KR20010022294A - 신규한 2,3-벤조디아제핀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)의 신규한 삼환식 2,3-벤조디아제핀 유도체, 그의 입체이성질체 및 산 부가염 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
윗 식에서, R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 임으로 치환된 아미노기이며, X는 수소 또는 염소 원자이고, Y는 염소 또는 브롬 원자이며, A는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 이종환기를 나타낸다. 상기 화합물들은 근육경련, 간질은 물론 급성 및 만성 형태의 신경변성 질환 치료에 적합하다.
Description
디메톡시 또는 벤젠 고리에 메틸렌디옥시 치환을 갖는 2,3-벤조디아제핀 중 몇몇은 이들의 생물학적 활성도 및 치료 사용으로 잘 알려져있다. 7,8-디메톡시 유도체는 헝가리특허 제 155,572호, 제 179,018호, 제 191,702호 및 제 195,788호에 기재되어있다. 상기 화합물들은 주로 불안 제거제 및 또는 항울제는 물론 양성변력작용을 나타낸다. 벤젠 고리의 동일한 위치에 메틸렌디옥시 치환을 갖는 화합물들은 헝가리특허 제 191,698호, 헝가리특허 제 191,702호, 헝가리특허 제 206,719호, 미국특허 제 5,459,137호 및 국제공개특허 WO 96/04283호에 기재되어있다. 이전의 화합물들과는 달리 메틸렌디옥시기를 갖는 2,3-벤조디아제핀 유도체는 주로 진경성 근육 이완제 및 신경보호 작용을 가지고있다. 아래 문헌에서는, AMPA 수용체의 비경합적인 억제가 이러한 화합물 작용의 기초로 이루어진 것으로 널리 알려져있음을 기재하고있다[S. D. Donevan et al.: Neuron 10, 51-59 (1993), J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29 (1994), I. Tarnawa et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 99-104 (1993)].
포유 동물의 중추 신경계에 L-글루타민산은 가장 중요한 흥분신경전달물질로 알려져있다. 병리적 상태에서의 세포의 글루타민산의 농도는 병리적으로 증가하므로 중추신경계의 신경세포에 급성 또는 만성 손상을 입힌다.
(글루타민산과 같은) 도발적인 아미노산의 효과는 변력성 수용체(즉, 이온통로) 및 G-단백질결합 대사성(메타보트로픽) 수용체의 활성화에 의해 발휘된다. 변력성 글루타민산염 수용체의 유형은 이의 선택적인 자극에 적합한 작용제에 의하여 지정되었다. 따라서, 수용체의 3가지 유형이 구분되었다: NMDA, AMPA 및 (이전에 쿠이스쿠알레이트(quisqualate)으로 알려진) 카인산염 수용체들은 한층 더 세분되었다[Ann. Rev. Neurosci. 17, 31, (1994)].
중추 신경계와 연관된 급성 및 만성 질환 중 일부, 예를 들면 간질, 보강제 근경련을 갖는 질환 및 기타 신경변성 질환에 있어서, AMPA 유형인 글루타민산염 수용체는 주요한 역할을 하며, 진경성적인 근육 이완제 및 신경보호 효과는 AMPA 수용체의 억제에 의해 이루어질 수 있다[Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 6, 225 (1994); Neurology 44, Suppl. 8, S14 (1994); J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 742 (1992)].
AMPA 수용체 활성화의 억제는 경합 및 비경합 길항제 모두에 의해 이루어질 수 있다. 흥분성 아미노산의 매우 높은 내생 농도에서 높은 수준의 보호가 이루어지므로 비경합 길항제의 사용은 경합 길항제의 사용보다 일반적으로 더 유리하다[Epilepsy Res., 15, 179(1993)].
본 발명은 할로겐 원자에 의해 치환된 신규한 삼환식 2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기에 의거하면, 메틸렌디옥시 기로 치환된 2,3-벤조디아제핀의 유형은 그의 비경합 AMPA 길항제 효과로 인하여 진경성 근육 이완제 및 신경보호 성질들을 갖고 그결과로서, 급성 및 만성 신경변성 질환은 물론 수용체 레벨에 있어서 흥분성 아미노산의 억제가 바람직한 모든 질환 치료에도 사용될 수 있다는 것이 매우 중요한 관찰이였다.
본 발명에 의하면, 치료 용도를 목적으로한 신규한 2,3-벤조디아제핀의 합성 및 제약적 조사를 포함한 이 연구는 벤젠환에 할로겐으로 치환되고 7원 고리에 용융된 이종환을 갖는 이 2,3-벤조디아제핀 유도체는 상당한 AMPA 길항제 효과를 갖고 있으므로 상기 기재된 중추신경계 질환 치료에 사용될 수 있다고 밝혔다. 이어서, 본 발명에 의한 상기 신규한 화합물들은 이미 알려진 화합물들 보다 더 유리한 성질들을 가지고 있다는 것을 나타냈다.
본 발명은 일반식 (I)의 신규한 2,3-벤조디아제핀, 그의 가능한 입체 이성질체 및 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로, 트리플루로오메틸 기 또는 일반식 NR8R9의 기, 여기에서, R8및 R9는 각각 수소, C1-4알킬기 또는 일반식-COR10의 기, 여기에서, R10은 수소, 임으로 치환된 C1-4알킬기, C6-10아릴기, C1-4알콕시기, C3-5사이클로 알킬기, C2-6알케닐기, C3-5사이클로 알콕시기 또는 일반식-NR11R12의 기, 여기에서, R11및 R12는 각각 수소, C1-4알킬기, C3-5사이클로 알킬기 또는 C6-10아릴기를 나타낸다.
X는 수소 또는 염소 원자를 나타낸다.
Y는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
A는 다음과 같은 일반식(a), (b), (c) 또는 (d)의 기를 나타낸다.
상기 식들에서 R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소, C1-4알킬기, C3-5사이클로 알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 아미노기에 의해 임으로 치환될 수 있는 C6-10아릴기; 추가로, 이종아릴기; 일반식-COOR13또는 -CO-NR14R15의 기, 여기에서, R13은 수소 또는 C1-4알킬기이고, R14및 R15는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 또는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 이종환을 형성한다.
일반식(I)의 기에 있어서, 알킬 및 알케닐기는 모두 직선형기와 분지형기일 수 있다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸기일 수 있다. 아릴기는 페닐 또는 나프틸기일 수 있다. 이종아릴기는 예를 들면, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기 등의 방향족 이종환기일 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 키랄중심을 가지고 있는 경우에, "이성질체"는 모두 거울상이성질체이며, 추가로 특별한 치환 때문에 발생되는 입체이성체로 인해 E 및 Z 이성질체, 부분 이성질체, 호변이성질체 및 물론 그의 혼합물 즉, 라세미체를 나타낸다. 일반식(I)로 나타나는 화합물의 염은 무기산 및 유기산과 반응하여 형성된 생리학적으로 허용가능한 염이다. 적합한 무기산으로는 예를 들면, 염화수소산, 브롬수소산, 인산 또는 황산이 있다. 적합한 유기산으로는 개미산, 아세트산, 말레산과 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타르타르산, 구연산 또는 메탄설폰산이 있다.
본 발명의 일반식(I)로 나타나는 화합물의 바람직한 기로는 상기 일반식(Ia)의 기이다. 상기 식에서 X 및 Y, 또는 적어도 Y는 염소 원자이며, R1은 4위치에 있는 아미노기 나타내며, R2는 수소를 의미하며, R3또는 R4중 어느 하나는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타나는 화합물은,
a) 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을
(상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에 정의한 것과 같으며, Z는 C1-3알킬티오기를 나타낸다.)
) 일반식(IV)의 아미노아세탈 또는 아미노케탈
(상기 식에 있어서, R3및 R4는 상기와 같은 의미를 가지고 있으며, R16및 R17은 각각 C2-4알킬기 또는 C2-4알킬렌기를 나타낸다.)
과 반응시키고, 이 반응 중에 형성된 중간체는 산성고리닫힘에 따르게 하여일반식(I)의 화합물 (이 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 것과 같으며, (A)는 일반식 (a)의 기이고, R3및 R4는 상기에서 정의한 것과 같다.)을 제조하거나, 또는
) 일반식(V)의 산성 히드라지드와 반응시키거나,
(상기 식에 있어서, R5는 상기에서 정의한 것과 같다.)
또는 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 먼저 히드라진히드레이트과 반응시키고 생성된 중간체를 산성 무수물로 처리하여 일반식(I) (상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 것과 같으며, (A)는 일반식(b)의 기이고, R5는 상기에서 정의한 것과 같다.)을 제조하거나, 또는
(b) 일반식(III)의 화합물(이 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 것과 같고, Z는 히드록시메틸기이다.)에서 끝부분의 기를 아미노메틸기로 전환시키고 고리로 밀폐시켜서 일반식(I)의 화합물(여기서, (A)는 일반식(c)의 기이며, R6는 상기에서 정의한 것과 같다.)을 제조하거나 또는
(c) 일반식(III)의 화합물(여기서, R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 것과 같으며, Z는 메틸기를 나타낸다.)을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜서,
(상기 식에서, R7은 상기에서 정의한 것과 같으며, Hal은 클로로 또는 브로모 치환기를 나타낸다.) 일반식(I)의 화합물(여기서, (A)는 일반식(d)의 기이고, R7은 상기에서 정의한 것과 같다.)을 제조하되, 필요하다면, 어떤 다른 공정에 의해 얻어진 일반식(I)의 화합물에서 니트로기를 환원시키거나 또는 아미노기를 아실화, 알킬화시키거나, 디아조반응을 거쳐서 할로겐 또는 수소 원자로 치환시켜서 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고 및/또는 입체이성질체를 분리시키고 임으로 염을 형성시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 화합물 중 일부를 제조하는데 사용되는 일반식(II)의 4-티옥소-2,3-벤조디아제핀는 오황화인 또는 로에슨 시약(Lawesson reagent)을 사용고 피리딘 중에서 수행하여 이에 상응하는 4-옥소-2,3-벤조디아제핀 유도체를 가황시켜서 합성한다. 4-옥소-2,3-벤조디아제핀의 제조 방법은 다음 문헌[F. Gatta et al.: Il Farmaco Ed. Sc. 40, 942 (1985) and A. Chimirri et al.: J. Med. Chem. 40, 1258 (1997)]에 알려져 있으며, 상기 문헌에 보고된 공정은 다음과 같다.
결국, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 일반식(III)의 화합물(이 식에서, Z는 알킬티오기를 나타낸다.)을 출발물질로 하여 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 방법으로는, 4-(메틸티오)-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체를 일반식(II)의 화합물을 메틸화시켜서 제조되는 출발물질로 사용하는 것이다. 일반식(II)의 화합물의 메틸화는 산 결합제 존재하에 아세톤 중에서 예를 들면, 메틸아이오다이드와 함께 수행하는것이 바람직하다.
(A)가 일반식(a)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 유기용매, 예를 들면 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 중에서 이에 상응하는 일반식(II)의 4-티옥소 화합물을 일반식(IV)의-아미노아세탈 또는 케탈로 축합시키는 것에 의해 제조된다. 아세탈 또는 케탈기는 개방되게 하거나 또는 환형 구조를 가질 수 있다. 축합 과정에서, 유리된 황은 적당한 시약, 바람직하게는 산화수은 또는 은 염에 의해 결합된다. 생성된 중간체 화합물은 에탄올 및 염산의 혼합물 중에서 가열에 의해 수행되는 고리 닫기 반응 중에 보통 원료 생성물로 단리되고 처리된다.
다음 문헌에는 시약으로 사용되는-아미노아세탈 또는 케탈과 그 제조방법이 알려져 있다.[Jiro Adachi et al.: J. Org. Chem. 37, 221 (1972); Skinzo Kano et al.: Heterocycles 26, 2805 (1987); Org. Synth. 64, 19 (1986)].
(A)가 일반식(b)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물(여기서, Z는 메틸티오기를 나타낸다.)을 유기용매, 예를 들면 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 중에서 산 촉매, 예를 들면, 피-톨루엔술폰산의 존재하에 아실 히드라지드와 반응시켜서 제조하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 축합 및 고리 닫힘은 단일 반응 단계로 진행되어 이에 상응하는 트리아졸로-2,3-벤조디아제핀이 생성된다.
또한, 일반식(III)의 4-메틸티오-2,3-벤조디아제핀 유도체를 먼저 히드라진히드레이트과 반응시키거나 또는 이에 상응하는 4-티옥소-벤조디아제핀 유도체와 히드라진히드레이트을 예를 들면, 산화수은 존재하에 축합 반응시킨 후, 생성된 4-히드라지노-2,3-벤조디아제핀 유도체를 선택된 산무수물과 반응시켜서 (목적한 트리졸로-2,3,-벤조디아제핀을 얻음으로써 상기와 동일한 화합물을 제조할 수 있다.
(A)가 일반식(c) 또는 (d)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 이에 상응하는 4-메틸-5H-2,3-벤조디아제핀을 출발물질로 하여 제조될 수 있다. 여기서, 후자의 화합물은 헝가리 특허 제 179,018호, 제 191,702호, 제 194,529호 및 제 194,550호에 기재된 유사한 공정에 의해 합성될 수 있다.
(A)가 일반식(c)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 이에 상응하는 4-메틸-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체의 4-메틸기를 예를 들면, 이산화 셀레늄으로 산화시켜 알데히드기로 전환시킨 후 이 알데히드기를 나트륨 보로히드리드로 환원시켜히드록시메틸기가 되게하여 제조하는 것이 바람직하다. 이로부터 얻어진 일반식(III)의 화합물(여기서, Z는 -CH2OH기를 나타낸다.)에서 히드록시기는 Mitsunobu 반응(O. Mitsunobu: Synthesis 1, 1981)에 의해 아미노기로 전환된다. 즉, 일반식(III)의 화합물(여기서, Z는 히드록시메틸기를 나타낸다.)은 이미 알려진 반응 조건하에서 프탈이미드와 반응되며, 이로부터 생성된 프탈이도메틸기는 히드라지노 분해작용에 의해 아미노메틸기로 전환되거나 또는 Mitsunobu 반응에서 히드록시메틸화합물이 먼저 아지도메틸 화합물로 전환된 후 상기 문헌에 기재된 잘 알려진 방법들에 의해 아지도기가 환원되거나 또는 트리페닐포스핀으로 처리되어 아미노기가 얻어지게 된다. 4-아미노메틸-2,3-벤조디아제핀 유도체를 아실화시켜서 얻어진 화합물의 고리 닫힘은 예를들어, 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시키는 것에 의해서 수행되게 된다.
(A)가 일반식(d)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 상기 4-메틸-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체를 일반식(VI)의 3-할로-2-옥소카르복실산 에스테르, 예를 들면, 에틸 브로모피루브산 또는-할로케톤과 반응시키는 것에 의해 제조된다. 상기 반응은 다음 문헌에 기재된 유사 고리 닫힘 반응을 기초로 하여 진행된다[C. Casagrande et al.: J. Med. Chem. 11, 765 (1968); C. Galera et al.: J Het. Chem. 23, 1889 (1986); Y. Blache et al.: J. Het. Chem. 32, 1317 (1995)].
일반식(I)의 화합물에서 니트로기의 환원은 극성용매 중에서 Raney-니켈, 플레티늄 또는 팔라디움 촉매 존재하에 상온 또는 높은 온도에서 보통 수행된다. 수소 가스 히드라진히드레이트외에도 포름산암모늄 또는 시클로헥센을 수소 원으로 사용할 수 있다. 임으로, 아미노기는 잘 알려진 방법, 예를 들면 알킬화 반응, 아실화 반응, 또는 Sandmeyer 반응에 의해서 더 변환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 AMPA 길항효과는 다음과 같은 연구 결과에 의해서 확인하였다.
AMPA 수용체의 억제
AMPA 수용체 활성화에 대한 일반식(I)의 화합물의 억제 효과를 증명하기 위해 2 가지의 실험 모델을 사용하였다. 첫번째 모델에서는 글루타민산염 작동약의 "확산 저하" 유발 효과를 연구한 반면에, 두번째 모델에서는 글타민산염 수용체의 활성화에 의해 유발된 트랜스멤브레인 이온흐름을 직접로 측정하였다.
분리한 닭 망막 조제 중에서 AMPA와 카이네이트 유발 "확산 저하"의 억제
카이네이트 및 AMPA 길항 효과를 실험관 내에서 망막 "확산 저하" 모델[M. J. Sheardown: Brain Res. 607, 189 (1993)]에서 연구하였다. AMPA/카이네이트 길항제는 "확산 저하"의 카이네이트(5 μM) 또는 AMPA(5 μM) 유발 발생의 잠복기간을 연장시킨다.
닭 망막 모델에서 카이네이트 유발 "확산 저하"는 IC50값이0.5 와 5 μM에서 본 발명의 화합물에 의해 억제되었다. 실시예 17의 화합물의 IC50값은 2.5 μM인 반면에, 실시예 18 내지 35의 IC50값은 각각 0.5와 0,98 μM이었다. AMPA에 대한 반응은 약간 적게 억제되었으며, 대부분의 IC50값은 3-15 μM의 범위에 있었다. 그러므로, AMPA 유발 "확산 저하"는 IC50값 7.3 μM에서 실시예 17의 화합물에 의해 억제되었으며, IC50값이 각각 4.3과 3.1 μM에서 실시예 21 및 27의 화합물에 의해 억제되었다. 이 것은 본 발명의 화합물이 AMPA 수용체를 강하게 억제하는 것 이상으로 다른 비-NMDA 유형 글루타민산염 수용체 그룹, 특별한 카이네이트 수용체를 억제한다는 것이 증명되었다.
AMPA 및 카이네이트 유발 트랜스멤브레인 흐름의 억제
카이네이트 100 μM 또는 AMPA 5 μM 각각에 의해 유발된 전체 세포 흐름에 대한 실시예 17의 화합물의 효과는 Bleakman et al.의 방법에 따라 소뇌의 Purkinje 세포로 연구하였다[Neuropharmacology 12, 1689 (1996)]. 카이네이트에 대한 IC50값은 4,97 μM이며, AMPA에 대한 IC50값은 2.02 μM이였다. 이 준비 과정에서 AMPA 수용체의 활성화를 통하여 카이네이트도 그의 효과를 발휘하였다. 얻어진 IC50값에 의하면, AMPA 수용체 활성화에 의해 유발된 이온 흐름은 2,3-벤조디아제핀의 구조[5-(4-아미노페닐)-9H-1,3-디옥졸로[4,5-h][2,3]-벤조디아제핀; 헝가리 특허 제 191,698호, 실시예 8]를 가진 비교 화합물 GYKI 52466 보다 2배로 실시예 17의 화합물에 의하여 2배 정도 강하게 억제되었다. 여기서, 실시예 17의 화합물 및 비교 화합물 GYKI 52466은 각각 8.8과 11.0의 IC50를 가지고 있었다.
진경성 효과
간질 치료에 있어서, 매우 다양한 약제가 사용되지만 공교롭게도 이러한 약제들은 심한 부작용을 일으킨다. 또한, 이 질환은 기존의 약제에 반응하지 않는 특별한 유형으로 존재하고 있다. 그러므로, 기존의 약제와 다른 작용 기전을 갖는 신규한 항간질 약제가 요구되고 있다. 글루타민산염에 의한 활성을 낮춤으로써 중추 신경계에 작용하게 되 약제의 도입이 큰 기대를 모으고 있다[TIPS 15, 456(1994)].
표 1에는 전기 충격 시에 대한 본 발명의 일부 화합물의 진경성 효과를 나타내었다 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)]. 또, 각종 화학제, 예를 들면, 펜테트라졸[J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], 스트리키닌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], 베미그리드, 니코틴, 비쿠쿨린, 4-아미노피리딘 및 3-머르캅토프로피온산 등에 의해 유발된 경련에 대한 진경성 효과를 연구하였다. 전처리 시간은 60분이였다. 각 투여량 그룹 중에서 10마리 수컷 CD 1 마우스에게 3차례 걸쳐 상기 화합물들을 경구로 투여하였다. 그 결과는 표 1에 나타내었다.
표 1. 마우스에서의 진경성 효과
화합물실시예# | ED50(mg/kg, p.o.) | |||||||
ES | 펜테트라졸 | 스트리키닌 | 베미그리드 | 니코틴 | 비쿠쿨린 | 4-AP | 3-MPA | |
페니토인 | 10 | 〉400 | 160 | 〉200 | 12 | - | - | - |
GYKI-52466 | 38 | 115 | 87 | 73 | 70 | 35 | 43 | 47 |
17 | 24 | 54 | 67 | 41 | 13 | 23 | 55 | 38 |
20 | 44 | -100 | 〉100 | - | -25 | -25 | -50 | 50-100 |
27 | 24 | 62 | 44 | 40 | 18 | 22 | 7 | 67 |
약어:
ES = 전기 충격
4-AP = 4-아미노피리딘
3-MPA = 3-머르캅토프로피온산
상기 자료는 ES 시험에서 일반식(I)의 화합물의 현저한 진경성 효과를 증명하고 있다. 치료에 많이 사용되는 약제인 페니토인(phenytoin)과 비교해 볼때, 실시예 17의 화합물은 광범위한 진경성 효과를 가지고 있다.
근육 이완제 효과
임상 실험에 있어서, 근육 손상, 척수 또는 뇌에 손상, 만성 퇴행성 질환 또는 하이퍼리플렉시아(hyperreflexia) 또는 진전 현상에 의해 골격근의 장성이 증가될때 마다 중근 이완제가 사용된다. 근경련은 주로 고통스럽고 정상적인 운동성을 방해한다.
일반식(I)의 화합물의 근육 이완제 활성도는 Randall의"경사된 스크린"("inclined screen")시험[J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960)] 및 로타라드(rotarod)시험[J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1975)]으로 측정하였다. 상기 화합물은 각 투여량 그룹의 10마리 CD 1마우스에 3차례 걸쳐 복강내(i.p.)로 투여하였다. 실시예 17 및 27(표 2)의 화합물로부터 얻어진 결과에 의해 본 발명의 화합물의 근육 이완제 활성도가 증명되었다.
표 2. 마우스에서의 근육 이완제 활성도
화합물실시예 번호 | 경사된 스크린ED50i. p.(mg/kg) | 로타라드ED50i. p.(mg/kg) |
바치오펜 | 26 | 13 |
GYKI-52466 | 47 | 24 |
17 | 36 | 16 |
27 | 47 | 14 |
상기 근육 이완제 실험에서 일반식(I)의 화합물의 효능은 질환치료시 근육긴장력의 증가를 해결할 경우 치료 가치를 가질 수 있다는 것을 증명하고 있다.
초점허혈의 억제
실시예 17의 화합물의 초점허혈 억제 효과는 마취된 쥐에서 "중간대뇌동맥폐쇄"(MCAO)시험에 의해 조사하였다. 동맥 세레브리 미디아(대뇌수질)(arteria cerebri media)의 혈액공급은 박편내에 유발된 색전자에 의해 일시적으로 억제되었다. 이어서, 관류는 색전자를 제거시키는 것에 의해 회복되었으며, 이에 따라, 인간 "뇌졸증"과 같은 상태를 실험 동물 모델인 쥐에서 유발시켰다. 조직학적 처리 후, 발달된 경색 부위를 컴퓨터 스캐너 프로그램으로 측정하였다[R. T. Bartus: Stroke 11, 2265 (1994) and S. G. Sydserff: Brit. J. Pharmacol. 114, 163 (1995)]. 이로 부터 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3. 쥐에서의 초점허혈의 억제
a) 경색 부위의 크기
화합물실시예 번호 | 투여량(mg/kg) i. p. | N | 경색 부위의스코아 | 변화% |
부형체 | - | 10 | 40518±5924 | |
17 | 6 x 1 | 7 | 16122±4368* | -60.2 |
17 | 6 x 2 | 10 | 13229±2313* | -67.4 |
b) 대뇌반구의 경색 부위(백분율)
화합물실시예 번호 | 투여량(mg/kg) i. p. | N | 경색 부위의스코아 |
부형제 | - | 10 | 33.7±4.94 |
17 | 6 x 1 | 7 | 13.4±3.64 |
17 | 6 x 2 | 10 | 11.0±1.93 |
N = 동물수
* = 예를 들면 0.01 ANOVA 후에 Dunnet test에 따라 계산함[C. W. Dunnet: J. Amer. Statist. Ass. 50, 1096-0021 (1995)].
상기 실험에서 중대뇌동맥의 폐쇄로 인한 대뇌세포 손상율은 건강한 인간 뇌졸증 동물 모델에 실시예 17 화합물을 6 x 1 mg/kg를 정맥내 투여함으로써 현저히 감소되었다.
상기 약리학적 결과에 의하면, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 AMPA 수용체의 기능부전에 영향을 끼칠 수 있다. 그러므로, 본 발명에 의한 상기 화합물은 AMPA 수용체의 매우 증가된 활성에 의해 유발된 신경계 장애 및 정신 질환의 치료에 적합하다. 따라서, 치료 시 상기 화합물은 근육 이완제, 진경성 및 신경보호 약제로 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 간질 또한 골격근의 경련, 급성 및 만성 신경변성 장애, 예를 들면 대뇌허혈(뇌졸증)과 관련된 질환 치료에서 치료 가치를 가질 수있다.
파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅턴무도병, 근위축성측삭경화증, 후천성면역결핍증 치매 및 노인성치매 등이 상기 방식으로 예방할 수 있거나 또는 치료할 수 있는 신경계 질환이다. 또한 상기 화합물은 각각의 뇌졸증 및 척수 손상과 같은 심각한 뇌혈관 질환, 저산소증, 무산소증, 또는 저혈당 상태에 의하여 발생한 신경변성 상태 치료 사용에도 적합하다. 본 발명의 상기 화합물은 불안, 정신분열증, 수면장애와 같은 여려 정신 질환 치료 및 알콜, 약제 및 마취제 금단 증상의 완화에 유익하게 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물은 진정제 및 진통제에 대한 내성 발생 예방에 유익할 수 있다.
이러한 화합물은 간질환, 중시점의 근경련 치료 및 병리적 통증의 완화에 적합한 약제라 할 수 있다.
치료 사용에서는 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 경장 또는 비경구 제약 조성물로 전환 될 수 있다. 이러한 목적으로, 유기 및 무기 담체 및 보조기구(즉, 불, 젤라틴, 아라비아고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아린산염, 탈크, 식물성유, 폴리에칠렌글리콜, 등등)가 사용되었다.
제약 조성물은 고형 (즉, 정제, 피복된 정제, 좌약), 또는 캅셀형 또는 액체형(즉, 용액, 서스펜션, 또는 에멀션형)으로 제조될 수 있다. 또한 상기 보조기구는 방부제, 안정제, 유화제, 완충제 등등 기타 첨가물로 보충될 수 있다.
비경구 사용에서 유효성분은 무균 용액 또는 서스펜션 상태로 제조될 수 있다. 또한, 상기 무균 부형제는 국소마취제, 안정제 또는 완충제와 같은 보강제를 각각 함유할 수 있다. 유효성분의 투여량은 투여경로, 타입 및 질환의 가혹도 또한 환자의 체중과 나이에 따라 다르다. (일회량 또는 여러 투여량으로 나누어진)일일량은 0.5 내지 1000 mg일 수 있으며, 20 내지 200 mg이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물 및 그의 제조에 대한 공정은 다음 무제한된 실시예에 상세히 설명되어 있다
실시예 1 내지 7
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = H, Y = Cl, R1= 4-니트로기, R2= H 및 A는 일반식(a)의 기를 나타낸다.
10mM의 8-클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온을 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 중에서 일반식(IV)의 (11 내지 20 mM)의 아미노아세탈 또는 아미노케탈 및 10 mM의 적색 산화수은으로 1 내지 10 시간 동안 환류시켰다. 클로로포름-에탄올(98 : 2) 혼합물을 용리액으로 사용하여 상기 반응 화합물을 Kieselgel 컬럼을 통해 여과, 증발 및 정제하였다.
얻어진 축합 생성물을 농축된 염산 및 에탄올의 혼합물(1 : 1) 중에서 1 내지 2 시간 동안 환류하여, 염산의 부가염 유형으로 표 4에 나타내었다.
염기로 단리된 생성물은 적절하게 다음과 같이 제조되었다:
상기 축합 생성물은 메탄 술폰산과 1 내지 2 시간 동안 교반하였으며, 상기 반응 혼합물은 물로 희석된 후, 5 mM 수산화 니트륨으로 알칼리성으로 만들고, 마지막으로 형성된 결정 생성물은 여과되었다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 4에 나타냈다.
표 4
실시예번호 | R3 | R4 | 시약 | 수율 % | M. p. ℃(HCl 염) |
1 | H | H | 2-아미노메틸-1,3-디옥소란 | 48 | 210-215 |
2 | Me | H | 2-(1-아미노에틸)-1,3-디옥소란 | 34 | 215-220 |
3 | H | Me | 2-아미노메틸-2-메틸-1,3-디옥소란 | 41 | 205-208 |
4 | Me | Me | 2-(1-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥소란 | 46 | 207-210 |
5 | Et | H | 2-(-아미노프로필)-1,3-디옥소란 | 20 | 150-153 |
6 | HH | 4-NO2-페닐 | 2,2-디에톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸아민 | 30 | 270-272 |
7 | H | 4-피리딜 | 2,2-디에톡시-2-(4-피리딜)-에틸아민 | 30 | 250-252 |
실시예 1 내지 7의 출발화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
단계 a)
7-클로로-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인
24.97 g(160 mM)의 2-(4-클로로페닐)-에탄올 및 24.17 g(160 mM)의 4-니트로벤즈알데히드는 무수벤젠(480 ml)에 용해시킨 후, 여기에 21.76 g(160 mM)의 무수염화아연을 첨가하였다. 상기 교반시킨 서스펜션에 건성 염화수소 가스를 4 시간에 걸쳐 투입시키고, 철야로 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 먼저 물로 세척한 후, 아황산수소나트륨 용액으로 다시 세척하여 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔기는 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 26.2 g (56 %), m. p.(녹는점) 98-101 ℃.
단계 b)
4-클로로-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산
26.1 g(90 mM)의 7-클로로-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인을 아세톤(360 ml)에 용해시킨 후, Jones 시약(260 ml)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 크롬황산염은 여과하고, 이 여과액을 증발시켰다. 증발 잔기는 10 % 수성 탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수상은 36 % 염산에 의하여 산성화되였으며, 침전된 결정 생성물은 여과되었다. 수율 18.1 g (63 %), m. p.(녹는점) 135-139 ℃.
단계 c)
8-클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-원
17.6 g(55 mM)의 4-클로로-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산 및 8 ml의 (85 %)히드라진히드레이트을 에탄올(340 ml)에서 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 처리한 후, 115 ml의 (1M)염산으로 산성화시키고 증발시켰다. 잔기는 물(50 ml)과 혼합하였으며, 결정체는 여과되고 건조되었다. 생성된 히드라존 유도체를 무수디클로로메탄(300 ml)에 용해시키고 13.4 g(65 mM)의 디사이클로헥실칼보디미드(dicyclohexylcarbodiimide)과 무수디클로로메탄(210 ml) 중에서 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 철야로 교반된 후, 침전된 결정체는 여과되고 디클로로메탄으로 세척하였다.
수율 12.5 g(72 %), m. p.(녹는 점) 275-278 ℃.
단계 d)
8-클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온
12 g(38 mM)의 8-클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온 및 13.3 g(60 mM)의 포스포러스 펜타설파이드를 무수피리딘(150 ml) 중 80 ℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음(1 kg)에서 냉각시킨 후, 침전된 결정체를 여과시키고 물로 세척시켰다. 상기 조생성물은 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르에서부터 재결정화시켰다.
수율 8.92 g(71 %), m. p.(녹는 점) 231-234 ℃.
실시예 8 내지 11
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = H, Y = Br, R1= 4-니트로기, R2= H 및 A는 일반식 (a)의 기를 나타낸다.
10mM의 8-브로모-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온을 일반식(IV)의 (11 내지 20 mM)의 아미노아세탈 또는 아미노케탈 및 (10 mM)적색 산화수은으로 1 내지 10 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 응용하였다.
염기로 단리된 화합물은 실시예 1 내지 7에 보고된 바와 같이 처리하였다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물은 표 5에 개시되어있다.
표 5
실시예번호 | R3 | R4 | 시약 | 수율% | M. p. ℃(HCl 염) |
8 | Me | H | 2-(1-아미노메틸)-1,3-디옥소란 | 28 | 215-220 |
9 | H | Me | 2-아미노메틸-2-메틸-1,3-디옥소란 | 50 | 194-202 |
10 | Me | Me | 2-(1-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥소란 | 42 | 212-219 |
11 | H | 4-피리딜 | 2,2-디에톡시-2-(4-피리딜)-에틸아민 | 60 | 폼* |
* TLC: 클로로포름-메탄올 혼합물(95 : 5) 중에서 발생함
Rf:0.56
실시예 8 내지 11의 출발화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
단계 a)
7-브로모-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인
20.1 g(100 mM)의 2-(4-브로모페닐)-에탄올 및 15.1 g(100 mM)의 4-니트로벤즈알데히드는 무수벤젠(300 ml)에 용해시킨 후, 여기에 13.6 g(100 mM)의 무수염화아연을 첨가하였다. 상기 교반시킨 서스펜션에 건성 염화수소 가스를 4 시간에 걸쳐 투입시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 a)에 적용하였다.
수율 20.7 g (62 %), m. p.(녹는점) 104-107 ℃.
단계 b)
4-브로모-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산
20.0 g(60 mM)의 7-브로모-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인을 아세톤(240 ml)에 용해시킨 후, Jones 시약(174 ml)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 크롬황산염은 여과하고, 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 b)에 적용하였다.
수율 13.3 g (61 %), m. p.(녹는점) 127-130 ℃.
단계 c)
8-브로모-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-원
12.7 g(35 mM)의 4-브로모-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산 및 5 ml의 (85 %)히드라진히드레이트를 에탄올(210 ml)에서 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 b)에 적용하였다.
수율 8.19 g(65 %), m. p.(녹는 점) 264-267 ℃.
단계 d)
8-브로모-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온
7.92 g(22 mM)의 8-브로모-1-(4-니트로페닐)-4H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온 및 7.78 g(35 mM)의 포스포러스 펜타설파이드를 무수피리딘(90 ml)에 80 ℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 b)에 적용하였다. 상기 조 생성물을 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르에서부터 재결정화하였다.
수율 5.55 g(67 %), m. p. (녹는 점)220-223 ℃.
실시예 12 및 13
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = Cl, Y = Cl, R1= 4-니트로기, R2= H 및 A는 일반식 (a)의 기를 나타낸다.
10mM의 7,8-디클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온을 일반식(IV)의 (11 내지 20 mM)의 아미노아세탈 또는 아미노케탈 및 (10 mM)적색 산화수은으로 1 내지 10 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 응용하였다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 6에 나타냈다.
표 6
실시예번호 | R3 | R4 | 시약 | 수율% | M. p. ℃(HCl 염) |
12 | Me | H | 2-(1-아미노에틸)-1,3-디옥소란 | 13 | 221-224 |
13 | H | Me | 2-아미노에틸-2-메틸-1,3-디옥소란 | 41 | 240-244 |
실시예 12 및 13의 출발화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
단계 a)
6,7-디클로로-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인
19.1 g(100 mM)의 2-(3, 4-브로모페닐)-에탄올[G. J. Park et al.: J. Org. Chem. 22, 93 (1957)] 및 15.1 g(100 mM)의 4-니트로벤즈알데히드를 무수벤젠(300 ml)에 용해시킨 후, 여기에 13.6 g(100 mM)의 무수염화아연을 첨가하였다. 상기 교반시킨 서스펜션에 건성 염화수소 가스를 4 시간을 걸쳐 투입시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 a)에 적용하였다. 상기 조 생성물은 에탄올에서부터 재결정화시켰다.
수율 9.11 g (30 %), m. p.(녹는점) 130-132 ℃.
단계 b)
4,5-디클로로-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산
8.70 g(26.8 mM)의 6,7-디클로로-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인을 아세톤(180 ml)에 용해시킨 후, Jones 시약(78 ml)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 크롬황산염은 여과하고, 이 여과액은 증발되었으며, 증발 잔기는 96 %아세트산에 의해 재결정화시켰다. 클로로포름-에탄올(9 : 1) 혼합물을 용리액으로 사용하여 얻어진 결정체를 Kieselgel 컬럼을 통해 여과 및 정제하였다.
수율 5.1 g (54 %), m. p.(녹는점) 187-190 ℃.
단계 c)
7,8-디클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-원
6.10 g(17.2 mM)의 4,5-디클로로-2-(4-니트로페닐)-페닐아세트산 및 6 ml의 히드라진히드레이트(85 %)을 프로판놀(300 ml)에서 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물은 증발되고 잔기를 40 % 아세트산(45 ml) 및 디클로로메탄(400 ml)의 혼합물 중에서 용해시켰다. 상기 혼합물은 분리되며, 디클로로메탄상은 물로 세척된 후 건조시킨다. 이어서, 3.60 g(17.5 mM)의 디사이클로헥실-칼보디이미드가 교반 용액에 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 철야로 교반되므로 형성된 침전물은 여과되며, 여과액은 증발된다. 증발 잔기를 메타놀(120 ml)로 환류하며 상기 가열혼합물을 여과한다.
수율 4.40 g(73 %), m. p.(녹는점) 268-270 ℃.
단계 d)
7,8-디클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온
2.21 g(6.31 mM)의 7,8-디클로롤-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온 및 2.24 g(10.1 mM)의 포스포러스 펜타설파이드를 무수피리딘(50 ml) 중 82 ℃에서 3 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 실시예 1 내지 7에 기재된 공정을 단계 d)에 적용하였다. 상기 조 생성물은 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르에서부터 재결정화시켰다.
수율 1.41 g(61 %), m. p.(녹는점) 210-213 ℃.
실시예 14 및 15
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = H, Y = Br, R1= 2-Cl, R2= H 및 A는 일반식 (a)의 기를 나타낸다.
2 mM의 8-브로모-1-(2-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온을 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 중에서 일반식(IV)의 (2.2 내지 4 mM)의 아미노아세탈 또는 아미노케탈 및 (2 mM)적색 산화수은으로 1 내지 2 시간 동안 환류시켰다. 수은 설파이드는 여과되고 여과액은 증발시켰다. 얻어진 축합 생성물을 농축된 염산 및 에탄올의 혼합물(1 : 1) 중에서 1 내지 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발하고 결정된 잔기는 에탄올에서 재결정화하였다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 7에 나타냈다.
표 7
실시예번호 | R3 | R4 | 시약 | 수율% | M. p. ℃(HCl 염) |
14 | Me | H | 2-(1-아미노에틸)-1,3-디옥소란 | 21 | 132-140 |
15 | H | Me | 2-아미노에틸-2-메틸-1,3-디옥소란 | 48 | 210-215 |
실시예 16 내지 28
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, R1= 4-아미노기, R2= H, A는 일반식 (a)의 기를 나타내며, 또한 X, Y, R3및 R4는 표 8에 기재된 부분들을 의미한다.
R1은 4-니트로기를 의미하며, 또한 R2, R3, R4, X 및 Y는 상기와 같은 의미를 가지고 있는 일반식(I)의 화합물(2 mM)을 메타놀 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨 후 R1은 4-니트로기를 의미하며, 또한 R2, R3, R4, X 및 Y는 상기와 같은 의미를 가지고 있는 일반식(I)의 (2 mM)화합물을 메타놀 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨 후 85 내지 98 % 히드라진히드레이트 8 내지 10 mM과 Raney-니켈 촉매 0.1 내지 2 g과 함께 20 - 40 ℃에서 1 내지 5 시간 동안 교반시켰다. 상기 촉매는 여과 처리되고 여과액은 증발시켰다. 상기 조 생성물은 에탄올에서 재결정화시켰다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 8에 나타냈다.
표 8
실시예번호 | X | Y | R3 | R4 | 출발화합물실시예 # | 수율% | M. p.℃ |
16 | H | Cl | H | H | 1 | 67 | 210-214 |
17 | H | Cl | Me | H | 2 | 79 | 229-230 |
18 | H | Cl | H | Me | 3 | 71 | 267-270 |
19 | H | Cl | Me | Me | 4 | 83 | 274-278 |
20 | H | Cl | Et | H | 5 | 72 | 247-250 |
21 | H | Cl | H | 4-NH2-페닐 | 6 | 84 | 250-253 |
22 | H | Cl | H | 4-피리딜 | 7 | 68 | 293-294(d) |
23 | H | Br | ME | H | 8 | 64 | 248-251 |
24 | H | Br | H | Me | 9 | 77 | 263-268 |
25 | H | Br | Me | Me | 10 | 84 | 272-275 |
26 | H | Br | H | 4-피리딜 | 11 | 41 | 295-300(d) |
27 | Cl | Cl | Me | H | 12 | 40 | 254-255 |
28 | Cl | Cl | H | Me | 13 | 71 | 284-286 |
실시예 29 내지 32
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = H, Y = Cl, R1= 4-아미노기, R2= H, A는 일반식 (b)의 기를 나타냈다.
10 mM의 8-클로로-4-메틸티오-1-(40니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀은 디메틸포름아미드 중에서 (0.5 mM)농축된 염산의 존재하에 일반식(V)의 20 내지 25 mM의 아실 히드라지과 120 - 130 ℃에서 9 내지 15 시간 동안 반응하였다. 상기 반응 혼합물은 쇄빙에 주입하였으며, 조 생성물은 재결정화에 의해 여과 및 정제되었다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 9에 나타냈다.
표 9
실시예번호 | R5 | 수율% | M. p.℃ |
29 | 메틸 | 72 | 271-274 |
30 | 4-피리딜 | 86 | 287-289 |
31 | 4-니트로페닐 | 68 | 287-290 |
32 | 메톡시메틸 | 88 | 266-268 |
실시예 29 내지 32의 출발화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아세톤 중의 10 mM의 8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀-4-티온[실시예 1 내지 7, 단계 d]에 20 mM의 탄산칼륨 및 30 mM의 메틸아오디드를 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 생성물이 여과된 후, 물로 세척하고 디메틸포름아미드로부터 재결정화하므로 정제된다.
수율 82 %, m. p.(녹는점) 249-252 ℃.
실시예 33 내지 36
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 일반 방식에 있어서, X = H, Y = Cl, R1= 4-아미노기, R2= H, A는 일반식 (b)의 기를 나타냈다.
X = H, Y = Cl, R1= 4-니트로기, R2= H, A는 일반식(b)의 기를 나타내며, R5는 실시예 29 내지 32에 기재되고 표 9에 개시된 그룹을 의미하는 일반식(I)의 (10 mM) 화합물을 메타놀 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨 후 85 내지 98% 히드라진히드레이트 35 내지 45 mM와 Raney-니켈 촉매 0.5 내지 2.0 g와 함께 20 내지 40 ℃에서 1 내지 5 시간 동안 교반시켰다. 상기 촉매를 여과 처리하고 여과액은 증발시켰다. 조 생성물은 재결정화 또는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.
상기 공정에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 표 10에 나타냈다.
표 10
실시예번호 | R5 | 수율% | M. p.℃ |
33 | 메틸 | 91 | 228-231 |
34 | 4-피리딜 | 92 | 284-288 |
35 | 4-아미노페닐 | 85 | 191-193 |
36 | 메톡시메틸 | 83 | 195-197 |
실시예 37
6-(4-아세탈아미노페닐)-8-클로로-2-메틸-11H-이미다조-[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
8 ml의 무수피리딘 중의 실시예 1-7에서 설명된 0.46 g(1.42 mM) 화합물의 용액을 0.20 ml의 염화아세틸과 함께 1 시간 반 동안 5 내지 10 ℃에서 여과하였다. 상기 반응 혼합물을 쇄빙에 주입하였으며, 침전된 생성물을 여과시킨 후, 에탄올에서 재결정화시켰다.
수율 0.33 g (63 %), m. p.(녹는점) 265-266 ℃.
실시예 38
6-페닐-8-클로로-3-메틸-11H-이미다조-[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
실시예 18에 설명된 1.10 g (3.2 mM) 화합물의 용액을 12 ml의 디메틸포름아미드 중에서 0.8 ml의 아질산이소아밀과 함께 65 ℃에서 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 5M 염산으로 희석하였고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층이 증발한 후, 클로로포름-에탄올(98:2) 혼합물을 용리액으로 사용하여 Kieselgel 컬럼을 통해 정제하였다.
수율 0.39 g(39 %), m. p.(녹는점) 166-169 ℃.
실시예 39
2-에소옥시카보닐-8-클로로-6-(4-니트로페닐)-11H-피롤로[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
20 ml의 에탄올 중의 0.5 g(1.6 mM)의 8-클로로-4-메틸-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀 및 0.27 ml(2.2 mM)의 에테르 브로모피루브산을 12 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물은 증발시키고 생성물은 벤젠을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하였다.
더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용한 이 목적한 생성물의 수율은 0.29 g(44 %)이였다.
상기 실시예의 출발화합물은 다음과 같이 제조하였다:
단계 a)
7-클로로-3-메틸-1-(4-니트로페닐)-이소크로메인
11.94 g(70 mM)의 1-(4-클로로페닐)-2-프로판놀[J. Med. Chem. 21, 454 (1978)] 및 10.57 g(70 mM)의 4-니트로벤즈알데히드는 70 ml의 무수벤젠에 용해시킨 후 신생 제조된 9.56 g(70 mM)의 무수염화아연을 첨가하였다. 또한, 이 혼합물에 건성 염화수소 가스를 3 시간을 걸쳐 투입시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 1 시간 반 동안 환류한 후, 냉각시키고 물로 희석시킴으로 층들이 분리되었다. 유기층을 먼저 물로 희석한 다음, 니트륨 수소 탄산염의 용액으로 희석한 후, 건조 및 증발시켰다. 최종 조 생성물은 에탄올에서 재결정화시켰다.
수율 6.8 g (32 %), m. p.(녹는점) 120-123 ℃.
단계 b)
7-클로로-3-메틸--1-(4-니트로페닐)-2-벤조피릴리엄 과염소산
70 ml의 아세톤 중의 6.8 g(22.44 mM)의 [상기 단계 a)에서 제조된]이소크로메인 유도체의 용액에 29 ml의 78 mM Jones 시약을 얼음 존재하에 1 시간 동안 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 침전된 크롬염을 여과하고, 여과액을 증발시켰으며, 결정 잔기를 물에 재현탁한 후 계속 여과하였다. 최종 결정 생성물을 76 ml의 가열 빙초산에서 용해한 후, 여기에 1.48 ml의 70 % 과염소산을 첨가하였다. 저온처리를 거친 상기 침전 결정 생성물을 여과한 후, 소량의 빙초산으로 여러차례 세척하였다.
수율 3.73 g(42 %), m. p.(녹는점) 247-255 ℃.
단계 c)
8-클로로-4-메틸-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
단계 b에서 제조된 4.1 g(10.25 mM)의 벤조피릴리엄 과염소산을 물로 냉각시키면서, 20.5 ml의 디메틸포름아미드 및 15 ml(70 mM)의 98% 히드라진히드레이트의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 반 동안 25 ℃에서 교반한 후, 25 ml의 물을 첨가하여, 침전된 조 생성물을 여과하고 물로 세척하였다. 최종 조 생성물을 25 ml의 이소프로판올에서 재결정화시켰다.
수율 2.82 g(87 %), m. p.(녹는점) 199-203 ℃.
실시예 40
6-(4-아미노페닐)-2-에톡시카르보닐-8-클로로-11H-피롤로-[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
0.29 g(0.7 mM)의 2-에톡시카르보닐-8-클로로-6-(4-니트로페닐)-11H-피롤로-[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀(실시예 39)을 실시예16 내지 28에 설명된 일반 방식에 따라 환원하였다.
수율 0.11 g(41 %), m. p.(녹는점) 247-249 ℃.
실시예 41
8-클로로-3-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조-[3,4-c][2,3]-벤조디아제핀
0.59 g(1.6 mM)의 4-아세트아미노메틸-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-벤조디아제핀[단계 e)]을 30 ml의 무수 디클로로에탄에 용해시킨 후, 여기에 0.73 ml(7.95 mM)의 옥시염화인을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다.
이어서, 상기 용액을 얼음 존재하에 나트륨 수소 탄산염의 용액과 혼합시킨 후, 층들이 분리되었다. 유기층을 먼저 물로 희석한 다음 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 아세트산에틸 및 벤젠(4:1)을 용리액으로 사용하여 실리카 컬럼을 통해 정제하였다.
더 이상 정제하지않고 환원 반응 중에서 사용한 폼의 수율은 0.24 g(43 %)이였다.
이 실시예의 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 a)
4-포밀-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 39에서 설명한 일반 방식에 의해 제조된 9.17 g(29.0 mM)의 8-클로로-4-메틸-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀을 120 ml의 디옥산 에 용해한 후, 2.27 g(20.5 mM)의 이산화셀렌을 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃의 물중탕에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 활성탄으로 처리한 후, 여과하고 1500 ml의 물에 부었다. 벤젠을 용리액으로 사용하여 조 생성물을 Kieselgel 컬럼을 통해 정제하였다.
수율 2.8 g(29 %), m. p.(녹는점) 208-210 ℃(분해).
단계 b)
4-(히드록시)-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
[단계 a)에 따라 제조된] 2.15 g(6.6 mM)의 4-포밀-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀을 88 ml의 테트라히드로푸란 및 물(1:1)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 얼음 존재하에 0.12 g(3.3 mM)의 니트륨 보로히드리드를 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 ℃에서 40 분 동안 교반한 후, 90 ml의 물로 희석하였다. 침전된 결정을 여과하고, 벤젠 및 아세트산에틸(1:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 Kieselgel 컬럼을 통해 정제하였다.
수율 1.62 g(75 %), 163 ℃에서 서서히 분해함.
단계 c)
4-(프탈이미도메틸)-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
1.62 g(4.9 mM)의 4-(히드록시메틸) 유도체 [단계 b)], 2.54 g(9.7 mM)의 트리페닐포스포린 및 1.42 g(9.7 mM)의 프탈이미드를 72 ml의 무수 테트라히드로푸란 중에서 용해시킨다. 이어서, 여기에 무수 테트라히드로푸란 중의 1.52 ml(9.7 mM)의 디에테르 아조디카르복시레이트를 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 최종 잔기를 20 ml의 에탄올에서부터 재결정화시켰다.
수율 1.34 g(60 %), m. p.(녹는점) 254-256 ℃(분해).
단계 d)
4-(아미노메틸)-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
1.34 g(2.9 mM)의 4-(프탈이미도메틸) 유도체 [단계 c)] 및 1.09 ml(21.7 mM)의 98 % 히드라진히드레이트을 134 ml의 메타놀에서 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔기를 50 ml의 디클로로메탄과 혼합시켰다. 침전물을여과시킨 후, 증발 시키고 잔기를 물에 현탁한 후 여과시켰다.
더 이상 정제하지 않은 상태에서 다음 단계에 사용된 상기 수율은 0.97 g(100 %), m. p.(녹는점) 105-107 ℃(분해)이었다.
단계 e)
4-(아세트아미노메틸)-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제
단계 d)에 따라 제조된 0.97 g(3.0 mM)의 4-(아미노메틸) 유도체을 8 ml의 무수 아세트산과 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 40 ml의 물로 희석하였다. 침전된 결정을 여과하고 조 생성물을 (4:1)혼합물실리카 컬럼 크로모그래피를 통해 정제하였다.
수율 0.59 g(54 %), m. p. (녹는점) 216-218 ℃(분해).
실시예 42
6-(4-아미노페닐)-8-클로로-3-메틸-11H-이미다조[3,4-c][2,3]-벤조디아제핀
0.24 g(0.7 mM)의 8-클로로-3-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[3,4-c][2,3]-벤조디아제핀-4-티온(살사 예 41)을 실시예 16 내지 28에서 설명한 일반 방식에 의해 환원하였다. 조 생성물을 에탄올로 환류하여 정제하였다.
수율 0.12 g(56 %), m. p.(녹는점) 256-258 ℃(분해).
실시예 43
2-페닐-8-클로로-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
1.99 g(6.0 mM)의 8-클로로-1-(4-니트로페닐)-3H-4,5-디히드로-2,3-벤조디아제핀-4-티온을 실시예1 내지 7에서 설명한 공정에 의해 제조된 1.79 g(12.0 mM)의 2,2-디메톡시-1-페닐-에틸아민[W. R. Boon: J. Chem. Soc. 2146 (1957)]과 반응시켰다. 최종 축합 생성물을 클로로포름 및 메타놀(98:2)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 Kieselgel 컬럼을 통해 정제한 후, 메타술폰산으로 처리하였다. 다음, 상기 생성물을 실시예 1 내지 7에서 설명한 방법에 의해 염기로 단리시켰다.
수율 0.70 g(28 %), m. p.(녹는점) 230-232 ℃.
실시예 44
6-(4-아미노페닐)-2-페닐-8-클로로-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀
0.62 g(1.5 mM)의 2-페닐-8-클로로-1-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀을 실시예 16 내지 28에서 설명한 공정에 의해 환원하였고 조 생성물을 90 % 이소프로판올로 재결정화시켰다.
수율 0.47 g(81 %), m. p. (녹는점) 223-226 ℃.
Claims (9)
- 일반식(I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 산 부가염.윗 식에서, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로, 트리플루로오메틸 기 또는 일반식 NR8R9의 기, 여기에서, R8및 R9는 각각 수소, C1-4알킬기 또는 일반식-COR10의 기, 여기에서, R10은 수소, 임으로 치환된 C1-4알킬기, C6-10아릴기, C1-4알콕시기, C3-5사이클로 알킬기, C2-6알케닐기, C3-5사이클로 알콕시기 또는 일반식-NR11R12의 기, 여기에서, R11및 R12는 각각 수소, C1-4알킬기, C3-5사이클로 알킬기 또는 C6-10아릴기, X는 수소 또는 염소 원자, Y는 염소 또는 브롬 원자, A는 다음과 같은 일반식(a), (b), (c) 또는 (d)의 기를 나타내며,상기 식에서, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소, C1-4알킬기, C3-5사이클로 알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 아미노기에 의해 임으로 치환될 수 있는 C6-10아릴기; 추가로, 이종아릴기; 일반식-COOR13또는 -CO-NR14R15의 기, 여기에서, R13은 수소 또는 C1-4알킬기이고, R14및 R15는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 또는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 이종환을 형성한다.
- 6-(4-아미노페닐)-8-클로로-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀 및 그의 산 부가염.
- 6-(4-아미노페닐)-8-클로로-3-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀 및 그의 산 부가염.
- 6-(4-아미노페닐)-8-브로모-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀 및 그의 산 부가염.
- 6-(4-아미노페닐)-8,9-디클로로-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀 및 그의 산 부가염.
- 일반식(I)(여기서, R1내지 R15, X, Y 및 (A)는 청구항 1에서 정의한 것과 같다.)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 염과 의약 제제의 제조에 사용되는 용매, 희석제, 담체 또는 충전제로 이루어진 제약 조성물.
- 청구항 1에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 근경련과 관련된 질환 치료 약제.
- 청구항 1에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 간질과 관련된 질환 치료 약제.
- 청구항 1에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 급성 또는 만성 신경변성 질환 치료 약제.
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