TW474929B

TW474929B - Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Info

Publication number: TW474929B
Application number: TW087102218A
Authority: TW
Inventors: Hans Jochen Lang; Joachim Brendel; Uwe Gerlach; Klaus Weidmann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1998-03-23
Publication date: 2002-02-01
Also published as: HUP9800374A2; SK20998A3; KR19980071530A; NO980694L; AR011153A1; EP0860440A1; HU9800374D0; BR9800708A; CA2229947A1; US6071953A; IL123360A0; NO980694D0; HRP980086A2; PL324942A1; AU5539798A; DE19706675A1; CZ48598A3; ZA981376B; CN1194982A; NZ329788A

Description

五、發明説明（ A7 B7 ^ 本發明係、關於式I之苯并二氫呢喃類

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中： R(l)及R(2)彼此獨立地為氫、Cf3、cjs、n、含^ 2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、C1、Br、u CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲基橫醯基的丨或2個取代基取代；或 R(l)及R(2) — 起為含2、3、4、5、6、7、8、9或 10個碳原子之伸烷基鏈； R(A)為羥基、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷醯氧基或含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷磺醯氧基； R(B)為氫；或 R(A)及R(B) —起為一個鍵； R(3)為RW-CnHUNROl)]/; --------I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 五、發明説明（ A7 B7 —--- R(9)為氫或含3、4、5、6、7或8個碳原子4 基； η m 為〇、h 2、3、4、5、6、7、8、為0或1 ; 尺， R(n)為氫或含1、2、3、4、5或6個碳原子之燒基；或 R(n)及R(9)-起為含κ 2、3、4、5、6、7或8 個碳原子之伸燒基，其中Cl的—個叫基可被-〇-、_[SO(> #2]_、或_NR(10)_取代； R(10)為氫、甲基或乙基； R(4)為R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環燒基、六氫p比咬基、1_p比洛咬基、N -嗎福琳基、N-甲基六氫吡啡基、CF3、C2F5、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ7、比遠基、p塞吩基、味峻基或苯基，其中吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基、甲基磺醯基及曱基磺醯胺基的1或2個取代基取代； r 為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 ；表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 其中CrH2r基的CH2基可被-0-、-C = C-、-CE C-、-CO-、-C0-0-、-[SCVih]-或-NR(10)-取代； R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、Cl、 Br、I、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含 3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、-CN、- cf3、-c2f5、-C3F7、-N3、-N02、- CONR(13)R(14)、-COOR(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及曱基磺醯基的1 或2個取代基取代； R( 13)及R( 14)彼此獨立地為氫或含1、2或3個碳原子之烷基； R(15)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14)； u 為2或3 ; R(16)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、-COOR(15)、嘧吩基、咪唑基、吡啶基、峻琳基、異峻琳基、六氫p比淀基、1 - p比咯啶基、N-嗎福啉基、N-甲基六氫吡啤基、 CF3、C2F5、C3F7或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺績驗基及甲基續酿基的1或2個取代基取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（令） s 為0、1、2、3、4、5或6 ; y a-s-、-so-、-so2-、-co-、-so2- NR(10)-、-0-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是 SL > 及其藥理上可耐受之鹽類。較佳的式I化合物為彼等其中： R(l)及R(2)彼此獨立地為氫、含1、2或3個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、C1、 Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲基磺醯基的1或2個取代基取代；或 R(l)及R(2) —起為含4或5個碳原子之伸烷基鏈； R(A)為起基或乙酿氧基； R(B)為氫；或 R(A)及R(B) —起為一個键； R(3)為R(9)-CnH2n[NR(ll)]m-; R(9)為氫； η 為0、1、2、3、4、5或6; m 為0.或1 ; R(ll)為氫或含1、2、3或4個碳原子之烷基； R(l〇)為氫、曱基或乙基； R(4)為R(12)-CrH2r ; (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 A7 B7____ 五、發明説明（^ ) R(12)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環燒基、CF3、p比攻基或苯基，其中11比咬基及苯基為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、胺磺醯基及甲基磺醯基的1或2個取代基取代； r 為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ; 其中 CrH2r 基的 CH2 基可被-0-、-CO-、-CO-0-、 -[S〇0、02]-取代； R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、C1、

Br、含1、2、3或4個碳原子之烷基、-CN、-CF3、 -N02、-CONR(13)R(14)、-CO〇R(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其為未經取代或被選自包括F、 C1、及CF3的1或2個取代基取代； R(13)及R(14)彼此獨立地為氫或含1、2或3個碳原子之烷基； R(15)為甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14)； u 為2或3 ; RU6)為氫、含5或6個碳原子之環烷基、CF3、 C2F5、C3F7或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲基磺醯基的1或2個取代基取代； s 為〇、1、2、3或4; Y 4-S-、-S0-、-S02-、-C0-、-S02- NR(l〇)-、-〇-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; 〜7〜本紙张尺度適用中國國家椟準（CNS > M規格（2i〇X297公釐） --------------ϊ--訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（纟）但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是氫；及其藥理上可耐受之鹽類。特別較佳的式I化合物為彼等其中： R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2或3個碳原子之烷基；或 R(l)及R(2) —起為含4或5個碳原子之伸燒基鏈； R(A)為羥基； R(B)為氫；或 R(A)及R(B) —起為一個鍵； R(3)為含1、2或3個碳原子之娱*基、二曱胺基或二乙胺基； R(4)為R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、含5或6個碳原子之環烷基或CF3; γ 為〇、1、2、3、4、5、6、7或8; 其中 CrH2r 基的 CH2 基可被-Ο-、-CO-、-CO-O-、 -[SO〇、1 或2]_取代， R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、C1、

Br、含1或2個碳原子之烷基、-CN、-N02、-COOR(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其為未經取代或被選自包括F及C1的1或2個取代基取代； R(15)為甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------------I1J------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（7 ) u 為2或3 ; R(13)及R(14)彼此獨立地為氫或含1、2或3 個碳原子之烷基； R(16)為氫、CF3或苯基； s 為0、1、2、3或4;y g-s-、-so-、-so2-、-co-、-so2- NR(10)-、-0-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; R(l〇)為氫或甲基；但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是氫；及其藥理上可耐受之鹽類。如果化合物I含酸性或鹼性基或鹼性雜環，本發明也關於相對應的藥理及毒理學上可耐受之鹽類，因此含一或多個COOH基的化合物I可作為鹼金屬鹽類使用，較宜為鈉或鉀鹽類，含鹼性可質子化基團或鹼性雜環基的化合物I也可在其有機或無機的藥理及毒理學上可耐受之酸加成鹽形式下使用，例如以鹽酸鹽、甲基磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁埽二酸鹽、葡糖酸鹽等，如果化合物I在相同分子上含酸性或鹼性基，除了上述的鹽形式之外，本發明也包括内鹽類，即所謂的三甲銨基某内鹽。如果化合物I的取代基所含的基團有不同的立體化學可能性，本發明也包括各單獨可能的立體異構物，所以在光學異構物的情形下，單獨的純對掌異構物及這些光 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 A7 五、發明説明（β ) 學異構物的任何所需物質之混合物都是本發明之一部分。式I化合物可用不同的化學方法製備，這些方法也是本發明之一部分。據此，式I化合物係得自 a)根據本身已知的方法，使式II化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有上述之定義，且L為習知的烷化反應之親核性釋離基，尤其是 Cl、 Br或I，與式111的續酸胺反應〇〇R(4)、、、s〜其中R(3)及R(4)具有上述之定義，且Μ為氫或金屬原子，尤其較宜為链、鈉或钾；本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474929 ____ B7_ 五、發明説明（7 ) 或經由 b)根據本身已知的方法，使式IV的環氧化物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7

其中 R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有上述之定義，與式III的磺醯胺反應 0 0 R ⑷、Y， 111 、3) 其中R(3)及R(4)具有上述之定義，且Μ為氫或金屬原子，尤其較宜為鋰、鈉或鉀；或經由 c)使式V化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474929 A7 ____B7 五、發明説明（/P ) R⑷

其中R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、 R(A)具有上述之定義，且R(B)及R(A)等於OH且R(B)等於氫，與式VI的確酸衍生物反應 R(3)-S02-W VI 其中R(3)具有上述之定義，且W為親核性釋離基例如氟、溴、1-咪唑基，但尤其是氯；或經由 d)在烷化反應之方式下，使式VII化合物 --------------.—、βτ------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο Ο Μ

〜12〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八槻^ (210χ 297公疫） 474929 A7 B7 五、發明説明（// )其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、 R(A)、R(B)及M具有上述之定義，在本身已知的方法下，與式VIII的烷化劑反應 R(4)-L VIII 其中不包括氫的R(4)及L具有上述之定義；或經由 e)在式I化合物中

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -d 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中R(l)至R(4)具有上述之定義，在R(5)至R(8)的至少一個位置進行芳族取代反應；或經由 f)使式I化合物其中R(l)至R(8)及R(A)具有上述之定義，且R(B)為氫，經由去除R(A)及R(B)而轉化成通式I之苯并二氫哌喃烯類，其中R(A)及R(B)為一個鍵，且其他的取代基具有上述之定義。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 474929 A7 B"7 五、發明説明（/> ) 步驟a) 敘述一種本身已知的燒化反應，經由具有燒化活性之式II的苯并二氫哌喃衍生物，將式III的磺醯胺或其中一種其鹽類烷化，因為磺醯胺的烷化反應是從鹽形式發生，當使用自由態磺醯胺（式III，M = H)時，具有較高親核性特徵且因此有較大反應性之磺醯胺鹽（式III，M==陽離子）必須經由驗的活性產生，如果使用自由態續酿胺 (M=H)時，使磺醯胺當場發生脫質子化而產生鹽的反應較宜使用本身不會被烷基化或只有少量被烷基化之彼等鹼類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、有強烈位阻的胺例如二環己基胺、Ν,Ν,Ν-二環己基乙基胺或具有低親核性之其他強氮鹼類例如DBU、Ν,Ν’，Ν”-三異丙基胍等，但是此反應也可使用其他慣用的鹼類例如第三丁醇鉀、甲醇鈉、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物例如LiOH、NaOH或 KOH、或鹼土金屬氫氧化物例如Ca(OH)2。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較宜使用非質子極性溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四甲基脲、六甲基磷醯胺、四氫呋喃等，但是原則上也可使用極性質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其寡聚物及其相對應的（單）醚類，反應較宜在從20至140°C的溫度範圍下進行，尤其適宜在從40至100°C，步驟a)也利於在兩相催化的情形下進行。從文獻中已知的方法，使式（XI)的苯并二氫哌喃婦本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（) R(5)

與NBC在NaOH存在下反應而得到式II化合物，其中L等於Br。該式（XI)的苯并二氫17底喃締也是得自類似於文獻中的方法，經由酸例如硫酸的作用使式（X11)的4 -苯并二氫 p底喃醇脫水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製或根據文獻中已知的方法使式（XIII)的炔醚類進行熱環化反應本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（/〆） R(5)

Ο 、R(1)

XIII 4 -苯并二氫痕哺醇係得自文獻中已知的方法，還原相對應的苯并二氫哌喃酮（XIV)， R(5) 〇

XIV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其係得自已知的反應，使式（XV)的乙醯苯衍生物

Ά/ 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） C ^ 2 49 7 ) kl B7 五、發明説明（ΛΓ ) 與酮（XVI) I〇=< R(2) R⑴ XVI Wi-3 §! Μ 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製進行環化醇醛縮合反應。式III化合物較宜得自相對應的磺醯基氯與胺反應，磺醯胺類的製備詳細揭示在科學文獻及專利文獻中。步驟b) 敘述一個本身已知且經常用在使式IV的環氧化物與式III的磺醯胺或其中一種其鹽類反應的方法，對於此目的經證實特別適於在觸媒劑量的其中一種其鹽類例如相對應的Na+鹽存在下，使用自由態的磺醯胺III，此鹽類適於經由文獻中已知的簡單方法當場產生，例如將少量足夠強的鹼例如氫化鈉添加至磺醯胺的溶液或懸浮液中，此反應適宜在步驟a)揭示的溶劑及其中敘述的溫度範圍下進行，式IV的環氧化物係得自文獻中已知的方法，從相對應的3，4-去氫苯并二氫哌喃之環氧化反應或式II化合物與鹼之消去反應。步驟c) 敘述一個本身已知且經常用在使式VI的活化磺醯基化合物尤其是氯磺醯基化合物（W=C1)與式V的胺反應而 ΛΊ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（Μ) 得到式I相對應的磺醯胺衍生物，此反應原則上可在沒有溶劑下進行，但是此種型態的反應在大多數的情形下是在使用溶劑下進行。此反應較宜使用極性溶劑，在本身合適作為溶劑的鹼存在下較佳，例如使用三乙胺、吡啶及其同系物，較宜使用的溶劑實例為水、脂族醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇、第二丁醇、乙二醇及其單體或寡聚性單烷基及二燒基鍵類、四氫吹喃、二燒、二燒基化醯胺類例如 DMF、DMA、以及TMU及HMPT，此反應較宜在從〇至 160°C的溫度下進行，較宜從20至100°C。式V的胺類係得自文獻中的已知方法，較宜經由式π 相對應的化合物或式IV的環氧化物與式IX的氨或胺反應

R(4)-NH2 IX 其中R(4)具有上述之定義。步驟d) 類似於步驟a)，敘述績醯胺或其中一種其鹽類與式VIII的烷化劑之一種本身已知的烷化反應，根據反靡之類似性，在步驟a)中已經詳細敘述之反應情形適用在步驟d)。磺醯胺衍生物VII及其前驅物之製備已經在步驟c)^ 敘述，烷化劑VIII係根據文獻或步驟a)中敘述的類似方法製備，較宜從相對應的羥基化合物（式VII其中L等於 OH)。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I - I -SI; HI - —1 1! I -- ---1 —ϊ 1 -I -:: _ ml . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明（/ 7 ) "" 步驟e) 敘述將根據本發明的式I化合物，經由在一或多個由 R( 5)至R( 8)所稱且各代表氫的位置進行例如親電性取代反應而進一步將其化學轉化成另一種式ϊ化合物，較宜經由文獻中已知的親電性芳烴取代反應進行。較佳的親電性取代反應為： 1.芳烴硝化反應而弓丨入一或多個硝基，及其隨後還原成 νη2-, ’、 2·芳烴鹵化反應，尤其是引入氯、溴或碘， 3 _氯磺醯化反應，經由氯磺酸的活性而引入氯磺醯基， 4_Friedel-Crafts醯化反應，經由相對應的醯基氯化物 R(16)-CsH2s-CO-C1 或R(16)-CsH2s-S〇2-C1 的活性及在作為Friedel-Crafts觸媒之路易士酸存在下，較宜為典水氣化銘，引入釀基R(16)-CsH2s-CO-或績酸基 R(16)-CsH2s-S02-。此外也可經由文獻中已知的方法，使用鈀有機合成法而加入許多基團，例如在一或多個R(5)、R(6)、R(7) 或R ( 8 )取代基上，經由取代芳烴键結的溴而加入例如炔基、晞基、燒基、苯胺基、苯氧基等。步驟f) 敘述將式I的苯并二氫哌喃醇其中R(A)等於OH轉化成式I的苯并二氫哌喃婦其中R(A)及R(B)形成一個鍵，此可經由直接在酸或鹼存在下，或用含3-12個碳原子之〜19, 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴訂 —0 474929 A7 ________B7 五、發明説明（μ) 烷酸酐將羥基R(A)醯化後，從笨并二氫哌喃醇消除水而達成。在此方式下也可製備根據本發明之式^；化合物其中 R(l)至R(5)具有上述之定義，R(B)為氳且R(A)為含1至 6個碳原子之烷醯基，隨後較宜在鹼催化的情形下例如與 DBU(，氮二環十一烯）一起加熱，進行消去反應而得到式1的表并二氫略喃晞型化合物其中R(A)及R(B)為一個鍵。化合物I與最近十年來在製藥化學上密集使用的4_醯基胺基苯并二氫哌喃衍生物之結構相關，尤其是2,2_二烷基-4-醯基胺基-3-苯并二氫p底喃醇類。最具代表性的此類型4-醯基胺基苯并二氫哌喃為式X 的克馬卡林(cromakalim) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 、訂

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製及衍生自此產物之無數的次級產物（例如Edwards and Weston，TIPS 11，417-422 (1990)，“Structure Activity Relationships of K+ channel openers”）。克馬卡林及其他相關的4-醯基胺基苯并二氫哌喃衍 ~20~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ B7 五、發明説明（/卩）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 &具有舒張活性之化合物，因此彼等舒張的結果而用於降低張的結果而用於治療氣喘，通㈣胞的程度作用，例如在平滑肌細胞，ΐί:ίί: Γ些ATP，+通道，經由射流κ+ 極化作用”)，1經由次收縮。的増加及細胞活化作用例如肌肉不同於這些4-醯基胺基苯并__ 同所述經證實為ΑΤΡ_敏性Κ+通南竹生物，其如具有4-伽胺基結二:口劑，根據本發明強烈且專-性的卩續（^)；^^；卜地在K+通道顯： π ，其可經由環族單磷酸打開且基本上與上述κ+( 道不同，目f地顯示在大腸中的此κ+(_ρ)通道有很大的可能性相同於心臟肌肉内的； Κ細)通道(、通道於阻斷— 内顯示高治療用途之藥理活性。’ 。物在活體奋& 化4此作物的特色是屬於-種新穎的活性化二:：==有效抑制劑，因此- ==:=::r 結果，於作為本==;症:特色是具有抗輪性且因此適

TF 最 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝. 訂本紙張尺度適用中國國·^ CNS) A4規格（2丨^^· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 A7 B7 —— 1 1 — 丨 ......—iu|1 ~' — 五、發明説明（>〇) """ 化合物I還可作為藥劑供治療及預防所有型態的心律不整，包括心房、心室及室上性心律不整，彼等尤其是可用於控制折返性心律不整、心房纖維化及預防心室纖維化導致的突然心臟死亡。目前出版刊物存在的其中IKs通道-抑制活性與致命心臟心律不整之間的相關性，經敘述為例如被腎上腺素能超刺激作用所引發[例如T. J. Colatsky，C. H. F〇llmel· and C. F.

Starmer: “Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug

Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias，，，

Circulation (1990) 82: 2235-3342; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman and J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE- 1Ό133 inhibit IsKchannels in Xenopus oocytes and Isk in guinea pig cardiac myocytes”，Biochem. Biophys· Res. Commun. (1994) 202:265-270]。除了上述的克馬卡林及醯基胺基苯并二氫哌喃衍生物外，最近的文獻中也揭示具有4-磺醯胺基苯并二氫哌喃結構的化合物，其與根據本發明式I化合物之結構或生物效應有明顯的不同，據此，歐洲專利公告3 1 5 009揭示具有4 -苯基續醯胺基結構的苯并二氫哌喃衍生物並具有獨特的抗血栓及抗過敏性質。歐洲專利公告370 901揭示3-羥基苯并二氫哌喃衍生物，其中含4-苯基磺醯胺基且氮原子的剩餘價帶有氫原〜22〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） m —HI— *—^^1 —m m^— vn^i wnn n^i ^ϋν ^inf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>/) 子，因此這些化合物的取代方式實質上不同於式I或la，相對應地，發現歐洲專利公告370 901的這些化合物具有中樞神經系统的效應，所以其藥學效應也不相同。歐洲專利公告389 86 1揭示含有4~磺醯胺基的3-羥基苯并二氫哌喃衍生物，在此情形下，專利中揭示的苯并哌喃衍生物為所謂的三磷酸腺苷敏性K+通道[K+(ATP)通道]之活化劑或開啟劑，目前確實已知Κ+( ΑΤΡ)通道開啟劑與本文敘述的iks通道阻斷劑之藥理效應完全不同，據此，K+(ATP)通道開啟劑經顯示具有典型機制之血管舒張及降低血壓的性質，如同預期，經由作者揭示及合成的K+(ATP)通遒開啟劑顯示專/性的抗心律不整性質，其為此K+通道開啟機制之典梨且與式I化合物之抗心律不整性質有實質上的不同，尤其是對於所要治療的心律不整之類塑，在Lucchesi et al.的基礎研究（J. Cardi ovasc. Pharmacol. 15, 452-464 [1990])中令人印象深刻地指出K+(ATP)通道開啟劑在氧氣供應不足的病化心臟或突然絕血的情形下，不具有抗心律不整的效應，但是相反地，造成致命性的表面纖維化效應，這些危險的狀態是由於K+(A T P )通遒活化作用造成再極化時間減低的結果而引發，相對於因為K+(A T P )通道開啟劑的活性在供應不足的病化心臟上造成的這些致命性表面纖維化效應， K+(cAMP)通道阻斷劑在這些情形下必須顯示抗纖維化效應，目前在最近的文獻中出現與苯并二氫略喃醇有結構相關性且在心臟中具有相對應延長活性效應之高度專 ~23~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、訂 474929 A7 B7 五、經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（ —性的Iks或ISK通道阻斷劑的著名代表實例為6_氰基-4_ (N-乙磺醯基-N-甲胺基）_2,2_二甲基_3_苯并二氫哌喃醇 (Sufibrich et al., Naunyn Schiedebergs Arch. phar (1996) 353 (4. Suppl.), R72; Pflugers Arch. -Hur.T. Physiol. 431 (6) [Suppl], R 22 (1996), A. Busch et al., Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl] 1094-1096 (1996))，本發明因此也關於使用式j化合物供治療與Iks通道相關的突然心臟死亡、心室纖維化及病化心臟之一般性心律不整。本發明揭示的化合物與EP-A 389 861申請專利範圍涵業所可想像得到的化合物及文獻(Pflugers Arch. -Evu* j Physiol. (1995) 429: 5 17-530, A new class 〇f inhibitors of cAMP-medisted Cl-secretion in rabbit colon，acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance)揭示的苯并二氫哌喃醇類之不同點是至少兩個R(5)、R(6)、R(7)及R(8)基團的取代基不是氫。我們所製備及研究的這些式I專一性化合物具有優越的藥理效應特質，例如有較高的效應及/或較大的器官選擇性及/或更有利的藥物動力學性質，例如延長的半衰期。在Bioorg· Med. Chem. Lett (1994) 4: 769-773中刊出的 ”N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors”揭示專一性經三氟甲基取代的4-磺醯胺基苯并 ~24~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 --------^裝-------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填爲本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（y) 二氫旅喃衍生物，但是其與本文揭示的K+(cAMP)通道阻斷劑之結構不同，具有不同的生物藥理效應及因此有其他的治療效應。最近的文獻中也揭示含有必要鹼性侧基的螺[2H- 1 -苯并哌喃-2,4，-六氫吡啶類]，例如MK-499 “Cardie electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499),? J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky and T. M. Argentieri, t6Potassium Channel Blockers as antiarrhythmic drugs55, Drug Develp.

Res. (1994) 33: 235-249，但是這些”螺苯并哌喃-六氫吡啶第III類藥劑，’在文獻中很清楚地說明其活性模式^· S. Spector, Μ. E. Curran, Μ. T. Keating, Μ. C. Sangumetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503； J. J. Lynch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554]，關於此點，在所述的這些文獻中很清楚地說明這些化合物之抗心律不整效應是經由抑制HERG通道及延遲性的整流管κ+通道即ikr通道的快速活化成份所造成，此表7F螺苯并哌喃-六氫吡啶類的特性是作為具有原〜律不整成份之物質，且根據sword對此類活性物質之研究顯示，與對照劑比較時其有增加死亡率之風險j此與本發明揭示的化合物有明顯的不同：本發明化合物的 --------裝----1-訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜25〜

474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ ) 優點包括阻斷延遲性的整流管K+通道即L通道的緩慢活化成份，且其不具有此原心律不整成份。含根據本發明化合物I之藥劑可經由口服、不經腸道、靜脈注射、直腸或吸入方式用藥，較佳的用藥方式決定於疾病之特定症狀，式I化合物在此情形下可以本身或與藥學輔藥混合的形式作為動物或人體藥劑使用。專家們根據其專門的學識可熟知適於作為所需藥劑調合物之輔藥，除了溶劑外，還可能使用膠成形劑、栓劑基質、片劑輔藥及其他媒劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沫消除劑、矯味劑、防腐劑、溶解劑或染料。對於口服使用形式，本化合物係混合適用於此的添加劑，例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並用習知的方法將混合物製成適當的用藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬質膠囊、水性、醇性或油性溶液，可使用的惰性賦形劑為例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉，在此情形下的製備可在乾性或濕性顆粒下進行，適用的油性賦形劑或溶劍為例如植物或動物油類，例如葵花油或魚肝油。對於皮下或靜脈用藥，必要時使本活性化合物與習知供此之物質例如安定劑、乳化劑或其他辅藥溶解、懸浮或乳化，適用的溶劑為例如：水、生理食鹽水或醇類例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液類例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或上述不同溶劑之混合物。 nn —^i^i HI me ml n^— nn m tm nnv 11 ^—K·— \ 、 tiw ml ^^^1 ——I— m^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（）以氣旋膠或噴霧劑形式用藥的合適藥學調合物為例如式I活性化合物在藥學上可被接受之溶劑例如特別是在乙醇或水、或此類溶劑之混合物中的溶液、懸浮液或乳化液。必要時，此調合物也可額外含其他的藥學輔藥，例如表面活性劑、乳化劑及安定劑，以及拋射性的氣體，此類製劑通常含濃度約0.1至1〇重量％的活性化合物，特別是約0.3至3重量％。式I活性化合物的用藥劑量及用藥頻率決定於所使用化合物之藥效及活性持續力，以及所要治療的疾病之本質與嚴重性，及需要治療的哺乳動物之性別、年齡、體重與個別反應。一般而言，對於體重約75公斤的病人，式I化合物的每日劑量為至少0.001毫克，較宜為0.01毫克，尤其是至少0.1毫克至最多1克，每公斤體重較宜為100毫克，尤其是至多為10毫克。文中使用的縮寫說明： DMSO 二甲亞颯 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 Μ 莫耳厂實例1!:6-氰基-4-[1乙磺醯基-1^-曱胺基]-7-氟-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0'乂297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（)

N

〇 Ο \\// ,S

a) 將10克（0.072莫耳）2-氟-4-羥基苄腈、0.072莫耳3-氯 -3,3-二甲基丙炔及15克（相當於16.3毫升或0.03 6莫耳）苄基三曱基氫氧化銨（40%強度在甲醇中）懸浮在80毫升二氯曱烷中，加入4.32克（0.108莫耳）NaOH在80毫升水中的溶液，使混合物在室溫下攪拌3天，將液層分離，用二氯甲烷萃取水層數次，有機溶液用10°/。強度NaOH清洗後用水清洗，在減壓下將有機溶劑蒸餾去除，得到4-(1,1-二甲基-2-丙块氧基）-2-氟苄腈之紅色油性產物。 b) 將9.6克（0.047莫耳）4-(1,1-二甲基-2-丙炔氧基）-2-氟苄腈在約30毫升1，2-二氯苯中並在170°C及氬氣壓下機械攪拌加熱6小時，將溶劑蒸館去除，在碎膠上用1份酷酸乙酯及3份甲苯之混合物作為溶離液層析不定形的殘留經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物，得到6-氣基-7 -氣-2,2 -二甲基-3,4-苯并二氯派喃稀之黏稠性油。 c) 將2.03克（0.01莫耳）6-氰基-7-氟-2,2-二甲基-3,4-苯并本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>7) 二氫派喃烯溶解在8毫升D M S Ο及0.3毫升水的混合物中，在足夠的外部冷卻下，逐份加入3.54克（0.02莫耳）Ν-溴帶琥珀醯亞胺使溫度保持低於20°C，但是在任合情形下都低於30°C，在15-20°C下再攪拌3小時後，倒入冰及水的懸浮液中，用醋酸乙酯萃取水層並經由無水硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸餾去除後，在矽膠上用醋酸乙酯/甲苯（3 :1)之混合物作為溶離液層析不定形的殘留物，從正庚烷及少量異丙醚結晶後，得到反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羥基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃之褐色結晶態固體，熔點75-82°C。 d) 將1·05克（0.026莫耳）氫氧化鈉粉末添加至1.2克 (0.003 9莫耳）反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羥基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃在40毫升無水四氫呋喃之溶液，使懸浮液在室溫下攪拌3小時，過濾去除沈澱物，用氯化鈉水溶液清洗有機層，在真空下蒸發有機溶劑，得到6-氰基-7-氟-2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氫哌喃殘留物，使其從正庚烷結晶，熔點68-70°C。 e) 將0.78克（0.0063莫耳)N-甲基乙基磺醯胺溶解在5毫升無水DMSO中，在氬氣壓下逐滴添加至0.045克（0.0015 莫耳）氫化納（6 0 %在油中的懸浮液）懸浮液中，反應在氫氣形成下進行，將此方式得到的混合物逐滴添加至1.17 克（0.005莫耳）6-氰基-7-氟-2,2-二曱基-3,4-環氧苯并二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（对）氫哌喃在10毫升DMSO的溶液中，使反應混合物在60°C 下攪拌6至10小時，然後在室溫下攪拌14小時，加入水後在室溫下擾掉數小時，過滤6 -氣基- 4- [N-乙續S蠢基-N _ 曱胺基]-7-氟-2,2-二曱基-3-苯并二氫哌喃醇之無色固體，熔點 179-182°C。實例2:7-氯-6-氰基-4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-2,2-二曱基-3-苯并二氫哌喃醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇 \\// \ /S N 、

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)將5.1克(0.026莫耳）4-乙醯氧基-2-氯苄腈（在醋酸酐中加熱2-氯-4-羥基苄腈而製備，熔點76-78°C)與作為 Friedel-Crafts觸媒之10.43克（0.078莫耳）無水氯化鋁混合，使兩種固體之混合物在機械攪拌之120-130°C下加熱60-90分鐘，用水小心地將不定形的殘留物分解，將水性懸浮液授掉1小時，過滤4 -氯-5-氣基- 2- ¾基乙酿私並從醋酸乙酯及異丙醚的混合物中結晶，無色晶體，熔點 183-187〇C。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（>/ ) b) 將2.5克（0.0 127莫耳）4-氯-5-氰基-2-羥基乙醯苯在 100毫升曱苯中的混合物與1.8克（0.031 7莫耳）丙酮及 0.23克（0.033莫耳）吡咯啶混合，使用集水器在迴流下沸騰3小時，再度加入2.3毫升丙酮及0.1毫升吡咯啶，然後使用集水器在迴流下沸騰6小時，將溶劑蒸餾去除，使殘留物與水混合並用醋酸乙酯萃取，用2當量濃度HC1及水清洗有機層，然後將溶劑蒸餾去除，用異丙醚使不定形的7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮結晶化，熔點88-95°C。 c) 將1.32克（0.035莫耳）硼酸鈉逐份加入5.89克（0.025莫耳）7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮在120毫升乙醇中的混合物並用機械攪拌，使溶液在室溫下攪拌4 小時，將溶劑蒸餾去除，加水至殘留物中，用2當量濃度 HC1將pH調整成6-7，使懸浮液在室溫下攪拌約2小時，過濾7-氣-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃醇之晶體，熔點88-92°C。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 將5.1克（0.021莫耳）7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃醇、250毫克對甲苯磺酸及200毫升甲苯之混合物在集水器集迴流冷凝器下煮沸7小時，將溶劑蒸餾去除，用水使7-氯-6-氰基-2,2-二曱基-3,4-苯并二氫哌喃烯結晶化，熔點74-80°C。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） A7 A7 B7 、發明説明（初美實例1 C)敛述的方法，使7-氣氰基-2,2-二甲 t ’4-苯并二氫略喃烯與N-溴代琥珀醯亞胺及水反應， ^反式-4-溴-6-氰基_7_氯_3_羥基_2,2_二甲基苯并二喃’從異丙酿得到淡黃色的晶體，熔點152_155 〇類似於實例ld)敘述的方法使反式_4溴_6氰基_7氯 γ _2,2_二甲基苯并二氫哌喃與NaOH在THF中反 ‘=’、_6_氰基-7-氯_2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氫呢喃之結晶態固體，熔點1 29- 1 32X：。 ^類似於ω實例/e)敘述的方法，使6_氰基-7-氯-2,2-二甲 ^ 3,4-%氧苯并二氫哌喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 /SO中反應，得到7-氯-6-氰基-4-[N-乙績醯基-N-甲 &^]-2,2-二曱基-3-苯并二氫哌喃醇，從異丙醚及少量醋酸乙酿的混合物中得到無色結晶，溶點〗79_丨82它。貫例3. 3-乙酿氧基_7-氯-6-氰基-4-[N-乙續醯基-N-甲胺基]-2,2-二甲基苯并二氫哌喃 --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 k 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

~3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 474929 A7 _____—_ΒΊ 五、發明説明（V ) ~~ ' 將1‘44克（0.014莫耳）醋酸奸逐滴添加至〇 6克 (〇·016莫耳）6_氰基_4·[Ν-乙續酸基-N-甲胺基]_7_氟_ 2,2、_二甲基苯并二氫哌喃醇在8毫升無水吡啶並用冰冷卻的溶液中，移去冰浴後使混合物到達室溫，將混合物在室溫下攪拌2天，將溶劑蒸餘去除，用水使殘留物口结晶化’得到無色的結晶態固體，熔點157_〗6〇它。貫例4: 7-氯-4-[N-乙磺醯基_N_甲胺基]_6_氣基-3-苯并二氫哌喃醇虱，2 —甲

a) 類似於實例2a)敘述的方法，從4_乙醯氧基_2_氯氟苯 (經由在醋酸酐中加熱3-氯-4-氟酚而製備，熔點39_44。〇) 與，為hiedel-Crafts觸媒之無水氯化鋁一起加熱而得到 4鼠5 -氟-2 -起基乙酿冬之結晶態物質，溶點7 4 _ 7 5 °c (正庚烷及異丙醚之混合物）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 類似於實例2b)敘述的方法，使4_氯_5_氟_2_羥基乙醯苯與丙酮在作為觸媒的吡咯啶存在下反應，得到7_氯—6_ 氟-2，2-二甲基-4-苯并二氫略喃g同之部份結晶化油。 33 A7 '發明説明（經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製的方法，用對甲苯磺酸使…_ 應· 喃催化水消去」之褐色油性產物。，土本并一虱哌喃埽例=敘述的方法，使7-氣冬氟·2Η·2,2-二得二及4 f:虱哌喃埽與Ν•溴代琥珀醯亞胺及水反應， ::反式I溴_7-氯崎3,基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃Ο炎黃色結晶，熔點97 99β(：。0^似於實Wd)敘述的方法，使反式_4_漠_7_氯_6_氣_ 3、_羥ί_2,2_二甲基苯并二氫哌喃與Na〇H在THF中反應’得到7-氯-6-氟-2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氣略喃之油性產物。 g)類，於實例le)敘述的方法，使7_氯_6_氟_2,2_二甲基 3’4-環氧苯并二氫哌喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 DMS0中反應，得到7-氯-4，[N-乙磺醯基-N-甲胺基]_6-氟-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃醇之淡米黃色結晶態化< 物，熔點 188-190°C。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） ·抽衣-- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} J0 Μ

五、發明説明（B B7 甲貝例 5 : 4- [N- 丁其 Μ 7 # 其3 』i-N-乙飧醯胺基]-7-氯-6-氟-2,2- 基·3·奉并二氫哌喃醇

仔自類似=實例le)敎逑的方法，使7_氯冬氟_2,2_二甲基3,4-環氧苯并二氫哌喃及N_丁基乙基磺醯胺與NaH 在DMSO中反應。 ^例6: 3-乙醯氧基_7_氯_4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-6-氟_2,2 -一甲基苯并二氫呢喃〇 Ο \\々

'〇Υ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製得自類似於實例3敘述的方法，使磺醯基 -Ν-甲胺基]-6-氟-2,2-—甲基_3_苯并二氫呢喃醇及醋酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐〉 474929 A7 B7 五、發明説明（你）酐在吡啶中反應，得到無色結晶態物質，熔點143-144 。(：。貫例7: 7-鼠-4-[N -乙績臨基-N -甲胺基]-6 -氣- 2,2 -二甲基-2H-苯并二氫哌喃晞 0 〇 \\//

將0·6克3 -乙驢乳基-7 -鼠- 4- [N-乙續S產基-N-甲胺基]-6-氟-2,2-二曱基苯并二氫哌喃、1.2毫升DBU及15 毫升甲苯之混合物在使用迴流冷凝器下加熱2小時，將溶劑蒸餾去除，使殘留物溶解在醋酸乙酯中，然後用2當量濃度氫氯酸、水及飽和的碳酸氫鋼溶液清洗有機層，將溶劑蒸餾去除，用正庚烷使黏稠性的油產生結晶化，熔點83-84。。。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8·· 6,8-二氯-4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-2,2-二甲基 -3 -苯并二氯略喃if· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（π

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 aj類似於實例2b)敘述的方法，使3,6_二氯_2_祕乙驢丙酮在作為觸_対奸在下反應，得到6,8_二乳-2,2-H4-苯并二氫㈣酮之深色黏稠性油。 b) 類似於實例2c)敘述的方法用硼酸鈉還原6,8_二氯-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮，得到6,8_二氯_2,2_二甲基-4-苯并二氫哌喃醇之褐色油性產物。 c) 類似於實例2d)敘述的方法，用對甲苯磺酸使6,8_二氯 -2，2-二甲基-4-苯并二氫哌喃醇進行酸性催化水消去反應’得到6,8-二氣-2H-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃埽。 d) 類似於實例lc)敘迷的方法，使6,8_二氯_2H_2,2_二甲基-3-苯并二氫哌喃烯與N_溴代琥珀醯亞胺及水反應，得到反式_4-溴-6,8-二氯_3_羥基·2,2_二甲基苯并二氫哌^ 之米黃色結晶態物質，熔點46°C。 -37- 本紙張尺鮮（CNS) “格（21Gx29^~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝_ 訂 474929 A7 B7 五、發明説明（) e,)類似於實例Id)敘述的方法，使反式_4_溴_6,8_二氯_3_ f基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃與Na0H在THF中反應，知到6,8-二氯-2,2-二甲基_3,4_環氡笨并二氫哌喃之深色油性產物。 0類似於實例le)敘述的方法，使6,8_二氯-2,2_二甲基_ 3,4-環氧苯并二氫旅喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 DMSO中反應，得到6,8-二氯_4-[N-乙續醯基-N-甲胺基]-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃醇之油性產物。實例9: 3-乙醯氧基-6,8-二氯_4_[N_乙確醯基_N_甲胺基],2 -二甲基苯并二氫呢喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-

ΐτ k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製得自類似於實例3敘逑的方法，使6，訌二氯_4 S二基-N-甲胺基]-2,2-二甲基_3_苯并二氫哌喃醇及；在㈣中反應，得到無色結晶態物質，熔 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210χ297公趁 474929 A7 B7 五、發明説明（<0 貫例1 0: 4 - [ N - 丁基-N -乙續S盛胺基]-6，8 基-3 -苯并二氮旅喃醇氯-2,2-二甲

〇〇 \\// N

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製得自類似於實例le)敘述的方法，使6,8-二氯-2,2-二甲基-3,4·環氧苯并二氫哌喃及N-丁基乙基磺醯胺與NaH 在DMSO中反應，油性產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474929 修jE . 象年月曰補充 88. 3. -3 A7 B7 五、發明説明（38) 專利申請案第87102218號 ROC Patait Apph. No. 87102218 補充之實例及€資料中文本-附件二 Supplemental Test Etetein CWnese-EnclJI (民國88车3月3曰送男 (Submitted αι March 3 ,1999) 實例11: 7-氯-6-氰基-4-[N-甲基-N-乙磺醯基]胺基-2, 二甲基-2H-苯弁二氮π底喃稀

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製得自根據實例7之步驟，起始自：3-乙醢氧基-7-氣-6-氛基_4_[Ν-甲基-Ν-乙石黃酸基]胺基-2, 2-二甲基-2Η-苯并二氫哌喃及DBU,淡黃色至白色固體，熔點158-162°C。實例12: 6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2,2,2-三氟乙基）] 胺基-7-氣-2, 2-二甲基-3-苯并二氫π底喃醇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）〇:87037a(9HOEDEU) 474929

，修正 —一只v本、年乃曰補九88.U Α7 Β7 五、發明説明（39) Ν_ 0 〇 1

根據實例le)之步驟，從6-氰基-7-氟-2, 2-二甲基-3, 4_ 環氧苯并二氫哌喃及甲基磺酸_N_(2, 2, 2-三氟乙基）醯胺與NaH在MSO中獲得，結晶態固體，熔點138-148T：。實例13: 7-氣-6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2,2,2-三氟乙基）]胺基-2, 2-二曱基-3-苯并二氫旅喃醇 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) #- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

根據實例le)之步驟，從7-氯-6-氰基-2, 2-二曱基-3, 4-環氧苯并二氫哌喃及曱基磺酸-N-(2, 2, 2-三氟乙基）醯胺與NaH在DMSO中獲得，結晶態固體，熔點194-199。(：。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 474929 A7 B7 五、發明説明（U —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例14: 3-乙酿氧基-7-氣-6-氮基-4_[N-甲基確酸基-N-(2, 2, 2-三氟乙基）]胺基-2, 2-二甲基苯弁二氳嗓0南

根據實例3之步驟，從7-氯氰基-4-[N-曱基續驢基-N-(2, 2, 2-三氣乙基）]胺基-2, 2-二曱基-3-苯并二氳11 底喃醇與醋酸酐在吡啶中獲得，無色晶體，熔點137-160 。。。實例15: 4-乙醯氧基-7-氟-6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2，2, 2-三氟^乙基）]胺基-2，2-二曱基-3-苯弁二氮口辰喃經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐）

474929 五、發明説明（41: 根據實例3之步驟，從6-氰基-4_[N_甲基磺醯基_N_ (2, 2, 2_二乳乙基）]胺基-7_氟-2, 2-二甲基-3 -苯并二氫哌喃醇與醋酸酐在吡啶中獲得，無色晶體，熔點13〇_ 138Ό。實例16: 7-氯-6-氰基-4-[N-甲基磺醯基_n_(2 2,2_三敦乙基）]胺基-2,2-二曱基-2H-苯并二氫唆嗔浠 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據實例7之步驟，從3-乙醯氧基-7-氯—6-氰基-[N-甲基磺醯基-N-(2, 2, 2-三氟乙基）]胺基—2, 2_二甲基_3_苯并二氫D底喃醇與DBU獲得，淡黃色至無色固體，溶點 128-132〇C。實例17: 3-乙醯氧基-6-亂基-4-[N-乙基續醢基甲基] 胺基-7-氟-2, 2-二曱基苯并二氫南 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4%格（210X297公釐） 474929 五、發明説明（42

根據實例3之步驟，從6_氰基_4_[N_乙基磺醯基_N_甲基]胺基-7-氟-2, 2-二甲基-3__笨并二氫哌鳴醇與醋酸酐在吼咬中獲得，無色晶體，、炫點實例18: 6-氰基-4—[N_曱基|乙基項酿基]胺基+氣— 2’2-二甲基-2H-苯并二氫唆喃烯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例7之步驟，從3_乙酿氧基_6_氰基_4普乙基磺醯基一"基]胺基+氟一2,2—二甲基苯并二氫嫌 DBU獲得，狄H色至無色固體，炫點

474929 a：. 88. 3. η. A7 ； B7 五、發明説明（43 實例19: 6-氯-4-[N-乙基磺醢基-N-甲基]胺基-7-甲基-2, 2-二甲基-3-苯并二氳哌喃醇 0 0、、// N·

根據實例le)之步驟，從6-氯-7-曱基-2，2-二曱基-3，4-環氧苯并二氫哌喃及乙基磺酸-N-甲基醯胺與NaH在 DMS0中獲得，無色至淡棕色固體，熔點191-198°C。實例20: 6,8-二氯-4-[N-甲基-N-乙基磺醯基]胺基-7-氟 -2, 2-二曱基-2H-苯并二氫α底喃烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν

-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474929 Α7 Β7 五、發明説明（44) 根據實例7之步驟，從3-乙醯氧基-6,8〜二氯__4_[N一乙基磺醯基4-曱基]胺基-2,2-二甲基苯并二氫11辰喃與1)即獲得，淡黃色固體，熔點71-75°C。實例 1802 0401 13 1〇50 <1微莫耳濃度 3.2微莫耳濃度 <10微莫耳濃度 7. 5微莫耳濃度約10微莫耳濃度

Iks抑制（％)/劑量 1微莫耳濃度為68% 10微莫耳濃度為74% 10微莫耳濃度為59% 10微莫耳濃度為51% (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I C5〇值與心律不整之間的關係尤其可經由下列文獻證明： R. F. Bosch, R. Gaspo, A. Busch, Hans-J. Lang, G. Rong Li，S. Nattel (ACC Meetin 1996/97):苯并二氫哌喃醇293B之再極化效應，一種在人類及天竺鼠心室内的延遲整流劑K+電流（I Ks )慢成份之高選擇性阻滯劑摘要：見 IsK Channel 8: 對於Iks阻滯劑作為抗心律不整機制生理角色之爭論，主要是因為缺乏高度選擇性之I ks阻滯藥劑，苯并二氫哌喃醇是表現在卵母細胞min K之有效的選擇性阻滞劑，我們經由全班貼-夾具技術研究293β在人類（H)及天竺鼠（GP)心室肌細胞之電子生理性質，使用3_s去極化 -46- 、τ· 从通用宁關冬榡準（CNS ) Μ規格（21 〇 X 297公羡） Η：

發明説明（ :^/二下阻…以部分的快成 :r在濃度b5G微料濃度下衫影組，㈣），對於長測試脈衝（3秒）至+54伏特莫耳濃度293B阻滞92·_ IK尾電流（再極化至-毫伏特），_對於短脈衝（225毫秒），相對應的值為 19.5,對於293Β敏性⑽）及抗性（RES) Ικ之半活化電壓平均為31毫伏特及_17毫伏特，且與哪之η 關係形式分別為典㈣IKs及IKr’ RES之電流密度類似於dofetilide-敏性IKr，SEN及此㈣灿抗性.密度也類似’在Η及GP中的IKs、IKI、ica及INa不受 293B影響，在η細胞中的It〇# 2〇倍大於抑制此的濃度抑制（1(：5。=24微莫耳濃度），293B (1微莫耳濃度）在與頻率無關之方式下明顯地延長作用電位期間至9〇%再極化（APD90)。結論：293B為IKs之高度選擇性阻滯劑，因此是一種非常有用的工具供評定IKs之角色及IKs阻滯劑治療心律不整之功效。標題：延遲整流劑鉀通道在心臟再極化及心律不整之角色作者：M.C. Sanguinetti 及 M.T. Keating 來源：News Physiol. Sci. 12:152-157 (1997) 〇L:見 Iks 17 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（46) 心臟作用電位很長，因為部份κ+電流在去極化的電位會下降，緩慢開始再極化是經由打開延遲整流劑κ+通道而引發，由於基因突變或藥理阻滯引起的這些通道之功能下降，增加心室心律不整之致命風險。標題：在天生心臟心律不整中發現的顯性及隱性KVLQT1 K+通道突變之病理生理機制作者：Wollnik，B.，Schroeder，B. C.，Kubisch，C.， Esperer, H. D., Wieacker, P., Jentsch, T. J. 來源：Hum. Mol. Genet. 6(11):1943-1949 (1997 Oct) 摘要：在心電圖中有延長的QT間隔與心臟心律不整特徵之天生的長QT症狀（LQTS)，是由至少四種不同基因的突變造成，其中三種經鑑定且編碼為心臟離子通道，最普遍形式之LQTS是由於鉀通道基因KVLQT1的突變，但是其對相關電流之影響仍然未知，在KVLQT1的不同突變造成顯性 Romano-Ward (RW)症狀及隱性 Jerve 11 and Lange-Nielsen (几N)症狀，其除了心臟不正常以外，還包括先天性耳聾，同時釋出K(V)LQT1及IsK蛋白質緩慢引出活化鉀電流，與心臟I .ks電流類似，我們現在發現 IsK不只改變k(V)LQT1電流之動力學，也改變其離子選擇性，在RW中發現數種突變，包括在公認的通道核心之新穎突變（D222N)，經由顯性-負型機制廢止通道活性及減低野生型K(V)LQT1之活性，相反地，几N突變破壞 ____ -48- _ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) » n^l n^i 衣· 訂 474929 修it I 年月補充88. 3.- A7 B7 47 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K(V)LQT1通道蛋白質之羧基終端，廢止通道功能但是沒有顯性-負型機制，此充分解釋天生的不同模式，而且我們鑑定出K(V)LQT1基因的新穎接合變種，但是無法達成其功能表達以及先前敘述的心臟專一性異構形。再版：Dr· T.J. Jentsch，Center Mol Neurobiology， ZMNH, University of Hamburg,. Martinistr 85, D-20246 Hamburg, Germany 普波醇（propofol)及硫噴鲷（th i opentone)阻滯在爪蟾卵母細胞釋出的 min K 電流（isK), Heath, B. Μ. ; Terrar， D, A. University Dep. Pharmacology, Oxford, 0X1 3QT, UK. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1997)， 356(3), 404-409. CODEN: NSAPCC; ISSN: 0028-1298. 英文期刊，AN 1997:588868 摘要· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製心臟作用電位再極化過程中，心臟中的延遲整流劑卸電流（IKs)之緩慢活化成份很重要，注射至爪蟾卵母細胞之 mRNA編碼之min K蛋白質引起類似的電流（IsK)，而且最近的觀察支持起源自min K蛋白質與内生性κ+通道之功能通道類似於最近複製的KuLQTl之假設，常用麻醉劑普波醇及硫喷酮曾經用於抑制心臟IKs但是對於R的快速活化成份沒有影響（Takahashi及Terrar 1995)因此有興趣測試IsK是否也可普波醇及硫喷酮抑制，將從 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 474929

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製合成基因在試管内轉化之min K niRNA注射至卵母細胞後引起 IsK (Hausdorff et al. 1991)，從-40 亳伏特之持久電位經由階段去極化將IsK活化成一系列的電位，在再極化成持久電位下測量減活化尾電流，從2 s去極化成+45毫伏特，普波醇及硫噴_造成濃度相關之IsK下降，普波醇阻滯IsK之預估ΐα〇值為250微莫耳濃度且硫喷酮為56微莫耳濃度，普波醇及硫喷酮對isK之阻滞都與電壓或時間無關，普波醇及硫喷酮造成的isk下降與先前報導的這些麻醉劑在心臟IKs上的效應一致且支持min K蛋白質有助於心臟iKs通道分子基礎之假設。標題：IsK蛋白質在Iks通道複合物之特定的藥理性質之角色作者：Busch, Α· E.， Busch, G_ L·， Ford, E.， Suessbrich, H., Lang, H.J., Greger, R., Kunzelmann, K., Attali, B., Stuhmer, W. 來源：Br. J. Pharmacol. 122(2):187-189 (1997 Sep) 摘要：I-Ks通道是由I-sK及KvLQTl次單位組成且在心臟中進行緩慢的活化並與電壓相關的I-Ks傳導，雖然其明顯地顯示I-sK蛋白質同時影響生物物理性質及i-Ks 通道之調整，其在通道藥理的角色並不清楚，在本研究中，我們證實KvLQTl均聚性K+通道可被I-Ks阻滯劑 293B、azimilide及17-β-雌二醇抑制，但是由共同釋出 _____-50-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474929

五、發明説明（49) I-sK及KvLQTl次單位引發的I-Ks通道對這些阻滯劑之親和力高6-100倍，而且，雖然其經由在開放狀態下捕集而大幅強化穩定狀態的電流並通過雜聚性I-Ks通道， I-Ks活化劑之甲滅酸及DIDS對KvLQTl均聚性通道的影響很小，總結地說，I-sK蛋白質可同時調節I-Ks通道之阻滯劑及活化劑之效應，當心臟及其他組織釋出I-sK 蛋白質在發展期間被荷爾蒙控制時，此發現對於這些藥劑之活性及專一性很重要。關鍵詞：心臟、心律不整、抗心律不整劑、K通道、苯并二氳哌喃醇再版：Dr· A. E. Busch, Inst. Physiol. Gmnelinstr 5, D-72076 Tubingen, Germany (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

474929 衣年月曰 B8 補充 88.3.-3 g88 六、申請專利範圍專利申請案第87102218號 ROCPaMAmln.No. 87102218 修正之申請專利最圍中文本-附件(一) Amended QaimsmQiinese-EncL(I) (民國88年3月3日送呈） (Submitted cmMardi 3 ,1999) 1.一種式I之化合物

--------·裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製其中： R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； R(A)為氫、羥基或含1、2、3或4個碳原子之烷醯氧基； R(B)為氳；或 R(A)及R(B)—起為一個鍵； R(3)為CN4烷基； -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） O:87037b 474929 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 R(4)為（：丨_4 烷基或 CF3 —CH2 ; R(5)、R(6)、R(7)及R(8)各自獨立地為氫、齒素、氰基或Ci_4炫基，但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不同時為氫；及其藥理上可耐受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2或3個碳原子之烷基； R( A)為經基； R(B)為氯；或 R(A)及R(B)—起為一個鍵； R(3)為含1、2或3個碳原子之烷基； R(4)為 C1 炫基或 CFg — CH2 * R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、α、 Br、含1或2個碳原子之烧基或一 CN ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不同時為氫。 3. —種用於阻斷經由環系單磷酸腺苷（cAMP)開啟之K + 通道之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1 項之式I化合物。 4. 一種用於抑制胃酸分泌之醫藥組成物，其係包含根據 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董1 ABCD 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 ☆、申請專利範圍申請專利範圍第1項之式I化合物。種用於/σ療胃或腸部位尤其是十二指腸之潰瘍之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I 化合物。 6·一種用於治療回流性食管炎之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 7. —種用於治療腹瀉病症之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 8. —種用於治療或預防所有型態的心律不整（包括心室及室上性心律不整）之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 9. 一種用於治療或預防所有型態的心律不整（包括心房心律不整）之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範第1項之式I化合物。 10. —種用於控制折返性心律不整及供預防心室纖維化導致的突然心臟死亡之醫藥組成物，其係包含根辕申請專利範圍第1項之式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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