TW474929B - Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them - Google Patents

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Joachim Brendel
Uwe Gerlach
Klaus Weidmann
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Description

五、發明説明( A7 B7 ^ 本發明係、關於式I之苯并二氫呢喃 類
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中: R(l)及R(2)彼此獨立地為氫、Cf3、cjs、n、含^ 2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基,其為未經 取代或被選自包括F、C1、Br、u CF3、甲基、甲 氧基、胺磺醯基及甲基橫醯基的丨或2個取代基取 代; 或 R(l)及R(2) — 起為含2、3、4、5、6、7、8、9或 10個 碳原子之伸烷基鏈; R(A)為羥基、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷醯氧 基或含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷磺醯氧基; R(B)為氫; 或 R(A)及R(B) —起為一個鍵; R(3)為RW-CnHUNROl)]/; --------I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 五、發明説明( A7 B7 —--- R(9)為氫或含3、4、5、6、7或8個碳原子4 基; η m 為〇、h 2、3、4、5、6、7、8、 為0或1 ; 尺, R(n)為氫或含1、2、3、4、5或6個碳原子之燒 基; 或 R(n)及R(9)-起為含κ 2、3、4、5、6、7或8 個碳原子之伸燒基,其中Cl的—個叫 基可被-〇-、_[SO(> #2]_、或_NR(10)_取 代; R(10)為氫、甲基或乙基; R(4)為R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環 燒基、六氫p比咬基、1_p比洛咬基、N -嗎福琳 基、N-甲基六氫吡啡基、CF3、C2F5、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ7、比遠基、p塞吩基、味峻基或苯基,其 中吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基為未經取 代或被選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲 基、甲氧基、胺磺醯基、甲基磺醯基及曱基 磺醯胺基的1或2個取代基取代; r 為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 ; 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(3 ) 其中CrH2r基的CH2基可被-0-、-C = C-、-CE C-、-CO-、-C0-0-、-[SCVih]-或-NR(10)-取 代; R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、Cl、 Br、I、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含 3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、-CN、- cf3、-c2f5、-C3F7、-N3、-N02、- CONR(13)R(14)、-COOR(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基,其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及曱基磺醯基的1 或2個取代基取代; R( 13)及R( 14)彼此獨立地為氫或含1、2或3個碳原 子之烷基; R(15)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14); u 為2或3 ; R(16)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷 基、-COOR(15)、嘧吩基、咪唑基、吡啶 基、峻琳基、異峻琳基、六氫p比淀基、1 - p比 咯啶基、N-嗎福啉基、N-甲基六氫吡啤基、 CF3、C2F5、C3F7或苯基,其為未經取代或 被選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲 氧基、胺績驗基及甲基續酿基的1或2個取代 基取代; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(令) s 為0、1、2、3、4、5或6 ; y a-s-、-so-、-so2-、-co-、-so2- NR(10)-、-0-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是 SL > 及其藥理上可耐受之鹽類。 較佳的式I化合物為彼等其中: R(l)及R(2)彼此獨立地為氫、含1、2或3個碳原子之烷 基或苯基,其為未經取代或被選自包括F、C1、 Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲基磺醯 基的1或2個取代基取代;或 R(l)及R(2) —起為含4或5個碳原子之伸烷基鏈; R(A)為起基或乙酿氧基; R(B)為氫;或 R(A)及R(B) —起為一個键; R(3)為R(9)-CnH2n[NR(ll)]m-; R(9)為氫; η 為0、1、2、3、4、5或6; m 為0.或1 ; R(ll)為氫或含1、2、3或4個碳原子之烷基; R(l〇)為氫、曱基或乙基; R(4)為R(12)-CrH2r ; (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 A7 B7____ 五、發明説明(^ ) R(12)為氫、含3、4、5、6、7或8個碳原子之環 燒基、CF3、p比攻基或苯基,其中11比咬基及苯 基為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、胺 磺醯基及甲基磺醯基的1或2個取代基取代; r 為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ; 其中 CrH2r 基的 CH2 基可被-0-、-CO-、-CO-0-、 -[S〇0、02]-取代; R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、C1、
Br、含1、2、3或4個碳原子之烷基、-CN、-CF3、 -N02、-CONR(13)R(14)、-CO〇R(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基,其為未經取代或被選自包括F、 C1、及CF3的1或2個取代基取代; R(13)及R(14)彼此獨立地為氫或含1、2或3個碳原 子之烷基; R(15)為甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14); u 為2或3 ; RU6)為氫、含5或6個碳原子之環烷基、CF3、 C2F5、C3F7或苯基,其為未經取代或被選自 包括F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、胺磺 醯基及甲基磺醯基的1或2個取代基取代; s 為〇、1、2、3或4; Y 4-S-、-S0-、-S02-、-C0-、-S02- NR(l〇)-、-〇-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; 〜7〜 本紙张尺度適用中國國家椟準(CNS > M規格(2i〇X297公釐) --------------ϊ--訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(纟) 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是 氫; 及其藥理上可耐受之鹽類。 特別較佳的式I化合物為彼等其中: R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2或3個碳原子之烷基; 或 R(l)及R(2) —起為含4或5個碳原子之伸燒基鏈; R(A)為羥基; R(B)為氫; 或 R(A)及R(B) —起為一個鍵; R(3)為含1、2或3個碳原子之娱*基、二曱胺基或二乙胺 基; R(4)為R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、含5或6個碳原子之環烷基或CF3; γ 為〇、1、2、3、4、5、6、7或8; 其中 CrH2r 基的 CH2 基可被-Ο-、-CO-、-CO-O-、 -[SO〇、1 或2]_取代, R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、C1、
Br、含1或2個碳原子之烷基、-CN、-N02、-COOR(15)、R(16)-CsH2s-Y-或苯基,其為未經取 代或被選自包括F及C1的1或2個取代基取代; R(15)為甲基、乙基、苯基或-CuH2uNR(13)-R(14); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) ----------------I1J------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(7 ) u 為2或3 ; R(13)及R(14)彼此獨立地為氫或含1、2或3 個碳原子之烷基; R(16)為氫、CF3或苯基; s 為0、1、2、3或4;y g-s-、-so-、-so2-、-co-、-so2- NR(10)-、-0-、-NR(10)-或-CO-NR(IO)-; R(l〇)為氫或甲基; 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不是 氫; 及其藥理上可耐受之鹽類。 如果化合物I含酸性或鹼性基或鹼性雜環,本發明也 關於相對應的藥理及毒理學上可耐受之鹽類,因此含一 或多個COOH基的化合物I可作為鹼金屬鹽類使用,較宜 為鈉或鉀鹽類,含鹼性可質子化基團或鹼性雜環基的化 合物I也可在其有機或無機的藥理及毒理學上可耐受之酸 加成鹽形式下使用,例如以鹽酸鹽、甲基磺酸鹽、醋酸 鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁埽二酸鹽、葡糖酸鹽 等,如果化合物I在相同分子上含酸性或鹼性基,除了上 述的鹽形式之外,本發明也包括内鹽類,即所謂的三甲 銨基某内鹽。 如果化合物I的取代基所含的基團有不同的立體化學 可能性,本發明也包括各單獨可能的立體異構物,所以 在光學異構物的情形下,單獨的純對掌異構物及這些光 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 A7 五、發明説明(β ) 學異構物的任何所需物質之混合物都是本發明之一部 分。 式I化合物可用不同的化學方法製備,這些方法也是 本發明之一部分。 據此,式I化合物係得自 a)根據本身已知的方法,使式II化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有上述之 定義,且L為習知的烷化反應之親核性釋離基,尤其是 Cl、 Br或I, 與式111的續酸胺反應 〇 〇R(4)、、、s〜 其中R(3)及R(4)具有上述之定義,且Μ為氫或金屬原 子,尤其較宜為链、鈉或钾; 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 474929 ____ B7_ 五、發明説明(7 ) 或經由 b)根據本身已知的方法,使式IV的環氧化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
其中 R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有上述之 定義, 與式III的磺醯胺反應 0 0 R ⑷、Y, 111 、3) 其中R(3)及R(4)具有上述之定義,且Μ為氫或金屬原 子,尤其較宜為鋰、鈉或鉀; 或經由 c)使式V化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X2.97公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474929 A7 ____B7 五、發明説明(/P ) R⑷
其中R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、 R(A)具有上述之定義,且R(B)及R(A)等於OH且R(B)等 於氫,與式VI的確酸衍生物反應 R(3)-S02-W VI 其中R(3)具有上述之定義,且W為親核性釋離基例如 氟、溴、1-咪唑基,但尤其是氯; 或經由 d)在烷化反應之方式下,使式VII化合物 --------------.—、βτ------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο Ο Μ
〜12〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八槻^ (210χ 297公疫) 474929 A7 B7 五、發明説明(// )其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、 R(A)、R(B)及M具有上述之定義,在本身已知的方法 下,與式VIII的烷化劑反應 R(4)-L VIII 其中不包括氫的R(4)及L具有上述之定義; 或經由 e)在式I化合物中
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -d 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中R(l)至R(4)具有上述之定義,在R(5)至R(8)的至少 一個位置進行芳族取代反應; 或經由 f)使式I化合物其中R(l)至R(8)及R(A)具有上述之定義, 且R(B)為氫,經由去除R(A)及R(B)而轉化成通式I之苯 并二氫哌喃烯類,其中R(A)及R(B)為一個鍵,且其他的 取代基具有上述之定義。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐〉 474929 A7 B"7 五、發明説明(/> ) 步驟a) 敘述一種本身已知的燒化反應,經由具有燒化活性 之式II的苯并二氫哌喃衍生物,將式III的磺醯胺或其中 一種其鹽類烷化,因為磺醯胺的烷化反應是從鹽形式發 生,當使用自由態磺醯胺(式III,M = H)時,具有較高親 核性特徵且因此有較大反應性之磺醯胺鹽(式III,M==陽 離子)必須經由驗的活性產生,如果使用自由態續酿胺 (M=H)時,使磺醯胺當場發生脫質子化而產生鹽的反應 較宜使用本身不會被烷基化或只有少量被烷基化之彼等 鹼類,例如碳酸鈉、碳酸鉀、有強烈位阻的胺例如二環 己基胺、Ν,Ν,Ν-二環己基乙基胺或具有低親核性之其他 強氮鹼類例如DBU、Ν,Ν’,Ν”-三異丙基胍等,但是此反 應也可使用其他慣用的鹼類例如第三丁醇鉀、甲醇鈉、 鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物例如LiOH、NaOH或 KOH、或鹼土金屬氫氧化物例如Ca(OH)2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較宜使用非質子極性溶劑,例如二甲基甲醯胺、二 甲基乙醯胺、四甲基脲、六甲基磷醯胺、四氫呋喃等, 但是原則上也可使用極性質子溶劑,例如水、甲醇、乙 醇、異丙醇、乙二醇或其寡聚物及其相對應的(單)醚 類,反應較宜在從20至140°C的溫度範圍下進行,尤其 適宜在從40至100°C,步驟a)也利於在兩相催化的情形 下進行。 從文獻中已知的方法,使式(XI)的苯并二氫哌喃婦 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明() R(5)
與NBC在NaOH存在下反應而得到式II化合物,其中L等 於Br。 該式(XI)的苯并二氫17底喃締也是得自類似於文獻中 的方法,經由酸例如硫酸的作用使式(X11)的4 -苯并二氫 p底喃醇脫水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或根據文獻中已知的方法使式(XIII)的炔醚類進行熱環 化反應 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明(/〆) R(5)
Ο 、R(1)
XIII 4 -苯并二氫痕哺醇係得自文獻中已知的方法,還原 相對應的苯并二氫哌喃酮(XIV), R(5) 〇
XIV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其係得自已知的反應,使式(XV)的乙醯苯衍生物
Ά/ 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) C ^ 2 49 7 ) kl B7 五、發明説明(ΛΓ ) 與酮(XVI) I〇=< R(2) R⑴ XVI Wi-3 §! Μ 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 進行環化醇醛縮合反應。 式III化合物較宜得自相對應的磺醯基氯與胺反應, 磺醯胺類的製備詳細揭示在科學文獻及專利文獻中。 步驟b) 敘述一個本身已知且經常用在使式IV的環氧化物與 式III的磺醯胺或其中一種其鹽類反應的方法,對於此目 的經證實特別適於在觸媒劑量的其中一種其鹽類例如相 對應的Na+鹽存在下,使用自由態的磺醯胺III,此鹽類 適於經由文獻中已知的簡單方法當場產生,例如將少量 足夠強的鹼例如氫化鈉添加至磺醯胺的溶液或懸浮液 中,此反應適宜在步驟a)揭示的溶劑及其中敘述的溫度 範圍下進行,式IV的環氧化物係得自文獻中已知的方 法,從相對應的3,4-去氫苯并二氫哌喃之環氧化反應或 式II化合物與鹼之消去反應。 步驟c) 敘述一個本身已知且經常用在使式VI的活化磺醯基 化合物尤其是氯磺醯基化合物(W=C1)與式V的胺反應而 ΛΊ- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明(Μ) 得到式I相對應的磺醯胺衍生物,此反應原則上可在沒有 溶劑下進行,但是此種型態的反應在大多數的情形下是 在使用溶劑下進行。 此反應較宜使用極性溶劑,在本身合適作為溶劑的 鹼存在下較佳,例如使用三乙胺、吡啶及其同系物,較 宜使用的溶劑實例為水、脂族醇類例如甲醇、乙醇、異 丙醇、第二丁醇、乙二醇及其單體或寡聚性單烷基及二 燒基鍵類、四氫吹喃、二燒、二燒基化醯胺類例如 DMF、DMA、以及TMU及HMPT,此反應較宜在從〇至 160°C的溫度下進行,較宜從20至100°C。 式V的胺類係得自文獻中的已知方法,較宜經由式π 相對應的化合物或式IV的環氧化物與式IX的氨或胺反應
R(4)-NH2 IX 其中R(4)具有上述之定義。 步驟d) 類似於步驟a),敘述績醯胺或其中一種其鹽類與 式VIII的烷化劑之一種本身已知的烷化反應,根據反靡 之類似性,在步驟a)中已經詳細敘述之反應情形適用在 步驟d)。 磺醯胺衍生物VII及其前驅物之製備已經在步驟c)^ 敘述,烷化劑VIII係根據文獻或步驟a)中敘述的類似方 法製備,較宜從相對應的羥基化合物(式VII其中L等於 OH)。 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) I I - I -SI; HI - —1 1! I -- ---1 —ϊ 1 -I -:: _ ml . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明(/ 7 ) "" 步驟e) 敘述將根據本發明的式I化合物,經由在一或多個由 R( 5)至R( 8)所稱且各代表氫的位置進行例如親電性取代 反應而進一步將其化學轉化成另一種式ϊ化合物,較宜經 由文獻中已知的親電性芳烴取代反應進行。 較佳的親電性取代反應為: 1.芳烴硝化反應而弓丨入一或多個硝基,及其隨後還原成 νη2-, ’、 2·芳烴鹵化反應,尤其是引入氯、溴或碘, 3 _氯磺醯化反應,經由氯磺酸的活性而引入氯磺醯基, 4_Friedel-Crafts醯化反應,經由相對應的醯基氯化物 R(16)-CsH2s-CO-C1 或R(16)-CsH2s-S〇2-C1 的活性及 在作為Friedel-Crafts觸媒之路易士酸存在下,較宜為 典水氣化銘,引入釀基R(16)-CsH2s-CO-或績酸基 R(16)-CsH2s-S02-。 此外也可經由文獻中已知的方法,使用鈀有機合成 法而加入許多基團,例如在一或多個R(5)、R(6)、R(7) 或R ( 8 )取代基上,經由取代芳烴键結的溴而加入例如炔 基、晞基、燒基、苯胺基、苯氧基等。 步驟f) 敘述將式I的苯并二氫哌喃醇其中R(A)等於OH轉化 成式I的苯并二氫哌喃婦其中R(A)及R(B)形成一個鍵, 此可經由直接在酸或鹼存在下,或用含3-12個碳原子之 〜19, 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 訂 —0 474929 A7 ________B7 五、發明説明(μ) 烷酸酐將羥基R(A)醯化後,從笨并二氫哌喃醇消除水而 達成。 在此方式下也可製備根據本發明之式^;化合物其中 R(l)至R(5)具有上述之定義,R(B)為氳且R(A)為含1至 6個碳原子之烷醯基,隨後較宜在鹼催化的情形下例如與 DBU(,氮二環十一烯)一起加熱,進行消去反應而得到 式1的表并二氫略喃晞型化合物其中R(A)及R(B)為一個 鍵。 化合物I與最近十年來在製藥化學上密集使用的4_醯 基胺基苯并二氫哌喃衍生物之結構相關,尤其是2,2_二 烷基-4-醯基胺基-3-苯并二氫p底喃醇類。 最具代表性的此類型4-醯基胺基苯并二氫哌喃為式X 的克馬卡林(cromakalim) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 、訂
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 及衍生自此產物之無數的次級產物(例如Edwards and Weston,TIPS 11,417-422 (1990),“Structure Activity Relationships of K+ channel openers”)。 克馬卡林及其他相關的4-醯基胺基苯并二氫哌喃衍 ~20~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) Μ B7 五、發明説明(/卩) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 &具有舒張活性之化合物,因此彼等 舒張的結果而用於降低 張的結果而用於治療氣喘,通㈣ 胞的程度作用,例如在平滑肌細胞,ΐί:ίί: Γ些ATP,+通道,經由射流κ+ 極化作用”),1經由次 收縮。 的増加及細胞活化作用例如肌肉 不同於這些4-醯基胺基苯并__ 同所述經證實為ΑΤΡ_敏性Κ+通南竹生物,其如 具有4-伽胺基結二:口劑,根據本發明 強烈且專-性的卩續(^);^^;卜地在K+通道顯: π ,其可經由環族單磷酸 打開且基本上與上述κ+( 道不同, 目f地顯示在大腸中的此κ+(_ρ)通道有很 大的可能性相同於心臟肌肉内的; Κ細)通道(、通道於阻斷— 内顯示高治療用途之藥理活性。’ 。物在活體奋& 化4此作物的特色是屬於-種新穎的活性化二::==有效抑制劑,因此- ==:=::r 結果, 於作為本==;症:特色是具有抗輪性且因此適
TF 最 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝. 訂 本紙張尺度適用中國國·^ CNS) A4規格(2丨^^· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 A7 B7 —— 1 1 — 丨 ......—iu|1 ~' — 五、發明説明(>〇) """ 化合物I還可作為藥劑供治療及預防所有型態的心律不 整,包括心房、心室及室上性心律不整,彼等尤其是可用於 控制折返性心律不整、心房纖維化及預防心室纖維化導致的 突然心臟死亡。 目前出版刊物存在的其中IKs通道-抑制活性與致命心臟 心律不整之間的相關性,經敘述為例如被腎上腺素能超 刺激作用所引發[例如T. J. Colatsky,C. H. F〇llmel· and C. F.
Starmer: “Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug
Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias,,,
Circulation (1990) 82: 2235-3342; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman and J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE- 1Ό133 inhibit IsKchannels in Xenopus oocytes and Isk in guinea pig cardiac myocytes”,Biochem. Biophys· Res. Commun. (1994) 202:265-270]。 除了上述的克馬卡林及醯基胺基苯并二氫哌喃衍生物 外,最近的文獻中也揭示具有4-磺醯胺基苯并二氫哌喃 結構的化合物,其與根據本發明式I化合物之結構或生物 效應有明顯的不同,據此,歐洲專利公告3 1 5 009揭示 具有4 -苯基續醯胺基結構的苯并二氫哌喃衍生物並具有 獨特的抗血栓及抗過敏性質。 歐洲專利公告370 901揭示3-羥基苯并二氫哌喃衍生 物,其中含4-苯基磺醯胺基且氮原子的剩餘價帶有氫原 〜22〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(210X297公釐) m —HI— *—^^1 —m m^— vn^i wnn n^i ^ϋν ^inf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(>/) 子,因此這些化合物的取代方式實質上不同於式I或la, 相對應地,發現歐洲專利公告370 901的這些化合物具 有中樞神經系统的效應,所以其藥學效應也不相同。 歐洲專利公告389 86 1揭示含有4~磺醯胺基的3-羥基 苯并二氫哌喃衍生物,在此情形下,專利中揭示的苯并 哌喃衍生物為所謂的三磷酸腺苷敏性K+通道[K+(ATP)通 道]之活化劑或開啟劑,目前確實已知Κ+( ΑΤΡ)通道開啟 劑與本文敘述的iks通道阻斷劑之藥理效應完全不同,據 此,K+(ATP)通道開啟劑經顯示具有典型機制之血管舒 張及降低血壓的性質,如同預期,經由作者揭示及合成 的K+(ATP)通遒開啟劑顯示專/性的抗心律不整性質, 其為此K+通道開啟機制之典梨且與式I化合物之抗心律不 整性質有實質上的不同,尤其是對於所要治療的心律不 整之類塑,在Lucchesi et al.的基礎研究(J. Cardi ovasc. Pharmacol. 15, 452-464 [1990])中令人印象深刻地指 出K+(ATP)通道開啟劑在氧氣供應不足的病化心臟或突 然絕血的情形下,不具有抗心律不整的效應,但是相反 地,造成致命性的表面纖維化效應,這些危險的狀態是 由於K+(A T P )通遒活化作用造成再極化時間減低的結果 而引發,相對於因為K+(A T P )通道開啟劑的活性在供應 不足的病化心臟上造成的這些致命性表面纖維化效應, K+(cAMP)通道阻斷劑在這些情形下必須顯示抗纖維化 效應,目前在最近的文獻中出現與苯并二氫略喃醇有結 構相關性且在心臟中具有相對應延長活性效應之高度專 ~23~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、訂 474929 A7 B7 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明( —性的Iks或ISK通道阻斷劑的著名代表實例為6_氰基-4_ (N-乙磺醯基-N-甲胺基)_2,2_二甲基_3_苯并二氫哌喃醇 (Sufibrich et al., Naunyn Schiedebergs Arch. phar (1996) 353 (4. Suppl.), R72; Pflugers Arch. -Hur.T. Physiol. 431 (6) [Suppl], R 22 (1996), A. Busch et al., Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl] 1094-1096 (1996)),本發明因此也關於使用式j化合物 供治療與Iks通道相關的突然心臟死亡、心室纖維化及病 化心臟之一般性心律不整。 本發明揭示的化合物與EP-A 389 861申請專利範圍涵業 所可想像得到的化合物及文獻(Pflugers Arch. -Evu* j Physiol. (1995) 429: 5 17-530, A new class 〇f inhibitors of cAMP-medisted Cl-secretion in rabbit colon,acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance)揭示的苯并二氫哌喃醇類之不同點是至少 兩個R(5)、R(6)、R(7)及R(8)基團的取代基不是氫。 我們所製備及研究的這些式I專一性化合物具有優越的 藥理效應特質,例如有較高的效應及/或較大的器官選擇性 及/或更有利的藥物動力學性質,例如延長的半衰期。 在Bioorg· Med. Chem. Lett (1994) 4: 769-773中刊出 的 ”N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors”揭示專一性經三氟甲基取代的4-磺醯胺基苯并 ~24~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 --------^裝-------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填爲本頁) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(y) 二氫旅喃衍生物,但是其與本文揭示的K+(cAMP)通道 阻斷劑之結構不同,具有不同的生物藥理效應及因此有 其他的治療效應。 最近的文獻中也揭示含有必要鹼性侧基的螺[2H- 1 -苯并哌喃-2,4,-六氫吡啶類],例如MK-499 “Cardie electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499),? J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky and T. M. Argentieri, t6Potassium Channel Blockers as antiarrhythmic drugs55, Drug Develp.
Res. (1994) 33: 235-249,但是這些”螺苯并哌喃-六氫 吡啶第III類藥劑,’在文獻中很清楚地說明其活性模式^· S. Spector, Μ. E. Curran, Μ. T. Keating, Μ. C. Sangumetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503; J. J. Lynch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554],關於此點,在所述的這些文獻中很清楚地說 明這些化合物之抗心律不整效應是經由抑制HERG通道 及延遲性的整流管κ+通道即ikr通道的快速活化成份所造 成,此表7F螺苯并哌喃-六氫吡啶類的特性是作為具有原 〜律不整成份之物質,且根據sword對此類活性物質之 研究顯示,與對照劑比較時其有增加死亡率之風險j此 與本發明揭示的化合物有明顯的不同:本發明化合物的 --------裝----1-訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜25〜
474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(Μ ) 優點包括阻斷延遲性的整流管K+通道即L通道的緩慢活 化成份,且其不具有此原心律不整成份。 含根據本發明化合物I之藥劑可經由口服、不經腸 道、靜脈注射、直腸或吸入方式用藥,較佳的用藥方式 決定於疾病之特定症狀,式I化合物在此情形下可以本身 或與藥學輔藥混合的形式作為動物或人體藥劑使用。 專家們根據其專門的學識可熟知適於作為所需藥劑 調合物之輔藥,除了溶劑外,還可能使用膠成形劑、栓 劑基質、片劑輔藥及其他媒劑,例如抗氧化劑、分散 劑、乳化劑、泡沫消除劑、矯味劑、防腐劑、溶解劑或 染料。 對於口服使用形式,本化合物係混合適用於此的添 加劑,例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑,並用習知的 方法將混合物製成適當的用藥形式,例如片劑、包衣片 劑、硬質膠囊、水性、醇性或油性溶液,可使用的惰性 賦形劑為例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳 糖、葡萄糖或澱粉,尤其是玉米澱粉,在此情形下的製 備可在乾性或濕性顆粒下進行,適用的油性賦形劑或溶 劍為例如植物或動物油類,例如葵花油或魚肝油。 對於皮下或靜脈用藥,必要時使本活性化合物與習 知供此之物質例如安定劑、乳化劑或其他辅藥溶解、懸 浮或乳化,適用的溶劑為例如:水、生理食鹽水或醇類例 如乙醇、丙醇、甘油,以及糖溶液類例如葡萄糖或甘露 糖醇溶液、或上述不同溶劑之混合物。 nn —^i^i HI me ml n^— nn m tm nnv 11 ^—K·— \ 、 tiw ml ^^^1 ——I— m^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 〇 X 297公釐) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明() 以氣旋膠或噴霧劑形式用藥的合適藥學調合物為例 如式I活性化合物在藥學上可被接受之溶劑例如特別是在 乙醇或水、或此類溶劑之混合物中的溶液、懸浮液或乳 化液。必要時,此調合物也可額外含其他的藥學輔藥, 例如表面活性劑、乳化劑及安定劑,以及拋射性的氣 體,此類製劑通常含濃度約0.1至1〇重量%的活性化合 物,特別是約0.3至3重量%。 式I活性化合物的用藥劑量及用藥頻率決定於所使用 化合物之藥效及活性持續力,以及所要治療的疾病之本 質與嚴重性,及需要治療的哺乳動物之性別、年齡、體 重與個別反應。 一般而言,對於體重約75公斤的病人,式I化合物的 每日劑量為至少0.001毫克,較宜為0.01毫克,尤其是至 少0.1毫克至最多1克,每公斤體重較宜為100毫克,尤 其是至多為10毫克。 文中使用的縮寫說明: DMSO 二甲亞颯 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 Μ 莫耳 厂實例1!:6-氰基-4-[1乙磺醯基-1^-曱胺基]-7-氟-2,2-二 甲基-3-苯并二氫哌喃醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格(2丨0'乂297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明()
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〇 Ο \\// ,S
a) 將10克(0.072莫耳)2-氟-4-羥基苄腈、0.072莫耳3-氯 -3,3-二甲基丙炔及15克(相當於16.3毫升或0.03 6莫耳) 苄基三曱基氫氧化銨(40%強度在甲醇中)懸浮在80毫升 二氯曱烷中,加入4.32克(0.108莫耳)NaOH在80毫升水 中的溶液,使混合物在室溫下攪拌3天,將液層分離,用 二氯甲烷萃取水層數次,有機溶液用10°/。強度NaOH清 洗後用水清洗,在減壓下將有機溶劑蒸餾去除,得到4-(1,1-二甲基-2-丙块氧基)-2-氟苄腈之紅色油性產物。 b) 將9.6克(0.047莫耳)4-(1,1-二甲基-2-丙炔氧基)-2-氟 苄腈在約30毫升1,2-二氯苯中並在170°C及氬氣壓下機械 攪拌加熱6小時,將溶劑蒸館去除,在碎膠上用1份酷酸 乙酯及3份甲苯之混合物作為溶離液層析不定形的殘留 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物,得到6-氣基-7 -氣-2,2 -二甲基-3,4-苯并二氯派喃稀 之黏稠性油。 c) 將2.03克(0.01莫耳)6-氰基-7-氟-2,2-二甲基-3,4-苯并 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(>7) 二氫派喃烯溶解在8毫升D M S Ο及0.3毫升水的混合物 中,在足夠的外部冷卻下,逐份加入3.54克(0.02莫 耳)Ν-溴帶琥珀醯亞胺使溫度保持低於20°C,但是在任合 情形下都低於30°C,在15-20°C下再攪拌3小時後,倒入 冰及水的懸浮液中,用醋酸乙酯萃取水層並經由無水硫 酸鈉乾燥,將溶劑蒸餾去除後,在矽膠上用醋酸乙酯/甲 苯(3 :1)之混合物作為溶離液層析不定形的殘留物,從正 庚烷及少量異丙醚結晶後,得到反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羥基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃之褐色結晶態固體,熔 點75-82°C。 d) 將1·05克(0.026莫耳)氫氧化鈉粉末添加至1.2克 (0.003 9莫耳)反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羥基-2,2-二甲 基苯并二氫哌喃在40毫升無水四氫呋喃之溶液,使懸浮 液在室溫下攪拌3小時,過濾去除沈澱物,用氯化鈉水溶 液清洗有機層,在真空下蒸發有機溶劑,得到6-氰基-7-氟-2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氫哌喃殘留物,使其從正 庚烷結晶,熔點68-70°C。 e) 將0.78克(0.0063莫耳)N-甲基乙基磺醯胺溶解在5毫升 無水DMSO中,在氬氣壓下逐滴添加至0.045克(0.0015 莫耳)氫化納(6 0 %在油中的懸浮液)懸浮液中,反應在氫 氣形成下進行,將此方式得到的混合物逐滴添加至1.17 克(0.005莫耳)6-氰基-7-氟-2,2-二曱基-3,4-環氧苯并二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明(对) 氫哌喃在10毫升DMSO的溶液中,使反應混合物在60°C 下攪拌6至10小時,然後在室溫下攪拌14小時,加入水 後在室溫下擾掉數小時,過滤6 -氣基- 4- [N-乙續S蠢基-N _ 曱胺基]-7-氟-2,2-二曱基-3-苯并二氫哌喃醇之無色固 體,熔點 179-182°C。 實例2:7-氯-6-氰基-4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-2,2-二 曱基-3-苯并二氫哌喃醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇 \\// \ /S N 、
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)將5.1克(0.026莫耳)4-乙醯氧基-2-氯苄腈(在醋酸酐中 加熱2-氯-4-羥基苄腈而製備,熔點76-78°C)與作為 Friedel-Crafts觸媒之10.43克(0.078莫耳)無水氯化鋁混 合,使兩種固體之混合物在機械攪拌之120-130°C下加 熱60-90分鐘,用水小心地將不定形的殘留物分解,將水 性懸浮液授掉1小時,過滤4 -氯-5-氣基- 2- ¾基乙酿私並 從醋酸乙酯及異丙醚的混合物中結晶,無色晶體,熔點 183-187〇C。 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明(>/ ) b) 將2.5克(0.0 127莫耳)4-氯-5-氰基-2-羥基乙醯苯在 100毫升曱苯中的混合物與1.8克(0.031 7莫耳)丙酮及 0.23克(0.033莫耳)吡咯啶混合,使用集水器在迴流下沸 騰3小時,再度加入2.3毫升丙酮及0.1毫升吡咯啶,然後 使用集水器在迴流下沸騰6小時,將溶劑蒸餾去除,使殘 留物與水混合並用醋酸乙酯萃取,用2當量濃度HC1及水 清洗有機層,然後將溶劑蒸餾去除,用異丙醚使不定形 的7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮結晶化, 熔點88-95°C。 c) 將1.32克(0.035莫耳)硼酸鈉逐份加入5.89克(0.025莫 耳)7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮在120毫 升乙醇中的混合物並用機械攪拌,使溶液在室溫下攪拌4 小時,將溶劑蒸餾去除,加水至殘留物中,用2當量濃度 HC1將pH調整成6-7,使懸浮液在室溫下攪拌約2小時, 過濾7-氣-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃醇之晶 體,熔點88-92°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 將5.1克(0.021莫耳)7-氯-6-氰基-2,2-二甲基-4-苯并 二氫哌喃醇、250毫克對甲苯磺酸及200毫升甲苯之混合 物在集水器集迴流冷凝器下煮沸7小時,將溶劑蒸餾去 除,用水使7-氯-6-氰基-2,2-二曱基-3,4-苯并二氫哌喃 烯結晶化,熔點74-80°C。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) A7 A7 B7 、發明説明(初 美實例1 C)敛述的方法,使7-氣氰基-2,2-二甲 t ’4-苯并二氫略喃烯與N-溴代琥珀醯亞胺及水反應, ^反式-4-溴-6-氰基_7_氯_3_羥基_2,2_二甲基苯并二 喃’從異丙酿得到淡黃色的晶體,熔點152_155 〇類似於實例ld)敘述的方法使反式_4溴_6氰基_7氯 γ _2,2_二甲基苯并二氫哌喃與NaOH在THF中反 ‘=’、_6_氰基-7-氯_2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氫呢 喃之結晶態固體,熔點1 29- 1 32X:。 ^類似於ω實例/e)敘述的方法,使6_氰基-7-氯-2,2-二甲 ^ 3,4-%氧苯并二氫哌喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 /SO中反應,得到7-氯-6-氰基-4-[N-乙績醯基-N-甲 &^]-2,2-二曱基-3-苯并二氫哌喃醇,從異丙醚及少量 醋酸乙酿的混合物中得到無色結晶,溶點〗79_丨82它。 貫例3. 3-乙酿氧基_7-氯-6-氰基-4-[N-乙續醯基-N-甲胺 基]-2,2-二甲基苯并二氫哌喃 --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 k 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚
~3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) A4規格(210X297公釐) 474929 A7 _____—_ΒΊ 五、發明説明(V ) ~~ ' 將1‘44克(0.014莫耳)醋酸奸逐滴添加至〇 6克 (〇·016莫耳)6_氰基_4·[Ν-乙續酸基-N-甲胺基]_7_氟_ 2,2、_二甲基苯并二氫哌喃醇在8毫升無水吡啶並用冰 冷卻的溶液中,移去冰浴後使混合物到達室溫,將混合 物在室溫下攪拌2天,將溶劑蒸餘去除,用水使殘留物口结 晶化’得到無色的結晶態固體,熔點157_〗6〇它。 貫例4: 7-氯-4-[N-乙磺醯基_N_甲胺基]_6_氣 基-3-苯并二氫哌喃醇 虱,2 —甲
a) 類似於實例2a)敘述的方法,從4_乙醯氧基_2_氯氟苯 (經由在醋酸酐中加熱3-氯-4-氟酚而製備,熔點39_44。〇) 與,為hiedel-Crafts觸媒之無水氯化鋁一起加熱而得到 4鼠5 -氟-2 -起基乙酿冬之結晶態物質,溶點7 4 _ 7 5 °c (正庚烷及異丙醚之混合物)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 類似於實例2b)敘述的方法,使4_氯_5_氟_2_羥基乙醯 苯與丙酮在作為觸媒的吡咯啶存在下反應,得到7_氯—6_ 氟-2,2-二甲基-4-苯并二氫略喃g同之部份結晶化油。 33 A7 '發明説明( 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 的方法,用對甲苯磺酸使…_ 應· 喃催化水消去」 之褐色油性產物。 , 土本并一虱哌喃埽例=敘述的方法,使7-氣冬氟·2Η·2,2-二得二及4 f:虱哌喃埽與Ν•溴代琥珀醯亞胺及水反應, ::反式I溴_7-氯崎3,基-2,2-二甲基苯并二氫 哌喃Ο炎黃色結晶,熔點97 99β(:。0^似於實Wd)敘述的方法,使反式_4_漠_7_氯_6_氣_ 3、_羥ί_2,2_二甲基苯并二氫哌喃與Na〇H在THF中反 應’得到7-氯-6-氟-2,2-二甲基-3,4-環氧苯并二氣略喃之油性產物。 g)類,於實例le)敘述的方法,使7_氯_6_氟_2,2_二甲基 3’4-環氧苯并二氫哌喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 DMS0中反應,得到7-氯-4,[N-乙磺醯基-N-甲胺基]_6-氟-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃醇之淡米黃色結晶態化< 物,熔點 188-190°C。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇X297公釐) ·抽衣-- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} J0 Μ
五、發明説明(B B7 甲 貝例 5 : 4- [N- 丁其 Μ 7 # 其3 』i-N-乙飧醯胺基]-7-氯-6-氟-2,2- 基·3·奉并二氫哌喃醇
仔自類似=實例le)敎逑的方法,使7_氯冬氟_2,2_二 甲基3,4-環氧苯并二氫哌喃及N_丁基乙基磺醯胺與NaH 在DMSO中反應。 ^例6: 3-乙醯氧基_7_氯_4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-6-氟_2,2 -一甲基苯并二氫呢喃 〇 Ο \\々
'〇Υ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得自類似於實例3敘述的方法,使磺醯基 -Ν-甲胺基]-6-氟-2,2-—甲基_3_苯并二氫呢喃醇及醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐〉 474929 A7 B7 五、發明説明(你) 酐在吡啶中反應,得到無色結晶態物質,熔點143-144 。(:。 貫例7: 7-鼠-4-[N -乙績臨基-N -甲胺基]-6 -氣- 2,2 -二甲 基-2H-苯并二氫哌喃晞 0 〇 \\//
將0·6克3 -乙驢乳基-7 -鼠- 4- [N-乙續S產基-N-甲胺 基]-6-氟-2,2-二曱基苯并二氫哌喃、1.2毫升DBU及15 毫升甲苯之混合物在使用迴流冷凝器下加熱2小時,將溶 劑蒸餾去除,使殘留物溶解在醋酸乙酯中,然後用2當量 濃度氫氯酸、水及飽和的碳酸氫鋼溶液清洗有機層,將 溶劑蒸餾去除,用正庚烷使黏稠性的油產生結晶化,熔 點83-84。。。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8·· 6,8-二氯-4-[N-乙磺醯基-N-甲胺基]-2,2-二甲基 -3 -苯并二氯略喃if· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明(π
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 aj類似於實例2b)敘述的方法,使3,6_二氯_2_祕乙驢 丙酮在作為觸_対奸在下反應,得到6,8_二 乳-2,2-H4-苯并二氫㈣酮之深色黏稠性油。 b) 類似於實例2c)敘述的方法用硼酸鈉還原6,8_二氯-2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃酮,得到6,8_二氯_2,2_二甲 基-4-苯并二氫哌喃醇之褐色油性產物。 c) 類似於實例2d)敘述的方法,用對甲苯磺酸使6,8_二氯 -2,2-二甲基-4-苯并二氫哌喃醇進行酸性催化水消去反 應’得到6,8-二氣-2H-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃埽。 d) 類似於實例lc)敘迷的方法,使6,8_二氯_2H_2,2_二甲 基-3-苯并二氫哌喃烯與N_溴代琥珀醯亞胺及水反應,得 到反式_4-溴-6,8-二氯_3_羥基·2,2_二甲基苯并二氫哌^ 之米黃色結晶態物質,熔點46°C。 -37- 本紙張尺鮮(CNS) “格(21Gx29^~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝_ 訂 474929 A7 B7 五、發明説明() e,)類似於實例Id)敘述的方法,使反式_4_溴_6,8_二氯_3_ f基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃與Na0H在THF中反應, 知到6,8-二氯-2,2-二甲基_3,4_環氡笨并二氫哌喃之深色 油性產物。 0類似於實例le)敘述的方法,使6,8_二氯-2,2_二甲基_ 3,4-環氧苯并二氫旅喃及N_甲基乙基磺醯胺與NaH在 DMSO中反應,得到6,8-二氯_4-[N-乙續醯基-N-甲胺 基]-2,2-二甲基-3-苯并二氫哌喃醇之油性產物。 實例9: 3-乙醯氧基-6,8-二氯_4_[N_乙確醯基_N_甲胺 基],2 -二甲基苯并二氫呢喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-
ΐτ k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得自類似於實例3敘逑的方法,使6,訌二氯_4 S二基-N-甲胺基]-2,2-二甲基_3_苯并二氫哌喃醇及; 在㈣中反應,得到無色結晶態物質,熔 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210χ297公趁 474929 A7 B7 五、發明説明(<0 貫例1 0: 4 - [ N - 丁基-N -乙續S盛胺基]-6,8 基-3 -苯并二氮旅喃醇 氯-2,2-二甲
〇〇 \\// N
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得自類似於實例le)敘述的方法,使6,8-二氯-2,2-二 甲基-3,4·環氧苯并二氫哌喃及N-丁基乙基磺醯胺與NaH 在DMSO中反應,油性產物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474929 修jE . 象年月曰 補充 88. 3. -3 A7 B7 五、發明説明(38) 專利申請案第87102218號 ROC Patait Apph. No. 87102218 補充之實例及€資料中文本-附件二 Supplemental Test Etetein CWnese-EnclJI (民國88车3月3曰送男 (Submitted αι March 3 ,1999) 實例11: 7-氯-6-氰基-4-[N-甲基-N-乙磺醯基]胺基-2, 二甲基-2H-苯弁二氮π底喃稀
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得自根據實例7之步驟,起始自:3-乙醢氧基-7-氣-6-氛基_4_[Ν-甲基-Ν-乙石黃酸基]胺基-2, 2-二甲基-2Η-苯并 二氫哌喃及DBU,淡黃色至白色固體,熔點158-162°C。 實例12: 6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2,2,2-三氟乙基)] 胺基-7-氣-2, 2-二甲基-3-苯并二氫π底喃醇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 〇:87037a(9HOEDEU) 474929
,修正 —一 只v本、年乃曰 補九88.U Α7 Β7 五、發明説明(39) Ν_ 0 〇 1
根據實例le)之步驟,從6-氰基-7-氟-2, 2-二甲基-3, 4_ 環氧苯并二氫哌喃及甲基磺酸_N_(2, 2, 2-三氟乙基)醯胺 與NaH在MSO中獲得,結晶態固體,熔點138-148T:。實例13: 7-氣-6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2,2,2-三氟 乙基)]胺基-2, 2-二曱基-3-苯并二氫旅喃醇 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) #- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
根據實例le)之步驟,從7-氯-6-氰基-2, 2-二曱基-3, 4-環氧苯并二氫哌喃及曱基磺酸-N-(2, 2, 2-三氟乙基)醯胺與NaH在DMSO中獲得,結晶態固體,熔點194-199。(:。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) 474929 A7 B7 五、發明説明(U —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例14: 3-乙酿氧基-7-氣-6-氮基-4_[N-甲基確酸基-N-(2, 2, 2-三氟乙基)]胺基-2, 2-二甲基苯弁二氳嗓0南
根據實例3之步驟,從7-氯氰基-4-[N-曱基續驢基-N-(2, 2, 2-三氣乙基)]胺基-2, 2-二曱基-3-苯并二氳11 底喃 醇與醋酸酐在吡啶中獲得,無色晶體,熔點137-160 。。。 實例15: 4-乙醯氧基-7-氟-6-氰基-4-[N-曱基磺醯基-N-(2,2, 2-三氟^乙基)]胺基-2,2-二曱基-3-苯弁二氮口辰喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210 X 297公釐)
474929 五、發明説明(41: 根據實例3之步驟,從6-氰基-4_[N_甲基磺醯基_N_ (2, 2, 2_二乳乙基)]胺基-7_氟-2, 2-二甲基-3 -苯并二氫 哌喃醇與醋酸酐在吡啶中獲得,無色晶體,熔點13〇_ 138Ό。 實例16: 7-氯-6-氰基-4-[N-甲基磺醯基_n_(2 2,2_三敦 乙基)]胺基-2,2-二曱基-2H-苯并二氫唆嗔浠 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例7之步驟,從3-乙醯氧基-7-氯—6-氰基-[N-甲 基磺醯基-N-(2, 2, 2-三氟乙基)]胺基—2, 2_二甲基_3_苯 并二氫D底喃醇與DBU獲得,淡黃色至無色固體,溶點 128-132〇C。 實例17: 3-乙醯氧基-6-亂基-4-[N-乙基續醢基甲基] 胺基-7-氟-2, 2-二曱基苯并二氫南 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4%格(210X297公釐) 474929 五、發明説明(42
根據實例3之步驟,從6_氰基_4_[N_乙基磺醯基_N_甲 基]胺基-7-氟-2, 2-二甲基-3__笨并二氫哌鳴醇與醋酸酐 在吼咬中獲得,無色晶體,、炫點 實例18: 6-氰基-4—[N_曱基|乙基項酿基]胺基+氣— 2’2-二甲基-2H-苯并二氫唆喃烯
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例7之步驟,從3_乙酿氧基_6_氰基_4普乙基 磺醯基一"基]胺基+氟一2,2—二甲基苯并二氫嫌 DBU獲得,狄H色至無色固體,炫點
474929 a:. 88. 3. η. A7 ; B7 五、發明説明(43 實例19: 6-氯-4-[N-乙基磺醢基-N-甲基]胺基-7-甲基-2, 2-二甲基-3-苯并二氳哌喃醇 0 0、、// N·
根據實例le)之步驟,從6-氯-7-曱基-2,2-二曱基-3,4-環氧苯并二氫哌喃及乙基磺酸-N-甲基醯胺與NaH在 DMS0中獲得,無色至淡棕色固體,熔點191-198°C。 實例20: 6,8-二氯-4-[N-甲基-N-乙基磺醯基]胺基-7-氟 -2, 2-二曱基-2H-苯并二氫α底喃烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν
-45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 474929 Α7 Β7 五、發明説明(44) 根據實例7之步驟,從3-乙醯氧基-6,8〜二氯__4_[N一乙 基磺醯基4-曱基]胺基-2,2-二甲基苯并二氫11辰喃與1)即 獲得,淡黃色固體,熔點71-75°C。 實例 1802 0401 13 1〇50 <1微莫耳濃度 3.2微莫耳濃度 <10微莫耳濃度 7. 5微莫耳濃度 約10微莫耳濃度
Iks抑制(%)/劑量 1微莫耳濃度為68% 10微莫耳濃度為74% 10微莫耳濃度為59% 10微莫耳濃度為51% (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I C5〇值與心律不整之間的關係尤其可經由下列文獻證 明: R. F. Bosch, R. Gaspo, A. Busch, Hans-J. Lang, G. Rong Li,S. Nattel (ACC Meetin 1996/97):苯并二氫 哌喃醇293B之再極化效應,一種在人類及天竺鼠心室内 的延遲整流劑K+電流(I Ks )慢成份之高選擇性阻滯劑 摘要:見 IsK Channel 8: 對於Iks阻滯劑作為抗心律不整機制生理角色之爭論, 主要是因為缺乏高度選擇性之I ks阻滯藥劑,苯并二氫 哌喃醇是表現在卵母細胞min K之有效的選擇性阻滞 劑,我們經由全班貼-夾具技術研究293β在人類(H)及天 竺鼠(GP)心室肌細胞之電子生理性質,使用3_s去極化 -46- 、τ· 从通用宁關冬榡準(CNS ) Μ規格(21 〇 X 297公羡) Η:
發明説明( :^/二 下阻…以部分的快成 :r在濃度b5G微料濃度下衫影 組,㈣),對於長測試脈衝(3秒)至+54伏特 莫耳濃度293B阻滞92·_ IK尾電流(再極化至-毫 伏特),_對於短脈衝(225毫秒),相對應的值為 19.5,對於293Β敏性⑽)及抗性(RES) Ικ之半活化電 壓平均為31毫伏特及_17毫伏特,且與哪之η 關係形式分別為典㈣IKs及IKr’ RES之電流密度類似 於dofetilide-敏性IKr,SEN及此㈣灿抗性.密 度也類似’在Η及GP中的IKs、IKI、ica及INa不受 293B影響,在η細胞中的It〇# 2〇倍大於抑制此的 濃度抑制(1(:5。=24微莫耳濃度),293B (1微莫耳濃度)在 與頻率無關之方式下明顯地延長作用電位期間至9〇%再 極化(APD90)。 結論:293B為IKs之高度選擇性阻滯劑,因此是一種非 常有用的工具供評定IKs之角色及IKs阻滯劑治療心律 不整之功效。 標題:延遲整流劑鉀通道在心臟再極化及心律不整之角 色 作者:M.C. Sanguinetti 及 M.T. Keating 來源:News Physiol. Sci. 12:152-157 (1997) 〇L:見 Iks 17 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(46) 心臟作用電位很長,因為部份κ+電流在去極化的電位會 下降,緩慢開始再極化是經由打開延遲整流劑κ+通道而 引發,由於基因突變或藥理阻滯引起的這些通道之功能 下降,增加心室心律不整之致命風險。 標題:在天生心臟心律不整中發現的顯性及隱性KVLQT1 K+通道突變之病理生理機制 作者:Wollnik,B.,Schroeder,B. C.,Kubisch,C., Esperer, H. D., Wieacker, P., Jentsch, T. J. 來源:Hum. Mol. Genet. 6(11):1943-1949 (1997 Oct) 摘要:在心電圖中有延長的QT間隔與心臟心律不整特徵 之天生的長QT症狀(LQTS),是由至少四種不同基因的突 變造成,其中三種經鑑定且編碼為心臟離子通道,最普 遍形式之LQTS是由於鉀通道基因KVLQT1的突變,但是 其對相關電流之影響仍然未知,在KVLQT1的不同突變造 成顯性 Romano-Ward (RW)症狀及隱性 Jerve 11 and Lange-Nielsen (几N)症狀,其除了心臟不正常以外,還 包括先天性耳聾,同時釋出K(V)LQT1及IsK蛋白質緩慢 引出活化鉀電流,與心臟I .ks電流類似,我們現在發現 IsK不只改變k(V)LQT1電流之動力學,也改變其離子選 擇性,在RW中發現數種突變,包括在公認的通道核心之 新穎突變(D222N),經由顯性-負型機制廢止通道活性及 減低野生型K(V)LQT1之活性,相反地,几N突變破壞 ____ -48- _ 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210XW7公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) » n^l n^i 衣· 訂 474929 修it I 年月 補充88. 3.- A7 B7 47 五、發明説明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K(V)LQT1通道蛋白質之羧基終端,廢止通道功能但是沒 有顯性-負型機制,此充分解釋天生的不同模式,而且我 們鑑定出K(V)LQT1基因的新穎接合變種,但是無法達成 其功能表達以及先前敘述的心臟專一性異構形。 再版:Dr· T.J. Jentsch,Center Mol Neurobiology, ZMNH, University of Hamburg,. Martinistr 85, D-20246 Hamburg, Germany 普波醇(propofol)及硫噴鲷(th i opentone)阻滯在爪蟾卵 母細胞釋出的 min K 電流(isK), Heath, B. Μ. ; Terrar, D, A. University Dep. Pharmacology, Oxford, 0X1 3QT, UK. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1997), 356(3), 404-409. CODEN: NSAPCC; ISSN: 0028-1298. 英文期刊,AN 1997:588868 摘要· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 心臟作用電位再極化過程中,心臟中的延遲整流劑卸電 流(IKs)之緩慢活化成份很重要,注射至爪蟾卵母細胞之 mRNA編碼之min K蛋白質引起類似的電流(IsK),而且 最近的觀察支持起源自min K蛋白質與内生性κ+通道之 功能通道類似於最近複製的KuLQTl之假設,常用麻醉 劑普波醇及硫喷酮曾經用於抑制心臟IKs但是對於R的 快速活化成份沒有影響(Takahashi及Terrar 1995)因 此有興趣測試IsK是否也可普波醇及硫喷酮抑制,將從 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 〇 X 297公釐) 474929
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 合成基因在試管内轉化之min K niRNA注射至卵母細胞後 引起 IsK (Hausdorff et al. 1991),從-40 亳伏特之持 久電位經由階段去極化將IsK活化成一系列的電位,在 再極化成持久電位下測量減活化尾電流,從2 s去極化 成+45毫伏特,普波醇及硫噴_造成濃度相關之IsK下 降,普波醇阻滯IsK之預估ΐα〇值為250微莫耳濃度且 硫喷酮為56微莫耳濃度,普波醇及硫喷酮對isK之阻滞 都與電壓或時間無關,普波醇及硫喷酮造成的isk下降 與先前報導的這些麻醉劑在心臟IKs上的效應一致且支 持min K蛋白質有助於心臟iKs通道分子基礎之假設。 標題:IsK蛋白質在Iks通道複合物之特定的藥理性質 之角色 作者:Busch, Α· E., Busch, G_ L·, Ford, E., Suessbrich, H., Lang, H.J., Greger, R., Kunzelmann, K., Attali, B., Stuhmer, W. 來源:Br. J. Pharmacol. 122(2):187-189 (1997 Sep) 摘要:I-Ks通道是由I-sK及KvLQTl次單位組成且在心 臟中進行緩慢的活化並與電壓相關的I-Ks傳導,雖然其 明顯地顯示I-sK蛋白質同時影響生物物理性質及i-Ks 通道之調整,其在通道藥理的角色並不清楚,在本研究 中,我們證實KvLQTl均聚性K+通道可被I-Ks阻滯劑 293B、azimilide及17-β-雌二醇抑制,但是由共同釋出 _____-50-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) a4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474929
五、發明説明(49) I-sK及KvLQTl次單位引發的I-Ks通道對這些阻滯劑之 親和力高6-100倍,而且,雖然其經由在開放狀態下捕 集而大幅強化穩定狀態的電流並通過雜聚性I-Ks通道, I-Ks活化劑之甲滅酸及DIDS對KvLQTl均聚性通道的影 響很小,總結地說,I-sK蛋白質可同時調節I-Ks通道 之阻滯劑及活化劑之效應,當心臟及其他組織釋出I-sK 蛋白質在發展期間被荷爾蒙控制時,此發現對於這些藥 劑之活性及專一性很重要。 關鍵詞:心臟、心律不整、抗心律不整劑、K通道、苯 并二氳哌喃醇 再版:Dr· A. E. Busch, Inst. Physiol. Gmnelinstr 5, D-72076 Tubingen, Germany (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

  1. 474929 衣年月曰 B8 補充 88.3.-3 g88 六、申請專利範圍 專利申請案第87102218號 ROCPaMAmln.No. 87102218 修正之申請專利最圍中文本-附件(一) Amended QaimsmQiinese-EncL(I) (民國88年3月3日送呈) (Submitted cmMardi 3 ,1999) 1.一種式I之化合物
    --------·裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 其中: R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2、3、4、5或6個碳 原子之烷基; R(A)為氫、羥基或含1、2、3或4個碳原子之烷醯氧 基; R(B)為氳; 或 R(A)及R(B)—起為一個鍵; R(3)為CN4烷基; -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) O:87037b 474929 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 R(4)為(:丨_4 烷基或 CF3 —CH2 ; R(5)、R(6)、R(7)及R(8)各自獨立地為氫、齒素、氰 基或Ci_4炫基, 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不 同時為氫; 及其藥理上可耐受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其中: R(l)及R(2)彼此獨立地為含1、2或3個碳原子之烷 基; R( A)為經基; R(B)為氯; 或 R(A)及R(B)—起為一個鍵; R(3)為含1、2或3個碳原子之烷基; R(4)為 C1 炫基或 CFg — CH2 * R(5)、R(6)、R(7)及R(8)彼此獨立地為氫、F、α、 Br、含1或2個碳原子之烧基或一 CN ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 但條件是取代基R(5)、R(6)、R(7)及R(8)中的兩個不 同時為氫。 3. —種用於阻斷經由環系單磷酸腺苷(cAMP)開啟之K + 通道之醫藥組成物,其係包含根據申請專利範圍第1 項之式I化合物。 4. 一種用於抑制胃酸分泌之醫藥組成物,其係包含根據 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董1 ABCD 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 ☆、申請專利範圍 申請專利範圍第1項之式I化合物。 種用於/σ療胃或腸部位尤其是十二指腸之潰瘍之醫 藥組成物,其係包含根據申請專利範圍第1項之式I 化合物。 6·一種用於治療回流性食管炎之醫藥組成物,其係包含 根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 7. —種用於治療腹瀉病症之醫藥組成物,其係包含根據 申請專利範圍第1項之式I化合物。 8. —種用於治療或預防所有型態的心律不整(包括心室及 室上性心律不整)之醫藥組成物,其係包含根據申請 專利範圍第1項之式I化合物。 9. 一種用於治療或預防所有型態的心律不整(包括心房心 律不整)之醫藥組成物,其係包含根據申請專利範 第1項之式I化合物。 10. —種用於控制折返性心律不整及供預防心室纖維化 導致的突然心臟死亡之醫藥組成物,其係包含根辕申 請專利範圍第1項之式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -54 -
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