JP4171097B2 - スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents
スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4171097B2 JP4171097B2 JP04365298A JP4365298A JP4171097B2 JP 4171097 B2 JP4171097 B2 JP 4171097B2 JP 04365298 A JP04365298 A JP 04365298A JP 4365298 A JP4365298 A JP 4365298A JP 4171097 B2 JP4171097 B2 JP 4171097B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- group
- alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ISZYXPNLGPVYBB-UHFFFAOYSA-N CCS(N(C)C1c(cccc2)c2OCCC1)(=O)=O Chemical compound CCS(N(C)C1c(cccc2)c2OCCC1)(=O)=O ISZYXPNLGPVYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、以下に記載した意義を有す）の化合物、該化合物の製法および特に薬剤における該化合物の使用に関するものである。これらの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）により開口されるカリウムチャネルまたはＩsＫチャネルに影響を与えそして、例えば心臓血管疾患、特に不整脈を予防および治療するための、胃腸領域の潰瘍を治療するためのまたは下痢疾患を治療するための医薬的に活性な化合物として顕著に適している。
【０００２】
薬化学において、近年、４−アシルアミノクロマン誘導体群およびこれらの類似体が、集中的に研究されている。この群のもっとも有望な代表的化合物は、式Ａのクロマカリムである。類似体の例は、式Ｂの化合物である(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）。
【化３】
【０００３】
クロマカリムおよび他の関連した４−アシルアミノクロマン誘導体は、平滑筋器官に対する弛緩作用を有する化合物である。それで、これらの化合物は、血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下するために、および、気道の平滑筋組織の弛緩の結果として喘息の治療に使用される。これらの化合物が、例えば平滑筋細胞の細胞レベルにおいて作用しそして特異的ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャネルの開口を招くということは、すべてのこれらの化合物に共通している。Ｋ+イオンの流出により誘発される細胞中の負の電荷の増加（過分極）は、二次的機構を経て、細胞内Ｃａ2+濃度の増加そして結果として細胞活性化を妨げ、そしてこれは、例えば筋収縮を招く。
【０００４】
本発明による式Ｉの化合物は、特にスルホニルアミノ官能基によるアシルアミノ基の置換によって、これらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なっている。クロマカリム（式Ａ）および式Ｂの同族体および類似アシルアミノ化合物は、ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャネルのオープナーとして作用するけれども、スルホニルアミノ構造を有する本発明による式Ｉの化合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャネルに対して開口作用を示さずそして驚くべきことにはサイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）により開口され、そして上述したＫ+（ＡＴＰ）チャネルとは根本的に異なるＫ+チャネルに対して強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作用を示す。より最近の研究は、結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルが、心筋において確認されたＩsＫチャネルと非常に類似しており、おそらく同一でさえあるということを示す。事実、本発明による式Ｉの化合物は、モルモットの心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療上高度に利用される薬理学的作用を示す。
【０００５】
上述したクロマカリムまたはアシルアミノクロマン誘導体とは別に、４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物もまた文献に記載されている。しかしながら、この化合物は、本発明による式Ｉの化合物とは、構造または生物学的作用において著しく異なっている。すなわち、ＥＰ−Ａ−３１５ ００９は、４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を記載している。この化合物は、抗血栓症および抗アレルギー性によって区別される。ＥＰ−Ａ−３８９８６１およびＥＰ−Ａ−３７０ ９０１は、４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を記載している。この化合物は、Ｋ+（ＡＴＰ）チャネル活性化因子としてまたはＣＮＳ作用を有するものとして記載されている。さらに、４−スルホニルアミノクロマン誘導体が、Bioorg. Med. Chem. Lett. 4（1994), 769-773；“ベンゾピランＮ−スルホンアミド−関連カリウムチャネルオープナー：強力な平滑筋収縮剤へのグリブリド非感受性平滑筋弛緩剤の変換”に記載されている。
【０００６】
本発明は、すべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の式Ｉ
【化４】
の化合物に関するものである。
【０００７】
上記式において、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＣＯ−または−ＣＲ(１)Ｒ(７)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか、またはＲ(１)およびＲ(２)は、一緒になって、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)は、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔基ＣnＨ2nのＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−によって置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＲ(２)Ｒ(10)−であるか；または
Ｘ２は、Ｘ３およびＸ１が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそしてＲ(10)はＲ(７)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｘ３は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−であるか；または
Ｘ３は、Ｘ２およびＸ４が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−、−ＣＨ(ＯＲ(30))−または−ＣＲ(２)Ｒ(11)−（Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分によって置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【０００８】
Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４は、それぞれの場合において、−ＣＲ(12)−（基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)は、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔ここで、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は一緒になって、単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)は、フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(３)は、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−により置換されていてもよい）であり；
Ｒ(４)は、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい)の鎖である〕であり；
Ｒ(５)は、水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合である。
【０００９】
式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(３)およびＲ(４)の一方、特に基Ｒ(３)が水素以外の意義を有することを除いて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が上述した意義を有するすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物ならびに基Ｒ(３)およびＲ(４)の両方が水素以外の意義を有する式Ｉの化合物である。
【００１０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔基ＣnＨ2nのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−により置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【００１１】
Ｙ１およびＹ２が一緒になって硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれの場合において−ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔式中、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は一緒になって単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)が、フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(３)が、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−により置換されていてもよい）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１２】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔式中、基ＣnＨ2nのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−（式中、Ｒ(９)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【００１３】
Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれ−ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔式中、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は、水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は、一緒になって単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)がフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−によって置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそしてＲ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル(該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルまたはＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ3でありそしてｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく；Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ3または３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１５】
式Ｉの特に殊に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−または−ＣＨＯＨ−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニル、ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニルまたはイミダゾリルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＲ(20)はメチル、ＣＦ3またはピリジルである）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１６】
式Ｉの非常に特に殊に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、ＣＨであり；
Ｙ４が、ＣＨであり；
Ｙ３が、−ＣＲ(12)−〔式中、Ｒ(12)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、ピリジルまたはフェニルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは０、１または２である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(20)はメチルまたはＣＦ3である）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１７】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。これは、また、式ＣnＨ2n、ＣmＨ2m、ＣxＨ2xおよびＣrＨ2rのアルキレン基にも適用される。アルキル基およびアルキレン基は、また、これらの基が置換されているかまたは他の基、例えばアルコキシ基またはアルキルメルカプト基または弗素化されたアルキル基に含有されている場合にも、直鎖状または分枝鎖状であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導された２価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどは、アルキレン基の例である。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルまたはイソブチリルである。
【００１８】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に芳香族系、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１９】
特に好ましいＮ−含有複素環は、ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ビラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは、２−または３−チエニルである。
一置換されたフェニル基は、２−、３−または４−位においてそして二置換されたフェニル基は、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位において置換されていることができる。同様に、同じことは、また同様に、Ｎ−含有複素環またはチオフェン基にも適用される。
基の二置換の場合においては、置換分は、同一であっても異なっていてもよい。
【００２０】
基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアルキレン鎖である場合は、これらの基は、これらの基が結合している炭素と一緒になって、式Ｉ中における７−員環と共通の炭素原子を有する環を形成し；その結果、スピロ化合物が存在する。Ｒ(７)およびＲ(10)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｘ１およびＸ２の間に二重結合が存在する。同様に、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｘ４と基Ｒ(３)−ＳＯ2−ＮＲ(４)−を有する炭素原子との間に二重結合が存在する。Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−は、好ましくは、窒素原子を経て結合した窒素複素環である。Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合でありそして基Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−が窒素原子を経て結合した窒素複素環である場合は、この窒素複素環は、好ましくは、４−員環または４−員環より大なる環、例えば５−員環、６−員環または７−員環である。Ｙ１およびＹ２が一緒になって硫黄原子である場合は、構造単位−Ｙ２＝Ｙ１−がＳであり、結果として、この場合においては、式Ｉにおける７−員環はチオフェン環に縮合している。
【００２１】
式Ｉの化合物が１個または２個以上の酸性または塩基性基または１個または２個以上の塩基性複素環を含有する場合は、本発明は、また、相当する生理学的にまたは毒性学的に許容し得る塩、特に医薬的に利用し得る塩に関するものである。すなわち、酸性基、例えば１個または２個以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩としてまたはアンモニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。１個または２個以上の塩基性、すなわちプロトン性基を含有しているかまたは１個または２個以上の塩基性の複素環式環を含有している式Ｉの化合物は、また、無機または有機酸との生理学的に許容し得る酸付加塩の形態例えば塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することができる。式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性および塩基性基を含有する場合は、上述した塩形態に加えて、本発明は、また、内部塩、いわゆるベタインを包含する。塩は、慣用方法によって、例えば溶剤または分散剤中での酸または塩基との結合によって式Ｉの化合物からまたはこのようにする代わりに陰イオン交換によって他の塩から得ることができる。
【００２２】
適当に置換されている場合は、式Ｉの化合物は、立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらは、相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有す。本発明は、すべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび何れかの所望の比の２種またはそれ以上の立体異性形態、例えばエナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち、本発明は、例えば左旋性および右施性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態のエナンチオマー、そしてまた、異なる比の２種のエナンチオマーの混合物の形態またはラセミ体の形態におけるエナンチオマーに関するものである。シス／トランス異性が存在する場合は、シス形態およびトランス形態の両方およびこれらの形態の混合物が本発明に包含される。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣用の方法による混合物の分割によって、または、例えば立体選択的合成によって実施することができる。移動性水素原子が存在する場合は、本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、種々な異なる化学的方法によって製造することができる。すなわち、例えば、式Ｉの化合物は、
（ａ） 式IIまたは式IIｂ
【化５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＲ(５)は、上述した意義を有しそしてＬは、逃核脱離基、特に例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような慣用の逃核脱離基である）の化合物を、それ自体既知の方法で、式III
【化６】
（式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は、上述した意義を有しそしてＭは、水素または好ましくは金属原子、特に好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウム、または式IIｂの化合物との反応の場合においては、またトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である）のスルホンアミドまたはその塩と反応させるか、または
【００２４】
（ｂ） 式IV
【化７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(４)およびＲ(５)は、上述した意義を有す）の化合物を、式Ｖ
【化８】
（式中、Ｒ(３)は、上述した意義を有しそしてＷは、逃核脱離基、例えば弗素、臭素、１−イミダゾリル、特に塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させるか、または
【００２５】
（ｃ） 式VI
【化９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(５)およびＭは、上述した意義を有す）の化合物を、アルキル化反応の意味においてそれ自体既知の方法で、式VII
Ｒ(４)−Ｌ VII
（式中、Ｒ(４)は、水素を除いては上述した意義を有しそしてＬは上述した意義を有す）のアルキル化剤と反応させるか、または
【００２６】
（ｄ） 式Ｉ
【化１０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上述した意義を有す）の化合物において、Ｙ１〜Ｙ４の位置にＣＨ基が存在するという条件でＹ１〜Ｙ４の位置の少なくとも一つにおいて求電子置換反応を実施するか、または、Ｘ１〜Ｘ４の位置の少なくとも一つにおいて化学変換、例えばアルキル化またはアシル化を実施することによって得られる。
【００２７】
操作(ａ)は、式IIIのスルホンアミドまたはその塩の１種による式IIまたはIIｂの反応性二環式系における脱離基の求核置換に相当する。塩形態において存在するスルホンアミドの高い求核性および高い反応性のために、遊離スルホンアミド(式III、Ｍ＝Ｈ)を使用する場合は、はじめに塩基の作用によってそれからスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝金属陽イオン）を形成することが好ましい。遊離スルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合は、塩へのスルホンアミドの脱プロトン化は、反応系内で実施することができる。好ましくは、アルキル化されないかまたはそれ自体僅かにアルキル化されるにすぎない塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的に強く障害されたアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンまたは低求核性を有する他の強い窒素塩基、例えばＤＢＵ(ジアザビシクロウンデセン)、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどが使用される。しかしながら、反応に対して慣用的に使用されている他の塩基、例えばカリウム第三ブトキシド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2を使用することもできる。式IIｂのエポキシドと式IIIのトリアルキル−またはトリメチルシリルスルホンアミドの反応の場合においては、反応をフルオライド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下において実施することが有利である。
【００２８】
反応は、好ましくは、溶剤、特に好ましくは、極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル、または、例えば炭化水素、例えばトルエンまたはハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレンなど中において実施される。しかしながら、反応は、また、極性のプロトン性溶剤、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマーおよびそれらの相当するヘミエーテルまたはそれらのエーテル中において実施することもできる。反応は、また、これらの溶剤の混合物中において実施することもできる。しかしながら、反応は、全く溶剤なしに等しく実施することができる。反応は、好ましくは−１０〜＋１４０℃、特に好ましくは２０〜１００℃の温度範囲で実施される。好ましくは、操作ａ）は相間移動触媒の条件下で実施することもできる。
【００２９】
式IIａの化合物は、文献から既知の方法によって、例えば式ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のハロゲン化水素の作用によってまたは無機酸ハライド（例えばＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2）の作用によって相当するアルコール（式IIａ、Ｌ＝ＯＨ、Ｒ(５)＝Ｈ）から、または、例えば元素状塩素または臭素によるまたはフリーラジカルによって活性化できるハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）または塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）による式IIａ（式中、Ｌ＝ＨおよびＲ(５)＝Ｈ）の相当する化合物のフリーラジカルハロゲン化によって得られる。フリーラジカルハロゲン化の場合においては、反応は、一般に、可視または紫外線波範囲のエネルギーに富んだ光線のようなラジカル鎖開始剤の存在下においてまたは例えばアゾジイソブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤を使用して実施される。
【００３０】
Ｘ４が−ＮＲ(11)−でありそしてＲ(５)がＲ(11)と一緒になって単一結合である式IIａの化合物は、例えば無機酸ハライド（例えばＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2）の作用によって、相当するラクタム（式IIａ、ＬおよびＲ(５)は一緒になってカルボニル酸素原子であり、Ｘ４はＮＨである）から得られる。
【００３１】
式IIｂの化合物は、文献から既知の方法によって、例えば適当な無機または有機過酸化物、例えばＨ2Ｏ2またはｍ−クロロ過安息香酸の作用によって式IIｃ
【化１１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、上述した意義を有す）の相当するオレフインから、または例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水との反応によってIIｃから得ることのできる相当するブロモヒドリンの塩基−接触環化によって得られる。
式IIｂのエポキシドは、また、例えばTetrahedron Lett. 32, 1991, 5055に記載されているようなキラルジャコブセン触媒の存在下における酸化によって、式IIｃのオレフインから光学的に純粋な形態で得ることができる。
【００３２】
操作（ｂ）は、それ自体既知でありそしてしばしば使用される反応であって、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を得る反応に相当する。反応は、また溶剤なしに実施することもできるけれども、この型の反応は、大抵の場合、溶剤を使用して実施される。反応は、好ましくは、極性溶剤を使用して、特に好ましくはそれ自体溶剤として有利に使用することのできる塩基の存在下において、例えばトリエチルアミンまたは特にピリジンまたはその同族体を使用して実施される。適当な溶剤は、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、第２ブタノール、エチレングリコール、モノマーおよびオリゴマーエチレングリコールのモノアルキル−およびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、そしてまた、ＴＭＵおよびＨＭＰＴである。この場合において、反応は、一般に０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で実施される。
【００３３】
式IVのアミンは、文献から既知の方法で、好ましくは上昇した温度およびオートクレーブ中で還元的条件または還元的接触条件下で、アンモニアまたは式IX
Ｒ(４)−ＮＨ2 IX
（式中、Ｒ(４)は上述した意義を有す）のアミンを使用して、式VIII
【化１２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は上述した意義を有しそしてＡは酸素である）の相当するカルボニル化合物から得られる。この場合において、反応系内における式VIII（Ａ＝酸素）のケトンおよび式IXのアミンの縮合反応によって、ＡがＲ(４)−Ｎ＝である式VIIIのシッフ塩基がはじめに形成される。このものは、直接、すなわち前もって単離することなしに、還元的条件下で式IVのアミンに変換することができる。しかしながら、式VIIIおよびIXの化合物から縮合反応により直接形成されたシッフ塩基（式VIII、ＡはＲ(４)−Ｎ＝である）を、文献から知られている方法により製造しそして単離し、そしてそれから、分離した工程において、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮを使用してまたは例えばラネーニッケルまたは貴金属例えばパラジウムの存在下における接触水素添加によって式IVの化合物に変換することができる。
【００３４】
Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、文献から既知の方法で、例えば複合金属水素化物を使用してまたは接触水素添加によって、オキシムまたはオキシムエーテル（式VIII、Ａは＝Ｎ−ＯＲであり、ＲはＨまたはアルキルである）またはヒドラゾン（式VIII、Ａは＝Ｎ−ＮＲ2であり、Ｒは、例えばＨまたはアルキルである）を還元することにより有利に得ることができる。この目的に対して必要なオキシムおよびヒドラゾンは、好ましくは、それ自体既知の方法で、ヒドラジンまたはその誘導体の１種を使用してまたは例えば脱水条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、式VIII（Ａ＝酸素）のケトンから製造される。
【００３５】
操作（ｃ）は、アルキル化剤（式VII）によるスルホンアミドまたはその塩の１種（式VI）のそれ自体既知のアルキル化反応を示す。操作（ａ）に対する反応と同様に、すでに操作（ａ）において詳細に記載した反応条件を、操作（ｃ）に適用する。
式VIのスルホンアミド誘導体およびそのプレカーサーの製造は、すでに操作（ｂ）において記載した。式VIIのアルキル化剤の製造は、文献における操作と同様にしてまたは操作（ａ）に記載したように、好ましくは相当するヒドロキシ化合物（式VII、Ｌ＝ヒドロキシル）から実施される。
【００３６】
操作（ｄ）は、例えばＹ１〜Ｙ４がＣＨである場合におけるＹ１〜Ｙ４印のついた一つの位置または二つ以上の位置における求電子置換反応によって、本発明による式Ｉの化合物を本発明による式Ｉの他の化合物に化学的に変換する反応に相当する。好ましい置換反応は次の通りである。
１．１個または２個以上のニトロ基を導入するための芳香族ニトロ化。これらのニトロ基は、次の反応において、ある場合においてまたはすべての場合においてアミノ基に変換することができる。次に、アミノ基は、次の反応において他の基に変換することができる、例えば、サンドマイヤー反応によってシアノ基に変換することができる。
２．特に塩素、臭素または沃素を導入するための芳香族ハロゲン化。
３．例えばクロロスルホニル基を導入するためのクロロスルホン酸の作用によるクロロスルホン化。このクロロスルホニル基は、次の反応において他の基、例えばスルホンアミド基に変換することができる。
４．フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸、好ましくは無水の塩化アルミニウムの存在下における相当する酸クロライドの作用によってアシル基またはスルホニル基を導入するためのフリーデル−クラフツアシル化反応。
【００３７】
可能である本発明による式Ｉの化合物の他の化学的変換は、例えばＸ１〜Ｘ４の位置における反応である。すなわち、例えば、本発明による式Ｉ（Ｘ４＝ＣＨＯＨ）の化合物は、式Ｌ−Ｒ(30)（式中、Ｌは上述した意義を有しそしてＲ(30)は、水素を除いて上述した意義を有す）の化合物によるアルキル化またはアシル化によって、式Ｉ（Ｘ４＝ＣＨＯＲ(30)）の相当するアルキルまたはアシル誘導体に変換することができる。さらに、例えばヒドロキシル基を脱水剤によって除去し、その結果、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒になって単一結合を形成する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３８】
すべての操作において、ある反応工程において分子中の官能基を一時的に保護することが適当である。このような保護基技術は、当該技術に精通せし者によく知られている。考慮される基に対する保護基の選定ならびにそれらの導入方法および除去は、文献に記載されておりそして適当である場合は、困難なしに個々の場合に適合させることができる。
上記方法に対して必要な二環式プレカーサーは、文献から既知であるかまたは既知方法と同様にして製造することができる。これらのプレカーサーを製造するいくつかの方法は、例えば次の文献、すなわち、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763；Eur. J. Med. Chem. 30 (1995), 377；Ind. J. Chem. 9 (1971), 809；J. Heterocyclic Chem. 26 (1989), 1547に十分に記載されている。
【００３９】
すでに上述したように、驚くべきことには、式Ｉの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）によって開口されるそして根本的に公知のＫ+（ＡＴＰ）チャネルとは異なるＫ+チャネルに対する強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作用を有しておりそして結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルは心筋において確認されたＩsＫチャネルに非常に類似しており、おそらく同一でさえある。本発明による化合物に関して、それは、モルモット心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療的に利用される薬理学的作用を示しそして種々な症候を治療および予防する医薬的に活性な化合物として顕著に適している。
【００４０】
すなわち、本発明による式Ｉの化合物は、刺激された胃酸分泌の強力な抑制剤の新規な活性な化合物の群として特徴づけられる。すなわち、式Ｉの化合物は、胃のおよび腸領域の、例えば十二指腸の潰瘍を治療および予防するための価値のある医薬的に活性な化合物である。これらの化合物は、また、その強力な胃分泌−抑制作用のために、逆流性食道炎の治療および予防に対するすぐれた治療剤として適している。
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、抗下痢作用により特徴づけられそしてそれ故に下痢疾患を治療および予防する医薬的に活性な化合物として適している。
【００４１】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、心臓血管疾患を治療および予防する医薬的に活性な化合物として適している。特に、これらの化合物は、心房性、心室性および上室性不整脈を包含するすべての型の不整脈、特に活動電位延長によって除去することのできる心臓不整脈を治療および予防するために使用することができる。これらの化合物は、特に心房細動および心房粗動を治療および予防するためにおよびリエントリー不整脈を治療および予防するためにおよび心室細動の結果としての突然心臓死を予防するために使用することができる。
【００４２】
抗不整脈活性を有する多数の物質がすでに市販されているけれども、それにもかかわらず活性度、適用の範囲および副作用プロフイルに関して真に満足である化合物はなく、その結果、さらに、改善された抗不整脈剤の開発が要求されている。いわゆるクラスIIIの多数の既知の抗不整脈剤の作用は、活動電位期間の延長による心筋不応期の増加に基づいている。これは、本質的に、種々なＫ+チャネルを経て細胞の外に流れる程度または両分極Ｋ+流れによって測定される。特に大なる重要性は、いわゆる“遅延整流器（delayed rectifier）”ＩＫに帰する。このＩＫには、２種のサブタイプ、すなわち急速に活性化されるＩrＫおよび徐々に活性化されるＩsＫが存在する。大部分の既知のクラスIIIの抗不整脈剤は、主にまたはもっぱらＩrＫをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は、低いまたは正常な心拍数においてプロ不整脈危険(proarrhythmic risk）が増加することが証明されている。特に“トルサード ド ポワント”と呼称される不整脈が観察される（D.M. Roden；“クラスIIIの抗不整脈薬剤治療の現在の状態”Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B)。しかしながら、高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合においては、ＩrＫブロッカーの活動電位−持続作用は著しく減少される。これは、これらの条件下においては、ＩsＫが再分極に強力に寄与するという事実に帰する。これらの理由のために、ＩsＫブロッカーとして作用する本発明による物質は、既知のＩrＫブロッカーに比較して有意な利点を有している。また、例えばＩsＫチャネル阻止作用と生命−脅威心臓不整脈の抑制との間に存在する相互関係は、例えばβ−アドレナリン作動性過刺激によってもたらされるということが記載されている（例えば、T.J. Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. Starmer；“抗不整脈薬剤作用におけるチャネル特異性；心臓不整脈の抑制および悪化におけるカリウムチャネルブロックおよびその役割の機構”；Circulation 82 (1990), 2235-2242；A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ. Maylie；“新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３は、ツメガエル卵母細胞（Xenopus oocytes）におけるＩsＫチャネルおよびモルモット心筋細胞におけるＩsＫを阻害する”；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270）。
さらに、化合物Ｉは、有利には収縮−促進（筋変力作用陽性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、心不全、特にうっ血性心不全の目立った改善に寄与する。
【００４３】
ＩsＫのブロッキングによって達成することのできる治療的に利用できる利点にもかかわらず、これまで“遅延整流器”のこのサブタイプを阻害する僅かな化合物のみが記載されている。開発中の物質アジミリドは、また、明らかにＩsＫに対するブロッキング作用を有しているが主にＩrＫブロックする(選択性１：１０)。ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０は、ＩsＫの選択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用をクレームしている。さらに、ＩsＫブロッカーは、FEBS Letters 396 (1996), 271-275；“クロマノールによる徐々に活性化されるＩsＫチャネルの特異的ブロッキングおよびPfluegers Arch. -Eur. J. Physiol, 429 (1995), 517-530；“ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少によって作用するウサギの結腸におけるｃＡＭＰ−仲介Ｃｌ-分泌の新規なクラスの阻害剤”に記載されてい
る。しかしながら、上述した化合物の力価は、本発明による式Ｉの化合物の力価より著しく低い。
【００４４】
本発明による式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、相互の混合物としてまたは医薬製剤の形態で、医薬として、動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトに使用することができる。本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上述した症候の治療および予防におけるこれらの化合物の使用およびそれに対する医薬およびＫ+チャネル−ブロッキング作用を有する医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、慣用の医薬的に無害な賦形剤および補助剤のほかに、活性成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬製剤に関するものである。この医薬製剤は、普通、式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩０.１〜９０重量％を含有する。医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。この目的のために、式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を、１種または２種以上の固体または液体の医薬的賦形剤および（または）補助剤および必要に応じて他の医薬的に活性な化合物と一緒に、適当な投与形態または使用形態にし、それから、それをヒト医薬または動物用医薬における薬剤として使用することができる。
【００４５】
本発明による式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内的に、直腸的に、吸入によってまたは局所的に投与することができる。好ましい投与は、個々の場合、例えば処理される疾患の特定の過程に依存する。
当該技術に精通せし者は、所望の医薬処方に適している補助剤に精通している。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ−効果を達成する剤、緩衝物質または着色剤を使用することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、また、有利な治療効果を達成するために、他の医薬的に活性な化合物と組み合わせることもできる。すなわち、心臓血管の疾患の治療においては、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心臓血管疾患に対して有利であるこの型の可能な組み合わせ化合物は、例えば他の抗不整脈剤、すなわち、クラスＩ、クラスIIまたはクラスIIIの抗不整脈剤、例えばＩrＫチャネルブロッカー、例えばドフェチリドまたはさらに血圧低下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジオテンシン拮抗薬、Ｋ+チャネル活性化剤、そしてまた、α−およびβ−受容体ブロッカー、そしてまた交換神経様作用化合物およびアドレナリン作動活性を有する化合物、そしてまた、Ｎａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用陽性活性を有する他の物質、例えばジギタリス、グリコシドまたは利尿剤である。さらに、例えば、特に胃腸疾患の治療に使用する場合に、抗菌活性を有する物質および抗潰瘍剤、例えばＨ2拮抗薬（例えば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との組み合わせが有利である。
【００４７】
経口投与形態においては、活性化合物を、それに適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性担体は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は、乾式および湿式顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水溶液またはアルコール溶液に対する適当な溶剤は、例えば水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの混合物である。また他の投与形態に対する他の補助剤は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００４８】
皮下または静脈内投与においては、必要に応じて慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、活性化合物を溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば注射または注入製剤の製造に使用することができる。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの上述した種々な溶剤の混合物である。
【００４９】
エーロゾルまたは噴霧液の形態で投与される適当な医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。必要に応じて、処方は、また、追加的に、界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに噴射剤のような他の医薬的補助剤を含有することができる。このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００５０】
投与される式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の投与量は、個々の場合に依存しそして慣用通り、最適の効果に対する個々の場合の条件に適合させる。すなわち、それは、勿論、投与の頻度および治療または予防のためにそれぞれの場合において使用される化合物の力価および作用期間、そしてまた処置される疾患の性質および程度および処置されるヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の応答および治療が急性であるかまたは予防であるかに依存する。慣用的に、体重約７５kgの患者に投与する場合における式Ｉの化合物の１日当たりの投与量は、体重１kg当たり０.００１mg〜体重１kg当たり１００mg、好ましくは体重１kg当たり０.０１mg〜体重１kg当たり２０mgである。この投与量は、個々の投与量の形態で投与するかまたは数回、例えば２、３または４回の個々の投与量に分割することができる。特に、急性の心臓不整脈の場合の処置、例えば集中治療においては、注射または注入による例えば静脈内連続注入による非経口的投与も有利である。
【００５１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、選択的にＫ+（ｃＡＭＰ)チャネルおよびＩsＫチャネルを阻害する。この性質のために、ヒト医薬および動物用医薬における医薬的に活性な化合物としての使用とは別に、これらの化合物は、またカリウムチャネルに対する作用が意図された生化学的研究に対するそしてまた、例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断目的に対する科学的道具（tool）または補助手段として使用することもできる。さらに、これらの化合物は、すでに上述したように、他の医薬的に活性な化合物を製造する中間体として使用することができる。
【００５２】
実験の部
略号のリスト
ＤＭＡ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ ：酢酸エチル
ｍ.ｐ. ：融点〔とくに説明しない場合は、精製しない粗製生成物の融点を示した。それぞれの純粋な物質の融点がそれより高いものであり得ることは極めて明らかである〕
ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＲＴ ：室温
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
【００５３】
実施例１
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１３】
（ａ） ８−フルオロ−１−ベンゾスベロン５ｇ（２８ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２.１ｇ（３１ミリモル）を、エタノール２０mlおよびピリジン２０ml中で５時間加熱還流した。溶剤を回転蒸発器上で溜去した後、残留物を、水で処理し、希塩酸を使用してpH２に調節しそして初期の油状生成物が結晶化するまで撹拌した。８−フルオロ−１−ベンゾスベロンオキシム（融点９７〜１０３℃）５.１ｇを得た。これを、触媒としてラネーニッケルを使用して常圧およびＲＴでメタノール中で水素添加することによって、３−フルオロ−５−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンに還元した。収量：４.３ｇ。塩酸塩の融点２１２〜２１６℃。
【００５４】
（ｂ） エタンスルホニルクロライド２.３ｇ（１８ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ４０ml中の３−フルオロ−５−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２.６８ｇ（１５ミリモル）およびトリエチルアミン１.５ｇ（６０ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を、室温となしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌した後、沈澱した生成物を吸引濾去した。３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２.９ｇを得た。融点１１８〜１２１℃。
【００５５】
実施例２
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１４】
ＤＭＡ １０ml中の３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（実施例１）０.８１ｇ（３ミリモル）の溶液を、アルゴン下において、ＤＭＡ ５ml中の８０％水素化ナトリウム０.１２ｇ（４.１ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで３時間撹拌した後、沃化メチル０.６３ｇ（４.５ミリモル）を滴加しそして混合物を、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、真空中で濃縮した。３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルエスホニル−Ｎ−メチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン０.６４ｇを得た。
【００５６】
実施例３
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１５】
実施例２と同様にして、８０％水素化ナトリウム０.１２ｇ（４.１ミリモル）、３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン０.８１ｇ（３ミリモル）および沃化ブチル０.８２ｇ（４.５ミリモル）から、３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン０.８８ｇを得た。
【００５７】
実施例４
トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
【化１６】
（ａ） ２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾオキセピン
水素化硼素ナトリウム１０.２ｇを、０℃ではげしく撹拌しながら、メタノール３４５ml中の３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）オン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）５０ｇの懸濁液に小量ずつ加えた。３０分後に、反応混合物を、氷水に加え、固体を吸引濾去しそして７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オール４３ｇを得た。これを、トルエン５２０ml中でｐ−トルエンスルホン酸１ｇとともに、水分離器上で２時間加熱した。冷却後、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した後、２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン３８.８ｇを得た。融点９８〜１００℃。
【００５８】
（ｂ） ４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
ＮＢＳ ７２.３ｇを、氷冷しながら、ＤＭＳＯ ７８０mlおよび水７８ml中の２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン３８.８ｇの溶液に一度に加えた。温度は３０℃に上昇する。ＲＴで９０分撹拌した後に、反応混合物を、氷水５リットルに注加しそして１時間撹拌し、結晶性の沈澱を吸引濾去しそしてブロモヒドリン６０ｇを得た。メタノール４６５ml中のこのブロモヒドリンの溶液を、ＲＴで、メタノール４００ml中のナトリウム５.１ｇの溶液に滴加した。１時間撹拌した後に、沈降した沈澱を吸引濾去しそして水で洗浄した。乾燥後、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３７ｇを得た。融点１２３〜１２５℃。
【００５９】
（ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド
Ｎ−メチルエタンスルホンアミド３３ｇ、ヘキサメチルジシラザン１０１ｇおよび塩化アンモニウムのへらの先端一杯の量の混合物を、アルゴン下において、はじめに１００℃で２時間そしてそれから１３０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸溜することによって、沸点１１８〜１２１℃／１０mmHgを有するＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド４２ｇを得た。
【００６０】
（ｄ） トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
テトラブチルアンモニウムフルオライド２ｇを、撹拌しながら、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン６ｇおよびＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド９.５ｇの混合物に加えた。それから、反応混合物を、６５℃で３時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌しそして塩化アンモニウム溶液に注加した。それを、ＥＡで数回抽出しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮およびイソプロパノールからの固体残留物の再結晶化後に、トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール７.１ｇを得た。融点１３３〜１３５℃。
【００６１】
実施例５
トランス−７−シアノ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
【化１７】
テトラブチルアンモニウムフルオライド１.５ｇを、撹拌しながら、４,５−エポキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）４ｇおよびＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド７.０ｇの混合物に加えた。それから、反応混合物を、６０℃で３時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌しそして塩化アンモニウム溶液に注加した。それをＥＡで数回抽出しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮およびシクロヘキサン／ＥＡ（１：５）からの固体残留物の再結晶化後、トランス−７−シアノ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール３.２ｇを得た。融点１４２〜１４４℃。
【００６２】
実施例６
５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化１８】
（ａ） エタノール４５mlおよびピリジン４５ml中の３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５(２Ｈ)−オン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）１０.０ｇ（６２ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩４.６３ｇ（６８ミリモル）の溶液を、５時間加熱還流した。溶剤を回転蒸発器上で溜去した後、残留物を水で処理し、希塩酸でpH２に調節しそして３時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾去しそしてそれを乾燥した後、３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オンオキシム１０.２ｇを得た。融点９６〜９８℃。
【００６３】
（ｂ） １,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１５ml中の３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン５（２Ｈ）−オンオキシム２.０ｇ（１１.３ミリモル）の溶液を、アルゴン下０℃で、２０分の間に、ＤＭＥ ５０ml中の四塩化チタン４.５ｇ（２３.７ミリモル）および水素化硼素ナトリウム１.７９ｇ（４７.４ミリモル）の混合物に滴加した。ＲＴで２日間撹拌した後、水１００mlを滴加しそして混合物を、濃アンモニア溶液を使用してアルカリ性にした。沈澱を吸引濾去した後に、濾液をＥＡで３回抽出した。塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した後、５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン２.１ｇを得た。
【００６４】
（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.８６ｇ（６.７ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ２０ml中の５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇ（６.１ミリモル）およびトリエチルアミン２.５ｇ（２４ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温にしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌し、沈降した生成物を吸引濾去した。５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.１ｇを得た。融点１０９〜１１１℃。
【００６５】
（ｄ） ＴＨＦ １５ml中の５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇ（３.９ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ １０ml中の８０％水素化ナトリウム０.１６ｇ（５.４ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで３時間撹拌した後、沃化メチル１.６ｇ（１１ミリモル)を滴加しそして混合物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、真空中で濃縮した。５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇを得た。融点１２２〜１２４℃。
【００６６】
実施例７
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化１９】
実施例１１と同様に沃化ブチルでアルキル化することによって、５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例６ｃ）７.１ｇから、粘稠な油として５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン８.３ｇを得た。この油は、比較的長時間後に結晶化した。融点６２〜６５℃。
【００６７】
実施例８
５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２０】
（ａ） メタンスルホニルクロライド１.５４ｇ（１３.４ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ４０ml中の５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例６ｂ）２.０ｇ（１２.２ミリモル）およびトリエチルアミン３.７ｇ（３６.６ミリモル）の溶液に滴加した。混合物をＲＴにしそして一夜撹拌しそして水５０mlで処理しそしてＴＨＦを真空中で溜去した。残留物を、さらに水５０mlでうすめそして３時間撹拌しそして沈降した生成物を吸引濾去した。真空中で乾燥した後、５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン２.２ｇを得た。融点１０５〜１０６℃。
【００６８】
（ｂ） ＴＨＦ １５ml中の５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.１ｇ（６.２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ １０ml中の８０％水素化ナトリウム０.２３ｇ（６.２ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで２時間後に、ヨードメタン０.９４ｇ（６.７ミリモル）を加えそして混合物をＲＴで一夜撹拌した。溶剤を真空中で溜去した後、残留物をＥＡにとりそしてこの溶液を希塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。次に、生成物をイソプロパノールから再結晶して、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.５ｇを得た。融点１４３〜１４５℃。
【００６９】
実施例９
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２１】
実施例１１と同様にして、ＤＭＦ中において、５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例８ａ）１.０ｇを水素化ナトリウムおよびヨードブタンと反応させた。粗製生成物（１.０ｇ）をイソプロパノールから再結晶して、５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.４ｇを得た。融点７８〜７９℃。
【００７０】
実施例１０
７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２２】
（ａ） ４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）酪酸（Aldrich）９０ｇおよびポリ燐酸１０００ｇの混合物を、８５℃で４.５時間撹拌した。それから、バッチを、氷水５リットルに注加し、１時間撹拌しそしてエーテルで抽出した。合した有機相を、炭酸ナトリウム溶液および水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮した。それから、暗色の残留物を再びエーテルにとりそして溶液が僅かに着色しているにすぎなくなるまで、活性炭およぴシリカゲルと一緒に数回沸騰しそして濾過した。濃縮後、７−クロロ−９−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン４８.４ｇを得た。融点５６〜５８℃。
【００７１】
（ｂ） ７−クロロ−９−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン３.０ｇ、無水のメタノール５０ml、酢酸アンモニウム１０.９ｇおよびシアノ硼水素化ナトリウム０.６３ｇを、６０℃で５時間そしてそれからＲＴで２日間撹拌した。それから、反応混合物を、塩酸で酸性化しそしてそれから回転蒸発器上で濃縮した。残留物を、水にとりそして溶液をアンモニア溶液でアルカリ性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後に、生成物を、９：１の酢酸エチル／メタノールを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製しそして５−アミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇを得た。
【００７２】
（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.８６ｇを、氷冷しながら、ＴＨＦ ３０ml中の５−アミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇおよびトリエチルアミン２.４ｇの溶液に滴加した。混合物を室温となしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌した後、沈降した生成物を吸引濾去しそして真空中で乾燥した。７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.６ｇを得た。融点１４４〜１４５℃。
【００７３】
（ｄ） ＴＨＦ ８ml中の７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇ(２.０ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ ５ml中の８０％水素化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで１時間撹拌した後に、沃化メチル０.４１ｇ（２.９ミリモル）を滴加しそして混合物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を希塩酸および水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した後、それを真空中で濃縮しそして粗製生成物を塩化メチレンから再結晶して７−クロロ−９−メチル−５−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.４ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。
1H-NMR (CDCl3)：δ〔ppm〕＝1.35(3H), 1.9-2.2(4H), 2.2(3H), 2.9(3H), 3.05(2H), 3.7(1H), 4.2(1H), 5.15(1H), 7.1(2H)
【００７４】
実施例１１
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２３】
ＤＭＦ １０ml中の７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例１０ｃ）０.８ｇ（２.６ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＤＭＦ ８ml中の８０％水素化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで３０分撹拌した後、沃化ブチル０.６８ｇ（３.７ミリモル）を滴加しそして混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を水中の希塩酸で洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥した後、それを真空中で濃縮した。５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.９ｇを得た。融点８３〜８７℃。
【００７５】
実施例１２
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２４】
実施例１０ｃと同様にして、５−アミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例１０ｂ）０.６ｇをメタンスルホニルクロライドと反応させた。融点１５４〜１５６℃を有する７−クロロ−９−メチル−５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇが得られた。次に、実施例１１と同様に沃化ブチルでアルキル化とすることによって、５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇが得られた。融点１０６〜１１０℃。
【００７６】
実施例１３
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２５】
(ａ) ３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５(２Ｈ)−オン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）１０.０ｇ（６１.７ミリモル）を、氷冷しながら、濃硫酸８０mlに導入した。それから、硝酸ナトリウム５.７７ｇ（６７.９ミリモル）を加えそして混合物を０℃で９０分撹拌した。反応混合物を水８００mlに注加しそして沈降した生成物を吸引濾去し、それが中性になるまで洗浄しそして真空中で乾燥した。イソプロパノールから再結晶した後、相当する７,９−ジニトロ化合物の約１２％が混在する３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン７ｇを得た。融点１１２〜１１６℃。
【００７７】
（ｂ） ３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン３.４ｇ（１６.４ミリモル）を、メタノール５５ml中で、酢酸アンモニウム１２.７ｇ（１６４ミリモル）およびシアノ硼水素化ナトリウム７.２ｇ（１１５ミリモル）と一緒に、６０℃で３時間撹拌した。水１０mlの添加後、バッチを真空中で濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとりそして希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。ＥＡ相を、希塩酸で抽出しそして得られた塩酸相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそしてＥＡで抽出した。ＥＡ抽出液を乾燥した後、５−アミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.７ｇを得た。
【００７８】
（ｃ） 実施例８ａと同様にして、５−アミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.６ｇから、５−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.９ｇを得た。融点１５０〜１５１℃。
（ｄ） 実施例１１と同様にして、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムおよびヨードブタンと反応させることによって、５−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.５ｇから、５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇを得た。融点９６〜９８℃。
【００７９】
実施例１４
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ブトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２６】
（ａ） 類似体７−プロポキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンに対してJ. Heterocyclic Chem. 26, 1989, 1547に記載されているようにして、４−ブトキシフェノールから、４−ブロモ酪酸エチルによるアルキル化次いで加水分解およびポリ燐酸の存在下における環化によって７−ブトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンを得ることができる。
【００８０】
（ｂ） ７−ブトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンから、実施例１３ｂ−ｄに記載したような酢酸アンモニウムおよびシアノ硼水素化ナトリウムによる還元的アミノ化次いでメタンスルホニルクロライドとの反応および最後の沃化ブチルによるアルキル化によって５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ブトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンを得ることができる。
【００８１】
薬理学的調査
ヒト、ラットまたはモルモットからのＩsＫチャネルを、Xenopus oocytesにおいて発現した。これを行うために、はじめに卵母細胞をツメガエル（Xenopus laevis）から単離しそして脱濾胞した。それから、試験管内において合成されたＩsＫ−エンコーデングＲＮＡを、これらの卵母細胞に注入した。２〜８日間のＩsＫ蛋白質発現後に、ＩsＫ電流を、２個の微小電極電圧固定技術を使用して卵母細胞において測定した。ＩsＫチャネルは、この場合において、普通、１５秒永続する−１０mVに対する電圧ジャンプを使用して活性化した。浴は、次の組成を有する溶液を灌注した：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５にする）。これらの実験は、室温で実施した。データの取得および分析に対して次のものを使用した：Geneclamp増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）およびMacLab Ｄ／Ａコンバーターおよびソフトウエアー（ＡＤ Instruments, Castle Hill, Australia）。本発明による物質は、これらを種々な異なる濃度で浴溶液に加えることにより試験した。物質の作用は、物質を溶液に加えないときに得られたＩsＫ比較対照電流の阻害％として計算された。それから、それぞれの物質の阻害濃度IC50により測定するために、Hillの式を使用してこれらのデータを外挿した。
【００８２】
参考文献
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg and F. Lang；“Inhibition of both exogenously expressed ＩsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"；J. Physiol. 491 (1995), 735-741；T. Takumi, H. Ohkubo and S. Nakanishi；“Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current"；Science 242(1989), 1042-1045; M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman；“The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase", C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528-11532。
実施例１３の化合物に対して、３.３μmol／リットルのIC50値が上述した方法において測定された。
本発明は、式Ｉ
【化２】
【０００２】
薬化学において、近年、４−アシルアミノクロマン誘導体群およびこれらの類似体が、集中的に研究されている。この群のもっとも有望な代表的化合物は、式Ａのクロマカリムである。類似体の例は、式Ｂの化合物である(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）。
【化３】
クロマカリムおよび他の関連した４−アシルアミノクロマン誘導体は、平滑筋器官に対する弛緩作用を有する化合物である。それで、これらの化合物は、血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下するために、および、気道の平滑筋組織の弛緩の結果として喘息の治療に使用される。これらの化合物が、例えば平滑筋細胞の細胞レベルにおいて作用しそして特異的ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャネルの開口を招くということは、すべてのこれらの化合物に共通している。Ｋ+イオンの流出により誘発される細胞中の負の電荷の増加（過分極）は、二次的機構を経て、細胞内Ｃａ2+濃度の増加そして結果として細胞活性化を妨げ、そしてこれは、例えば筋収縮を招く。
【０００４】
本発明による式Ｉの化合物は、特にスルホニルアミノ官能基によるアシルアミノ基の置換によって、これらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なっている。クロマカリム（式Ａ）および式Ｂの同族体および類似アシルアミノ化合物は、ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャネルのオープナーとして作用するけれども、スルホニルアミノ構造を有する本発明による式Ｉの化合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャネルに対して開口作用を示さずそして驚くべきことにはサイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）により開口され、そして上述したＫ+（ＡＴＰ）チャネルとは根本的に異なるＫ+チャネルに対して強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作用を示す。より最近の研究は、結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルが、心筋において確認されたＩsＫチャネルと非常に類似しており、おそらく同一でさえあるということを示す。事実、本発明による式Ｉの化合物は、モルモットの心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療上高度に利用される薬理学的作用を示す。
【０００５】
上述したクロマカリムまたはアシルアミノクロマン誘導体とは別に、４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物もまた文献に記載されている。しかしながら、この化合物は、本発明による式Ｉの化合物とは、構造または生物学的作用において著しく異なっている。すなわち、ＥＰ−Ａ−３１５ ００９は、４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を記載している。この化合物は、抗血栓症および抗アレルギー性によって区別される。ＥＰ−Ａ−３８９８６１およびＥＰ−Ａ−３７０ ９０１は、４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を記載している。この化合物は、Ｋ+（ＡＴＰ）チャネル活性化因子としてまたはＣＮＳ作用を有するものとして記載されている。さらに、４−スルホニルアミノクロマン誘導体が、Bioorg. Med. Chem. Lett. 4（1994), 769-773；“ベンゾピランＮ−スルホンアミド−関連カリウムチャネルオープナー：強力な平滑筋収縮剤へのグリブリド非感受性平滑筋弛緩剤の変換”に記載されている。
【０００６】
本発明は、すべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の式Ｉ
【化４】
【０００７】
上記式において、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＣＯ−または−ＣＲ(１)Ｒ(７)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか、またはＲ(１)およびＲ(２)は、一緒になって、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)は、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔基ＣnＨ2nのＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−によって置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＲ(２)Ｒ(10)−であるか；または
Ｘ２は、Ｘ３およびＸ１が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそしてＲ(10)はＲ(７)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｘ３は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−であるか；または
Ｘ３は、Ｘ２およびＸ４が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−、−ＣＨ(ＯＲ(30))−または−ＣＲ(２)Ｒ(11)−（Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分によって置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【０００８】
Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４は、それぞれの場合において、−ＣＲ(12)−（基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)は、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔ここで、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は一緒になって、単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)は、フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(３)は、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−により置換されていてもよい）であり；
Ｒ(４)は、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい)の鎖である〕であり；
Ｒ(５)は、水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合である。
【０００９】
式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(３)およびＲ(４)の一方、特に基Ｒ(３)が水素以外の意義を有することを除いて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が上述した意義を有するすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物ならびに基Ｒ(３)およびＲ(４)の両方が水素以外の意義を有する式Ｉの化合物である。
【００１０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔基ＣnＨ2nのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−により置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【００１１】
Ｙ１およびＹ２が一緒になって硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれの場合において−ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔式中、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は一緒になって単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)が、フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(３)が、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−により置換されていてもよい）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１２】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)〔式中、基ＣnＨ2nのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−（式中、Ｒ(９)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）である〕であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であるか；または
【００１３】
Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれ−ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−ＣxＨ2x−〔式中、基ＣxＨ2x中のＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は、水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は、一緒になって単一結合である〕であるか；または
Ｒ(３)がフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)〔式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−によって置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそしてＲ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル(該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルまたはＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ3でありそしてｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく；Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ3または３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１５】
式Ｉの特に殊に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−または−ＣＨＯＨ−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニル、ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニルまたはイミダゾリルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＲ(20)はメチル、ＣＦ3またはピリジルである）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１６】
式Ｉの非常に特に殊に好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｏ−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、ＣＨであり；
Ｙ４が、ＣＨであり；
Ｙ３が、−ＣＲ(12)−〔式中、Ｒ(12)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、ピリジルまたはフェニルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは０、１または２である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(20)はメチルまたはＣＦ3である）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物である。
【００１７】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。これは、また、式ＣnＨ2n、ＣmＨ2m、ＣxＨ2xおよびＣrＨ2rのアルキレン基にも適用される。アルキル基およびアルキレン基は、また、これらの基が置換されているかまたは他の基、例えばアルコキシ基またはアルキルメルカプト基または弗素化されたアルキル基に含有されている場合にも、直鎖状または分枝鎖状であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導された２価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどは、アルキレン基の例である。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルまたはイソブチリルである。
【００１８】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に芳香族系、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１９】
特に好ましいＮ−含有複素環は、ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ビラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは、２−または３−チエニルである。
一置換されたフェニル基は、２−、３−または４−位においてそして二置換されたフェニル基は、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位において置換されていることができる。同様に、同じことは、また同様に、Ｎ−含有複素環またはチオフェン基にも適用される。
基の二置換の場合においては、置換分は、同一であっても異なっていてもよい。
【００２０】
基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアルキレン鎖である場合は、これらの基は、これらの基が結合している炭素と一緒になって、式Ｉ中における７−員環と共通の炭素原子を有する環を形成し；その結果、スピロ化合物が存在する。Ｒ(７)およびＲ(10)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｘ１およびＸ２の間に二重結合が存在する。同様に、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｘ４と基Ｒ(３)−ＳＯ2−ＮＲ(４)−を有する炭素原子との間に二重結合が存在する。Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合である場合は、基Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−は、好ましくは、窒素原子を経て結合した窒素複素環である。Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合でありそして基Ｒ(17)−ＣxＨ2x−ＮＲ(18)−が窒素原子を経て結合した窒素複素環である場合は、この窒素複素環は、好ましくは、４−員環または４−員環より大なる環、例えば５−員環、６−員環または７−員環である。Ｙ１およびＹ２が一緒になって硫黄原子である場合は、構造単位−Ｙ２＝Ｙ１−がＳであり、結果として、この場合においては、式Ｉにおける７−員環はチオフェン環に縮合している。
【００２１】
式Ｉの化合物が１個または２個以上の酸性または塩基性基または１個または２個以上の塩基性複素環を含有する場合は、本発明は、また、相当する生理学的にまたは毒性学的に許容し得る塩、特に医薬的に利用し得る塩に関するものである。すなわち、酸性基、例えば１個または２個以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩としてまたはアンモニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。１個または２個以上の塩基性、すなわちプロトン性基を含有しているかまたは１個または２個以上の塩基性の複素環式環を含有している式Ｉの化合物は、また、無機または有機酸との生理学的に許容し得る酸付加塩の形態例えば塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することができる。式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性および塩基性基を含有する場合は、上述した塩形態に加えて、本発明は、また、内部塩、いわゆるベタインを包含する。塩は、慣用方法によって、例えば溶剤または分散剤中での酸または塩基との結合によって式Ｉの化合物からまたはこのようにする代わりに陰イオン交換によって他の塩から得ることができる。
【００２２】
適当に置換されている場合は、式Ｉの化合物は、立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらは、相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有す。本発明は、すべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび何れかの所望の比の２種またはそれ以上の立体異性形態、例えばエナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち、本発明は、例えば左旋性および右施性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態のエナンチオマー、そしてまた、異なる比の２種のエナンチオマーの混合物の形態またはラセミ体の形態におけるエナンチオマーに関するものである。シス／トランス異性が存在する場合は、シス形態およびトランス形態の両方およびこれらの形態の混合物が本発明に包含される。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣用の方法による混合物の分割によって、または、例えば立体選択的合成によって実施することができる。移動性水素原子が存在する場合は、本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、種々な異なる化学的方法によって製造することができる。すなわち、例えば、式Ｉの化合物は、
（ａ） 式IIまたは式IIｂ
【化５】
【化６】
【００２４】
（ｂ） 式IV
【化７】
【化８】
【００２５】
（ｃ） 式VI
【化９】
Ｒ(４)−Ｌ VII
（式中、Ｒ(４)は、水素を除いては上述した意義を有しそしてＬは上述した意義を有す）のアルキル化剤と反応させるか、または
【００２６】
（ｄ） 式Ｉ
【化１０】
【００２７】
操作(ａ)は、式IIIのスルホンアミドまたはその塩の１種による式IIまたはIIｂの反応性二環式系における脱離基の求核置換に相当する。塩形態において存在するスルホンアミドの高い求核性および高い反応性のために、遊離スルホンアミド(式III、Ｍ＝Ｈ)を使用する場合は、はじめに塩基の作用によってそれからスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝金属陽イオン）を形成することが好ましい。遊離スルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合は、塩へのスルホンアミドの脱プロトン化は、反応系内で実施することができる。好ましくは、アルキル化されないかまたはそれ自体僅かにアルキル化されるにすぎない塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的に強く障害されたアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンまたは低求核性を有する他の強い窒素塩基、例えばＤＢＵ(ジアザビシクロウンデセン)、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどが使用される。しかしながら、反応に対して慣用的に使用されている他の塩基、例えばカリウム第三ブトキシド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2を使用することもできる。式IIｂのエポキシドと式IIIのトリアルキル−またはトリメチルシリルスルホンアミドの反応の場合においては、反応をフルオライド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下において実施することが有利である。
【００２８】
反応は、好ましくは、溶剤、特に好ましくは、極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル、または、例えば炭化水素、例えばトルエンまたはハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレンなど中において実施される。しかしながら、反応は、また、極性のプロトン性溶剤、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマーおよびそれらの相当するヘミエーテルまたはそれらのエーテル中において実施することもできる。反応は、また、これらの溶剤の混合物中において実施することもできる。しかしながら、反応は、全く溶剤なしに等しく実施することができる。反応は、好ましくは−１０〜＋１４０℃、特に好ましくは２０〜１００℃の温度範囲で実施される。好ましくは、操作ａ）は相間移動触媒の条件下で実施することもできる。
【００２９】
式IIａの化合物は、文献から既知の方法によって、例えば式ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のハロゲン化水素の作用によってまたは無機酸ハライド（例えばＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2）の作用によって相当するアルコール（式IIａ、Ｌ＝ＯＨ、Ｒ(５)＝Ｈ）から、または、例えば元素状塩素または臭素によるまたはフリーラジカルによって活性化できるハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）または塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）による式IIａ（式中、Ｌ＝ＨおよびＲ(５)＝Ｈ）の相当する化合物のフリーラジカルハロゲン化によって得られる。フリーラジカルハロゲン化の場合においては、反応は、一般に、可視または紫外線波範囲のエネルギーに富んだ光線のようなラジカル鎖開始剤の存在下においてまたは例えばアゾジイソブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤を使用して実施される。
【００３０】
Ｘ４が−ＮＲ(11)−でありそしてＲ(５)がＲ(11)と一緒になって単一結合である式IIａの化合物は、例えば無機酸ハライド（例えばＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2）の作用によって、相当するラクタム（式IIａ、ＬおよびＲ(５)は一緒になってカルボニル酸素原子であり、Ｘ４はＮＨである）から得られる。
【００３１】
式IIｂの化合物は、文献から既知の方法によって、例えば適当な無機または有機過酸化物、例えばＨ2Ｏ2またはｍ−クロロ過安息香酸の作用によって式IIｃ
【化１１】
式IIｂのエポキシドは、また、例えばTetrahedron Lett. 32, 1991, 5055に記載されているようなキラルジャコブセン触媒の存在下における酸化によって、式IIｃのオレフインから光学的に純粋な形態で得ることができる。
【００３２】
操作（ｂ）は、それ自体既知でありそしてしばしば使用される反応であって、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を得る反応に相当する。反応は、また溶剤なしに実施することもできるけれども、この型の反応は、大抵の場合、溶剤を使用して実施される。反応は、好ましくは、極性溶剤を使用して、特に好ましくはそれ自体溶剤として有利に使用することのできる塩基の存在下において、例えばトリエチルアミンまたは特にピリジンまたはその同族体を使用して実施される。適当な溶剤は、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、第２ブタノール、エチレングリコール、モノマーおよびオリゴマーエチレングリコールのモノアルキル−およびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、そしてまた、ＴＭＵおよびＨＭＰＴである。この場合において、反応は、一般に０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で実施される。
【００３３】
式IVのアミンは、文献から既知の方法で、好ましくは上昇した温度およびオートクレーブ中で還元的条件または還元的接触条件下で、アンモニアまたは式IX
Ｒ(４)−ＮＨ2 IX
（式中、Ｒ(４)は上述した意義を有す）のアミンを使用して、式VIII
【化１２】
【００３４】
Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、文献から既知の方法で、例えば複合金属水素化物を使用してまたは接触水素添加によって、オキシムまたはオキシムエーテル（式VIII、Ａは＝Ｎ−ＯＲであり、ＲはＨまたはアルキルである）またはヒドラゾン（式VIII、Ａは＝Ｎ−ＮＲ2であり、Ｒは、例えばＨまたはアルキルである）を還元することにより有利に得ることができる。この目的に対して必要なオキシムおよびヒドラゾンは、好ましくは、それ自体既知の方法で、ヒドラジンまたはその誘導体の１種を使用してまたは例えば脱水条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、式VIII（Ａ＝酸素）のケトンから製造される。
【００３５】
操作（ｃ）は、アルキル化剤（式VII）によるスルホンアミドまたはその塩の１種（式VI）のそれ自体既知のアルキル化反応を示す。操作（ａ）に対する反応と同様に、すでに操作（ａ）において詳細に記載した反応条件を、操作（ｃ）に適用する。
式VIのスルホンアミド誘導体およびそのプレカーサーの製造は、すでに操作（ｂ）において記載した。式VIIのアルキル化剤の製造は、文献における操作と同様にしてまたは操作（ａ）に記載したように、好ましくは相当するヒドロキシ化合物（式VII、Ｌ＝ヒドロキシル）から実施される。
【００３６】
操作（ｄ）は、例えばＹ１〜Ｙ４がＣＨである場合におけるＹ１〜Ｙ４印のついた一つの位置または二つ以上の位置における求電子置換反応によって、本発明による式Ｉの化合物を本発明による式Ｉの他の化合物に化学的に変換する反応に相当する。好ましい置換反応は次の通りである。
１．１個または２個以上のニトロ基を導入するための芳香族ニトロ化。これらのニトロ基は、次の反応において、ある場合においてまたはすべての場合においてアミノ基に変換することができる。次に、アミノ基は、次の反応において他の基に変換することができる、例えば、サンドマイヤー反応によってシアノ基に変換することができる。
２．特に塩素、臭素または沃素を導入するための芳香族ハロゲン化。
３．例えばクロロスルホニル基を導入するためのクロロスルホン酸の作用によるクロロスルホン化。このクロロスルホニル基は、次の反応において他の基、例えばスルホンアミド基に変換することができる。
４．フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸、好ましくは無水の塩化アルミニウムの存在下における相当する酸クロライドの作用によってアシル基またはスルホニル基を導入するためのフリーデル−クラフツアシル化反応。
【００３７】
可能である本発明による式Ｉの化合物の他の化学的変換は、例えばＸ１〜Ｘ４の位置における反応である。すなわち、例えば、本発明による式Ｉ（Ｘ４＝ＣＨＯＨ）の化合物は、式Ｌ−Ｒ(30)（式中、Ｌは上述した意義を有しそしてＲ(30)は、水素を除いて上述した意義を有す）の化合物によるアルキル化またはアシル化によって、式Ｉ（Ｘ４＝ＣＨＯＲ(30)）の相当するアルキルまたはアシル誘導体に変換することができる。さらに、例えばヒドロキシル基を脱水剤によって除去し、その結果、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒になって単一結合を形成する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３８】
すべての操作において、ある反応工程において分子中の官能基を一時的に保護することが適当である。このような保護基技術は、当該技術に精通せし者によく知られている。考慮される基に対する保護基の選定ならびにそれらの導入方法および除去は、文献に記載されておりそして適当である場合は、困難なしに個々の場合に適合させることができる。
上記方法に対して必要な二環式プレカーサーは、文献から既知であるかまたは既知方法と同様にして製造することができる。これらのプレカーサーを製造するいくつかの方法は、例えば次の文献、すなわち、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763；Eur. J. Med. Chem. 30 (1995), 377；Ind. J. Chem. 9 (1971), 809；J. Heterocyclic Chem. 26 (1989), 1547に十分に記載されている。
【００３９】
すでに上述したように、驚くべきことには、式Ｉの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）によって開口されるそして根本的に公知のＫ+（ＡＴＰ）チャネルとは異なるＫ+チャネルに対する強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作用を有しておりそして結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルは心筋において確認されたＩsＫチャネルに非常に類似しており、おそらく同一でさえある。本発明による化合物に関して、それは、モルモット心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療的に利用される薬理学的作用を示しそして種々な症候を治療および予防する医薬的に活性な化合物として顕著に適している。
【００４０】
すなわち、本発明による式Ｉの化合物は、刺激された胃酸分泌の強力な抑制剤の新規な活性な化合物の群として特徴づけられる。すなわち、式Ｉの化合物は、胃のおよび腸領域の、例えば十二指腸の潰瘍を治療および予防するための価値のある医薬的に活性な化合物である。これらの化合物は、また、その強力な胃分泌−抑制作用のために、逆流性食道炎の治療および予防に対するすぐれた治療剤として適している。
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、抗下痢作用により特徴づけられそしてそれ故に下痢疾患を治療および予防する医薬的に活性な化合物として適している。
【００４１】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、心臓血管疾患を治療および予防する医薬的に活性な化合物として適している。特に、これらの化合物は、心房性、心室性および上室性不整脈を包含するすべての型の不整脈、特に活動電位延長によって除去することのできる心臓不整脈を治療および予防するために使用することができる。これらの化合物は、特に心房細動および心房粗動を治療および予防するためにおよびリエントリー不整脈を治療および予防するためにおよび心室細動の結果としての突然心臓死を予防するために使用することができる。
【００４２】
抗不整脈活性を有する多数の物質がすでに市販されているけれども、それにもかかわらず活性度、適用の範囲および副作用プロフイルに関して真に満足である化合物はなく、その結果、さらに、改善された抗不整脈剤の開発が要求されている。いわゆるクラスIIIの多数の既知の抗不整脈剤の作用は、活動電位期間の延長による心筋不応期の増加に基づいている。これは、本質的に、種々なＫ+チャネルを経て細胞の外に流れる程度または両分極Ｋ+流れによって測定される。特に大なる重要性は、いわゆる“遅延整流器（delayed rectifier）”ＩＫに帰する。このＩＫには、２種のサブタイプ、すなわち急速に活性化されるＩrＫおよび徐々に活性化されるＩsＫが存在する。大部分の既知のクラスIIIの抗不整脈剤は、主にまたはもっぱらＩrＫをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は、低いまたは正常な心拍数においてプロ不整脈危険(proarrhythmic risk）が増加することが証明されている。特に“トルサード ド ポワント”と呼称される不整脈が観察される（D.M. Roden；“クラスIIIの抗不整脈薬剤治療の現在の状態”Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B)。しかしながら、高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合においては、ＩrＫブロッカーの活動電位−持続作用は著しく減少される。これは、これらの条件下においては、ＩsＫが再分極に強力に寄与するという事実に帰する。これらの理由のために、ＩsＫブロッカーとして作用する本発明による物質は、既知のＩrＫブロッカーに比較して有意な利点を有している。また、例えばＩsＫチャネル阻止作用と生命−脅威心臓不整脈の抑制との間に存在する相互関係は、例えばβ−アドレナリン作動性過刺激によってもたらされるということが記載されている（例えば、T.J. Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. Starmer；“抗不整脈薬剤作用におけるチャネル特異性；心臓不整脈の抑制および悪化におけるカリウムチャネルブロックおよびその役割の機構”；Circulation 82 (1990), 2235-2242；A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ. Maylie；“新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３は、ツメガエル卵母細胞（Xenopus oocytes）におけるＩsＫチャネルおよびモルモット心筋細胞におけるＩsＫを阻害する”；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270）。
さらに、化合物Ｉは、有利には収縮−促進（筋変力作用陽性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、心不全、特にうっ血性心不全の目立った改善に寄与する。
【００４３】
ＩsＫのブロッキングによって達成することのできる治療的に利用できる利点にもかかわらず、これまで“遅延整流器”のこのサブタイプを阻害する僅かな化合物のみが記載されている。開発中の物質アジミリドは、また、明らかにＩsＫに対するブロッキング作用を有しているが主にＩrＫブロックする(選択性１：１０)。ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０は、ＩsＫの選択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用をクレームしている。さらに、ＩsＫブロッカーは、FEBS Letters 396 (1996), 271-275；“クロマノールによる徐々に活性化されるＩsＫチャネルの特異的ブロッキングおよびPfluegers Arch. -Eur. J. Physiol, 429 (1995), 517-530；“ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少によって作用するウサギの結腸におけるｃＡＭＰ−仲介Ｃｌ-分泌の新規なクラスの阻害剤”に記載されてい
る。しかしながら、上述した化合物の力価は、本発明による式Ｉの化合物の力価より著しく低い。
【００４４】
本発明による式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、相互の混合物としてまたは医薬製剤の形態で、医薬として、動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトに使用することができる。本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上述した症候の治療および予防におけるこれらの化合物の使用およびそれに対する医薬およびＫ+チャネル−ブロッキング作用を有する医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、慣用の医薬的に無害な賦形剤および補助剤のほかに、活性成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬製剤に関するものである。この医薬製剤は、普通、式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩０.１〜９０重量％を含有する。医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。この目的のために、式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を、１種または２種以上の固体または液体の医薬的賦形剤および（または）補助剤および必要に応じて他の医薬的に活性な化合物と一緒に、適当な投与形態または使用形態にし、それから、それをヒト医薬または動物用医薬における薬剤として使用することができる。
【００４５】
本発明による式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内的に、直腸的に、吸入によってまたは局所的に投与することができる。好ましい投与は、個々の場合、例えば処理される疾患の特定の過程に依存する。
当該技術に精通せし者は、所望の医薬処方に適している補助剤に精通している。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ−効果を達成する剤、緩衝物質または着色剤を使用することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、また、有利な治療効果を達成するために、他の医薬的に活性な化合物と組み合わせることもできる。すなわち、心臓血管の疾患の治療においては、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心臓血管疾患に対して有利であるこの型の可能な組み合わせ化合物は、例えば他の抗不整脈剤、すなわち、クラスＩ、クラスIIまたはクラスIIIの抗不整脈剤、例えばＩrＫチャネルブロッカー、例えばドフェチリドまたはさらに血圧低下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジオテンシン拮抗薬、Ｋ+チャネル活性化剤、そしてまた、α−およびβ−受容体ブロッカー、そしてまた交換神経様作用化合物およびアドレナリン作動活性を有する化合物、そしてまた、Ｎａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用陽性活性を有する他の物質、例えばジギタリス、グリコシドまたは利尿剤である。さらに、例えば、特に胃腸疾患の治療に使用する場合に、抗菌活性を有する物質および抗潰瘍剤、例えばＨ2拮抗薬（例えば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との組み合わせが有利である。
【００４７】
経口投与形態においては、活性化合物を、それに適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性担体は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は、乾式および湿式顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水溶液またはアルコール溶液に対する適当な溶剤は、例えば水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの混合物である。また他の投与形態に対する他の補助剤は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００４８】
皮下または静脈内投与においては、必要に応じて慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、活性化合物を溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば注射または注入製剤の製造に使用することができる。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの上述した種々な溶剤の混合物である。
【００４９】
エーロゾルまたは噴霧液の形態で投与される適当な医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。必要に応じて、処方は、また、追加的に、界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに噴射剤のような他の医薬的補助剤を含有することができる。このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００５０】
投与される式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の投与量は、個々の場合に依存しそして慣用通り、最適の効果に対する個々の場合の条件に適合させる。すなわち、それは、勿論、投与の頻度および治療または予防のためにそれぞれの場合において使用される化合物の力価および作用期間、そしてまた処置される疾患の性質および程度および処置されるヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の応答および治療が急性であるかまたは予防であるかに依存する。慣用的に、体重約７５kgの患者に投与する場合における式Ｉの化合物の１日当たりの投与量は、体重１kg当たり０.００１mg〜体重１kg当たり１００mg、好ましくは体重１kg当たり０.０１mg〜体重１kg当たり２０mgである。この投与量は、個々の投与量の形態で投与するかまたは数回、例えば２、３または４回の個々の投与量に分割することができる。特に、急性の心臓不整脈の場合の処置、例えば集中治療においては、注射または注入による例えば静脈内連続注入による非経口的投与も有利である。
【００５１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、選択的にＫ+（ｃＡＭＰ)チャネルおよびＩsＫチャネルを阻害する。この性質のために、ヒト医薬および動物用医薬における医薬的に活性な化合物としての使用とは別に、これらの化合物は、またカリウムチャネルに対する作用が意図された生化学的研究に対するそしてまた、例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断目的に対する科学的道具（tool）または補助手段として使用することもできる。さらに、これらの化合物は、すでに上述したように、他の医薬的に活性な化合物を製造する中間体として使用することができる。
【００５２】
実験の部
略号のリスト
ＤＭＡ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ ：酢酸エチル
ｍ.ｐ. ：融点〔とくに説明しない場合は、精製しない粗製生成物の融点を示した。それぞれの純粋な物質の融点がそれより高いものであり得ることは極めて明らかである〕
ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＲＴ ：室温
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
【００５３】
実施例１
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１３】
【００５４】
（ｂ） エタンスルホニルクロライド２.３ｇ（１８ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ４０ml中の３−フルオロ−５−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２.６８ｇ（１５ミリモル）およびトリエチルアミン１.５ｇ（６０ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を、室温となしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌した後、沈澱した生成物を吸引濾去した。３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２.９ｇを得た。融点１１８〜１２１℃。
【００５５】
実施例２
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１４】
【００５６】
実施例３
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
【化１５】
【００５７】
実施例４
トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
【化１６】
水素化硼素ナトリウム１０.２ｇを、０℃ではげしく撹拌しながら、メタノール３４５ml中の３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）オン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）５０ｇの懸濁液に小量ずつ加えた。３０分後に、反応混合物を、氷水に加え、固体を吸引濾去しそして７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オール４３ｇを得た。これを、トルエン５２０ml中でｐ−トルエンスルホン酸１ｇとともに、水分離器上で２時間加熱した。冷却後、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した後、２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン３８.８ｇを得た。融点９８〜１００℃。
【００５８】
（ｂ） ４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
ＮＢＳ ７２.３ｇを、氷冷しながら、ＤＭＳＯ ７８０mlおよび水７８ml中の２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン３８.８ｇの溶液に一度に加えた。温度は３０℃に上昇する。ＲＴで９０分撹拌した後に、反応混合物を、氷水５リットルに注加しそして１時間撹拌し、結晶性の沈澱を吸引濾去しそしてブロモヒドリン６０ｇを得た。メタノール４６５ml中のこのブロモヒドリンの溶液を、ＲＴで、メタノール４００ml中のナトリウム５.１ｇの溶液に滴加した。１時間撹拌した後に、沈降した沈澱を吸引濾去しそして水で洗浄した。乾燥後、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３７ｇを得た。融点１２３〜１２５℃。
【００５９】
（ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド
Ｎ−メチルエタンスルホンアミド３３ｇ、ヘキサメチルジシラザン１０１ｇおよび塩化アンモニウムのへらの先端一杯の量の混合物を、アルゴン下において、はじめに１００℃で２時間そしてそれから１３０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸溜することによって、沸点１１８〜１２１℃／１０mmHgを有するＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド４２ｇを得た。
【００６０】
（ｄ） トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
テトラブチルアンモニウムフルオライド２ｇを、撹拌しながら、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン６ｇおよびＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド９.５ｇの混合物に加えた。それから、反応混合物を、６５℃で３時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌しそして塩化アンモニウム溶液に注加した。それを、ＥＡで数回抽出しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮およびイソプロパノールからの固体残留物の再結晶化後に、トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール７.１ｇを得た。融点１３３〜１３５℃。
【００６１】
実施例５
トランス−７−シアノ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール
【化１７】
【００６２】
実施例６
５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化１８】
【００６３】
（ｂ） １,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１５ml中の３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン５（２Ｈ）−オンオキシム２.０ｇ（１１.３ミリモル）の溶液を、アルゴン下０℃で、２０分の間に、ＤＭＥ ５０ml中の四塩化チタン４.５ｇ（２３.７ミリモル）および水素化硼素ナトリウム１.７９ｇ（４７.４ミリモル）の混合物に滴加した。ＲＴで２日間撹拌した後、水１００mlを滴加しそして混合物を、濃アンモニア溶液を使用してアルカリ性にした。沈澱を吸引濾去した後に、濾液をＥＡで３回抽出した。塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した後、５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン２.１ｇを得た。
【００６４】
（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.８６ｇ（６.７ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ２０ml中の５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇ（６.１ミリモル）およびトリエチルアミン２.５ｇ（２４ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温にしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌し、沈降した生成物を吸引濾去した。５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.１ｇを得た。融点１０９〜１１１℃。
【００６５】
（ｄ） ＴＨＦ １５ml中の５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇ（３.９ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ １０ml中の８０％水素化ナトリウム０.１６ｇ（５.４ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで３時間撹拌した後、沃化メチル１.６ｇ（１１ミリモル)を滴加しそして混合物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、真空中で濃縮した。５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.０ｇを得た。融点１２２〜１２４℃。
【００６６】
実施例７
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化１９】
【００６７】
実施例８
５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２０】
【００６８】
（ｂ） ＴＨＦ １５ml中の５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.１ｇ（６.２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ １０ml中の８０％水素化ナトリウム０.２３ｇ（６.２ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで２時間後に、ヨードメタン０.９４ｇ（６.７ミリモル）を加えそして混合物をＲＴで一夜撹拌した。溶剤を真空中で溜去した後、残留物をＥＡにとりそしてこの溶液を希塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。次に、生成物をイソプロパノールから再結晶して、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.５ｇを得た。融点１４３〜１４５℃。
【００６９】
実施例９
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２１】
【００７０】
実施例１０
７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２２】
【００７１】
（ｂ） ７−クロロ−９−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン３.０ｇ、無水のメタノール５０ml、酢酸アンモニウム１０.９ｇおよびシアノ硼水素化ナトリウム０.６３ｇを、６０℃で５時間そしてそれからＲＴで２日間撹拌した。それから、反応混合物を、塩酸で酸性化しそしてそれから回転蒸発器上で濃縮した。残留物を、水にとりそして溶液をアンモニア溶液でアルカリ性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後に、生成物を、９：１の酢酸エチル／メタノールを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製しそして５−アミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇを得た。
【００７２】
（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.８６ｇを、氷冷しながら、ＴＨＦ ３０ml中の５−アミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇおよびトリエチルアミン２.４ｇの溶液に滴加した。混合物を室温となしそして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌した後、沈降した生成物を吸引濾去しそして真空中で乾燥した。７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.６ｇを得た。融点１４４〜１４５℃。
【００７３】
（ｄ） ＴＨＦ ８ml中の７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇ(２.０ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ ５ml中の８０％水素化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで１時間撹拌した後に、沃化メチル０.４１ｇ（２.９ミリモル）を滴加しそして混合物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を希塩酸および水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した後、それを真空中で濃縮しそして粗製生成物を塩化メチレンから再結晶して７−クロロ−９−メチル−５−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.４ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。
1H-NMR (CDCl3)：δ〔ppm〕＝1.35(3H), 1.9-2.2(4H), 2.2(3H), 2.9(3H), 3.05(2H), 3.7(1H), 4.2(1H), 5.15(1H), 7.1(2H)
【００７４】
実施例１１
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２３】
【００７５】
実施例１２
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２４】
【００７６】
実施例１３
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２５】
【００７７】
（ｂ） ３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン３.４ｇ（１６.４ミリモル）を、メタノール５５ml中で、酢酸アンモニウム１２.７ｇ（１６４ミリモル）およびシアノ硼水素化ナトリウム７.２ｇ（１１５ミリモル）と一緒に、６０℃で３時間撹拌した。水１０mlの添加後、バッチを真空中で濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとりそして希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。ＥＡ相を、希塩酸で抽出しそして得られた塩酸相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそしてＥＡで抽出した。ＥＡ抽出液を乾燥した後、５−アミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.７ｇを得た。
【００７８】
（ｃ） 実施例８ａと同様にして、５−アミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.６ｇから、５−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.９ｇを得た。融点１５０〜１５１℃。
（ｄ） 実施例１１と同様にして、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムおよびヨードブタンと反応させることによって、５−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.５ｇから、５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６ｇを得た。融点９６〜９８℃。
【００７９】
実施例１４
５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ブトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
【化２６】
【００８０】
（ｂ） ７−ブトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンから、実施例１３ｂ−ｄに記載したような酢酸アンモニウムおよびシアノ硼水素化ナトリウムによる還元的アミノ化次いでメタンスルホニルクロライドとの反応および最後の沃化ブチルによるアルキル化によって５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−ブトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンを得ることができる。
【００８１】
薬理学的調査
ヒト、ラットまたはモルモットからのＩsＫチャネルを、Xenopus oocytesにおいて発現した。これを行うために、はじめに卵母細胞をツメガエル（Xenopus laevis）から単離しそして脱濾胞した。それから、試験管内において合成されたＩsＫ−エンコーデングＲＮＡを、これらの卵母細胞に注入した。２〜８日間のＩsＫ蛋白質発現後に、ＩsＫ電流を、２個の微小電極電圧固定技術を使用して卵母細胞において測定した。ＩsＫチャネルは、この場合において、普通、１５秒永続する−１０mVに対する電圧ジャンプを使用して活性化した。浴は、次の組成を有する溶液を灌注した：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５にする）。これらの実験は、室温で実施した。データの取得および分析に対して次のものを使用した：Geneclamp増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）およびMacLab Ｄ／Ａコンバーターおよびソフトウエアー（ＡＤ Instruments, Castle Hill, Australia）。本発明による物質は、これらを種々な異なる濃度で浴溶液に加えることにより試験した。物質の作用は、物質を溶液に加えないときに得られたＩsＫ比較対照電流の阻害％として計算された。それから、それぞれの物質の阻害濃度IC50により測定するために、Hillの式を使用してこれらのデータを外挿した。
【００８２】
参考文献
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg and F. Lang；“Inhibition of both exogenously expressed ＩsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"；J. Physiol. 491 (1995), 735-741；T. Takumi, H. Ohkubo and S. Nakanishi；“Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current"；Science 242(1989), 1042-1045; M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman；“The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase", C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528-11532。
実施例１３の化合物に対して、３.３μmol／リットルのIC50値が上述した方法において測定された。
Claims (4)
- すべての立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の式Ｉ
上記式において、
Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそしてＲ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)またはフェニル(該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルまたはＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個または２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ3でありそしてｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく；Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ3または３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
Ｒ(５)が、水素である。 - Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−または−ＣＨＯＨ−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニル、ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニルまたはイミダゾリルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＲ(20)はメチル、ＣＦ3またはピリジルである）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - Ｘ１が、−Ｏ−であり；
Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｘ３が、−ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2−であり；
Ｘ４が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、ＣＨであり；
Ｙ４が、ＣＨであり；
Ｙ３が、−ＣＲ(12)−〔式中、Ｒ(12)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、−Ｚ−ＣmＨ2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ3、ピリジルまたはフェニルである〕であり；
Ｒ(３)が、Ｒ(17)−ＣxＨ2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそしてｘは０、１または２である）であり；
Ｒ(４)が、−ＣrＨ2r−Ｒ(20)（式中、基ＣrＨ2rのＣＨ2基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(20)はメチルまたはＣＦ3である）であり；
Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。 - 薬剤として使用するための請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707656A DE19707656A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19707656:4 | 1997-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287641A JPH10287641A (ja) | 1998-10-27 |
| JP4171097B2 true JP4171097B2 (ja) | 2008-10-22 |
Family
ID=7821518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04365298A Expired - Fee Related JP4171097B2 (ja) | 1997-02-26 | 1998-02-25 | スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0861836B1 (ja) |
| JP (1) | JP4171097B2 (ja) |
| KR (1) | KR19980071625A (ja) |
| CN (1) | CN1110490C (ja) |
| AR (1) | AR011163A1 (ja) |
| AT (1) | ATE286039T1 (ja) |
| AU (1) | AU737461B2 (ja) |
| BR (1) | BR9800207A (ja) |
| CA (1) | CA2230349A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ53998A3 (ja) |
| DE (2) | DE19707656A1 (ja) |
| ES (1) | ES2234044T3 (ja) |
| HR (1) | HRP980098A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9800395A3 (ja) |
| ID (1) | ID19931A (ja) |
| IL (1) | IL123454A0 (ja) |
| MX (1) | MX9801516A (ja) |
| NO (1) | NO980785L (ja) |
| NZ (1) | NZ329838A (ja) |
| PL (1) | PL325045A1 (ja) |
| RU (1) | RU2223264C2 (ja) |
| SK (1) | SK283312B6 (ja) |
| TR (1) | TR199800301A2 (ja) |
| TW (1) | TW452574B (ja) |
| ZA (1) | ZA981562B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19858253A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
| DE19929076A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US7119112B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-10-10 | Icagen, Inc. | Sulfonamides as potassium channel blockers |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| US7384937B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
| US20120309796A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-06 | Fariborz Firooznia | Benzocycloheptene acetic acids |
| RU2538962C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | Противогрибковые соединения на основе производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258510A (en) * | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
| US5428031A (en) * | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707656A patent/DE19707656A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-20 AT AT98102952T patent/ATE286039T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 EP EP98102952A patent/EP0861836B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 ES ES98102952T patent/ES2234044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 BR BR9800207A patent/BR9800207A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 DE DE59812423T patent/DE59812423D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 SK SK239-98A patent/SK283312B6/sk unknown
- 1998-02-24 ID IDP980258A patent/ID19931A/id unknown
- 1998-02-24 AR ARP980100811A patent/AR011163A1/es unknown
- 1998-02-24 CA CA002230349A patent/CA2230349A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-24 KR KR1019980005695A patent/KR19980071625A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 CZ CZ98539A patent/CZ53998A3/cs unknown
- 1998-02-24 TR TR1998/00301A patent/TR199800301A2/xx unknown
- 1998-02-24 NZ NZ329838A patent/NZ329838A/xx unknown
- 1998-02-25 HR HR19707656.4A patent/HRP980098A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 JP JP04365298A patent/JP4171097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 AU AU56333/98A patent/AU737461B2/en not_active Ceased
- 1998-02-25 RU RU98104586/04A patent/RU2223264C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 MX MX9801516A patent/MX9801516A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 IL IL12345498A patent/IL123454A0/xx unknown
- 1998-02-25 CN CN98105329A patent/CN1110490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 ZA ZA981562A patent/ZA981562B/xx unknown
- 1998-02-25 NO NO980785A patent/NO980785L/no unknown
- 1998-02-25 HU HU9800395A patent/HUP9800395A3/hu unknown
- 1998-02-26 PL PL98325045A patent/PL325045A1/xx unknown
- 1998-03-27 TW TW087102578A patent/TW452574B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2230349A1 (en) | 1998-08-26 |
| IL123454A0 (en) | 1998-09-24 |
| AR011163A1 (es) | 2000-08-02 |
| ES2234044T3 (es) | 2005-06-16 |
| JPH10287641A (ja) | 1998-10-27 |
| MX9801516A (es) | 1998-11-30 |
| SK23998A3 (en) | 1998-09-09 |
| CN1193017A (zh) | 1998-09-16 |
| HU9800395D0 (en) | 1998-04-28 |
| ID19931A (id) | 1998-08-27 |
| DE59812423D1 (de) | 2005-02-03 |
| AU737461B2 (en) | 2001-08-23 |
| KR19980071625A (ko) | 1998-10-26 |
| NO980785L (no) | 1998-08-27 |
| HRP980098A2 (en) | 1998-12-31 |
| AU5633398A (en) | 1998-09-03 |
| EP0861836B1 (de) | 2004-12-29 |
| RU2223264C2 (ru) | 2004-02-10 |
| NO980785D0 (no) | 1998-02-25 |
| HUP9800395A2 (hu) | 2001-04-28 |
| TR199800301A2 (xx) | 1998-09-21 |
| NZ329838A (en) | 1999-07-29 |
| HUP9800395A3 (en) | 2002-04-29 |
| CZ53998A3 (cs) | 1998-09-16 |
| SK283312B6 (sk) | 2003-05-02 |
| PL325045A1 (en) | 1998-08-31 |
| TW452574B (en) | 2001-09-01 |
| CN1110490C (zh) | 2003-06-04 |
| DE19707656A1 (de) | 1998-08-27 |
| BR9800207A (pt) | 1999-05-18 |
| EP0861836A1 (de) | 1998-09-02 |
| ZA981562B (en) | 1998-08-26 |
| ATE286039T1 (de) | 2005-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4422222B2 (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| JP4171097B2 (ja) | スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| JP4331809B2 (ja) | スルホンアミド置換−５員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| JP4430749B2 (ja) | スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| JP4279920B2 (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| US6908947B2 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| AU727216B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| IL125642A (en) | Dihydropyrenes B- and tricyclics dissolved with sulfonamide, their preparation processes and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH10182610A (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| MXPA98009370A (en) | Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050125 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050125 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080324 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080327 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080625 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080729 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080808 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120815 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130815 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |