JPH04234356A - アセトアミド誘導体 - Google Patents

アセトアミド誘導体

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JPH04234356A
JPH04234356A JP3194541A JP19454191A JPH04234356A JP H04234356 A JPH04234356 A JP H04234356A JP 3194541 A JP3194541 A JP 3194541A JP 19454191 A JP19454191 A JP 19454191A JP H04234356 A JPH04234356 A JP H04234356A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は酵素アルドースリダクタ
ーゼの阻害剤であり、例えば糖尿病またはガラクトース
血症のある種の周辺効果の処置に有効である新規フェニ
ルアセトアミド誘導体に関するものである。アセトアミ
ド誘導体およびそのような誘導体を含む医薬組成物を用
いる一つまたはそれ以上のそのような周辺効果の処置方
法もまた提供されている。さらに、本発明は新規誘導体
の製造のための、および該誘導体を含む薬物の製剤のた
めの新規方法にも関するものである。
【０００２】
【従来の技術】酵素アルドースリダクターゼはヒトのご
とき温血動物において、グルコースおよびガラクトース
のごときアルドースの各々ソルビトールおよびカラクチ
トールのごとき対応するアルジトールへの触媒的変換に
関与している。アルジトールは細胞膜をほとんど浸透せ
ず、一度生成されたら更なる代謝によってのみ除去され
がちである。その結果、アルジトールはそれが生成され
た細胞内に蓄積する傾向があり、内部浸透圧の上昇を起
こしそれは順次に細胞自身の機能を破壊または害するの
に十分なものになるであろう。さらに、上昇したアルジ
トールレベルはそれらの代謝物を異常なレベルで生じさ
せ、それらはそれ自身が細胞機能を害しまたは損なうで
あろう。酵素アルドースレダクターゼは比較的低い基質
親和性を持っており、一般的には比較的高い濃度のアル
ドース存在下でのみ有効である。そのような高い濃度は
糖尿病（過剰のグルコース）およびガラクトース血症（
過剰のガラクトース）の臨床的状態に存在する。したが
ってアルドースレダクターゼ阻害剤は、目、神経及び腎
臓のごとき組織において、各々ソルビトールまたはガラ
クチトールの蓄積による糖尿病またはガラクトース血症
の周辺効果の進展の軽減または防止に有用である。その
ような周辺効果としては例えば、黄斑性浮腫、白内症、
網膜症、神経病、および神経伝達傷害があげられる。
【０００３】多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発
見され臨床的に評価されてきたが別の阻害剤に対する要
求がある。我々の欧州特許出願において（出願公開番号
３０４，１９０）、酵素アルドースレダクターゼの阻害
剤としての一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタン
誘導体が記載されている。以下に示す新規フェニルアセ
トアミド誘導体の特定の群がアルドースレダクターゼの
強力な阻害剤であることが発見され、これが本発明の基
礎である。
【０００４】本発明に従うと、式Ｉ（後で、ローマ数字
に対応させた他の化学式と共に示される）を持つ化合物
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンの新規なフェニルアセチル誘導体、式中Ｒ
０　およびＲ１　は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはトリフルオ
ロメチルであるか、または一緒になって（２−６）アル
キレンを構成し、またはＲ１　は隣接するベンゼン環Ａ
のＲ２　と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン
、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン
、トリメチレン、またはテトラメチレンを構成し；およ
びベンゼン環Ａ上において利用可能なＲ２　，Ｒ３　，
Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ６　の一つ、二つまたは三つは
独立して水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ
、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）
アルコキシから選択され、およびＲ２　−Ｒ６　の残り
は水素である；または利用可能なＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４
　，Ｒ５　およびＲ６　の隣接する二つは（相接するの
炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成させ、その
環はそれ自身任意にハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルま
たは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を持ち、Ｒ２　−Ｒ
６　の他の一つは水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１
−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ２　−Ｒ６　の残
りは水素である；またはその薬学的に受容可能な塩が提
供される。
【０００５】置換基の性質に依存して（例えば、Ｒ０　
およびＲ１　の性質）式Ｉの化合物は１つまたはそれ以
上の不整中心を含んでいるであろうし、１つまたはそれ
以上のラセミ体および鏡像異性体の形で存在または単離
されることが理解されるであろう。本発明は酵素アルド
ースレダクターゼの阻害剤として有用な効果を持つその
ような形の任意の１つを含んでいることが理解されなけ
ればならず、本分野では個々の鏡像異性体をどの様に調
製するか（例えば、光学活性中間体からの合成または例
えば光学活性保持体でのクロマトグラフィによるラセミ
形の分離により）およびアルドースレダクターゼ阻害剤
としてのそれらの効力をどう評価するか（例えば以下の
試験工程に記載されているごとくして）については良く
しられている。
【０００６】本明細書において“アルキル”のごとき一
般的技術語は全ての異性体の可能性を含んでいることが
理解されなければならない（即ち、直鎖および分枝鎖形
の両方）。しかしながら、“プロピル”のごとき個々の
基名は示された形に特定的であり（即ち直鎖形）、分枝
している鎖は必要に応じ特別に示される。
【０００７】Ｒ０　またはＲ１　が（１−４Ｃ）アルコ
キシである場合のその特定の基名は例えばメトキシ、エ
トキシまたはイソプロポキシであり、その中でメトキシ
が特に興味深い。
【０００８】興味深いＲ０　およびＲ１　の特別の組合
せとしては、例えば：（ａ）Ｒ０　＝Ｒ１　＝水素；（
ｂ）Ｒ０　＝水素およびＲ１　＝メチル；（ｃ）Ｒ０＝
水素およびＲ１　＝エチル；（ｄ）Ｒ０　＝水素または
メチル、およびＲ１　＝シアノ；（ｅ）Ｒ０　＝水素ま
たはトリフルオロメチルおよびＲ１　＝メトキシまたは
エトキシ；および（ｆ）Ｒ０　およびＲ１　が一緒にな
って＝エチレン等が挙げられる。
【０００９】Ｒ０　およびＲ１　が一緒になって（２−
６Ｃ）アルキレンを構成する場合のその特定の基名は、
例えば、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメ
チレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンである。
【００１０】ベンゼン環Ａ上の前に定義されたごとき一
般的な置換基の特定の基名としては例えば：ハロゲノに
対しては：フルオロ、クロロおよびブロモ；（１−４Ｃ
）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびイソブチル；および（１−４Ｃ）アル
コキシに対しては：メトキシおよびエトキシである。
【００１１】前に定義されたごとき一対のＲ２　−Ｒ６
　が第二のベンゼン環を完成させている場合そのような
環上に存在するであろう任意の置換基の特定の基名とし
ては例えばフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで
ある。
【００１２】本発明の化合物の特定の群は以下に示され
る式Ｉａの二−または三−環式アミド（式中、Ｑはメチ
レン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、ビ
ニレンまたはトリメチレンであり、ベンゼン環Ａ上の置
換基Ｒ３−Ｒ６　は上に定義された任意の意味を持つ）
またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【００１３】本発明の化合物の好適な群は以下に示され
る式ＩＩの化合物、式中、ＲａおよびＲｂは独立して水
素、メチル、エチルまたはシアノであり、またはＲａお
よびＲｂの一つが水素またはトリフルオロメチルであり
、他方はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであ
る；およびベンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフェ
ニル（特に２−フルオロまたは２−クロロフェニル）、
２−（１−４Ｃ）アルキルフェニル（特に２−メチルフ
ェニル）、２−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル（特に
２−メトキシフェニル）、４−（１−４Ｃ）アルコキシ
フェニル（特に４−メトキシまたは４−エトキシフェニ
ル）、および２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）アルキル
〕フェニル（特に２，４，６−トリメチルフェニル）か
ら選択される；またはその薬学的に受容可能な塩を特徴
とする。
【００１４】特に興味深い化合物の更なる群はいかに示
される式ＩＩａ、式中Ａｃｙｌはフェニルアセチル、（
２，４，６，−トリメチルフェニル）アセチル、（２−
メチルフェニル）アセチル、（２−フルオロフェニル）
アセチル、（２−クロロフェニル）アセチル、（２−メ
トキシフェニル）アセチル、１−（４−クロロフェニル
）−１−シクロプロパンカルボニル、１−（フェニル）
−１−シクロプロパンカルボニル、（４−エトキシフェ
ニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（フェニル）プロピ
オニル、（４−メトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ
）−ベンゾシクロブタンカルボニル、（２−ブロモフェ
ニル）アセチル、（２−ニトロフェニル）アセチル、２
−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニル、
（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチル、（３
−フルオロフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−フルオロフェニル）アセチル、（２−
トリフルオロメチルフェニル）アセチル、（３，４−ジ
フルオロフェニル）アセチル、（２，６−ジクロロフェ
ニル）アセチル、（４−トリフルオロメチルフェニル）
アセチル、（４−クロロフェニル）アセチル、（３−メ
チルフェニル）アセチル、（３−メトキシフェニル）ア
セチル、１−フェニルシクロペンタカルボニル、１−（
４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボニル、
（２−ナフチル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−ク
ロロフェニル）−シクロブタンカルボニル、（１−ナフ
チル）アセチル、（２−メチル−６−ニトロフェニル）
アセチル、（４−フルオロフェニル）アセチル、（３，
４−ジクロロフェニル）アセチル、（２，４−ジクロロ
フェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオニル、（Ｒ）−３，３，３−トリ
フルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオニル、
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２
−フェニルプロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−
２−（２−メチルフェニル）アセチル、（Ｓ）−２−メ
トキシ−２−フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−メ
トキシ−２−フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２
−クロロフェニル）−２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ
）−２−（２−クロロフェニル）−２−イソプロポキシ
アセチル、３−インデニルカルボニル、（Ｒ，Ｓ）−１
−インダニルカルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−（３−フル
オロ−２−メチルフェニル）２−メトキシアセチル、（
Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−
メトキシアセチル、（２，６−ジフルオロフェニル）ア
セチル、（１−イソクロマニル）カルボニル、（Ｒ，Ｓ
）−２−シアノ−２−（フェニル）プロピオニル、（Ｒ
，Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）
アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェ
ニル）２−メトキシアセチル、（Ｓ）−２−フェニルプ
ロピオニル、（Ｒ）−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ
，Ｓ）−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル、（
Ｒ，Ｓ）−２−フェニルブチリル、（Ｒ，Ｓ）−２−エ
トキシ−２−（フェニル）アセチルおよび（Ｒ，Ｓ）−
２−エトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセチルか
ら選択される；の化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を特徴とする。
【００１５】本発明の化合物のまた更なる群は式ＩＩａ
、式中Ａｃｙｌは（Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−メ
チルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−
２−（２−フルオロフェニル）アセチル、２−（２，３
−ジメチルフェニル）アセチル、２−（２，６−ジメチ
ルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−ジ
フルオロフェニル）プロピオニル、（Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メチルフェニル）アセチル、２−（４−
メチルフェニル）アセチル、２−（２−フルオロフェニ
ル）プロピオニル、２−（２，４−ジメチルフェニル）
アセチル、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフトイル、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−
メトキシフェニル）アセチル、および（Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メトキシフェニル）アセチルから選択
される；の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特
徴とする。
【００１６】本発明の特別な化合物が以下に付随する実
施例に示され、本発明の更なる特色としてその薬学的に
受容可能な塩と共に提供される。特に興味がもたれる例
示の化合物の群には実施例１−１２、１９、３７−４４
、４７−４８、５０−５２、６０−６８および７１−７
４に記載されている化合物またはその薬学的に受容可能
な塩が含まれる。これらのうち実施例２、３、３７−４
０、５２、５８、６０、６２、７１および７３に記載さ
れている化合物または薬学的に受容可能な塩が特に好適
である。
【００１７】適した薬学的に受容可能な塩としては、例
えばアルカリ金属（カリウムまたはナトリウムのごとき
）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム
のごとき）、アンモニウムおよびアルミニウム塩および
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピ
ペリジンおよびモルホリンのごとき生理学的に受容可能
なカチオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。
【００１８】本発明の新規化合物は例えば我々の前述の
欧州特許出願に記載されているごとく構造的に類似の化
合物の生成のためにすでに知られている有機化学の標準
的な方法により得ることができるであろう。そのような
方法は本発明の更なる特色として提供され下記の方法に
より例示されている（式中Ｒ１　、Ｒ０　、ベンゼン環
Ａおよびその上の任意の置換基は前に定義した意味を持
っている）。
【００１９】（ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩのカルボン
酸またはその酸ハライド、アジド、酸無水物または混合
酸無水物のごとき反応性アシル化剤と反応させることに
よりアシル化する。
【００２０】式ＩＩＩの遊離酸が使用される場合、本方
法は例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤ならびに
任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときＮ−
ヒドロキシトリアゾールの存在下、例えばメチレンクロ
リドまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒ま
たは希釈剤中、および例えば−２０から３５℃の範囲の
温度でまたは好適には、室温付近で実施される。１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドが縮合剤として使用される場合、ヒドロハライド（
ヒドロクロリドのごとき）塩の形で、好適には、適当な
有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下都合よく
使用される。
【００２１】式ＩＩＩの酸または例えばそのリチウム、
ナトリウムまたはカリウム塩のごとくそのアルカリ金属
塩の形でも都合よく利用されるであろう。これらの場合
上に記載したごとき任意にＮ−ヒドロキシトリアゾール
を伴ったカルボジイミドのごとき適当な縮合剤が使用さ
れる。しかしながら１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドが縮合剤として使用され
る場合、有機塩基の添加は必要とされない。
【００２２】式ＩＩＩの酸の特に適した反応性誘導体は
、例えば酸クロリドまたはプロミドのごとき該酸の酸ハ
ライド（例えば対応する酸とチオニルクロリドまたはブ
ロミドのごとき試薬との反応により得ることができる）
、該酸と（１−４Ｃ）アルカン酸（ギ酸のごとき）また
はヘミ（１−４Ｃ）アルキルカルボネートとの混合酸無
水物〔例えば該酸と、各々、適当なアルカノイルハライ
ドまたは、（１−４Ｃ）アルキル　　クロロホルメート
（イソブチル　　クロロホルメートのごとき）との反応
により得ることができる〕、または該酸のアジド（例え
ば該酸とジフェニルホスホリル　　アジドおよびトリエ
チルアミンとの反応により、または強酸の存在下、亜硝
酸ｔ−ブチルまたはアミルのごとき亜硝酸アルキルとの
反応による該酸の対応するヒドラジドから得ることがで
きる）である。化ＩＩＩの酸の反応性誘導体が工程（ａ
）に使用された場合、例えば炭酸カリウム、ナトリウム
、リチウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウム
などの炭酸塩（この中で炭酸カルシウムが特に好適であ
る）のごとき適当な塩、またはトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは４−（
ジメチルアミノ）ピリジンのごとき有機塩基が都合の良
いことにはまた存在し、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはメチレンクロリドのごとき適当な溶
媒または希釈剤中、例えば０から４０℃の範囲の温度で
、および好適には、室温付近で反応が実施される。化Ｉ
の化合物に光学活性形が必要とされる場合、化ＩＩＩの
酸またはその反応性誘導体は都合良いように単一の鏡像
異性体として使用されるであろう。
【００２３】出発アミノ化合物、（４−アミノ−２，６
−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、は我々
の前述の欧州特許出願に記載されている一般法、または
付随する実施例に例示してあるごとくして製造されるで
あろう。化ＩＩＩの出発カルボン酸は一般的に良く知ら
れており、多くの場合市販品として入手可能である。も
しくは、それらは例えば付随する実施例に示されている
ごとく構造的に類似のカルボン酸に対して既に確立され
ている方法により得ることができるであろう。 （ｂ）式ＩＶのチオエーテルを酸化する。
【００２４】この反応のために適した酸化剤はチオ基の
スルホニル基への変換に本分野では良く知られたものが
含まれ、それらはベンゼン部分の置換基としても存在す
るアシルアミノおよびメチル基の存在とも両立する。そ
れ故、例えば過酸化水素、有機過酸（過安息香酸のごと
き）、または四酢酸鉛が使用される。もしくは、アルカ
リ金属過ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごと
き）、過硫酸塩（モノ過硫酸カリウムのごとき）、過マ
ンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのごとき）または、
白金のごとき適当な触媒存在下の気体状酸素を使用して
もよい。酸化はそのような酸化のために適した溶媒また
は希釈剤（例えば酢酸またはプロピオン酸）中、たとえ
ば０から８０℃の一般的な範囲の温度で好適に実施され
る。
【００２５】ある場合には、式ＩＶのチオエーテルの対
応するスルホキシド誘導体が単離可能な中間体として生
成されるであろう。本発明の工程は、例えば、酢酸のご
とき適した溶媒中、例えば２０から８０℃の範囲の温度
でのアルカリ金属過マンガン酸塩との反応によるそのよ
うなスルホキシド中間体の式Ｉのスルホンへの酸化もま
た含んでいる。
【００２６】式ＩＶの出発チオエーテルは、例えば式Ｖ
の対応するチオフェノールのカリウムまたはナトリウム
塩から、適切な塩基存在下でのクロロ−またはブロモ酢
酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）との反
応による式ＶＩの対応するチオ酢酸（またはその（１−
４Ｃ）アルキルエステル、メチルまたはエチルエステル
のごとき）への変換による、有機化学の標準的方法によ
り得ることができるであろう。酸ＶＩ（またはその（１
−４Ｃ）アルキルエステル）は続いて、（１−５Ｃ）ア
ルキルニトラートおよびアルカリ金属（１−６Ｃ）アル
カン（例えば、プロピオニトラートおよびブチルリチウ
ム）と反応させて式ＶＩＩの対応する２−ニトロ酢酸の
アルカリ金属塩（またはその（１−４Ｃ）アルキルエス
テル）を得る。化ＶＩＩの酸は不安定であり容易に脱炭
酸し、式ＶＩＩの酸のアルカリ金属塩の酸性化により式
ＩＶのチオエーテルが単離される。式ＶＩＩの酸のエス
テルは、例えば水性塩基を用いて式ＶＩＩの酸への加水
分解され、続いて酸性化により式ＩＶのチオエーテルを
生成する。
【００２７】式Ｖのチオフェノールは上記（ａ）と類似
の方法を用いて４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼン
チオールのＮ−アシル化により都合良く得られる。４−
アミノ−２，６−ジメチルベンゼンチオール自身は例え
ば、３，５−ジメチルアニリンとチオシアン（酢酸メチ
ル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素からその場所
で発生させる）またはチオシアン酸銅（ＩＩ）との反応
により４−アミノ−２，６−ジメチルフェノールイソチ
オシアナートを得、それを後で、例えば、エタノール中
水素化ホウ素ナトリウムで還元して必要とされるチオー
ルを得る。
【００２８】（ｃ）式ＶＩＩＩの４−Ｎ−アシルアミノ
−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金
属塩をカリウム　　ｔ−ブトキシまたはナトリウム　　
メトキシドのごときアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキ
シド存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させる。
【００２９】反応は好適には、例えば１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（これが好適である）またはＮ−メチル−２−ピロリ
ドンなどの適当な極性溶媒の存在下、例えば、−３０か
ら２０℃の範囲の温度で（都合の良いのは約０℃）実施
される。一般的に、ニトロメタンは過剰に存在する。
【００３０】出発アルカリ金属塩は、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの対応するスルフィン酸とナトリウムまたはカリウム
　　メトキシドまたはエトキシドのごとき適当なアルカ
リ金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシドとの反
応により得られるであろう。スルフィン酸はまず、３，
５−ジメチルアニリンと式ＩＩＩの適当なフェニル酢酸
（または、クロリド、ブロミドまたは無水物のごときそ
の反応性誘導体）を上記（ａ）のアシル化工程に使用さ
れた条件と類似の条件下反応させて対応するＮ−アシル
−３，５−ジメチルアニリンを得る。アシル化は一般式
にｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のごとき適当な溶媒または希釈剤中、例えば、１０から
４０℃の温度で（都合の良いのは室温近辺）トリエチル
アミンのごとき塩基の存在下過剰のアシル化剤で実施さ
れる。Ｎ−アシル−３，５−ジメチルアニリンは次にク
ロロスルホン酸と反応させてクロロスルホン化して（４
−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）スル
ホニル　　クロリドを得、それは適当な緩衝液の存在下
（炭酸水素ナトリウムなど）、例えば６０から９０℃の
温度で、例えば適当な亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウムのご
とき）で還元され（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジ
メチルフェニル）スルフィン酸を得る。
【００３１】もしくは、例えば、適当な４−Ｎ−アシル
アミノ−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート
からＪｏｈｎｓｏｎ　　ｅｔ　　ａｌｉａによるＪ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，２５４
８に記載されているものと類似の条件を用いて、水中の
塩素と反応させる事により得ることもできる。イソシア
ナート自身は、例えば、酢酸メチルまたはエチル中、適
当な３，５−ジメチル−Ｎ−アシルアニリンとチオシア
ン（酢酸メチル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素
からその場所で発生される）またはチオシアン酸銅（Ｉ
Ｉ）との反応により得られるであろう。
【００３２】以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる
場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを
持つ適当な塩基と反応させればよい。
【００３３】本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩、並びに薬学的に受容
可能な希釈剤または担体を特徴とする医薬組成物が提供
される。
【００３４】本発明の組成物は種々の都合の良い剤形で
ありうる。それ故、経口使用のため（例えば錠剤、トロ
ーチ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁剤、乳
化剤、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエ
リキシル剤のごとき）、局所使用のため（例えばクリー
ム剤、軟膏、ゲルまたは水性または油性液剤または懸濁
剤のごとき）、非経口投与のため（例えば静脈内、皮下
、筋肉内または脈管内投与のための無菌水性または油性
容液のごとき）、または肛門投与のための座剤に適した
形をとるであろう。
【００３５】本発明の組成物はこの分野でよく知られて
いる通常の医薬添加物を用いる通常の方法により得られ
るであろう。それ故、経口使用を意図する組成物は、例
えば一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤、お
よび／または保存剤を含んでいるであろうし硬ゼラチン
カプセルの形であろう（その中では活性成分が不活性固
形希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたは
カオリン、と混合されている）。経口使用のための組成
物はまた軟ゼラチンカプセルであってもよく、その中で
は活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合されている。
【００３６】錠剤処方に使用するための適切な薬学的な
受容可能な添加物としては、例えば乳糖、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのごとき不活
性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等のごとき
顆粒化および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのごとき
結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリンまたは
タルクのごとき滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはプロピルのごとき保存剤、およびアスコルビン酸
のごとき抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方は胃腸管内で
のその崩壊および活性成分の連続的吸収の変更のためま
たは、その安定性および／または、外観を改良するため
被覆されていてもよい（各々の場合本分野でよく知られ
ている通常の被覆剤および方法が用いられる）。
【００３７】水性懸濁液は一般に微小に細粉化された活
性成分並びに一つまたはそれ以上のカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のごとき懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシド
と脂肪酸の縮合生成物（例えばポリエキシエチレンステ
アラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシ
セタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
（ポリエチレンソルビトールモノオレアートのごとき）
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアート）のごとき分
散剤または湿潤剤を含んでいる。水性懸濁剤はまた典型
的には一つまたはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはプロピルのごとき）、抗酸化剤（ア
スコルビン酸のごとき）、着色剤、着香剤および／また
は甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームの
ごとき）を含んでいるであろう。
【００３８】油性懸濁液は活性成分を植物油（ピーナッ
ツ油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツのごとき）
または鉱物油（流動パラフィンのごとき）に懸濁するこ
とにより処方される。油性懸濁液はまた、みつろう、硬
パラフィンまたはセチルアルコールのごとき粘ちょう化
剤を含んでいてもよい。口当りのよい経口製剤を提供す
るために上に示したような甘味剤および着香剤を加えて
もよい。これらの構成物はアスコルビン酸のごとき抗酸
化剤の添加により保護されるであろう。
【００３９】水の添加による水性懸濁剤の調製に適した
分散用粉剤および顆粒剤は一般的に活性成分と一緒に分
散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の
保存剤を含んでいる。適した分散または湿潤剤及び懸濁
化剤の例はすでに上に記載されているようなものである
。甘味剤、着香剤および着色剤のごとき更なる添加物が
存在してもよい。
【００４０】本発明の医薬組成物は水中油の乳化剤の形
であってもよい。油相はオリーブ油またはピーナッツ油
のごとき鉱物油または混合物であろう。適した乳化剤は
、例えば流動パラフィンのごとき鉱物油またはその混合
物であろう。適した乳化剤は、例えばアラビアゴムまた
はトラガカントゴムのごとき天然に存在するゴム、大豆
、レシチンまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物から
誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビ
タンモノオレアート）のごとき天然に存在するホスファ
チドおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアー
トのごとき該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生
成物であろう。乳化剤はまたは甘味剤、着香剤および保
存剤を含んでいてもよい。
【００４１】シロップおよびエリキシル剤はグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテ
ームまたはショ糖のごとき甘味剤と処方され、粘滑剤、
保存剤、着香剤および／または着色剤をまた含んでいて
もよい。
【００４２】医薬組成物はまた無菌の注射可能な水性ま
たは油性懸濁液の形であってもよく、それは前に記載さ
れた一つまたはそれ以上の適当な分散または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用いて既知の方法に従って処方されるであ
ろう。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液などの無毒の非経口で受容可能な希釈
剤または溶剤での無菌注射可能溶液または懸濁液であっ
てもよい。
【００４３】座剤処分は、活性成分を適当な非刺激性添
加物（通常の温度で個体であるが直腸温度で液体である
）と混合することにより調整され、それ故直腸で融解し
て薬物が放出される。適した添加物としては例えばココ
アバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４４】クリーム剤、軟膏、ゲルおよび水性または
油性液剤または懸濁剤のごとき局所処方は一般的に、活
性成分を本分野でよく知られている通常の局所的に受容
可能な触媒または希釈剤と通常の方法を用いて処方する
ことにより得られるであろう。目に対する投与のための
局所処分は一般的に軟膏、または目にとって受容可能な
ｐＨ（例えばｐＨ７．０−７．６の範囲）に緩衝化され
たゲルまたは無菌溶液の形であろう。
【００４５】一回服用量剤形を製造するために一つまた
はそれ以上の添加物と混合される活性成分の量は処置を
受けるホスト、及び投与の特定の経路に依存して必然的
に変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を
意図した処方は一般的に、例えば０．５ｍｇから１ｇの
活性薬剤化合物と適当で都合のよい量の添加物（総組成
の重量で約５から９８パーセントまで変化するであろう
）を含むであろう。一回服用量剤形は一般的に約１ｍｇ
から約５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。
【００４６】前に説明したごとく、本発明の化合物は酵
素アルドースレダクターゼを阻害し、それ故例えば、酵
素アルドースレダクターゼにより触媒される過程により
体内で形成されるソルビトールのごとき生成物の過剰な
量により引き起こされる疾患または状態の処置に有用で
ある。
【００４７】インビボでの酵素アルドースレダクターゼ
阻害の性質は以下の標準的実験室試験により示される；
ラットをストレプトゾトシンを投与することにより糖尿
病（重度の糖尿が存在することにより証明される）にす
る。動物に１、２または５日間試験化合物を毎日投与す
る。最後に投与して２〜６時間後に動物を殺し、目のレ
ンズおよび／または座骨神経を除去する。標準的後処理
過程後、各々の組織中の残存ソルビトールレベルがポリ
トリメチルシリル誘導体へ変換した後ガスクロマトグラ
フィーにより決定される。イソビボでのアルドースレダ
クターゼ阻害は、投与した糖尿病群の非投与群および非
投与の正常ラットのものと比較することにより算定され
る。
【００４８】前記試験の変形としては、糖尿病ラットに
５日間固定した経口日用量を投与し、最終投与して６時
間後に殺した後、座骨神経ソルビトールの減少を対照動
物ののものと相対値として評価する。
【００４９】酵素アルドースレダクターゼの阻害の性質
はインビトロにおいてもまた示される。標準的方法にお
いては牛のレンズ既知の方法により部分的に精製された
アルドースレダクターゼが単離される。次にアルドース
の多価アルコールへの還元を触媒するイソビトロでのこ
の酵素の能力の、試験化合物により引き起こされるパー
セント阻害を標準分光法を用いて決定できる。
【００５０】一般に、本発明の化合物の大多数は、上記
インビボ試験の一つにおいて５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未
満の投与量で座骨神経ソルビトールレベルの著しい減少
を示し、上記インビトロ試験で１０−８Ｍから１０−７
Ｍの桁のＩＣ５０をもっている。例示のごとく実施例１
の化合物は３ｍｇ／ｋｇの経口日用量で５日後に座骨神
経ソルビトールレベルの８３％の減少を与え１１．８×
１０−８ＭのＩＣ５０を持っていた。
【００５１】化Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可
能な塩）はまた、局所投与されてもよい（例えば酵素の
阻害が必要とされる組織または器官、例えば目、への直
接局所投与）。投与される化合物の正確な量は使用され
る処方に依存する。例えば、溶液で投与される場合、重
量で０．０１％までの化合物の濃度が一般的に使用され
るであろう。同様に、軟膏が投与される場合、重量で２
％までの化合物濃度が一般的に使用されるであろう。化
Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）の局所
処方は糖尿病性白内症または網膜症の処置及び／または
予防を必要としている、例えばヒトまたはイヌ等の動物
の目へ、例えば滴剤または洗眼剤局所処方を用いる常法
により投与されるであろう。
【００５２】本発明の化合物は、糖尿病またはガラクト
ース血症の処置に有用な効果を持つことが知られている
一つまたはそれ以上の薬剤と同時にまたはほとんど同時
に都合よく投与されるであろう（例えばトルブタミド、
クロルプロパミドまたはグリベンクラミドのごとき抗糖
尿病薬）。一つまたはそれ以上のそのような薬剤はまた
本発明に従った組成物中に追加の活性成分として都合よ
く存在してもよい。
【００５３】本発明の化合物は、少なくとも一部は上昇
した組織ソルビトールレベルにより起こされるヒトおよ
び動物の疾患および健康状態の処置または予防に使用さ
れる事が期待されているが、インビトロ（例えば他の治
療薬を発見するための研究プログラムの間）またはイン
ビボ（例えば、植物においてアルドースの代謝／利用に
効果を及ぼす事によりその成長を変化させることが望ま
れる場合）の両方においてアルドースレダクターゼとし
て知られている酵素を阻害する必要がある場合にはいつ
も使用することができるであろう。
【００５４】本発明はこれから以下の実施例により例示
されるが、それに制限されるわけではない、特に指示し
ない限り： （ｉ）溶媒は４０−５０℃の温度の水浴で真空下回転さ
せて蒸発させる事により除去され； （ｉｉ）全ての操作は室温（１８−２６℃の範囲）で実
施され； （ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー
はシリカ（ＭｅｒｃｋＡｒｔ．７７３６）で、中圧液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ
　　Ａｒｔ．９３８５）上で実施され、両方の物質とも
Ｅ　　Ｍｅｒｃｋａｎｄ　　Ｃｏ．，ダームスタート、
西ドイツより入手可能であり； （ｉｖ）全ての最終生成物は元素分析およびＮＭＲスペ
クトルにより確認され； （ｖ）収率は例示のためだけに与えられているものであ
り、必ずしも勤勉な方法開発により達成可能な最大値で
はない。
【００５５】実施例１ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２０ｍＬ）に炭酸カ
ルシウム（１．０ｇ、１０．０ｍＭ）および（４−アミ
ノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（１．２２ｇ、５．０ｍＭ）を懸濁させた液をかき混
ぜフェニルアセチルクロリド（１．１６ｇ，７．５ｍＭ
）を添加した。混合物を１６時間かき混ぜると、その間
二酸化炭素が徐々に放出された。次にエタノール（１．
０ｍＬ）を加え、過剰のフェニルアセチルクロリドを分
解させるために混合物を更に１時間かき混ぜた。 酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過に
より除去した。濾液は最初に２Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を
含む水（５０ｍＬ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液
（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）
。 溶媒を蒸発させ、残さは酢酸エチルから再結晶させた。 得られる固形物をエーテルで洗浄し、風乾すると、（２
，６−ジメチル−４−〔フェニルアセトアミド〕フェニ
ルスルホニル）ニトロメタンをｍ．ｐ．１５８−１５９
℃を持つ白色結晶として得、エタノールから再結晶後で
５４％の収率であった； 元素分析　　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２　Ｏ５　Ｓとして　　計
算値：　　Ｃ，５６．４；　　Ｈ，５．０；　　Ｎ，７
．７％　　実測値：　　Ｃ，５６．７；　　Ｈ，５．０
；　　Ｎ，８．０％　　出発アミノ誘導体は以下のごと
くして得られるであろう： （１）Ｎ−アセチル−３，５−ジメチルアニリン（３，
５−ジメチルアニリンのアセチル化により固形物、１３
８℃、として得られた）と過剰のクロロスルホン酸をＯ
ｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｃｏｌｌ．Ｖ
ｏｌ．Ｉ、８５ページに記載されている方法と類似の方
法を用いて６０℃にて反応させると、４−アセトアミド
−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを約９
０％の収率で固形物として得〔薄層クロマトグラフィー
分析（ＴＬＣ）；Ｒｆ約０．２７（ＳｉＯ２　；酢酸エ
チル／ヘキサン　　１：１　　ｖ／ｖ）〕これは乾燥ま
たは確認する事なく使用される。
【００５６】（２）上記のスルホニルクロリド（１０．
９５ｇ、５０ミリモル）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナ
トリウム（８．４ｇ，１００ミリモル）及び無水亜硫酸
ナトリウム（１２ｇ，９５ミリモル）の水（５０ｍＬ）
溶液へ、７０−８０℃にて少しづつ添加する。温度は断
続的加熱により７０−８０℃に維持される。添加が完了
したら、混合物はさらに１時間７０−８０℃に加熱しか
き混ぜる。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２
Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿する固形物を濾過して集め、
水で洗浄し、風乾すると４−アセトアミド−２，６−ジ
メチルベンゼンスルフィン酸を約８０％の収率で固形物
として得る；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：酢酸エ
チル）。この酸はナトリウムメトキシド（１当量）のメ
タノール溶液を添加し、得られる溶液を蒸発させること
によりそのナトリウム塩に変換される。このナトリウム
塩は精製または確認する事なく使用される。
【００５７】（３）氷浴中０℃に冷却されたナトリウム
メトキシド（３．０１ｇ，５５．８ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）溶液に
ニトロメタン（６．７２ｍＬ，１２４ｍＭ）を加える。 添加が完了したら、さらに３０分、０℃にてかき混ぜ続
ける。次に４−アセトアミド−２，６−ジメチルベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．５９ｇ，５６ミリ
モル）を加え、直後にヨウ素（７．２ｇ、２８．３ミリ
モル）を加える。混合物は１６時間混ぜ、放置により室
温へ戻す。反応混合物を部分的に脱色するため亜硫酸ナ
トリウム水溶液の濃縮溶液を加え、続いて水（約１リッ
トル）に注ぎ、２Ｍ塩酸で酸性化する。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液を水、次に食塩
水で洗浄し乾燥する（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発させ
て除去し、残さをシリカ上、酢酸エチル−ヘキサン（１
：１０ｖ／ｖ，徐々に１：５ｖ／ｖへ増加させる）で溶
出する中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により
精製すると、（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを固形物として得る。 ｍ．ｐ．１７９−１８０℃〔メタノールと摩砕して精製
〕、２１％の収率；ＮＭＲ（ｄ６　−ＤＭＳＯ，２００
ＭＨｚ）；２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（６Ｈ，ｓ
）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、１
０．２６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析　　Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２　Ｏ５　Ｓとして　　計
算値：　　Ｃ，４６．１５；　　Ｈ，４．９；　　Ｎ，
９．８％　　実測値：　　Ｃ，４６．２　　；　　Ｈ，
５．０；　　Ｎ，９．７％（４）濃塩酸（２２ｍＬ）、
水（１１０ｍＬ）及びエタノール（４５ｍＬ）の煮沸混
合物へ（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタン（１１．５、４０ｍＭ）を一
度に加える。混合物は透明な溶液になるまで（約２０分
）、およびその後さらに１０分間還流温度でかき混ぜる
。熱反応混合物は過剰の氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶
液へ注ぐ。水性混合物は酢酸エチルで抽出される。合併
した抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４　）
溶媒を蒸発させて除去すると（４−アミノ−２，６−ジ
メチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを７３％の収
率で固形物として得る、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃〔エ
タノールから再結晶後〕；ＮＭＲ（ｄ６　−ＤＭＳＯ，
２００ＭＨｚ）；２．３９（６Ｈ，ｓ）、６．１９（４
Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，ｓ）； 元素分析　　　　Ｃ９　Ｈ１２Ｎ２　Ｏ４　Ｓとして、
　　計算値：　　Ｃ，４４．３；　　Ｈ，４．９；　　
Ｎ，１１．５％　　実測値：　　Ｃ，４４．５；　　Ｈ
，４．９；　　Ｎ，１１．６％実施例２−５９ 実施例１に記載した方法と同様の方法で、ただし適当な
アシルクロリドを用いると、本発明の下記の（４−Ｎ−
アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンが得られるであろう：
【００５８】
【表１】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】出発アシルクロリドは対応する酸（これら
は良く知られており、および多くの場合において市販品
として入手可能である）から通常の方法を用いて得られ
るであろう。しかしながら、実施例３８、４３、４４、
４７、４８、５２、５３、５８および５９で使用される
ための酸は、Ｒｅｅｖｅ　　ｅｔ　　ａｌによりＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，１９７１、ページ１３３に記載されてい
る一般法により得られ、それは適当なベンズアルデヒド
をブロモホルム、水酸化カリウムおよび過剰のメタノー
ル（ただし、実施例４４では２−プロパノールが使用さ
れ、実施例５８および５９ではエタノールが使用される
）と約０から５℃にて反応させる。実施例４０で使用さ
れる酸はＤａｕｂｅｎ　　ｅｔ　　ａｌによりＪ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，１３９９に記載
されている方法で得られた。実施例４６に使用するため
の酸はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，８４５に記載さ
れている方法により得られた。実施例５０に使用するた
めの酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９６６，２９９，
９３１に記載されている方法、および実施例５１に使用
するための酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７２，３
０５，５４に記載されている方法により得られた。
【００６３】アシルクロリドの生成は以下の（Ｒ，Ｓ）
−２−メトキシ−２（フェニル）アセチルクロリドの調
製により例示される：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−
（フェニル）酢酸（３．３２ｇ，２０ｍＭ）のジクロロ
メタン（１０ｍＬ）溶液をかき混ぜ、オキザリルクロリ
ド（２．２ｍＬ，２５ｍＭ）を添加した。乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１滴）を反応を触媒させるため
に滴加し、混合物は１６時間かき混ぜた。溶媒を蒸発さ
せて除去すると（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（フェ
ニル）アセチルクロリドが淡黄色油状物として残り、そ
れは更に精製することなく使用された。
【００６４】実施例６０ （２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル
）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）（
０．５ｇ、１．４５ミリモル）のクロロホルム（２５ｍ
Ｌ）溶液に室温で３−クロロ過安息香酸（５５−６０％
；１．０ｇ、２．９ミリモル）を少しづつ添加した。 混合物は２時間加熱還流した後放置して冷却した。３−
クロロ安息香酸の沈殿は濾過して除去した。濾液はメタ
亜硫酸ナトリウムの水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒は蒸発させて除
去した。得られたクリーム色の固形物はシリカ上、酢酸
エチル／ヘキサン（０→２０％ｖ／ｖ）で溶出するクロ
マトグラフィーにより精製すると（２，６−ジメチル−
４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェ
ニルスルホニル）ニトロメタンを５５％の収率でクリー
ム色した固形物として得た。ｍ．ｐ．１８８−１９０℃
（ｍ．ｐ．１９６−１９９℃、エーテルから再結晶後）
；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６　−ＤＭＳＯ）：２．２
９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ
，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５（ｍ
，４Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ
）。
【００６５】出発フェニルチオ誘導体（Ａ）は以下のご
とくして得られるであろう： （ｉ）２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェ
ニル）アセトアミド〕フェニル　　チオシアナート（Ｂ
）（５．０ｇ，１６ｍＭ）をエタノール（１００ｍＬ）
およびジメトキシエタン（１００ｍＬ）に懸濁させた液
を氷水で冷却し、少しづつ水素化ホウ素ナトリウム（２
．５ｇ、６６ｍＭ）を添加する。２時間後、水（２００
ｍＬ）を透明な黄色溶液に加える。混合物は２Ｍ　　Ｈ
ＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併
した抽出物は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発させて除去す
ると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニ
ル）アセトアミド〕ベンゼンチオールをクリーム色の固
形物を得（４．８９ｇ）、それは確認することなく使用
された。
【００６６】（ｉｉ）上記チオール（４．８９ｇ，１７
．１６ｍＭ）は酸素下、水酸化ナトリウム（１．４ｇ，
３５ｍＭ）の水溶液（５０ｍＬ）へかき混ぜながら添加
された。１０分後、ニトロメタン（０．９３ｍＬ，１７
．２ミリモル）が滴加された。混合物は氷浴を用いて冷
却され、１０分後フェリシアン化カリウム（５．７ｇ，
１７．３ｍＭ）の水溶液（３０ｍＬ）を少しづつ添加し
た。混合物は室温で１時間かき混ぜた。さらにニトロメ
タン（０．３１ｍＬ，５．７ｍＭ）、続いて１０分後に
フェリシアン化カリウム（１．９ｇ，５．７ｍＭ）の水
溶液（２０ｍＬ）が添加された。３０分後、水性混合物
は酢酸エチルで抽出された。合併された抽出液は水（２
×５０ｍＬ）で洗浄した後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒
が留去された。得られた固形物は酢酸エチルと摩砕し、
固形物は捨てられた。ろ液を蒸発させると（２，６−ジ
メチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミ
ド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）を６２％の収率
で薄い褐色の固形物として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
，２００ＭＨｚ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ
，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ）
，７．１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ
），１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】出発チオシアネート（Ｂ）は以下のごとく
して得られるであろう： （ｉｉｉ）３，５−ジメチルアニリン（７．６ｍＬ，６
２．２ｍＭ）の攪拌酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液にチ
オシアン酸銅（ＩＩ）（２８ｇ，１５５．６ｍＭ）を添
加した。混合物は次に６０℃に２．５時間加熱した後室
温まで冷却し、固形物はケイソウ土の層を通して濾過す
ることにより除去した。残渣は酢酸エチルでよく洗浄し
た。紫色の濾液は次に５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。淡黄色有機層を分離し、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した後乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発して除去し、得られる固形物
をエーテル中で摩砕すると、４−アミノ−２，６−ジメ
チルフェニル　　チオシアネートをクリーム色固形物と
して６５％の収率で得た：ＮＭＲ：２．３７（ｓ，６Ｈ
），６．４３（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】（ｉｖ）炭酸カルシウム（７．８７ｇ，７
８．７ｍＭ）および４−アミノ−２，６−ジメチルフェ
ニル　　チオシアネート（７ｇ，３９．３ｍＭ）を乾燥
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に２−（２−
メチルフェニル）アセチル　　クロリド（９．９ｇ，５
８．８ｍＭ）を加えた。混合物は１時間かき混ぜた。水
（１０００ｍＬ）を加えた。混合物は２Ｎ　　ＨＣｌで
ｐＨ４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した抽
出液は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒は蒸発して除去した。得
られる淡緑色固形物をエーテル中で摩砕すると２，６−
ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトア
ミド〕フェニル　　チオシアネート（Ｂ）をクリーム色
の固形物として８３％の収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３　，２００ＭＨｚ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４
９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１４−７
．１７（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），１０．２
７（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】もしくは工程（ｉ）および（ｉｉ）はフェ
ニルチオ誘導体（Ａ）の製造のために以下のごとく短く
してもよい：２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチ
ルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオシアネート（
０．５ｇ，１．６ｍＭ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸
濁した液を攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４
ｇ、６．３Ｍ）を少しづつ加えた。３０分後、過剰の水
素化ホウ素ナトリウムを除くためにアセトン（０．４７
ｍＬ、６．４ｍＭ）を加え、混合物を１０分間かき混ぜ
ると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニ
ル）アセトアミド〕ベンゼンチオールを含む透明な黄色
溶液となった。次にニトロメタン（０．０９ｍＬ，１．
６ｍＭ）を加え、１０分後フェリシアン化カリウム（０
．５３ｇ，１．６ｍＭ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた
。反応の進行は標準的薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ
）による分析により追跡した。１時間後、未反応のチオ
ールが残っていたので、更にニトロメタン（０．４５ｍ
Ｌ，０．８ｍＬ）およびフェリシアン化カリウム（０．
２７ｇ、０．８ｍＭ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。更
に１時間後、チオールはｔｌｃ分析ではもはや検出でき
なかった。水（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物は２
Ｍ　　ＨＣｌでｐＨ４の酸性となし、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４　）、溶媒を蒸発し
た。粘着性のオレンジ色の固形物はエーテル中で摩砕し
た。オレンジ色のろ液を分離し、固形残渣は廃棄した。 ろ液を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２−（
２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニ
トロメタンをオレンジ色／褐色固形物としてｍ．ｐ．１
５２℃（分解）、２０％の収率で得、それは精製するこ
となく使用された。
【００７０】実施例６１ ナトリウムメトキシド（２．７ｇ，４９ｍＭ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）をかき
混ぜ、約０℃に冷却してニトロメタン（５．４ｍＬ，９
８ｍＭ）を添加した。添加が完了したら、更に３０分約
０℃にてかき混ぜ続けた。次に４−（４−〔２−トリフ
ルオロメチルフェニル〕アセトアミド−２，６−ジメチ
ルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．９ｇ，４
３ｍＭ；（わずかに５０％濃度であることがＮＭＲ分析
により見積もられている）、続いて直ぐにヨウ素（６．
３５ｇ，４９ｍＭ）が添加された。混合物は１６時間か
き混ぜ、放置して室温まで戻した。亜硫酸ナトリウムの
水溶液の濃縮溶液を、反応混合物の部分的脱色のために
加え、次に水（約１Ｌ）の中へ注いだ。水性混合物は２
Ｍ濃塩酸で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。合併し
た抽出液は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発させて除去し
、残渣は６０Ｈシリカ上酢酸エチル−ヘキサン（１：１
０ｖ／ｖ、１：５ｖ／ｖまで徐々に増加）で溶出するバ
キューム　　フラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると（４−〔２−（２−トリフルオロメチルフェニル
）アセトアミド〕−２，６−ジメチルフェニルスルホニ
ル）ニトロメタンを１０％の収率で固形物としてｍ．ｐ
．２０３−２０４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
後）、得た；ＮＭＲ〔ｄ６　−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ
）：２．５５（６Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｓ），７．
５５（４Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｄ），１０．５６（
１Ｈ，ｓ）； 元素分析　　　　Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２　Ｏ５　ＳＦ３　と
して　　計算値：　　Ｃ，５０．２；　　Ｈ，３．９８
；　　Ｎ，６．５１％　　実測値：　　Ｃ，５０．３；
　　Ｈ，４．０　　；　　Ｎ，６．４　　％出発スルフ
ィン酸は以下のごとくして得られるであろう： （ｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，ページ８５に記載されている方法と類
似の方法を用いて、４−（２−〔２−トリフルオロメチ
ルフェニル〕アセチル）−３，５−ジメチルアニリン（
ＴＨＦ溶液中、炭酸カルシウム存在下、２−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）アセチル　　クロリドと３，
５−ジメチルアニリンを反応させることにより固形物、
ｍ．ｐ．１６８℃、として得られた）を過剰のクロロス
ルホン酸と６０℃にて反応させることにより４−（２−
〔２−トリフルオロメチル〕アセトアミド）−２，６−
ジメチルベンゼンスルホニル　　クロリドを約４７％の
収率で固形物として得、それは精製することなく使用さ
れた。
【００７１】（ｉｉ）上記のスルホニル　　クロリド（
１７．４ｇ、４３ｍＭ）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナ
トリウム（７．９ｇ，４６ｍＭ）および無水亜硫酸ナト
リウム（１１．５ｇ，９２ｍＭ）の水溶液（９２ｍＬ）
に７０−８０℃にて少しづつ添加した。断続的加熱によ
り温度を７０−８０℃に保った。添加が完了したら、更
に１時間混合物を７０−８０℃に加熱し、かき混ぜた。 混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で酸
性化した。沈殿した固形物をろ過して集め、水で洗浄し
た後風乾すると、４−（２−〔２−トリフルオロメチル
フェニル〕アセトアミド）−２，６−ジメチルベンゼン
スルフィン酸を硫酸ナトリウムおよび対応するスルホン
酸が夾雑する低融点固形物として得た。この酸はナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液を加えてｐＨ９となし
、得られる溶液を蒸発させることによりそのナトリウム
塩へ変換された。ナトリウム塩は精製または確認するこ
となく使用された。
【００７２】実施例６２−７４ フェニルアセチル　　クロリドの代わりに適当なアシル
　　クロリドから出発し、実施例１に記載した方法と類
似の方法を用いて、本発明の以下の（４−Ｎ−アシルミ
ノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ンが得られるであろう：
【００７３】
【表２】
【００７４】
【００７５】（２）出発アシルクロリドは前記（Ｒ，Ｓ
）−２−メトキシ−２−（フェニル）アセチル　　クロ
リドに対して記載したような常法により対応するカルボ
ン酸から得ることができるであろう。出発カルボン酸は
一般的にすでに既知であり、本分野でよく知られている
常法により得られるであろう。
【００７６】例えば、２−エトキシ−２−（２−フルオ
ロフェニル）酢酸は以下のごとくして得られるであろう
：エタノール（４０ｍＬ）に２−フルオロベンズアルデ
ヒド（１０．０ｇ，８０．５ｍＭ）およびブロモホルム
（２４．３ｇ、６．０ｍＭ）を加えた混合物をかき混ぜ
、０℃にて３時間かけて水酸化カリウム（２２．４ｇ，
４２．８ｍＭ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を加えた
。次に混合物を放置して室温まで暖め、一夜かき混ぜた
。水（１００ｍＬ）および５０％ｖ／ｖ（？）飽和塩化
ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をエー
テルで抽出し、抽出液は廃棄した。痕跡のエーテルを除
くため水相を暖め、２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性とした後酢
酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳ
Ｏ４　）溶媒を蒸発させると２−エトキシ−２−（２−
フルオロフェニル）酢酸が淡い褐色の油状物として残り
、それは対応する酸ハライドの製造には更に精製するこ
となく使用された。
【００７７】分離された（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２
−（２−メトキシフェニル）酢酸の鏡像異性体は以下の
分割法により得られるであろう：（Ｒ，Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２０．７５
ｇ，１０５．９ｍＭ）を熱エタノール（５３ｍＬ）に溶
解し、激しくかき混ぜている（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−
エフェドリン（１７．５ｇ、１０５．９ｍＭ）の熱エタ
ノール（５０ｍＬ）溶液に速やかに加える。混合物は放
置して室温まで冷却する。得られる白色固形物をろ過し
て集め、エタノールから再結晶すると結晶性エフェドリ
ン塩（１５．６５ｇ）が得られた。この塩を水（１５０
ｍＬ）に溶解した。１当量のＭ塩酸（４３ｍＬ）を添加
することにより溶液を酸性化し、酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。抽出液は水、続いて飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ４　）、溶媒を
蒸発させると（＋）−２−メトキシ−２−（２−メトキ
シフェニル）酢酸を油状物として得、それは徐々に結晶
化して固形物を与えた（８．０ｇ）、２１〔α〕Ｄ　＝
＋１５１．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）；光学純度９７．
６％ｅ．ｅ．〔ＮＭＲシフト試薬（Ｒ）−（−）−ＴＦ
ＡＥを用いたＮＭＲ分析による〕。
【００７８】類似の方法を用い、ただし（１Ｒ，２Ｓ）
−（−）−エフェドリンを（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−
２−（２−メトキシフェニル）酢酸に加えると、（−）
−２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸が
白色結晶性固形物として得られた（全収率３６．５％）
、２１〔α〕Ｄ　＝−１５８．９°（ｃ＝１，ＥｔＯＨ
）；光学純度９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−Ｔ
ＦＡＥを用いたＮＭＲ分析による〕。
【００７９】（４）分離された（Ｒ，Ｓ）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸の（Ｒ）および（
Ｓ）鏡像異性体は、ＷｅｓｔｍａｎによりＡｒｋｉｖ　
　ｆｕｒＫｅｍｉ、１９５８，１２（１７）、１６１に
記載されている方法と本質的に同じ方法を用いて得られ
るであろう。
【００８０】（５）分離された（Ｒ，Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メチルフェニル）酢酸の（Ｒ）および（
Ｓ）鏡像異性体は前記ノート（３）に記載されている方
法と類似の分割法により得ることができ、以下の性質を
持っていた：（＋）−型：ｍ．ｐ．６９−７０℃；２２
〔α〕Ｄ　＋１４５°（ｃ＝１、酢酸エチル）；光学純
度９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−ＴＦＡＥを用
いたＮＭＲ分析による〕；（−）−型；ｍ．ｐ．６６−
６８℃；２２〔α〕Ｄ　−１３９°（ｃ＝１、酢酸エチ
ル）；光学純度９８．３％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−
ＴＦＡＥを用いたＮＭＲ分析による〕。
【００８１】実施例７５ （２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−
メトキシフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル
）ニトロメタン（２ｍＭ）のメタノール（５０ｍＬ）溶
液を約５℃に冷却したナトリウムメトキシド（２．０５
ｍＭ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液で処理した。混合
物は１０分間かき混ぜ、溶媒を蒸発させると（２，６−
ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシフ
ェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメ
タン　　ナトリウム塩を潮解する固形残渣として、実質
的に定量的収率で得た。
【００８２】実施例７６ 以下の処方はヒトにおいての処置または予防の為の、前
記の実施例の一つに記載されているごとき化Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む代表的な医薬剤
形を例示している： （ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ／錠　　　　　　　　化合物　　　　…………
……………………………………　　　　１００　　　　
　　　　　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………
………………………　　　　１８２．７５　　　　　　
　　クロスカルメロース　　ナトリウム　　……………
……　　　　　　１２．０　　　　　　　　　　トウモ
ロコシ　　デンプン　　ペースト　　　　……………　
　　　　　　　２．２５　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（５％　　ｗ／ｖ　　ペースト）　　　　　　
　　ステアリン酸マグネシウム　　………………………
…　　　　　　　　３．０　　（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠　　　　　　
　　　　　　化合物　　　　………………………………
………………　　　　　　５０　　　　　　　　　　　
　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。……………………………
……　　　　２２３．７５　　　　　　　　クロスカル
メロース　　ナトリウム　　…………………　　　　　
　　　６．０　　　　　　　　　　トウモロコシ　　デ
ンプン　　ペースト　　　　……………　　　　　　１
５．０　　　　　　　　　　ポリビニルピロリドン　　
………………………………　　　　　　　　２．２５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（５％　　ｗ／ｖ
　　ペースト）　　　　　　　　ステアリン酸マグネシ
ウム　　…………………………　　　　　　　　３．０
　　（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ／錠　　　　　　　　化合物　　　　…………
……………………………………　　　　　　　　１．０
　　　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………
…………………　　　　　　９３．２５　　　　　　　
　クロスカルメロース　　ナトリウム　　………………
…　　　　　　　　４．０　　　　　　　　トウモロコ
シ　　デンプン　　ペースト　　　　……………　　　
　　　　　０．７５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（５％　　ｗ／ｖ　　ペースト）　　　　　　　　
ステアリン酸マグネシウム　　…………………………　
　　　　　　　１．０（ｄ）カプセル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル　　　　　　　
　化合物　　　　……………………………………………
…　　　　　　１０　　　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅ
ｕｒ。…………………………………　　　　４８８．５
　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　………
…………………　　　　　　　　１．５上記の処方は薬
学の分野ではよく知られている常法により得られるであ
ろう。必要に応じ、錠剤（ａ）−（ｃ）は都合よく常法
により腸溶皮で被覆されているであろう、例えばセルロ
ースアセテートフタレートの被覆を提供する。
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ： （式中Ｒ０　およびＲ１　は独立して水素、（１−４Ｃ
    ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキコシ、シアノまたは
    トリフルオロメチルであるか、または一緒になって（２
    −６Ｃ）アルキレンを構成し、またはＲ１は隣接するベ
    ンゼン環ＡのＲ２　と一緒にメチレン、エチレン、オキ
    シエチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン
    、ビニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンを構
    成し；およびベンゼン環Ａ上において、利用可能なＲ２
    　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ６　の一つ、二つ
    または三つは独立して水素、ハロゲノ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、および
    （１−４Ｃ）アルコキシから選択され、およびＲ２　−
    Ｒ６　の残りは水素である；または利用可能なＲ２　，
    Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ６　の隣接する二つは
    （相接する炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成
    させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１−４Ｃ）
    アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を持ち、
    Ｒ２　−Ｒ６　の他の一つは水素、ハロゲノ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、
    または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ２　−
    Ｒ６　の残りは水素である）を持つ化合物（４−アミノ
    −２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン
    のフェニルアセチル誘導体またはその薬学的に受容可能
    な塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ０　およびＲ１　が水素、メトキシ
    、エトキシ、イソプロポキシ、シアノ、またはトリフル
    オロメチルから選択され、またはＲ０　およびＲ１　が
    一緒になってエチレン、１，１−ジメチルエチレン、ト
    リメチレン、テトラメチレン、またはペンタメチレンを
    構成し、またはＲ１　は隣接するベンゼン環Ａ上のＲ２
    　と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチ
    レンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリ
    メチレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベン
    ゼン環Ａ上において、利用可能なＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４
    　，Ｒ５　およびＲ６　の一つ、二つまたは三つは独立
    して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イ
    ソプロピル、イソブチル、メトキシ、およびエトキシか
    ら選択され、およびＲ２　−Ｒ６　の残りは水素である
    ；または利用可能なＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　お
    よびＲ６　の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒
    に）更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任
    意にフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシ置換基を
    持ち、Ｒ２　−Ｒ６　の他の一つは水素、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、
    メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル
    、メトキシ、およびエトキシであり、およびＲ２　−Ｒ
    ６の残りは水素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ０　およびＲ１　が以下の組合せ（
    ａ）−（ｆ）の一つである請求項１または２記載の化合
    物：（ａ）Ｒ０　およびＲ１　が両方とも水素である；
    （ｂ）Ｒ０　が水素でありおよびＲ１　がメチルである
    ；（ｃ）Ｒ０　が水素でありおよびＲ１　がエチルであ
    る；（ｄ）Ｒ０　が水素またはメチルであり、およびＲ
    １　はシアノである；（ｅ）Ｒ０　が水素またはトリフ
    ルオロメチルであり、およびＲ１　はメトキシまたはエ
    トキシである；または（ｆ）Ｒ０　およびＲ１　が一緒
    になってエチレンを構成する。
  4. 【請求項４】　　式Ｉａ： （式中Ｑはメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチ
    レンオキシ、ビニレンまたはトリメチレンであり、およ
    びベンゼン環Ａ上の置換基Ｒ３　−Ｒ６　は請求項１ま
    たは２で定義した意味のいずれかを持っている）の二−
    または三−環式アミドまたはその薬学的に受容可能な塩
    。
  5. 【請求項５】　　式ＩＩ： （式中ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチル
    およびシアノから選択され、またはＲａおよびＲｂの一
    つが水素またはトリフルオロメチルであり、他方はメト
    キシ、エトキシまたはイソプロポキシである；およびベ
    ンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフェニル、２−（
    １−４Ｃ）アルキルフェニル、２−（１−４Ｃ）アルコ
    キシフェニル、４−（１−４Ｃ）アルコキシフェニルお
    よび２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）アルキル〕フェニ
    ルから選択される）の化合物またはその薬学的に受容可
    能な塩。
  6. 【請求項６】　　式ＩＩａ： （式中Ａｃｙ１は：フェニルアセチル、（２，４，６，
    −トリメチルフェニル）アセチル、（２−メチルフェニ
    ル）アセチル、（２−フルオロフェニル）アセチル、（
    ２−クロロフェニル）アセチル、（２−メトキシフェニ
    ル）アセチル、１−（４−クロロフェニル）−１−シク
    ロプロパンカルボニル、１−（フェニル）−１−シクロ
    プロパンカルボニル、（４−エトキシフェニル）アセチ
    ル、（Ｒ，Ｓ）−２−（フェニル）プロピオニル、（４
    −メトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−ベンゾシ
    クロブタンカルボニル、（２−ブロモフェニル）アセチ
    ル、（２−ニトロフェニル）アセチル、２−（４−クロ
    ロフェニル）−２−メチルプロピオニル、（４−メトキ
    シ−３−メチルフェニル）アセチル、（３−フルオロフ
    ェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（
    ２−フルオロフェニル）アセチル、（２−トリフルオロ
    メチルフェニル）アセチル、（３，４−ジフルオロフェ
    ニル）アセチル、（２，６−ジクロロフェニル）アセチ
    ル、（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル、（
    ４−クロロフェニル）アセチル、（３−メチルフェニル
    ）アセチル、（３−メトキシフェニル）アセチル、１−
    フェニルシクロペンタンカルボニル、１−（４−メトキ
    シフェニル）−シクロプロパンカルボニル、（２−ナフ
    チル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニ
    ル）−シクロブタンカルボニル、（１−ナフチル）アセ
    チル、（２−メチル−６−ニトロフェニル）アセチル、
    （４−フルオロフェニル）アセチル、（３，４−ジクロ
    ロフェニル）アセチル、（２，４−ジクロロフェニル）
    アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル
    ）プロピオニル、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−
    ２−メトキシ−２−フェニルプロピオニル、（Ｓ）−３
    ，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル
    プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−
    メチルフェニル）アセチル、（Ｓ）−２−メトキシ−２
    −フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メトキシ−
    ２−フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２
    −フェニルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフ
    ェニル）−２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（
    ２−クロロフェニル）−２−イソプロポキシアセチル、
    ３−インデニルカルボニル、（Ｒ，Ｓ）−１−インダニ
    ルカルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−
    メチルフェニル）２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシア
    セチル、（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル、（
    １−イソクロマニル）カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−シ
    アノ−２−（フェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２
    −メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル、
    （Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２
    −メトキシアセチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピオニ
    ル、（Ｒ）−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−
    ２−（２−メチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）
    −２−フェニルブチリル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−
    ２−（フェニル）アセチルおよび（Ｒ，Ｓ）−２−エト
    キシ−２−（２−メチルフェニル）アセチルから選択さ
    れる）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 【請求項７】　　式中Ａｃｙ１が：（Ｒ）−２−メトキ
    シ−２−（２−メチルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）
    −２−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル）アセチ
    ル、２−（２，３−ジメチルフェニル）アセチル、２−
    （２，６−ジメチルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオニル、（
    Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセ
    チル、２−（４−メチルフェニル）アセチル、２−（２
    −フルオロフェニル）プロピオニル、２−（２，４−ジ
    メチルフェニル）アセチル、（Ｒ）−１，２，３，４−
    テトラヒドロ−１−ナフトイル、（Ｓ）−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メト
    キシ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル、および
    （Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）
    アセチルから選択される式ＩＩａの化合物またはその薬
    学的に受容可能な塩。
  8. 【請求項８】　　（２，６−ジメチル−４−〔２−（２
    ，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド〕フェニ
    ルスルホニル）ニトロメタン、（２，６−ジメチル−４
    −〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニ
    ルスルホニル）ニトロメタン、（Ｓ）−（２，６−ジメ
    チル−４−〔３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ
    −２−フェニルプロピオンアミド〕フェニルスルホニル
    ）ニトロメタン、（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４
    −〔２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセト
    アミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、（Ｓ）−
    （２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−フェニ
    ルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、
    （Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−〔１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１−ナフトイルアミノ〕フェニルス
    ルホニル）ニトロメタン、（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメ
    チル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニ
    ルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、
    （Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−〔２−エトキシ
    −２−フェニルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニ
    トロメタン、（＋）−（２，６−ジメチル−４−〔２−
    メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕
    フェニルスルホニル）ニトロメタン、（−）−（２，６
    −ジメチル−４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−１
    −ナフトイルアミノ〕フェニルスルホニル）ニトロメタ
    ンおよび（−）−（２，６−ジメチル−４−〔２−メト
    キシ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド〕フ
    ェニルスルホニル）ニトロメタンから選択される式Ｉの
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. 【請求項９】　　アルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
    ンモニウム、もしくはアルミニウム塩、または生理学的
    に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩である請
    求項１−８の任意の一項に記載の薬学的に受容可能な塩
    。
  10. 【請求項１０】　　請求項１−９の任意の一項に記載さ
    れた式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物、または
    その薬学的に受容可能な塩と共に薬学的に受容可能な希
    釈剤または担体を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】　　請求項１に記載された式Ｉの化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法であって、
    （ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホ
    ニル）ニトロメタンを式ＩＩＩ： のカルボン酸またはそれらから誘導された反応性アシル
    化剤との反応によってアシル化し； （ｂ）式ＩＶ： のチオエーテルを酸化し；または （ｃ）式ＶＩＩＩ： の４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼンス
    ルフィン酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属（１−６Ｃ
    ）アルコキシドの存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反
    応させ；式中Ｒ０　、Ｒ１　およびベンゼン環Ａおよび
    ベンゼン環Ａ上の置換基は請求項１、２または３で定義
    された意味を持ち；これ以後薬学的に受容可能な塩が必
    要とされる場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能な
    カチオンを持つ適当な塩基と反応させ；および式Ｉの化
    合物が不整中心を含む場合、工程（ａ）、（ｂ）または
    （ｃ）を、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩの適当な光学活
    性出発物質で実施するかまたはラセミ形の式Ｉを分割す
    る、ことを特徴とする製造方法。
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