate fi obținut, la rândul său, prin reacționarea 3,5-dimetilanilinei cu acidul 35 fenilacetic cu formula III (sau un derivat reactiv al acestuia, cum ar fi, clorură, bromură sau anhidrida), în condiții similare celor utilizate în procedeul de aciiare de la punctul (a) de mai sus, pentru 40 a se obține N-acil-3,5-dimetilanilina corespunzătoare. Acilarea este, în general, realizată cu un exces de agent de aciiare, în prezența unei baze, cum ar fi, trimetilamina, într-un solvent sau un diluant 45 adecvat, cum ar fi, terț- butilmetileterul sau tetrahidrofuranul și la o temperatură de 10 la 40°C și, în mod convenabil, la sau în apropierea temperaturii mediului ambiant N-acil-3,5-dimetilanilina este 50 apoi clorosulfonată prin reacționare cu acidul clorosulfonic, pentru a se obține (4-N-acilamino-2.6-dimetilfenil)-sulfonilclorura, care este redusă, de exemplu, cu un sulfit adecvat (cum ar fi, sulfitul de sodiu), în prezența unei substanțe tampon adecvate (cum ar fi, carbonatul acid de sodiu), la o temperatură de 60 la 90°C, pentru a se obține acidul (4-N-acilamino-2,6-dimetilfenil)sulfinic.
In mod alternativ, clorură de sulfonil poate fi, de asemenea, obținută, de exemplu, din izotiocianatul de 4-N-acilamino-
2.6- dimetilfenil adecvat, prin reacționare cu clorîn apă, utilizând condiții analoage celor descrise de Johnson ș.a., J.Amer. Chem.Soc. 1939, 61, p.2548.
Izotiocianatul poate fi obținut, de exemplu, prin reacționarea 3,5-dimetilN-acilanilinei adecvate cu tiocianogen (generat in situ din tiocianat de plumb (II) și brom, în acetat de metil) sau tiocianat de cupru (II) în acetat de metil sau de etil. După aceea, dacă se dorește obținerea unei sări farmaceutic acceptabile, compusul cu formula I poate fi reacționat cu o bază adecvată, având un cation fiziologic acceptabil.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției, în care, dacă nu se menționează altfel: (i) solvenții sunt îndepărtați prin evaporare rotativă în vid, la o temperatură a băii de 4O...5O°C;
(ii) toate operațiile sunt conduse la temperatura camerei, adică în intervalul 18...26°C; (iii) cromatografia pe coloană este realizată pe silice (Merck Art 7736) și cromatografia lichidă la presiune medie (MPLC) pe silice (Merck Art 9385); (iv) toate produsele finale sunt caracterizate prin microanalize și spectroscopie RMN; (v) randamentele sunt date numai pentru ilustrare și nu sunt în mod necesar cele maxime obținute prin proces.
Exemplul 1. Se adaugă 1,16 g (7,5 mM) clorură de fenilacetil într-o suspensie agitată de 1,0 g (10,0 mM) carbonat de calciu și 1,22 g (5,0 mM) (4-amino-
2.6- dimetilfenilsulfonil)-nitrometan î n 20 ml tetrahidrofuran (THF) uscat Aces- tea se amestecă timp de 16 h, eliberânduse încet bioxidul de carbon. Se adaugă apoi 1,0 ml etanol și amestecul se agită încă 1 h pentru a se descompune excesul de clorură de fenilacetil. Se adaugă apoi 100 mi acetat de etil și materialul insolubil este îndepărtat prin filtrare. Filtratul se spală mai întâi cu 50 ml apă, conținând 2,0 ml acid clorhidric 2M și apoi cu 2x40 ml soluție sa turată de clorură de sodiu și apoi se usucă pe sulfat de magenziu. Solventul se evaporă și reziduul este recristalizat din acetat de etil. Solidul astfel obținut este spălat cu eter și uscat cu aer, pentru a rezulta (2,6-dzmetil-4-(fenilacetamido)fenilsulfonil)nitrometan, sub formă de cristale albe, având punctul de topire 158...159°C și în cantitate de 54% după recristalizarea din etanol; prin microanaliză pentru C17H1SN2O5S, care prezintă·. C 56,4; H 5,0; N 7,7; găsit, C 56,7; H 5,0; N 8,0%.
Compusul amino inițial poate fi obținut după cum urmează: N- acetil-3,5dimetilanilină (obținut ca un solid, 138°C, prin acetilarea 3,5-dimetilanilinei) este reacționată cu un exces de acid clorosulfonic, la 60°C, folosind un procedeu analog cu cel descris în Organic Synthesis, Coli. Voi. I, p.85, pentru a se obține 4-acetamido-2,6-dimetilbenzensulfonilclorură sub forma unui solid /analiză cromatografică în strat subțire (TLC) Rf ca 0,27 (SiO2; acetat de etil/hexan 1:1 v/v)/, cu randament circa 90%, care este utilizată fără uscare sau caracterizare.
(2) Se adaugă 10,95 g (50 mmoli) din sulfonilclorura de mai sus, în porțiuni, într-o soluție agitată puternic de 8,4 g (100 mmoli) bicarbonat de sodiu și 12 g (95 mmoli) sulfit de sodiu anhidru în 50 ml apă, la 7O...8O°C. Temperatura este menținută la 7O...8O°C, prin încălzire intermitentă. Când adăugarea este terminată, amestecul se încălzește și se agită la 7O...8O°C, încă 1 h. Amestecul este apoi lăsat să se răcească la temperatura camerei, timp de 4 h, și se acidulează cu soluție de acid clorhidric
2Μ. Solidul precipitat este colectat prin filtrare, spălat cu apă, uscat în aer, pentru a se obține acid 4-acetamido-2,6-dimetilbenzensulfinic, ca un solid, cu randament de aproximativ 80%; TLC Rf ca 5 0,02 (silice/acetat de etil). Acest acid este transformat în sarea sa de sodiu, prin adăugare într-o soluție de metoxid de sodiu (1 echivalent) în metanol și evaporată până la obținerea sării, prin 10 evaporarea soluției. Sarea se utilizează fără purificare sau caracterizare.
(3) Se adaugă 6,72 ml (124 mM) nitrometan într-o soluție agitată de 3,01 g (55.8 mM) metoxid de sodiu în 250 ml 15 N,N- dimetilformamidă (DMF), răcită la0°Cîn baie de gheață. Când adăugarea s-a terminat, se continuă agitarea pentru încă 30 min, la 0°C. Se adaugă apoi 11,59 g (56 mmoli) din sarea de sodiu a acidului 20
4-acetamido-2.6-dimetilbenzensulfinic, urmată imediat de 7.2 g (28,3 mmoli) iod. Amestecul este agitat timp de 16 h și lăsat să stea la temperatura camerei.
Se adaugă o soluție apoasă concentrată 25 de sullit de sodiu, pentru a decolora parțial amestecul de reacție, care apoi este turnat în apă (circa 1 1) și acidulat cu soluție de acid clorhidric 2M. Amestecul apos de reacție este extras cu acetat 30 de etil. Extractele combinate se spală cu apă, apoi cu saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat prin evaporare și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la 35 presiune medie (MPLC), pe silice, eluând cu acetat de etil-hexan (1:10 v/v, crescând treptat la 1:5 vă) și se obține (4-acetamido- 2,6 -dimetilfenilsulfonil)- nitro metan, sub formă de solid, cu punct de topire 179... 180°C (purificat prin triturare cu metanol), cu randament 21%; RMN (d6-DMSO. 200 MHz): 2.08(3H.s), 2,54(6H,s), 6,42(2H,s), 7,51(2H,s), 10,26(lH,s); microanaliză pentru C11H14N2O5S: necesar:C 46,15; H 4,9; N 9.8%; găsit C- 46,2; N 9,7; H 5,0%.
(4) Se introduc într-o singură porție
11,5 g (40 mM) (4- acetamido-2,6-dimetilfenilsulfonil) -nitrometan, î ntr-un amestec în fierbere de 22 ml soluție concentrată de acid clorhidric, 110 ml apă și 45 ml etanol. Amestecul este agitat la reflux până când se formează o soluție limpede (circa 20 min) și apoi încă 10 min. Amestecul de reacție fierbinte este apoi turnat într-un exces de soluție saturată de bicarbonat de sodiu, răcită cu gheață. Amestecul de reacție apoi este extras cu acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat prin evaporare, pentru a se obține (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometan, ca substanță solidă, cu punct de topire 132...133°C (după recristalizare din etanol), cu randament 73%; RMN (d6-DMSO. 200 MHz): 2,396(6H,s), 6,19(4H,s), 6,35(2H,s); microanaliză pentru C9H12N2O4S: necesar C 44,3; H 4,9; N 11,5%; găsit C 44,5: H 4,9; N 11,6%.
Exemplele 2...59. In aceleași condiții ca cele descrise în exemplul 1, dar utilizând clorura de acil adecvată, se pot obține următorii (4-acilamino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometani , conform invenției:
Exemple Grupare N-acil Punct topire, °C Solvenți de recristalizare Randament, %
I II ΠΙ IV V
2 (2,4,6-trimetilfenil)acetil 203-204 EtOH 72
3 (2-metilfenil)acetil 188-190 Et2O 89
4 (2-fluorofenil)acetil 183-184 Et2O 84
5 (2-clorfenil)acetil 188-190 Et2O 80
6 (2-metoxifenil)acetil 140-142 EtOH 28
I II III (caniinuart IV e tabel) V
7 l-(4-clorfenil)-l-ciclopropancarbonil 150-151 EtOH 68
8 l-(fenil)-l-ciclopropancarbonil 127-128 EtzO/Hexan 69
9 ;4-etoxifenilacetil) 124-126 EtzO/Hexan 78
10 'R,S)-2-(fenil)propionil 175-176 EtOH 71
11 ;4-metoxifenil)acetil 182-183 EtiO 99
12 ^R.S)-benzociclobutancarbonil 193-194 EtOH 80
13 :2-bromfenil)acetil 188-190 EtOH 79
14 (2-nitrofenil)acetil 218-220 EtzO 46
15 [2-(4-clorofenil)-2-metilpropionil 197-198 Et2O 75
16 ;4-metoxi-3-metilfenil)acetil 143-144 EtOH/Hexan 69
17 [3-fluorofenil )acetil 139-141 Et2O 73
18 ;R,S)-2-metoxi-2-(2-fluorofenil)acetil 154-155 Toluen 35
19 ;2-trifluorometilfenil)acetil 194-196 EtzO 79
20 '3.4-difluorofenil)acetil 180-182 Et2O 82
21 [2.6-diclorfenil)acetil 210-212 Et2O 75
22 [4-trifluorometilfeniI)acetil 182-183 Et2O 38
23 '4-clorfenil)acetil 190-191 Et2O 96
24 ;3-metilfenil)acetil 168-170 Et?O 63
25 ;3-metoxifenil)acetiI 140-142 EtOH 28
26 l-fenilciclopentancarbonil 119-120 EtOH
7 l-(4-metoxifenil)-ciclopropancarbonil 178-179 EtOH 52
28 i2-naftil)acetil 174-175 EtzO/Idexan 53
9 [R.S)-l-(4-clorfenil)-ciclobutancarboniI 147-148 EtOH 36
30 [ l-naftil)acetil 213-214 EtOH/Et2O 56
(continuare tabel)
I II III IV V
31 (2-metil-6-nitrofenil)acctil 205-207 EtzO 75
32 (4-fluorofenil)acetil 161-162 Et2O/Hexan 90
33 (3,4-diclorfenil)acetil 199-201 EtOH 60
34 (2,4-diclorfenil)acetil 190-192 EtOAc/Hexan 69
35 (R,S)-2-(4-izobutilfenil)propionil 116-118 Et2O/Hexan 23x
36 (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropionil 106-108 MeOH/H2O 60
37 (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropionil 110-112 MeOH/H2O 66
38 (R,S)-2-metoxi-2-(2-metilfenil)acetil 176-177 EtOAc 87
39 (S) -2-metoxi-2-fenilacetil 138-140 EtOAc 75
40 (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil 120-122 EtOAc 62
41 (R)-2-metoxi-2-fenilacetil 140-141 EtOAc/Et2O 64
42 (R,S)-2-metoxi-2-fenilacetil 169-170 EtOAc/Hexan 73
43 (R,S)-2-(2-clorofenil)-2-metoxiacetil 171-172 Toluen 76
44 (R,S)-2-(2-clorofenil)-2-izopropoxiacetil 180-181 MeOH 10
45 3-indenilcarbonil 222-224 MeOH 4
46 (R,S) -1 -indenilcarbonil 181-183 EtOAc 9
47 (R,S)-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-metoxiacetil 174-176 Et2O 61
48 (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)-2-metoxiacetil 165-167 Et2O 27
49 (2,6-difluorofenil)acetil 195-197 EțzQ 67
(continuare tabel)
I 11 III IV V
50 (1 - izocroma nil )ca rbon i 1 162-163 EtOAc/Hexan 31
51 (R,S)-2-ciano-2-(fenil)propionil 120-121 Toluen 25
52 (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil 177-178 Et?O 87
53 (R,S)-2-(2,3-difluorofenil)-2-metoxiacetil 132-133 EtzO/Hexan 60
54 (S)-2-fenilpropionil 133-134 EtzO/Hexan 62
55 (R)-2-fenilpropionil 137-138 Et 20/Hexan 53
56 (R,S)-2-(2-metilfenil)propionil 142-143 EtzO/Hexan 76
57 (R,S)-2-fenilbutiril 140-141 EtzO/Hexan 49
58 (R,S)-2-etoxi-2-fenilacetil 135-136 Et?O 50
59 (R,S)-2-etoxi-2-(2-metilfenil)acetil 172-173 EtzO 69
Notă.
1. Pentru solvenți s-au utilizat următoarele abrevieri: El2O=eter; EfOH=etanol; EtOAc=acel.at de etil; MeOH = metanol: H;<) = apă.
2. Acolo unde este indicat eter sau eter/hexan ca solvent(i), aceștia s-au utilizat, pentru solidificarea produsului de reacție inițial, izolat, fiind preferată recristalizării.
3. x Produsul de reacție a fost întâi purificat prin cromatografie plană pe silice, utilizând diclormetan ca eluent.
Clorurile de acetil inițiale pot fi obținute utilizând un procedeu cunoscut, din acizii corespunzători, care sunt cunoscuți și în majoritatea cazurilor se găsesc ca atare. Totuși, acizii utilizați 5 în exemplele 38, 43. 44. 47. 48. 52, 53, 58 și 59 au fost obținuți prin procedeele generale descrise de Reeve ș.a., Synthesis. 1977, p.133. care implică reacționarea benzaldehidei adecvate cu bromoform, 10 hidroxid de potasiu și un exces de metanol (exceptând exemplul 44, în care se utilizează 2- propanol, și exemplele 58 și 59, în care se utilizează etanol), la circa O...5°C. Acidul utilizat în exemplul 15 40 a fost obținut prin procedeul descris de Dauben ș.a., J. Atner. Chem. Soc., 1951, 1399. Acidul utilizat în exemplul 46 a fost obținut prin procedeul descris în Synthesis, 1987, p.845. Acidul utilizat 20 în exemplul 50 a fost obținut conform procedeului descris în Arch. Pharm., 1966, p.299, 931 și acela utilizat în exemplul 51 prin procedeul descris în Arch. Pharm., 1972, 305, p.54. 25
Obținerea clorurilor de acil este ilustrată de următoarea preparare a clorurii de (R,S)-2-metoxi-2-(fenil)acetil.
Se introduc 2,2 ml (25 mM) clorură de oxalil într-o soluție agitată de 3.32 g (20 mM) acid (R,S)-2-metoxi-2-(fenil)aceticîn 10 ml diclormetan. Se adaugă o picătură de Ν,Ν-dimetilformamidă uscată, pentru a cataliza reacția și amestecul se agită timp de 16 h. Solventul este îndepărtat prin evaporare și se obține clorură de (R,S)-2-metoxi-2-(fenil)acetil, sub formă de ulei galben-deschis, care este utilizat ulterior fără purificare.
Exemplul 60. Se introduce 1,0 g (2,9 mM) acid 3-cloroperbenzoic 55...60%, în porțiuni, într-o soluție de 0,5 g (1,45 mmoli) (2,6-dimetil-4-(2-(2-metilfenil)acetamido)-feniltio)-nitrometan (A) în 25 ml cloroform, la temperatura ambiantă. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 2 h și apoi este lăsat să se răcească. Precipitatul de acid 3-clorbenzoic este îndepărtat prin filtrare. Filtratul este spălat cu 2x50 ml soluție apoasă de metabisulfitde sodiu. Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează prin evaporare. Crema solidă obținută este purificată prin cromatografie pe silice, eluând cu acetat de etil/hexan (0...20% v/v) și se obține (2,6-dimetil- 4- (2-(2-metilfenil) -acet-amido)-fenilsulfonil) nitrometan, sub formă de cremă solidă, colorată, punct de topire 188... 190%' (punct topire 196... 199°C, după recristalizare din eter), cu randament 55%; RMN (200 MHz, d6DMSO): 2,29(5,3H), 2,55(s,6H), 3,31(s,2H), 6,44(s,2H), 7,l-7,5(s,4II), 7,52(s,2I-I), 10,5(s,lH).
Derivatul feniltio (A) inițial poate fi obținut după cum urmează:
(i) Se introduc 2.5 g (66 mM) borohidrură de sodiu, în porțiuni, într-o suspensie răcită cu apă-gheață, de 5,0 g (16 mM) (2.6- dimetil-4-(2-(2-metilfenil)-acetamido)fenil tiocianat (B), în 100 ml etanol și 100 ml dimetoxietan. După 2 h se adaugă 200 ml apă la soluția limpede. Amestecul este acidulat la /?H=4 cu soluție de HC1 2M și se extrage cu acetat de etil. Extractele combinate se spală cu apă. apoi cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează prin evaporare, pentru a se obține 2,6di meri 1-4-(2-(2-m elilfenil)acetamido)benzentiol sub formă de cremă solidă colorată, în cantitate de 4,S9 g, care este utilizată fără caracterizare.
(ii) Se introduc 4,89 g (17,16 mM) din tiolul de mai sus într-o soluție agitată de 1,4 g (35 mM) hidroxid de sodiu, în 50 ml apă, în atmosferă de oxigen. După 10 min, se adaugă 0,93 ml (17,2 mM) nitrometan, în picături. Amestecul se răcește, utilizându-se baie de gheață și, după 10 min, se adaugă, în porțiuni, o soluție de 5,7 g (17,3 mM) fericianură de potasiu în 30 ml apă. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Se adaugă o nouă porțiune de 0,31 ml (5,7 mM) nitrometan, urmată după 10 min de o soluție de 1,9 g (5,7 mM) fericianură de potasiu în 20 ml apă. După 30 min, amestecul apos se extrage cu acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu 2x50 ml apă și uscate pe sulfat de magneziu și solventul este evaporat Solidul obținut este tritrurat cu acetat de etil și solidul este încălzit Filtratul este evaporat pentru a se obține (2,6-dimetil4-(2-(2-metilfenil)acetamido)-feniltio) nitrometan (A) sub formă de solid brundeschis. cu randament 62%; RMN (CDC13, 200 MHz): 2,28(s,H), 2,4(s,6H), 3,65(s,2H), 5,6(s,2H), 7,l-7,22(m,4H), 7,42(s,2H), 10,14(s,lH).
Tiocianatul inițial (B) poate fi obținut după cum urmează:
(iii) Se introduc 28 g (155,6 mM) tiocianat cupric într-o soluție agitată de
7,6 ml (62,2 mM) 3,5-dimetilanilină în 150 ml acetat de etil. Amestecul este apoi încălzit la 60°C, timp de 2,5 h, răcit la temperatura ambiantă și materialul solid este îndepărtat, prin filtrare printr-un pat de pământ diatomee. Reziduul este spălat bine cu acetat de etil. Filtratul purpuriu este apoi spălat cu soluție 5% apoasă cu bicarbonat de sodiu. Stratul organic, galben deschis este separat, spălat succesiv cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat prin evaporare și solidul obținut este tritrurat cu eter, pentru a se obține tiocianat de 4-amino-2,6-dimetilfenil, sub formă de cremă solidă colorată, cu randament 65%; RMN: 2,37(s,6H), 6,43(s,2H).
(iv) Se introduc 9,9 g (58,8 mM) clorură de 2-(2-metilfenil)acetil într-o suspensie agitată de 7,87 g (78,7 mM) carbonat de calciu și 7 g (39,3 mM) tiocianat de 4-amino-2,6- dimetilfenil în 150 ml THF uscat Amestecul este agitat timp de 1 h. Se adaugă apoi 1000 ml apă. Amestecul este acidulat la un pH=4 cu soluție apoasă de HC1 2M și extras cu acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu apă, apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu și uscate pe sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat prin evaporare. Solidul verde-deschis, obținut, este tritrurat cu eter și se obține tiocianat de 2,6- dimetil-4-(2-(2-metilfenil)acetamido)fenil (B), sub forma unei creme solide, cu randament 83%; RMN (CDC13, 200 MHz): 2,47(s,3H), 2,49(s,6H), 3,49(s,2H), 7,14-7,17(s,2H), 10,27(s,lH).
în mod alternativ, etapele (i) și (ii) pot fi comasate pentru obținerea deriva109645 tului feniltio (A), după cum urmează:
Se introduc 0.24 g (6,3 mM) borohidrură de sodiu, în porțiuni, într-o suspensie agitată de 0,5 g (1,6 mM) tiocianat de 2,6- dimetil-4-(2-(2-metilfenil)acetamido)fenil în 20 ml etanol. După 30 min, se adaugă 0,47 ml (6,4 mM) acetonă, pentru a îndepărta excesul de borohidrură de sodiu și amestecul este agitat timp de 10 min, pentru a se obține o soluție limpede, galbenă, care conține
2,6-dimetil- 4- (2- (2-metilfenil) acetamido)benzentiol. Se adaugă, apoi, 0,09 ml (1,6 mM) nitrometan și după 10 min o soluție de 0,53 g (1,6 mM) fericianură de potasiu în 10 ml apă. Evoluția reacției este urmărită prin analiză cromatografică în strat subțire (TLC). După 1 h, în tiolul rămas în continuare nereacționat se adaugă 0.45 ml (0.8 mM) nitrometan și o soluție de 0,27 g (0,8 mM) fericianură de potasiu în 65 ml apă. După circa 1 h, tiolul nu mai este detectabil prin analiză TLC. Se adaugă atunci 500 ml apă. Amestecul de reacție se acidulează la o pH=4 cu soluție HC1 2M și se extrage cu acetat de etil. Extractele se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă. Solidul lipicios, portocaliu, se separă și reziduul solid este înlăturat Filtratul se evaporă și se obține (2,6- dimetil-4(2-(2-metilfenil)-acetamido)feniltio)nitrometan, sub formă de solid portocaliubrun, punct de topire 152°C (cu descompunere), cu randament 20% și care se utilizează fără purificare.
Exemplul 61. Se introduc 5,4 ml (1,98 mM) nitrometan într-o soluție în agitare de 2,7 g (49 mM) metoxid de sodiu, în 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidă (DMF) și se răcește la circa 0°C. Când adăugarea este terminată, agitarea se mai continuă încă 30 min, la circa 0°C. Se adaugă
16,9 g (43 mM) din sarea de sodiu a acidului 4-(4-2-(trifluormetilfenil)acetamido)-2,6-dimetilbenzensulfinic (estimată prin analiza RMN mai mult de 50%), urmat imediat de adăugare de 6,35 g (49 mM) iod. Amestecul se agită timp de 16 h și este lăsat la temperatura camerei. Se adaugă o soluție concentrată de sulfit de sodiu, pentru a decolora parțial amestecul de reacție, care apoi se toarnă în 11 apă. Se acidulează amestecul apos cu soluție HC1 2M și se extrage cu acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu apă, apoi cu soluție saturată de clorură de sodiu și uscate pe sulfat de magneziu. Solventul este îndepărtat prin evaporare și reziduul este purificat prin cromatografie plană în vid, pe silice, eluând cu acetat de etil-hexan (1:10 v/v, treptat crescând la 1:5 v/v) și se obține (4-(2-(2-trifluorometilfenil)-acetamido)-2.6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometan, ca substanță solidă, cu punct de topire
203...204°C (după cristalizare cu acetat de etil/hexan), cu randament 10%; RMN (d6-DMSO, 200 MHz); 2,55(6H,s), 3,8 (2H.s), 6,45(2H,s), 7,55(4H,s), 7,7 (2H,s), 10,56(lH,s); microanaliză pentru C18H17N2O5SF3: necesar:C 50.2; H 3,98: N 6,51%; găsit C 50,3; H 4,0; N 6,4%.
(i) Acidul sulfinic inițial poate fi obținut după cum urmează:
- (2- (2-Triflu orometilfenil) acetil) -
3.5- dimetilanilina (obținută ca un solid, cu punct topire 168°C, prin reacționarea 2-(2- trifluorometilfenil)acetil clorurii cu
3.5- dimetilanilina în soluție de THF, în prezență de carbonat de calciu, este reacționată cu un exces de acid clorsulfonic, la60°C, utilizând procedeul analog celui descris în Organic Synthesis, Coli. vol.I, p.85, pentru a obține clorură de 4-(2- (2-trifluorometilfenil)acetamido)-
2.6- dimetilbenzensulfonil, sub formă de solid, cu randament de aproximativ 47%, care a fost utilizată fără purificare.
(ii) Clorură de sulfonil de mai sus, în cantitate de 17,4 g (43 mM), se introduce, în porțiuni, într-o soluție viguros agitată de 7,9 g (46 mM) bicarbonat de sodiu și 11,5 g (92 mM) sulfit de sodiu anhidru în 92 ml apă, la 7O...8O°C. Temperatura este menținută la 7O...8O°C, prin încălzire intermitentă. Când adăugarea este completă, amestecul este încălzit și agitat la 7O...8O°C, timp de încă 1 h. Amestecul este apoi lăsat să se răcească la temperatura camerei timp de 4 h și acidulat cu soluție de acid clorhidric 2M. Solidul precipitat este colectat prin filtrare, spălat cu apă, uscat în aer, pentru a se obține produsul brut acid 4-(2-(2- 5 trifluorometilfenil)- acetamido)-2,6-dimetilbenzensulfinic, ca solid cu punct de topire scăzufi contaminat cu sulfat de sodiu și acidul sulfonic corespunzător. Acidul este transformat în sarea sa de 10 sodiu prin adăugare de soluție de metoxid de sodiu, în metanol, la pH=9, și evaporarea soluției rezultate. Sarea de sodiu este folosită fără purificare sau caracterizare.
Exemplele 62...74. în aceleași condiții ca cele descrise în exemplul 1, dar pornind de la clorura de acil adecvată, în loc de clorură de fenilacetil, se pot obține următoarele substanțe, conform invenției, 4-N(-acilamino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometani.
Exem piu Grupare N-acil Punct topire,°C Recristalizare solvent Randament, %
I II III IV V
62 ( + )-2-metoxi-2-( 2-metilfenil)acetil 152-153 EtOAc 84
63 (R,S)-2-etoxi-2-(2-fluorofenil)acetil 132-133 Et2O 61
64 2-(2,3-dimetilfenil)acetil 210-211 Et2O 27
65 2-(2,6-dimetilfenil)acetil 213-215 Et2O 45
66 (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)propionil 82-84 EtOAc/Hexan 20
67 (-)-2-metoxi-2-(2-metilfenil)acetil 163-164 EtOAc(vezi b) 79
68 2-(4-metilfenil)acetil 163-164 Et2O 85
69 2-(2-fluorofenil)propionil 111-113 EtOAc/Hexan 15
70 2-(2,4-dimetilfenil)acetil 173-174 EtOAc/Hexan 78
71 (-)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil 180-181 EtOAc (vezi c) 60
72 ( + )-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil 178-180 EtOAc (vezi d) 50
73 (-)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil 138-139 Et2O (vezi c) 87
1 74 (+)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil 139-141 Et2O (vezi f) 86
Note.
1. Următoarele rotații optice au fost obținute pentru enantiomerii individuali, obținuți deasupra liniei D a sodiului la aproximativ 20°C (c=l, în etanol sau acetat de etil ca solvent):
Nota / a/ D Solvent
(a) 71° EtOAc
(b) -69° EtOAc
(c) -42° EtOAc
(d) + 4(P EtOAc
(e) -80° EtOH
(0 + 77° EtOH
2. Clorurile de acil inițiale pot fi obținute din acizii carboxilci corespunzători, prin procedee cunoscute, cum sunt cele descrise mai sus pentru clorura de (R,S)-2-metoxi-2-(fenil)acetil.
Acizii carboxilici inițiali sunt, în general, cunoscuți sau pot fi obținuți prin procedee cunoscute din stadiul tehnicii. De exemplu, acidul 2-etoxi-2-(2-fluorofenil)acetic poate fi obținut după cum urmează:
O soluție de 22,4 g (42,8 mM) hidroxid de potasiu în 88 ml etanol se introduce, timp de 3 h, într-un amestec în agitare de 10,0 g (80,5 mM) 2-fluorbenzaldehidă și 24,3 g (6,0 mM) bromoform în 40 ml etanol, la 0°C. Amestecul este apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat peste noapte. Se adaugă apoi 100 ml apă și 30 ml soluție saturată de clorură de sodiu 50% vfv. Amestecul este extras cu eter și extractele înlăturate. Faza apoasă este încălzită pentru a îndepărta urmele de eter, acidulată la pH =3, cu soluție HC1 2M și apoi extrasă cu 2x100 ml acetat de etil. Extractele se combină, se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă, pentru a se obține acidul 2- etoxi2-(2-fluorofenil)aceticsub formă de ulei brun-deschis, care este utilizat fără purificare ulterioară la producerea clorurii acide corespunzătoare.
(3) Enantiomerii separați ai acidului (R,S)-2-metoxi-2-(2- metoxifenil)acetic pot fi obținuți după următorul procedeu de rezoluție:
Se dizolvă 20.75 g (105,9 mM) acid (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetic în 53 ml eter fierbinte și se introduce rapid într-o soluție fierbinte, agitată viguros, de 17,5 g (105,9 mM) de (1S,2R)(+)-efedrină în 50 ml etanol. Amestecul este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă. Solidul alb obținut este colectat prin filtrare și recristalizat din etanol, pentru a se obține 15,65 g sare cristalină de efedrină. Sarea este dizolvată în 150 ml apă. Soluția se acidulează prin adăugare de 1 echivalent, și anume 43 ml acid clorhidric, și apoi se extrage cu 2x100 ml acetat de etil. Extractele se spală cu apă, apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă; se obține acidul (+)-2-metoxi- 2-(2-metoxifenil)acetic ca un ulei, care este cristalizat încet, pentru a se obține un solid, în cantitate de 8,0 g, cu /cc/d = 151,8° (c=l, EtOH); puritate optică 97,6% e.e (prin analiză RMN utilizând un agent (R)-(-)- TFAE).
Utilizând un procedeu analog, dar adăugând (lR,2S)-efedrină la acidul (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetic, se obține acidul (-)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetic, sub formă de so (randament global 36,5%) li^ cristalin
99,5% e.e (prin analiză RMN utilizând (R)-(-)-TFAE).
(4) Enantiomerii separați (R) și (S) ai acidului (R,S)-1,2,3,4- tetrahidro-1- naftoic pot fi obținuți prin același procedeu ca cel descris de Westman in Arkiv fur Kemie, 1958, 12(17), 161.
(5) Enantiomerii separați (R) și (S) ai acidului (R,S)-2-metoxi- 2-(2-metilfe- nil)acetic pot fi obținuți prin procedee analoage de rezoluție, similare cu cele descrise mai sus, și au următoarele proprietăți: (+)-forma: punct de topire
69...70°C; 2/a/D = 145° (c=l, acetat de 15 etil); puritate optică 99,5% e.e (prin analiză RMN, utilizând (R)-(-)- ΤξΑΕ); forma (-): punct de topire 66...68°C; 'lalyy = 139 (c=l, acetat de etil); puritate optică 98,3% e.e (prin analiza RMN. 20 utilizând (R)-(-)- TFAE).
Exemplul 75. O soluție de 2 mM (2,6-dimetil-3-(2-metoxi-2-(2- metoxifenil)-acetamido)-fenilsulfonil)-nitrometan în 50 ml metanol, se tratează cu o 25 soluție de 2,05 mM metoxid de sodiu în 30 ml metanol și se răcește la circa 5°C. Amestecul se agită timp de 10 min și apoi solventul este îndepărtat prin evaporare, pentru a se obține sarea de 30 sodiu a (2,6-dimetil-(2-metoxi-2-(2- metoxifenil) acetamido)-fenilsulfonil)-nitrometanului, ca reziduu solid delicvescent, cu randament cantitativ.
Compușii cu formula generală I sau 35 sărurile lor, farmaceutic acceptabile, formează compoziții farmaceutice împreună cu un diluant sau un material de suport farmaceutic acceptabil. Compozițiile se pot prezenta în diferite forme 40 convenționale. Astfel, ele pot fi în formă adecvată pentru uz oral (de exemplu, tablete, pastile de supt, capsule dure sau moi, suspensii apoase sau uleioase, emulsii, pulberi dispensabile sau granule, si45 ropuri sau elixiruri), pentru uz local (de exemplu, sub formă de creme, vaseline, geluri sau soluții apoase sau uleioase sau suspensii), pentru administrare parenterală (de exemplu, ca soluție sterilă apoasă 50 sau uleioasă pentru injecții intravenoase,
158,9° (c=l, EtOH); puritate optică subcutanate, intramusculare sau intravasculare) sau ca supozitoare pentru administrare rectală.
Compozițiile pot fi obținute prin procedee convenționale, utilizând excipiente farmaceutice convenționale, cunoscute în stadiul tehnicii.
Astfel, compozițiile pentru uz oral pot conține, de exemplu, unul sau mai mulți agenți de colorare, de îndulcire, de gust și/sau conservare și pot fi sub formă de capsule dure de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant inert solid, de exemplu, carbonarul de calciu, fosfatul de calciu sau caolinul. Compozițiile pentru uz oral pot fi, de asemenea, sub formă de capsule moi de gelatină. în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau un ulei, cum ar fi, uleiul arahidic, parafina lichidă sau uleiul de măsline. Excipiente adecvate, farmaceutic acceptabile, utilizate în formulările sub formă de tablete, pot include, de exemplu, diluanți inerți, cum ar fi, lactoza, carbonatul de sodiu, fosfatul de calciu sau carbonatul de calciu, agenți de granulare și dezintegrare, cum ar fi, amidonul de porumb sau acidul alginic; agenți de liere, cum ar fi, gelatina și amidonul; lubrifianți, cum ar fi, stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul; agenți de conservare, cum ar fi,p-hidroxibenzoatul de etil sau propil și antioxidanți, cum ar fi, acidul ascorbic. Formulările de tablete pot fi acoperite cu un înveliș, adică glazurate, nu atât pentru a modifica descompunerea și absorbția ulterioară a ingredientului activ în tractul intestinal, cât și pentru a îmbunătăți stabilitatea și/sau aspectul lor, în aceste cazuri, utilizând agenți de acoperire și procedee bine cunoscute în stadiul tehnicii.
Suspensiile apoase vor conține ingredientul activ sub formă de pulbere fină cu unul sau mai mulți agenți de suspendare, cum ar fi, carboximetilceluloza de sodiu, metilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, alginatul de sodiu, polivinilpirolidona, guma tragacanth §i guma acacia; agenți de dispersare sau umectare, cum ar fi, lecitina sau produsele de condensare ale unui oxid de alchilen cu acizi grași (de exemplu, polioxietilenstearatul) sau produse de condensare cu alcooli alifatici cu catenă lungă, de exemplu, heptadecaetilenoxicetanol sau produse de condensare ale oxidului de etilenă cu esteri parțial derivați din acizi grași și un hexitol, cum ar fi, monooleat de polioxietilensorbitol sau produse de condensare ale oxidului de etilenă cu esteri parțial derivați din acizi grași și hexitol anhidridă, de exemplu, monooleat de polietilen sorbitan.
Suspensiile apoase conțin, de obicei, una sau mai multe substanțe de conservare (cum ar fi,p-hidroxibenzoatul de etil sau propil), antioxidanți (cum ar fi, acidul ascorbic), agenți de colorare, agenți de odorizare și/sau agenți de îndulcire (cum ar fi, sucroză, zaharină sau aspartamă).
Suspensiile uleioase pot fi formulate prin menținerea în suspensie a ingredientului activ într-un ulei vegetal (cum ar fi, ulei de arahide, de măsline, de sesam sau de nucă de cocos) sau într-un ulei mineral (cum ar fi, parafină lichidă). Suspensiile uleioase pot, de asemenea, conține un agent de întărire, ca, ceara de albine, parafina tare sau cetilalcool. Pot fi adăugați agenți de îndulcire, cum ar fi cei menționați mai sus, împreună cu agenți de odorizare, pentru a obține un preparat pentru administrare orală. Aceste compoziții pot fi conservate prin adăugarea unui antioxidant, cum ar fi, acidul ascorbic.
Pulberile dispersante și granulele adecvate preparării unei suspensii apoase prin adăugarea apei, conțin, în general, ingredientul activ împreună cu un agent dispersant sau de udare, cu un agent de suspensie și unul sau mai mulți conservanți. Agenți de dispersare, de udare și de suspensie convenabili sunt cei deja menționați mai sus. Pot fi prezenți, de asemenea, agenți de îndulcire, de odo109645 rizare §i de colorare.
Compozițiile farmaceutice cu compușii, conform invenției, se pot prezenta, de asemenea, sub forma emulsiilor ulei în apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, cum ar fi, ulei de măsline sau de arahide, un ulei mineral, ca, de exemplu, parafină lichidă sau un amestec cu oricare din aceștia. Agenți convenabili de emulsionare pot fi, de exemplu, cauciucuri naturale, cum ar fi, guma acacia sau guma tragacanth, fosfatide naturale, cum ar fi, soia, lecitina sau esteri parțiali derivați din acizi grași, și hexitol anhidride (de exemplu monooleat de sorbitan) și produse de condensare ale acestor esteri parțiali cu oxidul de etilenă de tipul monooleat de polioxietilensorbitan. Emulsiile pot conține, de asemenea, agenți de îndulcire, de gust și de conservare.
Siropurile și elixirurile pot fi formulate cu agenți de îndulcire, cum ar fi glicerolul, propilenglicolul, sorbitol, aspartam sau zaharoză și pot conține, de asemenea, agenți de calmare, de conservare, de gust și/sau de colorare.
Compozițiile farmaceutice pot fi, de asemenea, sub formă de suspensii injectabile, apoase sau uleioase, care pot fi formulate conform procedeelor cunoscute, utilizând unul sau mai mulți agenți adecvați de dispersare și umectare și agenți de suspendare, care au fost menționați mai sus. Un preparat injectabil steril poate fi, de asemenea, o soluție sau o suspensie sterilă, injectabilă, într-un solvent sau diluant netoxic, parenteral acceptabil, de exemplu, o soluție în 1,3butandiol.
Formulările de supozitoare pot fi preparate prin amestecarea ingredientului activ cu un excipient adecvat, neiritant, care este solid la temperatura obișnuită, chiar lichid la temperatura rectală și, ca urmare, se va topi în rect și va pune în libertate medicamentul. Excipiente adecvate includ, de exemplu, untul de cacao și polietilenglicolii.
Formulările locale, cum ar fi, cremele, vaselinele, gelurile și soluțiile sau suspensiile apoase sau uleioase cu un diluant convențional, local acceptabil, se obțin prin amestecarea acestora cu ingredientul activ, conform unor procedee cunoscute în stadiul tehnicii.
Formulările locale pentru administrare în ochi vor fi, în general, sub formă de alifie, gel sau soluție sterilă tamponată, la un pH acceptabil din punct de vedere oftalmologie, de exemplu, un pH de 7,0...7,6.
Cantitatea de ingredient activ care este combinată cu unul sau mai multe excipiente, pentru a produce o singură doză, va varia în mod necesar în funcție de persoana tratată și calea particulară de administrare. De exemplu, o formulare pentru administrarea orală la om va conține, de exemplu, de la 0,5 la 1 g de ingredient activ cu o cantitate adecvată de excipient, care poate varia de la circa 5 la circa 98% în greutate din compoziția totală. Unitatea de dozare va conține, în general, circa 1 mg la circa 500 mg ingredient activ.
După cum s-a arătat anterior, compușii, conform invenției, inhibă enzima aldoză reductază și sunt de aceea foarte importanți, de exemplu, în tratamentul acelor boli sau stări care sunt determinate de cantități excesive din produse de tipul sorbitol, formate în corp prin procese catalizate de anzima aldoză reductază.
Proprietatea de inhibare a enzimei aldoză reductază in vivo poate fi demonstrată în următorul test standard de laborator: sunt făcuți diabetici șobolani (și aceasta se pune în evidența prin prezența unei severe glucozurii), prin administrarea streptozotocinei. Animalelor li se administrează apoi zilnic compusul de testat timp de 1,2 sau 5 zile. Animalele au fost sacrificate la 2...6 h după doza finală și le-au fost îndepărtat globul ocular și/sau nervii sciatici. După o procedură standard sunt determinate nivelurile de sorbitol rezidual în fiecare țesut, prin cromatografie gaz lichid, după transformarea în derivați de politrime109645 tilsiliL Inhibiția enzimei aldoză reductază in vivo, poate fi apoi evaluată prin compararea nivelurilor de sorbitol rezidual în țesuturi de la un grup de șobolani dozat cu diabet față de un grup nedozat de șobolani cu diabet și un grup nedozat de șobolani normali.
Intr-o variantă a testului de mai sus, șobolanii cu diabet au primit o doză zilnică fixă, timp de 5 zile, și apoi au fost sacrificați la 6 h după doza finală și, după reducția nervului sciatic, s-a evaluat soÂitolul în raport cu cel de la animalele de control. Proprietatea de inhibare a enzimei aldoză reductază poate fi, de asemenea, demonstrată in vitro. Astfel, într-un procedeu standard, aldoza reductază este izolată într-un mod cunoscut din cristalin de la bovine. Procentul de inhibiție a capacității acestei enzime in vitro de a cataliza reducerea aldozei la alcooli polihidrici și, în mod particular, de a reduci glucoza la sorbitol, determinată de un compus de testare, poate fi apreciată utilizând metode standard spectrofotometrice. In general, toți (majoritatea) compușilor, conform invenției, prezintă o reducere semnificativă a nivelului sorbitolului în nervul sciatic, la o doză de 5 mg/kg sau mai puțin în unul din testele in vivo de mai sus, împreună cu ^Cso, de ordinul de mărime 10°M la 10’ZM. Ca o ilustrare, compusul din exemplul 1 produce reducerea de 83% în nivelurile sorbitolului din nervul sciatic după 5 doze orale zilnice de 3 mg/kg și are IC50 de 11,8 x 10’8M.
Un compus cu formula I (sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia) va fi, în primul rând, administrată sistematic (în general pe gură) la un animal cu sânge cald, pentru a produce un efect terapeutic sau profilactic mediat de inhibiția enzimei aldoză reductază, de exemplu la doză zilnică în intervalul de la 1 la 40 mg/kg. La om se are în vedere da o doză totală zilnică să fie, de exemplu, de la 15 la 800 mg pe corp, administrată, dacă este necesar, în doze divizate. Totuși, cantitatea precisă de compus administrat variază întrucâtva, de exemplu, cu vârsta, sexul pacientului, precum și cu seriozitatea și gradul condiției de tratat Un compus cu formula I (sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia) poate fi, de asemenea, administrată local pe țesutul sau organul în care este necesară inhibiția enzimei, de exemplu, la ochi. Cantitatea precisă de compus administrat va depinde de formularea utilizată. Astfel, de exemplu, când se administrează o soluție, se va utiliza o concentrație a compusului până la 0,01% în greutate. în mod similar, când se utilizează o alifie se va folosi, în general, o concentrație a compusului de până la 2% în greutate. Formulări locale dintr-un compus cu formula I, conform invenției (sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia), pot fi administrate direct pe ochiul animalului, de exemplu, sau la om, cât și la câine, necesitând un tratament și/sau prevenirea cataractei diabetice sau retinopatiei, în mod convențional, de exemplu, utilizând o formulare locală cu picături sau spălarea ochiului.
Un compus, conform invenției, poate fi în mod convenabil administrat în sau aproximativ în același timp cu unul sau mai mulți alți agenți cunoscuți a avea efect folositor în tratamentul diabetului sau galactosemiei, de exemplu, un agent hipoglicemic, cum ar fi, tolbutamida, clorpropamida sau glibenclamida. Unul sau mai mulți astfel de agenți pot fi, de asemenea, prezenți ca ingredient activ suplimentar într-o compoziție cu compușii, conform invenției.
Deși compușii, conform invenției, se așteaptă să fie utili în tratamentul sau profilaxia bolilor sau sărurilor de boală la om și la animal, determinate cel puțin în parte de niveluri ridicate de sorbitol în țesut, ei pot fi utilizați, de asemenea, oriunde este necesar pentru inhibarea enzimei cunoscută ca aldoză reductază atât in vitro (de exemplu, în timpul programului de cercetare pentru a descoperi alți agenți terapeutici), sau in vivo (de exemplu, la plante, atunci când se dorește modificarea dezvoltării lor prin afectarea metabolismului/ utilizării aldoz.elor).
în continuare sunt date ca exemple forme de dozare farmaceutice, reprezentative, conținând compusul cu formula I, după cum s-a descris în exemplele precedente (sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia), pentru uz terapeutic sau profilactic la om.
(a) Tableta I
Compus = 50 mg; Lactoză Ph.Eur. = 182,75 mg; Croscarmellose sodium — 12,0 mg; Pastă de amidon de porumb (5% greutate/volum pastă) = 2,25 mg; Stearat de magneziu = 3,0 mg.
(b) Tableta II
Compus = 50 mg; Lactoză Ph.Eur. = 223,75 mg; Croscarmellose sodium = 6,0 mg; Amidon de porumb = 15,0 mg; Polivinilpirolidonă (5% greutate/volum pastă) = 2,25 mg; Stearat de magneziu = 3,0 mg.
(c) Tableta III
Compus = 1,0 mg; Lactoză Ph.Eur. = 93,25 mg; Croscarmellose sodium = 4,0 mg; Pastă de amidon de porumb (5% greutate/volum pastă) = 0,75 mg; Stearat de magneziu = 1,0 mg.
(d) Capsulă
Compus = 10 mg; Lactoză Ph.Eur. = 488,5 mg; Stearat de magneziu = 1,5 mg.
Formulările de mai sus pot fi obținute prin procedee convenționale, bine cunoscute în tehnica farmaceutică. Dacă este necesar, tabletele (a)...(c) pot fi, în mod convenabil, acoperite în întregime, prin mijloace convenționale, de exemplu, cu un înveliș de ftalat acetat de celuloză.

Claims (13)

  1. Revendicări
    1. Derivați de fenilacetamidă ai (4amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)-nitrometanului, caracterizați prin aceea că prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
    în care R° și R1 în mod
    C1...C4, reprezintă, independent, hidrogen, alchil alcoxi C1...C4, cian sau trifluormetil sau, împreună, formează alchilen C2...C6, R1, împreună cu R~ al inelului adiacent A, formează metilen, etilen, oxietilen, etilenoxi,metilenoximetilen, vinilen, trimetilen sau te tramei ilen; unul, doi sau trei dițitre radicalii inelului benzenic A, notați R\ R·’, R , R5 și R°, sunt aleși, în mod independent, dintre hidrogen, halogen, trifluormetil, nitro, cian, alchil C^...C^și alcoxi Ci...C4,iar restul dintre RZ...R° sun) hidrogen sau doi radicali adiacențiR/R ,R ,R5 și Reformează, împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați, un nou ciclu benzenic, care, la rândul său, poate fi substituit cu halogen, alchil C1...C4 say alcoxi C1...C4, un alt radical dintre R ...R reprezintă hidrogen, halogen, trifluormetil, nitro, cian, alchil C1...C4 sau alcoxi C1...C4, iar restul dintre radicalii R...R6 reprezintă hidrogen sau săruri ale acestor compuși, acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Compuși, conform revejidicărij 1, caracterizați prin aceea că I\ și R1 sunt aleși dintre hidrogen, metoxi, etox^ izopropoxi, cian sau trifluormetil sau Ru și R1 constituie împreună etilen, 1,1dimetiletilen, trimetilen, tetrametilen sau pentametilen, sau R1, împreună cu radicalul Rz al inelului benzenic adiacent A, formează punte de metilen, etilen, oxietilen, etilenoxi, metilenoximetilen, vinilen, trimetilen sau tetrametilen; unul, doi sau trei dintre radicalii inelului benzenic A, și anume, dintre Rz, R \ R , R5 sau R , sunt aleși dintre hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, nitro, cian, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, metoxi și etoxi, restul dintre radicalii R...R6 fiind hidrogen; sau doi radicali adiacenți dintre R2, R3, R4, R5 și R6 formează, împreună cu atomii de carbon atașați, un nou ciclu benzenic, care, la rândul său, poate fi substituit cu fluor, clor, metil sau metoxi, un alt radical dintre R ...R6 fiind hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, nitro, cian, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, metoxi sau etoxi, iar restul dintre radicalii R2...R6 fiind hidrogen·
  3. 3. Compuși, conform revendicăriloj 1 sau 2. caracterizați prin aceea că R și R1 prezintă ^na din următoarele combinații: (a) Ru și R1 sunt ambii hidrogen; (b) R° este hidrogen, R1 este metil; (c) R<J este hidrogen, R1 este etil;
    (d) 1< este hidrogen sau metil, R1 este cian; (e) Ru este hidrogen sau trifluorm^til, R1 este metoxi sau etoxi sau (f) R° și R1 împreună constituie etilen.
  4. 4. Compuși, conform revendicării ^caracterizați prijji aceea că radicalii R\împreună cu R“, formează o punte de metilen, etilen, oxiețilen, etilenoxi, vinilen sau trimetilen; R este hidrogen; iar substituenții R ...R au semnificațiile din revendicările 1 sau 2; sau o sare a acestor compuși, acceptabilă farmaceutic.
  5. 5. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că RU și R1 sunt aleși, independent, dintre hidroger^ metil, etil și cian, sau unul dintre R° și Rl este hidrogen sau trifluormetil, iar celălalt este metoxi, etoxi sau izopropoxi, iar ciclul benzenic A, împreună cu substituenții R ...R6, este ales dintre fenil, 2-halogenofenil, 2-alchil(Ci...Cafenii, 2alcoxi(Ci...C4) fenil, 4-alcoxi (C1...C4) fenil și 2,4,6-(trialchil (Ci...C4))fenil sau o sare a acestor compuși, acceptabilă farmaceutic.
  6. 6. Compuși, conform revendicării 1, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că gruparea formată din ciclul benzenic A, substituit cu radicalii R ...R6 și fragmentul - C(R ((R1)-, este aleasa dintre: fenilacetil, (2,4,6-trimetilfenil)acetil, (2-metilfenil)acetil, (2-fluorfenil)acetil, (2-clorfenil)acetil, (2-metoxi- fenil)acetil, l-(4-clorfenil)-l- ciclopropancarbonil, l-(fenil)-l-ciclopropancarbonil, (4- etoxifenil)acetil, (R,S)-2-(fenil)propionil, (4-metoxifenil)acetil, (R,S)-benzociclobutancarbonil, (2bromfenil)acetil, (2-nitrofenil)acetil, 2(4-clorfenil)-2-metilpropionil, (4-metoxi-3-metilfenil)acetil, (3-fluorfenil)acetil, (R,S)-2-metoxi-2-(2-fluorfenil)acetil, (2- trifluorfenilmetil)-acetil, (3,4-difluorfenil)acetil, (2,6- diclorfenil)acetil, (4-trifluormetilfenil)acetil, (4-clorfenil)acetil, (3-metilfenil)-acetil, (3-metoxifenil)acetil, 1-fenilciclopentancarbonil, l-(4-metoxifenil)-ciclopropancarbonil, (2-naftil)acetil, (R,S)-l-(4-clorfenil)ciclobutancarbonil, (l-naftil)acetil, (2-metil-6nitrofenil)acetil, (4-fluorfenil)acetil, (3,4-diclorfenil)acetil, (2,4-diclorfenil)acetil, (R,S)-2-(4-izobutilfenil)propionil, (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenilpropionil, (S)-3,3,3-trifluor-2- metoxi2-fenilpropionil, (R,S)-2-metoxi-2-(2metilfenil)acetil, (S)-2-metoxi-2-fenilacetil, (R.S)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil, (R)-2-metoxi-2-fenilacetil, (R,S)-2-metoxi-2-fenilacetil, (R,S)-2-(2-clorfenil)2-metoxiacetil, (R,S)-2-(2-clorfenil)-2izopropoxiacetil, 3-indenilcarbonil, (R,S)-l-indanilcarbonil, (R,S)-2-(3fluor-2-metilfenil)-2-metoxiacetil, (R,S)-2-(2,6- difluorfenil)-2-metoxiacetil, (2,6-difluorfenil)acetil, (1- izocromanil)carbonil, (R,S)-2-cian-2-(fenil)propionil, (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxifenil) -acetil, (R,S) -2-(2,3-difluorfenil) -2metoxiacetil, (S)-2-fenil-propionil, (R)2-fenilpropionil, (R,S)- 2-(2-metilfenil)propionil, (R,S)-2-fenilbutiril, (R,S)2-etoxi-2- (fenil)acetil și (R,S)-2-etoxi2-(2-metilfenil)acetil sau o sare a acestor compuși, acceptabilă farmaceutic.
  7. 7. Compuși, conform revendicării 1, cu formula generală I, caracterizați prin aceea ca gruparea formată din ^iclu| benzenic A, substituit cu radicalii R ...R° și fragmentul - C(R ((R1)-, este aleasă dintre: (R)-2-metoxi-2-(2-metilfenil)acetil, (R,S)-2-etoxi-2-(2-fluorfenil) acetil, 2-(2,3-dimetilfenil)acetil, 2109645 (2,6-dimetilfenil)acetil, (R,S)-2-(2>6- difluorfenil)propionil, (S)-2-metoxi-2-(2metilfenil) acetil, 2-(4-metilfenil)acetil, 2-(2-fluorfenil)-propionil, 2-(2,4- dimetilfenil)acetil, (R)-l,2,3,4-tetrahidro-l- 5 naftoil, (S)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil, (R) -2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil și (S) -2-metoxi-2-(2-metoxifenil)acetil sau o sare a acestor compuși, acceptabilă farmaceutic. 10
  8. 8. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ales dintre: (2,6-dimetil-4-(2-(2,4,6-trimetilfenil)acetamido) -fenilsulfonil)-nitrometan; (2,6-dimetil-4-(2-(2-metilfenil)-aceta- 15 mido)-fenilsulfonil)-nitrometan; (S)(2,6-dimetil-4-(3,3,3-trifluor-2-metoxi2-fenilpropionamido)-fenilsulfonil)-nitrometan; (R,S)-(2,6-dimetil-4-(2-metoxi-2-(2- metilfenil)-acetamido)-fenilsul- 20 fonil)-nitrometan; (S)-(2,6-dimetil-4-(2metoxi-2-fenilacetamido)-fenilsulfonil) -nitrome-tan; (R,S)-(26-dimetil-4- (1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilamino)-fenilsulfonil)-nitrometan; (R,S)-(2,6-di- 25 metil-4-(2-metoxi-2-(2-metoxifenil)-acetamido)-fenilsulfonil)-nitro metan; (R,S)-(2,6-dimetil-4-(2-etoxi-2-fenilacetamido)-fenilsulfonil)-nitrometan; (+)(2,6-dimetil-4-(2-metoxi-2-(2-metilfe- 30 nil)-acetamido)- fenil)-nitrometan; (-)(2,6-dimetil-4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naf toilamino) -fenilsulfonil) -nitrometan și (-)-(2,6-dimetil-4-(2-rnetoxi-2-(2-metoxifenil)-acetamido)-fenilsulfonil)-nitro- 35 metan; sau o sare a acestor compuși, acceptabilă farmaceutic.
  9. 9. Sare acceptabilă farmaceutic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este sare de metal alcalin, 40 alcalino-pământos, de amoniu sau de aluminiu, sau o sare cu o bază organică, care are un cation acceptabil farmaceutic.
  10. 10. Compuși, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că formează 45 compoziții farmaceutice împreună cu diluanți sau substanțe de suport, acceptabile farmaceutic.
  11. 11. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală I, caracte- 50 rizat prin aceea ca (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)- nitrometanul reacționează cu un acid carboxilic cu formula generală III:
    R°
    I c — CO2H (III)
    R1 sau cu un agent de acilare derivat din acest acid, în care R , R \ ciclul benzenic
    A cu substituenții acestuia au semnificațiile date mai sus, după care, în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune derivatul obținut reacției cu o bază, care are un cation acceptabil farmaceutic, iar în cazul în care compusul ce se dorește a se obține, cu formula generală I, are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula III optic activ sau un racemic.
  12. 12. Procedeu pentru obținerea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se oxidează un tioeter cu formula generală IV:
    în care R°, R1 și ciclul benzenic A, cu substituenții acestuia, au semnificațiile date mai sus, după care, în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune produsul rezultat reacției cu o bază, care are un cation acceptabil farmaceutic, iar dacă compusul cu formula generală I, ce se dorește a se obține, are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula IV optic activ racemic.
  13. 13. Procedeu pentru obținerea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că o sare de metal alcalin a acidului 4- N-acilamino-2,6-dimetilbenzensulfinic cu formula generală VIII:
    substituenții acestuia, au semnificațiile definite mai sus, reacționează cu nitro42 metan §i iod, în prezență de alcoxid (C1...C6) metalic, după care, în cazul în care se dorește obținerea unei sări acceptabile farmaceutic, se supune pro5 dusul obținut reacției cu o bază, care are un cation acceptabil farmaceutic, iar dacă compusul cu formula generală I, ce se dorește a se obține, are un centru chiralic, se folosește un compus cu formula 10 generală VIII, optic activ sau racemic.
RO148079A 1990-08-02 1991-07-25 Derivati de fenilacetamida si procedee pentru prepararea acestora RO109645B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109645B1 true RO109645B1 (ro) 1995-04-28

Family

ID=10680064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148079A RO109645B1 (ro) 1990-08-02 1991-07-25 Derivati de fenilacetamida si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (ro)
EP (1) EP0469887B1 (ro)
JP (1) JP2930452B2 (ro)
KR (1) KR920004342A (ro)
CN (1) CN1036389C (ro)
AP (1) AP261A (ro)
AT (1) ATE115560T1 (ro)
AU (1) AU646273B2 (ro)
BG (1) BG60316B2 (ro)
CA (1) CA2048325A1 (ro)
CZ (1) CZ280642B6 (ro)
DE (1) DE69105856T2 (ro)
DK (1) DK0469887T3 (ro)
ES (1) ES2067874T3 (ro)
FI (1) FI913706A (ro)
GB (2) GB9016978D0 (ro)
HK (1) HK1000965A1 (ro)
HR (1) HRP931326B1 (ro)
HU (2) HU210057B (ro)
IE (1) IE65870B1 (ro)
IL (1) IL98908A (ro)
JO (1) JO1696B1 (ro)
MY (1) MY109594A (ro)
NO (1) NO175528C (ro)
NZ (1) NZ239124A (ro)
PH (1) PH31572A (ro)
PL (2) PL168026B1 (ro)
PT (1) PT98529B (ro)
RO (1) RO109645B1 (ro)
RU (1) RU2068409C1 (ro)
SI (1) SI9111318A (ro)
YU (1) YU131891A (ro)
ZA (1) ZA915783B (ro)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
PL365378A1 (en) 2000-11-30 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
ATE423764T1 (de) * 2005-04-28 2009-03-15 Shiratori Pharm Verfahren zur herstellung von hydrazon-derivaten
CA2856037C (en) * 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (ro) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
WO1985003571A1 (en) * 1984-02-01 1985-08-15 Hulette William C Clinical analysis systems and methods
EP0252640B1 (en) * 1986-06-30 1991-03-06 Merck & Co. Inc. Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU131891A (sh) 1994-06-10
CN1059517A (zh) 1992-03-18
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
US5270342A (en) 1993-12-14
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
AU646273B2 (en) 1994-02-17
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
GB2247678A (en) 1992-03-11
NO175528C (no) 1994-10-26
IE65870B1 (en) 1995-11-29
IE912529A1 (en) 1992-02-12
FI913706A (fi) 1992-02-03
HUT59088A (en) 1992-04-28
PH31572A (en) 1998-11-03
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
NO913008L (no) 1992-02-03
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
CN1036389C (zh) 1997-11-12
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
HU210883A9 (en) 1995-09-28
AU8123391A (en) 1992-02-06
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
GB2247678B (en) 1994-07-27
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
NZ239124A (en) 1994-04-27
CS232791A3 (en) 1992-03-18
JO1696B1 (en) 1992-12-15
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
IL98908A (en) 1995-03-30
HU912482D0 (en) 1991-12-30
MY109594A (en) 1997-03-31
HU210057B (en) 1995-01-30
PL291312A1 (en) 1992-09-21
US5430060A (en) 1995-07-04
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
NO175528B (no) 1994-07-18
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
SI9111318A (en) 1997-10-31
AP261A (en) 1993-06-03
PT98529B (pt) 1999-01-29
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
KR920004342A (ko) 1992-03-27
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
PT98529A (pt) 1992-06-30
IL98908A0 (en) 1992-07-15
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109645B1 (ro) Derivati de fenilacetamida si procedee pentru prepararea acestora
US5153227A (en) Phenylsulfonyl nitromethanes as aldose reductase inhibitors
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
IE912554A1 (en) (p-Carbonylaminophenyl)-sulphonyl-nitromethane derivatives
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes
RU2066680C1 (ru) Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе
HU204256B (en) Process for producing quinoline-2,5-dions and pharmaceutical compositions containing them