JPH11222485A - スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 スルホンアミド・置換ベンゾピラン誘導体、
それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそ
れらを含有する医薬製剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） で表される化合物。化合物の具体的一例を示すと、下記
の化合物になる。 心臓血管疾患、特に不整脈の予防および治療、胃腸領域
の潰瘍の治療、または下痢性疾患の治療のための薬剤の
製造に適した著しく活性な物質である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉ

【化６】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(６)およびＢは下記で示した意味を有する）の化合物、
それらの製造法、および特に薬剤としてのそれらの使用
に関する。本化合物はサイクリックアデノシン−リン酸
（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウムチャンネル、す
なわちＩ_Ksチャンネルに作用し、例えば心臓血管疾患、
特に不整脈の予防および治療、胃腸領域の潰瘍の治療、
または下痢性疾患の治療において医薬上活性な化合物と
して非常に適している。

【０００２】薬品化学において、４−アシルアミノクロ
マン誘導体類は最近集中的に研究されている。この群の
最も有名な代表例は式Ａ

【化７】 のクロマカリムである（J. Med. Chem. 29, 2194 (1986
年)）。クロマカリムおよび他の関連する４−アシルア
ミノクロマン誘導体は平滑筋器官における弛緩作用を有
する化合物であり、そのため血管の筋を弛緩して上昇し
た血圧を下げ、また気道の平滑筋組織を弛緩するので喘
息の治療に使用される。すべてのこれらの製造におい
て、これらは一般に細胞レベル、例えば平滑筋細胞で作
用し、特定のＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャンネルを開放す
る。Ｋ⁺イオンの流出により生じた細胞中の負電荷増加
（過分極）は二次機構により細胞間Ｃａ²⁺濃度の増加、
すなわち例えば筋収縮をもたらす細胞の活性化を妨害す
る。

【０００３】本発明の式Ｉの化合物はこれらのアシルア
ミノ誘導体とは構造的に異なり、とりわけアシルアミノ
基がスルホニルアミノ官能基により置換されるという点
で異なる。クロマカリム（式Ａ）および類似のアシルア
ミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャンネルの開放物質
として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発
明の式Ｉの化合物はこのＫ⁺（ＡＴＰ）チャンネルに対
して開放作用をまったく示さず、驚くべきことにサイク
リックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）により開放さ
れ、基本的に上記のＫ⁺（ＡＴＰ）チャンネルとは異な
るＫ⁺チャンネルに対して強力で特異的なブロック（閉
鎖）作用を示す。ごく最近の研究から結腸組織で確認さ
れたこのＫ⁺（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認され
たＩ_Ksチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一で
あることがわかっている。実際に、本発明の式Ｉの化合
物はモルモット心筋細胞のＩ_Ksチャンネルおよびツメガ
エル卵母細胞で発現したＩ_sKチャンネルに対して強いブ
ロック作用を示した。このＫ⁺（ｃＡＭＰ）チャンネル
またはＩ_Ksチャンネルのブロックの結果として、本発明
の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理
作用を示す。

【０００４】上記のクロマカリムおよびアシルアミノク
ロマン誘導体の他に、４−スルホニルアミノクロマン構
造を有する化合物が文献に記載されている。EP-A-389 8
61およびJP 01294 677はそれぞれＫ⁺（ＡＴＰ）チャン
ネルの活性化により抗高血圧剤として作用すると言われ
ている、環状４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒド
ロキシクロマンおよびクロメン誘導体（例えば化合物
Ｂ）を開示している。上記EP-A-389 861のクレームはま
た、本発明の開示化合物と似ているが、Ｒ(５)の意味が
これらと異なる非環状４−スルホニルアミノ基を有する
化合物を包含する。驚くべきことに、今般、特に本明細
書で開示したＲ(５)の置換基、とりわけアルコキシ、例
えばブトキシまたは４,４,４−トリフルオロブトキシが
EP-A-389 861に記載の基を有する化合物と比べて、特に
Ｉ_Ksチャンネルをブロックする能力において相当有利で
あることを見い出した。EP-A-389 861明細書において特
許請求されているが実施例によっては支持されていない
類似化合物もまたＩ_Ksチャンネルに対して作用するが、
この作用はあまり強力なものではなく、本出願の発明者
らにより確認されていない。出願人はとりわけ不整脈の
治療における使用について述べているが、Ｋ⁺（ＡＴ
Ｐ）チャンネルの開放を行うと言われているこれらの開
示化合物はこのチャンネルを開放することにより再分極
時間を短くするため、むしろ前不整脈性作用を有すると
言われなければならない。これに関して、Ｋ⁺（ＡＴ
Ｐ）チャンネル開放物質は低酸素血症の心臓に対してま
たは突然の虚血の場合抗不整脈作用を示さないが、生命
を脅かす前に房細動作用（profibrillatory effects）
を引き起こすことが鮮明に証明されている有力な刊行物
（LucchesiらのJ. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 (1
990年)）を参照する必要がある。

【化８】

【０００５】４−スルホニルアミノクロマン構造を有す
る上記化合物の他に、幾つかの化合物が知られている
が、これらは本発明の式Ｉの化合物とは構造および生物
活性の両方において有意に異なる。EP-A-315 009は抗血
栓症および抗アレルギー特性のある４−フェニルスルホ
ニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を開示してい
る。EP-A-370 901はＣＮＳにおいて作用し、窒素原子の
残りの原子価が水素原子と結合する４−スルホニルアミ
ノ基を有する３−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘
導体を開示している。また、４−スルホニルアミノクロ
マン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773
(1994年)の「ベンゾピランのＮ−スルホンアミドと関連
したカリウムチャンネル開放物質；グリブリドの影響を
受けない平滑筋弛緩物質の強力な平滑筋収縮物質への変
換」；さらにFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の
「ゆっくり活性化するＩ_sKチャンネルのクロマノールに
よる特異的なブロック作用」；およびPfluegers Arch.
Eur. J. Physiol. 429, 517〜530（1995年）の「ｃＡＭ
Ｐ−活性化Ｋ⁺コンダクタンスの減少により作用するウ
サギ結腸におけるｃＡＭＰが関与するＣｌ−分泌の新規
な阻害剤」に記載されている。

【０００６】本発明は式Ｉ

【化９】 〔式中、Ｒ(５)は５、６、７および８位の何れかに結合
しており；Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、
ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、１、２、３、４、５もしくは
６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、も
しくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ
₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される１もくしは２
個の置換基により置換されるフェニルであり；あるいは
Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、
６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキ
レン鎖であり；Ｒ(３)はＲ(10)−Ｃ_nＨ_2n−ＮＲ(11)−
またはＲ(10)−Ｃ_nＨ_2n−であり、ここでＣ_nＨ_2n基のう
ち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(12a)−により置換されても
よく、Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ
(10)は水素、メチル、３、４、５、６、７もしくは８個
の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅ま
たはＣ₃Ｆ₇であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９または１０であり、Ｒ(11)は水素または１、
２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキ
ルであり；またはｎが３以上である場合、Ｒ(10)および
Ｒ(11)は一緒になって結合であり；あるいはＲ(３)はＲ
(４)と一緒になって３、４、５、６、７もしくは８個の
炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ここでアルキレ
ン鎖のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(12a)−により置
換されてもよく、Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ(４)はＲ(13)−Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ
_2r基のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置換さ
れてもよく、Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の
炭素原子を有するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、ＣＦ
₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もしくは８個
の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、
フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしく
は９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここ
でフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ
Ｈ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２
個の置換基により置換され；Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒
になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで
１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチ
ル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよ
く、ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９または２０であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−
Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチ
ル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基により置換され
るフェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−または−
ＮＲ(10c)−であり；Ｒ(10c)は水素または１、２もしく
は３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｓは１、
２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(18)は水
素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もし
くは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯ
Ｒ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、
７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含
有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェ
ニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
り置換され；Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個
のＣＨ₂基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)
−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または
５個のメチレン基の鎖であり；Ｒ(21)は水素または１、
２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり;Ｒ
(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；Ｒ(10d)
は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
ルキルであり；Ｂは水素であり；あるいはＲ(６)および
Ｂは一緒になって結合である〕を有する化合物およびそ
れらの生理学的に許容しうる塩に関する。

【０００７】好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに
独立して水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇または１、２、
３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、
３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を
有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)はＲ(10)−Ｃ_nＨ_2n
であり、Ｒ(10)はメチル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇
であり、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(４)はＲ(13)−Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のう
ち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置換さ
れてもよく、Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の
炭素原子を有するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、ＣＦ
₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もしくは８個
の炭素原子を有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、
フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８もしく
は９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここ
でフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ
Ｈ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２
個の置換基により置換され；Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒
になって４または５個のメチレン基の鎖であり、ここで
１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチ
ル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよ
く、ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１または１２であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−
Ｒ(18)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチ
ル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基により置換され
るフェニルであり；Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｓ
は１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(18)
は水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７
もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−Ｃ
ＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、
６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒
素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここで
フェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファ
モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
ノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基に
より置換され；Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１
個のＣＨ₂基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチ
ル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４ま
たは５個のメチレン基の鎖であり；Ｒ(21)は１、２もし
くは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)は
ＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；Ｒ(10d)は水素
または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル
であり；Ｂは水素であり；あるいはＲ(６)およびＢは一
緒になって結合である式Ｉを有する化合物およびそれら
の生理学的に許容しうる塩である。

【０００８】特に好ましくは、Ｒ(５)が６位に結合して
いる式Ｉの化合物、すなわち式Ｉa

【化１０】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(６)およびＢ基は好ましくは上記で定義された意味を有
する）の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩
である。

【０００９】とりわけ好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)
は互いに独立して水素、ＣＦ₃または１、２もしくは３
個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは、Ｒ
(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５または
６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)は
Ｒ(10)−Ｃ_nＨ_2nであり、Ｒ(10)はメチルまたはＣＦ₃で
あり、ｎは０、１または２であり；Ｒ(４)はＲ(13)−Ｃ
_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は
−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置
換されてもよく、Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３
個の炭素原子を有するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、
ＣＦ₃、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、
４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する窒
素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複
素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
択される１もしくは２個の置換基により置換され；Ｒ(1
5)およびＲ(16)は一緒になって４または５個のメチレン
基の鎖であり、ここで１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−
により置換されてもよく、ｒは０、１、２、３、４、
５、６、７または８であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−
Ｒ(18)であり；Ｙは−Ｏ−であり；ｓは１、２、３、
４、５または６であり；Ｒ(18)は水素、ＣＦ₃、−ＣＯ
ＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、
６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒
素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここで
フェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファ
モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
ノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基に
より置換され；Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１
個のＣＨ₂基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチ
ル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４ま
たは５個のメチレン基の鎖であり；Ｒ(21)は１、２もし
くは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)は
ＯＨであり；Ｂは水素であり；あるいはＲ(６)およびＢ
は一緒になって結合である式Ｉａを有する化合物および
それらの生理学的に許容しうる塩である。

【００１０】格別に好ましくは、Ｒ(１)およびＲ(２)は
メチルであり；Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；Ｒ
(４)はＲ(13)−Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち
１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−また
は−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、Ｒ(13)はＣＨ₃
またはＣＦ₃であり、ｒは０、１、２、３、４、５、
６、７または８であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(1
8)であり；Ｙは−Ｏ−であり；ｓは１、２、３、４、５
または６であり；Ｒ(18)は水素、ＣＦ₃、−ＣＯＯＲ(2
1)、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルお
よびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ₃、メチルまたはメトキシからなる群より選択
される１もしくは２個の置換基により置換され；Ｒ(21)
は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ(６)およびＢは一緒になって結合である、式Ｉａ
を有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩
である。

【００１１】さらに、格別に好ましくはＲ(１)およびＲ
(２)はメチルであり；Ｒ(３)はメチルまたはエチルであ
り；Ｒ(４)はＲ(13)-Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基
のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
−または−Ｏ−ＣＯにより置換されてもよく、Ｒ(13)は
ＣＨ₃またはＣＦ₃であり、ｒは０、１、２、３、４、
５、６、７または８であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−
Ｒ(18)であり；Ｙは−Ｏ−であり；ｓは１、２、３、
４、５または６であり；Ｒ(18)は水素、ＣＦ₃、フェニ
ルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニ
ルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、
メチルまたはメトキシからなる群より選択される１もし
くは２個の置換基により置換され；Ｒ(６)はＯＨであ
り；Ｂは水素である、式Ｉａを有する化合物およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩である。

【００１２】アルキル基およびアルキレン基は直鎖状ま
たは分枝状である。これはまた、式Ｃ_rＨ_2r、Ｃ_nＨ_2nお
よびＣ_sＨ_2sのアルキレン基にもあてはまる。アルキル
基およびアルキレン基はまた、それらが置換されている
か、または他の基の一部である場合、例えばアルコキシ
基、アルキルメルカプト基またはフッ素化アルキル基に
おいて直鎖状または分枝状である。アルキル基の例はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。こ
れらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、
１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレ
ン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−
プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、
２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシ
レンなどはアルキレン基の例である。

【００１３】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有する窒素含有複素環は特に芳香族系の
１−、２−または３−ピロリル；１−、２−、４−また
は５−イミダゾリル；１−、３−、４−または５−ピラ
ゾリル；１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または
５−イル；１,２,４−トリアゾール−１−、−３−また
は−５−イル；１−または５−テトラゾリル；２−、４
−または５−オキサゾリル；３−、４−または５−イソ
オキサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−また
は５−イル；１,２,４−オキサジアゾール−３−または
５−イル；１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまた
は−５−イル；２−、４−または５−チアゾリル；３
−、４−または５−イソチアゾリル；１,３,４−チアジ
アゾール−２−または−５−イル；１,２,４−チアジア
ゾール−３−または−５−イル；１,２,３−チアジアゾ
ール−４−または５−イル；２−、３−または４−ピリ
ジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；３−
または４−ピリダジニル；ピラジニル；１−、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル；１−、２
−、４−または５−ベンズイミダゾリル；１−、３−、
４−、５−、６−または７−インダゾリル；２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル；１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リル；２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾ
リニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−シン
ノリニル；２−、３−、５−、６−、７−または８−キ
ノキサリニル；１−、４−、５−、６−、７−または８
−フタラジニルである。

【００１４】特に好ましい窒素含有複素環はピロリル、
イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。チエ
ニルは２−および３−チエニルの両方である。単置換フ
ェニル基は２−、３−または４−位で置換され、二置換
フェニル基は２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、
３,４−または３,５−位で置換される。同様に、これは
また窒素含有複素環またはチオフェン基にもあてはま
る。基が二置換の場合、これらの置換基は同じかまたは
異なる。

【００１５】Ｒ(１)およびＲ(２)基が一緒になってアル
キレン鎖である場合、これらの基は結合する炭素原子と
共に式Ｉの６員環と接合する炭素原子を有する環を形成
する、すなわちスピロ化合物が存在する。Ｒ(６)および
Ｂが一緒になって結合である場合、２Ｈクロメン骨格構
造を有する。Ｒ(10)およびＲ(11)が一緒になって結合で
ある場合、Ｒ(10)−Ｃ_nＨ_2n−ＮＲ(11)−基は好ましく
は炭素原子を介して結合している窒素複素環である。Ｒ
(10)およびＲ(11)が一緒になって結合であり、Ｒ(10)−
Ｃ_nＨ_2n−ＮＲ(11)−基が窒素原子を介して結合してい
る窒素複素環である場合、この窒素複素環は好ましくは
４員環または４員環より大きい環、例えば５員環、６員
環または７員環である。

【００１６】式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基
性基、あるいは１個以上の塩基性複素環を有する場合、
本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容
しうる塩、特に医薬学上使用できる塩に関する。したが
って、酸性基、例えば１個以上のＣＯＯＨ基を有する式
Ｉの化合物は例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリ
ウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム塩；あるいはアンモニウム
塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との
塩として使用することができる。１個以上の塩基性基、
すなわちプロトン付加可能な基を有する、または１個以
上の塩基性複素環式環を有する式Ｉの化合物はまた、無
機酸または有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる酸
付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マイレン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用す
ることができる。式Ｉの化合物が同一分子中に酸性およ
び塩基性基を有する場合上記の塩形態の他に、本発明は
さらに分子内塩、いわゆるベタインを包含する。塩は式
Ｉの化合物から慣用の方法により、例えば溶媒または分
散剤中で酸または塩基と混合することにより、あるいは
他の塩とのアニオン交換により得ることができる。

【００１７】適当に置換されている場合、式Ｉの化合物
は種々の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物が
１個以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独
立してＳ配置またはＲ配置である。本発明はすべての可
能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステ
レオマー、並びに所望の比の２種以上の立体異性体、例
えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの
混合物を包含する。したがって、本発明は例えば左旋性
および右旋性の対掌体としてエナンチオマーとして純粋
な形態、さらに異なる比の２種のエナンチオマーの混合
物形態、またはラセミ体形態のエナンチオマーに関す
る。シス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス
体、トランス体およびこれらの異性体の混合物に関す
る。所望により、個々の立体異性体の製造は慣用の方法
に従って混合物の分割により、または例えば立体選択的
合成により行うことができる。移動可能な水素原子が存
在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性
体もまた包含する。

【００１８】式Ｉの化合物は種々の化学的方法により製
造することができ、それらもまた本発明の一部である。
すなわち、式Ｉの化合物は ａ) 式II（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は上記で
定義した通りである）の化合物を式III（式中、Ｒ(３)
およびＲ(４)は上記で定義した通りであり、そしてＭは
水素または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムであり、あるいはＭは有利にはトリア
ルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である）の
スルホンアミドと反応させて式Ｉｂのクロマノールとす
る

【化１１】 あるいは

【００１９】ｂ) アルキル化またはアシル化反応におい
て式Ｉｂの化合物を式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤、式
Ｒ(10d)−ＣＯＬのアシル化剤または式(Ｒ(10d)−ＣＯ)
₂Ｏの酸無水物（ここで、Ｒ(10d)は上で定義した通りで
あり、そしてＬは逃核脱離基、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシである）とそれ自体知られている方法で反応
させて式Ｉｃ

【化１２】 （式中、Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であ
る）の化合物とするか；あるいは

【００２０】ｃ) 脱離反応において式Ｉｂ（式中、Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義
した通りである）の化合物を変換して式Ｉｄ（式中、Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上で定義
した通りである）の化合物とする

【化１３】 あるいは

【００２１】ｄ) 式IV

【化１４】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)
は請求項１〜６で定義した通りである）の化合物を式Ｖ

【化１５】 （式中、Ｒ(３)は上で定義した通りであり、そしてＷは
逃核脱離基、例えば臭素、１−イミダゾリル、特に塩素
である）のスルホン酸誘導体と反応させるか；あるいは

【００２２】ｅ) アルキル化反応において式VI

【化１６】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)およびＲ(６)
は請求項１〜６で定義した通りであり、そしてＭは水素
または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウムま
たはカリウムである）の化合物を式VII Ｒ(４)−Ｌ (VII) （式中、Ｒ(４)およびＬは上で定義した通りである）の
アルキル化剤とそれ自体知られている方法で反応させる
か；あるいは

【００２３】ｆ) アルキル化反応において式VIII

【化１７】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)およ
びＢは請求項１〜６で定義した通りである）の化合物を
式Ｒ(18)−Ｃ_sＨ_2s−Ｌ（式中、Ｒ(18)、ｓおよびＬは
上記で定義された通りである）の化合物と反応させるこ
とにより得られる。

【００２４】工程ａ）は式IIIのスルホンアミドまたは
その塩による式IIのエポキシドの求核開環である。遊離
スルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、最
初に塩基の作用によりこれからスルホンアミド塩（式II
I、 Ｍ＝金属カチオン）を生成することが好ましく、塩
を得るためのスルホンアミドの脱プロトンは現場で行う
ことができる。このために、求核試薬として反応しない
塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、非常に立体障害のあるアミン、例えばジシク
ロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルア
ミン、または低い求核性を有する他の強力な窒素塩基、
例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使用するこ
とが好ましい。しかしながら、カリウム、ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属重炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまた
はＫＯＨ、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、例えば
Ｃａ(ＯＨ)₂のような他の慣用的に使用される塩基もま
た、本反応で使用することができる。塩基は理論量また
は触媒量で使用することができる。遊離スルホンアミド
を理論量より少ない量、例えば２０〜７０％の適当な塩
基、例えば水素化ナトリウムの存在下で使用することが
特に有利である。

【００２５】反応は好ましくは溶媒、特に好ましくは極
性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他
のエーテル、さらに例えばトルエンのような炭化水素、
またはクロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化
炭化水素中で行われる。しかしながら、反応はまた極性
のプロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールまたはその
オリゴマー、およびそれらの相当する半エーテルまたは
それらのエーテル中で行うこともできる。反応はまた、
これらの溶媒の混合物中で行うこともできる。しかしな
がら、反応は特に好ましくは溶媒なしで行うこともでき
る。反応は好ましくは−１０〜１４０℃、特に好ましく
は２０〜１００℃の範囲の温度で行われる。この反応を
行うための別の好ましい方法は式III（式中、Ｍはトリ
アルキルシリル、例えばトリメチルシリル基である）の
スルホンアミド誘導体を使用する。この場合、フッ化
物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で
反応を行うのが有利である。

【００２６】式IIのエポキシドは文献で知られている方
法により相当する式IX

【化１８】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(５)は請求項１〜６で
定義した通りである）のオレフィンから、例えばＨ₂Ｏ₂
またはｍ−クロロ過安息香酸のような適当な無機または
有機過酸化物の作用によるか、あるいは例えばＮ−ブロ
モスクシンイミドおよび水と反応させることによりIXか
ら得ることができる相当するブロモヒドリンの塩基−触
媒環化により得られる。式IXのオレフィンは式Ｘ

【化１９】 のケトンから、そのカルボニル基をＯＨ官能基に還元
し、その後酸触媒で脱離することによるか、または例え
ばJ. Org. Chem. 38, 3822 (1973年)に記載のような適
当に置換されたアリールプロパルギルエーテルの熱環化
により得ることができる。

【００２７】工程ｂ) は３−ヒドロキシル基のアルキル
化またはアシル化による本発明の式Ｉｂの化合物の本発
明の式Ｉｃの化合物への変換反応である。アルキル化に
おいて、アルコールはさらに適当な塩基、例えば水素化
ナトリウムの作用によりアルコキシド塩に変換し、その
アルコキシド塩を次に式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤と
適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、２０
〜１５０℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコ
ールの脱プロトンは現場で行うことができ、その場合好
ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸
カリウムを使用する。他の適当な塩基および溶媒には、
すでに上記の工程ａ）で述べたものが含まれる。式Ｉｂ
の化合物のアシル化は好ましくは相当する式（Ｒ(10d)
−ＣＯ)₂Ｏの酸無水物と適当な極性溶媒、例えばピリジ
ンまたはジメチルホルムアミド中場合によりアシル化触
媒、例えばジメチルアミノピリジンを加えて反応させる
ことにより行われる。

【００２８】工程ｃ）は脱離による式Ｉｂのクロマノー
ルの式Ｉｄのクロメンへの変換反応である。このため
に、クロマノールは酸または塩基の存在下で直接脱水す
るか、あるいは最初にヒドロキシル基を、例えば無水酢
酸を用いたアセチル化（工程ｂ）参照）、または塩化メ
タンスルホニルを用いたメシル化により活性化し、次に
塩基が触媒する脱離により、例えばＤＢＵ（ジアザビシ
クロウンデセン）と一緒に加熱することにより行うこと
ができる。

【００２９】工程ｄ）はそれ自体知られており、頻繁に
使用されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特に
クロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘
導体と反応させて相当する式Ｉのスルホンアミド誘導体
を得る反応である。反応は一般に溶媒なしで行うことが
できるが、このような反応は殆どの場合、溶媒を使用し
て行われる。好ましくは、反応は極性溶媒を使用して、
好ましくはそれ自体有利に溶媒として使用することがで
きる塩基、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよ
びその同族体の存在下で行われる。使用される溶媒はま
た、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、エ
チレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマー
のモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジアルキルアミド例えばＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ、さらにＴＭＵおよびＨＭＰＴである。反応
は０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行
われる。式IVのアミンは文献で知られている方法によ
り、好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な
式Ｒ(４)−ＮＨ₂のアミンを使用する式IIのエポキシド
の求核開環により得られる。

【００３０】工程ｅ）はそれ自体知られている式VIIの
アルキル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIの
アルキル化反応である。このためにスルホンアミドは最
初にその塩に変換する。使用する適当な塩基および溶媒
は工程ａ）で述べたものである。次にその塩を式VIIの
アルキル化剤と１５〜１５０℃の温度で反応させる。式
VIのスルホンアミドは文献で知られている方法により、
好ましくは工程ａ）に記載の方法と同様に、適当な式Ｒ
(３)−ＳＯ₂ＮＨ₂のスルホンアミドを使用する式IIのエ
ポキシドの求核開環により得られる。しかしながら、理
論量の塩基を使用することが有利である。

【００３１】工程ｆ）は式Ｒ(18)−Ｃ_sＨ_2s−Ｌのアル
キル化剤を用いた式VIIIのフェノールのアルキル化反応
である。このために、フェノールを最初に適当な塩基、
例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用
によりフェノレート塩に変換し、次にそれをアルキル化
剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中、２０〜１５０℃の温度で反
応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現
場で行うことができ、好ましくはそれ自体アルキル化さ
れない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。使用しう
る他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程
ａ）で述べたものが含まれる。

【００３２】式VIIIのフェノールは工程ａ）〜ｅ）に記
載の方法を使用して得られるが、それぞれの場合におい
てＲ(５)はＯＨまたはＯＲ（Ｒ＝適当な保護基、例えば
ベンジル）であり、後者の場合はその後保護基の除去が
行われる。すべての工程において、特定の反応段階で分
子の官能基を一時的に保護することができる。このよう
な保護基の技術は当業者によく知られている。問題の基
についての保護基の選択やそれらの導入および除去の方
法は文献に記載されており、適当ならば容易にそれぞれ
のケースに合わせることができる。

【００３３】すでに述べたように、式Ｉの化合物は驚く
べきことにサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭ
Ｐ）により開放され、基本的によく知られているＫ
⁺（ＡＴＰ)チャンネルとは異なるＫ⁺チャンネルに対し
て強力で特異的なブロック（閉鎖）作用を示し、また結
腸組織で確認されたこのＫ⁺（ｃＡＭＰ）チャンネルは
心筋で確認されたＩ_Ksチャンネルと非常に似ており、お
そらくは同一である。本発明の化合物はモルモット心筋
細胞のＩ_Ksチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現
したＩ_sKチャンネルにおいて強いブロック作用を示し
た。このＫ⁺（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩ_Ksチャン
ネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体に
おいて治療的に非常に有用である薬理作用を示し、様々
な症候群の治療、および予防において医薬上活性な化合
物として著しく適している。したがって、本発明の式Ｉ
の化合物は刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤である新
規な活性化合物として区別される。したがって、式Ｉの
化合物は胃および腸領域、例えば十二指腸の潰瘍の治療
および予防において有用な医薬上活性な化合物である。
これらの強力な胃酸分泌−阻害作用により、これらはま
た逆流性食道炎の治療および予防において優れた治療剤
として適している。

【００３４】本発明の式Ｉの化合物はさらに下痢止め作
用を特徴とし、そのため下痢性疾患の治療および予防に
おいて薬学的に活性な化合物として適している。本発明
の式Ｉの化合物はさらに心臓血管疾患の治療および予防
において医薬上活性な化合物として適している。特に、
これらは心房、心室および上心室不整脈、とりわけ活動
電位の延長により除くことができる心臓性不整脈を含む
すべてのタイプの不整脈の治療および予防において使用
することができる。これらは特に心房細動および心房粗
動の治療および予防、再入不整脈の治療および予防、さ
らに心室細動の結果としての突然の心臓死の予防におい
て使用することができる。抗不整脈活性を有する物質が
すでに数多く市販されているが、活性、適用範囲および
副作用プロフィールに関して本当に満足させる化合物は
なく、そのため改良抗不整脈剤の開発がさらに必要であ
る。

【００３５】いわゆるIIIクラスの数多くの知られてい
る抗不整脈剤の作用は活動電位の持続時間の延長による
心筋の不応期の増加に基づいている。これは本質的に種
々のＫ⁺チャンネルを介して細胞から流出するＫ⁺流の再
分極度により測定される。これに関して、特に重要なの
はいわゆる“遅延整流器”Ｉ_Kであり、急速に活性化し
たＩ_Krおよびゆっくり活性化したＩ_Ksの２つのサブタイ
プが存在する。最も知られているIIIクラスの抗不整脈
剤は優先的にまたは排他的にＩ_Krをブロックする（例え
ばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、こ
れらの化合物は低いまたは通常の心拍数で前不整脈を引
き起こすリスクが高く、特に“トルサード・ド・ポワン
ト”と呼ばれる不整脈が観察されることがわかった（D.
M. Rodenの「IIIクラス抗不整脈剤治療の現状」、Am.
J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993年)）。しかしながら、
より高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合、Ｉ_Krブ
ロッカーの活動電位−延長作用は著しく低下し、それは
これらの条件下でＩ_Ksがより強力に再分極に寄与するた
めである。したがって、Ｉ_Ksブロッカーとして作用する
本発明の物質は既知のＩ_Krブロッカーと比べて有意な利
点を有する。一方、例えばβ−アドレナリン作動性過剰
刺激により引き出されるような、Ｉ_Ksチャンネル−阻害
作用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間に相関関
係が存在することもまた開示されている。(例えばT.J.
Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. StarmerのCirculat
ion, 82, 2235〜2242 (1990年)、「薬剤の抗不整脈作用
におけるチャンネル特異性；心臓性不整脈の抑制および
悪化におけるカリウムチャンネルのブロック機構および
その役割」；A.E. Busch, K.Malloy, W.J. Groh, M.D.V
arnum, J.P. AdelmanおよびJ.MaylieのBiochem. Biophy
s, Res. Commun., 202,265〜270 (1994年)、「新規なク
ラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１
０１３３はツメガエル卵母細胞のＩ_sKチャンネルおよび
モルモット心筋細胞のＩ_Ksを阻害する」）。さらに、本
化合物は有利には筋収縮を促進する（正変力性）活性化
合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせ
て心不全、特に充血性心不全の著しい改善に寄与する。

【００３６】Ｉ_Ksのブロックにより達成できる治療的に
利用可能な利点にも関わらず、このサブタイプの“遅延
整流器”を阻害する化合物はこれまでにほんの僅かしか
開示されていない。開発中の物質アジミリドもまた明ら
かにＩ_Ksのブロック作用を有するが、主にＩ_Krをブロッ
クする（選択性１：１０）。WO-A-95／14470はＩ_Ksの選
択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用を特許請
求している。さらに、Ｉ_KsブロッカーはFEBS Letters 3
96, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するＩ_sKチ
ャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作
用」；およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol, 429,
517〜530 (1995年)の「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ⁺コンダクタ
ンスの減少により作用する、ウサギ結腸におけるｃＡＭ
Ｐが関与するＣｌ−分泌の新規な阻害剤」に記載されて
いる。しかしながら、これらの３−ヒドロキシクロマノ
ールの効力は本発明の式Ｉの化合物より低い。

【００３７】本発明の式Ｉの化合物およびそれらの生理
学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特に
人間において単独または混合物の薬剤として、あるいは
製剤の形態で使用することができる。本発明はまた、薬
剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学
的に許容しうる塩；上記症候群の治療および予防におけ
るそれらの使用；並びにそのための薬剤およびＫ⁺チャ
ンネル−ブロック作用を有する薬剤の製造におけるそれ
らの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有
効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはそ
の生理学的に許容しうる塩を慣用の医薬上無毒性の賦形
剤および補助剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。製
剤は通常０.１〜９０重量％の式Ｉの化合物および／ま
たはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。製剤
はそれ自体知られている方法で製造することができる。
このために、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理
学的に許容しうる塩は１種以上の固体状または液状薬用
賦形剤および／または補助剤と一緒に、所望により他の
医薬上活性な化合物と組み合わせて、人間医学または獣
医学において薬剤として使用することができる適当な投
与形態にされる。

【００３８】本発明の式Ｉの化合物および／またはそれ
らの生理学的に許容しうる塩を含有する薬剤は経口的、
非経口的、例えば静脈内的、経腸的に、吸入により、ま
たは局所的に投与することができ、好ましい投与経路は
それぞれの状況、例えば治療する病気の経過に依存す
る。所望の製剤に適した補助剤は当業者により、よく知
られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤補助剤お
よび別の活性化合物担体の他に、例えば抗酸化剤、分散
剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、
デポ製剤用の剤、緩衝物質または着色剤を使用すること
ができる。

【００３９】式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達
成するために他の医薬上活性な化合物と組み合わせるこ
とができる。したがって、心臓血管疾患の治療におい
て、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが
可能である。心臓血管疾患に有利であるこのタイプの組
み合わせ可能な成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわち
Ｉクラス、IIクラス、 またはIIIクラスの抗不整脈剤、
例えばＩ_Krチャンネルブロッカー、例えばドフェチリ
ド；さらに血圧降下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えば
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオ
テンシン拮抗剤、Ｋ ⁺チャンネル活性剤、α−およびβ
−受容体ブロッカー；交感、神経作用化合物およびアド
レナリン作用活性を有する化合物、さらにＮａ⁺／Ｈ⁺交
換阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエス
テラーゼ阻害剤、および正変力活性を有する他の物質、
例えばジギタリスグリコシド、または利尿剤である。抗
生活性を有する物質や抗潰瘍剤、例えばＨ₂拮抗剤（例
えばラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との
組み合わせもまた、特に胃腸疾患の治療に使用する場
合、有利である。

【００４０】経口投与形態の場合、活性化合物は本目的
に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希
釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例
えば錠剤、コーチング剤、硬質カプセル剤、水性、アル
コール性または油性溶液にされる。使用することのでき
る不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この
場合、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことがで
きる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油
またはタラ肝油のような植物または動物油である。水性
またはアルコール性溶液の適当な溶媒は例えば水、エタ
ノールまたは糖溶液、あるいはそれらの混合物である。
他の投与形態にも使用される他の補助剤は例えばポリエ
チレングリコールおよびポリプロピレングリコールであ
る。

【００４１】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物
は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳
化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤
にされる。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容
しうる塩は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥
物は例えば注射剤または点滴剤の製造において使用する
ことができる。適当な溶媒は例えば水、生理的食塩水ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グ
リセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマ
ンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物で
ある。エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適
した製剤は例えば医薬上許容しうる溶媒、特にエタノー
ル、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの
活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩の液
剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はさ
らに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定
剤および噴霧剤を含有する。このような製剤は通常、約
０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合
物を含有する。

【００４２】投与される式Ｉの活性化合物またはその生
理学的に許容しうる塩の用量はそれぞれの場合に応じて
変動し、通常は最適な効果を得るようにそれぞれの状態
に合わせる。したがって、投与量は投与回数および治療
または予防のためにそれぞれ使用される化合物の作用の
効力および持続時間だけでなく、治療する疾患の性質お
よび重篤度、並びに治療する人間または動物の性別、年
齢、体重および個々の反応性、さらに治療が緊急を要す
るかまたは予防的なものであるかにも依存する。通常
は、体重が約７５kgの患者に投与する場合、式Ｉの化合
物の１日量は０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体
重、好ましくは０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重で
ある。投与量は個々の投与量として、あるいは数回、例
えば２、３または４回に分割して投与することができ
る。特に、例えば集中治療室中にいる急性の心臓性不整
脈の患者を治療する場合、注射または点滴、例えば静脈
内の連続点滴による非経口的投与もまた有利である。上
で説明したように、式Ｉの化合物は他の医薬上活性な化
合物を製造するための中間体として使用することもでき
る。

【００４３】

【実施例】 略語表 ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ〔５,４,０〕ウンデカ−７−エン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＡ 酢酸エチル ｍ.ｐ. 融点（特に断りがなければ、未精製粗生成物の融点を意味する；そ れぞれ純粋な物質の融点の方がかなり高いことがよくある） ｉ.ｖａｃ. 真空下 ｓｏｌ. 溶媒 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【００４４】実施例１ （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−メチルメタンスルホンアミド

【化２０】 ａ） ２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−
オン １Ｌのアセトニトリル、１３０ml（１.５５モル）のピ
ロリジンおよび２９０ml（３.９５モル）のアセトン中
における１００ｇ（０.６５モル）の２,５−ジヒドロキ
シアセトフェノンの反応混合物を４５℃で８時間加熱し
た。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を１ＬのＥＡ
に溶解した。有機相を希塩酸で２回洗浄し、活性炭と一
緒に撹拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、十分に濃縮
した。残留物を石油エーテルと一緒に撹拌し、沈殿物を
吸引濾過して１０２ｇの２,２−ジメチル−６−ヒドロ
キシクロマン−４−オンを得た。融点１６１℃。 ｂ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−
４−オン 室温で２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）の６−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを撹拌しなが
ら３５０mlのジエチルケトンに入れ、１８.０ｇ（１３
１ミリモル）の炭酸カリウム粉末を加え、７５℃で３０
分間撹拌した。６０℃まで冷却した後、１５.７ml（１
３１ミリモル）の臭化ベンジルを滴加し、２時間後、混
合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理し、固体を吸
引濾過した。３７ｇ、融点１０９〜１１０℃。

【００４５】ｃ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−オール １００mlのメタノールおよび３００mlのエタノール中に
おける２０.０ｇ（７１ミリモル）の６−ベンジルオキ
シ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.９４
ｇ（７８ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室
温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１３００mlの
氷水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。
これにより１９.３ｇの６−ベンジルオキシ−２,２−ジ
メチルクロマン−４−オールを得た。融点８３〜８４
℃。 ｄ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ク
ロメン ８５mlのトルエン中における９.６ｇ（３３.８ミリモ
ル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−オールおよび０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸
の溶液を水分離器において１時間加熱還流した。冷却
後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して７.６ｇの
６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメ
ンを得た。

【００４６】ｅ） ６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−
２,２−ジメチルクロマン−４−オール 有効に撹拌しながら５.０５ｇ（２８.３ミリモル）のＮ
ＢＳを１０８mlのＤＭＳＯおよび０.９ml（４８.７ミリ
モル）の水中ににおける７.５ｇ（２８.２ミリモル）の
６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメ
ンの溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を４５０mlの水に注ぎ、さらに１時間撹拌
し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し
た。これにより９.５ｇの６−ベンジルオキシ−３−ブ
ロモ−２,２−ジメチルクロマン−４−オールを得た。
融点１２６〜１２８℃。 ｆ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−
エポキシクロマン １００mlのＴＨＦ中における９.５ｇ（２８.５ミリモ
ル）の６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２,２−ジメ
チルクロマン−４−オールの溶液を４.６ｇ（８２ミリ
モル）の水酸化カリウム粉末と一緒に一晩撹拌した。次
に、バッチをセライトを通して濾過し、回転蒸発器を使
用して濾液を濃縮して８.３ｇの６−ベンジルオキシ−
２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。融
点７０〜７２℃。

【００４７】ｇ） Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−メチル−メタンスルホンアミド ７.５mlのＤＭＳＯ中における４.２５ｇ（３９ミリモ
ル）のメチル−メタンスルホンアミドを１５mlのＤＭＳ
Ｏ中における０.２１ｇ（７ミリモル）の８０％水素化
ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間
撹拌した。次に、１８mlのＤＭＳＯに溶解した。８.２
ｇ（２９ミリモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジ
メチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを
５０℃で２日間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を
吸引濾過し、減圧下でよく乾燥して８.８ｇのＮ−（６
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点１６２〜１６４℃。

【００４８】実施例２ （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ア
セトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−メチル−メタンスルホンアミド

【化２１】 ７４mlのピリジン中における４.５ｇのＮ−（６−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマ
ン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドお
よび３７mlの無水酢酸の溶液を室温で一晩放置した。バ
ッチを減圧下で濃縮し、残留物をＥＡに溶解し、希塩酸
および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して
４.７ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ
−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル
−メタンスルホンアミドを得た。融点１２４〜１２５
℃。

【００４９】実施例３ （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−メ
トキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−
メチル−メタンスルホンアミド

【化２２】 ４mlのＤＭＦに溶解した０.５ｇ（１.３ミリモル）のＮ
−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスル
ホンアミド（実施例１ｇ）を３mlのＤＭＦ中における
０.０５ｇ（１.７ミリモル）の水素化ナトリウムの懸濁
液に滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０.２
５ｇ（１.８ミリモル）の沃化メチルを加え、混合物を
室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残留物を水およびＥＡに取り、有機相を希塩酸お
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して０.５２ｇのＮ−
（６−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン
アミドを得た。融点１１９〜１２１℃。

【００５０】実施例４ Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド

【化２３】 ４.２mlのトルエン中における１.０ｇ（２.３ミリモ
ル）のＮ−（６−ベンジルオキシ−３−アセトキシ−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−
メタンスルホンアミド（実施例２）および２.１ｇ（１
３.８ミリモル）のＤＢＵの溶液を１０５℃で５時間加
熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示す
まで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
て０.８５ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタ
ンスルホンアミドを得た。

【００５１】実施例５ （±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホンアミド

【化２４】 ａ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オ
ン ５００mlのＤＭＦ中における５０ｇ（０.２６モル）の
２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
（実施例１ａ）の溶液を５００mlのＤＭＦ中における
９.０ｇ（０.３モル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁
液に滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、４９ｇ
（０.２６５モル）のヨードブタンを加え、混合物を室
温でさらに９０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧
下で濃縮し、残留物を水と混合し、ＥＡで繰り返し抽出
した。有機相を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
活性炭および硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、濾過
し、濃縮した。これにより５７.６ｇの６−ブトキシ−
２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。

【００５２】ｂ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−クロメン を実施例１ｃおよび１ｄに記載の方法と同様にして６−
ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンから得
た。別法として、本化合物はまた次の工程により得るこ
とができた。最初に４.５ｇ（１５０ミリモル）の８０
％水素化ナトリウム、１５分後に２３ｇ（２２４ミリモ
ル）の３−クロロ−３−メチルブチンの溶液を室温で３
５０mlのトルエン中における２５ｇの４−ブトキシフェ
ノール（１５０ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を１
０時間加熱還流した。冷却後、混合物を５Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留
物をシクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【００５３】ｃ） ６−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−
ジメチルクロマン−４−オール を実施例１ｅに記載の方法と同様にして６−ブトキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンから得た。融点７２
〜７４℃。 ｄ） ６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキ
シクロマン 実施例１ｆと同様にして、１.０ｇ（３ミリモル）の６
−ブトキシ−３−ブロモ−２,２−ジメチルクロマン−
４−オールから０.８ｇの６−ブトキシ−２,２−ジメチ
ル−３,４−エポキシクロマンを油状物として得た。 ｅ） Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンス
ルホンアミド １mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（４.３ミリモル）
のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを２mlのＤＭＳＯ
中における０.０２ｇ（０.７ミリモル）の８０％水素化
ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で３０分間
撹拌した。次に、１mlのＤＭＳＯに溶解した０.８ｇ
（３.２ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメチル−
３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で５
日間放置し、さらに９時間５０℃に加熱した。混合物を
水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥し
て０.８２ｇのＮ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル
−メタンスルホンアミドを得た。融点１３８〜１４０
℃。

【００５４】実施例６ （±）−トランス−Ｎ−（３−アセトキシ−６−ブトキ
シ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホンアミド

【化２５】 実施例２と同様にして、１３mlのピリジン中における
０.７ｇのＮ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタン
スルホンアミドおよび６.５mlの無水酢酸から０.６ｇの
Ｎ−（３−アセトキシ−６−ブトキシ−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホン
アミドを得た。融点８７〜８９℃。

【００５５】実施例７ Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメ
ン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

【化２６】 ２.５mlのトルエン中における０.５ｇ（１.３ミリモ
ル）のＮ−（６−ブトキシ−３−アセトキシ−２,２−
ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンス
ルホンアミド（実施例６）および１.１ｇ（７.５ミリモ
ル）のＤＢＵの溶液を１０５℃で６０時間加熱した。反
応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示すまで塩酸で
洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して０.３ｇの
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメ
ン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを
得た。融点１１４〜１１６℃。

【００５６】実施例８ （±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキシ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メ
チル−メタンスルホンアミド

【化２７】 ａ） Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミ
ド １.０ｇ（２.６ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−
（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホ
ンアミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまで
パラジウム炭素の存在下、１００mlのＴＨＦ／メタノー
ル（１：１）中で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮して０.７ｇのＮ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−
ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンス
ルホンアミドを得た。融点２０４〜２０６℃。 ｂ） ５mlのＤＭＦに溶解した０.４５ｇ（１.５ミリモ
ル）の上記化合物を２mlのＤＭＦ中における５０mg
（１.６ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの溶液に
滴加した。室温で２時間後、０.２７ｇ（１.６ミリモ
ル）の１−ヨードプロパンを加え、混合物を室温で２日
間撹拌した。後処理し、イソプロパノールから再結晶し
て０.２２ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−プロポキ
シ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−
イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融
点１４９〜１５１℃。

【００５７】実施例９ Ｎ−（６−プロポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロ
メン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

【化２８】 ａ） ３.３ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジル
オキシ−３−アセトキシ−２,２−ジメチルクロマン−
４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド （実施例２）をＰｄ／Ｃの存在下で水素化して２.６ｇ
の（±）−トランス−Ｎ−（６−ヒドロキシ−３−アセ
トキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−
メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１７２〜１
７４℃。

【００５８】ｂ） 実施例７と同様にしてトルエン中で
ＤＢＵと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り処理し、トルエン／ＥＡから再結晶した後、１.２ｇ
のＮ−（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ク
ロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミ
ドを得た。融点１３０〜１３２℃。 ｃ） 実施例８ｂと同様にして０.５ｇのＮ−（６−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イ
ル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを１−ヨード
プロパンでアルキル化して０.３６ｇのＮ−（６−プロ
ポキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イ
ル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点
９３〜９５℃。

【００５９】実施例１０ （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−ブチル−メタンスルホンアミド

【化２９】 ａ） （±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イ
ル）−メタンスルホンアミド ２５mlのＤＭＳＯ中における０.４７ｇ（１６ミリモ
ル）の８０％水素化ナトリウム、１.７５ｇ（１８ミリ
モル）のメタンスルホンアミドおよび４.０ｇ（１４ミ
リモル）の６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,
４−エポキシクロマン（実施例１ｆ）の反応混合物を５
０℃で３６時間加熱した。次に、反応混合物を氷水に注
ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、イソプロパノール／
石油エーテルから再結晶した。これにより融点が１８１
〜１８２℃である表題化合物（２.９ｇ）を得た。 ｂ） １３mlのＤＭＦ中における１.０ｇ（２.６ミリモ
ル）の上記化合物および９０mg（２.９ミリモル）の８
０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌した。
次に、０.５１ｇ（２.８ミリモル）の１−ヨードブタン
を加え、バッチを５０℃で１０時間加熱した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、残留物をＥＡに取り、水で洗浄し
た。シクロヘキサン／ＥＡ（３：１）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して０.５ｇの
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−ブチル−メタンスルホンアミドを得た。融点１５９〜
１６０℃。

【００６０】実施例１１ Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
クロメン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド

【化３０】 本化合物は実施例２および４に記載の方法と同様にして
（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−ブチル−メタンスルホンアミド（実施例１０）から得
た。融点７４〜７６℃。

【００６１】実施例１２ メチル（±）−トランス−〔（６−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）
−メタンスルホニルアミノ〕アセテート

【化３１】 ０.９ｇの（±）−トランス−Ｎ−（６−ベンジルオキ
シ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−
イル）−メタンスルホンアミド（実施例１０ａ）を実施
例１０ｂと同様にしてブロモ酢酸メチルでアルキル化し
て０.５ｇのメチル（±）−トランス−〔（６−ベンジ
ルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル）−メタンスルホニルアミノ〕アセテートを
得た。融点１３３〜１３５℃。

【００６２】実施例１３ （±）−トランス−Ｎ−〔（３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−
クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド

【化３２】 ａ） （±）−トランス−Ｎ−〔３,６−ジヒドロキシ−
２,２−ジメチル）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル
−メタンスルホンアミド ２.０ｇ（５ミリモル）の（±）−トランス−Ｎ−（６
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド（実施例１）を水素の取り込みが終了するまでパラ
ジウム／活性炭（５％Ｐｄ）の存在下、２００mlのＴＨ
Ｆ／メタノール（１：１）中、大気圧で水素化した。触
媒を濾去し、混合物を濃縮して融点が１９８〜２０２℃
である生成物（１.２ｇ）を得た。 ｂ） ８mlのＤＭＦ中における０.７ｇ（２.３ミリモ
ル）の（±）−トランス−Ｎ−〔３,６−ジヒドロキシ
−２,２−ジメチル）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホンアミドの溶液を６mlのＤＭＦ中にお
ける６４mg（２.７ミリモル）の８０％水素化ナトリウ
ムの溶液に滴加した。１時間後、０.５６ｇ（２.４ミリ
モル）の沃化４,４,４−トリフルオロブチルを加え、混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留物をＥＡおよび水で抽出し、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して０.７１ｇの（±）−トラ
ンス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−
（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン−４−イ
ル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点
１６１〜１６３℃。

【００６３】実施例１４ （±）−トランス−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−エチ
ル−メタンスルホンアミド

【化３３】 本化合物は実施例５ｅと同様にして６−ブトキシ−２,
２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例５
ｄ）およびエチル−メタンスルホンアミドから得た。塩
化メチレン／メタノール（９７：３）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより処理した後、融点が１３
９〜１４０℃である表題化合物を単離した。

【００６４】実施例１５ Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメ
ン−４−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド

【化３４】 本化合物は実施例１４の化合物の製造における副生成物
として生成し、そのクロマトグラフィー工程において最
も極性の低いフラクションとして単離した。融点６８〜
７０℃。

【００６５】実施例１６ （３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ブトキシ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ
−メチル−メタンスルホンアミド

【化３５】 ａ） （３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,２−
ジメチル−３,４−エポキシクロマン リン酸水素二ナトリウムを使用してｐＨ１１.３に調整
した７６ml（４２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナ
トリウム溶液を０℃で２０mlの塩化メチレン中における
４.６ｇ（２０ミリモル）の６−ブトキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−クロメン（実施例５ｂ）および０.５ｇ
（０.８ミリモル）の（Ｓ,Ｓ）−（＋）−Ｎ,Ｎ′−ビ
ス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライド
（ヤコブセン触媒）の溶液に加えた。反応混合物を３時
間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を塩化メチレン
で２回抽出した。シクロヘキサン／ＥＡ（９：１）を使
用する粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより
１.６ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−（−）−６−ブトキシ−２,
２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。旋光
度−１４.９°（ｃ＝０.６；メタノール）。 ｂ） 実施例５ｅと同様にして、１ｇの（３Ｓ,４Ｓ）−
（−）−６−ブトキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポ
キシクロマンから０.７ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ
−（６−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点１５２〜１５４℃；旋光度−９.９°
（ｃ＝０.５；メタノール）。

【００６６】実施例１７ （３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イ
ル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド

【化３６】 ａ） （３Ｓ,４Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジ
メチル−３,４−エポキシクロマン 実施例１６ａと同様にして、５.０ｇの６−ベンジルオ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（実施例１
ｄ）から２.３ｇのキラルなエポキシドを得た。 ｂ） ５mlのＴＨＦ中における１.０ｇ（３７ミリモル）
の（３Ｓ,４Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチ
ル−３,４−エポキシクロマン、１.４５ｇ（７４ミリモ
ル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−エタンスル
ホンアミドおよび１.１７ｇのフッ化テトラブチルアン
モニウム三水和物（３７ミリモル）の混合物を６０℃で
１５時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラム上で分離し、生成物をイソプロパノールから再結
晶した。これにより０.４ｇの（３Ｓ,４Ｒ）−（＋）−
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンス
ルホンアミドを得た。融点１７２〜１７４℃。旋光度−
４０.８°。

【００６７】実施例１８ （３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキ
シ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホ
ンアミド

【化３７】 ａ） （Ｒ,Ｒ）−（＋）Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−
ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−ジアミノシクロヘ
キサンマンガン（III）クロライドを使用することを除
けば実施例１７ａと同様にして、（３Ｒ,４Ｒ）−６−
ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシク
ロマンを得た。 ｂ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（６−ベンジルオキ
シ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−
イル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド ６.５mlのＤＭＳＯ中における３.７ｇ（１３ミリモル）
の（３Ｒ,４Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチ
ル−３,４−エポキシクロマンの溶液を６.５mlのＤＭＳ
Ｏ中における２.１ｇ（１７ミリモル）のＮ−メチル−
エタンスルホンアミドおよび０.２ｇ（６.７ミリモル）
の８０％水素化ナトリウムの溶液に加え、混合物を６０
℃で２０時間加熱した。反応混合物を３００mlの水に注
ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。シクロヘキサン／
ＥＡ（８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ
−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスル
ホンアミドを得た。融点１６５〜１６７℃。

【００６８】ｃ） （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,
６−ジヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イ
ル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド 実施例１３ａと同様にして、１.７ｇの上記ベンジルエ
ーテルを水素化して１.３ｇの表題化合物を得た。 ｄ） 実施例１３ｂと同様にして１.１５ｇの（３Ｒ,４
Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３,６−ジヒドロキシ−２,２−ジ
メチルクロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタンスル
ホンアミドを沃化４,４,４−トリフルオロブチルでアル
キル化して１.１ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−ト
リフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチ
ル−エタンスルホンアミドを得た。融点１７３〜１７４
℃。旋光度＋２０.９°。

【００６９】実施例１９ （３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）
クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド

【化３８】 ａ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２
−ジメチルクロマン−４−オン ２５０mlのＤＭＦ中における１３.４ｇ（７０ミリモ
ル）の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−オン（実施例１ａ）の溶液を１７０mlのＤＭＦ中にお
ける２.６５ｇ（８８ミリモル）の８０％水素化ナトリ
ウムの溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１
４.６ｇ（７６ミリモル）の臭化４,４,４−トリフルオ
ロブチルを加え、混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物を３Ｌの水に注ぎ、一晩放置した。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これに
より２０.０ｇの６−（４,４,４−トリフルオロブトキ
シ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オンを得た。

【００７０】ｂ） ６−（４,４,４−トリフルオロブト
キシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−オール １００mlのメタノール中における２０ｇ（６６ミリモ
ル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,
２−ジメチルクロマン−４−オンおよび２.５ｇ（６６
ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、食塩と混合し、Ｅ
Ａで４回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し１９.５ｇ
の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−
ジメチルクロマン−４−オールを得た。 ｃ） ６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２
−ジメチル−２Ｈ−クロメン ２００mlのトルエン中における１９.５ｇ（６４ミリモ
ル）の６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,
２−ジメチルクロマン−４−オールの溶液を０.２ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物と混合し、１００℃で
２.５時間加熱した。冷却後、バッチをそれぞれ１２０m
lの重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、活性炭と一緒
に撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮して１６.７ｇの６
−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−クロメンを得た。

【００７１】ｄ） （３Ｒ,４Ｒ）−６−（４,４,４−ト
リフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−３,４−エポ
キシクロマン リン酸水素二ナトリウムを使用してpH１１.３に調整し
た３８.５ml（２２ミリモル）の０.５５Ｍ次亜塩素酸ナ
トリウム溶液を０℃で１１mlの塩化メチレン中における
２.８６ｇ（１０ミリモル）の６−（４,４,４−トリフ
ルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
および０.２６ｇ（０.４ミリモル）の（Ｒ,Ｒ）−
（−）−Ｎ,Ｎ′−ビス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリ
チリデン）−１,２−ジアミノシクロヘキサンマンガン
（III）クロライド（ヤコブセン触媒）の溶液に滴加し
た。反応混合物を１時間激しく撹拌し、有機相を分離
し、水相を少量の塩化メチレンでもう１回抽出した。触
媒を除去するために有機相を短シリカゲルカラムを通し
て濾過し、適当なフラクションを減圧下で濃縮した。こ
れにより１.６５ｇの（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）−６−
（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチ
ル−３,４−エポキシクロマンをロウ状固体として得
た。旋光度約＋１３°（ｃ＝０.５；メタノール）。

【００７２】ｅ） アルゴン下で０.７７ｇ（７.１ミリ
モル）のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを３mlのＤ
ＭＳＯ中における０.０６５ｇ（２.７ミリモル）の８０
％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で２
０分間撹拌した。次に、５mlのＤＭＳＯに溶解した。
１.６５ｇ（５.５ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−（＋）
−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−
ジメチル−３,４−エポキシクロマンを滴加し、バッチ
を室温で４日間放置し、４５℃でさらに９時間加熱し
た。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で
完全に乾燥して１.９ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−（＋）−〔３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−ト
リフルオロブトキシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホンアミドを得、それを少量のイソプロ
パノールから再結晶した（１.４ｇ以上、融点１７８〜
１７９℃；光学純度（キラルHPLC）１００％）。

【００７３】実施例２０ （３Ｓ,４Ｒ）−（−）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）
クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド

【化３９】 エポキシ化触媒として（Ｓ,Ｓ）−（−）−Ｎ,Ｎ′−ビ
ス−（３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンマンガン（III）クロライドを
使用することを除けば実施例１９と同様にして本化合物
を得た。融点１７９℃；光学純度（キラルHPLC）１００
％

【００７４】実施例２１ （±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−（４,
４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチルクロ
マン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

【化４０】 実施例２と同様にして、５５mlのピリジン中における
３.５ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブト
キシ）−クロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンス
ルホンアミド（実施例１３）および２８mlの無水酢酸か
ら３.７ｇの（±）−トランス−Ｎ−〔３−アセトキシ
−６−(４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジ
メチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスル
ホンアミドを得た。融点１０６℃。

【００７５】実施例２２ Ｎ−〔６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−２,
２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホンアミド

【化４１】 ３０mlのトルエン中における３.５ｇの（±）−トラン
ス−Ｎ−〔３−アセトキシ−６−（４,４,４−トリフル
オロブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イ
ル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例２
１）および６.８ｇのDBUの溶液を１０５℃で２０時間加
熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水相が酸性を示す
まで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮
し、ヘプタンで摩砕して１.７ｇのＮ−〔６−(４,４,４
−トリフルオロブトキシ）−２,２−ジメチル−２Ｈ−
クロメン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点１１８℃。

【００７６】実施例２３ （３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−クロマン
−４−イル〕−メタンスネホニルアミノ｝−酢酸メチル
エステル

【化４２】 ａ） （３Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−
クロマン−４−イル〕−メタンスルホンアミド アルゴンドで０.８２ｇ（８.６ミリモル）のメタンスル
ホンアミドを３.５mlのDMSO中における０.２ｇ（６.６
ミリモル）の８０％水素化ナトリウムの懸濁液に加え、
混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、６mlのDMSOに
溶解した２.０ｇ（６６ミリモル）の（３Ｒ,４Ｒ）−
（＋）−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−
２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（実施例１
９ｄ）を滴加し、バッチを６０℃で２０時間加熱した。
混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全
に乾燥して１.６ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオ
ロ−ブトキシ）−クロマン−４−イル〕−メタンスルホ
ンアミドを得た。融点１８６℃。

【００７７】ｂ） ５mlのDMF中における０.５ｇ（１.３
ミリモル）の上記化合物および０.０５ｇ（１.７ミリモ
ル）の８０％水素化ナトリウムの溶液を室温で１時間撹
拌した。０.２ｇ（１.３ミリモル）のメチルブロモアセ
テートを加え、バツチを室温で一晩撹拌した。後処理
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、
０.２ｇの（３Ｒ,４Ｓ）−｛〔３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロ−ブトキ
シ）−クロマン−４−イル〕−メタンスネホニル−アミ
ノ｝−酢酸メチルエステルを得た。

【００７８】実施例２４ 次の化合物は上記の方法と同様にして製造することがで
き、特に重要である； ａ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン
−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド； ｂ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン
−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）
−メタンスルホンアミド； ｃ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン
−４−イル〕−Ｎ−プロピル−メタンスルホンアミド； ｄ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン
−４−イル〕−Ｎ−エチル−エタンスルホンアミド； ｅ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）クロマン
−４−イル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）
−エタンスルホンアミド；

【００７９】ｆ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−（４,４,４−トリフルオロブト
キシ）クロマン−４−イル〕−Ｎ−プロピル−エタンス
ルホンアミド； ｇ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； ｈ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）クロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド； ｉ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イ
ル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； ｊ） トランス−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−６−（シクロプロピルメトキシ）クロマン−４−イ
ル〕−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド；

【００８０】薬理試験 ヒト、ラットまたはモルモットのI_sKチャンネルをツメ
ガエル卵母細胞において発現させた。このために、最初
に卵母細胞をツメガエルから単離し、卵胞を取り除い
た。次に、試験管内で合成したI_sK−符号化ＲＮＡをこ
れらの卵母細胞に注射した。２〜８日間のI_sKタンパク
質発現後、２個の微小電極を使用する電圧固定法により
卵母細胞のI_sK電流を測定した。この場合、一般に−１
０mVまでジャンプする電圧を１５秒間使用してＩ_sKチャ
ンネルを活性化した。浴に次の組成：９６mMのＮａＣ
ｌ、２mMのＫＣｌ、１.８mMのＣａＣｌ₂、１mMのＭｇＣ
ｌ₂、５mMのHEPESからなる溶液（NaOHで滴定してｐＨ
７.５にした）を入れた。これらの実験は室温で行っ
た。次の機器を使用して分析してデータを得た；Genecl
amp増幅器（Axonインスツルメント社製）。並びにMacla
b Ｄ／Ａ変換器およびソフトウエア（ＡＤインスツルメ
ント社製）。本発明の物質を様々な濃度で浴溶液に加え
て試験した。これらの物質の効果は溶液に物質のを加え
ないで得られたI_sK対照電流の阻害率（％）として計算
した。ヒルの式を使用してデータを外挿して各物質の阻
害濃度ＩＣ₅₀を決定した。

【００８１】参考文献 A, E, Busch, H．G．Kopp, S. Waldegger, I. Samarzij
a, H．Sueβbrich, G.Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ru
ppersbergおよびF. Langの「ツメガエル卵母細胞におい
て外因的に発現したI_sKおよび内因性Ｋ⁺チャンネルのイ
ソソルビド二硝酸エステルによる阻害」、J. Physiol.
４９１, ７３５〜７４１（１９９５年）； T. Takumi, H. OhkuboおよびS. Nakanishiの「遅い電圧
ゲートのカリウム電流をもたらす膜タンパク質のクロー
ニング」、Science, ２４２, １０４２〜１０４５（１
９８９年）； M. D. Vaknum, A. E. Busch, C, T. Bond, J. Maylieお
よびJ. P. Adelmanの「minＫチャンネルは心臓のカリウ
ム電流に関与し、プロテインキナーゼに対する種特異的
反応を媒介する」、C. Proc. Natl. Ncad. Sci. USA,
９０, １１５２８〜１１５３２（１９９３年）。

【００８２】上記の方法においてヒトI_sKタンパク質を
使用して、次の本発明の化合物のＩＣ₅₀値を測定した。化 合 物 ＩＣ−50〔μＭ〕 実施例１ ０.２ 実施例２ １３ 実施例３ ６.５ 実施例４ １.６ 実施例５ ０.２５ 実施例６ ＞１０ 実施例７ １.６ 実施例８ ０.９ 実施例９ ２.６ 実施例10 ０.４ 実施例11 １.６ 実施例12 ０.８ 実施例13 ０.２ 実施例14 ０.２ 実施例15 １.３ 実施例16 ０.４ 実施例17 ０.４ 実施例18 ０.１ 実施例19 ０.１ 実施例20 ０.４ 実施例21 〜１０ 実施例22 ０.６ 実施例23ａ １.７

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０２ (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国65795ハツテルスハイム. イム・ハイデツク30 (72)発明者 ハンス・ヨツヒエン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 クラウス・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．シ ヤイベンブツシユヴエーク２

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(５)は５、６、７および８位の何れかに結合
   しており；Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水素、
   ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、１、２、３、４、５もしくは
   ６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、も
   しくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ
   ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
   ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
   ルホニルアミノからなる群より選択される１もくしは２
   個の置換基により置換されるフェニルであり；あるいは
   Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５、
   ６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖であり；Ｒ(３)はＲ(10)−Ｃ_nＨ_2n−ＮＲ(11)−
   またはＲ(10)−Ｃ_nＨ_2n−であり、ここでＣ_nＨ_2n基のう
   ち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(12a)−により置換されても
   よく、 Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ(10)は水素、メチル、３、４、５、６、７もしくは８
   個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅
   またはＣ₃Ｆ₇であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１
   ０であり、 Ｒ(11)は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の
   炭素原子を有するアルキルであり；またはｎが３以上で
   ある場合、Ｒ(10)およびＲ(11)は一緒になって結合であ
   り；あるいはＲ(３)はＲ(４)と一緒になって３、４、
   ５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキレン
   鎖であり、ここでアルキレン鎖のうち１個のＣＨ₂基は
   −Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−また
   は−ＮＲ(12a)−により置換されてもよく、 Ｒ(12a)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)は
   Ｒ(13)−Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個の
   ＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
   Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置換されても
   よく、 Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有
   するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、
   Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまた
   は１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素
   原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルお
   よび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メ
   チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
   イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
   からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
   り置換され；Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４また
   は５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ₂基
   は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−
   Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
   １１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１
   ９または２０であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(1
   8)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
   Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メ
   トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
   ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
   択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェ
   ニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ(1
   0c)−であり；Ｒ(10c)は水素または１、２もしくは３個
   の炭素原子を有するアルキルであり；ｓは１、２、３、
   ４、５、６、７または８であり；Ｒ(18)は水素、Ｃ
   Ｆ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もしくは８
   個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(2
   1)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、７、
   ８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複
   素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニル
   およびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイル、
   メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
   る群より選択される１もしくは２個の置換基により置換
   され；Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個のＣＨ
   ₂基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−また
   は−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または５個の
   メチレン基の鎖であり；Ｒ(21)は水素または１、２もし
   くは３個の炭素原子を有するアルキルであり;Ｒ(６)は
   ＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；Ｒ(10d)は水素
   または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル
   であり；Ｂは水素であり；あるいはＲ(６)およびＢは一
   緒になって結合である〕の化合物およびそれらの生理学
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水
   素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇または１、２、３、４、５
   もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；ある
   いはＲ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、
   ５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するア
   ルキレン鎖であり；Ｒ(３)はＲ(10)−Ｃ_nＨ_2nであり、 Ｒ(10)はメチル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇であり、 ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(４)は
   Ｒ(13)−Ｃ_rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個の
   ＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
   Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置換されても
   よく、 Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有
   するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、
   Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニルまた
   は１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素
   原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルお
   よび窒素含有複素環は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メ
   チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
   イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
   からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
   り置換され；Ｒ(15)およびＲ(16)は一緒になって４また
   は５個のメチレン基の鎖であり、ここで１個のＣＨ₂基
   は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−
   Ｎ(ベンジル)−により置換されてもよく、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
   １１または１２であり；Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(1
   8)、または未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
   Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メ
   トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
   ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
   択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェ
   ニルであり；Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｓは１、
   ２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(18)は水
   素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７もし
   くは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯ
   Ｒ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、１、２、３、４、５、６、
   ７、８もしくは９個の炭素原子を有する未置換の窒素含
   有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェ
   ニルおよびチエニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモ
   イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
   からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
   り置換され；Ｒ(15a)およびＲ(16a)は一緒になって１個
   のＣＨ₂基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)
   −または−Ｎ(ベンジル)−により置換されうる４または
   ５個のメチレン基の鎖であり；Ｒ(21)は１、２もしくは
   ３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)はＯＲ
   (10d)またはＯＣＯＲ(10d)であり；Ｒ(10d)は水素また
   は１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであ
   り；Ｂは水素であり；あるいはＲ(６)およびＢは一緒に
   なって結合である請求項１記載の式Ｉの化合物およびそ
   れらの生理学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ(５)が６位に結合している請求項１ま
   たは２記載の式Ｉの化合物、すなわち式Ｉａ 【化２】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
   (６)およびＢ基は請求項２で定義された通りである）の
   化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 Ｒ(１)およびＲ(２)は互いに独立して水
   素、ＣＦ₃または１、２もしくは３個の炭素原子を有す
   るアルキルであり；あるいは、 Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって２、３、４、５また
   は６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)
   はＲ(10)−Ｃ_nＨ_2nであり、 Ｒ(10)はメチルまたはＣＦ₃であり、 ｎは０、１または２であり；Ｒ(４)はＲ(13)−Ｃ_rＨ_2r
   であり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ
   −、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、
   −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(14)−により置換さ
   れてもよく、 Ｒ(14)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有
   するアルキルであり;Ｒ(13)はＣＨ₃、ＣＦ₃、ＮＲ(15)
   Ｒ(16)、フェニルまたは１、２、３、４、５、６、７、
   ８もしくは９個の炭素原子を有する窒素含有複素環であ
   り、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であ
   るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ
   Ｎ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
   ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
   チルスルホニルアミノからなる群より選択される１もし
   くは２個の置換基により置換され；Ｒ(15)およびＲ(16)
   は一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、
   ここで１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
   Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されて
   もよく、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
   Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(18)であり；Ｙは−Ｏ−で
   あり；ｓは１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(18)
   は水素、ＣＦ₃、−ＣＯＯＲ(21)、ＮＲ(15a)Ｒ(16a)、
   １、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原
   子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチ
   エニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換
   であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチ
   ル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよ
   びメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１
   もしくは２個の置換基により置換され；Ｒ(15a)および
   Ｒ(16a)は一緒になって１個のＣＨ₂基が−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−
   により置換されうる４または５個のメチレン基の鎖であ
   り；Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
   ルキルであり；Ｒ(６)はＯＨであり；Ｂは水素であり；
   あるいはＲ(６)およびＢは一緒になって結合である請求
   項１〜３の何れかの項記載の式Ｉａの化合物およびそれ
   らの生理学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；Ｒ
   (３)はメチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(13)−Ｃ
   _rＨ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は
   −Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯによ
   り置換されてもよく、Ｒ(13)はＣＨ₃またはＣＦ₃であ
   り、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
   Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(18)であり；Ｙは−Ｏ−で
   あり；ｓは１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(18)
   は水素、ＣＦ₃、−ＣＯＯＲ(21)、フェニルまたはチエ
   ニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換で
   あるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチルまたは
   メトキシからなる群より選択される１もしくは２個の置
   換基により置換され；Ｒ(21)は１、２もしくは３個の炭
   素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)およびＢは一緒
   になって結合である請求項１〜４の何れかの項記載の式
   Ｉａの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】 Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；Ｒ
   (３)はメチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(13)-Ｃ_r
   Ｈ_2rであり、ここでＣ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−
   Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯにより
   置換されてもよく、 Ｒ(13)はＣＨ₃またはＣＦ₃であり、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
   Ｒ(５)は−Ｙ−Ｃ_sＨ_2s−Ｒ(18)であり；Ｙは−Ｏ−で
   あり；ｓは１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(18)
   は水素、ＣＦ₃、フェニルまたはチエニルであり、ここ
   でフェニルおよびチエニルは未置換であるか、または
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチルまたはメトキシからな
   る群より選択される１もしくは２個の置換基により置換
   され；Ｒ(６)はＯＨであり；Ｂは水素である請求項１〜
   ４の何れかの項記載の式Ｉａの化合物およびそれらの生
   理学的に許容しうる塩。
7. 【請求項７】 ａ) 式II（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)および
   Ｒ(５)は請求項１〜６で定義された通りである）の化合
   物を式III（式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は請求項１〜６
   で定義された通りであり、そしてＭは水素、金属等価体
   またはトリアルキルシリル基である）のスルホンアミド
   と反応させて式Ｉｂのクロマノールを得る 【化３】 あるいは ｂ) アルキル化またはアシル化反応において式Ｉｂの化
   合物を式Ｒ(10d)−Ｌのアルキル化剤、式Ｒ(10d)−ＣＯ
   Ｌのアシル化剤または式(Ｒ(10d)−ＣＯ)₂Ｏの無水物
   （ここで、Ｒ(10d)は請求項１〜４で定義された通りで
   あり、そしてＬは逃核脱離基である）とそれ自体知られ
   ている方法で反応させて式Ｉｃ 【化４】 （式中、Ｒ(６)はＯＲ(10d)またはＯＣＯＲ(10d)であ
   る）の化合物を得る；あるいは ｃ) 脱離反応において式Ｉｃ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、
   Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は請求項１〜６で定義され
   た通りであり、そしてＲ(６)はＯＣＯＣＨ₃である）の
   化合物を変換して式Ｉｄ（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
   (３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は請求項１〜６で定義された
   通りである）の化合物を得る 【化５】 ことからなる請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化
   合物の製造法。
8. 【請求項８】 医薬として使用される請求項１〜６の何
   れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容
   しうる塩。
9. 【請求項９】 活性化合物として有効量の少なくとも１
   種の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物およ
   び／またはその生理学的に許容しうる塩を製薬上許容し
   うる賦形剤および添加剤、場合によりさらに１種以上の
   薬理学的に活性な化合物と一緒に含有する医薬製剤。
10. 【請求項１０】 Ｋ⁺チャンネルが関与する疾患を治療
    および予防するためのＫ⁺チャンネル−ブロック作用を
    有する薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    うる塩の使用。
11. 【請求項１１】 胃酸分泌を抑制する薬剤の製造におけ
    る請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物および
    ／またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
12. 【請求項１２】 胃または腸領域の潰瘍を治療または予
    防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れか
    の項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
    許容しうる塩の使用。
13. 【請求項１３】 逆流性食道炎を治療または予防するた
    めの薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載
    の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しう
    る塩の使用。
14. 【請求項１４】 下痢性疾患を治療または予防するため
    の薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる
    塩の使用。
15. 【請求項１５】 心房、心室および上心室不整脈を含む
    すべてのタイプの不整脈を治療または予防するための薬
    剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の
    使用。
16. 【請求項１６】 活動電位の延長により除くことができ
    る心臓性不整脈を治療または予防するための薬剤の製造
    における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物
    および／またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
17. 【請求項１７】 心房細動または心房粗動を治療または
    予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れ
    かの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的
    に許容しうる塩の使用。
18. 【請求項１８】 再入不整脈の治療または予防、あるい
    は心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための
    薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式
    Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の使用。
19. 【請求項１９】 心不全、特に充血性心不全を治療する
    ための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    うる塩の使用。
20. 【請求項２０】 刺激された胃酸分泌の抑制；胃または
    腸領域の潰瘍、逆流性食道炎、下痢性疾患の治療または
    予防；心房、心室および上心室不整脈を含む不整脈、心
    房細動、心房粗動および再入不整脈の治療または予防；
    あるいは心室細動の結果としての突然の心臓死の予防の
    ための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    うる塩の使用。
21. 【請求項２１】 活性化合物として有効量の少なくとも
    １種の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物お
    よび／またはその生理学的に許容しうる塩およびβ−ア
    ドレナリン作動性受容体ブロッカーを製薬上許容しうる
    賦形剤および添加剤と一緒に含有する医薬製剤。