SK20998A3

SK20998A3 - Chromane derivatives, a drug containing same, and their use

Info

Publication number: SK20998A3
Application number: SK209-98A
Authority: SK
Inventors: Hans J Lang; Joachim Brendel; Uwe Gerlach; Klaus Weidmann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1998-02-18
Publication date: 1998-10-07
Also published as: BR9800708A; HUP9800374A2; HRP980086A2; CA2229947A1; NO980694D0; AR011153A1; NO980694L; HUP9800374A3; TR199800253A2; CN1194982A; DE19706675A1; PL324942A1; JPH10231293A; EP0860440A1; KR19980071530A; ZA981376B; AU5539798A; HU9800374D0; IL123360A0; US6071953A

Description

Deriváty chrománu, liečivo, ktoré ich obsahuje a ich použitie.

Oblasť techniky

Vynález sa týka sulfónamidsubstituovaných chrománov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I sú štruktúrne príbuzné so skupinou 4-acylaminochrománových derivátov, intenzívne skúmanou v poslednom desaťročí v chémii liečiv, zvlášť s 2,2-dialkyl-4-acylamino-3-chromanolmi.

Najdôležitejším zástupcom takých 4-acylaminochrománov je cromakalim vzorca X

a mnoho následných preparátov odvodených od tohto preparátu (napríklad Edwards a Weston, TIPS 11, 417 - 422 (1990), Structure Activity Relationships of K⁺ channel openers.

Cromakalim a ďalšie príbuzné 4-acylaminochrománové deriváty sú zlúčeninami s relaxačným účinkom na hladké svalstvo, takže ich možno použiť na znižovanie zvýšeného krvného tlaku pomocou relaxácie cievnych svalov a na liečenie astmy pomocou relaxácie hladkého svalstva dýchacích ciest. Pre všetky tieto preparáty je spoločné, že pôsobia na bunkovej úrovni, napríklad na bunky hladkých svalov, kde spôsobujú otváranie určitých draslíkových kanálikov (K⁺-kanálikov) citlivých na ATP. Zvýšenie záporného náboja v bunke (hyperpolarižáčiá) , vyvolané vylučovaním draselných iónov, pôsobí sekundárnymi mechanizmami proti zvyšovaniu intracelulárneho Ca²⁺ a tým proti aktivácii bunky, napríklad kontrakcii svalu.

Medzi existujúce publikácie, v ktorých je opísaná korelácia medzi inhibičným pôsobením na Ik_S-kanálik a zabránením život ohrozujúcim srdcovým arytmiám, ako sú vyvolané napríklad β-adrenergnou hyperstimuláciou, patrí napríklad T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer: Channel Specifity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A. E. Busch, Malloy, W. J. Groh, M. D.

‘Varnum, J. P. Adelman a J. Maylie; The novel class III antiarrhytmics NE-I0064 and NE-10133 inhibit I_sK channels in xenopus oocytes and I_Ks in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265 - 270.

Okrem vyššie uvedených cromakalimových prípadne acylaminochrománových derivátov boli v priebehu minulých rokov v literatúre opísané taktiež zlúčeniny s 4-sulfonylaminochrománovou štruktúrou, ktoré sa buď štruktúrou alebo biologickým pôsobením výrazne odlišujú od zlúčenín nižšie uvedeného všeobecného vzorca I podlá vynálezu. Európsky zverejňujúci spis 315 009 opisuje chrománové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antialergickými vlastnosťami.

Európsky zverejňovací spis 370 901 opisuje 3-hydroxychrománové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, v ktorých zostávajúca valencia atómu dusíka nesie atóm vodíka. Tieto zlúčeniny sú teda, pokial sa jedná o základné skupiny, rozdielne substituované ako zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I prípadne la. Tomu zodpovedá, že sú pre tieto zlúčeniny v európskom zverejňovacom spise 370 901 opisované účinky na centrálny nervový systém, takže sa tieto zlúčeniny odlišujú taktiež z farmakologického hľadiska.

Európsky zverejňovaci spis 389 861 opisuje 3-hydroxychrománové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou. Pritom sa v prípade benzopyránových derivátov opísaných v tomto európskom zverejňujúcom spise jedná o aktivátory prípadne otvárače takzvaných draslíkových kanálikov citlivých na adenozíntrifosfát (K⁺(ATP)-kanálikov). Ako je teraz známe, sú farmakologické účinky látok otvárajúcich K⁺(ATP)-kanáliky celkom odlišné od tu opísaných látok blokujúcich I_ks-kanáliky. Tak boli pre látky otvárajúce K⁺(ATP)-kanáliky dokázané pre tento mechanizmus typické vazodilatačné vlastnosti a znižovanie krvného tlaku. Autormi syntetizované opísané látky otvárajúce K (ATP)-kanáliky vykazujú podľa očakávania pre tento mechanizmus otváranie draslíkových kanálikov typické, špeciálne antiarytmické vlastnosti, ktoré sa celkom zásadným spôsobom odlišujú od antiarytmických vlastností zlúčenín nižšie uvedeného všeobecného vzorca I, najmä čo sa týka typu liečených arytmií. V základnej práci, ktorú zverejnili Lucchesi a koľ. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 - 464 (1990), je presvedčivo ukázané, že látky otvárajúce K⁺(ATP)-kanáliky nepôsobia antiarytmicky na kyslíkom nedostatočne zásobované choré srdce alebo pri náhlych ischémiách, ale dokonca majú naopak život ohrozujúce profibrilatorické účinky. K týmto nebezpečným stavom dochádza v dôsledku skrátenia repolarizačnej doby spôsobeného aktiváciou K⁺(ATP)-kanálikov. Naproti týmto život ohrozujúcim profibrilatorickým účinkom pôsobenia látok otvárajúcich K⁺(ATP)-kanáliky na choré, zle zásobované srdce, majú blokátory K⁺(cAMP)-kanálikov za týchto podmienok vykazovať antifibrilatorické pôsobenie. Ako prominentný zástupca štruktúrne príbuzných chromanolov si zatiaľ našiel cestu do najnovšej literatúry 6-kyano-4- (N-etylsulfonyl-N-metylamino) -2,2-dimetyl-3-chromanol ako príklad vysoko špecifického blokátora I_ks- prípadne I_sKkanálikov so zodpovedajúcim predĺžením akčného potenciálu na srdci (SuĎbrich a kol., Naunyn Schiedebergs Árch. Pharm. (1996) 353 (4. dodatok), R72; Pflugers Árch. - Eur. J. Physiol. 431 (6.

dodatok), R22 (1996), A. Buščh ä kol., Pflúgers Árch. - Eur. J.

Physiol. 432 (6) (dodatok), 1094 - 1096 (1996).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa odlišujú od potencionálne mysliteľných zlúčenín spadajúcich do nárokov európskeho zverejňujúceho spisu 389 861, ako aj od chromanolov opísaných v literatúre (Pflúgers Árch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517 530. A new class of inhibitors of cMAP-mediated .Cl-secretion in rabbit colon, acting by reduction of cAMP-activated K⁺conductance) tým, že aspoň dva zo substituentov R⁵ , R⁶ , R⁷ a R⁸neznamenajú atómy vodíka.

V publikácii N-sulfonsamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769 - 773, sú opísané špeciálne trifluórmetylsubstituované 4-sulfonylaminochrománové deriváty, ktoré však na rozdiel od tu opísaných štruktúrne odlišných blokátorov K⁺(cAMP)-kanálikov, vykazujú biologicky odlišné farmakologické pôsobenie a teda iné oblasti terapeutického využitia.

Okrem toho už skoršie boli v literatúre opísané spiro[2H-lbenzopyran-2,4'-piperidiny] s esenciálnou bázickou postrannou skupinou, napríklad MK-499 (Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702 958 and L-706 000 (MK 499) J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269:541 - 554; T. J. Colatsky a T.M. Argantieri, Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs, Drug Develop. Res. (1994) 33: 235 - 249). Tieto činidlá spirobenzopyrán-piperidínovej skupiny III boli však v literatúre celkom jasne charakterizované pokiaľ sa týka ich spôsobu pôsobenia (P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499 - 503; J. J. Lynch a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554. Pritom bolo v citovanej literatúre jednoznačne opísané a dokázané, že je antiarytmické pôsobenie týchto zlúčenín spôsobené inhibiciou HERG-kanálikov a rýchlo (rapid) aktivovateľnej zložky oneskoreného rektifikátora K⁺-kanálika (IKr-kanálika) . Preto sú spirobenzopyrán-piperidiny opisované ako látky a prearytmickou zložkou a s nebezpečím zvýšenej mortality v porovnaní s placebom, ako bolo pre túto skupinu účinných látok dokázané v Sword-štúdii. To je v jasnom protiklade k zlúčeninám podľa vynálezu, ktorých výhoda spočíva v blokovaní pomaly (slow) aktivovateľnej zložky oneskoreného rektifikátora K⁺-kanálika (IKs^_kanálika), a ktoré teda nemajú túto prearytmickú zložku.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka chrománov všeobecného vzorca I

v ktorom

O symboly R a R nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka,

R^a predstavuje hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1, 2, 3,

4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^Ä a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 m má hodnotu 0 alebo 1, a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo R¹¹ a R⁹ spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_nH_2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[SOo, i alebo 2]- alebo -NR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom pyridylová skupina, tienylová skupina, imida- ¹ zolylová skupina a fenylová skupina· sú nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamino skupinu a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,

14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20 pričom jedna skupina CH2 v skupine C_rH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou >CH=CH<, -OC-, -CO-, -C0-0-,

-[SO₀, 1 _ai_ebo 2]- alebo -NR¹⁰-, a symboly R⁵, R⁶ , R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu trif luórmetylovú skupinu, skupinu -C2F5, -C3F7 alebo -N₃, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená atóm vodíka , metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_UH2_U-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R^ie predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR¹⁵, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a

Y znamená atóm síry, skupinu -SO-, -SO₂-, -CO- alebo

-SO2-NR¹⁰-, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷, a R⁸neznamenajú atómy vodíka, a ich fyziologicky prijateľných solí.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 4 alebo 5 atómami uhlíka,

R^A predstavuje hydroxyskupinu alebo acetoxyskupinu, a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^a a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0 alebo 1 , a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom pyridylová skupina a fenylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -C0-0-, -[SOo, i alebo 2] a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 4 atómami uhlíka, skupinu, R¹⁶-C_sH_2s-Ynitroskupinu, alebo fenylovú tuovaná tuentami kyanoskupinu, trifluórmetylovú

-CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, skupinu skupinu, ktorá je nesubstialebo substituovaná jedným alebo dvoma substivybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a chlóru a trifluórmetylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4 a

Y znamená atóm síry, skupinu -S0-, -S0₂~, -CO- alebo — SO₂—NR¹⁰—, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸neznamenajú atómy vodíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle na sebe predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 4 alebo 5 atómami uhlíka,

R^a predstavuje hydroxyskupinu, a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^Ä a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

9

R predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -CO-O- alebo ~[SOo, i alebo 2]-, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH₂s~Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a chlóru,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

Y znamená atóm síry, skupinu -S0-, -S0₂-_z -CO- alebo -SO₂-NR¹⁰-, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰ a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷ a R' neznamenajú atómy vodíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.

Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú alebo bázickú skupinu, pripadne bázický heterocyklus, sú predmetom vynálezu taktiež odpovedajúce, farmakologicky a toxikologický prijateľné soli. Tak možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú jednu alebo viac karboxylových skupín, používať napríklad vo forme soli a alkalickými kovmi, s výhodou sodné alebo draselné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú protonovateľnú skupinu alebo bázický heterocyklický zvyšok, sa môžu používať taktiež vo forme ich farmakologicky a toxikologický prijateľných adičných solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad vo forme hydrochloridov, metánsulfonátov, acetátov, laktátov, maleinátov, fumarátov, malátov, glukonátov atď. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú a bázickú skupinu v jednej molekule, spadajú do rozsahu vynálezu okrem vyššie uvedených solí taktiež vnútorné soli, takzvané betaíny.

Pokiaľ obsahujú substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I skupiny umožňujúce rôzne stereochemické usporiadanie, spadajú do rozsahu vynálezu taktiež jednotlivé možné stereoizoméry. Tak obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v polohe 3 a 4 chrománového systému chirálne centrá a súčasťou vynálezu sú teda jednotlivé čisté optické izoméry ako aj ľubovoľné zmesi týchto optických izomérov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť rôznymi chemickými spôsobmi, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa získa tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

v ktorom majú symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ vyššie uvedené významy a L predstavuje nukleofúgnu odstupujúcu skupinu obvyklú pre alkyláciu, najmä atóm chlóru, brómu alebo jódu, podrobí sa o sebe známym spôsobom reakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca III alebo jeho soľou

(III) kde majú symboly R³ a R⁴ vyššie uvedené významy a M predstavuje vodíka alebo atóm kovu, atóm alebo draslíka, alebo tak,

b) epoxid všeobecného výhodou lítia, sodíka

R , R známym spôsobom

(IV) v ktorom majú symboly namy, podrobí o sebe a R⁸ vyššie uvedené výzreakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca III alebo jeho soľou

R

M (III) kde majú symboly R³ a R⁴ vyššie uvedené významy a M predstavuje atóm vodíka alebo atóm kovu, zvlášť s výhodou lítia, sodíka alebo draslíka, alebo tak, že sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca V

v ktorom majú symboly R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R^Ä vyššie uvedené významy a R^B a R^Ä znamenajú hydroxyskupinu a R^B predstavuje atóm vodíka, podrobí reakcii s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca VI r³-so₂-w (VI) v ktorom má R³ vyššie uvedený význam a W predstavuje nukleofúgnu odstupujúcu skupinu ako je atóm fluóru, atóm brómu, alebo 1-imidazolylovú skupinu, najmä však atóm chlóru, alebo tak, že sa

d) zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII)

v ktorom majú symboly R¹, R²,

R³, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸,

R^A, R^B a M vyššie uvedené významy, o sebe známym spôsobom podrobí reakcii s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VIII

R⁴-L (VIII) v ktorom má symbol R⁴ vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka a L má vyššie uvedený význam, alebo tak, že sa

e) v zlúčenine všeobecného vzorca I

(I) v ktorom majú symboly R¹ až R⁴ vyššie uvedené významy, prevedie substitučná reakcia na aromatickom jadre v aspoň jednej z polôh R⁵ až R⁸, alebo tak, že sa

f) zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom majú symboly R¹ až R⁸ a R^A vyššie uvedené významy a R^B predstavuje atóm vodíka, prevedie eliminačným odštiepením na chromén všeobecného vzorca I, kde symboly R^A a R^B znamenajú väzbu a ostatné substituenty majú vyššie uvedené významy.

Spôsob a) opisuje o sebe známu alkyláciu sulfónamidu pripadne jeho soli všeobecného vzorca III alkylačne pôsobiacim chrománovým derivátom všeobecného vzorca II. Keďže alkylácia sulfónamidu prebieha z formy soli, musí sa pri použití voľného sulfónamidu (zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde M znamená atóm vodíka) pôsobením bázy pripraviť soľ sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca III, kde M predstavuje katión), ktorá sa vyznačuje vyššou nukleofilitou a teda vyššou reaktivitou. Pokiaľ sa používa voľný sulfónamid (M znamená atóm vodíka ), prebieha deprotonácia sulfónamidu za vzniku soli in situ, pričom sa s výhodou použijú také bázy, ktoré samy nie sú alkylované alebo sú alkylované len málo, ako uhličitan sodný, uhličitan draselný, silne sféricky bránený amín, napríklad dicyklohexylamín, Ν,Ν,Νdicyklohexyletylamín alebo iné silné dusíkaté bázy s malou nukleofilitou, napríklad DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én), N, N', N' '-triizopropylguanidín atď. Na reakciu však taktiež možno použiť iné bežne používané bázy, ako je terc-butoxid draselný, metoxid sodný, hydrogénuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov ako napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý.

Pritom sa s výhodou pracuje v aprotických polárnych rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylmočovina, hexametylfosfortriamid, tetrahydrofurán atď. V zásade však možno ' pracovať taktiež v polárnych protických rozpúšťadlách ako je voda, metanol, etanol, izopropanol, etylénglykol alebo jeho oligoméry a ich odpovedajúce poloétery a étery. Reakcia sa s výhodou prevádza v teplotnom rozmedzí od 20 do 140° C, zvlášť výhodne medzi 40 a 100°C. Spôsob a) možno vhodne uskutočňovať taktiež za podmienok dvojfázovej katalýzy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých L predstavuje atóm brómu, sa získajú napríklad pomocou spôsobu známeho z literatúry z chroménu všeobecného vzorca XI (XI)

reakciou s NBC za prítomnosti hydroxidu sodného.

Uvedené chromény všeobecného vzorca XI sa získajú analogickými postupmi ako sú známe z literatúry, napríklad elimináciou vody z 4-chromanolov všeobecného vzorca XII

(XII) pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny sírovej, alebo pomocou z literatúry známej termickej cyklizácie alkinéterov všeobecného vzorca XIII

(XIII)

4-chromanoly sa získajú pomocou spôsobov známych z literatúry redukciou zodpovedajúcich chromanónov všeobecného vzorca XIV (XIV)

ktoré sa získajú známou reakciou z derivátov acetofenónu všeobecného vzorca XV

(XV) cyklickou aldolovou kondenzáciou s ketónom všeobecného vzorca

XVI

(XVI)

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa s výhodou získajú reakciou odpovedajúceho chloridu sulfónovej kyseliny s amínom. Príprava sulfónamidov je dostatočne opísaná vo vedeckej literatúre ako aj v patentovej literatúre.

Spôsob b) opisuje o sebe známu a často používanú reakciu epoxidu všeobecného vzorca IV so sulfónamidom všeobecného vzorca III prípadne jeho soľou. Ako obzvlášť výhodné sa pritom osvedčilo použitie voľného sulfónamidu všeobecného vzorca III za prítomnosti katalytického množstva jeho soli, napríklad zodpovedajúcej sodnej soli, ktorú možno zase s výhodou pripraviť in situ jednoduchým spôsobom známym z literatúry , pridaním malého množstva dostatočne silnej bázy, napríklad hydridu sodného, k roztoku alebo suspenzii sulfónämiďu. Pri tejto reakcii sa s výhodou pracuje v rozpúšťadlách opísaných v spôsobe a) a v tam opísaných rozmedziach teplôt. Epoxidy všeobecného vzorca IV sa získajú spôsobom známym z literatúry zo zodpovedajúcich 3,4-dehydrochrománov epoxidáciou alebo odštiepením HL zo zlúčenín všeobecného vzorca II bázami.

Spôsob c) opisuje o sebe známu a často používanú reakciu aktivovanej sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny (W znamená atóm chlóru), s amínom všeobecného vzorca V za vzniku zodpovedajúceho sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca I. Reakciu možno v zásade uskutočňovať bez rozpúšťadla, avšak reakcie tohto typu sa vo väčšine prípadov prevádzajú za použitia rozpúšťadla.

Reakcie sa prevádzajú s výhodou za použitia polárneho rozpúšťadla, s výhodou za prítomnosti bázy, ktorú možno použiť samotnú ako rozpúšťadlo, napríklad za použitia trietylamínu, pyridínu a jeho homológov. S výhodou používanými rozpúšťadlami sú napríklad voda, alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol, sek-butanol, etylénglykol a jeho monomérne a oligomérne monoalkyl- a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, ako aj tetrametylmočovina (TMU) a hexametylfosfortriamid (HMPT). Pritom sa s výhodou pracuje pri teplote 0 až 160° C, s výhodou 20 až 100°C.

Amíny všeobecného vzorca V sa získajú spôsobom o sebe známym z literatúry, s výhodou zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II alebo epoxidov všeobecného vzorca IV, ktoré sa podrobia reakcii buď s amoniakom alebo amínom všeobecného vzorca IX

R⁴-NH₂ kde R⁴ má vyššie uvedený význam.

Spôsob c) opisuje rovnako ako spôsob a) o sebe známu alkylačnú reakciu sulfónamidu pripadne jeho soli všeobecného vzorca VII s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VIII. Podlá tejto reakčnej analógie platia pre spôsob d) reakčné podmienky, ktoré už boli podrobne opísané pre spôsob a).

Príprava sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca VII a jeho prekurzorov bola už opísaná pri spôsobe c) . Príprava alkylačného činidla všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje analogickými postupmi ako sú opísané v literatúre, prípadne ako je opísané pri spôsobe a), s výhodou z odpovedajúcich hydroxyzlúčenín (zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde L predstavuje hydroxyskupinu).

Spôsob e) opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad elektrofilnou substitučnou reakciou v jednej alebo v niekolkých polohách nesúcich symboly R⁵ až R⁸. V prípade, že jeden alebo dva substituenty predstavované zvyškami R⁵ až R⁸predstavujú atómy vodíka, možno s výhodou pomocou spôsobu známeho z literatúry previesť elektrofilnú substitučnú reakciu na aromatickom jadre.

Výhodnými elektrofilnými substitučnými reakciami sú:

' I

1. nitrácia na aromatickom jadre na zavedenie jednej alebo viacerých nitroskupín, ako aj ich následná redukcia na aminoskupiny,

2. halogenácia na aromatickom jadre, najmä na zavedenie chlóru, brómu alebo jódu,

3. chlórsulfonácia na zavedenie chlórsulfónovej skupiny pôsobením chlórsulfónovej kyseliny,

4. Friedel-Craftsova acylácia na zavedenie acylového zvyšku R¹⁶-CsH2S-CO alebo sulfonylového zvyšku R¹⁶-CsH2s~SO2- pôsobením zodpovedajúceho chloridu kyseliny R¹⁶-CsH2s-CO-C1 pripadne R¹⁶CsH2_S ^_SO₂-C1 za prítomnosti Lewisovej kyseliny ako FriedelCraftsovho katalyzátora, s výhodou bezvodého chloridu hlinitého.

Okrem toho možno pomocou organických syntéz využívajúcich paládium, spôsobom známym z literatúry, zaviesť rad skupín, ako napríklad alkinylové, alkenylové, alkylové, anilínové alebo fenoxylové zvyšky atď., napríklad výmenou za bróm naviazaný na aromatickom jadre vo význame jedného zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷alebo R⁸.

Spôsob f) opisuje premenu chromanolu všeobecného vzorca I, v ktorom R^A predstavuje hydroxyskupinu, na chromén všeobecného vzorca I, kde symboly R^A a R^B spoločne vytvárajú väzbu. Pritom možno z chromanolu buď priamo za prítomnosti kyseliny alebo bázy odštiepiť vodu, alebo možno najprv aktivovať hydroxyskupinu R^A, napríklad acyláciou anhydridom alkánovej’ kyseliny s 3 až 12 atómami uhlíka.

Týmto spôsobom možno taktiež pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorých majú symboly R¹ až R⁵vyššie uvedené významy, R^B predstavuje atóm vodíka a R^A znamená alkanoylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka . Následná eliminácia na chromén všeobecného vzorca I, v ktorom symboly R^A a R^B spoločne vytvárajú väzbu, sa s výhodou prevedie za podmienok bázickej katalýzy, napríklad zohrievaním s DBU (diazabicykloundecénom).

V protiklade k 4-acylaminochrománovým derivátom opísaným v doterajšom stave techniky, o ktorých bolo, ako je uvedené vyššie, zistené, že sú látkami otvárajúcimi draslíkové kanáliky citlivé na ATP, vykazujú prekvapivo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu so sulfonylaminoskupinou v polohe 4 silné a špecifické blokačné (uzatváracie) pôsobenie na draslíkový kanálik (K⁺-kanálik), ktorý je aktivovaný cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a základným spôsobom sa odlišuje od uvedeného

K⁺(ATP)-kanálika. Nové výskumy ukazujú, že tento K⁺(cAMP)-kanálik identifikovaný v hrubom čreve je veľmi podobný, alebo možno identický s Iks-kanálikom identifikovaným na srdcovom svale. V dôsledku tohto blokovania K⁺(cAMP)-kanálika (= Iks-kanálika) vykazujú tieto zlúčeniny v živom organizme farmakologické pôsobenie s vysokou terapeutickou využiteľnosťou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda ako nová skupina účinných látok účinnými inhibitormi stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tak cennými liečivami na liečenie vredov žalúdka a črevného traktu, napríklad dvanástnika. V dôsledku ich silného inhibičného pôsobenia na sekréciu žalúdočnej šťavy sú taktiež vhodné ako výborné liečivá na liečenie refluxnej ezofagitídy.

Tieto zlúčeniny sa ďalej vyznačujú antidiarrhoickým pôsobením a sú teda vhodné ako liečivá na liečenie hnačkových ochorení.

Ďalej možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako liečivá na liečenie všetkých typov arytmií a zabraňovanie

I všetkým typom arytmií, včítane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií. Možno ich použiť zvlášť na kontrolu reentry-arytmií, fibrilácie komôr a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.

Predmetom vynálezu je taktiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie náhlej srdcovej smrti, ventrikulárnych fibrilácií a všeobecne arytmií chorého srdca, na ktorých sa podieľa I_ks-kanálik.

Tieto špeciálne teraz pripravené a skúmané zlúčeniny < všeobecného vzorca I sa vyznačujú lepším farmakologickým profilom účinnosti, ako napríklad vyššou účinnosťou alebo/a vyššou orgánovou selektivitou alebo/a vhodnejšími farmakokinetickými vlastnosťami, napríklad predĺženým polčasom.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa vynálezu, možno aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí na okamžitom klinickom obraze ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pritom používať samotné alebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnej tak aj v humánnej medicíne.

Odborníkovi je na základe jeho odborných znalosti zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapikových základov, pomocných látok na tablety a iných nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidačné činidlá, dispergačné činidlá, emulgátory, činidlá proti peneniu, činidlá upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na prípravu orálnej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými pre daný účel, ako sú nosiče , stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsule alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno použiť napríklad arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava pritom môže prebiehať ako cestou granulácie za sucha tak aj za mokra. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa z účinných zlúčenín, prípadne spolu s látkami vhodnými na daný účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo iné pomocné látky, pripraví roztok, prichádzajú do chloridu sodného suspenzia úvahy alebo alebo emulzia. Ako rozpúšťadlá napríklad voda, fyziologický roztok glycerol a okrem toho alkoholy, napríklad etanol, propanol, taktiež cukorné roztoky, ako roztoky alebo manitolu, glukózy uvedených rozpúšťadiel.

alebo taktiež zmesi rôznych vyššie

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Formulácia môže v prípade potreby taktiež obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Taký prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 1,0 do 10, obzvlášť od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca I a frekvencia podávaní závisí na sile účinku a dobe trvania účinku použitých zlúčenín, taktiež však aj na druhu a závažnosti liečeného ochorenia ako aj na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnych reakciách liečeného cicavca.

V priemere činí denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta s hmotnosťou zhruba 75 kg najmenej 0,001 mg, s výhodou najmenej 0,01 mg, najmä najmenej 0,1 mg až najviac 1 g, s výhodou až 100 g, najmä až najviac 10 mg na kg telesnej hmotnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-7-fluór-2,2-dimetyl-3chromanol

NC

a) 10 g (0,072 mol) 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu, 0,072 mol 1-chlór-l,1-dimetylpropínu a 15 g (zodpovedá 16,3 ml alebo 0,036 mol) benzyltrimetylamóniumhydroxidu (40% v metanole) sa suspenduje v 80 ml dichlórmetánu, pridá sa roztok 4,32 g (0,108 mol) hydroxidu sodného v 80 ml vody a zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Fázy sa od seba oddelia a vodná fáza sa niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje 10% hydroxidom sodným a potom vodou a organické rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získa sa 4-(1,1dimetyl-l-propinyloxy)-2-fluórbenzonitril vo forme červeno sfarbeného olejovitého produktu.

b) 9/6 g (0,047 mol) 4-(1,1-dimetyl-l-propinyloxy)-2-fluórbenzonitrilu sa v približne 30 ml 1,2-dichlórbenzénu v atmosfére argónu zohrieva za miešania magnetickým miešadlom počas 6 hodín na teplotu 170° C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a amorfný zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli za použitia zmesi 1 dielu etylacetátu a 3 dielov toluénu ako elučného činidla. Získa sa 6-kyano-7-fluór-2,2-dimetyl-3,4-chromén vo forme viskózneho olej a.

c) 2,03 g (0,01 mol) 6-kyano-7-fluór-2,2-dimetyl-3,4-chroménu sa rozpusti v zmesi 8 ml dimetylsulfoxidu a 0,3 ml vody a za intenzívneho vonkajšieho chladenia sa po častiach pridá 3,54 g (0,02 mol) N-brómsukcinimidu tak, že sa teplota udržuje pokiaľ možno pod 20° C, v každom prípade však pod 30° C. Zmes sa mieša po dobu ďalších 3 hodín pri teplote 15 až 20° C, potom sa vyleje na suspenziu ľadu a vody, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa amorfný zvyšok chromatograficky spracuje na silikagéli za použitia zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Produkt sa nechá vykryštalizovať za prítomnosti n-heptánu a malého množstva diizopropyléteru. Získa sa trans-4-bróm-6-kyano-7-fluór-3-hydroxy-2,2-dimetylchromán vo forme hnedastej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 82 °C.

d) K roztoku 1,2 g (0,0039 mol) trans-4-bróm-6-kyano-7-fluór-3-hydroxy-2,2-dimetylchrománu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,05 g (0,026 mol) mletého hydroxidu sodného a suspenzia sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného. Po odparení organického rozpúšťadla za vákua sa získa 6-kyano-7-fluór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán vo forme amorfného zvyšku, ktorý za prítomnosti n-heptánu kryštalizuje. Teplota topenia produktu je 68 - 70° C.

e) 0,46 g (0,0037 mol) N-metylamidu etylsulfónovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a tento roztok sa v atmosfére argónu prikvapká k suspenzii 0,026 g (0,00088 mol) hydridu sodného (vo forme 60% suspenzie v oleji), pričom reakcia prebieha za vývoja vodíka. K takto získanej zmesi sa prikvapká roztok 0,65 g (0,0029 mol) 6-kyano-7-fluór-2,2-dimetyl-3,4epoxychrománu v 10 ml dimetylsulfoxidu a reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 50° C a počas ďalších 14 hodín pri teplote miestnosti. Po pridaní vody sa zmes niekolkokrát extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a oddestiluje sa rozpúšťadlo. Amorfný zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli za použitia zmesi 1 dielu etylacetátu a 3 dielov toluénu ako elučného činidla a elučné činidlo s oddestiluje. Po vykryštalizovaní z diizopropyléteru sa získa 6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-7-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanol vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 175 - 180° C.

Príklad 2

7-chlór-6-kyano-4- (N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,2-dimetyl-3-chromanol

a) K 5,1 g (0,026 mol) 4-acetoxy-2-chlórbenzonitrilu (pripraveného zohrievaním 2-chlór-4-hydroxybenzonitrilu v acetanhydride; s teplotou topenia 76 - 78° C) sa pridá 10,43 g (0,078 mol) bezvodého chloridu hlinitého ako Friedel-Craftsovho katalyzátora a zmes oboch týchto tuhých látok sa za mechanického miešania počas 60 - 90 minút zohrieva na teplotu 120 - 130° C. Amorfný zvyšok sa opatrne rozmieša s vodou a vodná suspenzia sa mieša počas 1 hodiny. 4-chlór-5-kyano-2-hydroxyacetofenón sa odfiltruje a vykryštalizuje zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 183 - 187° C.

b) K zmesi 2,5 g (0,0127 mol) 4-chlór-5-kyano-2-hydroxyacetofenónu v 100 ml toluénu sa pridá 1,8 g (0,0317 mol) acetónu a 0,23 g (0,033 mol) pyrolidínu a zmes sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom opatreným odlučovačom vody. Po pridaní ďalších 2,3 ml acetónu a 0,1 ml pyrolidínu sa zmes opäť varí počas 6 hodín pod spätným chladičom opatreným odlučovačom vody. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, ku zvyšku sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Po premytí organickej fázy 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou sa oddestiluje rozpúšťadlo a amorfný 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-4-chromanón sa vykryštalizuje z diizopropyléteru. Teplota topenia produktu je 88 - 95° C.

c) K zmesi 5,89 g (0,025 mol) 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-4-chromanónu v 120 ml etanolu sa za miešania magnetickým miešadlom po častiach pridá 1,32 g (0,035 mol) tetrahydroboritanu sodného. Roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje, k zvyšku sa pridá voda a pH sa upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6 až 7. Suspenzia sa mieša počas asi 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odfiltruje kryštalický 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-4-chromanol. Teplota topenia produktu je 88 - 92° C.

d) Zmes 5,1 g (0,021 mol). 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-4-chromanolu, 250 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a 200 ml toluénu sa varí počas 7 hodín pod spätným chladičom opatreným odlučovačom vody, rozpúšťadlo sa oddestiluje a 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-3,4-chromén sa vykryštalizuje za prítomnosti vody. Teplota topenia produktu je 74 - 80° C.

e) Reakciou 7-chlór-6-kyano-2,2-dimetyl-3,4-chroménu s N-brómsukcinimidom a vodou sa analogicky ako je opísané v príklade lc) získa trans-4-bróm-6-kyano-7-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchromán.

Produkt sa vykryštalizuje z diizopropyléteru vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 152 - 155° C.

f) Reakciou trans-4-bróm-6-kyano-7-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchrománu s hydroxidom sodným v tetrahydrofuráne sa analogicky ako je opísané v príklade ld) získa 6-kyano-7-chlór-2,2-dimetyl-3,4epoxychromán. Produktom je kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 129 - 132° C.

g) Z 6-kyano-7-chlór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu a N-metylamidu etylsulfónovej kyseliny sa za použitia hydridu sodného v dimetylsulfoxide analogicky ako je opísané v príklade le) získa 7-chlór-6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,2-dimetyl-3-chromanol. Produkt sa vykryštalizuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 179 - 182° C zo zmesi diizopropyléteru a malého množstva etylacetátu.

Príklad 3

3-acetoxy-7-chlór-6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,2-dimetylchromán

K roztoku 0,6 g (0,0016 mol) 6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-7-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanolu v 8 ml bezvodého pyridínu sa za chladenia ľadom prikvapká 1,44 g (0,014 mol) acetanhydridu a zmes sa po odstránení ľadového kúpeľa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa vykryštalizuje z vody. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 157 - 160° C.

Príklad 4

7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanol

O O w //

a) Z 4-acetoxy-2-chlórfluórbenzénu (pripraveného zohrievaním 3-chlór-4-fluórfenolu v acetanhydride; s teplotou topenia 39 -

44° C) sa zohrievaním s bezvodým chloridom hlinitým ako Friedel-Craftsovým katalyzátorom analogicky ako je opísané v príklade 2a) získa 4-chlór-5-fluór-2-hydroxyacetofenón. Produkt sa po vykryštalizovaní zo zmesi n-heptánu a diizopropyléteru získa vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 74 až 75° C.

b) Z 4-chlór-5-fluór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu ako katalyzátora sa analogicky ako v príklade 2b) získa 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanón. Produktom je čiastočne kryštalizujúci olej.

c) Redukciou 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanónu tetrahydroboritanom sodným sa analogicky ako v príklade 2c) získa 7chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanol vo forme svetlého olejovitého amorfného produktu.

d)

Kyselinou katalyzovaným odštiepením vody z

7-chlór-6fluór-2,2-dimetyl-4-chromanolu pomocou kyseliny p-toluénsulfónovej sa analogicky ako v príklade 2d) získa 7-chlór-6-fluór-2H-2,2-dimetyl-4-chromén vo forme hnedého olejovitého produktu.

e) Reakciou 7-chlór-6-fluór-2H-2,2-dimetyl-4-chroménu s N-brómsukcinimidom a vodou sa analogicky ako v príklade lc) získa trans-4-bróm-7-chlór-6-fluór-3-hydroxy-2,2-dimetylchromán.

Produkt sa získa vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 97 - 99° C.

f) Reakciou trans-4-bróm-7-chlór-6-fluór-3-hydroxy-2,2-dimetylchrománu s hydroxidom sodným v tetrahydrofuráne sa analogicky ako je opísané v príklade ld) získa 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychromán vo forme amorfného olejovitého produktu.

g) Z 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu a N-metylamidu etylsulfónovej kyseliny sa za použitia hydridu sodného v dimetylsulfoxide analogicky ako je opísané v príklade le) získa 7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanol vo forme svetlo béžovej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 188 - 190° C.

Príklad 5

4-(N-butylsulfonyl-N-etylsulfonylamino)-7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanol

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky ako je opísané v príklade le) z 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu a N-butylamidu etylsulfónovej kyseliny za použitia hydridu sodného v dimetylsulfoxide.

Príklad 6

3-acetoxy-7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6-fluór-2,2-dimetylchromanán

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky ako je opísané v príklade 3 z 7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6-fluór-2,2-dimetyl-3-chromanolu a acetanhydridu v pyridíne vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 143 144° C.

Príklad 7

7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6-fluór-2,2-dimetyl-2H-chromén

Zmes 0,6 g 3-acetoxy-7-chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl amino)-6-fluór-2,2-dimetylchromanánu, 1,2 ml DBU (diazabicykloundecénu) a 15 ml toluénu sa varí počas 2 hodín pod spätným chladičom a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, potom sa organická fáza premyje 2N kyseliny chlorovodíkovou, vodou a nakoniec nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Viskózny olej sa vykryštalizuje za prítomnosti n-heptánu. Teplota topenia produktu je 83 až 84° C.

Príklad 8

6, 8-dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,2-dimetyl-3-chromanol

a) Z 3,6-dichlór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za katalýzy pyrolidínom sa analogicky ako v príklade 2b) získa 6,8-dichlór-

2.2- dimetyl-4-chromanón. Produktom je tmavo sfarbený olej.

b) Redukciou 6,8-dichlór-2,2-dimetyl-4-chromanónu tetrahydroboritanom sodným sa analogicky ako v príklade 2c) získa 6,8-dichlór-2,2-dimetyl-4-chromanol vo forme hnedého olejovitého amorfného produktu.

c) Kyselinou katalyzovaným odštiepením vody z 6,8-dichlór-

2.2- dimetyl-4-chromanolu pomocou kyseliny p-toluénsulfónovej sa analogicky ako v príklade 2d) získa 6,8-dichlór-2H-2,2-dimetyl-3-chromén.

d) Reakciou 6,8-dichlór-2H-2,2-dimetyl-3-chroménu s N-brómsukcinimidom a vodou sa analogicky ako je opísané v príklade lc) získa trans-4-bróm-6,8-dichlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchromán. Produkt sa získa vo forme béžovo sfarbenej kryštalickej látky s teplotou topenia 46° C.

e) Reakciou trans-4-bróm-6,8-dichlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchrománu s hydroxidom sodným v tetrahydrofuráne sa analogicky ako je opísané v príklade ld) získa 6,8-dichlór-2,2-dimetyl-3,4epoxychromán vo forme tmavého amorfného olejovitého produktu.

f) Z 6,8-dichlór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu a N-metylamidu etylsulfónovej kyseliny sa za použitia hydridu sodného v di- metylsulfoxide analogicky ako je opísané v príklade le) získa 6, 8-dichlór-4- (N-etylsulfonyl-N-metylamino) -2,2-dimetyl-3chromanol vo forme olej ovitého amorfného produktu.

Príklad 9

3-acetoxy-6, 8-dichlór-4- (N-etylsulfonyl-N-metylamino) -2,2-dimetylchromanán

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky ako je opísané v príklade 3 z 6,8-dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,2-dimetyl-3-chromanolu a acetanhydridu v pyridíne vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 136 137° C.

Príklad 10

4-(N-butylsulfonyl-N-etylsulfonylamino) -6, 8-dichlór-2,2-dimetyl-3-chromanol

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky ako je opísané v príklade le) z 6,8-dichlór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu a N-butylamidu etylsulfónovej kyseliny za použitia hydridu sodného v dimetylsulfoxide a to vo forme olejovitého amorfného produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty chrománu všeobecného vzorca I (I) v ktorom symboly R¹ a R² nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka,

R^a predstavuje hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1, 2, 3,

4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^Ä a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹]m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 m má hodnotu 0 alebo 1, a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo R¹¹ a R⁹ spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_nH_2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[SOo, i alebo 2]- alebo -NR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylamino skupinu a r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20 pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou >CH=CH<, -CsC-, -C0-, -C0-0-, ^-[SOo, 1 alebo ľ]^- alebo -NR¹⁰-, a symboly R⁵, R⁶ , R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm x.

vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu trifluórmetylovú skupinu, skupinu -C2F5, -C₃F₇ alebo -N3, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s—Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená atóm vodíka , metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_UH2_UNR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR¹⁵, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trif luórmetylovú skupinu., pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho ^!atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a

Y znamená atóm síry, skupinu -SO-, -SO₂-, -CO- alebo

-SO2-NR¹⁰-, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷, a R⁸neznamenajú atómy vodíka, a ich fyziologicky prijateľné soli. ¹
2. Deriváty chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 4 alebo 5 atómami uhlíka,

R^a predstavuje hydroxyskupinu alebo acetoxyskupinu, a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^Ä a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n[NR¹¹]m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0 alebo 1 , a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo

4 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom pyridylová skupina a fenylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C0-, -C0-0-, -[SO₀, i aieto 2]- a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s—Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a chlóru a trifluórmetylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH₂u^-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu . alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4 a

Y znamená atóm síry, skupinu -S0-, -SO2-, -CO- alebo

-SO2-NR¹⁰-, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸neznamenajú atómy vodíka.
3. Deriváty chrománu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle na sebe predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s 4 alebo 5 atómami uhlíka,

R^a predstavuje hydroxyskupinu, a

R^b znamená atóm vodíka, alebo symboly R^A a R^B spoločne tvoria väzbu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2rz

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu r má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -CO-O- alebo -[SOq, i alebo 2]-, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a chlóru,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

Y znamená atóm síry, skupinu -SO-, -SO₂-, -CO- alebo -SO₂-NR¹⁰-, atóm kyslíka, skupinu -NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰ a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, avšak pod tou podmienkou, že dva zo substituentov R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸neznamenajú atómy vodíka.
4. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na prípravu liečiva na blokovanie K⁺-kanálika, ktorý je otváraný cyklickým adenozínmonofosfátom, cAMP.
5. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny.
6. Použitie derivátov chromáriu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie vredov žalúdka a čriev, obzvlášť dvanástnika.
7. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie refluxnej ezofagitídy.
8. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie hnačkových ochorení.
9. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie a zabraňovanie všetkým typom arytmii, včítane ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií.
10. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie a zabraňovanie všetkým typom arytmií, včítane atriálnych arytmií. ^!
11. Použitie derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na kontrolu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.
12. Liečivo, vyznačujúcesatým, že obsahuje účinné množstvo derivátov chrománu všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 4. '