KR20060129170A - 아미도메틸-치환2-（4-설포닐아미노）-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2ｈ-크로멘-6-일 유도체들 및 상기 화합물들을 포함하는 약제들 - Google Patents

아미도메틸-치환2-（4-설포닐아미노）-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2ｈ-크로멘-6-일 유도체들 및 상기 화합물들을 포함하는 약제들 Download PDF

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미하엘 므리나릭
크리스티아네 보에커
라인하트 브뤼크너
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Abstract

다음의 일반식Ⅰ의 화합물:
Figure 112006024906775-PCT00030
여기에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 발명의 상세한 설명에서 그 의미가 설명되고, 또한 이들 화합물들의 제조방법과 이 제조방법의 중간생성물들도 설명된다. 더욱이 일반식I의 화합물들을 포함하는 약제들이 설명된다.

Description

아미도메틸-치환 2-（4-설포닐아미노）-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2Ｈ-크로멘-6-일 유도체들 및 상기 화합물들을 포함하는 약제들{AMIDOMETHYL-SUBSTITUTED 2-(4-SULFONILAMINO)-3-HIDROXY-3,4-DIHYDRO-2H-CHROMIUM-6-YL-DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING SAID COMPOUNDS}
본 발명은 포타슘 채널 차단 효과, 특히 심혈관계에 영향을 주는 효과를 지닌 신규의 아미도메틸-치환 2-(4-설포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체들 및 상기 유도체들을 포함하는 약제들에 관한 것이다. 또한, 상기 신규화합물들의 제조방법과 이 제조방법의 중간생성물들에 관한 것이다.
포타슘 채널 차단 효과, 특히 심혈관계에 유리한 영향을 끼치는 효과를 갖는 인단, 벤조피란 및 상기 화합물들의 유사체들은 WO 00/12077 A(US 6,150,356에 상응)에 이미 공지되어 있다.
WO 00/58300 A1은 약제로서, 특히 항부정맥 약제로서 적합한 크로만 유도체들을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 양호한 적합성과 함께 고도의 효과로, 또한 항부정맥 작용의 경우에서는 현저한 심방-선택적 작용 프로필로 특징지어지는, 특히 심혈관 질병들, 바람직하게는 심장부정맥의 치료를 위해 이용가능한 신규의 활성물질들을 제조하는 것이다.
놀랍게도, 발명의 신규한 아미도메틸-치환 2-(4-설포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일-유도체들의 그룹은 포타슘 채널 차단 성질을 가지며, 심혈관 질병, 바람직하게는 심장부정맥의 치료에 적합하다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물들은 양호한 적합성과 함께 고도의 효과로, 또한 항부정맥작용의 경우에는 현저한 심방-선택적 작용 프로필로 특징지어진다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물들은 면역시스템에 영향을 끼치는 부가적인 효과를 기대할 수 있는 성질들을 갖고 있다.
본 발명의 주제는 다음 일반식I의 신규의 아미도메틸-치환 2-(4-설포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체들이다:
Figure 112006024906775-PCT00001
여기에서
R1은 C1 ~4-알킬,
R2는 C1 ~4-알킬,
R3은 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐; 나프틸 또는 비페닐,
R4는 수소; C1 ~6-알킬 또는 C3 ~7-시클로알킬-C1 ~4-알킬,
R5는 수소,
R6은 C1 ~6-알킬; 페닐기가 할로겐에 의해 1회 선택적으로 치환된 페닐-C1 ~4-알킬; 푸릴-C1 ~4-알킬 또는 테트라하이드로나프틸이고, 또는
R5와 R6은, 결합되어 있는 질소와 함께, 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한다.
또한, 본 발명의 주제는 일반식I의 화합물들을 포함하는 약제들이다. 또한, 본 발명의 주제는 일반식I의 화합물들의 제조방법과, 그 제조방법의 중간생성물들이다.
일반식I의 화합물들 또는 본 발명의 명세서에서 설명된 다른 화합물의 치환기가 C1 ~4-알킬 또는 C1 ~6-알킬이거나, 또는 이들을 포함하는 경우에는, 이들은 각각 직쇄이거나 또는 분지일 수 있다.
R1과 R2는 바람직하게는 각각 메틸의 의미를 갖는다.
R3은 바람직하게는, 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐기의 의미를 갖는다. 특히, R3은 C1~4-알킬에 의해 1회 치환된 페닐기의 의미를 갖는다. R3가 할로겐-치환 페닐기인 경우에는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드가 할로겐으로서 고려된다. 특히 바람직한 의미로서는, R3은 4-에틸페닐을 의미한다.
R4는 바람직하게는 수소, C1 ~6-알킬 또는 시클로프로필-C1 ~4-알킬이며, 특히 시클로프로필메틸이다. R4가 C1 ~6 알킬을 의미하는 경우에, 이는 특히 분지된 것이고, 바람직하게는 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 또는 2-메틸프로필을 나타낸다.
R5는 바람직하게는 수소이다.
R6는 바람직하게는 페닐-C1 ~4-알킬, 특히 벤질 또는 펜에틸의 의미를 갖거나 또는 테트라하이드로나프틸, 특히 1-테트라하이드로나프틸의 의미를 갖는다. (R)-1-테트라하이드로나프틸이 바람직하다.
일반식I의 특히 바람직한 화합물들은 2-(4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드;
2-((3S,4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드;
N-벤질-2-{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}아세트아미드;
2{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드 및
2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 일반식I의 신규 화합물들은 다음의 일반식Ⅱ의 화합물을,
Figure 112006024906775-PCT00002
(여기에서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기와 동일한 의미를 갖는다)
일반식Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻어진다.
X-SO2-R3 Ⅲ
(여기에서, R3는 상기의 의미를 갖고, X는 분열가능한 이탈기이다)
상기 반응은 반응조건하에서 불활성인 유기 용매 내에서, 특히 쌍극성 비양성자성 유기용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 그러한 용매들의 혼합물 내에서, 그리고 염기 존재하에서, 일반적인 습식화학처리공정을 사용하여 수행될 수 있다.
적합한 염기들은 3차 저급 알킬아민과 같은 비친핵성 유기 질소염기들이며, 예를 들면 트리에틸아민이다. 과량으로 사용된 액체 유기 염기들도 용매로서 사용가능하다. 원한다면, 상기 반응은 4-N,N-디메틸아미노피리딘(=DMAP)와 같은 공지의 커플링보조제에 의해 촉매화될 수 있다. 적당한 반응온도는 실온과 80℃ 사이이고, 예를 들면 65℃이다.
적당한 반응압력은 정상 압력과 약 200bar 사이이고, 예를 들면, 180bar이다. 사용되는 일반식Ⅲ의 화합물이 액체이면, 공지된 방법으로, 예를 들면 감압하에서 용매에 용해된 일반식Ⅱ의 화합물에 일반식Ⅲ의 화합물을 첨가한 후에 반응혼합물로부터 사용된 용매를 제거하는 것이 유리할 수 있다. 일반식Ⅱ의 출발화합물들에서, R4가 수소를 의미하는 경우에는 동일한 몰량의 일반식Ⅲ의 화합물을 사용하는 것이 합당하다. 대개 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이 일반식Ⅲ의 화합물들에서 이탈기(X)로서 사용된다.
더욱이 일반식Ⅲ의 화합물과 일반식Ⅱ의 화합물의 반응은 고체상, 특히 아미노메틸 폴리스티렌(AMPS)과 같은 반응성 수지 상에서 공지된 방법으로 실시될 수도 있다.
상기 반응은 소량의, 예를 들면 1~10mmol의 물질을 제조하기 위하여 바람직하게 변형하여 수행될 수 있다.
합성이 고체상 위에서 실시되는 경우에는, 바람직하게는 공지의 고분자-지지 메틸 피페리딘(=PS methyl piperidine)과 같은 쉽게 여과될 수 있는 염기가 사용될 수 있다.
고체상 합성을 위하여 적합한 반응온도는 10℃와 40℃ 사이, 바람직하게는 실온이다. 일반식Ⅰ의 화합물들은 반응혼합물로부터 공지된 방법으로 분리가능하고, 필요하면 공지된 방법으로 정제가능하다.
일반식Ⅱ의 화합물들은 일반식Ⅳ의 에폭사이드 화합물을,
Figure 112006024906775-PCT00003
(여기에서, R1, R2, R5와 R6는 상기 의미를 갖는다)
공지된 방법으로, 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올과 같은 쌍극성-양성자성용매 내에서 친핵성 유기질소 화합물, 바람직하게는 수용액 중의 암모니아와 반응시켜서 제조될 수 있다.
적당한 반응온도는 실온과 60℃ 사이의 온도이다. R4가 C1 ~6-알킬 또는 C3 ~7-시클로알킬-C1~4 알킬인 일반식Ⅱ의 화합물들이 필요한 경우에는, R4가 수소인 일반식Ⅱ의 결과 화합물을 공지된 방법으로 알킬화시킬 수 있다. 알킬화반응은 특히 아미노알킬화반응으로서 실시될 수 있는 바, 이는 먼저 R4가 수소를 의미하는 일반식Ⅱ의 화합물을 일반식Ⅴ의 알데히드와 반응시키고,
R401-CHO V
(여기에서 R401은 수소, C2 ~5-알킬 또는 C3 ~7-시클로알킬-C0 ~3-알킬이다)
그 다음에, 결과적으로 얻은 이민 중간생성물을 일반식Ⅱ의 알킬아민 화합물에 환원제를 첨가하여 환원시킴으로써 수행된다. 적당한 환원제들은 NaBH3CN과 같은 보로하이드라이드 착체 또는 공지의 중합체-지지 보로하이드라이드(=PS-BH4)이다. 첫번째 변형예에서, 상기 반응은 반응조건하에서 불활성인 쌍극성-양성자성 유기용매, 특히 메탄올 내에서 수행될 수 있고, 이 경우 이민의 환원은 동일한 용매 내에서 그것을 분리하지 않고서 제자리에서 일어난다. 이 변형예를 위한 적합한 반응온도는 실온과 60℃ 사이, 예를 들면, 50℃이다.
두번째 변형예에서, 이민중간체를 만들기 위한, 일반식Ⅴ의 알데히드와 R4가 수소를 의미하는 일반식Ⅱ의 화합물의 반응은 쌍극성-비양성자성 용매, 특히 THF 내에서 수행될 수 있다. 그 경우에, 반응을 촉진하기 위해 촉매량의 친수성 약제, 예를 들면, 오르소 에스테르, 특히 트리메틸오르소포르메이트(=TMOF)를 첨가하는 것이 유리하다. 그 다음에 이민중간체 생성물은 분리되어, 상기 첫번째 변형예에서 언급된 극성-양성자성 용매 내에 투입되어, 이 용매 내에서 환원반응이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 두번째 변형예는 실온에서 실시될 수 있다.
상기 두 변형예들에서, 상기 설명된 일반식Ⅳ의 에폭사이드들의 친핵성 개환반응에 의해, 피란 고리의 3-위와 4-위의 인접 치환기들, 즉 히드록실기와 아미노기가 각각 서로에 대해 트랜스 위치인 일반식Ⅱ의 화합물들이 얻어진다. 일반식Ⅱ의 화합물들은 신규의 약리학적 활성 물질들의 제조를 위한, 예를 들면 일반식Ⅰ의 화합물들의 제조를 위한 중간생성물로서 유리하게 적합한 신규의 화합물들이다.
일반식Ⅲ의 화합물들과 일반식Ⅴ의 화합물들은 본질적으로 공지이고, 또는 공지된 화합물들로부터 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식Ⅳ의 화합물들은 다음의 일반식Ⅵ의 화합물을
Figure 112006024906775-PCT00004
(여기에서, R1, R2, R5와 R6는 상기의 의미를 갖는다)
공지된 방법으로, 반응조건 하에서 불활성인 유기 극성-비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 내에서, 그리고 염기의 존재하에서, 에폭사이드를 생성할 수 있는 퍼옥사이드화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 반응시켜 제조될 수 있다. 적당한 염기는, 특히 탄산수소나트륨의 수용액이다. 반응은 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
일반식Ⅰ의 화합물들은 피란고리의 3-위와 4-위에서 인접한 탄소원자들에 각각 키랄센터(비대칭중심)를 갖고, 따라서 몇 가지의 이성질체 형태들이 생길 수 있다.
본 발명의 주제는 이성질체적으로 순수한 일반식Ⅰ의 화합물들과 상기 이성질체들의 혼합물들 양쪽 모두이다. 일반식Ⅰ의 광학적 활성이 있는 화합물들은 공지된 방법으로, 예를 들면, 키랄분리물질 상에서의 크로마토그래피에 의한 분리로써 일반식Ⅰ의 이성질체들의 혼합물들로부터 또는 일반식Ⅱ의 이성질체들의 혼합물로부터 얻을 수 있다.
또한 일반식Ⅱ의 이성질체들의 혼합물들은 적당한 광학적 활성이 있는 산들, 예를 들면, 캠퍼술폰산 또는 D- 또는 L-타르타르산과의 반응 후에 얻어진 염들의 분별결정에 의한 각각의 광학적 대칭체로의 분별법에 의해 얻어질 수 있다.
일반식Ⅰ의 광학적 활성이 있는 화합물들은 키랄합성법에 의해 직접 제조가능하다. 피란고리의 3-위의 하이드록시 치환기와 피란고리의 4-위의 R4NSO2R3-치환기가 입체화학적으로 서로에 대해 트랜스 위치에 있는 일반식Ⅰ의 화합물들이 제조되는 경우에는, 각각의 경우에 출발점은 적절한 입체화학적 구조가 결정된 일반식Ⅳ의 에폭사이드일 수 있다.
상기 미리 결정된 입체화학적 구조의 일반식Ⅳ의 에폭사이드들은, 예를 들면, Jacobsen의 방법에 따라서(예를 들면, EP 0 521 099 A1 참조) 키랄 촉매의 도움으로 공지된 방법으로 일반식Ⅵ의 알켄들을 에폭사이드화시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 피란고리의 3-위에서의 키랄중심이 S-배열에 있고, 피란고리의 4-위에서의 키랄 중심이 R-배열에 있는 일반식Ⅰ의 화합물이 제조되어야 할 경우에는, 일반식Ⅵ의 중간생성물은 키랄 촉매의 존재 하에서, 특히 (S,S)-망간(Ⅲ)살렌(salen) 존재하에서, 그리고 산소 공여자, 특히 하이포아염소산 나트륨 수용액 내에서, 상기 반응조건하에서 불활성인 유기용매, 특히 디클로로메탄 내에서 반응될 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은 pH 9.5~11.5 사이에서 실시된다. 적합한 pH값을 설정하기 위하여, 바람직하게는 Na2HPO4와 피리딘-N-옥사이드로 이루어진 완충용액을 반응혼합물 내에 첨가할 수 있다. 적당한 반응온도는 -10℃와 실온사이이고, 바람직하게는 0℃이다. 피란고리의 3-위에서의 키랄중심이 R-배열에 있고, 피란고리의 4-위에서의 키랄중심이 S-배열에 있는 일반식Ⅰ의 화합물이 제조되어야 할 경우에는, 그 과정은 위에서 설명한 바와 유사할 수 있지만, (R,R)-망간(Ⅲ)살렌이 (S,S)-망간(Ⅲ)살렌 대신에 사용된다.
일반식Ⅵ의 화합물들은 다음의 일반식Ⅶ의 화합물과,
Figure 112006024906775-PCT00005
(여기에서, R1과 R2는 상기의 의미를 갖는다)
다음의 일반식Ⅷ의 화합물을 아미노아실화 반응을 위한 공지된 방법으로 반응시켜 제조될 수 있다.
HNR5R6 Ⅷ
(여기에서, R5와 R6는 상기의 의미를 갖는다)
일반식Ⅶ의 카르복실산들 또는 이들의 반응성 유도체들, 예를 들면 산 할라이드, 특히 산염화물 또는 산브롬화물은 아실화제로서 사용될 수 있다.
일반식Ⅶ의 산들 그 자체가 아실화제로서 사용된다면, 일반식Ⅷ의 아미노화합물들과 이들의 반응은 공지된 커플링제, 예를 들면 1,1-카르보닐디이미다졸, 에틸클로로포르메이트 또는 알킬카르보디이미드, 예를 들면, N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드(=EDC) 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 시클로알킬카르보디이미드의 존재하에서 적합하게 실시될 수 있다.
아실화반응은 -30℃~50℃의 온도, 바람직하게는 실온인 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 일어날 수 있다. 적당한 용매들은 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소들, 또는 THF 또는 디옥산과 같은 환형 에테르류 또는 이들 용매들의 혼합물들이다.
일반식Ⅶ의 화합물들은 일반식Ⅸ의 화합물의 에스테르기를 공지된 방법으로 비누화시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006024906775-PCT00006
(여기에서, R1과 R2는 상기의 의미를 갖고, R7은 C1 ~4-알킬이다)
비누화 반응은 극성 양성자성 용매, 예를 들면 에틸렌 글리콜 내에서 강염기, 예를 들면 희석한 수산화나트륨 수용액과 접촉시켜서 수행될 수 있다. 적당한 반응온도는 실온과 용매의 비등점 또는 용매혼합물의 비등점 사이의 온도이다.
일반식Ⅸ의 화합물들은 다음의 일반식Ⅹ의 화합물을
Figure 112006024906775-PCT00007
(여기에서, R7은 상기의 의미를 갖는다)
다음의 일반식XI의 화합물과 공지된 방법으로 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006024906775-PCT00008
(여기에서, R1과 R2는 상기의 의미를 갖는다)
상기 반응은 반응조건하에서 불활성인 유기용매, 예를 들면 톨루엔 또는 크실렌 내에서, 공비 증류에 의해 분리제거되는 물과 함께 산의 존재하에 실시될 수 있다. 적당한 산은 예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산이다. 바람직하게는, 루이스산과 같은 촉매, 예를 들면 페닐보론산의 첨가와 함께 실시된다. 적당한 반응온도는 실온과 용매 또는 용매혼합물의 비등점 사이의 온도이고, 예를 들면 약 120℃이다. 일반식 X와 일반식 XI의 화합물들은 그 자체로서 공지이고, 또는 공지된 화합물들로부터 공지된 방법으로 제조가능하다.
약리학적 활성이 있는 물질로서의 일반식I 화합물들의 유리한 효과들은 다음의 배경으로부터 명백해질 것이다: 내인성 심장 포타슘채널을 차단하는 물질들은 심혈관 질환들을 저지하기 위한 활성물질로서 사용될 수 있고, 특히 심장 부정맥을 막기 위한 활성물질로서 사용가능하다.
심장 내에서 밖으로 향하는 포타슘 흐름을 차단함으로써, 부정맥 심장상태에 유리한 효과를 미쳐, 심장의 작동가능성을 연장시킬 수 있다. 이같은 공지된 치료의 예들은 클래스Ⅲ의 항부정맥 약들이다. 그러한 비특이성 포타슘채널 차단제들의 한가지 문제점은 다른 심장조직들에 미치는 이들의 효과에 대한 선택성의 정도가 낮다는 것이다. 따라서 비교적 오랜 기간동안, 특히 클래스Ⅲ의 항부정맥 약들은, 예를 들면 심실 근육성진통을 일으킬 수 있는, 궁극적으로 바람직하지 않은 합병증들을 일으켜, 심전도(=ECG)에서 QT간격의 바람직하지 않은 연장을 초래할 수도 있고, 다형 심실빈맥("torsades de pointes")을 초래할 수도 있음이 추측되어왔다. 이 같은 이유 때문에, 심실의 포타슘 흐름이 아니라 심방의 포타슘 흐름에 선택적으로 영향을 끼칠 수 있는 포타슘 채널 차단제들이 요구되어 왔다. 얼마 전에 발견된 심장 내의 Kv1.5-포타슘채널들은 심실 안이 아니라 심방 안에만 위치하기 때문에, 이들 Kv1.5-포타슘 채널 차단 화합물들은 심방 선택성 항부정맥약으로 적합할 것으로 생각할 수 있다. 그러나, Kv1.5-포타슘 채널들과 다른 포타슘 채널들은 심장뿐만이 아니라 신체의 혈관 내에도 위치되어 있다.
따라서 Kv1.5-포타슘 채널 차단 화합물들이 혈관 내에서 포타슘 채널을 차단함으로 인해 혈압증가를 초래할 수 있다는 점을 항상 배제할 수는 없다. 따라서 혈압을 상승시키는 부작용이 없는 Kv1.5-포타슘 채널 차단 화합물들이 바람직하다. 많은 Kv1.5-포타슘 채널 차단 화합물들의 투여시에 일어날 수 있는 바람직하지 않은 부작용들은 부가적인 클래스I 항부정맥 부작용과 부정적 근육수축성 효과들이다.
일반식I의 화합물들은 특히 현저하고 선택적으로 심장 Kv1.5-포타슘 채널을 차단하는 효과에 의해 특징지어진다. 특히 양호한 효과와 현저한 심방선택성 항부정맥 작용 특성 이외에도, 일반식I의 화합물들은 아주 경미한 혈압의 증가, 클래스I 항부정맥 부작용 및 부정적인 근육수축과 같은 바람직하지 못한 부작용들을 갖는다. 따라서 일반식I의 화합물들은 큰 포유동물들과 인간의 심혈관질환들, 특히 심방세동, 심방조동 및 다른 심장부정맥들의 치료 및/또는 예방을 위해 바람직하다.
더구나, 일반식I의 화합물들은 Kv1.3-포타슘 채널을 차단하는 분명한 효과를 나타낸다. Kv1.3-포타슘 채널은 면역계의 세포들 내에 선택적으로 위치되어 있다. Kv1.3-포타슘 채널들의 차단과, 특히 항증식 및/또는 면역억압효과 사이에서 관련성이 있다(C. Beeton 등, The Journal of Immunology 166(2001) 936-944 참조). 따라서 Kv1.3-포타슘 채널을 차단할 수 있는 화합물들, 예를 들면, 일반식I의 화합물들은 증식, 만성염증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역질병들의 치료 및/또는 예방을 위해서도 적합할 것으로 추측된다.
실시예
약물학적 테스트 방법들의 설명
인용된 실시예 번호들은 아래에 설명된 제조 실시예들에 관한 것이다.
1. 물질들의 Kv 1 .5-포타슘 채널 차단 효과의 시험관 내 조사
물질들의 Kv1.5-포타슘 채널 차단 효과는 공지된 테스트 모델 또는 이 테스트 모델에 유사한 모델에서 입증된다(W. Hu 등, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 34(1995) 1-7 참조). 이 테스트 모델에서, 단일세포로부터 유래되고 Kv1.5-채널을 안정되게 발현하는 중국 햄스터의 난모세포(="Chinese hamster oocytes", "CHO")의 세포주가 사용된다. RbCl을 포함하는 영양배지 내에서, 또는 "로딩버퍼(Loading butter)" (모든 값은 mM단위 : RbCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgSO4 1, HEPES 완충액 10, 글루코오스 5)내에서 하룻밤 동안 배양함으로써 상술한 난모세포들은 Na+/K+ ATPase의 영향하에서 Rb+로 로딩(loading)된다. 그 후에, 난모세포들의 일부를 일반식I의 각각의 억제테스트 물질의 존재하에서 배양하고, 난모세포들의 다른 일부를 억제제 없이 참고표준으로서 배양시킨다. 그 후에 난모세포들은 세포외 포타슘이온의 농도를 증가시킴으로써 비극성화 되고, 이는 난모세포들의 Kv1.5-포타슘 채널을 열리게 한다. 억제제가 없는 경우에, Rb+ 이온들은 Kv1.5-포타슘 채널을 통해서 그들 주변의 액체 내로 흘러들어간다. 반면에 일반식I의 억제 테스트 물질의 존재하에서는 Rb+ 이온들은 난모세포들 내에서 갇힌 채로 남게 된다. 일반식I의 테스트 물질들의 Kv1.5-포타슘 채널 차단 효과의 범위는 참고표준과 대비하여 원자흡광분석을 통해 그들을 둘러싼 액체 내의 Rb+ 이온농도를 측정함으로써 결정된다.
중국 햄스터 난모세포(상기 내용 참조)는 CHO(=chinese hamster oocytes)세포들을 위하여 공지된 RbCl을 함유하는 영양 배지 내에서 배양되었고, 96-샘플용량의 샘플 플레이트("96 well plate")의 시료 웰(sample well)에 배치되었다. 난모세포들의 단분자층을 얻기 위하여, 난모세포들을 하룻밤동안 성장시켰다.
그 다음에, 먼저 영양배지를 피펫으로 뽑아내고, 각각의 시료 웰을 낮은 포타슘 이온 농도의 미리 배양된 완충액(모든 값은 mM단위 : KCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgSO4 1, HEPES완충액 10, 글루코오스 5)으로 매회 100㎕로 세 차례 세척했다. 그 후에 각각의 테스트 물질의 용액 50㎕(DMSO내의 저장용액, 미리 배양한 완충액으로 희석하여, 테스트 뱃치 내의 최종용액농도 10μM) 또는 (음성대조군으로서) 용매 50㎕를 각각의 시료 웰에 첨가하고, 각각 실온에서 10분간 배양했다. 그 다음에 포타슘 이온농도가 증가된 자극 완충액 50㎕(KCl 145mM, NaCl 10mM, 또는 미리 배양한 완충액)를 각각의 시료 웰에 첨가하고, 시료들을 실온에서 10분간 더 배양했다. 각각의 경우에서 각각의 시료 웰로부터 난모세포들을 둘러싸고 있는 액체 80㎕를 분석용 샘플 플레이트의 시료 웰로 각각 옮기고, 액체 내의 Rb+이온 농도를 원자흡수분광법에 의해 측정했다. 테스트 물질들을 각각 두 차례 테스트했다. Rb+ 유출의 Kv1.5 성분을 나타내는 시그널 섹션은 고농도(Kv1.5채널을 위한 100×IC50)의 공지된 포타슘 채널 차단제 4-AP를 양성대조군으로 사용하여 정의되었다. 이는 어느 정도의 Rb+ 유출이 4-AP의 영향을 받아서 Kv1.5채널에 할당되는지를 결정할 수 있게 한다. 10μM농도에서 최소한 50%의 Rb+ 유출 감소를 초래하는 물질들에 대해, 최대유효농도의 1/2을 결정할 수 있도록 하기 위하여, 저농도의 테스트 물질을 이용하여 추가테스트들을 실시하였다. 각각의 경우에서, 일반식I의 테스트물질의 최대억제농도의 1/2(IC50)이 특징적인 변수로서 얻어졌다.
이 같은 테스트 모델에서, 아래의 표1에 나열된 일반식I의 테스트물질들은 아래에서 주어진 IC50 값을 갖는다:
표1:시험관 내에서 테스트 물질들의 Kv1.5-포타슘 채널 차단 효과
실시예 IC50
2 2.0
4 1.6
6 5.0
7 1.5
8 0.5
9 2.9
10 1.6
11 3.2
12 3.2
13 6.5
15 4.0
16 6.3
17 2.65
18 2.7
19 2.5
20 2.9
21 3.3
22 3.4
23 4.3
24 5
25 5.2
26 5.2
27 5.6
2. 물질들의 Kv 1 .3-포타슘 채널 차단의 시험관 내 조사
물질들의 Kv1.3-포타슘 채널 차단 효과는 공지된 테스트 모델(예, Genion, Hamburg) 또는 이 테스트 모델에 유사한 것(J.Plasek와 K.Siger, J. Photochem, Photobio1. 33(1996) 101-124 참조)에서 입증된다. 이러한 테스트 모델에서, Kv1.3-포타슘 채널로 안정되게 형질감염된 공지된 CHO(=chinese hamster oocyter)가 사용된다.
형질감염된 세포들 내에서 세포 고유의 Kv1.3-포타슘 채널 활성도의 차단은 막전위에서 약 -40mV~-30mV의 양성 이동을 동반하는데 반하여, 동시에 조사된 야생 타입의 CHO 세포들에서는 막전위에서 뚜렷한 이동이 전혀 일어나지 않는다. 따라서, 막전위의 변화는 Kv1.3-포타슘 채널 활성도의 감소와 연관된다. 예를 들어, 일반식1의 물질들에 의한 Kv1.3-포타슘 채널들의 차단 및 그로 인한 막전위의 변화에 의해, 난모세포들의 세포 내 구역에서 막전위 민감성 형광색소의 축적과, 결과적으로 형광의 증가가 발생한다. 따라서 난모세포들의 막전위에서의 변화는 막전위 민감성 색소의 형광의 증가를 통해서 간접적으로 측정된다.
세포들은 상업적으로 구입할 수 있는 형질감염된 시약(DMRIE-C, Gibco BRL, 독일)으로 공지된 방법에 따라서 Kv1.3 플라스미드로 형질감염되었다. 성공적인 형질감염은 면역형광에 의하여, 그리고 포타슘이온 흐름의 "patch clamp"조사에 의하여 입증되었다. 형광측정은 독일의 테칸(Tecan)사의 Tecan Safire fluorescence reader로 실시되었다. 각각의 경우에서, 난모세포들 내에서 10μM 농도의 일반식I의 물질들로 인한 Kv1.3-포타슘 채널의 차단에 의해 야기된 형광강도의 증가는 특징적 변수로서 결정되었다. 각각의 경우에, 형광강도의 증가는 참고물질 마가톡신(margatoxin)에 의해 야기된 형광강도의 증가와 비교된 백분율(%)로 얻어졌다. 마가톡신은 선택적 Kv1.3-포타슘 채널 차단제(예를 들어, M.Garcia-Calvo 등, J. Biol. Chem. 268(1993) 18866-18874 참조)로 알려져 있다.
이 테스트 모델에서 아래의 표2에 나열된 일반식I의 테스트 물질들은 아래에 주어진 백분율(%)을 가졌다:
표2:시험관 내에서 테스트 물질들의 Kv1.3-포타슘 채널 차단 효과
실시예 형광강도의 증가 (% 마가톡신)
2 72
5 97
6 82
9 107
10 82
11 99
12 111
13 53
17 72
18 141
19 171
20 97
21 86
22 71
23 41
3. 시험관 내에서 쥐의 심장의 심방에 대한 물질들의 기능효과의 조사
물질들의 기능성 항부정맥 효과는 아래에서 설명되는 테스트 모델에서 입증된다. 이 테스트 모델에서는 일반식I의 Kv1.5-차단 물질들이 쥐의 좌심방 내에서 기능성 불응기(functional refractory period)를 어느 정도까지 연장시킬 수 있는지를 결정한다. 불응기는 수축의 재개가 일어날 수 있는 기본 자극과 추가 자극 사이의 최소의 가능한 경과시간이다. 기능성 불응기의 연장 정도는 본 발명에 따르는 물질들의 항부정맥 효과의 측정값이다.
기능성 불응기는 전기적 자극이 가해지는 시료에 대한 실험으로써, 이전의 수축으로부터 추가적인 전기자극에 의해 수축이 재개되는데 경과한 시간을 측정하는 것으로 결정된다.
심장들은 새로 희생된 쥐들로부터 제거되었다(Sprague-Dawley, Charles-River, Germany). 좌심방을 분리하고, 개질된 Tyrode 용액(모든 값들은 mM:NaCl 137; KCl 2.7; CaCl2 1.8; MgCl2 0.8; NaHCO3 11.9; NaH2PO4 0.6; 글루코오스 5)으로 채워진, 온도가 조절되고(30℃), 기체화된(O2 95%, CO2 5%) 기관조(organ bath) 내에서 변환기에 강제로 고정시켰다. 규칙적인 수축을 일으키기 위하여 시료들을 전기적으로 자극했다(장방형펄스, 펄스크기 3.5×한계자극, 펄스폭 1.5ms, 주파수 1Hz).
우선, 기능성 불응기의 초기값은 기본 자극에 더하여 추가의 자극을 적용함으로써 결정되었고, 이전의 기본 자극으로부터의 경과시간이 더 이상은 추가적인 수축이 발생되지 않을 때까지 단축되었다. 그 후에, 일반식I의 물질들의 농도(0.1~10μM)를 각각 20분 간격으로 점점 증가시켰고, 각각의 농도 증가 후 18분이 경과한 후에 다시 불응기가 결정되었다.
측정을 하기 전에 테스트 물질들(100% DMSO 중의 3.2mM과 0.32mM)의 저장용액들을 제조했다. 기관조(체적 100㎖) 내에서 테스트 물질들의 원하는 최종농도(0.1~10μM)를 이루기 위하여, 원하는 농도에 상응하는 부피의 저장용액들을 기관조 내에 첨가했다.
각각의 경우에서, 심방시료에 일반식I의 각각의 물질 10μM을 첨가한 후에 관찰된 밀리초 단위의 쥐 심장의 좌심방 내에서의 기능성 불응기(FRP)의 연장이 특징적 변수로서 얻어졌다.
이 테스트 모델에서 아래의 표3에 나열된 일반식I의 테스트 물질들은 아래에 주어진 불응기의 연장을 나타냈고, 값이 높을수록 항부정맥 효과가 더 높음을 나타낸다.
표3. 시험관 내에서 쥐 심방의 좌심방에 관한 테스트 물질들의 FRP 연장 효과
실시예 FRP 연장(ms)
1 15
2 20
4 17
7 24
8 17
9 30
10 20
11 24
12 14
13 28
14 22
15 30
16 20
4. 생체 내에서 기니피그( guinea pig ) 심장에 대한 물질들의 기능성 효과의 조사
아래에 설명된 테스트 모델에서, 본 발명에 따르는 물질들은 심실 내에서의 재분극에 대해 아주 미미한 정도의 바람직하지 못한 부정맥 지속 효과들(proarrhythmic effects)을 가짐을 보여준다. 이를 위해, 유효불응기(ERP)에 대한 일반식I의 화합물들의 영향과 기니피그 심장에 대해 영향을 미치는 다른 변수들을 생체 내에서 조사하였다.
이 테스트 모델에서, 본 발명에 속하지 않는 비선택성 포타슘 채널 차단제들은 HERG 및/또는 KvLQT1채널들을 차단하며, 심전도(=ECG)상의 QT시간과 ERP의 바람직하지 못한 연장의 결과를 가져온다. QT시간 또한 심장 내에서 재분극의 측정값이다. 물질들에 기인된 ERP와 QT시간의 연장은 양쪽 모두가 각각 바람직하지 못한 다형 심실빈맥 부정맥 발생의 위험신호로서 해석된다.
더구나, 각각의 경우에서 QRS 간격은 심실의 자극분산속도의 측정값으로서 ECG로부터 결정되었다. 테스트 물질에 의해 야기된 QRS 간격의 연장도 바람직하지 못한 부정맥 지속 부작용의 위험의 증가와 관련된다. 따라서, 이 테스트 모델에서, ERP와 QT시간이 연장되지 않음은 위험이 적음을 의미하는 반면에, 관련된 ERP와 QT 연장의 발생은 바람직하지 못한 부정맥 지속 효과들의 위험의 상승을 뜻한다. 또한 QRS가 연장되지 않는다는 것은 심실 내에서 자극이 방해받지 않고 확산됨을 나타내기 때문에, 조사된 일반식I의 물질들에 기인된 QRS 간격 연장이 없다는 것은 바람직하지 못한 부정맥 지속 부작용의 위험이 적음을 나타낸다. 역으로, 클래스I 항부정맥 약제들에 의해 전형적으로 일어나는 QRS 연장은 전도속도의 서행을 나타내고, 심실세동에 이르는 심실빈맥의 발생을 촉진할 수 있다.
수컷 기니피그들(Dunkin-Hartley from Charles River)을 마취시키고(ketamine 50㎎/kg, xylazine 10㎎/kg), 이들 각각에 일반식I의 화합물들 또는 비히클(vehicle)의 투여를 위하여 하나의 경정맥을 통해 정맥접근수단을 마련했다.
양극식 자극 카테터를 다른 경정맥을 통해 기니피그들의 우심실 내로 공급하였다(자극주파수 5Hz). 동맥혈압은 Statham 혈압변환기에 연결된 경동맥 내에 위치한 카테터에 의해 측정되었다. ECG는 바늘전극을 통해 기록되었다. 측정된 데이터는 A/D변환기를 통해 디지털화되고, 적당한 소프트웨어를 지닌 컴퓨터상에 기록되었고(Ponemah Physiology Platform from Gould, USA), 동시에 다채널의 프린터상에서 프린트아웃 되었다. 45분의 평형기간 후에, 일반식I의 화합물들 또는 비히클의 투여량을 증가시키면서 12분 간격으로 기니돼지들에 정맥 내 투여하였다.
첫번째 투여를 하기 전 및 일반식I의 물질들의 증가되는 투여량(0.1~최대30μmol/kg)의 각각의 투여 후 1분이 지난 후에 유효불응기를 측정했다. 이를 위하여, 각각의 경우에 5차례의 정상적인 자극 후에 추가적인 펄스를 적용했고, 이전의 펄스로부터의 경과시간은 심장활동이 일어날 때까지 증가되었다. 관찰된 시간간격은 심실심근층의 ERP에 상응한다.
혈압에 대한 테스트 물질들의 가능한 효과들을 알아내기 위하여, 물질을 각각 투여한 후 동일한 테스트 모델에서 수축혈압과 이완혈압을 측정하고, 이전의 혈압수준과 비교했다. 매개변수들은 물질을 각각 투여한 후 1분과 8분에 자동적으로 기록되었다. 표4는 아래에 주어진 일반식I의 화합물들에 기인된 수축혈압의 변화를 보여준다(비히클에 기인한 효과들은 제외함). 나열된 화합물들 중 어느 것도 혈압에 있어서 관련된 증가를 초래하지 않았다.
이 테스트 모델에서, 아래의 표4에 나열된 일반식I의 테스트 물질들은 아래에 나열된 효과들을 나타냈다. 단지 통계학상으로 중요한 효과들만을 나타내었고, 통계학적 테스트에서는 P<0.05의 유의 한계값을 갖는 t-테스트가 함께 사용되었다.
아래의 표4에서 "n.s."(="통계학상으로 의미가 없음")는 상응하는 실시예의 물질이 나열된 측정변수에 대해 통계학상으로 유의한 의미를 갖지 않음을 의미한다.
표4: 기니피그들의 심실 내에서 ERP, QT 및 QRS 간격에 대한 테스트 물질들(10μmol/kg을 정맥 내 투여 후 1분)의 효과와, 동시에 측정된 생체 내에서 수축혈압의 변화(n.s.=통계학상 의미가 없음, 마이너스 값은 단축 또는 감소를 나타낸다)
실시예 ERP(ms) QT(ms) QRS(ms) 수축혈압(mmHg)
1 n.s. n.s. n.s. n.s.
2 n.s. n.s. n.s. n.s.
4 n.s. n.s. n.s. n.s.
7 -8.2 n.s. n.s. -15.3
8 n.s. n.s. n.s. -10.7
10 -8.0 n.s. n.s. -15.9
11 n.s. n.s. n.s. n.s.
12 n.s. n.s. n.s. n.s.
13 n.s. n.s. n.s. n.s.
16 -7.5 n.s. n.s. -8.6
5. 생체 내에서 마취된 고양이들의 심장에 대한 물질들의 기능성 효과의 조사
아래에 설명된 테스트 모델에서, 본 발명에 따르는 물질들은 심장에 대하여 현저한 심방선택성 효과를 갖고 있음을 보여 준다. 본 발명에 따르는 물질들의 투여 후에 심방 세동 역치에서 상당한 증가 -즉, 심방세동이 발생하는 시점의 전류의 강도-가 관측된다. 반면에, 동시에 심실세동 역치는 단지 최소한으로만 영향을 받는다.
살아있는 고양이들을 클로랄로스/우레탄(chloralose/urethane)(50/300㎎/kg 정맥 내 투여)으로 마취시키고, 주위공기에 노출시켰다. 그 후에 흉강절개수술을 한 다음, 자극용 전극들을 좌심방과 심실에 부착했다. 심방 및 심실세동 역치는 심방 및 심실세동이 발생될 때까지 증가하는 전류강도의 장방형펄스를 사용하여 공지된 방법으로 결정되었다(실행을 위하여 Br. J. Pharmac. 17(1961) 167: Hdb. exp. Pharmacol. XVI /3(1975) 131: Pharmacol. Res. 25 Supp1 .2(1992) 156 참조). 일반식I의 테스트 물질들을 프로필렌글리콜(80%)에 녹이고 투여량을 증가시키면서(5~30μmol/kg) 정맥 내 투여했다. 그 후에 심방 및 심실세동 역치는 각각의 투여량을 첨가한 후 공지된 방법으로 5분 간격으로 측정되었다. 조사된 물질들에 기인된 각각의 세동 역치의 증가는 물질 투여 전의 값에 대한 %로 표시되고, 즉, 세동 역치의 배가는 100% 증가에 상응한다.
이 테스트 모델에서, 아래의 표5에 목록된 일반식I의 테스트 물질들은 아래에 주어진 효과들을 가졌다.
표5: 생체 내에서 마취된 고양이들에서의 심방세동(AFT)과 심실세동역치(VFT)의 증가(투여량 30μmol/kg 정맥내 투여)
실시예 AFT(%) VFT(%) 선택도(AFT:VFT)
1 66 22 3
2 261 15 17
4 226 19 12
9 213 29 7
10 241 19 13
본 발명에 따르는 화합물들의 특히 양호한 적합성은 약리학적 테스트 모델들에서 한층 더 입증될 수 있다. 따라서, 예를 들면 기니피그들의 심장근육 시료들에 대한 시험관 내 테스트에서, 일반식I의 화합물들이 아주 미미한 클래스I 항부정맥 부작용을 갖는다는 것이 입증될 수 있다.
또한, 쥐의 심장에 대한 시험관 내 모델 및 기니피그들의 심장에 대한 다른 시험관 내 모델에서, 일반식I의 화합물들이 아주 미미한 부정적 근육수축 효과들을 초래한다는 것이 입증될 수 있다.
일반식I의 화합물들은 일반적인 약학적 제제로서 투여될 수 있다. 각각의 경우에 있어서, 특정의 투여량이 지시될 수 있다. 사용되는 투여량은 개별적으로 달라질 수 있고, 치료되는 조건의 유형에 따라서, 그리고 사용되는 물질에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 대개 각각의 투여량당 활성물질을 0.2~500㎎, 특히 10~200㎎을 지닌 약제형태가 인간과 큰 포유동물에게 투여하기에 적당하다.
본 발명에 따른 화합물들은 일반적인 약제 보조제 및/또는 부형제들과 함께, 고체 또는 액체의 약학적 제제에 포함될 수 있다. 고체 제제들의 예는 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분말 또는 입제와 같은 경구투여될 수 있는 제제들이고, 또는 선택적으로 좌약일 수 있다. 이 제제들은 탈컴, 락토즈 또는 전분과 같은 일반적인 약학적 무기 및/또는 유기 부형제들을 포함할 수 있으며, 이에 더하여 윤활제 또는 정제 분해제들과 같은 일반적인 약학적 보조제를 포함할 수 있다.
활성성분들의 현탁액 또는 유제와 같은 액체 제제는 물, 기름과 같은 통상적인 희석제들 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 현탁제들을 포함할 수 있다. 다른 보조제들은 예를 들면, 방부제, 조미제 등이 부가적으로 첨가될 수 있다.
활성성분들은 공지된 방법으로 약제학적 보조제 및/또는 부형제들과 혼합되어 제제화될 수 있다. 고체 약제 형태의 제조를 위하여 활성성분들은 일반적인 방법에 따라서 보조제들 및/또는 부형제들과 혼합되고, 건식 또는 습식으로 알갱이로 될 수 있다. 알갱이들 또는 분말은 캡슐 내로 바로 쏟을 수 있거나 또는 일반적인 방법으로 정제 코아(cores)로 압축될 수 있다. 이들은 원한다면 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위의 제한 없이 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
2-(4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00009
A)메틸-4-하이드록시페닐아세테이트 25g, 3-메틸부트-2-엔알 14.5㎖와 페닐보론산 18.3g을 질소 대기하에서 무수톨루엔 1ℓ내에 함께 넣고 환류냉각하면서 7시간동안 끓을 때까지 가열했다. 그 후에 빙초산 60ml를 실온에서 이 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 다시 7시간동안 환류냉각하면서 끓을 때까지 가열했다. 실온으로 식히고, 용매를 대부분 감압하에서 증발시키고 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트(=EA)와 물의 1:1(v/v) 혼합물 용액 300㎖에 쏟아부었다. pH값을 고체 소듐비카보네이트의 첨가에 의해 5로 조절하고, 유기상을 분리제거하고, 감압하에서 대부분을 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(이동상:석유에테르/에틸아세테이트 10:1 v/v) 처리하여, 연황색 오일로서 메틸-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트 16g을 수득했으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00010
B) 위에서 얻은 메틸-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트 46g(몇 개의 유사 뱃치들의 총량), 에틸렌글리콜 150㎖와 20% 농도의 수산화나트륨 수용액 400㎖를 환류냉각 하에서 THF 440㎖ 내에서 3시간 동안 끓을 때까지 가열했다. 그 후에 결과로 얻은 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 대부분을 증발시키고, t-부틸에테르 200㎖와 물 300㎖를 남아있는 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 10분간 교반하고, 그 다음에 수용상에 20%농도의 염산 수용액을 첨가하여 산성화시켜 pH 6으로 조정했다. 수성상을 매회당 디클로로메탄 300㎖로 2회 추출하고, 모은 유기상을 황산나트륨 20g 위에서 건조했다. 용매를 감압하에서 대부분을 증발시키고 석유 에테르를 남아있는 잔류물에 첨가하여, 첫번째로 얻은 결정 단편들을 용매로부터 여과제거했다. 여과액을 생성된 다른 결정 단편과 함께 감압하에서 다시 농축시켰다. 모은 결정단편들을 건조하여, 2,2-(디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 33.8g을 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용되었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00011
C) THF 85㎖ 중에 용해된 1,1-카르보닐디이미다졸(=CDI) 9.6g을 THF 100㎖에 상기의 2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일-아세트산 11.7g을 첨가한 용액에 서서히 투입하고, 실온에서 30분간 교반했다. THF 30㎖에 용해된 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민 8.8㎖를 상기 용액에 서서히 적가하고, 그 결과로 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치했다. 용매를 감압하에서 대부분을 증발시키고, 남아있는 잔류물을 디에틸에테르와 이소프로판올(100:1 v/v)의 혼합물과 함께 교반하여 결정화시켰다.
상기 결정을 흡인여과로 제거하고, 65℃와 20bar 압력하에서 건조시켰다. 실리카겔상에서 디에틸에테르/이소프로판올 세척액의 크로마토그래피로부터 추가의 중간생성물을 수득했고, 이를 주생성물과 함께 모아서 건조했다. 2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드 17.5g이 무색고체로서 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위해 추가 정제없이 사용되었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00012
D) 디클로로메탄 600㎖에 상기의 2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드 11g을 첨가한 용액에 NaHCO3 포화 수용액 950㎖를 투입했다.
m-클로로퍼옥시벤조산(=MCPBA) 총 15g을 각각 5g씩 3회로 나누어 5분간격으로 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 유기상을 분리제거하고, 65℃ 온도와 20bar 압력에서 회전식 증발장치(rotary evaporator)에서 거의 대부분을 증발시켰다. 2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드가 조생의 오일로서 얻어졌고, 이는 다음의 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00013
E) 25% 농도의 암모니아 수용액 88㎖를, 상기의 2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드 16g을 에탄올 88㎖에 첨가한 용액에 투입하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 그 후에 디클로로메탄 200㎖와 메탄올 50㎖을 더 첨가하고, 혼합물을 15분동안 더 교반했다. 그 후 물 200㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분동안 다시 교반했다. 유기상을 분리제거하고, 감압하에서 대부분을 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트 30㎖와 함께 교반하고, 여과하였으며, 70℃의 온도와 20bar 압력하에서 회전식 증발장치에서 건조처리했다.
2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드 3.1g이 회색고체로서 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00014
F) 4-에틸벤젠설포닐클로라이드 1.67g을, 상기의 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-아세트아미드 3.75g과 트리에틸아민 8.4㎖가 디클로로메탄 160㎖에 첨가된 용액에 적가했다. 디메틸포름아미드(=DMF) 5㎖를 더 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 후에, 물 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 교반했다. 유기상을 분리제거하고, 용매를 감압하에서 대부분을 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리하여(이동상:EA/시클로헥산/메탄올 110:140:2 v/v/v), 생성물을 모은 후 환원처리했다. 잔류물을 석유에테르/디에틸에테르 10:1 v/v와 함께 교반했다. 생성된 결정들을 흡인하여 제거하고, 40℃ 온도와 25bar 압력에서 회전식 증발장치에서 건조시켰다. 상기 표제화합물 2.3g이 무색결정으로 얻어졌으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00015
실시예 2
2-((3S-4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00016
A) CDI 24.5g, 2,2-(디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산(제조를 위해 실시예 1의 B) 참고) 30g 및 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민 22.8㎖를 상기 실시예 1의 C) 에서 설명한 방법에 따라서 반응시켰다. 2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 49g이 무색결정으로 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00017
B) (S,S)-망간(III)-살렌 5g과 피리딘-N-옥사이드 7g을, 상기 2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 44g을 디클로로메탄 800㎖에 첨가한 용액에 투입했다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 45분에 걸쳐서 소듐하이포클로라이트 수용액(Cl>13%) 660㎖와 9% 농도의 Na2HPO4 수용액 88㎖의 혼합물을 첨가했다. 0℃에서 3시간 더 교반을 계속한 다음에, 유기상을 분리제거하고, Celite®503 500g과 함께 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과제거하고, 이어서 여액이 무색이 될 때까지 디클로로메탄으로 세척을 실시했다. 여액을 감압하에서 증발건조했다.
2-[(1aS,7bS)-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 40g을 조생의 오일로서 얻었고, 다음의 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
C) 상기 2-[(1aS,7bS)-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일]-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 40g과 25% 농도의 암모니아 수용액 250㎖를 상기 실시예 1의 E)에 기재된 방법으로 반응시켰다.
실리카겔상에서 조생성물의 크로마토그래피(이동상:디클로로메탄/메탄올/25%농도 암모니아 수용액(75:50:2 v/v/v))에 의해 오일로서 2-[(3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 13.2g을 수득했고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되어졌으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00018
D) 4-에틸벤젠설포닐클로라이드 5.94㎖, 상기 2-[(3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드 13.2g, 트리에틸아민 88㎖와 디메틸포름아미드 4㎖를 상기 실시예 1의 F)에 상응하는 방법으로 반응시켰다. 표제의 화합물 6.2g이 고체 무정형 폼(foam)으로 얻어졌으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00019
실시예 3
N-벤질-2-{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00020
A) (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산(제조를 위해서는 실시에 1의 B) 참조) 19.7g이 THF 300ml에 용해된 용액에 THF 300㎖에 용해된 CDI 16.2g을 서서히 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반했다. 벤질아민 10.9㎖를 상기 용액에 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반했다.
용매를 감압하에서 대부분 증발시키고, 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트와 물의 혼합물(2:3 v/v) 500㎖로 한 차례 추출했다. 유기상을 감압하에서 대부분 증발시키고, 남아있는 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리했다(이동상 : 에틸아세테이트/시클로헥산 1:1 v/v).
70℃의 온도와 20bar의 압력에서 회전식 증발기로 생성물 단편들을 건조하여, N-벤질-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 28g이 오일로서 수득되었고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
B) 탄산수소나트륨 포화수용액 980㎖를 상기 N-벤질-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 28g이 디클로로메탄 480㎖에 용해된 용액에 투입했다. 총량 44.1g인 MCPBA를 3등분하여 각각 14.7g을 5분 간격으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 유기상을 분리제거하고, 탄산수소나트륨 포화수용액 200㎖로 한 차례 추출하고 난 후, 유기상을 감압하에서 거의 대부분을 증발시켰다. N-벤질-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]-크로멘-6-일)아세트아미드 35g이 조생의 오일로서 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
C) 25% 농도의 암모니아 수용액 250㎖를 상기 N-벤질-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]-크로멘-6-일)아세트아미드 35g을 에탄올 250㎖에 용해한 용액에 투입하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 물 500㎖에 쏟아 붓고, 디클로로메탄 250㎖로 추출했다. 유기상을 분리제거하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에서 대부분을 증발시켰다. 디에틸에테르 200㎖를 남아있는 잔류물에 첨가했다. 흡인여과 한 후에 결정들이 생성되었고, 이를 60℃의 온도와 20bar의 압력에서 회전식 증발기로 건조했다. 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-벤질아세트아미드 11g이 회색고체로서 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
D) 트리메틸아세트알데히드 4㎖를 상기 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-벤질아세트아미드 11g을 메탄올 200㎖에 용해한 용액에 투입했다.
NaBH3CN 2.44g을 여러 부분으로 나누어 첨가하고, 결과로 얻은 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 식힌 후에, 반응혼합물을 물 200㎖에 쏟아 부었다. 수성상을 에틸아세테이트 150㎖로 한 차례 추출하고, 모은 유기상들을 황산나트륨 위에서 건조하였고, 용매를 감압하에서 대부분 증발시켰다.
남아있는 잔류물들을 실리카겔상에서 크로마토그래피(이동상:에틸아세테이트/시클로헥산 1:1 v/v)하고, 회전식 증발기로 생성물 단편들을 건조하여, N-벤질-2-[3-하이드록시-2,2-디메틸-4-(네오펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]아세트아미드 10.8g을 무색의 오일로서 얻었으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00021
실시예 4
N-벤질-2-{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00022
4-에틸벤젠설포닐클로라이드 4.1㎖를, 상기 실시예 3의 N-벤질-2-[3-하이드록시-2,2-디메틸-4-(네오펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]아세트아미드 10.8g과 트리에틸아민 5㎖를 디클로로메탄 100㎖에 용해한 용액에 적가했다. 디클로로메탄을 감압하에서 거의 대부분을 곧바로 증발시키고, 결과로 얻은 반응혼합물을 65℃의 온도와 180bar의 압력에서 90분 동안 교반했다. 전체 뱃치내용물을 물 150㎖에 첨가하고, 수성상을 EA 200㎖로 한 차례 추출했다. 용매를 감압하에서 대부분을 증발시켰고, 남아있는 잔류물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 남아있는 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리했다(이동상:석유에테르/EA, 3:1, v/v). 오일진공펌프로 생성물 단편들을 건조시켜, 표제의 화합물 3.6g(2종의 위치 이성질체가 존재)을 무색의 오일로서 수득하였으며, 1H-NMR 수치는 다음과 같다.
Figure 112006024906775-PCT00023
실시예 5
N-(4-클로로벤질)-2-(3-하이드록시-2,2-디메틸-4-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00024
A) 메틸-4-하이드록시페닐아세테이트 175.6g과 페닐보론산 128.9g을 m-크실렌 3.5㎖에 첨가했다. 3-메틸부트-2-엔알 88.9g과 빙초산 130㎖를 이 혼합물에 첨가했다. 페놀의 약 70%가 반응될 때까지(약 48~72시간) 질소 대기 하에서 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 내에서 140℃로 가열했다. 그 후 반응혼합물을 실온으로 식히고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 남아있는 잔류물들을 THF와 25% 농도의 암모니아수용액의 1:1 혼합물(v/v)에 용해시키고, 2시간 동안 교반했다. 감압하에서 대부분의 THF를 증발제거하고, EA를 첨가했다. 유기상을 분리제거하고 1N NaOH 수용액과 식염포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 마지막으로 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 대부분 증발시키고, 남아있는 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리했다(이동상:n-헥산/EA 15:1~10:1 v/v). 오일진공펌프로 생성물 단편들을 건조시킴으로써 메틸-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트 106g을 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 분석없이 사용되었다.
B) 상기 메틸-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트 106g을 THF 900㎖ 중에 용해시켰다. LiOH 57.6g을 물 900㎖에 첨가한 용액에 상기 용액을 투입하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. THF를 감압하에서 대부분 증발제거하고, 수성 잔류물에 6N 염산용액을 첨가하여 산성화했다. 수용상을 EA로 추출하고, 모은 유기상들을 식염포화수용액과 물로써 연속적으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에서 거의 대부분을 증발시켰다. 2,2-(디메틸-2H-크로멘-6-일)-아세트산 97.6g이 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
C) 상기 2,2-(디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 14.0g과 EDCXHCl 13.54g을 실온에서 디클로로메탄에 용해시켰다. 4-클로로벤질아민 10.0g을 교반과 함께 상기 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 후에 반응혼합물을 물, 1N 염산 수용액과 식염포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 오일진공펌프로 남아있는 잔류물을 건조시킴으로써, 조생의 N-4-클로로벤질-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 21.92g을 수득하였으며, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
D) 탄산수소나트륨 포화수용액 700㎖를, 상기 N-4-클로로벤질-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 21.92g을 디클로로메탄 600㎖에 용해한 용액에 투입했다. 상기 용액에 MCPBA 31.6g을 조금씩 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 유기상을 분리제거하고, 5% 농도의 탄산수소나트륨 수용액으로 두 차례 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 거의 대부분을 증발시켰다. 오일진공펌프로 건조함으로써, N-(4-클로로벤질)-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일) 아세트아미드를 조생의 오일로서 수득하였고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석 없이 사용되었다.
E) 상기 N-(4-클로로벤질)-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)아세트아미드를 다량의 에탄올과 25% 농도의 암모니아수용액의 혼합물(6:5, v/v)에 곧바로 첨가하여, 상기 화합물의 0.2M 용액을 얻고, 이를 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후에 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 대부분 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리했다(이동상: 디클로로메탄/메탄올/25% 농도의 암모니아 수용액 97.5:2:0.5~90:9.5:0.5의 농도구배, v/v/v). 생성물 단편들을 건조함으로써, 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-4-클로로벤질 아세트아미드 7.3g을 수득하였다. 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되었다. 다른 위치 이성질체인, 2-[3-아미노-4-하이드록시-2,2-디메틸크로멘-6-일]-N-4-클로로벤질 아세트아미드는 관찰되지 않았다.
F) PS-메틸피페리딘 15mg과, 3-메틸벤젠설포닐클로라이드 6.0mg을 디클로로메탄 0.5㎖에 용해한 용액을 자동동시합성을 위하여 연속적으로 샘플플레이트의 시료웰 내의 상기 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-4-클로로벤질 아세트아미드 9mg을 디클로로메탄 0.5㎖에 용해한 용액에 투입했다.
실온에서 40시간 동안 진탕시키고, 그 후에 AMPS 20mg을 첨가했다. 액체반응상이 수지로부터 분리되기 전에 실온에서 16시간 더 진탕시키고, 수지를 매 회 디클로로메탄 1㎖로써 2회 세척했다. 모아진 유기상들의 용매를 감압하에서 증발제거함으로써, 표제의 화합물이 순도 95%(HPLC-MS로 측정)로 얻어졌다. [M+H]+529.
실시예 6
N-부틸-2-{4-[[(2,5-디메톡시페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}아세트아미드
Figure 112006024906775-PCT00025
A) 2,2-(디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 10.0g(제조를 위해서 실시예 5의 B) 참고), EDCXHCl 9.67g 및 n-부틸아민 5.41g을 실시예 5의 C)에 설명된 방법에 따라서 반응시켰다. 조생의 N-(n-부틸)-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 17.5g이 얻어졌고, 이는 다음의 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
B) 탄산수소나트륨 포화수용액 700㎖를, 상기 N-(n-부틸)-2-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트아미드 17.5g과 MCPBA(72%) 31.6g을 디클로로메탄 600㎖에 용해한 용액과 함께 실시예 5의 D)에서 설명된 방법에 상응하는 방법으로 반응시켰다. 조생의 N-부틸-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)아세트아미드가 얻어졌고, 이는 다음의 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
C) 상기 n-부틸-2-(2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일)아세트아미드를 다량의 에탄올과 25% 농도의 암모니아수용액의 혼합물(6:5, v/v) 내에 곧바로 쏟아 부어, 상기 화합물 0.2M 용액을 얻고, 이를 실시예 5의 E)에 설명된 방법에 상응하는 방법으로 더 처리했다. 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-(n-부틸) 아세트아미드 7.4g이 얻어졌고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제없이 사용되었다. 다른 위치 이성질체인 2-[3-아미노-4-하이드록시-2,2-디메틸크로멘-6-일]-N-(n-부틸)아세트아미드는 관찰되지 않았다.
D) 상기 2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-(n-부틸)아세트아미드 610mg을 THF 20㎖에 용해시키고, TMOF 220㎕를 첨가했다. 그 후에 에틸부티르알데히드 197mg을 상기 용액에 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 남아있는 잔류물을 메탄올 20㎖로 추출하고, PS-BH4 7.9g을 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안을 더 진탕시켰다. 그 후에 반응혼합물을 여과하고, 반응성 수지를 메탄올로 세척했다. 모은 여과액들을 감압하에서 대부분 증발시키고, 남은 잔류물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 공지의 중합체-지지 알데히드(PS-CHO) 0.4당량과 AMPS 0.6당량을 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 다시 진탕시키고, 액체상을 반응성 수지로부터 여과제거하고, 후자를 THF로써 세척했다. 모은 유기상들을 감압하에서 증발시킴으로써, 순도 95%(HPLC-MS에 의해 측정)의 2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로멘-6-일]-N-(n-부틸)아세트아미드 572mg을 얻었고, 이는 다음 반응을 위하여 추가 정제 또는 분석없이 사용되었다.
E) PS-메틸피페리딘 수지 20mg과, 3,5-디메톡시-벤젠설포닐클로라이드 37.1mg을 디클로로메탄 0.4㎖에 용해한 용액을 자동동시합성을 위하여 연속적으로 샘플플레이트의 시료웰 내의 상기 2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로멘-6-일]-N-(n-부틸)아세트아미드 14.8mg을 디클로로메탄 0.6㎖에 용해한 용액에 투입했다. 혼합물을 실온에서 168시간 동안 진탕시키고, 수지를 여과제거하고, 그 후에 PS-AMPS 120mg을 여과액에 첨가했다. 액체 반응상이 수지로부터 분리되기 전에 실온에서 16시간 동안 더 진탕시키고, 매회 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척했다. 모은 유기상들의 용매를 감압하에서 증발제거하여, 표제의 화합물을 순도 96%(HPLC-MS로 측정)로 얻었다.[M+H]+591.
아래의 표6에 나열된 일반식I의 화합물들도 또한 위의 실시예들에 설명된 방법에 따라서 또는 이에 유사한 방법들에 따라서 제조될 수 있다:
표6: 일반식I의 화합물
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 *C-3 *C-4
7 Me Me 네오펜틸 H H 벤질 S R
8 Me Me 네오펜틸 H H 벤질 R S
9 Me Me H H H (S)-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 S R
10 Me Me 네오펜틸 H H 페닐에틸 trans
11 Me Me H H H 벤질 S R
12 Me Me H H H 페닐에틸 trans
13 Me Me H H H (S)-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 trans
14 Me Me H H H (S)-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 trans
15 Me Me H H H (S)-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 trans
16 Me Me H H -(CH2)2N-C6H5 trans
17 Me Me H H H n-부틸 trans
18 Me Me 시클로프로필메틸 H H 벤질 trans
19 Me Me 3-메틸부틸 H H 벤질 trans
20 Me Me 2-에틸부틸 H H n-부틸 trans
21 Me Me 2-에틸부틸 H H 2-푸릴메틸 trans
22 Me Me n-펜틸 H H 1,2-디메틸프로필 trans
23 Me Me 3-메틸부틸 H H 벤질 trans
24 Me Me 2-메틸프로필 H H n-프로필 trans
25 Me Me 3-메틸부틸 H H 벤질 trans
26 Me Me 3-메틸부틸 H H n-프로필 trans
27 Me Me 3-메틸부틸 H H 4-클로로벤질 trans
trans = 입체이성질체들의 혼합물에 있어서, C-3 과 C-4 위치에 있는 치환기가 trans위치에 있는 것;
Me = 메틸;
"S" 및 "R"은 각각 관련된 탄소의 절대적 구조와 관련된다.
실시예 I
2-(4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-아세트아미드를 포함하는 캡슐:
캡슐당 다음의 조성을 갖는 캡슐이 제조되었다:
2-(4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-아세트아미드 20mg,
옥수수 녹말 60mg,
락토스 300mg,
에틸아세테이트 q.s.
활성물질, 옥수수 녹말과 락토스를 에틸아세테이트를 사용하여 균질의 반죽 혼합물로 가공하였다. 반죽(paste)을 가루로 빻고, 결과적으로 얻어진 입제(granule)들을 적당한 트레이에 놓고, 용매를 제거하기 위하여 45℃로 건조시켰다.
건조된 입제들을 분쇄기로 처리한 후, 다음의 보조제들과 함께 혼합기 내에서 혼합하고, 400mg 캡슐에 담았다(=캡슐크기 0):
탈컴 5mg,
스테아르산 마그네슘 5mg,
옥수수 녹말 9mg.

Claims (11)

  1. 다음의 일반식I의 화합물:
    Figure 112006024906775-PCT00026
    여기에서
    R1은 C1 ~4-알킬이고,
    R2는 C1 ~4-알킬이며,
    R3는 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐; 나프틸 또는 비페닐이고,
    R4는 수소; C1 ~6-알킬 또는 C3 ~7-시클로알킬-C1 ~4-알킬이고,
    R5는 수소, 그리고
    R6는 C1 ~6-알킬; 페닐기가 할로겐에 의해 1회 선택적으로 치환된 페닐-C1 ~4-알킬; 푸릴-C1 ~4-알킬 또는 테트라하이드로나프틸이고, 또는
    R5와 R6는 결합되어 있는 질소와 함께, 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3는 선택적으로 1회 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소, C1 ~6-알킬 또는 시클로프로필-C1 ~4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R6는 페닐-C1 ~4-알킬 또는 테트라하이드로나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 피란고리에 있어서 하이드록시 치환기에 연결되어 있는 탄소(C-3)는 S-구조 내에 있고, 질소 함유 치환기에 연결되어 있는 탄소(C-4)는 R-구조 내에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식I의 화합물은 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세트아미드;
    2-((3S,4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]아세트아미드;
    N-벤질-2-{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}아세트아미드;
    2-{4-[[(4-에틸페닐)설포닐](네오펜틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드; 및
    2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-아세트아미드.
  8. 약리학적으로 유효량의 제1항에 따른 일반식Ⅰ의 화합물과 일반적인 제약 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 약제.
  9. 심혈관 질병들의 치료 및/또는 증식성의 만성염증성 자가면역 질병들의 치료를 위한 약제들의 제조를 위한 제1항의 일반식Ⅰ의 화합물의 용도.
  10. 다음의 일반식Ⅰ의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure 112006024906775-PCT00027
    (여기에서
    R1은 C1 ~4-알킬이고,
    R2는 C1 ~4-알킬이고,
    R3는 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐; 나프틸 또는 비페닐이고;
    R4는 수소; C1 ~6-알킬 또는 C3 ~7-시클로알킬-C1 ~4-알킬이고,
    R5는 수소이고,
    R6 는 C1 ~6-알킬; 페닐기가 할로겐에 의해 1회 선택적으로 치환된 페닐-C1 ~4-알킬; 푸릴-C1 ~4-알킬 또는 테트라하이드로나프틸이고, 또는
    R5와 R6는 결합되어 있는 질소와 함께, 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한다)
    다음의 일반식II의 화합물과
    Figure 112006024906775-PCT00028
    (여기에서, R1, R2, R4, R5 및 R6는 상기 의미를 갖는다)
    다음의 일반식Ⅲ의 화합물을
    X-SO2-R3 Ⅲ
    (여기에서, R3는 상기 의미를 갖고, X는 분열가능한 이탈기이다)
    반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 다음의 일반식Ⅱ의 화합물:
    Figure 112006024906775-PCT00029
    여기에서
    R1은 C1 ~ 4알킬이고,
    R2는 C1 ~ 4알킬이고,
    R4는 수소; C1 ~ 6알킬 또는 C3 ~ 7시클로알킬-C1 ~4-알킬이고,
    R5는 수소이고, 그리고
    R6는 C1 ~6-알킬; 페닐기가 할로겐에 의해 1회 선택적으로 치환된 페닐-C1~4-알킬; 푸릴-C1 ~4-알킬 또는 테트라하이드로나프틸, 또는
    R5 및 R6는 결합되어 있는 질소와 함께, 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 피 페라진 고리를 형성한다.
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