CZ48598A3

CZ48598A3 - Deriváty chromanu, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Info

Publication number: CZ48598A3
Application number: CZ98485A
Authority: CZ
Inventors: Hans Jochen Dr. Lang; Joachim Dr. Brendel; Uwe Dr. Gerlach; Klaus Dr. Weidmann
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1998-02-18
Publication date: 1998-09-16
Also published as: BR9800708A; HUP9800374A2; HRP980086A2; CA2229947A1; NO980694D0; AR011153A1; NO980694L; HUP9800374A3; TR199800253A2; CN1194982A; DE19706675A1; PL324942A1; JPH10231293A; EP0860440A1; KR19980071530A; ZA981376B; AU5539798A; HU9800374D0; IL123360A0; SK20998A3

Description

Vynález se týká sulfonamidsubstituovaných chromanu, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I jsou strukturně příbuzné se skupinou 4-acylaminochromanových derivátů, intenzivně zkoumanou v posledním desetiletí v chemii léčiv, zvláště s 2,2-dialkyl-4-acylamino-3-chromanoly.

Nejprominentnějším zástupcem takových 4-acylaminochromanů je cromakalim vzorce X

a mnoho následných preparátů odvozených od tohoto preparátu (například Edwards a Weston, TIPS 11, 417 - 422 (1990) , Structure Activity Relationships of K* channel openers.

Cromakalim a další příbuzné 4-acylaminochromanové deriváty jsou sloučeninami s relaxačním účinkem na hladké svalstvo, takže je lze použít ke snižování zvýšeného krevního tlaku pomocí relaxace cévních svalů a k léčení astmatu pomocí relaxace hladkého svalstva dýchacích cest. Pro všechny tyto preparáty je společné, že působí na buněčné úrovni, například na buňky hladkých svalů, kde vedou k otevírání určitých draslíkových kanálů (iC-kanálú) citlivých na ATP. Zvýšení • · · · · · · · · · ·· · · · · 9 » 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99 záporného náboje v buňce (hyperpolarizace), vyvolané vylučováním draselných iontů, působí sekundárními mechanismy proti zvyšování intracelulárního Ca²⁺ a tím proti aktivaci buňky, například kontrakci svalu.

Mezi existující publikace, ve kterých je popsána korelace mezi inhibičním působením na I_Ks-kanál, a zabráněním život ohrožujícím srdečním arytmiím, jak jsou vyvolány například β-adrenergní hyperstimulací, patří například T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer: Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A. E.

Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman a J. Maylie; The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_sK channels in xenopus oocytes and I_Ks in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265 - 270.

Kromě výše uvedených cromakalimových popřípadě acylaminochromanových derivátů byly v průběhu minulých let v literatuře popsány rovněž sloučeniny s 4-sulfonylaminochromanovou strukturou, které se buď strukturou nebo biologickým působením zřetelně odlišují od sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu. Tak evropský zveřejňovací spis 315 009 popisuje chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, které se vyznačují antithrombotickými a antialergickými vlastnostmi.

Evropský zveřejňovací spis 370 901 popisuje 3-hydroxychromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, ve kterých zbylá valence atomu dusíku nese atom vodíku. Tyto sloučeniny jsou tedy pokud jde o základní skupiny odlišně substituované než sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I popřípadě la. Tomu odpovídá, že jsou pro tyto sloučeniny v evropském zveřejnovacím spise 370 901 popisovány účinky na centrální nervový systém, takže se tyto sloučeniny odlišují ··· ·· ·· ···· ·· ·« rovněž z farmakologického hlediska.

Evropský zveřejňovací spis 389 861 popisuje 3-hydroxychromanové deriváty s 4-sulfonylaminoskupinou. Přitom se v případě benzopyranových derivátů popsaných v tomto evropském zveřejňovacím spise jedná o aktivátory popřípadě otvírače takzvaných draslíkových kanálů citlivých na adenosintrifosfát (K⁺(ATP)-kanálů) . Jak je nyní známo, jsou farmakologické účinky látek otevírajících K⁺(ATP)-kanály zcela odlišné od zde popsaných látek blokujících I_Ks-kanály. Tak byly pro látky otevírající K⁺(ATP)-kanály dokázaný pro tento mechanismus typické vasodilatační vlastnosti a snižování krevního tlaku. Autory syntetizované popsané látky otevírající K⁺(ATP)-kanály vykazují podle očekávání pro tento mechanismus otevírání draslíkových kanálů typické, speciálně antiarytmické vlastnosti, které se zcela zásadním způsobem odlišují od antiarytmických vlastností sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I, zejména pokud jde o typ léčených arytmií. V základní práci, kterou zveřejnili Lucchesi a kol. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 - 464 (1990)), je přesvědčivě ukázáno, že látky otevírající K⁺(ATP)-kanály nepůsobí antiarytmicky na kyslíkem nedostatečně zásobované nemocné srdce nebo při náhlých ischemiích, nýbrž dokonce mají naopak život ohrožující profibrilatorické účinky. K těmto nebezpečným stavům dochází v důsledku zkrácení repolarizační doby způsobeného aktivací K⁺(ATP)-kanálů. Naproti těmto život ohrožujícím profibrilatorickým účinkům působení látek otevírajících K⁺(ATP)-kanály na nemocné, špatně zásobované srdce, mají blokátory K⁺ (cAMP)-kanálů za těchto podmínek vykazovat antifibrilatorické působení. Jako protimentní zástupce strukturně příbuzných chromanolú si zatím našel cestu do nejnovější literatury 6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methylamino)-2,2-dimethyl-3-chromanol jako příklad vysoce specifického blokátoru I_ks- popřípadě I_sK-kanálů s odpovídajícím prodloužením akčního potenciálu na srdci (SúSbrich a kol., Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. (1996) 353 • ·

(4. dodatek), R72; Pflúgers Arch. - Eur. J. Physiol. 431 (6) (dodatek) , R 22 (1996) , A. Busch a kol., Pflúgers Arch.

- Eur. J. Physiol. 432 (6) (dodatek), 1094 - 1096 (1996).

Sloučeniny podle vynálezu se liší od potenciálně myslitelných sloučenin spadajících do nároků evropského zveřejňovacího spisu 389 861, jakož i od chromanolů popsaných v literatuře (Pflúgers Arch.

517

530 .

new clas of

Eur. J. Physiol. (1995) 429:

of cAMP-mediated inhibitors

Cl-secretion in rabbit colon, cAMP-activated

K⁺ acting by tím, že the reduction of substituentů R⁵,

R⁶, alespoň dva ze neznamenají atomy vodíku.

V publikaci N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769 - 773, jsou popsány speciální trifluormethylsubstituované 4-sulfonylaminochromanové deriváty, které však narozdíl od zde popsaných strukturně odlišních blokátorú K* (cAMP)-kanálů vykazují biologicky odlišné farmakologické působení a tudíž jiné oblasti terapeutického využití.

V dřívější době byly v literatuře kromě toho popsány spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidiny] s esenciální bazickou postranní skupinou, například MK-499 (Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702 958 a

L-706 000 (MK 499) J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554; T. J. Colatsky a T. M. Argentieri, Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs, Drug Develop. Res. (1994) 33: 235 - 249) . Tato činidla spirobenzopyran-piperidinové skupiny III byla ovšem v literatuře zcela jasně charakterizována pokud jde o jejich způsob působení (P. S. Spector, Μ. E. Curran, Μ. T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499 - 503; J. J. Lynch a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554). Přitom bylo v • · · citované literatuře jednoznačně popsáno a dokázáno, že je antiarytmické působení těchto sloučenin způsobeno inhibicí HERG-kanálů a rychle (rapid) aktivovatelné složky opožděného rektifikátoru K⁺-kanálu (IKr-kanálu) . Proto jsou spirobenzopyran-piperidiny popisovány jako látky s proarytmickou složkou a s nebezpečím zvýšené mortality ve srovnání s placebem, jak bylo pro tuto skupinu účinných látek prokázáno ve Sword-studii. To je v jasném protikladu ke sloučeninám podle vynálezu, jejichž výhoda spočívá v blokování pomalu (slow) aktivovatelné složky opožděného rektifikátoru K⁺-kanálu (IKs-kanálu) , a které tudíž nemají tuto proarytmickou složku.

Podstata vynálezu

Vynález se týká chromanů obecného vzorce I ve kterém symboly R^l a vodíku, skupinu, pinu s 1, skupinu,

R² nezávisle trifluormethylovou heptafluorpropylovou skupinu,

2, 3, 4, která je j edním nebo dvěma zahrnujícího atom fluormethylovou skupinu, skupinu, skupinu, (I) sobě představují vždy atom skupinu, pentafluorethylovou alkylovou sku5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou nesubstituovaná nebo substituovaná substituenty vybranými ze souboru fluoru, chloru, bromu a jodu, trimethýlovou skupinu, methoxysulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku,

R^a představuje hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1, 2,

3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] ra- ,

R⁹ představuje atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m má hodnotu 0 nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo R¹¹ a R⁹ společně tvoří alkylenovou skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_nH_2n může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou SO_{0/ x nebo 2}- nebo -NR¹⁰,

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž • ·· Φ· ·· ·· ·· • · Φ · φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φφ φ φφφφ φφφφφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,

13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou >CH=CH<, -C=C-, -CO-, -C0-O-, SO₀, i _{nebo 2}- nebo -NR¹⁰-, a symboly R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -C₂F₅, -C₃F₇ nebo -N₃, nitroskupinu, skupinu

-CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

R^1S představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu -COOR¹⁵, ♦ ·· ♦· ·· ·· ·«♦· · ♦ · φ ·· · t • ♦· ♦ ♦ φ φ φ Μ • Φ · * · 0 · · ·♦· ♦·

9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, vou skupinu, chinolylovou skupinu, skupinu, piperidylovou skupinu, skupinu, trifluormethylovou pinu, skupinu, která je jedním nebo dvěma zahrnujícího atom trifluormethylovou methoxyskupinu, lovou skupinu, chinolylovou piperidylovou

N-morfolinoskupinu, skupinu, heptafluorpropylovou nesubstituovaná nebo substituenty vybranými fluoru, chloru, bromu skupinu, methylovou pyridyloisochinolylovou 1-pyrrolidinylovou

N-methylpiperazinoskupinu, pentafluorethylovou skuskupinu nebo fenylovou substituovaná ze souboru a j odu, skupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonymá hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a znamená atom síry, skupinu -S0-, -S0₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ neznamenají atomy vodíku, a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku,

představuje hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu, a

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] ra-,

R⁹ představuje atom vodíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, m má hodnotu 0 nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trif luormethylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo nebo 2 ~ z symboly R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R^is-C_SH_2S-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a

	··	··	• 9	99
•		• 9	• 9 9	9
•	*	•	9 9	··
•	•	•	• 99· 9	9
9	*	•	• 9	•
	99	• ••9	9·	• 9

chloru a trifluormethylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

R¹⁶ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, a

Y znamená atom síry, skupinu -SO-, -SO₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R⁵, R^s, R⁷ a R³neznamenají atomy vodíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku,

R^a představuje hydroxyskupinu, a

- 11 R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo SOq, x nebo 2~ i symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R^is-C_SH_2S-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru,

R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R^1S představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom síry, skupinu -S0-, -S0₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, a • ·· ·· ·· ·· ·· • ···· · · « · • ·« · · · · · ·· • · ··· « · · ··· · · • •9 · · · ··· ··· ·· «· ···· ·· ··

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R⁵, R^s, R⁷ a R⁸neznamenají atomy vodíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou nebo bazickou skupinu, popřípadě bázický heterocyklus, jsou předmětem vynálezu rovněž odpovídající, farmakologicky a toxikologicky přijatelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více karboxylových skupin, používat například ve formě solí s alkalickými kovy, výhodně sodných nebo draselných solí. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazickou protonovatelnou skupinu nebo bázický heterocyklický zbytek, lze používat rovněž ve formě jejich farmakologicky a toxikologicky přijatelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, například ve formě hydrochloridů, methansulfonátu, acetátů, laktátů, maleinátů, fumarátú, malátů, glukonátů atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou a bázickou skupinu v jediné molekule, spadají do rozsahu vynálezu kromě výše uvedených solí rovněž vnitřní soli, takzvané betainy.

Pokud obsahují substituenty sloučenin obecného vzorce I skupiny umožňující různá stereochemická uspořádání, spadají do rozsahu vynálezu rovněž jednolivé možné stereoizomery. Tak obsahují sloučeniny obecného vzorce I v poloze 3 a 4 chromanového systému chirální centra, a součástí vynálezu jsou tedy jednotlivé čisté optické izomery jakož i libovolné směsi těchto optických izomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit různými chemickými způsoby, které rovněž tvoří součást vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce I se získá tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II • ♦ * 4* ·· 4*·· ·· · 4 « 4 4 4 « · «* • ·4 « · 4 4 ·44

4 444 4 4 4 44444

4 4 4*4··* **· 4* *4 4444 4*4*

(II) ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ výše uvedené významy a L představuje nukleofugní odstupující skupinu obvyklou pro alkylaci, zvláště atom chloru, bromu či jodu, podrobí o sobě známým způsobem reakci se sulfonamidem obecného vzorce III nebo jeho solí

(III) kde mají symboly R³ a R⁴ výše uvedené významy, a M představuje atom vodíku nebo atom kovu, obzvláště výhodně lithia, sodíku nebo draslíku, nebo tak, že se

b) epoxid obecného vzorce IV

(IV) ve kterém mají symboly R¹, R²,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ výše uvedené významy, podrobí o sobě známým způsobem reakci se sulfonamidem obecného vzorce III nebo jeho solí

(III)

kde mají symboly R³ a R⁴ výše uvedené významy, a M představuje atom vodíku nebo atom kovu, obzvláště výhodně lithia, sodíku nebo draslíku, nebo tak, že se

c) sloučenina obecného vzorce V

(V) ve kterém mají symboly R¹, uvedené významy a R^B a představuje atom vodíku, kyseliny obecného vzorce

R^A znamenaj í podrobí reakci VI výše hydroxyskupinu a R^Bs derivátem sulfonové r³-so₂-w ve kterém má R³ výše uvedený význam a W představuje nukleofugní odstupující skupinu, jako atom fluoru, atom bromu nebo 1-imidazolylovou skupinu, zvláště však atom chloru, nebo tak, že se

d) sloučenina obecného vzorce VII

(VII) ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^A, R^B a M výše uvedené významy, o sobě známým způsobem podrobí alkylační reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce VIII

R⁴-L (VIII) • ·· ·· ·· >« «· ·· · · · · · · ···· • ·· « · · « · ··

9 9 9 9 9 9 99999

9 9 9 9 9 9 99

999 99 99 9999 9999 ve kterém má symbol R⁴ výše uvedený význam vodíku a L má výše uvedený význam, nebo tak, s výj imkou že se atomu

e) ve sloučenině obecného vzorce I

R1

R⁷ RS

R3 rb ra

R2 ve kterém mají symboly R¹ až R⁴ výše uvedené substituční reakce na aromatickém jádře v

R⁵ až R⁸, nebo tak, že se významy, alespoň provede j edné z poloh

f) sloučenina obecného vzorce I, ve kterém symboly R¹ až R⁸ a R^a mají výše uvedené významy a R^B představuje atom vodíku, převede eliminačním odštěpením R^A a R^B na chromen obecného vzorce I, kde symboly R^A a R^B znamenají vazbu, a zbývající substituenty mají výše uvedené významy.

Způsob a) popisuje o sobě známou alkylaci sulfonamidu popřípadě jeho soli obecného vzorce III alkylačně působícím chromanovým derivátem obecného vzorce II. Jelikož alkylace sulfonamidu probíhá ze solné formy, musí se při použití volného sulfonamidu (sloučeniny obecného vzorce III, kde M znamená atom vodíku) působením báze připravit sůl sulfonamidu (sloučenina obecného vzorce III, kde M představuje kation), která se vyznačuje vyšší nukleofilií a tudíž vyšší reaktivitou. Pokud se používá volný sulfonamid (M znamená atom vodíku), probíhá deprotonace sulfonamidu za vzniku soli in šitu, přičemž se výhodně použijí takové báze, které samy nejsou alkylovány nebo jsou alkylovány jen málo, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, silně stéricky bráněný amin, například dicyklohexylamin, N,N,N-dicyklohexylethylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilií, například • ·· ·· ·· toto toto • toto · > ·· · · · »« • ·· · to »to··· • to · · to · · · ···· to ··· ··· ··· ··· ·· toto toto·· ····

DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), N, Ν', N''-triisopropylguanidin atd. Pro reakci lze však použít rovněž jiné běžně používané báze, jako terc.butoxid draselný, methoxid sodný, hydrogenuhličitany alkylických kovů, hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý.

Přitom se výhodně pracuje v aprotických polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid, tetrahydrofuran atd. V zásadě však lze pracovat rovněž v polárních protických rozpouštědlech, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, ethylenglykol nebo jeho oligomery a jejich odpovídající poloethery a ethery. Reakce se provádí výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 140° C, obzvláště výhodně mezi 40 a 100° C. Způsob a) lze vhodně provádět rovněž za podmínek dvoufázové katalýzy.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých L představuje atom bromu, se získají například pomocí způsobu známého z literatury z chromenu obecného vzorce XI

(XI) reakcí s NBC za přítomnosti hydroxidu sodného.

Uvedené chromeny obecného vzorce XI se získají analogickými postupy jako jsou známy z literatury, například eliminací vody z 4-chromanolů obecného vzorce XII

(XII)

•	··	• »	·«	• t	··
·· ·	•	• ·	• ·	• · ·	•
•	··	• ·	•	• ·	··
• ·	• ·	• ·	• ·	··· ·	•
• ·	•	• ·	•	• ·	•
···	*·	··		49	··

působením kyseliny, literatury známé vzorce XIII například kyseliny sírové, termické cyklizace alkinetherů nebo pomocí obecného

4-chromanoly literatury redukcí XIV

R2

R1 pomocí způsobů známých z . chromanonů obecného vzorce (XIV) které se získají obecného vzorce XV

cyklickou aldolovou

(XVI)

Sloučeniny obecného vzorce III se výhodně získají reakcí odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny s aminem. Příprava sulfonamidů je dostatečně popsána ve vědecké literatuře jakož i v patentové literatuře.

Způsob b) popisuje o sobě známou a často používanou reakci epoxidu obecného vzorce IV se sulfonamidem obecného vzorce III popřípadě jeho solí. Jako obzvláště výhodné se přitom osvědčilo použití volného sulfonamidu obecného vzorce III za přítomnosti katalytického množství jeho soli, například odpovídající sodné soli, kterou lze zase výhodně připravit in šitu jednoduchým způsobem známým z literatury, přidáním malého množství dostatečně silné báze, například natriumhydridu, k roztoku nebo suspenzi sulfonamidu. Při této reakci se výhodně pracuje v rozpouštědlech popsaných ve způsobu a) a v tam popsaných rozmezích teplot. Epoxidy obecného vzorce IV se získají způsobem známým z literatury z odpovídajících 3,4-dehydrochromanů epoxidací nebo odštěpením HL ze sloučenin obecného vzorce II bázemi.

Způsob c) popisuje o sobe známou a často používanou reakci aktivované sulfonylové sloučeniny obecného vzorce VI, zvláště chlorsulfonylové sloučeniny (W znamená atom chloru), s aminem obecného vzorce V za vzniku odpovídajícího sulfonamidového derivátu obecného vzorce I. Reakci lze v zásadě provádět bez rozpouštědla, nicméně reakce tohoto typu se ve většině případů provádějí za použití rozpouštědla.

Reakce se provádí výhodně za použití polárního rozpouštědla, výhodně za přítomnosti báze, kterou lze použít samotnou jako rozpouštědlo, například za použití triethylaminu, pyridinu a jeho homologů. Výhodně používanými rozpouštědly jsou například voda, alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol, sek.butanol, ethylenglykol a jeho monomerní a oligomerní monoalkyl- a dialkylethery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, jakož i tetramethylmočovina (TMU) a hexamethylfosfortriamid (HMPT). Přitom se pracuje při teplotě 0 až 160° C, výhodně 20 až 100° C.

Aminy obecného vzorce V se získají způsobem o sobě známým z literatury, výhodně z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II nebo epoxidů obecného vzorce IV, které se podrobí reakci buď s amoniakem nebo aminem obecného vzorce IX • · · ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · · ·· · • ·· · · · · · ·· • · · · · · · · ···· · • · · ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· r^{3 4}-nh₂ (IX) kde R⁴ má výše uvedený význam.

Způsob c) popisuje stejně jako způsob a) o sobě známou alkylační reakci sulfonamidu popřípadě jeho soli obecného vzorce VII s alkylačním činidlem obecného vzorce VIII. Podle této reakční analogie platí pro způsob d) reakční podmínky, které byly již podrobně popsány pro způsob a).

Příprava sulfonamidového derivátu obecného vzorce VII a jeho prekurzoru byla již popsána u způsobu c) . Příprava alkylačního činidla obecného vzorce VII se provádí analogickými postupy jako jsou popsány v literatuře, popřípadě jak je popsáno u způsobu a), výhodně z odpovídajících hydroxysloučenin (sloučenin obecného vzorce VII, kde L představuje hydroxyskupinu).

Způsob e) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na jiné sloučeniny obecného vzorce I, například elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo v několika polohách nesoucích symboly R⁵ až R³. V případě, že jeden nebo dva substituenty představované zbytky R⁵ až R⁸ představují atomy vodíku, lze výhodně pomocí způsobu známého z literatury provést elektrofilní substituční reakci na aromatickém jádře.

Výhodnými elektrofilními substitučními reakcemi jsou:

1. nitrace na aromatickém jádře pro zavedení jedné nebo více nitroskupin, jakož i jejich následná redukce na aminoskupiny,

2. halogenace na aromatickém jádře, zvláště pro zavedení chloru, bromu nebo jodu,

3. chlorsulfonace pro zavedení chlorsulfonylové skupiny působením chlorsulfonové kyseliny,

4. Friedel-Craftsova acylační reakce pro zavedení t20 • ·♦ ·♦ ·· ·· ·· ·· · · · · · Λ · ·· · • ·· ·· * · · ·· • · · · · · · · · · · · · • · · ··· ·«· *' · · · · · -» · · · · · · ·· acylového zbytku R¹⁶-CgH23-CO- nebo sulf onylového zbytku R^1s-CsH₂₃-SO₂- působením odpovídajícího chloridu kyseliny R¹⁶-CsH2s-CO-C1 popřípadě R¹⁶-CsH_2s-SO₂-C1 za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako Friedel-Craftsova katalyzátoru, výhodně bezvodeho chloridu hlinitého.

Kromě toho lze pomocí organických syntéz využívajících paladia, způsobem známým z literatury, zavést řadu skupin, jako například alkinylové, alkenylové, alkylové, anilinové nebo fenoxylové zbytky atd., například výměnou za brom navázaný na aromatickém jádře ve významu jednoho ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸.

Způsob f) popisuje převedení chromanolu obecného vzorce I, ve kterém R^A představuje hydroxyskupinu, na chromen obecného vzorce I, kde symboly R^A a R^s společně tvoří vazbu. Přitom lze z chromanolu buď přímo za přítomnosti kyseliny nebo báze odštěpit vodu, nebo lze nejprve aktivovat hydroxyskupinu R^A, například acylací anhydridem alkanové kyseliny se 3 až 12 atomy uhlíku.

Tímto způsobem lze připravit rovněž sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých mají symboly R¹ až R⁵výše uvedené významy, R^B představuje atom vodíku a R^A znamená alkanoylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku. Následná eliminace na chromen obecného vzorce I, ve kterem symboly R^A a R^Bspolečně tvoří vazbu, se výhodně provede za podmínek bázické katalýzy, například zahříváním s DBU (diazabicykloundecenem).

V protikladu k 4-acylaminochromanovým derivátům popsaným v dosavadním stavu techniky, o kterých bylo, jak je uvedeno výše, zjištěno, že jsou látkami otvírajícími draslíkové kanály citlivé na ATP, vykazují překvapivě sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se sulfonylaminoskupinou v poloze 4 silné a specifické blokační (uzavírací) působení na draslíkový kanál (K⁺-kanál) , který je aktivován cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a základním způsobem se « ·· ·· ·· ·· ·« • · · · · · · * · ·· · • ·· · · · ···· • · · · · · ·· ···« « • · · · · · · · · *·· ·· ·· ···· «· ·· odlišuje od uvedeného K⁺(ATP)-kanálu. Nová zkoumání ukazují, že tento K⁺ (cAMP)-kanál identifikovaný ve tlustém střevě je velmi podobný, nebo možná identický s IKs-kanálem identifikovaným na srdečním svalu. V důsledku tohoto blokování K⁺(cAMP)-kanálu (= IKs-kanálu) vykazují tyto sloučeniny v živém organismu farmakologické působení s vysokou terapeutickou využitelností.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy jako nová skupina účinných látek účinnými inhibitory stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tudíž cennými léčivy pro léčení vředů žaludku a střevního traktu, například dvanáctníku. V důsledku jejich silného inhibičního působení na sekreci žaludeční šfávy jsou rovněž vhodné jako výborná léčiva pro léčení refluxní esofagitidy.

Tyto sloučeniny se dále vyznačují antidiarrhoickým působením a jsou tudíž vhodné jako léčiva pro léčení průjmových onemocnění.

Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako léčiva pro léčení všech typů arytmií a zabraňování všem typům arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií. Lze je použít zvláště ke kontrole reentry-arytmií, fibrilace síní a k zabránění náhle srdeční smrti v důsledku komorové fibrilace.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I k léčení náhlé srdeční smrti, ventrikulárních fibrilací a obecně arytmií nemocného srdce, na kterých se podílí I_Kg-kanál.

Tyto speciální, nyní připravené a zkoumané sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují lepším farmakologickým profilem účinnosti, jako například vyšší účiností nebo/a vyšší orgánovou selektivitou nebo/a vhodnějšími farmakokinetickými vlastnostmi, například prodlouženým poločasem.

• ·

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, lze aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, rektálně nebo inhalací, přičemž výhodný způsob aplikace závisí na okamžitém klinickém obrazu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom používat samotné nebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak rovněž v humánní medicíně.

Odborníkovi je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek lze použít například antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátory, činidla proti pěnění, činidla upravující chuř, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.

Pro přípravu orální aplikační formy se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava přitom může probíhat jak cestou granulace za sucha tak za mokra. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenosní aplikaci se z účinných sloučenin, popřípadě spolu s látkami vhodnými pro daný účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo jiné pomocné látky, připraví roztok, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako

• I* ·· ·· ·>

• · · ♦ · • · · ·· • · · · · · · • · · · ···· ¢9 ♦ » roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých výše uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby rovněž obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.

Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle účinku a době trvání účinku použitých sloučenin, rovněž však na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti zhruba 75 kg nejméně 0,001 mg, výhodně nejméně 0,01 mg, zejména nejméně 0,1 mg až nejvýše 1 g, výhodně až 100 g, zejména až nejvýše 10 mg na kg tělesné hmotnosti.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-7-fluor-2,2-dimethyl-3-chromanol

O O \\//

a) 10 g (0,072 mol) 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu, 0,072 mol 1-chlor-l,1-dimethylpropinu a 15 g (odpovídá 16,3 ml nebo 0,036 mol) benzyltrimethylamoniumhydroxidu (40% v methanolu) se suspenduje v 80 ml methylenchloridu, přidá se roztok 4,32 g (0,108 mol) hydroxidu sodného v 80 ml vody a směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se promyje 10% hydroxidem sodným a poté vodou a organické rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 4-(1,1-dimethyl-l-propinyloxy)-2-fluorbenzonitril ve formě červeně zbarveného olej ovitého produktu.

b) 9,6 g (0,047 mol) 4-(1,1-dimethyl-l-propinyloxy)-2-fluorbenzonitrilu se ve zhruba 30 ml 1,2-dichlorbenzenu v atmosféře argonu zahřívá za míchání magnetickým míchadlem po dobu 6 hodin na teplotu 170° C. Rozpouštědlo se oddestiluje a amorfní zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi 1 dílu ethylacetátu a 3 dílů toluenu jako elučního činidla. Získá se 6-kyan-7-fluor-2,2-dimethyl-3,4-chromen ve formě viskózního oleje.

c) 2,03 g (0,01 mol) 6-kyan-7-fluor-2,2-dimethyl-3,4-chromenu se rozpustí ve směsi 8 ml dimethylsulfoxidu a 0,3 ml vody a za intenzivního vnějšího chlazení se po částech přidá 3,54 g (0,02 mol) N-bromsukcinimidu tak, že se teplota udržuje pokud možno pod 20° C, v každém případě však pod 30° C. Směs se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě 15 až 20° C, poté se vylije na suspenzi ledu a vody, vodná fáze se extrahuje ethýlacetátem a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se amorfní zbytek chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního Činidla. Produkt se nechá vykrystalovat za přítomnosti n-heptanu a malého množství diisopropyletheru. Získá se trans-4-brom-6-kyan-7-fluor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman ve formě nahnědle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 75 až 82° C.

d) K roztoku 1,2 g (0,0039 mol) -fluor-3-hydroxy-2,2-dimethylchromanu tetrahydrofuranu se přidá 1,05 g trans-4-brom-6-kyan-7ve 4 0 ml bezvodého (0,026 mol) mletého hydroxidu sodného a suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného. Po odpaření organického rozpouštědla ve vakuu se získá 6-kyan-7-fluor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman ve formě amorfního zbytku, který v přítomnosti n-heptanu krystalizuje. Teplota tání produktu činí 68 - 70° C.

e) 0,46 g (0,0037 mol) N-methylamidu ethylsulfonové kyseliny se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a tento roztok se v atmosféře argonu přikape k suspenzi 0,026 g (0,00088 mol) natriumhydridu (ve formě 60% suspenze v oleji), přičemž reakce probíhá za vytváření vodíku. K takto získané směsi se přikape roztok 0,65 g (0,0029 mol) 6-kyan-7-fluor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu v 10 ml dimethylsulfoxidu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 50° C a po dobu dalších 14 hodin při teplotě místnosti. Po přidání vody se směs několikrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a oddestiluje se rozpouštědlo. Amorfní zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi 1 dílu ethylacetátu a 3 dílů toluenu jako elučního činidla a eluční činidlo se oddestiluje. Po vykrystalování z diisopropyletheru se získá 6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-7-fluor-2,2-dimethyl-3-chromanol ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 175 - 180° C.

<·

Příklad 2

7-chlor-6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino] -2,2-dimethyl-3-chromanol

O O \\//

a) K 5,1 g (0,026 mol) 4-acetoxy-2-chlorbenzonitrilu (připraveného zahříváním 2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu v acetanhydridu; o teplotě tání 76 - 78° C) se přidá 10,43 g (0,078 mol) bezvodého chloridu hlinitého jako Friedel-Craftsova katalyzátoru a směs obou těchto pevných látek se za mechanického míchání po dobu 60 - 90 minut zahřívá na teplotu 120 - 130° C. Amorfní zbytek se opatrně rozmíchá s vodou a vodná suspenze se míchá po dobu 1 hodiny. 4-chlor-5-kyan-2-hydroxyacetofenon se odfiltruje a vykrystaluje ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 183 - 187° C.

b) Ke směsi 2,5 g (0,0127 mol) 4-chlor-5-kyan-2-hydroxyacetofenonu ve 100 ml toluenu se přidá 1,8 g (0,0317 mol) acetonu a 0,23 g (0,033 mol) pyrrolidinu a směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po přidání dalších 2,3 ml acetonu a 0,1 ml pyrrolidinu se směs znovu vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Po promytí organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou se oddestiluje rozpouštědlo a amorfní 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethyl-4-chromanon se vykrystaluje z diisopropyletheru. Teplota tání produktu činí 88 - 95° C.

• ·· «· ·Φ ·· ft • · φ ♦ φ φφ φ · φφ φ • φφ «φ * φ * φ * • ·· t · · · · · φφφφ ♦ φφφ « φ φ φφφ ··· ♦· ·φ φφφφ ΦΦ ο

c) Ke směsi 5,89 g (0,025 mol) 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethylchromanonu ve 12 0 ml ethanolu se za magnetického míchání po částech přidá 1,32 g (0,035 mol) natriumboranátu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda a pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6 až 7. Suspenze se míchá po dobu asi 2 hodin při teplotě místnosti a poté se odfiltruje krystalický 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethyl-4-chromanol. Teplota tání produktu činí 88 - 92° C.

d) Směs 5,1 g (0,021 mol) 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethyl-4-chromanolu, 250 mg p-toluensulfonové kyseliny a 200 ml toluenu se vaří po dobu 7 hodin pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody, rozpouštědlo se oddestiluje a 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethyl-3,4-chromen se vykrystaluje za přítomnosti vody. Teplota tání produktu činí 74 - 80° C.

e) Reakcí 7-chlor-6-kyan-2,2-dimethyl-3,4-chromenu s N-bromsukcinimidem a vodou se analogicky jako je popsáno v příkladu lc) získá trans-4-brom-6-kyan-7-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman. Produkt se vykrystaluje z diisopropyletheru ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 152 až 155° C.

f) Reakcí trans-4-brom-6-kyan-7-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchromanu s hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu se analogicky jako je popsáno v příkladu ld) získá 6-kyan-7-chlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman. Produktem je krystalická pevná látka o teplotě tání 129 - 132° C.

g) Z 6-kyan-7-chlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu a N-methylamidu ethylsulfonové kyseliny se za použití natriumhydridu v dimethylsulfoxidu analogicky jako je popsáno v příkladu le) získá 7-chlor-6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethyl-3-chromanol. Produkt se vykrystaluje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 179 - 182° C ze směsi diisopropyletheru a malého množství ethylacetátu.

» · «» ·· φ» ·· * · * · · · ♦ * * 9 ··♦ r * » *««*· * 9 9 99

9 9 99 9 9 9··

Příklad 3

3-acetoxy-7-chlor-6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino] -2,2-dimethylchroman

O O \\//

K roztoku 0,6 g (0,0016 mol) 6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-7-fluor-2,2-dimethyl-3-chromanolu v 8 ml bezvodého pyridinu se za chlazení ledem přikape 1,44 g (0,014 mol) acetanhydridu a směs se po odstranění ledové lázně nechá zahřát na teplotu místnosti. Poté se směs míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vykrystaluje z vody. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157 - 160° C.

Příklad 4

7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethy1-3 -chromanol

O O \\//

a) Ze 4-acetoxy-2-chlorfluorbenzenu (připraveného zahříváním 3-chlor-4-fluorfenolu v acetanhydridu; o teplotě tání 3 9 - 44° C) se zahříváním s bezvodým choridem hlinitým jako Friedel-Craftsovým katalyzátorem analogicky jako je popsáno v příkladu 2a) získá 4-chlor-5-fluor-2-hydroxyacetofenon.

• « ·· · •♦ ·« ♦♦ «·

«♦ ♦ · · * ·«·♦ ···♦ • ♦ ♦ 9 999 • · · · · · ·« 99

9 9 9 99

9999 9999

Produkt se po vykrystalování ze směsi n-heptanu a diisopropyletheru získá ve formě krystalické látky o teplotě tání 74 až 75° C.

b) Ze 4-chlor-5-fluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu jako katalyzátoru se analogicky jako v příkladu 2b) získá 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanon. Produktem je částečně krystalizující olej.

c) Redukcí 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonu natriumboranátem se analogicky jako v příkladu 2c) získá 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanol ve formě světlého olej ovitého amorfního produktu.

d) Kyselinou katalyzovaným odštěpením vody ze 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanolu pomocí kyseliny p-toluensulfonové se analogicky jako v příkladu 2d) získá 7-chlor-6-fluor-2H-2,2-dimethyl-4-chromen ve formě hnědého olejovitého produktu.

e) Reakcí 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromenu s N-bromsukcinimidem a vodou se analogicky jako je popsáno v příkladu lc) získá trans-4-brom-7-chlor-6-fluor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman. Produkt se získá ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 97 - 99° C.

f) Reakcí trans-4-brom-7-chlor-6-fluor-3-hydroxy-2,2-dimethylchromanu s hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu se analogicky jako je popsáno v příkladu ld) získá 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman ve formě amorfního olejovitého produktu.

g) Z 7-chlor-β-fluor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu a N-methylamidu ethylsulfonové kyseliny se za použití natriumhydridu v dimethylsulfoxidu analogicky jako je popsáno v příkladu le) získá 7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethyl-3-chromanol ve formě světle béžové krystalické sloučeniny o teplotě tání 188 - 190° C.

• ··	« *	♦ 9	H	99
9 · 9 9	•	9	♦ 9	« 9	•	9
9 ··	*	*	♦	9 9	• 9
9*9	• ·	•	• ·	·>«	9	♦
9 9«	• ·	♦	9	•	9
• · · · ·	• ·	• 99 9	• ·

Příklad 5

4- [N-butyl-N-ethylsulfonylamino] - 7-chlor-6-fluor-2,2-di- methyl-3-chromanol

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako je popsáno v příkladu le) ze 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu a N-butylamidu ethylsulfonové kyseliny za použití natriumhydridu v dimethylsulfoxidu.

Příklad 6

3-acetoxy-7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethylchroman

O \\//

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako je popsáno v příkladu 3 ze 7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethyl-3-chromanolu a acetanhydridu v pyridinu ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 143 - 144° C.

• ·· ♦ · φ φ « φφ φ·φ φφφ •φ φ · » φ* φ* φ φ ♦ φ φ φ φ • φ « φφφ ·♦ φφ··

ΦΦ 99 • Φ ·♦

ΦΦ ΦΦ • ΦΦΦΦ • ·Φ • Φ Φφ

Příklad 7

7-chlor-4-[Ν-ethy1sulfony1-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethyl-2H-chromen

O O \\//

Směs 0,6 g 3-acetoxy-7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-6-fluor-2,2-dimethylchromanu, 1,2 ml DBU (diazabicykloundecenu) a 15 ml toluenu se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a poté se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, následně se organická fáze promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nakonec nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se oddestiluje rozpouštědlo. Viskózní olej se vykrystaluje za přítomnosti n-heptanu. Teplota tání produltu činí 83 až 84° C.

Příklad 8

6,8-dichlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethyl-3-chromanol

O O \\//

a) Ze 3,6-dichlor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za katalyzování pyrrolidinem se analogicky jako v příkladu 2b) ♦ »· ·· »♦ ♦ · ♦ · 4 · 4♦ ♦ ·4 4 44 ♦ •#444 ·* ♦ 4 > · 4· ··· ♦· 44···♦ ·· *·

4 4♦ ·44 ·»· ♦· • «4 ♦ 4·· získá 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanon. Produktem je tmavě zbarvený viskózní olej.

b) Redukcí 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanonu natriumboranátem se analogicky jako v příkladu 2c) získá 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanol ve formě hnědého olejovitého amorfního produktu.

c) Kyselinou katalyzovaným odštěpením vody ze 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanolu pomocí kyseliny p-toluensulfonové se analogicky jako v příkladu 2d) získá 6,8-dichlor-2H-2,2-dimethyl-3-chromen.

d) Reakcí 6,8-dichlor-2H-2,2-dimethyl-3-chromenu s N-bromsukcinimidem a vodou se analogicky jako je popsáno v příkladu lc) získá trans-4-brom-6,8-dichlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman. Produkt se získá ve formě béžově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 46° C.

e) Reakcí trans-4-brom-6,8-dichlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchromanu s hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu se analogicky jako je popsáno v příkladu ld) získá 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman ve formě tmavého amorfního olejovitého produktu.

f) Z 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu a N-methylamidu ethylsulfonové kyseliny se za použití natriumhydridu v dimethylsulfoxidu analogicky jako je popsáno v příkladu le) získá 6,8-dichlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethyl-3-chromanol ve formě olejovitého amorfního produktu.

Příklad 9

3-acetoxy-6,8-dichlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethylchroman

•	99	··	99	9 9	49
94 9	9	9 9	9 9	9 9	9	9
9		9 9	9	9 9	• 4
• 9 ·	9 9	9	•	9 »99	•	9
9 9	9	9	9	9	9	9	•
44 «	♦ 9	• 4	999 ·	99	99

O O \\//

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako je popsáno v příkladu 3 ze 6,8-dichlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethyl-3-chromanolu a acetanhydridu v pyridinu ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 136 - 137° C.

Příklad 10

4-[N-butyl-N-ethylsulfonylamino]-6,8-dichlor-2,2-dimethyl-

-3-chromanol

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako je popsáno v příkladu le) ze 6,8-dichlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu a N-butylamidu ethylsulfonové kyseliny za použití natriumhydridu v dimethylsulfoxidu, a to ve formě olejovitého amorfního produktu.

Au

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce <fg

♦	• t			·♦	··	99
♦	♦	•		• *	9 9	9	9
•	··	•	♦	•	9 9	99
• ·	♦	* ·	•	• 9	999	9	9
• ·		•	•	•	9	9	9
	• 4		·♦		99	99

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty chromanu obecného vzorce I

R⁷ R8 ve kterém symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku,

R^A představuje hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] ra-,

R⁹ představuje atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,

4 44 44 44 44 • 4 44 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 444 44 44 4 4 44 »4 44

n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m má hodnotu 0 nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo R¹¹ a R⁹ společně tvoří alkylenovou skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_nH_2n může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou SO_{0/ x nebo 2}- nebo -NR¹⁰,

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, piperidylovou skupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,

13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou >CH=CH<, -C=C-,

• to to· • to ·« ·· ♦ to • · • « to · • • • ·< • · • • to ·· « to • ·· · • · ·<· to • t t • • · • • • t • toto ·· ·· to··· ·· ♦ t

-C0-, -C0-0-, so_0|lnebo2- nebo -NR¹⁰-, a symboly R^s, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -C₂F_s, -C₃F₇ nebo -N_3/ nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3, představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu -COOR¹⁵, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, t r i fluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfony37 •· ·· to· •to • ·* ♦ to·· • ♦ ·· • ·· ♦ ·· to •to* toto toto·· ·· ·· •·· · » ··♦ ·♦· ·to >·· ·· ··

1ovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a

Y znamená atom síry, skupinu -SO-, -S0₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R^s, R^s, R⁷ a R⁸neznamenají atomy vodíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Deriváty chromanu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku,

R^a představuje hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu, a

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m- ,

R⁹ představuje atom vodíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, m má hodnotu 0 nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3

• ·· • v ·♦ ·· ·« ♦ * • ♦ · · • · • ♦ • ·· • · a • · ·· • · • • · · · • · • · • • · · • • • ··♦ • · ·· ···· ··

nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trif luormethylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo

1 nebo 2~ i symboly R⁵, R^s, R⁷ a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru a trifluormethylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, má hodnotu 2 nebo 3, ·· ♦· ·« • ♦ < · · · ·· · ·r • · · «» * · « · · ·· • ♦ · ♦··· ···· • · ·* ♦ ♦· ♦· • ··

9999

R¹⁶ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, a

Y znamená atom síry, skupinu -S0-, -S0₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R^s, R⁶, R⁷ a R⁸neznamenají atomy vodíku.
3. Deriváty chromanu obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku,

R^a představuje hydroxyskupinu, a

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^A a R^B společně tvoří vazbu,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a r

má hodnotu 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6,

7 nebo 8, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo symboly R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R^is-C_SH_2S-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru,

R^1S znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴ má hodnotu 2 nebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R^1S představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom síry, skupinu -SO-, -S0₂-, -CO- nebo

-SO₂-NR¹⁰-, atom kyslíku, skupinu -NR¹⁰- nebo -CO-NR¹⁰, a

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že dva ze substituentů R^s, R^s, R⁷ a R³neznamenají atomy vodíku. ⁴
4. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k blokování K⁺-kanálu, který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem, cAMP.

• • 9 ♦ · »· • 9 99 9 9 · • • 9 • 9 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • • 9 9 9 9 »99 9 9 • 9 • 9 9 • 9 • 9 ♦ 9 9 • 9 • 9 9«·φ • 9 • 9
5. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
6. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení vředů žaludku a střev, zvláště dvanáctníku.
7. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení refluxní esofagitidy.
8. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení průjmových onemocnění.
9. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení a zabraňování všem typům arytmií, včetně ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.
10. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení a zabraňování všem typům arytmií, včetně atriálních arytmií.
11. Použití derivátu chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva ke kontrole reentry-arytmií a k bránění náhlé srdeční smrti v důsledku komorové fibrilace.
12. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství derivátu chromanu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4.