JP4430749B2 - スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化６】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＢは下記で示した意味を有する）の化合物、それらの製造法、および特に薬剤としてのそれらの使用に関する。本化合物はサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウムチャンネル、すなわちＩKsチャンネルに作用し、例えば心臓血管疾患、特に不整脈の予防および治療、胃腸領域の潰瘍の治療、または下痢性疾患の治療において医薬上活性な化合物として非常に適している。
【０００２】
薬品化学において、４−アシルアミノクロマン誘導体類は最近集中的に研究されている。この群の最も有名な代表例は式Ａ
【化７】
のクロマカリムである（J. Med. Chem. 29, 2194 (1986年)）。クロマカリムおよび他の関連する４−アシルアミノクロマン誘導体は平滑筋器官における弛緩作用を有する化合物であり、そのため血管の筋を弛緩して上昇した血圧を下げ、また気道の平滑筋組織を弛緩するので喘息の治療に使用される。すべてのこれらの製造において、これらは一般に細胞レベル、例えば平滑筋細胞で作用し、特定のＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルを開放する。Ｋ+イオンの流出により生じた細胞中の負電荷増加（過分極）は二次機構により細胞間Ｃａ2+濃度の増加、すなわち例えば筋収縮をもたらす細胞の活性化を妨害する。
【０００３】
本発明の式Ｉの化合物はこれらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なり、とりわけアシルアミノ基がスルホニルアミノ官能基により置換されるという点で異なる。クロマカリム（式Ａ）および類似のアシルアミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放物質として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物はこのＫ+（ＡＴＰ）チャンネルに対して開放作用をまったく示さず、驚くべきことにサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、基本的に上記のＫ+（ＡＴＰ）チャンネルとは異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロック（閉鎖）作用を示す。ごく最近の研究から結腸組織で確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認されたＩKsチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一であることがわかっている。実際に、本発明の式Ｉの化合物はモルモット心筋細胞のＩKsチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現したＩsKチャンネルに対して強いブロック作用を示した。このＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理作用を示す。
【０００４】
上記のクロマカリムおよびアシルアミノクロマン誘導体の他に、４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物が文献に記載されている。EP-A-389 861およびJP 01294 677はそれぞれＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの活性化により抗高血圧剤として作用すると言われている、環状４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘導体（例えば化合物Ｂ）を開示している。上記EP-A-389 861のクレームはまた、本発明の開示化合物と似ているが、Ｒ(５)の意味がこれらと異なる非環状４−スルホニルアミノ基を有する化合物を包含する。驚くべきことに、今般、特に本明細書で開示したＲ(５)の置換基、とりわけアルコキシ、例えばブトキシまたは４,４,４−トリフルオロブトキシがEP-A-389 861に記載の基を有する化合物と比べて、特にＩKsチャンネルをブロックする能力において相当有利であることを見い出した。EP-A-389 861明細書において特許請求されているが実施例によっては支持されていない類似化合物もまたＩKsチャンネルに対して作用するが、この作用はあまり強力なものではなく、本出願の発明者らにより確認されていない。出願人はとりわけ不整脈の治療における使用について述べているが、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放を行うと言われているこれらの開示化合物はこのチャンネルを開放することにより再分極時間を短くするため、むしろ前不整脈性作用を有すると言われなければならない。これに関して、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネル開放物質は低酸素血症の心臓に対してまたは突然の虚血の場合抗不整脈作用を示さないが、生命を脅かす前に房細動作用（profibrillatory effects）を引き起こすことが鮮明に証明されている有力な刊行物（LucchesiらのJ. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 (1990年)）を参照する必要がある。
【化８】
【０００５】
４−スルホニルアミノクロマン構造を有する上記化合物の他に、幾つかの化合物が知られているが、これらは本発明の式Ｉの化合物とは構造および生物活性の両方において有意に異なる。EP-A-315 009は抗血栓症および抗アレルギー特性のある４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を開示している。EP-A-370 901はＣＮＳにおいて作用し、窒素原子の残りの原子価が水素原子と結合する４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘導体を開示している。また、４−スルホニルアミノクロマン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773 (1994年)の「ベンゾピランのＮ−スルホンアミドと関連したカリウムチャンネル開放物質；グリブリドの影響を受けない平滑筋弛緩物質の強力な平滑筋収縮物質への変換」；さらにFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するＩsKチャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作用」；およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol. 429, 517〜530（1995年）の「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少により作用するウサギ結腸におけるｃＡＭＰが関与するＣｌ−分泌の新規な阻害剤」に記載されている。
【０００６】
本発明は式Ｉ
【化９】
〔式中、Ｒ(５)は５、６、７および８位の何れかに結合しており；
Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もくしは２個の置換基により置換されるフェニルであり；あるいは
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−またはＲ(10)−ＣnＨ2n−であり、ここでＣnＨ2n基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(12a)−により置換されてもよく、
Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(10)は水素、メチル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
Ｒ(11)は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；または
ｎが３以上である場合、Ｒ(10)およびＲ(11)は一緒になって結合であり；あるいは
Ｒ(３)はＲ(４)と一緒になって３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(12a)−により置換されてもよく、
Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり、ここで
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ(10c)−であり；
Ｒ(10c)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；
Ｒ(10d)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である〕を有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2nであり、
Ｒ(10)はメチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｓは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；
Ｒ(10d)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である式Ｉを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００８】
特に好ましくは、Ｒ(５)が６位に結合している式Ｉの化合物、すなわち式Ｉa
【化１０】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＢ基は好ましくは上記で定義された意味を有する）の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００９】
とりわけ好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは、
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2nであり、
Ｒ(10)はメチルまたはＣＦ3であり、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)はＯＨであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１０】
格別に好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、
Ｒ(13)はＣＨ3またはＣＦ3であり、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、−ＣＯＯＲ(21)、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である、式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１１】
さらに、格別に好ましくはＲ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)-ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、
Ｒ(13)はＣＨ3またはＣＦ3であり、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(６)はＯＨであり；
Ｂは水素である、式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１２】
アルキル基およびアルキレン基は直鎖状または分枝状である。これはまた、式ＣrＨ2r、ＣnＨ2nおよびＣsＨ2sのアルキレン基にもあてはまる。アルキル基およびアルキレン基はまた、それらが置換されているか、または他の基の一部である場合、例えばアルコキシ基、アルキルメルカプト基またはフッ素化アルキル基において直鎖状または分枝状である。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどはアルキレン基の例である。
【００１３】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する窒素含有複素環は特に芳香族系の１−、２−または３−ピロリル；１−、２−、４−または５−イミダゾリル；１−、３−、４−または５−ピラゾリル；１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル；１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル；１−または５−テトラゾリル；２−、４−または５−オキサゾリル；３−、４−または５−イソオキサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル；１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル；１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル；２−、４−または５−チアゾリル；３−、４−または５−イソチアゾリル；１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル；１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル；１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル；２−、３−または４−ピリジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；３−または４−ピリダジニル；ピラジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル；１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル；１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル；２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル；２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル；１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１４】
特に好ましい窒素含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは２−および３−チエニルの両方である。
単置換フェニル基は２−、３−または４−位で置換され、二置換フェニル基は２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位で置換される。同様に、これはまた窒素含有複素環またはチオフェン基にもあてはまる。
基が二置換の場合、これらの置換基は同じかまたは異なる。
【００１５】
Ｒ(１)およびＲ(２)基が一緒になってアルキレン鎖である場合、これらの基は結合する炭素原子と共に式Ｉの６員環と接合する炭素原子を有する環を形成する、すなわちスピロ化合物が存在する。Ｒ(６)およびＢが一緒になって結合である場合、２Ｈクロメン骨格構造を有する。Ｒ(10)およびＲ(11)が一緒になって結合である場合、Ｒ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−基は好ましくは炭素原子を介して結合している窒素複素環である。Ｒ(10)およびＲ(11)が一緒になって結合であり、Ｒ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−基が窒素原子を介して結合している窒素複素環である場合、この窒素複素環は好ましくは４員環または４員環より大きい環、例えば５員環、６員環または７員環である。
【００１６】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基、あるいは１個以上の塩基性複素環を有する場合、本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に医薬学上使用できる塩に関する。したがって、酸性基、例えば１個以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。１個以上の塩基性基、すなわちプロトン付加可能な基を有する、または１個以上の塩基性複素環式環を有する式Ｉの化合物はまた、無機酸または有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マイレン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することができる。式Ｉの化合物が同一分子中に酸性および塩基性基を有する場合上記の塩形態の他に、本発明はさらに分子内塩、いわゆるベタインを包含する。塩は式Ｉの化合物から慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で酸または塩基と混合することにより、あるいは他の塩とのアニオン交換により得ることができる。
【００１７】
適当に置換されている場合、式Ｉの化合物は種々の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置である。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、並びに所望の比の２種以上の立体異性体、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は例えば左旋性および右旋性の対掌体としてエナンチオマーとして純粋な形態、さらに異なる比の２種のエナンチオマーの混合物形態、またはラセミ体形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス体、トランス体およびこれらの異性体の混合物に関する。所望により、個々の立体異性体の製造は慣用の方法に従って混合物の分割により、または例えば立体選択的合成により行うことができる。移動可能な水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する。
【００１８】
式Ｉの化合物は種々の化学的方法により製造することができ、それらもまた本発明の一部である。すなわち、式Ｉの化合物は
ａ) 式II（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は上記で定義した通りである）の化合物を式III（式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は上記で定義した通りであり、そしてＭは水素または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、あるいはＭは有利にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である）のスルホンアミドと反応させて式Ｉｂのクロマノールとする
【化１１】
あるいは
【００１９】
ｂ) アルキル化またはアシル化反応において式Ｉｂの化合物を式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤、式Ｒ(10d)−ＣＯＬのアシル化剤または式(Ｒ(10d)−ＣＯ)2Ｏの酸無水物（ここで、Ｒ(10d)は上で定義した通りであり、そしてＬは逃核脱離基、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）とそれ自体知られている方法で反応させて式Ｉｃ
【化１２】
（式中、Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)である）の化合物とするか；あるいは
【００２０】
ｃ) 脱離反応において式Ｉｂ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義した通りである）の化合物を変換して式Ｉｄ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義した通りである）の化合物とする
【化１３】
あるいは
【００２１】
ｄ) 式IV
【化１４】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は請求項１〜６で定義した通りである）の化合物を式Ｖ
【化１５】
（式中、Ｒ(３)は上で定義した通りであり、そしてＷは逃核脱離基、例えば臭素、１−イミダゾリル、特に塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させるか；あるいは
【００２２】
ｅ) アルキル化反応において式VI
【化１６】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)およびＲ(６)は請求項１〜６で定義した通りであり、そしてＭは水素または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである）の化合物を式VII
Ｒ(４)−Ｌ (VII)
（式中、Ｒ(４)およびＬは上で定義した通りである）のアルキル化剤とそれ自体知られている方法で反応させるか；あるいは
【００２３】
ｆ) アルキル化反応において式VIII
【化１７】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)およびＢは請求項１〜６で定義した通りである）の化合物を式Ｒ(18)−ＣsＨ2s−Ｌ（式中、Ｒ(18)、ｓおよびＬは上記で定義された通りである）の化合物と反応させることにより得られる。
【００２４】
工程ａ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩による式IIのエポキシドの求核開環である。遊離スルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、最初に塩基の作用によりこれからスルホンアミド塩（式III、 Ｍ＝金属カチオン）を生成することが好ましく、塩を得るためのスルホンアミドの脱プロトンは現場で行うことができる。このために、求核試薬として反応しない塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、非常に立体障害のあるアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、または低い求核性を有する他の強力な窒素塩基、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使用することが好ましい。しかしながら、カリウム、ｔ−ブトキシド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2のような他の慣用的に使用される塩基もまた、本反応で使用することができる。
塩基は理論量または触媒量で使用することができる。遊離スルホンアミドを理論量より少ない量、例えば２０〜７０％の適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で使用することが特に有利である。
【００２５】
反応は好ましくは溶媒、特に好ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル、さらに例えばトルエンのような炭化水素、またはクロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素中で行われる。しかしながら、反応はまた極性のプロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマー、およびそれらの相当する半エーテルまたはそれらのエーテル中で行うこともできる。反応はまた、これらの溶媒の混合物中で行うこともできる。しかしながら、反応は特に好ましくは溶媒なしで行うこともできる。反応は好ましくは−１０〜１４０℃、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲の温度で行われる。
この反応を行うための別の好ましい方法は式III（式中、Ｍはトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル基である）のスルホンアミド誘導体を使用する。この場合、フッ化物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で反応を行うのが有利である。
【００２６】
式IIのエポキシドは文献で知られている方法により相当する式IX
【化１８】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は請求項１〜６で定義した通りである）のオレフィンから、例えばＨ2Ｏ2またはｍ−クロロ過安息香酸のような適当な無機または有機過酸化物の作用によるか、あるいは例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水と反応させることによりIXから得ることができる相当するブロモヒドリンの塩基−触媒環化により得られる。式IXのオレフィンは式Ｘ
【化１９】
のケトンから、そのカルボニル基をＯＨ官能基に還元し、その後酸触媒で脱離することによるか、または例えばJ. Org. Chem. 38, 3822 (1973年)に記載のような適当に置換されたアリールプロパルギルエーテルの熱環化により得ることができる。
【００２７】
工程ｂ) は３−ヒドロキシル基のアルキル化またはアシル化による本発明の式Ｉｂの化合物の本発明の式Ｉｃの化合物への変換反応である。アルキル化において、アルコールはさらに適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの作用によりアルコキシド塩に変換し、そのアルコキシド塩を次に式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、２０〜１５０℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現場で行うことができ、その場合好ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程ａ）で述べたものが含まれる。式Ｉｂの化合物のアシル化は好ましくは相当する式（Ｒ(10d)−ＣＯ)2Ｏの酸無水物と適当な極性溶媒、例えばピリジンまたはジメチルホルムアミド中場合によりアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジンを加えて反応させることにより行われる。
【００２８】
工程ｃ）は脱離による式Ｉｂのクロマノールの式Ｉｄのクロメンへの変換反応である。このために、クロマノールは酸または塩基の存在下で直接脱水するか、あるいは最初にヒドロキシル基を、例えば無水酢酸を用いたアセチル化（工程ｂ）参照）、または塩化メタンスルホニルを用いたメシル化により活性化し、次に塩基が触媒する脱離により、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）と一緒に加熱することにより行うことができる。
【００２９】
工程ｄ）はそれ自体知られており、頻繁に使用されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて相当する式Ｉのスルホンアミド誘導体を得る反応である。反応は一般に溶媒なしで行うことができるが、このような反応は殆どの場合、溶媒を使用して行われる。
好ましくは、反応は極性溶媒を使用して、好ましくはそれ自体有利に溶媒として使用することができる塩基、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよびその同族体の存在下で行われる。使用される溶媒はまた、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキルアミド例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、さらにＴＭＵおよびＨＭＰＴである。反応は０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
式IVのアミンは文献で知られている方法により、好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な式Ｒ(４)−ＮＨ2のアミンを使用する式IIのエポキシドの求核開環により得られる。
【００３０】
工程ｅ）はそれ自体知られている式VIIのアルキル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIのアルキル化反応である。このためにスルホンアミドは最初にその塩に変換する。使用する適当な塩基および溶媒は工程ａ）で述べたものである。次にその塩を式VIIのアルキル化剤と１５〜１５０℃の温度で反応させる。式VIのスルホンアミドは文献で知られている方法により、好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な式Ｒ(３)−ＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドを使用する式IIのエポキシドの求核開環により得られる。しかしながら、理論量の塩基を使用することが有利である。
【００３１】
工程ｆ）は式Ｒ(18)−ＣsＨ2s−Ｌのアルキル化剤を用いた式VIIIのフェノールのアルキル化反応である。このために、フェノールを最初に適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用によりフェノレート塩に変換し、次にそれをアルキル化剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、２０〜１５０℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現場で行うことができ、好ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。使用しうる他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程ａ）で述べたものが含まれる。
【００３２】
式VIIIのフェノールは工程ａ）〜ｅ）に記載の方法を使用して得られるが、それぞれの場合においてＲ(５)はＯＨまたはＯＲ（Ｒ＝適当な保護基、例えばベンジル）であり、後者の場合はその後保護基の除去が行われる。
すべての工程において、特定の反応段階で分子の官能基を一時的に保護することができる。このような保護基の技術は当業者によく知られている。問題の基についての保護基の選択やそれらの導入および除去の方法は文献に記載されており、適当ならば容易にそれぞれのケースに合わせることができる。
【００３３】
すでに述べたように、式Ｉの化合物は驚くべきことにサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、基本的によく知られているＫ+（ＡＴＰ)チャンネルとは異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロック（閉鎖）作用を示し、また結腸組織で確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認されたＩKsチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一である。本発明の化合物はモルモット心筋細胞のＩKsチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現したＩsKチャンネルにおいて強いブロック作用を示した。このＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理作用を示し、様々な症候群の治療、および予防において医薬上活性な化合物として著しく適している。
したがって、本発明の式Ｉの化合物は刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤である新規な活性化合物として区別される。したがって、式Ｉの化合物は胃および腸領域、例えば十二指腸の潰瘍の治療および予防において有用な医薬上活性な化合物である。これらの強力な胃酸分泌−阻害作用により、これらはまた逆流性食道炎の治療および予防において優れた治療剤として適している。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物はさらに下痢止め作用を特徴とし、そのため下痢性疾患の治療および予防において薬学的に活性な化合物として適している。
本発明の式Ｉの化合物はさらに心臓血管疾患の治療および予防において医薬上活性な化合物として適している。特に、これらは心房、心室および上心室不整脈、とりわけ活動電位の延長により除くことができる心臓性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防において使用することができる。これらは特に心房細動および心房粗動の治療および予防、再入不整脈の治療および予防、さらに心室細動の結果としての突然の心臓死の予防において使用することができる。
抗不整脈活性を有する物質がすでに数多く市販されているが、活性、適用範囲および副作用プロフィールに関して本当に満足させる化合物はなく、そのため改良抗不整脈剤の開発がさらに必要である。
【００３５】
いわゆるIIIクラスの数多くの知られている抗不整脈剤の作用は活動電位の持続時間の延長による心筋の不応期の増加に基づいている。これは本質的に種々のＫ+チャンネルを介して細胞から流出するＫ+流の再分極度により測定される。これに関して、特に重要なのはいわゆる“遅延整流器”ＩKであり、急速に活性化したＩKrおよびゆっくり活性化したＩKsの２つのサブタイプが存在する。最も知られているIIIクラスの抗不整脈剤は優先的にまたは排他的にＩKrをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は低いまたは通常の心拍数で前不整脈を引き起こすリスクが高く、特に“トルサード・ド・ポワント”と呼ばれる不整脈が観察されることがわかった（D.M. Rodenの「IIIクラス抗不整脈剤治療の現状」、Am. J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993年)）。しかしながら、より高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合、ＩKrブロッカーの活動電位−延長作用は著しく低下し、それはこれらの条件下でＩKsがより強力に再分極に寄与するためである。したがって、ＩKsブロッカーとして作用する本発明の物質は既知のＩKrブロッカーと比べて有意な利点を有する。一方、例えばβ−アドレナリン作動性過剰刺激により引き出されるような、ＩKsチャンネル−阻害作用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間に相関関係が存在することもまた開示されている。(例えばT.J. Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. StarmerのCirculation, 82, 2235〜2242 (1990年)、「薬剤の抗不整脈作用におけるチャンネル特異性；心臓性不整脈の抑制および悪化におけるカリウムチャンネルのブロック機構およびその役割」；A.E. Busch, K.Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ.MaylieのBiochem. Biophys, Res. Commun., 202, 265〜270 (1994年)、「新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３はツメガエル卵母細胞のＩsKチャンネルおよびモルモット心筋細胞のＩKsを阻害する」）。
さらに、本化合物は有利には筋収縮を促進する（正変力性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて心不全、特に充血性心不全の著しい改善に寄与する。
【００３６】
ＩKsのブロックにより達成できる治療的に利用可能な利点にも関わらず、このサブタイプの“遅延整流器”を阻害する化合物はこれまでにほんの僅かしか開示されていない。開発中の物質アジミリドもまた明らかにＩKsのブロック作用を有するが、主にＩKrをブロックする（選択性１：１０）。WO-A-95／14470はＩKsの選択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用を特許請求している。さらに、ＩKsブロッカーはFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するＩsKチャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作用」；およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol, 429, 517〜530 (1995年)の「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少により作用する、ウサギ結腸におけるｃＡＭＰが関与するＣｌ−分泌の新規な阻害剤」に記載されている。しかしながら、これらの３−ヒドロキシクロマノールの効力は本発明の式Ｉの化合物より低い。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特に人間において単独または混合物の薬剤として、あるいは製剤の形態で使用することができる。本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩；上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用；並びにそのための薬剤およびＫ+チャンネル−ブロック作用を有する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を慣用の医薬上無毒性の賦形剤および補助剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。製剤は通常０.１〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。このために、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩は１種以上の固体状または液状薬用賦形剤および／または補助剤と一緒に、所望により他の医薬上活性な化合物と組み合わせて、人間医学または獣医学において薬剤として使用することができる適当な投与形態にされる。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する薬剤は経口的、非経口的、例えば静脈内的、経腸的に、吸入により、または局所的に投与することができ、好ましい投与経路はそれぞれの状況、例えば治療する病気の経過に依存する。
所望の製剤に適した補助剤は当業者により、よく知られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および別の活性化合物担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポ製剤用の剤、緩衝物質または着色剤を使用することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達成するために他の医薬上活性な化合物と組み合わせることができる。したがって、心臓血管疾患の治療において、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心臓血管疾患に有利であるこのタイプの組み合わせ可能な成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわちＩクラス、IIクラス、 またはIIIクラスの抗不整脈剤、例えばＩKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリド；さらに血圧降下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性剤、α−およびβ−受容体ブロッカー；交感、神経作用化合物およびアドレナリン作用活性を有する化合物、さらにＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および正変力活性を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシド、または利尿剤である。抗生活性を有する物質や抗潰瘍剤、例えばＨ2拮抗剤（例えばラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との組み合わせもまた、特に胃腸疾患の治療に使用する場合、有利である。
【００４０】
経口投与形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング剤、硬質カプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液にされる。使用することのできる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または動物油である。水性またはアルコール性溶液の適当な溶媒は例えば水、エタノールまたは糖溶液、あるいはそれらの混合物である。他の投与形態にも使用される他の補助剤は例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００４１】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤にされる。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は例えば注射剤または点滴剤の製造において使用することができる。適当な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した製剤は例えば医薬上許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴霧剤を含有する。このような製剤は通常、約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００４２】
投与される式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容しうる塩の用量はそれぞれの場合に応じて変動し、通常は最適な効果を得るようにそれぞれの状態に合わせる。したがって、投与量は投与回数および治療または予防のためにそれぞれ使用される化合物の作用の効力および持続時間だけでなく、治療する疾患の性質および重篤度、並びに治療する人間または動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、さらに治療が緊急を要するかまたは予防的なものであるかにも依存する。通常は、体重が約７５kgの患者に投与する場合、式Ｉの化合物の１日量は０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。投与量は個々の投与量として、あるいは数回、例えば２、３または４回に分割して投与することができる。特に、例えば集中治療室中にいる急性の心臓性不整脈の患者を治療する場合、注射または点滴、例えば静脈内の連続点滴による非経口的投与もまた有利である。
上で説明したように、式Ｉの化合物は他の医薬上活性な化合物を製造するための中間体として使用することもできる。
【００４３】
【実施例】
【００４４】
実施例１
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２０】
ａ） ２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
１Ｌのアセトニトリル、１３０ml（１.５５モル）のピロリジンおよび２９０ml（３.９５モル）のアセトン中における１００ｇ（０.６５モル）の２,５−ジヒドロキシアセトフェノンの反応混合物を４５℃で８時間加熱した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を１ＬのＥＡに溶解した。有機相を希塩酸で２回洗浄し、活性炭と一緒に撹拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、十分に濃縮した。残留物を石油エーテルと一緒に撹拌し、沈殿物を吸引濾過して１０２ｇの２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オンを得た。融点１６１℃。
ｂ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
室温で２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）の６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを撹拌しながら３５０mlのジエチルケトンに入れ、１８.０ｇ（１３１ミリモル）の炭酸カリウム粉末を加え、７５℃で３０分間撹拌した。６０℃まで冷却した後、１５.７ml（１３１ミリモル）の臭化ベンジルを滴加し、２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理し、固体を吸引濾過した。３７ｇ、融点１０９〜１１０℃。
【００４５】
ｃ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
１００mlのメタノールおよび３００mlのエタノール中における２０.０ｇ（７１ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.９４ｇ（７８ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１３００mlの氷水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。これにより１９.３ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。融点８３〜８４℃。
ｄ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
８５mlのトルエン中における９.６ｇ（３３.８ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールおよび０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を水分離器において１時間加熱還流した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して７.６ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを得た。
【００４６】
ｅ） ６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
有効に撹拌しながら５.０５ｇ（２８.３ミリモル）のＮＢＳを１０８mlのＤＭＳＯおよび０.９ml（４８.７ミリモル）の水中ににおける７.５ｇ（２８.２ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を４５０mlの水に注ぎ、さらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより９.５ｇの６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。融点１２６〜１２８℃。
ｆ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
１００mlのＴＨＦ中における９.５ｇ（２８.５ミリモル）の６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールの溶液を４.６ｇ（８２ミリモル）の水酸化カリウム粉末と一緒に一晩撹拌した。次に、バッチをセライトを通して濾過し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮して８.３ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。融点７０〜７２℃。
【００４７】
ｇ） Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
７.５mlのＤＭＳＯ中における４.２５ｇ（３９ミリモル）のメチル−メタンスルホンアミドを１５mlのＤＭＳＯ中における０.２１ｇ（７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１８mlのＤＭＳＯに溶解した。８.２ｇ（２９ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを５０℃で２日間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下でよく乾燥して８.８ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１６２〜１６４℃。
【００４８】
実施例２
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２１】
７４mlのピリジン中における４.５ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドおよび３７mlの無水酢酸の溶液を室温で一晩放置した。バッチを減圧下で濃縮し、残留物をＥＡに溶解し、希塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して４.７ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１２４〜１２５℃。
【００４９】
実施例３
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２２】
４mlのＤＭＦに溶解した０.５ｇ（１.３ミリモル）のＮ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１ｇ）を３mlのＤＭＦ中における０.０５ｇ（１.７ミリモル）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０.２５ｇ（１.８ミリモル）の沃化メチルを加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水およびＥＡに取り、有機相を希塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して０.５２ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１１９〜１２１℃。
【００５０】
実施例４
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２３】
４.２mlのトルエン中における１.０ｇ（２.３ミリモル）のＮ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例２）および２.１ｇ（１３.８ミリモル）のＤＢＵの溶液を１０５℃で５時間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示すまで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して０.８５ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。
【００５１】
実施例５
（±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２４】
ａ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
５００mlのＤＭＦ中における５０ｇ（０.２６モル）の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（実施例１ａ）の溶液を５００mlのＤＭＦ中における９.０ｇ（０.３モル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、４９ｇ（０.２６５モル）のヨードブタンを加え、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と混合し、ＥＡで繰り返し抽出した。有機相を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、活性炭および硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、濾過し、濃縮した。これにより５７.６ｇの６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。
【００５２】
ｂ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
を実施例１ｃおよび１ｄに記載の方法と同様にして６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンから得た。
別法として、本化合物はまた次の工程により得ることができた。
最初に４.５ｇ（１５０ミリモル）の８０％水素化ナトリウム、１５分後に２３ｇ（２２４ミリモル）の３−クロロ−３−メチルブチンの溶液を室温で３５０mlのトルエン中における２５ｇの４−ブトキシフェノール（１５０ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を１０時間加熱還流した。冷却後、混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【００５３】
ｃ） ６−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
を実施例１ｅに記載の方法と同様にして６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンから得た。融点７２〜７４℃。
ｄ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
実施例１ｆと同様にして、１.０ｇ（３ミリモル）の６−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールから０.８ｇの６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを油状物として得た。
ｅ） Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
１mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（４.３ミリモル）のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを２mlのＤＭＳＯ中における０.０２ｇ（０.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１mlのＤＭＳＯに溶解した０.８ｇ（３.２ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で５日間放置し、さらに９時間５０℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して０.８２ｇのＮ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１３８〜１４０℃。
【００５４】
実施例６
（±）−トランス−Ｎ−（３−アセトキシ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２５】
実施例２と同様にして、１３mlのピリジン中における０.７ｇのＮ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドおよび６.５mlの無水酢酸から０.６ｇのＮ−（３−アセトキシ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点８７〜８９℃。
【００５５】
実施例７
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６】
２.５mlのトルエン中における０.５ｇ（１.３ミリモル）のＮ−（６−ブトキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例６）および１.１ｇ（７.５ミリモル）のＤＢＵの溶液を１０５℃で６０時間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示すまで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して０.３ｇのＮ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１１４〜１１６℃。
【００５６】
実施例８
（±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２７】
ａ） Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
１.０ｇ（２.６ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまでパラジウム炭素の存在下、１００mlのＴＨＦ／メタノール（１：１）中で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して０.７ｇのＮ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点２０４〜２０６℃。
ｂ） ５mlのＤＭＦに溶解した０.４５ｇ（１.５ミリモル）の上記化合物を２mlのＤＭＦ中における５０mg（１.６ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。室温で２時間後、０.２７ｇ（１.６ミリモル）の１−ヨードプロパンを加え、混合物を室温で２日間撹拌した。後処理し、イソプロパノールから再結晶して０.２２ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１４９〜１５１℃。
【００５７】
実施例９
Ｎ−（６−プロポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２８】
ａ） ３.３ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例２）をＰｄ／Ｃの存在下で水素化して２.６ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ヒドロキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１７２〜１７４℃。
【００５８】
ｂ） 実施例７と同様にしてトルエン中でＤＢＵと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより処理し、トルエン／ＥＡから再結晶した後、１.２ｇのＮ−（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１３０〜１３２℃。
ｃ） 実施例８ｂと同様にして０.５ｇのＮ−（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを１−ヨードプロパンでアルキル化して０.３６ｇのＮ−（６−プロポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点９３〜９５℃。
【００５９】
実施例１０
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−ブチル−メタンスルホンアミド
【化２９】
ａ） （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−メタンスルホンアミド
２５mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（１６ミリモル）の８０％水素化ナトリウム、１.７５ｇ（１８ミリモル）のメタンスルホンアミドおよび４.０ｇ（１４ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例１ｆ）の反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、イソプロパノール／石油エーテルから再結晶した。これにより融点が１８１〜１８２℃である表題化合物（２.９ｇ）を得た。
ｂ） １３mlのＤＭＦ中における１.０ｇ（２.６ミリモル）の上記化合物および９０mg（２.９ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌した。次に、０.５１ｇ（２.８ミリモル）の１−ヨードブタンを加え、バッチを５０℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡに取り、水で洗浄した。シクロヘキサン／ＥＡ（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０.５ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−ブチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１５９〜１６０℃。
【００６０】
実施例１１
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３０】
本化合物は実施例２および４に記載の方法と同様にして（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−ブチル−メタンスルホンアミド（実施例１０）から得た。融点７４〜７６℃。
【００６１】
実施例１２
メチル（±）−トランス−〔（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−メタンスルホニルアミノ〕アセテート
【化３１】
０.９ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−メタンスルホンアミド（実施例１０ａ）を実施例１０ｂと同様にしてブロモ酢酸メチルでアルキル化して０.５ｇのメチル（±）−トランス−〔（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−メタンスルホニルアミノ〕アセテートを得た。融点１３３〜１３５℃。
【００６２】
実施例１３
（±）−トランス−Ｎ−〔（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３２】
ａ） （±）−トランス−Ｎ−〔３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
２.０ｇ（５ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまでパラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）の存在下、２００mlのＴＨＦ／メタノール（１：１）中、大気圧で水素化した。触媒を濾去し、混合物を濃縮して融点が１９８〜２０２℃である生成物（１.２ｇ）を得た。
ｂ） ８mlのＤＭＦ中における０.７ｇ（２.３ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−〔３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの溶液を６mlのＤＭＦ中における６４mg（２.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。１時間後、０.５６ｇ（２.４ミリモル）の沃化４,４,４−トリフルオロブチルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡおよび水で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０.７１ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１６１〜１６３℃。
【００６３】
実施例１４
（±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
【化３３】
本化合物は実施例５ｅと同様にして６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例５ｄ）およびエチル−メタンスルホンアミドから得た。塩化メチレン／メタノール（９７：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した後、融点が１３９〜１４０℃である表題化合物を単離した。
【００６４】
実施例１５
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
【化３４】
本化合物は実施例１４の化合物の製造における副生成物として生成し、そのクロマトグラフィー工程において最も極性の低いフラクションとして単離した。融点６８〜７０℃。
【００６５】
実施例１６
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３５】
ａ） （３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
リン酸水素二ナトリウムを使用してｐＨ１１.３に調整した７６ml（４２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液を０℃で２０mlの塩化メチレン中における４.６ｇ（２０ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例５ｂ）および０.５ｇ（０.８ミリモル）の（Ｓ,Ｓ）−（＋）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライド（ヤコブセン触媒）の溶液に加えた。反応混合物を３時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２回抽出した。シクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使用する粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより１.６ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。旋光度−１４.９°（ｃ＝０.６；メタノール）。
ｂ） 実施例５ｅと同様にして、１ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンから０.７ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１５２〜１５４℃；旋光度−９.９°（ｃ＝０.５；メタノール）。
【００６６】
実施例１７
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
【化３６】
ａ） （３Ｓ,４Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
実施例１６ａと同様にして、５.０ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例１ｄ）から２.３ｇのキラルなエポキシドを得た。
ｂ） ５mlのＴＨＦ中における１.０ｇ（３７ミリモル）の（３Ｓ,４Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン、１.４５ｇ（７４ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−エタンスルホンアミドおよび１.１７ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３７ミリモル）の混合物を６０℃で１５時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム上で分離し、生成物をイソプロパノールから再結晶した。これにより０.４ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１７２〜１７４℃。旋光度−４０.８°。
【００６７】
実施例１８
（３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
【化３７】
ａ） （Ｒ,Ｒ）−（＋）Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライドを使用することを除けば実施例１７ａと同様にして、（３Ｒ,４Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。
ｂ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
６.５mlのＤＭＳＯ中における３.７ｇ（１３ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンの溶液を６.５mlのＤＭＳＯ中における２.１ｇ（１７ミリモル）のＮ−メチル−エタンスルホンアミドおよび０.２ｇ（６.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に加え、混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を３００mlの水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。シクロヘキサン／ＥＡ（８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１６５〜１６７℃。
【００６８】
ｃ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
実施例１３ａと同様にして、１.７ｇの上記ベンジルエーテルを水素化して１.３ｇの表題化合物を得た。
ｄ） 実施例１３ｂと同様にして１.１５ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを沃化４,４,４−トリフルオロブチルでアルキル化して１.１ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１７３〜１７４℃。旋光度＋２０.９°。
【００６９】
実施例１９
（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３８】
ａ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
２５０mlのＤＭＦ中における１３.４ｇ（７０ミリモル）の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（実施例１ａ）の溶液を１７０mlのＤＭＦ中における２.６５ｇ（８８ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１４.６ｇ（７６ミリモル）の臭化４,４,４−トリフルオロブチルを加え、混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を３Ｌの水に注ぎ、一晩放置した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより２０.０ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。
【００７０】
ｂ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
１００mlのメタノール中における２０ｇ（６６ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.５ｇ（６６ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、食塩と混合し、ＥＡで４回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し１９.５ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。
ｃ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
２００mlのトルエン中における１９.５ｇ（６４ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オールの溶液を０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物と混合し、１００℃で２.５時間加熱した。冷却後、バッチをそれぞれ１２０mlの重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、活性炭と一緒に撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮して１６.７ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを得た。
【００７１】
ｄ） （３Ｒ,４Ｒ）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
リン酸水素二ナトリウムを使用してpH１１.３に調整した３８.５ml（２２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液を０℃で１１mlの塩化メチレン中における２.８６ｇ（１０ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンおよび０.２６ｇ（０.４ミリモル）の（Ｒ,Ｒ）−（−）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライド（ヤコブセン触媒）の溶液に滴加した。反応混合物を１時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を少量の塩化メチレンでもう１回抽出した。触媒を除去するために有機相を短シリカゲルカラムを通して濾過し、適当なフラクションを減圧下で濃縮した。これにより１.６５ｇの（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンをロウ状固体として得た。旋光度約＋１３°（ｃ＝０.５；メタノール）。
【００７２】
ｅ） アルゴン下で０.７７ｇ（７.１ミリモル）のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを３mlのＤＭＳＯ中における０.０６５ｇ（２.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、５mlのＤＭＳＯに溶解した。１.６５ｇ（５.５ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で４日間放置し、４５℃でさらに９時間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得、それを少量のイソプロパノールから再結晶した（１.４ｇ以上、融点１７８〜１７９℃；光学純度（キラルHPLC）１００％）。
【００７３】
実施例２０
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３９】
エポキシ化触媒として（Ｓ,Ｓ）−（−）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライドを使用することを除けば実施例１９と同様にして本化合物を得た。融点１７９℃；光学純度（キラルHPLC）１００％
【００７４】
実施例２１
（±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４０】
実施例２と同様にして、５５mlのピリジン中における３.５ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１３）および２８mlの無水酢酸から３.７ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−(４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１０６℃。
【００７５】
実施例２２
Ｎ−〔６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４１】
３０mlのトルエン中における３.５ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例２１）および６.８ｇのDBUの溶液を１０５℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示すまで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、ヘプタンで摩砕して１.７ｇのＮ−〔６−(４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１１８℃。
【００７６】
実施例２３
（３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスネホニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化４２】
ａ） （３Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスルホンアミド
アルゴンドで０.８２ｇ（８.６ミリモル）のメタンスルホンアミドを３.５mlのDMSO中における０.２ｇ（６.６ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、６mlのDMSOに溶解した２.０ｇ（６６ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例１９ｄ）を滴加し、バッチを６０℃で２０時間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して１.６ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスルホンアミドを得た。融点１８６℃。
【００７７】
ｂ） ５mlのDMF中における０.５ｇ（１.３ミリモル）の上記化合物および０.０５ｇ（１.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌した。０.２ｇ（１.３ミリモル）のメチルブロモアセテートを加え、バツチを室温で一晩撹拌した。後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、０.２ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスネホニル−アミノ｝−酢酸メチルエステルを得た。
【００７８】
実施例２４
次の化合物は上記の方法と同様にして製造することができ、特に重要である；
ａ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド；
ｂ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−メタンスルホンアミド；
ｃ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−プロピル−メタンスルホンアミド；
ｄ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−エタンスルホンアミド；
ｅ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−エタンスルホンアミド；
【００７９】
ｆ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−プロピル−エタンスルホンアミド；
ｇ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
ｈ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド；
ｉ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
ｊ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド；
【００８０】
薬理試験
ヒト、ラットまたはモルモットのIsKチャンネルをツメガエル卵母細胞において発現させた。このために、最初に卵母細胞をツメガエルから単離し、卵胞を取り除いた。次に、試験管内で合成したIsK−符号化ＲＮＡをこれらの卵母細胞に注射した。２〜８日間のIsKタンパク質発現後、２個の微小電極を使用する電圧固定法により卵母細胞のIsK電流を測定した。この場合、一般に−１０mVまでジャンプする電圧を１５秒間使用してＩsKチャンネルを活性化した。浴に次の組成：９６mMのＮａＣｌ、２mMのＫＣｌ、１.８mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＣｌ2、５mMのHEPESからなる溶液（NaOHで滴定してｐＨ７.５にした）を入れた。これらの実験は室温で行った。次の機器を使用して分析してデータを得た；Geneclamp増幅器（Axonインスツルメント社製）。並びにMaclab Ｄ／Ａ変換器およびソフトウエア（ＡＤインスツルメント社製）。本発明の物質を様々な濃度で浴溶液に加えて試験した。これらの物質の効果は溶液に物質のを加えないで得られたIsK対照電流の阻害率（％）として計算した。ヒルの式を使用してデータを外挿して各物質の阻害濃度ＩＣ50を決定した。
【００８１】
参考文献
A, E, Busch, H．G．Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H．Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. RuppersbergおよびF. Langの「ツメガエル卵母細胞において外因的に発現したIsKおよび内因性Ｋ+チャンネルのイソソルビド二硝酸エステルによる阻害」、J. Physiol. ４９１, ７３５〜７４１（１９９５年）；
T. Takumi, H. OhkuboおよびS. Nakanishiの「遅い電圧ゲートのカリウム電流をもたらす膜タンパク質のクローニング」、Science, ２４２, １０４２〜１０４５（１９８９年）；
M. D. Vaknum, A. E. Busch, C, T. Bond, J. MaylieおよびJ. P. Adelmanの「minＫチャンネルは心臓のカリウム電流に関与し、プロテインキナーゼに対する種特異的反応を媒介する」、C. Proc. Natl. Ncad. Sci. USA, ９０, １１５２８〜１１５３２（１９９３年）。
【００８２】
上記の方法においてヒトIsKタンパク質を使用して、次の本発明の化合物のＩＣ50値を測定した。
本発明は式Ｉ
【化６】
【０００２】
薬品化学において、４−アシルアミノクロマン誘導体類は最近集中的に研究されている。この群の最も有名な代表例は式Ａ
【化７】
【０００３】
本発明の式Ｉの化合物はこれらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なり、とりわけアシルアミノ基がスルホニルアミノ官能基により置換されるという点で異なる。クロマカリム（式Ａ）および類似のアシルアミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放物質として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物はこのＫ+（ＡＴＰ）チャンネルに対して開放作用をまったく示さず、驚くべきことにサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、基本的に上記のＫ+（ＡＴＰ）チャンネルとは異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロック（閉鎖）作用を示す。ごく最近の研究から結腸組織で確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認されたＩKsチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一であることがわかっている。実際に、本発明の式Ｉの化合物はモルモット心筋細胞のＩKsチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現したＩsKチャンネルに対して強いブロック作用を示した。このＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理作用を示す。
【０００４】
上記のクロマカリムおよびアシルアミノクロマン誘導体の他に、４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物が文献に記載されている。EP-A-389 861およびJP 01294 677はそれぞれＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの活性化により抗高血圧剤として作用すると言われている、環状４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘導体（例えば化合物Ｂ）を開示している。上記EP-A-389 861のクレームはまた、本発明の開示化合物と似ているが、Ｒ(５)の意味がこれらと異なる非環状４−スルホニルアミノ基を有する化合物を包含する。驚くべきことに、今般、特に本明細書で開示したＲ(５)の置換基、とりわけアルコキシ、例えばブトキシまたは４,４,４−トリフルオロブトキシがEP-A-389 861に記載の基を有する化合物と比べて、特にＩKsチャンネルをブロックする能力において相当有利であることを見い出した。EP-A-389 861明細書において特許請求されているが実施例によっては支持されていない類似化合物もまたＩKsチャンネルに対して作用するが、この作用はあまり強力なものではなく、本出願の発明者らにより確認されていない。出願人はとりわけ不整脈の治療における使用について述べているが、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放を行うと言われているこれらの開示化合物はこのチャンネルを開放することにより再分極時間を短くするため、むしろ前不整脈性作用を有すると言われなければならない。これに関して、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネル開放物質は低酸素血症の心臓に対してまたは突然の虚血の場合抗不整脈作用を示さないが、生命を脅かす前に房細動作用（profibrillatory effects）を引き起こすことが鮮明に証明されている有力な刊行物（LucchesiらのJ. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 (1990年)）を参照する必要がある。
【化８】
４−スルホニルアミノクロマン構造を有する上記化合物の他に、幾つかの化合物が知られているが、これらは本発明の式Ｉの化合物とは構造および生物活性の両方において有意に異なる。EP-A-315 009は抗血栓症および抗アレルギー特性のある４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を開示している。EP-A-370 901はＣＮＳにおいて作用し、窒素原子の残りの原子価が水素原子と結合する４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘導体を開示している。また、４−スルホニルアミノクロマン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773 (1994年)の「ベンゾピランのＮ−スルホンアミドと関連したカリウムチャンネル開放物質；グリブリドの影響を受けない平滑筋弛緩物質の強力な平滑筋収縮物質への変換」；さらにFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するＩsKチャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作用」；およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol. 429, 517〜530（1995年）の「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少により作用するウサギ結腸におけるｃＡＭＰが関与するＣｌ−分泌の新規な阻害剤」に記載されている。
【０００６】
本発明は式Ｉ
【化９】
Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もくしは２個の置換基により置換されるフェニルであり；あるいは
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−またはＲ(10)−ＣnＨ2n−であり、ここでＣnＨ2n基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(12a)−により置換されてもよく、
Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(10)は水素、メチル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
Ｒ(11)は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；または
ｎが３以上である場合、Ｒ(10)およびＲ(11)は一緒になって結合であり；あるいは
Ｒ(３)はＲ(４)と一緒になって３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(12a)−により置換されてもよく、
Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり、ここで
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ(10c)−であり；
Ｒ(10c)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；
Ｒ(10d)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である〕を有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2nであり、
Ｒ(10)はメチル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｓは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；
Ｒ(10d)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である式Ｉを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００８】
特に好ましくは、Ｒ(５)が６位に結合している式Ｉの化合物、すなわち式Ｉa
【化１０】
【０００９】
とりわけ好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、ＣＦ3または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは、
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2nであり、
Ｒ(10)はメチルまたはＣＦ3であり、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(14)−により置換されてもよく、
Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ｒ(13)はＣＨ3、ＣＦ3、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であり；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)はＯＨであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１０】
格別に好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、
Ｒ(13)はＣＨ3またはＣＦ3であり、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、−ＣＯＯＲ(21)、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である、式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１１】
さらに、格別に好ましくはＲ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(13)-ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、
Ｒ(13)はＣＨ3またはＣＦ3であり、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(18)は水素、ＣＦ3、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換され；
Ｒ(６)はＯＨであり；
Ｂは水素である、式Ｉａを有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００１２】
アルキル基およびアルキレン基は直鎖状または分枝状である。これはまた、式ＣrＨ2r、ＣnＨ2nおよびＣsＨ2sのアルキレン基にもあてはまる。アルキル基およびアルキレン基はまた、それらが置換されているか、または他の基の一部である場合、例えばアルコキシ基、アルキルメルカプト基またはフッ素化アルキル基において直鎖状または分枝状である。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどはアルキレン基の例である。
【００１３】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する窒素含有複素環は特に芳香族系の１−、２−または３−ピロリル；１−、２−、４−または５−イミダゾリル；１−、３−、４−または５−ピラゾリル；１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル；１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル；１−または５−テトラゾリル；２−、４−または５−オキサゾリル；３−、４−または５−イソオキサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル；１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル；１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル；２−、４−または５−チアゾリル；３−、４−または５−イソチアゾリル；１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル；１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル；１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル；２−、３−または４−ピリジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；３−または４−ピリダジニル；ピラジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル；１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル；１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル；２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル；２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル；１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１４】
特に好ましい窒素含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは２−および３−チエニルの両方である。
単置換フェニル基は２−、３−または４−位で置換され、二置換フェニル基は２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位で置換される。同様に、これはまた窒素含有複素環またはチオフェン基にもあてはまる。
基が二置換の場合、これらの置換基は同じかまたは異なる。
【００１５】
Ｒ(１)およびＲ(２)基が一緒になってアルキレン鎖である場合、これらの基は結合する炭素原子と共に式Ｉの６員環と接合する炭素原子を有する環を形成する、すなわちスピロ化合物が存在する。Ｒ(６)およびＢが一緒になって結合である場合、２Ｈクロメン骨格構造を有する。Ｒ(10)およびＲ(11)が一緒になって結合である場合、Ｒ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−基は好ましくは炭素原子を介して結合している窒素複素環である。Ｒ(10)およびＲ(11)が一緒になって結合であり、Ｒ(10)−ＣnＨ2n−ＮＲ(11)−基が窒素原子を介して結合している窒素複素環である場合、この窒素複素環は好ましくは４員環または４員環より大きい環、例えば５員環、６員環または７員環である。
【００１６】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基、あるいは１個以上の塩基性複素環を有する場合、本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に医薬学上使用できる塩に関する。したがって、酸性基、例えば１個以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。１個以上の塩基性基、すなわちプロトン付加可能な基を有する、または１個以上の塩基性複素環式環を有する式Ｉの化合物はまた、無機酸または有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マイレン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することができる。式Ｉの化合物が同一分子中に酸性および塩基性基を有する場合上記の塩形態の他に、本発明はさらに分子内塩、いわゆるベタインを包含する。塩は式Ｉの化合物から慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で酸または塩基と混合することにより、あるいは他の塩とのアニオン交換により得ることができる。
【００１７】
適当に置換されている場合、式Ｉの化合物は種々の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置である。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、並びに所望の比の２種以上の立体異性体、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は例えば左旋性および右旋性の対掌体としてエナンチオマーとして純粋な形態、さらに異なる比の２種のエナンチオマーの混合物形態、またはラセミ体形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス体、トランス体およびこれらの異性体の混合物に関する。所望により、個々の立体異性体の製造は慣用の方法に従って混合物の分割により、または例えば立体選択的合成により行うことができる。移動可能な水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する。
【００１８】
式Ｉの化合物は種々の化学的方法により製造することができ、それらもまた本発明の一部である。すなわち、式Ｉの化合物は
ａ) 式II（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は上記で定義した通りである）の化合物を式III（式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は上記で定義した通りであり、そしてＭは水素または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、あるいはＭは有利にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である）のスルホンアミドと反応させて式Ｉｂのクロマノールとする
【化１１】
【００１９】
ｂ) アルキル化またはアシル化反応において式Ｉｂの化合物を式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤、式Ｒ(10d)−ＣＯＬのアシル化剤または式(Ｒ(10d)−ＣＯ)2Ｏの酸無水物（ここで、Ｒ(10d)は上で定義した通りであり、そしてＬは逃核脱離基、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）とそれ自体知られている方法で反応させて式Ｉｃ
【化１２】
【００２０】
ｃ) 脱離反応において式Ｉｂ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義した通りである）の化合物を変換して式Ｉｄ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義した通りである）の化合物とする
【化１３】
【００２１】
ｄ) 式IV
【化１４】
【化１５】
【００２２】
ｅ) アルキル化反応において式VI
【化１６】
Ｒ(４)−Ｌ (VII)
（式中、Ｒ(４)およびＬは上で定義した通りである）のアルキル化剤とそれ自体知られている方法で反応させるか；あるいは
【００２３】
ｆ) アルキル化反応において式VIII
【化１７】
【００２４】
工程ａ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩による式IIのエポキシドの求核開環である。遊離スルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、最初に塩基の作用によりこれからスルホンアミド塩（式III、 Ｍ＝金属カチオン）を生成することが好ましく、塩を得るためのスルホンアミドの脱プロトンは現場で行うことができる。このために、求核試薬として反応しない塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、非常に立体障害のあるアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、または低い求核性を有する他の強力な窒素塩基、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使用することが好ましい。しかしながら、カリウム、ｔ−ブトキシド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2のような他の慣用的に使用される塩基もまた、本反応で使用することができる。
塩基は理論量または触媒量で使用することができる。遊離スルホンアミドを理論量より少ない量、例えば２０〜７０％の適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で使用することが特に有利である。
【００２５】
反応は好ましくは溶媒、特に好ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル、さらに例えばトルエンのような炭化水素、またはクロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素中で行われる。しかしながら、反応はまた極性のプロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマー、およびそれらの相当する半エーテルまたはそれらのエーテル中で行うこともできる。反応はまた、これらの溶媒の混合物中で行うこともできる。しかしながら、反応は特に好ましくは溶媒なしで行うこともできる。反応は好ましくは−１０〜１４０℃、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲の温度で行われる。
この反応を行うための別の好ましい方法は式III（式中、Ｍはトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル基である）のスルホンアミド誘導体を使用する。この場合、フッ化物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で反応を行うのが有利である。
【００２６】
式IIのエポキシドは文献で知られている方法により相当する式IX
【化１８】
【化１９】
【００２７】
工程ｂ) は３−ヒドロキシル基のアルキル化またはアシル化による本発明の式Ｉｂの化合物の本発明の式Ｉｃの化合物への変換反応である。アルキル化において、アルコールはさらに適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの作用によりアルコキシド塩に変換し、そのアルコキシド塩を次に式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、２０〜１５０℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現場で行うことができ、その場合好ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程ａ）で述べたものが含まれる。式Ｉｂの化合物のアシル化は好ましくは相当する式（Ｒ(10d)−ＣＯ)2Ｏの酸無水物と適当な極性溶媒、例えばピリジンまたはジメチルホルムアミド中場合によりアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジンを加えて反応させることにより行われる。
【００２８】
工程ｃ）は脱離による式Ｉｂのクロマノールの式Ｉｄのクロメンへの変換反応である。このために、クロマノールは酸または塩基の存在下で直接脱水するか、あるいは最初にヒドロキシル基を、例えば無水酢酸を用いたアセチル化（工程ｂ）参照）、または塩化メタンスルホニルを用いたメシル化により活性化し、次に塩基が触媒する脱離により、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）と一緒に加熱することにより行うことができる。
【００２９】
工程ｄ）はそれ自体知られており、頻繁に使用されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて相当する式Ｉのスルホンアミド誘導体を得る反応である。反応は一般に溶媒なしで行うことができるが、このような反応は殆どの場合、溶媒を使用して行われる。
好ましくは、反応は極性溶媒を使用して、好ましくはそれ自体有利に溶媒として使用することができる塩基、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよびその同族体の存在下で行われる。使用される溶媒はまた、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキルアミド例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、さらにＴＭＵおよびＨＭＰＴである。反応は０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
式IVのアミンは文献で知られている方法により、好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な式Ｒ(４)−ＮＨ2のアミンを使用する式IIのエポキシドの求核開環により得られる。
【００３０】
工程ｅ）はそれ自体知られている式VIIのアルキル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIのアルキル化反応である。このためにスルホンアミドは最初にその塩に変換する。使用する適当な塩基および溶媒は工程ａ）で述べたものである。次にその塩を式VIIのアルキル化剤と１５〜１５０℃の温度で反応させる。式VIのスルホンアミドは文献で知られている方法により、好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な式Ｒ(３)−ＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドを使用する式IIのエポキシドの求核開環により得られる。しかしながら、理論量の塩基を使用することが有利である。
【００３１】
工程ｆ）は式Ｒ(18)−ＣsＨ2s−Ｌのアルキル化剤を用いた式VIIIのフェノールのアルキル化反応である。このために、フェノールを最初に適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用によりフェノレート塩に変換し、次にそれをアルキル化剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、２０〜１５０℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現場で行うことができ、好ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。使用しうる他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程ａ）で述べたものが含まれる。
【００３２】
式VIIIのフェノールは工程ａ）〜ｅ）に記載の方法を使用して得られるが、それぞれの場合においてＲ(５)はＯＨまたはＯＲ（Ｒ＝適当な保護基、例えばベンジル）であり、後者の場合はその後保護基の除去が行われる。
すべての工程において、特定の反応段階で分子の官能基を一時的に保護することができる。このような保護基の技術は当業者によく知られている。問題の基についての保護基の選択やそれらの導入および除去の方法は文献に記載されており、適当ならば容易にそれぞれのケースに合わせることができる。
【００３３】
すでに述べたように、式Ｉの化合物は驚くべきことにサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、基本的によく知られているＫ+（ＡＴＰ)チャンネルとは異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロック（閉鎖）作用を示し、また結腸組織で確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認されたＩKsチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一である。本発明の化合物はモルモット心筋細胞のＩKsチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現したＩsKチャンネルにおいて強いブロック作用を示した。このＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理作用を示し、様々な症候群の治療、および予防において医薬上活性な化合物として著しく適している。
したがって、本発明の式Ｉの化合物は刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤である新規な活性化合物として区別される。したがって、式Ｉの化合物は胃および腸領域、例えば十二指腸の潰瘍の治療および予防において有用な医薬上活性な化合物である。これらの強力な胃酸分泌−阻害作用により、これらはまた逆流性食道炎の治療および予防において優れた治療剤として適している。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物はさらに下痢止め作用を特徴とし、そのため下痢性疾患の治療および予防において薬学的に活性な化合物として適している。
本発明の式Ｉの化合物はさらに心臓血管疾患の治療および予防において医薬上活性な化合物として適している。特に、これらは心房、心室および上心室不整脈、とりわけ活動電位の延長により除くことができる心臓性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防において使用することができる。これらは特に心房細動および心房粗動の治療および予防、再入不整脈の治療および予防、さらに心室細動の結果としての突然の心臓死の予防において使用することができる。
抗不整脈活性を有する物質がすでに数多く市販されているが、活性、適用範囲および副作用プロフィールに関して本当に満足させる化合物はなく、そのため改良抗不整脈剤の開発がさらに必要である。
【００３５】
いわゆるIIIクラスの数多くの知られている抗不整脈剤の作用は活動電位の持続時間の延長による心筋の不応期の増加に基づいている。これは本質的に種々のＫ+チャンネルを介して細胞から流出するＫ+流の再分極度により測定される。これに関して、特に重要なのはいわゆる“遅延整流器”ＩKであり、急速に活性化したＩKrおよびゆっくり活性化したＩKsの２つのサブタイプが存在する。最も知られているIIIクラスの抗不整脈剤は優先的にまたは排他的にＩKrをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は低いまたは通常の心拍数で前不整脈を引き起こすリスクが高く、特に“トルサード・ド・ポワント”と呼ばれる不整脈が観察されることがわかった（D.M. Rodenの「IIIクラス抗不整脈剤治療の現状」、Am. J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993年)）。しかしながら、より高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合、ＩKrブロッカーの活動電位−延長作用は著しく低下し、それはこれらの条件下でＩKsがより強力に再分極に寄与するためである。したがって、ＩKsブロッカーとして作用する本発明の物質は既知のＩKrブロッカーと比べて有意な利点を有する。一方、例えばβ−アドレナリン作動性過剰刺激により引き出されるような、ＩKsチャンネル−阻害作用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間に相関関係が存在することもまた開示されている。(例えばT.J. Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. StarmerのCirculation, 82, 2235〜2242 (1990年)、「薬剤の抗不整脈作用におけるチャンネル特異性；心臓性不整脈の抑制および悪化におけるカリウムチャンネルのブロック機構およびその役割」；A.E. Busch, K.Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ.MaylieのBiochem. Biophys, Res. Commun., 202, 265〜270 (1994年)、「新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３はツメガエル卵母細胞のＩsKチャンネルおよびモルモット心筋細胞のＩKsを阻害する」）。
さらに、本化合物は有利には筋収縮を促進する（正変力性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて心不全、特に充血性心不全の著しい改善に寄与する。
【００３６】
ＩKsのブロックにより達成できる治療的に利用可能な利点にも関わらず、このサブタイプの“遅延整流器”を阻害する化合物はこれまでにほんの僅かしか開示されていない。開発中の物質アジミリドもまた明らかにＩKsのブロック作用を有するが、主にＩKrをブロックする（選択性１：１０）。WO-A-95／14470はＩKsの選択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用を特許請求している。さらに、ＩKsブロッカーはFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するＩsKチャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作用」；およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol, 429, 517〜530 (1995年)の「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少により作用する、ウサギ結腸におけるｃＡＭＰが関与するＣｌ−分泌の新規な阻害剤」に記載されている。しかしながら、これらの３−ヒドロキシクロマノールの効力は本発明の式Ｉの化合物より低い。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特に人間において単独または混合物の薬剤として、あるいは製剤の形態で使用することができる。本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩；上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用；並びにそのための薬剤およびＫ+チャンネル−ブロック作用を有する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を慣用の医薬上無毒性の賦形剤および補助剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。製剤は通常０.１〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。このために、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩は１種以上の固体状または液状薬用賦形剤および／または補助剤と一緒に、所望により他の医薬上活性な化合物と組み合わせて、人間医学または獣医学において薬剤として使用することができる適当な投与形態にされる。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する薬剤は経口的、非経口的、例えば静脈内的、経腸的に、吸入により、または局所的に投与することができ、好ましい投与経路はそれぞれの状況、例えば治療する病気の経過に依存する。
所望の製剤に適した補助剤は当業者により、よく知られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および別の活性化合物担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポ製剤用の剤、緩衝物質または着色剤を使用することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達成するために他の医薬上活性な化合物と組み合わせることができる。したがって、心臓血管疾患の治療において、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心臓血管疾患に有利であるこのタイプの組み合わせ可能な成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわちＩクラス、IIクラス、 またはIIIクラスの抗不整脈剤、例えばＩKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリド；さらに血圧降下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性剤、α−およびβ−受容体ブロッカー；交感、神経作用化合物およびアドレナリン作用活性を有する化合物、さらにＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および正変力活性を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシド、または利尿剤である。抗生活性を有する物質や抗潰瘍剤、例えばＨ2拮抗剤（例えばラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との組み合わせもまた、特に胃腸疾患の治療に使用する場合、有利である。
【００４０】
経口投与形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング剤、硬質カプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液にされる。使用することのできる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または動物油である。水性またはアルコール性溶液の適当な溶媒は例えば水、エタノールまたは糖溶液、あるいはそれらの混合物である。他の投与形態にも使用される他の補助剤は例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００４１】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤にされる。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は例えば注射剤または点滴剤の製造において使用することができる。適当な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した製剤は例えば医薬上許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴霧剤を含有する。このような製剤は通常、約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００４２】
投与される式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容しうる塩の用量はそれぞれの場合に応じて変動し、通常は最適な効果を得るようにそれぞれの状態に合わせる。したがって、投与量は投与回数および治療または予防のためにそれぞれ使用される化合物の作用の効力および持続時間だけでなく、治療する疾患の性質および重篤度、並びに治療する人間または動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、さらに治療が緊急を要するかまたは予防的なものであるかにも依存する。通常は、体重が約７５kgの患者に投与する場合、式Ｉの化合物の１日量は０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。投与量は個々の投与量として、あるいは数回、例えば２、３または４回に分割して投与することができる。特に、例えば集中治療室中にいる急性の心臓性不整脈の患者を治療する場合、注射または点滴、例えば静脈内の連続点滴による非経口的投与もまた有利である。
上で説明したように、式Ｉの化合物は他の医薬上活性な化合物を製造するための中間体として使用することもできる。
【００４３】
【実施例】
実施例１
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２０】
１Ｌのアセトニトリル、１３０ml（１.５５モル）のピロリジンおよび２９０ml（３.９５モル）のアセトン中における１００ｇ（０.６５モル）の２,５−ジヒドロキシアセトフェノンの反応混合物を４５℃で８時間加熱した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を１ＬのＥＡに溶解した。有機相を希塩酸で２回洗浄し、活性炭と一緒に撹拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、十分に濃縮した。残留物を石油エーテルと一緒に撹拌し、沈殿物を吸引濾過して１０２ｇの２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オンを得た。融点１６１℃。
ｂ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
室温で２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）の６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを撹拌しながら３５０mlのジエチルケトンに入れ、１８.０ｇ（１３１ミリモル）の炭酸カリウム粉末を加え、７５℃で３０分間撹拌した。６０℃まで冷却した後、１５.７ml（１３１ミリモル）の臭化ベンジルを滴加し、２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理し、固体を吸引濾過した。３７ｇ、融点１０９〜１１０℃。
【００４５】
ｃ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
１００mlのメタノールおよび３００mlのエタノール中における２０.０ｇ（７１ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.９４ｇ（７８ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１３００mlの氷水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。これにより１９.３ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。融点８３〜８４℃。
ｄ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
８５mlのトルエン中における９.６ｇ（３３.８ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールおよび０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を水分離器において１時間加熱還流した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して７.６ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを得た。
【００４６】
ｅ） ６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
有効に撹拌しながら５.０５ｇ（２８.３ミリモル）のＮＢＳを１０８mlのＤＭＳＯおよび０.９ml（４８.７ミリモル）の水中ににおける７.５ｇ（２８.２ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を４５０mlの水に注ぎ、さらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより９.５ｇの６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。融点１２６〜１２８℃。
ｆ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
１００mlのＴＨＦ中における９.５ｇ（２８.５ミリモル）の６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールの溶液を４.６ｇ（８２ミリモル）の水酸化カリウム粉末と一緒に一晩撹拌した。次に、バッチをセライトを通して濾過し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮して８.３ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。融点７０〜７２℃。
【００４７】
ｇ） Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
７.５mlのＤＭＳＯ中における４.２５ｇ（３９ミリモル）のメチル−メタンスルホンアミドを１５mlのＤＭＳＯ中における０.２１ｇ（７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１８mlのＤＭＳＯに溶解した。８.２ｇ（２９ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを５０℃で２日間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下でよく乾燥して８.８ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１６２〜１６４℃。
【００４８】
実施例２
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２１】
【００４９】
実施例３
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２２】
【００５０】
実施例４
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２３】
【００５１】
実施例５
（±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２４】
５００mlのＤＭＦ中における５０ｇ（０.２６モル）の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（実施例１ａ）の溶液を５００mlのＤＭＦ中における９.０ｇ（０.３モル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、４９ｇ（０.２６５モル）のヨードブタンを加え、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と混合し、ＥＡで繰り返し抽出した。有機相を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、活性炭および硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、濾過し、濃縮した。これにより５７.６ｇの６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。
【００５２】
ｂ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
を実施例１ｃおよび１ｄに記載の方法と同様にして６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンから得た。
別法として、本化合物はまた次の工程により得ることができた。
最初に４.５ｇ（１５０ミリモル）の８０％水素化ナトリウム、１５分後に２３ｇ（２２４ミリモル）の３−クロロ−３−メチルブチンの溶液を室温で３５０mlのトルエン中における２５ｇの４−ブトキシフェノール（１５０ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を１０時間加熱還流した。冷却後、混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【００５３】
ｃ） ６−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
を実施例１ｅに記載の方法と同様にして６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンから得た。融点７２〜７４℃。
ｄ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
実施例１ｆと同様にして、１.０ｇ（３ミリモル）の６−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールから０.８ｇの６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを油状物として得た。
ｅ） Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
１mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（４.３ミリモル）のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを２mlのＤＭＳＯ中における０.０２ｇ（０.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１mlのＤＭＳＯに溶解した０.８ｇ（３.２ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で５日間放置し、さらに９時間５０℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して０.８２ｇのＮ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１３８〜１４０℃。
【００５４】
実施例６
（±）−トランス−Ｎ−（３−アセトキシ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２５】
【００５５】
実施例７
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６】
【００５６】
実施例８
（±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２７】
１.０ｇ（２.６ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまでパラジウム炭素の存在下、１００mlのＴＨＦ／メタノール（１：１）中で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して０.７ｇのＮ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点２０４〜２０６℃。
ｂ） ５mlのＤＭＦに溶解した０.４５ｇ（１.５ミリモル）の上記化合物を２mlのＤＭＦ中における５０mg（１.６ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。室温で２時間後、０.２７ｇ（１.６ミリモル）の１−ヨードプロパンを加え、混合物を室温で２日間撹拌した。後処理し、イソプロパノールから再結晶して０.２２ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１４９〜１５１℃。
【００５７】
実施例９
Ｎ−（６−プロポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２８】
【００５８】
ｂ） 実施例７と同様にしてトルエン中でＤＢＵと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより処理し、トルエン／ＥＡから再結晶した後、１.２ｇのＮ−（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１３０〜１３２℃。
ｃ） 実施例８ｂと同様にして０.５ｇのＮ−（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを１−ヨードプロパンでアルキル化して０.３６ｇのＮ−（６−プロポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点９３〜９５℃。
【００５９】
実施例１０
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−ブチル−メタンスルホンアミド
【化２９】
２５mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（１６ミリモル）の８０％水素化ナトリウム、１.７５ｇ（１８ミリモル）のメタンスルホンアミドおよび４.０ｇ（１４ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例１ｆ）の反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、イソプロパノール／石油エーテルから再結晶した。これにより融点が１８１〜１８２℃である表題化合物（２.９ｇ）を得た。
ｂ） １３mlのＤＭＦ中における１.０ｇ（２.６ミリモル）の上記化合物および９０mg（２.９ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌した。次に、０.５１ｇ（２.８ミリモル）の１−ヨードブタンを加え、バッチを５０℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡに取り、水で洗浄した。シクロヘキサン／ＥＡ（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０.５ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−ブチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１５９〜１６０℃。
【００６０】
実施例１１
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３０】
【００６１】
実施例１２
メチル（±）−トランス−〔（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−メタンスルホニルアミノ〕アセテート
【化３１】
【００６２】
実施例１３
（±）−トランス−Ｎ−〔（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３２】
２.０ｇ（５ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまでパラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）の存在下、２００mlのＴＨＦ／メタノール（１：１）中、大気圧で水素化した。触媒を濾去し、混合物を濃縮して融点が１９８〜２０２℃である生成物（１.２ｇ）を得た。
ｂ） ８mlのＤＭＦ中における０.７ｇ（２.３ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−〔３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの溶液を６mlのＤＭＦ中における６４mg（２.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。１時間後、０.５６ｇ（２.４ミリモル）の沃化４,４,４−トリフルオロブチルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡおよび水で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０.７１ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１６１〜１６３℃。
【００６３】
実施例１４
（±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
【化３３】
【００６４】
実施例１５
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
【化３４】
【００６５】
実施例１６
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３５】
リン酸水素二ナトリウムを使用してｐＨ１１.３に調整した７６ml（４２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液を０℃で２０mlの塩化メチレン中における４.６ｇ（２０ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例５ｂ）および０.５ｇ（０.８ミリモル）の（Ｓ,Ｓ）−（＋）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライド（ヤコブセン触媒）の溶液に加えた。反応混合物を３時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２回抽出した。シクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使用する粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより１.６ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。旋光度−１４.９°（ｃ＝０.６；メタノール）。
ｂ） 実施例５ｅと同様にして、１ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンから０.７ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１５２〜１５４℃；旋光度−９.９°（ｃ＝０.５；メタノール）。
【００６６】
実施例１７
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
【化３６】
実施例１６ａと同様にして、５.０ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例１ｄ）から２.３ｇのキラルなエポキシドを得た。
ｂ） ５mlのＴＨＦ中における１.０ｇ（３７ミリモル）の（３Ｓ,４Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン、１.４５ｇ（７４ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−エタンスルホンアミドおよび１.１７ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３７ミリモル）の混合物を６０℃で１５時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム上で分離し、生成物をイソプロパノールから再結晶した。これにより０.４ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１７２〜１７４℃。旋光度−４０.８°。
【００６７】
実施例１８
（３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
【化３７】
ｂ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
６.５mlのＤＭＳＯ中における３.７ｇ（１３ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンの溶液を６.５mlのＤＭＳＯ中における２.１ｇ（１７ミリモル）のＮ−メチル−エタンスルホンアミドおよび０.２ｇ（６.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に加え、混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を３００mlの水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。シクロヘキサン／ＥＡ（８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１６５〜１６７℃。
【００６８】
ｃ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
実施例１３ａと同様にして、１.７ｇの上記ベンジルエーテルを水素化して１.３ｇの表題化合物を得た。
ｄ） 実施例１３ｂと同様にして１.１５ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを沃化４,４,４−トリフルオロブチルでアルキル化して１.１ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドを得た。融点１７３〜１７４℃。旋光度＋２０.９°。
【００６９】
実施例１９
（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３８】
２５０mlのＤＭＦ中における１３.４ｇ（７０ミリモル）の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（実施例１ａ）の溶液を１７０mlのＤＭＦ中における２.６５ｇ（８８ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１４.６ｇ（７６ミリモル）の臭化４,４,４−トリフルオロブチルを加え、混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を３Ｌの水に注ぎ、一晩放置した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより２０.０ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。
【００７０】
ｂ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オール
１００mlのメタノール中における２０ｇ（６６ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.５ｇ（６６ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、食塩と混合し、ＥＡで４回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し１９.５ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。
ｃ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
２００mlのトルエン中における１９.５ｇ（６４ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オールの溶液を０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物と混合し、１００℃で２.５時間加熱した。冷却後、バッチをそれぞれ１２０mlの重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、活性炭と一緒に撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮して１６.７ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを得た。
【００７１】
ｄ） （３Ｒ,４Ｒ）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン
リン酸水素二ナトリウムを使用してpH１１.３に調整した３８.５ml（２２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液を０℃で１１mlの塩化メチレン中における２.８６ｇ（１０ミリモル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンおよび０.２６ｇ（０.４ミリモル）の（Ｒ,Ｒ）−（−）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライド（ヤコブセン触媒）の溶液に滴加した。反応混合物を１時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を少量の塩化メチレンでもう１回抽出した。触媒を除去するために有機相を短シリカゲルカラムを通して濾過し、適当なフラクションを減圧下で濃縮した。これにより１.６５ｇの（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンをロウ状固体として得た。旋光度約＋１３°（ｃ＝０.５；メタノール）。
【００７２】
ｅ） アルゴン下で０.７７ｇ（７.１ミリモル）のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを３mlのＤＭＳＯ中における０.０６５ｇ（２.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、５mlのＤＭＳＯに溶解した。１.６５ｇ（５.５ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で４日間放置し、４５℃でさらに９時間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得、それを少量のイソプロパノールから再結晶した（１.４ｇ以上、融点１７８〜１７９℃；光学純度（キラルHPLC）１００％）。
【００７３】
実施例２０
（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３９】
【００７４】
実施例２１
（±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４０】
【００７５】
実施例２２
Ｎ−〔６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４１】
【００７６】
実施例２３
（３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスネホニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化４２】
アルゴンドで０.８２ｇ（８.６ミリモル）のメタンスルホンアミドを３.５mlのDMSO中における０.２ｇ（６.６ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、６mlのDMSOに溶解した２.０ｇ（６６ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例１９ｄ）を滴加し、バッチを６０℃で２０時間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥して１.６ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスルホンアミドを得た。融点１８６℃。
【００７７】
ｂ） ５mlのDMF中における０.５ｇ（１.３ミリモル）の上記化合物および０.０５ｇ（１.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌した。０.２ｇ（１.３ミリモル）のメチルブロモアセテートを加え、バツチを室温で一晩撹拌した。後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、０.２ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスネホニル−アミノ｝−酢酸メチルエステルを得た。
【００７８】
実施例２４
次の化合物は上記の方法と同様にして製造することができ、特に重要である；
ａ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド；
ｂ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−メタンスルホンアミド；
ｃ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−プロピル−メタンスルホンアミド；
ｄ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−エタンスルホンアミド；
ｅ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−エタンスルホンアミド；
【００７９】
ｆ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−プロピル−エタンスルホンアミド；
ｇ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
ｈ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド；
ｉ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
ｊ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド；
【００８０】
薬理試験
ヒト、ラットまたはモルモットのIsKチャンネルをツメガエル卵母細胞において発現させた。このために、最初に卵母細胞をツメガエルから単離し、卵胞を取り除いた。次に、試験管内で合成したIsK−符号化ＲＮＡをこれらの卵母細胞に注射した。２〜８日間のIsKタンパク質発現後、２個の微小電極を使用する電圧固定法により卵母細胞のIsK電流を測定した。この場合、一般に−１０mVまでジャンプする電圧を１５秒間使用してＩsKチャンネルを活性化した。浴に次の組成：９６mMのＮａＣｌ、２mMのＫＣｌ、１.８mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＣｌ2、５mMのHEPESからなる溶液（NaOHで滴定してｐＨ７.５にした）を入れた。これらの実験は室温で行った。次の機器を使用して分析してデータを得た；Geneclamp増幅器（Axonインスツルメント社製）。並びにMaclab Ｄ／Ａ変換器およびソフトウエア（ＡＤインスツルメント社製）。本発明の物質を様々な濃度で浴溶液に加えて試験した。これらの物質の効果は溶液に物質のを加えないで得られたIsK対照電流の阻害率（％）として計算した。ヒルの式を使用してデータを外挿して各物質の阻害濃度ＩＣ50を決定した。
【００８１】
参考文献
A, E, Busch, H．G．Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H．Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. RuppersbergおよびF. Langの「ツメガエル卵母細胞において外因的に発現したIsKおよび内因性Ｋ+チャンネルのイソソルビド二硝酸エステルによる阻害」、J. Physiol. ４９１, ７３５〜７４１（１９９５年）；
T. Takumi, H. OhkuboおよびS. Nakanishiの「遅い電圧ゲートのカリウム電流をもたらす膜タンパク質のクローニング」、Science, ２４２, １０４２〜１０４５（１９８９年）；
M. D. Vaknum, A. E. Busch, C, T. Bond, J. MaylieおよびJ. P. Adelmanの「minＫチャンネルは心臓のカリウム電流に関与し、プロテインキナーゼに対する種特異的反応を媒介する」、C. Proc. Natl. Ncad. Sci. USA, ９０, １１５２８〜１１５３２（１９９３年）。
【００８２】
上記の方法においてヒトIsKタンパク質を使用して、次の本発明の化合物のＩＣ50値を測定した。
Claims (14)
- 式Ｉ
Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)はＲ(10)−ＣnＨ2n−であり、ここでＲ(10)はメチルであり、ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−ＣrＨ2rであり、ここでＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−ＣＯ−Ｏ−により置換されてもよく、Ｒ(13)はＣＨ 3 であり、ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(５)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(18)であり、ここでＹは−Ｏ−であり、ｓは１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(18)は水素、ＣＦ3 またはフェニルであり；
Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり、ここでＲ(10d)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｂは水素であり；あるいは
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である〕の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 - Ｒ(６)はＯＨである請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- Ｒ(１)およびＲ(２)は独立してメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 - Ｒ(１)およびＲ(２)は独立してメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(６)はＯＨであり；
Ｂは水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 - ａ) 式II（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は請求項１で定義された通りである）の化合物を式III（式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は請求項１で定義された通りであり、そしてＭは水素、金属等価体またはトリアルキルシリル基である）のスルホンアミドと反応させて式Ｉｂのクロマノールを得る
ｂ) アルキル化またはアシル化反応において請求項１記載の式Ｉの化合物を式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤、式Ｒ(10d)−ＣＯＬのアシル化剤または式(Ｒ(10d)−ＣＯ)2Ｏの無水物（ここで、Ｒ(10d)は請求項１で定義された通りであり、そしてＬは脱離基である）とそれ自体知られている方法で反応させて式Ｉｃ
ｃ) 脱離反応において式Ｉｃ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は請求項１で定義された通りであり、そしてＲ(６)はＯＣＯＣＨ3である）の化合物を変換して式Ｉｄ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は請求項１で定義された通りである）の化合物を得る
- 医薬として使用される請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 活性化合物として有効量の少なくとも１種の請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を製薬上許容しうる賦形剤および添加剤、場合によりさらに１種以上の薬理学的に活性な化合物と一緒に含有する医薬製剤。
- Ｋ+チャンネルが関与する疾患を治療および予防するためのＫ+チャンネル−ブロック作用を有する薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 心房、心室および上心室不整脈を含むすべてのタイプの不整脈を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 活動電位の延長により除くことができる心臓性不整脈を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 心房細動または心房粗動を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 再入不整脈の治療または予防、あるいは心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 心不全を治療するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
- 活性化合物として有効量の少なくとも１種の請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを製薬上許容しうる賦形剤および添加剤と一緒に含有する医薬製剤。
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