ES2202879T3 - Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
- Publication number
- ES2202879T3 ES2202879T3 ES98936578T ES98936578T ES2202879T3 ES 2202879 T3 ES2202879 T3 ES 2202879T3 ES 98936578 T ES98936578 T ES 98936578T ES 98936578 T ES98936578 T ES 98936578T ES 2202879 T3 ES2202879 T3 ES 2202879T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen
- compounds
- benzodiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- QWLVPYAHCLEUQP-UHFFFAOYSA-N 4-(8,9-dichloro-2-methyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC2=NC(C)=CN2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 QWLVPYAHCLEUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDLZGDLWWLXSOR-UHFFFAOYSA-N 4-(8-bromo-2-methyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC2=NC(C)=CN2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YDLZGDLWWLXSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPXVCCSOTAQPIV-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-2-methyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC2=NC(C)=CN2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 FPXVCCSOTAQPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADBVMVSGVBBXHN-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-3-methyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 ADBVMVSGVBBXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- -1 methylenedioxy substituents Chemical group 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMARWJSHGHYPHQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methyl-6-(4-nitrophenyl)-11h-imidazo[1,5-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=NC=C2CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VMARWJSHGHYPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)OCCO1 BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1OCCO1 UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQHRIORZKUWFPX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C(C)=NN=CC2=CC=CC=C21 YQHRIORZKUWFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IXDJNJHGOQUYCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1(C)OCCO1 IXDJNJHGOQUYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRGGDWGRGDCVAF-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodiazepin-4-one Chemical class N1=NC(=O)C=C2C=CC=CC2=C1 NRGGDWGRGDCVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(Br)C(=O)C(O)=O MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXAKIROHSHCRGT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(C=O)CC2=CC=C(Cl)C=C12 OXAKIROHSHCRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000257039 Duranta repens Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- HNNIJPGSGBELFD-UHFFFAOYSA-N n-[[8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepin-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(CNC(=O)C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HNNIJPGSGBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWTDYJYUPDLEGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-4-thione Chemical compound S=C1C=NN=C2C=CC=CC2=C1 ZWTDYJYUPDLEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1OCCO1 QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1OCCO1 SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOOCZFLYBEZCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CCOC(CN)(OCC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XFOOCZFLYBEZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEPJGPTFHSUGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-1-phenylethanamine Chemical compound COC(OC)C(N)C1=CC=CC=C1 XAEPJGPTFHSUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVUEBVVGOFTAX-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical class N1=NC(=S)C=C2C=CC=CC2=C1 PRVUEBVVGOFTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITOMJDYNUMCOV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GITOMJDYNUMCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1 HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMZXRCILMPLMV-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepin-4-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1)=NN=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FFMZXRCILMPLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEIWEJGRNGUJW-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-2-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1)=NN2C1=NC(C=1C=CC=CC=1)=C2 KSEIWEJGRNGUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGMGSHSJMUKCA-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-3-methyl-11H-imidazo[1,5-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(CC3=C1C=C(C=C3)Cl)=CN=C2C CAGMGSHSJMUKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBPBRTHKHVQCCH-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C(SC)=NN=CC2=CC=CC=C21 OBPBRTHKHVQCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILADQKCCLTCIU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-11,11a-dihydroimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CN2N=CC3=CC(Cl)=CC=C3CC21 IILADQKCCLTCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDBGYYFUDZZEO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNC(=S)CC2=CC=C(Cl)C=C12 FDDBGYYFUDZZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPGYKWUNIRMJT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methyl-6-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1N2C(C)=CN=C2CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 YCPGYKWUNIRMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFNEWNRFVVLT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(SC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RJUFNEWNRFVVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBVXELZGFQVHZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1)=NN2C1=NC(C=1C=CC=CC=1)=C2 AHBVXELZGFQVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRDYNULLQYSCHM-UHFFFAOYSA-N CSC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class CSC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 LRDYNULLQYSCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001459693 Dipterocarpus zeylanicus Species 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- XZILVHMGIGSSES-UHFFFAOYSA-N NCC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class NCC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 XZILVHMGIGSSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLSEALTQXNSCW-UHFFFAOYSA-N NNC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class NNC1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 NQLSEALTQXNSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGEMWAHBTNWKET-UHFFFAOYSA-N [8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepin-4-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(CN)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YGEMWAHBTNWKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYGHDSSBJJLMQ-UHFFFAOYSA-N [8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepin-4-yl]methanol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(CO)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YWYGHDSSBJJLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000750 bemegride Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229940055042 chromic sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000356 chromium(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011696 chromium(III) sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000015217 chromium(III) sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- WBAZAIVLRNYWOM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(8-chloro-2-methyl-11h-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1)=NN2C1=NC(C)=C2 WBAZAIVLRNYWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de 2,3-benzodiazepinas tricíclicas de fórmula general (I), sus estereoisómeros y sus sales de adición ácida y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los sustituyentes principales significan lo siguiente: R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, trifluorometilo o un grupo amino opcionalmente sustituido, X representa hidrógeno o un átomo de cloro, Y representa un átomo de cloro o bromo, A representa un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los compuestos son adecuados para tratar estados asociados con espasmos musculares, epilepsia, así como formas agudas y crónicas de enfermedades neurodegenerativas.
Description
Derivados halogenados de
2,3-benzodiazepina tricíclica y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La invención se refiere a derivados de
2,3-benzodiazepina tricíclica sustituidos por un
átomo halógeno y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Entre las 2,3-benzodiazepinas con
sustituyentes dimetoxi o metilendioxi en el anillo de benceno,
algunas han sido dadas a conocer por su actividad biológica y uso
terapéutico. Las memorias de patente húngaras nº155.572, 179.018,
191.702 y 195.788 describen derivados de tipo
7,8-dimetoxi. Estos compuestos muestran
principalmente efectos ansiolíticos y/o antidepresivos así como
efectos inotrópicos positivos. En las memorias de patente húngaras
nº 191.698, 191.702, 206.719, en la memoria de patente US nº
5.459.137 y la solicitud de patente internacional publicada nº WO
96/04283 se describen compuestos con sustitución metilendioxi en la
misma posición del anillo bencénico.
A diferencia de los anteriores compuestos, los
derivados de 2,3-benzodiazepina sustituidos por un
grupo metilendioxi tienen efecto anticonvulsivo, como relajante
muscular y neuroprotector principalmente. En la literatura es
ampliamente reconocido que la inhibición no competitiva del
receptor AMPA constituye la base de la acción de estos compuestos
[S. D. Donevan y col.: Neuron 10, 51-59
(1993), J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29
(1994), I. Tarnawa y col.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 3,
99-104 (1993)].
Es sabido que en el sistema nervioso central de
los mamíferos el neurotransmisor excitador más importante es el
ácido L-glutámico. En condiciones patológicas, la
concentración de ácido glutámico extracelular aumenta
patológicamente provocando daños agudos o crónicos en las neuronas
del sistema nervioso central.
El efecto de los aminoácidos excitadores (tales
como el ácido glutámico) es ejercido por la activación de los
receptores inotrópicos (canal de iones) y receptores metabotrópicos
asociados a proteína G. Los diferentes tipos de receptores de
glutamato inotrópicos se designan de acuerdo con los agonistas
adecuados para su excitación selectiva. Por consiguiente, se
diferencia entre tres tipos de receptores: receptores NMDA, AMPA y
kainato (antiguamente quiscualato), que se dividen en más subgrupos
[Ann. Rev. Neurosci. 17, 31, (1994)].
Se ha confirmado que los receptores de glutamato
de tipo AMPA desempeñan un papel principal en varias enfermedades
agudas y crónicas en las que está implicado el sistema nervioso
central, por ejemplo en la epilepsia, en enfermedades con espasmos
musculares adyuvantes y diversas enfermedades neurodegenerativas, y
que inhibiendo los receptores AMPA se puede lograr un efecto
anticonvulsivo, relajante muscular y neuroprotector [Cerebrovasc.
Brain Metab. Rev. 6, 225 (1994); Neurology 44, Suppl.
8, S14 (1994); J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 742
(1992)].
La inhibición de la activación de receptores AMPA
se puede lograr con antagonistas tanto competitivos como no
competitivos. En general, el uso de antagonistas no competitivos
puede resultar más ventajoso que el de antagonistas competitivos, ya
que proporcionan un mayor nivel de protección en concentraciones
endógenas extremadamente altas de aminoácidos excitadores [Epilepsy
Res., 15, 179 (1993)].
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, fue muy
importante observar que las 2,3-benzodiazepinas
sustituidas por un grupo metilendioxi descritas en la introducción
poseen propiedades anticonvulsivas, como relajantes musculares y
neuroprotectoras debido a su efecto antagonista del receptor AMPA no
competitivo y, por consiguiente, se pueden utilizar como agentes
terapeúticos anticonvulsivos y antiepilépticos en enfermedades
neurodegenerativas agudas y crónicas, y potencialmente en todas
aquellas enfermedades en las que sea adecuada la inhibición de
aminoácidos excitadores a niveles de receptor.
Se han realizado investigaciones relacionadas con
la síntesis y la investigación farmacológica de
2,3-benzodiazepinas concebidas para uso terapéutico
y que han revelado que los derivados de
2,3-benzodiazepina según la invención, que están
sustituidos por halógeno en el anillo de benceno y tienen un anillo
heterocíclico fundido con el anillo de 7 miembros, poseen un
importante efecto antagonista AMPA y, por consiguiente, se pueden
utilizar para el tratamiento de las enfermedades del sistema
nervioso central arriba mencionadas. Además se ha comprobado que los
compuestos descritos por la invención tienen propiedades más
ventajosas que los compuestos ya conocidos.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la
invención se refiere a 2,3-benzodiazepinas de
fórmula general (I), sus estereoisómeros potenciales y sales de
adición de ácido,
en la
que
- \bullet
- R^{1} y R^{2} representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, trifluorometilo, o un grupo de fórmula general NR^{8}R^{9}, en la que
- -
- R^{8} y R^{9} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo de la fórmula general -COR^{10}, en la que
- \ding{226}
- R^{10}
representa un hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo arilo
C_{6-10}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo cicloalquilo
C_{3-5}, un grupo alquenilo
C_{2-6}, un grupo cicloalcoxi
C_{3-5} o un grupo de fórmula general
\hbox{-NR ^{11} R ^{12} ,}
en la que
- R^{11} y R^{12} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} o un grupo arilo C_{6-10},
- \bullet
- X representa un átomo de hidrógeno o cloro,
- \bullet
- Y representa un átomo de cloro o bromo,
- \bullet
- A representa un grupo de fórmula general (a), (b), (c) o (d),
en las
que
- -
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4} o un grupo arilo C_{6-10}, que pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos halógeno, nitro, alcoxi o amino; también grupos heteroarilo; grupos de fórmulas generales -COOR^{13} o -CO-NR^{14}R^{15}, en las que
- \ding{226}
- R^{13} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
- \ding{226}
- R^{14} y R^{15} representan independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener además átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
En los grupos de fórmula general (I), los grupos
alquilo y alquenilo pueden ser tanto de cadena lineal como
ramificados. El grupo cicloalquilo puede ser un ciclopropilo,
ciclobutilo o ciclopentilo. El grupo arilo puede ser un grupo
fenilo o naftilo. El grupo heteroarilo puede ser un grupo
heterocíclico aromático, por ejemplo tienilo, furilo, piridilo,
etc.
Cuando los compuestos de fórmula general (I)
tienen un centro quiral, el término "isómero" representa los
dos enantiómeros, además, debido a los estereoisómeros que se
desarrollan mediante sustituciones particulares, isómeros E y Z,
diastereómeros, tautómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo
racémicos.
Las sales de los compuestos de fórmula general
(I) son sales fisiológicamente adecuadas formadas tanto por ácidos
inorgánicos y como orgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados son, por
ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o
ácido sulfúrico. Los ácidos orgánicos adecuados son ácido fórmico,
ácido acético, ácido maleico y fumárico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido
metanosulfónico.
Un grupo preferente de compuestos de la invención
de fórmula general (I) son los compuestos de fórmula general (Ia),
en la que X e Y, o como mínimo Y, representan un átomo de cloro,
R^{1} representa un grupo amino en posición 4 y R^{2}
representa hidrógeno, además R^{3} o R^{4} representan un grupo
metilo.
Los compuestos de la invención de fórmula general
(I) se preparan
- a)
- sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (II) o (III),
- en las que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo alquiltio C_{1-3}, con
- \alpha)
- un aminoacetal o aminocetal de fórmula general (IV)
- en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos, R^{16} y R^{17} representan independientemente un grupo alquilo C_{1-4} o conjuntamente un grupo alquileno C_{2-4},
- el producto intermedio formado en la reacción se somete a reacción acídica de cierre del anillo para obtener un compuesto de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y (A) representa un grupo de fórmula general (a), en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos, o
- \beta)
- una hidrazida de ácido de fórmula general (V)
- en la que R^{5} tiene el significado arriba definido, o los compuestos de fórmula general (II) o (III) se someten a reacción primero con hidrato de hidrazina y los productos intermedios resultantes se tratan con un anhídrido de ácido, produciendo compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y (A) representa un grupo de fórmula general (b), en la que R^{5} tiene el significado arriba definido, o
- b)
- en un compuesto de fórmula general (III), en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo hidroximetilo, este último grupo se convierte en un grupo aminometilo que se acila y cierra en un anillo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula general (I) en la que (A) representa un grupo de fórmula general (c), en la que R^{6} tiene el significado arriba definido, o
- c)
- un compuesto de fórmula general (III), en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados arriba definidos y Z representa un grupo metilo, que se somete a reacción con un compuesto de fórmula general (VI)
- en la que R^{7} tiene el significado arriba definido y Hal representa un sustituyente cloro o bromo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula general (I) en la que (A) representa un grupo de fórmula general (d), en la que R^{7} tiene el significado arriba definido,
después, si así se desea, en el compuesto de
fórmula general (I) obtenido mediante cualquiera de los procesos
alternativos, el grupo nitro se reduce o el grupo amino se acila,
alquila o se sustituye a través de diazo-reacción
por un átomo de halógeno o de hidrógeno, transformándolo así en otro
compuesto de fórmula general (I), y/o los estereoisómeros se separan
y opcionalmente se forma una
sal.
Las
4-tioxo-2,3-benzodiazepinas
de fórmula general (II) utilizadas para preparar algunos de los
compuestos de la invención se sintetizan introduciendo grupos tio en
los derivados de
4-oxo-2,3-benzodiazepina
correspondientes, utilizando preferentemente pentasulfuro de fósforo
o reactivo de Lawesson, y llevando a cabo la reacción en piridina.
La preparación de
4-oxo-2,3-benzodiazepinas
está descrita en la literatura [F. Gatta. y col.: Il Farmaco Ed.
Sc. 40, 942 (1985) y A. Chimirri y col.: J. Med. Chem.
40, 1258 (1997)] y, esencialmente, se ha seguido el proceso
descrito en ella.
Finalmente, la preparación de los compuestos de
la invención se puede llevar a cabo de forma ventajosa partiendo de
compuestos de fórmula general (III) en la que Z representa un grupo
alquiltio. Siguiendo el proceso adecuado, como productos de partida
se utilizan derivados de
4-(metiltio)-5H-2,3-benzodiazepina
que se preparan metilando compuestos de fórmula general (II). Esta
metilación se lleva a cabo preferentemente con yoduro de metilo en
acetona en presencia de un agenteenlazante ácido, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
(A) representa un grupo de fórmula general (a) se preparan
condensando el compuesto 4-tioxo correspondiente de
fórmula general (II) en un disolvente orgánico, por ejemplo
etilenglicol monometil éter, con un
\alpha-aminoacetal o
\alpha-aminocetal de fórmula general (IV). El
grupo acetal o cetal puede estar abierto o puede tener estructura
de anillo. En el curso de la condensación, el azufre liberado es
ligado por un reactivo adecuado, preferentemente por un óxido de
mercurio o sales de plata, por ejemplo. El compuesto intermedio
resultante se aisla y se procesa normalmente como materia prima en
la reacción de cierre de anillo, que se lleva a cabo
preferiblemente por calentamiento en una mezcla de etanol y ácido
clorhídrico.
Los \alpha-aminoacetales o
\alpha-aminocetales utilizados como reactivos son
conocidos en la literatura y se preparan de acuerdo con lo descrito
por ella [Jiro Adachi y col.: J. Org. Chem. 37, 221 (1972);
Skinzo Kano y col.: Heterocycles 26, 2805 (1987); Org.
Synth. 64, 19 (1986)].
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
(A) representa un grupo de fórmula general (b) se preparan
preferiblemente sometiendo a reacción un compuesto de fórmula
general (III) en la que Z representa un grupo metiltio en un
disolvente orgánico, por ejemplo etilenglicol monometil éter, con
una acilhidrazida, en presencia de cantidades catalíticas de un
ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico. En este
caso, la condensación y el cierre de anillo tienen lugar en un solo
paso de reacción, con el que se obtiene la
triazolo-2,3- benzodiazepina correspondiente.
Los mismos compuestos también se pueden preparar
sometiendo primero a reacción el derivado de
4-metiltio-2,3-benzodiazepina
de fórmula general (III) con hidrato de hidrazina o mediante una
reacción de condensación entre la 4- tioxobenzodiazepina
correspondiente y el hidrato de hidrazina en presencia de, por
ejemplo, óxido de mercurio, y el derivado de
4-hidrazino-2,3-benzodiazepina
resultante se somete a reacción con el anhídrido de ácido elegido
para obtener la
triazolo-2,3-benzodiazepina
prevista.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
(A) representa un grupo de fórmula general (c) o (d) se pueden
preparar partiendo de las
4-metil-5H-2,3-benzodiazepinas
correspondientes. Éstas se pueden sintetizar mediante procesos
análogos a los descritos en las memorias de patente húngaras nº
179.018, 191.702, 194.529 y 194.550.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
(A) representa un grupo de fórmula general (c) se preparan
preferentemente convirtiendo el grupo 4-metil del
derivado de
4-metil-5H-2,3-benzodiazepina
correspondiente en un grupo aldehído, por ejemplo mediante
oxidación con dióxido de selenio, y reduciendo después el grupo
aldehído con borohidruro de sodio para obtener un grupo
hidroximetilo. En el compuesto obtenido de fórmula general (III), en
la que Z representa un grupo -CH_{2}OH, el grupo hidroxi se
convierte en un grupo amino mediante la reacción de Mitsunobu (O.
Mitsunobu: Synthesis 1, 1981). A saber: el compuesto de fórmula
general (III) en la que Z representa un grupo hidroximetilo se
somete a reacción con ftalimida bajo las condiciones de reacción
conocidas, el grupo ftalimido resultante se convierte en el grupo
aminometilo mediante hidrazinólisis, o en la reacción de Mitsunobu
el compuesto de hidroximetil se transforma primero en el compuesto
azidometil, luego, mediante métodos descritos en la literatura, el
grupo azido se reduce o trata con trifenilfosfina para obtener el
grupo amino. El cierre de anillo de los compuestos obtenidos
después de acilar los derivados de
4-aminometil-2,3-benzodiazepina
se lleva a cabo preferentemente mediante reacción con oxicloruro de
fósforo, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
(A) representa un grupo de fórmula general (d) se preparan
sometiendo a reacción los derivados de
4-metil-5H-2,3-benzodiazepina
arriba descritos con un éster de ácido
3-halo-2-oxocarboxílico
de fórmula general (VI), por ejemplo ácido etilbromopirúvico o
\alpha-halocetonas. Las reacciones se llevan a
cabo mediante cierres de anillo de forma análoga a las conocidas en
la literatura [por ejemplo, C. Casagrande y col.: J. Med. Chem.
11, 765 (1968); C. Galera y col.: J. Het. Chem. 23,
1889 (1986); Y. Blanche y col.: J. Het. Chem. 32, 1317
(1995)].
En los compuestos de fórmula general (I), la
reducción del grupo nitro se lleva a cabo normalmente en disolventes
polares, a temperatura ambiente o a temperaturas superiores, en
presencia de catalizadores de Níquel Raney, platino o paladio.
Además de gas de hidrógeno, como fuentes de hidrógeno se pueden
utilizar hidrato de hidrazina, formiato amónico o ciclohexeno.
Opcionalmente, el grupo amino se puede transformar mediante métodos
conocidos, por ejemplo alquilación, acilación o mediante una
reacción de Sandmeyer.
El efecto antagonista AMPA de los compuestos de
fórmula general (I) se confirma mediante los siguientes
estudios.
Se utilizaron dos modelos experimentales para
demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de fórmula general
(I) en la activación de receptores AMPA. En el primer modelo se
estudió el efecto inductor de "depresión de difusión" de
agonistas de glutamato, mientras que en el segundo modelo se midió
directamente la corriente iónica transmembrana inducida por la
activación de receptores de glutamato.
El efecto antagonista de kainato y AMPA se
estudió in vitro en el modelo de "depresión de difusión"
retiniana [M. J. Sheardown: Brain Res. 607, 189 (1993)]. Los
antagonistas AMPA/kainato prolongan el desarrollo latente de la
"depresión de difusión" inducida por kainato (5 \muM) o AMPA
(5 \muM).
En el modelo de la retina de pollo, la
"depresión de difusión" inducida por kainato fue inhibida por
los compuestos de la invención, con valores IC_{50} de 0,5 y 5
\muM. El valor IC_{50} del compuesto del Ejemplo 17 fue de 2,5
\muM mientras que el de los Ejemplos 18 y 35 fue de 0,5 y 0,98
\muM, respectivamente. Normalmente, la respuesta a AMPA se pudo
inhibir en una medida ligeramente menor y la mayor parte de los
valores IC_{50} oscilaron entre 3 y 15 \muM. Por ejemplo, la
"depresión de difusión" inducida por AMPA fue inhibida por el
compuesto del Ejemplo 17 con un valor IC_{50} de
\hbox{7,3 \mu M}y por los compuestos de los Ejemplos 21 y 27 con valores IC_{50} de 4,3 y 3,1 \muM, respectivamente. Esto demuestra que los compuestos de la invención, además de inhibir fuertemente los receptores AMPA, también inhiben otro grupos de receptores de glutamato de tipo no-NMDA, receptores específicos de cainato.
El efecto del compuesto del Ejemplo 17 en
corrientes completas de células inducidas mediante kainato 100
\muM o AMPA 5 \muM, respectivamente, se estudió en células de
Purkinje del cerebelo de acuerdo con el método de Bleakman y col.
[Neuropharmacology 12, 1689 (1996)]. El valor IC_{50}
contra kainato fue de 4,97 \muM y contra AMPA de 2,02 \muM. En
esta preparación, el kainato también ejerció su efecto a través de
la activación de receptores AMPA. De acuerdo con los valores
IC_{50} obtenidos, el compuesto del Ejemplo 17 inhibe la
corriente iónica inducida por la activación de receptores AMPA con
el doble de eficacia que el compuesto de referencia GYKI 52466 que
también tiene una estructura tipo
2,3-benzodiazepina
[5-(4-aminofenil)-9H-1,3-dioxol-[4,5-h][2,3]-benzodiazepina;
memoria de patente húngara nº191.698, Ejemplo 8], que presentaba
valores IC_{50} de 8,8 y 11,0, respectivamente.
En la terapia de la epilepsia se utiliza una gran
variedad de fármacos, pero desafortunadamente éstos tienen serios
efectos secundarios, además la enfermedad presenta formas
particulares que no responden a los fármacos disponibles. Por
consiguiente, se necesitan nuevos fármacos antiepilépticos con un
mecanismo de acción diferente del de los disponibles. Se espera con
gran expectación la presentación de fármacos que actúen en el
sistema nervioso central reduciendo la sobreactivación por glutamato
[TIPS 15, 456 (1994)].
En la Tabla 1 se presenta el efecto
anticonvulsivo de algunos compuestos de la invención en test de
electroshock [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)].
También se estudió el efecto anticonvulsivo en convulsiones
inducidas por diversos agentes químicos, por ejemplo pentetrazol [J.
Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], estricnina [J.
Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], bemegrida, nicotina,
bicucullina, 4-aminopiridina y ácido
3-mercaptopropiónico. El período de pretratamiento
duró 60 minutos. Los compuestos se administraron oralmente en 3
dosis a 10 ratones macho CD 1 en cada grupo. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
Compuesto | ED50 (mg/kg, p. o.) | |||||||
ejemplo nº | ES | Pentetrazol | Estricnina | Bemegrida | Nicotina | Bicucullina | 4-AP | 3-MPA |
Fenitoína | 10 | >400 | 160 | >200 | 12 | - | - | - |
GYKY-52466 | 38 | 115 | 87 | 73 | 70 | 35 | 43 | 47 |
17 | 24 | 54 | 67 | 41 | 13 | 23 | 55 | 38 |
20 | 44 | \sim100 | >100 | - | \sim25 | \sim25 | \sim50 | 50-100 |
27 | 24 | 62 | 44 | 40 | 18 | 22 | 7 | 67 |
ES | = electroshock |
4-AP | = 4-aminopiridina |
3-MPA | = ácido 3-mercaptopropiónico |
Estos datos demuestran el importante efecto
anticonvulsivo de los compuestos de fórmula general (I) en la prueba
de ES. El compuesto del Ejemplo 17 tiene un efecto anticonvulsivo de
amplio espectro incluso en comparación con la fenitoína, un fármaco
muy utilizado terapéuticamente.
En la práctica clínica, los relajantes musculares
centrales se utilizan cuando la tonicidad de la musculatura
esquelética aumenta a causa de una lesión muscular, un traumatismo
de la médula espinal o del cerebro o alguna enfermedad degenerativa
crónica, y se desarrolla hiperreflexia o temblor. Los espasmos
musculares con frecuencia son dolorosos e inhiben la normal
motilidad.
La actividad relajante muscular de los compuestos
de fórmula general (I) se midió en el ensayo de "pantalla
inclinada" de Randall [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163
(1960)] y en eltest de "rotarod" [J. Am. Pharm. Assoc.
46, 208 (1975)].
Los compuestos se administraron en 3 dosis i. p.
a diez ratones CD 1 en cada grupo. La actividad relajante muscular
de los compuestos de la invención se demostró mediante los
resultados obtenidos con los compuestos de los Ejemplos 17 y 27
(Tabla 2).
Compuesto Ejemplo nº | Pantalla inclinada ED_{50} i. p. (mg/kg) | Rotarod ED_{50}i.p. (mg/kg) |
Baclofen | 26 | 13 |
GYKY 52466 | 47 | 24 |
17 | 36 | 16 |
27 | 47 | 14 |
\newpage
La eficacia de los compuestos de fórmula general
(I) como relajantes musculares en la prueba arriba descrita
demuestra que pueden tener un valor terapéutico en el tratamiento de
enfermedades donde el problema a resolver consiste en el aumento del
tono muscular.
El efecto inhibidor de la isquemia focal del
compuesto del Ejemplo 17 se estudió en el ensayo de "oclusión
arterial cerebral media" (MCAO-middle cerebral
artery occlusion) en ratas anestesiadas. El suministro de sangre de
la arteria cerebral media se inhibió transitoriamente con un émbolo
introducido intralaminarmente. Después se restableció la perfusión
retirando el émbolo, con lo que se indujo un estado similar a la
"apoplejía" humana en un modelo animal experimental, en ratas.
Después del proceso histológico, el área infartada desarrollada se
midió mediante un programa de escáner computerizado [R. T. Bartus:
Stroke 11, 2265 (1994) y S. G. Sydserff: Brit. J. Pharmacol.
114, 1631 (1995)]. Los resultados obtenidos se muestran en la
Tabla 3.
- a)
- Tamaño del área infartada
Compuesto Ejemplo nº | Dosis (mg/kg) i. v. | N | Resultado de área infartada | Cambio % |
Vehículo | - | 10 | 40518\pm5924 | |
17 | 6 x 1 | 7 | 16122\pm4368* | -60,2 |
17 | 6 x 2 | 10 | 13229\pm2313* | -67,4 |
- b)
- Área infartada en porcentaje de hemisferio cerebral
Compuesto ejemplo nº | Dosis (mg/kg) i. v. | N | Resultado de área infartada |
Vehículo | - | 10 | 33,70\pm4,94 |
17 | 6 x 1 | 7 | 13,40\pm3,64* |
17 | 6 x 2 | 10 | 11,00\pm1,93* |
N = número de animales | |||
* = calculado mediante el ensayo Dunnet después de, por ejemplo, 0,01 ANOVA [C. W. Dunnet: J. Amer. | |||
Statist. Ass. 50, 1096-0021 (1955)]. |
En el experimento arriba descrito, la proporción
de daño celular cerebral inducido por la oclusión de la arteria
cerebral media se redujo de forma significativa mediante 6 x 1 mg/kg
dosis i. v. del compuesto del Ejemplo 17 en el modelo animal más
apropiado comparativo de apoplejía humana.
De acuerdo con los resultados farmacológicos
arriba mostrados, los compuestos de fórmula general (I) según la
invención pueden influir en las disfunciones de los receptores AMPA.
Por consiguiente, los compuestos según la invención son adecuados
para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos
inducidos por una actividad extremadamente incrementada del receptor
AMPA. En consecuencia, se pueden utilizar terapéuticamente como
agentes relajantes musculares, anticonvulsivos y neuroprotectores.
Poseen valor terapéutico en el tratamiento de la epilepsia,
enfermedades asociadas con espasmos de la musculatura esquelética,
trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, por ejemplo
isquemia cerebral (apoplejía).
De este modo se pueden prevenir o tratar las
siguientes enfermedades neurológicas: enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o corea,
esclerosis lateral amiotrófica, atrofia olivopontocerebelosa,
demencia ocasionada por SIDA y demencia senil. También son
adecuados para el tratamiento de estados neurodegenerativos
desarrollados a consecuencia de accidentes cerebrovasculares
(apoplejía, traumas cerebrales y espinales), hipoxia, anoxia o
estados hipoglucémicos, respectivamente. Los compuestos de la
invención se pueden utilizar eficazmente para el tratamiento de
diversas enfermedades psiquiátricas, por ejemplo ansiedad,
esquizofrenia, trastornos del sueño, y para aliviar los síntomas de
la desintoxicación por alcohol, drogas y narcóticos. Pueden
resultar beneficiosos para prevenir el desarrollo de tolerancia
contra fármacos sedantes y analgésicos.
\newpage
Se supone que son fármacos adecuados para
enfermedades epilépticas, para el tratamiento de espasmos musculares
de origen central y para aliviar dolores patológicos.
Para el uso terapéutico, los compuestos de
fórmula general (I) de la invención se pueden convertir en
composiciones farmacéuticas enterales o parenterales. Con este fin
se utilizan excipientes orgánicos e inorgánicos y materiales
adicionales, por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, talco, aceite vegetal,
polietilenglicoles, etc.
La composición farmacéutica se puede preparar en
forma sólida, por ejemplo como tabletas, grageas, supositorios o
cápsulas, o también en forma líquida, por ejemplo en forma de
solución, suspensión o emulsión. Los materiales adicionales arriba
indicados también se pueden complementar con otros aditivos tales
como conservantes, estabilizantes, emulsionantes, tampones, etc.
Para el uso parenteral, el principio activo se
prepara en forma de solución o suspensión estéril. El vehículo
estéril puede contener además adyuvantes tales como un agente
anestésico local, un agente estabilizante o un tampón,
respectivamente. La dosificación del principio activo depende de la
vía de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y el
peso y la edad del paciente. La dosis diaria puede ser de
0,5-1.000 mg, preferiblemente
20-200 mg, en una dosis única o divididos en varias
tomas.
Los compuestos según la invención y el proceso
para su preparación se ilustran en detalle mediante los siguientes
Ejemplos no limitativos.
Ejemplos
1-7
Se someten a reflujo durante 1-10
horas 10 mM de
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
en etilenglicol monometil éter con 11-20 mM de un
aminoacetal o aminocetal de la fórmula general (IV) y
\hbox{10 mM}de óxido de mercurio rojo. La mezcla de reacción se filtra, se evapora y se purifica en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como eluyente.
El producto de condensación obtenido se somete a
reflujo durante 1-2 horas en una mezcla ácido
clorhídrico concentrado/etanol 1:1, con lo que se obtiene el
producto presentado en la Tabla 4 en forma de clorhidrato.
Los productos aislados como bases se preparan
fácilmente de la siguiente manera: el producto de condensación
arriba indicado se agita durante 1-2 horas con ácido
metanosulfónico, la mezcla de reacción se diluye con agua y se
alcaliniza con hidróxido de sodio 5 M. Finalmente, el producto
cristalino formado se filtra.
En la Tabla 4 se presentan compuestos de fórmula
general (I) preparados mediante el proceso arriba descrito.
Ejp. Nº | R^{3} | R^{4} | Reactivo | Rdto. % | Punto fusión ºC (sal HCl) |
1 | H | H | 2-aminometil-1,3-dioxolano | 48 | 210-215 |
2 | Me | H | 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano | 34 | 215-220 |
3 | H | Me | 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano | 41 | 205-208 |
4 | H | Me | 2-(1-aminoetil)-2-metil-1,3-dioxolano | 46 | 207-210 |
5 | Et | H | 2-(1-aminopropil)-1,3-dioxolano | 20 | 150-153 |
6 | H | 4-NO_{2}-fenil | 2,2-dietoxi-2-(4-nitrofenil)etilamina | 30 | 270-272* |
7 | H | 4-piridil | 2,2-dietoxi-2-(4-piridil)-etilamina | 30 | 250-252* |
* Base |
\newpage
Los compuestos de partida de los Ejemplos
1-7 se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
24,97 g (160 mM) de
2-(4-clorofenil)etanol y 24,17 g (160 mM) de
4-nitrobenzaldehído se disuelven en 480 ml de
benceno anhidro y después se añaden 21,76 g (160 mM) de cloruro de
zinc anhidro. Se agita la suspensión mientras a través de la misma
se hace pasar gas HCl seco durante 4 horas y se continúa la
agitación a lo largo de la noche. La mezcla de reacción se lava
primero con agua y después con una disolución de bisulfito de sodio,
se seca, se filtra y finalmente se evapora. El residuo se
recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 26,2 g (56%), punto de fusión
98-101ºC.
Paso b)
26,1 g (90 mM) de
7-cloro-1-(4-nitrofenil)isocromano
se disuelven en 360 ml de acetona, después se añaden 260 ml de
reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas.
El sulfato crómico precipitado se filtra y el filtrado se evapora.
El residuo de evaporación se trata con una disolución acuosa de
carbonato de sodio al 10% y diclorometano. La fase acuosa se
acidifica con ácido clorhídrico al 36% y el producto cristalino
precipitado se filtra.
Rendimiento 18,1 g (63%), punto de fusión
135-139ºC.
Paso c)
17,6 g (55 mM) de ácido
4-cloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
y 8ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a
reflujo en 340 ml de etanol durante 4 horas. La mezcla
de reacción se enfría, se acidifica con 115 ml de ácido
clorhídrico 1 M y se evapora. El residuo se mezcla con 50 ml
de agua y los cristales se filtran y secan. El derivado de
hidrazona resultante se disuelve en 300 ml de diclorometano
anhidro y se trata con una disolución de 13,4 g (65 mM)
de diciclohexilcarbodiimida en 210 ml de diclorometano
anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante la noche y los cristales precipitados se filtran y
se lavan con diclorometano.
Rendimiento 12,5 g (72%), punto de fusión
275-278ºC.
Paso d)
Se calientan a 80ºC durante 2 horas 12,0 g (38
mM) de
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona
y 13,3 g (60 mM) de pentasulfuro de fósforo en 150 ml de piridina
anhidra. Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se vierte
sobre 1 kg de hielo y los cristales precipitados se filtran y se
lavan con agua. El producto neto se recristaliza a partir de
etilenglicol monometil éter.
Rendimiento 8,92 g (71%), punto de fusión
231-234ºC.
Ejemplos
8-11
Se someten a reflujo durante 1-10
horas 10 mM de
8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
con 11-20 mM de un aminoacetal o aminocetal de
fórmula general (IV) y 10 mM de óxido de mercurio rojo. Después se
sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7.
Los compuestos aislados en forma de bases se
procesan tal como se indica en los Ejemplos 1-7.
En la Tabla 5 se presentan compuestos de fórmula
general (I) preparados según el proceso arriba descrito.
Ejp. nº | R^{3} | R^{4} | Reactivo | Rdto. % | Punto fusión ºC (sal HCl) |
8 | Me | H | 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano | 28 | 215-220 |
9 | H | Me | 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano | 50 | 194-202 |
10 | Me | Me | 2-(1-aminoetil)-2-metil-1,3-dioxolano | 42 | 212-219 |
11 | H | 4-piridil | 2,2-dietoxi-2-(4-piridil)etilamina | 60 | Espuma* |
* TLC: desarrollado en una mezcla de cloroformo/metanol (95/5) Rf: 0,56 |
Los compuestos de partida de los Ejemplos
8-11 se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
20,1 g (100 mM) de
2-(4-bromofenil)etanol y 15,1 g (100 mM) de
4-nitrobenzaldehído se disuelven en 300ml de benceno
anhidro, después se añaden 13,6 g (100 mM) de cloruro de zinc
anhidro, se agita la mezcla y se hace pasar a través de la misma
ácido clorhídrico gas seco durante 4 horas. Después se sigue el
proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso a). El
producto neto se recristaliza a partir de acetato de etilo.
Rendimiento 20,7 g (62%), punto de fusión
104-107ºC.
Paso b)
20,0 g (60 mM) de
7-bromo-1-(4-nitrofenil)isocromano
se disuelven en 240 ml de acetona, después se añaden
\hbox{174 ml}de reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. A continuación se sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso b).
Rendimiento 13,3 g (61%), punto de fusión
127-130ºC.
Paso c)
12,7 g (35 mM) de ácido
4-bromo-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
y 5 ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a reflujo en 210
ml de etanol durante 4 horas. Después se sigue el proceso descrito
en los Ejemplos 1-7, Paso c).
Rendimiento 8,19 g (65%), punto de fusión
264-267ºC.
Paso d)
7,92 g (22 mM) de
8-bromo-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-ona
y 7,78 g (35 mM) de pentasulfuro de fósforo en 90 ml de piridina
anhidra se calientan a 80ºC durante 2 horas. Después se sigue el
proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso d). El
producto neto se recristaliza a partir de etilenglicol monometil
éter.
Rendimiento 5,55 g (67%), punto de fusión
220-223ºC.
Ejemplos 12 y
13
Se someten a reflujo durante 1-10
horas 10 mM de
7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
con 11-20 mM de un aminoacetal o aminocetal de
fórmula general (IV) y 10 mM de óxido de mercurio rojo. Después se
sigue el proceso descrito en los Ejemplos 1-7.
En la Tabla 6 se presentan los compuestos de
fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
Ejp. nº | R^{3} | R^{4} | Reactivo | Rdto. % | Punto fusiónº C (sal HCl) |
12 | Me | H | 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano | 13 | 221-224 |
13 | H | Me | 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano | 41 | 240-244 |
Los compuestos de partida de los Ejemplos 12 y 13
se pueden preparar de la siguiente manera:
Paso a)
19,1 g (100 mM) de
2-(3,4-diclorofenil) etanol [G. J. Park y col.: J.
Org. Chem. 22, 93 (1957)] y 15,1 g (100 mM) de
4-nitrobenzaldehído se disuelven en 300 ml de
benceno anhidro, después se añaden 13,6 g (100 mM) de cloruro de
zinc anhidro, se agita la suspensión y se pasa a través de la misma
ácido clorhídrico seco gas durante 4 horas. Después se sigue el
proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso a). El
producto neto se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 9,11 g (30%), punto de fusión
130-132ºC.
Paso b)
8,70 g (26,8 mM) de
6,7-dicloro-1-(4-nitrofenil)isocromano
se disuelven en 180 ml de acetona, después se añaden 78 ml de
reactivo de Jones y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas.
El sulfato de cromo precipitado se filtra, el filtrado se evapora y
el residuo de evaporación se recristaliza a partir de ácido acético
al 96%. Los cristales obtenidos se filtran y purifican en una
columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol
(9/1) como eluyente.
Rendimiento 5,1 g (54%), punto de fusión
187-190ºC.
Paso c)
6,10 g (17,2 mM) de ácido
4,5-dicloro-2-(4-nitrobenzoil)fenilacético
y 6 ml de hidrato de hidrazina al 85% se someten a reflujo en 300
ml de 2-propanol durante 6 horas. La mezcla de
reacción se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla de 45 ml
de ácido acético al 40% y 400 ml de diclorometano. La mezcla se
separa y la fase de diclorometano se lava con agua y se seca.
Después se añaden 3,60 g (17,5 mM) de diciclohexilcarbodiimida a la
solución en agitación. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente a lo largo de la noche, el precipitado formado se filtra y
el filtrado se evapa. El residuo de evaporación se somete a reflujo
en 120 ml de metanol y la mezcla caliente se filtra.
Rendimiento 4,40 g (73%), punto de fusión
268-270ºC.
Paso d)
2,21 g (6,31 mM) de
7,8-dicloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,
5-dicloro-2,3-benzodiazepin-4-ona
y 2,24 g (10,1 mM) de pentasulfuro de fósforo en 50 ml de piridina
anhidra se calientan a 82ºC durante 3 horas. Después se sigue el
proceso descrito en los Ejemplos 1-7, Paso d). El
producto neto se recristaliza a partir de etilenglicol monometil
éter.
Rendimiento 1,41 g (61%), punto de fusión
210-213ºC.
Ejemplos 14 y
15
Se someten a reflujo durante 1-2
horas 2 mM de
8-bromo-1-(2-clorofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
con 2, 2-4 mM de un aminoacetal o aminocetal de
fórmula general (IV) y 2 mM de óxido de mercurio rojo en
etilenglicol monometil éter. El sulfuro de mercurio se filtra y el
filtrado se evapora. El producto de condensación obtenido se somete
a reflujo durante 1-2 horas en una mezcla de ácido
clorhídrico concentrado y etanol (1:1). Luego se evapora la mezcla.
El residuo cristalino se recristaliza a partir de etanol.
En la Tabla 7 se presentan los compuestos de
fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
Ejp. nº | R^{3} | R^{4} | Reactivo | Rdto. % | Punto fusión ºC (sal HCl) |
14 | Me | H | 2-(1-aminoetil)-1,3-dioxolano | 21 | 132-140 |
15 | H | Me | 2-aminometil-2-metil-1,3-dioxolano | 48 | 210-215 |
Ejemplos
16-28
Se disuelven en una mezcla de metanol y
diclorometano 2 mM de un compuesto de fórmula general (I), en la que
R^{1} representa un grupo 4-nitrofenil y R^{2},
R^{3}, R^{4}, X e Y tienen los significados arriba definidos. A
continuación, la mezcla se agita durante 1-5 horas
con 8-10 mM de hidrato de hidrazina al
85-98% y 0,1-2 g de catalizador
Níqel Raney a 20-40ºC. El catalizador se filtra y
el filtrado se evapora. El producto neto se recristaliza a partir
de etanol. En la Tabla 8 se muestran los compuestos de fórmula
general (I) preparados mediante este proceso.
Ejp. nº | X | Y | R^{3} | R^{4} | Compuesto de partida Ejp. nº | Rdto. % | Punto fusión ºC |
16 | H | Cl | H | H | 1 | 67 | 210-214 |
17 | H | Cl | Me | H | 2 | 79 | 229-230 |
18 | H | Cl | H | Me | 3 | 71 | 267-270 |
19 | H | Cl | Me | Me | 4 | 83 | 274-278 |
20 | H | Cl | Et | H | 5 | 72 | 247-250 |
21 | H | Cl | H | 4-NH_{2}-fenil | 6 | 84 | 250-253 |
22 | H | Cl | H | 4-piridil | 7 | 68 | 293-294 (d) |
23 | H | Br | Me | H | 8 | 64 | 248-251 |
24 | H | Br | H | Me | 9 | 77 | 263-268 |
25 | H | Br | Me | Me | 10 | 84 | 272-275 |
26 | H | Br | H | 4-piridil | 11 | 41 | 295-300(d) |
27 | Cl | Cl | Me | H | 12 | 40 | 254-255 |
28 | Cl | Cl | H | Me | 13 | 71 | 284-286 |
Ejemplos
29-32
Se hacen reaccionar a 120-130ºC
durante 9-15 horas 10 mM de
8-cloro-4-metiltio-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
en dimetilformamida con 20-25 mM de una
acilhidrazida de fórmula general (V) en presencia de 0,5 mM de ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo
machacado. Después, el producto neto se filtra y se purifica por
recristalización.
En la Tabla 9 se muestran los compuestos de
fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
Ejemplo nº | R^{5} | Rendimiento % | Punto fusión ºC |
29 | Metil | 72 | 271-274 |
30 | 4-piridil | 86 | 287-289 |
31 | 4-nitrofenil | 68 | 287-290 |
32 | Metoximetil | 88 | 266-268 |
Los compuestos de partida de los Ejemplos
29-32 se pueden preparar de la siguiente manera:
A una solución de 10 mM de
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepin-4
-tiona [Ejemplos 1-7, Paso d)] en acetona se le
añaden 20 mM de carbonato de potasio y 30 mM de yoduro de metilo y
la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. El producto se filtra, se lava con agua y se purifica
mediante recristalización a partir de dimetilformamida.
Rendimiento 82%, punto de fusión
249-252ºC.
Ejemplos
33-36
Se disuelven en una mezcla de metanol y
diclorometano 10 mM de un compuesto de fórmula general (I), en la
que X = H, Y = Cl, R^{1} = grupo 4-nitro, R^{2}
= H, A representa un grupo de fórmula general (b) y R^{5}
representa uno de los grupos indicados en la Tabla 9, descrito en
los Ej Ejemplos 29-32, y la mezcla se agita durante
1-5 horas con 35-45 mM de hidrato
de hidrazina al 85-98% y 0,5-0,2 g
de catalizador Níquel Raney a 20-40ºC. El
catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El producto neto se
purifica por recristalización o cromatografía en columna.
En la Tabla 10 se muestran los compuestos de
fórmula general (I) preparados mediante este proceso.
Ejemplo nº | R^{5} | Rendimiento % | Punto fusión ºC |
33 | Metil | 91 | 228-231 |
34 | 4-piridil | 92 | 284-288 |
35 | 4-aminofenil | 85 | 191-193 |
36 | Metoximetil | 83 | 195-197 |
Una solución de 0,46 g (1,42 mM) del compuesto
descrito en el Ejemplo 17 en 8 ml de piridina anhidra se agita con
0,20 ml de cloruro de acetilo durante 1,5 horas a
5-10ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo
machacado, el producto precipitado se filtra y se recristaliza a
partir de etanol.
Rendimiento 0,33 g (63%), punto de fusión
265-266ºC.
Una solución de 1,10 g (3,2 mM) del compuesto
descrito en el Ejemplo 18 se trata en 12 ml de dimetilformamida con
0,8 ml de nitrito de isoamilo a 65ºC. La mezcla de reacción se
diluye con ácido clorhídrico 5 M y se extrae con éter. La capa de
éter se evapora y el resto se purifica en una columna de gel de
sílice utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como
eluyente.
Rendimiento 0,39 g (39%), punto de fusión
166-169ºC.
Una solución de 0,50 g (1,6 mM) de
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
y 0,27 ml (2,2 mM) de ácido etilbromopirúvico en 20 ml de etanol se
somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se evapora
y el producto se purifica en una columna de gel de sílice empleando
benceno como eluyente.
Rendimiento 0,29 g (44%) del producto previsto,
que se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna purificación
adicional.
El compuesto de partida de este Ejemplo se
preparó de la siguiente manera:
Paso a)
11,94 g (70 mM) de
1-(4-clorofenil)-2-propanol
[J. Med. Chem. 21, 454 (1978)] y 10,57 g (70 mM) de
4-nitrobenzaldehído se disuelven en 70 ml de
benceno anhidro, después se añaden 9,56 g (70 mM) de cloruro de zinc
anhidro recién preparado y a través de la mezcla se hace pasar gas
de ácido clorhídrico seco durante 3 horas. Después, la mezcla se
somete a reflujo durante 1,5 horas, se enfría, se diluye con agua y
se separan las fases. La fase orgánica se lava primero con agua y
luego con una disolución de bicarbonato sódico, se seca y evapora.
El producto neto resultante se recristaliza a partir de etanol.
Rendimiento 6,8 g (32%), punto de fusión
120-123ºC.
Paso b)
A una solución de 6,8 g (22,44 mM) del derivado
de isocromano [preparado en el anterior Paso a)] en 70 ml de acetona
se le añaden gota a gota 29 ml (78 mM) de reactivo de Jones bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hora y la mezcla de reacción se
agita durante 4 horas a 25ºC. La sal de cromo precipitada se filtra,
el filtrado se evapora y el residuo cristalino se resuspende en agua
y se filtra varias veces. El producto cristalino resultante se
disuelve en 76 ml de ácido acético glacial en caliente, se añaden
1,48 ml de ácido perclórico al 70%, después de enfriar la mezcla se
filtra el producto cristalino precipitado y se lava varias veces con
pequeñas cantidades de ácido acético glacial.
Rendimiento 3,73 g (42%), punto de fusión
247-255ºC.
Paso c)
4,1 g (10,25 mM) de perclorato de benzopirilio,
preparado de acuerdo con el anterior Paso b), se añaden a una mezcla
de 20,5 ml de dimetilformamida y 1,5 ml (70,7 mM) de hidrato de
hidrazina al 98%, refrigerando al mismo tiempo la mezcla con agua.
El medio de reacción se agita durante 1,5 horas a 25ºC, después se
añaden 25 ml de agua, el producto neto precipitado se filtra y se
lava con agua. El producto neto resultante se recristaliza a partir
de 25 ml de isopropanol.
Rendimiento 2,82 g (87%), punto de fusión
199-203ºC.
0,29 g (0,7 mM) de
2-etoxicarbonil-8-cloro-6-(4-nitrofenil)-11H-pirrol-[1,2-c][2,3]
benzodiazepina (Ejemplo 39) se reducen de acuerdo con el método
general descrito en los Ejemplos 16-28.
Rendimiento 0,11 g (41%), punto de fusión
247-249ºC.
0,59 g (1,6 mM) de
4-(acetilaminometil)-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,
3-benzodiazepina [Paso e)] se disuelven en 30 ml de
dicloroetano anhidro, después se añaden 0,73 ml (7,95 mM) de
oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción se somete a reflujo
durante 3 horas.
A continuación, la solución se mezcla bajo
enfriamiento con hielo con una disolución de bicarbonato sódico, las
fases se separaron, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se
evapora. El producto neto, un aceite, se purifica en una columna de
gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/benceno
(4/1) como eluyente.
Rendimiento 0,24 g (43%) de una espuma que se
utiliza sin purificación adicional en la reacción de reducción
(Ejemplo
42).
El compuesto de partida de este Ejemplo se
prepara de la siguiente manera:
Paso a)
9,17 g (29,0 mM) de
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,
3-benzodiazepina (preparada de acuerdo con el método
descrito en el Ejemplo 39) se disuelven en 120 ml de dioxano,
después se añaden 2,27 g (20,5 mM) de polvo de dióxido de selenio y
la mezcla se agita en un baño de agua a 90ºC durante 40 minutos.
Después, la solución se trata con carbón activado, se filtra y se
vierte en 1.500 ml de agua. Los cristales precipitados se filtran y
se lavan con agua. El producto neto se purifica en una columna de
gel de sílice utilizando benceno como eluyente.
Rendimiento 2,8 g (29%), punto de fusión
208-210ºC
(descomp.).
Paso b)
2,15 g (6,6 mM) de
4-formil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-5H-2,
3-benzodiazepina [preparada de acuerdo con el Paso
a)] se disuelven en 88 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/agua
(1/1). Después se añaden poco a poco 0,12 g
\hbox{(3,3 mM)}de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita a 25ºC durante 40 minutos y después se diluye con 90 ml de agua. Los cristales precipitados se filtran y purifican en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de benceno/acetato de etilo (1/1) como eluyente.
Rendimiento 1,62 g (75%), con descomposición
gradual desde 163ºC en
adelante.
Paso c)
1,62 g (4,9 mM) del derivado de 4-(hidroximetil)
[Paso b)], 2,54 g (9,7 mM) de trifenilfosfina y 1,42 g (9,7 mM) de
ftalimida se disuelven en 72 ml de tetrahidrofurano anhidro, después
se añade gota a gota una disolución de 1,52 ml (9,7 mM) de
azodicarboxilato de dietilo en tetrahidrofurano anhidro y la mezcla
de reacción se agita durante 3 horas. Después de la evaporación, el
residuo resultante se recristaliza a partir de 20 ml de etanol.
Rendimiento 1,34 g (60%), punto de fusión
254-256ºC
(descomp.).
Paso d)
1,34 g (2,9 mM) del derivado de
4-(ftalimidometil) [Paso c)] y 1,09 ml de (21,7 mM) de hidrato de
hidrazina al 98% se someten a reflujo en 134 ml de metanol durante
4 horas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla con
50 ml de diclorometano y el precipitado se filtra. El filtrado se
evapora, el residuo se suspende en agua y se filtra.
Rendimiento 0,97 g (100%), punto de fusión
105-107ºC (descomp.) que se utiliza en el siguiente
paso de reacción sin purificación
adicional.
\newpage
Paso e)
0,97 g (3,0 mM) del derivado de 4-(aminometil)
preparado de acuerdo con el Paso d) se agita durante 2 horas con 8
ml de anhídrido acético. Después, la mezcla de reacción se diluye
con 40 ml de agua, los cristales precipitados se filtran y el
producto neto se somete a cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando una mezcla 4/1 de acetato de etilo/benceno como
eluyente.
Rendimiento: 0,59 g (54%), punto de fusión
216-218ºC
(descomp.).
0,24 g (0,7 mM) de
8-cloro-3-metil-6-(4-nitrofenil)-11H-imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepina
(Ejemplo 41) se reducen de acuerdo con el proceso general de los
Ejemplos 16-28. El producto neto se purifica
sometiéndolo a reflujo con etanol.
Rendimiento 0,12 g (56%), punto de fusión
256-258ºC
(descomp.).
Se hacen reaccionar 1,99 g (6,0 mM) de
8-cloro-1-(4-nitrofenil)-3H-4,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4-tiona
con 1,79 g (12,0 M) de
2,2-dimetoxi-1-feniletilamina
[W. R. Boon: J. Chem. Soc. 2146 (1957)] de acuerdo con el proceso
descrito en los Ejemplos 1-7. El producto de
condensación resultante se purifica en una columna de gel de sílice
utilizando una mezcla de cloroformo/metanol (98/2) como eluyente,
después se trata con ácido metanosulfónico y el producto se aisla
en forma de base de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos
1-7.
Rendimiento 0,70 g (28%), punto de fusión
230-232ºC.
0,62 g (1,5 mM) de
2-fenil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
se reducen de acuerdo con el proceso descrito en los Ejemplos
16-28 y el producto neto se recristaliza a partir de
isopropanol al 90%.
Rendimiento 0,47 g (81%), punto de fusión
223-226ºC.
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general (I), sus
estereoisómeros y sus correspondientes sales de adición de
ácido,
- en la que
- \bullet
- R^{1} y R^{2} representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, trifluorometilo, o un grupo de fórmula general NR^{8}R^{9}, en la que
- -
- R^{8} y R^{9} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo de la fórmula general -COR^{10}, en la que
- \ding{226}
- R^{10} representa un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo arilo C_{6-10}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5} o un grupo de fórmula general -NR^{11}R^{12}, en la que
- R^{11} y R^{12} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-5} o un grupo arilo C_{6-10},
- \bullet
- X representa un átomo de hidrógeno o cloro,
- \bullet
- Y representa un átomo de cloro o bromo,
- \bullet
- A representa un grupo de fórmula general (a), (b), (c) o (d),
- en las que
- -
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalcoxi C_{3-5}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4} o un grupo arilo C_{6-10}, que pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos halógeno, nitro, alcoxi o amino; también grupos heteroarilo; grupos de fórmulas generales -COOR^{13} o -CO-NR^{14}R^{15}, en las que
- \ding{226}
- R^{13} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
- \ding{226}
- R^{14} y R^{15} representan independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener además átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
2.
6-(4-aminofenil)-8-cloro-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación
1.
3.
6-(4-aminofenil)-8-cloro-3-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación
1.
\newpage
4.
6-(4-aminofenil)-8-bromo-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación
1.
5.
6-(4-aminofenil)-8,9-dicloro-2-metil-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
y sus sales de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación
1.
6. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula general (I), en la que
R^{1}-R^{15}, X, Y y (A) tienen los mismos
significados que en la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con disolventes,
diluyentes, excipientes o materiales adicionales empleados
habitualmente en la preparación de formulaciones
farmacológicas.
7. Utilización de compuestos según la
reivindicación 1 en la preparación de fármacos adecuados para el
tratamiento de enfermedades asociadas con espasmos musculares.
8. Utilización de compuestos según la
reivindicación 1 para la preparación de fármacos adecuados para en
el tratamiento de la epilepsia.
9. Utilización de compuestos según la
reivindicación 1 para la preparación de fármacos adecuados para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en fase aguda o
crónicas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9701325A HUP9701325A1 (hu) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Új 2,3-benzodiazepin-származékok |
HU9701325 | 1997-07-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2202879T3 true ES2202879T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=89995445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98936578T Expired - Lifetime ES2202879T3 (es) | 1997-07-31 | 1998-07-27 | Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6482819B1 (es) |
EP (1) | EP1001956B1 (es) |
JP (1) | JP2001512124A (es) |
KR (2) | KR100521959B1 (es) |
AT (1) | ATE239729T1 (es) |
AU (1) | AU741162B2 (es) |
CA (1) | CA2296586C (es) |
DE (1) | DE69814401T2 (es) |
DK (1) | DK1001956T3 (es) |
ES (1) | ES2202879T3 (es) |
HU (1) | HUP9701325A1 (es) |
PT (1) | PT1001956E (es) |
WO (1) | WO1999006408A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10041671C1 (de) | 2000-08-10 | 2002-06-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung |
EP2338492A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
CN112321401B (zh) * | 2020-11-10 | 2023-04-28 | 西安石油大学 | 一种催化氧化异色满制备2-羟乙基苯基酮的方法 |
EP4403184A1 (en) | 2021-09-15 | 2024-07-24 | University of The Ryukyus | Pharmaceutical composition for use in treating cognitive decline, excess weight, or obesity |
EP4403185A1 (en) | 2021-09-15 | 2024-07-24 | University of The Ryukyus | Pharmaceutical composition for treating cognitive decline or for treating overweightness or obesity |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU219778B (hu) | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
DE4428835A1 (de) | 1994-08-01 | 1996-02-08 | Schering Ag | Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DK1157992T3 (da) * | 1994-08-31 | 2005-10-24 | Lilly Co Eli | Dihydro-2,3-benzodiazepinederivativer |
DE19604919A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
-
1997
- 1997-07-31 HU HU9701325A patent/HUP9701325A1/hu unknown
-
1998
- 1998-07-27 EP EP98936578A patent/EP1001956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 CA CA002296586A patent/CA2296586C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000873A patent/KR100521959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 JP JP2000505166A patent/JP2001512124A/ja not_active Ceased
- 1998-07-27 ES ES98936578T patent/ES2202879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 AU AU85540/98A patent/AU741162B2/en not_active Ceased
- 1998-07-27 PT PT98936578T patent/PT1001956E/pt unknown
- 1998-07-27 AT AT98936578T patent/ATE239729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 DE DE69814401T patent/DE69814401T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 DK DK98936578T patent/DK1001956T3/da active
- 1998-07-27 WO PCT/HU1998/000071 patent/WO1999006408A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-27 US US09/463,440 patent/US6482819B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 KR KR1020007000864A patent/KR20010022287A/ko active Search and Examination
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2296586A1 (en) | 1999-02-11 |
PT1001956E (pt) | 2003-09-30 |
HU9701325D0 (en) | 1997-09-29 |
US6482819B1 (en) | 2002-11-19 |
HUP9701325A1 (hu) | 2000-08-28 |
ATE239729T1 (de) | 2003-05-15 |
CA2296586C (en) | 2007-04-03 |
DK1001956T3 (da) | 2003-08-18 |
EP1001956B1 (en) | 2003-05-07 |
DE69814401D1 (de) | 2003-06-12 |
KR100521959B1 (ko) | 2005-10-14 |
EP1001956A1 (en) | 2000-05-24 |
KR20010022287A (ko) | 2001-03-15 |
WO1999006408A1 (en) | 1999-02-11 |
KR20010022294A (ko) | 2001-03-15 |
DE69814401T2 (de) | 2004-02-26 |
AU741162B2 (en) | 2001-11-22 |
JP2001512124A (ja) | 2001-08-21 |
AU8554098A (en) | 1999-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101573333B (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 | |
DE60102710T2 (de) | Bizyklische pyrrolyl-amide als glukogen-phosphorylase-hemmer | |
DE69609602T2 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung | |
ES2228522T3 (es) | Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2. | |
PT1699800E (pt) | Inibidores de quinase p-38 heterocíclicos bicíclicos | |
US6828315B1 (en) | 1-Amino triazoloc4,3-a! quinazoline-5-ones and/or -5-thiones inhibiting phosphodiesterase IV | |
BR112014022271B1 (pt) | Compostos com base em imidazo[1,2-b]piridazina, composições compreendendo-os, e usos dos mesmos | |
WO1988009333A1 (en) | Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same | |
CZ20023934A3 (cs) | Deriváty beta-karbolinu pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy | |
JP2005502662A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−アルキルまたは1−シクロアルキルトリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン類 | |
Ábrahám et al. | New non competitive AMPA antagonists | |
KR20010087361A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 유도체 | |
SK283536B6 (sk) | Pyridylftalazindióny, spôsob ich prípravy a použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
ES2893824T3 (es) | Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina con sustitución alicíclica farmacológicamente activos | |
JP2009057281A (ja) | P2x4受容体拮抗剤 | |
ES2202879T3 (es) | Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
SK42397A3 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
JP2001512730A (ja) | AMPA/カイニン酸レセプター・インヒビターとしての8−置換−9H−1,3−ジオキソロ[4,5−h][2,3]ベンゾジアゼピン誘導体 | |
EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
KR100557804B1 (ko) | 인돌로모르피난유도체및뇌장해치료·예방제 | |
JP4141499B2 (ja) | 縮合した2,3―ベンゾジアゼピン誘導体及びampa―レセプター抑制剤としての使用 | |
US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
KR20010092424A (ko) | 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물 | |
KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
WO1992018484A1 (en) | 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects |