CZ350898A3

CZ350898A3 - Benzopyranové deriváty substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky je obsahující

Info

Publication number: CZ350898A3
Application number: CZ983508A
Authority: CZ
Inventors: Joachim Dr. Brendel; Uwe Dr. Gerlach; Hans Jochen Dr. Lang; Klaus Dr. Weidmann
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 1999-05-12
Also published as: CA2252733A1; BR9805088A; ZA989982B; HUP9802518A2; PT913396E; NO985023D0; DE19748469A1; HRP980576A2; PL329437A1; NZ332575A; JP4430749B2; TR199802200A2; ID21209A; KR19990044961A; ES2203867T3; HRP980576B1; CZ293913B6; HUP9802518A3; MY118262A; CN1218050A

Description

Oblast techniky ,

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B mají níže uvedený význam, jejich přípravy a použití, zejména v léčivech. Sloučeniny podle vynálezu působí na draslíkový kanál nebo na I_Ks-kanál, otevřený cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a hodí se výborně jako účinné složky léčiv, například pro profylaxi a léčbu srdečních oběhových chorob, zvláště arytmií, pro léčbu žaludečních a střevních vředů, nebo pro léčbu průjmových onemocnění.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech byly v oblasti chemie léčiv intenzívně studovány deriváty 4-acylaminochromanu. Nejdůležitějším zástupcem této skupiny derivátů je Cromakalim vzorce A (J. Med. Chem. 1986, 29, 2194).

N

O

OH

.ί. .ϊ.. «ϊ·- ···' ·· ··'

Cromakalim a jiné příbuzné 4-acylaminochromanové deriváty jsou sloučeniny, které máji relaxační účinek na orgány s hladkým svalstvem, takže, se používají ke snížení zvýšeného krevního tlaku v důsledku relaxace cévního svalstva, a k léčbě astmatu v důsledku relaxace hladkých svalů dýchacích cest,. Všem těmto prostředkům je společné to, že působí na buněčné úrovni, například na úrovni buněk hladkých svalů, kde-působí otevření určitých K⁺-kanálů, citlivých na ATP. . Vzrůst negativního náboje v buňce (hyperpolarizac.e) , vyvolaný ztrátou K'-iontů, působí -přes sekundární mechanizmy proti zvýšení -nitrobuněčné koncentrace Ca⁺⁺-iontů a působí tak proti aktivaci buněk, která například vede ke.kontrakci svalu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se od těchto výšepopsaných acylaminoděrivátů . strukturně liší,- mimo: jiné náhradou acylaminové skupiny skupinou sulfonylaminovoú. Zatímco Cromakalim (vzorec A) a analogické acylaminoderiváty působí otevření K⁺-kanálů citlivých,na ATP, nevykazují sulfonylaminové sloučeniny podle vynálezu žádné otevírání tohoto K⁺(ATP)kanálu, ale překvapivě mají silný a specifický blokační (zavírací) efekt na K⁺-kanál, který se otevírá působením cyklického adenosinmonbfosfátu. (cAMP) a který se zásadně liší od uvedeného K⁺(ATP)-kanálu·. Podle novějších studií tento K⁺(cAMP)-kanál, který byl identifikován v tkáni tlustého střeva, je velmi podobný I_KS-kanálu, identifikovanémuv srdečním svalu, a možná je.s ním dokonce identický. Pro sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce -1 byl skutečně / nalezen silný blokační účinek na I_Ks-kanál. v kardiomyocytechmorča-t a také na I_sK-kanál exprimovaný v'oocytech'drápatky.

V důsledku této blok.ace K⁺ (cAMP)-kanálu resp·. I_Ks-kanálu vykazují sloučeniny podle vynálezu v živém organizmu farmákologické účinky-o velké terapeutické hodnotě..

Kromě výšeuvedených derivátů Cromakalimu a acylaminochromanu jsou-v literatuře popsány rovněž sloučeniny se strukturou 4-sulfonylaminochromanu. V patentových spisech EP-A-389 861. a JP 01294677 jsou popsány deriváty 3-hydroxychromanu resp.

• fr • fr chromenu, obsahující cyklickou 4-sulfonylamintívou,skupinu (například sloučenina Β), které mají působit jako antihypertenziva -tím, že aktivují K⁺(ATP)-kanál. Nároky ve zmíněném patentovém spisu EP-A-389 861 zahrnují též sloučeniny s necyklickým 4-sulfonylaminovým zbytkem, které se sice podobají sloučeninám podle předloženého vynálezu, ale liší se významem substituentů R⁵. Překvapivě,bylo nyní zjištěno, že právě tyto substituenty R⁵, popsané v této patentové přihlášce, zvláště pak alkoxylové skupiny, například butoxylov.á skupina nebo. 4,4,4-trifluorbutoxylová skupina, jsou podstatně' výhodnější proti subsťituentům uvedeným ve spisu EP-A-389 861, zvláště co se týče intenzity blokace I_Ks-kanálu., Analogické sloučeniny, popsané v nárocích, spisu EP-A-389 861, které ale

Ί v'· nejsou doloženy příklady, také vykazují působení na I_Ks-kanál, které j.é ale slabší a nebylo autory uvedené patentové přihlášky pozorováno. I když je těmito, autory,mezi jiným uváděno také použití při léčbě arytmií, je nutno podotknout, že jimi popsané sloučeniny, které maj í otvírat K⁺ (ATP)-kanál, - by měly otevřením tohoto kanálu zkrátit dobu repolarizace a tak působit spíše proarýtmicky. V této souvislosti odkazujeme na zásadní práci Lucchesiho.a spolupracovníků (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15,

1990, 452), která působivě ukazuje, že v nemocném srdci s- nedostatečným přívodem kyslíku nebo při náhlých ischemíích nepůsobí otevírače K⁺ (ATP)-kanálu, antiarytmicky, ale dokonce, naopak způsobují životu nebezpečné profibrílační efekty.

Θ ·· ··

frfr fr • fr fr • frfr • frfr .2 výšeuvedených sloučenin s 4-sulfonylaminochromanovou strukturou jsou známy ještě některé další, které se však od ; sloučenin podle vynálezu vzorce I výrazně liší jak strukturou tak biologickým-účinkem. V patentovém spisu EP-A-315 009 jsou popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminovou strukturou, které se vyznačují antitrombotickými a antialergickými vlastnostmi. V patentovém spisu EP-A-370 901 jsou popsány 3-hýdroxychroman.ové a 3-hydroxýchromenoyé deriváty

s. 4'-sulfonylamincvou skupinou-, ve kterých; zbývající valence atomu dusíku nese atom vodíku, a které mají účinek na CNS. , Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsaný v Bioorg. .Med. Chem.-Lett. 4 (1994), 769 - 773: N-Sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors, a rovněž v FEBS Letters 396 (1996),, 271 275: Specific blockade of' slowly activating í_sK channelš by chromanols..., a v Pfltigers Arch.-Éur. J. Physiol? 429 (1995), 517 - 530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Clsedřetion in rabbit colon, ac.ting by the reduction of cAMPactivated K⁺ conductance.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I.

kde substituent R⁵ je připojen v jedné z poloh, označených' 5,

6, 7a 8, a kde substituenty mají následující význam:

• · «9 ' ·· • · · · • · ·· • · · · , · • · * ·« «· « <

• ···· ···

R¹ a R² ' _: ' ů nezávisle na sobě’jsou atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6· atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo jé substituovaná jedním nebo dvěpa substituenty, zvolenými ze. skupiny, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu:,NH₂, hydroxylovou.skupinu, methylovou, skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a , methylsulfonylaminovou skupinu;

nebo - / , . i

R¹ a R² společně tvoří alkyienový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, nebo 10 Uhlíkovými atomy; i

R³ je skupina R¹⁰-CnH2n-NR¹¹- nébo skupina R¹⁰-CnH_2n/ ' .

kde jedna skupina CH₂ ve.skupinách C_nH_2n může být , nahrazena- atomem -0-, skupinou -CO-, atomem -S-, . skupinou -30-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR^12a; přičemž R^12a je atom vodíku, methylová skupina,nebo ethylová skupina;

R¹⁰ je atom vodíku,.methylová skupina, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina ' nebo heptaf luorpropylová skupina;.

n je nula, 1, 2, 3, 4, 5,.6, 7,.8, 9 nebo 10;

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, • · 2, 3, 4,5 nebo 6 atomů uhlíku;

nebo

I

. 4 4 4 « 4 44

4 4 4

4 Φ

4 4 4'

R¹⁰ a R^u spolu tvoří vazbu/ pokud n není menší než 3;

' í nebo . '

R³ společně s R⁴ ·.

tvoří alkylenový řetězec se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,. ' .

kde jedna skupina 0¾ v alkylenovém řetězci může být nahrazena atomem -0-, skupinou -C0-,'atomem -3-, skupinou —SO—, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR^12a; .

, přičemž R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; ,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH-CH-, skupinou ý-CsC-, skupinou -C0-, skupinou -CÓ-O-, skupinou -0-C0-, atomem -3-, skupinou -30-, skupinou -SC₂-, nebo skupinou -NR¹⁴-; kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;* R¹³ je methylová' skupina, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina NR¹⁵R^1S, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklůs s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. nebo 9 atomy uhlíku, přičemž fenylová skupina ,a dusíkatý heterocyklůs jsou buď nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovou, skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, .methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoyiovou skupinu, • · flfl • · • fl· ·* • · • fl flfl· · • fl flfl· fl · fl··fl · • flfl · • flfl . flfl . ·· .

R⁵ je s

R¹⁸ methylsulfonylovou skupinu a methylšulfonýlaminovou skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ společně tvoří řetězec o 4 nebo.5 methylenových skupinách,, ze kterých jedna skupina CH₂ může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo -skupinou -N(benzyl)-;

jě nula,- 1, 2, 3, i, =, 6/7, 3, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

skupina -Y-e_sH₂₃-R¹⁸ nebo fenylová skupina, která je buď nesubstituovaná,nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny obsahující.atom fluoru, .atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, riitroskupinu,· kyanoskupínu, skupinu NH₂/hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou' skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovoú' skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylšulfonýlaminovou skupinu; je atom -O-,, atom -S- nebo skupina -NR^10c-;_; přičemž R^10c. je atom vodíku nebo alkyíová skupina s 1, 2, nebo,3 atomy uhlíku; ' je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8;

- ' - ... i / je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloaikylcvá skupina se 3, 4,- 5, 6, 7 nebo / 8 atomy uhlíku, skupina -COOR²¹, skupina NR^15aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1-,. 2, 3, 4, . 5, 6, 7, 8 nebo .9 atomy uhlíku, fenylová skupina , nebo thienylová skupina, . .

přičemž fenylová a thienylová skupina jsou .

nesubstituované nebe jsou substituované jedním , nebo dvěma substituenty, zvolenými ze skupiny

«.· * · ·♦ ·· • 94 49 . ♦ , · 4 „ 4 • 4 4 4 4 44

4 ' 4.9 44 4 4 4 · * · · . · ··· . ··· ·'.·♦· z . ·· . -···, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom.bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,; methoxylovou skupinu, sulfamoylovou.skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

_R15a _{a R}16a . ...

společně tvoří řetězec.o 4 nebo 5 methylenových skupinách, ze kterých .jedna skupina Ch₂ může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -M(methyl.) - nebe skupinou -N (benzyl)-;

R²¹ je atom, vodí ku nebo alkylová skupina' s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku;

R⁶. je skupina OR^10d nebo skupina OCOR^10d;

kde R^10d je atom vodíku nebo alkylová skupina s í, 2, nebo . 3 atomyuhlíku; ' ;

je atom vodíku; , ' .

nebo y .

R⁶ a- B · ' spolu tvoří vazbu;

a jejich fyziologicky přijatelné sole.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R¹ a R² .„ nezávisle na sobě, jsou atom vodíku, trifluormethylová. skupina, pentáfluorethylová skupina, heptafluorpropylóvá skupina, nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku; .··.··.? > . ’ nebo ' .

R¹ a R² · 1 společné tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, .' nebo 10 uhlíkovými atomy;

• · · ·' » »·· 4 » « «· «·· · 4 • · 4 ♦ · ··

Ř³ je skupina R¹⁰-C_nH_2n, kde

R¹⁰ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentaf luorethylóvá. skupina neboheptafluorpropylová skupina; . .

n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; ' R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna skupina CH₂ ve skupině C._rK_2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -C0-, skupinou -CO-C-, skupinou 0-C0-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁴-;

kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo.3 atomy uhlíku;

R¹³ je methylová_:skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylpvá skupina, heptafluorpropylováskupina,, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo '8 atomy uhlíku, skupina NR^1SR¹⁶, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou buď nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny 'obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,;trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu,. . methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu; R¹⁵ a R¹⁵ společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových - skupinách, ze kterých jedna skupina CH₂ může být r

^{1 1} R⁵ je i . .

Y s

R¹⁸ ,ϊ··*····· *»· ·· ·· nahrazena atomem. -O-,., atomem -S-, skupinou -NH-_yskupinou -N (methyl) - nebo skupinou -N (benzyl).;

je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12;

skupina -Y-C_SH2_S-R¹⁸ nebo fenylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná, jedním nebo dvěma substituenty zvolenými'ze skupiny ' obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupiru, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovou. skupinu, .methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyloyou skupinu, dimethyl,aminovou^:skupinu, sulfamoylovou . skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfenylaminovou skupinu; ' je atom--O- nebo atom -S-; . - je 1, 2, 3,4,5, 6,7 nebo 8;

je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina,., heptaf luorpropylová,. skupina, cykloalkylová^:skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -COOR²¹, skupina NR^15aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4,

5,. 6, 7, 8 nebo. 9 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo thienylová skupina, · přičemž fenylová a thienylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru,’ atom bromu, atom jodu,' trifluormethylovou skupinu, methylovou· skupinu, methoxylovou skupinu, . sulfamoylovou'Skupinu, methylsulfonylovou, skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

R^15a a R^16a .

společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, ze,kterých jedna skupina CH2 může být » 4 4 * » · ··

444 4 · ' 11 nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -ΝΗ-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl);

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku;.

R^s je skupina OR^10d nebo skupina OCOR^10d; , kde R^10d je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

B je atom vodíku;· nebo· '

R° a B - . ' ” .

spolu tvoří, vazbu;

a jejich fyziologicky přijatelné sole.

Zvláště preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituent R⁵ vázán v poloze 6, tedy sloučeniny vzorce Ia

kde substituenty R¹, R², . R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B mají význam uvedený výše. ·';..·

Ještě více preferovány jsou sloučeniny vzorce Ia, kde

R¹ a R² nezávisle na sobě.jspu atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo- alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy, uhlíku;

nebo to • to· to

·· o

• to

R¹ a R² -; ^; ' společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5 nebo. 6 uhlíkovými atomy;

R³ je skupina R¹⁰-C_nH_2n, kde

R¹⁰ je methylová skupina nebo trifluormethylOvá skupina; .

n je nula, 1 nebo 2; , Z

R⁴ . je skupina R¹³-C_rřÍ2_r, kde jedna skupina Cři₂ ve skupině C^H_2c muže být nahrazena atomem -0-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, . skupinou -0-C0-, atomem -S-, skupinou -30-, skupinou - -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁴-; , kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 , ' nebo 3 atomy uhlíku; .

R¹³ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, . 4, 5, δ, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku·, . i .

přičemž fenylová skupina, a' dusíkatý heterocyklus jsou buď nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze / skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu,/ dimethylaminovoů'skupinu, sulfamoylovou skupinu, •methylsulf onylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, ze kterých jedna skupina CH₂ může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

• 4 4 · .. 4 9 9	4 44	• ·
9 4
4 ' 4 4
4 ' 4
4 4,9999.	444 >	• ·

44

4 4 4

9 44

449 4 4

4 4

49

R⁵ r je nula, 1, 2, 3,4,5,6,7 nebo 8;

je skupina -Y-C₃H₂5-.R¹⁸;

Y je atom -O~;

s je 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

,R je atom vodíku,, trifÍuormethylová skupina/ skupina -COOR²¹, skupina NR^15aR^1Sa, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S .nebo 9 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž fenylová a thienylová/ skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými:ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru,.atom bromu, atom jodu, trifluormethylbvou skupinu, ¹ methylovou, skupinu, methoxylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu,, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu; '

R^a a R^16a , .

společně tvoří řetězec o Anebo 5 methylenových skupinách, ze kterých jedna skupina 6¾ může být nahrazena atomem -0-y atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl);

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2,'nebo 3 atomy ' , uhlíku; . . . - - ,

R⁶ je.skupina OH;

B je atom vodíku;

nebo /

R⁶ a 3 spolu tvoří vazbu;

a jejich fyziologicky, přijatelné sole.

• ^: 9 9	9 '
9 9 ·	9 9	'9 9
9 ·	9
9 * ·
9 9
99 ·*·»	9 9 9	9·

- . 99 '99

9 9 · • · 99 • 999 9 9 • 9 · • 9 ··

Zvláště preferovány jsou sloučeniny.vzorce Ia, kde

R¹ a R². o /' -1 < ? . '' jsou methylové skupiny; ...

R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina.;

R⁴ , je skupina Rⁱ³-C_rK_2r, .

kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být .· · ·nahrazena atomem -0-, skupinou -C0-, skupinou - -C0-0-, nebo skupinou -0-C0-,; ·

R¹³ je methylová skupina nebo trihluormethylová. skupina; ;

r . je nula, 1, 2, 3, 4,, 5, 6, 7 nebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH₂s^_R~³; . ^;

Y je atom -0-;

s je 1, .2, 3,4, 5_ř nebo 6;

R¹⁸ je atom vodíku, trifíuormethylová skupina, skupina -COOR²¹, fenylová skupina nebo thienylová skupina., přičemž fenylová a thienylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma.substituenty, zvolenými ze skupiny ' obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou,skupinu

- nebo methoxýlovou skupinu; .

. R^Z1 je alkylová skupina s 1, 2,. nebo 3 atomy uhlíku;

R⁶ á. B spolu tvoří vazbu;

a jejich fyziologicky přijatelné sole.

i

• · · • · • «44 4 • · ♦·

« 9 9 9 9· 4 fr • 9 ·	• • 4 •	4 4
4 4 44 ····	···	fr.fr

·· ' '· 4

Zvláště preferovány jsou též sloučeniny vzorce la, kde

R¹ a R² :

j sou methylové skupiny; '· R³ je methylová^skupina nebo ethylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C_rH2r/ , ve kteřé jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, nebo skupinou 0-C0-,; R¹³ je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina;

. r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸; ' \

Y je atom -0-;

s j e ι 1, 2,3, 4, 5 nebo 6;

R¹⁸ je atom vodíku, trifluormethylová skupina,fenylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž fenylová a thienylová skupina'jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty,. zvolenými ze. skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyiovou skupinu; , R^s je skupina Oři;

B je atom vodíku;

a jejich fyziologicky přijatelné.sole.

Alkylové a alkylenové skupiny mohou být nerozvětvené i rozvětvené. Platí to rovněž pro alkylenové zbytky vzorce C_rH_2r, C_nH_2n a e_sH_2s. Alkylové a alkylenové. skupiny mohou být rovněž , nerozvětvené i rozvětvené, když jsou substituovány nebo když

ΦΦ φφ

• ·« ·	φφ
φφφ • Φ φ φ ·	φ φ
φφ ····	φφφ	φφ

φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φφ

j. jsou částí jiných zbytků, například v případe alkoxylové skupiny, alkylmerkaptoskupiny nebo fluorované alkylové skupiny.

I ·: Jako příklady alkylových skupin jsou methylová skupina., i- ethylová skupina, n-prppylová skupina, isopropylová skupina, '! . . n-butylová· skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, i terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová supina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina,

3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová ’ ' skupina, nonylová skupina, decylová¹ skupina, . undecylová · . .

«

·. skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová, / skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, ' : . h-eptadecylová skupina, oktadecylová skupina, . nonadecylová skupina, eikosylová skupina, .apod. Jako příklady, alky Lenových skupin můžeme uvést .dvojvazné skupiny odvozené z výšeuvedených alkylových skupin, což je například methylenová skupina,

1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová Skupina, 1,l-propyienová . skupina, 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina.; .

- 1,3-propylenová skupina, 1,4-butylěnová skupina, ' - 1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová skupina, .

1,6-hexylenová skupina apod. ' ' .

Jako příklady dusíkatých heterocyklů s 1, 2,. 3, 4, 5, o, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku lze uvést zvláště aromatické systémy jako L je 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo ',5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylová skupina,’

1.2.4- triazol-1-, -3- nebo -5-ylová skupina, .1- nebo

- 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolyloyá skupina,

3-, 4— nebo 5-isoxazolylóvá skupina, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo

Λ

-5-ylová.skupina, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylová skupina,

1.3.4- oxadiazol-?- nebo -5-ylová skupina, 2-, 4- nebo

5- thiazoiylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina,

1.3.4- rthiadiazol-2- nebo -5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3nebo -5-ylová skupina, 1,2,3-thiadíazol-4- nebo -5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-,4-, 5- nebo

6- pyrimidinylová,skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová ·· ·· • · · · • · ·· • · · ·· *· skupina, '1-, .2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina, 2-,3-,4-, '5-, 6-, 7nebo 8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina, 2-, 4-, 5-,6-, 7- nebo /

8-chínazo'linylová skupina, 3-, 4-,. 5-, 6-, 7- nebo

8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxaliny.lová skupina, 1-, 4-, 5-, 5-, 7-,nebo 8-ftalazinylová skupina'apod.

Zvláště preferované dusíkaté heterocykly jsou pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová .skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidijiylová skupina a pyridazinylová skupina.

Thiěnylová skupina můžebýt 2-thienylová i 3-thiěnylová skupina.

Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2, 3 nebe 4, disubstituované fenylové skupiny v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. Analogicky to platí pro dusíkaté heterocykly' nebo pro thiofenový systém.

U disubstituovaného zbytku mohou být substituenty stejné nebo různé.

Jestliže substituenty R¹ a R² dohromady tvoří alkylenový řetězec, tvoři tyto zbytky spolu s uhlíkovými atomy na které jsou vázány, kruh, který má jeden společný uhlíkový atom se šestičlenným kruhem ve vzorci I a jedná se tedy o ' spirosloučeninu. Jestliže R⁶ a B spolu tvoří vazbu, pak se jedná o 2H-chromenový systém. Jestliže R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoří vazbu, pak skupina R^-CnHan-NR¹¹ je přednostně, dusíkatý heterocyklus, vázaný přes atom dusíku. Jestliže R¹⁰ a R^u spolu tvoří vazbu a skupina R¹⁰-G_nH₂n^_NR¹¹· je dusíkatý heterocyklus, vázaný přes atom dusíku, je tento heterocyklus přednostně, čtyřčlenný kruh. nebo větší kruh než .čtyřčlenný, například pětičlenný kruh, šestičlenný kruh nebo sedmičlenný kruh..

Pokud sloučeniny vzorce I obsahuji jednu nebo více kyselých -nebo bázických skupin, nebo jeden nebo více bázických.’ heterbcyklů, pak se vynález týká i odpovídajících fyziologicky nebo toxikologicky přijatelných solí,, zvláště solí. farmaceuticky použitelných· Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyselé skupiny, jako například jednu nebo více skupin COOH, se tedy mohou použít ve formě,solí, jako jsou sole s alkalickými kovy, především sodné nebo draselné sole, nebo ¹sole s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté sole, nebo amoniové sole,' tedy sole s amoniakem, organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny Obecného . vzorce,'které obsahují jednu nebo více bázických, t.j. protonovatelných, skupin, nebo obsahují jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, se mohou též použít ve formě , svých fyziologicky přijatelných adičních solí/s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy,' fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, jablečnany;, glukonáty apod. Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule současně kyselé i bazické skupiny, pak se vedle uvedených solí vynález týká i vnitřních solí těchto sloučenin, t.zv. betainů. Sole sloučenin vzorce I se připravují obvyklými postupy, například smícháním kyseliny nebo báze ve vhodném rozpouštědle nebo dispersním prostředí, nebo též z jiných solí iontovou výměnou. Sloučeniny vzorce I'mohou při odpovídající substituci existovat ve stereoizomerních formách. Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, pak tato centra nezávisle násobě mohou mít R-konf iguraci-'nebo S-konfiguraci. Vynález se týká všech možných stéreoizomerů, například enantiomerů nebo diastereoizomerů i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například enantiomerů.a/nebo diastereoizomerů, v libovolných poměrech. Vynález se rovněž týká sloučenin v enantiomerně čisté formě, tedy levotočivých i pravotočivých antipodů, a též směsí obou enantiomerů v různých poměrech, nebo příslušných racemátu. Pokud u sloučenin:může ; existovat cis-trans izomerie, pak se·vynález týká cis-izomeru i ,99 ' ·

♦

»· '*· '

9 · · ·

• ··· ♦ J « ·

9 ♦« trans-i zome.ru. Jednotlivé steroizomery je možno připravit dělením směsi obvyklými metodami, nebo například pomocí . stereoselektivní syntézy. Pokud sloučenina vzorce I obsahuje pohyblivé vodíkové atomy, vynález se týká všech jejích tautomerních forem..

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit různými chemickými postupy, které rovněž tvoří předmět patentu. Tak například se sloučenina vzorce I připraví tak, že ' .

a) sloučenina vzorce II

kde R¹, R² a R⁵ mají význam uvedený'výše, se nechá reagovat se sulfonamidem vzorce III,' kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše, a M je atom vodíku nebo kovu, s výhodou lithia, sodíku nebo draslíku, nebo je s výhodou trialkylsilyl.ová skupina, například trimethylsilylo.vá skupina, za vzniku chromanolového derivátu vzorce Ib;

nebo

b) sloučenina vzorce Ib se nechá reagovat s alkylačním činidlem vzorce R^10d-L nebo. s acylačním činidlem vzorce R^1Qd-COL nebo anhydridem vzorce (R^10d-CO)₂O, kde R^10d má význam uvedený výše a L je nukleofUgní odcházející skupina, zvláště atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxylová skupina nebo p-toluensUlfonyloxylová skupina, a to známým způsobem ve smyslu alkylační nebo acylační reakce, čímž vznikne sloučenina vzorce Ic

ve kterém substituent R⁶ znamená OR^10ď nebo OCOR^10d;

nebo . ' .

c) sloučenina Ib

kde substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají výšeuvedený význam, se podrobí eliminační reakci, čímž se získá sloučenina vzorce Id,; kde substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše; nebo

d) sloučenina vzorce IV

* 9· • 9 ♦	··	• ·	• 9 9 ·	•	9 99
• ·			« ·· ·	•	♦
• ♦' * z			•	•	9
* *	.. ··*	···	' · -·		9 *

IV ve. kterém substituenty R¹, R², R⁴,}R⁵ a R⁵ jsou definovány v nárocích 1 až 6, se nechá reagovat se sulfokysélinovým derivátem vzorce V

V,···⁰ ^Xr3 kde substituent R³ má ; výšeuvedený význam a W je nukleof.Ugní odcházející skupina, jako například atom bromu, 1-imidazolylová skupina,, ale zvláště atom chloru;

nebo

e) sloučenina vzorce VI

VI kde. substituenty R¹, R², R³, R^5, a R⁶ jsou definovány v nárocích 1 až 6 a substituent M je atom vodíku nebo atom kovu, s výhodou, atom lithia, atom sodíku.nebo atom draslíku, se o sobe známým způsobem podrobí alkylační reakci' s alkylačním činidlem vzorce VII

R⁴-L VII kde R⁴ a L jsou definovány výše;

nebo

f) sloučenina vzorce VIII • 1 • · v ' 4, ' . 1 • 44 · *♦ • 44 · · ··'

0 4 . *

4 ♦

44

Vlil kde substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁶.a B. jsou definovány v nárocích 1 až 6, sé podrobí aTkylační reakci se sloučeninou vzorce R¹⁸-C_SH2_S-L_/ kde R¹⁸, s a L mají výšeuvedený význam.

Postup a) odpovídá n.ukleofilnímu otevření epoxidu vzorce II sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Při použití volného sulfonamidu (vzorec III, M =,H) je žádoucí, aby se působením báze napřed přeměnil na sůl (vzorec III, M - kation kovu),.přičemž toto převedení na sůl je možno provést in šitu. S výhodou se k tomu používají báze, které samy nepůsobí jako nukleofilý, jako například hydrid sodný, uhličitan) sodný, uhličitan draselný, stericky silně bráněné aminy, jako například dicykiohexylamin, N,N-dicyklohexylethylamin nebo jiné silné dusíkaté báze o slabé nukleofilitě, například DBU (diazabicykloundecen)·,

N,Ν',Ν'''-triisópropylguanidin apod. Pro tuto reakci mohou být ovšem použity i jiné obvyklé báze, jako terc-butoxid draselný, methoxid sodný, bikarbonát alkalického kovu, alkalický hydroxid jako například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin jako například hydroxid vápenatý.

«

Báze sé může použít buď ve stechiometričkém množství nebo též v množství katalytickém. Velmi.výhodné 'je použití volného sulfonamidu v přítomnosti méně než stechiometrického množství, například 20 - 70 %, vhodné báze, například hydridu sodného.

Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, zvláště v polárních organických rozpouštědlech jako například v dimethylformamidu ) (DMF), dimethylacetamidu (DMA), dimethylsulfoxidu (DMSO), tetramethylmočovině (TMU), hexamethylfosfortriamidu (HMPT), tetrahydrofuranu (THF), dimethoxyethanu (DME) nebo v jiných etherech, nebo například též v uhlovodíku jako je toluen, nebo v halogenovaném uhlovodíku jako je chloroform'nebo methylenchlorid apod. Může se však pracovat i v polárních protických rozpouštědlech, například ve vodě-, methanolu, .ethanolu, isopropanolu, ethylenglykolu nebo v jeho oligomerech, nebo' v jeho odpovídajících poloetherech nebo v·jeho etherech. Reakci je,možno provádět i ve směsích těchto rozpouštědel.

S výhodou se dá rovněž provést i bez rozpouštědla. Provádí se výhodně v teplotním rozmezí od -10 do +140 °C, ještě výhodněji v rozmezí od 20 do100 °C. ý jiné výhodné provedení této reakce spočívá v použití .

sulfonamidových derivátů vzorce III, kde M znamená > 'trialkylsilylovou, skupinu, například trimethylsílylovou skupinu. Je výhodné provádět tuto reakci v přítomnosti fluoridu, například tetrabutylamoniumfluoridu.

Epoxidy vzorce II se získají známými metodami z odpovídajících olefinů vzorce IX .

IX

R¹ kde. R¹,. R² a R⁵ jsou definovány v nárocích 1 až _: 6, ,a to,' například působením vhodného anorganického nebo organického

• ♦ · 99 · ♦ '99 ··» · · · > 9. ··

999 9 *

9· peroxidu, jako například peroxidu vodíku nebo m-ehlořperbenzoové kyseliny, nebo též báz.ičky katalyzovanou cyklizací odpovídajícího bromhydrinu, který se může získat ze sloučeniny IX například působením X-brcmsukcinimidu a vody. Olefiny vzorce IX se mohou získat buď z ketonů vzorce X

redukcí karbonylové skupiny na hydřoxylovou funkci a následnou eliminací,, nebo termickou cyklizací vhodně substituovaných arylpropargyletherů, jak je popsáno například v J. .Org. Chem.

(1973), 3832. , .

Postup b) . ' popisuje přeměnu sloučenin vzorce Ib podle vynálezu na jiné sloučeniny vzorce Ic podle vynálezu, a to, alkylací nebo acylačí

3-hydroxyskupiny. Pro alkylační reakci se alkohol napřed převede na příslušný alkoholát působením vhodné báze, jako . například hydridu sodného, a tento, alkoholát se pak ve' vhodném polárním rozpouštědle jako například v dimethylformamidu, alkyluje při 20 až 150 °C alkylačním. čiriidlem vzorce R^10d-L. _:

Deprotonace alkoholu na. jeho. sůl se může provést také in sítu, . ( přičemž se používá především bází, které samy nepodléhají alkylací, jako je například uhličitan draselný. Další vhodné báze a rozpouštědla, které jé možno použít, jsou uvedeny výše pro postup a). Acylace sloučenin vzorce Ib se s výhodou provádí reakcí s odpovídajícím anhydridem vzorce (R^10d-CO)2O ve vhodném polárním rozpouštědle jako je pyridin .nebo dimethylformamid á eventuelně za přítomnosti.acylačního,katalyzátoru jako například dimethylaminopyridinu. ' .

• fr ·· ' « frfr · « fr. frfr frfrfr·· »

9 9 frfr frfr

25,.

9 9 • · · · • * • · · ' · · frfrfr ···· fr • fr frfr frfrfr

Postup C ) - .

popisuje přeměnu chromanolu vzorce Ib na chromen vzorče Id eliminační reakcí. Odštěpení vody z chromanolu se může uskutečnit buď přímou dehydratací v přítomnosti kyseliny nebo báze, nebo se může hydroxylové skupina napřed aktivovat,, například acetylací ácetanhydridem (viz způsob přípravy b)) nebo mesylací methansulfonylchloridem, načež še provede bazicky kátalyzovaná eliminace, například zahříváním s DBU (diazabicykloundekanem). \

Postup d) ... / popisuje známou a často používanou reakci reaktivního sulfonylderivátu vzorce V, zvláště chlorsulfonylderivátu (W ~ Cl), s aminoderivátém vzorce IV, která vede k odpovídajícímu sulfonamidovému derivátu vzorce I. I když reakce může být v zásadě provedena bez rozpouštědla, ve většině popsaných případů byla provedena s použitím rozpouštědla. S výhodou se používá polárního rozpouštědla,, nejlépe v přítomnosti báze, která může současně s výhodou;sloužit jako rozpouštědlo; může to být například triethylamin nebo zvláště pyridin a jeho homology; Další použitá rozpouštědla jsou například voda, alifatické alkoholy jako methanol, 'ethanol, isopropanól,' sekbutanol, ethylenglykol a jeho monomerní. a oligomerní.. ' monoalkylethery a dialkylethery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako DMF, DMA, TMU a HMPT. Reakce se provádí při teplotě 0 až 160 °C, nej lépe při 20 až 100 °C.

Aminy vzorce IV se získají jak je popsáno v literatuře, s výhodou nukleofilním otevřením epoxidů vzorce II působením odpovídajících aminů vzorce R⁴-NH₂ analogicky jak je popsáno v postupu a).

Postup e) representuje o sobě známou alkylaci sulfonamidu nebo jeho soli vzorce VI alkylačním'činidlem vzorce VII. Sulfonamid se nejdříve převede na svou sůl, k. čemuž js.ou vhodné báze a rozpouštědla uvedená v postupu a), a tato sůl se nechá reagovat s alkylačním činidlem vzorce VII při teplotě mezi 15 a 150 °C.

4 · · • · ·*

44·· *

9 «»

Šulfónamídy vzorce VI se získají postupy, které jsou samy o Sobě známy z literatury, s výhodou nukleofilním otevřením epoxidů vzorce II působením odpovídájících·sulfonamidů vzorce R³-SO₂NH2 za analogických podmínek jako.v postupu a), přičemž v tomto případě je výhodné použít, stechiometřického množství . báze.

Postup f) popisuje.alkylaci fenolu vzořcé VIII'alkylačním činidlem vzorce R -C_sH_2s-L. Pri této reakci se fenol nejdříve převede na· fenolátovou sůl působením vhodné báze jako například hydridem sodným nebo fosfazenovou bází, a tato sůl se pak alkyluje .· alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle, jako například v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu,.při teplotě mezi.'20 a 150 °C. Deprotonace fenolu na jeho sůl se může také provést in šitu, přičemž se použijí báze, které samy nepodléhají alkylaci, jako například uhličitan draselný.· Jako další vhodné báze a rozpouštědla mohou být použity sloučeniny popsané výše v postupu a).

Fenoly, vzorce'VIII se připraví metodami popsanými v postupech a) až e), přičemž ale R⁵ je hydroxylové·skupina, nebo skupina OR (kde R je vhodná chránící skupina, například benzylová . skupina), která se následně odstraní.

Při všech postupech přípravy může být vhodné pří určitých reakčních krocích dočasně chráftit některé funkční skupiny ^!v molekule. Příslušné chránící techniky jsou odborníkovi'dobře známy. Volba chránících skupin pro dané funkční, skupiny a postupy jejich zavedení a odstranění jsou popsány v literatuře a mohou, být bez obtíží v jednotlivých případech aplikovány.

Bylo již řečeno, že sloučeniny vzorce i překvapivě silně a.

specificky blokují, (uzavírají) K⁺-kanál, který jet-otvírán cyklickým,adenosinmonofosfátem (cAMPj a ktérý se zásadně liší od dobře známého K⁺(ATP)-kanálu, a že tento-K⁺(cAMP)-kanál identifikovaný v tkáni tlustého střeva je velmi podobný, ne-li . 0 • · ' 0 . 0 0.0 ' ♦ · 000

0 ► 9 .

identický, s I_sK-kanálem srdečního svalu. U sloučenin podle vynálezu byl dokázán silný blokující účinek na I_Ks-kanál u kardiomyocytů morčat i na I_sK-kanál exprimovaný v oocytech drápatky. V důsledku této bíokace K⁺(eAMP)-kanálu resp.. I_Kskanálu vyvolávají sloučeniny podle vynálezu u živých organizmů vysoce terapeuticky využitelné'farmakologické účinky a hodí se proto, výborně’ jako účinné složky prostředků pro terapii a •profylaxi různých chorob. .

* my <? ' , ' / ' ' . f .

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I, představují novou, skupinu silných inhibitorů stimulované sekrece žaludeční kyseliny.

Sloučeniny vzorce I jsou proto, cenné účinné látky pro léčbu a .profylaxi vředové choroby žaludku a trávicí Soustavy, například dvanáctníku. Pro svůj blokující účinek vůči sekreci žaludečních šťáv jsou rovněž vhodné jako léčiva pro terapii a profylaxi refluxní ezofagitidy. · · Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dále vyznačují , protiprůjmovým působením a proto jsou vhodné jako účinné, látky pro léčbu a profylaxi průjmových onemocnění.

Dále se sloučeniny vzorce.1 podle vynálezu hodí jako účinné látky pro léčbu a profylaxi chorob srdečního oběhu. Mohou být použity zejména pro terapii a profylaxi všech typů arytmií., ^vvčetně atriální.ch, ventrikulářních a supraventrikulárních arytmií, a především poruch srdečního rytmu, které se dají odstranit prodloužením akčního potenciálu. Zejména se mohou použít k léčbě a profylaxi atriální fibrilace (kmitání předsíní) a atriálního flutteru i pro léčbu a profylaxi reentry-arytmií a pro zabránění náhlého selhání srdce následkem' komorové fibrilace. .. .1··.'·

Ačkoliv jsou na trhu.čefcné antiarytmické látky, neexistuje zatím žádná sloučenina, která by S hlediska účinnosti, šíře použití i vedlejších účinků skutečně uspokojivě vyhovovala,' takže i nadále je nutno vyvíjet lepší antiarytmika. Působení mnoha známých antiarýtiuik t.zv..třídy III) spočívá v prodlouženi myokardiální refrakční doby prodloužením trvání akčního

4 9 · . 44 · *	-4-4',	4 4
4 4	. φ	^x4
4' 4> 4 '	4
4 4
444 4444	4 4 4'	44

• 4 · · ♦ · ♦· ···4 4 · '4

44 potenciálu. To je v podstatě dáno mírou repolarizovaného toku iontů K⁺ z buňky, který probíhá různými K⁺-kanály. Velký význam se při tom připisuje t.zv. delayed rectifieru I_K, od.kterého existujídva subtypy, jeden rychle aktivovaný (I_Kr) a druhý pomalu ^aktivovaný (I_Ks) · Většina známýchantiarytmik třídy III blokuje převážně nebo výhradně I_Kr (například Dofetilid nebo d-Sótalol). Ukázalo se však, že při malénebo normální tepové frekvenci tyto sloučeniny vykazují zvýšené.proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zvláště arytmie označované jako torsades de pointes (D.M. Roden; Current Status cf Class ΣΤΙ Antiar.rhythmic Drug Therapý; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B - . 49B), Při vyšších tepových frekvencích resp. stimulaci β-receptorů je naproti tomu schopnost I_Kr-blokátoru prodlužovat, akční potenciál znatelně snížena,· z čehož lze vyvodit, že za těchto podmínek přispívá- I_Kr k repolarizaci silněji. Z těchto důvodů sloučeniny podle vynálezu, které působí jako

I_Ks-blokátory, se ukázaly jako podstatně výhodnější než známé I_Kr-blokátory. Mezitím bylo také popsáno, že.existuje korelace mezi inhibičním účinkem na I^_s-kanál a s tím spojenými život ohrožujícími srdečními arytmiemi, které jsou.vyvolány například β-adrenergní hyperstimulací (viz například T.J. Colatsky, G.H. Follmer a C.F. Starmer; Channel Specificity i-η Antiarrhythmič Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias;

Cireulation 82 (1990), 2235 - 2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman a J. Maylie; The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 . inhibit. I_sK channels.' in xenopus oocytěs and I_Ks in guihea pig cardiac myocytes; Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265'- 270). »

Nadto sloučeniny podle vynálezu přispívají ke znatelnému . zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména při městnavém srdečním selhání (cóngestive heart failure) , s výhodou v kombinaci s účinnými látkami, podporujícími kontrakce (pozitivně inotropními látkami), například s inhibitory: fosfordiestérázy.

• ♦ '·'· ' • ···· ·· ·· • · · « • · *· ♦ ··· · ’ • · « ·· ·· ) Přes terapeutické výhody, které lze dosáhnout blokací- I_Ks, je doposud popsáno -jen velmi málo sloučenin, které potlačují tento . subtyp zpožděných usměrňovačů (delayed rectifierš). Vyvíjená i·.·'· . látka Aziijjilid.s sice. vykazuje také blokační účinek na 'I_Ks, ale.

blokuje převážně I_Kr (selektivita 1:10). V patentovém spisu WOi A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinů jako ^; selektivních I_Ks-blokátorů. Další í_K3-blokátory jsou popsány ve ,· FEBS Letters 396 (1996), 271 -- 275: Specific blockade of r slowly activating I_sK channels by chpomanols. . . a v Pflugers *· *

Eur. J. Physiol.. 429 (1995), 517 - 530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secreti.on in rabbit colon, acting by the'reductión of cAMP-activated K⁺ conductance. .

Účinnost tam uvedených 3-hydrdxychromanolů je však nižší než sloučenin vzorce .1 podle vynálezu. , .

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné sole se mohou použít jako léčiva u zvířat, s výhodou u savců a zejména u člověka, a to jako takové, ve vzájemných směsích, nebo ve -formě farmaceutických prostředků. Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny vzorce I

!. á jejich fyziologicky přijatelné sole pro použití jako léčiva v terapii a profylaxi jmenovaných chorob, pro použití při : přípravě léčebných prostředků pro tyto choroby a pro přípravu léčiv majících blokační/účinek na K⁺-kanál. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků,, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo alespoň jedné její fyziologicky přijatelné soli, vedle běžných

- farmaceuticky neškodných nosičů.a přísad. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin j vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. -Uvedené’ farmaceutické prostředky je možno připravit známými postupy. Sloučeniny vzorce I a/nebo jejich,fyziologicky přijatelné sole se smísí s jedním nebo několika pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo přísadou a popřípadě.s dalšími účinnými složkami, čímž vznikne léková forma, kterou je možno

- použít jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně.

	•i ·: · · :··:·:< : .· · ; ; · ··:: :
30	······· ······ ·· -·-·

Léčiva, obsahující sloučeniny vzorce .1 podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelné sele, je možno podávat orálně, parenterálně, například intravenóžně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž preferovaný způsob aplikace závisí na konkrétních případech,například na příznacích léčené choroby.

Odborníkovi je známo ze zkušenosti, které přísady jsou vhodné pro.přípravu žádaného farmaceutického prostředku. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových bází, pomocných . látek pro tabletování, a jiných nosičů se mohou použít například ..antioxidanty, dispergovadla, emulgátory, odpěňovadia, příchuti, konzervační látky.., solubilizátory, látky řídící uvolňování, \ pufry nebo barviva. . z . ' Z ?

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jemožno kombinovat i s jinými léčivy, aby bylo dosaženo výhodného léčebného účinku. Tak při léčbě chorob srdečního oběhu je možno výhodně kombinovat sloučeniny podle, vynálezu s látkami působícími na srdeční oběh. Pro takové kombinace jsou při chorobách srdečního oběhu výhodná například antiarytmíka třídy I, třídy II, nebo třídy III, například blokátory I_Kr-kanálu, jako například Dofetilid, nebo dále antihypertonika, jako inhibitory ACE (například Enalápril, Captopril, Ramiprii), antagenisté ángiotensinu, aktivátory K⁺-kanálu, i blokátoryalfa- a.betareceptorů, jakož i sympaťomimetika a adrenergní sloučeniny, a rovněž·inhibitory výměny Na⁺/H⁺,Z antagonisté Ca-kahálu, inhibitory fosfodiesterázy, a další positivně inotropní látky, jako například digitalisglykosidy nebo diuretika. Dále jsou' výhodné kombinace s antibiotiky aprotivředovými látkami, například s H^-antágonisty - (například Ranitidinem, Cimetidinem, Eamotidinem atd.) zvláště při léčbě chorob trávicího traktu. '

Při přípravě prostředku pro orální aplikaci se účinné složky smíchají s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a převedou se obvyklými postupy na požadované lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, nebo vodné, alkoholické.nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič je možno použít například arabskou.gumu, 'magnézii, uhličitan

• · ·· » · . · ' · . 9 · ·	• 9 · 9 •	9 9 · · · • · ·	• 9 9' 9 ' 9
• · 999 ·' ·	• •
9.9 ··· 999·	999	999 *·		9 9

hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo. škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom je prostředek možno připravit jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo'rybí tuk. Jako rozpouštědlo pro vodné nebo alkoholické roztoky se používá voda, ethanol, cukerný roztok, nebo jejich směsi. Další . přísady, použitelné i pro jiné aplikační formy,, jsou .. polyethylenglykoly a polypropylenglýkoly.

Pro podkožní rtebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny smíchají podlé potřeby s vhodnými látkami, jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo další přísady, čímž se připraví roztok, suspenze nebo emulze. Sloučeniny vzorce I a jejich ' fyziologicky přijatelné sole mohu být též lyofiiizovány a získané lyofilizáty se' mohou použít k’ přípravě injekcí nebo infuzí. Jako rozpouštědla se může použít například voda, fyziologický roztok soli, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol, glycerin, ale také. cukerné roztoky., například roztok glukózy nebo mannitu, nebo též směsi různých uvedených rozpouštědel. . ' . ·

Pro přípravu farmaceutických prostředků ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné složky vzorce I. nebo·. její fyziologicky přijatelné soli' ve farmaceuticky' nezávadném rozpouštědle, s výhodou v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Podle potřeby může prostředek obsahovat i další farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn... Koncentrace účinné složky, v takovém prostředku je přibližně 0,1 až 10 % hmotnostních, zejména 0,3 až. 3 % hmotnostní, '

Dávkování aplikovaných sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí se v jednotlivých případech liší a jako obvykle se k dosažení optimálního účinku, musí přizpůsobit daným okolnostem. .Tak závisí samozřejmě na četnosti podávání, na účinnosti a době působení sloučeniny, která je aplikována,pro léčbu nebo profylaxi, ale také na charakteru a i

···.·!·. .'· ·· · · ·· • · · ♦ · · · ·«····· ··· ·· *· » · · · » · ·· ··«« · • · · ·· ·· intenzitě léčené choroby, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuelňí/vnímavostí léčebného člověka nebo zvířete, a také na tom, zda se jedná o akutní nebo , profylaktickou léčbu. Obvyklá denní dávka sloučeniny vzorce I při podávání pacientovi o hmotnosti 75 kg obnáší 0,001 mg/kg tělesné.hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné, hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka může být podána jednorázově nebo v několika částech, například.ve dvou, třech nebo Čtyřech jednotlivých dávkách. Zejména při léčeni akutních, případů poruch srdečního rytmu¹, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné také parenterální podávání injekcemi nebo infuzemi, například . dlouhodobou intravenózní infuzí.

Jak již bylo řečeno výše, sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být využity rovněž.jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky účinných sloučenin. >'

Příklady provedení vynálezu ..

Seznam zkratek . . :

DBU / 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en . <

DMF . .N,N-dimethylformamid

DMSO i’ dimethyisulfoxid ·

EA 'ethylacetát

NBS N-bromsukcinimid

THE tetrahydrofuran ^z

t.t. teplota-tání (pokud není uvedeno jinak, jsou teploty tání uváděny pro surově produkty a teploty táni čistých sloučenin mohou být podstatně'Vyšší) ve vak. ve vakuu .

• 9 ·· » 9 9 « • 9 «·

9 9 «

9 .: 4

9 O· '

Příklad 1 , ' (±) -třans-N- (6-Benz.yloxy-3-hydroxý-2,2-dimethylohroman-4-ýl) -N-methyl-methansulfonamid - ,

a) 2,2-Dimethyl-6-hydfoxyehroman-4~on ,

Směs 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroxyacetofenonu, 1 litru V acetonitrilu, 130 ml (1,55 mol) pyrrolidinu a 290 ml (3,95 mol) acetonu se zahřívá.8 hodin na 45 °C.. Pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1 litru EA. Organická fáze se dvakrát promyje zředěnou kyselinou solnou, smíchá se s aktivním uhlím a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla., se zbytek rozmíchá s petroletherem a sraženina se odsaje, čímž se získá 102 g 2,2-ďimethyl-6-hydro.xychroman-4-onu, t.t.

161 ^QC· ^; , 1 ' ' , '

b) 6-Benzyioxy-2,2-dimethylchroman-4-on .

Do 350 ml diethylketonu se za míchání při laboratorní teplotě vnese25,2 g (131,2 mmol) 6-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-onu. Přidá se 18,0 g (131 mmol) práškového uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při 75 °C. Po zchlazení na 60 °C se přikape 15,7 ml (131 mmol) benzylbromidu'a po 2 hodinách se směs odpaří ve vakuu. Odparek se smíchá s vodou a pevná látka sé odsaje. Výtěžek 3.7 g produktu o t.t. 109-110 °C.

c) 6-3enzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-ol

Roztok 20,0 g (71 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onu a

2,94 g (78 mmol) borohydridu sodného ve 100 ml methanolu a.

300 ml ethanolu se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě. Pak, se reakční směs nalije do 1 300 ml ledové vody., a vypadlá •S · • fr fr fr fr frfr frfrfrfr * • fr * ·····»· sraženina še odsaje a vysuší ve vakuu benzyloxy-2,2--dimethylchromán-4-olu,

Získá se 19,3 t.t, 83-84 °C.

d) . 6-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2H-chromen

Roztok 9,6 g (33,8 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-olu a 0,2 g kyseliny,p-toluensulfonové v 85 ml toluenu se refluxuje 1 hodinu s použitím oddělovače vody. Po Zchlazení se reakčni směs promyje dvakrát roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytne '

7,6 g 6-benzyloxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu. .

e) 6-Benzyloxy-3-brom-2,2-dimethylchroman-4-ol .

K roztoku 7,5 g (28,2 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimethyl-2H-chrcmenu ve 108 ml DMSO a 0,9 ml (48,7 mmol) vody se za : dobrého míchání přidá v jedné dávce 5,05 g (28,3 mmol) NBS a směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc. Pak se, směs nalije do 450 ml vody, míchá se jednu hodinu, sraženina se ' odsaje, promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se, tak 9,5 g

6-benzyloxy-3-brč>m--2,2-dimethylchroman-4-olu, t.t. 126-128 °C.

f) 6-Benzyloxy-2,2-dimethyI-3,4-epoxychroman '

Roztok 9,5 g (28,5 mmol) 6-benzyloxy-3-brom-2,2-dimethylchroman-4-o.lu ve 100 ml. THF se míchá přes noc se 4,6g (82 mmol) práškového hydroxidu draselného. Pak se,reakčni směs . přefiltruje .přes Celit a filtrát se odpaří na rotační odparce, čímž se získá 8,3 g 6-benzyloxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu, t.t., 70-72 ^cC.

g) N-(6-Benzyloxy-3-nydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)- ,

-N-methyl-methansulfonamid

K suspenzi 0,21 g (7 mmol) 80% hydridu sodného v 15 mi DMSO se přikape roztok 4,25 g (39 mmol) methylámidu kyseliny methansulfonové v- 7,5 ml DMSO a. směs se míchá při laboratorní . teplotě 30 minut. Pak se přikape roztok 8,2 g (29 mmol)

6-benzyloxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu v 18 ml DMSO a směs se zahřívá 2 dny na 50 °C. Po této době se směs nalije do vody,, sraženina se odsaje a dobře se vysuší ve vakuu, čímž se získá

8,8 g N-(6-Benzyloxy~3,-hydroxy-2,2-dimethylchromán-4-yl)-Ν-methyl-methansulfonamidu, t.t. 162-164 °C..

Příklad 2 ,1 - - (+)-trans-N-(6-Senzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamid -

Roztok 4,5 g N- ('6-benzyioxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchrcman-4yl)-N-methyl-methansulfonamidu a 37 ml acetanhydridu v 74 ml pyridinu, se nechá'stát při laboratorní teplotě přes noc.

Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v EA. Získaný roztok se promyje zředěnou kyselinou solnou a nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a vysuší se síranem hořečnatým.' Odpaření rozpouštědla poskytne 4,7 g N-(6-benzylcxy-3-acetoxy-2,2-ďimethylčhroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, t.t. 124-125 °G. ·'. ' >

Příklad 3 · ·. '· - ' . <

(±) -trans-N’- (6-Senzyloxy-3-methoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamid

Roztok 0,5 g (1,3 mmol) N-.(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu (příklad lg) ve 4 ml DME se přikape k suspenzi 0,05 g (1,7 mmol) hydřidu sodného ve 3 ml DMF. Směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě a pak se k ní přidá 0,25 g (-1,8 mmol ) methyl jodidu a v míchání při' '1 / · .:»·*·· • frfr fr·,9 fr · ♦ « • fr · ·· | · «· · fr ·

9 * .· .

»·* . . <-· ’ *'* .

laboratorní teplotě se pokračuje ještě 3 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu, odparek se roztřepe mezi vodu a EA a organická fáze se promyje zředěnou kyselinou solnou,a nasyceným roztokem, bikarbonátu sodného.. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se získá 0,52 g N-(6-benzyloxy-3-methoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, t.t. 119-12.1 °C. .. ..

Příklad 4 '··'· ‘

N-(6-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-N-methylmethansulfonamid ·

Roztok 1,0 g (2,3 mmol) N-(6-benzyloxy-3-acetoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu (příklad 2) a 2,1 g (13,8 mmol) DBU ve 4,2 ml toluenu se zahřívá 5 hodin na 105 °C. Reakční směs se zředí EA a promyje se zředěnou kyselinou solnou až do kyselé reakce vodné fáze. Organická fáze se promyje roztokem bikarbonátu sodného,, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Výtěžek 0,55 g N-(6-benzyloxy- . ,

-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu. /

Příklad 5 ( + ) - trans-N- '(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl) -N-methyl-methansulfonamid

- .99'·'

9 9 4 λ · 09 ' 9*9 9 ·

-fl- 0 9

0« ' O

DMF se'

a) 6-3utoxy-2,2-dímethylchroman-4-on

K suspenzi 9,0 g '.(0,3 mol) 80% hydridu sodného v 500 ml přikape roztok 50 g' (0,26 mol) 2,2-dimethyl-6-hydroxychrcman-4ronu (přiklad la) v 500 ml DMF, Směs se míchá při laboratorní teplotě 90 minuty pák se přidá 49 g (0,265 mol) jodbutanu a · v míchání při laboratorní teplotě se pokračujedalších 90 minut. Pak sereakčnísměs zahustí ve vakuu, zbytek se rozloží . vodou á vícekrát extrahuje EA. Spojené organické, fáze se . promyjí 5 M hydroxidem sodným, míchají se s aktivním uhlím.a síranem hořečnatým, a po filtraci se zahustí. Výtěžek 57,6 g 6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-onu.

b) 6-Butoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen se získá'z'6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-onu za analogických podmínek jako v příkladu lc a ld. '. ' ; Alternativně se tato sloučenina může také připravit . , , následujícím postupem: .

K roztoku 25 g 4-butcxyfenolu (150 mmol) ve 350 ml toluenu se přidá. 4,5 g (150 mmol) 80% hydridu sodného a po 15 minutách se? přikape při laboratorní teplotě roztok 23 g (224 mmol,) 3-chlcr-3-methylbutinu. Směs se vaří pod refluxem 10 hodin. Po ochlazení se směs promyje 5 M hydroxidem sodným a.vodou, zahustí se ve vakuu a přečistí se chromatografií na silikagelu ve směsi cyklohexan-SA (9:1) .

c) ,6-Butoxy-3-brom-2,2-dimethylchroman-4-ol ' , .

se získá z 6-butoxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu analogicky.jak je popsáno v příkladu-le. T.t. 72-74 °C. : < ·

d) 6-Butoxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman . j, .

Analogickým postupem jako v příkladu lf.se z 1,0 g (3 mmol) : 6-butoxy-3-brom-2,2-dimethylchroman-4-olu připraví 0,8 g . .. 6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu ve formě oleje.

e) N- (6'-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimethylohroman-4-y 1) -N-methylmethansulfonamid '

K suspenzi 0,02 g (0,7 mmol) 80% hydridu sodného, ve 2 mi DMSO se přikape 0,47 g (4_z 3, mmol) roztoku methylamidukyseliny ·· ·· ♦ · · ♦ fe fe ·· .

»·· · · « · · ··

*..* . <· · methansulfonové v 1 ml DMSO.’Směs se míchá při laboratorní teplotě 30 minut a pak se přikape roztok 0,8 g (3,2 mmol)

6-butoxy-2,2-dimethyI-3,4-epoxychromanu v 1, ml DMSO. Po pětidenním stání při laboratorní teplotě se;směs ještě zahřívá ·: ♦ :

! / · • fefe <··· »·· ·€« hodin na 50 °C. Nakonec se směs nalije do vody, sraženina,se Sdsaje a dobře se Vysuší ve vakuu. Výtěžek N-(6-butoxy-3~ hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu. je

0,82 g; t.t. 138-140 °C.

J '

Příklad 6 \ , (±)-tráns-N-(3-Acetoxy-6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamid ;

^; ' O / ' vl

Z 0,7 g N-(6-butoxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu.a 6,5.ml acetanhyaridu ve 13 mi , pyridinu se analogickým způsobem jako v příkladu 2. připraví 0,6 g N-(3-acetoxy-6-bucoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methylmethansulfonamidu, t.t. 87-89 °C.

Příklad 7 : ..

N-(6-Butoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-N-methyl-methansulfonamíd . . ·

Roztok 0,5 g (1,3 mmol) N-(6-butoxy-3-acetoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu (příklad

6) a 1,1 g (7,5 mmol) _DB^rJ ve 2,5 ml toluenu se zahřívá 60 hodin ' fl' · * fl • fl é · : /· ♦ flfl fl··*

- fl .

flfl· flfl fl* » flfl · fl · ·· flfl fl. · * • ♦ * fl* ; 9J9 na 105 °C. Reakční směs se zředí EA a promyje sezředěnou kyselinou solnou až do kyselé reakce vodné fáze. Po promytí roztokem bikarbonátu sodného, vysušení síranem hořečnatým a zahuštění, ve vakuu se získá 0,3 g N-(6-butoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, t.t. 114-116 °C.

Příklad 8 , (±)-t.rans-N-(6-Propoxy-3-hydroxy-2, 2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamid

a) N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimeťnylchroman-4-yl)-N-methyl-methan-. sulfonamid

1,0, g (2,6 mmol) (±)-trans-N-(6-benzyloxy-3-hydřoxy-2-, 2-dimethyl.chroman-4-yl) -N-methyl-methansulfonamidu (příklad

1) se hydrogenuje ve 100 ml směsi THF-methanoi (1:1) ,v přítomnosti palladia ná uhlí tak dlouho, až se spotřeba , vodíku zastaví. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění , filtrátu se získá 0,7 g N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, t.t. 204-206 °C. .

b) Roztok 0,45 g (1,5 mmol) produktu z.předchozí preparace v 5 ml DMF se přikape k roztoku 50. mg (1,6 mmol) 80% hydridu sodného ve 2 ml DMF. Po dvou hodinách při laboratorní, teplotě se přidá 0,27 g (1,6 mmol) 1-jodpropanu a směs se míchá 2 dny _;při laboratorní teplotě. Po zpracování a krystalizaci z isopropanolu se získá 0,22 g (±)-trans-N-(6-propoxy-3-hyóroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, t.t. 149-151 °C.

Příklad 9

N- ( 6-Propoxy-2,2-dimethy 1-2H-chromen-4-yl)-N-methyl- methansulfonamid

a) Hydrogenací 3,3 g (±)-trans-N-( 6-ben.zyloxy-3-acetoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl) -N-methyl-methansulfonamidu (příklad 2) v přítomnosti, palladia na uhlí se získá 2, 6 g (i)-trans-N-{6-hydroxy-3-acetoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methylmethansulfonamidu, t.t. 172^174 °C.

bj Následná reakce s DBU v toluenu, .provedená analogicky jak je popsáno v příkladu 7, po chromatografií na siiikagelu a krystalizaci ze směsi toluen-EA poskytne 1,2 g N-(6-hydroxy- . -2,2-dimethyl-2H-chromen--4-yl)-N-methyl-methansulfonamidu, _yt.t. 130-132 °C. · _{; >} · . ·. ,

c) N-(6-Hydro.xy-2,.2-dimethyl-2H-chromen-4-yi)-N-methylmet.hansulf onamid. (0,5· g)^! se alkyiuje 1-jodpropanem způsobem v. popsaným v-příkladu 8b, čímž' se získá C,36 g N-(β-propoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi)-N-methyl-methansulfonamidu,. t.t. 93-95 °C.

Příklad 10 (±) -trans-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2, 2-dimethylchroman-4-ylj -N-butyl-methansulfonamid

:7.

ί» o

- fr • ·· ·· fr * «· 99 » 9 9 · • 9 99 '99 9 9 fr

9 ·

9 ·*'*

a) (±)-tranš-N-(6-Benzyldxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman- -4-yl) methansulf onamid , ...'/

Reakční směs, obsahující 0,47 g (16 mmol) 80% hydridu sodného, 1,75 g (18 mmol) methansulfonamidu, 4,0 g (14 mmol)

6-benzyloxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu (příklad lf) a 25 ml DMSO se zahřívá 36 hodin -na 50 °C. Pak se směs nalije do ledové vody, vyloučený produkt se odsaje á překrystaluje ze směsi isoprópanol-peťrolether. Získá se 2,,9 g titulní sloučeniny, t.t. 181-182 °C. ' . ý

b) Roztok 1,0 g (2,-6 mmol) produktu z předešlé preparace a 90 mg (2,9 mmol) 80%, hydridu sodného v .13 ml DMF se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak s.e přidá 0,5.1 g (2,8 mmol) 1-jodbutanu a směs se zahřívá.10. hodin na 50 °C. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v EA a roztok se promyje vodou. Po. přečištění chromatografii na,silikagelu ve směsi cyklohexan-EA (3:1) se získá 0,5 g (±)-trans-N-(6-benžyloxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-butylmethansulfonamidu, t.t. 159-160 °C. _: Příklad 11

N-(6-3enzyioxy-2,2-dimethyl-2H-chrcmen-4-yl)-N-methylmethansulfonamid _

Titulní sloučenina se získá z (±)-trans-M-(6-benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-butyl-methansulfonamidu (příklad 10) analogicky jak je popsáno v příkladech 2 a 4. T.t. 74-76 °C. . , . ' • 9

9 · · » 9 9 · h 9 9*

-9999 ·

- ' · · · r>

«> '

Pří klad 12 ,'

Methylester- kyseliny (±) -trans- [ (6-benzyloxy-3ⁱ-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansulfonyl-ámino]octové

0, 9 g (±)-trans-N- (6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimeťhyl- chroman-4-yl)methansulfonamidu (příklad 10 a) se alkylací bromoctanem'methylnatým, provedenou analogicky jako v, příkladu . 10b, získá 0,5 g methylesteru .kyseliny (±)-trans-.[ (6-benzyloxy3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansůlfonyl-amino]‘octové, t.t. 133-135 °C. '

Příklad 13 (±)-trans-N-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluor-butoxy)chroman-4-yl]-N-methyl-methansulfonamid

a) ( + ) -trans-N- [ (3, 6-D.ihydroxy-2,2-dimethyl)chroman-4-yij-N-methyl-methansulfonamid , ' - .'

2,0 g (5 mmol). (±) -trans-N- (6-benzyioxy-3-hydroxy-2,2- ; , dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-metnansulfonamidu (příklad 1) se hydrogenuje za normálního tlaku ve, 200 ml směsi THF-methanol (1:1) v přítomnosti palladia na aktivním uhlí (5% Pd) až do skončení absorpce vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a , zahuštění se získá 1,2 g produktu o t.t. 198-202 °C.

b) K roztoku 64 mg (2,7 mmol) 80% hydridu sodného v 6 ml DMF se přikape roztok 0,7 g (2,3 mmol) (±)-trans-N-[(3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl)chroman-4-yl]-N-methyl-methansulfonamidu v 8 ml • 9 9 , fr fr· .·. fr· - · ·· fr ; · * • ·. fr ·

9 .frfrfr·'*··* ' .<·· ♦· fr fr frfr •fr · · • · • fr fr · '♦ • fr ' fr « fr fr : frfr

DMF. Po jedné hodině se přidá 0,56 g (2,4 mmol)

4,4,4-trifluorbutyljodidu a směs se míchá přeš noc při laboratorní teplotě. Pak-se směs zahusti ve vakuu, zbytek, se extrahuje EA a vodou a produkt se čistí chromatografíí na silikagelu. Získá se O,7T g (±)-trans-N-[3-Hydroxy-2,2- -dimethyl-6-(4,4,4-trifluor-butoxy)-chroman-4-yl]-N-methyl-. methansulfonamidu, t.t. 161-163 ^cC. '

Příklad 14 (±)-trans-N-(6-3utoxy-3-Hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-ethyl-methansulfonamid· .

Titulní sloučenina se připraví z 6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4- . epoxychromanu (příklad 5d) a ethyLamidu 'kyseliny ' methansulfonová analogicky jak je popsáno v příkladu 5e. Chromatografíí na silikagelu ve směsi methylenchlorid-methanoi (97:3) se získá produkt o t.t. '139-140 .°C. ,

Příklad 15 .

N- (6-8utoxy-2,2-dimethyl-2ři-chromen-4-yl) -N-ethylmethansulfonamid

Tato sloučenina vzniká jako vedlejší produkt při přípravě sloučeniny v příkladu 14 a při tam popsané chromatografíí se získá jako nejméně polární složka. T.t. 68-70 °C.

Příklad 16 , (3S, 4R)-(-)-N-(6-Butoxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl) —

-N-methyl-methansulfonámid


''000·
0 0 ', 0 *	00	0 0
0 · ,		0
·- 0 0 · -		0
• 0 - ' 0 >•0,00 0 0	<00	0 0.0

• 0 00 0. 0 0 · ♦ ·' 0 '00·'

000 0 ·

0 0

a.) (3S, 4S)- (-)-6-Butoxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman

K roztoku 4,6 g (20 mmol) 6-butoxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu (příklad 5b) a 0,5 g (0,8 mmol) (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tercbutylsalicyliden)-1,2-diaminocyklohexan-mangan(III)chloridu, (Jacobsenův katalyzátor) ve 20 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá 7c x (42 mmol) 0,55 M roztoku chlornanu sodného, .nastaveného'na pH 11,3 dinatriumhydrogenfosfátem. Reakční směs se intenzívně míchá 3 hodiny, pak se organická fáze oddělí a ·vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem. Chromatografie surového produktu na silikagelu ve směsi cyklohexan-EA (9:1) poskytne 1,6 g (3S,4S)-(-)-6-butoxy-2,2- , -dimethyl-3,4-epoxychromanu, jehož optická rotace je -14,9° (c=0,6, methanol).

bj Z 1 g (3S, 4S)-(-)-6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu se analogicky jak je popsáno v příkladu 5e připraví 0,7 g (3S,4R)(-)-N(6-butoxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methylmethansulfpnamidu. T.t. 152-154 °C; optická rotace je -9,9° (c=0,5, methanol) .

!

BS '45

44 • ,4 4 « • 'f 44

4 4 «

4 ν 4 ♦ » 4 4

Příklad 17 (3S, 4R) - (-)-N-(6-Benzyloxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-ethansulfonamid

a) (3S, 4S)-6-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman- .

Tento chirální epoxid (2,3 g) se připraví z 5,0 g 6-benzyloxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu (příklad ld) analogicky jak je popsáno v příkladu 16.

b) Směs 1,0 g (37 mmol.) (3S, 4S)-6-’oenzyioxy-2,2-dime.thyl-3,4epoxychromanu, 1, 45 g (74 mmol) N-methyi-N-trimethyisilylethansulfonamidu a 1,17 g (37 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 5 ml THE se zahřívá 15hodinna 60 °C. Po cddestilování rozpouštědla se zbytek rozdělí na sloupci silikagelu' a,produkt se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 0,4 g (3S,4R)-( + )-N-(6-benzylcxy-3-hydroxy-2,2dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-ethansulfonamidu, t.t. 172-174 °C; optická rotace je -40,8°. .

Příklad 18 (_;3R, 4S) - ( + ) -N- (3-Hydroxy-2,.2-dimethyl-6- (4,4,4-tríf luorbutoxy)chroman-4-yl]-N-methyl-ethansulfonamid

l ' , . ” ' ’·

a) (3R,4R)-6-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman

Φ . ·' φφ φφ φ . φ φ φ φ φ '/ ·' · φ ' «φφ φφφ · φφ φφ φφφ φ • φ φφ • •Φ φ 9

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 18a, s tím rozdílem, že se použije (R,R)-(+)-Ν,N'-bis(3,5-di-terc-but.ylsalícyliden) -1, 2-diaminocyklohexán-mangan (III) chlorid.

b) (3R, 4S) - ( + ) -N- (6-3er.zyloxy-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methy 1-ethans.ulfonamÍd

K roztoku 2,1 g (17 mmol) N-methyl-ethansulfonamidu a, 0,2 g (6,7 mmol) 80% hydridu sodného v 6,5 mi DMSO se přidá roztok ·

3,7 g , (13 mmol) (3R,4R) -6-benzyloxy-2,2-dimethyl-3/4—epoxychromanu v 6,5 ml DMSO.. Směs se zahřívá 20 hodin na 60 °C, nalije do 300 ml vody a vypadlý produkt se odsaje. Přečištění chromatografií na silikagelu v cykiohexan-EA (8:2) poskytne

1,9 g (3.R, 4S) - (+)-N- (6-benzyloxy-3-hydřoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-ethansulfonamidu, t.t. ,165-167 °C. f ..

c) (3R, 4S) - ( + ) -N- (3, 6-Dihydroxy-2,2-dimethylchronan-4-yl).-N-methyl-ethansulfonamid

Benzylether (1,7 g) , získaný v .předchozím experimentu, se hydrogenuje analogicky jakje popsáno, v příkladu 13a, čímž se získá 1,3 g titulní sloučeniny,

d) Analogicky jak je popsáno v příkladu 13b se 1,15 g (3R,4S)-(+)-N-(3,6-dihydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-methyl-ethansulfonamidu alkyluj e 4,4,4-trifluorbutyljodidem, čímž se získá 1,1 g (3R,4S)-(+)-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyi-6(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-N-methyl-ethansulfonamidu, t.t. 173-174 °C; optická rotace +20,9°.

Příklad 19 (3R,4S)-(+)-N-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-N-methyl-methansulforiamid ' ^;

• χ * •9

9 · 9.9 « · 9 9 · 99

99 9 9 9

9 9 ·♦· ··

J

a) 6-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-on

K roztoku 2,65 g (88 mmol) 80% hydridu sodného ve 170 ml DMF se přikape roztok 13,4 g (70 mmol) 2,2-dimethyl-6-hydroxychromán-^4-onu (příklad la) ve 250 ml DMF. Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se přidá 14,6 g (76 mmol),

4,4,4-trifluorbutylbromidu. Po stání přes noc při laboratorní teplotě se reakční směs nalije přes noc Stát.. Vypadlý produkt vysuší ve vakuu.· Získá se 20,0 -2,2-dimethyl-chroman-4-onu.

do 3 litrů vody a nechá se opět se odsaje, promyje vodou a g 6-(4,4,4-triřlucrbutoxy)b) 6-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-cl

Roztok 20. g (66 mmol) 6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2dimethylchroman-4-onu a 2,5 g (66 mmol) borohydridu sodného ve 100 ml methanolu se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs nalije do ledové vody, přidá se chlorid sodný a produkt se extrahuje čtyřikrát do EA. Po vysušení organické’ fáze a odpařeni rozpouštědla se získá 19,5 g 6-(4,4,4trifluorbutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-olu, ;

c) .6- (.4,4,4-Trifluorbutoxy) -2, 2-dimethyl-2H-chromen K roztoku 19,5 g (64 mmol) 6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-olu ve 200 ml toluenu se přidá 0,2 g ' monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se zahřívá2,5 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se. směs extrahuje porcemi roztoku bikarbonátu sodného a míchá se s dvakrát 120 ml aktivním . <

uhlím. Následná filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne

16,7 g 6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-2H-chromenu.

d) (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-3,4epoxychroman i

K roztoku 2,86.g (10 mmol) 6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2dimethyl-2H-chromenu a 0,26 g (0,4 mmol) (R, R) - (-)-Ν, N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicyliden)-1,2-diaminocyklohexanmangan(III)chloridu (Jacobsenův katalyzátor) v II ml methylenchloridu se při 0 °C přikape 38,5 ml (22 mmol) 0,55 M roztoku chlornanu sodného, jehož pH je nastaveno na hodnotu , 11,3 dinatriumhydrogenfosfátem a reakční směs se pak 1 hodinu

'·· ·· » · · « · ·· • ···♦ *» intenzívně míchá. Organická, fáze se pák oddělí a vodná vrstva se .ještě. jednou extrahuje trochou methylenchloridu. Katályzátor se odstraní prolitím organické fáze přes krátký sloupec _x silikagelu a odpovídající frakce se zahusti vě vakuu. Získá se tak 1,65 g (3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu ve formě voskovité tuhé látky;.optická otáčivost asi +13° (c=0,5, methanoi).

e) K suspenzi 0,065 g (2,7 mmol) 80% hydridu sodného ve 3 ml DMSO. se v atmosféře argonu přidá 0,77 g (7., 1 mmol) methylamidu kyseliny-methansulfonové a směs se míchá 20 minut při . laboratorní teplotě. Pak se přikape roztok 1,65 g (5,5 mmol) ·' (3R, 4.R.) - ( + )-6- (4,4,4-trifluorbutoxy) -2,2-dimethyl- . 1 '

-3,4-epoxychromanu v 5 ml DMSO, směs se nechá stát 4 dny při laboratorní teplotě a pak se ještě zahřívá· 9 hodin na 45 °C. Nakonec se směs nalije do vody, sraženina se odsaje a dobře vysuší ve vakuu, čímž se získá 1,9 g (3R,.4S)-.( + )-N-[3-hydroxy2,2-dimethyl-6- (4,4,4-trifluorbutoxy).chroman-4-yl] -N-methylmethansulfonamidu, který se překrystaluje z malého množství isopropanolu. Výtěžek 1,4 g, t.t. 178-179 °C, optická čistota (chirální HPLC) je 100 %.

Příklad 20 (3S,4R)-(+)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy) chroman-4-yl]-N-methyl-methánsulfonamid .

Titulní sloučenina,se .připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 20, s tím rozdílem, že se jako epoxida.ční katalyzátor použije (S,S)-(-)-N,N'-bis (3,5-di-terc-butylsalicyliden)-1,2-diaminocyklohexan-mangan(III)chlorid. T.t. 179 °C, optická čistota (chirální HPLC) je 100 %.

'-.··' · '· ' ·· · ♦ ·· • » · t , '· 9 9

9 ·

999 9999 >9 99 .9 • · · ' • 9 ·· ··· · ♦·

Přiklad 21 (±)-trans-N-[3-Acetoxy-6-(4,4,4-trifInorbutoxy)-2,2dimethylchrcman-4-yl]-N-methyl-methansulfonámid

Reakce 3,5 g (±)-trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4, 4- .

-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-Ň-methyl-methansulfonamidu (příklad 13) a 28 ml acetanhydridu v 55 ml pyridinu se provede analogicky jak je popsáno v příkladu 2 a poskytne 3,7 g (±)-trans-N-[3-acetoxy-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2- -dimethylchroman-'4-yl] -N-methyl-methansulfonamidu, t.t.

106 °C

Příklad 22 ,

N-[6-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl]-N-methyl-methansulfonamid

Roztok 3,5 g (±)-trans-N-[3-acetoxy-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl]-N-methyl-methansulfonamidu (příklad 21) a 6,8 g DBU ve 30 ml, toluenu se zahřívá 20 hodin na 100 °C. Reakční směs se zředí EA a promyje. se zředěnou kyselinou solnou až do kysele reakce vodné fáze. Po promyti roztokem bikarbonátu sodného, vysušení.síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědla a rozmíchání zbytku s heptanem se získá 1,7 g N-[6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-2H-chrómen-4-yl]-N-methyl-methansulfonamidu, t..t. 118 °C. ' ... - ¹

9- 9 9-. 9 9 ·	99 ’	9t
• ·	9
• ' · ·
9 9
'99 99~99	999	9 9

*· ··

I · · · » · ·· • · · 9 9

99' ·

99

Příklad 23

Methylester kyseliny (3R,4S)-{[3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4>4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-methansulfonyl-amino[octové

a) (3R, 4S)-N-[3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbut oxy)chroman-4-yl]methansulfonamid

K suspenzi 0,2 g (6,6 mmol) 80% hydridu sodného v 3,5 ml DMSO se v argonové atmosféře přidá 0,82 g (8,6 mmol) methansulfonamidu a .směs, se míchá 30 minut při. laboratorní teplotě. Pak se přikape roztok 2,0 g (6,6 mmol) (3R, 4R) - (+.)-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu (příklad 19d) v 6 ml DMSO a směs se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Pak se směs nalije do vody, vypadlá sraženina se odsaje a vysuší've vakuu, čímž se. Získá 1,6 g (3R,4S)-N-[3-nydroxy-2,2-dimethyl-6. (4/4_;, 4-trifluorbutoxy) chroman-4-yl]methansulfonamidu, t.t.

186 °C. - / . . . .? ' ví '? / z- 'z --

b) Roztok 0,5 g (1,3 mmol) produktu z předchozí preparace a 0,05 g (1,7 mmol) 80% hydridu sodného v 5 ml DMF' se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak se přidá 0,2 g (1,3 mmol) bromoctanu methylnatého a reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po zpracováni a přečištění chromatografíí na silikagelu ze získá 0,2 g methylesteru kyseliny (3R,4S)-{(3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4yl]-methansulfonyl-amino}octové.

·· ·* • · · ·' • · ·· ' ··'· · · • · ' · ··, ··

Příklad 24

Analogickými postupy, které jsou popsány výše, se mohou ' z 4 připravit další sloučeniny, z nichž zvláštní význam mají následující:

a) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-N-ethyl-methansulfonamid;;

b) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-N-(2,2,2-trifiuorethyl)-methansulfonamid;

o) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)c.hroman-4-yl] -N-propyl-methansulfonamid;

d) trans-N- [3-hydroxy-2/2-dimethyl-6-,( 4,4,4-trif luorbutoxy) chroman-4-yl]-N-ethyl-echansulfonamid; .

e) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)chroman-4-yl]-N-(2,2,2-trifluorethyi)-ethansulfonamid;

f) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy), chroman-4-yl]-N-propyl-ethansulfonamíd; - . ‘

g) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(3,3,3-trifluorpropoxy)chroman-4-ylj-N-methyl-methansulfonamid;

h) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(3,3,3-trifluorpropoxý)_; chrcir.an-4-yl] -N-ethyi-methansulfonamid;

i) trans-N-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(cyklopropylmethoxyjchroman-4-yl]-N-methyl-methansulfonamid; ;

j) trans-N- [3-hydroxy-2,2-dimethyl-6- (cyklopropyImethoxy) chroman-4-yl]-N-ňiethyl-ethansulfonamid.

.Farmakologické studie

I_sK-Kanály z lidského materiálu, z krys a, z morčat se exprimují v oocytech drápatky. Zá tím účelem se oocyty z Xenopus.Laevis nejprve isolují a defolikulují. Pak se do.rěchto oocytů injikuje in vitro syntetizovaná I_sK-kodovaná RNA. Po 2-8 dnech exprese I_sK-proteinu .se na oocytech změří I_sK-proudy (Zwei Mikroelektroden Voltage-Glamp technikou). I_SK-Kanáiy se přitom aktivují zpravidla 15vteřinoyými.skoky napětí na -10 mV.

I ·' ··.,·· ·· · /,9 ,·'·..· • .7 · ··· • · ···· ·

Lázeň se propláchne následujícím roztokem: NaCI 96 mM, KC1 2mM, CaCl₂ 1,8 mM, MgČl₂ 1 mM, HEPES 5 mM (titrovánoNaOH na pH 7,5). Tyto pokusy se provádějí při laboratorní teplotě.

K získání dat a analýze se používají následující přístroje: zesilovač Geneciamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A měnič a software (ADInstruments, Castle Hill, , Austrálie.) . Testované sloučeniny podle vynálezu se vnášejí v různých koncentracích do lázně. Účinnost sloučenin se vypočte jako procentuelní inhibice kontrolního I_sK-proudu, který še získá, když roztok neobsahuje žádnou testovanou látku. Data se . pak .extrapoluj i podle Hillovy rovnice, čímž se získají hodnoty inhibiční koncentrace IC₅₀ pro jednotlivé sloučeniny.

Literatura: · . . .A.E.Busch, H.-G.Kopp, S.Waldegger, I.Samarzija) H.SuLbrich, G.Raber, K.Kunzelmann, J.P.Ruppersberg a F.Lang; Inhibition of both·. exogenously expressed I_gK and endogenousK⁺ channels in Xenopus oocytěs by isosorbiddinitrate; J. Physiol. 491 (1995), 735-741; ·'.·· . . . č ' / ·.

T. Takumi, H.Ohkubo a S.Nakanishi; Cloning of a membrane protein that induces á slow voltage-gated potassium,current; Science 242 (1989), ,1042-1045; , ' '

M.D.Varnum, A.E.Busch, C.T.Bond, J.Mayliea J.P.Adelman;The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediátes speciés-specific responses to proteinkinase;.

C. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528-11532.

• frfr	• .· ' ' ·· .	. «fr
fr · ·	• fr	··	• - ·	• ·
• · .			• . ·	··'
• · ·			fr frfrfr	fr- fr
• ·			- ·	• ·
	• fr ·	frfrfr	• fr	• fr.

Popsaným způsobem byly za.použití lidského I_sK-proteinu změřeny pro sloučeniny podle.vynálezu následující hodnoty ICsc:

Sloučenina IC₅₃ . 7 .

Příklad	1	.. J 0,2
příklad	2	' 13
.příklad	3 Y	< 6,5
příklad	4 . i	1, 6.'
příklad	5 .'	0,25
.příklad	6	Y >10
příklad	7	· ' 1,6
příklad	8	Y 0,9
.příklad	9 . ...	2,6
příklad	10	0,4
příklad ' '/ příklad	ii Y	·' 1,6
12	,0,8
příklad	13	' ( 0,2
příklad	¹⁴	0,2
příklad	15	1,3
příklad	16	. 0,4
příklád	17 '	.0,4
příklad	18	0,1
příklad	19	0,1
příklad	20	• 0,4
příklad	21 <	.. ~10
příklad'	22 .	.0,6
příklad	23a	Y1,7

5BR88SBHSSSI • fr ·♦ • · ► · · « » · ♦· ·· ·. · « pvzíw-aí

Claims

PATENTOVÉ N Á R O K Y

¹ Y je atom -0-;

. s je 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

R je atom vodíku, trifluormethylová ..skupina, fenylová ... skupina nebo thienylová skupina, /přičemž fenylová. skupina a thienylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty,' zvolenými ze s-kupiny obsahující atom fluoru, atom chloru; . atombromu, trifiuormethylovou skupinu, methylovou-skupinu nebo methoxylovou skupinu;

' ' ' ' ' Á ) ') ; . · .·' / ' R⁶ je skupina OH;. q . v _;

B je . atom. vodíku;. ) . á .

a jejich fyziologicky·přijatelné sole.

1. Sloučeniny vzorce I (I kde substituent R^s je. připojen v jedné z poloh, označených 5, 6, 7 nebo 8, a kde substituenty mají následující význam:

R¹ a R² ' , nezávisle na sobě jsou atom vodíku, tri.fluormethylová .. skupina, . pentaf luorethylová skupina, heptafluorpropyiová

Skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo fenylová. skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,' trifluormethýlovou skupinu, nitroskupinu, '· , kyanoskupinu, skupinu NH₂, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

nebo

R¹ a R² ' ^: - .· společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 9 nebo 10 uhlíkovými atomy; \

R³ je skupina R¹⁰-CnH2n-NR^u- nebo skupina R¹⁰-CnH_2n-, . , kde jedna skupina CH₂ ve skupinách C_nH_2n může být · nahrazena atomem -0-, skupinou -CO-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2- nebo skupinou -NR^l2j-; přičemž R^i2a je atom vodíku, methylová skupina nebo . ethylová skupina;

je atom vodíku, methylová skupina, cykloalkylové skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, t r i f 1 u o rme thylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

je, atom vodíku nebo alkyíová, skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

nebo

R¹⁰ a R¹¹ spolu tvoří jednu vazbu, pokud n není menší než 3;

nebo

R³ společně s R⁴ tvoří alkylenóvý řetězec >se_x3, 4, 5, 6, ,7 nebo 8 atomy uhlíku, . ' .

kde 'jedna skupina CH₂ v alkylenovém řetězci může být nahrazena atomem -Θ-, skupinou -C0-, atomem -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO₂- nebo skupinou -NR^12a-;

přičemž R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ' ethylová skupina;

R⁴ je skupina R*³-C_rH2r,

2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde - .

R¹ a Ř² f : ./ /id '.' .

nezávisle na sobě jsou atom Vodíku, trifluormethylová skupina, pentaflůorethylová skupina, heptafluořpropylová skupina, nebo alkylová skupina Obsahující 1, 2, 3, 4, 5 . nebo 6 atomů uhlíku;

nebo , . .... ' \

R^l a R² . ' společně tvoří - alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, - .7,. 8, nebo 10 uhlíkovými atomy; . ?

R³ je skupina R¹⁰-C_nH_2n, kde .

R¹⁰ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentaflůorethylová skupina nebo heptafluořpropylová ^;skupina;

n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; ,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r,

- . kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_EH_2r může být nahrazena atomem. -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -Z=Z-_r skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou . -0-C0-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂nebo skupinou -NR¹⁴-;

s 1, 2 ί * ' fr · • v frfr .· ♦ · ♦ ' * · ·'· 59 - .

kde R¹⁴ .je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo 3 atomy uhlíku;

R¹³ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová , skupina, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo .. 8 atomy uhlíku, skupina NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9 atomy uhlíku,, , přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou, buď nesubstituované;.nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituentyzvolenými, ze . skupiny obsahující atom fluoru, atom Chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,. skupinu NH₂, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu,. · .

dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, . methylsulfonylovou skupinu a ' , < methylsulfonylaminovou skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ - i- . Y YY' společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových’ skupinách, ze.kterých, jedna skupina CH₂ může být ^nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-; ;

r je nula, i, 2, 3, 4, 5, 6, .7, 8, .-9, .10,. 11 nebo 12;

• frfr frfr frfr * fr fr ·« • fr fr ··

-fr.····· ’ • ····'.! '-··· ‘ *«. ··

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ nebo fenylová skupina, která .je buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo' dvěma substituenty zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, . kyanoskupinu,' skupinu NH₂, .hydroxylovou skupinu,, methylovou'skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou ..

aš&WW?

' ·· »* • .·'· · fr · ·>

• fr · 4 fr • 4 fr fr.fr' . frfr' skupinu, methyls.ulfonylovou skupinu a methylsulfohylaminovou skupinu; ;

je atom -O- nebo atom -S-; ; .

je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8; ^{s ;} i -. ,.

je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo )15a_n16a atomy uhlíku, skupina^?-COOR, skupina NRR . nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4,

3. Sloučeniny vzorce I. podle nároků 1 nebo 2, ve kterých je substituent R^s vázán v poloze označené 6, tedy sloučeniny vzorce la kde substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a B jsou definovány v nároku 2;

a jejich fyziologicky .přijatelné sole.

4· 44 kde R¹, R² a R⁵ máji stejný význam jako v nárocích 1 až 6, se nechá reagovat sssulfonamidem vzorce III, kde R³ a R⁴ mají stejný význam jako v nárocích 1 až 6 a M je atom vodíku, ekvivalent kovu nebo trialkylsilylový zbytek, čímž vznikne chromanol vzorce lb;

nebo .

b) sloučenina vzorce lb sě nechá reagovat s alkylačním činidlem vzorce R^10d-L nebo acylačním činidlem vzorce R^S0d-COL. resp. anhydridem vzorce (R^10d-CO) ₂0, kde R^10d má stejný význam jako v nárocích 1 až 4 a L je nukleofugní odcházející skupina, a to o sobě známým způsobem ve smyslu alkyLační resp. acylační reakce, čímž vznikne.sloučenina vzorce Ie, kde R⁶ je skupina i nebo

C) sloučenina vzorce Ic ?

kde R¹, R², R³, R⁴ a R^s mají stejný význam jako v nárocích 1 až 6 a R⁶ znamená OCOCH₃, se přemění ve smyslu eliminační reakce na sloučeninu vzorce Id, kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nárocích 1 až 6.

4 4

4 4 . 4 4

444 4 ·

4 4 4 44 4 · <

4. Sloučeniny vzorce la podle jednoho nebo. více nároků 1 až 3, kde

R¹ a R² ' .

nezávisle na sobě' jsou atom vodíku, trif Íuormethylová. skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; . ‘ ' nebo. ,

R¹ a R² i ....

společně tvoří alkylencvý řetězec se 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy; í'

R³ je skupina R¹⁰-C_nH2_nr kde. / . C

R¹⁰ je methylová skupina nebo trifÍuormethylová skupina; n je nula, 1 nebo 2;

' *» Jš :;4

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r,i kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH₂r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, >. skupinou O-CO-., atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou —SC₂—, nebo 'skupinou -NR¹⁴-; i ' kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1/ 2 . nebo.3 atomy uhlíku; _: ‘ ' ,R¹³ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina NR^1SR¹⁶, fenylová skupina nebo dusíkatý ’ .

heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, , I·.'.. ¹ . , ·. ' přičemž fenylová, ..skupina a dusíkatý heterocyklus . jsou buď nesubstituované nebo, jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze\ skupiny obsahující atom fluoru, atom.chloru, ’ atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou , skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu ,NH₂, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ; , dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a ¹ .

methylsulfonylaminovou skupinu; <

R¹' a R^:- - - i j . y7 j. -// ) ⁷ společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, z.e kterých jedna skupina CH₂ může být .

. nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl);

r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8; \R⁵ . je skupina . -Y-C_SH₂₃-R¹⁸;..

je atom -O-; , < ' je 1, 2, 3,4, 5, 'nebo 6;

♦ 0 • 0 '

. -0

0 .

0 0 ·

0 0 0

0

0 , 1 ť> ' , ' X. , R . je atom vodíku, trifluormethylová skupina, skupina -CO.OR²¹, skupina NR^15aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterooyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy . uhlíku, fenylová skupina nebo thienylová skupina,' přičemž fenylová a thienylová. skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty,. zvolenými ze. skupiny , obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, ; atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,, methoxylovou skupinu, , sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu; ^z _R15a _{θ R}16a ' ' · , společně tvoří řetězec o 4 nebo5 methylenových, skupinách, ze kterých jedna skupina CH₂ může být ) . nahrazena atomem —0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- neboskupinou -N(benzyl);

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2, nebo. 3 atomy uhlíku; R⁶ ' je skupina OH; ' je atom vodíku; . .

.nebo

R⁶ a B j ;

spolu tvoří vazbu;

'/-0 , ' .

a jejich fyziologicky,přijatelné sole.

5. Sloučeniny vzorce la podle jednoho nebo více nároků 1 až 4,

R¹ a R² ' jsou methylové skupiny; ·

R³ - je methylová.skupina nebo. ethylová skupina; R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r,

99 9, 9 - 99 9 9 9 9 9 .9 -9 ' 9 -* - · 99 9 9 9 · · · ·

kde jedna skupina Cfí₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem -O-, skupinou -CO-, skupinou -CO-O-, nebo skupinou -0-C0-;

R¹³ je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina; . '. . ' r je,nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

R⁵ je skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸;

Y je atom -Ό-; v . S, je l, 2, 3, 4,5 nebo 6;

R¹⁸ je atom vodíku,.trifluormethylová skupina, skupina

-COOR²¹, fenylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž, fenylová a thienylová skupina jsou .'Vy. . , ' / a : ' ' ^; ' nesubstituované: npbo jsou· substituované;.jedním nébo dvěma substituenty, zvolenými ze skupiny obsahující atom fluóru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovouskupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu;

R²¹ je alkylová skupina s 1, 2, nebo· 3 atomy uhlíku;

R^s a 3 ' . · >

spolu tvoří vazbu; ' ' .

a jejich fyziologicky přijatelné sole. ;

5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž fenylová a thienylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované, jedním nebo dvěma substituenty,. zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,/trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyiovou skupinu, sulfamoylovou, skupinu, methylsulfonylovbu . skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

15a a R^:rfa Λ ' ' ' \ 'i ' j l společne tvoří -řetězec o 4 nebo 5 methylenových’ skupinách, ze kterých jedna,skupina CH₂ může být nahrazena atomem -Ο-,, atomem -S-, skupinou -ΝΞ-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N (benzyl)-;

je alkylová skupina s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku;- - v je' skupina OR^10d nebo . skupina OCOR^10d;

kde R^10d je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku; ,. ^f je atom vodíku; .

nebo • fr • · • . · · » · ·* • fr · ♦ fr * • · · -fr

R^Sa B —' ·' spolu tvoří vazbu; .

a jejich fyziologicky přijatelné sole.

5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž fenylová a thienylová skupina jsou nesubstitupvané nebo jsou substituované, jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;

R^15a a R^1Sa společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, ze kterých jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku; h ^λ ' «» · · « » ·· » » · ♦ ♦ • · · · fr frfr · ··... · frfr • frfr . ♦ >

fr fr ·· . frfrtfr « · · ·· ? · • .«· *--* ' . 58

R⁶ je skupina OR^:od nebo skupina OCOR^10d;

kde R^10a je atom vodíku nebo, alkylová skupina s 1, 2, nebo 3 atomy uhlíku; > B je atom vodíku;

nebo : . .

R⁶ a 3 ^:'· 7 spolu tvoří vazbu; . , a jejich fyziologicky přijatelně sole.

6. Sloučeniny vzorce Ia podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde

R¹ a R² ~ / jsou methylové skupiny; . '

R³ , je. methylová skupina'nebo ethylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, i

• 0 0.'

0 * > ·· 0 0

0· ·' .0 ' . ·· . -0 ♦ 0 4 0 • ' 0 · ' • 0 . '0 ' 65 - * · ·γ~· »00 ·····' - · kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, nebo skupinou -0-C0-; ,

Ř¹³ je methylová skupina nebo trifluormethylová · skupina; ' , ·r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8; ...

Ř^s je skupina -Y-C₃H_2s-R^ia; ¹ .

7,. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1’podle jednoho nároků 1 až 6, (v y z n a č u j í c, i .. s. ,e t i m, nebo více že .

a) sloučenina' vzorce • · * ’ «

8. Sloučeniny. vzorce I podle jednoho nebo: více nároků 1 až 6 a jejich fyziologicky přijatelné sole k použití jako léčiva.

9. Farmaceutický prostředek v y z n a č u j í c í s e t i m, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, jako účinné složky, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami, a eventuelně s jednou nebo více .(dalšími farmakologicky účinnými látkami.

9 9 9

9 9

• 9 ·· • 9 9 9 • • 9 · 9 9

• - «· ·· ·· ' · .- · « · » * '· *· « · ·9 ·' · - · .« · · · ·€· ·-· ·kde jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou —C=C—, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atomem -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO₂-, nebo skupinou -NR¹⁴-;

kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R¹³ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, . pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina se 3,. 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, .7, 8 nebo 9

- atomy uhlíku, . . ' .

přičemž fenylová skupina a.dusíkatý heterocyklus jsou buď nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými že . skupiny obsahující.atom fluoru, atom chloru,

-atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou . skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu

NH?, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, . ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovoU skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonyláminovou skupinu; ' y

R¹⁵ společně tvoří, řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, ze kterých jedna skupina CH₂ může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou. -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl);

r je nula, .1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, .15, 16, 17, 18, 19 nebo 20; ...

R⁵ je skupina -Y-C_SH2_S-R¹⁸ nebo fenylová skupina, která je buď nesubstituované nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny

fe fefe ’ - - fe- fe'fe ♦ fe fe fe ' fe * • • fe · fe' : fe · V ' fefe.·

' -» • · fe fe·· fefe ·· • fefe fe fe -fe- · · • fe · ♦ fe • · ·

- fefe fe* obsahující atom fluoru, atom chlorů, atom bromu., atom jodu, .trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NH2, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovcu skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a * -methylsulfonylaminovou skupinu;

je atom -0-, atom -S- nebo skupina -NR^10c-;

přičemž R^10c je atom vodíku nebo alkylová- skupina s 1, 2 nebe 3 atomy uhlíku;

je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluoreťhylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8' atomy uhlíku, . skupina -COOR²¹, skupina NR^l5aR^16a, nesubstituovaný dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4,

10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě : léčebného prostředku s blokačním účinkem na K’-kanál, který se použije k léčbě a profylaxi chorob,' zprostředkovaných . K⁺-kanálem.

> /i / . i j ⁴ < .

' 11. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku inhibujícího sekreci žaludeční kyseliny.

12. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6.a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu a profylaxi vředové choroby žaludku a zažívacího traktu..

13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu a profylaxi refluxní . ezofagitidy.

14. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu a profylaxi průjmových onemocnění. -ý · · ·· ·· · · «

15. Použití sloučeniny vzorce I podle-jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu a profylaxi všech typů arytmii, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.

16. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až .6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu ,a profylaxi poruch -srdečního rytmu, které mohou být odstraněny ..prodloužením akčního I potenciálu. ,

17. Použiti sloučeniny vzorce, I podle jednoho nebo více nároků 1. až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro. léčbu a profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.

18, Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků l až ,6 a/nebo její -fyziologicky, přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu, a profylaxi reentry-arytmií nebo pro zabránění náhlé zástavy srdce v důsledku komorové fibrilace,

19. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčebného prostředku pro léčbu srdeční nedostatečnosti, zejména městnavéno srdečního selhání (cóngestive heart failure).

20. -Použití sloučeniny vzorce. 1 podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyžiologicky při jatelné, soli . k přípravě léčebného prostředku pro inhibici stimulované sekrece žaludeční kyseliny, pro léčbu nebo. profylaxi, vředů žaludku nebo trávicího traktu, refluxní ezofagitidy, průjmových onemocnění, pro léčbu nebo profylaxi arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, atriální fibrilace a at.riálního ·'' ·· ··’ • · ·',·.· · • « · ·· • ’· ···· · • ' ·· · ·· ·' · · . ·* flutteru a reéntry-arytmií, nebo pro zabránění náhlé srdeční zástavy v důsledku, komorové fibrilace.

21. Farmaceutický prostředek v y z na č u j ící se tím, že obsahuje účinně množství alespoň jedné sloučeniny vzorce. I ¹podle jednoho' nebo více nároků. 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli spolu s beta-clokátorem, jako účinné složky, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.

>.