TW593307B - Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

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593307 A7 B7 五、發明説明（1 本發明係有關一種式I化合物 ο 〇 R(4( \χ// Ri3、 Ν

R⑹ R(2) R⑴ 其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)與 B 之定義如 下，並有關其製法及其用途，特別指於醫藥上之用途。 該等化合物影響環狀腺苷單磷酸(CAMP)所打開之鉀通道 或影響Iks通道，且極適用為醫藥活性化合物，例如： 用於預防及治療心血管疾病（尤指心律不整）、治療胃 腸部位潰癌或治療下病疾病。 在醫藥化學中’近年來已積極研究4-醯胺基色滿衍 生物，這類衍生物中最主要代表為式A之克麻卡林 (Cromakalim)(J.Med.Chem. 1986,29,2194) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •A衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OH5\CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87397A(9HOEDEU) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五7#明説明（2) _ 克麻卡林及其他相關4-酿胺基色滿為對平滑肌器官 具有鬆他作用之化合物，因此可用於放鬆jir管肌肉來降 低血壓，並藉由放鬆呼吸道平滑肌而可治療氣喘。所有 此等製劑通常作用在細胞層次上，例如：平滑肌細胞， 因此可打開對ATP敏感之專一性K+通道。因K+流出而 誘發細胞之負電價提高（過度極化作用）之現象會經由 二級機轉而與細胞内Ca2+濃度增加出現抗衡作用，因此 細胞活化作用結果造成例如：肌肉收縮。 根據本發明式I化物在結構上與此等醯胺基衍生物 不同，特別由磺醯胺基官能基置換醯胺基。雖然克麻卡 林（式A)及類似之醯胺基化合物之作用為對ATp敏感 之K+通道之開放劑，但具有磺醯胺基結構之根據本發明 式I化合物並未對此K+(ATP)通道展現任何開放作用， 反而驚人地對K+通道展現強烈且專一性阻斷（封阻）作 用，此κ+通道係被環狀腺苷單磷酸（cAMp)打開，且 基本上即與上述K+(ATP)通道不同。更近來的研究顯 不，在結腸組織中鑑定出來的這種K+(cAMp)通道與心臟 組織中f斤鐘定出來的Iks通道非常類似，甚至可能相同， 事實上，根據本發明化合物對天竺鼠心肌細胞中之k通 道及表現在爪蟾卵細胞中之Iks通道展現強烈之阻斷作 用。因此這種對KlcAMP)通道或Iks通道之阻斷作用使 知根據本發明化合物在活體具有高度醫療用途之醫藥作 用。 _________4_ 本紙張尺度適财®( CNS ) ( 210X297^JT"--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} '訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 ______ B7 五、發明説明（3 ) 除了上述克麻卡林及醯胺基色滿衍生物外，具有4-確醯胺基色滿結構之化合物則說明於文獻中。EP-A-389861與JP01294677說明分別具有環狀4-磺醯胺基之 3-羥基色滿與色烯衍生物（例如：化合物B)，此等化 合物據稱可利用K+(ATP)通道之活化作用作為抗高血壓 劑。上述EP-A-389861之申請專利範圍亦包括具有非環 狀4-磺醯胺基之化合物，其類似本發明所述之化合物， 但R(5)之定義不同。現已驚人地發現，尤其在本申請案 說明之R(5)之取代基，尤指烷氣基，例如：丁氧基或 4,4,4-三氟丁氧基，相較於EP-A-389861中具有其中所列 基團之化合物，更能提供較大優點，尤其在阻斷〗ks通道 之效力上。由EP-A-389861作者申請專剎權但沒有提出 實例支持之該等類似化合物亦對iks通道具有效用，但此 效用較不顯著，且未受該申請案作者之爹祝。即使該作 者曾特別述及其於治療心律不整上之用途，該化合物雖 聲稱可打開K+(ATP)通道，但應藉由打開此通道而縮短 了再極化時間，因此而有前心律不整作用。本文中，應 述及路希（Lucchesi)等人之參考文獻（J· Cardiovasc. Pharmacol· 15，1990，452)，其中以令人印象深刻之方式 說明K+(ATP)通道開放劑對缺氧性心臟戒突然絕血狀況 並無抗心律不整作用，反而會出現危害生命的前纖維顫 動效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ —If (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 WI. 593307 i_____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（4 ) N"

除了上述具有4-磺醯胺基色滿結構之化合物外，亦 已知一些其他化合物，但其在結構上及生物活性上均與 根據本發明式I化合物有顯者差異。因EP-A-315009說 明具有4-苯績醢胺基結構之色滿衍生物具有抗栓塞及抗 過敏性質。EP-A-370901說明作用與CNS上具有4-續醯 胺基之3-經基色滿與色稀衍生物，其中氮之其餘電價則 帶氫原子。其他4-確醢胺基色滿衍生物則說明於Bi〇〇rg， Med· Chem· Lett，4(1994)，769-773: “苯並吡喃相關之鉀 通道開放劑之N-磺醯胺；對格布萊得不敏感之平滑肌鬆 弛劑轉化成強力平滑肌收縮劑；（N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors)，及 FEBS Letters 396(1996)， 271-275之”經色滿醇緩慢活化之1&通道之專一性阻 斷·· · ( Specific blockade of slowly activating Iks -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593307 A7 B7 五、發明説明（5 ) channels by chromanols···)及 pfhigers Arch.-Eur· J· Physiol· 429(1995)517-530 : ” 對兔子結腸中受 cAMp 調 卽之Cl分泌作用之新款抑制劑’其作用為降低^AMP活 化之K+ mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance) o 本發明係有關式I化合物。 〇、〇 _ A〆〆 R(3、 \ s 一 κ(句 ν" ^

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .β. 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 R⑹ R(2)' R(1) 其中R(5)附接標示為5、6、7及8之位置，且其中： R⑴與R(2) 分別為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有 1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基，或苯基， 其係未取代或經1或2個選自下列之取代基取 代：F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、NH2、 OH、甲基、乙基、曱氧基、二曱胺基、胺磺醯 基、曱磺醯基、及曱磺醯胺基； 或 R⑴與R(2) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（6) 共同為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原 子之伸烷基鏈； R(3)為 R(10)_CnH2n-NR(ll)或 R(10)-CnH2n- 其中CnH2n基團中一個0112基團可被-Ο-、-CO-、 -S-、-so-、-S〇2_或-NR(12a)-置換； R(12a)為氫、曱基或乙基；· R(l〇)為氫、曱基、具有3、4、5、6、7、或8個碳 原子之環烷基、CF3、C2F5、或C3F7; η為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10; R(ll)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧 基； 或 R(10)與 R(ll) 若η不少於3時，則共同為一個鍵； 或 R(3)與 R(4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 共同為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烷基 鏈； 其中伸烷基鏈中一個CH2基團可被-0-、-CO-、 S-、-SO-、-S〇2-或-NR(12a)-置換： R(12a)為氫、曱基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r， 其中QHh基團中一個（3112基團可被-0-、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -CH=CH_、-C^C_、-CO-、-C0_0_、_0_C0-、-S_、 -SO-、-S02-或-NR(14)_置換； R(14)為氫或具有丨、2或3個碳原子之烷基； R(13)為 CH3、CF3、c2F5、C3F7、具有 3、4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基、nr(15)R(16)、 苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個 碳原子之含氮雜環， 其中苯基及含氮雜環係未取代或經1或2 個選自下列之取代基取代：F、Cl、Br、 I、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、乙 基、曱氧基、二曱胺基、胺磺醯基、甲磺 醯基及甲項醯胺基； R(15)與 R(16) 共同為4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-〇-、-S-、-NH-、-N-(曱 基）或-N-(苄基）置換； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 ; R(5)為-Y-CsH2s-R(18)或苯基； 其係未取代或經1或2個選自下列之取代基取代： F、a、Br、I、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、 乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及 曱石黃醯胺基； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 _ B7_____ 五、發明説明（8 ) Y 為-0-、_S_或-NR(IOC)-; R(l〇C)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； S為 1、2、3、4、5、6、7或 8; R(18)為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有 3、4、、5、 6、7或8個碳原子之環烷基，_C00R(21)、 NR(15a)R(16a)、具有 1、2、3、4、5、6、7、 8或9個碳原子之未取代之含氮雜環、苯基或 噻吩基， 其中苯基與噻吩基為未取代或經1或2 .個選自 下列之取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、曱 基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯胺 基； R(15a)與 R(16a) 共同為含4或5個亞甲基之鏈，其中一個CH2 基團可被-〇_、-S-、-NH-、_N-(甲基）或-N-(苄 基）置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； R(6)為 OR(l〇d)或 OCOR(lOd); R(l〇d)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； B為氫； 或 R ( 6)與 B 共同為一個鍵； -10- 本紙張尺度適用中國國&準（CNS ) A4規格（210X297公釐^—--" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五、發明説明（9 ) 及其生理上可耐受之鹽。 較佳者為式I化合物，其中 R(l)與 R(2) 分別為氳、CF3、C2F5、C3F7或 具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； 或 R(l)與 R(2) 共同為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原 子之伸烧基鍵； R(3)為 R(10)-CnH2n; R(10)為甲基、CF3、C2F5、C3F7 ; η為0、1、2、3、4、5或6; R(4)為 R(13)-CrH2r 其中（^Η2ι•基團中一個CH2*團可被-Ο-、 -CH=CH-、-C 三 C-、-CO-、-CO-O-、 -O-CO-、-S-、-SO-、-S〇2_或 NR(14)置換； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧 基； R(13)為 CH3、CF3、C2F5、C3F7、具有 3、4、5、 6、7 或 8個碳原子之環烷基、 NR(15)R(16)、苯基或具有 1、2、3、4、5、 6、7、8或9個碳原子之含氮雜環， 其中苯基及含氮雜環係未取代或經1或 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇) 2個選自下列之取代基取代：F、Cl、 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲 基、乙基、曱氧基、二甲胺基、胺磺醯 基、甲磺醯基及甲磺醯胺基； R(15)與 R(16) 共同為4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-0-、-S-、-NH-、-N-(甲 基）或-N-(苄基）置換； r 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、„11或 12 R(5)為-Y-CsH2s-R(18)或苯基； 其係未取代或經1或2個選自下列之取代基取代： F、C卜 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、 乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及 甲磺醯胺基； Y 為-0-或-S-; S 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8; R(18)為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有 3、4、、5、 6、7或8個碳原子之環烷基，-COOR(21)、 NR(15a)R(16a)、具有 1、2、3、4、5、6、7、 8或9個碳原子之未取代之含氮雜環、苯基或 噻吩基， 其中苯基與噻吩基為未取代或經1或2個 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ 593307 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 五、發明説明（11 ) 選自下列之取代基取代·· F、Cl、Br、I、 CF3、曱基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯 基及甲磺醯胺基； R(15a)與 R(16a) 共同為含4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH〗基團可被-0-、-S-、·ΝΗ·、(甲基) 或-Ν-(苄基）置換； R(21)為具有1、2或3個碳原子之烷基； R(6)為 OR(lOd)或 OCOR(lOd); R(l〇d)為氩或具有1、2或3個碳原子之烷基； B為氫； 或 R(6)與 B 共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 特別佳之式I化合物為其中R(5)附接在標示6之位置上 之化合物，亦即式la化合物；

R(4> \^° R(3) N

R⑹ R⑵ R(1) 13- la 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) M規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Lf. 訂 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R⑹與 b 如上述較 佳化合物之定義。 極特別佳之化合物為式la化合物，其中 R(l)與 R(2) 分別為氫、CF3或具有1、2或3個碳原子之烷基； 或 R⑴與R(2) 共同為具有2、3、4、5或6個碳原子之伸烧基 鍵； " R(3)為 R(10)_CnH2n; R(l〇)為曱基或CF3 ; η為0、1或2 ; R(4)為 R(13)-CrH2r 其中CrH2r基團中一個CH2基團可被-〇、 -CO-、-C0-0-、-0-C0-、-S_、-SO、-S〇r 或 NR(14)置換； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； R(13)為 CH3、CF3、NR(15)R(16)、苯基或具有 1、 2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜 環， 其中苯基及含氮雜環係未取代或經1或2 個選自下列之取代基取代·· F、Cl、Br、 I、CF3、N02、CN、NH2、OH、曱基、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593307 A7 B7 \3/ 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基及甲磺醯胺基； R(15)與 R(16) 共同為4或5個亞曱基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-0-、、-NH-、·Ν·(甲 基）或-Ν-(苄基）置換； r為0、1、2、3、4、5、6、7或8; R(5)為-Y-CsH2s-R(18) Y 為 S為1、2、3、4、基團5或6; R(18)為氫、CF3、-COOR(21)、NR(15a)R(16a)、具 有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之 未取代之含氮雜環、苯基或噻吩基， 其中苯基與噻吩基為未取代或經1或2個 選自下列之取代基取代：F、C卜Br、I、 CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯 基及甲磺醯胺基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(15a)與 R(16a) 共同為含4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-Ο-、-S-、-NH-、-N-(曱基） 或-N-(苄基）置換； R(21)為具有1、2或3個碳原子之烷基； R(6)為 OH ; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五、發明説明（14) B為氫； 或 R(6)與 B 共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 特別佳者為式la化合物，其中. R(l)與 R(2) 為曱基； R(3)為甲基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r， 其中QHh基團中一個0112基團可被-Ο-、- CO---C0-0_或-0-C0 置換； R(13)為 CH3 或 CF3 ; r為0、1、2、3、4、5、6、7或8; R(5)為-Y_CsH2s-R(18); Y 為-Ο-; s為 1、2、3、4、5 或 6; R(18)為氫、CF3、-COOR(21)、苯基或噻吩基， 其中苯基與噻吩基係未取代或經1或2 個選自下列之取代基取代：F、Cl、Br、 CF3、甲基或曱氧基； R(21)為具1、2或3個碳原子之烷基；

R⑹與B _-^6-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（15) 共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 特別佳者亦為式la化合物，其中 R(l)與 R(2) 為甲基； R(3)為甲基或乙基； . R(4)為 R(13)- CrH2r， 其中（^Η2ί基團中一個CH2*團可被-Ο-、-CO-、-C0-0-或-0-C0 置換； R(13)為 CH3 或 CF3; r為0、1、2、3、4、5、6、7或8; R(5)為-Y-CsH2s-R(18); Y 為-Ο-; s為 1、2、3、4、5 或 6; R(18)為氫、CF3、苯基或噻吩基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中苯基與噻吩基係未取代或經1或2個選自 下列之取代基取代：F、Q、Br、CF3、曱基或 甲氧基； R(6)為 OH ; B為氫； 及其生理上可财受之鹽。 烧基及伸烧基可為直鍵或分支。此點亦適用於式 CrH2r、CnH2n& CsH2s2伸烷基。烷基及伸烷基若經取代 _-17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 593307

或為其他基團之-部份時，例如：含妓氧基或烧基氣 硫基或I化烧基中時，亦可為直鏈或分支。院基實例為 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、 3,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳烷 基、十二碳烷基、十三碳烷基、十四碳烷基、十五碳烷 基、十六碳烷基、十七碳烷基、十八碳烷基、十九碳烷 基、廿碳烷基。衍生自此等基團之二價伸烷基實例為例 如·亞曱基、1，1·伸乙基、i，孓伸乙基、I。伸丙基、L2· 伸丙基、2,2·伸丙基、ι，3-伸丙基、！，心伸丁基、伸戊 基、2,2-—曱基·1，3-二甲基、1，6-伸己基，等等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適標準（CNS) A4g格（21()>< 297公優） 具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮 雜環特定言之為芳香系1-、2-或3_吡咯基、卜、2-、4_ 或5-咪唑基、1·、3_、4-或5_吡唑基、丨，2,3-三唑-1·、-‘或_5_基、1，2,4-三唑-ΐ_、_3_或基、卜或5_四唑基、 2-、4_或5-4唑基、3_、4_或5-異n等唑基、1，2,3』号二嗤_ 4- 或-5_基、1，2,4-噚二唑_3_或-5_基、畤二唑_2_或_ 5- 基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5_異噻唑基、1，3,4-噻二唑-2-或-5-基、ΐ，2,4·噻二唑 _3-或-5-基、1，2,3-噻二 唑-4-或-5-基、2-、3-或4-吡啶基、2…4_、5_或6-嘧啶 基、3-或4-嗒畊基、吡畊基、丨_、2_、3_、4_、5_、6_或 7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、、3_、4_、 5-、6-或 7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-喳咁 -18- 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 7、發明抑月（17) —- 基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-異喳啩基、2_、4_、 5- 、6-、7-或 8-喳唑唯基、3-、4-、5-、6-、7 十。^ U 基、2_、3_、5-、6…7-或8-喳畤咁基、1_、4_、5… 6- 、7-或8-敗11 井基。 特別佳之含氮雜環為吡咯基、咪唑基、喳唯基、吡 嗤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒畊基。 噻吩基為2_與3-噻吩基。 單取代之苯基可於2_、3_或4_位置上取代，二取代 之苯基可於2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5_位置上取 代。此點亦以類似方式適用於含氮雜環或噻吩基。 若基團經二取代時，取代基可相同或相異。 若R⑴與R(2)基團共同為伸烷基鏈時，此等基團則 與其所連接之碳原子共同形成一個環，該環與式丨中之 6員環以碳原子連接，亦即出現螺環化合物。若R(6)與 B共同為一個鍵時，則出現2H色烯架構。若r(i…與 R(11)共同為一個鍵時，則R(10)-CnH2n_NR(11>基團最ς 為利用氮原子鍵結之氮雜環。若尺(10)與R(11)共同為 :個鍵，且RdOVCnHyNIKll)-為利用氮原子鍵結之 氮雜裱時，此氮雜環為4員環或大於4員環之環，例 如：5員環、6員環或7員環較佳。 右式I化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團或一 個或多個鹼性雜環時，本發明亦有關相應之生理上或毒 物學理上可耐受之鹽，特別指醫藥上適用之鹽。因此帶 -_:_-19- 本紙張尺度適用中( CNS ) A4· ( 2U)x297公董)' --— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五、發明説明（ 有酸性基團（例如一個或多個COOH基團）之式I化合 物可呈例如：驗金屬鹽（以納或鉀鹽較佳）或驗土金屬 鹽（例如：鈣或鎂鹽）或呈銨鹽（例如：與氨或有機胺 或胺基酸形成之鹽）使用。帶有一個或多個鹼性（亦即 可質子化）基團或含有一個或多個鹼性雜環之式I化合 物可與無機或有機酸形成生理上可财受之酸加成鹽型使 用，例如：鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸 鹽、等等。若式I化合物除了形成上述鹽外，另在相同 分子中含有酸性或鹼性基團時，本發明亦包括内鹽，即 所謂之甜菜鹼。式I化合物之鹽可利用一般方法製得， 例如：於溶劑或勻散劑中，與酸或鹼組合，或與其他鹽 類進行陰離子交換。 若式I化合物經適當取代時，可出現立體異構型。 若式I化合物含有一個或多個不對稱中心時，其可分別 具有S組態或R組態。本發明包括所有可能之立體異構 型，例如：對映異構物或非對映異構物，及二種或多種 立體異構型，例如：對&異構物與/或非對映異構物依 任何所需比例形成之混合物。因此本發明係有關對映異 構物，例如：呈對映異構性純型，包括左旋及右旋對映 體，亦可呈二種對映異構物依不同比例形成之混合物或 呈消旋物型。若出現順式/反式異構性時，本發明係有 關順式及反式兩種型式及其混合物。個別立體異構物之 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（19 ) 製法右需要時可根據一般方法解析混合物，或例如：進 行立體選擇性合成法。若含有可移動之氫原子時，本發 明亦包括式I化合物之所有互變異構型。 式I化合物可利用各種不同化學方法製備，其亦成 為本發明主題之一部份。因此式I化合物之製法為 a)由式II化合物 、、s/R ⑶

0 C R ⑷、

N , Μ R(4) Ο

經 濟 部 t 矣 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % 某中R(l)、R(2)與R(5)如上述定義， 與式III磺醯胺反應，其中汉(3)與R(4)如上述定義，且 Μ為氫或金屬同等物，以鋰、鈉或鉀較佳，或μ亦宜為 三烷矽烷基，例如：三曱矽烷基，形成式Ib色滿醇，或 b)由式lb化合物依本身已知方式，與式κ(1〇(1)4烧化劑 或式R(10d)-COL·醯化劑或式(R(1〇d)_c〇)2〇酸酐，其中 R(l〇d)如上述定義且L為離核性脫離基，特定言之F、 Cl、Br、I、曱磺醯氧基或對曱苯磺醯氧基，於烷化或醯 化反應中反應，產生式Ic化合物，其中R(6)為OR(lOd) 或 OCOR(lOd); -21· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公羡） 593307 R(4) 〇 • S· *R(3)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 R(4) 〇

IT *R(3)

lc 或 c)由式lb化合物 R(4) 〇

IT ,S· R(3)

其中11(1)、11(2)、11(3)、11(4)與&(5)如上述定義 於消去反應中轉化成式Id化合物，其中R(l)、R(2) R(3)、R(4)與R(5)如上述定義； 或 d)由式IV化合物 R(4)

IT - Η

R⑹ R(2) R(1) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)與 R(6)如申請專利 範圍第1至6項之定義，與式V磺酸衍生物反應 〇\〇 \\ // W R⑶ 其中R(3)如上述定義，且W為離核性脫離基，如，例 如：溴、1-咪唑基，但尤指氣； 或 e)由式VI化合物 N"

R⑹ R(2) R(1) 其中R(l)、R(2)、R(3)、R(5)與R(6)如申請專利範圍第i 至ό項中之定義，且M為氫或金屬同等物，以鋰、納或 鉀較佳，依本身已知方式，於烧化反應中，與式VII燒 化劑反應

R(4)-L VII 其中R(4)與L如上述定義； 或 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（22 ) f)由式VIII化合物 R⑷V么0 S 二 R(3)

R⑹ R(2) R(1)

VIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R⑹與B如申請專利範 圍第1至6項中之定義，與式R(18)-CsH2s-L化合物於烷 化反應中反應，其中R(18)、s與L如上述定義。 方法a) 相當於利用式III磺醯胺或其鹽進行親核性反應， 打開式II環氧化物。若使用游離磺醯胺（式III， M=N)時，最好先與鹼反應形成磺醯胺鹽（式III，M= 金屬陽離子），磺醯胺脫除質子形成鹽之反應可於原位 進行。因此最好使用不會作為親核劑參與反應之鹼， 如，例如：氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、立體上受強烈遮 蔽之胺類，例如：二環己胺、N，N-二環己基乙胺、或低 親核性之其他強氮鹼，例如：DBU(重氮雙環十一碳 烯）、N，N’，N’’’-三異丙基胍，等等。然而亦可使用此反 應常用之鹼，如第三丁醇鉀、曱醇鈉、鹼金屬碳酸氫 鹽、鹼金屬氫氧化物，如，例如：LiOH、NaOH或 KOH，或驗土金屬氫氧化物，如，例如：Ca(〇H)2。 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五、發明説明（23 ) 驗之用量為化學計量或觸煤量。已發現，在低於化 學計量（例如20至70%)合適鹼（例如：氫化鈉）之 存在下使用游離磺醯胺時，特別有利。 該反應最好在溶劑中進行，於極性有機榕劑中特別 佳，如，例如：二曱基曱醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺 (DMA)、二甲亞砜（DMSO)、四甲基脲(TMU)、六曱基磷 酸三醯胺（HMPT)、四氫呋喃（THF)、二曱氧乙烷 (DME)，等等，或亦可在例如：烴中（如：曱苯），或 在鹵化烴中（如：氯仿或二氣曱烷，等等）。然而，該 反應亦可在極性質子溶劑中進行，如，例如：水、甲 醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其寡聚物及其相應之半醚 或其鱗。該反應亦可在此等溶劑之混合物中進行。然 而，在不使用溶劑下進行反應同樣亦特別佳。該反應最 好在-10至+ 140°C之溫度範圍内進行，以20至100°C之 範圍特別佳。 進行此反應之另一種較佳方法限定使用式III磺醯 胺衍生物，其中Μ為三烷矽烷基，例如：三曱矽烷基。 此時宜在氟化物之存在下進行，例如：四丁基銨化氟。 式II環氧化物係依文獻上已知方法，由式IX之相 應烯烴製得，

R(1) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（24 ) 其中R(l)、R(2)與R(5)如申請專利範圍等1至6項之定 義，例如··利用合適無機或有機過氧化物之作用，如， 例如：H2〇2或間氯過苯甲酸，或利用鹼催化相應溴醇環 化製得，溴醇之製法則由IX與例如：N-溴琥珀醯亞胺及 水反應。式IX烯烴可由式X酮之幾基還原成〇H官能 基，隨後經酸催化進行消去反應，或由適當取代之芳基 炔丙醚進行熱環化反應，如述於例如：j.Org. Chem. 38(1973) 3832 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

x 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 方法b) 說明根據本發明式lb化合物經由3-羥基之烷化或醯 化反應轉化成根據本發明其他式Ic化合物。進行烷化 時，由醇與合適鹼（如，例如：氫化鈉）反應，轉化成 醇鹽，該醇鹽再與式R(l〇d)-L之烷化劑，於合適之極性 溶劑中，如，例如：二甲基甲醯胺，於20至150oC之 溫度下反應。醇脫除質子產生鹽之反應亦可在原位進 行。此時最好使用不會烧化之鹼，如，例如：碳酸鉀。 其他合適鹼及溶劑包括方法a)己述及者。式lb化合物之 醯化反應最好使用式（R(l〇d)-C0)20之相應酸酐’於合 適極性溶劑中（如：吡啶或二曱基甲醯胺），且若適當 -26- 、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 時’添加醯化觸媒，如，例如：二甲胺基σ比咬進行。 方法C) 說明式lb色滿醇經由消去反應轉化成式id色烯。 色滿醇最後可直接在酸或鹼之存在下脫水，或可先活化 羥基，例如：與乙酸酐進行乙醯化反應（見方法b)， 或與曱磺醢氣進行甲磺酸化，然後進行鹼催化之消去反 應，例如：與DBU (重氮雙環十一碳烯）加熱。 方法d) 說明一種本身已知之常用反應，其係由式V反應性 磺醯基化合物，特別指氯磺醯基化合物(W=C1)，與式IV 胺基衍生物反應，產生相應之式I磺醯胺衍生物。原則 上該反應不使用溶劑進行，但大多數情況下，此等反應 係使用溶劑進行。該反應最好使用極性溶劑，最好在鹼 之存在下進行，此鹼宜作為溶劑，例如：當使用三乙胺 時，特定言之使用吡啶及其同系物時。亦可使用之溶劑 為例如：水、脂系醇，例如：甲醇、乙醇、異丙醇、第 二丁醇、乙二醇及其單體及寡聚合單烷基與二烷基醚、 四氫呋喃、二氧陸圜、二烷化醯胺如：DMF、DMA、及 TMU與HMPT。該反應係在〇至160。(：之溫度下，最好 在20至1〇〇。〇下進行。 式IV胺類係依文獻已知方式，最好由式η環氧化 物類似a)項方法，使用式R(4)-NH2之適當胺進行親核性 開環反應。 -27- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7_ 五、發明説明（26) 方法e) 代表一種本身已知之烷化反應，其係由VI磺醯胺 或其一種鹽與式VII烷化劑反應。因此首先轉化磺醯胺 形成其一種鹽，此目的用之合適鹼與溶劑列於方法a) 中，該鹽再與式VII烷化劑，於15至150。(：之溫度下反 應。 式VI磺醯胺係依文獻已知方式，最好由式II環氧 化物，使用式R(3)-S02NH2適當續醯胺，類似a)項所述 方法，進行親核性開環反應，然而此時宜使用化學計量 之驗。 方法f) 說明式VIII苯酚與式R(18)-CsH2s-L烷化劑之烷化 反應。因此先由苯盼與合適驗（如，例如：氫化納或鱗 腈鹼）反應，轉化成酚鹽，再於合適之極性溶劑中， 如，例如：二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，於2〇至 150°C之溫度下與烷化劑反應。醇脫除質子形成鹽之反 應亦可在原位進行，此時最好使用不會烧化之鹼，如， 例如：碳酸鉀。其他可使用之合適鹼與溶劑包括方法a) 已述及者。 式VIII本紛係採用&)至e)項所述方法製得，但各 R(5)為OH或OR (R為合適保護基團，例如：苄基）， 稍後再繼續脫除保護基。 在所有方法中，在某些反應步騍中，適合暫時保護 ------—________ _28_ 本紙張又度適财叫A4祕（21GX 297公^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 27> 五、發明説明（ 保護基團技術係相關技藝專家們習 知者。特疋基團所選用之保護基團及 已說明於文獻中，若適當時，彳I 、 /、卜示法 K Τ 適用於各情況下。 二=:合物對Κ+通道具有驚人之強烈且 專二=?作用’此κ+通道係被環狀腺苷單嶙 ^ 且基本上即與習知c(ATP)通道不 同。而且在結來料種κ>ΑΜΡ)通道盘 心臟肌肉中所鑑“來的Iks通道非常類似，甚至“目 同，根據本發魏合物對天竺鼠錢細料之Iks通二及 表現在爪_細胞中之Iks通道展現強烈之阻斷作用。因 此這種對Iks通道之精作肖使得根據 本發明化合物在活㈣展現具有高度w㈣途之醫藥作 用，且極適用為治療及預防各種症狀之醫藥活性化合 物。 根據本發明式I化合物因此為作為刺激性胃酸分泌 之強力抑制劑之新穎活性化合物。式I化合物因此適用 為治療及預防胃部與腸部潰瘍（例如：十二指腸潰瘍） 之醫藥活性化合物。由於其對胃酸分泌具有強力抑制作 用’因此同樣極適用為治療及預防回流性食道炎之醫療 劑。 根據本發明式I化合物另一項特色為止痢作用，因 此適用為治療及預防下痢疾病之醫藥活性化合物。 根據本發明式I化合物尚適用為治療及預防心血管 ___ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7_____—- 五、發明説明（28) 疾病之醫藥活性化合物。特別可用於治療及_所有里 態之心律不整，包括：心房、心室及上心室^律不整 尤指 <經由延長動作電位而消除之心律不整。其特別用 於治療及預防心房纖維顫動及心房撲動，並治療^預防 再進入心律不整，及預防因心室纖維顫動造成之突發心 臟病死亡。 雖然市面上有許多種具有抗心律不整活性之物質 但尚無-種化合物具有令人滿意的活性、Μ範圍及^ 作用型態，因此仍需要發展改良之抗心律不整劑― 許多種所謂第III類之已知抗心律不整劑之作用基 礎為延長動作電位時間來提高心肌反射時間。此點基本 上由經由各種K+通道流出細胞之再極化κ+流動私度決 定。本文之特別重點在於所謂之“延遲矯正’’（delayed rectifier)Ik，其中有二種副型，一種迅速活化之Ikr’及一 種緩慢活化之Iks。大多數已知之第III類抗心律不整劑 主要或只能阻斷Ikr (例如：妥菲太（dofetilide)，d-索塔 洛（d-sotalol))。然而，已知此等化合物在心跳速率低或 正常時，有提高前心律不整的危險，這種心律不整特別 出現“流蘇狀尖峰”（Torsades de pointes) (D.M.洛登 (Roden)， “第m類抗心律不整藥物療法之現況” (Current Status of class III Antiarrhythmic Drug Therapy), Am· J. Cardiol，72(1993)，44B-49B)。若心跳速率較高或 刺激沒·受体時，Ikr阻斷劑延長動作電位之作用效果則 __ _30_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2丨〇'〆297公釐） " "" 〜— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 593307 A7 B7 五、發明説明（29) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 顯著下降，此乃因在此等條件下，Iks對再極化之影響更 強烈。基於此等理由，具有Iks阻斷劑作用之根據本發 明物質相較於已知之Ikr阻斷劑更具有顯著之優點，本 文同時亦說明Iks通道抑制作用與抑制由例如：万·腎上 腺素激導性過度刺激的誘發危害生命之心律不整之間之 相關性（例如：T.J·柯拉斯基〈colatsky )，(：·Η·福莫 (Follmer)與C.F·史塔莫（starmer) “抗心律不整藥物 作用之通道專一性；鉀通道阻斷機轉及其於抑制與加重 心律不整上之角色”（Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias) ; Circulation 82(1990)，2235-2242; Α·Ε·布希（Busch)，K·莫利（Malloy)，W.J·葛洛（Groh)， M.D·華倫(Varnum)，J.P·艾德曼(Adelman)與 J.梅莉（Maylie) “新穎之第III類抗心律不整劑NE-10064與NE-10133抑 制爪蟾之Iks通道與天竺鼠心肌細胞之Iks通道”（The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit Iks channels in Xenopus oocytes and Iks in guinea pig cardiac myocytes )，Biochem，Biophys，Res，Commun， 202(1994),265-270)。此外，該等化合物可顯著改善心功能不足，特別是 充血性心臟衰竭，其宜與促進收縮（正向影響收縮）之 活性化合物組合使用，例如：磷酸二酯酶抑制劑。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 Α7 ______ Β7 五、發明説明（30) 儘管阻斷Iks可達到醫療上之優點，但迄今仍只有 極少數化合物可抑制這種“延遲矯正，，之副型。目前公 認發展中之物質阿其米德(aziniilide)亦對Iks具有阻斷作 用’但主要阻斷Ikr (選擇性為1:10)。w〇-A_95/14470 申請以苯并二氮雜箪作為Iks選擇性阻斷劑之用途專利 權。其他Iks阻斷劑則說明於FEBS Letters 396 (1996)， 271-275: “色滿醇對緩慢活化之Iks通道之專一性阻斷作 用 ”（Specific blockade of Slowly activating Iks channels by chromanols ····”，及 pfKigers Arch.-Eur. J· ^Physiol 429(1995)，517-530·” ：兔子結腸中CAMP調節Cl分泌之 新穎抑制劑，其作用為降低cAMP活化K+傳導作用“A new Class of inhibitors of cAMP mediated Cl-secretion in rabbit colon , acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance)” 。然而其中說明之3-經基色滿醇之藥效仍 低於根據本發明之式I化合物。 根據本發明式I化合物及其生理上可耐受之鹽可用 於動物，最好用於哺乳動物，特別指人類，其本身可作 為藥物互相混合或形成醫藥劑型。本發明亦有關式I化 合物及其生理上可耐受之鹽作為醫藥之用途，其於治療 及預防上述病症上之用途，及其於製造此等藥物及具K+ 通道阻斷作用之藥物上之用途。此外，本發明係有關醫 藥製劑，其包含作為活性成份之有效劑量之至少一種式 I化合物及/或其生理上可耐受之鹽與習用之醫藥用無 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（31) 毒賦形劑與輔劑。醫藥製劑通常包含0.1至90重量％式 I化合物及/或其生理上可耐受之鹽。該醫藥製劑可依 本身已知方式製備。因此，式I化合物及/或其生理上 可耐受之鹽，與一種或多種固体或液体醫藥賦形劑及/ 或輔劑，且若需要時，與其他醫藥用活性化合物組合， 共同形成合適投藥型式或劑型，可用於人類醫學或獸醫 學。 含根據本發明式I化合物及/或其生理上可耐受之 鹽之醫藥可經口、非經腸式，例如：經靜脈内，經直 腸、吸入式或局部投藥，較佳投藥方式依個別情況而 異，例如：待治療疾病之特定過程。 相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種輔助物 質適合所需之醫藥調配物。除了溶劑、凝膠形成劑、栓 劑基質、錠劑輔助物質，及其他活性化合物載劑外，尚 可使用例如：抗氧化劑，勻散劑，乳化劑，消泡劑，口 味改良劑，防腐劑，溶解劑，可達到貯積效果之試劑、 緩衝物質或著色劑。 式I化合物亦可與其他醫藥活性化合物組合，以達 到有利之醫療效果。因此在治療心血管病變時，宜與具 有心jk管活性之物質組合。這種有利於心血管疾病之可 能組合成份為例如：其他抗心律不整劑，亦即第I、II 或III類抗心律不整劑，如，例如：Ikr通道阻斷劑，例 如：妥菲太（dofetilide)，或其他降血壓物質如·· ACE抑 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 Β7 五、發明説明（ 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 制劑（例如：安拉普（enalapril)、卡妥普（captopril)、阮米 普（ramipril))、血管收縮素拮抗劑、K+通道活化劑、及α-與β-受体阻斷劑，及擬交感神經性化合物及具有腎上腺 素激導性活性之化合物，及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道 拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑及具有正向影響收縮活性之 其他物質，如，例如：毛地黃糖苷，或利尿劑。與具有 抗生素活性之物質及與抗潰瘍劑之組合亦為有利之作 法’例如：與Η:拮抗劑組合(例如：阮特啶(ranitidine)、 希特啶(cimetidine)、法特啶(fametidine)，等等），特別用 於治療胃腸疾病時。 為了製備口服用形式，活性化合物與適於此目的之 添加物混合，如··賦形劑，安定劑或惰性稀釋劑，且依 習知方法轉化成適合投·藥之形式，如：錠劑，包衣錠 劑，硬明膠囊或水性，酒精性或油性溶液。可使用之惰 性賦形劑為例如：阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸 鉀乳糖，葡萄糖或澱粉，特定言之玉米澱粉。此製劑 可製成乾性或濕性顆粒。、合適油性賦形劑或溶劑實例為 植物油或動物油，如葵花油或鱈魚油。用於水性或酒精 性溶液之合適溶劑為例如··水、乙醇或糖溶液或其混合 物亦可用於其他投藥型式之輔劑為例如：聚乙二醇及 聚丙二醇。 供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時， 與此目的常用之物質，如：溶解劑，乳化劑，或其他輔 -- ——. -34- 本紙張尺度適用中國 平

δ 0 A y IN 釐 公 7 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593307 A7 B7 五、發明説明（33) 助物質共同形成溶液，懸浮液或乳液。式I化合物及其 生理上可耐受之鹽亦可冷凍乾燥，所得之冷凍乾燥物可 用於例如：製造注射或輸液用製劑。合適溶劑實例為： 水，生理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇、丙醇或甘 油，及糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或該等不 同溶劑之混合物。 適合呈氣溶膠或喷霧液形式投藥之醫藥調配物實例 為含於醫藥上可接受之溶劑如，特定言之：乙醇或水， 或此等溶劑混合物中之式I活性化合物或其生理上可耐 受之鹽之溶液，懸浮液或乳液。調配物中若需要時亦可 包含其他醫藥輔助物質，如：界面活性劑，乳化劑與安 定劑，及推進劑。這種製劑中之一般活性化合物含量濃 度為約0.1至10，特定言之約0.3至3重量％。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I活性化合物或其生理上可耐受之鹽之投藥劑量 依個別情況而定，且通常需配合達到個別情況下之最佳 效果。因此當然依用於治療或預防之化合物之投藥頻 率、及作用效力與作用持續時間而定，亦依待處理疾病 之性質與嚴重性及待處理人類或動物之年齡、性別、体 重及個別反應及該處理係急性治療或預防療法而定。通 常，投與体重75公斤患者之式I化合物每日劑量為 0.001毫克/公斤体重至100毫克/公斤体重，以〇·〇1毫克 /公斤体重至20毫克/公斤体重較佳。該劑量可呈單獨劑 量或分成數個小劑量。（例如：二個、三個或四個小劑 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（34 ) 量）之型式投與。尤其當治療急性心律不整時，例如於 加護病房中時，亦宜利用注射或輸液方式（例如：靜脈 内連續輸液）進行非經腸式投藥。 亦可使用上述式I化合物作為製備其他醫藥活性化 合物之中間物。 實驗部份 縮寫列表 DBU 1.8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 ΕΑ 乙酸乙酯 m.p. 熔點（除非另有說明，否則出示未純化粗產 物之熔點；各純物質之熔點可能更高） i.vac. 真空 sol. 溶劑 NBS N-溴琥珀醯亞胺 RT 室溫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) THF 四氫呋喃 實例1 : (土）反-N-(6-卞氧基-3 -經基-2,2-二甲基色滿 -4-基)-N-甲基甲磺醯胺 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（35 )

a) 2，2-二曱基-6-經基色滿-4-銅 取含100克（0.65莫耳)2,5_二羥基乙醯苯之1升乙 腈，130毫升（1.55莫耳）吡咯啶與290毫升(3.95莫耳）丙 酮反應混合物於45。(：下加熱8小時。真空排除溶劑，殘 質溶於1升EA中。有機相以稀鹽酸稀釋二次，與活性 碳攪拌，以硫酸鎂脫水，並濃縮。殘質與石油醚攪拌， 抽吸過濾沉澱物，產生102克2,2-二甲基-6-羥基色滿-4-酮，m.p. 161 ° C。 b) 6-辛氧基-2,2-二甲基色滿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於RT下，攪拌添加25·2克（131.2毫莫耳）6-羥基 -2,2-二甲基色滿-4-酮至350毫升二乙基酮中，添加18.0 克（131毫莫耳）碳酸鉀粉末後，於75°C下攪拌30分 鐘。冷却至60eC後，滴加15.7毫升（131毫莫耳）苄 基溴，2小時後，真空濃縮混合物，殘質加水處理，抽 吸過濾固体，37克，m.p.l09-ll(TC。 c) 6-苄氧基-2,2-二曱基色滿-4-醇 取含20.0克（71毫莫耳）6-苄氧基-2,2-二甲基色滿 __-37-_ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593307 A7 五、發明説明（36) 與2.94克（78毫莫耳）氫硼化鈉之1〇〇毫升甲醇 與300毫紅醇溶液於RT下料3小時。反應混合物 倒至1300毫升冰水中，抽吸過濾沉澱，減壓乾燥。產生 克6午氧基-2,2-二甲基色滿-4-酮，ηι·ρ· 83-84。C。 d) 6-+氧基·2,2-二甲基-2H_色烯 取3 9.6克(33.8毫莫耳)6-苄氧基_2,2-二甲基色滿_‘ 醇與〇·2克對甲苯俩之85毫升甲苯溶液於水分離器 上’於喊下加熱丨小時，冷却後，以魏氫鈉水溶液 洗條2物2次，以硫義脫水，真空濃縮，皇生7.6 克6-苄氧基_2,2-二甲基_2Η-色烯 e) 6·苄氧基溴·2,2-二甲基色滿_4_醇 在有效授拌下，一次添加全量5.05克(28.3毫莫耳） 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 至含7.5克(28.2毫莫耳）6·节氧基％二甲基·2η·色稀之 ⑽毫升DMSO與〇.9毫升(48.7毫料)水紐中，混合 物於RT下麟__夜。反應混合物倒至彻毫升水中， 再授拌i小時’抽吸過渡沉殿物，以水洗務，減麼乾 燥。產生9.5克6·辛氧基_3_漠办二甲基色滿冰醇， πι·ρ·126-128·(：。 f) 6_苄氧基_2,2-二甲基_3,4-環氧色滿 取含9.5克(28.5毫莫耳）6·节氧基d备a:甲基 色滿·4·醇之100毫升™F溶液，與4.6克（82毫莫 ^氫氧化鉀粉末㈣-夜。全部經寅式鹽過濾，遽液 使用旋轉蒸發器濃縮，產生8.3克6·予氧基❹二甲基_ ^ -38- 本紙張又度適用 ( CNS ) A4規格（21GX297公^ ---—— 593307 A7 B7 五、發明説明（37 ) 3,4-環氧色滿 m.p.70-72X。 g) N-(6-卞氧基-3-經基-2,2-二曱基色滿-4-基)甲基_ 曱磺醯胺 滴加含4.25克(39毫莫耳）甲基_甲磺醯胺之7.5毫 升DMSO至含0.21克(7毫莫耳）80%氫化鈉之15毫升 DMSO懸浮液中，混合物於RT下攪拌30分鐘，然後滴 加含8.2克(29毫莫耳）6·苄氧基-2,2-二甲基-3,4-環氧色 滿之18毫升DMSO溶液，全部於5CTC下加熱2天。混 合物倒入水中，抽吸過渡沉澱物，減壓乾燥，產生8.8 克N-(6·卞氧基-3-經基-2，2·二甲基色滿-4-基)曱基-曱 磺醯胺，m.p. 162-164X。 實例2: (±)-反-N— (6-苄氧基-3-乙醯基-2,2_二曱基 色滿-4-基)-N-甲基-甲磺醯胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含4.5克N- (6-苄氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4· 基)曱基-曱磺醯胺與37毫升乙酸酐之74毫升吡啶溶 液於RT下靜置一夜。全部減壓濃縮，殘質溶於EA，依 序以稀鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗條，以硫酸鎮脫水。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） W307 、發明説明卜 減壓排除溶劑，產生4.7克N- (6_节氧基冬乙酿基_2,2_ 二曱基色滿-4-基)-N_曱基·甲磺醯胺m p. 124_125 · ^。 貫例3: (±)-反-N- (6-苄氧基-3-甲氧基_2,2_二甲基色 滿-4_基)-N-甲基-甲續醯胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取含0.5克（1.3毫莫耳）N_ (6-苄氧基-3-羥基_2,2_ 二曱基色滿-4-基)-N-曱基-曱磺醯胺（實例lg)溶於4 毫升DMF中，滴加至含0.05克（1·7毫莫耳）氫化鈉之 3毫升DMF懸浮液中。混合物於rt下授拌30分鐘， 添加〇·25克（1.8毫莫耳）曱基碘，混合物於RT下攪 摔3小時。反應混合物減壓濃縮，殘質溶於水與ea 中’有機相以稀鹽酸及飽和破酸氫納溶液洗條。經硫酸 鎮脫水，減壓濃縮，產生0.52克N- (6-苄氧基冬甲氧 基—曱基色滿-4-基）-N-曱基-甲石黃醯胺，m.p. 119_ 12TC 〇 實例4: N- (6-苄氧基_2,2_二甲基-2H-色烯冰基)曱基- 曱磺醯胺 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 訂 i. 593307 A7 B7 五、發明説明（39 )

取含1.0克（2·3毫莫耳）N- (6-苄氧基-3-乙醯氧 基-2,2-二曱基色滿-4-基)曱基-甲續酿胺（實例2)及 2·1克（13.8毫莫耳）DBU之4.2毫升甲苯溶液於105°C 下加熱5小時。反應混合物以EA稀釋，以鹽酸洗滌至 水層呈酸性反應為止。以碳酸氫納溶液洗條混合物，經 硫酸鎂脫水，真空濃縮，產生0.85克N- (6-苄氧基-2,2-二曱基-2H-色烯-4·基)曱基·曱磺醯胺。 貫例5 · (士）-反N- ( 6-丁氧基-3經基-2,2-二甲基色滿-4-基)-N-甲基-曱績酿胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 6 - 丁乳基-2，2·二甲基色滿-4-嗣 滴加含50克（0.26莫耳）2,2-二曱基6-羥基色滿-4-酮（實例la)之500毫升DMF溶液至含9.0克（0.3莫 耳）80%氫化鈉之500毫升DMF懸浮液中。混合物於 _-41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（4〇) ，RT下攪拌90分鐘，添加49克（ 0.265莫耳）碘丁烷， 混合物再於RT下攪拌90分鐘。反應混合物減壓濃縮， 殘質與水混合，以EA重覆萃取。以5M氫氧化鈉水溶 液洗滌有機相，與活性炭及硫酸鎂攪拌，過濾及濃縮。 產生57.6克6-丁氧基-2,2-二曱基色滿-4-酮。 b) 6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-色烯 類似實例lc與Id之方法，由6-丁氧基·2,2-二甲基 色滿-4-酮製得。或者依下列途經亦可製得此化合物： 於RT下，先滴加4.5克（150毫莫耳）8Q、％氫化 鈉，15分鐘後，再滴加23克（224毫莫耳）3-氯-3-甲 基丁炔至含25克4-丁氧苯酚（150毫莫耳）之350毫升 曱苯溶液中，混合物回流加熱10小時。冷却後，混合物 以5Μ氫氧化鈉水溶液及水洗滌，減壓濃縮，殘質使用 環己烷/ΕΑ9:1進行矽膠層析純化。 c) 6-丁氧基-3-溴-2,2-二甲基色滿-4-醇 類似實例le之方法，由6-丁氧基-2,2-二甲基-2Η-色 烯製得，m.p.72-74°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-環氧色滿 類似實例If，由1·〇克（3毫莫耳）6-丁氧基-3-溴- 2,2-二甲基色滿-4-醇製得0.8克6-丁氧基-2,2-二曱基-3,4-環氧色滿之油狀物。 e) N-(6-丁氧基-3-羥基-2,2-二甲基色滿-4-基)-N-甲基-曱 石黃醯胺 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（41 ) 滴加含0.47克（4.3毫莫耳）N-曱基甲磺醯胺之1 毫升DMSO至含0.02克（0.7毫莫耳）80%氫化鈉之2 毫升DMSO懸浮液中，混合物於RT下攪拌30分鐘。滴 加含0.8克（3.2毫莫耳）6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-環氧 色滿之1毫升DMSO溶液，全部於RT下靜置5天，然 後再於50°C下加熱9小時，混合物倒至水中，抽吸過 濾沉澱物，於減壓下徹底乾燥，產生0.82克N-(6-丁氧 基-3-經基-2,2-二曱基色滿-4-基)-1^-曱基-甲績酿胺，111々. 138-140。〇 „ 實例6: (±)-反-N-(3-乙醯氧基-6-丁氧基-2,2·二甲基色 滿-4-基)甲基-曱績酿胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實例2，由0·7克Ν-(6-丁氧基-3-羥基-2,2-二曱 基色滿-4-基）-Ν-曱基-甲續酿胺與6.5宅升乙酸Sf於13 毫升吡啶中，製得0.6克N-(3-乙醯氧基-6-丁氧基-2,2-二 曱基色滿-4-基)-N-曱基-曱磺醯胺，m.p. 87-89°C。 實例7: N-(6-丁氧基-2,2-二甲基色烯-4-基)曱基-曱磺 醯胺 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明Q )

取含0.5克（1.3毫莫耳)N-(6-丁氧基-3-乙醯氧基-2,2-二曱基色滿-4-基)-N-曱基-曱石黃酿胺（實例6)及1.1克 (7.5毫莫耳）DBU之2.5毫升曱苯溶液於105· 下加 熱60小時。反應混合物以EA稀釋，以鹽酸洗滌至水層 呈酸性反應為止。以碳酸氫鈉溶液洗滌混合物，經硫酸 鎂脫水，真空濃縮，產生0.3克N-(6-丁氧基-2_二曱基_ 2H-色烯-4-基)-N-甲基甲磺醯胺;mp 114-116 · C 貫例8: ( ± )-反( 6-丙乳基-3-經基-2,2-二甲基色滿_ 4-基)-N-曱基甲磺醯胺

a) N- ( 3.6-二經基-2,2-二曱基色滿-4-基)-N-曱基曱石黃酿 胺 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 1、發明説明（ 43 取1·〇克（2·6毫莫耳）（±) _反-N_(6_苄氧基-3-羥 基一曱基色滿-4-基)曱基-曱石黃醢胺（實例1 )於 100毫升THF/曱醇（1:1)中，於鈀/碳之存在下氫化， 直到停止吸收氳氣為止。濾除觸媒，濾液濃縮，產生 〇·7克Ν·(3,6-二氧基_2,2-二曱基色滿_4_基)-Ν_甲基-曱 石黃醯胺 m.p. 204-206· C。 b)取0.45克（1·5宅莫耳）上述化合物溶於5毫升DMF 中，滴加至含50毫克（1.6毫莫耳）80%氫化鈉之2 毫升DMF溶液中。於rt下2小時後，添加0·27克 (1.6毫莫耳）1-碘丙烷，混合物於rt下攪拌2天。 經操作及自異丙醇中再結晶，產生〇·22克（土）_反_ Ν_ ( 6-丙氧基-3_羥基-2,2-二曱基色滿-4-基)_Ν·曱基-曱 •磺醯胺；m_p.l49_15rc。 實例9: N- (6·丙氧基-2,2-二甲基-2H·色烯冬基)-N·甲基· 曱磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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〇"V a)取3.3克（±)-反(6-+氧基-3-乙醯氧基-2,2·二曱 基色滿-4-基)曱基-甲石黃醯胺（實例2)於pd/c之 存在下氮化，產生2.6克（土）·反(6·經基-3-乙酿 -45-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（44 ) 氧基-2,2-二甲基色滿-4-基）-N-甲基-曱續酿胺；m.p. 172-174，C。 b) 接著類似實例7，與DBU於曱苯中反應，經矽膠層析 並自曱苯/EA中再結晶後，產生1.2克N- (6-羥基-2,2-二曱基-2H-色烯-4-基）甲基-甲磺醯胺，m.p. 13(M32°C。 c) 類似實例8b，由0.5克N- (6·羥基·2,2-二曱基-2H·色烯-4-基)-Ν-曱基-曱磺醯胺與1-碘丙烷烷化，產生0.36克 Ν- ( 6_丙氧基-2,2_二曱基-2Η-色烯-4_基)-Ν-甲基：甲磺 醯胺 m.p. 93-95 · C。 實例10·· (土）-反-N- (6-苄氧基-3-羥基-2,2·二曱基色滿· 4-基)-Ν-丁基·曱績酿胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

a) (土）-反-Ν· ( 6 -卞氧基-3 -經基- 2,2 -二曱基色滿-4 -基）- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 曱磺醯胺 取含0.47克（16毫莫耳）80%氫化鈉、1.75克（18 毫莫耳）曱磺醯胺與4.0克（14毫莫耳）6-苄氧基-2,2-二曱基-3,4-環氧色滿（實例If)之25毫升DMSO反應 混合物於50°C下加熱36小時。反應混合物倒至冰水 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明（45 ) 中，抽吸過濾沉澱產物，自異丙醇/石油醚中再結晶，產 生2.9克標題化合物，m.p. 181-182°C。 b)取含1.0克（2.6毫莫耳）上述化合物與90毫克（2·9 毫莫耳）80%氫化鈉之1·3毫升DMF溶液於RT下攪 拌1小時，添加0.51克（2.8毫莫耳）1-碘丁烷，全 部於50eC下加熱10小時。反應混合物減壓濃縮，殘 質溶於EA中，以水洗滌。經矽膠層析法，使用環己 烷/EA3:1純化，產生0.5克（土）-反-N- (6-苄氧基_3_ 羥基-2,2-二甲基色滿-4-基)_N-丁基曱磺醯胺，mpl59-160eC。 實例11:N_ (6_苄氳基-2,2·二曱基-2H-色烯-4-基)-N-曱基 -曱磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實例2與4之方法，由（±)-反-Ν- (6-苄氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4-基)-Ν_ 丁基-曱磺醯胺（實例 10)製得本化合物，mp74-76°C。 實例12·· (±) _反-N-[ (6-苄氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿 -4-基)-甲磺醯胺基]乙酸甲酯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^307 ^307

、發明説明（46

。^0 氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4-基）-甲磺醯胺（實例 1〇a)與溴乙酸乙酯烷化，得到〇·5克（土）-反(6_辛 氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4-基）-甲磺醯胺基]乙酸曱 5旨，m.p. 133-135°C。 實例13·· (±)-反-N-[3-羥基-2,2-二甲基各（4,4,4，三氟 丁氧基)-色滿-4-基]-N-甲基-甲績醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 a) (±)-反县[3,6-二羥基_2,2-二甲基）色滿_4_基]養曱 基-甲磺醯胺 取2.0克（5毫莫耳）（±) n (6_苄氧基冬經 基二甲基色滿-4-基)曱基-甲磺醯胺（實例〇於 常壓下，於200毫升THF/甲醇（1:1)中，於鈀/活性炭 (5% Pd)之存在下氫化，直到停止吸收氫氣為止。濾 除觸媒，濃縮混合物，產生1.2克產物，m.p. 198-202 b)滴加含〇·7克（2.3毫莫耳）（土）-反-N_[3,6-二羥基· -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） P. 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 B7 五、發明説明p ) 2,2-二曱基）色滿·4-基]_N-曱基-曱磺醯胺之8毫升 DMF溶液至含64毫克（2.7毫莫耳）80%氫化鈉之6 毫升DMF溶液中。1小時後，添加0.56克（2.4毫莫 耳）4,4,4-三氟乙基碘，混合物於RT下攪拌一夜。反 應混合物減屋濃縮，殘質以EA及水萃取，經矽膠層 析純化，產生0.71克（±) _反-N_[3-羥基-2,2-二曱基-6- (4,4,4-三氟丁氧基)-色滿-4·基]曱基-曱磺醯胺， m.p. 161-163·0 實例14: (土）-反-Ν- (6-丁氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4-基）-Ν-乙基-曱續酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實例5e，由6-丁氧基-2,2-二甲基色滿-3，4-環氧 色滿（實例5d)與乙基-曱磺醯胺製得本化合物。使用 二氯甲烷/曱醇97:3進行矽膠層析後，單離出標題化合 物，mpl39-14(TC。 實例15:N-(6-丁氧基-2,2-二曱基-2H-色烯4-基)-N-乙基- 甲磺醯胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）

593307 A7 -_______B7 五、發明説明（48 )

ί V 此化合物係於製備實例14化合物時呈副產物形成， 且於其中述及之層析法中，呈極性最低之部份分離出， mp 68_70eC 〇 實例16:(3S 4S)- (-) -N_(6-丁氧基-3-羥基-2_二曱基色滿 -4-基)-N-曱基甲續醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 a)(3S，4S)- (-) -6·丁氧基-2,2-二曱基-3,4·環氧色滿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於（TC下，取76毫升（42毫莫耳）〇·55Μ次氯酸 鈉溶液，使用磷酸氫二鈉調至pH 11.3，加至含4.6克 (20毫莫耳）6-丁氧基二曱基-2H-色烯（實例5b) 與 〇·5 克（0·8 毫莫耳）（S，S) - ( + ) -N，N，雙-。 (3,5-二-第三丁基亞水揚基）-1，2_二胺基環己烷錳 (III)化氣（耶考布森觸媒（Jacobsen’s catalyst))之 20 毫升二氣甲烷溶液中，反應混合物激烈攪拌3小時，分 _ -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 " 593307 A7 ________B7 _ 五、發明説明（49 ) 離有機相，以二氣曱烷萃取水相2次。粗產物使用環己 烧/EA 9:1進行;^膠層析，產生1 ·6克（3S ’ 4S)-(-) -6- 丁氧基-2,2-二曱基·3·4_環氧色滿；旋光度-14.9 · (C=0.6，曱醇）。 b)類似實例 5e，由 1 克（3s，4S) - (-) -6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4_環氧色滿產生〇·7克（3S，4R) - (-) -N-(-6-丁氧基-3-羥基_2,2_二甲基色滿-4-基)-N-曱基曱磺 醯胺，mpl52-154eC;旋光度-9·9· (C=0.5，曱醇）。 實例 17: (3S，4R) - (-) -N-C-6-苄氧基_3_羥基-2,2-二 甲基色滿-4-基)·Ν-曱基-乙磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) (3S，4S)-6-苄氧基-2,2-二曱基-3,4-環氧色滿 類似實例16a，由5.0克6-苄氧基·2,2-二甲基-2Η-色 烯（實例Id)產生2·3克對掌性環氧化物。 b) 由1·0(37毫莫耳）（3S，4S)_6_苄氧基_2,2_二甲基· 3,4-環氧色滿，1.45克（74毫莫耳）N-甲基_ N-三甲 矽烷基乙磺醯胺與1.17克四丁基銨化氟三水合物（37 宅莫耳）之5¾升THF混合物，於6〇· c下加熱15 •51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公慶) --- 593307 A7 B7 五、 發明説明（50 ) 小時。蒸餾排除溶劑，殘質經矽膠管柱分離，產物自 異丙醇中再結晶。產生0.4克（3S，4R) - ( + ) ·Ν-(-6-苄氧基-3-羥基-2,2-二曱基色滿-4-基)甲基乙磺醯 胺，mpl72-174’C，旋光度-40.8*C。 貫例 18: ( 3R，4S ) - ( + ) -N-[3-經基-2,2-二曱基-6_ (4,4,4-三氟丁氧基）色滿-4-基]曱基-乙磺 醯胺

F ·· -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 a) 類似實例 17a，但改用（R，r) - ( + ) -n，n，·雙_ (3,5- 二-第三丁基亞水楊基）-1，2_二胺基環己烷錳（m)化 氣’得到（3R，4R) -6'午氧基-2,2-二曱基-3,4-環氧色 滿。 b) (3R，4S) - (+) (6-苄氧基_3_羥基-2,2_二甲基色 滿-4-基）-N-甲基-乙續醢胺 添加含3.7克（13毫莫耳）（3r，4R) -6-苄氧基_ 2,2-二曱基-3,4-環氧色滿之6·5毫升DMS〇溶液至含21 克（17毫莫耳）N-曱基-乙磺醯胺與0.2克（6.7毫莫 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明l 耳）80%氫化納之6.5毫升DMS〇溶液中，混合物於 6〇°C下加熱20小時。反應混合物倒至3〇〇毫升水中， 抽吸過濾沉殺產物。經石夕膠層析法，使用環己烧8·2 純化，產生1.9克（3R，4S) - (+) (6_辛氧基_3_羥

基-2,2-二甲基色滿-4-基）-N-甲基-乙磺醯胺，mpl65_ 167.C c) (3R，4S) - ( + ) -N- (3,6-二羥基-2,2-二曱基色滿-4- 基）-N-甲基乙績酿胺 類似實例13a，由1.7克上述苄基醚經氫化後，得到 1.3克標題化合物。 句類似實例131^，由1.15克（311，48)-( + )_：^-(3,6-二 羥基-2,2-二甲色滿-4·基）-N-曱基-乙磺醯胺與4,4,4-三氟丁基破烷化後，得到1.1克（3R，4S) - ( + ) -N-[3-羥基-2,2-二甲基-6- (4,4,4·三氟丁氧基）色滿基 ]-N-甲基-乙磺醯胺，mpl73-174eC，旋光度+20·9·。 貫例 19: ( 3R，4S ) _ ( + ) 經基-2,2-二甲基-6- (4,4,4-三氟丁氧基）色滿-4-基]-Ν_甲基-曱磺 酿胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it訂 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) a) 6- (4,4,4-三氟丁氧基）_2,2_二甲基色滿-4-酮 滴加含13·4克（70毫莫克）2,2_二甲基_6_羥基色滿 -4-酮（實例la)之250毫升DMF溶液至含2.65克（88 毫莫克）80%氳化鈉之no毫升DMF溶液中。混合物於 RT下攪拌1小時。添加14·6克（76毫莫克）4,4，各三氟 丁基溴，混合物於RT下靜置一夜。反應混合物倒至3 升水中，靜置一夜。抽吸過滤沉殿物，以水洗條，減壓 乾燥。產生20.0克6- (4,4,4-三氟丁氧基）_2,2_二甲基 色滿-4-嗣 b) 6- (4,4,4-三氟丁氧基）-2,2-二甲基色滿醇 取含20克（66毫莫克）6- (4,4,4·三氟丁氧基）_ 2.2- 二甲基色滿-4·酮與2.5克（66毫莫克）氫硼化鈉之 1 〇〇耄升曱醇於RT下授拌一夜。反應混合物倒至冰水 中，與一般食鹽混合，以EA萃取4次。有機相脫水及 濃縮，產生19.5克6- (4,4,4-三氟丁氧基）_2,2-二甲基 色滿-4-醇。 c) 6- ( 4,4,4-三氟丁氧基）广2,2_二甲基-2H-色烯 取含19.5克（64毫莫耳）6_ (4,4,4-三氟丁氧基）_ 2.2- 二曱基色滿-4-醇之200毫升甲苯溶液與〇·2克對甲 苯磺酸單水合物混合，於l〇〇eC下加熱2½小時。冷却 後，全部以各120毫升碳酸氫鈉溶液萃取2次，與活性 炭攪拌。過濾及減壓濃縮，產生16.7克6- (4,4，‘三氣 丁氧基）-2,2-二甲基-2H-色烯。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ-i In n.. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W307

d) (3R，4R) _6· (4,4·4-三氟 丁氧基）-2,2-二甲基-3,4- 核氧色滿 於〇°C下，取38·5毫升（22毫莫耳）〇·55μ次氯酸 鈉溶液，使用磷酸氫二鈉調至ΡΗ11·3，滴加至含2.86 克（10毫莫耳）6_ (4,4,4_三氟丁氧基）-2,2-二甲基_2Η· 色烯與〇.26克（〇·4毫莫耳）（R，R) - (-) -Ν，Ν，-雙 (3,5-二-第三丁基亞水揚基）_丨，2_二胺基環己烷錳 (III)化鼠（耶考布森觸媒（Jac〇bsen，s catalyst)之U 毫升二氯甲烷溶液中。反應混合物激烈攪拌3小時，分 離有機相，以少量二氯甲烷萃取水相丨次。有機相經短 矽膠管柱過濾排除觸媒，取適當溶離份減壓濃縮。產生 1.65 克（3R，4R) - ( + ) -6- (4,4,4_ 三氟丁氧基）-2,2-二 甲基―3,4-環氧色滿之蠟狀固体；旋光度約+ 13°C (00.5; 曱醇）。 e) 於氬氣下，添加〇·77克（7·1毫莫耳）N-甲基-甲磺醯 胺至含0.065克（2.7毫莫耳）80%氫化鈉之3毫升 DMSO懸浮液中，混合物於RT下攪拌2〇分鐘。滴加 含 1.65 克（5.5 毫莫耳）（3R，4R) - ( + ) -6- (4,4,4- 三氟丁氧基）-2,2-二曱基-3,4-環氧色滿之5毫升 DMSO溶液，全部於RT下靜置4天後，於45°C下再 加熱9小時。混合物倒入水中，抽吸過濾沉澱，於減 壓下徹底乾燥，產生1.9克（3R，4S) - ( + ) -[3-羥基-2,2-二甲基-6- (4,4,4-三氟丁氧基）色滿_4_基]-N-曱基- -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593307 A7 B7 五、發明説明（54 ) 曱磺醯胺，自少量異丙醇中再結晶（>1.4克;mpl78_ 179eC，旋光性純度（對掌性HPLC)100%)。 實例 20: (3S，4R) _ (-) 羥基-2,2-二曱基-6-(4,4,4-三氟丁氧基）色滿_4·基]曱基·甲磺 醯胺

F

類似實例19之方法，但改用（s，S) - (-) -Ν，Ν，-雙-(3,5-^ — "第二丁基亞水揚基）-1，2-二胺基壞己烧猛 (ΠΙ)化氣作為環氧化觸媒，mpl79°C，旋光性純度 (對掌性 HPLC) 100%。 實例21: (土）-反-N-[3-乙醯氧基-6- (4,4,4-三氟丁氧 基）-2,2-二曱基色滿-4-基]曱基-曱磺醯胺 !卜—丨丨#—_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •τί訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

類似實例2，由3.5克（土）-反-N-[3-羥基-2,2-二曱 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593307 A7 B7 五、發明説明h 基_6_ (4,4,4_三氟丁氧基）.色滿{基]-Ν_甲基_甲續酿胺 (實例13)與28毫升乙酸酐於55毫升毗啶中，產生 3.7克（±)-反-Ν-[3·乙醯氧基_卜（4,4,4-三氟丁氧基）_ 2,2-二甲基色滿-4-基]-Ν-甲基-甲磺醯胺，mpl〇6.c。 實例22:N_[6· (4,4,4-三說丁氧基）_2,2_二甲基色稀-4-基]-N-甲基-甲續醢胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —丨丨卜丨丨—#— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含3.5克（±)-反_队[3-乙醯氧基-6- (4,4,4-三氟 丁氧基）-2,2-一甲基色滿-4-基]甲基-甲確醯胺（實例 21 )及6.8克DBU之30毫升甲苯溶液於1〇5· c下加熱 20小時。反應混合物以EA稀釋，以鹽酸洗滌至水層呈 酸性反應為止。以奴酸氮納溶液洗務混合物，經硫酸鎮 脫水，真空濃縮，與庚芦研磨，產生1·7克1^-[6-(4,4,4_三氟丁氧基）-2,2-二曱基_2Η-色烯-4-基]曱基 -甲磺醯胺，mpll8eC。 實例 23: (3R，4S) - { [3·羥基-2,2-二甲基-6- (4,4,4-三氟 丁氧基）色滿-4-基]-曱磺醯胺基}乙酸曱酯 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4%格（210X297公釐） A7 B7

593307 a) (3R，4S) -N-[3-經基-2,2_二曱基-6- (4,4,4-三氟丁氧 基）色滿-4-基]曱項醯胺 於氬氣下，添加0.82克（8.6毫莫耳）甲磺醯胺至 含0.2克（6·6毫莫耳）80%氫化鈉之3.5毫升DMSO懸 浮液中，混合物於RT下攪拌30分鐘。滴加含2·〇克 (6.6 毫莫耳）（3R，4R ) _ ( + ) -6- ( 4,4,4_ 三氟丁氧 基）_2,2_二曱基·3,4_環氧色滿（實例i9d )之6毫升 DMSO溶液，全部於60· C下加熱20小時。混合物倒入 水中，抽吸過濾沉澱，於減壓下徹底乾燥，產生1·6克 (3R，4S) -Ν-[3-羥基-2,2-二曱基·6- (4,4,4-三氟丁氧 基）色滿-4-基]甲磺醯胺，mpl86*C。 b) 取含0.5克（1·3毫莫年）上述化合物與〇·〇5克（17 毫莫耳）80%氫化鈉之5毫升DMF溶液於RT下授拌 1小時。添加0·2克（1.3毫莫耳）溴乙酸甲酯，全部 於RT下攪拌一夜。經操作及矽膠層析純化後，得到 〇·2 克（3R，4S ) - { [3·經基-2,2-二曱基-6- ( 4,4,4-三氣 丁乳基）-色滿-4-基]甲石黃酿胺基}乙酸曱醋。 實例24: ______-58-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " ' — ：±|_:1#---—-11 訂------,-r V C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593307 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（57) 類似上述方法，可製備下列具有明確重要性之化合 物： a) 反-Ν·[3-羥基-2,2_二甲基-6- (4,4,4_三氟丁氧基）色滿_ 4_基]-Ν·乙基曱磺醯胺； b) 反-Ν-[3-羥基-2,2-二曱基-6- (4,4,4-三氟丁氧基）色滿_ 4-基]-Ν_ (2,2,2-三氟乙基）甲確醯胺； c) 反-Ν-[3·羥基-2,2·二甲基_6- (4,4,4-三氟丁氧基）色滿_ 4-基]-Ν·丙基甲磺醯胺； d) 反-Ν-[3-經基-2,2-二甲基·6· (4,4,4-三氟丁氧基》色滿_ 4-基]-Ν-乙基甲項^酿胺， e) 反-Ν-[3-經基-2,2-二甲基-6- (4,4,4-三氟丁氧基）-色滿 -4-基]-Ν-(2,2,2-三氟乙基）乙磺醯胺； f) 反-Ν-[3-經基-2,2-二甲基-6- (4,4,4-三氟丁氧基）色滿_ 4-基]-Ν·丙基乙石黃酿胺， g) 反-Ν-[3-羥基-2,2-二甲基-6- (3,3,3-三氟丙氧基）色滿_ 4-基]-Ν·甲基曱確酿胺， h) 反-Ν-[3-羥基-2,2-二甲基-6- (3,3,3-三氟丙氧基）色滿_ 4-基]-Ν-乙基曱磺醯胺； i) 反-Ν-[3-羥基-2,2-二甲基-6-(環丙基曱氧基）色滿_4_ 基]-Ν-甲基甲磺醯胺； j) 反·Ν-[3-羥基-2,2-二甲基-6-(環丙基甲氧基）色滿_4_ 基]-Ν_甲基乙磺醯胺； 醫藥實驗 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β Γ 593307 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明“） 於爪蟾卵細胞中表現來自人類，老鼠或天竺鼠之Isk 通道。此作法為先自爪蟾（Xenopus laevis)分離卵細胞， 姐除去濾泡。然後將於試管内合成之編碼Isk之RNA注 入此等卵細胞中。待Isk蛋白質表現2至8天後，採用 兩支微電極電壓夾板技術測量卵細胞中Isk電流。此 時，通常使用達-10mV之電壓維持15秒即可活化isk通 道。在培養槽中注入含下列組成份之溶液：NaCl 96mM， KC1 2mM，CaCl2 1.8mM，MgCl2 ImM，HEPES 5mM (經 NaOH滴定至pH 7·5)。這些實驗均在室溫下進行，採 用下列儀器取得數據並分析：Geneclamp擴增器（美國 艾克森儀器公司（Axon Instruments，Foster Coty， USA)，：MacLab D/A轉換器及軟体（澳洲AD儀器公司 (AD Instruments, Castle Hill, Australia)。根據本發明 物質係依不同濃度加至培養液中進行試驗。物質之效果 計算方式為溶液中不添加物質時之Isk對照組電流之受 抑制百分比。此數據再採用希爾公式（Hill equation)外 插得到各物質之抑制濃度ις50。 參考文獻： A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SQBbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg and F. Lang; "Inhibition of both exogenously expressed lsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"; J. Physiol. 491 (1995), 735-741; T. Takumi, H. Ohkubo and S. Nakanishi; "Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current"; Science 242 (1989), 1042-1045; L______-60-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 备 訂 593307 A7 B7 ^ 發明説明) M. D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman; "The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase"; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(1993),11528-11532. 依上述方法，採用人類Isk蛋白質，測定根據本發明化 合物之IC5Q值如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 it合物 IC-50 _ 實例1 0.2 實例2 13 實例3 6.5 實例4 1.6 實例5 0.25 實例6 >10 實例7 1.6 實例8 0.9 實例9 2.6 實例10 0.4 實例11 1.6 實例12 0.8 實例13 0.2 實例14 0.2 實例15 - 1.3 實例16 0.4 實例17 0.4 實例18 0.1 實例19 0.1 實例20 0.4 實例21 ~10 實例22 0.6 實例23a 1.7 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ i

Claims (1)

1. 593307 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第87118010號 ROC Patent Appln. No. 87118010 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Enel. (U) (民國93年3月5"日送呈） (Submitted on March ζ , 2004) 1. 一種式I化合物 〇 〇 N ^

   R(6) R(2) R(D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R(5)附接標示為5、6、7及8位置之一，且其中 R⑴與R(2)分別為Cw烷基； R(3)為Cw烷基； R(4)為CM()烷基、CF3-CM烷基或Cm烷氧羰基CM 烧基； R(5)為CMG烷氧基、苄氧基、CF3-CM()烷氧基或 C3_7環烷基Cm烷氧基； R(6)為氫、羥基、Cm烷氧基或OCO(RlOd); R10d為氩或具有1、2或3個碳之烷基； B為氫；或 R(6)與B共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 -62

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87397B-接 1 593307 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R⑴與R(2)分別為Q_6烷基； R(3)為Cw烷基； R(4)為Cw烷基、CF3-Cm烷基或Cm烷氧羰基Cm烷 基； R(5)為CN8烷氧基、苄氧基、CF^Cw烷氧基或C3_7環 烧基Ci_4烧氧基； R(6)為氫、羥基、Cm烷氧基或OCO(RlOd); R10d為氫或具有1、2或3個碳之烷基； B為氫；或 R(6)與B共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R(5)附 接在標示6之位置上，亦即式la化合物·· la 其中 R(l)，11(2)，11(3)，11(4)，11(5)，11(6)與3如申請寻利範 圍第2項之定義；及其生理上可耐受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)與R(2)分別為Cw烷基； -63 - 訂

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593307 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 R(3)為Cw烷基； R(4)為Cw烷基、CF^Cm烷基或Cm烷氧羰基Cm烧 基； R(5)為Cm烷氧基、苄氧基、CF^Cw烷氧基或C3_7環 烷基Cm烷氧基； R(6)為羥基； B為氳；或 R(6)與B共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R⑴與R(2)為甲基； R(3)為Cw烷基； R(4)為Cm烷基、CF3-CM烷基或Cm烷氧羰基Cm烷 基； R(5)為Cm烷氧基、苄氧基、CF^Cw烷氧基或（：3_7環 烧基C1 _4烧氧基； R(6)與B共同為一個鍵； 及其生理上可耐受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R⑴與R(2)為曱基； 以3)為Q.2烷基； R(4)為Cm烷基、CF^Cm烷基或Cm烷氧羰基Cm烷 基； R(5)為Ci_6烷氧基、苄氧基、CF^Cw烷氧基或C3_7環 -64 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593307 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 烷基Cm烷氧基； R(6)為羥基； B為氫； 及其生理上可耐受之鹽。 7· —種製備根據申清專利範圍第1至6項中一項或多項 之式I化合物之方法，其包括 a)由式II化合物 尺⑷〇

   其中R(1)、R(2)、與R(5)如申請專利範圍第1至6 項中之定義， 與式III磺醯胺反應，其中R(3)與R(4)如申請專利範 圍第1至6項中之疋義’且Μ為氯或金屬同等物或 三烷矽烷基，形成式lb色滿醇； 或 b)由式lb化合物依本身已知方式，於烧化或醯化反應 中，與式R(10d)-L烷化劑或式R(10d)-COL醯化劑或 式(R(10d)-(CO)2O酸酐反應，其中R(10d)如申請專 利範圍第1至4項中之定義且L為離核性脫離基， 產生式Ic化合物，其中R(6)為OR(l〇d)或 OCOR(lOd)； -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   593307 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R(4)〇、 ,s·

   或 c)由式Ic化合物 R(4) 〇v

   -R(3) R(6) R(2) R(1) •R(3) R(6) R(2) R(1) -R(3) R(4) 〇 NT ;S*

   R(2) R(1) 8. 其中R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)如申請專利範圍 第1至6項中之定義，且R(6)為OCOCH3，於消去 反應中轉化成式Id化合物，其中R(l)、R(2)、 R(3)、R(4)與R(5)如申請專利範圍第1至6項中之定 義。 ，· 一種供治療及預防K+通道調節之疾病的醫藥組合物， 其包含有效量之至少一種根據申請專利範圍第1至6 項中一項或多項之式I化合物及/或其生理上可耐受之 66 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593307 A8 B8 C8 _D8__ 六、申請專利範圍 鹽作為活性化合物，及醫藥上可接受之賦形劑與添加 物。 9. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係做為具有 阻斷K+通道之作用，可用於治療及預防K+通道調節之 疾病的藥物。 10. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 抑制胃酸分泌的藥物。 11. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防胃部或腸部之潰瘍的藥物。 12. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防回流性食道炎的藥物。 13. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防下痢疾病的藥物。 14. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防所有型態之心律不整，包括心房、心室及 上心室心律不整的藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防可經由延長動作電位而消除之心律不整的 藥物。 16. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療或預防心房纖維顫動或心房撲動的藥物。： 17. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為'用於 治療或預防再進入心律不整或預防因心室纖維顫動所 致之突發性心臟病死亡的藥物。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593307 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18.根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其係做為用於 治療心功能不足，特別指充血性心臟衰竭的藥物。 訂 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593307 第87118010號專利申請案藥理實驗補充說明 民國90年2月曰提呈 L胃腸區域之疾病 本發明之式I化合物業經測試證實其對cAMP所活化之大腸L 通道具有阻斷之活性。使用參考文獻1中所述之實驗，可得到以 下之IC5G值· 實例號 IC50 (漿膜侧） [μΜ] 1 0.27 2 >10 3 12.9 4 3.6 _ 5 0.18 6 3.6 7 0.9 8 0J6 10 4.8 如參考文獻卜2、3、4與5所討論者’以上之數據已足以做為 將上述化合物祕治療胃馳域之下赫、额麟的證據。 其次，參考讀6已論及_的鉀奴對於胃酸分泌亦為重要 avengh87397. pharma-ch 593307 者’故而已足以支持將所述之阻斷劑用於抑制胃酸分泌及治療胃 食道回流與胃潰瘍。 4獻8 9與1〇亦述及類似之鉀通道對胰腺之功能相當 重要’因而本案明所揭示之阻斷劑可用於治療急性騰臟炎。 2.心血管疾病 本案於說明書第30至32頁（英文說明書第22至23頁）Iks阻 晒對絲獨*^觸可適祕，域供了侧之文獻資 料0 撲動 化合物19中止心房纖維顫動/心房 測試實例19化合物對_軸/心__，其中以右心 防外科病灶與快速心房節律引發穩心房急促性心律不整。 ’化合物19 (3mg/kgi V )已於u隻動物 又中止了、房纖維顫動/撲動，並修復了竇性節律（63.6% )於換w機（25.3-26.8%的延長）與非換流機（丨7 〇_23 2% 的延長）中以與速率無關（中性速率有關）的方法發生了心房不 反應期（ERP)的延|。不^ T貝防所有受測動物為快速節律立即丹度 房撲動’亦於非換流機中持續心房卿之延長。減引發 avcnghK7107 plumn«-ch -2- 593307 心房撲動的正中時間係73分鐘。據此，實例19之化合物顯示了 抗豬隻心房纖維顫動/心房撲動的功效。 以化合物19延長豬隻與狗的心室有效不反應期（ERp):心室抗 節律不整的功效 以分別於120、140、180/min和100、140、180/min速率時被麻 醉的狗和豬進行化合物19 (lmg/kgi.v·)對於心室不反應功效的 研究。被化合物19所延長之心室erp與心臟之節律並無關聯（中 性速率有關）。於豬中，心室ERP被延長35 3_39·8% (不同速率 之範圍）。於狗中，延長為基線ERP的16β9_22·7%。據此，化合 物19大幅地延長了心室無反應，其足供證實抗心律不整功效。 參考文獻11更進一步地提供了化合物19對治療心血管疾病的適 用性證據，以及其中之臨床討論，其中代號為“ Μ%，，之 化合物即為本發明之實例19化合物。 avc'n^hK / \%)Ί pharina-ch 593307 1. ) E. Lohrmann, I. Burhoff, R. B. Nitschke, H. J. Lang, D. Mania, H. C. Englert, M. Hropot, R. Warth, W. Rohm, M. Bleich, and K Greger. A new class of inhibitors of cAMP-mediatcd CV secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activatedK+ conductance. 429:517-530, 1995. 2. ) D. Ecke, M. BIcich, E. Lohrmann, M. Hropot, H. C. Englert. H. J. Lang, R. Warth, W. Rohm, B. Schwartz, G. Fraser, and R. Greger, A chromanol type of K+ channel blocker inhibits forskolin- but not carbachol mediated Cl- secretion in rat and rabbit colon. Cell Physiol Biochem 5:204-210, 1995. 3. ) R. Warth, N. Riedemann, M. Bleich, W. VanDriessche, A. E. Busch, and R. Greger. The cAMP-regulated and 293B inhibited K+ conductance of rat colonic crypt base cells. Pflugers Arch 432:81-88, 1996. 4. ) M. Mali, M. Bleich, M. Schtirlein, J. Ktihr, Η, H. Seydewitz, M. Brandis, R. Greger, and K. Kunzelmann. Cholinergic ion secretion in human colon requires coactivation by οΑΜΡ,^.7.ΡΛν5·/^/. 275:G1274-G12815 1998. * 5. ) K. Kimzelmaim, M. Hixbner, R. Schreiber, R. Levy-Holzman, H. Garty, M. Bleich, R. Warth, M. Slawik, T, von Hahn, and R. Greger. Cloning and function of the rat colonic epithelial KVLQT1 (KCNQ1). J Biol Chem submitted, 2000. 6. ) F. Grahammer, A. W. Herling, H. J. Lang, A Schmitt-Graff, O, Wittekindt, R. Nitschke, M. Bleich, J. Barhanin, and R. Warth, The cardiac K+ channel KQsTQl is essential for gastric acid secretion. 7. ) Raraty M, Ward J, Erdemli G. Vaillant Cs Ncoptolemos JP. Sutton R? Petersen OH. Calcium-dependent enzyme activation and vacuole formation in the apical granular region of pancreatic acinar cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Nov 21;97(24):13126-13131. 8. ) S. J. Kim, G. Kerst, R. Schreiber, H. Pavenstadt, R. Greger, M. J. Hug, and M. Bleich. Inwardly rectifying K+ channels in the basolateral membrane of rat pancreatic acini, PfltigetsArchinpKss9 2000. 9. ) S. J. Kim, A. Zdebik, J. K. Kim, R. Nitschke, M. Bleich, A. Schmitt-Graff, J. Barhanin, R. Greger, and R. Waith. The role of IsK in cellular response to cholinergic stimulation in mouse pancreatic acini. Pflugers Arch 439:403, 2000. (Abstract) 10. ) M. Kottgen, A. Hoefer, S. J. Kim, U. Beschomer, R. Schreiber, M. J. Hug5 and R. Greger. Carbachol activates a K+ channel of very small conductance in the basolateral membrane of rat pancreatic acinar cells. Pflugers Arch 438:597-603, 1999. 11. ) G5gelein, Heinz; Briiggemann, Andrea; Gerlach, Uwe; Brendel, Joachim; Busch, Andreas E. Inhibition of IKs channels by HMR 1556. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2000), 362(6), 480-488