PL166392B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166392B1
PL166392B1 PL91291312A PL29131291A PL166392B1 PL 166392 B1 PL166392 B1 PL 166392B1 PL 91291312 A PL91291312 A PL 91291312A PL 29131291 A PL29131291 A PL 29131291A PL 166392 B1 PL166392 B1 PL 166392B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetyl
methoxy
hydrogen
formula
methylphenyl
Prior art date
Application number
PL91291312A
Other languages
English (en)
Other versions
PL291312A1 (en
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166392(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL291312A1 publication Critical patent/PL291312A1/xx
Publication of PL166392B1 publication Critical patent/PL166392B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pr/zamiotem gynalakku jest sposób gytnarkania nowych pochodnych fznyloacetamidonych, ktdrz są inhibitorami enkymu reduktaky aldokonej i knajdują kastosowanie, na prkykład do lzcżznia niektórych obwodowych efektów cukrkycy lub galaktokemii.
Enkym reduktaka aldokowa jest odpowieakiwlna ka katalityckną konwersję aldok takich, jak glukoka i galaktoka do odpowiednich alditoli takich, jak sorbit i galaktyt odpowiednio, u kwierkąt ciepłokrgietych takich, jak ludkie. Alditolz prkenikają błonę komórkową słabo i rak utworkone, mogą być usuwane tylko prkzk dalsky mztabolikm. W konsekwencji, alditole mają tendencje do growaazznia się w komórkach, gdy są one utworkone, powodując wkrost wzwnętrknego ciśnienia osmotycknego, które k kolei morz być wystarckającz do kniskckznia lub uskkodkzniw ckynności samych komórek. Poka tym podwyr.skonz pokiomy alditolu mogą dać w wyniku nieprawidłowe pokiomy ich metabolitów, które same mogą uskkodkić lub kniskckyć ckynność komórkową. Enkym reduktaka aldokowa ma stosunkowo niskie powinowactwo do substratu i kwykle jest skuteckny tylko w obecności stosunkowo durego stężenia aldoky. Takie durz stężenia są obecne w warunkach klinicknych cukrkycy (nadmierna glukoka) i galaktokemii (nadmierna galaktoka). W konsekwencji, inhibitory reduktaky aldokowzj są urytecknz w kmniejskzniu lub kapobieganiu rokwoju tych efektów obwodowych cukrkycy lub galaktokemii, które mogą być spowodowane ckęściowo gromadkzniem się sorbitu lub galaktytu odpowiednio, w tkankach takich, jak ocky, nerwy i nerki. Takie efekty obwodowe obejmują na prkykład obrkęk plamkowy, kaćma, rztynopatia, neuropatia i upoślzdkone prkzwodkenie nerwowe.
Chociaż wiele inhibitorów rzduktaku aldokowzj kostało odkryte i ocenione klinickniz, istnieje ciągła potrkzba inhibitorów alternatywnych. W publikowanym europejskim kgłoskzniu patentowym nr 3C4 19C opisany jest skerzg pochodnych (fznylosulfonylo)nitromztanu jako inhibitorów enkumu rzduktaku aldokowej. Terak odkryto, rz skckególna grupa nowych pochod166 392 nych fenyloacetamidu przedstawionych poniżej, stanowi mocne inhibitory reduktazy aldozowej i jest to podstawa niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem, wytwarzane są nowe pochodne fenyloacetylowe (4-amino-2,6dimetylofenylosulfonylo)nitrometanu o wzorze 1, w którym R0 i R niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową, (1-4C)alkoksylową, cyjanową lub trifluorometylową lub razem oznaczają grupę (2-6C)alkilenową, lub R1 razem z R2 sąsiedniego pierścienia benzenowego A tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową i jeden, dwa lub trzy z dostępnych podstawników R2, R3, R4, R5 i R6 przy pierścieniu benzenowym A, są niezależnie wybrane z atomu wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej i pozostałe z podstawników r2 - r6 oznaczają atomy wodoru; lub sąsiednia para podstawników R2, R3, r4, r5 i r6 uzupełnia (razem z przyległymi atomami węgla) dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik chlorowcowy, (1-4C)alkilowy lub (1 -4C)alkoksylowy, inny z podstawników r2 - r6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, (1 -4C)alkilową lub (1 -4C)alkoksylową i pozostałe podstawniki R2 - r2 oznaczają atomy wodoru; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ocenia się, że w zależności od charakteru podstawników, na przykład od charakteru grup R0 i r1 związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych i mogą istnieć i być wyodrębniane w jednej lub więcej postaci racemicznych i enancjomerycznych. Jest zrozumiałe, że wynalazek obejmuje takie postacie, które mają użyteczny wpływ jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej, dobrze znane jest wytwarzanie indywidualnych enancjomerów, na przykład przez synteze z chiralnych związków pośrednich lub przez rozdzielanie postaci racemicznych, na przykład przez chromatografię na chiralnym nośniku i ocena ich skuteczności jako inhibitorów reduktazy aldozowej, na przykład za pomocą testu opisanego w dalszej części opisu.
W opisie jest zrozumiałe, że ogólne określenia takie, jak alkil obejmują wszystkie izomeryczne możliwości, to znaczy obie formy prostołańcuchową i rozgałęzioną. Jednakże indywidualne nazwy rodników takie, jak propyl są specyficzne dla wskazanej postaci, to znaczy postaci prostołańcuchowej, rodnik o łańcuchu rozgałęzionym będzie specjalnie wskazany, jeśli to będzie potrzebne.
Szczególne wartości dla R0 lub R1, gdy oznaczają one grupę (1-4C)alkoksylową, jest na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa lub izopropoksylowa, z których szczególnie interesująca jest grupa metoksylowa.
Szczególne kombinacje R0 i R1, które są interesujące, obejmują na przykład:
(a) R° = R1 = wodór ; (o) R° = wodór i R1 = metyl; (c) = wodór i R1 = ety! (d) R° = wodór lub metyl i R1 = grupa cyjanowa; (e) Rd = wodór lub grupa trifluorometylowa i R1 = grupa metoksylowa lub etoksylowa; i (f) Rd i R1 = grupa etylenowa.
Szczególnie korzystna dla Rd i R1, gdy razem stanowią grupę (2-6C)alkilenową, jest na przykład grupa etylenowa, 1,1-dimetyloetylenowa, trimetylenową, tetrametylenowa lub pentametylenowa.
Szczególnie korzystne dla ogólnych podstawników zdefiniowanych powyżej dla pierścienia benzenowego A, obejmują na przykład: dla atomu chlorowca - atom fluoru, chloru i bromu, dla grupy (1-4C)alkilowej - grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i izobutylową i dla grupy (1 -4C)alkoksylowej - grupę metoksylową i etoksylową.
Szczególnie korzystny dla ewentualnego podstawnika, który może być obecny przy drugim pierścieniu benzenowym, gdy para y2 - r6 zdefiniowana powyżej, uzupełnia taki pierścień, jest na przykład atom fluoru, chloru, grupa metylowa lub metoksylowa.
Szczególna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje bilub tricykliczne amidy o wzorze la, w którym Q oznacza grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, winylenową lub trimetylenową i podstawniki r3 - r6 przy pierścieniu benzenowym A mają wyżej podane znaczenie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
166 392
Korzystna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w których Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, etylową lub cyjanową lub jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, a drugi oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub izopropoksylową i pierścień benzenowy B jest wybrany z grupy fenylowej, 2-chlorowcofenylowej (zwłaszcza 2-fluoro lub 2-chlorofenylowej), 2-(1-4C)alkilofenylowej (zwłaszcza 2-metylofenylowej), 2-( 1-4C)alkoksyfenylowej (zwłaszcza 2-metoksyfenylowej), 4-(1-4C)alkoksyfenylowej (zwłaszcza 4-metoksy lub 4-etoksyfenylowej) i 2,4,6-tri/(1-4C)alkilo/fenylowej (zwłaszcza 2,4,6-trimetylofenylowej) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalsza grupa związków szczególnie interesujących obejmuje związki o wzorze 2a, w którym Acyl oznacza grupę fenyloacetylową, (2,4,6-trimetylofenylo)acetylową, (2-metylofenylo)acetylową, (2-fluorofenylo)acetylową, (2-chlorofenylo)acetylową, (2-metoksyfenylo)acetylową, 1(4-chlorofenylo)-1-cyklopropanokarbonylową, 1-(fenylo)-1-cyklopropanokarbonylową, (4-etoksyfenylo)acetylową, (R,S)-2-(fenylo)propionylową, (4-metoksyfenylo)-acetylową, (R,S)-benzocyklobutanokarbonylową, (2-bromofenylo)-acetylową, (2-nitrofenylo)acetylową, 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropionylową, (4-metoksy-3-metylofenylo)acetyIową,(3-fluorofenylo)-acetylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-fluorofenylo)acetylową, (2-trifluorometylofenylo)acetylową, (3,4-difluorofenylo)acetylową, (2,6-dichlorofenylo)acetylową, (4-trifluorometylofenylo)-acetylową, (4-chlorofenylo)acetylową, (3-metylofenylo)acetylową, (3-metoksyfenylo)acetylową, 1fenylocyklopentanikarbonylową, 1-(4-metoksyfenylo)cyklopropanokarbonylową, (2-naftylo)acetylową, (R,S)-1 -(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonylową, (1 -naftylo)acetylową, (2-metylo-6-nitrofenylo)acetylową, (4-fluorofenylo)acetylową, (3,4-dichlorofenylo)acetylową, (2,4-dichlorofenylo)acetylową, (R,S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylową, (R)-3,3,3-trifluoro2-metoksy-2-fenylopropionylową,(S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionylową, (R,S)2-metoksy-2-(2-mety lofenylo)-acetylową, (S)-2-metoksy-2-fenylo acetylową, (R,S)-1,2,3,4-tetrahy dro-1 -naftoilową, (R)-2-metoksy-2-fenyloacetylową, (R,S)-2-metoksy-2fenyloacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2izopropoksyacetylową, 3-indenylokarbonylową, (R,S)- 1-indanylokarbonylową, (R,S)-2-(3-fluoro-2-metylofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2,6-difluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (2,6-difluorofenylo)acetylową, (1-izochromanylo)karbonylową, (R,S)-2-cyjano2-(fenylo)propionylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksy fenylo) acetylową, (R,S)-2-(2,3-difluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (S)-2-fenylopropionylową, (R)-2-fenylopropionylową, (R,S)-2-(2-metylofenylo)propionylową, (R,S)-2-fenylobutyrylową, (R,S)-2etoksy-2-(fenylo)acetylową lub (R,S)-2-etoksy-2-(2-metylofenylo)acetylową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jeszcze inna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2a, w którym Acyl oznacza grupę (R)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo)acetylową, (R,S)-2-etoksy-2-(2-fluorofenylo)acetylową, 2-(2,3-dimetylofenylo)acetylową, 2-(2,6-dimetylofenylo)acetylową, (R,S)-2-(2,6-difluorofenylo)propionylową, (S)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo)acetylową, 2-(4-metylofenylo)acetylową, 2-(2-fluuiOffenlo)propionylową, 2-(2,4-dimetylofenylo)acetylową, (R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilową, (S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilową, (R)-2-metoksy-2-(2metoksyfenylo)acetylową lub (S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetylową i ich sole addycyjne farmaceutycznie dopuszczalne.
Szczególne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przedstawione w towarzyszących przykładach wykonania i razem z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami wchodzą w zakres wynalazku. Grupa przykładowych związków, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki opisane w Przykładach I - XII, XIX, XXXVII - XLIV, XLVII - XLVIII, L - LII, LX - LXVIII i LXXI - LXXIV lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wśród nich, związki opisane w Przykładach II, III, XXXVII - XL, LII, LVIII, LX, LXII, LXXI i LXXIII lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują na przykład sole z metalami alkalicznymi takimi, jak potas lub sód, metalami ziem alkalicznych takimi, jak wapń lub magnez, sole amonowe i sole glinowe oraz sole z zasadami organicznymi dostarczającymi fizjologicznie
166 392 dopuszczalne kationy, takie, jak sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną i morfoliną.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polega na tym, że (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan acyluje się w reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym R1, R0, pierścień benzenowy A i jego ewentualne podstawniki, mają wyżej podane znaczenie lub z pochodzącym z niego reaktywnym środkiem acylującym takim, jak halogenek kwasowy, azydek, bezwodnik lub mieszany bezwodnik.
Gdy stosuje się wolny kwas o wzorze 3, proces korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego środka kondensującego, na przykład karbodiimidu takiego, jak 1,3-dicykloheksylokarboiimid, 1,3-diizopropylokarboiimid lub 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid ewentualnie razem z N-hydroksytriazolem takim, jak 1-hydroksybenzotriazol i w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku,na przykład w chlorku metylenu lub dimetyloformamidzie, w temperaturze na przykład od -20°C do 35°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub w pobliżu takiej temperatury. Gdy jako środek kondensujący stosuje się 1-etylo3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, dogodnie jest stosowany w postaci halogenowodorku takiego, jak chlorowodorek i korzystnie w obecności odpowiedniej zasady organicznej, na przykład trietyloaminy.
Kwas o wzorze 3 może być również dogodnie wykorzystywany w postaci jego soli z metalem alkalicznym, na przykład soli litowej, sodowej lub potasowej. W tych przypadkach jest stosowany odpowiedni środek kondensujący taki, jak karbodiimid ewentualnie razem z N-hydroksytriazolem, jak opisano powyżej. Jednakże w tym przypadku, gdy stosuje się 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid w postaci chlorowcowodorku jako środek kondensujący, nie jest potrzebne dodawanie zasady organicznej.
Szczególnie dogodną reaktywną pochodną kwasu o wzorze 3 jest na przykład halogenek kwasowy tego kwasu, na przykład chlorek lub bromek kwasowy (otrzymywany na przykład przez reakcję odpowiedniego kwasu z czynnikiem takim, jak chlorek lub bromek tionylu), mieszany bezwodnik tego kwasu z kwasem (1-4C)alkanowym takim, jak kwas mrówkowy lub węglan hemi(1-4C)alkilowy /otrzymany na przykład przez reakcję tego kwasu z kolejno odpowiednim halogenkiem alkanoilu lub chloromrówczanem (1-4C)alkilu takim, jak chloromrówczan izobutylu lub azydkiem tego kwasu otrzymanym na przykład przez reakcję tego kwasu z azydkiem difenylofosforylu i trietyloaminą lub z odpowiedniego hydrazydu tego kwasu przez reakcję z azotynem alkilu takim, jak azotyn t-bytylu lub azotyn amylu w obecności mocnego kwasu). Gdy stosuje się reaktywną pochodną kwasu o wzorze 3, dogodnie obecna jest również odpowiednia zasada taka, jak węglan metalu, na przykład węglan potasu, sodu, litu, wapnia, baru lub magnezu (z których węglan wapnia jest szczególnie korzystny) lub zasada organiczna taka, jak trietyloamina, N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna lub 4-(dimetyloamino)pirydyna i reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku takim, jak dioksan, N,N-dimetyloformamid lub chlorek metylenu i w temperaturze na przykład od 0° do 40°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury. Gdy związek o wzorze 1 jest wymagany w postaci optycznej, kwas o wzorze 3 lub jego reaktywna pochodna mogą być dogodnie stosowane w postaci pojedynczego enancjomeru.
Wyjściowy związek aminowy, (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan może być otrzymany według jednej z ogólnych metod opisanym we wspomnianym wyżej europejskim zgłoszeniu patentowym lub, jak zilustrowano w przykładach wykonania. Wyjściowe kwasy karboksylowe o wzorze 3 są na ogół dobrze znane i w wielu przypadkach są dostępne w handlu. Alternatywnie mogą być otrzymane według procesów już ustalonych dla strukturalnie analogicznych kwasów, na przykład jak wskazano w przykładach wykonania.
Następnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 można poddać reakcji z odpowiednią zasadą mającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Środki farmaceutyczne mogą być w różnych postaciach konwencjonalnych. I tak mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego (na przykład w postaci tabletek, pastylek
166 392 do ssania, twardych lub miękkich kapsułek, wodnych lub olejowych zawiesin, emulsji, proszków do dyspergowania lub granulek, syropów lub eliksirów), do stosowania miejscowego (na przykład w postaci kremów, maści, żeli lub wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin) lub do podawania pozajelitowego (na przykład w postaci sterylnych wodnych lub olejowych roztworów do dawkowania dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub donaczyniowego) lub w postaci czopków do stosowania doodbytniczego.
Środki farmaceutyczne można wytwarzać w konwencjonalny sposób, stosując konwencjonalne zaróbki farmaceutyczne, znane dla fachowców. I tak środki przeznaczone do stosowania doustnego mogą zawierać na przykład jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, aromatyzujących i/lub konserwujących i mogą być w postaci twardych żelatynowych kapsułek, w których składnik aktywny jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem. Środki do stosowania doustnego mogą być również w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny jest zmieszany z wodą lub olejem takim, jak olej arachidowy, ciekła parafina lub olej z oliwek.
Dogodne farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do stosowania w preparatach tabletkowych obejmują na przykład obojętne rozcieńczalniki takie, jak laktoza, węglan sodu, fosforan wapnia lub węglan wapnia, środki granulujące i ułatwiające rozpadanie takie , jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące takie, jak żelatyna lub skrobia; środki smarujące takie, jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące takie jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu i antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy. Preparaty tabletkowe mogą być niepowlekane lub powlekane albo w celu modyfikowania ich zdolności do rozpadania i następnie absorpcji składnika aktywnego w przewodzie żołądkowo-jelitowym albo w celu polepszenia ich stabilności i/lub powierzchniowości, za pomocą konwencjonalnych środków powlekających, dobrze znanych w tej dziedzinie.
Wodne zawiesiny zawierają zazwyczaj składnik aktywny w bardzo drobno sproszkowanej postaci razem z jednym lub więcej środków utrzymujących zawiesinę takich, jak karboksymetyloceluloza w postaci soli sodowej, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środków dyspergujących lub zwilżających takich, jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (na przykład stearynian polioksyetylenu) lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanol lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i heksytu takie, jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu, na przykład polietyleno-monooleinian sorbitanu. Wodne zawiesiny typowo zawierają również jeden lub więcej środków konserwujących takich, jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu, antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy, środki barwiące i/lub środki słodzące takie, jak sacharoza, sacharyna lub asparginian.
Olejowe zawiesiny mogą być sporządzane przez zawieszenie składnika aktywnego w oleju roślinnym takim, jak olej arachidowy, olej z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy lub w oleju mineralnym takim, jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą również zawierać środek zagęszczający taki, jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie, jak wymienione powyżej i środki aromatyzujące mogą być dodawane w celu otrzymania smacznych preparatów doustnych. Te środki mogą być konserwowane przez dodanie antyutlenicza takiego, jak kwas askorbinowy.
Proszki do dyspergowania i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnej zawiesiny po dodaniu wody zwykle zawierają składnik aktywny razem ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem utrzymującym zawiesinę i jednym lub więcej środkiem konserwującym. Przykłady odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i utrzymujących zawiesinę są wymienione powyżej. Mogą być obecne dodatkowe zaróbki takie, jak środki słodzące, aromatyzujące i barwiące.
Środki farmaceutyczne mogą być również w postaci emulsji typu olej w wodzie. Faza olejowa może stanowić olej roślinny taki, jak olej z oliwek, olej arachidowy lub olej mineralny takich, jak na przykład ciekła parafina lub mieszanina tych olejów. Odpowiednimi środkami
166 392 emulgującymi może być na przykład naturalnie występująca guma taka, jak guma arabska, guma tragakantowa naturalnie występujące fosfatydy takie, jak soja, lecytyna lub estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych lub bezwodników heksytu (na przykład monooleinian sorbitanu) i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu takie, jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące, aromatyzujące i konserwujące.
Syropy i eliksiry mogą być zestawione ze środkami słodzącymi takimi, jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, aspartam lub sacharoza i mogą również zawierać środki przeciwzapalne, konserwujące, aromatyzujące i/lub barwiące.
Środki farmaceutyczne mogą również być w postaci sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji, które mogą być sporządzane według znanych metod z zastosowaniem jednego lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków utrzymujących zawiesinę, które są wymienione powyżej. Sterylne preparaty do iniekcji mogą również stanowić sterylne roztwory lub zawiesiny do iniekcji w nietoksycznych dopuszczalnych pozajelitowo rozcieńczalnikach lub rozpuszczalnikach, na przykład roztwór w 1,3-butanodiolu.
Czopki mogą być wytwarzane przez zmieszanie składnika aktywnego z odpowiednią nie drażniącą zaróbką, którajest stała w zwykłych temperaturach, lecz staje się ciekła w temperaturze odbytnicy i topi się odbytnicy uwalniając lek. Odpowiednie zaróbki obejmują na przykład masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Preparaty do stosowania miejscowego takie, jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny można zwykle otrzymać przez zestawianie składnika aktywnego z konwencjonalnym, dopuszczalnym do miejscowego stosowania podłożem lub rozcieńczalnikiem z zastosowaniem konwencjonalnych procedur dobrze znanych dla fachowców. Preparaty do podawania miejscowego stosowane do oczu zwykle są w postaci maści, żelu lub sterylnego roztworu buforowanego w oftalmicznie dopuszczalnym pH, na przykład pH 7,d - 7,6.
Ilość składnika aktywnego, którą łączy się z jedną lub większą liczbą zaróbek, aby otrzymać postać pojedynczej dawki, będzie się zmieniać w zależności od traktowanego żywiciela i szczególnego sposobu podawania. Na przykład, preparat przeznaczony do podawania doustnego ludziom zwykle zawiera od d,5 mg do 1 g substancji czynnej związanej z odpowiednią i dogodną ilością zaróbek, która może się zmieniać od około 5 do około 98% wagowych całej kompozycji. Postać dawki jednostkowej zwykle zawiera około 1 mg do około 5dd mg składnika aktywnego.
Jak wskazano uprzednio, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, hamują enzym reduktazę aldozową i tym samym są cenne do leczenia tych chorób lub stanów, które są wywołane przez nadmiarne ilości produktów takich, jak sorbit utworzonych w ciele na skutek procesów katalizowanych przez enzym reduktazę aldozową.
Własności hamujące enzymu reduktazy aldozowej in vivo można przedstawić w następującym standardowym teście laboratoryjnym.
Szczurom wprowadza się cukrzycę (jak stwierdzono przez obecność ostrego cukromoczu) przez dozowanie streptozotocyny. Następnie zwierzętom dawkowano badany związek dziennie przez jeden, dwa lub pięć dni. Następnie zwierzęta uśmierca się 2 - 6 godzin po końcowej dawce i usuwa się soczewki oczu i/lub nerwy kulszowe. Po standardowym procesie przygotowania, oznacza się resztkowe poziomy sorbitu w każdej tkance za pomocą chromatografii cieczowej po przekształceniu w pochodne politrimetylosililowe. Hamowanie reduktazy aldozowej in vivo można następnie oceniać przez porównanie resztkowych poziomów sorbitu w tkankach pobranych z dawkowanej grupy szczurów cukrzycowych z wynikami niedawkowanej grupy szczurów cukrzycowych oraz z wynikami niedawkowanych szczurów normalnych.
W odmianie powyższego testu, cukrzycowe szczury dawkuje się ustaloną dzienną dawką doustną przez pięć dni i następnie uśmierca się je 6 godzin po końcowej dawce i zmniejszenie zawartości sorbitu w nerwie kulszowym ocenia się w stosunku do zwierząt kontrolnych.
Własności hamujące enzymu reduktazy aldozowej można również przedstawić in vitro. I tak w standardowym procesie częściowo oczyszczoną reduktazę aldozową izoluje się w znany sposób z soczewek bydlęcych. Procentowe hamowanie zdolności enzymu in vitro do katalizowania redukcji aldoz do alkoholi wielowodorotlenowych w szczególności do redukcji glukozy
166 392 do sorbitu, wywołane przez badany związek można następnie oznaczać za pomocą standardowych metod spektrofotometrycznych.
Na ogół, większość związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazuje znaczne zmniejszenie poziomów sorbitu w nerwach kulszowych w dawce 5 mg/kg lub mniej w jednym z powyższych testów in vivo, razem z IC50 w powyższym teście in vitro, rzędu 10'^ M do 10‘7 M. Jak zilustrowano, związek z przykładu I daje 83% redukcję poziomu sorbitu w nerwie kulszowym po 5 dziennie dawkach doustnych 3 mg/kg i ma IC50 11,8 x 10'8 M.
Związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest głównie podawany ogólnoustrojowo (zwykle przez usta) zwierzętom ciepłokrwistym do wywołania terapeutycznego lub profilaktycznego efektu za pośrednictwem hamowania enzymu reduktazy aldozowej, na przykład w dawce dziennej 1 do 40 mg/kg. Dla ludzi, podaje się całkowitą dawkę dzienną w zakresie na przykład 15 do 800 mg, w razie potrzeby w podzielonych dawkach. Jednakże dokładna ilość podawanego związku będzie się naturalnie zmieniać, na przykład w zależności od wieku i płci pacjenta a także ostrości i rozmiaru poddawanego leczeniu stanu.
Związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można również podawać miejscowo, na przykład przez bezpośrednie podawanie miejscowo do tkanki lub organu, w którym potrzebne jest hamowanie enzymu, na przykład do okna. Dokładna ilość związku podawanego będzie zależna od stosowanego preparatu. I tak na przykład, gdy podaje się roztwór, zwykle stosuje się stężenie związku do 0,01 % wagowych. Podobnie, gdy podaje się maść, zwykle stosuje się stężenie związku do 2% wagowych. Miejscowe preparaty związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mogą być podawane do oczu zwierząt, na przykład ludzi lub psów wymagających leczenia i lub zapobiegania cukrzycowej katarakcie lub retynopatii, w konwencjonalny sposób, na przykład z zastosowaniem preparatów do wkraplania do oka lub do przemywania oka.
Związek wytwarzany sposobem według wynalazku można dogodnie podawać w tym samym czasie lub prawie w tym samym czasie co jeden lub więcej innych środków, które mają użyteczny wpływ w leczeniu cukrzycy lub galaktozemii, na przykład środek hipoglikemiczny taki, jak tolbutamid, chlorpropamid lub glibenklamid. Jeden lub więcej takich środków może być również dogodnie obecny jako dodatkowy składnik aktywny w środku według wynalazku.
Ponieważ związki według wynalazku są stosowane w leczeniu lub profilaktyce chorób i stanów ludzi i zwierząt spowodowanych co najmniej częściowo przez podwyższone poziomy sorbitu w tkankach, mogą być stosowane, gdy to jest potrzebne, do hamowania enzymu znanego jako reduktaza aldozowa albo in vitro (na przykład podczas programu badań w celu odkrycia innych środków terapeutycznych) lub in vivo (na przykład w roślinach, gdy pożądane jest modyfikowanie ich rozwoju przez oddziaływanie na metabolizm/wykorzystanie aldoz).
Wynalazek jest bliżej zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu i w których, jeżeli nie poddano inaczej:
(i) rozpuszczalniki usuwano przez odparowanie rotacyjne pod próżnią przy temperaturze łaźni 40 - 50°C, (ii) wszystkie operacje prowadzono w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18 - 26°C, (iii) chromatografię kolumnową i szybką prowadzono na krzemionce (Merck Art. 7736) i średniociśnieniową chromatogarafię cieczową (MPLC) na krzemionce (MErck Art. 9385), obie substancje dostępne z z E. Merck i Co., Darmstadt, Niemcy), (iv) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę i spektroskopię NMR, (v) wydajności są podane tylko dla zilustrowania i nie zawsze są to maksymalne wydajności otrzymywane w trakcie rozwoju procesu.
Przykład 11,16 g, 7,5 mM chlorku fenyloacetylowego dodano do mieszanej zawiesiny 1,0 g (10,0 mM) węglanu wapnia i 1,22 g (5,0 mM) (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometanu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu (THF). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, podczas których powoli uwalniał się dwutlenek węgla. Następnie dodano 1,0 ml etanolu i mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę, aby rozłożyć nadmiar chlorku fenyloacetylowego. Następnie dodano 100 ml octanu etylu i nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację.
166 392
Przesącz prkzmyto najpierw 5C ml wody kawierającej 2,C ml 2M kwasu solnego i nassępnie nasyconym roktworzw chlorku sodu (2 x 4C ml), po ckym wysuskono siarczanem magnezu. Rokpuekczalnik odparowano i pokostałość krystalizowano z octanu etylu. Otrkymaną stałą substancję prkzmyto eterem i wysuskono na powietrku otrzymując (2,6-diwetylO(4(/fenyloacetwmido/(fenyloeulfonylo)nitrometwn w postaci białych kryształów o temperaturke topnienia 158 - 159°C i k wydajnością 54% po krystalikacji z etanolu.
Mikroanalika:
knalzkiono: C 56,7 H 5,C N 8,C% oblickono dla C17Hls^Osb: C 56,4 H 5,C N 7,7%
Wyjściową pochodną aminową można otrzymać następująco:
(1) N(Acetylo-3,5-yiwztyloanilinę (otrkymaną w postaci stałej substancji o temperaturkz topnienia 138°C, prkzk acztylowanie 3,5(yimetyloaniliny) poddaje się reakcji k nadmiarem kwasu chlorosulfonowzgo w temperaturke 6C°C, postępując w sposób analogickny do opisanego w Organic byntheses, Coli. Vol.I, str. 85. Otrzymano chlorek 4-acztamiaO(2,6(diwetylobenkenosulfonylu w postaci stałej substancji /Chromatografia cienkowarstwowa (TLC): Rf około C,27 (biO2 :octan etylu/hzksanu 1: 1 obj/obj.)/ k wydajnością około 9C%, którą stosowano bek suskenia lub charakteryzacji.
(2) 10,95 g (5C mmoli) powyżskego chlorku sulfonylu dodano porcjami do energickniz mizskanego roktworu 8,4 g (10C mmoli) wodorowęglanu sodu i 12 g (95 mmoli) bekwodnego siarckynu sodu w 5C ml wody w temperaturke 7C - 8C°C. Utrzymywano temperaturę 7C - 8C°C prkzk sporadyczne ogrkzwanie. Po kakończeniu dodawania, mizekaninę ogrkewano w tzmpzraturke 7C - 8C°C prkek dalską godzinę. Następnie wieskaninę pokostawiono do ochłodkenia do temperatury pokojowej prkek 4 godkiny i zakwaskono 2M kwasem solnym. Wytrąconą stałą substancję odsąckono, prkzmyto wodą, wysuskono na powietrku i otrkymano kwas 4(acetamido-2,6(dimetylobznkznosulfonowy w postaci stałej substancji, z wydajnością około 8C%. TLC: Rf około C,C2 (krkzmionka, octan etylu). Kwas prkeksktałcono w jego sól sodową prkzk dodanie do roktworu mztanolanu sodu (1 równoważnik) w metanolu i odparowanie ukyskanego roktworu. ból sodową stosowano bek ockyskckania lub charakterykacji.
(3) 6,72 ml (124 mM) nitrometanu dodano do mizskanzgo roztgoru 3,C1 g (55,8 mM) mztanolanu sodu w 25C ml NN-dimetyloformamidu (DMF), ochłodkonzgo do temperatury C°C w łaźni lodowej. Po zakończeniu dodawania, wieekanie kontynuowano prkzk dalske 3C minut w temperaturke C°C. Następnie dodano 11,59 g (56 mmoli) soli sodowej kwasu 4-wcetwwido-2,6dimetylobenkznoeulfinowzgo, po ckym natychmiast dodano 7,2 g (28,3 mmoli) jodu. Mizszaninę mieskano prkzk 16 godzin i pokostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie dodano stężony roktwór wodny siarckynu sodu, aby ckęśriowo odbarwić wizezaninę reakcyjną, którą następnie wylano do około 1 litra wody i kakwaszono 2M kwasem solnym. Mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połąckone ekstrakty prkemyto wodą, następnie solanką i wysuskono siwckwnew magnzku. Rokpuskrzalnik usunięto prkek odparowanie i pokostałość oczyszczano przez śreynioriśnizniową chromatografię cieckową (MPLC) na krkzwionrz, eluując octanem etylu-heksanem (1:1C obj./obj., stopniowo kwiękskając do 1:5 obj./obj.). Otrzymano (4-aretamidO(2,6-dimzty( lofznylosulfonylo)nitrowetan w postaci stałej substancji o temperaturke topnienia 179 - 18C°C /ockyskckanej prkek roktarciz z metanolem'k wydajnością 21 %.
NMR (de-DMbO, 2CC MHz): 2,C8 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s), 10,26 (1H, s).
Mikroanalika znaleziono: C 46,2 H 5,C N 9,7% obliczono dla C11HuNOsb: C 46,15 H 4,9 N9,8% (4) 11,5 g (4C wM) (4-aretamidO(2,6(diwetylofznylosulfonylo)nitrometanu dodano w jednej porcji do wrzącej mieszaniny 22 ml stężonego kwasu solnego, 11C ml wody i 45 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do utworzenia przezroczystego roztworu (około 2C minut) i następnie przez dalsze 1C minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano następnie do nadmiaru chłodzonego lodem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzy12
166 392 mując (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w' postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 132 - 133°C /po krystalizacji z etanolu/, z wydajnością 73%.
NMR /dó-DMSO, 200 MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s).
Mikroanaliza;
znaleziono: C 44,5 H 4,9 N 11,6% obliczono dla C9H12N2O4S: C44,3 H 4,9 N 11,5%
Przykłady II- LIX. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie I i stosując odpowiedni chlorek acylowy, otrzymano następujące (4-N-acyloamino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometany:
Przykład Grupa N-acylowa T.t.°C Rozpuszczalnik do krystalizacji Wydajność %
1 2 3 4 5
II (2,4,6-trimetylofenylo)acetyl 203-204 EtOH 72
III (2-metylffenylf)acetylowa 188-190 Et2O 89
IV (2-flufrffenylf)acetylowa 183-184 Et2O 84
V (2-chlfrffenylo)acetylowa 188-190 Et2O 80
VI (2-metfksyfenylo)acetylowa 140-142 EtOH 28
VII 1 -(4-chlorofenylo)-1 -cyklopropanokarbonylowa 150-151 EtOH 68
VIII 1 -(fenylo)-1 -cyklopropanokarbonylowa 127-128 Et2O/heksan 69
IX (4-etoksyfenylo)acetylowa 124-126 Et2O/heksan 78
X (R,S)-2-(fenyloPpropionylowa 175-176 EtOH 71
XI (4-metoksyfenylf)acetylowa 182-183 Et2O 99
XII XII (R,S)-benzfcyklobutanokarbfnylowa 193-194 EtOH 80
XIII (2-bromofenylo)acetylowa 188-190 EtOH 79
XIV (2-nitrffenylf)acetylowa 218-220 Et2O 46
XV 2-(4-chlfrffenylf)-2-metylopropifnylowa 197-198 Et2O 75
XVI (4-metoksy-3-metylofenylo)-acetylowa 143-144 EtOH/heksan 69
XVII (3-flufrffenylf)acetylowa 139-141 Et2O 73
XVIII (R,S)-2-metfksy-2-(2-fluorofenylo)acetylowa 154-155 toluen 35
XIX (2-triflufrfmetyfenylf)acetyl 194-196 Et2O 79
XX (3,4-diflufrofenylo)acetylowa 180-182 Et2O 82
XXI (2,6-dlchlfrofenylo)acetylowa 210-212 Et2O 75
XXII (4-triflufrfmetylofenylo)acetylfwa 182-183 Et2O 38
XXIII (4-chlfrffenylf)acetylowa 190-191 Et2O 96
XXIV (3-metylffenylo)acetylowa 168-170 Et2O 63
XXV (3-metfksyfenylf)acetylowa 140-142 EtOH 28
XXVI 1 -fenylocyklopentanokarbonylowa 119-120 EtOH 35
XXVII 1-(4-metfksyfenylf)cyklfprfpanokarbfnylowa 178-179 EtOH 52
XXVIII (2-naftylo)acetylowa 174-175 Et2O/heksan 53
XXIX (R,S)-1 -(4-chlfrffenylo)-cyklobutanfkarbonylfwa 147-148 EtOH 36
XXX (1 -naftylolacetylo wa 213-214 Et0H/Et2O 56
XXXI (i-metylo^-nitrofenylo) 205-207 Et2O 75
XXXII (4-flufrffenylf)acetylowa 161-162 Et2O/heksan 90
XXXIII (3,4-dichIorofenylo)acetylowa 199-200 EtOH 60
XXXIV (2,4-dichlfrffenyloPacetylowa 190-192 EtOAc/heksan 69
XXXV (R,S)-2-(4-izfbutylofenylo)-propifnylowa 116-118 Et2O/heksan 23*
XXXVI (R)-3,3,3-triflufrf-2-metfksy-2-fenylfprfpifnylfwa 106-108 MeOH/H2O 60
XXXVII (SP-3,3,3-triflufrf-2-metoksy-2-fenyloprfpionylfwa 110-112 MeOH/H2O 66
XXXVIII (R,S)-2-metoksy-2-(2-metyIofenylo)acetylowa 176-177 EtOAc 87
XXXIX (S)-2-metoksy-2-fenyloacetylowa 138-140 EtOAc 75
XL (R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftfilfwa 120-122 EtOAc 62
166 392 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
XLI (R)-2-metoksy-2-fenyloacetylowa 14d-141 EtOAc/Et2O 64
XLII (R,S)-2-metoksy-2-fenyloacetylowa 169-170 EtOAc/heksan 73
XLIII (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-metoksyacetylowa 171-172 toluen 76
XLIV (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-izopropoksyacetylowa 180-181 MeOH 1o
XLV 3-indenylokarbonylowa 222-224 MeOH 4
XLVI (R,S)- 1-indanylokarbonylowa 181-183 EtOAc 9
XLVII (R,S)-2-(3-fluoro-2-metylofenylo)-2-metoksyacetylowa 174-176 Et2O 61
XLVIII R,S)-2-(2,6-difluorofenylo)-2-metoksyacetylowa 165-167 Et2O 27
XLIX (2,6-difluorofenylo)acetylowa 195-197 Et2O 67
L (1 -izochromanylo)karbonylowa 162-163 EtOAc/heksan 31
LI (R,S)-2-cyjano-2-(fenylo)-propionylowa 120-121 toluen 25
LII (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetylowa 177-178 Et2O 87
LIII (R,S)-2-(2,3-difluorofenylo)-2-metoksyacetylowa 132-133 Et2O/heksan 60
LIV (S)-2-fenylopropionylowa 133-134 Et2O/heksan 62
LV (R)-2-fenylopropionylowa 137-138 Et2O/heksan 53
LVI (R,S)-2-(2-metylofenylo)-propionylowa 142-143 Et2O/heksan 76
LVII (R,S)-2-fenylobutyrylowa 140-141 Et2O/heksan 49
LVIII (R,S)-2-etoksy-2-fenyloacetylowa 135-136 Et2O 50
LIX (R,S)-2-etoksy-2-(2-metylofenylo)acetylowa 172-173 Et2O 69
Uwagi:
1. Następujące skróty są stosowane dla rozpuszczalników: Et2O = eter, EtOH = etanol, EtOAc = octan etylu, MeOH - metanol, H2O = woda.
2. Gdy jako rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki wskazany jest eter lub eter/heksan, stosowano je do zestalenia początkowo izolowanego produktu reakcji, a nie do krystalizacji.
3. *Produkt reakcji najpierw oczyszczano przez szybką chromatografię na krzemionce stosując dichlorometan jako eluent.
Wyjściowe chlorki acylowe można otrzymać stosując konwencjonalną procedurę z odpowiednich kwasów, które są dobrze znane i w większości przypadków są dostępne w handlu. Jednakże kwasy stosowane w przykładach XXXVIII, XLIII, XLIV, XLVII, XLVIII, LII, LIII, LVIII i LIX otrzymano według ogólnej procedury opisanej przez Reeve i in., w Synthesis, 1971, str. 133, która obejmuje reakcję odpowiedniego benzaldehydu z bromoformem, wodorotlenkiem potasu i nadmiarem metanolu (z wyjątkiem przykładu XLIV, gdzie stosuje się 2-propanol i przykładów LVIII o LIX, gdzie stosuje się etanol), w temperaturze około d do 5°C. Kwas stosowany w przykładach XL otrzymano według procedury opisanej przez Dauben i in., w J. Amer. Chem. Soc., 1951, 1399. Kwas stosowany w przykładzie XLVI otrzymano według procedury opisanej w Synthesis, 1987, 845. Kwas stosowany w przykładzie 1 otrzymano według procedury opisanej w Arch. Pharm., 1966, 299, 931 i kwas stosowany w Przykładzie LI otrzymano według procedury opisanej w Arch. Pharm., 1972, 305, 54.
Sposób wytwarzania chlorków acylowych jest zilustrowany na następującym przykładzie wytwarzania chlorku (R,S)-2-metoksy-2-(fenylo)acetylowego:
2,2 ml (25 mmoli) chlorku oksalilu dodano do mieszanego roztworu 3,32 g (2d mM) kwasu (R,S)-2-metoksy-2-(fenylo)octowego w 1d ml dichlorometanu. Dodano 1 kroplę suchego N,N-dimetyloformamidu w celu katalizowania reakcji i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie otrzymując chlorek (R,S)-2-metoksy-2-(fenylo)acetylowy w postaci bladożółtego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykłady. LX - LXXII. Stosując podobną procedurę do opisanej w przykładzie I, lecz wychodząc z odpowiedniego chlorku acylu zamiast chlorku fenyloacylu, otrzymano następujące (4-N-acyloamino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometany:
166 392
Przykład Grupa U-acylowa Temp.topn. °C Rozpuszczalnik do krystalizacji Wydaj- ność %
LX (+)-2-metokąy-2-(2-metylofenylo)aretylowa 152-153 EtOAc uwaga (a) 84
LXI (R,S)-2-etokąy-2-(2-fluorofenylo)aretylowa 132-133 Et2O 61
LXII 2-(2,3-dimetylofeoylo)-aretylowa 210-211 Et2O 27
LXIII 2-(2,6-dimetylofeoylo)-aretylowa 213-215 Et2O 45
LXIV (R,S)-2-(2,6-difluorofenylo)propionylowa 82-84 E^Ac/heksan 20
LXV (-)-2-metokąy-2-metylofeoylo)aretylowa 163-164 EtOAc uwaga (b) 79
LXVI 2-(4-metylofenylo)aretylowa 163-164 Et2O 85
LXVII 2-(2-fluorofenylo)propionylowa 111-113 EtOAc/heksan 15
LXVIII 2-(2,4-dimetylofenylo)-acetylowa 173-174 EtOAc/heksan 78
LXIX (-)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoilowa 180-181 EtOAc uwaga (c) 60
LXX (+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilowa 178-180 EtOAc uwaga (d) 50
LXXI (-)-2-metokąy-2-(2-metokąyfenylo)aretylowa 138-139 EtOAc uwaga (e) 87
LXXII (+)-2-metokąy-2-(2-metokąyfeoylo)acetylowa 139-141 EtOAc uwaga (f) 86
Uwagi:
(1) Następujące ukrcealności optyczne otrzecnano dla indywiddalnych nyancjomnrów otrzymanych powyżej w linii sodowej D, w temperaturze około 20°C (c = 1, w etanolu lub octanie etylu jako rozpuszczalniku):
Uwaga 1 al d Rozpuszczalnik
(a) +71° EtOAc
(b) O σ\ 1 EtOAc
(c) -42° EtOAc
(d) +40° EtOAc
(e) -80° EtOH
(f +77° EtOH
(2) Wyjściowe chlorki acylowe można otrzymać z odpowiednich kwasów karboksylowych w konwencjonalny sposób taki, jak opisany powyżej dla chlorku (R,S)-2-metok.sy-2-(fenylo)acetylowego. Wyjściowe kwasy karboksylowe są na ogół znane lub mogą być otrzymane w konwencjonalny sposób znany dla fachowców.
Ua przykład kwas 2-etoksy-2-(f^uorofenylo)ortowy można otrzymać w następujący sposób:
Roztwór 22,4 g (42,8 mM) wodorotlenku potasu w 88 ml etanolu dodawano przez 3 godziny do mieszanej mieszaniny 10,0 g (80,5 mM) 2-fluorobeozaldehydu i 24,3 g (6,0 mM) bromoformu w 40 ml etanolu w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Następnie dodano 100 ml wody i 50% obj./obj. 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Mieszaninę ekstrahowano eterem i ekstrakty odrzucono. Fazę wodną przemyto, aby usunąć ślady eteru, zakwaszono do pH 3 2M kwasem solnym i następnie ekstahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując kwas 2-etokąy-2-(2-fluorofenylo)octowy w postaci blado brązowego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania do wytwarzania odpowiedniego chlorku kwasowego.
(3) Oddzielne enancjomery kwasu (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)octowego można otrzymać w następującym procesie rozdzielania:
20,75 g (105,9 mM) kwasu (R,S)-2-metoksy-2-(:^^^(^^<^l^.syfenylo)-octowego rozpuszczono w 53 ml gorącego etanolu i dodano szybko do energicznie mieszanego, gorącego roztworu
166 392
17,5 g (105,9 mM) (lS,2R)-(+)-efedryny w 50 ml etanolu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Otrzymaną białą, stałą substancję zebrano przez filtrację i krystalizowano z etanolu otrzymując 15,65 g krystalicznej soli efedryny. Sól rozpuszczono w 150 ml wody. Roztwór zakwaszono przez dodanie 1 równoważnika M kwasu solnego (43 ml) i następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując kwas (+)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)octowy w postaci oleju, który powoli krystalizował dając 8,0 g stałej substancji. 21 lal d = + 151,8° (c = 1, EtOH), czystość optyczna 97,6% e.e /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem odczynnika przesunięcia (R)-(-)-TFAE/.
Postępując w sposób analogiczny, lecz dodając (lR,2S)-(-)-efeDrynę Do kwasu (R,S)2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)octowego otrzymano kwas (-)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)octowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej z całkowitą wydajnością 36,5%. 2 lal d = -158,9° (c = 1, EtOH); czystość optyczna 99,5% e.e. /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (R)-(-)-TFAE/.
(4) Oddzielone enancjomery (R) i (S) kwasu (R,S)-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftoesowego można otrzymać stosując zasadniczo taką samą procedurę, jak opisano przez Westman w Arkiv furKemi, 1958, 12(17), 161.
(5) Oddzielone enancjomery (R) i (S) kwasu (R,S)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo)octowego można otrzymać w analogicznej procedurze rozdzielania, do opisanej w uwadze (3) powyżej i mają one następujące własności:
forma (+): temperatura topnienia 69 - 70°C; - /al d +145° (c = 1, octan etylu); czystość optyczna 99,5% e.e /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (R)-(-)-TFAE/;
forma (-): temperatura topnienia 66 - 68°C; 22 lotl d - 139° (c = 1, octan etylu); czystość optyczna 98,3% e.e /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (R)-(-)-TFAE/.
Przykład LXXIII. Roztwór 2 mM (2,6-dimetylo-4-(2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetomido/fenylosulfonylo)nitrometanu w 50 ml metanolu traktowano roztworem 2,05 mM metanolanu sodu w 30 ml metanolu, ochłodzonym do około 5°C. Mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując sól sodową (2,6-dimetylo-4-/2-meeoksyfenylo)ocetamido/fenylosulfonylo-mtrometanu w postaci rozpływającej się stałej pozostałości, z zasadniczo ilościową wydajnością.
Przykład LXXIV. W przykładzie zilustrowano reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawki, zawierające związek o wzorze 1 tak, jak opisano w jednym z poprzednich przykładów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól dla terapeutycznego lub profilaktycznego stosowania u ludzi.
Tabletki mg/tabletkę
związek 100
laktoza Ph.Eur. 182,75
sól sodowa croscarmellozy 12,0
pasta skrobii kukurydzianej (pasta 5% wagYobj.l 2,25
stearynian magnezu 3,0
Tabletki II mg/tabletkę
związek 50
laktoza Ph.Eur. 223,75
sól sodowa croscarmellozy 6,0
skrobia kukurydziana 15,0
poliwinylopirolidon (pasta 5% wag./obj.) 2,25
stearynian magnezu 3
166 392 (c) Tabletki III związek laktoza Ph.Eur.
sól sodowa croscarmellozy pasta skrobii kukurydzianej (pasta 5% wag./ebj.
stearynian magnezu (d) Kapsułki związek laktoza Ph.Eur. stearynian magnezu mg/tabletka
93,25
4,0
0,75 mg/kapsułkę
488,5 -55.
Powyższe preparaty można otrzymać w konwencjonalny sposób, znany w dziedzinie przemysłu farmaceutycznego. W razie potrzeby, tabletki (ι)-^) mogą być dogodnie powlekane jelitowo za pomocą konwencjonalnych środków, na przykład powłokami octano-ftalanu celulozy.
166 392 r6 rO CH3 d- CO.NH-/Jv- S02 ch2no2
Z'· 2 pł ' \
RJ R K CH3
WZÓR 1 a
WZÓR 2
166 392 ch3
Acyl.Nrt^X— SC^Ch^N 02 ch3 rO~^_ ć-co2h
Λ2*1
WPOR 2 a WPOR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena -,00 zł.

Claims (8)

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R0 i R1 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę (1 -4C)alkilową, (1 -4C)alkoksylowa, cyjanową lub trifluorometylową lub razem oznaczają grupę (2-6C)alkilenową, lub R1 razem z R2 sąsiedniego pierścienia benzenowego A tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową, jeden, dwa lub trzy z podstawników R2, R , R4, R5 i R6 w pierścieniu benzenowym A są niezależnie wybrane z atomu wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej, a^pozostałe z podstawników R2-R6 oznaczają atomy wodoru lub sąsiednia para podstawników R, R3, r4, r5 i r6 tworzy razem z przyległymi atomami węgla dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik chlorowcowy, (1-4C)alkilowy lub (1-4C)alkoksylowy, inny z podstawników R2-R6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, (1-4C)alkilową lub (1-4C)alkoksylową, a pozostałe podstawniki R2-R6 oznaczają atomy wodoru, znamienny tym, że (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan acyluje się w reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3 lub pochodzącym z niego reaktywnym środkiem acylującym, przy czym R0, R1 i pierścień benzenowy A oraz jego podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą mającą fizjologicznie dopuszczalny kation i gdy związek o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, reakcję prowadzi się z odpowiednią optycznie czynną substancją wyjściową o wzorze 3 lub związek o wzorze 1 w postaci racemicznej rozdziela się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze 3, w którym R0 i R1 są wybrane z atomu wodoru, grupy metoksylowej, etoksylowej, izopropoksylowej, cyjanowej lub trifluorometylowej lub R0 i R1 razem oznaczają grupę etylenową, 1,1-dimetyloetylenową, trimetylenową, tetrametylenową lub pentametylenową lub R r razem z r2 sąsiedniego pierścienia benzenowego A tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową i jeden, dwa lub trzy z podstawników r2, R , r4, r5 i r6 przy pierścieniu benzenowym A są niezależnie wybrane z atomu wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, izobutylowej, metoksylowej i etoksylowej, a pozostałe z podstawników R-R6 oznaczają atomy wodoru lub sąsiednia para podstawników R2, r3, r4, R/5 i r6 tworzy razem z przyległymi atomami węgla dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik fluorowy, chlorowy, metylowy lub metoksylowy, inny z podstawników R2-R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, metylową, etylową, propylową, izopropylową, izobutylową, metoksylową lub etoksylową, a pozostałe podstawniki R2-R6 oznaczają atomy wodoru.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze 3, w którym R0 i R1 mają jedną z następujących kombinacji: (a) R0 i r1 oba oznaczają atomy wodoru, (b) R0 oznacza atom wodoru, R r oznacza grupę metylową, (c) R0 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę etylową, (d) R0 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza grupę cyjanową, (e) R( oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, R1 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, albo (f) R0 i R1 razem tworzą grupę etylenową, a R2-R6 mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania bi- lub tricyklicznego amidu o wzorze la, w którym Q oznacza grupę metylenową, etylenową, oksye166 392 ty lenową, ety lenoksylową, winylenową lub trimetylenową, a podstawniki R3-R6 przy pierścieniu benzenowym A mają znaczenie, podane w zastrz. 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 3 lub pochodzący z niego reaktywny środek acylujący, w którym R0 oznacza atom wodoru, R1 razem z R2 tworzą Q o wyżej podanym znaczeniu, a R-R6 mają wyżej podane znaczenie.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej i cyjanowej lub jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, a drugi oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub izopropoksylową, a pierścień benzenowy B jest wybrany z grupy fenylowej, 2-chlorowcofenylowej, 2-(1-4C)-alkilofenylowej, 2-(14C)alkoksyfenylowej, 4-( 1-4C)alkoksyfenylowej i 2,4,6-tri/( 1-4C)alkilo/fenylowej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 3, w którym R i R1 mają znaczenie podane wyżej dla Ra i Rb, a pierścień benzenowy razem z podstawnikami R2-R6 ma znaczenie podane wyżej dla pierścienia benzenowego B, lub pochodzący z niego reaktywny środek acylujący.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2a, w którym Acyl oznacza grupę fenyloacetylową, (2,4,6-trimetylofenylo)acetylową, (2-metylofenylo)acetylową, (2-fluorofenylo)acetylową, (2-chlorofenylo)acetylową, (2-metoksyfenylo)acetylową, 2-(4-chlorofenylo)-1-cyklopropanokarbonylową, 1-(fenylo)-1cyklopropanokarbonylową, (4-etoksyfenylo)acetylową, (R,S)-2-(fenylo)propionylową, (4-metoksyfenylo)acetylową, (R,S)-benzocyklobutanokarbonylową, (2-bromofenylo)acetylową, (2-nitrofenylo)acetylową, 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropionylową, (4-metoksy)-3-metylofenylo)acetylową, (3-fluorofenylo)acetylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-fluorofenylo)acetylową, (2-trifluorometylofenylo)-acetylową, (3,4-difluorofenylo)acetylową, (2,6-dichlorofenylo)-acetylową, (4-trifluorometylofenylo)acetylową, (4-chlorofenylo)-acetylową, (3-metylofenylo)acetylową, (3-metoksyfenylo)acetylową, 1-fenylocyklopentanokarbonylową, 1 -(4-metoksyfenylo)cyklopropanokarbonylową, (2-naftylo)acetylową, (R,S)-1 -(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonylową, (1-naftylo)acetylową, (2-metylo-6-nitrofenylo)acetylową, (4fluorofenylo)acetylową, (3,4-dichlorofenylo)acetylową, (2,4-dichlorofenylo)acetylową, (R,S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylową, (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionylową, (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo)-acetylową, (S)-2-metoksy-2-fenyloacetylową, (R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoilową, (R)-2-metoksy-2-fenyloacetylową, (R,S)-2-metoksy-2-fenyloacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-izopropoksyacetylową, 3-indenylokarbonylową, (R,S)-1 -indanylokarbonylową, (R,S)-2-(3-fluoro-2-metylofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2,6-difluorofennlo)-2-meeoksyacetylową, (2,6-difluorofenylo)acetyIową, (1 -izochromanylo)karbonylową,(R,S)-2-cyjano-2-(fenylo)propionylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetylową, (R,S)-2-(2,3-difluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (S)-2-fenylopropionylową, (R--2-fenylopropionylową, (R,S)-2-(2-metylofenylo-propionylową, (R,S)-2-fenylobutyrylową, (R,S)-2-etoksy-2-(fenyIo)acetylową lub (R,S)-2-etoksy-2-(2-metylofenylo)-acetylową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 3, którego część acylowa, obejmująca podstawniki R-R6 ma wyżej podane znaczenie, lub pochodzący z niego reaktywny środek acylujący.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2a, w którym Acyl oznacza grupę (R)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo-acetylową, (R,S)2-etoksy-2-(2-fluoFofenylo)aceeylową,2-(2,3-dimetylofenylo)ia;eeylową, 2-(2,6-dimetylofenylo-acetylową, (R,S--2-(2,6-difluorofenyIo)propionylową, (S)-2-metoksy-2-(2-metylofenylo)acetylową, 2-(4-metylofenylo)acetylową, 2-(2-fluorofenylo)propionylową, 2-(2,4-dimetylofenylo-acetylową, (R)1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilową, (S)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoilową, (R)-2-metoksy-2-(2metoksyfenylo-acetylową lub (S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetylową lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 3, którego część acylowa, obejmująca podstawniki R0-R6 ma wyżej podane znaczenie, lub pochodzący z niego reaktywny środek acylujący.
166 392
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (2,6-dimetylo-4-/2-(2,4,6-trimetylofenylo)-acetamido/fenylosulfonylo)nitrometanu, i2,e-aiwetulo-4-/2-(2-wetulofznulo)acztawiao/fznuloeulfonulo)-nitrowztanu) (b)-(2)6-dimztylo-4-/3)3,3-trifluoro-2-mztoksy-2-fznulopropionamido/fznulosulfonulo)nitrometanu, (R,b)-(2,6-dimetylo-4-/2-wetoksy(2-(2-mztylofznylo)acetawido/-fenylosulfonylo)nitrometanu, (b)-(2,6-diwetylo-4-/2-metoksy-2-fenuloacetamido/fenulosulfonulo)nitrometanu, (R,b)-(2,6-dimetylo-4-/1,2,3,4-tetrahudro-1-naftoiloammo/-fenylosulfonulo)nitrometarlu (R^-^ó-dimetylo^-^-metoksy^-^-mztoksyfznylojacetamido/fenylosulfonylojnitro metanu, (R,b)-(2,6-dimetylo-4/2-etokey(2-fenyloacetamido/fenylosulfonylo)nitrometwnu, (+)-(2,6-dimetylo-4-/2-wetokey(2-(mztylofenylo)acetamido/fenylo)nitrometanu, (-)-(2,6-dimetylo-4-/1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyloamino/fenusulfonylo)nitrometanu i (-)-(2,6-dimetylo-4-/2-metoksy-2-(2-metoksufenulo)acetamido/-fenylosulfonulo)nitrometanu lub ich farmaceutucknie dopuskckalnuch soli, jako kniąkki o gkorke 3 stosuje się odpowiednio (2,4,6-trimetułofenulo)-CH^2-CO2H, (2-mztylofznylo)-CH^2-CO2H, (b)-fenylo-C(metoksy)(trifluorometylo)-CO2H, (2-mz^ylof^^;^^o)^(^]^(i^(^l^oksu)-CO^]H, (b)-fznylo-CH(metoksy)-CO2H
1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 -naftoilo-OH (2-wetoksyfznylo)-CH(metoksy)~CC2H, fenylo-CHietoksu^CChH, (+)((2-^<^t^^l(^^^l^n^I<^)^^^H(^wetoksu)-CO^2H, (-)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoilo-OH i (-)-(2-metoksyfenylo)-CH(metoksy)-CO2H.
PL91291312A 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL PL166392B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL291312A1 PL291312A1 (en) 1992-09-21
PL166392B1 true PL166392B1 (pl) 1995-05-31

Family

ID=10680064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291312A PL166392B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL
PL91305193A PL168026B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91305193A PL168026B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (pl)
EP (1) EP0469887B1 (pl)
JP (1) JP2930452B2 (pl)
KR (1) KR920004342A (pl)
CN (1) CN1036389C (pl)
AP (1) AP261A (pl)
AT (1) ATE115560T1 (pl)
AU (1) AU646273B2 (pl)
BG (1) BG60316B2 (pl)
CA (1) CA2048325A1 (pl)
CZ (1) CZ280642B6 (pl)
DE (1) DE69105856T2 (pl)
DK (1) DK0469887T3 (pl)
ES (1) ES2067874T3 (pl)
FI (1) FI913706A (pl)
GB (2) GB9016978D0 (pl)
HK (1) HK1000965A1 (pl)
HR (1) HRP931326B1 (pl)
HU (2) HU210057B (pl)
IE (1) IE65870B1 (pl)
IL (1) IL98908A (pl)
JO (1) JO1696B1 (pl)
MY (1) MY109594A (pl)
NO (1) NO175528C (pl)
NZ (1) NZ239124A (pl)
PH (1) PH31572A (pl)
PL (2) PL166392B1 (pl)
PT (1) PT98529B (pl)
RO (1) RO109645B1 (pl)
RU (1) RU2068409C1 (pl)
SI (1) SI9111318A (pl)
YU (1) YU131891A (pl)
ZA (1) ZA915783B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
GEP20022709B (en) * 1997-04-15 2002-06-25 Csir Za Pharmaceutical Compositions Having Appetite Suppressant Activity
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
AU2002215160A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
DK1877370T3 (da) * 2005-04-28 2009-05-11 Shiratori Pharm Fremgangsmåde til fremstilling af hydrazon-derivater
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
CA2685202C (en) 2007-03-23 2017-11-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating allergic asthma
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
US8785483B2 (en) 2010-12-23 2014-07-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating COPD

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (pl) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
JPS61501167A (ja) * 1984-02-01 1986-06-12 ヒユレツト，ウイリアム・チエスタ− 臨床用分析装置および方法
DE3768352D1 (de) * 1986-06-30 1991-04-11 Merck & Co Inc Alkansulfonamide als antiglaucoma-mittel.
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI9111318A (en) 1997-10-31
CN1059517A (zh) 1992-03-18
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
CS232791A3 (en) 1992-03-18
YU131891A (sh) 1994-06-10
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
NZ239124A (en) 1994-04-27
HU210057B (en) 1995-01-30
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
HUT59088A (en) 1992-04-28
AU646273B2 (en) 1994-02-17
FI913706A (fi) 1992-02-03
MY109594A (en) 1997-03-31
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
PT98529A (pt) 1992-06-30
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
GB2247678B (en) 1994-07-27
AP261A (en) 1993-06-03
PH31572A (en) 1998-11-03
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
IE912529A1 (en) 1992-02-12
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
IE65870B1 (en) 1995-11-29
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
NO913008L (no) 1992-02-03
AU8123391A (en) 1992-02-06
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
US5430060A (en) 1995-07-04
IL98908A (en) 1995-03-30
CN1036389C (zh) 1997-11-12
NO175528C (no) 1994-10-26
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
PL291312A1 (en) 1992-09-21
PT98529B (pt) 1999-01-29
US5270342A (en) 1993-12-14
IL98908A0 (en) 1992-07-15
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
NO175528B (no) 1994-07-18
HU210883A9 (en) 1995-09-28
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
GB2247678A (en) 1992-03-11
JO1696B1 (en) 1992-12-15
KR920004342A (ko) 1992-03-27
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
HU912482D0 (en) 1991-12-30
GB9016978D0 (en) 1990-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166392B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
WO2018233633A1 (zh) Ssao 抑制剂
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2572115B2 (ja) 抗増殖剤として有用な５−アミノ又は置換アミノ−１，２，３− トリアゾール類
EP1069110A1 (en) Sulfonamide derivatives
CA2220407A1 (fr) Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US4330472A (en) Meta-sulfonamido-benzamide derivatives
SK7696A3 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use
WO2004089881A1 (en) New sulfonyl derivatives of aminonaphtols
KR20060129170A (ko) 아미도메틸-치환2-（4-설포닐아미노）-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2ｈ-크로멘-6-일 유도체들 및 상기 화합물들을 포함하는 약제들
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
EP1486503B1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1140810B1 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations
JP4336299B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体
US6362205B2 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US6365609B1 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
FR2536393A1 (fr) Nouvelles aminocetones, leur procede de preparation et leur emploi en therapeutique