JPH11222485A - スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤Info
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- JPH11222485A JPH11222485A JP10311947A JP31194798A JPH11222485A JP H11222485 A JPH11222485 A JP H11222485A JP 10311947 A JP10311947 A JP 10311947A JP 31194798 A JP31194798 A JP 31194798A JP H11222485 A JPH11222485 A JP H11222485A
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Abstract
それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそ
れらを含有する医薬製剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式(I) で表される化合物。化合物の具体的一例を示すと、下記
の化合物になる。 心臓血管疾患、特に不整脈の予防および治療、胃腸領域
の潰瘍の治療、または下痢性疾患の治療のための薬剤の
製造に適した著しく活性な物質である。
Description
(6)およびBは下記で示した意味を有する)の化合物、
それらの製造法、および特に薬剤としてのそれらの使用
に関する。本化合物はサイクリックアデノシン−リン酸
(cAMP)により開放されるカリウムチャンネル、す
なわちIKsチャンネルに作用し、例えば心臓血管疾患、
特に不整脈の予防および治療、胃腸領域の潰瘍の治療、
または下痢性疾患の治療において医薬上活性な化合物と
して非常に適している。
マン誘導体類は最近集中的に研究されている。この群の
最も有名な代表例は式A
年))。クロマカリムおよび他の関連する4−アシルア
ミノクロマン誘導体は平滑筋器官における弛緩作用を有
する化合物であり、そのため血管の筋を弛緩して上昇し
た血圧を下げ、また気道の平滑筋組織を弛緩するので喘
息の治療に使用される。すべてのこれらの製造におい
て、これらは一般に細胞レベル、例えば平滑筋細胞で作
用し、特定のATP−感受性K+チャンネルを開放す
る。K+イオンの流出により生じた細胞中の負電荷増加
(過分極)は二次機構により細胞間Ca2+濃度の増加、
すなわち例えば筋収縮をもたらす細胞の活性化を妨害す
る。
ミノ誘導体とは構造的に異なり、とりわけアシルアミノ
基がスルホニルアミノ官能基により置換されるという点
で異なる。クロマカリム(式A)および類似のアシルア
ミノ化合物はATP−感受性K+チャンネルの開放物質
として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発
明の式Iの化合物はこのK+(ATP)チャンネルに対
して開放作用をまったく示さず、驚くべきことにサイク
リックアデノシン−リン酸(cAMP)により開放さ
れ、基本的に上記のK+(ATP)チャンネルとは異な
るK+チャンネルに対して強力で特異的なブロック(閉
鎖)作用を示す。ごく最近の研究から結腸組織で確認さ
れたこのK+(cAMP)チャンネルは心筋で確認され
たIKsチャンネルと非常に似ており、おそらくは同一で
あることがわかっている。実際に、本発明の式Iの化合
物はモルモット心筋細胞のIKsチャンネルおよびツメガ
エル卵母細胞で発現したIsKチャンネルに対して強いブ
ロック作用を示した。このK+(cAMP)チャンネル
またはIKsチャンネルのブロックの結果として、本発明
の化合物は生体において治療的に非常に有用である薬理
作用を示す。
ロマン誘導体の他に、4−スルホニルアミノクロマン構
造を有する化合物が文献に記載されている。EP-A-389 8
61およびJP 01294 677はそれぞれK+(ATP)チャン
ネルの活性化により抗高血圧剤として作用すると言われ
ている、環状4−スルホニルアミノ基を有する3−ヒド
ロキシクロマンおよびクロメン誘導体(例えば化合物
B)を開示している。上記EP-A-389 861のクレームはま
た、本発明の開示化合物と似ているが、R(5)の意味が
これらと異なる非環状4−スルホニルアミノ基を有する
化合物を包含する。驚くべきことに、今般、特に本明細
書で開示したR(5)の置換基、とりわけアルコキシ、例
えばブトキシまたは4,4,4−トリフルオロブトキシが
EP-A-389 861に記載の基を有する化合物と比べて、特に
IKsチャンネルをブロックする能力において相当有利で
あることを見い出した。EP-A-389 861明細書において特
許請求されているが実施例によっては支持されていない
類似化合物もまたIKsチャンネルに対して作用するが、
この作用はあまり強力なものではなく、本出願の発明者
らにより確認されていない。出願人はとりわけ不整脈の
治療における使用について述べているが、K+(AT
P)チャンネルの開放を行うと言われているこれらの開
示化合物はこのチャンネルを開放することにより再分極
時間を短くするため、むしろ前不整脈性作用を有すると
言われなければならない。これに関して、K+(AT
P)チャンネル開放物質は低酸素血症の心臓に対してま
たは突然の虚血の場合抗不整脈作用を示さないが、生命
を脅かす前に房細動作用(profibrillatory effects)
を引き起こすことが鮮明に証明されている有力な刊行物
(LucchesiらのJ. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 (1
990年))を参照する必要がある。
る上記化合物の他に、幾つかの化合物が知られている
が、これらは本発明の式Iの化合物とは構造および生物
活性の両方において有意に異なる。EP-A-315 009は抗血
栓症および抗アレルギー特性のある4−フェニルスルホ
ニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を開示してい
る。EP-A-370 901はCNSにおいて作用し、窒素原子の
残りの原子価が水素原子と結合する4−スルホニルアミ
ノ基を有する3−ヒドロキシクロマンおよびクロメン誘
導体を開示している。また、4−スルホニルアミノクロ
マン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773
(1994年)の「ベンゾピランのN−スルホンアミドと関連
したカリウムチャンネル開放物質;グリブリドの影響を
受けない平滑筋弛緩物質の強力な平滑筋収縮物質への変
換」;さらにFEBS Letters 396, 271〜275 (1996年)の
「ゆっくり活性化するIsKチャンネルのクロマノールに
よる特異的なブロック作用」;およびPfluegers Arch.
Eur. J. Physiol. 429, 517〜530(1995年)の「cAM
P−活性化K+コンダクタンスの減少により作用するウ
サギ結腸におけるcAMPが関与するCl−分泌の新規
な阻害剤」に記載されている。
しており;R(1)およびR(2)は互いに独立して水素、
CF3、C2F5、C3F7、1、2、3、4、5もしくは
6個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、も
しくはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH
2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される1もくしは2
個の置換基により置換されるフェニルであり;あるいは
R(1)およびR(2)は一緒になって2、3、4、5、
6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキ
レン鎖であり;R(3)はR(10)−CnH2n−NR(11)−
またはR(10)−CnH2n−であり、ここでCnH2n基のう
ち1個のCH2基は−O−、−CO−、−S−、−SO
−、−SO2−または−NR(12a)−により置換されても
よく、R(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、R
(10)は水素、メチル、3、4、5、6、7もしくは8個
の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5ま
たはC3F7であり、nは0、1、2、3、4、5、6、
7、8、9または10であり、R(11)は水素または1、
2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキ
ルであり;またはnが3以上である場合、R(10)および
R(11)は一緒になって結合であり;あるいはR(3)はR
(4)と一緒になって3、4、5、6、7もしくは8個の
炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ここでアルキレ
ン鎖のうち1個のCH2基は−O−、−CO−、−S
−、−SO−、−SO2−または−NR(12a)−により置
換されてもよく、R(12a)は水素、メチルまたはエチル
であり;R(4)はR(13)−CrH2rであり、ここでCrH
2r基のCH2基は−O−、−CH=CH−、−C≡C
−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、
−SO−、−SO2−または−NR(14)−により置換さ
れてもよく、R(14)は水素または1、2もしくは3個の
炭素原子を有するアルキルであり;R(13)はCH3、CF
3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個
の炭素原子を有するシクロアルキル、NR(15)R(16)、
フェニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしく
は9個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここ
でフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、ま
たはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、N
H2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2
個の置換基により置換され;R(15)およびR(16)は一緒
になって4または5個のメチレン基の鎖であり、ここで
1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチ
ル)−または−N(ベンジル)−により置換されてもよ
く、rは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、11、12、13、14、15、16、17、1
8、19または20であり;R(5)は−Y−CsH2s−
R(18)、または未置換の、もしくはF、Cl、Br、
I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチ
ル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群
より選択される1もしくは2個の置換基により置換され
るフェニルであり、ここでYは−O−、−S−または−
NR(10c)−であり;R(10c)は水素または1、2もしく
は3個の炭素原子を有するアルキルであり;sは1、
2、3、4、5、6、7または8であり;R(18)は水
素、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もし
くは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−COO
R(21)、NR(15a)R(16a)、1、2、3、4、5、6、
7、8もしくは9個の炭素原子を有する未置換の窒素含
有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェ
ニルおよびチエニルは未置換であるか、またはF、C
l、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される1もしくは2個の置換基によ
り置換され;R(15a)およびR(16a)は一緒になって1個
のCH2基が−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)
−または−N(ベンジル)−により置換されうる4または
5個のメチレン基の鎖であり;R(21)は水素または1、
2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;R
(6)はOR(10d)またはOCOR(10d)であり;R(10d)
は水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するア
ルキルであり;Bは水素であり;あるいはR(6)および
Bは一緒になって結合である〕を有する化合物およびそ
れらの生理学的に許容しうる塩に関する。
独立して水素、CF3、C2F5、C3F7または1、2、
3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルで
あり;あるいはR(1)およびR(2)は一緒になって2、
3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を
有するアルキレン鎖であり;R(3)はR(10)−CnH2n
であり、R(10)はメチル、CF3、C2F5またはC3F7
であり、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R(4)はR(13)−CrH2rであり、ここでCrH2r基のう
ち1個のCH2基は−O−、−CH=CH−、−C≡C
−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、
−SO−、−SO2−または−NR(14)−により置換さ
れてもよく、R(14)は水素または1、2もしくは3個の
炭素原子を有するアルキルであり;R(13)はCH3、CF
3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個
の炭素原子を有するシクロアルキル、NR(15)R(16)、
フェニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしく
は9個の炭素原子を有する窒素含有複素環であり、ここ
でフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であるか、ま
たはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、N
H2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2
個の置換基により置換され;R(15)およびR(16)は一緒
になって4または5個のメチレン基の鎖であり、ここで
1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチ
ル)−または−N(ベンジル)−により置換されてもよ
く、rは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、11または12であり;R(5)は−Y−CsH2s−
R(18)、または未置換の、もしくはF、Cl、Br、
I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチ
ル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群
より選択される1もしくは2個の置換基により置換され
るフェニルであり;Yは−O−または−S−であり;s
は1、2、3、4、5、6、7または8であり;R(18)
は水素、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7
もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−C
OOR(21)、NR(15a)R(16a)、1、2、3、4、5、
6、7、8もしくは9個の炭素原子を有する未置換の窒
素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここで
フェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはF、
Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、スルファ
モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
ノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基に
より置換され;R(15a)およびR(16a)は一緒になって1
個のCH2基が−O−、−S−、−NH−、−N(メチ
ル)−または−N(ベンジル)−により置換されうる4ま
たは5個のメチレン基の鎖であり;R(21)は1、2もし
くは3個の炭素原子を有するアルキルであり;R(6)は
OR(10d)またはOCOR(10d)であり;R(10d)は水素
または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル
であり;Bは水素であり;あるいはR(6)およびBは一
緒になって結合である式Iを有する化合物およびそれら
の生理学的に許容しうる塩である。
いる式Iの化合物、すなわち式Ia
(6)およびB基は好ましくは上記で定義された意味を有
する)の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩
である。
は互いに独立して水素、CF3または1、2もしくは3
個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは、R
(1)およびR(2)は一緒になって2、3、4、5または
6個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり;R(3)は
R(10)−CnH2nであり、R(10)はメチルまたはCF3で
あり、nは0、1または2であり;R(4)はR(13)−C
rH2rであり、ここでCrH2r基のうち1個のCH2基は
−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S
−、−SO−、−SO2−または−NR(14)−により置
換されてもよく、R(14)は水素または1、2もしくは3
個の炭素原子を有するアルキルであり;R(13)はCH3、
CF3、NR(15)R(16)、フェニルまたは1、2、3、
4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有する窒
素含有複素環であり、ここでフェニルおよび窒素含有複
素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、C
F3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
択される1もしくは2個の置換基により置換され;R(1
5)およびR(16)は一緒になって4または5個のメチレン
基の鎖であり、ここで1個のCH2基は−O−、−S
−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−
により置換されてもよく、rは0、1、2、3、4、
5、6、7または8であり;R(5)は−Y−CsH2s−
R(18)であり;Yは−O−であり;sは1、2、3、
4、5または6であり;R(18)は水素、CF3、−CO
OR(21)、NR(15a)R(16a)、1、2、3、4、5、
6、7、8もしくは9個の炭素原子を有する未置換の窒
素含有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここで
フェニルおよびチエニルは未置換であるか、またはF、
Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、スルファ
モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
ノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基に
より置換され;R(15a)およびR(16a)は一緒になって1
個のCH2基が−O−、−S−、−NH−、−N(メチ
ル)−または−N(ベンジル)−により置換されうる4ま
たは5個のメチレン基の鎖であり;R(21)は1、2もし
くは3個の炭素原子を有するアルキルであり;R(6)は
OHであり;Bは水素であり;あるいはR(6)およびB
は一緒になって結合である式Iaを有する化合物および
それらの生理学的に許容しうる塩である。
メチルであり;R(3)はメチルまたはエチルであり;R
(4)はR(13)−CrH2rであり、ここでCrH2r基のうち
1個のCH2基は−O−、−CO−、−CO−O−また
は−O−COにより置換されてもよく、R(13)はCH3
またはCF3であり、rは0、1、2、3、4、5、
6、7または8であり;R(5)は−Y−CsH2s−R(1
8)であり;Yは−O−であり;sは1、2、3、4、5
または6であり;R(18)は水素、CF3、−COOR(2
1)、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニルお
よびチエニルは未置換であるか、またはF、Cl、B
r、CF3、メチルまたはメトキシからなる群より選択
される1もしくは2個の置換基により置換され;R(21)
は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであ
り;R(6)およびBは一緒になって結合である、式Ia
を有する化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩
である。
(2)はメチルであり;R(3)はメチルまたはエチルであ
り;R(4)はR(13)-CrH2rであり、ここでCrH2r基
のうち1個のCH2基は−O−、−CO−、−CO−O
−または−O−COにより置換されてもよく、R(13)は
CH3またはCF3であり、rは0、1、2、3、4、
5、6、7または8であり;R(5)は−Y−CsH2s−
R(18)であり;Yは−O−であり;sは1、2、3、
4、5または6であり;R(18)は水素、CF3、フェニ
ルまたはチエニルであり、ここでフェニルおよびチエニ
ルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、
メチルまたはメトキシからなる群より選択される1もし
くは2個の置換基により置換され;R(6)はOHであ
り;Bは水素である、式Iaを有する化合物およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩である。
たは分枝状である。これはまた、式CrH2r、CnH2nお
よびCsH2sのアルキレン基にもあてはまる。アルキル
基およびアルキレン基はまた、それらが置換されている
か、または他の基の一部である場合、例えばアルコキシ
基、アルキルメルカプト基またはフッ素化アルキル基に
おいて直鎖状または分枝状である。アルキル基の例はメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、
3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。こ
れらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、
1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレ
ン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレン、1,3−
プロピレン、1,4−ブチレン、1,5−ペンチレン、
2,2−ジメチル−1,3−プロピレン、1,6−ヘキシ
レンなどはアルキレン基の例である。
個の炭素原子を有する窒素含有複素環は特に芳香族系の
1−、2−または3−ピロリル;1−、2−、4−また
は5−イミダゾリル;1−、3−、4−または5−ピラ
ゾリル;1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または
5−イル;1,2,4−トリアゾール−1−、−3−また
は−5−イル;1−または5−テトラゾリル;2−、4
−または5−オキサゾリル;3−、4−または5−イソ
オキサゾリル;1,2,3−オキサジアゾール−4−また
は5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−または
5−イル;1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまた
は−5−イル;2−、4−または5−チアゾリル;3
−、4−または5−イソチアゾリル;1,3,4−チアジ
アゾール−2−または−5−イル;1,2,4−チアジア
ゾール−3−または−5−イル;1,2,3−チアジアゾ
ール−4−または5−イル;2−、3−または4−ピリ
ジル;2−、4−、5−または6−ピリミジニル;3−
または4−ピリダジニル;ピラジニル;1−、2−、3
−、4−、5−、6−または7−インドリル;1−、2
−、4−または5−ベンズイミダゾリル;1−、3−、
4−、5−、6−または7−インダゾリル;2−、3
−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル;1
−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノ
リル;2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾ
リニル;3−、4−、5−、6−、7−または8−シン
ノリニル;2−、3−、5−、6−、7−または8−キ
ノキサリニル;1−、4−、5−、6−、7−または8
−フタラジニルである。
イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。チエ
ニルは2−および3−チエニルの両方である。単置換フ
ェニル基は2−、3−または4−位で置換され、二置換
フェニル基は2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、
3,4−または3,5−位で置換される。同様に、これは
また窒素含有複素環またはチオフェン基にもあてはま
る。基が二置換の場合、これらの置換基は同じかまたは
異なる。
キレン鎖である場合、これらの基は結合する炭素原子と
共に式Iの6員環と接合する炭素原子を有する環を形成
する、すなわちスピロ化合物が存在する。R(6)および
Bが一緒になって結合である場合、2Hクロメン骨格構
造を有する。R(10)およびR(11)が一緒になって結合で
ある場合、R(10)−CnH2n−NR(11)−基は好ましく
は炭素原子を介して結合している窒素複素環である。R
(10)およびR(11)が一緒になって結合であり、R(10)−
CnH2n−NR(11)−基が窒素原子を介して結合してい
る窒素複素環である場合、この窒素複素環は好ましくは
4員環または4員環より大きい環、例えば5員環、6員
環または7員環である。
性基、あるいは1個以上の塩基性複素環を有する場合、
本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容
しうる塩、特に医薬学上使用できる塩に関する。したが
って、酸性基、例えば1個以上のCOOH基を有する式
Iの化合物は例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリ
ウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム塩;あるいはアンモニウム
塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との
塩として使用することができる。1個以上の塩基性基、
すなわちプロトン付加可能な基を有する、または1個以
上の塩基性複素環式環を有する式Iの化合物はまた、無
機酸または有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる酸
付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マイレン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用す
ることができる。式Iの化合物が同一分子中に酸性およ
び塩基性基を有する場合上記の塩形態の他に、本発明は
さらに分子内塩、いわゆるベタインを包含する。塩は式
Iの化合物から慣用の方法により、例えば溶媒または分
散剤中で酸または塩基と混合することにより、あるいは
他の塩とのアニオン交換により得ることができる。
は種々の立体異性体として存在しうる。式Iの化合物が
1個以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独
立してS配置またはR配置である。本発明はすべての可
能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステ
レオマー、並びに所望の比の2種以上の立体異性体、例
えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの
混合物を包含する。したがって、本発明は例えば左旋性
および右旋性の対掌体としてエナンチオマーとして純粋
な形態、さらに異なる比の2種のエナンチオマーの混合
物形態、またはラセミ体形態のエナンチオマーに関す
る。シス/トランス異性が存在する場合、本発明はシス
体、トランス体およびこれらの異性体の混合物に関す
る。所望により、個々の立体異性体の製造は慣用の方法
に従って混合物の分割により、または例えば立体選択的
合成により行うことができる。移動可能な水素原子が存
在する場合、本発明は式Iの化合物のすべての互変異性
体もまた包含する。
造することができ、それらもまた本発明の一部である。
すなわち、式Iの化合物は a) 式II(式中、R(1)、R(2)およびR(5)は上記で
定義した通りである)の化合物を式III(式中、R(3)
およびR(4)は上記で定義した通りであり、そしてMは
水素または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムであり、あるいはMは有利にはトリア
ルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である)の
スルホンアミドと反応させて式Ibのクロマノールとす
る
て式Ibの化合物を式R(10d)−Lのアルキル化剤、式
R(10d)−COLのアシル化剤または式(R(10d)−CO)
2Oの酸無水物(ここで、R(10d)は上で定義した通りで
あり、そしてLは逃核脱離基、特にF、Cl、Br、
I、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホ
ニルオキシである)とそれ自体知られている方法で反応
させて式Ic
る)の化合物とするか;あるいは
(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は上で定義
した通りである)の化合物を変換して式Id(式中、R
(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は上で定義
した通りである)の化合物とする
は請求項1〜6で定義した通りである)の化合物を式V
逃核脱離基、例えば臭素、1−イミダゾリル、特に塩素
である)のスルホン酸誘導体と反応させるか;あるいは
は請求項1〜6で定義した通りであり、そしてMは水素
または金属等価体、好ましくはリチウム、ナトリウムま
たはカリウムである)の化合物を式VII R(4)−L (VII) (式中、R(4)およびLは上で定義した通りである)の
アルキル化剤とそれ自体知られている方法で反応させる
か;あるいは
びBは請求項1〜6で定義した通りである)の化合物を
式R(18)−CsH2s−L(式中、R(18)、sおよびLは
上記で定義された通りである)の化合物と反応させるこ
とにより得られる。
その塩による式IIのエポキシドの求核開環である。遊離
スルホンアミド(式III、M=H)を使用する場合、最
初に塩基の作用によりこれからスルホンアミド塩(式II
I、 M=金属カチオン)を生成することが好ましく、塩
を得るためのスルホンアミドの脱プロトンは現場で行う
ことができる。このために、求核試薬として反応しない
塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、非常に立体障害のあるアミン、例えばジシク
ロヘキシルアミン、N,N−ジシクロヘキシルエチルア
ミン、または低い求核性を有する他の強力な窒素塩基、
例えばDBU(ジアザビシクロウンデセン)、N,N′,
N′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使用するこ
とが好ましい。しかしながら、カリウム、t−ブトキシ
ド、ナトリウム、メトキシド、アルカリ金属重炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物、例えばLiOH、NaOHまた
はKOH、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、例えば
Ca(OH)2のような他の慣用的に使用される塩基もま
た、本反応で使用することができる。塩基は理論量また
は触媒量で使用することができる。遊離スルホンアミド
を理論量より少ない量、例えば20〜70%の適当な塩
基、例えば水素化ナトリウムの存在下で使用することが
特に有利である。
性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、
ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)、テトラメチル尿素(TMU)、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド(HMPT)、テトラヒドロフ
ラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)または他
のエーテル、さらに例えばトルエンのような炭化水素、
またはクロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化
炭化水素中で行われる。しかしながら、反応はまた極性
のプロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールまたはその
オリゴマー、およびそれらの相当する半エーテルまたは
それらのエーテル中で行うこともできる。反応はまた、
これらの溶媒の混合物中で行うこともできる。しかしな
がら、反応は特に好ましくは溶媒なしで行うこともでき
る。反応は好ましくは−10〜140℃、特に好ましく
は20〜100℃の範囲の温度で行われる。この反応を
行うための別の好ましい方法は式III(式中、Mはトリ
アルキルシリル、例えばトリメチルシリル基である)の
スルホンアミド誘導体を使用する。この場合、フッ化
物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で
反応を行うのが有利である。
法により相当する式IX
定義した通りである)のオレフィンから、例えばH2O2
またはm−クロロ過安息香酸のような適当な無機または
有機過酸化物の作用によるか、あるいは例えばN−ブロ
モスクシンイミドおよび水と反応させることによりIXか
ら得ることができる相当するブロモヒドリンの塩基−触
媒環化により得られる。式IXのオレフィンは式X
し、その後酸触媒で脱離することによるか、または例え
ばJ. Org. Chem. 38, 3822 (1973年)に記載のような適
当に置換されたアリールプロパルギルエーテルの熱環化
により得ることができる。
化またはアシル化による本発明の式Ibの化合物の本発
明の式Icの化合物への変換反応である。アルキル化に
おいて、アルコールはさらに適当な塩基、例えば水素化
ナトリウムの作用によりアルコキシド塩に変換し、その
アルコキシド塩を次に式R(10d)−Lのアルキル化剤と
適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、20
〜150℃の温度で反応させる。塩を得るためのアルコ
ールの脱プロトンは現場で行うことができ、その場合好
ましくはそれ自体アルキル化されない塩基、例えば炭酸
カリウムを使用する。他の適当な塩基および溶媒には、
すでに上記の工程a)で述べたものが含まれる。式Ib
の化合物のアシル化は好ましくは相当する式(R(10d)
−CO)2Oの酸無水物と適当な極性溶媒、例えばピリジ
ンまたはジメチルホルムアミド中場合によりアシル化触
媒、例えばジメチルアミノピリジンを加えて反応させる
ことにより行われる。
ルの式Idのクロメンへの変換反応である。このため
に、クロマノールは酸または塩基の存在下で直接脱水す
るか、あるいは最初にヒドロキシル基を、例えば無水酢
酸を用いたアセチル化(工程b)参照)、または塩化メ
タンスルホニルを用いたメシル化により活性化し、次に
塩基が触媒する脱離により、例えばDBU(ジアザビシ
クロウンデセン)と一緒に加熱することにより行うこと
ができる。
使用されている、式Vの反応性スルホニル化合物、特に
クロロスルホニル化合物(W=Cl)を式IVのアミノ誘
導体と反応させて相当する式Iのスルホンアミド誘導体
を得る反応である。反応は一般に溶媒なしで行うことが
できるが、このような反応は殆どの場合、溶媒を使用し
て行われる。好ましくは、反応は極性溶媒を使用して、
好ましくはそれ自体有利に溶媒として使用することがで
きる塩基、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよ
びその同族体の存在下で行われる。使用される溶媒はま
た、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、エ
チレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマー
のモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジアルキルアミド例えばDM
F、DMA、さらにTMUおよびHMPTである。反応
は0〜160℃、好ましくは20〜100℃の温度で行
われる。式IVのアミンは文献で知られている方法によ
り、好ましくは工程a)に記載の方法と同様に、適当な
式R(4)−NH2のアミンを使用する式IIのエポキシド
の求核開環により得られる。
アルキル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIの
アルキル化反応である。このためにスルホンアミドは最
初にその塩に変換する。使用する適当な塩基および溶媒
は工程a)で述べたものである。次にその塩を式VIIの
アルキル化剤と15〜150℃の温度で反応させる。式
VIのスルホンアミドは文献で知られている方法により、
好ましくは工程a)に記載の方法と同様に、適当な式R
(3)−SO2NH2のスルホンアミドを使用する式IIのエ
ポキシドの求核開環により得られる。しかしながら、理
論量の塩基を使用することが有利である。
キル化剤を用いた式VIIIのフェノールのアルキル化反応
である。このために、フェノールを最初に適当な塩基、
例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用
によりフェノレート塩に変換し、次にそれをアルキル化
剤と適当な極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中、20〜150℃の温度で反
応させる。塩を得るためのアルコールの脱プロトンは現
場で行うことができ、好ましくはそれ自体アルキル化さ
れない塩基、例えば炭酸カリウムを使用する。使用しう
る他の適当な塩基および溶媒には、すでに上記の工程
a)で述べたものが含まれる。
載の方法を使用して得られるが、それぞれの場合におい
てR(5)はOHまたはOR(R=適当な保護基、例えば
ベンジル)であり、後者の場合はその後保護基の除去が
行われる。すべての工程において、特定の反応段階で分
子の官能基を一時的に保護することができる。このよう
な保護基の技術は当業者によく知られている。問題の基
についての保護基の選択やそれらの導入および除去の方
法は文献に記載されており、適当ならば容易にそれぞれ
のケースに合わせることができる。
べきことにサイクリックアデノシン−リン酸(cAM
P)により開放され、基本的によく知られているK
+(ATP)チャンネルとは異なるK+チャンネルに対し
て強力で特異的なブロック(閉鎖)作用を示し、また結
腸組織で確認されたこのK+(cAMP)チャンネルは
心筋で確認されたIKsチャンネルと非常に似ており、お
そらくは同一である。本発明の化合物はモルモット心筋
細胞のIKsチャンネルおよびツメガエル卵母細胞で発現
したIsKチャンネルにおいて強いブロック作用を示し
た。このK+(cAMP)チャンネルまたはIKsチャン
ネルのブロックの結果として、本発明の化合物は生体に
おいて治療的に非常に有用である薬理作用を示し、様々
な症候群の治療、および予防において医薬上活性な化合
物として著しく適している。したがって、本発明の式I
の化合物は刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤である新
規な活性化合物として区別される。したがって、式Iの
化合物は胃および腸領域、例えば十二指腸の潰瘍の治療
および予防において有用な医薬上活性な化合物である。
これらの強力な胃酸分泌−阻害作用により、これらはま
た逆流性食道炎の治療および予防において優れた治療剤
として適している。
用を特徴とし、そのため下痢性疾患の治療および予防に
おいて薬学的に活性な化合物として適している。本発明
の式Iの化合物はさらに心臓血管疾患の治療および予防
において医薬上活性な化合物として適している。特に、
これらは心房、心室および上心室不整脈、とりわけ活動
電位の延長により除くことができる心臓性不整脈を含む
すべてのタイプの不整脈の治療および予防において使用
することができる。これらは特に心房細動および心房粗
動の治療および予防、再入不整脈の治療および予防、さ
らに心室細動の結果としての突然の心臓死の予防におい
て使用することができる。抗不整脈活性を有する物質が
すでに数多く市販されているが、活性、適用範囲および
副作用プロフィールに関して本当に満足させる化合物は
なく、そのため改良抗不整脈剤の開発がさらに必要であ
る。
る抗不整脈剤の作用は活動電位の持続時間の延長による
心筋の不応期の増加に基づいている。これは本質的に種
々のK+チャンネルを介して細胞から流出するK+流の再
分極度により測定される。これに関して、特に重要なの
はいわゆる“遅延整流器”IKであり、急速に活性化し
たIKrおよびゆっくり活性化したIKsの2つのサブタイ
プが存在する。最も知られているIIIクラスの抗不整脈
剤は優先的にまたは排他的にIKrをブロックする(例え
ばドフェチリド、d−ソタロール)。しかしながら、こ
れらの化合物は低いまたは通常の心拍数で前不整脈を引
き起こすリスクが高く、特に“トルサード・ド・ポワン
ト”と呼ばれる不整脈が観察されることがわかった(D.
M. Rodenの「IIIクラス抗不整脈剤治療の現状」、Am.
J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993年))。しかしながら、
より高い心拍数またはβ−受容体の刺激の場合、IKrブ
ロッカーの活動電位−延長作用は著しく低下し、それは
これらの条件下でIKsがより強力に再分極に寄与するた
めである。したがって、IKsブロッカーとして作用する
本発明の物質は既知のIKrブロッカーと比べて有意な利
点を有する。一方、例えばβ−アドレナリン作動性過剰
刺激により引き出されるような、IKsチャンネル−阻害
作用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間に相関関
係が存在することもまた開示されている。(例えばT.J.
Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. StarmerのCirculat
ion, 82, 2235〜2242 (1990年)、「薬剤の抗不整脈作用
におけるチャンネル特異性;心臓性不整脈の抑制および
悪化におけるカリウムチャンネルのブロック機構および
その役割」;A.E. Busch, K.Malloy, W.J. Groh, M.D.V
arnum, J.P. AdelmanおよびJ.MaylieのBiochem. Biophy
s, Res. Commun., 202,265〜270 (1994年)、「新規なク
ラスIIIの抗不整脈剤NE−10064およびNE−1
0133はツメガエル卵母細胞のIsKチャンネルおよび
モルモット心筋細胞のIKsを阻害する」)。さらに、本
化合物は有利には筋収縮を促進する(正変力性)活性化
合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせ
て心不全、特に充血性心不全の著しい改善に寄与する。
利用可能な利点にも関わらず、このサブタイプの“遅延
整流器”を阻害する化合物はこれまでにほんの僅かしか
開示されていない。開発中の物質アジミリドもまた明ら
かにIKsのブロック作用を有するが、主にIKrをブロッ
クする(選択性1:10)。WO-A-95/14470はIKsの選
択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用を特許請
求している。さらに、IKsブロッカーはFEBS Letters 3
96, 271〜275 (1996年)の「ゆっくり活性化するIsKチ
ャンネルのクロマノールによる特異的なブロック作
用」;およびPfluegers Arch. Eur. J. Physiol, 429,
517〜530 (1995年)の「cAMP−活性化K+コンダクタ
ンスの減少により作用する、ウサギ結腸におけるcAM
Pが関与するCl−分泌の新規な阻害剤」に記載されて
いる。しかしながら、これらの3−ヒドロキシクロマノ
ールの効力は本発明の式Iの化合物より低い。
学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特に
人間において単独または混合物の薬剤として、あるいは
製剤の形態で使用することができる。本発明はまた、薬
剤として使用される式Iの化合物およびそれらの生理学
的に許容しうる塩;上記症候群の治療および予防におけ
るそれらの使用;並びにそのための薬剤およびK+チャ
ンネル−ブロック作用を有する薬剤の製造におけるそれ
らの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有
効量の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはそ
の生理学的に許容しうる塩を慣用の医薬上無毒性の賦形
剤および補助剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。製
剤は通常0.1〜90重量%の式Iの化合物および/ま
たはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。製剤
はそれ自体知られている方法で製造することができる。
このために、式Iの化合物および/またはそれらの生理
学的に許容しうる塩は1種以上の固体状または液状薬用
賦形剤および/または補助剤と一緒に、所望により他の
医薬上活性な化合物と組み合わせて、人間医学または獣
医学において薬剤として使用することができる適当な投
与形態にされる。
らの生理学的に許容しうる塩を含有する薬剤は経口的、
非経口的、例えば静脈内的、経腸的に、吸入により、ま
たは局所的に投与することができ、好ましい投与経路は
それぞれの状況、例えば治療する病気の経過に依存す
る。所望の製剤に適した補助剤は当業者により、よく知
られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤補助剤お
よび別の活性化合物担体の他に、例えば抗酸化剤、分散
剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、
デポ製剤用の剤、緩衝物質または着色剤を使用すること
ができる。
成するために他の医薬上活性な化合物と組み合わせるこ
とができる。したがって、心臓血管疾患の治療におい
て、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが
可能である。心臓血管疾患に有利であるこのタイプの組
み合わせ可能な成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわち
Iクラス、IIクラス、 またはIIIクラスの抗不整脈剤、
例えばIKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリ
ド;さらに血圧降下物質、例えばACE阻害剤(例えば
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル)、アンギオ
テンシン拮抗剤、K +チャンネル活性剤、α−およびβ
−受容体ブロッカー;交感、神経作用化合物およびアド
レナリン作用活性を有する化合物、さらにNa+/H+交
換阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエス
テラーゼ阻害剤、および正変力活性を有する他の物質、
例えばジギタリスグリコシド、または利尿剤である。抗
生活性を有する物質や抗潰瘍剤、例えばH2拮抗剤(例
えばラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど)との
組み合わせもまた、特に胃腸疾患の治療に使用する場
合、有利である。
に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希
釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例
えば錠剤、コーチング剤、硬質カプセル剤、水性、アル
コール性または油性溶液にされる。使用することのでき
る不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この
場合、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことがで
きる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油
またはタラ肝油のような植物または動物油である。水性
またはアルコール性溶液の適当な溶媒は例えば水、エタ
ノールまたは糖溶液、あるいはそれらの混合物である。
他の投与形態にも使用される他の補助剤は例えばポリエ
チレングリコールおよびポリプロピレングリコールであ
る。
は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳
化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤
にされる。式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容
しうる塩は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥
物は例えば注射剤または点滴剤の製造において使用する
ことができる。適当な溶媒は例えば水、生理的食塩水ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グ
リセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマ
ンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物で
ある。エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適
した製剤は例えば医薬上許容しうる溶媒、特にエタノー
ル、水またはこのような溶媒の混合物中における式Iの
活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩の液
剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はさ
らに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定
剤および噴霧剤を含有する。このような製剤は通常、約
0.1〜10、特に約0.3〜3重量%の濃度で活性化合
物を含有する。
理学的に許容しうる塩の用量はそれぞれの場合に応じて
変動し、通常は最適な効果を得るようにそれぞれの状態
に合わせる。したがって、投与量は投与回数および治療
または予防のためにそれぞれ使用される化合物の作用の
効力および持続時間だけでなく、治療する疾患の性質お
よび重篤度、並びに治療する人間または動物の性別、年
齢、体重および個々の反応性、さらに治療が緊急を要す
るかまたは予防的なものであるかにも依存する。通常
は、体重が約75kgの患者に投与する場合、式Iの化合
物の1日量は0.001mg/kg体重〜100mg/kg体
重、好ましくは0.01mg/kg体重〜20mg/kg体重で
ある。投与量は個々の投与量として、あるいは数回、例
えば2、3または4回に分割して投与することができ
る。特に、例えば集中治療室中にいる急性の心臓性不整
脈の患者を治療する場合、注射または点滴、例えば静脈
内の連続点滴による非経口的投与もまた有利である。上
で説明したように、式Iの化合物は他の医薬上活性な化
合物を製造するための中間体として使用することもでき
る。
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−メチルメタンスルホンアミド
オン 1Lのアセトニトリル、130ml(1.55モル)のピ
ロリジンおよび290ml(3.95モル)のアセトン中
における100g(0.65モル)の2,5−ジヒドロキ
シアセトフェノンの反応混合物を45℃で8時間加熱し
た。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を1LのEA
に溶解した。有機相を希塩酸で2回洗浄し、活性炭と一
緒に撹拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、十分に濃縮
した。残留物を石油エーテルと一緒に撹拌し、沈殿物を
吸引濾過して102gの2,2−ジメチル−6−ヒドロ
キシクロマン−4−オンを得た。融点161℃。 b) 6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルクロマン−
4−オン 室温で25.2g(131.2ミリモル)の6−ヒドロキ
シ−2,2−ジメチルクロマン−4−オンを撹拌しなが
ら350mlのジエチルケトンに入れ、18.0g(13
1ミリモル)の炭酸カリウム粉末を加え、75℃で30
分間撹拌した。60℃まで冷却した後、15.7ml(1
31ミリモル)の臭化ベンジルを滴加し、2時間後、混
合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理し、固体を吸
引濾過した。37g、融点109〜110℃。
ルクロマン−4−オール 100mlのメタノールおよび300mlのエタノール中に
おける20.0g(71ミリモル)の6−ベンジルオキ
シ−2,2−ジメチルクロマン−4−オンおよび2.94
g(78ミリモル)のホウ水素化ナトリウムの溶液を室
温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を1300mlの
氷水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。
これにより19.3gの6−ベンジルオキシ−2,2−ジ
メチルクロマン−4−オールを得た。融点83〜84
℃。 d) 6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−2H−ク
ロメン 85mlのトルエン中における9.6g(33.8ミリモ
ル)の6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルクロマン
−4−オールおよび0.2gのp−トルエンスルホン酸
の溶液を水分離器において1時間加熱還流した。冷却
後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して7.6gの
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメ
ンを得た。
2,2−ジメチルクロマン−4−オール 有効に撹拌しながら5.05g(28.3ミリモル)のN
BSを108mlのDMSOおよび0.9ml(48.7ミリ
モル)の水中ににおける7.5g(28.2ミリモル)の
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメ
ンの溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を450mlの水に注ぎ、さらに1時間撹拌
し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し
た。これにより9.5gの6−ベンジルオキシ−3−ブ
ロモ−2,2−ジメチルクロマン−4−オールを得た。
融点126〜128℃。 f) 6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−3,4−
エポキシクロマン 100mlのTHF中における9.5g(28.5ミリモ
ル)の6−ベンジルオキシ−3−ブロモ−2,2−ジメ
チルクロマン−4−オールの溶液を4.6g(82ミリ
モル)の水酸化カリウム粉末と一緒に一晩撹拌した。次
に、バッチをセライトを通して濾過し、回転蒸発器を使
用して濾液を濃縮して8.3gの6−ベンジルオキシ−
2,2−ジメチル−3,4−エポキシクロマンを得た。融
点70〜72℃。
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−メチル−メタンスルホンアミド 7.5mlのDMSO中における4.25g(39ミリモ
ル)のメチル−メタンスルホンアミドを15mlのDMS
O中における0.21g(7ミリモル)の80%水素化
ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で30分間
撹拌した。次に、18mlのDMSOに溶解した。8.2
g(29ミリモル)の6−ベンジルオキシ−2,2−ジ
メチル−3,4−エポキシクロマンを滴加し、バッチを
50℃で2日間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を
吸引濾過し、減圧下でよく乾燥して8.8gのN−(6
−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
クロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点162〜164℃。
セトキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−メチル−メタンスルホンアミド
ジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマ
ン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミドお
よび37mlの無水酢酸の溶液を室温で一晩放置した。バ
ッチを減圧下で濃縮し、残留物をEAに溶解し、希塩酸
および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して
4.7gのN−(6−ベンジルオキシ−3−アセトキシ
−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル
−メタンスルホンアミドを得た。融点124〜125
℃。
トキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−
メチル−メタンスルホンアミド
−(6−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスル
ホンアミド(実施例1g)を3mlのDMF中における
0.05g(1.7ミリモル)の水素化ナトリウムの懸濁
液に滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、0.2
5g(1.8ミリモル)の沃化メチルを加え、混合物を
室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残留物を水およびEAに取り、有機相を希塩酸お
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して0.52gのN−
(6−ベンジルオキシ−3−メトキシ−2,2−ジメチ
ルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホン
アミドを得た。融点119〜121℃。
クロメン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンア
ミド
ル)のN−(6−ベンジルオキシ−3−アセトキシ−
2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル−
メタンスルホンアミド(実施例2)および2.1g(1
3.8ミリモル)のDBUの溶液を105℃で5時間加
熱した。反応混合物をEAで希釈し、水相が酸性を示す
まで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
て0.85gのN−(6−ベンジルオキシ−2,2−ジメ
チル−2H−クロメン−4−イル)−N−メチル−メタ
ンスルホンアミドを得た。
シ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチ
ル−メタンスルホンアミド
ン 500mlのDMF中における50g(0.26モル)の
2,2−ジメチル−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
(実施例1a)の溶液を500mlのDMF中における
9.0g(0.3モル)の80%水素化ナトリウムの懸濁
液に滴加した。混合物を室温で90分間撹拌し、49g
(0.265モル)のヨードブタンを加え、混合物を室
温でさらに90分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧
下で濃縮し、残留物を水と混合し、EAで繰り返し抽出
した。有機相を5M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
活性炭および硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、濾過
し、濃縮した。これにより57.6gの6−ブトキシ−
2,2−ジメチルクロマン−4−オンを得た。
H−クロメン を実施例1cおよび1dに記載の方法と同様にして6−
ブトキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−オンから得
た。別法として、本化合物はまた次の工程により得るこ
とができた。最初に4.5g(150ミリモル)の80
%水素化ナトリウム、15分後に23g(224ミリモ
ル)の3−クロロ−3−メチルブチンの溶液を室温で3
50mlのトルエン中における25gの4−ブトキシフェ
ノール(150ミリモル)の溶液に滴加し、混合物を1
0時間加熱還流した。冷却後、混合物を5M水酸化ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留
物をシクロヘキサン/EA(9:1)を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ジメチルクロマン−4−オール を実施例1eに記載の方法と同様にして6−ブトキシ−
2,2−ジメチル−2H−クロメンから得た。融点72
〜74℃。 d) 6−ブトキシ−2,2−ジメチル−3,4−エポキ
シクロマン 実施例1fと同様にして、1.0g(3ミリモル)の6
−ブトキシ−3−ブロモ−2,2−ジメチルクロマン−
4−オールから0.8gの6−ブトキシ−2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシクロマンを油状物として得た。 e) N−(6−ブトキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−クロマン−4−イル)−N−メチル−メタンス
ルホンアミド 1mlのDMSO中における0.47g(4.3ミリモル)
のN−メチル−メタンスルホンアミドを2mlのDMSO
中における0.02g(0.7ミリモル)の80%水素化
ナトリウムの懸濁液に滴加し、混合物を室温で30分間
撹拌した。次に、1mlのDMSOに溶解した0.8g
(3.2ミリモル)の6−ブトキシ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシクロマンを滴加し、バッチを室温で5
日間放置し、さらに9時間50℃に加熱した。混合物を
水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全に乾燥し
て0.82gのN−(6−ブトキシ−3−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−クロマン−4−イル)−N−メチル
−メタンスルホンアミドを得た。融点138〜140
℃。
シ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチ
ル−メタンスルホンアミド
0.7gのN−(6−ブトキシ−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタン
スルホンアミドおよび6.5mlの無水酢酸から0.6gの
N−(3−アセトキシ−6−ブトキシ−2,2−ジメチ
ルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホン
アミドを得た。融点87〜89℃。
ン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
ル)のN−(6−ブトキシ−3−アセトキシ−2,2−
ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンス
ルホンアミド(実施例6)および1.1g(7.5ミリモ
ル)のDBUの溶液を105℃で60時間加熱した。反
応混合物をEAで希釈し、水相が酸性を示すまで塩酸で
洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して0.3gの
N−(6−ブトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメ
ン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを
得た。融点114〜116℃。
キシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−メ
チル−メタンスルホンアミド
ロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミ
ド 1.0g(2.6ミリモル)の(±)−トランス−N−
(6−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホ
ンアミド(実施例1)を水素の取り込みが終了するまで
パラジウム炭素の存在下、100mlのTHF/メタノー
ル(1:1)中で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮して0.7gのN−(3,6−ジヒドロキシ−2,2−
ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル−メタンス
ルホンアミドを得た。融点204〜206℃。 b) 5mlのDMFに溶解した0.45g(1.5ミリモ
ル)の上記化合物を2mlのDMF中における50mg
(1.6ミリモル)の80%水素化ナトリウムの溶液に
滴加した。室温で2時間後、0.27g(1.6ミリモ
ル)の1−ヨードプロパンを加え、混合物を室温で2日
間撹拌した。後処理し、イソプロパノールから再結晶し
て0.22gの(±)−トランス−N−(6−プロポキ
シ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−
イル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融
点149〜151℃。
メン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
オキシ−3−アセトキシ−2,2−ジメチルクロマン−
4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド (実施例2)をPd/Cの存在下で水素化して2.6g
の(±)−トランス−N−(6−ヒドロキシ−3−アセ
トキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−
メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点172〜1
74℃。
DBUと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り処理し、トルエン/EAから再結晶した後、1.2g
のN−(6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−ク
ロメン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミ
ドを得た。融点130〜132℃。 c) 実施例8bと同様にして0.5gのN−(6−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−4−イ
ル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを1−ヨード
プロパンでアルキル化して0.36gのN−(6−プロ
ポキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−4−イ
ル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点
93〜95℃。
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−ブチル−メタンスルホンアミド
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イ
ル)−メタンスルホンアミド 25mlのDMSO中における0.47g(16ミリモ
ル)の80%水素化ナトリウム、1.75g(18ミリ
モル)のメタンスルホンアミドおよび4.0g(14ミ
リモル)の6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−3,
4−エポキシクロマン(実施例1f)の反応混合物を5
0℃で36時間加熱した。次に、反応混合物を氷水に注
ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、イソプロパノール/
石油エーテルから再結晶した。これにより融点が181
〜182℃である表題化合物(2.9g)を得た。 b) 13mlのDMF中における1.0g(2.6ミリモ
ル)の上記化合物および90mg(2.9ミリモル)の8
0%水素化ナトリウムの溶液を室温で1時間撹拌した。
次に、0.51g(2.8ミリモル)の1−ヨードブタン
を加え、バッチを50℃で10時間加熱した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、残留物をEAに取り、水で洗浄し
た。シクロヘキサン/EA(3:1)を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して0.5gの
(±)−トランス−N−(6−ベンジルオキシ−3−ヒ
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−ブチル−メタンスルホンアミドを得た。融点159〜
160℃。
クロメン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンア
ミド
(±)−トランス−N−(6−ベンジルオキシ−3−ヒ
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−ブチル−メタンスルホンアミド(実施例10)から得
た。融点74〜76℃。
−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)
−メタンスルホニルアミノ〕アセテート
シ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−
イル)−メタンスルホンアミド(実施例10a)を実施
例10bと同様にしてブロモ酢酸メチルでアルキル化し
て0.5gのメチル(±)−トランス−〔(6−ベンジ
ルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン
−4−イル)−メタンスルホニルアミノ〕アセテートを
得た。融点133〜135℃。
ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−
クロマン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンア
ミド
2,2−ジメチル)クロマン−4−イル〕−N−メチル
−メタンスルホンアミド 2.0g(5ミリモル)の(±)−トランス−N−(6
−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
クロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンア
ミド(実施例1)を水素の取り込みが終了するまでパラ
ジウム/活性炭(5%Pd)の存在下、200mlのTH
F/メタノール(1:1)中、大気圧で水素化した。触
媒を濾去し、混合物を濃縮して融点が198〜202℃
である生成物(1.2g)を得た。 b) 8mlのDMF中における0.7g(2.3ミリモ
ル)の(±)−トランス−N−〔3,6−ジヒドロキシ
−2,2−ジメチル)クロマン−4−イル〕−N−メチ
ル−メタンスルホンアミドの溶液を6mlのDMF中にお
ける64mg(2.7ミリモル)の80%水素化ナトリウ
ムの溶液に滴加した。1時間後、0.56g(2.4ミリ
モル)の沃化4,4,4−トリフルオロブチルを加え、混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留物をEAおよび水で抽出し、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して0.71gの(±)−トラ
ンス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−
(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン−4−イ
ル〕−N−メチル−メタンスルホンアミドを得た。融点
161〜163℃。
シ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N−エチ
ル−メタンスルホンアミド
2−ジメチル−3,4−エポキシクロマン(実施例5
d)およびエチル−メタンスルホンアミドから得た。塩
化メチレン/メタノール(97:3)を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより処理した後、融点が13
9〜140℃である表題化合物を単離した。
ン−4−イル)−N−エチル−メタンスルホンアミド
として生成し、そのクロマトグラフィー工程において最
も極性の低いフラクションとして単離した。融点68〜
70℃。
ドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル)−N
−メチル−メタンスルホンアミド
ジメチル−3,4−エポキシクロマン リン酸水素二ナトリウムを使用してpH11.3に調整
した76ml(42ミリモル)の0.55M次亜塩素酸ナ
トリウム溶液を0℃で20mlの塩化メチレン中における
4.6g(20ミリモル)の6−ブトキシ−2,2−ジメ
チル−2H−クロメン(実施例5b)および0.5g
(0.8ミリモル)の(S,S)−(+)−N,N′−ビ
ス−(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)−1,2−
ジアミノシクロヘキサンマンガン(III)クロライド
(ヤコブセン触媒)の溶液に加えた。反応混合物を3時
間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を塩化メチレン
で2回抽出した。シクロヘキサン/EA(9:1)を使
用する粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより
1.6gの(3S,4S)−(−)−6−ブトキシ−2,
2−ジメチル−3,4−エポキシクロマンを得た。旋光
度−14.9°(c=0.6;メタノール)。 b) 実施例5eと同様にして、1gの(3S,4S)−
(−)−6−ブトキシ−2,2−ジメチル−3,4−エポ
キシクロマンから0.7gの(3S,4R)−(−)−N
−(6−ブトキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
クロマン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点152〜154℃;旋光度−9.9°
(c=0.5;メタノール)。
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イ
ル)−N−メチル−エタンスルホンアミド
メチル−3,4−エポキシクロマン 実施例16aと同様にして、5.0gの6−ベンジルオ
キシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン(実施例1
d)から2.3gのキラルなエポキシドを得た。 b) 5mlのTHF中における1.0g(37ミリモル)
の(3S,4S)−6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシクロマン、1.45g(74ミリモ
ル)のN−メチル−N−トリメチルシリル−エタンスル
ホンアミドおよび1.17gのフッ化テトラブチルアン
モニウム三水和物(37ミリモル)の混合物を60℃で
15時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラム上で分離し、生成物をイソプロパノールから再結
晶した。これにより0.4gの(3S,4R)−(+)−
N−(6−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−
ジメチルクロマン−4−イル)−N−メチル−エタンス
ルホンアミドを得た。融点172〜174℃。旋光度−
40.8°。
2−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキ
シ)クロマン−4−イル〕−N−メチル−エタンスルホ
ンアミド
t−ブチルサリチリデン)−1,2−ジアミノシクロヘ
キサンマンガン(III)クロライドを使用することを除
けば実施例17aと同様にして、(3R,4R)−6−
ベンジルオキシ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシク
ロマンを得た。 b) (3R,4S)−(+)−N−(6−ベンジルオキ
シ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−
イル)−N−メチル−エタンスルホンアミド 6.5mlのDMSO中における3.7g(13ミリモル)
の(3R,4R)−6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシクロマンの溶液を6.5mlのDMS
O中における2.1g(17ミリモル)のN−メチル−
エタンスルホンアミドおよび0.2g(6.7ミリモル)
の80%水素化ナトリウムの溶液に加え、混合物を60
℃で20時間加熱した。反応混合物を300mlの水に注
ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。シクロヘキサン/
EA(8:2)を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して1.9gの(3R,4S)−(+)−N
−(6−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチルクロマン−4−イル)−N−メチル−エタンスル
ホンアミドを得た。融点165〜167℃。
6−ジヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イ
ル)−N−メチル−エタンスルホンアミド 実施例13aと同様にして、1.7gの上記ベンジルエ
ーテルを水素化して1.3gの表題化合物を得た。 d) 実施例13bと同様にして1.15gの(3R,4
S)−(+)−N−(3,6−ジヒドロキシ−2,2−ジ
メチルクロマン−4−イル)−N−メチル−エタンスル
ホンアミドを沃化4,4,4−トリフルオロブチルでアル
キル化して1.1gの(3R,4S)−(+)−N−〔3
−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(4,4,4−ト
リフルオロブトキシ)クロマン−4−イル〕−N−メチ
ル−エタンスルホンアミドを得た。融点173〜174
℃。旋光度+20.9°。
−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)
クロマン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンア
ミド
−ジメチルクロマン−4−オン 250mlのDMF中における13.4g(70ミリモ
ル)の2,2−ジメチル−6−ヒドロキシクロマン−4
−オン(実施例1a)の溶液を170mlのDMF中にお
ける2.65g(88ミリモル)の80%水素化ナトリ
ウムの溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、1
4.6g(76ミリモル)の臭化4,4,4−トリフルオ
ロブチルを加え、混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物を3Lの水に注ぎ、一晩放置した。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これに
より20.0gの6−(4,4,4−トリフルオロブトキ
シ)−2,2−ジメチルクロマン−4−オンを得た。
キシ)−2,2−ジメチルクロマン−4−オール 100mlのメタノール中における20g(66ミリモ
ル)の6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,
2−ジメチルクロマン−4−オンおよび2.5g(66
ミリモル)のホウ水素化ナトリウムの溶液を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、食塩と混合し、E
Aで4回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し19.5g
の6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−
ジメチルクロマン−4−オールを得た。 c) 6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2
−ジメチル−2H−クロメン 200mlのトルエン中における19.5g(64ミリモ
ル)の6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,
2−ジメチルクロマン−4−オールの溶液を0.2gの
p−トルエンスルホン酸一水和物と混合し、100℃で
2.5時間加熱した。冷却後、バッチをそれぞれ120m
lの重炭酸ナトリウム溶液で2回抽出し、活性炭と一緒
に撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮して16.7gの6
−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−ジメ
チル−2H−クロメンを得た。
リフルオロブトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−エポ
キシクロマン リン酸水素二ナトリウムを使用してpH11.3に調整し
た38.5ml(22ミリモル)の0.55M次亜塩素酸ナ
トリウム溶液を0℃で11mlの塩化メチレン中における
2.86g(10ミリモル)の6−(4,4,4−トリフ
ルオロブトキシ)−2,2−ジメチル−2H−クロメン
および0.26g(0.4ミリモル)の(R,R)−
(−)−N,N′−ビス−(3,5−ジ−t−ブチルサリ
チリデン)−1,2−ジアミノシクロヘキサンマンガン
(III)クロライド(ヤコブセン触媒)の溶液に滴加し
た。反応混合物を1時間激しく撹拌し、有機相を分離
し、水相を少量の塩化メチレンでもう1回抽出した。触
媒を除去するために有機相を短シリカゲルカラムを通し
て濾過し、適当なフラクションを減圧下で濃縮した。こ
れにより1.65gの(3R,4R)−(+)−6−
(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシクロマンをロウ状固体として得
た。旋光度約+13°(c=0.5;メタノール)。
モル)のN−メチル−メタンスルホンアミドを3mlのD
MSO中における0.065g(2.7ミリモル)の80
%水素化ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を室温で2
0分間撹拌した。次に、5mlのDMSOに溶解した。
1.65g(5.5ミリモル)の(3R,4R)−(+)
−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−
ジメチル−3,4−エポキシクロマンを滴加し、バッチ
を室温で4日間放置し、45℃でさらに9時間加熱し
た。混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で
完全に乾燥して1.9gの(3R,4S)−(+)−〔3
−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(4,4,4−ト
リフルオロブトキシ)クロマン−4−イル〕−N−メチ
ル−メタンスルホンアミドを得、それを少量のイソプロ
パノールから再結晶した(1.4g以上、融点178〜
179℃;光学純度(キラルHPLC)100%)。
−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)
クロマン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンア
ミド
ス−(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)−1,2−
ジアミノシクロヘキサンマンガン(III)クロライドを
使用することを除けば実施例19と同様にして本化合物
を得た。融点179℃;光学純度(キラルHPLC)100
%
4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−ジメチルクロ
マン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンアミド
3.5gの(±)−トランス−N−〔3−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブト
キシ)−クロマン−4−イル〕−N−メチル−メタンス
ルホンアミド(実施例13)および28mlの無水酢酸か
ら3.7gの(±)−トランス−N−〔3−アセトキシ
−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−2,2−ジ
メチルクロマン−4−イル〕−N−メチル−メタンスル
ホンアミドを得た。融点106℃。
2−ジメチル−2H−クロメン−4−イル〕−N−メチ
ル−メタンスルホンアミド
ス−N−〔3−アセトキシ−6−(4,4,4−トリフル
オロブトキシ)−2,2−ジメチルクロマン−4−イ
ル〕−N−メチル−メタンスルホンアミド(実施例2
1)および6.8gのDBUの溶液を105℃で20時間加
熱した。反応混合物をEAで希釈し、水相が酸性を示す
まで塩酸で洗浄した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮
し、ヘプタンで摩砕して1.7gのN−〔6−(4,4,4
−トリフルオロブトキシ)−2,2−ジメチル−2H−
クロメン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンア
ミドを得た。融点118℃。
−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−クロマン
−4−イル〕−メタンスネホニルアミノ}−酢酸メチル
エステル
ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−
クロマン−4−イル〕−メタンスルホンアミド アルゴンドで0.82g(8.6ミリモル)のメタンスル
ホンアミドを3.5mlのDMSO中における0.2g(6.6
ミリモル)の80%水素化ナトリウムの懸濁液に加え、
混合物を室温で30分間撹拌した。次に、6mlのDMSOに
溶解した2.0g(66ミリモル)の(3R,4R)−
(+)−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−
2,2−ジメチル−3,4−エポキシクロマン(実施例1
9d)を滴加し、バッチを60℃で20時間加熱した。
混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で完全
に乾燥して1.6gの(3R,4S)−N−〔3−ヒドロ
キシ−2,2−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオ
ロ−ブトキシ)−クロマン−4−イル〕−メタンスルホ
ンアミドを得た。融点186℃。
ミリモル)の上記化合物および0.05g(1.7ミリモ
ル)の80%水素化ナトリウムの溶液を室温で1時間撹
拌した。0.2g(1.3ミリモル)のメチルブロモアセ
テートを加え、バツチを室温で一晩撹拌した。後処理
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、
0.2gの(3R,4S)−{〔3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキ
シ)−クロマン−4−イル〕−メタンスネホニル−アミ
ノ}−酢酸メチルエステルを得た。
き、特に重要である; a) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン
−4−イル〕−N−エチル−メタンスルホンアミド; b) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン
−4−イル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)
−メタンスルホンアミド; c) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン
−4−イル〕−N−プロピル−メタンスルホンアミド; d) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン
−4−イル〕−N−エチル−エタンスルホンアミド; e) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)クロマン
−4−イル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)
−エタンスルホンアミド;
2,2−ジメチル−6−(4,4,4−トリフルオロブト
キシ)クロマン−4−イル〕−N−プロピル−エタンス
ルホンアミド; g) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)クロマ
ン−4−イル〕−N−メチル−メタンスルホンアミド; h) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)クロマ
ン−4−イル〕−N−エチル−メタンスルホンアミド; i) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(シクロプロピルメトキシ)クロマン−4−イ
ル〕−N−メチル−メタンスルホンアミド; j) トランス−N−〔3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−6−(シクロプロピルメトキシ)クロマン−4−イ
ル〕−N−メチル−エタンスルホンアミド;
ガエル卵母細胞において発現させた。このために、最初
に卵母細胞をツメガエルから単離し、卵胞を取り除い
た。次に、試験管内で合成したIsK−符号化RNAをこ
れらの卵母細胞に注射した。2〜8日間のIsKタンパク
質発現後、2個の微小電極を使用する電圧固定法により
卵母細胞のIsK電流を測定した。この場合、一般に−1
0mVまでジャンプする電圧を15秒間使用してIsKチャ
ンネルを活性化した。浴に次の組成:96mMのNaC
l、2mMのKCl、1.8mMのCaCl2、1mMのMgC
l2、5mMのHEPESからなる溶液(NaOHで滴定してpH
7.5にした)を入れた。これらの実験は室温で行っ
た。次の機器を使用して分析してデータを得た;Genecl
amp増幅器(Axonインスツルメント社製)。並びにMacla
b D/A変換器およびソフトウエア(ADインスツルメ
ント社製)。本発明の物質を様々な濃度で浴溶液に加え
て試験した。これらの物質の効果は溶液に物質のを加え
ないで得られたIsK対照電流の阻害率(%)として計算
した。ヒルの式を使用してデータを外挿して各物質の阻
害濃度IC50を決定した。
a, H.Sueβbrich, G.Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ru
ppersbergおよびF. Langの「ツメガエル卵母細胞におい
て外因的に発現したIsKおよび内因性K+チャンネルのイ
ソソルビド二硝酸エステルによる阻害」、J. Physiol.
491, 735〜741(1995年); T. Takumi, H. OhkuboおよびS. Nakanishiの「遅い電圧
ゲートのカリウム電流をもたらす膜タンパク質のクロー
ニング」、Science, 242, 1042〜1045(1
989年); M. D. Vaknum, A. E. Busch, C, T. Bond, J. Maylieお
よびJ. P. Adelmanの「minKチャンネルは心臓のカリウ
ム電流に関与し、プロテインキナーゼに対する種特異的
反応を媒介する」、C. Proc. Natl. Ncad. Sci. USA,
90, 11528〜11532(1993年)。
使用して、次の本発明の化合物のIC50値を測定した。化 合 物 IC−50〔μM〕 実施例1 0.2 実施例2 13 実施例3 6.5 実施例4 1.6 実施例5 0.25 実施例6 >10 実施例7 1.6 実施例8 0.9 実施例9 2.6 実施例10 0.4 実施例11 1.6 実施例12 0.8 実施例13 0.2 実施例14 0.2 実施例15 1.3 実施例16 0.4 実施例17 0.4 実施例18 0.1 実施例19 0.1 実施例20 0.4 実施例21 〜10 実施例22 0.6 実施例23a 1.7
Claims (21)
- 【請求項1】 式I 【化1】 〔式中、R(5)は5、6、7および8位の何れかに結合
しており;R(1)およびR(2)は互いに独立して水素、
CF3、C2F5、C3F7、1、2、3、4、5もしくは
6個の炭素原子を有するアルキル、または未置換の、も
しくはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH
2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される1もくしは2
個の置換基により置換されるフェニルであり;あるいは
R(1)およびR(2)は一緒になって2、3、4、5、
6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキ
レン鎖であり;R(3)はR(10)−CnH2n−NR(11)−
またはR(10)−CnH2n−であり、ここでCnH2n基のう
ち1個のCH2基は−O−、−CO−、−S−、−SO
−、−SO2−または−NR(12a)−により置換されても
よく、 R(12a)は水素、メチルまたはエチルであり、 R(10)は水素、メチル、3、4、5、6、7もしくは8
個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5
またはC3F7であり、 nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または1
0であり、 R(11)は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の
炭素原子を有するアルキルであり;またはnが3以上で
ある場合、R(10)およびR(11)は一緒になって結合であ
り;あるいはR(3)はR(4)と一緒になって3、4、
5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するアルキレン
鎖であり、ここでアルキレン鎖のうち1個のCH2基は
−O−、−CO−、−S−、−SO−、−SO2−また
は−NR(12a)−により置換されてもよく、 R(12a)は水素、メチルまたはエチルであり;R(4)は
R(13)−CrH2rであり、ここでCrH2r基のうち1個の
CH2基は−O−、−CH=CH−、−C≡C−、−C
O−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO
−、−SO2−または−NR(14)−により置換されても
よく、 R(14)は水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有
するアルキルであり;R(13)はCH3、CF3、C2F5、
C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を
有するシクロアルキル、NR(15)R(16)、フェニルまた
は1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素
原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルお
よび窒素含有複素環は未置換であるか、またはF、C
l、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される1もしくは2個の置換基によ
り置換され;R(15)およびR(16)は一緒になって4また
は5個のメチレン基の鎖であり、ここで1個のCH2基
は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−
N(ベンジル)−により置換されてもよく、 rは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、1
9または20であり;R(5)は−Y−CsH2s−R(1
8)、または未置換の、もしくはF、Cl、Br、I、C
F3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
択される1もしくは2個の置換基により置換されるフェ
ニルであり、ここでYは−O−、−S−または−NR(1
0c)−であり;R(10c)は水素または1、2もしくは3個
の炭素原子を有するアルキルであり;sは1、2、3、
4、5、6、7または8であり;R(18)は水素、C
F3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8
個の炭素原子を有するシクロアルキル、−COOR(2
1)、NR(15a)R(16a)、1、2、3、4、5、6、7、
8もしくは9個の炭素原子を有する未置換の窒素含有複
素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェニル
およびチエニルは未置換であるか、またはF、Cl、B
r、I、CF3、メチル、メトキシ、スルファモイル、
メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
る群より選択される1もしくは2個の置換基により置換
され;R(15a)およびR(16a)は一緒になって1個のCH
2基が−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−また
は−N(ベンジル)−により置換されうる4または5個の
メチレン基の鎖であり;R(21)は水素または1、2もし
くは3個の炭素原子を有するアルキルであり;R(6)は
OR(10d)またはOCOR(10d)であり;R(10d)は水素
または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル
であり;Bは水素であり;あるいはR(6)およびBは一
緒になって結合である〕の化合物およびそれらの生理学
的に許容しうる塩。 - 【請求項2】 R(1)およびR(2)は互いに独立して水
素、CF3、C2F5、C3F7または1、2、3、4、5
もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;ある
いはR(1)およびR(2)は一緒になって2、3、4、
5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するア
ルキレン鎖であり;R(3)はR(10)−CnH2nであり、 R(10)はメチル、CF3、C2F5またはC3F7であり、 nは0、1、2、3、4、5または6であり;R(4)は
R(13)−CrH2rであり、ここでCrH2r基のうち1個の
CH2基は−O−、−CH=CH−、−C≡C−、−C
O−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO
−、−SO2−または−NR(14)−により置換されても
よく、 R(14)は水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有
するアルキルであり;R(13)はCH3、CF3、C2F5、
C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を
有するシクロアルキル、NR(15)R(16)、フェニルまた
は1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素
原子を有する窒素含有複素環であり、ここでフェニルお
よび窒素含有複素環は未置換であるか、またはF、C
l、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される1もしくは2個の置換基によ
り置換され;R(15)およびR(16)は一緒になって4また
は5個のメチレン基の鎖であり、ここで1個のCH2基
は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−
N(ベンジル)−により置換されてもよく、 rは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11または12であり;R(5)は−Y−CsH2s−R(1
8)、または未置換の、もしくはF、Cl、Br、I、C
F3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
択される1もしくは2個の置換基により置換されるフェ
ニルであり;Yは−O−または−S−であり;sは1、
2、3、4、5、6、7または8であり;R(18)は水
素、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もし
くは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−COO
R(21)、NR(15a)R(16a)、1、2、3、4、5、6、
7、8もしくは9個の炭素原子を有する未置換の窒素含
有複素環、フェニルまたはチエニルであり、ここでフェ
ニルおよびチエニルは未置換であるか、またはF、C
l、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される1もしくは2個の置換基によ
り置換され;R(15a)およびR(16a)は一緒になって1個
のCH2基が−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)
−または−N(ベンジル)−により置換されうる4または
5個のメチレン基の鎖であり;R(21)は1、2もしくは
3個の炭素原子を有するアルキルであり;R(6)はOR
(10d)またはOCOR(10d)であり;R(10d)は水素また
は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであ
り;Bは水素であり;あるいはR(6)およびBは一緒に
なって結合である請求項1記載の式Iの化合物およびそ
れらの生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項3】 R(5)が6位に結合している請求項1ま
たは2記載の式Iの化合物、すなわち式Ia 【化2】 (式中、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R
(6)およびB基は請求項2で定義された通りである)の
化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 R(1)およびR(2)は互いに独立して水
素、CF3または1、2もしくは3個の炭素原子を有す
るアルキルであり;あるいは、 R(1)およびR(2)は一緒になって2、3、4、5また
は6個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり;R(3)
はR(10)−CnH2nであり、 R(10)はメチルまたはCF3であり、 nは0、1または2であり;R(4)はR(13)−CrH2r
であり、ここでCrH2r基のうち1個のCH2基は−O
−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、
−SO−、−SO2−または−NR(14)−により置換さ
れてもよく、 R(14)は水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有
するアルキルであり;R(13)はCH3、CF3、NR(15)
R(16)、フェニルまたは1、2、3、4、5、6、7、
8もしくは9個の炭素原子を有する窒素含有複素環であ
り、ここでフェニルおよび窒素含有複素環は未置換であ
るか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、C
N、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
チルスルホニルアミノからなる群より選択される1もし
くは2個の置換基により置換され;R(15)およびR(16)
は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、
ここで1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−
N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置換されて
もよく、 rは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(5)は−Y−CsH2s−R(18)であり;Yは−O−で
あり;sは1、2、3、4、5または6であり;R(18)
は水素、CF3、−COOR(21)、NR(15a)R(16a)、
1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原
子を有する未置換の窒素含有複素環、フェニルまたはチ
エニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換
であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、メチ
ル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよ
びメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1
もしくは2個の置換基により置換され;R(15a)および
R(16a)は一緒になって1個のCH2基が−O−、−S
−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−
により置換されうる4または5個のメチレン基の鎖であ
り;R(21)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するア
ルキルであり;R(6)はOHであり;Bは水素であり;
あるいはR(6)およびBは一緒になって結合である請求
項1〜3の何れかの項記載の式Iaの化合物およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項5】 R(1)およびR(2)はメチルであり;R
(3)はメチルまたはエチルであり;R(4)はR(13)−C
rH2rであり、ここでCrH2r基のうち1個のCH2基は
−O−、−CO−、−CO−O−または−O−COによ
り置換されてもよく、R(13)はCH3またはCF3であ
り、 rは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(5)は−Y−CsH2s−R(18)であり;Yは−O−で
あり;sは1、2、3、4、5または6であり;R(18)
は水素、CF3、−COOR(21)、フェニルまたはチエ
ニルであり、ここでフェニルおよびチエニルは未置換で
あるか、またはF、Cl、Br、CF3、メチルまたは
メトキシからなる群より選択される1もしくは2個の置
換基により置換され;R(21)は1、2もしくは3個の炭
素原子を有するアルキルであり;R(6)およびBは一緒
になって結合である請求項1〜4の何れかの項記載の式
Iaの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項6】 R(1)およびR(2)はメチルであり;R
(3)はメチルまたはエチルであり;R(4)はR(13)-Cr
H2rであり、ここでCrH2r基のうち1個のCH2基は−
O−、−CO−、−CO−O−または−O−COにより
置換されてもよく、 R(13)はCH3またはCF3であり、 rは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(5)は−Y−CsH2s−R(18)であり;Yは−O−で
あり;sは1、2、3、4、5または6であり;R(18)
は水素、CF3、フェニルまたはチエニルであり、ここ
でフェニルおよびチエニルは未置換であるか、または
F、Cl、Br、CF3、メチルまたはメトキシからな
る群より選択される1もしくは2個の置換基により置換
され;R(6)はOHであり;Bは水素である請求項1〜
4の何れかの項記載の式Iaの化合物およびそれらの生
理学的に許容しうる塩。 - 【請求項7】 a) 式II(式中、R(1)、R(2)および
R(5)は請求項1〜6で定義された通りである)の化合
物を式III(式中、R(3)およびR(4)は請求項1〜6
で定義された通りであり、そしてMは水素、金属等価体
またはトリアルキルシリル基である)のスルホンアミド
と反応させて式Ibのクロマノールを得る 【化3】 あるいは b) アルキル化またはアシル化反応において式Ibの化
合物を式R(10d)−Lのアルキル化剤、式R(10d)−CO
Lのアシル化剤または式(R(10d)−CO)2Oの無水物
(ここで、R(10d)は請求項1〜4で定義された通りで
あり、そしてLは逃核脱離基である)とそれ自体知られ
ている方法で反応させて式Ic 【化4】 (式中、R(6)はOR(10d)またはOCOR(10d)であ
る)の化合物を得る;あるいは c) 脱離反応において式Ic(式中、R(1)、R(2)、
R(3)、R(4)およびR(5)は請求項1〜6で定義され
た通りであり、そしてR(6)はOCOCH3である)の
化合物を変換して式Id(式中、R(1)、R(2)、R
(3)、R(4)およびR(5)は請求項1〜6で定義された
通りである)の化合物を得る 【化5】 ことからなる請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化
合物の製造法。 - 【請求項8】 医薬として使用される請求項1〜6の何
れかの項記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容
しうる塩。 - 【請求項9】 活性化合物として有効量の少なくとも1
種の請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物およ
び/またはその生理学的に許容しうる塩を製薬上許容し
うる賦形剤および添加剤、場合によりさらに1種以上の
薬理学的に活性な化合物と一緒に含有する医薬製剤。 - 【請求項10】 K+チャンネルが関与する疾患を治療
および予防するためのK+チャンネル−ブロック作用を
有する薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記
載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し
うる塩の使用。 - 【請求項11】 胃酸分泌を抑制する薬剤の製造におけ
る請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および
/またはその生理学的に許容しうる塩の使用。 - 【請求項12】 胃または腸領域の潰瘍を治療または予
防するための薬剤の製造における請求項1〜6の何れか
の項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に
許容しうる塩の使用。 - 【請求項13】 逆流性食道炎を治療または予防するた
めの薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載
の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容しう
る塩の使用。 - 【請求項14】 下痢性疾患を治療または予防するため
の薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載の
式Iの化合物および/またはその生理学的に許容しうる
塩の使用。 - 【請求項15】 心房、心室および上心室不整脈を含む
すべてのタイプの不整脈を治療または予防するための薬
剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載の式I
の化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩の
使用。 - 【請求項16】 活動電位の延長により除くことができ
る心臓性不整脈を治療または予防するための薬剤の製造
における請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物
および/またはその生理学的に許容しうる塩の使用。 - 【請求項17】 心房細動または心房粗動を治療または
予防するための薬剤の製造における請求項1〜6の何れ
かの項記載の式Iの化合物および/またはその生理学的
に許容しうる塩の使用。 - 【請求項18】 再入不整脈の治療または予防、あるい
は心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための
薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載の式
Iの化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩
の使用。 - 【請求項19】 心不全、特に充血性心不全を治療する
ための薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記
載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し
うる塩の使用。 - 【請求項20】 刺激された胃酸分泌の抑制;胃または
腸領域の潰瘍、逆流性食道炎、下痢性疾患の治療または
予防;心房、心室および上心室不整脈を含む不整脈、心
房細動、心房粗動および再入不整脈の治療または予防;
あるいは心室細動の結果としての突然の心臓死の予防の
ための薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記
載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し
うる塩の使用。 - 【請求項21】 活性化合物として有効量の少なくとも
1種の請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物お
よび/またはその生理学的に許容しうる塩およびβ−ア
ドレナリン作動性受容体ブロッカーを製薬上許容しうる
賦形剤および添加剤と一緒に含有する医薬製剤。
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