CN1218050A - 磺酰胺取代的苯并吡喃衍生物,其制备方法及其作为药物的用途,以及包含它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式Ⅰ化合物:其中各取代基的定义见权利要求中所述。这类化合物是生产具有下列用途药物优良活性化合物;预防和治疗心血管疾病,特别是心律失常,治疗胃肠区溃疡或治疗腹泻病。

Description

磺酰胺取代的苯并吡喃衍生物，其制备方法及其 作为药物的用途，以及包含它们的药物制剂
本发明涉及式Ⅰ化合物：其中R(1),R(2),R(3),R(4),R(5),R(6)和B的定义见下文所述。本发明还涉及这些化合物的制备方法及用途，特别是在药物方面的用途。本发明化合物对环腺苷酸(cAMP)开放的钾通道或ⅠKs通道具有作用，因而特别适于用作例如预防或治疗心血管疾病(特别是心律失常)、治疗胃肠区溃疡或治疗腹泻病的药物活性化合物。
近年来，人们在药物化学领域对4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物类化合物进行了广泛研究。这类化合物中最著名的代表性化合物为式A色满卡林(J.Med.Chem.1986,29,2194)。
Figure A9812386500122
色满卡林及其它有关的4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物是对平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因而通过松弛血管肌，它们可用于降低高血压，并且通过松弛气道的平滑肌系统，这些化合物还可用于治疗哮喘。所有这些制剂的共同之处是它们在例如平滑肌细胞的细胞水平上起作用，并导致特异性ATP-敏感性K+通道开放。K+的流出促使细胞内阴电荷增加(超极化)，这些阴电荷可以通过第二机理抵销胞内Ca2+浓度的增加，从而抵销引起例如肌肉收缩的细胞活化。
本发明式Ⅰ化合物在结构上不同于这些酰氨基衍生物，特别是其中的酰氨基基团被磺酰氨基官能团置换。虽然色满卡林(式A)及其类似物酰氨基化合物可用作ATP-敏感性K+通道开放剂，但具有磺酰氨基结构的本发明式Ⅰ化合物并没有显示出对这种K+(ATP)通道具有任何开放作用，相反却令人惊奇地显示出对环腺苷酸(cAMP)开放的K+通道具有强烈的特异性的阻断(闭合)作用，并且这种钾通道根本不同于上述K+(ATP)通道。最近的研究表明，这种在结肠组织中发现的K+(cAMP)通道非常类似于、甚至完全等同于心肌内发现的IKs通道。事实上，本发明式Ⅰ化合物可以对豚鼠心肌细胞中的IKs通道和非洲爪蟾卵母细胞中表达的IsK通道显示出强烈的阻断作用。通过阻断K+(cAMP)通道或IKs通道，本发明化合物在活体动物体内显示出高治疗效用的药理作用。
除上述色满卡林和酰氨基苯并二氢吡喃衍生物外，具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃结构的化合物在文献中也有记载。EP-A-389861和JP01294667分别描述了具有环状4-磺酰氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物(例如化合物B)，据说这些化合物通过激活K+(ATP)通道而用作抗高血压药。刚刚提及的EP-A-389861的权利要求中还包括了具有非环状4-磺酰氨基基团的化合物，这些化合物类似于本发明化合物，但在R(5)的定义上不同于本发明。令人惊奇的是，现已发现，特别是与具有EP-A-389861中所列基团的化合物相比，本申请中所述的R(5)取代基，尤其是烷氧基(例如丁氧基或4,4,4-三氟丁氧基)提供了显著优点，特别是在阻断IKs通道的效力方面更是如此。EP-A-389861的申请人要求保护但得不到实施例支持的类似物也对IKs具有作用；然而，这种作用并不太显著，而且该申请的申请人也没有注意到。即使上述申请的申请人特别提到了治疗心律失常用途，但也必须说明，其中所述化合物(据说能引起K+(ATP)通道开通)通过开放这种通道应缩短极化时间，因此反而应当具有致心律失常(proarrhythmic)作用。关于这方面，应参见Lucchesi等人的论文(J.Cardiovasc.Pharmacol.15,1990,452)，其中深刻地阐述了K+(ATP)通道开放剂对低氧血病心脏或对突发性局部缺血没有抗心律失常作用，而相反引起危及生命的致纤颤(profibrillatory)
Figure A9812386500141
除上述具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃结构的化合物外，一些其它化合物也是已知的，但这些化合物的结构及其生物活性都明显不同于本发明的式Ⅰ化合物。例如，EP-A-315009描述了具有4-苯基磺酰氨基的苯并二氢吡喃衍生物，这些化合物具有抗血栓形成和抗变应性活性。EP-A-370901中记载了具有4-磺酰氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃及苯并吡喃衍生物，其中磺酰氨基氮原子上的剩余价键载有氢原子，这些化合物作用于中枢神经系统。另外下列文献中还记载有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃衍生物：Bioorg.Med.Chem.Lett.4(1994),769-773：“苯并二氢吡喃相关钾离子通道开放剂的N-磺酰胺衍生物：优降糖非敏感性平滑肌松驰剂向强平滑肌收缩剂的转变”以及FEBS Letters396(1996),271-275：“苯并二氢吡喃醇类、对慢激活Isk通道的特异性阻断….”和PflügersArch.-Eur.J.Physiol.429(1995),517-530：“一类对兔结肠中cAMP介导的CI分泌的新抑制剂，通过降低cAMP介导的K+传导起作用”。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐：
Figure A9812386500142
其中R(5)连接在标以5,6,7和8的位置中的任一位上，且R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；或者R(1)和R(2)一起表示含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-，其中基团C2H2n中的一个CH2基团可以被-O-,-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(12a)-置换；R(12a)代表氢，甲基或乙基；
R(10)代表氢，甲基，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3,C2F5或C3F7；
n代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
R(11)代表氢或含有1,2,3,4,5或6个碳原子的烷基；或者
当n不小于3时，R(10)与R(11)一起代表价键；
或者
R(3)与R(4)一起代表含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(12a)-置换；
R(12a)代表氢，甲基或乙基；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可以被-O-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1,2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(15)R(16)，苯基或代表具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中苯基或含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换r代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
Y代表-O-,-S-或-NR(10c)-；
R(10c)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
s代表1,2,3,4,5,6,7或8；
R(18)代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，
其中苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表氢或含1,2或3个碳原子的烷基；
R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)；
R(10d)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
B代表氢；或者
R(6)与B一起代表价键。
优选的化合物为这些式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐，其中R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3,C2F5,C3F7或含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R(1)与R(2)一起代表含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n；
R(10)代表甲基，CF3,C2F5或C3F7；
n代表0,1,2,3,4,5或6；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可以被-O-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1,2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(15)R(16)，苯基或代表具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中苯基或含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换r代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11或12；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
Y代表-O-或-S-；
s代表1,2,3,4,5,6,7或8；
R(18)代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，
其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表含1,2或3个碳原子的烷基；
R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)；
R(10d)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
B代表氢；或者
R(6)与B一起代表价键。
特别优选的化合物为其中R(5)连接在位置6上的式Ⅰ化合物，即式Ⅰa化合物：
Figure A9812386500181
其中基团R(1),R(2),R(3),R(4),R(5),R(6)和B的定义同上优选部分。
更特别优选的化合物为这些式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中：
R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3或含有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(1)与R(2)一起代表含有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n；
R(10)代表甲基或CF3；
n为0,1或2；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,NR(15)R(16)，苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中的苯环和含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
r代表0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)
Y代表-O-；
s代表1,2,3,4,5或6；
R(18)代表氢，CF3,-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表含1,2或3个碳原子的烷基；
R(6)代表OH；
B代表氢；
或者
R(6)与B一起代表价键。
特别优选的化合物为这些式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中R(1)和R(2)代表甲基；
R(3)代表甲基或乙基；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-，或-O-CO-置换；
R(13)代表CH3或CF3；
r为0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)；
Y代表-O-；
s为1、2、3、4、5或6；
R(18)代表氢，CF3,-COOR(21)，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自F,Cl,Br,I,CF3，甲基或甲氧基的取代基取代；
R(21)代表含有1、2或3个碳原子的烷基；
R(6)与B一起代表价键。
同样特别优选的化合物为如下定义的式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中：
R(1)和R(2)代表价键；
R(3)代表甲基或乙基；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-，或-O-CO-置换；
R(13)代表CH3或CF3；
r代表0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)；
Y代表-O-；
s为1,2,3,4,5或6；
R(18)代表氢，CF3，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自F,Cl,Br,CF3，甲基或甲氧基的取代基取代；
R(6)代表OH；
B代表氢。
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。这同样也适用于式CrH2r,CnH2n和CsH2s亚烷基基团。如果烷基和亚烷基为取代的或者为其它基团例如烷氧基基团或烷硫基基团或氟化烷基基团中的一部分，它们也可以是直链或支链的。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3,3-二甲基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基。衍生自这些基团的二价亚烷基的实例包括例如亚甲基，1,1-亚乙基，1,2-亚乙基，1,1-亚丙基，1,2-亚丙基，2,2-亚丙基，1,3-亚丙基，1,4-亚丁基，1,5-亚戊基，2,2-二甲基-1,3-亚丙基,1,6-亚己基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环特别指芳香体系的1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1,2,3-三唑-1-,-4-或5-基，1,2,4-三唑-1-,-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1,2,3-噁二唑-4-或5-基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基，1,3,4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，2-、3-、5、6、7-或8-喹喔啉基，3、4-、5、6-、7-或8-曾啉基，2,3-二氮杂萘-1-、4-、5-、6-、7-或8-基。
特别优选的含氮杂环为吡咯基，咪唑基，喹啉基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基。
噻吩基为2-和3-噻吩基。
单取代苯基可以在2-,3-或4-位上取代，二取代苯基可以取代在2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-位上。相应地，按照类似方式，这同样也适用于含氮杂环或噻吩基。
如果基团为二取代的，则各取代基可以相同或不同。
如果基团R(1)与R(2)一起代表亚烷基链，则这些基团与它们所键连的碳原子一起成环，该环与式Ⅰ中的6-元环之间具有一个共同碳原子，即存在螺环化合物。如果R(6)与B一起代表价键，则存在2H苯并吡喃骨架。如果R(10)与R(11)一起代表价键，则基团R(10)-CnH2n-NR(11)-优选为通过氮原子键合的含氮杂环。如果R(10)与R(11)一起代表价键，则基团R(10)-CnH2n-NR(11)-为通过氮原子键合的含氮杂环，该含氮杂环优选为4-元环或大于4-元环的环，例如5-元环、6-元环或7-元环。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环，则本发明还涉及其相应的生理上或毒理上可耐受的盐，特别是药学上可使用的盐。例如，载有酸性基团(例如一个或多个COOH基团)的式Ⅰ化合物可以制成例如碱金属盐，优选钠或钾盐，或碱土金属盐(例如钙或镁盐)，或铵盐(例如与氨或有机胺或氨基酸所成的盐)。载有一个或多个碱性即能质子化的基团或含有一个或多个碱性杂环的式Ⅰ化合物也可以以与无机酸或有机酸所形成的其生理上可耐受的酸加成盐形式使用，例如盐酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸，葡糖酸盐等。如果式Ⅰ化合物在同一分子中既含有酸性基团又含有碱性基团，除形成上面所述的盐形式外，本发明还包括内盐，即所谓的内铵盐。所述盐可以由式Ⅰ化合物通过常规方法制得，例如，通过在溶剂或分散剂中与酸或碱混合制备，或者还可以通过与其它盐进行阴离子交换制备。
当式Ⅰ化合物被适当取代时，其可以以立体异构体形式存在。如果式Ⅰ化合物中含有一个或多个不对称中心，则它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及任何适宜比例的两种或多种立体异构体如对映体或非对映体的混合物。因此，本发明还涉及对映体，例如对映体纯的左旋和右旋对映体，以及两种对映体的不同比例混合物形式或外消旋体。如果存在顺式/反式异构现象，则本发明不仅涉及顺式形式，还涉及反式形式以及这些形式的混合物。如果需要的话，可以通过用常规方法拆分混合物或通过例如立体有择合成方式进行单一立体异构体的制备。如果存在流动氢，本发明还包括式Ⅰ化合物的所有互变异构形式。
式Ⅰ化合物可用各种化学方法制备，这些方法也构成了本发明主题的一部分。例如，本发明式Ⅰ化合物可按下文所述方法制得：
a)使其中R(1)、R(2)和R(5)定义同上的式Ⅱ化合物与式Ⅲ磺酰胺反
其中式Ⅲ中的R(3)和R(4)的定义同上，M为氢或金属等同物，优选锂，钠或钾，或者M还优选为三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；
或
b)按照本领域公知的方式，使式Ⅰb化合物与式R(10d)-L烷基化剂或式R(10d)-COL或式(R(10d)-CO)2O酸酐酰化剂在烷基化反应或酰基化反应条件下进行反应，其中的R(10d)定义同上，L代表离核离去基团，特别是F,Cl,Br,I，甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，得到其中R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)的式Ⅰc化合物；
或
Figure A9812386500232
c)通过消除反应转化其中R(1),R(2),R(3),R(4)和R(5)定义同上的式Ⅰb化合物，得到式Ⅰd化合物，其中R(1)、R(2)、R(3),、R(4)和R(5)的定义同上：
Figure A9812386500241
其中R(1),R(2),R(4),R(5)和R(6)的定义同权利要求1-6，与式Ⅴ磺酸衍生物反应：
Figure A9812386500242
其中R(3)定义同上，且W为离核离去基团，例如溴，1-咪唑基，但尤为氯；
或
e)按照本领域公知的烷基化反应方式，使式Ⅵ化合物：
Figure A9812386500243
其中R(1),R(2),R(3),R(5)和R(6)的定义同权利要求1-6，且M为氢或金属等同物，优选锂，钠或钾，
与式Ⅶ烷基化剂反应：
                             R(4)-L Ⅶ
其中R(4)和L的定义同上；
或
f)在烷基化反应条件下，使式Ⅷ化合物：
Figure A9812386500251
其中R(1),R(2),R(3),R(4),R(6)和B的定义同权利要求1-6，与式R(18)-CsH2s-L化合物反应，其中R(18),s和L的定义同上。方法a)
描述了式Ⅲ磺酰胺或其衍生物对式Ⅱ环氧化物的亲核开环反应。如果使用游离磺酰胺(式Ⅲ,M=H)，优选将其通过与碱作用先转化成磺酰胺盐(式Ⅲ,M=金属阳离子)，并且也可以就地进行磺酰胺脱质子得到盐。为此，优选使用其本身不会作为亲核试剂参加反应的碱(例如氢化钠，碳酸钠，碳酸钾)，空间位阻较大的胺(例如二环己胺，N,N-二环己基乙胺)，或其它低亲核性的强氮碱[例如，DBU(二氮杂二环十一碳烯)，N,N′,N-三异丙基胍等]。不过，对该反应来讲，也可以使用其它常规用碱，例如叔丁醇钾，甲醇钠，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物(例如LiOH,NaOH或KOH)，或碱土金属氢氧化物(例如Ca(OH)2)。
碱可以以化学计量或催化量使用。在亚化学计量例如20-70％合适碱(例如氢化钠)存在下，特别优选使用游离磺酰胺。
反应优选在溶剂中进行，特别优选在极性有机溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)，四甲基脲(TMU)，六甲基磷酰胺(HMPT)，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME)或其它醚，或者还可以在例如烃类溶剂(例如甲苯)或卤代烃(例如氯仿或二氯甲烷)等中进行。不过，反应也可以在极性质子溶剂中进行，这些溶剂例如水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇或其低聚物和其相应半醚或醚。反应还可以在这些溶剂的混合物中进行。但是，反应同样还特别优选在无溶剂情形下进行。反应优选在-10至+140℃特别优选20至+100℃的温度下进行。
进行这一反应的另一优选方法需要使用其中M为三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)的式Ⅱ磺酰胺衍生物。在此，反应最好在有氟化物(例如四丁基氟化铵)存在下进行。
式Ⅱ环氧化物按文献中公知的方法由相应的式Ⅸ烯烃制得：其中R(1),R(2)和R(5)的定义同权利要求1-6。例如，通过下述方式制备：与合适的无机或有机过氧化物(例如H2O2或间-氯过苯甲酸)作用，或碱催化环合相应的溴代醇，其中的溴代醇可通过与N-溴琥珀酰亚胺和水反应由Ⅸ制得。式Ⅸ烯烃可按下所述制得：还原式Ⅹ酮中羰基，得到OH官能团，随后进行酸催化消除反应；或者如J.Org.Chem.38(1973)3832中所述，通过热环合适当取代的芳基炔丙基醚制备。
Figure A9812386500262
方法b)
描述了通过烷基化或酰基化本发明式Ⅰb化合物中的3-羟基，将其转化为其它本发明式Ⅰc化合物的反应。就烷基化反应而言，首先通过与合适的碱(例如氢化钠)作用将醇另外转化为醇盐，然后在适当的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，于20至150℃温度下将醇盐与式(R10d)-L烷基化剂反应。醇的脱质子成盐反应还可以就地进行，在这种情形下，优选使用其本身不会被烷基化的碱，例如碳酸钾。其它合适的碱及溶剂包括方法a)中已提及的那些。式Ⅰb化合物的酰化优选通过与相应的式(R(10d)-CO)2O酸酐在合适的极性溶剂(例如吡啶或二甲基甲酰胺)中反应进行，如果合适的话，反应中可加入酰化催化剂，例如二甲氨基吡啶。方法c)
描述了通过消除反应将式Ⅰb苯并二氢吡喃醇转化为式Ⅰd苯并吡喃的反应。为此，可以在酸或碱存在下直接脱水苯并二氢吡喃醇来进行，也可以先通过例如乙酸酐酰化作用(参见方法b)或甲磺酰氯甲磺酰化作用活化苯并二氢吡喃中的羟基，随后通过例如与DBU(二氮杂二环十一碳烯)一同加热进行碱催化消除反应。方法d)
描述了式Ⅴ活性磺酰基化合物(特别是磺酰氯化合物(W=Cl))与式Ⅳ氨基衍生物通过本领域技术人员熟知且通常采用的反应制备相应的式Ⅰ磺酰胺衍生物的方法。原则上，反应可以在无溶剂情形下进行，但在大多数情况下这些反应还是采用溶剂实施。反应优选采用极性溶剂并优选在其本身最好能用作溶剂的碱(例如三乙胺，特别是吡啶及其同系物)存在下进行。另外，还可以使用的溶剂包括例如水，脂族醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇，仲丁醇，乙二醇及其单体和低聚物的单烷基和二烷基醚，四氢呋喃，二噁烷，二烷基化酰胺例如DMF,DMA，以及TMU和HMPT。反应在0-160℃，优选20-100℃的温度下进行。
式Ⅳ胺按照文献中公知的方法优选通过用适当的式R(4)-NH2胺对式Ⅱ环氧化物亲核开环制得，这与a)中所述方法类似。方法e)
描述了式Ⅵ磺酰胺或其一种盐与式Ⅶ烷基化剂的烷基化反应，这种反应本身是本领域公知的。为此，首先将磺酰胺转化为一种盐，适合此目的的适宜碱和溶剂见方法a)中所述，然后将所得盐与式Ⅶ烷基化剂在15-150℃的温度下反应。
式Ⅵ磺酰胺以文献中已知的方式优选通过用适当的式R(3)-SO2NH2磺酰胺对式Ⅱ环氧化物亲核开环制得，这类似于a)中所述的方法，不过，在这里最好使用化学计量碱。方法f)
描述了式Ⅷ酚与式R(18)-CsH2s-L烷基化剂的烷基化反应。为此，首先通过与适当的碱(例如氢化钠或磷氮烯碱(phosphazene base))作用将酚转化为酚盐，然后再在适当的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中于20-150℃温度下与烷基化剂反应。醇的脱质子成盐反应也可以就地进行，就此而言，优选采用它们本身不会被烷基化的碱(例如碳酸钾)。可采用的其它合适碱和溶剂包括方法a)中已提到的那些。
式Ⅷ酚采用a)至e)中所述方法制备，但在每一方法中R(5)为OH或OR(R=适当保护基，例如苄基)。在后一种情况下，需要进行脱除保护基的后续反应。
在所有这些方法中，最好在某些反应步骤中将分子中的官能团加以临时保护。这种保护基团技术为本领域技术人员所熟知的。关于所述官能团的保护基的选择和它们的引入及脱除方法在文献中都有记载，并且如果合适的话，它们都毫无困难地适用于每种情况。
前面已提到，本发明式Ⅰ化合物令人惊奇地显示出对环腺苷酸(cAMP)开放的K+通道具有强烈的特异性阻断(闭合)作用，这种钾通道根本不同于众所周知的K+(ATP)通道。这种在结肠组织中发现的K+(cAMP)通道非常类似于、甚至完全等同于心肌上发现的IKs通道。本发明化合物可以对豚鼠心肌细胞上的IKs通道和非洲爪蟾卵母细胞中表达的IsK通道显示出强烈的阻断作用。通过这种阻断K+(cAMP)通道或IKs通道作用，本发明化合物在活体中显示出高治疗效用的药理学作用。因而特别适于用作治疗和预防各种病症的药物活性化合物。
因此，本发明式Ⅰ化合物表现为一类新的刺激性胃酸分泌的强效抑制剂活性化合物。因而式Ⅰ化合物为治疗和预防胃和肠区(例如十二指肠)溃疡的有效药物活性化合物。基于它们的强烈胃液分泌抑制作用，它们同样为治疗或预防回流性食管炎的优良治疗剂。
而且，本发明式Ⅰ化合物还表现出止泻作用，因而，它们还适于用作治疗或预防腹泻病的药物活性化合物。
此外，本发明式Ⅰ化合物还适于用作治疗和预防心血管病的药物活性化合物。具体讲，它们可用于治疗和预防各种心律失常，包括心房、心室和室上心律失常，尤其是能通过延长动作电位而消除的心律失常。它们尤其可用于治疗和预防心房纤维性颤动和心房扑动，以及用于治疗和预防再活动性心律失常和防止心室纤维性颤动所致的心猝死。
尽管市场上早已有各种具有抗心律失常活性的物质出售，但就活性、适用范围和副作用分布而言，还是没有令人真正感到满意的化合物，因此需要进一步开发改进的抗心律失常药。
大量已知的Ⅲ类抗心律失常药的作用机制是通过延长动作电位持续时间增加心肌不应期时间。这种作用主要是由经各种K+通道从细胞中流出的K+流的再极化程度决定的。其中特别重要的是所谓的“延迟整流器”(delayed rectifier)IK，其有两种亚型，即快速激活IKr和缓慢激活IKs。大多数已知的Ⅲ类抗心律失常药主要或专一性阻断Ikr(如多非利特(dofetilide),d-甲磺耐心定)。但是，已经证明，在低或正常心律下，特别观测到这些化合物具有增加的致心律失常危险，即称作“Torsadesde points”的心律失常(D.M.Roden；“Ⅲ类抗心律失常药物治疗的现状”；Am.J.Cardiol.72(1993),44B-49B)。然而，在较高心律或刺激β-受体情况下，IKr阻断剂的动作电位延长作用显著降低，这是由于在这些条件下IKs对再极化具有更强烈作用。考虑到这些原因，用作Iks阻断剂的本发明化合物显著优于已知的IKr阻断剂。同时，还已经阐述了IKs通道抑制作用与威胁生命的心律失常(例如β肾上腺素超刺激诱发的心律失常)的抑制之间存在相关性(例如，T.J.Colatsky,C.H.Follmer和C.F.Starmer；“抗心律失常药物作用中的通道特异性；钾离子通道阻断的机制和其在抑制和加重心律不齐中的作用”；Circulaton 82(1990),2235-2242；A.E.Busch,K.Malloy,W.J.Groh,M.D.Varnum,J.P.Adelman和J.Maylie；“新的Ⅲ类抗心律失常药NE-10064和NE-10133抑制非洲蟾蜍卵母细胞中的Isk通道和豚鼠心肌细胞中的Iks”；Biochem.Biophys.Res.Commun.202(1994),265-270)。
此外，本发明化合物，最好与促收缩(增强收缩力的)活性化合物如磷酸二酯酶抑制剂结合使用，能显著改善心机能不全，特别是充血性心力衰竭。
尽管通过阻断IKs能够获得治疗上可利用的优点，但迄今为止仅有极少数化合物能够抑制“延迟整流器”的这种亚型。显然处于开发阶段的物质azimilide也对IKs具有阻断作用，但其主要阻断IKr(选择性为1∶10)。WO-A-95/14470要求保护苯并二氮杂作为IKs选择性阻断剂的用途。其它IKs阻断剂记载于FEBS Letters 396(1996),271-275：“苯并二氢吡喃醇类对慢激活性IsK通道的特异性阻断…”和Pflügers Arch.-Eur.J.Physiol.429(1995),517-530：“一类对兔结肠中cAMP介导的CI分泌的新抑制剂，通过降低cAMP介导的K+传导起作用”。但其中所述的3-羟基苯并二氢吡喃醇的效力低于本发明式Ⅰ化合物。
本发明式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐可以以化合物本身、各种化合物的混合物或药物制剂形式在动物，优选哺乳动物尤其是人体中用作药物。本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐作为药物的用途、它们在治疗和预防上述病症方面的用途以及它们生产治疗和预防上述病症的药物和生产具有K+通道阻断作用的药物中的用途。此外，本发明还涉及药物制剂，所述药物制剂包含有效量的作为活性成分的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐和常规的可药用的无毒赋形剂和辅料。药物制剂通常包含0.1-90wt.％式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐。药物制剂可以以本领域公知的方式制备。为此，可以将式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐与一种或多种固体或液体可药用赋形剂和/或助剂一起配制成适宜的施用剂型，如果需要的话，其中还可加入其它药物活性化合物。随后这种制剂可用作人药或兽药。
包含本发明式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受盐的药物可通过口服、胃肠外(例如静脉内)，直肠，吸入或局部途径给药，优选的给药方式取决于患者个体情况，例如受治疗疾病的具体情况。
本领域技术人员根据其专业知识熟知适用于所需药物制剂的助剂。除溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和其后活性化合物载体外，还可以使用例如抗氧剂，分散剂，乳化剂，防沫剂，矫味剂，防腐剂，增溶剂，达到储存效果的物质，缓冲物或着色剂。
式Ⅰ化合物还可以与其它药物活性化合物结合使用以获得更好的治疗效果。因此，在治疗心血管病时，最好与具有心血管活性的物质结合使用。可以结合使用的这类有利于治疗心血管病的组分包括例如其它抗心律失常药，即Ⅰ类，Ⅱ类或Ⅲ类抗心律失常药，例如IKr通道阻断剂(如多非利特)，或还有低血压物质如ACE抑制剂(例如依那普利，巯甲丙脯酸，雷米普利)，血管紧张肽拮抗剂，K+通道活化剂以及α-和β-受体阻断剂，除此之外，还包括拟交感神经化合物和具有类肾上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交换抑制剂，钙通道拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂和其它具有增强收缩力活性的化合物，例如洋地黄糖甙，或利尿药。而且，优选与具有抗菌活性的物质以及与抗溃疡药结合使用，例如与H2拮抗剂(例如雷尼替丁，西米替丁，法莫替丁等)，特别是当用于治疗胃肠道疾病时更是如此。
对于口服用制剂形式，可以将活性化合物与适于此目的的添加剂如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂一起混合，并按照常规方法制成适当的用药形式，例如片剂，包衣片剂，硬胶囊剂，水、醇或油性溶液，可使用的惰性赋形剂为例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，其制备可通过干法或湿法成粒来进行。合适的油性赋形剂或溶剂包括例如植物或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。适合水或醇性溶液的溶剂包括例如水，乙醇或糖溶液或其混合物。其它助剂(当然也适用于其它给药剂型)包括例如聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下或静脉内施用，可以将活性化合物，如果需要的话，与常规用于这类用途的物质如增溶剂，乳化剂或其它助剂一同配制成溶液，悬浮液或乳液。还可以将式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐冻干，所得冻干物可用于生产注射剂或输注剂。适宜的溶剂为例如水，生理盐水溶液或醇，例如乙醇，丙醇，甘油，此外还包括糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者为上述各种溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的适当药物制剂为例如式Ⅰ化合物或其生理上可耐受的盐在可药用溶剂(例如特别是乙醇或水)或这种溶剂混合物中形成的溶液、悬浮液或乳液。如果需要的话，制剂中还可以另外含有其它药物助剂，如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及推进剂。这种制剂中通常包含大约0.1-10，特别是大约0.3-3wt.％浓度的活性化合物。
式Ⅰ化合物或其生理上可耐受的盐的给药剂量取决于个体患者情况，并且通常来讲要适合于个体患者病症以达到最佳效果。因此，给药剂量自然取决于给药次数和在每种治疗或预防情形下所用化合物的效力以及持续作用时间，另外还取决于受治疾病的性质和严重程度以及受治疗的人或动物的性别、年龄，体重和特异反应，以及所进行的治疗是急性的还是预防性的。通常，对于体重大约为75kg的患者，所给的式Ⅰ化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。上述剂量可以单剂量形式或细分为数个(例如两个、三个或四个)分剂量形式施用。具体讲，在例如重症监护病房内治疗急性心律失常情况下，特别优选通过注射或输注(例如静脉内连续输液)方式胃肠外给药。
上面已提及的式Ⅰ化合物还可用作制备其它药物活性化合物的中间体。实验部分缩写列表：DBU  1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DMF     N,N-二甲基甲酰胺DMSO    二甲亚砜EA      乙酸乙酯m.p.    熔点(除非另有说明，所给出的熔点均为非纯净粗产物的熔点；
   相应纯净物质的熔点完全有可能更高)i.vac， 真空sol.    溶剂NBS     N-溴代琥珀酰亚胺RT      室温THF     四氢呋喃实施例1:(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基甲磺酰胺a)2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮
将100g(0.65mol)2,5-二羟基乙酰苯在1l乙腈、130ml(1.55mol)吡咯烷和290ml(3.95mol)丙酮中的反应混合物在45℃加热8h。然后真空除去溶剂，将残留物溶于1l EA。有机相用稀盐酸洗涤两次，与活性炭一起搅拌并用硫酸镁干燥，然后充分浓缩。将残留物与石油醚一起搅拌，抽滤出沉淀物，得到102g 2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮，m.p.161℃.b)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
室温及搅拌下，将25.2g(131.2mmol)6-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮加到350ml二乙酮内中，然后加入18.0g(131mmol)碳酸钾粉末，随后在75℃下搅拌30分钟。冷却到60℃后，逐滴加入15.7ml(131mmol)苄基溴，2小时后真空浓缩混合物，残留物用水处理，抽滤出固体，重37g,m.p.109-110℃。c)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
将20.0g(71mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和2.94g(78mmol)硼氢化钠在100ml甲醇和300ml乙醇中的溶液室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倾入1300ml冰水内，抽滤出沉淀物并减压干燥。得到19.3g 6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇，m.p.83-84℃。d)6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并二氢吡喃
将9.6g(33.8mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇和0.2g对-甲苯磺酸的85ml甲苯溶液在分水器上加热回流1h。冷却后，将混合物用碳酸氢钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到7.6g 6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并二氢吡喃。e)6-苄氧基-3-溴-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
在充分搅拌下，将5.05g(28.3mmol)NBS一次性加到7.5g(28.2mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃在108ml DMSO和0.9ml(48.7mmol)水中的溶液内，然后在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倾入到450ml水中，搅拌1小时，抽滤出沉淀物，水洗并减压干燥。从而得到9.5g 6-苄氧基-3-溴-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇，m.p.126-128℃。f)6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃
将9.5g(28.5mmol)6-苄氧基-3-溴-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇的100ml THF溶液与4.6g(82mmol)氢氧化钾粉末一起搅拌过夜。随后通过硅藻土过滤料液，并利用旋转蒸发器浓缩滤液，得到8.3g 6-苄氧基-2，2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃，m.p.70-72℃.g)N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基甲磺酰胺
将4.25g(39mmol)N-甲基甲磺酰胺的7.5ml DMSO溶液滴加到0.21g(7mmol)80％氢化钠在15ml DMSO的悬浮液内，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后滴加溶在18ml DMSO内的8.2g(29mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃溶液，该料液在50℃搅拌2天。随后将混合物倾入水中，抽滤出沉淀物，然后充分减压干燥，得到8.8g N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺，m.p.162-164℃。实施例2:(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500351
将4.5g N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺和37ml乙酸酐在74ml吡啶中的溶液在室温下放置过夜。减压浓缩料液，将残留物溶于EA，连续用稀盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4.7g N-(6-苄氧基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺，m.p.124-125℃。实施例3:(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-甲氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
将0.5g(1.3mmol)N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例1g)的4ml DMF溶液滴加到0.05g(1.7mmol)氢化钠在3ml DMF中的悬浮液内。混合物在室温下搅拌30分钟，加入0.25g(1.8mmol)甲基碘，并再在室温下搅拌混合物3h。然后减压浓缩反应混合物，残留物溶于水和EA中，将有机相用稀盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。经硫酸镁干燥和减压浓缩后，得到0.52g N-(6-苄氧基-3-甲氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺，m.p.119-121℃.实施例4:N-(6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500362
将1.0g(2.3mmol)N-(6-苄氧基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例2)和2.1g(13.8mmol)DBU在4.2ml甲苯中的溶液在105℃下加热5h。反应混合物用EA稀释，并用盐酸洗涤至水相呈酸性。混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到0.85g N-(6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺。实施例5:(±)-反式-N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500371
a)6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
将50g(0.26mol)2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(实施例1a)的500ml DMF溶液滴加到9.0g(0.3mol)80％氢化钠的500mlDMF悬浮液内。室温下搅拌混合物90分钟，加入49g(0.265mol)碘丁烷，并进一步在室温下搅拌混合物90分钟。然后减压浓缩反应混合物，残留物与水混合，用EA反复提取。然后将有机相用5M氢氧化钠水溶液洗涤，与活性炭和硫酸镁一起搅拌，过滤并浓缩，得到57.6g 6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃
按照实施例1c和1d所述的类似方法，由6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮制备。
另一方面，该化合物也可以按照下述途径制得：
首先，将4.5g(150mmol)80％氢化钠在室温下滴加到25g 4-丁氧基苯酚(150mmol)的350ml甲苯溶液内，15分钟后，再在室温下加入23g(224mmol)3-氯-3-甲基丁炔溶液，然后加热回流混合物10h。冷却后，将混合物用5M氢氧化钠水溶液和水洗涤，并减压浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化，使用环己烷/EA 9∶1洗脱。c)6-丁氧基-3-溴-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
按照实施例1e中所述的类似方法，由6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃制得；m.p.72-74℃。d)6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃
类似于实施例1f，由1.0g(3mmol)6-丁氧基-3-溴-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇产生0.8g 6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃，为一油状物。e)N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
将0.47g(4.3mmol)N-甲基-甲磺酰胺/1ml DMSO溶液滴加到0.02g(0.7mmol)80％氢化钠的2ml DMSO悬浮液内，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后滴加入溶解在1ml DMSO中的0.8g(3.2mmol)6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃，并将料液在RT放置5天，然后在50℃进一步加热9h。随后将混合物倾入水中，抽滤出沉淀物，充分减压干燥，得到0.82g N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺，m.p.138-140℃。实施例6:(±)-反式-N-(3-乙酰氧基-6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
类似于实施例2，由0.7g N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基甲磺酰胺和6.5ml乙酸酐在13ml吡啶中反应，制得0.6g N-(3-乙酰氧基-6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.87-89℃。实施例7:N-(6-丁氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500391
将0.5g(1.3mmol)N-(6-丁氧基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例6)和1Ag(7.5mmol)DBU在2.5ml甲苯中的溶液于105℃下加热60h。反应混合物用EA稀释，并用盐酸洗涤至水相呈酸性。混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩后得到0.3g N-(6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.114-116℃。实施例8:(±)-反式-N-(6-丙氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500392
a)N-(3,6-二羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
在钯/炭存在下，将1.0g(2.6mmol)(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例1)在100ml THF/甲醇(1∶1)中加氢氢化，直至氢气吸收停止为止。滤出催化剂，并浓缩滤液，得到0.7g N-(3,6-二羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.204-206℃.b)取0.45g(1.5mmol)上述化合物溶于5ml DMF，然后滴加到50mg(1.6mmol)80％氢化钠的2ml DMF溶液内。RT反应2h后，加入0.27g(1.66mmol)1-碘丙烷，室温下搅拌混合物2天。然后进行后处理并用异丙醇重结晶，得到0.22g(±)-反式-N-(6-丙氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.149-151℃。实施例9:N-(6-丙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500401
a)在Pd/C存在下氢化3.3g(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例2)，得到2.6g(±)-反式-N-(6-羟基-3-乙酰氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.172-174℃。b)随后类似实施例7所述在甲苯中与DBU反应，经硅胶层析和甲苯/EA重结晶后，得到1.2g N-(6-羟基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.130-132℃。c)类似实施例8b所述，将0.Sg N-(6-羟基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺用1-碘丙烷烷基化，得到0.36g N-(6-丙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.93-95℃。实施例10:(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-丁基-甲磺酰胺
Figure A9812386500402
a)(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-甲磺酰胺
将0.47g(16mmol)80％氢化钠，1.75g(18mmol)甲磺酰胺和4.0g(14mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃(实施例1f)在25ml DMSO中的反应混合物在50℃加热36h。然后将反应混合物倾入冰水中，抽滤出沉淀产物，用异丙醇/石油醚重结晶。这样得到2.9g标题化合物，熔点181-182℃。b)将1.0g(2.6mmol)上述化合物和90mg(2.9mmol)80％氢化钠在13mlDMF中的溶液室温搅拌1h。然后加入0.51g(2.8mmol)1-碘丁烷，并将料液在50℃加热10小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于EA，然后水洗。通过采用环己烷/EA 3∶1为洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到0.5g(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-丁基-甲磺酰胺；m.p.159-160℃。实施例11:N-(6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500411
类似实施例2和4中所述方法，由(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-丁基-甲磺酰胺(实施例10)制备标题化合物。m.p.74-76℃。实施例12:(±)-反式-[(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-甲磺酰氨基]乙酸甲酯
Figure A9812386500421
类似于实施例10b所述，通过将0.9g(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-甲磺酰胺(实施例10a)用溴乙酸甲酯烷基化，得到0.5g(±)-反式-[(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-甲磺酰氨基]乙酸甲酯；m.p.133-135℃。实施例13:(±)-反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺a)(±)-反式-N-[3,6-二羟基-2,2-二甲基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
在钯/活性炭(5％Pd)存在下，将2.0g(5mmol)(±)-反式-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(实施例1)在200ml THF/甲醇(1∶1)中常压加氢氢化，至氢气吸收停止为止。滤出催化剂，并浓缩混合物，得到1.2g产物，熔点198-202℃。b)将0.7g(2.3mmol)(±)-反式-N-[3,6-二羟基-2,2-二甲基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺的8ml DMF溶液滴加到64mg(2.7mmol)80％氢化钠在6ml DMF的溶液内。1小时后，再加入0.56g(2.4mmol)4,4,4-三氟丁基碘，并在室温下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，残留物用EA和水提取，然后通过硅胶层析纯化，得到0.71g(±)-反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.161-163℃。实施例14:(±)-反式-N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-乙基-甲磺酰胺
Figure A9812386500431
类似实施例5e所述，由6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃(实施例5d)和乙基-甲磺酰胺制备标题化合物。经用二氯甲烷/甲醇97∶3为洗脱剂进行硅胶层析后，分离到熔点为139-140℃的标题化合物。实施例15:N-(6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-N-乙基-甲磺酰胺
标题化合物是实施例14化合物的制备过程中所形成的副产物，并且是在其中所述的层析过程中分离得到的最小极性级分，m.p.68-70℃。实施例16:(3S,4R)-(-)-N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺a)(3S,4S)-(-)-6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃
0℃下，将76ml(42mmol)预先用磷酸氢二钠调节至pH11.3的0.05M次氯酸钠溶液加到4.6g(20mmol)6-丁氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃(实施例5b)和0.5g(0.8mmol)(S,S)-(+)-N,N′-双-(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-二氨基环己烷氯化锰(Ⅲ)(Jacobsen催化剂)在20ml二氯甲烷中的溶液内。剧烈搅拌反应混合物3小时，然后分出有机相，并将水相用二氯甲烷提取两次。硅胶层析粗产物，用环己烷/EA9∶1洗脱，得到1.6g(3S,4S)-(-)-6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃；旋光度-14.9°(c=0.6；甲醇)。b)类似实施例5e所述，由1g(3S,4S)-(-)-6-丁氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃制得0.7g(3S,4R)-(-)-N-(6-丁氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.152-154；旋光度-9.9°(c=0.5；甲醇)。实施例17:(3S,4R)-(-)-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺
Figure A9812386500451
a)(3S,4S)-6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃
类似实施例16a所述，由5.0g 6-苄氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃(实施例1d)制得2.3g所述手性环氧化物。b)将1.0g(37mol)(3S,4S)-6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃，1.45g(74mmol)N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-乙磺酰胺和1.17g四丁基氟化铵三水合物(37mmol)在5ml THF中的混合物在60℃加热15h。蒸除溶剂，然后通过硅胶柱分离残留物，并将所得产物用异丙醇重结晶。这样得到0.4g(3S,4R)-(+)-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺；m.p.172-174℃；旋光度-40.8°。实施例18:(3R,4S)-(+)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-乙磺酰胺a)类似实施例17a所述，但使用(R,R)-(+)-N,N′-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-二氨基环己烷氯化锰(Ⅲ)，得到(3R,4R)-6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃。b)(3R,4S)-(+)-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺
将3.7g(13mmol)(3R,4R)-6-苄氧基-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃的6.5ml DMSO溶液加到2.1g(17mmol)N-甲基-乙磺酰胺和0.2g(6.7mmol)80％氢化钠在6.5ml DMSO中的溶液内，并将混合物在60℃加热20h。然后将反应混合物倾入到300ml水中，抽滤出所沉淀的产物。然后进行硅胶层析纯化，采用环己烷/EA 8∶2洗脱，得到1.9g(3R,4S)-(+)-N-(6-苄氧基-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺；m.p.165-167℃。c)(3R,4S)-(+)-N-(3,6-二羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺
类似实施例13a所述，氢化1.7g上步所得的苄基醚，得到1.3g标题化合物。d)类似实施例13b所述，将1.15g(3R,4S)-(+)-N-(3,6-二羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲基-乙磺酰胺用4,4,4-三氟丁基碘烷基化，得到1.1g(3R,4S)-(+)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-乙磺酰胺；m.p.173-174℃，旋光度+20.9°。实施例19:(3R,4S)-(+)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500461
a)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
将13.4g(70mmol)2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(实施例1a)的250ml DMF溶液滴加到2.65g(88mmol)80％氢化钠的170ml DMF溶液内。混合物在室温下搅拌1h，然后加入14.6g(76mmol)4,4,4-三氟丁基溴，并将混合物在室温下放置过夜。随后将反应混合物倾入到3升水中，并静置过夜。抽滤出沉淀产物，水洗并减压干燥。从而得到20.0g 6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
将20g(66mmol)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和2.5g(66mmol)硼氢化钠在100ml甲醇中的溶液室温搅拌过夜。然后将反应混合物倾入到冰水中，与食盐混合，并用EA提取4次。干燥并浓缩有机相，得到19.5g 6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇。c)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃
将19.5g(64mmol)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇的200ml甲苯溶液与0.2g对甲苯磺酸一水合物混合并在100℃下加热2.5小时。冷却后，料液用碳酸氢钠提取两次，每次120ml，然后与活性炭一同搅拌。过滤并减压浓缩，得到16.7g6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃。d)(3R,4R)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃
0℃下，将38.5ml(22mmol)预先用磷酸氢二钠调节至pH11.3的0.05M次氯酸钠溶液滴加到2.86g(10mmol)6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃和0.26g(0.4mmol)(R,R)-(-)-N,N′-双-(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-二氨基环己烷氯化锰(Ⅲ)(Jacobsen催化剂)在11ml二氯甲烷中的溶液内。剧烈搅拌反应混合物1小时，然后分出有机相，并将水相用少量二氯甲烷再提取一次。除去催化剂，通过硅胶短柱过滤有机相，减压浓缩适当级分，得到1.65g(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃，为蜡状固体；旋光度大约+13°(c=0.5；甲醇)。e)氩气氛下，在0.065g(2.7mmol)80％氢化钠的3ml DMSO悬浮液内加入0.77g(7.1mmol)N-甲基-甲磺酰胺，并在室温下搅拌混合物20分钟。然后滴加入1.65g(5.5mmol)(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃溶于5ml DMSO的溶液，并将料液在室温下放置4天，然后在45℃进一步加热9h。随后将混合物倾入到水中，抽滤出沉淀产物，并充分减压干燥，得到1.9g(3R,4S)-(+)-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺，随后用少量异丙醇重结晶。(-＞1.4g；m.p.178-179℃，旋光纯度(手性HPLC)100％)。实施例20:(3S,4R)-(-)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
标题化合物按照和实施例19类似的方法制备，但其中使用(S,S)-(-)-N,N′-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-二氨基环己烷氯化锰(Ⅲ)作为环氧化作用催化剂。m.p.179℃；旋光纯度(手性HPLC)100％。实施例21:(±)-反式-N-[3-乙酰氧基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500491
类似实施例2所述，由3.5g(±)-反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺(实施例13)和28ml乙酸酐在55ml吡啶中反应，得到3.7g(±)-反式-N-[3-乙酰氧基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.106℃。实施例22:N-[6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A9812386500492
将3.5g(±)-反式-N-[3-乙酰氧基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺(实施例21)和6.8g DBU在30ml甲苯中的溶液于105℃加热20h。然后用EA稀释反应混合物，并用盐酸洗涤至水相呈酸性为止。混合物用碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩以及用庚烷研制，得到1.7g N-[6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；m.p.118℃。实施例23:(3R,4S)-{[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-甲磺酰基-氨基}-乙酸甲酯
Figure A9812386500501
a)(3R,4S)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯并二氢吡喃-4-基]-甲磺酰胺
氩气氛下，在0.2g(6.6mmol)80％氢化钠的3.5ml DMSO悬浮液内加入0.82g(8.6mmol)甲磺酰胺，将混合物在室温下搅拌30min。然后滴加入2.0g(6.6mmol)(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃(实施例19d)溶在6ml DMSO中的溶液，并将料液在60℃下加热20h。随后将混合物倾入到水中，抽滤出沉淀物，充分减压干燥，得到1.6g(3R,4S)-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-甲磺酰胺；m.p.186℃。b)将0.5g(1.3mmol)上步化合物和0.05g(1.7mmol)80％氢化钠在5mlDMF中的溶液室温搅拌1h。然后加入0.2g(1.3mmol)溴乙酸甲酯，并将料液在室温下搅拌过夜。在经过后处理和硅胶层析纯化后，得到0.2g(3R,4S)-{[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯并二氢吡喃-4-基]-甲磺酰基-氨基}-乙酸甲酯。实施例24
按照与上面所述类似的方法，可以制得下列特别重要的化合物：a)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-乙基-甲磺酰胺；b)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-甲磺酰胺；c)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-丙基-甲磺酰胺；d)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-乙基-乙磺酰胺；d)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-乙磺酰胺；f)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-丙基-乙磺酰胺；g)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；h)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-乙基-甲磺酰胺；i)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(环丙基甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；j)反式-N-[3-羟基-2,2-二甲基-6-(环丙基甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基]-N-甲基-乙磺酰胺；药理学研究
将人、大鼠或豚鼠的IsK通道在非洲爪蟾卵母细胞中表达。为此，首先从爪蟾中分离出卵母细胞并去滤泡。然后在这些卵母细胞内注入编码IsK的体外合成RNA。在IsK蛋白表达2-8天后，采用双微电极电压钳术在卵母细胞中测量IsK电流。在这种情况下，通常采用跃升至-10mV电压持续15s激活IsK通道。在浴槽中灌入包含下列组成的溶液：NaCl96mM,KCl2mM,CaCl2 1.8mM,MgCl2 1mM,HEPES5mM(用NaOH滴定至pH7.5)。这些实验在室温下进行。采用下列仪器来获取数据并进行分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments,Foster city,USA)和MacLab D/A转化器和软件(ADInstruments,Castle Hill,Australia)。将不同浓度本发明化合物加入到浴液内进行测试。将本发明物质的作用换算为溶液内未加入本发明物质时所得IsK对照电流的百分抑制率。然后采用Hill方程外推所得数值，以测定各种物质的抑制浓度IC50。参考文献：A.E.Busch,H.-G.Kopp,S.Waldegger,I.Samarzija,H.Suβbrich,G.Raber,K. Kunzelmann,J.P.Ruppersberg和F.Lang；“异山梨醇二硝酸酯抑制爪蟾卵母细胞中外源表达的IsK和内源性K+通道”；生理学杂志(J.Physiol.)491(1995),735-741；T.Takumi,H.Ohkubo和S.Nakanishi；“诱导慢电压门控钾离子电流的膜蛋白的克隆”；科学(Science)242(1989)；1042-1045；M.D.Varnum,A.E.Busch,C.T.Bond,J.Maylie和J.P.Adelman；“minK通道决定心脏钾离子电流并介导对蛋白激酶的物种特异性应答”；美国国家科学院院报(C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90(1993),11528-11532。按照上述方式，采用人IsK蛋白，测得下列本发明化合物的IC50值：
化合物 IC-50[μM]
实施例1 0.2
实施例2 13
实施例3 6.5
实施例4 1.6
实施例5 0.25
实施例6 ＞10
实施例7 1.6
实施例8 0.9
实施例9 2.6
实施例10 0.4
实施例11 1.6
实施例12 0.8
实施例13 0.2
实施例14 0.2
实施例15 1.3
实施例16 0.4
实施例17 0.4
实施例18 0.1
实施例19 0.1
实施例20 0.4
实施例21 ～10
实施例22 0.6
实施例23a 1.7

Claims (21)

1．式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐：其中R(5)连接在标以5,6,7和8的位置中的任一位上，且R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；或者R(1)和R(2)一起表示含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-，其中基团C2H2n中的一个CH2基团可以被-O-,-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(12a)-置换；R(12a)代表氢，甲基或乙基；
R(10)代表氢，甲基，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3,C2F5或C3F7；
n代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
R(11)代表氢或含有1,2,3,4,5或6个碳原子的烷基；
或者
当n不小于3时，R(10)与R(11)一起代表价键；或者R(3)与R(4)一起代表含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(12a)-置换；
R(12a)代表氢，甲基或乙基；R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可以被-O-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1,2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(15)R(16)，苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中苯基或含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换r代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1O,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
Y代表-O-,-S-或-NR(10c)-；
R(10c)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
s代表1,2,3,4,5,6,7或8；
R(18)代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表氢或含1,2或3个碳原子的烷基；R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)；
R(10d)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
B代表氢；或者
R(6)与B一起代表价键。
2．权利要求1的化合物及其生理上可耐受的盐，其中：
R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3,C2F5,C3F7或含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R(1)与R(2)一起代表含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n；
R(10)代表甲基，CF3,C2F5或C3F7；
n代表0,1,2,3,4,5或6；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可以被-O-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1,2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(15)R(16)，苯基或代表具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中苯基或含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换r代表0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11或12；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)或苯基，该苯基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
Y代表-O-或-S-；
s代表1,2,3,4,5,6,7或8；
R(18)代表氢，CF3,C2F5,C3F7，含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，
其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可以被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表含1,2或3个碳原子的烷基；
R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)；
R(10d)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
B代表氢；或者
R(6)与B一起代表价键。
3．权利要求1或2中所述的式I化合物及其生理上可耐受的盐，其中R(5)连接在位置6上，即所述式Ⅰ化合物为式Ⅰa化合物：
Figure A9812386500051
其中基团R(1),R(2),R(3),R(4),R(5),R(6)和B的定义同权利要求2。
4．权利要求1-3中任一项或多项所述的式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中：
R(1)和R(2)彼此独立地代表氢，CF3或含有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(1)与R(2)一起代表含有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链；
R(3)代表R(10)-CnH2n；
R(10)代表甲基或CF3；
n为0,1或2；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-或-NR(14)-置换；
R(14)代表氢或含有1、2或3个碳原子的烷基；
R(13)代表CH3,CF3,NR(15)R(16)，苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环，其中的苯基和含氮杂环为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3,NO2,CN,NH2,OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15)与R(16)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
r代表0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)
Y代表-O-；
s代表1,2,3,4,5或6；
R(18)代表氢，CF3,-COOR(21),NR(15a)R(16a)，含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的未取代含氮杂环，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：F,Cl,Br,I,CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲基磺酰氨基；
R(15a)与R(16a)一起代表含4或5个亚甲基基团的链，其中的一个CH2基团可被-O-,-S-,-NH-,-N(甲基)-或-N(苄基)-置换；
R(21)代表含1,2或3个碳原子的烷基；
R(6)代表OH；
B代表氢；
或者
R(6)与B一起代表价键。
5．权利要求1-4中任一项或多项所述的式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中
R(1)和R(2)代表甲基；
R(3)代表甲基或乙基；R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-，或-O-CO-置换；
R(13)代表CH3或CF3；
r为0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)；
Y代表-O-；
s为1、2、3、4、5或6；
R(18)代表氢，CF3,-COOR(21)，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代的或被1或2个选自F,Cl,Br,I,CF3，甲基或甲氧基的取代基取代；
R(21)代表含有1、2或3个碳原子的烷基；
R(6)与B一起代表价键。
6．权利要求1-4中任一项或多项所述的式Ⅰa化合物及其生理上可耐受的盐，其中：R(1)和R(2)代表价键；
R(3)代表甲基或乙基；
R(4)代表R(13)-CrH2r，其中基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-,-CO-,-CO-O-，或-O-CO-置换；
R(13)代表CH3或CF3；
r代表0,1,2,3,4,5,6,7或8；
R(5)代表-Y-CsH2s-R(18)；
Y代表-O-；
s为1,2,3,4,5或6；
R(18)代表氢，CF3，苯基或噻吩基，其中的苯基和噻吩基为未取代
的或被1或2个选自F,Cl,Br,CF3，甲基或甲氧基的取代基取代；
R(6)代表OH；
B代表氢。
7．制备权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
a)使其中R(1)、R(2)和R(5)定义同权利要求1-6的式Ⅱ化合物与式Ⅲ磺酰胺反应，得到式Ⅰb苯并二氢吡喃醇：
其中式Ⅲ中的R(3)和R(4)的定义同权利要求1-6,M为氢或金属等同物或三烷基甲硅烷基；
或
b)按照本领域公知的方式，使式Ⅰb化合物与式R(10d)-L烷基化剂或式R(10d)-COL或式(R(10d)-CO)2O酸酐酰化剂在烷基化反应或酰基化反应条件下反应，其中的R(10d)定义同权利要求1-4，且L代表离核离去基团，得到其中R(6)代表OR(10d)或OCOR(10d)的式Ⅰc化合物；
或
Figure A9812386500082
c)通过消除反应转化其中R(1),R(2),R(3),R(4)和R(5)定义同权利要求1-6且R(6)代表OCOCH3的式Ⅰc化合物，得到式Ⅰd化合物，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)的定义同权利要求1-6：
8．用作药物的权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐。
9．一种药物制剂，所述药物制剂包括有效量作为活性化合物的至少一种权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐，以及可药用的赋形剂和添加剂，并且如果合适的话，还另外包含有一种或多种其它药理活性化合物。
10．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产具有K+通道阻断作用并用于治疗和预防K+通道介导疾病的药物中的应用。
11．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产用于抑制胃酸分泌的药物中的应用。
12．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产用于治疗或预防胃或肠区溃疡的药物中的应用。
13．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防回流性食管炎的药物中的应用。
14．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防腹泻病的药物中的应用。
15．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防包括心房、心室和室上心律失常在内的各种心律失常的药物中的应用。
16．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防能通过延长动作电位而消除的心室心律失常的药物中的应用。
17．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的应用。
18．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产用于治疗或预防再活动性心律失常或防止心室纤维性颤动所致的心猝死的药物中的应用。
19．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产治疗或预防心机能不全，特别是充血性心力衰竭的药物中的应用。
20．权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐在生产用于下列用途的药物中的应用：抑制胃酸分泌，治疗或预防胃或肠区溃疡、回流性食管炎、腹泻病，治疗或预防包括心房、心室和室上心律失常在内的心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动以及再活动性心律失常，或防止心室纤维性颤动所致的心猝死。
21．一种药物制剂，该药物制剂包括有效量作为活性化合物的至少一种权利要求1-6中任一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可耐受的盐和β-肾上腺素能受体阻断剂，以及可药用的赋形剂和添加剂。
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