CZ280642B6 - Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ280642B6
CZ280642B6 CS912327A CS232791A CZ280642B6 CZ 280642 B6 CZ280642 B6 CZ 280642B6 CS 912327 A CS912327 A CS 912327A CS 232791 A CS232791 A CS 232791A CZ 280642 B6 CZ280642 B6 CZ 280642B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetyl
group
methoxy
nitromethane
hydrogen
Prior art date
Application number
CS912327A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Jethro Lawrence Longridge
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ280642(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CS232791A3 publication Critical patent/CS232791A3/cs
Publication of CZ280642B6 publication Critical patent/CZ280642B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká nových fenylacetylových derivátů /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl-nitromethanu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou inhibitory enzymu aldóza-reduktáza a které jsou použitelné například při léčení některých periferních účinků cukrovky nebo galaktosemie. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujcích uvedené nové fenylacetylové deriváty a způsobu přípravy těchto derivátů.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylacetamidových derivátů, které jsou inhibitory enzymu aldoza-reduktázy a které jsou například použitelné při léčení některých periferních účinků cukrovky nebo galaktosemie. Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení uvedených periferních účinků za použití uvedených acetamidových derivátů a farmaceutických kompozic, které tyto acetamidové deriváty obsahují. Kromě toho se vynález týká také způsobů přípravy uvedených nových acetamidových derivátů a léčiv, které tyto deriváty obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Enzym aldóza-reduktáza je zodpovědný za katalytickou konverzi aldóz, jako například glukózy a galaktózy, na odpovídající alditoly, například na sorbitol a galaktitol, v teplokrevných živočiších, například v rámci metabolismu člověka. Uvedené alditoly jen velmi málo pronikají buněčnými membránami a jakmile se jednou vytvoří, zpravidla se odstraňují pouze dalším metabolismem. Následkem toho mají alditoly sklon hromadit se uvnitř buněk, což má za následek zvýšení vnirřního osmotického tlaku buněk, což může zase způsobit likvidaci nebo zhoršení funkce uvedených buněk. Kromě toho zvýšená hladina alditolů může mít za následek abnormální hladinu jejich metabolitů, které samotné mohou poškodit nebo zhoršit uvedenou funkci buněk. Enzym aldóza-reduktáza má relativně nízkou afinitu k substrátu a je obecně účinná pouze v přítomnosti relativně vysokých koncentrací aldóz. Takové vysoké koncentrace aldózy jsou přítomné při klinických stavech cukrovky /nadbytečné množství glukózy/ a galaktosemie /nadbytečné množství galaktózy/. V důsledku toho jsou inhibitory aldóza-reduktázy použitelné při omezení nebo při prevenci uvedených periferních účinků cukrovky nebo galaktosemie, které mohou být částečně důsledkem hromadění sorbitolu nebo galaktitolu ve tkáních, například ve tkáních očí, nervů a ledvin. Uvedené periferní účinky zahrnují například skvrnový edém, šedý zákal čočky oční, retinopatie /onemocnění sítnice z oběhových poruch/, neuropatii a zhoršené neutrální stavy.
I když byla objevena a klinicky vyzkoušena celá řada inhibitorů enzymu aldóza-reduktáza, stále existuje poptávka po dalších alternativních inhibitorech. V evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod číslem 304, 190, je popsána řada /fenylsulfonyl/nitromethanových derivátů, použitelných jako inhibitory enzymu aldóza-reduktáza. Nyní byla nově nalezena specifická skupina nových fenylacetamidových derivátů, které jsou potentními inhibitory aldóza-reduktázy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu obecného vzorce I
-1CZ 280642 B6
( I) kde
R° a R1 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo dohromady tvoři alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 společné s R2 přilehlého benzenového kruhu A tvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, methylenoxymethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, a na benzenovém kruhu A jeden, dva nebo tři z dostupných R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí2 6 ku, přičemž zbytek z R až R znamená atom vodíku, nebo přilehlý pár z dostupných R2, R3, R4, R5 a R6 tvoří /společně s přilehlými atomy uhlíku/ další benzenový kruh, který může sám případně nést substituent tvořený atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
6 jiný z R až R znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou > 2 fi skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbytek z R až R znamená atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Je samozřejmé, že podle charakteru jednotlivých substituentů /například podle charakteru R° a R1/ mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jedno nebo několik chirálních center a mohou existovat a být izolovány v jedné nebo více racemických a enantiomerních formách. Je tedy samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou z těchto forem, které mají využitelnou účinnost ve funkci inhibitoru enzymu aldóza-reduktáza, přičemž je dobře známo, jak připravit takové individuální enantiomery /například syntézou z chirálních meziproduktů nebo štěpením racemických forem, například chromatografíčky na sloupci nebo vrstvě chirálního nosiče/ a jak vyhodnotit jejich účinnost jakožto inhibitorů enzymu aldóza-reduktáza /například dále popsanými testy/.
Generický výraz alkylová skupina zde zahrnuje všechny isomerní možnosti, což znamená, že tento výraz zahrnuje alkylové
-2CZ 280642 B6 skupiny s přímým i rozvětveným uhlíkovým řetězcem. Nicméně individuální názvy skupin, jako například propylová skupina se týkají pouze takto specifikované skupiny, v daném konkrétním případě tedy propylové skupiny s přímým uhlíkovým řetězcem. V případě, že se bude jednat o rozvětvené konkrétní skupiny, bude to v každém konkrétním případě vyznačeno odpovídajícím názvem.
* Π Ί
Znamena-li R nebo R alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, potom konkrétními skupinami uvedených obecných substituentů jsou například methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo isopropoxylová skupina, přičemž zejména požadovanou skupinou je methoxylová skupina.
Konkrétní požadované kombinace obecných substituentů R° a R1 jsou například:
a/ R° = R1 = atom vodíku;
b/ R° = atom vodíku a R1 = methylová skupina;
c/ R° = atom vodíku a R3 = ethylová skupina;
d/ R° = atom vodíku nebo methylová skupina a R1 = kyano-skupina;
e/ R° = atom vodíku nebo trifluormethylová supina a R1 = methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina a f/ R° a R1 dohromady = ethylenová skupina.
Tvoří-li R° a R1 dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, potom je takovou skupinou zejména ethylenová skupina, 1,1-dimethylethylenová skupiny, trimethylenová skupina nebo pentamethylenová skupina.
Obzvláště vhodnými významy výše uvedených generických substituentů na benzenovém kruhu jsou:
pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová skupina, ethylová skupiny, propylová skupina, isopropylová skupina a isobutylová skupina;
pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
pro alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxylová skupina a ethoxylová skupina.
Vhodným významem pro případný substituent, který může být přítomen na druhém benzenovém kruhu v případě, že pár obecných substituentů z R2 až R6 vytvýřá uvedený druhý benzenový kruh, je například atom fluoru, atom chloru, methylová skupina nebo methoxylová skupina.
Specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří bi- nebo tricyklické amidy obecného vzorce Ia
( Ia)
-3CZ 280642 B6 ve kterém Q znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, vinylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu a obecné substituenty R3 až R6 na benzenovém kruhu A mají výše uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém Ra a Rb nezávisle znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo kyano-skupinu, nebo jeden z Ra a Rb znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a druhý znamená methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo isopropoxylovou skupinu a benzenový kruh B je zvolen ze skupiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2-halogenfenylovou skupinu /zejména 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu/, 2-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku /zejména 2-methylfenylovou skupinu/, 2-alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku /zejména 2-methoxyfenylovou skupinu/, 4-alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku /zejména 4-methoxyfenylovou skupinu nebo 4-ethoxyfenylovou skupinu/ a 2,4,6-tri[alkyl]fenylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku /zejména 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další obzvláště zajímavou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ila
Obecný substituent Acyl je zvolen z množiny, zahrnující fenylacetylovou skupinu, /2,4,6-trimethylfenyl/acetylovou skupinu, /2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-chlorfenyl/acetylovou skupinu, /2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, l-/4-chlorfenyl/-l-cyklopropankarbonylovou skupinu, l-/fenyl/-l-cyklopropankarbonylovou skupinu, /4-ethoxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /4
-4CZ 280642 B6
-methoxy/-fenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-benzocyklobutankarbonylovou skupinu, /2-bromfenyl/acetylovou skupinu, /2-nitrofenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-chlorfenyl/-2-methylpropionylovou skupinu, /4-methoxy-3-methylfenyl/acetylovou skupinu, /3-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-trifluormethylfenyl/acetylovou skupinu, /3,4-difluorfenyl/acetylovou skupinu, /2,6-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /4-trifluormethylfenyl/acetylovou skupinu, /4-chlorfenyl/acetylovou skupinu, /3-methylfenyl/acetylovou skupinu, /3-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, 1-fenylcyklopentankarbonylovou skupinu, 1-/4-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, 1-fenylcyklopentankarbonylovou skupinu, l-/4-methoxyfenyl/cyklopropankarbonylovou skupinu, /2-naftyl/acetylovou skupinu, /R,S/-l-/4-chlorfenyl/cyklobutankarbonylovou skupinu, /1-naftyl/acetylovou skupinu, /2-methyl-6-nitrofenyl/acetylovou skupinu, /4-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /3,4-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /2,4-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/4-isobutylfenyl/propionylovou skupinu, /R/-3,3,3,-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionylovou skupinu, /S/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /S/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2-chlorfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2-chlorfenyl/-2-isopropoxyacetylovou skupinu, 3-indenylkarbonylovou skupinu, /R,S/-1-indanylkarbonylovou skupinu, /R,S/-2-/3-fluor-2-methylfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenyl/acetylovou skupinu, /2,6-difluorfenyl/acetylovou skupinu, /1-isochromanyl/karbonylovou skupinu, /R,S/-2-kyano-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,3-difluorfenylovou skupinu, /S/-2-fenylpropionylovou skupinu, /R/—2-fenylpropionylovou skupinu, /R,S/-2-/2-methylfenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-fenylbutyrylovou skupinu, /R,S/-2-ethoxy-2-/fenyl/acetylovou skupinu a /R,S/-2-ethoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Ila, ve kterém je obecný substituent Acyl zvolen z množiny, zahrnující /R/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-ethoxy-2-/2~fluorfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2,3-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2,6-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenylpropionylovou skupinu, /S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2-fluorfenyl/propionylovou skupinu, 2-/2,4-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, /R/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu a /S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v dále zařazených příkladech a to i ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin. Obzvláště zajímavou skupinou sloučenin, uvedených v příkladech, je skupina sloučenin z příkladů 1 až 12, 19, 37 až 44, 47 až 48, 50 až 52, 60 až 68 a 71 až 74 a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zejména výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny z příkladů 2, 3, 37 až 40, 52, 58, 60, 71 a 73 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-5CZ 280642 B6
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují například soli, odvozené od alkalických kovů /například draselné nebo sodné soli/, od kovů alkalických zemin /například vápenaté nebo hořečnaté soli/, amonné soli a hlinité soli, jakož i soli s organickými bázemi, poskytujícími fyziologicky přijatelné kationty, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem a morfolinem.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být získány standardními postupy průmyslu organických sloučenin, které jsou již známé pro přípravu strukturně analogických sloučenin, například postupy , popsanými ve výše uvedené evropské patentové přihlášce. Tyto postupy rovněž spadají do rozsahu vynálezu a jsou ilustrovány v následující části popisu, kde R1, R°, benzenový kruh A a případné substituenty tohoto kruhu mají výše uvedený význam.
a/ /4-Amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan se acyluje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
( III) ve kterém R°, R1, R2, R3 , R4, R5 a R6 mají výše uvedené významy, nebo s reaktivním acylačním činidlem, odvozeným od této kyseliny, jakým je její halogenid, azid, anhydrid nebo smíšený anhydrid.
V případě, že se použije volná kyselina obecného vzorce III, potom se reakce provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jakým je například karbodiimid, zejména 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimid, případně společně s N-hydroxytriazolem, jakým je N-hydroxytriazol, tvořený 1-hydroxybenzotriazolem, a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v methylenchloridu nebo v dimethylformamidu, a při teplotě v teplotním rozmezí například od -20 do 35 °C, výhodně při teplotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí. V případě, že se jako kondenzační činidlo použije l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimid, potom se s výhodou použije ve formě hydrohalogenidové /například hydrochloridové/ soli a s výhodou v přítomnosti vhodné organické báze, například v přítomnosti triethylaminu.
Kyselina obecného vzorce III může být rovněž vhodně použita ve formě soli, odvozené od alkalického kovu, například ve formě lithné, sodné nebo draselné soli. V těchto případech se výhodně použije kondenzační činidlo, tvořené zejména karbodiimidem, případně společně s N-hydroxytriazolem. Jestliže se však v tomto případě použije jako kondenzační činidlo l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiímid, potom již není zapotřebí přidávat organickou bázi.
-6CZ 280642 B6
Obzvláště vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III je například halogenid uvedené kyseliny, například chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny /který může být získán například reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem nebo thionylbromidem/, smíšený anhydrid uvedené kyseliny s alkanovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku /jakou je například kyselina mravenčí/ nebo semialkylkarbonát, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku /který může být například připraven reakcí uvedené kyseliny s příslušným alkanoylhalogenidem, resp. s alkylchlormiátem, například s isobutylchlorformiátem, kde alkylová skupiny obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo azid uvedené kyseliny, který může být například získán reakcí uvedené kyseliny s difenylfosforylazidem a triethylaminem, nebo z odpovídajícího hydrazidu uvedené kyseliny reakcí s alkyldusitanem, jakým je například terč.butyldusitan nebo amyldusitan, v přítomnosti silné kyseliny.
V případě, že se při postupu a/ použije reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce III, potom je výhodně rovněž přítomna vhodná báze, jakou je uhličitan kovu, například uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý nebo uhličitan hořečnatý /výhodně uhličitan vápenatý/, nebo organická báze, jakou je triethylamin, N-methylmorfolin, 4-/dimethylamino/pyridin, a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je dioxan, N,N-dimethylformamid nebo methylenchlorid, při teplotě v teplotním rozmezí například od 0 do 40 °C, výhodně při tpelotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí. V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I v opticky aktivní formě, potom může být kyselina obecného vzorce III, nebo její reaktivní derivát, použita, resp. použit v jedné z enantiomerních forem.
Výchozí /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan může být připraven některou z obecných metod, popsaných ve výše uvedené evropské patentové přihlášce, nebo způsobem, popsaným v připojených příkladech. Výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou obecně dobře známými sloučeninami, které jsou v mnoha případech komerčně dostupné. Alternativně mohou být tyto kyseliny získány již známými postupy pro přípravu strukturně analogických karboxylových kyselin, jak je to například uvedeno v připojených příkladech.
b/ Thioether obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R°, R1, R2 , R3 , R4, R5 a R6 mají výše uvedené významy, se oxiduje.
Vhodná oxidační činidla pro tuto reakci zahrnují oxidační činidla, která jsou známá pro převedení thio-skupiny na sulfony-7CZ 280642 B6 lovou skupinu a která jsou kompatibilní s přítomností acylaminové skupiny a methylové skupiny, které jsou rovněž přítomné jako substituenty na benzenovém zbytku. Tak mohou být například použity peroxid vodíku, organická peroxokyselina /například kyselina perbenzoová/, nebo octan olovičitý. Alternativně může být použit jodistan alkalického kovu /jako například metajodistan sodný/, peroxodvojsíran /například peroxodvojsíran draselný/ nebo manganistan /například manganistan draselný/ anebo plynný kyslík v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je například platina. Uvedená oxidace se s výhodou provádí ve vhodném konvenčním rozpouštědle nebo ředidle, obvykle používaném při takové oxidaci, jakým je například kyselina octová nebo kyselina propionová, při teplotě například 0 až 80 “C.
V některých případech může být vytvořen jako izolovatelný meziprodukt odpovídající sulfoxidový derivát thioetheru obecného vzorce IV. Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje oxidaci takového sulfoxidového meziproduktu na sulfon obecného vzorce I, například reakcí s manganistanem alkalického kovu /například s manganistanem draselným/ ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě 20 až 80 °C.
Výchozí thioethery obecného vzorce IV mohou být získány konvenčními postupy, známými v organické chemii, například z draselné nebo sodné soli odpovídajícího thiofenolu obecného vzorce V
R5 V 6 R Z R° ch3 ň \
R4—(ζΑ y CO.NH--ς 2--SH (V)
R3 \ 2 Rz R1 '“Λ ch3
ve kterém R°, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 maj í výše uvedené významy,
konverzí na odpovídající kyselinu thiooctovou obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R°, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedené významy /nebo na její alkylester, ve kterém alkylová skupiny obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například na její methylester nebo ethylester/, reakcí s kyselinou chlor- nebo bromoctovou /nebo s jejím alkylesterem, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/ v přítomnosti vhodné báze. Kyselina obecného vzorce VI /nebo její alkylester, ve kterém alkylová skupiny obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/ se potom uvede v reakci s alkylnitrátem, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, a s alkyl/-8CZ 280642 B6 alkalickým kovem/, například s propylnitrátem a butyllithiem /alkylová skupina v alkyl/alkalickém kovu/ obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku/ za vzniku soli alkalického kovu odpovídající kyseliny 2-nitrooctové obecného vzorce VII
R5 R6 R° ch3 NO,
4· --CO.NH--Z \--- 1 —sch-co2h (VII)
/- =< i’
R3 Rz ch3
ve kterém R°, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedené významy, /nebo jejího alkylesteru, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/. Kyseliny obecného vzorce VII jsou nestabilní a snadno dekarboxyluji a převedení na kyselinu soli alkalického kovu kyseliny obecného vzorce VII umožňuje izolaci thioetheru obecného vzorce IV. Ester kyseliny obecného vzorce VII může být hydrolyzován, například vodnou bází, na kyselinu obecného vzorce VII a potom okyselen za vzniku thioetheru obecného vzorce IV.
Thiofenoly obecného vzorce V mohou být vhodně získány N-acylací 4-amino-2,6-dimethylbenzenthiolu za použití postupu, který je analogický s postupem, uvedeným při procesu a/. Samotný 4-amino-2,6-dimethylbenzenthiol může být získán například reakcí 3,5-dimethylanilinu s thiodikyanem /připraveným in šitu z rhodanidu olovnatého a bromu v methylacetátu/ nebo s rhodanidem měďnatým za vzniku 4-amino-2,6-dimethylfenylisothiokyanátu, který se potom redukuje, například natriumborohydridem v ethanolu, za vzniku požadovaného thiolu.
c/ Reakce soli alkalického kovu kyseliny 4-N-acylamino-2,6-dimethylbenzensulfinové obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R°, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedené významy, s nitromethanem a jodem v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, jakým je například terc.butoxid draselný nebo methoxid sodný.
Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného polárního rozpouštědla, jakým je například 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pyrimidinon /DMPU/ nebo N,N-dimethylformamid /které jsou výhodnými rozpouštědly/, nebo N-methyl-2-pyrrolidon, při teplotě například -30 až 20 ’C, výhodně při teplotě v blízkosti 0 °C. Uvedený nitromethan je obecně přítomen v přebytku.
-9CZ 280642 B6
Výchozí sůl alkalického kovu může být získána například z odpovídající kyseliny sulfinové obecného vzorce VIII reakcí s vhodným hydroxidem alkalického kovu nebo alkoxidem alkalického kovu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakým je například methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid sodný a ethoxid draselný. Samotná kyselina sulfinová může být získána reakcí 3,5-dimethylanilinu s příslušnou kyselinou fenyloctovou obecného vzorce III /nebo s jejím reaktivním derivátem, jakým je například chlorid, bromid nebo anhydrid/ za podmínek, které jsou analogické s podmínkami, použitými při výše uvedeném acylačním procesu a/, za vzniku odpovídajícího N-acyl-3,5-dimethylanilinu. Tato acylace se obecně provádí za použití přebytku acylačního činidla v přítomnosti báze, jakou je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například terč.butylmethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě například 10 až 40 °C, výhodně při teplotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí. Získaný N-acyl-3,5-dimethylanilin se potom chlorsulfonuje reakcí s kyselinou chlorsulfonovou za vzniku /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenyl/sulfonylchloridu, který se potom redukuje, například vhodným siřičitanem /jakým je například siřičitan sodný/ v přítomnosti vhodného pufru /jakým je například hydrogenuhličitan sodný/ při teplotě například 60 až 90 °C za vzniku kyseliny /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenyl/sulfinové.
Alternativně může být uvedený sulfonylchlorid získán například z odpovídajícího 4-N-acylamino-2,6-dimethylfenylisothiokyanátu reakcí s chlorem ve vodě za použití podmínek, které jsou analogické s podmínkami, popsanými Johnsonem a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 2548. Samotný isothiokyanát může být získán například reakcí příslušného 3,5-dimethyl-N-acylanilinu s thiodikyanem /připraveným in sítu z rhodanidu olovnatého a bromu v methylacetátu/ nebo s rhodanidem méďnatým v methylacetátu, nebo ethylacetátu.
V případě, že je žádoucí získat farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, potom se sloučenina obecného vzorce I uvede v reakci s příslušnou bází, mající fyziologicky přijatelný kationt.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být formulovány v různých konvenčních galenických formách. Tyto farmaceutické kompozice mohou mít formu, vhodnou pro perorální podání /například formu tablet, pastilek, měkkých nebo tvrdých kapslí, vodných nebo olejových suspenzí, emulzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, sirupů nebo elixírů/, pro topické podání /například formou krémů, mastí, gelů nebo vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí/, nebo pro parenterální podání /například formu sterilních vodných nebo olejových roztoků pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo intravaskulární aplikaci/, anebo pro rektální aplikaci /čípky/.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být získány obvyklými postupy za použití konvenčních farmaceutických pomoc-10CZ 280642 B6 ných látek. Farmaceutické kompozice, určené pro perorální podání, mohou například obsahovat alespoň jedno barvicí, sladící, aromatizující a/nebo konzervační činidlo a mohou mít formu tvrdých želatinových kapslí /tobolek/, ve kterých je účinná látka smíšena s inertním pevným ředidlem, například s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem. Farmaceutická kompozice pro perorální podání mohou mít rovněž formu měkkých želatinových tobolek, ve kterých je účinná látka smíšena s vodou nebo olejem, jakým je například arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej .
Vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro použití v tabletových formulacích zahrnují například inertní ředidla, jako například laktózu, uhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý, granulační a dezintegrační činidla, jako například kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou, pojivá, jako například želatinu nebo škrob, maziva, jako například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo talek, konzervační činidla, jako například ethylnebo propyl-p-hydroxybenzoát, a antioxidační přísady, jako například kyselinu askorbovou. Uvedené tabletové formulace mohou být neovrstvené nebo ovrstvené bud za účelem modifikace jejich dezintegrace a následné absorpce účinné látky zažívacím traktem, nebo za účelem zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, přičemž v obou těchto případech se k ovrstvení tablet používají konvenční techniky a konvenční zapouzdřovací činidla.
Vodné suspenze budou obecně obsahovat účinnou látku ve formě jemného prášku s alespoň jedním suspendačním činidlem, jakým je například natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a arabská guma, dispergačním nebo smáčecím činidlem, jakým je například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami /například polyoxyethylenstearát/, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexytolu, například polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze budou rovněž typicky obsahovat alespoň jedno konzervační činidlo /jako například ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát/, antioxidační činidlo /například kyselinu askorbovou/, barvicí činidlo, aromatizující činidlo a/nebo sladící činidlo /například sacharózu, sacharín nebo aspartam/.
Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním účinné látky v rostlinném oleji /například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji/ nebo v minerálním oleji /například v kapalném parafínu/. Olejové suspenze mohou rovněž obsahovat zahušťovadla, jakými jsou například včelí vosk, pevný parafín nebo cetylalkohol. Za účelem získání chutných perorálních formulací mohou být přidána sladidla, která již byla specifikována v předcházejícím textu, a aromatizující přísady. Tyto kompozice mohou být konzervovány přídavkem antioxidační přísady, jakou je například kyselina askorbová.
-11CZ 280642 B6
Dispergovatelné prášky a granule, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obecné obsahují účinnou látku společně s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a s alespoň jedním konzervačním činidlem. Vhodné příklady dispergačních nebo suspendačních nebo smáčecích činidel již byly uvedeny v předcházejícím textu. Rovněž mohou být přítomné další pomocné látky, jako například sladidla, aromatizační činidla a barvicí činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být rovněž ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být tvořena rostlinným olejem, například olivovým olejem nebo arašídovým olejem, nebo minerálním olejem, jakým je například tekutý parafín, nebo libovolnou směsí uvedených olejů.
Vhodnými emulgačními činidly mohou například být přírodně se vyskytující gumy, jako například arabská guma nebo tragantová guma, přírodně se vyskytující fosfatidy, jako například sója, lecitin nebo estery, nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a hexitolanhydridů /například sorbitanmonooleát/ a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladící, aromatizační a konzervační činidla.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladícími činidly, jakými jsou například glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartan nebo sacharóza, a mohou rovněž obsahovat tišící, konzervační, aromatizační a/nebo barvicí činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být rovněž ve formě sterilních injikovatelných vodných nebo olejových suspenzí, které mohou být formulovány známými postupy za použití alespoň jednoho dispergačního nebo smáčecího činidla nebo suspendačního činidla, která již byla uvedena v předcházejícím textu. Sterilní injikovatelný přípravek může být rovněž tvořen sterilním injikovatelným roztokem nebo suspenzí v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok v 1,3-butandiolu.
Čipkové formulace mohou být připraveny smíšením účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je při obyčejné teplotě tuhý a který se stává kapalným při zavedení do rekta, kdy uvolňuje účinnou látku. Vhodné excipienty zahrnují například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Topické formulace, jakými jsou například krémy, masti, želé a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, mohou obecně být připraveny formulováním účinné látky s konvenčním topickým vehikulem nebo ředidlem za použití známých koncepčních technik. Topické formulace pro podání do očí budou obecně ve formě masti, želé nebo sterilního roztoku, pufrovaného na oftalmicky přijatelné pH, například na pH v rozmezí 7,0 až 7,6.
Množství účinné látky, které je sloučené s alespoň jedním excipientem a tvoří tak jednotkovou dávkovači formu, bude záviset na léčeném pacientovi a na způsobu aplikace účinné látky. Tak například formulace, určená pro perorální podání lidem, bude obecně obsahovat například 0,5 až 1 000 mg účinné látky, sloučené s pří-12CZ 280642 B6 slušným a vhodným množstvím pomocných látek, které se může měnit od asi 5 do asi 98 procent, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Jednotkové dávkovači formy budou obecně obsahovat asi 1 mg až asi 500 mg účinné látky.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibují sloučeniny podle vynálezu enzym aldóza-reduktázu a jsou tedy použitelné při léčení těch onemocnění a stavů, které jsou způsobeny nadměrným množstvím produktů /například sorbitolu/, vytvořených v těle procesy, katalyzovanými právě uvedeným enzymem aldóza-reduktázou.
Schopnosti inhibovat enzym aldóza-reduktáza mohou být in vivo demonstrovány následujícím standardním laboratorním testem:
Krysám se indukuje cukrovka /což se projevuje prokázanou akutní glykosurií /dávkováním streptozotocinu. Pokusným zvířatům se potom denně podává rezultující testovaná sloučenina po dobu jednoho, dvou nebo pěti dnů. Dvě až šest hodin po poslední dávce se pokusná zvířata utratí, načež se jim odejmou oční čočky a/nebo ischiatické nervy. Po standardním zpracování se v každé tkáni stanoví plynovou chromatografií reziduální hladina sorbitolu po konverzi na polytrimethylsilylové deriváty. Inhibice enzymu aldózareduktáza in vivo může být potom vyhodnocena srovnáním reziduálních hladin sorbitolu ve tkáních diabetických krys, kterým byla podávána testovaná sloučenina s reziduálními hladinami sorbitolu ve tkání diabetických krys, kterým nebyla podávána testovaná sloučenina, a s reziduálními hladinami sorbitolu ve tkáních normálních nediabetických krys, kterým nebyla podávána testovaná sloučenina.
Při jedné variantě výše uvedeného testu se diabetickým krysám podává fixní denní perorální dávka po dobu pěti dnů a potom se krysy utratí šest hodin po poslední dávce, načež se vyhodnotí snížení hladiny sorbitolu v ischiatickém nervu ve srovnání se skupinou kontrolních pokusných zvířat.
Schopnost inhibovat enzym aldóza-reduktáza může být rovněž demonstrována in vitro. Při takové standardní testovací metodě se částečně vyčištěná aldóza-reduktáza izoluje známým způsobem z bovinních očních čoček. Inhibice /vyjádřená v procentech/ schopnosti tohoto enzymu in vitro katalyzovat redukci aldóz na polyfunkční alkoholy a zejména redukci glukózy na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou, může být stanovena za použití standardních spektrometrických metod.
Obecně většina sloučenin podle vynálezu způsobuje výrazné snížení hladiny sorbitolu v ischiatickém nervu při dávce 5 mg/kg nebo při dávce ještě nižší při jednom z výše uvedených testů in vivo a vykazuje IC^q při výše uvedeném testu in vitro asi 10 M až 10-7M. Pro ilustraci lze uvést, že sloučenina z příkladu 1 způsobuje 83% snížení hladiny sorbitolu v ischiatickém nervu po 5 denních orálních dávkách 3 mg/kg a má inhibiční koncentraci IC5Q 11,8 x 108M.
Sloučenina obecného vzorce I /nebo její farmaceuticky přijatelná sůl/ může být zpravidla podávána systemicky /obecně ústy/
-13CZ 280642 B6 teplokrevným živočichům za účelem vytvoření terapeutického nebo profylaktického faktoru, zprostředkujícího inhibici enzymu aldóza-reduktáza, například v denní dávce v rozmezí od 1 do 40 mg/kg. U člověka se předpokládá, že bude podávána celková denní dávka v rozmezí například od 15 do 800 mg, která může být v případě potřeby podána v několika dílčích dávkách. Nicméně přesné denní množství podávané sloučeniny se bude přirozeně měnit v závislosti například na věku a pohlaví pacienta a na závažnosti a stupni pokročilosti léčeného onemocnění.
Sloučenina obecného vzorce I /nebo její farmaceuticky přijatelná sůl/ může být rovněž podávána topicky, například přímou topickou aplikací do tkáně nebo orgánu, ve které, resp. ve kterém má být dosaženo inhibice uvedeného enzymu, například do oka. Přesné množství podávané sloučeniny bude nezbytně záviset na použitém typu formulace. Tak například, jestliže se podává roztok, potom bude obecně použita koncentrace účinné sloučeniny až 0,01 % hmotnosti. Obdobné, jestliže bude podávána mast, potom bude obecně použita koncentrace účinné sloučeniny až 2 % hmotnosti. Topické formulace sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávána do očí živočicha, například člověka nebo psa, vyžadující léčení a/nebo prevenci šedého zákalu oční čočky diabetického původu nebo retinopatie, a to konvenčním způsobem, například za použití kapátka nebo oční vaničky.
Sloučenina podle vynálezu může být výhodně podávána současně nebo přibližně ve stejnou dobu jako jedno nebo více činidel, o kterých je známo, že jsou účinné při léčení cukrovky nebo galaktosemie, a jejichž příklady jsou hypoglykemická činidla, jako tolbutamid, chlorpropamid nebo glybenclamid. V kompozici podle vynálezu může být jako dostatečná účinná látka obsaženo jedno nebo více z těchto činidel.
Jakkoliv se očekává, že sloučeniny podle být sloučeniny podle vynálezu rovněž žádoucí inhibovat enzym, známý jako vynálezu budou použity při léčení nebo profylaxi lidkých nebo zvířecích onemocnění a stavů, které jsou alespoň částečně způsobené zvýšenou hladinou sorbitolu ve tkáních, mohou použity všude tam, kde je aldóza-reduktáza, a to bud in vitro /například při výzkumném programu, prováděném za účelem nalezení nových terapeutických přípravků/ nebo in vivo /například u rostlin, kde je žádoucí modifikovat jejich vývoj ovlivněním metabolismu, zahrnujícího aldózy/.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a které vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nikterak neomezují. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
a/ se rozpouštědla odstraňují ve vakuové rotační odparce za použití vyhřívací lázně s teplotou 40 až 50 C;
b/ všechny operace se provádí při pokojové teplotě, což konkrétně činí 18 až 26 ’C;
c/ sloupcová a mžiková chromatografie se provádí na silikagelu /Měrek Art. 7736/ a středotlaká kapalinová chromatografie /MPLC/ se provádí na silikagelu /Měrek Art. 9385/, přičemž oba tyto produkty jsou komerčně dostupné u firmy E Měrek and Co., Darmstadt, Spolková republika Německo;
-14CZ 280642 B6 d/ všechny koncové produkty jsou charakterizovány elementární mikroanalýzou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií;
e/ výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavují vždy maximální výtěžky, dosažené při dokonalém a pečlivém izolačním procesu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K míchané suspenzi uhličitanu vápenatého /1,0 g, 10,0 mM/ a /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu /1,22 g,
5,0 mM/ v bezvodém tetrahydrofuranu /20 ml/ se přidá fenylacetylchlorid /1,16 g 7,5 mM/, Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, přičemž v průběhu této doby dochází k mírnému uvolňování oxidu uhličitého. Ke směsi se potom přidá ethanol /1,0 ml/ a směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny za účelem rozložení přebytečného fenylacetylchloridu. Potom se ke směsi přidá ethylacetát /100 ml/ a nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Filtrát se nejprve promyje vodou /50 ml/ obsahující 2M kyselinu chlorovodíkovou /2,0 ml/, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného /2 x 40 ml/, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Pevný produkt se promyje étherem a vysuší na vzduchu, načež se po rekrystalizaci z ethanolu získá /2,6-dimethyl-4-[fenylacetamido]fenylsulfonyl/nitromethan ve formě bílých krystalů.
Výtěžek produktu: 54 %; teplota tání: 158-159 °C.
Elementární analýza:
C17H18N2°5S
c/%/ H/%/ N/%/
nalezeno 56,7 5,0 7,7
vypočteno 56,4 5,0 8,0.
Výchozí aminoderivát může být získán následujícím způsobem:
1/ N-Acetyl-3,5-dimethylanilin /získaný jako pevný produkt, tající při 138 °C, acetylací 3,5-dimethylanilinu/ se uvede v reakci s přebytkem kyseliny chlorsulfonové při teplotě 60 eC za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v Organic Syntheses, Coll. sv. I., str. 85, za vzniku 4-acetamido-2,6-dimethylbenzensulfonylchloridu ve formě pevného produktu [chromatografie na tenké vrstvě: Rf = asi 0,27 /SiO2, ethylacetát/hexan 1:1 objemově/] ve výtěžku 90 %, který se použije bez sušení a určení fyzikálních vlastností.
2/ Výše uvedený sulfonylchlorid /10,95 g, 50 mmol/ se po částech přidá k intenzivně míchanému roztoku hydrogenuhličitanu sodného /8,4 g, 100 mmol/ a bezvodého siřičitanu sodného /12 g, 95 mmol/ ve vodě /50 ml/ při teplotě 70 až 80 °C. Teplota se udržuje na 70 až 80 C občasným zahříváním. Když je průběh adice úplný, směs se za míchání zahřívá na teplotu 70 až 80 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu
-15CZ 280642 B6 v průběhu 4 hodin, načež se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá kyselina 4-acetamido-2,6-dimethylbenzensulfonová ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: asi 80 %; chromatografie na tenké vrstvě: Rf = asi 0,02 /silika, ethylacetát/.
Tato kyselina se převede na její sodnou sůl přidáním roztoku methoxidu sodného /1 ekvivalent/ v methanolu a odpařením rezultujícího roztoku. Tato sodná sůl se použije bez čištění a stanovení fyzikálních vlastností.
3/ K míchanému roztoku methoxidu sodného /3,01 g, 55,8 mM/ v N,N-dimethylformamidu /250 ml/, chlazenému na ledové lázni na teplotu 0 °C, se přidá nitromethan /6,72 ml, 124 mM/, Když je přípravek ukončen, v míchání se pokračuje ještě po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se ke směsi přidá sodná sůl kyseliny 4-acetamido-2,6-dimethylbenzensulfinové /11,59 g, 56 mmol/ a dále ještě jod /7,2 g, 28,3 mmol/. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin, načež se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Za účelem částečného odbarvení reakční směsi se přidá koncentrovaný roztok siřičitanu sodného ve vodě a reakční směs se potom nalije do vody /asi 1 litr/ a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek se přečistí středotlakou kapalnou chromatografií /MPLC/ na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 1:10, který postupně roste až na 1:5. Získá se /4-acetamido-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan ve formě pevného produktu; teplota tání 179-180 ”C /po přečištění rozetřením s methanolem/;
výtěžek produktu: 21 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
/d6-DMSO, 200 MHz/ 2,08
2,54
6,42
7,51 10,26 elementární analýza:
C11H14N2°5S /3H,s/, /6H,s/, /2H,s/, /2H,s/, /lH,s/;
C/%/ H/%/ N/%/
vypočteno 46,15 4,9 9,8
nalezeno 46,2 5,0 9,7.
4/ /4-Acetamino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan/ 11,5 g, 40 nM/ se přidá v jediné dávce k vroucí směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové /22 ml/, vody /110 ml/ a ethanolu /45 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku až do okamžiku, kdy se vytvoří čirý roztok /asi 20 minut/ a potom ještě 10 minut. Horká reakční směs se potom nalije do přebytku ledově chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfo-16CZ 280642 B6 nyl/nitromethan ve formě pevného produktu. Teplota tání: 132 - 133 °C /po rekrystalizaci z ethanolu/;
výtěžek: 73 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
/dfi-DMSO, 200 MHz/ 2,39 /6H,s/,
6,19 /4H,s/,
6,36 /2H,s/;
elementární analýza:
C9H12N2°4S
c/%/ H/%/ N/%/
vypočteno 44,3 4,9 11,5
nalezeno 44,5 4,9 11,6.
Příklady 2 až 59
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vždy použije příslušný acylchlorid. Tímto způsobem se získají následující /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethany podle vynálezu:
Příklad N-acylová skupina Teplota tání /’C/ Rekrystalizační rozpouštědla Výtěžek /%/
2 /2,4,6-trimethylfenyl/acetyl 203-204 EtOH 72
3 /2-methylfenyl/acetyl 188-190 Et2O 89
4 /2-fluorfeny1/acetyl 183-184 Et2O 84
5 /2-chlorfenyl/acetyl 188-190 Et2O 80
6 /2-methoxyfeny1/acetyl 140-142 EtOH 28
7 1-/4-chlorfeny1/-1- -cyklopropankarbonyl 150-151 EtOH 68
8 l-/fenyl/-l-cyklopropankarbonyl 127-128 Et2O/hexan 69
9 /4-ethoxyfeny1/acetyl 124-126 Et20/hexan 78
10 /R,S/-2-/fenyl/propionyl 175-176 EtOH 71
11 /4-methoxyfeny1/acetyl 182-183 Et2O 99
12 /R,S/-benzocyklobutankarbonyl 193-194 EtOH 80
13 /2-bromfeny1/acetyl 188-190 EtOH 79
-17CZ 280642 B6
Tabulka - pokračování
14 /2-nitrofenyl/acetyl 218-220 Et2O 46
15 2-/4-chlorfeny1/-2-methylpropionyl 197-198 Et2O 75
16 /4-methoxy-3-methy1fenyl/acetyl 143-144 EtOH/hexan 69
17 /3-fluorfenyl/acetyl 139-141 Et2O 73
18 /R,S/-2-methoxy-2-/2-fluorfenyl/acetyl 154-155 toluen 35
19 /2-trifluormethylfenyl/acetyl 194-196 Et2O 79
20 /3,4-difluorfenyl/acetyl 180-182 Et2O 82
21 /2,6-dichlorfenyl/acetyl 210-212 Et2O 75
22 /4-trifluormethylfenyl/acetyl 182-183 Et2O 38
23 /4-chlorfenyl/acetyl 190-191 Et2O 96
24 /3-methylfenyl/acetyl 168-170 Et2O 63
25 /3-methoxyfenyl/acetyl 140-142 EtOH 28
26 1-fenylcyklopentankarbonyl 119-120 EtOH 35
27 l-/4-methoxyfenyl/cyklopropankarbonyl 178-179 EtOH 52
28 /2-naftyl/acetyl 174-175 Et20/hexan 53
29 /R,S/-l-/4-chlorfenyl/cyklobutankarbonyl 147-148 EtOH 36
30 /1-naftyl/acetyl 213-214 EtOH/Et2O 56
31 /2-methyl-6-nitrofe- nyl/acetyl 205-207 Et2O 75
32 /4-fluorfenyl/acetyl 161-162 Et2O/hexan 90
33 /3,4-dichlorfenyl/acetyl 199-200 EtOH 60
34 /2,4-dichlorfenyl/acetyl 190-192 EtOAc/hexan 69
35 /R,S/-2-/4-isobutylfenyl/propionyl 116-118 Et20/hexan 23
36 /R/-3,3,3-trifluor-2- -methoxy-2-fenylpropionyl 106-108 MeOH/H2O 60
-18CZ 280642 B6
Tabulka - pokračování
37 /S/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropiony1 110-112 MeOH/H2O 66
38 /R,S/-2-methoxy-2-/2- -methylfenyl/acetyl 176-177 EtOAc 87
39 /S/-2-methoxy-2-fenylacetyl 120-122 EtOAc 62
40 /R,S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoyl 120-122 EtOAc 62
41 /R/-2-methoxy-2- -fenylacetyl 140-141 EtOAc/Et2O 64
42 /R,S/-2-methoxy-2-fenylacetyl 169-170 EtOAc/hexan 73
43 /R,S/-2-/2-chlorfenyl/- -2-methoxyacetyl 171-173 toluen 76
44 /R,S/-2-/2-chlorfenyl/- -2-isopropoxyacetyl 180-181 MeOH 10
45 3-indenylkarbonyl 222-224 MeOH 4
46 /R,S/-l-indanylkarbonyl 181-183 EtOAc 9
47 /R,S/-2-/3-fluor-2-methylfenyl/-2-methoxyacetyl/ 174-176 Et2O 61
48 /R,S/-2-/2,6-difluor- fenyl/-2-methoxyacetyl 165-167 Et2O 27
49 /2,6-difluorfenyl/acetyl 195-197 Et2O 67
50 /l-isochromanyl/karbonyl 162-163 EtOAc/hexan 31
51 /R,S/-2-kyano-2-/fenyl/propionyl 120-121 toluen 25
52 /R,S/-2-methoxy-2-/2- -methoxyfenyl/acetyl 177-178 Et2O 87
53 /R,S/-2-/2,3-difluorfenyl/-2-methoxyacetyl 132-133 Et2O/hexan 60
54 /S/-2-fenylpropiony1 133-134 Et2O/hexan 62
55 /R/-2-fenylpropionyl 137-138 Et2O/hexan 53
56 /R,S/-2-/2-methylfenyl/propionyl 142-143 Et20/hexan 76
57 /R,S/-2-fenylbutyryl 140-141 Et20/hexan 49
-19CZ 280642 B6
Tabulka - pokračování
58 /R,S/-2-ethoxy-2- -fenylacetyl 135-136 Et2O 50
59 /R,S/-2-ethoxy-2-/2-methylfenyl/acetyl 172-173 Et2O 69
Poznámky:
1/ pro rozpouštědla byly použity následující zkratky:
Et2O = ether,
EtOH = ethanol,
EtOAc = ethylacetát,
MeOH = methanol,
H2O = voda;
2/ kde jsou jako rozpouštědla uvedeny ether nebo ether/hexan, tam bylo místo rekrystalizace použito uvedených rozpouštědel k vyloučení původně izolovaného reakčního produktu ve formě pevného produktu;
3/ +/ reakční produkt byl nejdříve čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného dichlormethanem .
Výchozí acylchloridy mohou být získány za použití konvenčního postupu z odpovídajících kyselin, které jsou velmi dobře známými sloučeninami a které jsou z větší části komerčně dostupné. Avšak kyseliny pro použití v příkladech 38, 43, 44, 47, 48, 52,
53, 58 a 59 byly získány obecným postupem, popsaným Reeve-m a kol. v Synthesis, 1971, str. 133, a zahrnujícím reakci příslušného benzaldehydu s bromoformem, hydroxidem draselným a přebytkem methanolu /s výjimkou příkladu 44, ve kterém je použit 2-propanol, a příkladů 58 a 59, ve kterých je použit ethanol/ při teplotě asi 0 až 5 °C. Kyselina pro použití v příkladu 40 se získá postupem, popsaným Dauben-em a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 1951, 1399. Kyselina pro použití v příkladu 46 byla získána postupem, popsaným v Synthesis, 1987, 845. Kyselina pro použití v příkladu 50 byla získána postupem, popsaným v Arch. Pharm., 1966, 299, 931, a kyselina pro použití v příkladu 51 byla získána postupem, popsaným v Arch. Pharm., 1972, 305, 54.
Příprava acylchloridů je ilustrována následující přípravou /R,S/-2-methoxy-2-/fenyl/acetylchloridu:
K míchanému roztoku kyseliny /R,S/-2-methoxy-2-/fenyl/octové /3,32 g, 20 mM/ v dichlormethanu /10 ml/ se přidá oxalylchlorid /2,2 ml, 25 mM/. Ke směsi se potom přidá bezvodý N,N-dimethylformamid /1 kapka/ za účelem katalyzování reakce a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odežene odpařením, přičemž se získá /R,S/-2-methoxy-2-/fenyl/acetylchlorid ve formě světležlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
-20CZ 280642 B6
Příklad 60
K roztoku /2,6-dimethyl/-4-[2-/2-methylfenyl/-acetamido]fenylthio/nitromethanu /A/ /0,5 g, 1,45 mmol/ v chloroformu /25 ml/ se při teplotě okolí přidá kyselina 3-chlorperbenzoová /55-60 %, 1,0 g, 2,9 nm/. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin, načež se nechá vychladnout. Sraženina kyseliny 3-chlorbenzoové se odstraní filtrací. Filtrát se promyje vodným roztokem metahydrogensiřičitanu sodného /2x50 ml/. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene odpařením. Získaný krémově zbarvený pevný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu s gradientem 0 až 20 % objemových. Získá se /2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan ve formě pevného krémově zbarveného produktu.
Výtěžek produktu: 55 %; teplota tání: 188-190 ’C /196-199 °C po rekrystalizaci z etheru/;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,29 /s,3H/,
2,55 /s,6H/,
3,31 /s,2H/,
6,44 /s,2H/, /200 MHz, dg-DMSO/
7,1-7,5/m,4H/,
7,52 /s,2H/,
10,5 /s,lH/.
Výchozá fenylthio-deriváty /A/ mohou být získány následujícím způsobem:
1/ K suspenzi 2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/-acetamido]fenylthiokyanátu /B/ /5,0 g, 16 mM/ v ethanolu /100 ml/, chlazené na lázni led-voda, se po částech přidá natriumborohydrid /2,5 g, 66 mM/. Po dvou hodinách se k čirému žlutému roztoku přidá voda /200 ml/. Reakční směs se potom okyselí na pH 4 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá 2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]benzenthiol ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek produktu: 4,89 gramu.
Tento produkt se použije bez stanovení jeho charakteristik.
2/ Výše uvedený thiol /4,89 g, 17,16 mM/ se přidá k míchanému roztoku hydroxidu sodného /1,4 g, 35 mM/ ve vodě /50 ml/ pod kyslíkem. Po 10 minutách se po kapkách přidá nitromethan /0,93 ml, 17,2 mmol/. Směs se potom chladí za použití ledové lázně a po 10 minutách se ke směsi přidá roztok ferrikyanidu draselného /5,7 g, 17,3 mM/ ve vodě /30 ml/. Přídavek ferrikyanidu se provádí po částech. Směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Potom se přidá další podíl nitromethanu /0,31 ml,
5,7 mM/, přičemž po 10 minutách se zase přidá roztok ferrikyanidu draselného /1,9 g, 5,7 mM/ ve vodě /20 ml/· Po 30 minutách se vodná směs extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí
-21CZ 280642 B6 vodou /2 x 50 ml/, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získaný pevný produkt se rozetře s ethylacetátem a pevný podíl se odstraní. Filtrát se odpaří, přičemž se získá /2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylthio/nitromethan /A/ ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,28 /s,2H/,
2,4 /s,6H/,
3,65 /s,2H/,
5,6 /s,2H/,
7,1-7,22 /m,4H/,
7,42 /s,2H/, 10,14 /s,lH/.
bem:
Výchozí thiokyanát /B/ může být získán následujícím způso
3/ K míchanému roztoku 3,5-dimethylanilinu /7,6 ml, 62,2 mM/ v ethylacetátu /150 ml/ se přidá rhodanid mědnatý /28 g,
155,6 mM/. Směs se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu okolí a vyloučený pevný produkt se odstraní filtrací přes lože infusoriové hlinky. Zbytek se dobře promyje ethylacetátem. Purpurový filtrát se potom promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Světležlutá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a získaný pevný zbytek se rozetře s etherem, přičemž se získá 4-amino-2,6-dimethylfenylthiokyanát ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek produktu: 65 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,37 /s,6H/,
6,43 /s,2H/.
4/ 2-/2-Methylfenyl/acetylchlorid /9,9 g, 58,8 mM/ se přidá k míchané suspenzi uhličitanu vápenatého /7,87 g, 78,7 mM/ a 4-amino-2,6-dimethylfenylthiokyanátu /7 g, 39,3 mM/ v bezvodém tetrahydrofuranu /150 ml/. Směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se ke směsi přidá voda. Směs se okyselí na pH 4 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odežene odpařením. Získaný světlezelený pevný produkt se rozetře s etherem, přičemž se získá 2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylthiokyanát /B/ ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek produktu: 83 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,47 /s,3H/,
2,49 /s,6H/,
3,69 /s,2H/, /CDC13, 200 MHz/
7,14-7,17 /m,4H/
7,55 /s,2H/, 10,27 /s,lH/.
-22CZ 280642 B6
Alternativně mohou být stupně 1/ a 2/ modifikovány pro přípravu fenylthio-derivátu /A/ následujícím způsobem:
K míchané suspenzi 2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylthiokyanátu /0,5 g, 1,6 mM/ v ethanolu /20 ml/ se po částech přidá natriumborohydrid /0,24 g, 6,3 mM/. Po 30 minutách se přidá aceton /0,47 ml, 64 mM/ za účelem odstranění přebytku natriumborohydridu a směs se míchá po dobu 10 minut, přičemž se získá čirý žlutý roztok, obsahující 2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/-acetamido]benzenthiol. Potom se přidá nitromethan /0,09 ml,
1,6 mM/, načež se po 10 minutách přidá roztok ferrikyanidu drselného /0,53 g, 1,6 mM/ ve vodě /10 ml/. Průběh reakce byl sledován standardní chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Po jedné hodině zbývá ještě nezreagovaný thiol a tak byl přidán další podíl nitromethanu /0,45 ml, 0,8 mM/ a roztok ferrikyanidu draselného /0,27 g, 0,8 mM/ ve vodě /5 ml/. Po asi další jedné hodině již nebylo možné detekovat chromatografickou analýzou na tenké vrstvě žádný thiol. Reakční směs se okyselí na pH 4 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Lepkavý oranžový pevný produkt se rozetře s etherem. Oranžový filtrát se oddělí a pevný zbytek se zlikviduje. Filtrát se potom odpaří, přičemž se získá /2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylthio/nitromethan ve formě oranžově-hnédého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 20 %; teplota tání: 152 °C /za rozkladu/. Tento produkt se použije bez čištění.
Příklad 61
K míchanému roztoku methoxidu sodného /2,7 g, 49 mM/ v N,N-dimethylformamidu /250 ml/, ochlazenému na asi 0 °C, se přidá nitromethan /5,4 ml, 98 mM/. Když je přídavek úplný, v míchání směsi se pokračuje po dalších 30 minut při teplotě asi 0 °C. Ke směsi se potom přidá sodná sůl kyseliny 4-/4-[2-trifluormethylfenyl]acetamido/-2,6-dimethylbenzensulfinové /16,9 g, 43 mM/ /nukleární magnetickorezonanční analýzou stanovena čistota nepřevyšující 50 %/ a bezprostředně potom ještě jod /6,35 g, 49 mM/. Směs se míchá po dobu 16 hodin a nechá se ohřát na pokojovou teplotu. Za účelem částečného odbarvení reakční směsi se potom ke směsi přidá koncentrovaný roztok siřičitanu sodného ve vodě a směs se nalije do vody /asi 1 litr/. Vodná směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek se přečistí vakuovou mžikovou chromatografií na silikagelu 60H, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:10, který se postupně změní až na 1:5. Získá se /4-[2-/2-trifluormethylfenyl/acetamido]-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: 10 %; teplota tání: 203-204 C /po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu/;
-23CZ 280642 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum:
/dg-DMSO, 200 MHz/
elementární analýza:
C18H17N2°5SF3
c/%/ H/%/ N/%/
vypočteno 50,2 3,98 6,51
nalezeno 50,3 4,0 6,4.
Výchozí kyselina sulfinová může být
2.55 /6H,s/,
3,8 /2H,s/,
6,45 /2H,s/,
7.55 /4H,m/,
7,7 /2H,d/, 10,56 /lH,s/;
získána následujícím způsobem:
4-/2-[2-Trifluormethylfenyl]acetyl/-3,5-dimethylanilin /získaný jako pevný produkt, tající při teplotě 168 °C, reakcí 2-/2-trifluormethylfenyl/acetylchloridu s 3,5-dimethylanilinem v tetrahydrofuranovém roztoku v přítomnosti uhličitanu vápenatého/ se uvede v reakci s přebytkem kyseliny chlorsulfonové při teplotě 60 °C za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v Organic Synthesis, Coli, sv.I., str. 85, přičemž se získá 4-/2-[2-trifluormethylfenyl]acetamido/-2,6-dimethylbenzensulfonylchlorid ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: asi 47 %.
Tento produkt se použije bez čištění.
2/ Výše uvedený sulfonylchlorid /17,4 g, 43 mM/ se po částech přidá k intenzivně míchanému roztoku hydrogenuhličitanu sodného /7,9 g, 46 mM/ a bezvodého siřičitanu sodného /11,5 g, 92 mM/ ve vodě /92 ml/ při teplotě 70 až 80 °C. Teplota 70 až 80 °C se udržuje občasným zahřátim. Když je přídavek ukončen, směs se míchá při teplotě 70 až 80 ’C ještě další jednu hodinu. Směs se potom nechá vychladnout během 4 hodin na pokojovou teplotu, načež se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá surová kyselina 4-/2-[2-trifluormethylfenyl]acetamido/-2,6-dimethylbenzensulfinová ve formě pevného produktu s nízkou teplotou tání, znečištěného síranem sodným a odpovídající kyselinou sulfonovou. Tato kyselina se převede na její sodnou sůl přídavkem roztoku methoxidu sodného v methanolu k dosažení pH 9 a odpařením rezultujícího roztoku. Tato sodná sůl se použije bez čištění a bez stanovení fyzikálních charakteristik.
Příklady 62 až 74
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však namísto fenylacetylchloridu použije příslušný výchozí acylchlorid. Tímto způsobem se získají následující /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethany podle vynálezu.
-24CZ 280642 B6
Příklad N-acylová skupina Teplota tání /°c/ Rekrysta- Výtěžek
lizační rozpouštědla /%/
62 /+/-2-methoxy-2-/2- -methylfenyl/acetyl 152-153 EtOAc pozn.a/ 84
63 /R,S/-2-ethoxy-2-/2- -fluorfenyl/acetyl 132-133 Et2O 61
64 2-/2,3-dimethylfenyl/acetyl 210-211 Et2O 27
65 2-/2,6-dimethylfenyl/acetyl 213-215 Et2O 45
66 /R,S/-2-/2,6-difluorfenyl/propionyl 82-84 EtOAc/hexan 20
67 /-/-2-methoxy-2-/2- -methylfenyl/acetyl 163-164 EtOAc pozn.b/ 79
68 2-/4-methylfenyl/acetyl 163-164 Et2O 85
69 2-/2-fluorfenyl/-propionyl 111-113 EtOAc/hexan 15
70 2-/2,4-dimethylfenyl/acetyl 173-174 EtOAc/hexan 78
71 /-/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoyl 180-181 EtOAc pozn.c/ 60
72 /+/-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoyl 178-180 EtOAc pozn.d/ 50
73 /-/-2-methoxy-2-/2- 138-139 Et2O 87
-methoxyfenyl/acetyl pozn.e/
74 /+/-2-methoxy-2-/2- 139-141 Et2O 86
-methoxyfenyl/acetyl pozn.f/
Poznámky:
1/ Pro jednotlivé výše uvedené enantiomery byly v sodíkové čáře D přibližné při 20 °C /c = 1, v rozpouštědle, tvořeném ethanolem nebo ethylacetátem/ získány následující optické otáčivosti:
-25CZ 280642 B6
Poznámka [a]D Rozpouštědlo
a/ +71° EtOAc
b/ -69° EtOAc
c/ -42° EtOAc
d/ +40° EtOAc
e/ -80 ’ EtOH
f/ +77° EtOH
2/ Výchozí acylchloridy mohou být získány z odpovídajících karboxylových kyselin konvenčními postupy, například postupem, který byl výše popsán pro /R,S/-2-methoxy-2-/fenyl/acetylchlorid. Výchozí karboxylová kyseliny jsou obecně již známými látkami, nebo mohou být získány známými konvenčními postupy.
Například kyselina 2-ethoxy-2-/2-fluorfenyl/octová může být získána následujícím způsobem:
K míchané směsi 2-fluorbenzaldehydu /10,0 g, 80,5 mM/ a bromoformu /24,3 g, 6,0 mM/ v ethanolu /40 ml/, mající teplotu 0 C, se v průběhu tří hodin přidá roztok hydroxidu draselného /22,4 g,
42,8 mM/ v ethanolu /88 ml/. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se přes noc. Potom se ke směsi přidá voda /100 ml/ a 50% /obj./obj./ roztok chloridu sodného /30 ml/. Směs se extrahuje etherem a extrakty se likvidují. Vodná fáze se zahřeje za účelem odehnání stop etheru, okyselí na pH 3 2M kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/. Extrakty se sloučí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se kyselina 2-ethoxy-2-/2-fluorfenyl/octová ve formě světlehnědého oleje, který se použije bez dalšího čištění při přípravě odpovídajícího chloridu kyseliny.
3/ Separátní enantiomery kyseliny /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octové mohou být získány následujícím štěpícím postupem:
Kyselina /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octová /20,75 g, 105,9 mM/ se rozpustí v horkém ethanolu /53 ml/ a takto získaný roztok se rychle přidá k intenzivně míchanému horkému roztoku /1S,2R/-/+/-efedrinu /17,5 g, 105,9 mM/ v ethanolu /50 ml/. Směs se potom nechá vychladnout na okolní teplotu. Získaný bílý pevný produkt se oddělí filtrací a rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá krystalická efedrinová sůl /15,65 g/. Tato sůl se rozpustí ve vodě /150 ml/. Získaný roztok se okyselí přidáním jednoho ekvivalentu 1M kyseliny chlorovodíkové /43 ml/ a potom extrahuje ethylacetátem /2x100 ml/. Extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá kyselina /+/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octová ve formě oleje, který pomalu krystalizuje.
Výtěžek produktu: 8 gramů;
21[a]D = +151,8° /c = 1, EtOH/;
-26CZ 280642 B6 optická čistota: 97,6 % [stanovena nukleární magnetickorezonanční analýzou, přičemž jako činidlo NMR posunu bylo použito /R/-/-/-TFAE].
Za použití analogického postupu se přidáním /IR,2S/-/-efedrinu ke kyselině /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octové získá kyselina /-/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octová ve formě bílého krystalického produktu.
Celkový výtěžek: 36,5 %;
21[a] = -158,9° /c = 1, EtOH/;
optická čistota: 99,5 % [stanovena nukleární magnetickorezonanční analýzou, přičemž jako činidlo NMR posunu bylo použito /R/-/-/-TFAE]·
4/ Separátní /R/- a /S/-enantiomery kyseliny /R,S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoové mohou být získány v podstatě stejným postupem, jaký byl popsán Westman-em v Arkiv fut Kemi, 1958, 12/17, 161.
5/ Separátní /R/- a /S/-enantiomery kyseliny /R,S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/octové mohou být získány štěpícími postupy, které jsou analogické s postupem, popsaným na výše uvedené poznámce 3/ a mají následující vlastnosti:
/+/-forma: teplota tání: 69-70 °C;
22[a)D +145° /c = 1, ethylacetát/;
optická čistota: 99,5 [stanovená nukleární magnetickorezonanční analýzou, přičemž jako činidlo NMR posunu bylo použito /R/-/-/-TFAE];
/-/-forma: teplota tání: 66-68 °C;
22[α]θ -139° /c = 1, ethylacetát/;
optická čistota: 98,3 [stanovená nukleární magnetickorezonanční analýzou, přičemž jako činilo NMR posunu bylo použito /R/-/-/-TFAE].
Příklad 75
K roztoku /2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetamidojfenylsulfonyl/nitromethanu /2 mM/ v methanolu /50 ml/ se přidá roztok methoxidu sodného /2,05 mM/ v methanolu /30 ml/, ochlazený na asi 5 °C. Směs se míchá po dobu 10 minut, načež se rozpouštědlo odstraní odpařením, přičemž se získá sodná sůl /2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethanu ve formě navlhlého pevného zbytku v podstatě v kvantitativním výtěžku.
Dále budou uvedeny výsledky testu in vivo, při kterém byla stanovena schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu po 5 denních perorálních dávkách
-27CZ 280642 B6 mg/kg /pokusná zvířata byla usmrcena 6 hodin po poslední dávce/. Získané výsledky jsou vyjádřeny v procentech sníženi uvedené hladiny sorbitolu a uvedeny v následující tabulce.
Příklad
N-acylová skupina
Snížení hladiny sorbitolu
fenylacetylová skupina83 (2,4,6-trimethylfenyl)acetylová skupina91 (2-methylfenyl)acetylová skupina87 (2-fluorfenyl)acetylová skupina85 (2-chlorfenyl)acetylová skupina85 (2-methoxyfenyl)acetylová skupina83
1-(4-chlorfenyl)-1-cyklopropankarbonylová skupina83 l-(fenyl)-1-cyklopropankarboxylová skupina81 (4-ethoxyfenyl)acetylová skupina81 (R,S)-2-(fenyl)propionylová skupina78 (4-methoxyfenyl)acetylová skupina78 (R,S)-benzocyklobutankarbonylová skupina74 (2-bromfenyl)acetylová skupina73 (2-nitrofenyl)acetylová skupina71
2-(4-chlorfenyl)-2-methylpropionylová skupina 66 (4-methoxy-3-methylfenyl)acetylová skupina65 (3-fluorfenyl)acetylová skupina62 (R,S)-2-methoxy-2-(2-fluorfenyl)acetylová skupina86 (2-trifluormethylfenyl)acetylová skupina74 (3,4-difluorfenyl)acetylová skupina59 (2,6-dichlorfenyl)acetylová skupina57 (4-trifluormethylfenyl)acetylová skupina23 (3-methylfenyl)acetylová skupina53 (3-methoxyfenyl)acetylová skupina52
1-fenylcyklopentankarbonylová skupina52 (1-(4-methoxyfenyl)cyklopropankarbonylová skupina54 (2-naftyl)acetylová skupina50 (R,S)-1-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonylová skupina49 (1-naftyl)acetylová skupina48 (2-methyl-6-nitrofenyl)acetylová skupina45 (4-fluorfenyl)acetylová skupina44 (3,4-dichlorfenyl)acetylová skupina40 (2,4-dichlorfenyl)acetylová skupina40 (R,S-2-(4-isobutylfenyl)propionylová skupina 50 (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenyl- propionylová skupina59 (S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenyl- propionylová skupina95 (R,S)-2-methoxy-2-(2-methylfenyl)acetylová skupina93 (S)-2-methoxy-2-fenylacetylová skupina93 (R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylová skupina 91 (R)-2-methoxy-2-fenylacetylová skupina85 (R,S)-2-methoxy-2-fenylacetylová skupina83
-28CZ 280642 B6
Tabulka - pokračování (R,S)-2-(2-chlorfenyl)-2-methoxyacetylová skupina85 (R,S)-2-(2-chlorfenyl)-2-isopropoxyacetylová skupina82
3-indenylkarbonylová skupina41 (R,S)-l-indanylkarbonylová skupina74 (R,S)-2-(3—fluor-2—methylfeny1)-2-methoxy- acetylová skupina90 (R,S)-2-(2,6-difluorfenyl)-2-methoxy- acetylová skupina89 (2,6-difluorfenylJacetylová skupina82 (1-isochromanyl)karbonylová skupina87 (R,S)-2-kyano-2-(fenyl)propionylová skupina91 (R,S)-2-methoxy-2-(2-methoxyfenyl)acetylová skupina84 (R,S)-2-(2,3-difluorfenyl)-2-methoxyacetylová skupina79 (S)-2-fenylpropionylová skupina85 (R)-2-fenylpropionylová skupina59 (R,S)-2-fenylbutyrylová skupina67 (R,S)-2-ethoxy-2-fenylacetylová skupina91 (R,S)-2-ethoxy-2-(2-methylfenyl)acetylová skupina85 (+)-2-methoxy-2-(2-methylfenyl)acetylová skupina97 (R,S)-2-ethoxy-2-(2-fluorfenylJacetylová skupina88
2-(2,3-dimethylfenyl)acetylová skupina84
2—(2,6-dimethylfenylacetylová skupina80 (R,S)-2-(2,6-difluorfenyl)propionylová skupina 79 (-)-2-methoxy-2-(2-methylfenyl)acetylová skupina78
2-(4-methylfenyl)acetylová skupina74
2-(2-fluorfenyl)propionylová skupina65
2-(2,4—dimethylfenyl)acetylová skupina65
Dále budou ilustrovány příklady farmaceutické dávkové formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, popsanou v některém z předcházejících příkladů (nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl) a použitelné pro terapeutickou nebo profylaktickou aplikaci u člověka:
a/ Tableta I mg/tableta
Sloučenina obecného vzorce I Laktóza Ph.Eur. Natriumkroskarmelóza Pasta kukuřičného škrobu /5%/ Stearát hořečnatý 100 182,75 12,0 2,25 3,0
-29CZ 280642 B6
b/ Tableta II mg/tableta
Sloučenina obecného vzorce I Laktóza Ph.Eur Natriumkroskarmelóza Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon /5% pasta/ Stearát hořečnatý 50 223,75 6,0 16,0 2,25 3,0
c/ Tableta III mg/tableta
Sloučenina obecného vzorce I Laktóza Ph. Eur Natriumkroskarmelóza Pasta kukuřičného škrobu /5%/ Stearát hořečnatý 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0
d/ Kapsle mg/kapsle
Sloučenina obecného vzorce I Laktóza Ph.Eur Stearát hořečnatý 10 488,5 1,5.
Výše uvedené formulace mohou být získány dobře známými konvenčními postupy. V případě potřeby mohou být tablety a/ až c/ entericky zapouzdřeny, například do povlaku z acetátftalátu celulózy.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu obecného vzorce I ve kterém
    R° a R1 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo dohromady tvoří alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 společně s R2 přilehlého benzenového kruhu A tvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, methylenoxymethylenovou skupinu, vinylenovou
    -30CZ 280642 B6 skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, a na benzenovém kruhu A, jeden, dva nebo tři z dostupných
    R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbylé substituenty z R2 až R6 znamenají atom vodíku, nebo přilehlý pár z dostupných R2, R3, R4, R5 a R6 tvoří společně s přilehlými atomy uhlíku další benzenový kruh, který může případně nést substituent, tvořený atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, další z R až R znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající z R až R znamenají atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R° a R1 jsou zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, kyano-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo R° a R1 společně tvoří ethylenovou skupinu, 1,1-dimethylethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou Ί 2 skupinu nebo pentamethylenovou skupinu, nebo R spolecne s R přilehlého benzenového kruhu A tvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, methylenoxymethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, a na benzenovém kruhu A jeden, dva nebo tři z dostupných R , R , R , R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu a zbývající z R2 až R6 znamenají atom vodíku, nebo přilehlý pár z dosažitelných R2, R3, R4, R^ a R8 tvoří společně s přilehlými atomy uhlíku další benzenový kruh, který může případně nést atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu jako substituent, jiný z R až R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, methoxylovou skupinu 2 fi a ethoxylovou skupinu, a zbývající z R až R znamenají atom vodíku.
    -31CZ 280642 B6
  3. 3. Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R° a R1 znamenají jednu z následujících kombinací a) až f):
    a/ R° a R1 oba znamenají atom vodíku, b/ R° znamená atom vodíku a R1 znamená methylovou skupinu, c/ R° znamená atom vodíku a R1 znamená ethylovou skupinu, d/ R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R znamená kyano-skupinu, e/ R° znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a R1 znamená methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, nebo f/ R° a R1 dohromady tvoří ethylenovou skupinu.
    Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ia ( Ia) ve kterém Q znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, vinylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, a substituenty R až R na benzenovém kruhu A mají význam podle nároku 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 5. Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce II (II) ve kterém Ra a Rb jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a kyano-skupinu, nebo jeden z Ra a R^ znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a druhý znamená methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo isopropoxylovou skupinu, a benzenový kruh B je zvolen z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2-halogenfenylovou skupinu, 2-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku, 2-alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku, 4
    -32CZ 280642 B6
    -alkoxyfenylový zbytek, ve kterém alkoxylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a 2,4,6-tri/alkyl/fenylovou skupinu, ve které má každý alkylový zbytek 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 6. Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ha ve které je Acyl zvolen z množiny, zahrnující fenylacetylovou skupinu, /2,4,6-trimethylfenyl/acetylovou skupinu, /2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-chlorfenyl/acetylovou skupinu, /2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, l-/4-chlorfenyl/-l-cyklopropankarbonylovou skupinu, l-/fenyl/-l-cyklopropankarbonylovou skupinu, /4-ethoxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /4-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-benzocyklobutankarbonylovou skupinu, /2-bromfenyl/acetylovou skupinu, /2-nitrofenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-chlorfenyl/-2-methylpropionylovou skupinu, /4-methoxy-3-methylfenyl/acetylovou skupinu, /3-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-trifluormethylfenyl/acetylovou skupinu, /3,4-difluorfenyl/acetylovou skupinu, /2,6-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /4-trifluormethylfenyl/acetylovou skupinu, /4-chlorfenyl/acetylovou skupinu, /3-methylfenyl/acetylovou skupinu, /3-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, 1-fenylcyklopentankarbonylovou skupinu, l-/4-methoxyfenyl/cyklopropankarbonylovou skupinu, /2-naftyl/acetylovou skupinu, /R,S/-l-/4-chlorfenyl/cyklobutankarbonylovou skupinu, /1-naftyl/acetylovou skupinu, /2-methyl-6-nitrofenyl/acetylovou skupinu, /4-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /3,4-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /2,4-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/4-isobutylfenyl/propionylovou skupinu, /R/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionylovou skupinu, /S/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /S/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2-chlorfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2-chlorfenyl/-2-isopropoxyacetylovou skupinu, 3-indenylkarbonylovou skupinu, /R,S/-l-indanylkarbonylovou skupinu, /R,S/-2~//3-fluor-2-methylfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /2,6-difluorfenyl/acetylovou skupinu, /1-isochromanyl/karbonylovou skupinu, /R,S/-2-kyano-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,3-difluorfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /S/-2-fenylpropionylovou skupinu, /R/-2-fenylpropionylovou skupinu, /R,S/-2-/2-methylfenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-fenylbutyrylovou skupinu,
    -33CZ 280642 B6 /R,S/-2-ethoxy-2-/fenyl/acetylovou skupinu a /R,S/-2-ethoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 7. Fenylacetylové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce Ha, ve kterém je Acyl zvolen z množiny, zahrnující /R,S/-2-ethoxy2-/2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2,3-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2,6-dimethylfenylacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenylpropionylovou skupinu, /S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2-fluorfenyl/propionylovou skupinu, 2-/2,4-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, /R/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /S/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu a /S/-2-methoxy-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 8. Fenylacetylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, zvolené z množiny, zahrnující /2,6-dimethyl-4-[2-/2,4,6-trimethylfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /2,6-dimethyl-4-[2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /S/-/2,6-dimethyl-4-[3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /S/-/2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-fenylacetamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-[1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylamino]fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-[2-ethoxy-2-fenylacetamido]fenylsulf onyl/nitromethan , /+/-/2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetamido]fenylnitromethan, /-/-/2,6-dimethyl-4-[1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoylamino]fenylsulfonyl/nitromethan a /-/-/2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetamido]fenylsulfonyl/nitromethan nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 9. Fenylacetylové deriváty podle některého z předcházejících nároků 1 až 8 ve formě solí, odvozených od alkalického kovu a kovu alkalických zemin, ve formě amonných solí nebo hlinitých solí, nebo ve formě solí s organickou bází, poskytující fyziologicky přijatelný kation.
  9. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje fenylacetylový derivát obecného vzorce I, Ia, II nebo Ha nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého z předcházejících nároků společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  10. 11. Způsob přípravy fenylacetylových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačený tím, že se a/ /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan acyluje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
    CO2H ( ΠΙ) nebo s reaktivním acylačním činidlem odvozeným od uvedené kyseliny;
    b/ thioether obecného vzorce IV se oxiduje; nebo c/ alkalická sůl kyseliny 4-N-acylamino-2,6-dimethylbenzensulfinové obecného vzorce VIII (VIII) se uvede v reakci s nitromethanem a jodem v přítomnosti alkoxídu alkalického kovu, obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž R°, R1 a benzenový kruh A a substituenty na tomto kruhu mají některý z významů podle nároků 1, 2 nebo 3, načež v případě, že je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl, se sloučenina obecného vzorce I uvede v reakci s příslušnou bází, mající fyziologicky přijatelný kationt, a v případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje chirální centrum, potom se postup a/, b/ nebo c/ provádí s vhodným opticky aktivním výchozím materiálem obecného vzorce III, IV nebo VII, nebo se sloučenina obecného vzorce I v racemické formě rozštěpí.
CS912327A 1990-08-02 1991-07-24 Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ280642B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS232791A3 CS232791A3 (en) 1992-03-18
CZ280642B6 true CZ280642B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=10680064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912327A CZ280642B6 (cs) 1990-08-02 1991-07-24 Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (cs)
EP (1) EP0469887B1 (cs)
JP (1) JP2930452B2 (cs)
KR (1) KR920004342A (cs)
CN (1) CN1036389C (cs)
AP (1) AP261A (cs)
AT (1) ATE115560T1 (cs)
AU (1) AU646273B2 (cs)
BG (1) BG60316B2 (cs)
CA (1) CA2048325A1 (cs)
CZ (1) CZ280642B6 (cs)
DE (1) DE69105856T2 (cs)
DK (1) DK0469887T3 (cs)
ES (1) ES2067874T3 (cs)
FI (1) FI913706A7 (cs)
GB (2) GB9016978D0 (cs)
HK (1) HK1000965A1 (cs)
HR (1) HRP931326B1 (cs)
HU (2) HU210057B (cs)
IE (1) IE65870B1 (cs)
IL (1) IL98908A (cs)
JO (1) JO1696B1 (cs)
MY (1) MY109594A (cs)
NO (1) NO175528C (cs)
NZ (1) NZ239124A (cs)
PH (1) PH31572A (cs)
PL (2) PL166392B1 (cs)
PT (1) PT98529B (cs)
RO (1) RO109645B1 (cs)
RU (1) RU2068409C1 (cs)
SI (1) SI9111318A (cs)
YU (1) YU131891A (cs)
ZA (1) ZA915783B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
ZA983170B (en) * 1997-04-15 1999-10-15 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity.
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
RU2203665C2 (ru) * 1997-10-20 2003-05-10 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
SI0974356T1 (en) * 1998-07-15 2003-12-31 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
BR0115776A (pt) 2000-11-30 2004-01-13 Pfizer Prod Inc Combinações de agonistas de gaba e inibidores da aldose redutase
RU2191012C1 (ru) * 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
AU2006241673B2 (en) * 2005-04-28 2011-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing hydrazone derivatives
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ569327A (en) * 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
JP2010520913A (ja) 2007-03-12 2010-06-17 サズセ アーペーエス ルイボスの抗糖尿病性抽出物
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (cs) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
WO1985003571A1 (en) * 1984-02-01 1985-08-15 Hulette William C Clinical analysis systems and methods
EP0252640B1 (en) * 1986-06-30 1991-03-06 Merck & Co. Inc. Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
IE912529A1 (en) 1992-02-12
NO913008L (no) 1992-02-03
HU912482D0 (en) 1991-12-30
GB2247678A (en) 1992-03-11
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
GB2247678B (en) 1994-07-27
PL291312A1 (en) 1992-09-21
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
JO1696B1 (en) 1992-12-15
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
NO175528C (no) 1994-10-26
MY109594A (en) 1997-03-31
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
AU8123391A (en) 1992-02-06
CN1036389C (zh) 1997-11-12
IE65870B1 (en) 1995-11-29
FI913706A7 (fi) 1992-02-03
HU210883A9 (en) 1995-09-28
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
US5430060A (en) 1995-07-04
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
PT98529A (pt) 1992-06-30
NZ239124A (en) 1994-04-27
NO175528B (no) 1994-07-18
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
YU131891A (sh) 1994-06-10
IL98908A0 (en) 1992-07-15
KR920004342A (ko) 1992-03-27
CS232791A3 (en) 1992-03-18
CN1059517A (zh) 1992-03-18
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
IL98908A (en) 1995-03-30
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
PT98529B (pt) 1999-01-29
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
US5270342A (en) 1993-12-14
SI9111318A (en) 1997-10-31
HUT59088A (en) 1992-04-28
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
PH31572A (en) 1998-11-03
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
HU210057B (en) 1995-01-30
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
AU646273B2 (en) 1994-02-17
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
AP261A (en) 1993-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280642B6 (cs) Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
HK1000965B (en) Acetamide derivatives
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
EP0469889B1 (en) (p-Carbonylaminophenyl)-sulphonyl-nitromethane derivatives
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes