SK284859B6 - Benzopyránové deriváty substituované sulfónamidovou skupinou, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Abstract

Opísané sú benzopyránové deriváty substituované sulfónamidovou skupinou vyjadrené ako zlúčeniny vzorca (I), spôsob ich prípravy a ich použitie na prípravu prostriedkov na profylaxiu a terapiu ochorení srdcového obehu, najmä arytmií, na liečbu vredového ochorenia žalúdka a tráviaceho traktu, alebo na liečenie hnačkových ochorení.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B majú uvedený význam, ich prípravy a použitia, najmä v liečivách. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia na draslíkový kanálik alebo na I_KS-kanálik, otvorený cyklickým adenozinmonofosfátom (cAMP) a môžu sa výhodne použiť ako účinné zložky liečiv, napríklad na profylaxiu a liečbu srdcových obehových ochorení, zvlášť arytmií, na liečbu žalúdočných a črevných vredov, alebo na liečbu hnačkových ochorení.

Doterajší stav techniky

V posledných rokoch boli v oblasti chémie liečiv intenzívne študované deriváty 4-acylaminochrománu. Najdôležitejším zástupcom tejto skupiny derivátov je Cromakalim vzorca A (J. Med. Chem. 1986,29, 2194).

Cromakalim a iné príbuzné 4-acylaminochrománové deriváty sú zlúčeniny, ktoré majú relaxačný účinok na orgány s hladkým svalstvom, takže sa používajú na zníženie zvýšeného krvného tlaku v dôsledku relaxácie cievneho svalstva, a na liečbu astmy v dôsledku relaxácie hladkých svalov dýchacích ciest. Pre všetky tieto prostriedky je spoločné to, že pôsobia na bunkovej úrovni, napríklad na úrovni buniek hladkých svalov, kde spôsobujú otvorenie určitých K⁺-kanálikov, citlivých na ATP. Vzrast negatívneho náboja v bunke (hyperpolarizácia), vyvolaný stratou K⁺-iónov, pôsobí cez sekundárne mechanizmy proti zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie Ca⁺⁺-iónov a pôsobí tak proti aktivácii buniek, ktorá vedie napríklad ku kontrakcii svalu.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) sa od týchto uvedených acylaminoderivátov štruktúrne odlišujú, okrem iného náhradou acylamínovcj skupiny skupinou sulfonylamínovou. Zatiaľ čo Cromakalim (vzorec (A)) a analogické acylaminoderiváty spôsobujú otvorenie K⁺-kanálikov citlivých na ATP, nevykazujú sulfonylamínové zlúčeniny podľa vynálezu žiadne otváranie tohto K⁺(ATP)-kanálika, ale prekvapujúco majú silný a špecifický blokačný (uzatvárací) efekt na K⁺-kanálik, ktorý sa otvára pôsobením cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) a ktorý sa zásadne odlišuje od uvedeného K⁺(ATP)-kanálika. Podľa novších štúdií tento K⁺(cAMP)-kanálik, ktorý bol identifikovaný v tkanive hrubého čreva, je veľmi podobný IKS-kanáliku, identifikovanému v srdcovom svale, a možno je s ím dokonca identický. Pre zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) sa naozaj vynašiel silný blokačný účinok na IKS-kanálik v kardiomyocytoch morčiat a tiež na IKs-kanálik exprimovaný v oocytoch pazúrnatky. V dôsledku tejto blokácie K⁺(cAMP)-kanálika, resp. IKS-kanálika vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu v živom organizme farmakologické účinky s veľkou terapeutickou hodnotou.

Okrem uvedených derivátov Cromakalimu a acylaminochrománu sú v literatúre opísané tiež zlúčeniny so štruktúrou 4-sulfonylaminochrománu. V patentových spisoch EP-A-389 861 a JP 01294677 sú opísané deriváty 3-hydroxychrománu, prípadne chroménu, obsahujúce cyklickú 4-sulfonylamínovú skupinu (napríklad zlúčenina B), ktoré majú pôsobiť ako antihypertenzíva tým, že aktivujú K.⁺(ATP)-kanálik. Nároky v uvedenom patentovom spise EP-A-389 861 zahŕňajú tiež zlúčeniny s necyklickým 4-sulfonylaminovým zvyškom, ktoré sa síce podobajú zlúčeninám podľa predloženého vynálezu, ale sa odlišujú významom substituentu R⁵. Teraz sa zistilo, že práve tieto substituenty R⁵, opísané v tejto patentovej prihláške, zvlášť potom alkoxylové skupiny, napríklad butoxylová skupina alebo 4,4,4-trifluórbutoxylová skupina, sú podstatne výhodnejšie proti substituentom uvedeným v spise EP-A-389 861, zvlášť čo sa týka intenzity blokácie l_KS-kanálika. Analogické zlúčeniny, opísané v nárokoch spisu EP-A-389 861, ktoré ale nie sú doložené príkladmi, tiež vykazujú pôsobenie na Ixs-kanálik, ktoré je ale slabšie a nebolo autormi v uvedenej patentovej prihláške pozorované. Aj keď je týmito autormi medzi iným uvádzané tiež použitie pri liečbe arytmií, je potrebné podotknúť, že nimi opísané zlúčeniny, ktoré majú otvárať K⁺(ATP)-kanálik, by mali otvorením tohto kanála skrátiť čas repolarizácie a tak pôsobiť skôr proarytmicky. V tejto súvislosti odkazujeme na zásadnú prácu Lucchesiho a spoluautorov (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 1990, 452), ktorá ukazuje, že v chorom srdci s nedostatočným prívodom kyslíka alebo pri náhlych ischémiách nepôsobia otvárače K⁺(ATP)-kanálika antiarytmicky, ale dokonca naopak, spôsobujú životu nebezpečné profibrilačné efekty.

Okrem uvedených zlúčenín so 4-sulfonylaminochrománovou štruktúrou sú známe ešte niektoré ďalšie, ktoré sa však od zlúčenín podľa vynálezu vzorca (I) výrazne odlišujú tak štruktúrou, ako aj biologickým účinkom. V patentovom spise EP-A-315 009 sú opísané chrománové deriváty so 4-fenylsulfonylamínovou štruktúrou, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antialergickými vlastnosťami. V patentovom spise EP-A-370 901 sú opísané 3-hydroxychrománové a 3-hydroxychroménové deriváty so 4-sulfonylamínovou skupinou, v ktorých zostávajúca valencia atómu dusíka nesie atóm vodíka, a ktoré majú účinok na CNS. Ďalšie 4-sulfonylaminochrománové deriváty sú opísané v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769 - 773: „N-Sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors“, a tiež v FEBS Letters 396 (1996), 271 - -275: „Specific blockade of slowly activating 1_SK channels by chromanols...“, a v Pfliigers Árch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Clsecretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K⁺ conductance“.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

kde substituent R⁵ je pripojený v jednej z polôh, označených 5, 6, 7 a 8, a kde substituenty majú nasledujúci význam:

R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

alebo

R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami;

R³ je skupina R^-CnH^-NR'¹ alebo skupina R^l0-C_nH2_n-, kde jedna skupina CH₂ v skupinách C„H₂„ môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -CO-, atómom -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO₂- alebo skupinou -NR¹²“; pričom R^l2a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;

R'° je atóm vodíka, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina;

njeO, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9 alebo 10;

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo

R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoria väzbu, pokiaľ n nie je menšie ako 3; alebo

R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kde jedna skupina CH₂ v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -CO-, atómom -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO₂- alebo skupinou -NR¹²“; pričom R^12aje atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;

R⁴ je skupina R^l3-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atómom -S-, skupinou -SO-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR¹⁴-; kde R¹⁴ jc atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina NR^I5R¹⁶, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

r je 0,1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14,15,16, 17, 18, 19 alebo 20;

R⁵ je skupina -Y-CsH2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH2, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminovú skupinu;

Y je atóm -0-, atóm -S- alebo skupina -NR^10c-;

pričom R^10c je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

s je 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR²¹, skupina NR^I5aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

R^15a a R^,6a spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R⁶ je skupina OR^lod alebo skupina OCOR^10d;

kde R^10d je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka;

B je atóm vodíka; alebo

R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), kde

R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka;

alebo

R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami;

R³ je skupina R^l0-C„H_2n, kde

R¹⁰ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina; n je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

R⁴ je skupina R¹³-C,H₂„ kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-Ο-, skupinou O-CO-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR¹⁴-;

kde R¹⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina NR^I5R¹⁶, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

r je O, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12;

R⁵ je skupina -Y-CsH2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH2, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylaminovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

Y je atóm -O- alebo atóm -S-; s je 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR²¹, skupina NR^I5aR^lt>a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentami, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminovú skupinu;

R^15a a R^16a spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R⁶ je skupina OR^10d alebo skupina OCOR^10d;

kde R^10dje atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

B je atóm vodíka; alebo

R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituent R^s viazaný v polohe 6, teda zlúčeniny vzorca (la)

kde substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B majú uvedený význam.

Ešte viac výhodné sú zlúčeniny vzorca (la), kde

R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka; alebo

R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami,

R³ je skupina R¹⁰-C_nH_2n, kde

R¹⁰ je metylénová skupina alebo trifluórmetylová skupina; n je 0,1 alebo 2;

R⁴ je skupina R¹³-C_TH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2l môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO₂alebo skupinou -NR¹⁴-;

kde R¹⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina NR'⁵R^,e, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylaminovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminovú skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

rje O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

Y je atóm -0-;

s je 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -COOR²¹, skupina NR^l5aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupiny, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminovú skupinu;

Risa _a r 16a _Sp₀|_u tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

R⁶ je skupina OH;

B je atóm vodíka; alebo

R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodnými sú zlúčeniny vzorca (la), kde

R¹ a R² sú metylové skupiny;

R³ je metylová skupina alebo etylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r) kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O- alebo skupinou -0-C0-;

R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

rje O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

Y je atóm -0-;

s je 1,2, 3,4,5 alebo 6;

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -COOR²¹, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituovanú alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;

R²¹ je alkylová skupina s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka; R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca (la), kde

R¹ a R² sú metylové skupiny;

R³ je metylová skupina alebo etylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, v ktorej jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O- alebo skupinou 0-C0-;

R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina; r je 0,1,2, 3,4, 5,6,7 alebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

Y je atóm -0-;

s je 1, 2, 3,4,5 alebo 6;

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;

R⁶ je skupina OH; B je atóm vodíka; a ich fyziologicky prijateľné soli.

Alkylové a alkylénové skupiny môžu byť nerozvetvené aj rozvetvené. Platí to taktiež pre alkylénové zvyšky vzorca C_rH_2r, C_nH_2n a C_sH_2s. Alkylové a alkylénové skupiny môžu byť taktiež nerozvetvené aj rozvetvené, keď sú substituované alebo keď sú časťou iných zvyškov, napríklad v prípade alkoxylovej skupiny, alkylmerkaptoskupiny alebo fluorovanej alkylovej skupiny. Ako príklady alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, íerc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikozylová skupina, a podobne. Ako príklady alkylénových skupín môžeme uviesť dvojväzbové skupiny odvodené z uvedených alkylových skupín, čo je napríklad metylénová skupina, 1,1-etylénová skupina, 1,2-etylénová skupina, 1,1-propylénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 2,2-propylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, 1,4-butylénová skupina, 1,5-pentylénová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-propylénová skupina, 1,6-hexylénová skupina a podobne.

Ako príklady dusíkatých heterocyklov s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka je možné uviesť zvlášť aromatické systémy, ako je 1-, 2- alebo 3-pyrolylová skupina, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylová skupina, 1,2,4-triazol-1 -, -3- alebo -5-ylová skupina, 1- alebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadia zol-4- alebo -5-ylová skupina, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylová skupina, l,3,4-oxadiazol-2- alebo -5-ylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazol- -2- alebo -5-ylová skupina, 1,2, 4-tiadiazol-3- alebo -5-ylová skupina, 1,2, 3-tiadiazol-4- alebo -5-ylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- alebo 4pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina 1-, 2-, 3-, 4-,

5- , 6- alebo 7-indolylová skupina, 1-,2-, 4- alebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylová skupina, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- alebo 8-cinolinylová skupina, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinoxalinylová skupina, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-ftalazinylová skupina a podobne.

Zvlášť výhodné dusíkaté heterocykly sú pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.

Tienylová skupina môže byť 2-tienylová aj 3-tienylová skupina.

Monosubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované v polohe 2, 3 alebo 4, disubstituované fenylové skupiny v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 alebo 3,5. Analogicky to platí pre dusíkaté heterocykly alebo pre tiofénový systém.

Pri disubstituovaných zvyškoch môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne.

Ak substituenty R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec, tvoria tieto zvyšky spolu s uhlíkovými atómami na ktoré sú viazané, kruh, ktorý má jeden spoločný uhlíkový atóm so šesť- členným kruhom vo vzorci (I) a ide teda o spirozlúčeninu. Ak R⁶ a B spolu tvoria väzbu, potom ide o 2H-chroménový systém. Ak R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoria väzbu, potom skupina R^-CnH^-NR¹¹ je prednostne dusíkatý heterocyklus, viazaný cez atóm dusíka. Ak R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoria väzbu a skupina R^l0-C_nH₂„-NR¹¹ je dusíkatý heterocyklus, viazaný cez atóm dusíka, je heterocyklus prednostne štvorčlenný kruh alebo väčší kruh ako štvorčlenný, napríklad päťčlenný kruh, šesťčlenný kruh alebo sedemčlenný kruh.

Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú jednu alebo viac kyslých alebo zásaditých skupín, alebo jeden alebo viac zásaditých heterocyklov, potom sa vynález týka aj zodpovedajúcich fyziologicky alebo toxikologický prijateľných solí, zvlášť solí farmaceutický prijateľných. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), obsahujúce kyslé skupiny, ako napríklad jednu alebo viac skupín COOH, sa teda môžu použiť vo forme soli, ako sú soli s alkalickými kovmi, predovšetkým sodné alebo draselné soli, alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté soli, alebo amóniové soli, teda soli s amoniakom, organickými amínmi alebo aminokyselinami. Zlúčeniny všeobecného vzorca, ktoré obsahujú jednu alebo viac zásaditých, t. j. protónovateľných skupín, alebo obsahujú jeden alebo viac zásaditých heterocyklických kruhov, sa môžu tiež použiť vo forme svojich fyziologicky prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickým kyselinami, napríklad ako hydrochloridy, fosfáty, sírany, metánsulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, jablčnany, glukonáty a podobne. Keď zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú v molekule súčasne kyslé aj zásadité skupiny, potom sa okrem uvedených solí vynález týka aj vnútorných solí týchto zlúčenín, tzv. betainov. Soli zlúčenín vzorca (I) sa pripravujú obvyklými postupmi, napríklad zmiešaním kyseliny alebo zásady vo vhodnom rozpúšťadle alebo disperznom prostredí, alebo tiež z iných solí iónovou výmenou.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu pri zodpovedajúcej substitúcii existovať v stereoizomérnych formách. Ak zlúčeniny vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, potom tieto centrá nezávisle od seba môžu mať R-konfiguráciu alebo S-konfiguráciu. Vynález opisuje všetky možné stereoizoméry, napríklad enantiomcry alebo diastereoizoméry aj zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad enantiomérov a/alebo diastereoizomérov, v ľubovoľných pomeroch. Vynález sa taktiež týka zlúčenín v enantioméme čistej forme, teda ľavotočivých aj pravotočivých antipódov, a tiež zmesi obidvoch enantiomérov v rôznych pomeroch, alebo príslušných racemátov. Pokiaľ pri zlúčeninách môže existovať cis-trans izoméria, potom sa vynález týka cis-izoméru aj trans-izoméru. Jednotlivé stereoizoméry je možné pripraviť delením zmesi obvyklými metódami, alebo napríklad pomocou stereoselektívnej syntézy. Pokiaľ zlúčenina vzorca (I) obsahuje pohyblivé vodíkové atómy, vynález sa týka všetkých ich tautomérnych foriem.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť rôznymi chemickými postupmi, ktoré taktiež tvoria predmet vynálezu. Napríklad sa zlúčenina vzorca (I) pripraví tak, že

a) zlúčenina vzorca (II) kde substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú uvedený význam, sa podrobí eliminačnej reakcii, čim sa získa zlúčenina vzorca (Id), kde substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú uvedený význam; alebo

d) zlúčenina vzorca (IV)

(IV), v ktorom substituenty R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ sú definované v nárokoch 1 až 6, sa nechá reagovať so sulfokyselinovým derivátom vzorca (V)

V

V\X \3 ^<V)| kde substituent R³ má uvedený význam a W je nukleofúgna odstupujúca skupina, ako napríklad atóm brómu, 1-imidazolylová skupina, ale zvlášť atóm chlóru; alebo

e) zlúčenina vzorca (VI)

(VI) _t kde R¹, R² a R⁵ majú uvedený význam, sa nechá reagovať so sulfónamidom vzorca (III), kde R³ a R⁴ majú uvedený význam a M je atóm vodíka alebo kovu, výhodne lítia, sodíka alebo draslíka, alebo je výhodne trialkylsilylová skupina, napríklad trimetylsilylová skupina, pričom vzniká chromanoiový derivát vzorca (Ib); alebo

b) zlúčenina vzorca (Ib) sa nechá reagovať s alkylačným činidlom vzorca R^l0d-L s acylačným činidlom vzorca R^10d-COL alebo anhydridom vzorca (R^l0d-CO)₂O, kde R^10d má uvedený význam a L je nukleofúgna odstupujúca skupina, zvlášť atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metánsulfonyloxylová skupina alebo p-toluénsulfonyloxylová skupina, a to známym spôsobom v zmysle alkylačnej alebo acylačnej reakcie, a vznikne zlúčenina vzorca (lc) kde substituenty R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ sú definované v nárokoch 1 až 6 a substituent M je atóm vodíka alebo atóm kovu, výhodne atóm lítia, atóm sodíka alebo atóm draslíka, sa o sebe známym spôsobom podrobí alkylačnej reakcii s alkylačným činidlom vzorca (VII)

R⁴-L (VII), kde R⁴ a L sú definované; alebo

f) zlúčenina vzorca (VIII)

(VIII) v ktorom substituent R⁶ znamená OR^,od alebo OCOR¹ .

kde substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁶ a B sú definované v nárokoch 1 až 6, sa podrobí alkylačnej reakcii so zlúčeninou vzorca R^l8-C_sH_2s-L, kde R¹⁸, s a L majú uvedený význam.

alebo

c) zlúčenina (Ib)

(M),

Postup a)

Zodpovedá nukleofilnému otvoreniu epoxidu vzorca (II) sulfónamidom, resp. jeho soľou vzorca (III). Pri použití voľného sulfónamidu (vzorec (III), M = H) je žiaduce, aby sa pôsobením zásady najskôr premenil na soľ (vzorec (III), M = katión kovu), pričom toto prevedenie na soľ je možné uskutočniť in situ. Výhodne sa k tomu používajú zásady, ktoré samé nepôsobia ako nukleofily, ako napríklad hydrid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, stéricky silne bránené aminy, ako napríklad dicyklohexylamín, N,N-dicyklohexyletyiamín alebo iné silné dusíkaté zásady so slabou nukleofilitou, napríklad DBU (diazabicyklounde6 cén), N,N',N'-triizopropylguanidín a pod.. Na túto reakciu sa však môžu použiť aj iné obvyklé zásady, ako terc-butoxid draselný, metoxid sodný, hydrogenuhličitan alkalického kovu, alkalický hydroxid ako napríklad hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín ako napríklad hydroxid vápenatý.

Zásada sa môže použiť buď v stechiometrickom množstve alebo tiež v množstve katalytickom. Veľmi výhodné je použitie voľného sulfónamidu v prítomnosti menšieho ako stechiometrického množstva, napríklad 20 - 70 %, vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného.

Reakcia sa uskutočňuje výhodne v rozpúšťadle, zvlášť v polárnych organických rozpúšťadlách ako napríklad v dimetylformamide (DMF), dimetylacetamide (DMA), dimetylsulfoxide (DMSO), tetrametylmočovine (TMU), hexametylfosfortriamide (HMPT), tetrahydrofuráne (THF), dimetoxyetáne (DME) alebo v iných éteroch, alebo napríklad tiež v uhľovodíku, ako je toluén, alebo v halogenovanom uhľovodíku, ako je chloroform alebo metylénchlorid a podobne. Môže sa však pracovať aj v polárnych protických rozpúšťadlách, napríklad vo vode, metanole, etanole, izopropanole, etylénglykole alebo v jeho oligoméroch, alebo v jeho zodpovedajúcich poloéteroch alebo v jeho éteroch. Reakciu je možné uskutočňovať aj v zmesiach týchto rozpúšťadiel. Výhodne sa dá tiež uskutočniť aj bez rozpúšťadla. Uskutočňuje sa výhodne v teplotnom rozsahu od -10 do + 140 °C, ešte výhodnejšie v rozsahu od 20 do 100 °C.

Iné výhodné uskutočnenie tejto reakcie spočíva v použití sulfónamidových derivátov vzorca (III), kde M znamená trialkylsilylovú skupinu, napríklad trimetylsilylovú skupinu. Výhodné je uskutočniť túto reakciu v prítomnosti fluoridu, napríklad tetrabutylamóniumfluoridu.

Epoxidy vzorca (II) sa získajú známymi metódami zo zodpovedajúcich olefínov vzorca (IX)

kde R¹, R² a R⁵ sú definované v nárokoch 1 až 6, a to napríklad pôsobením vhodného anorganického alebo organického peroxidu, ako napríklad peroxidu vodíka alebo m-chlórperbenzoovej kyseliny, alebo tiež zásadito katalyzovanou cyklizáciou zodpovedajúceho brómhydrínu, ktorý sa môže získať zo zlúčeniny (IX) napríklad pôsobením N-brómsukcínimidu a vody. Olefiny vzorca (IX) sa môžu získať buď z ketónov vzorca (X)

redukciou karbonylovej skupiny na hydroxylovú funkciu a následnou elimináciou, alebo termickou cyklizáciou vhodne substituovaných arylpropargyléterov, ako je opísané napríklad v J. Org. Chem. 38 (1973), 3832.

Postup b)

Opisuje premenu zlúčenín vzorca (lb) podľa vynálezu na iné zlúčeniny vzorca (lc) podľa vynálezu, a to alkyláciou alebo acyláciou 3-hydroxyskupiny. Na alkylačnú reakciu sa alkohol najskôr prevedie na príslušný alkoholát pôsobením vhodnej zásady, ako napríklad hydridu sodného, a tento al koholát sa potom vo vhodnom polárnom rozpúšťadle ako napríklad v dimetylformamide, alkyluje pri 20 až 150 °C alkylačným činidlom vzorca R^1M-L. Deprotonácia alkoholu na jeho soľ sa môže uskutočniť tiež in situ, pričom sa používajú predovšetkým zásady, ktoré samy nepodliehajú alkylácii, ako je napríklad uhličitan draselný. Ďalšie vhodné zásady a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, sú uvedené pre postup a). Acylácia zlúčenín vzorca (lb) sa výhodne uskutočňuje reakciou so zodpovedajúcim anhydridom vzorca (R^10d-CO)2O vo vhodnom polárnom rozpúšťadle, ako je pyridín alebo dimetylformamid a prípadne s prítomnosťou acylačného katalyzátora ako napríklad dimetylaminopyridínu.

Postup c)

Opisuje premenu chromanolu vzorca (lb) na chromén vzorca (ld) eliminačnou reakciou. Odštiepenie vody z chromanolu sa môže uskutočniť buď priamou dehydratáciou v prítomnosti kyseliny alebo zásady, alebo sa môže hydroxylovú skupina najskôr aktivovať, napríklad acetyláciou acetánhydridom (pozri spôsob prípravy b)) alebo mezyláciou metánsulfonylchloridom, potom sa uskutoční zásadito katalyzovaná eliminácia, napríklad zohrievaním s DBU (diazabicykloundekánom).

Postup d)

Opisuje známu a často používanú reakciu reaktívneho sulfonylderivátu vzorca (V), zvlášť chlórsulfonylderivátu (W = Cl) s aminoderivátom vzorca (IV), ktorá vedie k zodpovedajúcemu sulfónamidovému derivátu vzorca (I). Aj keď reakcia môže byť v zásade uskutočnená bez rozpúšťadla, vo väčšine opísaných prípadov bola uskutočnená s použitím rozpúšťadla. Výhodne sa používa poláme rozpúšťadlo, najlepšie v prítomnosti zásady, ktorá môže súčasne výhodne slúžiť ako rozpúšťadlo; môže to byť napríklad trietylamín alebo zvlášť pyridín a jeho homológy. Ďalšie použité rozpúšťadlá sú napríklad voda, alifatické alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, seA-butanol, etylénglykol a jeho monoméme a oligoméme monoalkylétery a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako DMF, DMA, TMU a HMPT. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 160 °C, najlepšie pri 20 až 100 °C.

Amíny vzorca (IV) sa získajú, ako je opísané v literatúre, výhodne nukleofilným otvorením epoxidov vzorca (II) pôsobením zodpovedajúcich aminov vzorca R⁴-NH₂ analogicky, ako je opísané v postupe a).

Postup e)

Reprezentuje o sebe známu alkyláciu sulfónamidu alebo jeho soli vzorca (VI) alkylačným činidlom vzorca (VII). Sulfónamid sa najskôr prevedie na svoju soľ, na čo sú vhodné zásady a rozpúšťadlá uvedené v postupe a), a táto soľ sa nechá reagovať s alkylačným činidlom vzorca (VII) pri teplote v rozsahu 15 a 150 °C.

Sulfónamidy vzorca (VI) sa získajú postupmi, ktoré sú samy o sebe známe z literatúry, výhodne nukleofilným otvorením epoxidov vzorca (II) pôsobením zodpovedajúcich sulfónamidov vzorca R³-SO₂NH₂ za analogických podmienok ako v postupe a), pričom v tomto prípade je výhodné použiť stechiometrické množstvo zásady.

Postup f)

Opisuje alkyláciu fenolu vzorca (VIII) alkylačným činidlom vzorca R^l8-C_sH_2s-L. Pri tejto reakcii sa fenol najskôr prevedie na fenolátovú soľ pôsobením vhodnej zásady ako napríklad hydridom sodným alebo fosfazénovou zásadou, a táto soľ sa potom alkyluje alkylačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v dimetylformamide alebo dimetylacetamide, pri teplote v rozsahu 20 a 150 °C. Deprotonácia fenolu na jeho soľ sa môže tiež uskutočniť in situ, pričom sa použijú zásady, ktoré samy nepodliehajú alkylácii, ako napríklad uhličitan draselný. Ako ďalšie vhodné zásady a rozpúšťadlá sa môžu použiť zlúčeniny opísané v postupe a).

Fenoly vzorca (VIII) sa pripravia metódami opísanými v postupoch a) až e), pričom ale R⁵ je hydroxylová skupina alebo skupina OR (kde R je vhodná chrániaca skupina, napríklad benzylová skupina), ktorá sa následne odstráni.

Pri všetkých postupoch prípravy môže byť vhodné pri určitých reakčných krokoch dočasne chrániť niektoré funkčné skupiny v molekule. Príslušné chrániace techniky sú odborníkovi dobre známe. Voľba chrániacich skupín pre dané funkčné skupiny a postupy ich zavedenia a odstránenia sú opísané v literatúre a môžu byť bez ťažkostí aplikované v jednotlivých prípadoch.

Bolo už uvedené, že zlúčeniny vzorca (I) prekvapujúco silne a špecificky blokujú (uzatvárajú) K⁺-kanálik, ktorý je otváraný cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a ktorý sa zásadne odlišuje od dobre známeho K⁺(ATP)-kanálika, a že tento K⁺(cAMP)-kanálik identifikovaný v tkanive hrubého čreva je veľmi podobný, ak nie identický, s I_SK-kanálikom srdcového svalu. Pri zlúčeninách podľa vynálezu bol dokázaný silný blokujúci účinok na I_KS-kanálik pri kardiomyocytoch morčiat aj na I_SK-kanálik exprimovaný v oocytoch pazúmatky. V dôsledku tejto blokáde K⁺(cAMP)-kanálika pripadne I^-kanálika vyvolávajú zlúčeniny podľa vynálezu u živých organizmov vysoko terapeuticky využiteľné farmakologické účinky a hodia sa výhodne ako účinné zložky prostriedkov na terapiu a profylaxiu rôznych ochorení.

Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu predstavujú novú skupinu silných inhibítorov stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny vzorca (I) sú preto cenné účinné látky na liečbu a profylaxiu vredového ochorenia žalúdka a tráviacej sústavy, napríklad dvanástnika. Pre svoj blokujúci účinok proti sekrécii žalúdočných štiav sú taktiež vhodné ako liečivá na terapiu a profylaxiu refluxnej ezofagitídy.

Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú protihnačkovým pôsobením a preto sú vhodné ako účinné látky na liečbu a profylaxiu hnačkových ochorení.

Ďalej sa zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu hodia ako účinné látky na liečbu a profylaxiu ochorení srdcového obehu. Môžu byť použité najmä na terapiu a profylaxiu všetkých typov arytmií vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií, a predovšetkým porúch srdcového rytmu, ktoré sa dajú odstrániť predĺžením akčného potenciálu. Môžu sa použiť najmä na liečbu a profylaxiu atriálnej fibrilácie (kmitanie predsiení) a atriálneho flutteru aj na liečbu a profylaxiu reentry-arytmií a na zabránenie náhleho zlyhania srdca následkom komorovej fibrilácie.

Aj keď sú na trhu mnohé antiarytmické látky, neexistuje zatiaľ žiadna zlúčenina, ktorá by z hľadiska účinnosti, rozsahu použitia a vedľajších účinkov uspokojivo vyhovovala, takže aj naďalej je potrebné vyvíjať lepšie antiarytmiká. Pôsobenie mnohých známych antiarytmík triedy III spočíva v predĺžení myokardíálneho refrakčného času predĺžením trvania akčného potenciálu. V podstate je to dané mierou repolarizovaného toku iónov K⁺ z bunky, ktorý prebieha rôznymi K⁺-kanálikmi. Veľký význam sa pritom pripisuje tzv. „delayed rectifieru“ I_K, od ktorého existujú dva subtypy, jeden rýchlo aktivovaný (1^) a druhý pomaly aktivovaný (Irj). Väčšina známych antiarytmík triedy III blokuje prevažne alebo výhradne 1«. (napríklad Dofetilid alebo d-Sotalol). Ukázalo sa však, že pri malej alebo normálnej tepovej frekvencii tieto zlúčeniny vykazujú zvýšené proarytmické riziko, pričom sa pozorovali zvlášť arytmie označované ako „torsades de pointes“ (D.M. Roden; Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B - 49B). Pri vyšších tepových frekvenciách, prípadne stimulácii β-receptorov je naproti tomu schopnosť l_Kr-blokátora predlžovať akčný potenciál viditeľne znížená, z čoho je možné vyvodiť, že za týchto podmienok prispieva Ι_& k repolarizácii silnejšie. Z týchto dôvodov zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré pôsobia ako I_Ks-blokátory, sa ukázali ako podstatne výhodnejšie ako známe I_Kr-blokátory. Medzitým bolo tiež opísané, že existuje korelácia medzi inhibičným účinkom na I_Ks-kanálik a s tým spojenými život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami, ktoré sú vyvolané napríklad β-adrenergnou hyperstimuláciou (pozri napríklad T.J. Colatsky, C.H. Follmer a C.F. Starmer; „Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias“; Circulation 82 (1990), 2235 - 2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Vamum, J. P. Adelman a J. Maylie; „The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_sk channels in xenopus oocytes and l_Ks in guinea pig cardiac myocytes“; Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265 -270).

Navyše zlúčeniny podľa vynálezu prispievajú k viditeľnému zlepšeniu srdcovej nedostatočnosti, najmä pri kongestívnom zlyhaní srdca (congestive heart failure), výhodne v kombinácii s účinnými látkami, podporujúcimi kontrakcie (pozitívne inotropnými látkami), napríklad s inhibítormi fosfordiesterázy.

Napriek terapeutickým výhodám, ktoré je možné dosiahnuť blokáciou Ι_&, je doteraz opísaných len veľmi málo zlúčenín, ktoré potláčajú tento subtyp oneskorených usmerňovačov (delayed rectifíers). Vyvíjaná látka Azimilid síce vykazuje tiež blokačný účinok na 1^, ale blokuje prevažne (_Kr (selektivita 1:10). V patentovom spise WO-A95/14470 je nárokované použitie benzodiazepínov ako selektívnych I_Ks-blokátorov. Ďalšie I_Ks-blokátor_v sú opísané vo FEBS Letters 396 (1996), 271- -275: „Specific blockade of slowly activating l_sK channels by chromanols ...“ a v Pflíigers Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated CI secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-ac- tivated K⁺ conductance“. Účinnosť tam uvedených 3-hydroxychromanolov je však nižšia ako zlúčenín vzorca (I) podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu použiť ako liečivá u zvierat, výhodne u cicavcov a najmä u človeka, a to samotné, vo vzájomných zmesiach, alebo vo forme farmaceutických prostriedkov. Predmetom vynálezu sú taktiež zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiv na terapiu a profylaxiu uvedených ochorení, na použitie pri príprave liečebných prostriedkov na tieto ochorenia a na prípravu liečiv majúcich blokačný účinok na K⁺-kanálik. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré ako účinnú zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jednej jej fyziologicky prijateľnej soli, okrem bežných farmaceutický neškodných nosičov a prísad. Farmaceutické prostriedky obsahujú obvykle 0,1 až 90% hmotn. zlúčenín vzorca (1) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí. Uvedené farmaceutické prostriedky je možné pripraviť známymi postupmi. Zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli sa zmiešajú s jedným alebo niekoľkými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými nosičmi a/alebo prísadou a prípadne s ďalšími účinnými zložkami, pričom vzniká lieková forma, ktorú je možné použiť ako liečivo v humánnej alebo veterinárnej medicíne.

Liečivá, obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, je možné podávať orálne, parenterálne, napríklad intravenózne, rektálne, inhalačné alebo topicky, pričom preferovaný spôsob aplikácie závisí od konkrétnych prípadov, napríklad od príznakov liečeného ochorenia.

Odborníkovi je zo skúseností známe, ktoré prísady sú vhodné na prípravu žiadaného farmaceutického prostriedku. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových zásad, pomocných látok na tabletovanie a iných nosičov sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňovadlá, príchuti, konzervačné látky, solubilizátory, látky riadiace uvoľňovanie, pufŕe alebo farbivá.

Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu je možné kombinovať aj s inými liečivami, aby bol dosiahnutý výhodný liečebný účinok. Pri liečbe ochorení srdcového obehu je možné výhodne kombinovať zlúčeniny podľa vynálezu s látkami pôsobiacimi na srdcový obeh. Pre takéto kombinácie sú pri ochoreniach srdcového obehu výhodné napríklad antiarytmiká triedy I, triedy II alebo triedy III, napríklad blokátory I_Ks-kanálika, ako napríklad Dofetilid, alebo ďalej antihypertoniká, ako inhibítory ACE (napríklad Enalapril, Captopril, Ramipril), antagonisty angiotenzínu, aktivátory K⁺-kanálika, blokátory a- a β-receptorov, ako aj sympatomimetiká a adrenergné zlúčeniny a tiež inhibítory výmeny Na⁺/ľr, antagonisty Ca-kanálika, inhibítory fosfodiesterázy, a ďalšie pozitívne inotropné látky, ako napríklad digitalisglykozidy alebo diuretiká. Ďalej sú výhodné kombinácie s antibiotikami a protivredovými látkami, napríklad s H₂-antagonistmi (napríklad Ranitidinom, Cimetidinom, Famotidinom atď.) zvlášť pri liečbe ochorení tráviaceho traktu.

Pri príprave prostriedku na orálnu aplikáciu sa účinné zložky zmiešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a prevedú sa obvyklými postupmi na požadované liekové formy, ako sú tablety, dražé, kapsuly, alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič je možné použiť napríklad arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom je prostriedok možné pripraviť ako suchý alebo vlhký granulát. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk. Ako rozpúšťadlo pre vodné alebo alkoholické roztoky sa používa voda, etanol, cukrový roztok alebo ich zmesi. Ďalšie prísady, použiteľné aj na iné aplikačné formy, sú polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.

Na podkožnú alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny zmiešajú podľa potreby s vhodnými látkami, ako sú solubilizátory, emulgátory alebo ďalšie prísady, čím sa pripraví roztok, suspenzia alebo emulzia. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť tiež lyofilizované a získané lyofilizáty sa môžu použiť na prípravu injekcií alebo infúzii. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť napríklad voda, fyziologický roztok soli, alebo alkoholy ako napríklad etanol, propanol, glycerín, ale tiež cukrové roztoky, napríklad roztok glukózy alebo manitu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Na prípravu farmaceutických prostriedkov vo forme aerosólu alebo spreja sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej zložky vzorca (1) alebo jej fyzio logicky prijateľné soli vo farmaceutický neškodlivom rozpúšťadle, výhodne v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Podľa potreby môže prostriedok obsahovať aj ďalšie farmaceutické pomocné látky ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Koncentrácia účinnej zložky v takom prostriedku je asi 0,1 až 10% hmotnostných, najmä 0,3 až 3 % hmotnostné.

Dávkovanie aplikovaných zlúčenín vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí sa v jednotlivých prípadoch odlišuje a ako obvykle sa na dosiahnutie optimálneho účinku musí prispôsobiť daným okolnostiam. Závisí samozrejme od počtu podávaní, od účinnosti a času pôsobenia zlúčeniny, ktorá je aplikovaná na liečbu alebo profylaxiu, ale tiež od charakteru a intenzity liečeného ochorenia, práve tak ako od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej vnímavosti liečeného človeka alebo zvieraťa, a tiež od toho, či ide o akútnu alebo profylaktickú liečbu. Obvyklá denná dávka zlúčeniny vzorca (I) pri podávaní pacientovi s hmotnosťou 75 kg je 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka môže byť podávaná jednorazovo alebo v niekoľkých častiach, napríklad v dvoch, troch alebo štyroch jednotlivých dávkach. Najmä pri liečení akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné tiež parenterálne podávanie injekciami alebo infúziami, napríklad dlhodobou intravenóznou infúziou.

Ako už bolo uvedené, zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sa môžu využiť tiež ako medziprodukty na prípravu ďalších farmaceutický účinných zlúčenín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zoznam skratiek

DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én,

DMF N,N-dimetylformamid,

DMSO dimetylsulfoxid,

EA etylacetát,

NBS N-brómsukcínimid,

THF tetrahydrofurán,

1.1. teplota topenia (pokiaľ nie je uvedené inak, teploty topenia sú uvedené pre surové produkty a teploty topenia čistých zlúčenín môžu byť podstatne vyššie), vo vak. vo vákuu.

Príklad 1 (±)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman·

-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

a) 2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-ón

Zmes 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroxyacetofenónu, 1 1 acetonitrilu, 130 ml (1,55 mol) pyrolidínu a 290 ml (3,95 mol) acetónu sa zohrieva 8 hodín na 45 °C. Potom sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 1 1 EA. Organická fáza sa dvakrát premyje zriedenou kyselinou soľnou, zmieša sa s aktívnym uhlím a vysuší sa síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozmieša s petroléterom a zrazenina sa odsaje, čim sa získa 102 g 2,2-dimctyl-6-hydroxychroman-4-ónu, 1.1. 161 °C.

b) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ón

Do 350 ml dietylketónu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá 25,2 g (131,2 mmol) 6-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu. Pridá sa 18,0 g (131 mmol) práškového uhličitanu draselného a zmes sa mieša 30 minút pri 75 °C. Po ochladení na 60 °C sa prikvapká 15,7 ml (131 mmol) benzylbromidu a po 2 hodinách sa zmes odparí vo vákuu. Odparok sa zmieša s vodou a pevná látka sa odsaje. Výťažok 37 g produktu s 1.1. 109 -110 °C.

c) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ol

Roztok 20,0 g (71 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu a 2,94 g (78 mmol) borohydridu sodného v 100 ml metanolu a 300 ml etanolu sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes naleje do 1300 ml ľadovej vody a vypadnutá zrazenina sa odsaje a vysuší vo vákuu. Získa sa 19,3 g 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-olu, 1.1. 83 - 84 °C.

d) 6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chromén

Roztok 9,6 g (33,8 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-olu a 0,2 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 85 ml toluénu sa refluxuje 1 hodinu s použitím oddeľovača vody. Po ochladení sa reakčná zmes premyje dvakrát roztokom hydrogenkarbonátu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 7,6 g 6-benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chroménu.

e) 6-Benzyloxy-3-bróm-2,2-dimetylchroman-4-ol

K roztoku 7,5 g (28,2 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chromén v 108 ml DMSO a 0,9 ml (48,7 mmol) vody sa za stáleho miešania pridá v jednej dávke 5,05 g (28,3 mmol) NBS a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa zmes naleje do 450 ml vody, mieša sa jednu hodinu, zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší vo vákuu. Získa sa tak 9,5 g 6-benzyloxy-3-bróm-2,2-dimetylchroman-4-olu, 1.1. 126 - 128 °C.

í) 6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán

Roztok 9,5 g (28,5 mmol) 6-benzyloxy-3-bróm-2,2-dimetylchroman-4-olu v 100 ml THF sa mieša cez noc so 4,6 g (82 mmol) práškového hydroxidu draselného. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celit a filtrát sa odparí na rotačnej odparke, čím sa získa 8,3 g 6-benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu, 1.1. 70 - 72 °C.

g) N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

K suspenzii 0,21 g (7 mmol) 80 % hydridu sodného v 15 ml DMSO sa prikvapká roztok 4,25 g (39 mmol) metylamidu kyseliny metánsulfónovej v 7,5 ml DMSO a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Potom sa prikvapká roztok 8,2 g (29 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu v 18 ml DMSO a zmes sa zohrieva 2 dni na 50 C. Po tomto čase sa zmes naleje do vody, zrazenina sa odsaje a dobre sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 8,8 g N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 162 - 164 °C.

Príklad 2 (±)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman·

-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

Roztok 4,5 g N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyí-metánsulfónamidu a 37 ml acetanhydridu v 74 ml pyridínu sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes s zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v EA. Získaný roztok sa premyje zriedenou kyselinou soľnou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 4,7 g N-(6-benzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, t. t. 124 -125 °C.

Príklad 3 (+)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-metoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

Roztok 0,5 g (1,3 mmol) N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad lg) v 4 ml DMF sa prikvapká k suspenzii 0,05 g (1,7 mmol) hydridu sodného v 3 ml DMF. Zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa k nej pridá 0,25 g (1,8 mmol) metyljodidu a v miešaní pri laboratórnej teplote sa pokračuje ešte 3 hodiny. Zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa roztrepe medzi vodu a EA a organická fáza sa premyje zriedenou kyselinou soľnou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla sa získa 0,52 g N-(6-benzyloxy-3-metoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 119 -121 °C.

Príklad 4

N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

Roztok 1,0 g (2,3 mmol) N-(6-benzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 2) a 2,1 g (13,8 mmol) DBU v 4,2 ml toluénu sa zohrieva 5 hodín na 105 C. Reakčná zmes sa zriedi EA a premyje sa zriedenou kyselinou soľnou až do kyslej reakcie vodnej fázy. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu.

Výťažok 0,85 g N-(6-benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chromen4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu.

Príklad 5 (±)-trans-N-(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

a) 6-Butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ón

K suspenzii 9,0 g (0,3 mol) 80 % hydridu sodného v 500 ml DMF sa prikvapká roztok 50 g (0,26 mol) 2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-ónu (príklad la) v 500 ml DMF. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 90 minút, potom sa pridá 49 g (0,265 mol) jódbutánu a v miešaní pri laboratórnej teplote sa pokračuje ďalších 90 minút. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozloží vodou a viackrát extrahuje EA. Spojené organické fázy sa premyjú 5 M hydroxidom sodným, miešajú sa s aktívnym uhlím a síranom horečnatým, a po filtrácii sa zahustia. Výťažok 57,6 g 6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu.

b) 6-Butoxy-2,2-dimetyl-2H-chromén

Získa sa zo 6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu za analogických podmienok ako v príklade lc a ld.

Alternatívne sa táto zlúčenina môže tiež pripraviť nasledujúcim postupom:

K roztoku 25 g 4-butoxyfenolu (150 mmol) v 350 ml toluénu sa pridá 4,5 g (150 mmol) 80 % hydridu sodného a po 15 minútach sa prikvapká pri laboratórnej teplote roztok 23 g (224 mmol) 3-chlór-3-metylbutínu. Zmes sa vari pod refluxom 10 hodín. Po ochladení sa zmes premyje 5 M hydroxidom sodným a vodou, zahustí sa vo vákuu a prečistí sa chromatografiou na silikagéli v zmesi cyklohexán-EA (9 : O-

c) 6-Butoxy-3-bróm-2,2-dimetylchroman-4-ol

Získa sa zo 6-butoxy-2,2-dimetyl-2H-chroménu analogicky, ako je opísané v príklade le. T. t. 72 - 74 °C.

d) 6-Butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán

Analogickým postupom ako v príklade If sa z 1,0 g (3 mmol) 6-butoxy-3-bróm-2,2-dimetylchroman-4-olu pripraví 0,8 g 6-butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu vo forme oleja.

e) N-(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metylmetánsulfónamid

K suspenzii 0,02 g (0,7 mmol) 80 % hydridu sodného v 2 ml DMSO sa prikvapká 0,47 g (4,3 mmol) roztoku metylamidu kyseliny metánsulfónovej v 1 ml DMSO. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút a potom sa prikvapká roztok 0,8 g (3,2 mmol) 6-butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu v 1 ml DMSO. Po 5-dňovom státí pri laboratórnej teplote sa zmes ešte zohrieva 9 hodín na 50 °C. Nakoniec sa zmes naleje do vody, zrazenina sa odsaje a dobre sa vysuší vo vákuu. Výťažok N-(6-butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu je 0,82 g; 1.1. 138- 140 °C.

Príklad 6 (+)-trans-N-(3-Acetoxy-6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

Z 0,7 g N-(6-butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu a 6,5 ml acetanhydridu v 13 ml pyridínu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2 pripraví 0,6 g N-(3-acetoxy-6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 87 - 89 °C.

Príklad 7

N-(6-Butoxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-me-

Roztok 0,5 g (1,3 mmol) N-(6-butoxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 6) a 1,1 g (7,5 mmol) DBU v 2,5 ml toluénu sa zohrieva 60 hodín na 105 °C. Reakčná zmes sa zriedi EA a premyje sa zriedenou kyselinou soľnou až do kyslej reakcie vodnej fázy. Po premytí roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušení síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 0,3 g N-(6-butoxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 114 -116 °C.

Príklad 8 (±)-trans-N-(6-Propoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsul fónamid

a) N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

1,0 g (2,6 mmol) (Ž)-trans-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 1) sa hydrogenuje v 100 ml zmesi THF-metanol (1 : 1) v prítomnosti paládia na uhlí tak dlho, až sa spotreba vodíka zastaví. Po odfiltrovaní katalyzátora a zahustení filtrátu sa získa 0,7 g N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 204 - 206 °C.

b) Roztok 0,45 g (1,5 mmol) produktu z predchádzajúcej preparácie v 5 ml DMF sa prikvapká k roztoku 50 mg (1,6 mmol) 80 % hydridu sodného v 2 ml DMF. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá 0,27 g (1,6 mmol) 1-jódpropánu a zmes sa mieša 2 dni pri laboratórnej teplote. Po spracovaní a kryštalizácii z izopropanolu sa získa 0,22 g (±)-trans-N-(6-propoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 149 -151 °C.

Príklad 9

N-(6-Propoxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

Príklad 11

N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

a) Hydrogenáciou 3,3 g (±)-trans-N-(6-benzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 2) v prítomnosti paládia na uhli sa získa 2,6 g (+)-trans-N-(6-hydroxy-3-acetoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 172 - 174 °C.

b) Následná reakcia s DBU v toluéne, uskutočnená analogicky, ako je opísané v príklade 7, po chromatografíi na silikagéli a kryštalizácii zo zmesi toluén-EA poskytne 1,2 g N-(6-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 130 - 132 °C.

c) N-(6-Hydroxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid (0,5 g) sa alkyluje 1-jódpropánom spôsobom opísaným v príklade 8b, čím sa získa 0,36 g N-(6-propoxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 93 - 95 °C.

Príklad 10 (±)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-butyl-metánsulfónamid

a) (±)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfónamid

Reakčná zmes, obsahujúca 0,47 g (16 mmol) 80 % hydridu sodného, 1,75 g (18 mmol) metánsulfónamidu, 4,0 g (14 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetyI-3,4-epoxychrománu (príklad 1 f) a 25 ml DMSO sa zohrieva 36 hodín na 50 °C. Potom sa zmes naleje do ľadovej vody, vylúčený produkt sa odsaje a prekryštalizuje zo zmesi izopropanol-petroléter. Získa sa 2,9 g výslednej zlúčeniny, 1.1. 181 - 182 °C.

b) Roztok 1,0 g (2,6 mmol) produktu z predchádzajúcej preparácie a 90 mg (2,9 mmol) 80 % hydridu sodného v 13 ml DMF sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,51 g (2,8 mmol) 1-jódbutánu a zmes sa zohrieva 10 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v EA a roztok sa premyje vodou. Po prečistení chromatografiou na silikagéli v zmesi cyklohexán-EA (3 : 1) sa získa 0,5 g (±)-trans-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-butyl-metánsulfónamidu, 1.1. 159 - 160 °C.

Výsledná zlúčenina sa získa z (+)-trans-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-butyl-metánsulfónamidu (príklad 10) analogicky, ako je opísané v príkladoch 2 a 4. T. t. 74-76 °C.

Príklad 12

Metylester kyseliny (±)-trans-[(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonyl-amino]octovej

Z 0,9 g (±)-trans-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetyl-chroman-4-yl)metánsulfónamidu (príklad 10a) sa alkyláciou brómoctanom metylnatým, uskutočnenou analogicky ako v príklade 10b, získa 0,5 g metylesteru kyseliny (±)-trans-[(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonyl-aminojoctovej, 1.1. 133 - 135 °C.

Príklad 13 (±)-trans-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluór-butoxy)-chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

a) (+)-trans-N-[(3,6-Dihydroxy-2,2-dimetyl)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

2,0 g (5 mmol) (+)-trans-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 1) sa hydrogenuje pri normálnom tlaku v 200 mi zmesi THF-metanol (1 : 1) v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (5 % Pd) až do skončenia absorpcie vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora a zahustení sa získa 1,2 g produktu s t. t. 198-202 °C.

b) K roztoku 64 mg (2,7 mmol) 80 % hydridu sodného v 6 ml DMF sa prikvapká roztok 0,7 g (2,3 mmol) (±)-trans-N-[(3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu v 8 ml DMF. Po jedenej hodine sa pridá 0,56 g (2,4 mmol) 4,4,4-trifluórbutyljodidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EA a vodou a produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa 0,71 g (+)-trans-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu, t. t. 161 - 163 °C.

Príklad 14 (±)-trans-N-(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-etyl-metánsulfónamid

Príklad 17 (3S,4R)-(-)-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví zo 6-butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu (príklad 5d) a etylamidu kyseliny metánsulfónovej analogicky, ako je opísané v príklade 5e. Chromatografiou na silikagéli v zmesi metylénchlorid-metanol (97 : 3) sa získa produkt s 1.1. 139 - 140 °C.

Príklad 15

Táto zlúčenina vzniká ako vedľajší produkt pri príprave zlúčeniny v príklade 14 a pri tam opísanej chromatografii sa získa ako najmenej polárna zložka. T. t. 68 - 70 °C.

Príklad 16 (3S,4R)-(-)-N-(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-metánsulfónamid

a) (3S,4S)-(-)-6-Butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán

K roztoku 4,6 g (20 mmol) 6-butoxy-2,2-dimetyl-2H-chromenu (príklad 5b) a 0,5 g (0,8 mmol) (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-térc-butylsalicylidén)-l,2-diaminocyklohexán-mangán(III) chloridu (Jacobsenov katalyzátor) v 20 ml metylénchloridu sa pri 0 °C pridá 76 ml (42 mmol) 0,55 M roztoku chlómanu sodného, nastaveného na pH 11,3 dinátriumhydrogenfosfátom. Reakčná zmes sa intenzívne mieša 3 hodiny, potom sa organická fáza oddelí a vodná vrstva sa ešte dvakrát extrahuje metylénchloridom. Chromatografiou surového produktu na silikagéli v zmesi cyklohexán-EA (9 : 1) sa získa 1,6 g (3S,4S)-(-)-6-butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu, ktorého optická rotácia je -14,9 (c=0,6, metanol).

b) Z 1 g (3S,4S)-(-)-6-butoxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu sa analogicky, ako je opísané v príklade 5e pripraví 0,7 g (3S,4R)-(-)-N(6-butoxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metylmetánsulfónamidu. T. t. 152 - 154 °C; optická rotácia -9,9 (c-0,5, metanol).

a) (3S,4S)-6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán

Tento chirálny epoxid (2,3 g) sa pripraví z 5,0 g 6-benzyloxy-2,2-dimetyl-2H-chroménu (príklad ld) analogicky, ako je opísané v príklade 16.

b) Zmes 1,0 g (37 mmol) (3S,4S)-6-benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu, 1,45 g (74 mmol) N-metyl-N-trimetylsilyletánsulfónamidu a 1,17 g (37 mmol) trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu v 5 ml THF sa zohrieva 15 hodín na 60 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí na stĺpci silikagélu a produkt sa prekryštalizuje z izopropanolu. Získa sa 0,4 g (3S,4R)-(+)-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamidu, 1.1. 172 -174 °C; optická rotácia je -40,8°.

Príklad 18 (3R,4S)-(+)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-etánsulfónamid

a) (3R,4R)-6-Benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán sa pripraví analogicky, ako je opísané v príklade 18a, s tým rozdielom, že sa použije (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-íerc-butylsalicylidén)- L ,2-diammocyklohexán-mangán (III) chlorid.

b) (3R,4S)-(+)-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamid

K roztoku 2,1 g (17 mmol) N-metyl-etánsulfónamidu a 0,2 g (6,7 mmol) 80 % hydridu sodného v 6,5 ml DMSO sa pridá roztok 3,7 g (13 mmol) (3R,4R)-6-benzyloxy-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromanu v 6,5 ml DMSO. Zmes sa zohrieva 20 hodín na 60 °C, naleje sa do 300 ml vody a vypadnutý produkt sa odsaje. Prečistením chromatografiou na silikagéli v cyklohexán-EA (8 : 2) sa získa 1,9 g (3R,4S)-(+)-N-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamidu, 1.1. 165 - 167 °C.

c) (3R,4S)-(+)-N-(3,6-Dihydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamid

Benzyléter (1,7 g), získaný v predchádzajúcom experimente, sa hydrogenuje analogicky, ako je opísané v príklade 13a, čím sa získa 1,3 g výslednej zlúčeniny.

d) Analogicky, ako je opísané v príklade 13b, sa 1,15 g (3R,4S)-(+)-N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyl-etánsulfónamidu alkyluje 4,4,4-trifluórbutyljodidom, čím sa získa 1,1 g (3R,4S)-(+)-N-[3-hydroxy-2,2

-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-etánsulfónamidu, 1.1. 173 - 174 °C; optická rotácia+20,9°.

Príklad 19 (3R,4S)-(+)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

a) 6-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-ón

K roztoku 2,65 g (88 mmol) 80 % hydridu sodného v 170 ml DMF sa prikvapká roztok 13,4 g (70 mmol) 2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-ónu (príklad la) v 250 ml DMF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa pridá 14,6 g (76 mmol) 4,4,4-trifluórbutylbromidu. Po státí cez noc pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 3 litrov vody a nechá sa znova stáť cez noc. Vypadnutý produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Získa sa 20,0 g 6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-chroman-4-ónu.

b) 6-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-ol

Roztok 20 g (66 mmol) 6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-ónu a 2,5 g (66 mmol) borohydridu sodného v 100 ml metanolu sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody, pridá sa chlorid sodný a produkt sa extrahuje štyrikrát do EA. Po vysušení organickej fázy a odparení rozpúšťadla sa získa 19,5 g 6-(4,4, 4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-olu.

c) 6-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-2H-chromén

K roztoku 19,5 g (64 mmol) 6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-olu v 200 ml toluénu sa pridá 0,2 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa zohrieva 2,5 hodiny na 100 °C. Po ochladení sa zmes extrahuje dvakrát 120 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa s aktívnym uhlím. Následnou filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získa 16,7 g 6-(4,4, 4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-2H-chroménu.

d) (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán

K roztoku 2,86 g (10 mmol) 6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-2H-chroménu a 0,26 g (0,4 mmol) (R,R)-(-)-N,N'-bis-(3,5-di-ŕerc-butylsalicylidén)-l,2-diaminocyklohexán-mangán (Ill)chloridu (Jacobsenov katalyzátor) v 11 ml metylénchloridu sa pri 0 °C prikvapká 38,5 ml (22 mmol) 0,55 M roztoku chlómanu sodného, ktorého pH je nastavené na hodnotu 11,3 dinátriumhydrogenfosfátom a reakčná zmes sa potom 1 hodinu intenzívne mieša. Organická fáza sa potom oddelí a vodná vrstva sa ešte raz extrahuje metylénchloridom. Katalyzátor sa odstráni preliatím organickej fázy cez krátky stĺpec silikagélu a zodpovedajúce frakcie sa zahustia vo vákuu. Získa sa tak 1,65 g (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu vo forme voskovitej tuhej látky; optická otáčavosť asi +13 (c=0,5, metanol).

e) K suspenzii 0,065 g (2,7 mmol) 80 % hydridu sodného v 3 ml DMSO sa v atmosfére argónu pridá 0,77 g (7,1 mmol) metylamidu kyseliny metánsulfónovej a zmes sa mieša 20 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa prikvapká roztok 1,65 g (5,5 mmol) (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu v 5 ml DMSO, zmes sa nechá stáť 4 dni pri laboratórnej teplote a potom sa ešte zohrieva 9 hodín na 45 °C. Nakoniec sa zmes naleje do vody, zrazenina sa odsaje a dobre vysuší vo vákuu, čím sa získa 1,9 g (3R,4S)-(+)-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-y]]-N-metyl-metánsulfónamidu, ktorý sa prekryštalizuje z malého množstva izopropanolu. Výťažok 1,4 g, t. t. 178 - 179 °C, optická čistota (chirálna HPLC) je 100 %.

Príklad 20 (3S,4R)-(+)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví analogicky, ako je opísané v príklade 20, s tým rozdielom, že sa ako epoxidačný katalyzátor použije (S,S)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-íerc-butylsalicylidén)-l,2-diaminocyklohexán-mangán(III)chlorid. T. t. 179 °C, optická čistota (chirálna HPLC) je 100 %.

Príklad 21 (±)-trans-N-[3-Acetoxy-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

Reakcia 3,5 g (±)-trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 13) a 28 ml acetanhydridu v 55 ml pyridínu sa uskutoční analogicky, ako je opísané v príklade 2 a získa sa 3,7 g (±)-trans-N-[3-acetoxy-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 106 °C.

Príklad 22

N-[6-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid

Roztok 3,5 g (+)-trans-N-[3-acetoxy-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu (príklad 21) a 6,8 g DBU v 30 ml toluénu sa zohrieva 20 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa zriedi EA a premyje sa zriedenou kyselinou soľnou až do kyslej reakcie vodnej fázy. Po premytí roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušení síranom horečnatým, odparení rozpúšťadla a rozmiešaní zvyšku s heptánom sa získa 1,7 g N-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-2H-chromen-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamidu, 1.1. 118 °C.

Príklad 23

Metylester kyseliny (3R,4S)-{[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-metánsulfonyl-amino) octovej

a) (3R,4S)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]metánsulfónamid

K suspenzii 0,2 g (6,6 mmol) 80 % hydridu sodného v 3,5 ml DMSO sa v argónovej atmosfére pridá 0,82 g (8,6 mmol) metánsulfónamidu a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa prikvapká roztok 2,0 g (6,6 mmol) (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu (príklad 19d) v 6 ml DMSO a zmes sa zohrieva 20 hodín na 60 °C. Potom sa zmes naleje do vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 1,6 g (3R,4S)-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]metánsulfónamidu t. t. 186 °C.

b) Roztok 0,5 g (1,3 mmol) produktu z predchádzajúcej preparácie a 0,05 g (1,7 mmol) 80% hydridu sodného v 5 ml DMF sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,2 g (1,3 mmol) brómoctanu metylnatého a reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po spracovaní a prečistení chromatografiou na silikagéli sa získa 0,2 g metylesteru kyseliny (3R,4S)-{[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]metánsulfonyl-amino) octovej.

Príklad 24

Analogickými postupmi, ktoré sú opísané, sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny, z ktorých zvláštny význam majú nasledujúce:

a) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-etyl-metánsulfónamid,

b) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-(2,2,2-trifluóretyl)-metánsulfónamid,

c) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-triíluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-propyl-metánsulfónamid,

d) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-etyl-etánsulfónamid,

e) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-(2,2,2-trifluóretyl)-etánsulfónamid,

í) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(4,4,4-trifluórbutoxy)chroman-4-yl]-N-propyl-etánsulfónamid,

g) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(3,3,3-trifluórpropoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid,

h) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(3,3,3-trifluórpropoxy)chroman-4-yl]-N-etyl-metánsulfónamid,

i) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(cyklopropylmetoxy)chroman-4-yl]-N-metyl-metánsulfónamid,

j) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-(cyklopropylmetoxy)chroman-4-yl] -N-metyl-etánsulfónamid.

Farmakologické štúdie l_sK-kanáliky z ľudského materiálu, z krýs a z morčiat sa exprimujú v oocytoch pazúmatky. S tým účelom sa oocyty z Xenopus Laevis najskôr izolujú a defolikulujú. Potom sa do týchto oocytov injikuje in vitro syntetizovaná I_sK-kódovaná RNA. Po 2 - 8 dňoch expresia I_sK-proteínu sa na oocytoch odmeria I_sK-prúdmi („Zwei Mikroelektroden Voltage-Clamp“ technikou). I_sK-kanáliky sa pritom aktivujú spravidla 15 sekundovými skokmi napätia na -10 mV. Kúpeľ sa prepláchne nasledujúcim roztokom: NaCl 96 mM, KCI 2mM, CaCl₂ 1,8 mM, MgCl₂ 1 mM, HEPES 5 mM (titrované NaOH na pH 7,5). Tieto pokusy sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote. Na získanie dát a analýzy sa používajú nasledujúce prístroje: zosilňovač Geneclamp (Axon Inštrumente, Foster City, USA) a MacLab D/A menič a software (ADInstruments Castle Hill, Austrália). Testované zlúčeniny podľa vynálezu sa vnášajú v rôznych koncentráciách do kúpeľa. Účinnosť zlúčenín sa vypočíta ako percentuálna inhibícia kontrolného I_sK-prúdu, ktorý sa získa, keď roztok neobsahuje žiadnu testovanú látku. Dáta sa potom extrapolujú podľa Hillovej rovnice, čím sa získajú hodnoty inhibičnej koncentrácie ICs₀ pre jednotlivé zlúčeniny.

Literatúra

A. E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Siifibrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a F. Lang: „Inhibition of both exogenously expressed I_sK and endogenous K⁺ channels in Xenopus oocytes by isosorbiddinitrate“; J. Physiol. 491 (1995), 735 - 741;

T. Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi: „Cloning of a membráne protein that induces a slow voltage-gated potassium eurrent“; Science 242 (1989), 1042 - 1045;

M. D. Vamum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie a J. P. Adelman: „The minK channel underlies the cardiac potassium eurrent and mediates species-specific responses to protein kinase“; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528 - 11532.

Opísaným spôsobom boli s použitím ľudského I_sK-proteínu odmerané pre zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúce hodnoty IC₅₀:

Zlúčenina	IC50
Príklad	1	0,2
Príklad	2	13
Príklad	3	6,5
Príklad	4	1,6
Príklad	5	0,25
Príklad	6	> 10
Príklad	7	1,6
Príklad	8	0,9
Príklad	9	2,6
Príklad	10	0,4
Príklad	11	1,6
Príklad	12	0,8
Príklad	13	0,2
Príklad	14	0,2
Príklad	15	1,3
Príklad	16	0,4
Príklad	17	0,4
Príklad	18	0,1
Príklad	19	0,1
Príklad	20	0,4
Príklad	21	~ 10
Príklad	22	0,6
Príklad	23a	1,7

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny vzorca (I) kde substituent R⁵ je pripojený v jednej z polôh, označených 5, 6, 7 alebo 8, a kde substituenty majú nasledujúci význam:

   R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu; alebo

   R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami;

   R³ je skupina R^,!,-C,lH2n-NR¹¹ alebo skupina R¹⁰-CnH_2n-, kde jedna skupina CH₂ v skupinách C_nH_2n môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^12a; pričom R^12a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;

   R¹⁰ je atóm vodíka, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina;

   n je O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 alebo 10;

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo

   R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoria jednu väzbu, pokiaľ n nie je menšie ako 3; alebo

   R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kde jedna skupina CH₂ v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^l2a; pričom R^l2aje atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;

   R⁴ je skupina R^l3-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C,H_2r môže byť nahradená atómom -O-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR¹⁴-; kde R¹⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina NR¹⁵R^1Ď, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituovaná alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

   r je O, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20;

   R⁵ je skupina -Y-CSH2S-R¹⁸ alebo fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH2, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   Y je atóm -0-, atóm -S- alebo skupina -NR^10c-;

   pričom R^IOc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   s je 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR²¹, skupina NR^l5aR^ISa, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituovaná alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   R^15a a R^16a spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

   R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R⁵ je skupina OR^IW alebo skupina OCOR^lod;

   kde R^10d je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   B je atóm vodíka; alebo

   R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

   a ich fyziologicky prijateľné soli.
2. 2. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde

   R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo

   R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami;

   R³ je skupina R’^CnH^, kde

   R¹⁰ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina; n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C C-, skupinou -CO-, skupinou -CO-Ο-, skupinou -O-CO-,atómom -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO₂- alebo skupinou -NR¹⁴-; kde R¹⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   SK 284859 Β6

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

   r je 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9,10,11 alebo 12;

   R⁵ je skupina -Y-CsH2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH2, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   Y je atóm -O- alebo atóm -S-; s je 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR²¹, skupina NR’^5aR^l6a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   Ríša _a r 16a _Sp₀|_{u tvona} reťazec _so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

   R²¹ je alkylová skupina s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R⁶ je skupina OR¹⁰¹¹ alebo skupina OCOR^10d;

   kde R^lod je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   B je atóm vodíka; alebo

   R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

   a ich fyziologicky prijateľné soli.
3. 3. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých je substituent R⁵ viazaný v polohe označenej 6, teda zlúčeniny vzorca (la) kde substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B sú definované v nároku 2;

   a ich fyziologicky prijateľné soli.
4. 4. Zlúčeniny vzorca (la) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, kde

   R¹ a R² nezávisle od seba sú atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka; alebo

   R¹ a R² spolu tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami,

   R³ je skupina R^lu-C_nH_2n, kde

   R¹⁰ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;

   n je O, 1 alebo 2;

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -0-C0-, atómom -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂alebo skupinou -NR¹⁴-;

   kde R¹⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú buď nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, dimetylamínovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl)-;

   r je O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

   R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

   Y je atóm -0-;

   s je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -COOR²¹, skupina NR^l5aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupiny, metoxylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamínovú skupinu;

   R^15a a R^16a spolu tvoria reťazec so 4 alebo 5 metylénovými skupinami, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom -0-, atómom -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(metyl)- alebo skupinou -N(benzyl);

   R²¹ je alkylová skupina s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R⁶ je skupina OH;

   B je atóm vodíka; alebo

   R⁶ a B spolu tvoria väzbu;

   a ich fyziologicky prijateľné soli.
5. 5. Zlúčeniny vzorca (la) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, kde

   R¹ a R² sú metylové skupiny;

   R³ je metylová skupina alebo etylová skupina;

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O- alebo skupinou -0-C0-;

   R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina; r je 0,1,2, 3,4, 5,6, 7 alebo 8;

   R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

   Y je atóm -0-;

   s je 1,2, 3,4, 5 alebo 6;

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -COOR²¹, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;

   R²¹ je alkylová skupina s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka;

   R⁶ a B spolu tvoria väzbu; a ich fyziologicky prijateľné soli.
6. 6. Zlúčeniny vzorca (la) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, kde

   R¹ a R² sú metylové skupiny;

   R³ je metylová skupina alebo etylová skupina;

   R⁴ je skupina R^1;’-C_rH₂., kde jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O- alebo skupinou 0-C0-;

   R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina; r je 0,1,2, 3,4, 5,6, 7 alebo 8;

   R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

   Y je atóm -0-;

   s je 1,2, 3,4, 5 alebo 6;

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina alebo tienylová skupina, pričom fenylová a tienylová skupina sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;

   R⁶ je skupina OH; B je atóm vodíka;

   a ich fyziologicky prijateľné soli.
7. 7. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 6, vyznačujúci sa t ý m , že

   a) zlúčenina vzorca (II) kde R¹, R² a R⁵ majú rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 6, sa nechá reagovať so sulfónamidom vzorca (III), kde R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako v nárokoch l až 6 a M je atóm vodíka, ekvivalent kovu alebo trialkylsilylový zvyšok, pričom vznikne chromanol vzorca (lb); alebo

   b) zlúčenina vzorca (lb) sa nechá reagovať s alkylačným činidlom vzorca R^10d-L alebo s acylačným činidlom vzorca R^10d-COL prípadne anhydridom vzorca (R^l0d-CO)₂O, kde R^I0d má rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 4 a L je nukleofúgna odstupujúca skupina, a to o sebe známym spôsobom v zmysle alkylačnej prípadne acylačnej reakcie, pričom vznikne zlúčenina vzorca (lc), kde R⁶ je skupina OR^10d alebo OCOR^10d;

   alebo

   M, kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 6 a R⁶ znamená OCOCH, sa premení v zmysle eliminačnej reakcie na zlúčeninu vzorca (Id), kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 6.
8. 8. Zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiva.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6, a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, ako účinnej zložky, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami, a pripadne s jednou alebo viacerými ďalšími farmakologicky účinnými látkami.
10. 10. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva s blokačným účinkom na K⁺-kanálik na liečbu a profylaxiu ochorení sprostredkovaných K⁺-kanálikom.
11. 11. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva inhibujúceho sekréciu žalúdočnej kyseliny.
12. 12. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu vredového ochorenia žalúdka a zažívacieho traktu.
13. 13. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
14. 14. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu hnačkových ochorení.
15. 15. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu všetkých typov arytmií vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií.
16. 16. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré môžu byť odstránené predĺžením akčného potenciálu.
17. 17. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho flutteru.
18. 18. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu a profylaxiu reentryarytmií alebo na zabránenie náhlej zástavy srdca v dôsledku komorovej fibrilácie.
19. 19. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu srdcovej nedostatočnosti, najmä kongestívneho srdcového zlyhania.
20. 20. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na inhibíciu stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny na liečbu alebo profylaxiu vredov žalúdka alebo tráviaceho traktu, refluxnej ezofagitídy, hnačkových ochorení, na liečbu alebo profylaxiu arytmií vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií, atriálnej fibrilácie a atriálneho flutteru a reentryarytmií, alebo na zabránenie náhlej srdcovej zástavy v dôsledku komorovej fibrilácie.
21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli spolu s β-blokátorom ako účinnej zložky, v zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.