JP2930452B2 - アセトアミド誘導体 - Google Patents
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
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- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は酵素アルドースリダクタ
ーゼの阻害剤であり、例えば糖尿病またはガラクトース
血症のある種の周辺効果の処置に有効である新規フェニ
ルアセトアミド誘導体に関するものである。アセトアミ
ド誘導体およびそのような誘導体を含む医薬組成物を用
いる一つまたはそれ以上のそのような周辺効果の処置方
法もまた提供されている。さらに、本発明は新規誘導体
の製造のための、および該誘導体を含む薬物の製剤のた
めの新規方法にも関するものである。
ーゼの阻害剤であり、例えば糖尿病またはガラクトース
血症のある種の周辺効果の処置に有効である新規フェニ
ルアセトアミド誘導体に関するものである。アセトアミ
ド誘導体およびそのような誘導体を含む医薬組成物を用
いる一つまたはそれ以上のそのような周辺効果の処置方
法もまた提供されている。さらに、本発明は新規誘導体
の製造のための、および該誘導体を含む薬物の製剤のた
めの新規方法にも関するものである。
【０００２】
【従来の技術】酵素アルドースリダクターゼはヒトのご
とき温血動物において、グルコースおよびガラクトース
のごときアルドースの各々ソルビトールおよびカラクチ
トールのごとき対応するアルジトールへの触媒的変換に
関与している。アルジトールは細胞膜をほとんど浸透せ
ず、一度生成されたら更なる代謝によってのみ除去され
がちである。その結果、アルジトールはそれが生成され
た細胞内に蓄積する傾向があり、内部浸透圧の上昇を起
こしそれは順次に細胞自身の機能を破壊または害するの
に十分なものになるであろう。さらに、上昇したアルジ
トールレベルはそれらの代謝物を異常なレベルで生じさ
せ、それらはそれ自身が細胞機能を害しまたは損なうで
あろう。酵素アルドースレダクターゼは比較的低い基質
親和性を持っており、一般的には比較的高い濃度のアル
ドース存在下でのみ有効である。そのような高い濃度は
糖尿病（過剰のグルコース）およびガラクトース血症
（過剰のガラクトース）の臨床的状態に存在する。した
がってアルドースレダクターゼ阻害剤は、目、神経及び
腎臓のごとき組織において、各々ソルビトールまたはガ
ラクチトールの蓄積による糖尿病またはガラクトース血
症の周辺効果の進展の軽減または防止に有用である。そ
のような周辺効果としては例えば、黄斑性浮腫、白内
症、網膜症、神経病、および神経伝達傷害があげられ
る。
とき温血動物において、グルコースおよびガラクトース
のごときアルドースの各々ソルビトールおよびカラクチ
トールのごとき対応するアルジトールへの触媒的変換に
関与している。アルジトールは細胞膜をほとんど浸透せ
ず、一度生成されたら更なる代謝によってのみ除去され
がちである。その結果、アルジトールはそれが生成され
た細胞内に蓄積する傾向があり、内部浸透圧の上昇を起
こしそれは順次に細胞自身の機能を破壊または害するの
に十分なものになるであろう。さらに、上昇したアルジ
トールレベルはそれらの代謝物を異常なレベルで生じさ
せ、それらはそれ自身が細胞機能を害しまたは損なうで
あろう。酵素アルドースレダクターゼは比較的低い基質
親和性を持っており、一般的には比較的高い濃度のアル
ドース存在下でのみ有効である。そのような高い濃度は
糖尿病（過剰のグルコース）およびガラクトース血症
（過剰のガラクトース）の臨床的状態に存在する。した
がってアルドースレダクターゼ阻害剤は、目、神経及び
腎臓のごとき組織において、各々ソルビトールまたはガ
ラクチトールの蓄積による糖尿病またはガラクトース血
症の周辺効果の進展の軽減または防止に有用である。そ
のような周辺効果としては例えば、黄斑性浮腫、白内
症、網膜症、神経病、および神経伝達傷害があげられ
る。
【０００３】多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発
見され臨床的に評価されてきたが別の阻害剤に対する要
求がある。我々の欧州特許出願において（出願公開番号
３０４，１９０）、酵素アルドースレダクターゼの阻害
剤としての一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタン
誘導体が記載されている。以下に示す新規フェニルアセ
トアミド誘導体の特定の群がアルドースレダクターゼの
強力な阻害剤であることが発見され、これが本発明の基
礎である。
見され臨床的に評価されてきたが別の阻害剤に対する要
求がある。我々の欧州特許出願において（出願公開番号
３０４，１９０）、酵素アルドースレダクターゼの阻害
剤としての一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタン
誘導体が記載されている。以下に示す新規フェニルアセ
トアミド誘導体の特定の群がアルドースレダクターゼの
強力な阻害剤であることが発見され、これが本発明の基
礎である。
【０００４】本発明に従うと、式Ｉ（後で、ローマ数字
に対応させた他の化学式と共に示される）を持つ化合物
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンの新規なフェニルアセチル誘導体、式中Ｒ
0 およびＲ1 は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメ
チルであるか、または一緒になって（２−６）アルキレ
ンを構成し、またはＲ1 は隣接するベンゼン環ＡのＲ2
と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレ
ンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリメ
チレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベンゼ
ン環Ａ上において利用可能なＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 お
よびＲ6 の一つ、二つまたは三つは独立して水素、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４
Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選択
され、およびＲ2 −Ｒ6 の残りは水素である；または利
用可能なＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 の隣接する
二つは（相接するの炭素原子と一緒に）更なるベンゼン
環を完成させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１
−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基
を持ち、Ｒ2 −Ｒ6 の他の一つは水素、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキ
ル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ2
−Ｒ6 の残りは水素である；またはその薬学的に受容可
能な塩が提供される。
に対応させた他の化学式と共に示される）を持つ化合物
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンの新規なフェニルアセチル誘導体、式中Ｒ
0 およびＲ1 は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメ
チルであるか、または一緒になって（２−６）アルキレ
ンを構成し、またはＲ1 は隣接するベンゼン環ＡのＲ2
と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレ
ンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリメ
チレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベンゼ
ン環Ａ上において利用可能なＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 お
よびＲ6 の一つ、二つまたは三つは独立して水素、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４
Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選択
され、およびＲ2 −Ｒ6 の残りは水素である；または利
用可能なＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 の隣接する
二つは（相接するの炭素原子と一緒に）更なるベンゼン
環を完成させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１
−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基
を持ち、Ｒ2 −Ｒ6 の他の一つは水素、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキ
ル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ2
−Ｒ6 の残りは水素である；またはその薬学的に受容可
能な塩が提供される。
【０００５】置換基の性質に依存して（例えば、Ｒ0 お
よびＲ1 の性質）式Ｉの化合物は１つまたはそれ以上の
不整中心を含んでいるであろうし、１つまたはそれ以上
のラセミ体および鏡像異性体の形で存在または単離され
ることが理解されるであろう。本発明は酵素アルドース
レダクターゼの阻害剤として有用な効果を持つそのよう
な形の任意の１つを含んでいることが理解されなければ
ならず、本分野では個々の鏡像異性体をどの様に調製す
るか（例えば、光学活性中間体からの合成または例えば
光学活性保持体でのクロマトグラフィによるラセミ形の
分離により）およびアルドースレダクターゼ阻害剤とし
てのそれらの効力をどう評価するか（例えば以下の試験
工程に記載されているごとくして）については良くしら
れている。
よびＲ1 の性質）式Ｉの化合物は１つまたはそれ以上の
不整中心を含んでいるであろうし、１つまたはそれ以上
のラセミ体および鏡像異性体の形で存在または単離され
ることが理解されるであろう。本発明は酵素アルドース
レダクターゼの阻害剤として有用な効果を持つそのよう
な形の任意の１つを含んでいることが理解されなければ
ならず、本分野では個々の鏡像異性体をどの様に調製す
るか（例えば、光学活性中間体からの合成または例えば
光学活性保持体でのクロマトグラフィによるラセミ形の
分離により）およびアルドースレダクターゼ阻害剤とし
てのそれらの効力をどう評価するか（例えば以下の試験
工程に記載されているごとくして）については良くしら
れている。
【０００６】本明細書において“アルキル”のごとき一
般的技術語は全ての異性体の可能性を含んでいることが
理解されなければならない（即ち、直鎖および分枝鎖形
の両方）。しかしながら、“プロピル”のごとき個々の
基名は示された形に特定的であり（即ち直鎖形）、分枝
している鎖は必要に応じ特別に示される。
般的技術語は全ての異性体の可能性を含んでいることが
理解されなければならない（即ち、直鎖および分枝鎖形
の両方）。しかしながら、“プロピル”のごとき個々の
基名は示された形に特定的であり（即ち直鎖形）、分枝
している鎖は必要に応じ特別に示される。
【０００７】Ｒ0 またはＲ1 が（１−４Ｃ）アルコキシ
である場合のその特定の基名は例えばメトキシ、エトキ
シまたはイソプロポキシであり、その中でメトキシが特
に興味深い。
である場合のその特定の基名は例えばメトキシ、エトキ
シまたはイソプロポキシであり、その中でメトキシが特
に興味深い。
【０００８】興味深いＲ0 およびＲ1 の特別の組合せと
しては、例えば：（ａ）Ｒ0 ＝Ｒ1 ＝水素；（ｂ）Ｒ0
＝水素およびＲ1 ＝メチル；（ｃ）Ｒ0＝水素およびＲ1
＝エチル；（ｄ）Ｒ0 ＝水素またはメチル、およびＲ1
＝シアノ；（ｅ）Ｒ0 ＝水素またはトリフルオロメチ
ルおよびＲ1 ＝メトキシまたはエトキシ；および（ｆ）
Ｒ0 およびＲ1 が一緒になって＝エチレン等が挙げられ
る。
しては、例えば：（ａ）Ｒ0 ＝Ｒ1 ＝水素；（ｂ）Ｒ0
＝水素およびＲ1 ＝メチル；（ｃ）Ｒ0＝水素およびＲ1
＝エチル；（ｄ）Ｒ0 ＝水素またはメチル、およびＲ1
＝シアノ；（ｅ）Ｒ0 ＝水素またはトリフルオロメチ
ルおよびＲ1 ＝メトキシまたはエトキシ；および（ｆ）
Ｒ0 およびＲ1 が一緒になって＝エチレン等が挙げられ
る。
【０００９】Ｒ0 およびＲ1 が一緒になって（２−６
Ｃ）アルキレンを構成する場合のその特定の基名は、例
えば、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレンまたはペンタメチレンである。
Ｃ）アルキレンを構成する場合のその特定の基名は、例
えば、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレンまたはペンタメチレンである。
【００１０】ベンゼン環Ａ上の前に定義されたごとき一
般的な置換基の特定の基名としては例えば：ハロゲノに
対しては：フルオロ、クロロおよびブロモ；（１−４
Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピルおよびイソブチル；および（１−４Ｃ）ア
ルコキシに対しては：メトキシおよびエトキシである。
般的な置換基の特定の基名としては例えば：ハロゲノに
対しては：フルオロ、クロロおよびブロモ；（１−４
Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピルおよびイソブチル；および（１−４Ｃ）ア
ルコキシに対しては：メトキシおよびエトキシである。
【００１１】前に定義されたごとき一対のＲ2 −Ｒ6 が
第二のベンゼン環を完成させている場合そのような環上
に存在するであろう任意の置換基の特定の基名としては
例えばフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
る。
第二のベンゼン環を完成させている場合そのような環上
に存在するであろう任意の置換基の特定の基名としては
例えばフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
る。
【００１２】本発明の化合物の特定の群は以下に示され
る式Ｉａの二−または三−環式アミド（式中、Ｑはメチ
レン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、ビ
ニレンまたはトリメチレンであり、ベンゼン環Ａ上の置
換基Ｒ3−Ｒ6 は上に定義された任意の意味を持つ）ま
たはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
る式Ｉａの二−または三−環式アミド（式中、Ｑはメチ
レン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、ビ
ニレンまたはトリメチレンであり、ベンゼン環Ａ上の置
換基Ｒ3−Ｒ6 は上に定義された任意の意味を持つ）ま
たはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【００１３】本発明の化合物の好適な群は以下に示され
る式ＩＩの化合物、式中、ＲａおよびＲｂは独立して水
素、メチル、エチルまたはシアノであり、またはＲａお
よびＲｂの一つが水素またはトリフルオロメチルであ
り、他方はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシで
ある；およびベンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフ
ェニル（特に２−フルオロまたは２−クロロフェニ
ル）、２−（１−４Ｃ）アルキルフェニル（特に２−メ
チルフェニル）、２−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル
（特に２−メトキシフェニル）、４−（１−４Ｃ）アル
コキシフェニル（特に４−メトキシまたは４−エトキシ
フェニル）、および２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）ア
ルキル〕フェニル（特に２，４，６−トリメチルフェニ
ル）から選択される；またはその薬学的に受容可能な塩
を特徴とする。
る式ＩＩの化合物、式中、ＲａおよびＲｂは独立して水
素、メチル、エチルまたはシアノであり、またはＲａお
よびＲｂの一つが水素またはトリフルオロメチルであ
り、他方はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシで
ある；およびベンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフ
ェニル（特に２−フルオロまたは２−クロロフェニ
ル）、２−（１−４Ｃ）アルキルフェニル（特に２−メ
チルフェニル）、２−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル
（特に２−メトキシフェニル）、４−（１−４Ｃ）アル
コキシフェニル（特に４−メトキシまたは４−エトキシ
フェニル）、および２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）ア
ルキル〕フェニル（特に２，４，６−トリメチルフェニ
ル）から選択される；またはその薬学的に受容可能な塩
を特徴とする。
【００１４】特に興味深い化合物の更なる群はいかに示
される式ＩＩａ、式中Ａｃｙｌはフェニルアセチル、
（２，４，６，−トリメチルフェニル）アセチル、（２
−メチルフェニル）アセチル、（２−フルオロフェニ
ル）アセチル、（２−クロロフェニル）アセチル、（２
−メトキシフェニル）アセチル、１−（４−クロロフェ
ニル）−１−シクロプロパンカルボニル、１−（フェニ
ル）−１−シクロプロパンカルボニル、（４−エトキシ
フェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（フェニル）プ
ロピオニル、（４−メトキシフェニル）アセチル、
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾシクロブタンカルボニル、（２−ブ
ロモフェニル）アセチル、（２−ニトロフェニル）アセ
チル、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピ
オニル、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチ
ル、（３−フルオロフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
２−メトキシ−２−（２−フルオロフェニル）アセチ
ル、（２−トリフルオロメチルフェニル）アセチル、
（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル、（２，６−
ジクロロフェニル）アセチル、（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アセチル、（４−クロロフェニル）アセチ
ル、（３−メチルフェニル）アセチル、（３−メトキシ
フェニル）アセチル、１−フェニルシクロペンタカルボ
ニル、１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパン
カルボニル、（２−ナフチル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニ
ル、（１−ナフチル）アセチル、（２−メチル−６−ニ
トロフェニル）アセチル、（４−フルオロフェニル）ア
セチル、（３，４−ジクロロフェニル）アセチル、
（２，４−ジクロロフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ）
−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェ
ニルプロピオニル、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−メトキシ−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，
Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセ
チル、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、
（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−メ
トキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニ
ル）−２−イソプロポキシアセチル、３−インデニルカ
ルボニル、（Ｒ，Ｓ）−１−インダニルカルボニル、
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６
−ジフルオロフェニル）−２−メトキシアセチル、
（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル、（１−イソ
クロマニル）カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−シアノ−２
−（フェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，
Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）２−メトキ
シアセチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピオニル、
（Ｒ）−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−
（２−メチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２
−フェニルブチリル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−２−
（フェニル）アセチルおよび（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ
−２−（２−メチルフェニル）アセチルから選択され
る；の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴と
する。
される式ＩＩａ、式中Ａｃｙｌはフェニルアセチル、
（２，４，６，−トリメチルフェニル）アセチル、（２
−メチルフェニル）アセチル、（２−フルオロフェニ
ル）アセチル、（２−クロロフェニル）アセチル、（２
−メトキシフェニル）アセチル、１−（４−クロロフェ
ニル）−１−シクロプロパンカルボニル、１−（フェニ
ル）−１−シクロプロパンカルボニル、（４−エトキシ
フェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（フェニル）プ
ロピオニル、（４−メトキシフェニル）アセチル、
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾシクロブタンカルボニル、（２−ブ
ロモフェニル）アセチル、（２−ニトロフェニル）アセ
チル、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピ
オニル、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチ
ル、（３−フルオロフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
２−メトキシ−２−（２−フルオロフェニル）アセチ
ル、（２−トリフルオロメチルフェニル）アセチル、
（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル、（２，６−
ジクロロフェニル）アセチル、（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アセチル、（４−クロロフェニル）アセチ
ル、（３−メチルフェニル）アセチル、（３−メトキシ
フェニル）アセチル、１−フェニルシクロペンタカルボ
ニル、１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパン
カルボニル、（２−ナフチル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニ
ル、（１−ナフチル）アセチル、（２−メチル−６−ニ
トロフェニル）アセチル、（４−フルオロフェニル）ア
セチル、（３，４−ジクロロフェニル）アセチル、
（２，４−ジクロロフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ）
−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェ
ニルプロピオニル、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−メトキシ−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，
Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセ
チル、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、
（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−メ
トキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニ
ル）−２−イソプロポキシアセチル、３−インデニルカ
ルボニル、（Ｒ，Ｓ）−１−インダニルカルボニル、
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６
−ジフルオロフェニル）−２−メトキシアセチル、
（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル、（１−イソ
クロマニル）カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−シアノ−２
−（フェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，
Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）２−メトキ
シアセチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピオニル、
（Ｒ）−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−
（２−メチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２
−フェニルブチリル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−２−
（フェニル）アセチルおよび（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ
−２−（２−メチルフェニル）アセチルから選択され
る；の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴と
する。
【００１５】本発明の化合物のまた更なる群は式ＩＩ
ａ、式中Ａｃｙｌは（Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−
メチルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ
−２−（２−フルオロフェニル）アセチル、２−（２，
３−ジメチルフェニル）アセチル、２−（２，６−ジメ
チルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−
ジフルオロフェニル）プロピオニル、（Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メチルフェニル）アセチル、２−（４
−メチルフェニル）アセチル、２−（２−フルオロフェ
ニル）プロピオニル、２−（２，４−ジメチルフェニ
ル）アセチル、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフトイル、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−
（２−メトキシフェニル）アセチル、および（Ｓ）−２
−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）アセチルか
ら選択される；の化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を特徴とする。
ａ、式中Ａｃｙｌは（Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−
メチルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ
−２−（２−フルオロフェニル）アセチル、２−（２，
３−ジメチルフェニル）アセチル、２−（２，６−ジメ
チルフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−
ジフルオロフェニル）プロピオニル、（Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メチルフェニル）アセチル、２−（４
−メチルフェニル）アセチル、２−（２−フルオロフェ
ニル）プロピオニル、２−（２，４−ジメチルフェニ
ル）アセチル、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフトイル、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−
（２−メトキシフェニル）アセチル、および（Ｓ）−２
−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）アセチルか
ら選択される；の化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を特徴とする。
【００１６】本発明の特別な化合物が以下に付随する実
施例に示され、本発明の更なる特色としてその薬学的に
受容可能な塩と共に提供される。特に興味がもたれる例
示の化合物の群には実施例１−１２、１９、３７−４
４、４７−４８、５０−５２、６０−６８および７１−
７４に記載されている化合物またはその薬学的に受容可
能な塩が含まれる。これらのうち実施例２、３、３７−
４０、５２、５８、６０、６２、７１および７３に記載
されている化合物または薬学的に受容可能な塩が特に好
適である。
施例に示され、本発明の更なる特色としてその薬学的に
受容可能な塩と共に提供される。特に興味がもたれる例
示の化合物の群には実施例１−１２、１９、３７−４
４、４７−４８、５０−５２、６０−６８および７１−
７４に記載されている化合物またはその薬学的に受容可
能な塩が含まれる。これらのうち実施例２、３、３７−
４０、５２、５８、６０、６２、７１および７３に記載
されている化合物または薬学的に受容可能な塩が特に好
適である。
【００１７】適した薬学的に受容可能な塩としては、例
えばアルカリ金属（カリウムまたはナトリウムのごと
き）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウ
ムのごとき）、アンモニウムおよびアルミニウム塩およ
びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
ピペリジンおよびモルホリンのごとき生理学的に受容可
能なカチオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。
えばアルカリ金属（カリウムまたはナトリウムのごと
き）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウ
ムのごとき）、アンモニウムおよびアルミニウム塩およ
びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
ピペリジンおよびモルホリンのごとき生理学的に受容可
能なカチオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。
【００１８】本発明の新規化合物は例えば我々の前述の
欧州特許出願に記載されているごとく構造的に類似の化
合物の生成のためにすでに知られている有機化学の標準
的な方法により得ることができるであろう。そのような
方法は本発明の更なる特色として提供され下記の方法に
より例示されている（式中Ｒ1 、Ｒ0 、ベンゼン環Ａお
よびその上の任意の置換基は前に定義した意味を持って
いる）。
欧州特許出願に記載されているごとく構造的に類似の化
合物の生成のためにすでに知られている有機化学の標準
的な方法により得ることができるであろう。そのような
方法は本発明の更なる特色として提供され下記の方法に
より例示されている（式中Ｒ1 、Ｒ0 、ベンゼン環Ａお
よびその上の任意の置換基は前に定義した意味を持って
いる）。
【００１９】（ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩのカルボン
酸またはその酸ハライド、アジド、酸無水物または混合
酸無水物のごとき反応性アシル化剤と反応させることに
よりアシル化する。
ェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩのカルボン
酸またはその酸ハライド、アジド、酸無水物または混合
酸無水物のごとき反応性アシル化剤と反応させることに
よりアシル化する。
【００２０】式ＩＩＩの遊離酸が使用される場合、本方
法は例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤ならびに
任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときＮ−
ヒドロキシトリアゾールの存在下、例えばメチレンクロ
リドまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒ま
たは希釈剤中、および例えば−２０から３５℃の範囲の
温度でまたは好適には、室温付近で実施される。１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドが縮合剤として使用される場合、ヒドロハライド
（ヒドロクロリドのごとき）塩の形で、好適には、適当
な有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下都合よ
く使用される。
法は例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤ならびに
任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときＮ−
ヒドロキシトリアゾールの存在下、例えばメチレンクロ
リドまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒ま
たは希釈剤中、および例えば−２０から３５℃の範囲の
温度でまたは好適には、室温付近で実施される。１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドが縮合剤として使用される場合、ヒドロハライド
（ヒドロクロリドのごとき）塩の形で、好適には、適当
な有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下都合よ
く使用される。
【００２１】式ＩＩＩの酸または例えばそのリチウム、
ナトリウムまたはカリウム塩のごとくそのアルカリ金属
塩の形でも都合よく利用されるであろう。これらの場合
上に記載したごとき任意にＮ−ヒドロキシトリアゾール
を伴ったカルボジイミドのごとき適当な縮合剤が使用さ
れる。しかしながら１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドが縮合剤として使用され
る場合、有機塩基の添加は必要とされない。
ナトリウムまたはカリウム塩のごとくそのアルカリ金属
塩の形でも都合よく利用されるであろう。これらの場合
上に記載したごとき任意にＮ−ヒドロキシトリアゾール
を伴ったカルボジイミドのごとき適当な縮合剤が使用さ
れる。しかしながら１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドが縮合剤として使用され
る場合、有機塩基の添加は必要とされない。
【００２２】式ＩＩＩの酸の特に適した反応性誘導体
は、例えば酸クロリドまたはプロミドのごとき該酸の酸
ハライド（例えば対応する酸とチオニルクロリドまたは
ブロミドのごとき試薬との反応により得ることができ
る）、該酸と（１−４Ｃ）アルカン酸（ギ酸のごとき）
またはヘミ（１−４Ｃ）アルキルカルボネートとの混合
酸無水物〔例えば該酸と、各々、適当なアルカノイルハ
ライドまたは、（１−４Ｃ）アルキル クロロホルメー
ト（イソブチル クロロホルメートのごとき）との反応
により得ることができる〕、または該酸のアジド（例え
ば該酸とジフェニルホスホリル アジドおよびトリエチ
ルアミンとの反応により、または強酸の存在下、亜硝酸
ｔ−ブチルまたはアミルのごとき亜硝酸アルキルとの反
応による該酸の対応するヒドラジドから得ることができ
る）である。化ＩＩＩの酸の反応性誘導体が工程（ａ）
に使用された場合、例えば炭酸カリウム、ナトリウム、
リチウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウムな
どの炭酸塩（この中で炭酸カルシウムが特に好適であ
る）のごとき適当な塩、またはトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは４−
（ジメチルアミノ）ピリジンのごとき有機塩基が都合の
良いことにはまた存在し、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはメチレンクロリドのごとき適当な
溶媒または希釈剤中、例えば０から４０℃の範囲の温度
で、および好適には、室温付近で反応が実施される。化
Ｉの化合物に光学活性形が必要とされる場合、化ＩＩＩ
の酸またはその反応性誘導体は都合良いように単一の鏡
像異性体として使用されるであろう。
は、例えば酸クロリドまたはプロミドのごとき該酸の酸
ハライド（例えば対応する酸とチオニルクロリドまたは
ブロミドのごとき試薬との反応により得ることができ
る）、該酸と（１−４Ｃ）アルカン酸（ギ酸のごとき）
またはヘミ（１−４Ｃ）アルキルカルボネートとの混合
酸無水物〔例えば該酸と、各々、適当なアルカノイルハ
ライドまたは、（１−４Ｃ）アルキル クロロホルメー
ト（イソブチル クロロホルメートのごとき）との反応
により得ることができる〕、または該酸のアジド（例え
ば該酸とジフェニルホスホリル アジドおよびトリエチ
ルアミンとの反応により、または強酸の存在下、亜硝酸
ｔ−ブチルまたはアミルのごとき亜硝酸アルキルとの反
応による該酸の対応するヒドラジドから得ることができ
る）である。化ＩＩＩの酸の反応性誘導体が工程（ａ）
に使用された場合、例えば炭酸カリウム、ナトリウム、
リチウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウムな
どの炭酸塩（この中で炭酸カルシウムが特に好適であ
る）のごとき適当な塩、またはトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは４−
（ジメチルアミノ）ピリジンのごとき有機塩基が都合の
良いことにはまた存在し、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはメチレンクロリドのごとき適当な
溶媒または希釈剤中、例えば０から４０℃の範囲の温度
で、および好適には、室温付近で反応が実施される。化
Ｉの化合物に光学活性形が必要とされる場合、化ＩＩＩ
の酸またはその反応性誘導体は都合良いように単一の鏡
像異性体として使用されるであろう。
【００２３】出発アミノ化合物、（４−アミノ−２，６
−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、は我々
の前述の欧州特許出願に記載されている一般法、または
付随する実施例に例示してあるごとくして製造されるで
あろう。化ＩＩＩの出発カルボン酸は一般的に良く知ら
れており、多くの場合市販品として入手可能である。も
しくは、それらは例えば付随する実施例に示されている
ごとく構造的に類似のカルボン酸に対して既に確立され
ている方法により得ることができるであろう。（ｂ）式ＩＶのチオエーテルを酸化する。
−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、は我々
の前述の欧州特許出願に記載されている一般法、または
付随する実施例に例示してあるごとくして製造されるで
あろう。化ＩＩＩの出発カルボン酸は一般的に良く知ら
れており、多くの場合市販品として入手可能である。も
しくは、それらは例えば付随する実施例に示されている
ごとく構造的に類似のカルボン酸に対して既に確立され
ている方法により得ることができるであろう。（ｂ）式ＩＶのチオエーテルを酸化する。
【００２４】この反応のために適した酸化剤はチオ基の
スルホニル基への変換に本分野では良く知られたものが
含まれ、それらはベンゼン部分の置換基としても存在す
るアシルアミノおよびメチル基の存在とも両立する。そ
れ故、例えば過酸化水素、有機過酸（過安息香酸のごと
き）、または四酢酸鉛が使用される。もしくは、アルカ
リ金属過ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごと
き）、過硫酸塩（モノ過硫酸カリウムのごとき）、過マ
ンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのごとき）または、
白金のごとき適当な触媒存在下の気体状酸素を使用して
もよい。酸化はそのような酸化のために適した溶媒また
は希釈剤（例えば酢酸またはプロピオン酸）中、たとえ
ば０から８０℃の一般的な範囲の温度で好適に実施され
る。
スルホニル基への変換に本分野では良く知られたものが
含まれ、それらはベンゼン部分の置換基としても存在す
るアシルアミノおよびメチル基の存在とも両立する。そ
れ故、例えば過酸化水素、有機過酸（過安息香酸のごと
き）、または四酢酸鉛が使用される。もしくは、アルカ
リ金属過ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごと
き）、過硫酸塩（モノ過硫酸カリウムのごとき）、過マ
ンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのごとき）または、
白金のごとき適当な触媒存在下の気体状酸素を使用して
もよい。酸化はそのような酸化のために適した溶媒また
は希釈剤（例えば酢酸またはプロピオン酸）中、たとえ
ば０から８０℃の一般的な範囲の温度で好適に実施され
る。
【００２５】ある場合には、式ＩＶのチオエーテルの対
応するスルホキシド誘導体が単離可能な中間体として生
成されるであろう。本発明の工程は、例えば、酢酸のご
とき適した溶媒中、例えば２０から８０℃の範囲の温度
でのアルカリ金属過マンガン酸塩との反応によるそのよ
うなスルホキシド中間体の式Ｉのスルホンへの酸化もま
た含んでいる。
応するスルホキシド誘導体が単離可能な中間体として生
成されるであろう。本発明の工程は、例えば、酢酸のご
とき適した溶媒中、例えば２０から８０℃の範囲の温度
でのアルカリ金属過マンガン酸塩との反応によるそのよ
うなスルホキシド中間体の式Ｉのスルホンへの酸化もま
た含んでいる。
【００２６】式ＩＶの出発チオエーテルは、例えば式Ｖ
の対応するチオフェノールのカリウムまたはナトリウム
塩から、適切な塩基存在下でのクロロ−またはブロモ酢
酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）との反
応による式ＶＩの対応するチオ酢酸（またはその（１−
４Ｃ）アルキルエステル、メチルまたはエチルエステル
のごとき）への変換による、有機化学の標準的方法によ
り得ることができるであろう。酸ＶＩ（またはその（１
−４Ｃ）アルキルエステル）は続いて、（１−５Ｃ）ア
ルキルニトラートおよびアルカリ金属（１−６Ｃ）アル
カン（例えば、プロピオニトラートおよびブチルリチウ
ム）と反応させて式ＶＩＩの対応する２−ニトロ酢酸の
アルカリ金属塩（またはその（１−４Ｃ）アルキルエス
テル）を得る。化ＶＩＩの酸は不安定であり容易に脱炭
酸し、式ＶＩＩの酸のアルカリ金属塩の酸性化により式
ＩＶのチオエーテルが単離される。式ＶＩＩの酸のエス
テルは、例えば水性塩基を用いて式ＶＩＩの酸への加水
分解され、続いて酸性化により式ＩＶのチオエーテルを
生成する。
の対応するチオフェノールのカリウムまたはナトリウム
塩から、適切な塩基存在下でのクロロ−またはブロモ酢
酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）との反
応による式ＶＩの対応するチオ酢酸（またはその（１−
４Ｃ）アルキルエステル、メチルまたはエチルエステル
のごとき）への変換による、有機化学の標準的方法によ
り得ることができるであろう。酸ＶＩ（またはその（１
−４Ｃ）アルキルエステル）は続いて、（１−５Ｃ）ア
ルキルニトラートおよびアルカリ金属（１−６Ｃ）アル
カン（例えば、プロピオニトラートおよびブチルリチウ
ム）と反応させて式ＶＩＩの対応する２−ニトロ酢酸の
アルカリ金属塩（またはその（１−４Ｃ）アルキルエス
テル）を得る。化ＶＩＩの酸は不安定であり容易に脱炭
酸し、式ＶＩＩの酸のアルカリ金属塩の酸性化により式
ＩＶのチオエーテルが単離される。式ＶＩＩの酸のエス
テルは、例えば水性塩基を用いて式ＶＩＩの酸への加水
分解され、続いて酸性化により式ＩＶのチオエーテルを
生成する。
【００２７】式Ｖのチオフェノールは上記（ａ）と類似
の方法を用いて４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼン
チオールのＮ−アシル化により都合良く得られる。４−
アミノ−２，６−ジメチルベンゼンチオール自身は例え
ば、３，５−ジメチルアニリンとチオシアン（酢酸メチ
ル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素からその場所
で発生させる）またはチオシアン酸銅（ＩＩ）との反応
により４−アミノ−２，６−ジメチルフェノールイソチ
オシアナートを得、それを後で、例えば、エタノール中
水素化ホウ素ナトリウムで還元して必要とされるチオー
ルを得る。
の方法を用いて４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼン
チオールのＮ−アシル化により都合良く得られる。４−
アミノ−２，６−ジメチルベンゼンチオール自身は例え
ば、３，５−ジメチルアニリンとチオシアン（酢酸メチ
ル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素からその場所
で発生させる）またはチオシアン酸銅（ＩＩ）との反応
により４−アミノ−２，６−ジメチルフェノールイソチ
オシアナートを得、それを後で、例えば、エタノール中
水素化ホウ素ナトリウムで還元して必要とされるチオー
ルを得る。
【００２８】（ｃ）式ＶＩＩＩの４−Ｎ−アシルアミノ
−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金
属塩をカリウム ｔ−ブトキシまたはナトリウム メト
キシドのごときアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキシド
存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させる。
−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金
属塩をカリウム ｔ−ブトキシまたはナトリウム メト
キシドのごときアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキシド
存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させる。
【００２９】反応は好適には、例えば１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（これが好適である）またはＮ−メチル−２−ピロリ
ドンなどの適当な極性溶媒の存在下、例えば、−３０か
ら２０℃の範囲の温度で（都合の良いのは約０℃）実施
される。一般的に、ニトロメタンは過剰に存在する。
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（これが好適である）またはＮ−メチル−２−ピロリ
ドンなどの適当な極性溶媒の存在下、例えば、−３０か
ら２０℃の範囲の温度で（都合の良いのは約０℃）実施
される。一般的に、ニトロメタンは過剰に存在する。
【００３０】出発アルカリ金属塩は、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの対応するスルフィン酸とナトリウムまたはカリウム
メトキシドまたはエトキシドのごとき適当なアルカリ
金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシドとの反応
により得られるであろう。スルフィン酸はまず、３，５
−ジメチルアニリンと式ＩＩＩの適当なフェニル酢酸
（または、クロリド、ブロミドまたは無水物のごときそ
の反応性誘導体）を上記（ａ）のアシル化工程に使用さ
れた条件と類似の条件下反応させて対応するＮ−アシル
−３，５−ジメチルアニリンを得る。アシル化は一般式
にｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のごとき適当な溶媒または希釈剤中、例えば、１０から
４０℃の温度で（都合の良いのは室温近辺）トリエチル
アミンのごとき塩基の存在下過剰のアシル化剤で実施さ
れる。Ｎ−アシル−３，５−ジメチルアニリンは次にク
ロロスルホン酸と反応させてクロロスルホン化して（４
−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）スル
ホニル クロリドを得、それは適当な緩衝液の存在下
（炭酸水素ナトリウムなど）、例えば６０から９０℃の
温度で、例えば適当な亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウムのご
とき）で還元され（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジ
メチルフェニル）スルフィン酸を得る。
Ｉの対応するスルフィン酸とナトリウムまたはカリウム
メトキシドまたはエトキシドのごとき適当なアルカリ
金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシドとの反応
により得られるであろう。スルフィン酸はまず、３，５
−ジメチルアニリンと式ＩＩＩの適当なフェニル酢酸
（または、クロリド、ブロミドまたは無水物のごときそ
の反応性誘導体）を上記（ａ）のアシル化工程に使用さ
れた条件と類似の条件下反応させて対応するＮ−アシル
−３，５−ジメチルアニリンを得る。アシル化は一般式
にｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のごとき適当な溶媒または希釈剤中、例えば、１０から
４０℃の温度で（都合の良いのは室温近辺）トリエチル
アミンのごとき塩基の存在下過剰のアシル化剤で実施さ
れる。Ｎ−アシル−３，５−ジメチルアニリンは次にク
ロロスルホン酸と反応させてクロロスルホン化して（４
−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）スル
ホニル クロリドを得、それは適当な緩衝液の存在下
（炭酸水素ナトリウムなど）、例えば６０から９０℃の
温度で、例えば適当な亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウムのご
とき）で還元され（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジ
メチルフェニル）スルフィン酸を得る。
【００３１】もしくは、例えば、適当な４−Ｎ−アシル
アミノ−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート
からＪｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌｉａによるＪ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，２５４８に
記載されているものと類似の条件を用いて、水中の塩素
と反応させる事により得ることもできる。イソシアナー
ト自身は、例えば、酢酸メチルまたはエチル中、適当な
３，５−ジメチル−Ｎ−アシルアニリンとチオシアン
（酢酸メチル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素か
らその場所で発生される）またはチオシアン酸銅（Ｉ
Ｉ）との反応により得られるであろう。
アミノ−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート
からＪｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌｉａによるＪ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，２５４８に
記載されているものと類似の条件を用いて、水中の塩素
と反応させる事により得ることもできる。イソシアナー
ト自身は、例えば、酢酸メチルまたはエチル中、適当な
３，５−ジメチル−Ｎ−アシルアニリンとチオシアン
（酢酸メチル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素か
らその場所で発生される）またはチオシアン酸銅（Ｉ
Ｉ）との反応により得られるであろう。
【００３２】以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる
場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを
持つ適当な塩基と反応させればよい。
場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを
持つ適当な塩基と反応させればよい。
【００３３】本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩、並びに薬学的に受容
可能な希釈剤または担体を特徴とする医薬組成物が提供
される。
またはその薬学的に受容可能な塩、並びに薬学的に受容
可能な希釈剤または担体を特徴とする医薬組成物が提供
される。
【００３４】本発明の組成物は種々の都合の良い剤形で
ありうる。それ故、経口使用のため（例えば錠剤、トロ
ーチ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁剤、乳
化剤、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエ
リキシル剤のごとき）、局所使用のため（例えばクリー
ム剤、軟膏、ゲルまたは水性または油性液剤または懸濁
剤のごとき）、非経口投与のため（例えば静脈内、皮
下、筋肉内または脈管内投与のための無菌水性または油
性容液のごとき）、または肛門投与のための座剤に適し
た形をとるであろう。
ありうる。それ故、経口使用のため（例えば錠剤、トロ
ーチ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁剤、乳
化剤、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエ
リキシル剤のごとき）、局所使用のため（例えばクリー
ム剤、軟膏、ゲルまたは水性または油性液剤または懸濁
剤のごとき）、非経口投与のため（例えば静脈内、皮
下、筋肉内または脈管内投与のための無菌水性または油
性容液のごとき）、または肛門投与のための座剤に適し
た形をとるであろう。
【００３５】本発明の組成物はこの分野でよく知られて
いる通常の医薬添加物を用いる通常の方法により得られ
るであろう。それ故、経口使用を意図する組成物は、例
えば一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤、お
よび／または保存剤を含んでいるであろうし硬ゼラチン
カプセルの形であろう（その中では活性成分が不活性固
形希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたは
カオリン、と混合されている）。経口使用のための組成
物はまた軟ゼラチンカプセルであってもよく、その中で
は活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合されている。
いる通常の医薬添加物を用いる通常の方法により得られ
るであろう。それ故、経口使用を意図する組成物は、例
えば一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤、お
よび／または保存剤を含んでいるであろうし硬ゼラチン
カプセルの形であろう（その中では活性成分が不活性固
形希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたは
カオリン、と混合されている）。経口使用のための組成
物はまた軟ゼラチンカプセルであってもよく、その中で
は活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合されている。
【００３６】錠剤処方に使用するための適切な薬学的な
受容可能な添加物としては、例えば乳糖、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのごとき不活
性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等のごとき
顆粒化および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのごとき
結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリンまたは
タルクのごとき滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはプロピルのごとき保存剤、およびアスコルビン酸
のごとき抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方は胃腸管内で
のその崩壊および活性成分の連続的吸収の変更のためま
たは、その安定性および／または、外観を改良するため
被覆されていてもよい（各々の場合本分野でよく知られ
ている通常の被覆剤および方法が用いられる）。
受容可能な添加物としては、例えば乳糖、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのごとき不活
性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等のごとき
顆粒化および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのごとき
結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリンまたは
タルクのごとき滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはプロピルのごとき保存剤、およびアスコルビン酸
のごとき抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方は胃腸管内で
のその崩壊および活性成分の連続的吸収の変更のためま
たは、その安定性および／または、外観を改良するため
被覆されていてもよい（各々の場合本分野でよく知られ
ている通常の被覆剤および方法が用いられる）。
【００３７】水性懸濁液は一般に微小に細粉化された活
性成分並びに一つまたはそれ以上のカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のごとき懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシド
と脂肪酸の縮合生成物（例えばポリエキシエチレンステ
アラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシ
セタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
（ポリエチレンソルビトールモノオレアートのごとき）
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアート）のごとき分
散剤または湿潤剤を含んでいる。水性懸濁剤はまた典型
的には一つまたはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはプロピルのごとき）、抗酸化剤（ア
スコルビン酸のごとき）、着色剤、着香剤および／また
は甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームの
ごとき）を含んでいるであろう。
性成分並びに一つまたはそれ以上のカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のごとき懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシド
と脂肪酸の縮合生成物（例えばポリエキシエチレンステ
アラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシ
セタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
（ポリエチレンソルビトールモノオレアートのごとき）
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアート）のごとき分
散剤または湿潤剤を含んでいる。水性懸濁剤はまた典型
的には一つまたはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはプロピルのごとき）、抗酸化剤（ア
スコルビン酸のごとき）、着色剤、着香剤および／また
は甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームの
ごとき）を含んでいるであろう。
【００３８】油性懸濁液は活性成分を植物油（ピーナッ
ツ油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツのごとき）
または鉱物油（流動パラフィンのごとき）に懸濁するこ
とにより処方される。油性懸濁液はまた、みつろう、硬
パラフィンまたはセチルアルコールのごとき粘ちょう化
剤を含んでいてもよい。口当りのよい経口製剤を提供す
るために上に示したような甘味剤および着香剤を加えて
もよい。これらの構成物はアスコルビン酸のごとき抗酸
化剤の添加により保護されるであろう。
ツ油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツのごとき）
または鉱物油（流動パラフィンのごとき）に懸濁するこ
とにより処方される。油性懸濁液はまた、みつろう、硬
パラフィンまたはセチルアルコールのごとき粘ちょう化
剤を含んでいてもよい。口当りのよい経口製剤を提供す
るために上に示したような甘味剤および着香剤を加えて
もよい。これらの構成物はアスコルビン酸のごとき抗酸
化剤の添加により保護されるであろう。
【００３９】水の添加による水性懸濁剤の調製に適した
分散用粉剤および顆粒剤は一般的に活性成分と一緒に分
散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の
保存剤を含んでいる。適した分散または湿潤剤及び懸濁
化剤の例はすでに上に記載されているようなものであ
る。甘味剤、着香剤および着色剤のごとき更なる添加物
が存在してもよい。
分散用粉剤および顆粒剤は一般的に活性成分と一緒に分
散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の
保存剤を含んでいる。適した分散または湿潤剤及び懸濁
化剤の例はすでに上に記載されているようなものであ
る。甘味剤、着香剤および着色剤のごとき更なる添加物
が存在してもよい。
【００４０】本発明の医薬組成物は水中油の乳化剤の形
であってもよい。油相はオリーブ油またはピーナッツ油
のごとき鉱物油または混合物であろう。適した乳化剤
は、例えば流動パラフィンのごとき鉱物油またはその混
合物であろう。適した乳化剤は、例えばアラビアゴムま
たはトラガカントゴムのごとき天然に存在するゴム、大
豆、レシチンまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソル
ビタンモノオレアート）のごとき天然に存在するホスフ
ァチドおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレア
ートのごとき該部分エステルとエチレンオキシドの縮合
生成物であろう。乳化剤はまたは甘味剤、着香剤および
保存剤を含んでいてもよい。
であってもよい。油相はオリーブ油またはピーナッツ油
のごとき鉱物油または混合物であろう。適した乳化剤
は、例えば流動パラフィンのごとき鉱物油またはその混
合物であろう。適した乳化剤は、例えばアラビアゴムま
たはトラガカントゴムのごとき天然に存在するゴム、大
豆、レシチンまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソル
ビタンモノオレアート）のごとき天然に存在するホスフ
ァチドおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレア
ートのごとき該部分エステルとエチレンオキシドの縮合
生成物であろう。乳化剤はまたは甘味剤、着香剤および
保存剤を含んでいてもよい。
【００４１】シロップおよびエリキシル剤はグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテ
ームまたはショ糖のごとき甘味剤と処方され、粘滑剤、
保存剤、着香剤および／または着色剤をまた含んでいて
もよい。
ル、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテ
ームまたはショ糖のごとき甘味剤と処方され、粘滑剤、
保存剤、着香剤および／または着色剤をまた含んでいて
もよい。
【００４２】医薬組成物はまた無菌の注射可能な水性ま
たは油性懸濁液の形であってもよく、それは前に記載さ
れた一つまたはそれ以上の適当な分散または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用いて既知の方法に従って処方されるであ
ろう。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液などの無毒の非経口で受容可能な希釈
剤または溶剤での無菌注射可能溶液または懸濁液であっ
てもよい。
たは油性懸濁液の形であってもよく、それは前に記載さ
れた一つまたはそれ以上の適当な分散または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用いて既知の方法に従って処方されるであ
ろう。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液などの無毒の非経口で受容可能な希釈
剤または溶剤での無菌注射可能溶液または懸濁液であっ
てもよい。
【００４３】座剤処分は、活性成分を適当な非刺激性添
加物（通常の温度で個体であるが直腸温度で液体であ
る）と混合することにより調整され、それ故直腸で融解
して薬物が放出される。適した添加物としては例えばコ
コアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられ
る。
加物（通常の温度で個体であるが直腸温度で液体であ
る）と混合することにより調整され、それ故直腸で融解
して薬物が放出される。適した添加物としては例えばコ
コアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられ
る。
【００４４】クリーム剤、軟膏、ゲルおよび水性または
油性液剤または懸濁剤のごとき局所処方は一般的に、活
性成分を本分野でよく知られている通常の局所的に受容
可能な触媒または希釈剤と通常の方法を用いて処方する
ことにより得られるであろう。目に対する投与のための
局所処分は一般的に軟膏、または目にとって受容可能な
ｐＨ（例えばｐＨ７．０−７．６の範囲）に緩衝化され
たゲルまたは無菌溶液の形であろう。
油性液剤または懸濁剤のごとき局所処方は一般的に、活
性成分を本分野でよく知られている通常の局所的に受容
可能な触媒または希釈剤と通常の方法を用いて処方する
ことにより得られるであろう。目に対する投与のための
局所処分は一般的に軟膏、または目にとって受容可能な
ｐＨ（例えばｐＨ７．０−７．６の範囲）に緩衝化され
たゲルまたは無菌溶液の形であろう。
【００４５】一回服用量剤形を製造するために一つまた
はそれ以上の添加物と混合される活性成分の量は処置を
受けるホスト、及び投与の特定の経路に依存して必然的
に変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を
意図した処方は一般的に、例えば０．５ｍｇから１ｇの
活性薬剤化合物と適当で都合のよい量の添加物（総組成
の重量で約５から９８パーセントまで変化するであろ
う）を含むであろう。一回服用量剤形は一般的に約１ｍ
ｇから約５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。
はそれ以上の添加物と混合される活性成分の量は処置を
受けるホスト、及び投与の特定の経路に依存して必然的
に変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を
意図した処方は一般的に、例えば０．５ｍｇから１ｇの
活性薬剤化合物と適当で都合のよい量の添加物（総組成
の重量で約５から９８パーセントまで変化するであろ
う）を含むであろう。一回服用量剤形は一般的に約１ｍ
ｇから約５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。
【００４６】前に説明したごとく、本発明の化合物は酵
素アルドースレダクターゼを阻害し、それ故例えば、酵
素アルドースレダクターゼにより触媒される過程により
体内で形成されるソルビトールのごとき生成物の過剰な
量により引き起こされる疾患または状態の処置に有用で
ある。
素アルドースレダクターゼを阻害し、それ故例えば、酵
素アルドースレダクターゼにより触媒される過程により
体内で形成されるソルビトールのごとき生成物の過剰な
量により引き起こされる疾患または状態の処置に有用で
ある。
【００４７】インビボでの酵素アルドースレダクターゼ
阻害の性質は以下の標準的実験室試験により示される；
ラットをストレプトゾトシンを投与することにより糖尿
病（重度の糖尿が存在することにより証明される）にす
る。動物に１、２または５日間試験化合物を毎日投与す
る。最後に投与して２〜６時間後に動物を殺し、目のレ
ンズおよび／または座骨神経を除去する。標準的後処理
過程後、各々の組織中の残存ソルビトールレベルがポリ
トリメチルシリル誘導体へ変換した後ガスクロマトグラ
フィーにより決定される。イソビボでのアルドースレダ
クターゼ阻害は、投与した糖尿病群の非投与群および非
投与の正常ラットのものと比較することにより算定され
る。
阻害の性質は以下の標準的実験室試験により示される；
ラットをストレプトゾトシンを投与することにより糖尿
病（重度の糖尿が存在することにより証明される）にす
る。動物に１、２または５日間試験化合物を毎日投与す
る。最後に投与して２〜６時間後に動物を殺し、目のレ
ンズおよび／または座骨神経を除去する。標準的後処理
過程後、各々の組織中の残存ソルビトールレベルがポリ
トリメチルシリル誘導体へ変換した後ガスクロマトグラ
フィーにより決定される。イソビボでのアルドースレダ
クターゼ阻害は、投与した糖尿病群の非投与群および非
投与の正常ラットのものと比較することにより算定され
る。
【００４８】前記試験の変形としては、糖尿病ラットに
５日間固定した経口日用量を投与し、最終投与して６時
間後に殺した後、座骨神経ソルビトールの減少を対照動
物ののものと相対値として評価する。
５日間固定した経口日用量を投与し、最終投与して６時
間後に殺した後、座骨神経ソルビトールの減少を対照動
物ののものと相対値として評価する。
【００４９】酵素アルドースレダクターゼの阻害の性質
はインビトロにおいてもまた示される。標準的方法にお
いては牛のレンズ既知の方法により部分的に精製された
アルドースレダクターゼが単離される。次にアルドース
の多価アルコールへの還元を触媒するイソビトロでのこ
の酵素の能力の、試験化合物により引き起こされるパー
セント阻害を標準分光法を用いて決定できる。
はインビトロにおいてもまた示される。標準的方法にお
いては牛のレンズ既知の方法により部分的に精製された
アルドースレダクターゼが単離される。次にアルドース
の多価アルコールへの還元を触媒するイソビトロでのこ
の酵素の能力の、試験化合物により引き起こされるパー
セント阻害を標準分光法を用いて決定できる。
【００５０】一般に、本発明の化合物の大多数は、上記
インビボ試験の一つにおいて５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未
満の投与量で座骨神経ソルビトールレベルの著しい減少
を示し、上記インビトロ試験で１０-8Ｍから１０-7Ｍの
桁のＩＣ50をもっている。例示のごとく実施例１の化合
物は３ｍｇ／ｋｇの経口日用量で５日後に座骨神経ソル
ビトールレベルの８３％の減少を与え１１．８×１０-8
ＭのＩＣ50を持っていた。
インビボ試験の一つにおいて５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未
満の投与量で座骨神経ソルビトールレベルの著しい減少
を示し、上記インビトロ試験で１０-8Ｍから１０-7Ｍの
桁のＩＣ50をもっている。例示のごとく実施例１の化合
物は３ｍｇ／ｋｇの経口日用量で５日後に座骨神経ソル
ビトールレベルの８３％の減少を与え１１．８×１０-8
ＭのＩＣ50を持っていた。
【００５１】化Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可
能な塩）はまた、局所投与されてもよい（例えば酵素の
阻害が必要とされる組織または器官、例えば目、への直
接局所投与）。投与される化合物の正確な量は使用され
る処方に依存する。例えば、溶液で投与される場合、重
量で０．０１％までの化合物の濃度が一般的に使用され
るであろう。同様に、軟膏が投与される場合、重量で２
％までの化合物濃度が一般的に使用されるであろう。化
Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）の局所
処方は糖尿病性白内症または網膜症の処置及び／または
予防を必要としている、例えばヒトまたはイヌ等の動物
の目へ、例えば滴剤または洗眼剤局所処方を用いる常法
により投与されるであろう。
能な塩）はまた、局所投与されてもよい（例えば酵素の
阻害が必要とされる組織または器官、例えば目、への直
接局所投与）。投与される化合物の正確な量は使用され
る処方に依存する。例えば、溶液で投与される場合、重
量で０．０１％までの化合物の濃度が一般的に使用され
るであろう。同様に、軟膏が投与される場合、重量で２
％までの化合物濃度が一般的に使用されるであろう。化
Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）の局所
処方は糖尿病性白内症または網膜症の処置及び／または
予防を必要としている、例えばヒトまたはイヌ等の動物
の目へ、例えば滴剤または洗眼剤局所処方を用いる常法
により投与されるであろう。
【００５２】本発明の化合物は、糖尿病またはガラクト
ース血症の処置に有用な効果を持つことが知られている
一つまたはそれ以上の薬剤と同時にまたはほとんど同時
に都合よく投与されるであろう（例えばトルブタミド、
クロルプロパミドまたはグリベンクラミドのごとき抗糖
尿病薬）。一つまたはそれ以上のそのような薬剤はまた
本発明に従った組成物中に追加の活性成分として都合よ
く存在してもよい。
ース血症の処置に有用な効果を持つことが知られている
一つまたはそれ以上の薬剤と同時にまたはほとんど同時
に都合よく投与されるであろう（例えばトルブタミド、
クロルプロパミドまたはグリベンクラミドのごとき抗糖
尿病薬）。一つまたはそれ以上のそのような薬剤はまた
本発明に従った組成物中に追加の活性成分として都合よ
く存在してもよい。
【００５３】本発明の化合物は、少なくとも一部は上昇
した組織ソルビトールレベルにより起こされるヒトおよ
び動物の疾患および健康状態の処置または予防に使用さ
れる事が期待されているが、インビトロ（例えば他の治
療薬を発見するための研究プログラムの間）またはイン
ビボ（例えば、植物においてアルドースの代謝／利用に
効果を及ぼす事によりその成長を変化させることが望ま
れる場合）の両方においてアルドースレダクターゼとし
て知られている酵素を阻害する必要がある場合にはいつ
も使用することができるであろう。
した組織ソルビトールレベルにより起こされるヒトおよ
び動物の疾患および健康状態の処置または予防に使用さ
れる事が期待されているが、インビトロ（例えば他の治
療薬を発見するための研究プログラムの間）またはイン
ビボ（例えば、植物においてアルドースの代謝／利用に
効果を及ぼす事によりその成長を変化させることが望ま
れる場合）の両方においてアルドースレダクターゼとし
て知られている酵素を阻害する必要がある場合にはいつ
も使用することができるであろう。
【００５４】本発明はこれから以下の実施例により例示
されるが、それに制限されるわけではない、特に指示し
ない限り： （ｉ）溶媒は４０−５０℃の温度の水浴で真空下回転さ
せて蒸発させる事により除去され； （ｉｉ）全ての操作は室温（１８−２６℃の範囲）で実
施され； （ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー
はシリカ（ＭｅｒｃｋＡｒｔ．７７３６）で、中圧液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ
Ａｒｔ．９３８５）上で実施され、両方の物質ともＥ
Ｍｅｒｃｋａｎｄ Ｃｏ．，ダームスタート、西ドイ
ツより入手可能であり； （ｉｖ）全ての最終生成物は元素分析およびＮＭＲスペ
クトルにより確認され； （ｖ）収率は例示のためだけに与えられているものであ
り、必ずしも勤勉な方法開発により達成可能な最大値で
はない。
されるが、それに制限されるわけではない、特に指示し
ない限り： （ｉ）溶媒は４０−５０℃の温度の水浴で真空下回転さ
せて蒸発させる事により除去され； （ｉｉ）全ての操作は室温（１８−２６℃の範囲）で実
施され； （ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー
はシリカ（ＭｅｒｃｋＡｒｔ．７７３６）で、中圧液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ
Ａｒｔ．９３８５）上で実施され、両方の物質ともＥ
Ｍｅｒｃｋａｎｄ Ｃｏ．，ダームスタート、西ドイ
ツより入手可能であり； （ｉｖ）全ての最終生成物は元素分析およびＮＭＲスペ
クトルにより確認され； （ｖ）収率は例示のためだけに与えられているものであ
り、必ずしも勤勉な方法開発により達成可能な最大値で
はない。
【００５５】実施例１ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２０ｍＬ）に炭酸カ
ルシウム（１．０ｇ、１０．０ｍＭ）および（４−アミ
ノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（１．２２ｇ、５．０ｍＭ）を懸濁させた液をかき混
ぜフェニルアセチルクロリド（１．１６ｇ，７．５ｍ
Ｍ）を添加した。混合物を１６時間かき混ぜると、その
間二酸化炭素が徐々に放出された。次にエタノール
（１．０ｍＬ）を加え、過剰のフェニルアセチルクロリ
ドを分解させるために混合物を更に１時間かき混ぜた。
酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過に
より除去した。濾液は最初に２Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を
含む水（５０ｍＬ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液
（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。
溶媒を蒸発させ、残さは酢酸エチルから再結晶させた。
得られる固形物をエーテルで洗浄し、風乾すると、
（２，６−ジメチル−４−〔フェニルアセトアミド〕フ
ェニルスルホニル）ニトロメタンをｍ．ｐ．１５８−１
５９℃を持つ白色結晶として得、エタノールから再結晶
後で５４％の収率であった； 元素分析 Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値： Ｃ，５６．４； Ｈ，５．０； Ｎ，７．７％ 実測値： Ｃ，５６．７； Ｈ，５．０； Ｎ，８．０％ 出発アミノ誘導体は以下のごとくして得られるであろ
う： （１）Ｎ−アセチル−３，５−ジメチルアニリン（３，
５−ジメチルアニリンのアセチル化により固形物、１３
８℃、として得られた）と過剰のクロロスルホン酸をＯ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏ
ｌ．Ｉ、８５ページに記載されている方法と類似の方法
を用いて６０℃にて反応させると、４−アセトアミド−
２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを約９０
％の収率で固形物として得〔薄層クロマトグラフィー分
析（ＴＬＣ）；Ｒｆ約０．２７（ＳｉＯ2 ；酢酸エチル
／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ）〕これは乾燥または確認
する事なく使用される。
ルシウム（１．０ｇ、１０．０ｍＭ）および（４−アミ
ノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（１．２２ｇ、５．０ｍＭ）を懸濁させた液をかき混
ぜフェニルアセチルクロリド（１．１６ｇ，７．５ｍ
Ｍ）を添加した。混合物を１６時間かき混ぜると、その
間二酸化炭素が徐々に放出された。次にエタノール
（１．０ｍＬ）を加え、過剰のフェニルアセチルクロリ
ドを分解させるために混合物を更に１時間かき混ぜた。
酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過に
より除去した。濾液は最初に２Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を
含む水（５０ｍＬ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液
（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。
溶媒を蒸発させ、残さは酢酸エチルから再結晶させた。
得られる固形物をエーテルで洗浄し、風乾すると、
（２，６−ジメチル−４−〔フェニルアセトアミド〕フ
ェニルスルホニル）ニトロメタンをｍ．ｐ．１５８−１
５９℃を持つ白色結晶として得、エタノールから再結晶
後で５４％の収率であった； 元素分析 Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値： Ｃ，５６．４； Ｈ，５．０； Ｎ，７．７％ 実測値： Ｃ，５６．７； Ｈ，５．０； Ｎ，８．０％ 出発アミノ誘導体は以下のごとくして得られるであろ
う： （１）Ｎ−アセチル−３，５−ジメチルアニリン（３，
５−ジメチルアニリンのアセチル化により固形物、１３
８℃、として得られた）と過剰のクロロスルホン酸をＯ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏ
ｌ．Ｉ、８５ページに記載されている方法と類似の方法
を用いて６０℃にて反応させると、４−アセトアミド−
２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを約９０
％の収率で固形物として得〔薄層クロマトグラフィー分
析（ＴＬＣ）；Ｒｆ約０．２７（ＳｉＯ2 ；酢酸エチル
／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ）〕これは乾燥または確認
する事なく使用される。
【００５６】（２）上記のスルホニルクロリド（１０．
９５ｇ、５０ミリモル）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナ
トリウム（８．４ｇ，１００ミリモル）及び無水亜硫酸
ナトリウム（１２ｇ，９５ミリモル）の水（５０ｍＬ）
溶液へ、７０−８０℃にて少しづつ添加する。温度は断
続的加熱により７０−８０℃に維持される。添加が完了
したら、混合物はさらに１時間７０−８０℃に加熱しか
き混ぜる。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２
Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿する固形物を濾過して集め、
水で洗浄し、風乾すると４−アセトアミド−２，６−ジ
メチルベンゼンスルフィン酸を約８０％の収率で固形物
として得る；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：酢酸エ
チル）。この酸はナトリウムメトキシド（１当量）のメ
タノール溶液を添加し、得られる溶液を蒸発させること
によりそのナトリウム塩に変換される。このナトリウム
塩は精製または確認する事なく使用される。
９５ｇ、５０ミリモル）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナ
トリウム（８．４ｇ，１００ミリモル）及び無水亜硫酸
ナトリウム（１２ｇ，９５ミリモル）の水（５０ｍＬ）
溶液へ、７０−８０℃にて少しづつ添加する。温度は断
続的加熱により７０−８０℃に維持される。添加が完了
したら、混合物はさらに１時間７０−８０℃に加熱しか
き混ぜる。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２
Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿する固形物を濾過して集め、
水で洗浄し、風乾すると４−アセトアミド−２，６−ジ
メチルベンゼンスルフィン酸を約８０％の収率で固形物
として得る；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：酢酸エ
チル）。この酸はナトリウムメトキシド（１当量）のメ
タノール溶液を添加し、得られる溶液を蒸発させること
によりそのナトリウム塩に変換される。このナトリウム
塩は精製または確認する事なく使用される。
【００５７】（３）氷浴中０℃に冷却されたナトリウム
メトキシド（３．０１ｇ，５５．８ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）溶液に
ニトロメタン（６．７２ｍＬ，１２４ｍＭ）を加える。
添加が完了したら、さらに３０分、０℃にてかき混ぜ続
ける。次に４−アセトアミド−２，６−ジメチルベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．５９ｇ，５６ミリ
モル）を加え、直後にヨウ素（７．２ｇ、２８．３ミリ
モル）を加える。混合物は１６時間混ぜ、放置により室
温へ戻す。反応混合物を部分的に脱色するため亜硫酸ナ
トリウム水溶液の濃縮溶液を加え、続いて水（約１リッ
トル）に注ぎ、２Ｍ塩酸で酸性化する。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液を水、次に食塩
水で洗浄し乾燥する（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて
除去し、残さをシリカ上、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１０ｖ／ｖ，徐々に１：５ｖ／ｖへ増加させる）で溶出
する中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により精
製すると、（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェ
ニルスルホニル）ニトロメタンを固形物として得る。
ｍ．ｐ．１７９−１８０℃〔メタノールと摩砕して精
製〕、２１％の収率；ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，２００
ＭＨｚ）；２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（６Ｈ，
ｓ）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、
１０．２６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析 Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値： Ｃ，４６．１５； Ｈ，４．９； Ｎ，９．８％ 実測値： Ｃ，４６．２ ； Ｈ，５．０； Ｎ，９．７％ （４）濃塩酸（２２ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）及びエタ
ノール（４５ｍＬ）の煮沸混合物へ（４−アセトアミド
−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン
（１１．５、４０ｍＭ）を一度に加える。混合物は透明
な溶液になるまで（約２０分）、およびその後さらに１
０分間還流温度でかき混ぜる。熱反応混合物は過剰の氷
冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぐ。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液は食塩水で洗浄
し、乾燥後（ＭｇＳＯ4 ）溶媒を蒸発させて除去すると
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンを７３％の収率で固形物として得る、ｍ．
ｐ．１３２−１３３℃〔エタノールから再結晶後〕；Ｎ
ＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）；２．３９（６
Ｈ，ｓ）、６．１９（４Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，
ｓ）； 元素分析 Ｃ9 Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 Ｓとして、 計算値： Ｃ，４４．３； Ｈ，４．９； Ｎ，１１．５％ 実測値： Ｃ，４４．５； Ｈ，４．９； Ｎ，１１．６％実施例２−５９ 実施例１に記載した方法と同様の方法で、ただし適当な
アシルクロリドを用いると、本発明の下記の（４−Ｎ−
アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンが得られるであろう：
メトキシド（３．０１ｇ，５５．８ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）溶液に
ニトロメタン（６．７２ｍＬ，１２４ｍＭ）を加える。
添加が完了したら、さらに３０分、０℃にてかき混ぜ続
ける。次に４−アセトアミド−２，６−ジメチルベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．５９ｇ，５６ミリ
モル）を加え、直後にヨウ素（７．２ｇ、２８．３ミリ
モル）を加える。混合物は１６時間混ぜ、放置により室
温へ戻す。反応混合物を部分的に脱色するため亜硫酸ナ
トリウム水溶液の濃縮溶液を加え、続いて水（約１リッ
トル）に注ぎ、２Ｍ塩酸で酸性化する。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液を水、次に食塩
水で洗浄し乾燥する（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて
除去し、残さをシリカ上、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１０ｖ／ｖ，徐々に１：５ｖ／ｖへ増加させる）で溶出
する中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により精
製すると、（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェ
ニルスルホニル）ニトロメタンを固形物として得る。
ｍ．ｐ．１７９−１８０℃〔メタノールと摩砕して精
製〕、２１％の収率；ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，２００
ＭＨｚ）；２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（６Ｈ，
ｓ）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、
１０．２６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析 Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値： Ｃ，４６．１５； Ｈ，４．９； Ｎ，９．８％ 実測値： Ｃ，４６．２ ； Ｈ，５．０； Ｎ，９．７％ （４）濃塩酸（２２ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）及びエタ
ノール（４５ｍＬ）の煮沸混合物へ（４−アセトアミド
−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン
（１１．５、４０ｍＭ）を一度に加える。混合物は透明
な溶液になるまで（約２０分）、およびその後さらに１
０分間還流温度でかき混ぜる。熱反応混合物は過剰の氷
冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぐ。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液は食塩水で洗浄
し、乾燥後（ＭｇＳＯ4 ）溶媒を蒸発させて除去すると
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンを７３％の収率で固形物として得る、ｍ．
ｐ．１３２−１３３℃〔エタノールから再結晶後〕；Ｎ
ＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）；２．３９（６
Ｈ，ｓ）、６．１９（４Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，
ｓ）； 元素分析 Ｃ9 Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 Ｓとして、 計算値： Ｃ，４４．３； Ｈ，４．９； Ｎ，１１．５％ 実測値： Ｃ，４４．５； Ｈ，４．９； Ｎ，１１．６％実施例２−５９ 実施例１に記載した方法と同様の方法で、ただし適当な
アシルクロリドを用いると、本発明の下記の（４−Ｎ−
アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンが得られるであろう：
【００５８】
【表１】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】出発アシルクロリドは対応する酸（これら
は良く知られており、および多くの場合において市販品
として入手可能である）から通常の方法を用いて得られ
るであろう。しかしながら、実施例３８、４３、４４、
４７、４８、５２、５３、５８および５９で使用される
ための酸は、Ｒｅｅｖｅ ｅｔ ａｌによりＳｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，１９７１、ページ１３３に記載されている一
般法により得られ、それは適当なベンズアルデヒドをブ
ロモホルム、水酸化カリウムおよび過剰のメタノール
（ただし、実施例４４では２−プロパノールが使用さ
れ、実施例５８および５９ではエタノールが使用され
る）と約０から５℃にて反応させる。実施例４０で使用
される酸はＤａｕｂｅｎ ｅｔ ａｌによりＪ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，１３９９に記載さ
れている方法で得られた。実施例４６に使用するための
酸はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，８４５に記載され
ている方法により得られた。実施例５０に使用するため
の酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９６６，２９９，９
３１に記載されている方法、および実施例５１に使用す
るための酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７２，３０
５，５４に記載されている方法により得られた。
は良く知られており、および多くの場合において市販品
として入手可能である）から通常の方法を用いて得られ
るであろう。しかしながら、実施例３８、４３、４４、
４７、４８、５２、５３、５８および５９で使用される
ための酸は、Ｒｅｅｖｅ ｅｔ ａｌによりＳｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，１９７１、ページ１３３に記載されている一
般法により得られ、それは適当なベンズアルデヒドをブ
ロモホルム、水酸化カリウムおよび過剰のメタノール
（ただし、実施例４４では２−プロパノールが使用さ
れ、実施例５８および５９ではエタノールが使用され
る）と約０から５℃にて反応させる。実施例４０で使用
される酸はＤａｕｂｅｎ ｅｔ ａｌによりＪ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，１３９９に記載さ
れている方法で得られた。実施例４６に使用するための
酸はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，８４５に記載され
ている方法により得られた。実施例５０に使用するため
の酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９６６，２９９，９
３１に記載されている方法、および実施例５１に使用す
るための酸はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７２，３０
５，５４に記載されている方法により得られた。
【００６３】アシルクロリドの生成は以下の（Ｒ，Ｓ）
−２−メトキシ−２（フェニル）アセチルクロリドの調
製により例示される：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−
（フェニル）酢酸（３．３２ｇ，２０ｍＭ）のジクロロ
メタン（１０ｍＬ）溶液をかき混ぜ、オキザリルクロリ
ド（２．２ｍＬ，２５ｍＭ）を添加した。乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１滴）を反応を触媒させるため
に滴加し、混合物は１６時間かき混ぜた。溶媒を蒸発さ
せて除去すると（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（フェ
ニル）アセチルクロリドが淡黄色油状物として残り、そ
れは更に精製することなく使用された。
−２−メトキシ−２（フェニル）アセチルクロリドの調
製により例示される：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−
（フェニル）酢酸（３．３２ｇ，２０ｍＭ）のジクロロ
メタン（１０ｍＬ）溶液をかき混ぜ、オキザリルクロリ
ド（２．２ｍＬ，２５ｍＭ）を添加した。乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１滴）を反応を触媒させるため
に滴加し、混合物は１６時間かき混ぜた。溶媒を蒸発さ
せて除去すると（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（フェ
ニル）アセチルクロリドが淡黄色油状物として残り、そ
れは更に精製することなく使用された。
【００６４】実施例６０ （２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニ
ル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）
（０．５ｇ、１．４５ミリモル）のクロロホルム（２５
ｍＬ）溶液に室温で３−クロロ過安息香酸（５５−６０
％；１．０ｇ、２．９ミリモル）を少しづつ添加した。
混合物は２時間加熱還流した後放置して冷却した。３−
クロロ安息香酸の沈殿は濾過して除去した。濾液はメタ
亜硫酸ナトリウムの水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒は蒸発させて
除去した。得られたクリーム色の固形物はシリカ上、酢
酸エチル／ヘキサン（０→２０％ｖ／ｖ）で溶出するク
ロマトグラフィーにより精製すると（２，６−ジメチル
−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを５５％の収率でクリ
ーム色した固形物として得た。ｍ．ｐ．１８８−１９０
℃（ｍ．ｐ．１９６−１９９℃、エーテルから再結晶
後）；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ）：２．
２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．３１
（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５
（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，
１Ｈ）。
ル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）
（０．５ｇ、１．４５ミリモル）のクロロホルム（２５
ｍＬ）溶液に室温で３−クロロ過安息香酸（５５−６０
％；１．０ｇ、２．９ミリモル）を少しづつ添加した。
混合物は２時間加熱還流した後放置して冷却した。３−
クロロ安息香酸の沈殿は濾過して除去した。濾液はメタ
亜硫酸ナトリウムの水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒は蒸発させて
除去した。得られたクリーム色の固形物はシリカ上、酢
酸エチル／ヘキサン（０→２０％ｖ／ｖ）で溶出するク
ロマトグラフィーにより精製すると（２，６−ジメチル
−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを５５％の収率でクリ
ーム色した固形物として得た。ｍ．ｐ．１８８−１９０
℃（ｍ．ｐ．１９６−１９９℃、エーテルから再結晶
後）；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ）：２．
２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．３１
（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５
（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，
１Ｈ）。
【００６５】出発フェニルチオ誘導体（Ａ）は以下のご
とくして得られるであろう： （ｉ）２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェ
ニル）アセトアミド〕フェニル チオシアナート（Ｂ）
（５．０ｇ，１６ｍＭ）をエタノール（１００ｍＬ）お
よびジメトキシエタン（１００ｍＬ）に懸濁させた液を
氷水で冷却し、少しづつ水素化ホウ素ナトリウム（２．
５ｇ、６６ｍＭ）を添加する。２時間後、水（２００ｍ
Ｌ）を透明な黄色溶液に加える。混合物は２Ｍ ＨＣｌ
でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した
抽出物は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し乾
燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて除去すると
２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）
アセトアミド〕ベンゼンチオールをクリーム色の固形物
を得（４．８９ｇ）、それは確認することなく使用され
た。
とくして得られるであろう： （ｉ）２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェ
ニル）アセトアミド〕フェニル チオシアナート（Ｂ）
（５．０ｇ，１６ｍＭ）をエタノール（１００ｍＬ）お
よびジメトキシエタン（１００ｍＬ）に懸濁させた液を
氷水で冷却し、少しづつ水素化ホウ素ナトリウム（２．
５ｇ、６６ｍＭ）を添加する。２時間後、水（２００ｍ
Ｌ）を透明な黄色溶液に加える。混合物は２Ｍ ＨＣｌ
でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した
抽出物は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し乾
燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて除去すると
２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）
アセトアミド〕ベンゼンチオールをクリーム色の固形物
を得（４．８９ｇ）、それは確認することなく使用され
た。
【００６６】（ｉｉ）上記チオール（４．８９ｇ，１
７．１６ｍＭ）は酸素下、水酸化ナトリウム（１．４
ｇ，３５ｍＭ）の水溶液（５０ｍＬ）へかき混ぜながら
添加された。１０分後、ニトロメタン（０．９３ｍＬ，
１７．２ミリモル）が滴加された。混合物は氷浴を用い
て冷却され、１０分後フェリシアン化カリウム（５．７
ｇ，１７．３ｍＭ）の水溶液（３０ｍＬ）を少しづつ添
加した。混合物は室温で１時間かき混ぜた。さらにニト
ロメタン（０．３１ｍＬ，５．７ｍＭ）、続いて１０分
後にフェリシアン化カリウム（１．９ｇ，５．７ｍＭ）
の水溶液（２０ｍＬ）が添加された。３０分後、水性混
合物は酢酸エチルで抽出された。合併された抽出液は水
（２×５０ｍＬ）で洗浄した後乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
溶媒が留去された。得られた固形物は酢酸エチルと摩砕
し、固形物は捨てられた。ろ液を蒸発させると（２，６
−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセト
アミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）を６２％の
収率で薄い褐色の固形物として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ，２００ＭＨｚ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４
（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２
Ｈ），７．１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，
２Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
７．１６ｍＭ）は酸素下、水酸化ナトリウム（１．４
ｇ，３５ｍＭ）の水溶液（５０ｍＬ）へかき混ぜながら
添加された。１０分後、ニトロメタン（０．９３ｍＬ，
１７．２ミリモル）が滴加された。混合物は氷浴を用い
て冷却され、１０分後フェリシアン化カリウム（５．７
ｇ，１７．３ｍＭ）の水溶液（３０ｍＬ）を少しづつ添
加した。混合物は室温で１時間かき混ぜた。さらにニト
ロメタン（０．３１ｍＬ，５．７ｍＭ）、続いて１０分
後にフェリシアン化カリウム（１．９ｇ，５．７ｍＭ）
の水溶液（２０ｍＬ）が添加された。３０分後、水性混
合物は酢酸エチルで抽出された。合併された抽出液は水
（２×５０ｍＬ）で洗浄した後乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
溶媒が留去された。得られた固形物は酢酸エチルと摩砕
し、固形物は捨てられた。ろ液を蒸発させると（２，６
−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセト
アミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）を６２％の
収率で薄い褐色の固形物として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ，２００ＭＨｚ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４
（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２
Ｈ），７．１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，
２Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】出発チオシアネート（Ｂ）は以下のごとく
して得られるであろう： （ｉｉｉ）３，５−ジメチルアニリン（７．６ｍＬ，６
２．２ｍＭ）の攪拌酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液にチ
オシアン酸銅（ＩＩ）（２８ｇ，１５５．６ｍＭ）を添
加した。混合物は次に６０℃に２．５時間加熱した後室
温まで冷却し、固形物はケイソウ土の層を通して濾過す
ることにより除去した。残渣は酢酸エチルでよく洗浄し
た。紫色の濾液は次に５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。淡黄色有機層を分離し、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した後乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発して除去し、得られる固形物を
エーテル中で摩砕すると、４−アミノ−２，６−ジメチ
ルフェニル チオシアネートをクリーム色固形物として
６５％の収率で得た：ＮＭＲ：２．３７（ｓ，６Ｈ），
６．４３（ｓ，２Ｈ）。
して得られるであろう： （ｉｉｉ）３，５−ジメチルアニリン（７．６ｍＬ，６
２．２ｍＭ）の攪拌酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液にチ
オシアン酸銅（ＩＩ）（２８ｇ，１５５．６ｍＭ）を添
加した。混合物は次に６０℃に２．５時間加熱した後室
温まで冷却し、固形物はケイソウ土の層を通して濾過す
ることにより除去した。残渣は酢酸エチルでよく洗浄し
た。紫色の濾液は次に５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。淡黄色有機層を分離し、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した後乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発して除去し、得られる固形物を
エーテル中で摩砕すると、４−アミノ−２，６−ジメチ
ルフェニル チオシアネートをクリーム色固形物として
６５％の収率で得た：ＮＭＲ：２．３７（ｓ，６Ｈ），
６．４３（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】（ｉｖ）炭酸カルシウム（７．８７ｇ，７
８．７ｍＭ）および４−アミノ−２，６−ジメチルフェ
ニル チオシアネート（７ｇ，３９．３ｍＭ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に２−（２−メ
チルフェニル）アセチル クロリド（９．９ｇ，５８．
８ｍＭ）を加えた。混合物は１時間かき混ぜた。水（１
０００ｍＬ）を加えた。混合物は２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４
へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した抽出液は
水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒は蒸発して除去した。得られる淡
緑色固形物をエーテル中で摩砕すると２，６−ジメチル
−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フ
ェニル チオシアネート（Ｂ）をクリーム色の固形物と
して８３％の収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００
ＭＨｚ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６
Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１７
（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），１０．２７
（ｓ，１Ｈ）。
８．７ｍＭ）および４−アミノ−２，６−ジメチルフェ
ニル チオシアネート（７ｇ，３９．３ｍＭ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に２−（２−メ
チルフェニル）アセチル クロリド（９．９ｇ，５８．
８ｍＭ）を加えた。混合物は１時間かき混ぜた。水（１
０００ｍＬ）を加えた。混合物は２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４
へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した抽出液は
水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒は蒸発して除去した。得られる淡
緑色固形物をエーテル中で摩砕すると２，６−ジメチル
−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フ
ェニル チオシアネート（Ｂ）をクリーム色の固形物と
して８３％の収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００
ＭＨｚ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６
Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１７
（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），１０．２７
（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】もしくは工程（ｉ）および（ｉｉ）はフェ
ニルチオ誘導体（Ａ）の製造のために以下のごとく短く
してもよい：２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチ
ルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオシアネート
（０．５ｇ，１．６ｍＭ）をエタノール（２０ｍＬ）に
懸濁した液を攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２
４ｇ、６．３Ｍ）を少しづつ加えた。３０分後、過剰の
水素化ホウ素ナトリウムを除くためにアセトン（０．４
７ｍＬ、６．４ｍＭ）を加え、混合物を１０分間かき混
ぜると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェ
ニル）アセトアミド〕ベンゼンチオールを含む透明な黄
色溶液となった。次にニトロメタン（０．０９ｍＬ，
１．６ｍＭ）を加え、１０分後フェリシアン化カリウム
（０．５３ｇ，１．６ｍＭ）の水溶液（１０ｍＬ）を加
えた。反応の進行は標準的薄層クロマトグラフィー（ｔ
ｌｃ）による分析により追跡した。１時間後、未反応の
チオールが残っていたので、更にニトロメタン（０．４
５ｍＬ，０．８ｍＬ）およびフェリシアン化カリウム
（０．２７ｇ、０．８ｍＭ）の水溶液（５ｍＬ）を加え
た。更に１時間後、チオールはｔｌｃ分析ではもはや検
出できなかった。水（５００ｍＬ）を加えた。反応混合
物は２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４の酸性となし、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を蒸発
した。粘着性のオレンジ色の固形物はエーテル中で摩砕
した。オレンジ色のろ液を分離し、固形残渣は廃棄し
た。ろ液を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２
−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチ
オ）ニトロメタンをオレンジ色／褐色固形物としてｍ．
ｐ．１５２℃（分解）、２０％の収率で得、それは精製
することなく使用された。
ニルチオ誘導体（Ａ）の製造のために以下のごとく短く
してもよい：２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチ
ルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオシアネート
（０．５ｇ，１．６ｍＭ）をエタノール（２０ｍＬ）に
懸濁した液を攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２
４ｇ、６．３Ｍ）を少しづつ加えた。３０分後、過剰の
水素化ホウ素ナトリウムを除くためにアセトン（０．４
７ｍＬ、６．４ｍＭ）を加え、混合物を１０分間かき混
ぜると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェ
ニル）アセトアミド〕ベンゼンチオールを含む透明な黄
色溶液となった。次にニトロメタン（０．０９ｍＬ，
１．６ｍＭ）を加え、１０分後フェリシアン化カリウム
（０．５３ｇ，１．６ｍＭ）の水溶液（１０ｍＬ）を加
えた。反応の進行は標準的薄層クロマトグラフィー（ｔ
ｌｃ）による分析により追跡した。１時間後、未反応の
チオールが残っていたので、更にニトロメタン（０．４
５ｍＬ，０．８ｍＬ）およびフェリシアン化カリウム
（０．２７ｇ、０．８ｍＭ）の水溶液（５ｍＬ）を加え
た。更に１時間後、チオールはｔｌｃ分析ではもはや検
出できなかった。水（５００ｍＬ）を加えた。反応混合
物は２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４の酸性となし、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を蒸発
した。粘着性のオレンジ色の固形物はエーテル中で摩砕
した。オレンジ色のろ液を分離し、固形残渣は廃棄し
た。ろ液を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２
−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチ
オ）ニトロメタンをオレンジ色／褐色固形物としてｍ．
ｐ．１５２℃（分解）、２０％の収率で得、それは精製
することなく使用された。
【００７０】実施例６１ ナトリウムメトキシド（２．７ｇ，４９ｍＭ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）をかき
混ぜ、約０℃に冷却してニトロメタン（５．４ｍＬ，９
８ｍＭ）を添加した。添加が完了したら、更に３０分約
０℃にてかき混ぜ続けた。次に４−（４−〔２−トリフ
ルオロメチルフェニル〕アセトアミド−２，６−ジメチ
ルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．９ｇ，４
３ｍＭ；（わずかに５０％濃度であることがＮＭＲ分析
により見積もられている）、続いて直ぐにヨウ素（６．
３５ｇ，４９ｍＭ）が添加された。混合物は１６時間か
き混ぜ、放置して室温まで戻した。亜硫酸ナトリウムの
水溶液の濃縮溶液を、反応混合物の部分的脱色のために
加え、次に水（約１Ｌ）の中へ注いだ。水性混合物は２
Ｍ濃塩酸で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。合併し
た抽出液は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて除去
し、残渣は６０Ｈシリカ上酢酸エチル−ヘキサン（１：
１０ｖ／ｖ、１：５ｖ／ｖまで徐々に増加）で溶出する
バキューム フラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると（４−〔２−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）アセトアミド〕−２，６−ジメチルフェニルスルホ
ニル）ニトロメタンを１０％の収率で固形物としてｍ．
ｐ．２０３−２０４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶後）、得た；ＮＭＲ〔ｄ6 −ＤＭＳＯ、２００ＭＨ
ｚ）：２．５５（６Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｓ），
７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｄ），１０．５
６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析 Ｃ18Ｈ17Ｎ2 Ｏ5 ＳＦ3 として 計算値： Ｃ，５０．２； Ｈ，３．９８； Ｎ，６．５１％ 実測値： Ｃ，５０．３； Ｈ，４．０ ； Ｎ，６．４ ％ 出発スルフィン酸は以下のごとくして得られるであろ
う： （ｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，ページ８５に記載されている方法と類
似の方法を用いて、４−（２−〔２−トリフルオロメチ
ルフェニル〕アセチル）−３，５−ジメチルアニリン
（ＴＨＦ溶液中、炭酸カルシウム存在下、２−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）アセチル クロリドと３，
５−ジメチルアニリンを反応させることにより固形物、
ｍ．ｐ．１６８℃、として得られた）を過剰のクロロス
ルホン酸と６０℃にて反応させることにより４−（２−
〔２−トリフルオロメチル〕アセトアミド）−２，６−
ジメチルベンゼンスルホニル クロリドを約４７％の収
率で固形物として得、それは精製することなく使用され
た。
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）をかき
混ぜ、約０℃に冷却してニトロメタン（５．４ｍＬ，９
８ｍＭ）を添加した。添加が完了したら、更に３０分約
０℃にてかき混ぜ続けた。次に４−（４−〔２−トリフ
ルオロメチルフェニル〕アセトアミド−２，６−ジメチ
ルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．９ｇ，４
３ｍＭ；（わずかに５０％濃度であることがＮＭＲ分析
により見積もられている）、続いて直ぐにヨウ素（６．
３５ｇ，４９ｍＭ）が添加された。混合物は１６時間か
き混ぜ、放置して室温まで戻した。亜硫酸ナトリウムの
水溶液の濃縮溶液を、反応混合物の部分的脱色のために
加え、次に水（約１Ｌ）の中へ注いだ。水性混合物は２
Ｍ濃塩酸で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。合併し
た抽出液は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させて除去
し、残渣は６０Ｈシリカ上酢酸エチル−ヘキサン（１：
１０ｖ／ｖ、１：５ｖ／ｖまで徐々に増加）で溶出する
バキューム フラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると（４−〔２−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）アセトアミド〕−２，６−ジメチルフェニルスルホ
ニル）ニトロメタンを１０％の収率で固形物としてｍ．
ｐ．２０３−２０４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶後）、得た；ＮＭＲ〔ｄ6 −ＤＭＳＯ、２００ＭＨ
ｚ）：２．５５（６Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｓ），
７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｄ），１０．５
６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析 Ｃ18Ｈ17Ｎ2 Ｏ5 ＳＦ3 として 計算値： Ｃ，５０．２； Ｈ，３．９８； Ｎ，６．５１％ 実測値： Ｃ，５０．３； Ｈ，４．０ ； Ｎ，６．４ ％ 出発スルフィン酸は以下のごとくして得られるであろ
う： （ｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，ページ８５に記載されている方法と類
似の方法を用いて、４−（２−〔２−トリフルオロメチ
ルフェニル〕アセチル）−３，５−ジメチルアニリン
（ＴＨＦ溶液中、炭酸カルシウム存在下、２−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）アセチル クロリドと３，
５−ジメチルアニリンを反応させることにより固形物、
ｍ．ｐ．１６８℃、として得られた）を過剰のクロロス
ルホン酸と６０℃にて反応させることにより４−（２−
〔２−トリフルオロメチル〕アセトアミド）−２，６−
ジメチルベンゼンスルホニル クロリドを約４７％の収
率で固形物として得、それは精製することなく使用され
た。
【００７１】（ｉｉ）上記のスルホニル クロリド（１
７．４ｇ、４３ｍＭ）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナト
リウム（７．９ｇ，４６ｍＭ）および無水亜硫酸ナトリ
ウム（１１．５ｇ，９２ｍＭ）の水溶液（９２ｍＬ）に
７０−８０℃にて少しづつ添加した。断続的加熱により
温度を７０−８０℃に保った。添加が完了したら、更に
１時間混合物を７０−８０℃に加熱し、かき混ぜた。混
合物は４時間放置して室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性
化した。沈殿した固形物をろ過して集め、水で洗浄した
後風乾すると、４−（２−〔２−トリフルオロメチルフ
ェニル〕アセトアミド）−２，６−ジメチルベンゼンス
ルフィン酸を硫酸ナトリウムおよび対応するスルホン酸
が夾雑する低融点固形物として得た。この酸はナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を加えてｐＨ９となし、
得られる溶液を蒸発させることによりそのナトリウム塩
へ変換された。ナトリウム塩は精製または確認すること
なく使用された。
７．４ｇ、４３ｍＭ）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナト
リウム（７．９ｇ，４６ｍＭ）および無水亜硫酸ナトリ
ウム（１１．５ｇ，９２ｍＭ）の水溶液（９２ｍＬ）に
７０−８０℃にて少しづつ添加した。断続的加熱により
温度を７０−８０℃に保った。添加が完了したら、更に
１時間混合物を７０−８０℃に加熱し、かき混ぜた。混
合物は４時間放置して室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性
化した。沈殿した固形物をろ過して集め、水で洗浄した
後風乾すると、４−（２−〔２−トリフルオロメチルフ
ェニル〕アセトアミド）−２，６−ジメチルベンゼンス
ルフィン酸を硫酸ナトリウムおよび対応するスルホン酸
が夾雑する低融点固形物として得た。この酸はナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を加えてｐＨ９となし、
得られる溶液を蒸発させることによりそのナトリウム塩
へ変換された。ナトリウム塩は精製または確認すること
なく使用された。
【００７２】実施例６２−７４ フェニルアセチル クロリドの代わりに適当なアシル
クロリドから出発し、実施例１に記載した方法と類似の
方法を用いて、本発明の以下の（４−Ｎ−アシルミノ−
２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンが
得られるであろう：
クロリドから出発し、実施例１に記載した方法と類似の
方法を用いて、本発明の以下の（４−Ｎ−アシルミノ−
２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンが
得られるであろう：
【００７３】
【表２】
【００７４】
【００７５】（２）出発アシルクロリドは前記（Ｒ，
Ｓ）−２−メトキシ−２−（フェニル）アセチル クロ
リドに対して記載したような常法により対応するカルボ
ン酸から得ることができるであろう。出発カルボン酸は
一般的にすでに既知であり、本分野でよく知られている
常法により得られるであろう。
Ｓ）−２−メトキシ−２−（フェニル）アセチル クロ
リドに対して記載したような常法により対応するカルボ
ン酸から得ることができるであろう。出発カルボン酸は
一般的にすでに既知であり、本分野でよく知られている
常法により得られるであろう。
【００７６】例えば、２−エトキシ−２−（２−フルオ
ロフェニル）酢酸は以下のごとくして得られるであろ
う：エタノール（４０ｍＬ）に２−フルオロベンズアル
デヒド（１０．０ｇ，８０．５ｍＭ）およびブロモホル
ム（２４．３ｇ、６．０ｍＭ）を加えた混合物をかき混
ぜ、０℃にて３時間かけて水酸化カリウム（２２．４
ｇ，４２．８ｍＭ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を加
えた。次に混合物を放置して室温まで暖め、一夜かき混
ぜた。水（１００ｍＬ）および５０％ｖ／ｖ（？）飽和
塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を
エーテルで抽出し、抽出液は廃棄した。痕跡のエーテル
を除くため水相を暖め、２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性とした
後酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を
合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥後（Ｍ
ｇＳＯ4 ）溶媒を蒸発させると２−エトキシ−２−（２
−フルオロフェニル）酢酸が淡い褐色の油状物として残
り、それは対応する酸ハライドの製造には更に精製する
ことなく使用された。
ロフェニル）酢酸は以下のごとくして得られるであろ
う：エタノール（４０ｍＬ）に２−フルオロベンズアル
デヒド（１０．０ｇ，８０．５ｍＭ）およびブロモホル
ム（２４．３ｇ、６．０ｍＭ）を加えた混合物をかき混
ぜ、０℃にて３時間かけて水酸化カリウム（２２．４
ｇ，４２．８ｍＭ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を加
えた。次に混合物を放置して室温まで暖め、一夜かき混
ぜた。水（１００ｍＬ）および５０％ｖ／ｖ（？）飽和
塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を
エーテルで抽出し、抽出液は廃棄した。痕跡のエーテル
を除くため水相を暖め、２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性とした
後酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を
合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥後（Ｍ
ｇＳＯ4 ）溶媒を蒸発させると２−エトキシ−２−（２
−フルオロフェニル）酢酸が淡い褐色の油状物として残
り、それは対応する酸ハライドの製造には更に精製する
ことなく使用された。
【００７７】分離された（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２
−（２−メトキシフェニル）酢酸の鏡像異性体は以下の
分割法により得られるであろう：（Ｒ，Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２０．７５
ｇ，１０５．９ｍＭ）を熱エタノール（５３ｍＬ）に溶
解し、激しくかき混ぜている（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−
エフェドリン（１７．５ｇ、１０５．９ｍＭ）の熱エタ
ノール（５０ｍＬ）溶液に速やかに加える。混合物は放
置して室温まで冷却する。得られる白色固形物をろ過し
て集め、エタノールから再結晶すると結晶性エフェドリ
ン塩（１５．６５ｇ）が得られた。この塩を水（１５０
ｍＬ）に溶解した。１当量のＭ塩酸（４３ｍＬ）を添加
することにより溶液を酸性化し、酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。抽出液は水、続いて飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を蒸
発させると（＋）−２−メトキシ−２−（２−メトキシ
フェニル）酢酸を油状物として得、それは徐々に結晶化
して固形物を与えた（８．０ｇ）、21〔α〕D ＝＋１５
１．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）；光学純度９７．６％
ｅ．ｅ．〔ＮＭＲシフト試薬（Ｒ）−（−）−ＴＦＡＥ
を用いたＮＭＲ分析による〕。
−（２−メトキシフェニル）酢酸の鏡像異性体は以下の
分割法により得られるであろう：（Ｒ，Ｓ）−２−メト
キシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２０．７５
ｇ，１０５．９ｍＭ）を熱エタノール（５３ｍＬ）に溶
解し、激しくかき混ぜている（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−
エフェドリン（１７．５ｇ、１０５．９ｍＭ）の熱エタ
ノール（５０ｍＬ）溶液に速やかに加える。混合物は放
置して室温まで冷却する。得られる白色固形物をろ過し
て集め、エタノールから再結晶すると結晶性エフェドリ
ン塩（１５．６５ｇ）が得られた。この塩を水（１５０
ｍＬ）に溶解した。１当量のＭ塩酸（４３ｍＬ）を添加
することにより溶液を酸性化し、酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。抽出液は水、続いて飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を蒸
発させると（＋）−２−メトキシ−２−（２−メトキシ
フェニル）酢酸を油状物として得、それは徐々に結晶化
して固形物を与えた（８．０ｇ）、21〔α〕D ＝＋１５
１．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）；光学純度９７．６％
ｅ．ｅ．〔ＮＭＲシフト試薬（Ｒ）−（−）−ＴＦＡＥ
を用いたＮＭＲ分析による〕。
【００７８】類似の方法を用い、ただし（１Ｒ，２Ｓ）
−（−）−エフェドリンを（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−
２−（２−メトキシフェニル）酢酸に加えると、（−）
−２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸が
白色結晶性固形物として得られた（全収率３６．５
％）、21〔α〕D ＝−１５８．９°（ｃ＝１，ＥｔＯ
Ｈ）；光学純度９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−
ＴＦＡＥを用いたＮＭＲ分析による〕。
−（−）−エフェドリンを（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−
２−（２−メトキシフェニル）酢酸に加えると、（−）
−２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸が
白色結晶性固形物として得られた（全収率３６．５
％）、21〔α〕D ＝−１５８．９°（ｃ＝１，ＥｔＯ
Ｈ）；光学純度９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−
ＴＦＡＥを用いたＮＭＲ分析による〕。
【００７９】（４）分離された（Ｒ，Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸の（Ｒ）および
（Ｓ）鏡像異性体は、ＷｅｓｔｍａｎによりＡｒｋｉｖ
ｆｕｒＫｅｍｉ、１９５８，１２（１７）、１６１に
記載されている方法と本質的に同じ方法を用いて得られ
るであろう。
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸の（Ｒ）および
（Ｓ）鏡像異性体は、ＷｅｓｔｍａｎによりＡｒｋｉｖ
ｆｕｒＫｅｍｉ、１９５８，１２（１７）、１６１に
記載されている方法と本質的に同じ方法を用いて得られ
るであろう。
【００８０】（５）分離された（Ｒ，Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メチルフェニル）酢酸の（Ｒ）および
（Ｓ）鏡像異性体は前記ノート（３）に記載されている
方法と類似の分割法により得ることができ、以下の性質
を持っていた：（＋）−型：ｍ．ｐ．６９−７０℃；22
〔α〕D ＋１４５°（ｃ＝１、酢酸エチル）；光学純度
９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−ＴＦＡＥを用い
たＮＭＲ分析による〕；（−）−型；ｍ．ｐ．６６−６
８℃；22〔α〕D −１３９°（ｃ＝１、酢酸エチル）；
光学純度９８．３％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−ＴＦＡ
Ｅを用いたＮＭＲ分析による〕。
シ−２−（２−メチルフェニル）酢酸の（Ｒ）および
（Ｓ）鏡像異性体は前記ノート（３）に記載されている
方法と類似の分割法により得ることができ、以下の性質
を持っていた：（＋）−型：ｍ．ｐ．６９−７０℃；22
〔α〕D ＋１４５°（ｃ＝１、酢酸エチル）；光学純度
９９．５％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−ＴＦＡＥを用い
たＮＭＲ分析による〕；（−）−型；ｍ．ｐ．６６−６
８℃；22〔α〕D −１３９°（ｃ＝１、酢酸エチル）；
光学純度９８．３％ｅ．ｅ．〔（Ｒ）−（−）−ＴＦＡ
Ｅを用いたＮＭＲ分析による〕。
【００８１】実施例７５ （２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−
メトキシフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニ
ル）ニトロメタン（２ｍＭ）のメタノール（５０ｍＬ）
溶液を約５℃に冷却したナトリウムメトキシド（２．０
５ｍＭ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液で処理した。混
合物は１０分間かき混ぜ、溶媒を蒸発させると（２，６
−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシ
フェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロ
メタン ナトリウム塩を潮解する固形残渣として、実質
的に定量的収率で得た。
メトキシフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニ
ル）ニトロメタン（２ｍＭ）のメタノール（５０ｍＬ）
溶液を約５℃に冷却したナトリウムメトキシド（２．０
５ｍＭ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液で処理した。混
合物は１０分間かき混ぜ、溶媒を蒸発させると（２，６
−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシ
フェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロ
メタン ナトリウム塩を潮解する固形残渣として、実質
的に定量的収率で得た。
【００８２】実施例７６ 以下の処方はヒトにおいての処置または予防の為の、前
記の実施例の一つに記載されているごとき化Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む代表的な医薬剤
形を例示している： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… １００ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… １８２．７５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… １２．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… ２．２５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… ５０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ２２３．７５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… ６．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… １５．０ ポリビニルピロリドン ……………………………… ２．２５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… １．０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ９３．２５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… ４．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… ０．７５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物 ……………………………………………… １０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム ………………………… １．５ 上記の処方は薬学の分野ではよく知られている常法によ
り得られるであろう。必要に応じ、錠剤（ａ）−（ｃ）
は都合よく常法により腸溶皮で被覆されているであろ
う、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を提
供する。
記の実施例の一つに記載されているごとき化Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む代表的な医薬剤
形を例示している： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… １００ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… １８２．７５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… １２．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… ２．２５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… ５０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ２２３．７５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… ６．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… １５．０ ポリビニルピロリドン ……………………………… ２．２５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物 ……………………………………………… １．０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ９３．２５ クロスカルメロース ナトリウム ………………… ４．０ トウモロコシ デンプン ペースト …………… ０．７５ （５％ ｗ／ｖ ペースト） ステアリン酸マグネシウム ………………………… １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物 ……………………………………………… １０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ。………………………………… ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム ………………………… １．５ 上記の処方は薬学の分野ではよく知られている常法によ
り得られるであろう。必要に応じ、錠剤（ａ）−（ｃ）
は都合よく常法により腸溶皮で被覆されているであろ
う、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を提
供する。
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンソニー・ローレン・クーパー イギリス国コーンウォール，ブード，ラ ウンセルズ，ハイアー・グリムスコット （番地なし) (72)発明者 ジェスロ・ロウレンス・ロングリッジ イギリス国マックレスフィールド，ヘン バリー，ヘンバリー・ライズ 15 (72)発明者 ジェフレイ・ジェームズ・モーリス イギリス国チェシャー，サンドバッチ, ホウィーロック，アーミットステード・ ロード 14 (72)発明者 ジョン・プレストン イギリス国チェシャー，ナッツフォー ド，アシュワース・パーク ５ (72)発明者 リンダ・スレイター イギリス国チェシャー，マッレスフィー ルド，デイルズフォード・クレセント 17 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中Ｒ0およびＲ1は独立して水素、（１−４Ｃ）アル
キル、（１−４Ｃ）アルコキコシ、シアノまたはトリフ
ルオロメチルであるか、または一緒になって（２−６
Ｃ）アルキレンを構成し、またはＲ1は隣接するベンゼ
ン環ＡのＲ2と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチ
レン、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニ
レン、トリメチレン、またはテトラメチレンを構成し；
およびベンゼン環Ａ上において、利用可能なＲ2，Ｒ3，
Ｒ4，Ｒ5およびＲ6の一つ、二つまたは三つは独立して
水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコ
キシから選択され、およびＲ2−Ｒ6の残りは水素であ
る；または利用可能なＲ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6の
隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒に）更なるベ
ンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意にハロゲ
ノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキ
シ置換基を持ち、Ｒ2−Ｒ6の他の一つは水素、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４
Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、
およびＲ2−Ｒ6の残りは水素である）を持つ化合物（４
−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニト
ロメタンのフェニルアセチル誘導体またはその薬学的に
受容可能な塩。 - 【請求項２】 Ｒ0およびＲ1が水素、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、シアノ、またはトリフルオロメチ
ルから選択され、またはＲ0およびＲ1が一緒になってエ
チレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、またはペンタメチレンを構成し、または
Ｒ1は隣接するベンゼン環Ａ上のＲ2と一緒にメチレン、
エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、メチレン
オキシメチレン、ビニレン、トリメチレン、またはテト
ラメチレンを構成し；およびベンゼン環Ａ上において、
利用可能なＲ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6の一つ、二つ
または三つは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキ
シ、およびエトキシから選択され、およびＲ2−Ｒ6の残
りは水素である；または利用可能なＲ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5
およびＲ6の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒
に）更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任
意にフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシ置換基を
持ち、Ｒ2−Ｒ6の他の一つは水素、フルオロ、クロロ、
ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メ
トキシ、およびエトキシであり、およびＲ2−Ｒ6の残り
は水素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ0およびＲ1が以下の組合せ（ａ）−
（ｆ）の一つである請求項１または２記載の化合物： （ａ）Ｒ0およびＲ1が両方とも水素である；（ｂ）Ｒ0
が水素でありおよびＲ1がメチルである；（ｃ）Ｒ0が水
素でありおよびＲ1がエチルである；（ｄ）Ｒ0が水素ま
たはメチルであり、およびＲ1はシアノである；（ｅ）
Ｒ0が水素またはトリフルオロメチルであり、およびＲ1
はメトキシまたはエトキシである；または（ｆ）Ｒ0お
よびＲ1が一緒になってエチレンを構成する。 - 【請求項４】 式Ｉａ： 【化２】 （式中Ｑはメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチ
レンオキシ、ビニレンまたはトリメチレンであり、およ
びベンゼン環Ａ上の置換基Ｒ3−Ｒ6は請求項１または２
で定義した意味のいずれかを持っている）の二−または
三−環式アミドまたはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項５】 式ＩＩ： 【化３】 （式中ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチル
およびシアノから選択され、またはＲａおよびＲｂの一
つが水素またはトリフルオロメチルであり、他方はメト
キシ、エトキシまたはイソプロポキシである；およびベ
ンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフェニル、２−
（１−４Ｃ）アルキルフェニル、２−（１−４Ｃ）アル
コキシフェニル、４−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル
および２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）アルキル〕フェ
ニルから選択される）の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩。 - 【請求項６】 式ＩＩａ： 【化４】 （式中Ａｃｙ１は： フェニルアセチル、（２，４，６，−トリメチルフェニ
ル）アセチル、（２−メチルフェニル）アセチル、（２
−フルオロフェニル）アセチル、（２−クロロフェニ
ル）アセチル、（２−メトキシフェニル）アセチル、１
−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボ
ニル、１−（フェニル）−１−シクロプロパンカルボニ
ル、（４−エトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−
２−（フェニル）プロピオニル、（４−メトキシフェニ
ル）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−ベンゾシクロブタンカルボ
ニル、（２−ブロモフェニル）アセチル、（２−ニトロ
フェニル）アセチル、２−（４−クロロフェニル）−２
−メチルプロピオニル、（４−メトキシ−３−メチルフ
ェニル）アセチル、（３−フルオロフェニル）アセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−フルオロフ
ェニル）アセチル、（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）アセチル、（３，４−ジフルオロフェニル）アセチ
ル、（２，６−ジクロロフェニル）アセチル、（４−ト
リフルオロメチルフェニル）アセチル、（４−クロロフ
ェニル）アセチル、（３−メチルフェニル）アセチル、
（３−メトキシフェニル）アセチル、１−フェニルシク
ロペンタンカルボニル、１−（４−メトキシフェニル）
−シクロプロパンカルボニル、（２−ナフチル）アセチ
ル、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−シクロ
ブタンカルボニル、（１−ナフチル）アセチル、（２−
メチル−６−ニトロフェニル）アセチル、（４−フルオ
ロフェニル）アセチル、（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル、（２，４−ジクロロフェニル）アセチル、
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ニル、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキ
シ−２−フェニルプロピオニル、（Ｓ）−３，３，３−
トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオニ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−メチルフェ
ニル）アセチル、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル
アセチル、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフトイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニ
ルアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル
アセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−
２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロ
フェニル）−２−イソプロポキシアセチル、３−インデ
ニルカルボニル、（Ｒ，Ｓ）−１−インダニルカルボニ
ル、（Ｒ，Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）２−メトキシアセチル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシアセチル、
（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル、（１−イソ
クロマニル）カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−２−シアノ−２
−（フェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル、（Ｒ，
Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メト
キシアセチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピオニル、
（Ｒ）−２−フェニルプロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２−
（２−メチルフェニル）プロピオニル、（Ｒ，Ｓ）−２
−フェニルブチリル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−２−
（フェニル）アセチルおよび（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ
−２−（２−メチルフェニル）アセチルから選択され
る）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項７】 式中Ａｃｙ１が： （Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）ア
セチル、（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシ−２−（２−フルオ
ロフェニル）アセチル、２−（２，３−ジメチルフェニ
ル）アセチル、２−（２，６−ジメチルフェニル）アセ
チル、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）プロピオニル、（Ｓ）−２−メトキシ−２−（２−
メチルフェニル）アセチル、２−（４−メチルフェニ
ル）アセチル、２−（２−フルオロフェニル）プロピオ
ニル、２−（２，４−ジメチルフェニル）アセチル、
（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トイル、（Ｒ）−２−メトキシ−２−（２−メトキシフ
ェニル）アセチル、および（Ｓ）−２−メトキシ−２−
（２−メトキシフェニル）アセチルから選択される式Ｉ
Ｉａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項８】 （２，６−ジメチル−４−〔２−（２，
４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド〕フェニル
スルホニル）ニトロメタン、（２，６−ジメチル−４−
〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニル
スルホニル）ニトロメタン、（Ｓ）−（２，６−ジメチ
ル−４−〔３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−
２−フェニルプロピオンアミド〕フェニルスルホニル）
ニトロメタン、（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−
〔２−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセトア
ミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、（Ｓ）−
（２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−フェニ
ルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、
（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−〔１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフトイルアミノ〕フェニルス
ルホニル）ニトロメタン、（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメ
チル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニ
ルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、
（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−〔２−エトキシ
−２−フェニルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニ
トロメタン、（＋）−（２，６−ジメチル−４−〔２−
メトキシ−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕
フェニルスルホニル）ニトロメタン、（−）−（２，６
−ジメチル−４−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフトイルアミノ〕フェニルスルホニル）ニトロメタ
ンおよび（−）−（２，６−ジメチル−４−〔２−メト
キシ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド〕フ
ェニルスルホニル）ニトロメタンから選択される式Ｉの
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項９】 アルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウム、もしくはアルミニウム塩、または生理学的に
受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩である請求
項１−８の任意の一項に記載の薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項１０】 請求項１−９の任意の一項に記載され
た式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩と共に薬学的に受容可能な希釈
剤または担体を含む、酵素アルドースリダクターゼ阻害
用医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載された式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩の製造方法であって、 （ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホ
ニル）ニトロメタンを式ＩＩＩ： 【化５】 のカルボン酸またはそれらから誘導された反応性アシル
化剤との反応によってアシル化し； （ｂ）式ＩＶ： 【化６】 のチオエーテルを酸化し；または （ｃ）式ＶＩＩＩ： 【化７】 の４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼンス
ルフィン酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属（１−６
Ｃ）アルコキシドの存在下ニトロメタンおよびヨウ素と
反応させ； 式中Ｒ0、Ｒ1およびベンゼン環Ａおよびベンゼン環Ａ上
の置換基は請求項１、２または３で定義された意味を持
ち； これ以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、式
Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを持つ適当
な塩基と反応させ；および式Ｉの化合物が不整中心を含
む場合、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を、式ＩＩ
Ｉ、ＩＶまたはＶＩＩの適当な光学活性出発物質で実施
するかまたはラセミ形の式Ｉを分割する、ことを特徴と
する製造方法。
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